Agonistas y Antagonistas adrenergicos

CATECOLAMINAS Y FRMACOS SIMPATICOMIMTICOS

Los efectos de las catecolaminas y de los simpaticomimticos se pueden clasificar en siete
tipos amplios:
1. Accin excitadora perifrica en algunos tipos de msculo liso como vasos sanguneos de
piel, rin y mucosas, y
en clulas glandulares como las de glndulas salivales y sudorparas.
2. Accin inhibidora perifrica sobre otros tipos de msculo liso como el de la pared intestinal,
el rbol bronquial y el
de los vasos sanguneos que riegan el msculo estriado.
3. Accin excitadora cardiaca, incremento de frecuencia y fuerza de contraccin.
4. Acciones metablicas como aumento de la tasa de glucogenlisis en hgado y msculo y
liberacin de AGL desde el
tejido adiposo
5. Acciones endocrinas como regulacin de las secreciones de insulina, renina, y hormonas
hipofisiarias
6. Acciones sobre el SNC como estimulacin respiratoria, aumento del estado de vigilia,
reduccin de apetito
7. Acciones presinpticas que inhiben o facilitan la descarda de NT como noradrenalina y
acetilcolina.

La accin inhibidora es ms importante que la excitadora. Ver cuadros 6-1 y 6-8
CLASIFICACIN DE FRMACOS SIMPATICOMIMTICOS. Los frmacos de accin indirecta
mejoran la disponibilidad de
la noradrenalina o adrenalina para estimular a los receptores adrenrgicos que lo logra:
Al liberar o desplazar a la noradrenalina de las varicosidades de nervios simpticos
Al bloquear el transporte de la noradrenalina al interior de las neuronas simpticas
Al bloquear las enzimas metabolizantes como MAO (pargilina) y COMT (entacapone).
Se conocen como simpaticomimeticos de accin mixta a aquellos que de manera indirecta
liberan noradrenalina y
que en forma directa activan los receptores, como la efedrina o dopamina.
Una caracterstica importante de los de accin directa es que sus respuestas no disminuyen
con la administracin
previa de frmacos como reserpina o guanetidina. Una vez que se agota el transmisor, las
acciones de los
simpaticomimticos pueden aumentar, porque la prdida del NT induce cambios
compensatorios que aumentan el
nmero de receptores.
El signo caracterstico de los frmacos de accin mixta es que sus efectos disminuyen pero
no desaparecen con la
administracin previa de reserpina o guanetidina.
Las acciones de la noradrenalina son ms potentes en receptores a y B1.
Todos los receptores adrenergicos son receptores acoplados a protena G. los receptores a
inhiben la adeniliciclasa,
activan los conductos de potasio e inhiben los conductos de calcio.
La fenilefrina tiene actividad a predominante. El isoproterenol tiene actividad B predominante.
La mayor actividad simpaticomimetica se produce cuando dos tomos de carbono separan al
anillo del grupo
amino.
Los efectos de la sustitucin amino son mas notables en las acciones de las catecolaminas
sobre receptores a y B.
El incremento en el tamao del sustitutivo alquilo incrementa la actividad del receptor B.
La fenilefrina tiene un sustitutivo N-metilo pero es un agonista selectivo a.
Los compuestos selectivos B2 requieren un gran sustitutivo amino. Cuanto mas pequea es
la sustitucin en el
grupo amino, mayor es la selectividad por la actividad a, aunque la N-metilacin incrementa la
potencia de las
aminas primarias.
La actividad a es mxima en la adrenalina, menor en la noradrenalina y nula en el
isoproterenol.
Las actividades de a y B maximas dependen de la presencia de grupos hidroxilo en las
posiciones 3 y 4.
El aspartato 113 es un punto de interaccin electrosttica con el grupo amino sobre el
ligando.
Los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 5 confieren al receptor B2 selectividad por los
compuestos con grandes
sustitutivos amino. As, metaproterenol, terbutalina y compuestos similares relajan la
musculatura bronquial.
Las feniletilaminas que carecen de grupos hidroxilo sobre el anillo y el grupo hidroxilo B en la
cadena lateral actan
casi slo por produccin de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpticas.
Los compuestos no sustituidos o sustituidos por alquilo cruzan la barrera hematoenceflica
con mayor facilidad y
tienen mas actividad central, como efedrina, anfetamina y metanfetanima. La ausencia de los
grupos hidroxilo
polares da por resultado perdida de la actividad simpticomimtica directa.
La accin de las catecolaminas es breve y son ineficaces cuando se administran por va oral
porque se inactivan
con rapidez en la mucosa intestinal y el hgado antes de alcanzar la circulacin.
Los compuestos con uno o dos sustitutivos hidroxilos no son influidos por COMT, se
intensifica eficacia por va oral.
La metoxamina tiene sustitutivos metoxlicos en las posiciones 2 y 5, posee actividad
estimulante a muy selectiva y
en grandes dosis bloquea a los receptores B.
El albuterol, agonista selectivo B2, tiene un sustitutivo en la posicin 3 y es una excepcin
importante.
La sustitucin sobre el tomo de carbono a bloquea la oxidacin por la MAO y prolonga la
accin de las no
catecolaminas.
La sustitucin en el tomo de carbono B disminuye las acciones del agente en el SNC porque
reduce la solubilidad
en lpidos. Incrementa en gran medida la actividad agonista al nivel de los receptores a y B. la
efedrina es mas
poderosa para dilatar los bronquiolos e incrementar la presin arterial y frecuencia cardiaca.
La sustitucin en los carbonos a o B produce ismeros pticos. En el carbono B se lleva a
cabo una sustitucin
levorrotatoria y en el carbono a se lleva a cabo una sustitucin dextorrotatoria, que produce
compuestos mas
potentes.
Un factor importante en la reaccin de cualquier clula u rgano a las aminas
simpaticomimeticas es la densidad y
la proporcin de receptores adrenergicos a y B.
Las concentraciones fisiolgicas de adrenalina generan vasodilatacin de manera primordial.
La reaccin final de un rgano a las aminas simpaticomimeticas puede ser el incremento de
la presin arterial por
estimulacin de receptores a vasculares (barrorreceptores aorticos y carotideos), disminucin
de la frecuencia
cardiaca. Cuando un frmaco disminuye la tension arterial, el reflejo barorreceptor restaura la
tensin al disminuir
los impulsos parasimpticos de salida desde el SNC al corazn.

