Professional Documents
Culture Documents
Cuando hablamos de organismos más complejos que los unicelulares desde el punto
de vista estructural, en particular el caso del ser humano, que como se sabe está constituido
por miles de cientos de millones de células. Sólo el sistema nervioso tiene 100 mil millones
de neuronas, entonces esto nos indica que cuando hay un número tan grande y una relación
tan compleja de células, necesariamente tiene que existir necesarios procesos fisiológicos
que estén regulando la viabilidad de este organismo, y esto nos lleva a entender que cuando
hay un numero muy grande de células surge el concepto de especialización, en otras
palabras, entre más complejo es del punto de vista estructural, más compleja es la forma en
que se regula, como veremos es también mucho más sensible a los cambios que ocurren en
su entorno. Estamos diciendo que entre más complejo es un organismo, más especializado
es, es decir, existe división del trabajo.
Y por ello hablamos de los sistemas, así como hablamos del sistema nervioso,
cardiovascular, respiratorio, etc. Aquí hay estructuras especializadas y por lo tanto, división
del trabajo. Y por lo mismo, el organismo debe contar con un mecanismo que regule estos
sistemas eficientemente para que pueda ser viable o sobrevivir en el entorno que se
encuentra.
Y estas estructuras o sistemas son sistemas especializados como son el sistema
nervioso y endocrino. Estos son los dos sistemas especializados que están relacionados
directamente con lo que es la regulación.
Regular significa responder a los cambios que se producen en el medio, como es el
LEC. Estos cambios se introducen como resultado de la interacción que tenemos con este
medio ambiente externo cambiante, y aquí es donde se habla del concepto de homeostasis,
refiriéndonos a la capacidad que tiene el organismo de autorregularse, y para ello debe
contar con un mecanismo especializado, ahí están los sistemas de control y regulación, y
dentro de los sistemas de control y regulación está el sistema endocrino. Esto para que
funcione de manera eficiente, entre los mismos componentes de estos dos sistemas
(nervioso y endocrino) debe existir una adecuada comunicación entre ellos, y de hecho, la
comunicación es especializada. En el caso del sistema nervioso ustedes saben que al forma
de comunicación es la forma de comunicación más rápida que existe en el organismo y que
es a través del impulso nervioso. En el caso del sistema endocrino, esta forma de
comunicación involucra la intervención de mensajeros químicos.
Un mensajero químico se entiende como una sustancia química que es elaborada en
una parte del organismo y que posteriormente es transportada, ya sea a un sitio distante para
llevar a cabo su rol funcional. Cuando este lugar distante llamada célula blanco u órgano
blanco, tiene los componente moleculares llamados receptores capaces de reconocer este
mensajero. ¿Pero por qué hablamos de mensajero químico en vez de hormona? Porque
precisamente cuando hablamos de este sistema de regulación no solamente aquí intervienen
las hormonas, intervienen también neurocrinos, hay neuronas que también tienen cierta
función endocrina. Hay otras células que tienen función paracrina o autocrina, o sea, el
compuesto al cual nosotros vamos a hacer referencia tiene mucho que ver ya sea desde el
lugar en que es liberado hasta el lugar donde finalmente actúa. Los compuestos autocrinos,
paracrinos y neurocrinos tienen una acción más localizada.
A esto nos referimos con la función importante que tiene el sistema endocrino. La
capacidad que tiene para regular debido a la existencia de la señal estímulo que le permite
una exigente comunicación, no solo entre los componentes que conforman el sistema, sino
también con aquellas estructuras especializadas con las cuales están encargadas de regular.
Esta figura nos
muestra una célula con
función endocrina. En las
células se produce un
mensajero químico, en este
caso es una hormona, que
posteriormente es liberada a la
sangre, y la sangre funciona
como el vehículo de
transporte que desplaza este
mensajero químico hasta un
lugar de distante. Este lugar
distante es la célula efectora u
órgano blanco, llamado así
porque presenta los
componentes moleculares que
son capaces de responder frente al estímulo.
Diferencias hay con un neurotransmisor. Aquí también hay un mensajero químico,
pero el NT a diferencia de la hormona que tiene que recorrer una distancia, en el caso del
NT nos cambia enormemente la escala de esta distancia que separa.
Cuando se habla de sistema endocrino, en el caso de las señales química, esta
señales químicas pueden ser hormonas, pueden ser de carácter autocrino, paracrino o
neurocrino, que van a terminar desplazándose desde el lugar que es producido al lugar
donde va a actuar finalmente con su célula u órgano blanco y de la vía que se requiere para
que se produzca este desplazamiento. En el caso de las hormonas, son un mensajero
químico que son producidos en una zona del organismo que es una glándula endocrina o
una glándula con función endocrina, y luego transportada por al sangre a un lugar distante
donde se ubica su órgano blanco que presenta un mecanismo de transducción de señales
que es capaz de reconocer este mensajero químico y por lo tanto llevar a cabo la respuesta
fisiológica. En el caso de la secreción autocrina en particular el mensajero químico que es
liberado actúa directamente sobre la propia célula encargada de producirla. La secreción
paracrina es aquella que actúa a una corta distancia desde el sitio de producción, esto es que
se desplaza desde el sitio de producción a una zona muy próxima, y neurocrino es una
neurona que tiene función endocrina y que puede desplazar este mensajero químico a la
sangre o bien dirigirse a una membrana postsináptica y para esto debe viajar a través de una
brecha o espacio sináptico, en este caso se produce la liberación de NT.
La ADH es neurocrina y la histamina tiene función paracrina al igual que la
somatostatina.
Las concentraciones de las hormonas en la sangre son muy pequeñas, por lo tanto se
requieren de métodos muy especializados y sensibles para la detección de la concentración
de estas hormonas. Para esto existe el bioensayo o el radioinmunoanálisis. El bioensayo
consiste en relacionar la concentración de una hormona con su efecto fisiológico. Esto es,
cuando el efecto fisiológico está incrementado es indicativo que existe una alta
concentración de una hormona, y si la respuesta fisiológica está disminuida es indicativo
que la concentración de la hormona es menor.
