SECCIÓN 16

ENDOCRINOLOGÍA
M. Foz Sala, E. Vilardell-Latorre, A. Goday Arnó, L. Audi Parera, J.F. Cano Pérez, F. Casanueva Freijo,
E. Esmatjes Mompó, J.A. Fernández Tresguerres, R. Gomis de Barbarà, I. Halperin Rabinovich,
F. Hawkins Carranza, A. de Leiva Hidalgo, A. Lucas Martín, A. Marañón Cabello, F. Sánchez Franco,
A. Sanmartí Sala, y S.M. Webb Youdale

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 Generalidades
E. Vilardell-Latorre
El sistema endocrino, a través de la síntesis y liberación de
mediadores químicos (hormonas) a la circulación, distantes
de sus órganos de producción (glándulas endocrinas), cons-
tituye uno de los dos mecanismos de que dispone el organis-
mo para conseguir la coordinación y la integración de la fun-
ción de sus diferentes tejidos y órganos especializados: el
otro mecanismo está constituido por el sistema nervioso. Clá-
sicamente se ha definido la endocrinología como la rama de
las ciencias biológicas que estudia las hormonas y sus glán-
dulas de producción, así como la expresividad clínica de sus
alteraciones. En la actualidad no puede aceptarse el concep-
to de sistema endocrino como un sistema cerrado, sino que,
basándose en aspectos funcionales parecidos y a estrechas
interrelaciones existentes con el SNC y el SNP, se puede ha-
blar de un sistema neuroendocrino. Un ejemplo paradigmáti-
co de esto lo constituye la unidad funcional hipotálamo-hi-
pofisaria, integración perfecta de los dos sistemas en una
auténtica glándula endocrina unitaria.
El concepto de hormona como sustancia segregada a la
circulación a partir de una glándula endocrina y que, encon-
trándose en concentraciones extraordinariamente bajas, es
reconocida a distancia por órganos específicos que respon-
den de forma característica, tampoco puede ser sustentado
actualmente, ya que se sabe que muchas hormonas son for-
madas en la circulación a partir de precursores o en los mis-
mos órganos diana por transformaciones de prehormonas cir-
culantes, y que muchas acciones hormonales se desarrollan
localmente en los mismos lugares de producción ejerciendo
una función autocrina y paracrina.
Estructura química de las hormonas
Se pueden clasificar en dos grandes grupos: a) hormonas
de estructura peptídica, desde las formas polipeptídicas más
o menos complejas, hormona luteinizante (LH), hormona fo-
liculostimulante (FSH), hormona de crecimiento humana
(hGH), insulina, glucagón, etc., a formas sencillas dipeptí-
dicas, tiroxina (T4), triyodo-tironina (T3) y a derivados de
aminoácidos únicos como histamina, catecolaminas, etc., y
b) hormonas de estructura esteroide derivadas del colesterol
que, por transformaciones enzimáticas sucesivas, se convier-
ten en hormonas gonadales y esteroides con el núcleo este-
roide intacto o, como el caso de la vitamina D y sus metabo-
litos, que presentan rotura de anillo B.
Síntesis, depósito, liberación y transporte
de las hormonas en general
Aunque las glándulas endocrinas representan los órganos
idóneos para la síntesis de hormonas, ésta puede también
ocurrir en otros muchos tejidos: cerebro, tubo digestivo, adi-
pocitos, piel, etc. Raras veces se hallan cantidades significati-
vas de hormonas en depósito, pues casi siempre la síntesis es
seguida por un recambio metabólico rápido. En general son
bien conocidos los mecanismos que controlan la liberación
hormonal, pero no puede decirse lo mismo de los mecanis-
mos precisos que intervienen en su liberación; en ciertos ca-
sos se produce una simple difusión pasiva, en otros tiene que
haber una solubilización previa de las hormonas que van a
pasar a la circulación y aun en muchos otros se lleva a cabo
un proceso complicado de exocitosis de los gránulos secre-
tores intracelulares.
Muchas hormonas son transportadas en su mayor parte
por el plasma a través de su unión a proteínas (proteínas de
transporte). La albúmina y la prealbúmina representan pro-
teínas generales de transporte, pero hay también proteínas
específicas (TBG, SHBG, etc.). La tasa de aclaramiento meta-
bólico hepático y/o renal se halla casi siempre en función
del grado de afinidad por su proteína de transporte y depen-
de de la concentración de la fracción libre hormonal, la
cual, a su vez, depende de la tasa de producción hormonal
en la glándula endocrina correspondiente.
Mecanismos de acción hormonal
El primer paso para que se desarrolle la acción hormonal
consiste en la interacción específica entre la hormona y la
célula diana, la cual, a su vez, requiere que los receptores
que la reconocen sean altamente específicos. La unión espe-
cífica no covalente del receptor proteico a la hormona (re-
versible y de elevada afinidad) pone en marcha reacciones
que conducen a la respuesta hormonal. Actualmente se co-
nocen dos tipos de receptores; a) los de membrana plasmáti-
ca, localizados en la superficie celular, y b) los intracelulares
de localización citosólica.
Receptores de membrana citoplasmática. Las hormonas
peptídicas se fijan a estos receptores (fig. 16.1), y de su unión
se produce hidrólisis de fosfatidilinositol, movilización de
Ca++, formación de nucleótidos intermedios fosforilados, sín-
tesis de AMPc con activación de proteincinasas que condu-
cirían a la fosforilación de proteínas específicas y a la apa-
rición de efectos fisiológicos. La hormona peptídica interac-
ciona con un receptor proteico de membrana que, activando
una unidad reguladora, estimularía la actividad de otra pro-
teína de membrana o unidad catalítica, que llevaría a la sín-
tesis de AMPc a partir de ATP intracelular. Este AMPc, en si-
nergismo con un aumento de CA++ intracelular, activaría una
proteincinasa, al separarla de su subunidad reguladora, y se
produciría fosforilación de proteínas, que en último término
conducirían a una respuesta fisiológica.
Receptores intracelulares. Las hormonas esteroides entran
en la mayoría de las células por simple difusión, y en las cé-
lulas diana se fijan a receptores de naturaleza proteica, que
tienen sitios específicos de fijación para la hormona y que se
localizan en el citoplasma y el núcleo celulares (fig. 16.2).
De la unión de la hormona con el receptor citosólico se for-
ma un complejo activado que tiene afinidad para fijarse a un
receptor sobre el DNA del núcleo; esto puede suceder tam-
bién en el interior del núcleo. La fijación al receptor induci-
ría la transcripción y formación de RNA mensajero y la tra-
ducción y síntesis de proteínas específicas que intervienen
en la función celular, en su crecimiento o en su diferencia-
ción. La caracterización de los genes que codifican los re-
ceptores ha permitido definir un amplio espectro de defectos
y desarrollar técnicas [Southern blotting, reacción en cadena
de la polimerasa (PCR)] para identificar mutaciones.
Regulación de la secreción hormonal
El principal mecanismo regulador que controla la síntesis
y la secreción hormonales es humoral, mediante el cual la
propia concentración de la hormona indica la necesidad de
aumentar o disminuir su producción; este servomecanismo,
mecanismo de retroalimentación (feedback), suele ser nega-
tivo, pero puede también ser positivo. Todas las hormonas se
hallan bajo control de este tipo, siendo la misma hormona o
algún otro tipo de función o de sustrato (osmolaridad y vole-
mia para la regulación de vasopresina o renina, glucemia
para la insulina, calcemia para la parathormona, etc.) la se-
ñal que pone en marcha el servomecanismo.
2009
ENDOCRINOLOGÍA

Membrana
citoplasmática

C
Proteincinasa
AMPc Re inactiva
(–)
Proteína
AC
Fosfodiesterasa
ATP
Núcleo
C Proteincinasa
N activa
GTP
DNA

Fosfoproteína
Extracelular

R RNA
H
Re

Diacilglicerol Expresión
AMPc génica

Mitocondria
Fosfatidilinositol Ca++

Ca++ Ca++

Intracelular

Fig. 16.1. Esquema del sistema de receptores de membrana citoplasmática: hormona polipeptídica (H); receptor (R), proteína reguladora (N),
componente catalítico (AC), nucleótido guanina trifosfato (GTP), subunidad reguladora (Re) y subunidad catalítica de la proteincinasa (C).

