Terapi agonis GnRH (Gonadotropin-Releasing hormone

agonist,GnRH-a) untuk Nyeri pada Endometriosis

Tita Husnitawati
Subagian EndokrinologiReproduksi-!ertilitas agian "stetri-
Ginekologi !#$%-RSHS andung
&gonis GnRH adalah bentuk modi'ikasi dari GnRH yang
mengikat reseptor GnRH pada hipo'ise dalam waktu lama,
berbeda dengan GnRH alam yang mempunyai waktu paruh
sangat pendek() &nalog GnRH sudah *ukup lama dikenal se+ak
ditemukan S*hally dkk pada tahun ),-- yang berhasil
mengisolasi, mengenal dan mensintesis Gn-RH(. Gn-RH sintesis
ini dikenal dengan istilah analog Gn-RH (Gn-RH-a)( Hingga kini
analog GnRH digunakan untuk beragam indikasi klinis antara
lain/ men*egah o0ulasi dan menghentikan daur haid,
menghentikan pertumbuhan dan memperke*il ukuran lesi
endometriosis, memperke*il ukuran uterus, menghentikan
pertumbuhan 'ibroma uterus dan meningkatkan penyusutan
'ibroma, perdarahan uterus dis'ungsi (%$1) dan kista o0arium(2
#ombinasi pengobatan operati' dengan analog GnRH
merupakan pengobatan untuk endometriosis yang paling banyak
dianut hingga kini dan yang paling rendah angka
kekambuhannnya(
1isampaikan pada %ertemuan 3lmiah erkala 34 H3!ER3
Semarang, .5-.6 7anuari .88,
%eran GnRH pada sistem reproduksi
Terdapat . bagian besar dalam otak yang berperan penting
dalam regulasi 'ungsi reprodukti', yaitu hipotalamus dan
hipo'ise( Hubungan hipotalamus dan hipo'ise adalah melalui
aliran darah yang berasal dari anyaman kapiler-kapiler di
tengah hipotalamus yang mengalir ke dalam pembuluh darah
portal menuruni tangkai9batang hipo'ise menu+u hipo'ise
anterior( %esan-pesan dari hipotalamus ke hipo'ise disampaikan
melalui :at neuroendokrin (realising hormon)yang disekresikan
sel-sel hipotalamus dan ditansport ke hipo'ise oleh sistem
pembuluh darah portal( ;at-:at neuroendokrin dalam
hipotalamus memiliki e'ek stimulasi positi' terhadap growth
hormone (GH), thyroid-stimulating hormone (TSH),
adeno*orti*o tropi* hormone (&<TH), sebagaimana halnya
dengan gonadotropin %ituitary 'olli*le-stimulating hormone
(!SH) dan =uteini:ing hormone (=H)( Sekresi !SH dan =H
memerlukan rangsangan pulsatil GnRH hipotalamik yang
membuat +umlah reseptor bertambah diantara dua denyutan(
%engeluaran GnRH se*ara konstan membuat respons awal ('lare)
yang ter+adi dalam )8 hari pertama , diikuti pengaturan-turun
(down regulation) konsentrasi reseptor, yang akan
mendesentisasi hipo'ise untuk terus dirangsang(>
?ekanisme ter+adinya nyeri pada endometriosis
3mplan endometriosis mengakibatkan peradangan lokal yang
mengiritasi u+ung syara' dan mengirimkan rangsangan no@ious
sepan+ang +alur medula spinalis ke susunan syara' pusat yang
dirasakan oleh pasien sebagai perasaan terbakar, nyeri tumpul,
nyeri ta+am, seperti ditusuk dan kram( Reaksi peradangan lokal
diperantarai oleh meningkatnya produksi sitokin dan
prostaglandin yang berasal dari lesi endometriosis dan sel-sel
sistim imun( Substansi ini +uga merangsang perkembangan
+aringan parut dan nodul sekeliling lesi yang akan menekan
syara' pri'er mengakibatkan ge+ala nyeri dan menun+ukkan
neropati peri'er( Ge+ala nyeri biasanya timbul ketika nodul
tertekan saat pemeriksaan bimanual atau saat bersenggama(
#ista *oklat mungkin akan menekan organ lain pada pel0ik
mengakibatkan nyeri dan penekanan selama berkemih atau
pergerakan usus( #arena meningkatnya sitokin sistemik dan
prostaglandin oleh sel-sel sistem imun pada sirkulasi darah,
banyak perempuan merasakan demam, nyeri dan perasaan
ke+ang pada tubuhnya, mual, muntah, dan diare ketika haid(
Se*ara umum sakit dapat ter+adi pada organ lain selain organ
pel0ik perempuan, di 'ihak lain implan endometriosis tidak