Por ejemplo, la PTH a nivel renal tiene que ver con la excreción de AMPc, el cual
posteriormente pasa a la orina. Por lo tanto, al medir la concentración de AMPc en al orina,
se va a relacionar directamente con al concentración de la PTH. Entonces a esto nos
referimos con bioensayo, al relación que existe entre la concentración de una hormona
versus la respuesta o efecto fisiológica. Entre mayor AMPc significa que existe una mayor
concentración de PTH. En el caso de la HCG, tenemos que es liberada por el
citotrofoblasto, presente en al orina de la mujer, induce la ovulación en conejos (test de
embarazo de la antigüedad).
El RIA me permite medir la concentración de una hormona en cualquier muestra
biológica, sea el páncreas, orina, LIS. Para ello hay que identificar un antígeno. El antígeno
sería la hormona que nosotros queremos medir. El anticuerpo es la proteína capaz de unir
hormona, y esta proteína tiene un sitio para unión, pero hay que destacar que en al
anticuerpo está la proteína que tiene estos sitios de unión más una hormona radiomarcada,
de tal modo que se habla de la relación proteína unida y no unida. Lo que tenemos es
hormona libre que no está marcada, pero está también la misma hormona unida a un
isótopo radiactivo, por lo tanto en al preparación tenemos hormona libra no marcada,
tenemos al misma hormona radiomarcada y el anticuerpo. Esto funciona así: si existiera una
alta concentración de hormona libre, la relación entre proteína unida a hormona marcada va
a ser baja y al relación fluctúa entre 3 y 0,33. Si es de 0,33 significa que tenemos una gran
cantidad de hormona radiomarcada unida, en cambio si existiera menor cantidad de
hormona libre, la cantidad de hormona marcada unida va a ser mayor. Todo esto se lleva a
una curva estandarizada, en donde se colocan los valores.
La relación se obtiene calculando: Hormona unida (marcada)/[Hormona (marcada)].
Si es mayor significa que tenemos una baja concentración de hormona no marcada, y si es
alta significa que tenemos una alta concentración de hormona no marcada.
El sistema endocrino, al igual que el sistema nervioso representa uno de los sistemas
de control y regulación de las múltiples funciones que tiene nuestro organismo. Su función
depende de la capacidad de comunicación con los diversos componentes que este regula.
En particular cuando hablamos de sistema endocrino destacamos que este tipo de
comunicación favorece una comunicación química, y esta comunicación química puede
involucrar una hormona y el compuesto químico es liberado en un sitio del organismo que
actúa en una zona mas distante, y para llegar a esta zona más distante se requiere un medio
de transporte. Dentro de esta comunicación química también existe un comunicación mas
bien local, ya que la acción del mensajero químico es en al zona muy próxima al sitio de
liberación. En este caso se habla de una liberación paracrina cuando simplemente cuando el
mensajero químico difunde en el LIS o bien puede ser de carácter autocrino en donde el
mensajero químico actúa directamente sobre la misma célula encargada de sintetizar este
compuesto. También hablamos de secreción neurocrina cuando hay un componente
nervioso con secreción de mensajeros asociada.
También debemos destacar que el sistema resulta ser exitoso en cuanto al
mecanismo de regulación que involucra. Dijimos que un organismo unicelular es capaz de
mantener una estabilidad en su medio interno, y se caracteriza porque puede identificar
cuando se produce una modificación en su medio interno y se hace mucho más eficiente
cuando se hace capaz de reconocer las mínimas señales capaces de producir una
modificación en su medio interno. Esto se logra mediante las células de función endocrina,
que cuentan con sensores o detectores, y estos sensores o detectores detectan el mínimo
cambio que se puede producir, y cuando reconocen este cambio activan un mecanismo de
transducción de señales para producir la síntesis y liberación de la hormona. Posteriormente
esta hormona es dirigida a un sitio distante para producir la respuesta, pero para que esa
respuesta fisiológica por parte de la hormona tenga lugar, necesariamente la célula blanco
debe contar con un sensor o detector que responda a la hormona, de tal manera que cuando
se produce la respuesta fisiológica, la glándula endocrina responsable de la liberación de la
hormona debe ser capaz de detectar cuando ha tenido lugar el efecto fisiológico deseado, y
eso se puede lograr a través de otros mensajeros químicos que son elaborados por esta
célula distante (blanco) y que posteriormente se traduce en información para la célula que
ha secretado la hormona. Esto es por vía de retroalimentación negativa que tiende a
interrumpir la mayor liberación de la hormona. Entonces existe una serie de etapas que son
necesarias conocer para saber cómo regula el sistema endocrino, y cómo a su vez él es
capaz de determinar cuando es el momento de secretar la hormona, en qué cantidad y por
cuanto periodo de tiempo. Generalmente las patología del sistema endocrino se asocian a
que la hormona este en exceso o disminuida, sin embrago no es la única razón por al que se
puede producir una patología de carácter endocrino, sino que también esta patología puede
estar relacionada también con la célula efectora, por ejemplo, la célula efectora no cuenta
con el mecanismo de transducción de señales o los receptores o sensores necesarios para
sensar o detectar la hormona que esta presente. Entonces queremos decir que una alteración
de la función endocrina no necesariamente se relaciona con un aumento o defecto en la
concentración de la hormona, sino que además puede estar relacionada con cualquiera de
las etapas necesarias en el mecanismo de regulación del sistema endocrino, desde la célula
productora de esta hormona, hasta la célula encargada de responder ante esta hormona.