Receptor
Hormona
esteroide
+ Citoplasma
Aceptor

DNA

mRNA

Traducción

+
Síntesis
proteína

Núcleo

Fig. 16.2. Esquema del mecanismo de acción de las hormonas esteroides.

Clasificación de las endocrinopatías Producción hormonal deficiente. En este tipo de endocrino-

Suelen dividirse en seis grandes tipos, los cuales pueden
imbricarse entre sí, de forma que estados de hipofunción
hormonal pueden acompañarse de manifestaciones debido
a una hipersecreción de otras hormonas.
patías se halla disminuida o totalmente abolida la síntesis de
una o varias hormonas. Puede deberse a diferentes y varia-
dos procesos que al afectar de forma aguda o, con mayor fre-
cuencia, crónica a una glándula endocrina, conducen a su
destrucción; en otros casos puede tratarse de trastornos con-

2010

génitos con falta de desarrollo o con desarrollo deficiente de
una glándula (atireosis o tiroides sublingual en casos de cre-
tinismo esporádico congénito) o defectos enzimáticos con-
génitos que impiden la síntesis hormonal (hipotiroidismos
congénitos) disenzimáticos con bocio o sin él). Mediante
técnicas de análisis de restricción del DNA es posible detec-
tar déficit de hormona de crecimiento por una deleción del
gen que codifica su síntesis. También defectos en la conver-
sión de prohormonas pueden conducir a una deficiencia
hormonal. En muchos casos la causa que conduce a una
producción hormonal deficiente no se conoce.
Producción hormonal excesiva. Existe hiperproducción de
una hormona y sus causas son diversas; en muchos casos
se trata de hiperplasias o tumores, adenomas o carcinomas
que afectan una glándula endocrina y producen una secre-
ción hormonal excesiva (síndrome de Conn, feocromocito-
ma, etc.); otras veces los tumores pueden localizarse fuera
de las glándulas endocrinas, pero en tejidos que en estas cir-
cunstancias presentan capacidad para secretar hormonas
(producción ectópica de hormona adrenocorticotropa
[ACTH] por carcinomas pulmonares de células pequeñas, tu-
mores carcinoides, etc.). Existen hiperfunciones glandulares
que obedecen a la aparición de sustancias estimulantes de la
glándula y que aparecen en el contexto de trastornos autoin-
munes (p. ej., enfermedad de Graves-Basedow).
Producción de hormonas anómalas. Aun cuando es poco
frecuente, cada vez se conocen más casos de producción de
hormonas anómalas en su estructura y, por tanto, funcional-
mente inactivas. Esto es lo que ocurre en algunos casos de
enanismo hipofisario con producción de formas moleculares
anormales de hGH que no pueden inducir la síntesis de fac-
tores de crecimiento (como el factor de crecimiento similar
a la insulina, IGF-I) y, por tanto, no estimulan el crecimiento.
Lo mismo ocurre en algunas formas de diabetes mellitus en
la que hay síntesis de una molécula anómala de insulina.
Resistencia a la acción de la hormona. En esta endocrino-
patía, de naturaleza adquirida o hereditaria, existiría una fal-
ta de respuesta de la célula diana a su hormona; se ha descri-
to para muchas hormonas: parathormona, andrógenos,
insulina, vasopresina, etc. Implica la presencia de defectos
en los receptores de membrana o citoplasmáticos (como
consecuencia de mutaciones localizadas en diferentes exo-
nes del gen del mismo receptor y también de la influencia de
otros determinantes genéticos), trastornos en el metabolismo
de la hormona dentro de la célula y otras alteraciones que
impedirían la acción de la hormona. De forma característica,
estos cuadros de resistencia a la acción hormonal cursan
con concentraciones generalmente elevadas de la hormona
implicada.
Alteraciones en el transporte y el metabolismo hormonales.
Sólo aparece endocrinopatía en circunstancias especiales
(no fisiológicas), ya que en condiciones normales los cam-
bios en la concentración de proteínas de transporte, al modi-
ficar la tasa de hormona libre, inciden sobre la producción
hormonal que se adapta al tipo de desviación producido. Sin
embargo, en circunstancias especiales, por ejemplo un pa-
ciente con insuficiencia suprarrenal crónica, que, además
del tratamiento esteroide sustitutivo, recibe algún otro fárma-
co que aumenta la metabolización hepática del cortisol, pue-
den aparecer manifestaciones de insuficiencia suprarrenal
con la administración de las dosis habituales normales.
Alteración simultánea de varias hormonas. Puede ocurrir
cuando hay afectación de glándulas endocrinas que sinteti-
zan varias hormonas, como es el caso de la adenohipófisis,
cuya destrucción total conduce a un cuadro de panhipopi-
tuitarismo con la aparición de múltiples déficit hormonales.
Otras formas de endocrinopatía con afección múltiple serían
los síndromes hereditarios de neoplasias endocrinas múlti-
ples (MEN). El gen para el MEN tipo IIa está localizado en la
región centromérica del cromosoma 10; actualmente, el aná-
lisis de polimorfismos de los fragmentos de restricción y, so-
bre todo, mutaciones del protooncogén RET permitirían
identificar con un alto grado de certeza a los familiares con
GENERALIDADES
riesgo de sufrir el síndrome y aplicar en ellos las pruebas pe-
riódicas de detección.
Exploración de la función endocrina
Los procedimientos empleados en la clínica pueden resu-
mirse en los siguientes:
Determinación de las concentraciones plasmáticas de las
hormonas. Con la aplicación de métodos muy sensibles de
radioinmunoanálisis (RIA) y sobre todo los radioinmunomé-
tricos (IRMA) se han podido medir las bajas concentraciones
circulantes en plasma de la mayoría de las hormonas. Hay
que tener presente que en el caso de las hormonas que pre-
sentan una pulsatilidad en su secreción, la determinación de
un valor aislado puede no ser significativa. Por esta razón se
recomienda realizar su determinación a partir de una mezcla
(pool) de tres alícuotas de plasma obtenidas de tres extrac-
ciones realizadas en un intervalo de 20-30 min. Asimismo,
atendiendo a la gran variabilidad del intervalo u oscilación
normal de algunas hormonas, se aconseja practicar determi-
naciones simultáneas de una hormona periférica y de su hor-
mona trófica correspondiente, por ejemplo T4 y hormona ti-
rostimulante (TSH), con lo que es posible evitar errores
interpretativos de ciertos resultados situados en el límite nor-
mal bajo.
Para las hormonas que presentan un ritmo de secreción
circadiano, las extracciones de sangre deben hacerse cono-
ciendo su variación diurna; este es el caso del cortisol. Por lo
que se refiere a la determinación de hormonas gonadales y
gonadotropinas en la mujer en etapa reproductiva, hay que
conocer el momento preciso del ciclo durante el cual se han
practicado las determinaciones hormonales.
Determinación de la excreción urinaria de hormonas o de
sus metabolitos. Tienen la ventaja sobre las determinaciones
hormonales plasmáticas de que, si se realizan con las debi-
das garantías de buena recogida de orina, exclusión de en-
fermedad renal que pueda modificar la tasa de excreción y
otras circunstancias, representan un reflejo de la tasa de pro-
ducción hormonal de 24 h, lo que da una idea más exacta
del estado funcional de una glándula. Sin embargo, las medi-
ciones urinarias se sustituyen en la mayoría de los casos por
las determinaciones hormonales plasmáticas, para evitar
aquellos inconvenientes. Cuando se realizan determinacio-
nes en orina hay que evaluar simultáneamente la excreción
de creatinina, que suele mantenerse constante (pequeña va-
riación de menos del 20%), y cuyo promedio en 24 h para la
mujer es de 1 g y para el varón de 1,8 g; variaciones importan-
tes de estos valores indicarían una mala recogida de orina.
Determinación de las tasas de producción y secreción. En
general existen técnicas complicadas que requieren la admi-
nistración de hormonas o metabolitos marcados radiactiva-
mente, con lo cual su realización queda limitada a unos po-
cos centros diagnósticos. Con estas técnicas se mide la tasa
de aclaramiento de una hormona y, conociendo sus niveles
plasmáticos, se puede calcular su tasa de producción.
Pruebas hormonales dinámicas. Consisten en estimular o
inhibir una hormona determinada, para investigar su capaci-
dad de reserva o su estado de regulación. Se utilizan en los
estados de hipofunción e hiperfunción cuando el diagnósti-
co no puede establecerse con determinaciones simples plas-
máticas o urinarias. En general se utilizan pruebas de estimu-
lación cuando se sospecha una hipofunción hormonal, y de
supresión cuando se supone que existe una hiperfunción.
Endorfinas
Consideraciones generales
El término endorfina inicialmente se utilizó como sinóni-
mo de péptido opioide endógeno (“como morfina” endóge-
na) y sirvió para un tipo de polipéptidos que, al parecer, se
localizaban en el cerebro y tendrían actividades biológicas
parecidas a los opiáceos. Si la morfina y sus análogos se fija-
ban a receptores específicos del cerebro y también de otros
2011
ENDOCRINOLOGÍA