biasanya asimtomatik( Aalaupun beberapa pasien mungkin
dapat memantau sendiri apakah ada hubungannya antara nyeri
dengan beberapa 'ungsi tubuh, dan akti0itas 'isik yang mengarah
ke organ tertentu, tetapi pada keadaan ini beberapa pemeriksaan
diagnosis dan konsultasi dengan spesialis lain diperlukan untuk
menentukan apakah penyebab sakit tersebut endometriosis atau
bukan ( organ lain)( 7ika tetap penyebab sakit tidak +elas maka
penekanan o0arium oleh obat tertentu seperti 1epot=upron
dapat membantu membedakan nyeri apakah diakibatkan oleh
endometriosis atau bukan( Telah diper*aya bahwa endometriosis
tumbuh subur dalam pengaruh estrogen( Salah satu tu+uan terapi
endometriosis yaitu membuat kondisi hipoestrogen akan
mengakibatkan lesi endometriosis atropi, sehingga ke+adian nyeri
berkurang(
&nalog GnRH
Gn-RH alamiah merupakan hormon peptida pendek yang terdiri
dari rangkaian )8 asam amino( Gn-RH ini memiliki waktu paruh
yang singkat, ikatan reseptor yang lemah dan sangat mudah di
han*urkan oleh en:im peptidase ( $ntuk mendapatkan analog
Gn-RH , maka susunan asam amino pada Gn-RH alami diganti
dengan asam amino lain pada rantai 5 dan )8( ?enurut *ara
ker+anya analog Gn-RH di bagi dalam dua bentuk, yaitu agonis
Gn-RH dan antagonis Gn-RH(
&gonis GnRh
1engan mensubstitusi asam amino terpilih atau dengan etilamid
pada posisi 5 dan atau )8 (asam amino glisin) pada Tabel )
disintesis GnRH analog( Substitusi ini akan meningkatkan
a'initas dengan reseptor GnRH dan men*egah degradasi oleh
en:im endo-peptidase atau karboksiamid peptidase sehingga
meningkatkan waktu paruh 6 menit men+adi B +am
Table ) C Struktur dan potensi relati' agonis GnRH
&gonis GnRH %otensi relati'
userelin 1-Ser (T$) untuk Gly-5 )88
Na'arelin 1-(.Nal) untuk Gly-5 )88
=euprorelin 1-=eu untuk Gly-5 B8
a*etate Ethylamide untuk Gly-)8
Goserelin 1-Ser (T$) untuk Gly-5 B8
&:-Gly untuk Gly-)8
Triptorelin 1-Trp untuk Gly-5 )88
Tabel )( Struktur dan %otensi Relati' &gonis GnRH
%ada pemberian agonis Gn-RH se*ara kontinyu (tanpa
berdenyut), maka agonis Gn-RH tersebut akan menduduki
reseptor di hipo'isis anterior, dengan *ara mengurangi
sensiti'itas hipo'isis terhadap rangsangan agonis Gn-RH ,
sehingga ter+adi penurunan sekresi =H dan !SH( &kibatnya
produksi estrogen dan progesteron pun oleh o0arium akan
berkurang (re*eptor down-regulation)( =ong-a*ting GnRH
agonist ini (leuprolide, na'arelin, goserelin) mengakibatkan
keadaan hipogonadal hipogonadotropik yang disebut
pseudomenopause atau oo'orektomi medikal , tetapi kedua istilah
itu kurang tepat karena pada menopause o0arium tidak
memproduksi estrogen karena tidak ada 'olikel( %ada kedua
keadaan tersebut ter+adi kenaikan kadar gonadotropin yang
bermakna( Sebaliknya perempuan yang mendapat terapi agonis
GnRH tidak memproduksi estrogen karena kedua o0arium tidak
mendapatkan rangsang gonadotropin yang adekuatD akibatnya
kadar !SH dan =H sangat rendah( &ksi agonis GnRH pada
terapi endometriosis yang memi*u kondisi kekurangan estrogen
dan amenore, akan menghilangkan semua kemungkinan
penyemaian baru pada peritoneum (pertumbuhan baru
endometriosis)()
%ada awal pemberian ter+adi stimulasi reseptor dan dengan
sendirinya ter+adi pengeluaran =H dan !SH dalam +umlah besar,
sehingga ter+adi pemi*uan sintesis estrogen dan progesteron di
o0arium ('lare up)( 3katan reseptor agonis Gn-RH ini sangat kuat
(slow re0ersibility), sehingga meskipun pemberiannya telah
dihentikan namun e'eknya terhadap tubuh manusia masih ada
berbulan-bulan( #arena *ara ker+anya yang menimbulkan 'lare
up, dan mengurangi sensiti0itas hipo'isis anterior, maka analog