También se destacó algunos métodos para medir la concentración de hormonas. De
hecho las hormonas llevan a cabo su función biológica a concentraciones muy bajas. Su
concentración fluctúa entre 10-9 a 10-12 moles/L, por lo tanto para poder detectar
concentraciones tan bajas se requieren métodos que sean sensibles y específicos. Entre
estos métodos, el primero de ellos fue el bioensayo, el cual consiste en establecer una
función entre la respuesta fisiológica que lleva a cabo la hormona en un tejido determinado
versus al concentración de la hormona. Esto es, si la respuesta fisiológica es minima,
debería esperarse que la concentración de la hormona sea muy parecida, y de la misma
forma aumentaría la respuesta fisiológica en el tejido periférico si aumentara la
concentración de la hormona. Aquí se establece el concepto de unidad de actividad
hormonal que consiste en al cantidad de hormona necesaria para producir una determinada
actividad fisiológica. Entonces la respuesta fisiológica se determina en torno a la
concentración de la hormona mediante el concepto de unidad de actividad hormonal. La
PTH está relacionada con la capacidad para generar AMPc en el tejido renal. Esta va
producir una cantidad de AMPc que va a ser eliminado a través de la orina. Las mediciones
de concentración de AMPc en al orina va a estar en relación a la concentración de la PTH.
En el caso de la HCG se usa una muestra de orina de una mujer embarazada para inducir la
ovulación en los conejos.
El otro método es el RIA que se basa en la relación antígeno-anticuerpo, en el cual
el antígeno representa la hormona que se está midiendo. Esta hormona puede estar en
cualquier fluido corporal o cualquier otro extracto de tejido. Entonces, para medir la
hormona se necesita la reacción del anticuerpo. El anticuerpo está conformado por una
proteína que tiene determinado números de sitios de unión, y la misma se tiene la misma
hormona que se quiere medir, pero radiomarcada. Lo que se conoce del método es que
existe una cantidad conocida de anticuerpo (proteína + hormona radiomarcada), pero no se
conoce la concentración de hormona libre.
Entonces tenemos que el
anticuerpo que está representando
una proteína con un numero
limitado de sitios de unión, por
esos sitios van a competir tanto la
hormona libre como al hormona
radiomarcada, de tal forma que si
en al muestra existe una alta
concentración de hormona libre,
eso traería como consecuencia un
menor numero de sitios ocupados
por hormona radiomarcada, por
acción de masas, la mayor
cantidad de hormona libre va a
terminar ocupando un mayor
numero de sitios del anticuerpo. O
por otra parte, la unión al
anticuerpo puede ser mayor por
parte de la hormona radiomarcada,
y esto estaría explicado que existe
una menor concentración de
hormona libre. Esto lleva a
establecer la relación unida/libre.
Esto significa la relación entre la
proteína y la hormona
radiomarcada que está unida
versus la hormona radiomarcada
que no está unida o que es libre. Todo esto se lleva a una curva estandarizada, en donde está
representada en uno de los ejes la relación unida-libre versus la concentración de la
hormona libre.
Si vemos, el eje Y representa el anticuerpo más la hormona unida a él, en este caso
la hormona radiomarcada. Entonces si existe un gran número de hormona radiomarcada es
muy poca la intervención de la hormona libre. Ahora están todos ocupados significa que no
hay hormona libre presente, la máxima relación que se puede establecer es de 3. Entonces
prácticamente todos los sitios de la proteína están siendo ocupados por la hormona
radiomarcada, y al menor relación es de 0,33, lo que indica que hay una mayor proporción
de hormona libre en la muestra de estudio. Esto claramente se lleva a la curva estandarizada
en donde uno de los ejes representa la relación unida-libre, es decir, la cantidad de hormona
radiomarcada unida al anticuerpo versus la cantidad de hormona radiomarcada no unida, en
relación a la concentración de la hormona no reactiva o no radiomarcada u hormona libre.
Entonces acá encontramos que la concentración cuando no hay hormona libre cuando existe
un máximo de hormona radiomarcada unida al anticuerpo y la mayor concentración de
hormona libre respecto a la relación unida-libre será de 0,33.
Es justamente en esta curva donde se pueden ingresar los valores obtenidos para
determinar la concentración de la hormona.
Ahora nos referiremos a la clasificación de las hormonas. Generalmente las
hormonas se clasifican en 3 grupos: peptídicas, esferoidales y amínicas. Pero se incorporará
en la clasificación las hormonas de origen fosfolipídico y aquellas que derivan del ácido
retinoico (Vit A).
a) Dentro de las características de estas hormonas es que una vez que son sintetizadas por
la célula productora, la hormona es almacenada en gránulos dentro del citoplasma que
se conocen como gránulos de secreción, y la liberación de la hormona en dirección del
LEC es por un proceso de exocitosis, obviamente cuando se presente el estímulo. La
hormona se mantendrá almacenada en tanto se presente el estímulo que desencadena su
liberación. Por ejemplo, la hormona paratiroídea que se sintetiza y almacena en
gránulos de secreción en las células principales de la paratiroides, es liberada cuando se
produce un descenso en la concentración de calcio.
b) En general, las hormonas polipeptídicas en su mayoría son solubles y la ventaja de esto
es que pueden viajar libremente en el plasma sin necesidad de requerir de algunos
componentes moleculares que permitan desplazarlas o transportarlas.
c) Lo otro importante a descartar es que estas hormonas, a diferencia de las hormonas
esferoidales o derivados de aminoácidos de tirosina, no ingresan a la célula, sino que
esta hormona interactúa en al parte externa de la célula efectora con un sensor o
receptor, entonces los receptores específicos de esta hormona son puestos en la
membrana plasmática, por eso es que la hormona no entra a la célula.
d) Lo otro es que el tiempo de sobrevida para esta hormona es corta. Son de recambio
rápido, su vida media es de 5 a 40 minutos, por ejemplo (desde que son secretadas hasta
que se aprecia su respuesta fisiológica).