4 10

1 39
ACTH

1 13
α-MSH

18 39
CLIP

Precursor común

46 52 61 65 91
1
β-LPH

65
1 58
γ-LPH Metencefalina
78
41 58 α-endorfina
β-MSH 77
γ-endorfina
87
δ-endorfina
91
β-endorfina

Fig. 16.3. Relaciones estructurales entre ACTH y β-lipotropina (β-LPH), sintetizadas a partir de un precursor común. Las líneas verticales dibuja-
das en trazo discontinuo incluyen la secuencia del heptapéptido común (Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly) a ACTH y α-MSH (α-melanocitostimulante) y
a β-LPH, γ-LPH y β-MSH. Las líneas verticales dibujadas en trazo continuo incluyen el pentapéptido común (Tyr-Gly-Cly-Phe-Met) a los péptidos
opiáceos, que además tienen secuencias estructurales idénticas a determinados segmentos de la molécula de β-LPH. CLIP: péptido similar a la cor-
ticotropina del lóbulo intermedio.

órganos periféricos, era lógico pensar que tendrían que exis-
tir sustancias endógenas parecidas a los opiáceos que se fija-
rían a aquellos receptores.
Los dos primeros opioides endógenos aislados en el cere-
bro y caracterizados fueron dos pentapéptidos: metencefalina
y leuencefalina. La primera presentaba una composición que
era idéntica a la secuencia de los residuos 61-65 de una hor-
mona hipofisaria de función mal conocida, la β-lipotropina
(LPH), que tiene 91 aminoácidos (fig. 16.3).
Posteriormente se comprobó que la β-LPH contiene otros
fragmentos peptídicos que constituyen otros tantos opioides
endógenos: α-endorfina, γ-endorfina y β-endorfina, uno de los
más potentes, y que corresponden a la secuencia 61-91 de la
β-LPH. Esta última procede junto con la ACTH de una macro-
molécula, la proopiomelanocortina (POMC), que sería sinteti-
zada en la adenohipófisis por las células corticotropas y, bajo
la acción de la hormona estimulante de la ACTH (CRH), la
ACTH y la β-LPH, serían liberadas simultáneamente.
La leuencefalina, aun cuando tiene una secuencia de ami-
noácidos que también se encontraría dentro de la POMC, en
realidad procede de otros precursores prohormonales, cono-
cidos con el nombre de preproencefalina A y preproencefali-
na B; esta última contiene también la secuencia de otros
péptidos opioides, como la dinorfina y la β-neoendorfina.
Distribución de los péptidos opioides y sus funciones
Las neuronas que contienen encefalinas se encuentran
distribuidas en regiones con funciones especializadas; en la
médula espinal las concentraciones más elevadas se hallan
en la sustancia gris dorsal, que contiene las terminaciones
nerviosas de las neuronas sensitivas primarias que se cree
modularían la percepción del dolor. También se encuentran
en el núcleo vagal (efectos asmáticos y antitusígenos de la
morfina), en el locus coeruleus y el hipotálamo (regulación
de la función adenohipofisaria). Las elevadas concentracio-
nes de encefalinas y receptores opioides en el hipotálamo
justificarían los efectos estimulantes sobre la prolactina
(PRL) y la hGH (definidas más adelante) y los supresores so-
bre la TSH y las gonadotropinas que se han descrito para las
endorfinas. La β-endorfina se localiza fundamentalmente en
el lóbulo intermedio de la hipófisis y, en menor cantidad,
en el hipotálamo y otras áreas del cerebro.
Las encefalinas se hallan en las células secretoras y células
nerviosas del intestino, lo que indica que intervienen en la
función intestinal (motilidad). También están presentes en el
SNP y en la médula suprarrenal.
Mecanismos de acción de los péptidos opioides
Para desarrollar su acción se fijan a receptores específicos
localizados en la membrana celular. El antagonista de la
morfina denominado naloxona se fija a un tipo de receptor y
bloquea o antagoniza la acción de la morfina. Se han descri-
to cuatro tipos de receptores no totalmente selectivos: µ (fija
morfina), κ (encefalinas), δ (dinorfina) y ε (β-endorfina).
Efectos sobre el sistema endocrino
La administración de morfina y péptidos análogos pro-
duce la liberación de hGH y de PRL e inhibe la secreción

2012
 GENERALIDADES

de TSH y gonadotropinas. Precisamente en algunos casos de

amenorrea hipotalámica, la administración de naloxona ha O
O
producido la liberación de gonadotropinas, interpretándose H
C-OH
que en estos casos habría una actividad opioide muy aumen- 9 7 5 3 1
tada que impediría la liberación de hormona liberadora de 8 6 4 2
LH (LHRH) y, por consiguiente, de gonadotropinas, pudien- 10
12 14 16 18 20
do todo ello ser antagonizado con la naloxona. También se CH3
11 13 15 17 19
sabe que la morfina produce liberación de hormona antidiu- OH
H H H OH
rética (ADH) y se considera asimismo que la administración
de naloxona podría revertir algunos síndromes de secreción O PGE1
H O
inapropiada de ADH.
Se ha demostrado secreción paraneoplásica de β-endorfi- C-OH
na a partir de tumores productores de POMC, junto con
ACTH; también en caso de feocromocitomas pueden liberar- CH3
se a la sangre metencefalinas y β-LPH.
La metencefalina y la β-endorfina están presentes en el OH
H H H OH
páncreas endocrino y en individuos sanos ejercen acciones PGE2
O
divergentes: la primera altera la secreción de insulina indu- H
OH H
cida por la glucosa, y la segunda aumenta los niveles circu- C-OH
lantes de insulina. Se cree, por tanto, que ambos péptidos
opioides ejercerían un papel modulador en el control neuro-
endocrino de la liberación de insulina. En los pacientes con CH3
diabetes mellitus no insulinodependiente, la metencefalina
OH H
produce inhibición de la respuesta insulínica a la administra- H H OH
ción de arginina de forma más pronunciada que en las per- H PGF1 O
sonas sanas, y la β-endorfina aumenta mucho más los niveles OH H
C-OH
basales de insulina en los diabéticos que en los sanos. Estos
efectos serían bloqueados por la naloxona.
Las endorfinas pueden desempeñar un papel en el control
CH3
del apetito y, al parecer, lo estimularían. En estudios experi-
mentales los ratones obesos tendrían mayor contenido hipo- OH
H H H OH
fisario de β-endorfina y la administración de naloxona inhibi- PGF2
ría la hiperingesta que presentarían estos animales.