Gn-RH +enis ini disebut pula sebagai agonis Gn-RH(
GnRH agonist dapat diberikan intramuskuler, subkutaneous
atau intranasal tergantung +enis obat yang dipakai( Terapi
diberikan berupa suntikan tiga bulanan, satu bulanan dan harian
atau semprotan intranasal
Tabel .( entuk, 1osis, Nama Generik dan Nama 1agang &nalog
GnRH
Nama generik Nama dagang entuk 1osis
userelin Supre*ur Semprotan intranasal 1ua kali semprotan
pada setiap lubang nasal setiap 6 +am (tiga kali sehari)(
Supre'a*t in+e*table Suntikan harian 1osis diawali .88
mikogram sehari dan dapat dinaikan maksimal B88 mikogram(
Goserelin ;olade@ Suntikan satu bulanan atau tiga bulanan
1isuntikan di bawah kulit pada perut bagian bawah
=euprorelin
=euprolide =upron 1epot, Tapros, Endrolin Suntikan satu
bulanan atau tiga bulanan 1isuntikan di bawah kulit pada
daerah perut, lengan atau otot pantat9paha
%rostap SR
Enantone
=u*rin 1epot
Trenantone-Gyn Sutikan tiga bulanan
Na'erelin
Synarel Semprotan intranasal 1isemprotkan pada satu lubang
hidung pada pagi hari dan satu semprotan pada lubang hidung
lainnya pada malam hari setiap hari( %ada beberapa perempuan
dosis ini tidak mengganggu pola haid sehingga dapat dinaikkan
men+adi satu semprotan pada ke dua lubang hidung setiap pagi
dan malam(
Synarella
Triptorelin 1e*apeptyl SR Suntikan satu bulanan dan tiga
bulanan 1isuntikan di bawah kulit atau pada otot pantat(
Gonapeptyl Suntikan satu bulanan
Tabel .( entuk, 1osis, Nama Generik dan Nama 1agang &nalog
GnRH
%ada pemakaian terapi lebih dari dua minggu produksi estrogen
akan berhenti mengakibatkan implan endometriosis men+adi
inakti' dan berdegenerasi( #ebanyakan perempuan mengalami
henti haid pada dua bulan terapi dan mengalami perdarahan
ber*ak setelah )8-)> hari pemberian terapi( Empat sampai 6
minggu pemberian terapi ge+ala mulai menghilang( Haid timbul
kembali setelah >-5 minggu pemakain obat semprotan dan 5-)8
minggu setelah suntikan terakhir(>
E'ekti0itas %engobatan $ntuk Ge+ala Nyeri
%enggunaan sebelum operasi
Sebaiknya tidak diberikan dengan tu+uan mengurangi perluasan
lesi peritoneal (implan super'isial) karena dapat mempersulit
operator mengidenti'ikasi kelainan(> #e+adian penyusutan
endometrioma pada pemberian agonis GnRH sebelum
pembedahan masih diperdebatkan5--
%enggunaan setelah pembedahan
Enam bulan pemakaian agonis GnRH segera setelah
pembedahan akan menurunkan ge+ala kekambuhan,6 dan
memperpan+ang timbulnya kekambuhan(> Hasil ini lebih e'ekti'
dibandingkan pemakaian kontrasepsi oral setelah pembedahan(,
%engunaan pada kekambuhan penyakit
%engobatan dapat dilan+utkan tetapi dengan hati-hati
mempertimbangkan dosis dan lama pemberian untuk men*egah
atau memperke*il hilangnya densitas tulang(- eberapa peneliti
melaporkan bahwa penipisan tulang kurang +elas ter+adi selama
terapi tulang(- %emberian terapi add-ba*k akan memperke*il
risiko dan memungkinkan terapi dilan+utkan sampai lebih dari
dua tahun(>
#eberhasilan agonis GnRH banyak dilaporkan para peneliti(
#esembuhan nyeri pel0ik dan nyeri haid men*apai 68 -,8E,
angka kehamilan men*apai rata-rata B. E, sedangkan angka
ke+adian residi' +uga rendah( %eneliti lain melaporkan/
pengobatan nyeri men*apai kesembuhan 68-)88E, amenorea
hilang )88E, nyeri panggul hilang B8-)88E( Rekurensi ter+adi
.8E pada nyeri menstruasi, akan tetapi tidak ada rekurensi
pada dispareunia pada obser0asi selama 5 bulan( &ngka
kehamilan banyak dilaporkan para peneliti( Aerlin memperoleh
kehamilan 2 bulan pas*a pengobatan( %ada endometriosis dera+at
ringan angka kehamilan )8-B-E dalam waktu .-6 bulan( Hal ini
ber0ariasi tergantung stadium endometriosis(>,).