e) Sus PM son muy variables.
a) Estas hormonas no son almacenadas en su célula productora, una vez que son
sintetizadas parten directamente a la sangre.
b) Como son solubles en lípidos y no en agua, requieren de proteínas o moléculas que las
puedan transportar en el plasma, para de esta forma llegar a los tejidos efectores.
c) Por otra parte, como presentan este carácter lipofílico, pueden atravesar fácilmente las
membranas biológicas, y por lo tanto ingresar a las células del organismo, pero
solamente va a llevar su respuesta fisiológica en donde se encuentre la maquinaria capaz
de detectar la hormona, en donde encontramos receptores específicos para esa hormona.
d) Permanecen mucho más tiempo en al circulación.
e) Los pesos moleculares son muy parecidos porque tienen una estructura muy parecida
(ciclopentanoperhidrofenantreno).
Características:
a) Al igual que las hormonas esteroidales, no son almacenadas en las celulas que son
encargadas de producirlo. Una vez que son sintetizadas pasan directamente a la sangre.
b) Son solubles en lípidos, por lo tanto requieren transportadores y no receptores, debido al
carácter lipofílico. Pueden pasar a través de la membrana y actuar directamente con
receptores que se ubican dentro de la célula.
c) Son mucho más estables en el tiempo.
Las hormonas para que puedan llevar a cabo su rol fisiológico se necesitan en
concentraciones muy pequeñas, que fluctúan entre 10-9 y 10-12 moles/L. Si comparamos
con otros componentes presentes podríamos decir que sólo habría una molécula de
hormona por cada 50.000 millones de moléculas de agua. Ahora estas concentraciones son
suficientes como para poder llevar a cabo su rol funcional. Esto se logra mediante
amplificación, la cual comienza una vez que la hormona reconoce la célula efectora, porque
de este modo se activa toda la maquinaria para provocar la respuesta fisiológica. Esto nos
está diciendo que la forma en que se va a manifestar su respuesta fisiológica cuenta con un
mecanismo de transducción de señales. Entonces cuando hablamos de amplificación
estamos hablando de componentes moleculares que comprometen a la célula efectora y que
van a responder a la hormona. Entre estos componentes moleculares hay proteínas
transductoras (proteína G), enzimas, precursores fosforilados o algunos otros compuestos
lipídicos que provienen de la membrana como son el DAG o IP3, o el calcio que actúa
como un segundo mensajero. Y en esta vía larga hay un receptor intracelular que
generalmente es una enzima, una quinasa, que a través del proceso de fosforilación
compromete una respuesta fisiológica.
Una hormona una vez que lleva a cabo su rol funcional, los receptores ya no deben
seguir respondiendo a esta hormona porque ya se ha efectuado la acción deseada. Entonces,
¿qué puede contribuir a regular en el tiempo la intervención de una hormona? Eso pasa por
las características de los receptores para dicha hormona. Aquí si se aumentara una
población de receptores para una célula efectora ante una concentración determinada de una
hormona, la sensibilidad será elevada, porque ahora podrá reaccionar ante una mínima
concentración de hormona. Si disminuye la concentración de receptores la sensibilidad
disminuirá. Entonces, una forma de poder limitar la respuesta a la acción de una hormona
cuando esta ya ha logrado su acción es modificar la densidad poblacional de los receptores.
Si nosotros queremos estudiar una respuesta en un tejido a una hormona, eso lo podemos
expresar mediante la relación dosis-respuesta, por ejemplo, si la respuesta es elevada
nosotros podemos obtener que la concentración de la hormona también es elevada. Si la
respuesta es menor podemos esperar que al concentración de la hormona sea menor. Esa es
una relación dosis-respuesta. Ahora, si nosotros hablamos del concepto de sensibilidad, es
decir, la capacidad que tiene el receptor para reconocer dicha concentración de hormona,
nosotros llegamos a esta definición: la sensibilidad se define como la concentración de
hormona que produce 50% de la reacción máxima.
Ahora si se requiere mayor cantidad de hormona para producir este 50% de
respuesta máxima, el receptor es menos sensible porque necesita más hormona. Ahora si se
obtiene el 50% de la respuesta máxima con una menor concentración de hormona, el tejido
será más sensible. En relación a eso, la sensibilidad involucra indirectamente el número de
receptores, por un lado y por otro lado la especificidad que el receptor mantiene con al
hormona. La afinidad es importante, porque puede haber número limitado de receptores,
pero que presentan una elevada afinidad, por l que la respuesta también va a estar más
elevada. Por consiguiente, para mejorar la sensibilidad o respuesta del tejido a una
hormona, eso puede pasar por el número de receptores o por la modificación de su afinidad
respecto a la hormona.
Esta regulación puede ser a la baja o a la alta. A la alta quiere decir que se
incrementa el número de receptores, y eso lo puede lograr una misma hormona respecto a
su receptor o una hormona frente a la población de receptores de otra hormona. Una
regulación a la baja significa que la hormona es capaz de producir mayor degradación de
los receptores, lo cual puede pasar con los propios receptores para esa hormona o con
receptores para otra hormona.
Dentro de la regulación a la baja dijimos que la hormona es capaz de producir una
disminución en la cantidad de receptores para esa hormona. La progesterona cuando ya ha
llevado a cabo su rol funcional es capaza de regular a la baja su propio receptor o bien
puede suceder que puede modificar el número de receptores, a la baja, para estrógenos.
Otro ejemplo es la T3, que también reduce la sensibilidad de un receptor disminuyendo su
número. En este caso la T3 disminuye la sensibilidad para la hormona liberadora de
tirotropina, en la hipófisis anterior. El efecto total es que concentraciones crónicamente
altas de T3 reducen la capacidad de respuesta total del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides.