Fig. 16.4. Estructura de la PGE y la PGF.

Prostaglandinas
Las prostaglandinas son un grupo de ácidos grasos cíclicos
que deben su nombre a VON EULER, quien observó que ex-
tractos de vesículas seminales y semen humano tenían la ca-
COOH
pacidad de provocar la contracción del útero aislado y de
descender la presión arterial. Este autor comprobó que se
trataba de ácidos grasos. Muchos años más tarde BERGSTRÖM y
SJÖVALL identificaron a partir de las vesículas seminales de
oveja otras prostaglandinas (PGE y PGF) y posteriormente se Ácido araquidónico
han ido aislando y caracterizando otras clases.
Lipoxigenasa
Estructura H OH
Las prostaglandinas son ácidos grasos básicos de 20 carbo-
nos que contienen un anillo ciclopentano (ácido prostanoi-
co). Los carbonos de la molécula son numerados del 1 al 20
desde el grupo carboxilo al grupo metilo terminal, y las dis-
tintas prostaglandinas se diferencian en el grado de satura- Ácido 12-hidroperoxi-araquidónico
ción del anillo y en la cadena lateral alifática. Las PGF tienen (5-HPETE)
un grupo hidroxilo en posición 9, y las PGE un grupo ceto, y
las designaciones numéricas (PGE1, PGE2, etc.) indican el nú- Deshidrasa
mero de dobles enlaces en las cadenas alifáticas (fig. 16.4). O
COOH
Los leucotrienos, productos del ácido araquidónico, son
ácidos grasos no saturados, con cadena lateral o sin ésta. De-
ben su nombre al hecho de que fueron descubiertos en los C3H11
leucocitos (fig. 16.5).
LTA4
Biosíntesis y metabolismo de las prostaglandinas
Las prostaglandinas están formadas en prácticamente to-
dos los tejidos corporales y sus precursores inmediatos son Fig. 16.5. Formación de leucotrieno A4 (LTA4) a partir del ácido ara-
ácidos grasos esterificados esenciales insaturados, en parti- quidónico.
cular ácido araquidónico. Éste, bajo la acción de dos en-
zimas, forma la PGG2 biológicamente activa, cuya síntesis
puede ser inhibida por arginina, indometacina y fármacos plaquetas también pueden liberar PGG2 y PGH2, las cuales en
antiinflamatorios no esteroides. La PGG2 es convertida en el endotelio vascular y por la acción de una prostaciclina-sin-
PGH2 y a partir de ésta se forman PGE2, PGD2 y PGF2α. En las tetasa, se metabolizan a PGI2, que tienen una acción vasodi-
plaquetas, por acción de una tromboxano-sintetasa, la PGG2 latadora e inhibidora plaquetaria.
y la PGH2 son metabolizadas a tromboxano A2, que constitu- Las prostaglandinas son liberadas localmente y actúan in
ye un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor. Las situ como mediadores locales que originan cambios celula-

2013
ENDOCRINOLOGÍA
res muy variados. Los estímulos para su síntesis y liberación
son muy numerosos: nerviosos, hipoxia, histamina, bradicini-
na, noradrenalina, acetilcolina, serotonina, angiotensina II y
vasopresina, entre otros. En parte, las prostaglandinas libera-
das pueden pasar a la circulación venosa y son metaboliza-
das en el pulmón. Para desarrollar sus acciones se fijan a re-
ceptores específicos de células determinadas, y una misma
prostaglandina puede tener efectos estimuladores en una cé-
lula diana e inhibidores en otra.
Biosíntesis y metabolismo de los leucotrienos
En los leucocitos se sintetizan los leucotrienos (LT) a partir
del ácido araquidónico. Los LT se encuentran también, ade-
más de en los leucocitos periféricos, en el pulmón humano,
y asimismo se han identificado en otras células de diferentes
mamíferos, como conejo, ratón y cobaya. Por acción de una
lipoxigenasa (fig. 16.5) el ácido araquidónico es metaboliza-
do a 12-hidroxiperoxi-ácido araquidónico (HPETE), y éste a
una serie de productos ácidos dihidroxiconjugados con es-
tructuras trieno, LTB4, LTA4, LTE4, etc.
Acciones biológicas
Las prostaglandinas ejercen sus acciones a través de los
cambios en el AMPc, estimulando su síntesis, con lo cual ac-
tivarían la acción de la célula diana, o inhibiéndola, con lo
que disminuye la actividad celular. Las prostaglandinas ejer-
cerían un papel en la transmisión de la acción trófica de hor-
monas, como LH, TSH o ACTH, sobre sus células diana. La
hormona trófica se uniría a un receptor de membrana, y esta
unión estimularía la actividad de una prostaglandina-sinteta-
sa que aumentaría la producción de prostaglandinas, las cua-
les, a su vez, estimularían el sistema adenilciclasa y, por tan-
to, la producción de AMPc. En otros casos es posible que la
producción de prostaglandinas inhiba el sistema de las ade-
nilciclasas y, por tanto, la formación de AMPc.
La PGE y la PGF desarrollan varias acciones sobre el siste-
ma reproductivo de la mujer: estimulan la luteólisis y dismi-
nuyen la producción de progesterona, estimulan la contrac-
ción del músculo uterino, actúan como mediadores de la
liberación de LH a través de la acción de la LHRH y, al pa-
recer, intervendrían en la ovulación inducida por la LH.
También se cree que aumentan, sobre todo la PGE1 y la
PGE2, la secreción basal de TSH y su respuesta a la TRH; es
posible también que medien en la liberación de hGH, PRL
y ACTH.
Para los efectos de las prostaglandinas sobre la homeosta-
sia y la función renal, véanse las secciones correspondientes.
Enfermedades del sistema hipotálamo-hipofisario
F. Casanueva Freijo
Con excepción de las hormonas pancreáticas, gastrointes-
tinales y reguladoras del calcio, la hipófisis ejerce un control
sobre todas las glándulas endocrinas, por lo que se ha deno-
minado a esta glándula el “director de orquesta endocrinoló-
gico”. La frase cayó en desuso cuando se comprobó que el
director tenía a su vez un maestro, el hipotálamo, que regula-
ba la hipófisis a través de neurohormonas específicas.
Consideraciones anatomofisiológicas
Anatomía hipotálamo-hipofisaria
No es sorprendente la diversidad funcional existente entre
el hipotálamo-adenohipófisis y el hipotálamo-neurohipófisis
2014
Endotelinas
Descubiertas en las células endoteliales de aorta de cerdo,
las endotelinas (ET) inducen una vasoconstricción potente
de larga duración. Existen tres familias (1, 2 y 3); son de natu-
raleza peptídica, están constituidas por 21 aminoácidos y
presentan dos puentes disulfuro. La ET-1 induce también
broncoconstricción, inhibe la liberación de renina de las cé-
lulas yuxtaglomerulares, modula la transmisión autónoma y
ejerce un efecto inotropo positivo sobre el miocardio. Las ET
pueden actuar también como neurotransmisores o neuromo-
dulados, siendo las concentraciones en LCR superiores a las
del plasma.
Es posible medir en el plasma la ET-1 inmunorreactiva, cu-
yas concentraciones son mucho más bajas que las necesa-
rias para producir vasoconstricción. Su síntesis y liberación
dependen de muchos estímulos (trombina, hipoxia, aumen-
tos de flujo y otros). En individuos normotensos las concen-
traciones de ET-1 presentan una correlación positiva con la
presión sistólica, pero no están aumentadas en los pacientes
hipertensos. En la insuficiencia renal, tanto aguda como cró-
nica, hay aumento de la ET-1 inmunorreactiva en plasma.
También parece elevada después del infarto de miocardio y
de la hemorragia subaracnoidea.
Su acción vasoconstrictora renal es 5 veces más potente
que la de la angiotensina II y es contrarrestada por la libera-
ción concomitante de prostaciclinas, péptido natriurético au-
ricular y factor relajante de origen endotelial (EDRF), que
son vasodilatadores potentes. En concentraciones más bajas
que las requeridas para producir vasoconstricción, la ET-1 in-
duciría la liberación directa de EDRF, por lo cual existirían
dos receptores distintos para la ET-1: en el endotelio (ligado
a la liberación de EDRF) y en el músculo liso vascular (que
provocaría vasoconstricción). La ET-3 se ha identificado en
el SNC de la rata, y la ET-1 en neuronas humanas situadas
en el hipocampo, el plexo coroide y la capa granulosa del
cerebelo. El mRNA de la endotelina se expresa en estrecha
proximidad con los sitios de fijación de la endotelina, lo que
sugiere una posible acción paracrina. En hipófisis humana se
ha localizado ET-3 en células gonadotropas, donde posible-
mente desarrollaría un papel regulador.
Bibliografía especial
FAGIN JA. Genetic basis of endocrine disease 3. Molecular defects in
thyroid gland neoplasia. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 1.398-
1.400.
NARUSE M, NARUSE K, NISHIKAWA T, YOSHIHARA I, OHSUMI K, SUZUKI N et
al. Endothelin-3 immunoreactivity in gonadotrophy of the human
anterior pituitary. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 968-972.
si se consideran desde la perspectiva del desarrollo embrio-
nario. En efecto, la neurohipófisis y el tallo hipofisario se for-
man como una evaginación caudal del diencéfalo, siendo en
la práctica un continuum anatómico de tejido nervioso. Por
el contrario, la adenohipófisis no es tejido neural, sino un di-
vertículo que crece en sentido craneal desde una parte de la
primitiva cavidad oral, la bolsa de Rathke. Cuando este tejido
ectodérmico en su migración craneal encuentra al infundí-
bulo hipofisario, lo rodea y pierde contacto con la cavidad
oral, lo cual explica que la adenohipófisis no tenga contacto
neural con el hipotálamo y deba comunicarse con él a través
de la rica vascularización que forma la red portal hipofisaria.
En los animales inferiores, entre la adenohipófisis y la neu-
rohipófisis existe una capa celular denominada lóbulo inter-
medio, ausente en el hombre, excepto en breves etapas de la
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO

1 2 3

Fórnix
Comisura anterior
Núcleo paraventricular

Área preóptica Núcleo dorsomedial

Núcleo posterior

Área hipotalámica anterior Cuerpo mamilar

Quiasma óptico Núcleo ventromedial
Núcleo arqueado

Núcleo supraóptico

Fórnix
Cápsula interna

Tercer ventrículo
Estría terminal

Núcleo paraventricular

Núcleo supraóptico

Núcleo supraquiasmático Tracto óptico

Núcleo paraventricular
Cápsula interna
Tercer ventrículo

Fórnix
Núcleo dorsomedial

Núcleo ventromedial Tracto óptico

Núcleo arqueado

Eminencia media Núcleo lateral tuberal

Núcleo posterior

Tercer ventrículo Cápsula interna

Fig. 16.6. Distribución de los principa-

les núcleos hipotalámicos que participan Fórnix
en la regulación neuroendocrina. A. Corte
sagital del hipotálamo (visión lateral iz-
quierda), sobre el que se han representa- Cuerpo mamilar
do tres cortes coronales (visión frontal):
1, 2 y 3 que corresponden a las figuras B,
C y D, respectivamente. B. Área supraópti-
ca. C. Área tuberal. D. Área mamilar. (Mo- D
dificada de B.J. EVERITT y T. HOKFELT, 1986,
con autorización.)

vida fetal. La glándula hipofisaria humana pesa menos de 1 g
y es mayor en la mujer que en el varón; la adenohipófisis
constituye tres cuartas partes de su peso.
El hipotálamo está situado en la base del diencéfalo deba-
jo del tálamo y se considera convencionalmente que su lími-
te anterior es la lamina terminalis y el posterior una línea ima-
ginaria que une los cuerpos mamilares con la comisura pos-
terior. Sin embargo, estos límites tienen poco sentido funcio-
nal y existe una conexión perfecta con diversas áreas del
SNC y, entre otras, con el área preóptica de relevancia endo-
crinológica. Formando parte del infundíbulo se encuentra la
eminencia media, donde confluyen las neurohormonas hipo-

2015
ENDOCRINOLOGÍA
talámicas antes de pasar a los vasos porta hipotálamo-hipofi-
sarios y donde se ejercen también funciones de regulación.
En un corte sagital del cerebro y, por tanto, del hipotálamo
(fig. 16.6) se observan ventralmente tres estructuras que sir-
ven de guía: el quiasma óptico, el infundíbulo (tuber cine-
reum) y los cuerpos mamilares. Tres líneas verticales trazadas
por estas estructuras (fig. 16.6 A) dividen el hipotálamo en
tres regiones: la rostral o supraóptica, la intermedia o tuberal
y la caudal o mamilar. También convencionalmente se admi-
te que, en una visión frontal (corte coronal) (fig. 16.6 B-D),
cada mitad del hipotálamo estaría dividida en dos zonas in-
teriores, en contacto con el III ventrículo, denominadas hipo-
tálamo medial y dos zonas externas o hipotálamo lateral. El
hipotálamo lateral no puede dividirse fácilmente en sub-
áreas, mientras que el medial está organizado en núcleos. En
el área supraóptica destacan los núcleos supraóptico y para-
ventricular, que contienen las neuronas productoras de va-
sopresina y de oxitocina, las cuales, tras discurrir por vía
axonal a través del tallo hipofisario, son liberadas a la circu-
lación en la neurohipófisis. El núcleo supraquiasmático es
pequeño pero tiene gran importancia, dado que está implica-
do en la generación de los ritmos circadianos y los ritmos
hormonales así como en la regulación del comportamiento;
esta área es rica en receptores para esteroides gonadales. En
el área intermedia o tuberal se encuentran los núcleos ven-
tromedial y dorsomedial, en contacto con el núcleo arquea-
do, los cuales tienen abundantes conexiones con otras áreas
del SNC. En cuanto al núcleo arqueato, sus terminaciones se
extienden hasta la eminencia media y es un área directamen-
te implicada en el control de la adenohipófisis. Por último, el
área posterior o mamilar del hipotálamo tiene áreas poco de-
finidas, las cuales continúan en sentido caudal con el área
gris mesencefálica y el complejo de los núcleos mamilares.
De adelante hacia atrás del hipotálamo y tapizando el III ven-
trículo hay un núcleo subependimario y periventricular rico
en neuronas, cuya función es poco conocida.
En cuanto a la hipófisis, ésta funciona como una unidad
anatómica especialmente protegida dado que reside en la si-
lla turca y se encuentra rodeada por tejido óseo en su totali-
dad, excepto en su parte superior, donde presenta una mem-
brana extraordinariamente resistente, la duramadre, la cual
es atravesada por el tallo hipofisario.
Riego vascular
El hipotálamo recibe su sangre arterial desde el polígono
de Willis. Las arterias cerebrales anteriores y comunicantes
Plexo primario
Eminencia
media
Tallo hipofisario
Neurohipófisis
Venas porta
hipofisarias cortas
Arteria hipofisaria
inferior
2016
anteriores nutren el hipotálamo anterior, mientras que el hi-
potálamo medio recibe sangre de las arterias comunican-
tes posteriores, y el hipotálamo posterior es irrigado por las
arterias de la bifurcación de la basilar y las cerebrales poste-
riores.
El aporte sanguíneo al hipotálamo basal, el infundíbulo, el
tallo hipofisario y la hipófisis deriva de las arterias carótidas a
través de las hipofisarias superior e inferior. La eminencia
media anterior y la mayor parte del tallo hipofisario reciben
su aporte sanguíneo de las arterias hipofisarias superiores
(fig. 16.7), y la zona posterior de la eminencia media está irri-
gada por otros vasos derivados del polígono de Willis, mien-
tras que la zona ventral del tallo hipofisario lo está por la san-
gre arterial que recorre los vasos porta. La mayor parte del
aporte de la adenohipófisis no deriva de las arterias hipofisa-
rias, sino de la sangre arterial que llega recorriendo el plexo
venoso de los vasos porta (fig. 16.7). En la eminencia media
las arterias drenan en una rica red capilar; parte de estos ca-
pilares se extiende hacia arriba hasta el suelo del III ventrícu-
lo, mientras que otros capilares más cortos se disponen en
forma de “capa”. Los vasos porta con sangre arterial conte-
niendo las neurohormonas hipotalámicas recogida en esta
capa de la eminencia media descienden por el tallo hipofisa-
rio en los denominados vasos porta “largos”, los cuales al-
canzan e irrigan la adenohipófisis. Sin embargo, en la base
del tallo y antes de la unión con la adenohipófisis, estos va-
sos largos se unen con los vasos porta hipofisarios “cortos”
que nacen en la parte ventral del tallo y que en parte derivan
de las arterias hipofisarias inferiores. A pesar de esta comple-
jidad vascular, cuyo significado funcional no está aún claro,
se debe recordar que el 90% de la sangre que llega a la ade-
nohipófisis deriva de los vasos porta largos, los cuales en la
hipófisis drenan en el sistema sinusoidal del plexo secunda-
rio. Los capilares hipofisarios y de la eminencia media se pa-
recen a los periféricos y difieren de los típicos del SNC por
ser capilares fenestrados para facilitar el intercambio de sus-
tancias. En razón de esta característica de ser fenestrados,
habitualmente se considera que la eminencia media y otras
estructuras relevantes neuroendocrinas están “fuera” de la
barrera hematoencefálica.
Fisiología
Desde el punto de vista clínico es conveniente estudiar el
hipotálamo y la hipófisis como una unidad funcional. El hi-
potálamo es el centro de la regulación neuroendocrina, autó-
noma y homeostática y actúa como un centro integrador
Arteria hipofisaria
superior
Venas porta
hipofisarias largas
Arteria
de la trabécula
Venas eferentes
durales
Plexo secundario del
sistema porta hipofisario
Fig. 16.7. Riego vascular de la eminen-
cia media, del tallo hipofisario y de la ade-
nohipófisis (visión sagital derecha). (Mo-
dificada de B.J. EVERITT y T. HOKFELT 1986,
con autorización.)
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO

coordinando mensajes del entorno, ritmos, patrones de desa-

rrollo endógeno y señales corporales, para producir finalmen-
A Estímulos ambientales Estrés
te, de una forma integrada, respuestas autónomas tempranas
y respuestas endocrinas relativamente tardías. La unidad hi-
potálamo-hipofisaria regula, a través de la neurohipófisis o hi- Sistema
nervioso Ritmos
pófisis posterior, el balance hídrico y algunos componentes endógenos
central
de la función reproductiva, y a través de la adenohipófisis o
hipófisis anterior, entre otros, el estado metabólico, la función Neurotransmisores
reproductiva, el crecimiento y la respuesta hormonal al es-
trés. El hipotálamo per se regula el balance calórico y diversas
funciones adaptativas.
Por consiguiente, en el hipotálamo se produce la con- Hipotálamo
fluencia de señales eléctricas y neurotransmisores, de cuya
integración surgirá la tasa de liberación de una neurohor- Q
mona determinada. Es a partir de este momento que se pro-
ducirá una divergencia funcional y anatómica. Cuando se
trata de la unidad hipotálamo-neurohipófisis, la neurohor-
mona es liberada directamente en los vasos efluyentes de
la hipófisis posterior y pasa a la circulación general sin eta- Neurohipófisis
pa intermedia (fig. 16.8 A), conteniendo la cadena de men-
sajes sólo dos eslabones: señales neuronales-neurohormo-
na (vasopresina u oxitocina). Por el contrario, la unidad
hipotálamo-adenohipófisis opera con mayor complejidad
(fig. 16.8 B), las señales hipotalámicas modulan la libera-
ción de una neurohormona determinada, también deno-
minada hormona hipotalámica, hormona liberadora o rele- Neurohormona
asing hormone (p. ej., CRH, GHRH, somatostatina, dopami-
na, Gn-RH, TRH), en la eminencia media. De aquí es trans-
portada a la hipófisis anterior, donde alcanza determinados Neurotransmisores
grupos celulares estimulando o inhibiendo la liberación de Señales eléctricas Neurohormona
(circulación general)
una hormona hipofisaria (LH, FSH, ACTH, GH, PRL, TSH),
la cual, a su vez, pasará a la circulación general para ejer-
cer sus acciones periféricas. El flujo de mensajes para esta B Estímulos ambientales Estrés
unidad es: neurotransmisor-neurohormona-hormona hipofi-
saria (fig. 16.8 B).
Sistema
nervioso Ritmos
central endógenos
Ejes hormonales hipotálamo-adenohipofisarios
Neurotransmisores
En el esquema general de la regulación del eje hipotála-
mo-adenohipofisario, la hipófisis, a través de un tipo celular
específico, libera a la circulación periférica una hormona de- Hipotálamo
terminada. Ésta ejerce sus acciones periféricas, bien de ma-
nera difusa sobre tejidos no hormonales como ocurre con la
GH, bien focalmente sobre otra glándula como ocurre con Q
la TSH sobre la glándula tiroides; de esta forma, el resultado
de la acción hormonal en la periferia puede ser la génesis de
una acción biológica, la liberación de una nueva hormona Eminencia
media
que a su vez originará una acción biológica, o ambas. La ac-
Neurohormona
ción biológica iniciada o los niveles de la hormona liberada
cierran el circuito mediante un mecanismo de retroalimenta-
ción (feedback) negativa, inhibiendo la liberación hipofisaria Adenohipófisis
de la hormona que puso en marcha el proceso. Es evidente
que un circuito con estas características es capaz, en teoría,
de regularse por sí mismo, siendo innecesaria la intervención
del hipotálamo. En el esquema planteado, la neurohormona
Hormona hipofisaria
hipotalámica o releasing hormone tendría como misión sacar
al sistema de su estabilidad, es decir, provocar una descarga
hormonal no debida a falta de inhibición por retroalimenta- Neurotransmisores
ción sino por necesidad intrínseca del SNC, como generar un Señales eléctricas Neurohormona Hormona
(vasos porta) (circulación general)
ritmo o modificar la tasa de secreción al cambiar la etapa vi-
tal del individuo. Las hormonas hipotalámicas tienen, ade-
más, acción trófica sobre las células hipofisarias y sitúan el Fig. 16.8. Esquema de la regulación general del sistema hipotála-
nivel de operación o de equilibrio (set point) del sistema a mo-neurohipófisis (A) y del sistema hipotálamo-adenohipófisis (B). Q:
un nivel de funcionamiento más o menos elevado y son, a su quiasma óptico.
vez, reguladas por la hormona o por la acción biológica peri-
férica, que generalmente envía información comparativa al
hipotálamo y a los centros superiores. lactina (PRL), si bien no es el regulador fisiológico de esta úl-
Las hormonas hipotalámicas que regulan la función hipofi- tima.
saria con relevancia clínica son las siguientes: Gn-RH: u hormona hipotalámica liberadora de gonadotro-
TRH: hormona hipotalámica liberadora de TSH (3 aminoá- pinas (10 aminoácidos) o gonadotrophin releasing hormone
cidos) o thyrotrophin releasing hormone. Estimula la secre- también denominada LHRH. Estimula la liberación de la hor-
ción hipofisaria de la hormona tirostimulante (TSH) y de pro- mona luteinizante (LH) y de la foliculostimulante (FSH).