CONCEPTO DEL FALSO TRANSMISOR. Posible explicacin de algunos efectos de los
inhibidores de la MAO.
las aminas de accin indirecta se captan en las terminaciones nerviosas adrenrgicas.
Las feniletilaminas que carecen de grupo hidroxilo B se retienen mal en estos sitios, pero las
hidroxiladas
son compuestos que se hidroxilan en la vescula por la DBH si permanecen largo tiempo.
Estas sustancias pueden generar disminucin del contenido de noradrenalina en sitios
fundamentales.
Cuando se estimula el nervio se libera por exocitosis el contenido. Si estas vesculas
contienen
feniletilaminas, que son menos potentes que la noradrenalina, disminuir la activacin de los
receptores
adrenergicos a y B postsinpticos.
Las feniletaminas se sintetizan en el tubo digestivo por la descarboxilasa de tirosina
bacteriana.
La tiramina formada se desamina en el tubo digestivo e hgado, y la amina no llega a la
circulacin
Cuando se administra un inhibidor de MAO, la tiramina se puede absorber y transportarse
hacia las
terminaciones nerviosas adrenergicas, sitios en lo que se impide de nuevo su catabolismo, a
causa de la
inhibicin de MAO.
Por eso, se B-hidroxila en octopamina y as se almacena en las vesculas.
Como consecuencia, la noradrenalina se desplaza de manera gradual y la estimulacin de la
terminacin nerviosa da como resultado descarga de una cantidad pequea de noradrenalina,
junto con una fraccin de la octopamina.
Esta ltima tiene una pequea capacidad para activar a los receptores adrenergicos a o B.
Por tanto, la administracin de inhibidores de MAO produce un trastorno funcional paralelo de
latransmisin simptica.
Cuando se inhibe MAO GI la tiramina se absorbe con rapidez y llega a la circulacin general,
por lo que
ocurre una descarga masiva de noradrenalina.