Cuando la T3 está en altas concentraciones, regula a la baja la concentración de la TRH en
la hipófisis, por lo tanto ya no se va a reconocer la TRH.
En la regulación a la alta, una hormona que tiene elevado su rol fisiológico, una
forma de aumentar su acción es incrementando el número o la afinidad de sus propios
receptores para la hormona. En el caso de la prolactina, eleva el número de receptores. La
hormona del crecimiento incrementa el número de sus receptores en el músculo esquelético
e hígado y los estrógenos aumentan el número de sus receptores en el útero.
Una hormona también puede regular a la alta receptores para hormonas relacionadas. Por
ejemplo, los estrógenos no
sólo regulan a la alta su
propio receptor en el útero,
sino también a los
receptores para LH en los
ovarios.
En la imagen se
puede observar los “coated
pits”, los cuales son
especies de invaginaciones,
en donde se es posible
secuestrar los receptores
que se encuentran en al
superficie. Los que muestra la figura es como el tejido diana puede limitar la acción de la
hormona que va a actuar sobre ella. Aquí lo que ocurre es que esta hormona puede
mantener alta su concentración, por la respuesta fisiológica, al ser realizada, debe limitar la
acción de la hormona. Entonces lo que ocurre es que la célula secuestra sus propios
receptores, es esconde, los saca de la membrana, generando una depresión, en donde
encontramos los receptores moleculares de la hormona, reduciendo su numero en la
membrana. Al reducirse el número de receptores se reduce también la sensibilidad. Esto
nos muestra a qué nos lleva el receso de secuestro de receptores. Esta depresión se
internaliza y hay un receptosoma, el cual va interactuar con una vesícula desacoplante o de
disociación. En estas vesículas, estos receptores son incorporados hacia el interior, y en
presencia de enzimas líticas, estos receptores son degradados, y posteriormente los
componentes obtenidos de estos receptores se utilizan como materia prima. Este
mecanismo hace referencia a como la célula es capaz de modificar la sensibilidad cuando
una hormona ha llevado a cabo su rol.
Este dibujo nos muestra
cómo una hormona que está en
concentraciones muy críticas (10-9-
10-12 moles/L) puede desencadenar
una respuesta amplificada por parte
de una célula efectora. Se puede
observar cómo l adrenalina se une a
un receptor y posteriormente gatilla
un mecanismo de acción en una
proteína receptora como es la
proteína G, al cual a su vez
despierta a la adenilciclasa, la cual
es la encargada de producir una
respuesta fisiológica por parte de la
célula. Esto se le conoce como
mecanismo de transducción de
señales, y es importante para
producir la amplificación de la respuesta ante una baja concentración de hormona.
La acción de una hormona sobre las células efectoras comienza cuando la hormona se une a
un receptor en la membrana, formando un complejo hormona-receptor. En muchos sistemas
hormonales, el complejo hormona-receptor está acoplado a proteínas efectoras mediante
trifosfato de guanosina (GTP)-proteína de unión (proteínasG). Las proteínas efectoras casi
siempre son enzimas, sea adenililciclasa o fosfolipasaC. Cuando las proteínas efectoras se
activan se produce un segundo mensajero, AMPc o IP3 (inositol 1,4,5-trifosfato), que
amplifica la señal hormonal original y después desencadena las acciones fisiológicas.
Los tres mecanismos principales de la acción de una hormona sobre las células efectoras
son el mecanismo de adenililciclasa, con AMPc como segundo mensajero; el mecanismo de
fosfolipasa C, en el cual el segundo mensajero es IP3/Ca++; y el mecanismo de hormona
esteroide. Además, la insulina y los factores de crecimiento similares a insulina (IGF)
actúan sobre sus células efectoras mediante un mecanismo de tirosina quinasa. Por último,
varias hormonas activan la guanilatociclasa y en este caso el segundo mensajero es CMPC.
Los mecanismos que están relacionados con la AC. El receptor inactivo no está en
contacto con la hormona. Vemos que la proteína transductora es la proteína G. Esta es una
proteína G heterotrimérica,
conformada por las subunidades
α, β y γ, en este caso es una α
estimulatoria. Estas 3
subunidades están unidas en
tanto αs está unida a GDP, por lo
tanto no hay interacción con AC.
Cuando la hormona toma
contacto con el receptor, se
produce una estimulación de la
proteína G, en donde la αs que
tenía unido GDP, lo cambia por
GTP, y eso produce un cambio
conformacional en donde αs se
desprende y se desplaza para
activar a la AC, la cual
transforma el ATP en AMPc. El
AMPc activa a una proteína
quinasa A, la cual es responsable
de realizar el rol fisiológico: la
fosforilación de una proteína. Finalmente el AMPc se inactiva por al fosfodiesterasa que lo
transforma en el componente inactivo (AMP).
Una vez que termina esta señal, la αs se vuelve a unir a la proteína G por hidrólisis del
GTP.
En el caso de la fosfolipasa C,
está inactiva cuando no está unida
a una hormona.
Cuando se une a la hormona, la
unidad αs se une a GTP hay un
cambio conformacional y se
desplaza hacia la fosfolipasa C.
Ésta actúa sobre un componente
de membrana el PIP2 y lo
degrada a DAG e IP3. El IP3
actúa sobre canales de retículo
sarcoplásmico y libera calcio, el
cual, junto con el DAG, actúa
sobre proteínas citosólicas que
también llevan a cabo un rol
fisiológico.
Las hormonas tiroideas, pueden atravesar las membranas biológicas. En el núcleo, la
hormona se une a un receptor en un sitio próximo al C terminal de una proteína receptora.
Una vez unida la hormona ocurre un cambio conformacional que activa al receptor. El
cambio conformacional incluye desplazamiento de proteínas bloqueadoras (bloquean el
dominio de unión al ADN) para sacarlas del camino y exponer el receptor del dominio para
unión ADN. El dominio de unión ADN expuesto se une ahora a ADN. El dominio de unión
ADN expuesto se une ahora a ADN, iniciando el proceso de transcripción para generar
nuevo ARNm.
