Tinjauan Pustaka

Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009

Oseltamivir sebagai Obat
Antivirus Influenza
I Made Setiawan
Rumah Sakit Penyakit Infeksi Prof. Dr. Sulianti Saroso, Jakarta
Abstrak: Virus influenza dapat menyebabkan penyakit dengan komplikasi yang sangat berat
pada manusia, sehingga mengakibatkan kematian. Penyakit influenza muncul di musim-musim
tertentu di seluruh dunia dan mengakibatkan korban jiwa maupun materi. Dunia saat ini
dihebohkan oleh munculnya galur virus influenza baru terutama galur virus influenza A H5N1.
Di waktu mendatang galur virus ini diperkirakan dapat mengakibatkan terjadinya pandemi di
seluruh dunia. Untuk mengatasi terjadinya wabah penyakit influenza, dilakukan pencegahan
dengan imunisasi. Usaha pencegahan dengan imunisasi diperkirakan masih belum memuaskan.
Berdasarkan hal tersebut, telah dikembangkan obat antivirus influenza yang dapat digunakan
untuk pengobatan dan juga sebagai profilaksis. Obat yang paling dianggap efektif untuk
pengobatan dan profilaksis adalah penghambat neuraminidase oseltamivir. Dari hasil penelitian
ternyata obat ini dapat digunakan untuk pengobatan antivirus influenza pada manusia dan
juga dipersiapkan untuk pengobatan galur virus influenza A H5N1.
Kata kunci: virus influenza, antivirus influenza, penghambat neuraminidase, oseltamivir.
171
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009
Oseltamivir as Influenza Antiviral Drug
I Made Setiawan
Prof. Dr. Sulianti Saroso Infectious Diseases Hospital, Jakarta
Abstract: Influenza caused by influenza virus could cause very severe complications on humans,
resulting in mortality. This disease emerges on certain seasons all over the world, causing life and
material loss. The world today is taken aback by the emergence of the new influenza strain,
especially the H5N1 A influenza virus. In the future it is estimated that this virus may cause
pandemic all over the world. To prevent the influenza disease epidemic, prevention through
immunization is performed. The prevention effort is estimated yet to be satisfactory. Based on
those facts, a new antiviral drug has been developed for treatment and prophylaxis. The drug
considered to be effective for treatment and prophylaxis is the neuraminidase inhibitor drug:
oseltamivir. Researches show that this drug could be used as antiviral treatment on human as well
as for the treatment of the H5N1 A influenza virus.
Keywords: influenza virus, influenza antivirus, neuraminidase inhibitor, oseltamivir
Pendahuluan
Virus influenza dapat menyebabkan penyakit pada
manusia, sehingga mengakibatkan kematian serta kerugian
materi di seluruh dunia.
1
Virus ini telah mengakibatkan
beberapa-kali peristiwa pandemi, yang terakhir terjadi pada
tahun 1977. Kemungkinan pandemi susulan dari galur virus
yang baru juga diperkirakan akan terjadi.
2,3
Virus influenza unggas sebagai agen penyakit zoonotik
terus mengganggu kesehatan peternakan dan manusia.
Selama 6 tahun terakhir, manusia telah terinfeksi oleh tiga
subtipe virus influenza unggas yaitu H5, H7, dan H9.
4
Pada
tahun 1997 di Hong Kong, virus influenza unggas H5N1
menular dari ayam ke manusia yang mengakibatkan kematian
6 orang dari 18 orang yang terinfeksi.
5
Genotipe virus influ-
enza H5N1 terus muncul pada peternakan ayam di Hong
Kong tahun 2000 dan 2001.
6
Virus influenza unggas H5N1 yang sangat patogenik
ini tidak hanya beredar di Hong Kong, tetapi sudah menyebar
ke bagian Asia Timur dan sampai ke Asia Tenggara yaitu,
Kamboja, China, Indonesia, Laos, Japang, Malaysia, Korea
Selatan, Thailand, dan Vietnam.
7
Untuk mencegah menyebarnya virus influenza pada
manusia, maka vaksinasi memegang peranan yang sangat
penting, sedangkan untuk mengobati penderita yang sudah
terkena penyakit, peranan obat antivirus sangat penting.
Selain itu, obat antivirus juga dapat dipakai sebagai
profilaksis untuk mencegah penyakit influenza pada orang-
orang yang dicurigai terpajan virus.
8
Dalam tulisan ini akan dibahas tentang obat penghambat
neuraminidase, yaitu oseltamivir sebagai obat antivirus dan
profilaksis infeksi virus influenza.