E'ek Samping
E'ek samping obat yaitu hipogonadisme, termasuk hot 'lushes,
pengeringan 0agina progresi', menurunnya libido (karena
produksi estrogen dan androgen ditekan), depresi', iritabilitas,
lemah, sakit kepala, perubahan kulit dan hilangnnya mineral
tulang( Terapi GnRH agonist tidak mengubah lipid serum dan
konsentrasi lipoprotein seperti yang ter+adi pada terapi dana:ole
atau progestin dosis tinggi( Turunnya mineral tulang yang
bermakna ada hubungannya dengan regimen terapi standar
GnRH agonist (enam bulan)D hilangnya mineral tulang baik pada
0ertebrae lumbar (tulang trabekuler) dan leher 'emoral (tulang
kortikal) dan dapat men*apai )E per bulan bahkan lebih(
Setelah pengobatan dihentikan, mineral tulang yang menurun
lambat laun membaik, tetapi tidak semua wanita
mengalaminaya( Hilangnya bagian tulang trabekuler dapat
menyebabkan kerusakan stuktur tulang yang tidak dapat
kembali se*ara membaik se*ara e'ekti'()
Terapi add-ba*k
1alam men*egah kehilangan mineral tulang se+umlah stategi
terapi add-ba*k telah dikembangkan( Regimen kombinasi
estrogen dosis rendah dan progestin (*on+ugated estrogens 8,5.
mg dan medroksiprogesteron asetat .,B mg9hari) berdasarkan
dugaan bahwa kadar estrogen yang diperlukan untuk
mendukung endometriosis adalah lebih besar daripada kadar
esrogen untuk men*egah ge+ala 0asomotor hilangnya mineral
tulang( Hasil untuk di*apai dengan menambah regimen add-ba*k
kombinasi estrogen dosis rendah dan progestin yang disebut
estrogen threshold hypothesis( agaimanapun +uga add-ba*k
therapy hanya dengan estrogen dosis rendah sebaiknya tidak
dian+urkanD per*obaan klinis akhir-akhir ini (etrogen oral ) mg9
hari) telah dihentikan se*ara dini karena ter+adi kekambuhan
nyeri( eberapa regimen add-ba*k telah di+elaskan, termasuk
progestin sa+a (noretindron .,B-B mg9 hari, tibolon .,B mg9hari,
bi'os'onat (etidronat siklik) >88 mg9 hari untuk . minggu setiap .
bulan, alendronat )8 mg9 hari), dan kebanyakan saat ini dipakai
sele*ti0e estrogen re*eptor modulators, SER? (ralok@i'en 58
mg9hari)( Regimen terapi add-ba*k kombinasi estrogen-progestin
melindungi tulang dan mempunyai keuntungan tambahan untuk
men*egah hot 'lushes dan atropi urogenital( E'ekti'itas regimen
add-ba*k progestin sa+a kurang konsisten( Endometriosis sendiri
tidak dihubungkan dengan hilangnya milneral tulang()
&ntagonis GnRH
1ewasa ini telah berhasil di temukan +enis Gn-RH analog yang
lain, dimana *ara ker+anya +auh berbeda dengan Gn-RH agonis,
yang dinamakan Gn-RH antagonis( 1ahulu para ahli selalu gagal
menggunakan Gn-RH antagonis generasi 3 dan ke 33, karena
memiliki e'ek pengeluaran histamin pada tempat penyuntikan(
1ewasa ini telah banyak digunakan antagonis GnRH generasi
ketiga untuk pengobatan endometriosis( Generasi ketiga ini tidak
memiliki e'ek terhadap pengeluaran histamin pada tempat
penyuntikan, dibandingkan dengan antagonis GnRH generasi 3
dan 33( <ara ker+a antagonis GnRH adalah dengan menduduki
reseptor di hipo'isis anterior tanpa ter+adi stimulasi reseptor,
artinya tanpa ter+adi pengeluaran !SH dan =H pada saat awal
pemberian (tanpa 'lare up)( GnRH antagonis berikatan dengan
reseptor GnRH dan beker+a dengan *ara kompetiti' dengan
GnRH alamiah(> Gn-RH antagonis diperoleh dengan *ara
mengganti susunan asam amino Gn-RH alamiah pada rantai
),.,2,5,6 dan )8( #arena Gn-RH antagonis dapat dengan *epat
melepaskan diri dari ikatan reseptornya, maka
pemberiannyapun harus dilakukan sesering mungkin (tiap hari,
atau tiap minggu)())
%engobatan endometriosis dengan Gn-RH agonis, maupun
antagonis merupakan pengobatan yang dewasa ini paling banyak
dipakai( &ngka kesembuhan nyeri pel0ik dan nyeri haid
men*apai 68 -,8E, sedangkan angka kehamilan men*apai rata-
rata B. E, sedangkan angka ke+adian residi' +uga rendah ( Gn-
RH agonis, maupun antagonis banyak di gunakan pada kasus
endometriosis berat( %ada kista *oklat, sebaiknya sebelum
dilakukan tindakan pembedahan, diberikan pengobatan dengan
Gn-RH analog selama 5 bulan( Tu+uan pemberian Gn-RH analog
adalah untuk mengurangi proses in'lamasi dan 0askularisasi
pada o0arium())-.