2017
ENDOCRINOLOGÍA

GHRH: hormona hipotalámica liberadora de hormona de
crecimiento (44 aminoácidos) o growth hormone releasing
hormone. Estimula la liberación de hormona de crecimiento
(GH).
CRH: hormona hipotalámica liberadora de corticotropina
(41 aminoácidos) o corticotropin releasing hormone. Estimula
la liberación hipofisaria de la hormona corticotropina
(ACTH).
Junto con estas cuatro hormonas hipotalámicas estimula-
doras de la secreción hormonal hipofisaria existen otras dos
de carácter inhibitorio.
Somatostatina (GHRIH, SS, SRIF, 14 aminoácidos) o
growth hormone release inhibiting hormone. Su función fi-
siológica más relevante es inhibir la liberación de hormo-
na de crecimiento (GH), pero es capaz de inhibir la secre-
ción de una variedad de hormonas tan extensa que le ha va-
lido el nombre alternativo de paninhibina.
Dopamina: como su nombre indica es una amina biógena
y su acción fisiológica es inhibir la secreción de prolactina
(PRL).
Las hormonas neurohipofisarias son las siguientes:
Oxitocina (9 aminoácidos): sus funciones básicas de esti-
mulación son la contracción uterina y la del alveolo mama-
rio para provocar la expulsión de leche. Tiene una posible
función en el orgasmo.
Vasopresina (9 aminoácidos): es conocida como vasopre-
sina, por su potente acción presora, y como ADH (hormona
antidiurética) por su notable papel en la regulación hídrica.
Las hormonas adenohipofisarias con relevancia clínica
son las siguientes:
GH: hormona de crecimiento u hormona somatotropa, de
191 aminoácidos. Actúa sobre receptores periféricos y sus
funciones son promover el crecimiento somático y modular
el metabolismo.
PRL: prolactina, de 199 aminoácidos. Su función corporal
es promover la producción de leche por la glándula ma-
maria.
ACTH: hormona corticotropa, de 39 aminoácidos, cuya
función es estimular la corteza suprarrenal.
TSH: hormona tirostimulante o estimulante del tiroides, de
201 aminoácidos. Estimula la liberación de hormonas tiroi-
deas y el trofismo de los folículos tiroideos.
LH: hormona luteinizante, de 204 aminoácidos, estimula
las células de Leydig en la gónada masculina y la función del
cuerpo lúteo en la femenina.
FSH: hormona foliculostimulante o estimulante del folícu-
lo, de 204 aminoácidos. Estimula el folículo de De Graaf en
la gónada femenina y las células de Sertoli en la masculina.
A continuación se estudiarán los ejes hipotálamo-adenohi-
pofisarios en una forma integrada, que es la más útil desde el
punto de vista clínico.
Eje somatotropo
La hormona de crecimiento u hormona somatotropa
(GH) representa casi el 10% del total hormonal hipofisario.
Es una proteína monocatenaria que presenta muchas simili-
tudes con la PRL y los denominados lactógenos placenta-
rios o somatomamotropinas, y hoy día se sabe que todos
ellos pertenecen a la gran familia de las interleucinas. La se-
creción de GH ocurre en varias descargas a lo largo del día
que duran 1-2 h. Una de las descargas secretoras más carac-
terísticas es la que ocurre durante el sueño profundo o sue-
ño III-IV.
Regulación somatotropa
El eje somatotropo se puede considerar en tres localiza-
ciones: hipotálamo, hipófisis y tejidos diana periféricos. En
el hipotálamo la regulación es dual a través de la secre-
ción a los vasos porta hipofisarios de dos neurohormonas,
la GHRH (estimulante) y la somatostatina (inhibidora) de la
secreción de GH. A diferencia de otras hormonas hipofisa-
rias, la GH no tiene una glándula diana sobre la cual actúa,
sino que lo hace sobre receptores específicos en diversos te-

↑ Glucosa
− ↑ Aminoácidos
↓ Glucosa
+ Hipotálamo
↓ AGL
+

↑AGL

+/– Intestino

T3/T4
Glucocorticoides + Hipófisis −

Tejido adiposo

Crecimiento GH Sistema inmune

óseo

IGF-I
Gónadas

Hígado

Músculo
Captación de aminoácidos
Acción antiinsulínica Fig. 16.9. Regulación general de la se-
Acción trófica creción de GH. AGL: ácidos grasos libres;
IGF-I: factor de crecimiento similar a la in-
sulina; T3/T4: hormonas tiroideas.

2018
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO

TABLA 16.1. Hormonas y sustancias cuya secreción es inhibida

por la somatostatina
Insulina
GH
TSH
ACTH (en algunas situaciones tumorales)
Insulina
Glucagón
Gastrina Glucosa
Motilina
Polipéptido gástrico inhibitorio (GIP)
Péptido intestinal vasoactivo (VIP)
Secretina
Renina
Ácido clorhídrico
Pepsina
Secreción exocrina pancreática GH
Amilasa salival

jidos periféricos generando su acción biológica directamen-

te o a través de un factor de crecimiento, el factor de creci-
miento similar a insulina (IGF-I), antes denominado somato- PRL
medina C. Tanto la GH como su producto IGF-I cierran el
circuito de regulación inhibiendo la secreción somatotropa
0 30 60 90 120
a nivel hipotalámico e hipofisario. Llama la atención la com-
pleja regulación de esta hormona, en la que participan de Minutos
forma característica otras hormonas, nutrientes y sustratos
metabólicos (fig. 16.9). Insulina
La hormona hipotalámica GHRH, de 40-44 aminoácidos,
posee su acción biológica localizada en los primeros 28 ami-
noácidos, lo que ha sido aprovechado para la generación de
análogos más cortos de uso clínico. La GHRH abunda en los Glucosa
tejidos intestinales, por lo que no es útil determinar sus nive-
les, dado que la mayor parte de la GHRH que se mide en
plasma no proviene del hipotálamo. En cuanto a la somatos-
tatina, este péptido de 14 aminoácidos inhibe tanto la secre-
ción basal de GH como la provocada por cualquiera de los
estímulos conocidos, a través de una acción directamente hi-
pofisaria. Es la acción inhibidora de la liberación de GH la Cortisol
que llevó a su descubrimiento y le dio el nombre; sin embar-
go, la somatostatina posee una multiplicidad de acciones ACTH
centrales y periféricas (tabla 16.1), entre las cuales las más
importantes serían la inhibición de la secreción hipofisaria
de TSH y la inhibición de la secreción pancreática de insuli-
na y glucagón. Al igual que ocurre con la GHRH, la somatos-
tatina tiene una distribución intestinal muy abundante y la
hormona que se detecta en la circulación proviene de estas
fuentes. El significado de esta distribución tan extensa y esta
amplia gama de acciones inhibidoras (recuérdese el nombre 0 30 60 90 120
alternativo de paninhibina) es poco claro, pero su utilidad Minutos
clínica es extensa con el uso de análogos más potentes en el
diagnóstico de tumores y en el tratamiento de enfermedades
gastrointestinales. Por tanto, la somatostatina funciona alter- Fig. 16.10. Representación esquemática en unidades arbitrarias de
nativamente como una neurohormona llegando por los va- la secreción de GH, PRL, ACTH y cortisol tras hipoglucemia inducida
sos porta a la hipófisis, como un neurotransmisor o neuromo- por administración de insulina. La elevación del cortisol se debe a la
dulador en el SNC regulando sinapsis específicas, como una secreción previa de ACTH.
parathormona en los islotes de Langerhans y, finalmente,
como una hormona segregada por el tejido intestinal, tal vez
ejerciendo un papel de coordinación fisiológica de las com- estimulación, la secreción de GH durante el día es escasa,
plejas funciones intestinales. con descargas limitadas, y la mayor parte de su liberación
Hoy día se considera que los pulsos secretores de GH son ocurre durante el sueño. Es relevante el control sobre la GH
el resultado de la interrelación de la GHRH y la somatostati- ejercido por los nutrientes y metabolitos, no existiendo nin-
na. Al parecer, la descarga de GH por la célula somatotropa guna otra hormona neuroendocrina con una relación tan es-
ocurre cuando en la sangre portal afluente se produce simul- trecha con el estado nutricional. En efecto, la hipoglucemia
táneamente una reducción de somatostatina y un incremen- producida por cualquier medio provoca una descarga de GH
to de GHRH. Este modelo de control, comparable al hecho (al igual que PRL y ACTH) (fig. 16.10), y la sobrecarga de glu-
de poner en marcha un coche pisando el acelerador y levan- cosa tanto oral como intravenosa bloquea la secreción de
tando simultáneamente el freno, sirve también para explicar GH. Respecto a otros nutrientes, los aminoácidos y, en con-
la secreción de GH inducida por el estrés, el ejercicio físi- creto, la arginina liberan GH (a la vez que insulina y gluca-
co, la administración de aminoácidos, la administración de gón); por el contrario, no se conoce acción alguna atribuida
fármacos como clonidina o piridostigmina, la hipoglucemia a la reducción de sus niveles plasmáticos. Los ácidos grasos
inducida por insulina y otras situaciones como la administra- libres (AGL) participan muy activamente en la regulación so-
ción de pirógenos (interleucina 1). Salvo en situaciones de matotropa en una forma similar a la glucosa, es decir, su ele-