Biologi Virus Influenza A
Virus influenza adalah virus RNA yang bersegmen. Vi-
rus ini mempunyai selubung, termasuk famili orthomyxovirus
dengan genom yang terdiri dari delapan segmen (virus influ-
enza A dan B) atau tujuh segmen (virus influenza C). Virus
influenza A dan B biasanya merupakan penyebab terjadinya
wabah epidemi influenza setiap tahun pada manusia,
sedangkan virus influenza C menyebabkan penyakit pada
manusia dengan gejala yang ringan. Pada lapisan selubung
virus, terdapat dua protein permukaan yang mempunyai sifat
antigenik yang sangat penting, yaitu haemaglutinin (HA)
dan neuraminidase (NA).
9
Ada 16 subtipe HA yang berbeda
(H1-H16) dan 9 subtipe NA (N1-9). Semua subtipe ini
ditemukan pada virus influenza A. Unggas liar merupakan
sumber alami seluruh subtipe virus influenza A. Walaupun
sebagian besar virus influenza menyebabkan penyakit infeksi
asimtomatik atau dengan gejala yang ringan pada unggas,
tetapi infeksi oleh virus galur H5 dan H7 tertentu dapat
menyebabkan penyakit yang menyebar dengan cepat dan
menyebabkan kematian pada unggas liar maupun domestik,
misalnya ayam dan kalkun.
10
Babi juga sangat rentan terhadap infeksi virus influenza
manusia dan unggas, sehingga babi mempunyai potensi
untuk terinfeksi virus influenza dari berbagai spesies
Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza
172
Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009
(misalnya, virus influenza bebek dan manusia) pada saat yang
bersamaan. Dalam keadaan ini, replikasi aktif dari kedua
subtipe virus dalam pejamu yang sama, mengakibatkan
terjadinya reassortment segmen RNA genom, sehingga
terbentuk virus baru yang mengandung kombinasi protein
permukaan HA dan/atau NA, yang prosesnya dikenal
sebagai antigenic shift. Adanya antigenic shift meng-
akibatkan muncul subtipe virus influenza baru yang dapat
menembus barier spesies, sehingga dapat menginfeksi
manusia yang tidak mempunyai imunitas terhadap virus baru
tersebut. Jika virus ini dapat menular dengan mudah dari
satu orang ke orang lain, maka akan mengakibatkan terjadi
malapetaka pandemi influenza di seluruh dunia.
11
Siklus hidup virus influenza dimulai dari menempelnya
virus pada reseptor permukaan sel, kemudian masuk ke dalam
sel dan tumpahnya RNA virus tanpa selubung, diikuti dengan
replikasi gen virus di dalam nukleus sel. Setelah salinan gen
dan protein virus baru disintesis, maka komponen-komponen
ini dirakit menjadi partikel virus progeny, yang selanjutnya
keluar dari sel dengan membentuk tunas (budding) pada
permukaan sel.
9
Protein HA berguna untuk menempelkan virus pada
reseptor yang mengandung asam sialat pada sel pejamu,
dan dia selanjutnya memperantarai terjadinya fusi antara
membran virus dan membran sel pejamu. Sebaliknya peranan
utama NA, adalah untuk melepaskan virion yang baru selesai
dirakit dari permukaan sel. Selain itu, NA juga mempunyai
peranan dalam patogenesis virus influenza dengan
memisahkan asam sialat yang terdapat dalam mucin. Jadi.
Aktivitas NA adalah memfasilitasi penetrasi virus masuk ke
dalam saluran napas, sehingga virus mudah mencapai
permukaan mukosa jalan napas. Pada beberapa virus, NA
juga dapat meningkatkan patogenisitas dan neurovirulensi
virus.
12
Aktivitas sialidase NA juga berfungsi untuk membuang
residu asam sialat terminal dari protein HA dan NA dan juga
glikoprotein sel pejamu. Karena asam sialat terminal adalah
sangat penting untuk mengikat HA, aktivitas dari NA sebagai
penghancur reseptor berlawanan dengan aktivitas pengikatan
reseptor HA. Dengan tidak adanya fungsi sialidase, virion
progeny mengadakan agregasi pada permukaan sel, sebagai
akibat adanya aktivitas pengikatan reseptor HA, sehingga
gagal lepas dari permukaan sel, dan penyebaran virus dari
satu sel ke sel yang lain dapat dicegah. Pada permukaan
virus influenza juga ditemukan adanya protein yang ketiga,
yaitu protein M2, yang berfungsi sebagai saluran ion untuk
mengontrol pH di dalam endosom dan mengatur lepasnya
ribonukleoprotein (RNPs) ke dalam sitoplasma sel. Aktivitas
seluruh enzim ini diperlukan agar replikasi virus influenza A
efisien secara in vivo.