El 1,25 dihidroxicolecalciferol, que es la forma activa de la Vit D, al hacer todo esto
produce síntesis de proteínas, y esta proteína se llama calbindina D-28K. Esta proteína es
importante y se produce en al célula epitelial intestinal. Esta forma activa de Vit D
contribuye a la absorción de calcio. El calcio a nivel intestinal se absorbe: una vez que el
sodio y el calcio se une al transportador, el calcio entra al interior de la célula y al interior
se une a una proteína. Esta proteína esta la generada por el 1,25 dihidroxicolecalciferol, y
va a ser importante porque va a permitir desplazar el calcio desde la membrana luminal
hasta al membrana basa y de ahí a la sangre. La aldosterona (es esteroide), hace lo mismo,
aumenta la producción de canales de sodio. Entonces la aldosterona va a producir mayor
expresión de canales de sodio.
Las hormonas tiroideas aumentan la síntesis de bombas de sodio potasio, lo cual es
importante para incrementar la tasa metabólica basal y el consumo de oxígeno.
Las esteroidales actúan sobre receptores del núcleo, mientras que las peptídicas
sobre receptores de la membrana.
Hormonas tiroídeas
a) Estas hormonas, para su síntesis, requieren gran cantidad de yodo. Ustedes entenderán
que cuando hay un deficiencia de yodo en la dieta, inmediatamente se expresa con un
trastorno, en al función de la glándula. Esto lleva a una hipertrofia de la glándula, la
cual enfatiza la estimulación excesiva de la glándula o bien porque hay una enfermedad
autoinmune que puede dañar a la glándula. Cuando hay una deficiencia de yodo en estas
células se presenta un mecanismo de transporte para el transporte de yodo, el cual es un
mecanismo activo. Este transportador está a la espera de yodo y su actividad está
determinada por la concentración de yodo en el plasma. Mientras menos yodo hay en la
dieta, más se activa este transportador para captar más y más yodo. Ahora si la
deficiencia es extrema, el mecanismo no es suficiente para compensar esa pérdida y se
hipertrofia, dando lo que se conoce como bocio y generando una serie de trastornos. Es
importante destacar como parte del proceso de síntesis de esta hormona que necesita
una gran cantidad de yodo.
b) Es compleja la síntesis de estas hormonas porque en parte ocurre en el intracelular y
otra parte en el extracelular. Aunque la hormona, una vez que ha completado su síntesis
queda almacenada, pero no dentro de la célula, esta queda almacenada en al luz
folicular a la espera del estímulo.
1. En primer lugar, para la síntesis de esta hormona se requiere una molécula que sea
capaz de unir la hormona. Esta hormona circula en al sangre generalmente unida a
proteínas. En la gran proporción de hormonas que está circulando son unidas a proteínas
y una pequeña fracción de estas proteínas de transporte es la albúmina. Otra fracción
corresponde a la globulina, la cual es la principal proteína de transporte de hormonas
tiroideas, sintetizada a nivel de hígado. La menor fracción de cómo se transporta las
hormonas y la que tiene mayor actividad biológica es en su forma libre como T3 o T4.
Esta tiroglobulina es una glicoproteína que está presente en las células epiteliales
foliculares. Esta es importante para la síntesis de la hormona. Se forma en el RER y
Aparato de Golgi de las células foliculares y posteriormente son integradas a vesículas
secretoras para ser pasadas hacia la luz folicular a través de la membrana apical. Los
residuos de tirosina que están unidos a tiroglobulina posteriormente experimentan
yodación para formar precursores de hormonas tiroideas, la MIT y DIT. La
tiroglobulina es una molécula portadora de residuos de tirosina que posteriormente nos
va a permitir formar la hormona.
2. Estas hormonas se caracterizan por poseer un alto contenido de yodo, por lo que en la
membrana basal encontramos una bomba de yodo (yoduro). El yoduro se desplaza por
un mecanismo de transporte activo, esto es desde la sangre al interior de la célula en
contra del gradiente electroquímico. Por otra parte, la actividad de la bomba está
determinada por al cantidad de yod que es proporcionado a través de la dieta. Si es
menor el aporte de yodo a través de la dieta la actividad de la bomba se intensifica para
alcanzar mayor contenido de yoduro hacia el interior de la célula que permite sintetizar
la hormona. Por otra parte, si al cantidad des mayor de yoduro, tenemos que al actividad
de la bomba disminuye o incluso la elevada concentración puede inhibir a la bomba. Es
esta situación, cuando la concentración es elevadísima y la bomba se inhibe, es lo que se
conoce como efecto de Wolff-Chaikoff. También hay algunos aniones que son
competitivos, como es el caso del tiocianato y perclorato, que bloquean la captación de
yoduro en las células foliculares e interfieren con la síntesis de hormonas tiroideas.
3. Una vez que ingresa el yodo a la célula, se desplaza de la membrana basal hacia la
membrana apical y cuando pasa de la membrana apical hacia el interior del folículo
experimenta una oxidación, es decir, pierde un electrón. La enzima se llama peroxidada
tiroidea, y también cataliza los otros 2 pasos que son importantes para la síntesis de la
hormona. Las personas que tienen hipertiroidismo, tienen una elevada cantidad de
hormonas tiroideas en al sangre por un aumento de la secreción de las mismas por parte
de la glándula tiroides. A ellas se les proporcionan propiltiuracilo (PTU) que inhibe la
peroxidasa y bloquea la síntesis de hormonas tiroideas interrumpiendo todos los pasos
catalizados por dicha enzima. Por esta razón, la administración de PTU es un
tratamiento eficaz del hipertiroidismo.