%ustaka
)( Spero''( =, !rit: ?&(, Endometriosis , <lini*al Gyne*ologi*
Endo*rinology and
3n'ertility, -th, Ailliam F Aillkins, altimore( .88BD ))82 C 2>(
.( Hooghe ?(T, Hill, 7( &, / Endometrisis, No0akGs Gyne*ology,
)>th , Ailliams F
Aillkins, altimore $S&,.88-D ))2--6>(
2( Spero''( =, !rit: ?&( Neuroendo*rinology , <lini*al
Gyne*ologi* Endo*rinology and 3n'ertility, -th, Ailliam F
Aillkins, altimore( .88BD)>5 C 6B(
>( S*hweppe #-A, Hummelsho+ =( Re*ommendations on the use
o' GnRH in the management o' endometriosis( 3n/ =unen'eld
(ed)( GnRH &nalogs in Human Reprodu*tion( $nited #ingdom/
!ran*is F Taylor, .88B/B2-55(
B( %renti*e &(, 1eary &7, land E( %rogestagens and anti-
progestagens 'or pain asso*iated with endometriosis( 3n/ The
<o*hrane =ibrary, 3ssue 2( <hi*hester/ 7ohn Ailey F Sons =td,
.882(
5( 1onne: 7, Nisolle ?, Gillerot S, et al( "0arian endometrial
*ysts/ the role o' gonadotropin-releasing hormone agonist and9or
drainage( !ertil Steril ),,>D5./52-5(
-( ?u:ii =, ?arana R, <aruana %, et al( The impa*t o'
preoperati0e gonadotropin-releasing hormone agonist treatment
on laparos*opi* e@*ision o' o0arian endometrioti* *ysts( !ertil
Steril ),,5D5B/).2B-2-(
6( Hemmings R( <ombined treatment o' endometriosis( GnRH
agonists and laparos*opi* surgery( 7 Reprod ?ed
),,6D>2(2)/2)5.8(
,( ?u:ii =, ?arana R, <aruana %, et al( %ostoperati0e
administration o' monophasi* *ombined oral *ontra*epti0es a'ter
laparos*opi* treatment o' o0arian endometriomas/ a prospe*ti0e,
randomised trial( &m 7 "bstet Gyne*ol .888D)62/B66-B,.(
)8( $emura T, Hoshikata H, 3shikawa ?, et al( E''e*ts o' pre-
treatment with GnRH-&gonists on bone mineral density in
patients with endometriosis( Bth 3nternational Symposium on
GnRH-&nalogues in <an*er and Humann Reprodu*tion, Gene0a,
Swit:erland, ),,,/ abstra*t >B
))( Huirne 7&!, =ambalk <, 7anssens R, S*hoemaker 7( GnRH
agonist 0ersus antagonist, where are we today I( The !irst Aorld
<ongress "n/ <ontro0ersies in "bstetri*, Gyne*ology F
3n'ertility( %rague, <:e*h Republi*-),,,
).( =ing, !A( Randomi:ed *ontrolled trial o' depot leuprolide in
patients with *hroni* pel0i* pain and *lini*ally suspe*ted
endometriosis( %el0i* %ain Study Group( "bstet Gyne*ol ),,,D
,2/B)(