9
Obat Antivirus Influenza
Obat antivirus influenza yang pertama ditemukan adalah
derivat adamantan yaitu, amantadin dan rimantadin. Kedua
obat ini merupakan penghambat protein saluran ion M2 vi-
rus influenza. Obat tersebut cukup efektif, tetapi hanya aktif
terhadap virus influenza A dan tidak terhadap influenza B
karena virus influenza B tidak memiliki protein M2.
13,14
Virus
influenza A yang resisten amantadin segera muncul sesudah
kedua obat tersebut digunakan, karena adanya mutasi yang
mengakibatkan hilangnya efek hambat terhadap fungsi
saluran ion M2 oleh obat amantadin.
15
Mutasi ini pada
beberapa galur influenza unggas terjadi secara alami.
16
Hal
ini mengakibatkan terjadinya resistensi terhadap amantadin
pada penderita yang mendapat pengobatan.
Kemudian dikembangkan obat antivirus influenza
penghambat neuraminidase. Terjadinya resistensi terhadap
penghambat neuraminidase agak sulit, karena lokasi tempat
Gambar Replikasi Virus di dalam Sel yang Terinfeksi
23
173
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009
Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza
mutasi agar terjadi resistensi terletak di daerah bagian enzim
neuraminidase yang sangat dilindungi, sehingga potensi
untuk terjadinya resistensi sangat rendah.
17
Karena situs
aktif neuraminidase sangat dilindungi mengakibatkan
penghambat neuraminidase bekerja sangat aktif terhadap
subtipe virus influenza A dan B.
18
Ada dua jenis obat
penghambat neuraminidase, yaitu oseltamivir dan zanamivir.
Zanamivir sebagai obat antivirus influenza harus diberikan
secara topikal, inhalasi atau intravena, karena bila diberikan
secara oral, penyerapan di dalam usus kurang sempurna,
maka pemakaian obat ini kurang disukai. Selain itu, obat
zanamivir di pasaran hanya terdapat dalam bentuk
inhalasi.
19,11
Terdapat pula beberapa jenis bahan kimia,
misalnya derivat cyclopentane yang sedang dicoba sebagai
penghambat neuraminidase, yang diperkirakan mempunyai
efektivitas yang hampir sama dengan oseltamivir. Tetapi obat
ini masih perlu dievalusasi lebih mendalam.
20
Oseltamivir bila diberikan secara oral dapat bekerja
dengan baik, sehingga obat penghambat neuraminidase ini
merupakan obat antivirus influenza yang paling banyak
dipakai.
13
Oseltamivir
Oseltamivir merupakan satu-satunya obat penghambat
neuraminidase yang cukup efektif dan dapat diberikan secara
oral.
21
Telah diketahui bahwa neuraminidase influenza sangat
penting untuk replikasi virus, yaitu untuk lepasnya virus
dari sel pejamu. Karena replikasi virus influenza sangat aktif
pada hari-hari pertama infeksi, hambatan terhadap neuramini-
dase dalam kisaran waktu ini dapat memotong siklus infeksi
virus influenza. Oleh karena itu, pengobatan dengan
oseltamivir sangat perlu diberikan sedini mungkin pada
infeksi influenza agar dapat mencapai efikasi klinis yang
maksimal.
11,22
Enzim Neuraminidase
Pada tahun 1942 Hirst menemukan adanya aktivitas
enzim pada permukaan virus influenza. Kemudian Gottschalk
menemukan struktur kimia asam neuraminik, dan hubungan-
nya dengan glycoconjugate serta spesifisitas enzim untuk
ujung residu asam neuraminik. Penghambat neuraminidase
pertama dikembangkan oleh Meindl dan Tuppy pada tahun
1969. Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya, neuramini-
dase virus sangat penting untuk lepasnya virion influenza
yang baru disintesis dari sel yang diinfeksi, tetapi peng-
hambat yang pertama ditemukan potensi spesifisitas blokade
neuraminidase-nya masih rendah.
23
Hemaglutinin virus berguna untuk menempelnya virus
pada reseptor sel untuk memulai penetrasi serta mendorong
terjadinya fusi antara membran virus dan membran sel yang
akan diinfeksi. Neuraminidase menghancurkan reseptor yang
dikenal oleh hemagluitnin dengan memotong ikatan
penghubung -ketosidik. Pemotongan ini mengakibatkan
virion yang baru terbentuk akan lepas dan dapat bergerak
menuju daerah infeksi yang lain pada saluran napas.
9
Karena mukus/lendir pada traktus respiratorius juga
mengandung residu asam neuraminik, maka penghancuran
reseptor merupakan faktor penting lain agar virus dapat
menembus sekresi mukus tersebut. Agar virion dapat bergerak
bebas, maka ia harus melewati berbagai rintangan. Dengan
adanya penghambat neuraminidase, maka virion akan tetap
menempel pada membran sel yang diinfeksi, dan juga terjadi
penempelan antara satu virus dengan yang lain, sehingga
menyebarnya virus dapat dicegah.