4. La organificación del yodo. Si recordamos la membrana basal, la que está mirando
hacia la luz apical, justo en el límite de la luz folicular, este yodo se va a combinar con
la porción de la tirosina de la tiroglobulina, los cuales no tiene yodo. Se incorpora yodo
a los residuos de tirosina, y participa la peroxidada tiroidea. Se forma MIT y DIT., las
cuales permanecen unidos a la tiroglobulina en al luz folicular (son los precursores de
las hormonas tiroideas).
5. Las reacciones de acoplamiento nos permiten forman las hormonas tiroideas. Aunque
todavía formando parte de la tiroglobulina, MIT y DIT sufren dos reacciones separadas
de acoplamiento, catalizadas por la peroxidasa tiroidea. En una reacción, dos moléculas
de DIT se combinan para formar T4; en la otra reacción, una molécula de DIT se
combina con una molécula de MIT para formar T3. La primera reacción es más rápida y
como resultado, se produce aproximadamente 10 veces más T4 que T3, por lo tanto hay
más T4 que T3 circulando. Una porción de MIT y DIT no se acopla (“residual”) y
simplemente permanece unida a la tiroglobulina. Luego de la reacción de acoplamiento,
la tiroglobulina contiene T4, T3 y MIT y DIT residuales. Esta tiroglobulina yodada se
almacena en la luz folicular en forma de coloide hasta que la glándula tiroides sea
estimulada para secretar sus hormonas (por ejemplo: por TSH desde adenohipófisis que
es estimulada por la TRH producida por las células paraventriculares del hipotálamo).
6. Una vez que se producen estas hormonas se produce la endocitosis de la tiroglobulina.
Precisamente cuando es estimulada la glándula tiroides, la tiroglobulina yodada (unida a
T4, T3, MIT y DIT) pasa por endocitosis al interior de las células epiteliales foliculares.
Se prolongan seudópodos desde la membrana apical de las células, que fagocitan una
porción del coloide y la absorben hacia el interior de la célula. Una vez en la célula, la
tiroglobulina corre en dirección de la membrana basal mediante una vía la acción de
microtúbulos.
7. Finalmente, como lo que se libera no es la tiroglobulina a la circulación, sino T3 y T4,
hay que liberar T4 y T3 de la tiroglobulina. Estas gotas de tiroglobulina posteriormente
se fusionan con las membranas lisosomales. Las proteasas lisosomales hidrolizan
entonces las uniones peptídicas para liberar T4, T3, MIT y DIT de la tiroglobulina. T4 y
T3 atraviesan la membrana basal hacia el interior de los capilares cercanos para llegar a
la circulación sistémica (pasan por difusión). MIT y DIT permanecen en la célula
folicular y son reciclados para sintetizar nueva tiroglobulina.
8. Para reciclar el MIT y DIT debemos quitarle el yodo, por lo que dentro de la célula
folicular, MIT y DIT sufren desyodación por la enzima desyodinasa tiroidea. El yodo
generado en este paso se recicla hacia la reserva intracelular y se añade al yodo desde
la dieta transportado por la bomba. Las moléculas de tirosina se incorporan en la síntesis
de tiroglobulina nueva para iniciar otro ciclo. Así, la enzima deyodinasa “salva” yodo y
tirosina. Por consiguiente, una deficiencia o inactivación de deyodinasa tiroidea
produciría una falta de yodo para producir nueva hormona, por lo que esto simularía una
deficiencia dietética de yoduro. No basta sólo con suplir la deficiencia de la enzima con
la dieta, ay que el yodo de la dieta es insuficiente.
Estas hormonas viajan unidas a proteínas plasmáticas o pueden viajar en forma libre
o no unida. La mayor parte que pasa al plasma viaja unida a globulina, que se conoce como
tiroxina unida a globulina. Hay una pequeña parte que circula unida a albúmina y una
porción aun menor se encuentra libre o no unida. La forma no unida o libre es la que
evidencia actividad biológica.
La proteína globulina que es capaz de unir tiroxina se origina en el hígado. A
medida que se sintetizan normalmente estas proteínas, va a cumplir su rol funcional que es
unir esta hormona. En una insuficiencia hepática disminuye la cantidad de esta proteina
porque disminuye la síntesis proteica hepática, por lo que aumenta la concentración de
hormonas tiroideas libres. Como resultado la síntesis de hormonas tiroideas disminuye, por
un mecanismo de retroalimentación negativa.
Durante el embarazo se eleva la síntesis hepática de esta globulina porque los
estrógenos producidos en el embarazo son los que estimulan la sintáis hepática de tiroxina
unida a globulina. Esto sucede tenemos que hay menos hormona libre, por lo que la
secreción de hormonas tiroideas aumenta por retroalimentación.
Cuando aumenta la concentración de T3 a nivel sanguíneo, la secreción de hormonas
tiroideas disminuye por retroalimentación negativa, y la T3 induce a la baja los receptores
para TSH, por lo que se hace menos sensible al TSH y se secreta menos hormonas
tiroideas.
Las hormonas tiroideas ejercen sus efectos prácticamente sobre todos los órganos
del cuerpo humano. Las hormonas tiroideas actúan de manera sinérgica con la hormona del
crecimiento y las somatomedinas para promover la formación de hueso; aumentan la tasa
de metabolismo basal (TMB), la producción de calor y el consumo de oxígeno y alteran los
sistemas cardiovascular y respiratorio para incrementar el flujo sanguíneo y el suministro
de oxígeno a los tejidos.
El primer paso en la acción de las hormonas tiroideas en los tejidos efectores es la
conversión de T4 en T3 por la 5´-yodinasa. En una vía alterna, T4 puede convertirse en T3r
fisiológicamente inactiva. En condiciones normales, los tejidos producen T3 y T3r en
cantidades aprox. iguales (T3, 45 % y T3r, 55%). Sin embargo, en ciertos estados, las
cantidades pueden cambiar. Por ejemplo, embarazo, ayuno, estrés, insuficiencia hepática y
renal y agentes bloqueadores adrenérgicos β, todos disminuyen la conversión de T4 en T3 (y
aumentan la conversión a T3r), reduciendo así la cantidad de hormona activa. La obesidad
aumenta la conversión de T4 en T3 y ello eleva la cantidad de hormona activa.