18
Efektivitas Oseltamivir
Banyak penelitian membuktikan bahwa oseltamivir
mempunyai kemampuan mencegah dan meringankan penyakit
influenza dengan cukup efektif.
8,17,24-26
Pengobatan osel-
tamivir yang dimulai dalam 3 hari sesudah munculnya gejala
dapat mengurangi lama dan beratnya penyakit influenza akut
pada orang dewasa yang tidak menderita penyakit lain. Jika
dibandingkan dengan plasebo, oseltamivir dapat mengurangi
lamanya penyakit sampai lebih dari 30% (p<0,006),
mengurangi beratnya penyakit sampai 38% (p<0,001), serta
lamanya sakit akan berkurang 2-3 hari (p<0,05). Selain itu,
lama dan beratnya gejala penyakit termasuk panas, batuk,
dan mialgia juga berkurang. Komplikasi bronkitis dan sinusi-
tis terjadi pada 7% kelompok yang mendapat oseltamivir,
sedangkan pada kelompok yang mendapat plasebo 15%
(p<0,05).
13
Oseltamivir juga dikatakan sangat efektif untuk
mencegah infeksi virus influenza A dan B.
27,28
Efikasi protektif
pemberian oseltamivir oral sebanyak 75 mg setiap hari atau
dua kali sehari selama 6 minggu pada orang dewasa yang
tidak imun terhadap penyakit influenza secara keseluruhan
adalah 74%. Risiko untuk menderita influenza pada orang
mendapat oseltamivir adalah 1,2%-1,3%, sedangkan pada
orang yang mendapat plasebo 4,8% (p<0,001). Penderita
dengan biakan positif berkurang 87% bila mendapat
oseltamivir. Selain itu, pemberian oseltamivir secara oral
sebagai profilaksis mengakibatkan terjadinya penurunan
proporsi kasus orang dengan tes laboratorium positif dan
berkurangnya gejala penyakit sebanyak 50%.
17
Studi lain
memperlihatkan bahwa bila oseltamivir diberikan sebagai
profilaksis kepada orang yang mengadakan kontak dengan
penderita influenza positif dalam rumah tangga akan
memberikan efek protektif (mencegah timbulnya gejala klinis
influenza) sebanyak 89%.
8
Pemberian oseltamivir juga dilaporkan dapat mengurangi
terjadinya komplikasi bronkitis, pneumonia, otitis media, dan
sinusitis secara bermakna. Sebagai contoh, oseltamivir dapat
mengurangi angka kejadian otitis media sebanyak 44% pada
anak, yang disertai dengan penurunan jumlah resep
antibiotik.
29
Kebutuhan antibiotik dari penderita dewasa yang
mendapat komplikasi influenza juga akan menurun sebanyak
50% bila sebelumnya sudah mendapat pengobatan osel-
tamivir.
13
174
Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009
Berdasarkan hasil pengamatan hasil uji klinis, biaya
pengobatan akan jauh lebih rendah bila oseltamivir diberikan
untuk pengobatan influenza pada fase kurang dari 48 jam
setelah timbulnya gejala klinis dibandingkan sesudah fase
tersebut.
25
Waktu Pemberian Oseltamivir Menentukan Efektivitas
Pengobatan
Dengan melihat cara kerja obat antivirus oseltamivir
sebagai penghambat, maka efikasi pengobatan ini sangat
bergantung pada saat permulaan pemberian obat sesudah
munculnya gejala. Pada orang dewasa, pemberian oseltamivir
dalam 36 jam setelah munculnya gejala infeksi influenza akut
dapat mengurangi lamanya masa sakit secara bermakna
dibandingkan dengan plasebo. Kelompok 226 penderita yang
mendapat pengobatan 75 mg atau 150 mg dalam 24 jam
munculnya gejala, lamanya sakit menjadi lebih singkat sekitar
43 jam (37%) dan 47 jam (40%), dibandingkan dengan plasebo
(117 jam).
30
Untuk menilai manfaat pemberian obat secara dini, maka
dilakukan penelitian kemungkinan pemberian pengobatan
oseltamivir dengan segera (Immediate Possibility to access
Oseltamivir Treatment (IMPACT). Sebelumnya diadakan
konferensi di Toronto tahun 2000 untuk mempersiapkan studi
multisenter.
23
Variabel utama penelitian adalah lamanya
menderita penyakit influenza dengan perbedaan saat
pemberian obat oseltamivir 75 mg (selama 5 hari). Dari 1,426
subyek yang pertama dimasukkan ke dalam penelitian 958
(67%) dengan hasil laboratorium positif infeksi influenza serta
mendapat pengobatan: 140 (15%) dalam 6 jam pertama, 240
(25%) dalam 12 jam pertama, dan 573 (60%) dalam 24 jam
sesudah munculnya gejala. Hasil penelitian ini memper-
lihatkan bahwa terapi oseltamivir pada penderita yang
mendapat infeksi influenza sebaiknya diberikan sedini
mungkin setelah munculnya gejala.
31,23
Dengan memberikan pengobatan dalam 12 dan 24 jam
pertama, dapat mengurangi lamanya sakit berturut-turut 74,6
jam (3,1 hari) dan 53,9 jam (2,2 hari) jika dibandingkan dengan
pemberian pengobatan 48 jam. Dengan memberikan obat
oseltamivir setiap 6 jam lebih dini akan memperpendek masa
sakit 8% (hampir 10 jam). Analisis data dengan model Accel-
erated Failure Time (AFT) memperlihatkan korelasi yang
sangat jelas antara waktu pemberian oseltamivir dan lamanya
sakit. Jadi, pemberian oseltamivir sedini mungkin dapat
memaksimalkan efektivitas dan hasil sebagai tambahan
keuntungan klinis.
31,23
Virus Influenza Resisten
Munculnya virus yang resisten terhadap penghambat
neuraminidase di dalam praktik klinik merupakan hal yang
sangat penting. Adanya virus resisten terhadap oseltamivir
oral sudah dipelajari pada 385 anak.
29
Pada 10 kasus ditemukan
isolat influenza sesudah mendapat pengobatan oseltamivir
mempunyai konsentrasi penghambat untuk inhibisi
neuraminidase 50% lebih tinggi dari nilai sebelum
pengobatan. Hal ini membuktikan adanya resistensi secara
in vitro. Insidens secara keseluruhan adalah 5,5% dari
penderita yang diobati dengan oseltamivir (10 dari 182) yang
mempunyai biakan positif. Adanya perubahan secara in vitro
akan memberi efek secara in vivo.
19,23
Hasil analisis sampel ini kemudian dibuktikan dengan
analisis genetik. Ternyata ditemukan adanya mutasi arginin
menjadi lisin pada posisi 292 (R292K pada 8 anak, dan mutasi
glutamat menjadi valin pada posisi 119 (E119V) pada satu
anak, dan mutasi histidin menjadi tirosin pada posisi 274
(H274Y) pada satu anak.
33
Varian ini pada 9 kasus ditemukan
pada studi hari ke-6, dan yang lain ditemukan hari ke-4. Secara
umum perjalanan penyakit influenza pada anak-anak ini tidak
berbeda dengan anak-anak yang mempunyai isolat yang
masih sensitif terhadap oseltamivir.
Kiso et al,
22
juga menemukan adanya virus influenza A
(H3N2) resisten sebanyak 18% (9 dari 50 penderita), enam
penderita dengan mutasi pada posisi 292 (Arg292Lys) dan 2
pada posisi 119 (Glu191Val), Mutasi ini sudah dikenal resisten
terhadap penghambat neuraminidase. Juga dite-mukan mutasi
yang lain pada satu anak (Asn294Ser). Setelah dilakukan tes
sensitivitas terhadap oseltamivir karboksilat, ternyata pada
gen atau asam amino neuraminidase virus memperlihatkan
adanya mutasi Arg292Lys, Glu119Val dan Asn294Ser, yang
secara berturut-turut lebih resisten 10
4
-10
5
kali lipat, 500 kali
lipat dan 300 kali lipat dibandingkan dengan nilai hambat
neuraminidase sebelum pengobatan. Virus resisten pada
anak-anak ini hanya dapat diisolasi pada akhir periode
pengobatan, sedangkan pada periode berikutnya semua
biakan negatif.
30
Penghambat neuraminidase sangat efektif sebagai obat
antivirus. Karena pembuatan vaksin influenza yang baru
membutuhkan waktu lebih dari 6 bulan, maka obat ini
merupakan obat yang sangat berguna jika terjadi pandemi di
masa mendatang, asal tersedia dalam jumlah yang cukup.
Tetapi diperkirakan terjadi virus resisten yang lebih banyak
terhadap penghambat neuraminidase dibandingkan yang
terjadi pada periode interpandemi.
22
.
Gubareva et al,
32
menemukan adanya mutasi pada residu
137 dan 225 protein HA mempunyai sifat afinitas yang sangat
tinggi terhadap reseptor yang mengandung Neu5Ac(2-6)Gal
yang sangat khas untuk epitel saluran napas manusia
dibandingkan dengan Neu5Ac(2-3)Gal pada sel MDCK
(Madin Darby Canine Kidney cell). Hal itu juga dapat
mempengaruhi sensitivitas virus terhadap oseltamivir.