Una vez producida la T3 en las células efectoras, ingresan en el núcleo y se une a un
receptor nuclear. El complejo T3-receptor se une entonces a un elemento regulador de
tiroides sobre el ADN, donde estimula la transcripción de ADN. Los ARNm recién
transcritos se traducen para sintetizar nuevas proteínas. Estas nuevas proteínas se encargan
de múltiples acciones de las hormonas tiroideas. Otros receptores T3 localizados en
ribosomas y mitocondrias median los sucesos posteriores a la transcripción y traducción.
Las hormonas tiroideas controlan la síntesis de un amplio conjunto de proteínas
nuevas, incluyendo Na+/K+-ATPasa, proteínas de transporte, receptores, enzimas
lisosomales, proteínas proteolíticas y proteínas estructurales. La naturaleza de la proteína
inducida es específica del tejido efector. En la mayor parte de los tejidos se induce síntesis
de Na+/K+-ATPasa, que conduce a un incremento de consumo de oxígeno. En células
miocárdicas se induce miosina, receptores adrenérgicos β y Ca++-ATPasa, lo cual explica el
incremento inducido por hormona tiroidea en la frecuencia y contractilidad cardiacas. En
hígado y tejido adiposo se inducen enzimas metabólicas clave que producen alteraciones en
el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas.
Los efectos de la hormona tiroidea (T3) sobre diferentes sistemas orgánicos son los
siguientes:
Con sulfato,
fosfato y citrato Calcio libre
El calcio libre es la forma biológica o fisiológicamente activa del calcio (5 mgr./100 ml.)
La concentración de calcio plasmático puede ser modificada por:
Estos son:
Intestino
Hueso
1,25 dihidroxicolecalciferol
PTH
Calcitonina
1,25 dihidroxicolecalciferol
PTH
Riñón
A nivel renal en el TCP, la PTH une a su receptor, Gs, AC para producir AMPc, que
activa a una proteína quinasa que inicia una serie de fosforilaciones. Finalmente un
transportados que está en el TCP, que es un cotransporte Na+-fosfato, se inhibe. Con esto
logramos que se produzca fosfaturia. Esto provoca que no se recupere fosfato, por lo que
disminuye la concentración de fosfato plasmático y eso garantiza que disminuya la fracción
de calcio unido a anión, por lo que se incrementa el calcio libre.
Además esta hormona actúa reabsorbiendo directamente calcio, pero a nivel del
TCD.
A nivel intestinal esta hormona actúa en forma indirecta. La Vit D que es
considerada una hormona, tiene 2 orígenes: la dieta o la formación en al piel por acción de
la luz UV a partir del colesterol. Así se obtiene el colecalciferol, que es hidroxilado en el
hígado a 25 hidroxicolecalciferol, y otra hidroxilación ocurre en el riñón a 1,25
dihidroxicolecalciferol. Esa forma que se produce en el riñón es la forma activa, por medio
de la 1 α-hidroxilasa. La actividad de 1a-hidroxilasa aumenta bajo la influencia de cada
uno de los siguientes tres factores: disminución de la concentración de Ca++ en plasma,
incremento de la concentración de PTH circulante y reducción de la concentración
plasmática de fosfato.
Esa forma activa es la que va al intestino para promover la absorción de calcio. lo
que hace esta hormona es promover la síntesis de una proteína transportadora de calcio que
se llama calbindina D-28K, y esa proteína, lo que hace a nivel intestinal es tomar el calcio
desde la luz intestinal y desplazarlo a la membrana basal para que pase a la sangre. Es así
como en forma indirecta como la PTH puede inducir mayor absorción de calcio.
En el hueso la PTH estimula la mayor resorción de éste para incrementar los niveles
de calcio plasmático. La PTH puede actuar sobre las 3 células óseas: en los osteocitos
produce la osteolisis para la liberación de calcio que pasa al líquido canalicular y luego al
LEC, inhibe la acción de los osteoblastos y estimula los osteoclastos. Todo esto lleva a que
se incremente los niveles de calcio en el medio extracelular.
En el hueso la PTH estimula la mineralización del hueso joven y resorción del hueso
viejo para mineralizar al hueso joven.
La calcitonina no realiza un rol fisiológico clave en el ser humano. La calcitonina es
producida por las células parafoliculares de la tiroides y cuando se produce una patología a
nivel tiroideo y baja o aumenta sus niveles, no tiene efectos significativos sobre el calcio en
el ser humano, por lo que sólo hay que destacar las otras dos hormonas.
A nivel renal la 1,25 dihidroxicolecalciferol, a diferencia de los que hace la PTH
que inhibe la captación de fosfato, estimula la reabsorción de fosfato, pero el objetivo de
ese fosfato reabsorbido es depositarlo en el hueso y no utilizar el calcio que se requiere para
mantener los niveles plasmáticos normales.
Ustedes podrían leer que la Vit D estimula solamente la mineralización del hueso, es
decir, depositar calcio en el hueso, pero también produce resorción de hueso viejo y utiliza
este calcio liberado por el hueso viejo para mineralizar hueso joven.
Cuando hay niveles normales de calcio y fosfato la Vit D está en forma inactiva
como 24,25 dihidroxicolecalciferol (por hidroxilación en C24 en riñón). Es decir, la
síntesis de la forma activa o inactiva en el riñón depende de un mecanismo de
retroalimentación.
La PTH actúa por medio de Gs en su efector.
Redactado por:
Jaime Hernández
2009