Keamanan dan Toleransi
Pemberian oseltamivir dalam jangka pendek maupun
dalam jangka panjang cukup aman dan ditoleransi dengan
baik. Pemberian obat yang dibatalkan pada penelitian karena
adanya efek samping pada kelompok yang mendapat
pengobatan oseltamivir hampir tidak ada.
23
Umumnya, efek
samping yang terjadi tidak lebih tinggi dari subjek yang
175
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009
Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza
mendapat plasebo, kecuali adanya keluhan saluran cerna
seperti mual dan muntah, terjadi pada sebagian besar kasus
pada saat permulaan pemberian obat.
21
Keluhan saluran
cerna bagian atas yang bersifat sementara, yaitu mual
(oseltamivir 12%, plasebo 4%), muntah (oseltamivir 10%, pla-
cebo 3%), umumnya akan berkurang dalam 1-2 hari bila pasien
diberikan makan.
33
Selain itu, efek samping yang sering dilaporkan adalah
diare, sakit kepala, reaksi hipersensitif, terutama reaksi alergi
pada kulit misalnya timbul warna kemerahan, dermatitis,
urtikaria, eksema, udema pada muka. Kasus yang sangat
jarang adalah reaksi yang sangat berat seperti sindrom
Steven-Johnson dan eritema multiform.
8,18
Oseltamivir tidak
menyebabkan perbedaan hasil laboratorium dan gejala vital
yang bermakna dibandingkan dengan plasebo.
13,17
Overdosis
Sampai saat ini belum pernah dilaporkan adanya
pemberian obat yang overdosis. Tetapi bila ada overdosis,
maka gejala yang mungkin muncul hanya rasa mual yang
disertai gejala muntah. Dengan pemberian dosis tunggal
sebanyak 1000 mg oseltamivir dapat ditoleransi oleh tubuh,
kecuali timbulnya gejala mual dan/atau muntah.
18
Pemberian Oseltamivir pada Anak di Bawah 1 Tahun
Walaupun infeksi virus influenza pada anak di bawah
umur 1 tahun sangat berat, sehingga mengakibatkan terjadi
tingkat kesakitan dan kematian yang sangat tinggi. Akan
tetapi penelitian tentang keamanan dan efek pemberian
oseltamivir pada anak di bawah umur 1 tahun masih belum
memberikan bukti yang meyakinkan. Dengan demikian,
sampai saat ini belum ada persetujuan untuk memberikan
oseltamivir pada anak yang berumur di bawah 1 tahun, kecuali
bila dipertimbangkan bahwa keuntungan yang akan diperoleh
jauh lebih besar dibandingkan dengan risiko yang akan
terjadi.
18,34
Tamura et al,
35
mengadakan penelitian terhadap anak
yang berumur antara 1-11 bulan dengan memberikan dosis
oseltamivir 4 mg/kg setiap hari selama 5 hari. Tidak ditemukan
adanya komplikasi yang serius dibandingkan dengan anak
yang berumur 1-15 tahun. Efek samping yang ditemukan pada
anak di bawah 1 tahun hanya diare (2,1%), sedangkan pada
anak yang lebih besar ditemukan efek samping sebanyak
8,4%. Efek samping pada susunan saraf pusat tidak
ditemukan pada anak di bawah 1 tahun maupun anak yang
lebih besar (menjadi perhatian karena sistem barier otak pada
anak di bawah 1 tahun masih belum sempurna). Penelitian
yang lebih meyakin masih diperlukan agar dapat me-
nyimpulkan apakah anak di bawah 1 tahun dapat diberikan
oseltamivir atau tidak.
Pemberian pada Ibu Hamil dan Menyusui
Sampai saat ini cukup banyak laporan tentang pemberian
pengobatan oseltamivir selama kehamilan. Di antara laporan
ini, 10 yang melaporkan terjadinya abortus (6 di antaranya
pengobatannya dihentikan). Satu kasus dilaporkan dengan
trisomi 21 dengan anensefali. Setelah dipelajari ternyata kedua
kasus ini tidak mempunyai hubungan dengan pengobatan
oseltamivir. Sebagian besar ibu dilaporkan melahirkan bayi
normal.
18
Belum ada bukti yang cukup kuat untuk mengevaluasi
apakah wanita hamil yang mendapat pengobatan oseltamivir
dapat mengakibatkan terjadi malformasi pada fetus, atau
keracunan pada janin atau bayi. Oleh karena itu, pemberian
oseltamivir pada ibu hamil akan dipertimbangkan apakah
mempunyai keuntungan yang jauh lebih besar dibandingkan
dengan risiko berat yang akan terjadi pada fetus.
34
Juga belum diketahui, apakah oseltamivir dan metabolit
aktifnya diekskresi melalui air susu pada manusia. Percobaan
pada tikus ternyata oseltamivir dan metabolit aktifnya
diekskresi melalui air susu. Ekstrapolasi data pada hewan
coba memberi informasi bahwa oseltamivir diekskresi
sebanyak 0,01 mg/hari dan metabolit aktifnya 0,03 mg/hari.
Oleh karena itu, pemberian pengobatan oseltamivir pada ibu
menyusui sebaiknya dipertimbangkan berdasarkan
keuntungan yang diperoleh dibandingkan dengan risiko yang
terjadi pada saat merawat bayi.
18
Pengaruh Terbentuknya Antibodi Spesifik Virus Influenza
Pada orang yang mendapat profilaksis oseltamivir
ternyata virus influenza masih tetap ditemukan pada tubuh
orang tersebut, sehingga virus ini dapat merangsang
timbulnya antibodi spesifik-virus. Rupanya cara kerja obat
ini adalah mencegah terjadinya replikasi virus yang produktif
dan lepasnya virus dari sel yang diinfeksi. Dengan demikian,
maka infeksi subklinis masih tetap ada pada semua kasus,
atau disertai dengan gejala yang minimal, tetapi dapat
meningkatkan respons imun.
17
Dari hasil penelitian juga ditemukan adanya peningkatan
titer antibodi HAI empat kali lipat lebih tinggi pada orang
yang mendapat profilaksis oseltamivir dibandingkan dengan
plasebo. Dengan demikian, maka orang yang mendapat
oseltamivir akan lebih mampu menahan serangan infeksi vi-
rus influenza berikutnya.
36
Pengobatan Infeksi Virus Influenza A H5N1
Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya, sejak tahun
1997 banyak dilaporkan adanya penularan virus influenza
unggas dari satu spesies ke spesies yang lain. Sebagian besar
infeksi influenza unggas pada manusia disebabkan karena
adanya kontak dengan binatang yang terinfeksi. Pada tahun
1997 terdapat 18 orang yang terinfeksi oleh virus influenza
unggas H5N1, enam di antaranya meninggal. Pada tahun
2003 juga ditemukan beberapa kasus infeksi virus influenza
A H5N1 di Hong Kong dengan beberapa orang meninggal.
37
Kemudian sejak Januari 2004 virus influenza A H5N1
menginfeksi manusia di beberapa negara di Asia terutama
Asia Tenggara misalnya Indonesia, Thailand, Vietnam, Laos.
38
176
Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009
Hal ini merupakan tanda-tanda kemungkinan akan terjadinya
pandemi, walaupun penelitian serologis belum membuktikan
adanya penularan dari manusia ke manusia.
Dengan makin meluasnya penyebaran virus influenza
A H5N1 maka beberapa penelitian sudah dilakukan secara in
vitro dan pada percobaan binatang dengan hasil yang cukup
memuaskan.
39
Bila oseltamivir diberikan secara oral 1 sampai
10 mg/kg berat badan perhari dapat mencegah infeksi influ-
enza pada mencit. Selain itu, dapat juga merncegah penye-
baran pada otak mencit. Bila pemberian obat diundur sampai
36 jam sesudah paparan virus H5N1, oseltamivir masih efektif
untuk meningkatkan jumlah mencit yang hidup secara
bermakna dibandingkan dengan kontrol. Tetapi, sejak tahun
2003 sampai sekarang, penelitian tentang efikasi oseltamivir
untuk pengobatan dan profilaksis terhadap infeksi virus in-
fluenza A H5N1 pada model binatang masih belum ada.
18
Laporan kasus penderita infeksi virus influenza A H5N1
di Vietnam yang diterapi dengan oseltamivir menemukan
adanya virus resisten oseltamivir pada 2 dari 8 penderita.
Kedua penderita ini meninggal, walaupun satu di antaranya
sudah diberikan oseltamivir pada fase dini. Laporan ini
memberi kesan bahwa resistensi dapat terjadi walaupun obat
ini relatif baru digunakan untuk pengobatan infeksi virus
influenza dan mungkin akan digunakan untuk menghadapi
pandemi H5N1 di masa mendatang. Oleh karena itu, pmberian
obat oseltamivir mungkin perlu dikombinasi dengan obat
antivirus influenza lain, yang masih dianggap efektif.
40,41
Dosis Pengobatan Oseltamivir
Oseltamivir saat ini hanya digunakan untuk pengobatan
influenza pada penderita yang berumur lebih dari 1 tahun.
Untuk orang dewasa diberikan 75 mg dua kali sehari. Pada
anak-anak dosis diberikan berdasarkan berat badan seperti
yang terlihat pada tabel 1. Dosis perlu disesuaikan untuk
orang yang menderita penyakit lain, misalnya kelainan ginjal
yang berat yang dibuktikan dengan pemeriksaan creatinine
clearance (nilainya tidak boleh lebih dari 30 ml/menit). Obat
ini juga dapat diberikan pada penderita penyakit saluran
napas kronis dan penyakit jantung, asma, immuno-compro-
mised sesudah transplantasi sumsum tulang.
26
Tabel 1. Dosis Oseltamivir untuk Pengobatan dan Profilaksis
Influenza.
18,34
Dosis (oral) Lamanya
Pengobatan
Orang dewasa (>13 tahun) 75 mg 2x sehari 5 hari
Anak (>1 tahun)
<15 kg 30 mg 2x sehari
>15-23 kg 45 mg 2x sehari
>23-40 kg 60 mg 2x sehari
>40 kg 75 mg 2x sehari
Profilaksis
Orang dewasa (>13 tahun)
Kontak erat 75 mg 1x sehari >7 hari
Wabah dalam masyarakat 75 mg 1x sehari 6 minggu
Oseltamivir sebagai Obat Profilaksis
Oseltamivir juga digunakan sebagai obat profilaksis
infeksi influenza terutama pada orang yang berumur lebih 13
tahun.
17
Pemberian profilaksis pada anak yang berumur lebih
satu tahun juga memberikan hasil yang cukup baik.
42
Banyak
studi lain juga membuktikan bahwa oseltamivir berhasil
dipakai sebagai obat untuk mencegah penyakit influenza.
36
Dari seluruh hasil penelitian yang sudah dilakukan dapat
disimpulkan bahwa, oseltamivir yang diberikan dengan dosis
75 mg sekali sehari selama 7-42 hari dapat dipakai untuk
profilaksis penyakit influenza
18
karena:
1. Dapat mengurangi kejadian penyakit influenza yang
positif secara laboratorium sampai 92%.
2. Dapat mengurangi proporsi orang yang terkena virus
influenza.
3. Dapat mengurangi insidens penyakit influenza A dan B.
4. Dapat mengurangi terjadinya komplikasi akibat terinfeksi
oleh virus influenza seperti, bronkitis, sinusitis, pneu-
monia, dan otitis media.
5. Mempunyai keuntungan, yaitu tidak mengganggu
terbentuknya respons antibodi spesifik terhadap infeksi
influenza.
Penutup
Penyakit influenza yang disebabkan oleh virus influ-
enza dapat dicegah dan diobati dengan oseltamivir. Oseltamivir
cukup efektif dan ditoleransi dengan baik oleh tubuh. Efek
samping yang terjadi sangat ringan berupa mual dan muntah.
Timbulnya antibodi terhadap virus influenza tidak
dipengaruhi oleh pemberiaan obat ini. Walaupun demikian,
pemberian oseltamivir pada anak di bawah 1 tahun dan ibu
hamil harus dipertimbangkan secara matang, karena hasil
penelitian pada bayi dan ibu hamil belum memberikan hasil
yang meyakinkan.
Daftar Pustaka
1. Holm MV, Gyldmark M, and Hansen EH. Pharmacoeconomic
assessment in treating influenza-the case of otherwise healthy
Danish adolescents adults. Pharm World Sci. 2004;26:339-45.
2. Hilleman M. Realities and enigmas of human viral influenza:
Pathogenesis, epidemiology and control. Vaccine. 2002;20:3068-
87.
3. Ungchusak K, Auewarakul P, Dowel SF, Kiphati R, Auwanit W,
Puthavana P, et al. Probable person-to-person transmision of
avian influenza A (H5N1). N Engl J Med. 2005; 40:352-33.
4. Chen H, Deng G, Li G, Tian G, Li Y, Jiao P, et al. The evolution
of H5N1 influenza viruses in ducks in southern China. Proc Natl
Ac Sci. 2004;101:10452-7.
5. Class EJC, Osterhaus ADME, van Beek R, Jong JCD, Rimmelzwaan
GF, Senne DA, et al. Human influenza A H5N1 virus related to a
highly pathogenic avian influenza virus. Lancet. 1998;351:472-
7.
6. Webster RG, Guan Y, Peiris M, Krauss S, Zhou NN, Govorkova
EA, et al. Characterization of H5N1 influenza viruses that con-
tinue to circulate in Geese in Southeastern China. J Virol.
2002;76:118-26..
7. Li KS, Xu KM, Peiris JSM, Poon LLM, Yu KZ, Yuen KY, et al.
Chracterization of H9 subtype Influenza viruses from the ducks
177