2019
ENDOCRINOLOGÍA
vación inhibe la secreción de GH y su reducción por medios
farmacológicos estimula su liberación (fig. 16.9). En resu-
men, se ha demostrado en situaciones normales una libera-
ción de GH ante los siguientes estímulos: hipoglucemia, argi-
nina, disminución de AGL, administración de glucagón,
L-DOPA, clonidina, agonistas colinérgicos, ejercicio físico,
sueño profundo, estrés y administración exógena de GHRH.
Por el contrario, se ha demostrado la inhibición de esta hor-
mona en situaciones como administración de glucosa, AGL
o fármacos que presumiblemente aumentan la liberación de
somatostatina como la atropina o pirenzepina.
En la actualidad, es posible activar el eje somatotropo en
varios niveles, lo cual tiene utilidad para conocer la localiza-
ción de la alteración en una situación clínica determinada.
La aplicación de un estímulo hipotalámico, como el fármaco
alfadrenérgico clonidina, el estimulante colinérgico piridos-
tigmina, el ejercicio físico o la clásica hipoglucemia insulíni-
ca (fig. 16.10), provocan una descarga de GH que es el resul-
tado de una inhibición previa de somatostatina y una
presunta liberación de GHRH. Obviamente, una falta de res-
puesta no permitiría precisar el nivel de alteración, es decir si
es hipotalámico o hipofisario, para lo cual se emplea en la
actualidad el GHRH o sus análogos. En situaciones normales
la administración de GHRH por vía intravenosa provoca una
secreción de GH evidente en los primeros 15-30 min; una res-
puesta inexistente a la hipoglucemia y positiva a la GHRH su-
geriría una lesión hipotalámica; por el contrario, la ausencia
de respuesta en ambas situaciones sería indicativa de una le-
sión hipofisaria o, al menos, de las células somatotropas. Se
debe tener en cuenta que, con independencia de su regula-
ción hipotalámica, la síntesis de GH por la célula somatotro-
pa depende estrictamente de los niveles normales de hormo-
nas tiroideas y glucocorticoides y es regulada de una forma
compleja por los esteroides gonadales. Por último, se puede
estudiar el funcionalismo del tercer nivel del eje, es decir, los
tejidos diana periféricos, dado que la administración de GH
sintética produce, al cabo de 24 h, la elevación de los niveles
circulantes de IGF-I. Si ésta se produce, significa que los re-
ceptores de GH de los tejidos periféricos son perfectamente
funcionales.
Una vez segregada a la circulación general, la GH es elimi-
nada rápidamente. Si bien en la literatura se considera que la
vida media de la GH es de 20-25 min, quizás este valor sea
menor, alrededor de 10 min. Un concepto reciente es que la
GH circula parcialmente unida a una proteína transportado-
ra, la proteína de unión a la GH (GHBP). En realidad, la
GHBP es la porción extracelular del receptor de GH, que en
el ser humano es cortada por acción enzimática en la mem-
brana citoplásmica y circula conservando su capacidad de
unión a la hormona. La unión de GH a la GHBP plasmática
determina un retraso en el aclaramiento metabólico de la
hormona, pero no se sabe aún qué implicaciones fisiológicas
o patológicas puede tener este nuevo nivel de regulación de
la acción de la hormona somatotropa.
Acciones
La principal acción de la GH es promover el crecimiento
somático. Sobre los huesos largos provoca el crecimiento
longitudinal actuando sobre el cartílago de crecimiento. La
acción sobre éste es dual; por una parte, la GH inicia la repli-
cación de los condrocitos, los cuales en su proceso madura-
tivo segregan IGF-I y, al mismo tiempo, desarrollan los recep-
tores para este factor de crecimiento. El crecimiento óseo es
por tanto una acción desencadenada por la GH, pero luego
conducida por el binomio GH más IGF-I. En los tejidos perifé-
ricos, gran parte de las acciones de la GH son mediadas por
el IGF-I, y este factor de crecimiento, que es producido por el
hígado tras el estímulo de la GH, circula en el plasma unido
a diferentes tipos de proteínas transportadoras o IGF-BP. En
el tejido muscular la GH promueve la incorporación de ami-
noácidos y la síntesis proteica, siendo por tanto anabólica y
trófica sobre este tejido. Por el contrario, en el tejido adipo-
so, la GH promueve la lipólisis liberando glicerol y AGL. La
2020
hormona somatotropa tiene acciones antagonistas a la insuli-
na sobre todo cuando es liberada en grandes concentracio-
nes. Recientemente, tras la disponibilidad en cantidades ili-
mitadas de GH por bioingeniería, se ha comunicado que esta
hormona tiene propiedades de nuevo tipo con relevancia clí-
nica; en concreto, promueve la regeneración tisular en gran-
des quemados o traumatizados, incrementa la eficacia del
sistema inmunitario y tiene acciones tróficas sobre las góna-
das. Se considera que la reducción en los niveles circulantes
de GH que se produce en la vejez sería la responsable, al me-
nos en parte, del deterioro corporal de las últimas etapas de
la vida.
Eje lactotropo
Como su nombre indica, la prolactina es la hormona que
inicia y mantiene la lactación. Producida por las células lac-
totropas de la adenohipófisis, su estructura molecular es muy
similar a la de la GH y del lactógeno placentario. Se conside-
ra que las tres tienen un origen filogenético común.
Regulación lactotropa
La PRL es la única hormona hipofisaria que se halla some-
tida a un control negativo por el hipotálamo, lo cual confiere
peculiaridades a su regulación. En efecto, si se corta el tallo
hipofisario se produce una atrofia parcial de las células hipo-
fisarias con reducción de la secreción de todas las hormo-
nas, excepto la PRL. No es ésta la única peculiaridad de la
PRL; también es la única hormona hipofisaria cuyo regulador
hipotalámico no es un péptido sino una amina, la dopamina.
Si bien durante largos años se discutió la existencia de un
factor inhibidor de la prolactina (PIF) y de un posible factor
estimulante (PRF) de tipo peptídico, hoy día se admite que
la secreción de PRL es regulada exclusivamente por variacio-
nes en la secreción hipotalámica de dopamina, la cual inhi-
be la liberación de PRL a través de receptores específicos en
la célula lactotropa (fig. 16.11). La regulación de PRL puede
compararse con la conducción de un coche cuesta abajo,
que es regulado exclusivamente por el freno. Se sabe tam-
bién que la administración intravenosa de TRH libera PRL
activando receptores específicos en la célula lactotropa, y
Hipotálamo
+
−
Dopamina
Hipófisis −
PRL
Vías sensitivas
medulares
+
Glándula mamaria
Fig. 16.11. Esquema general de la regulación de PRL. La dopamina
que llega por los vasos porta a la célula lactotropa inhibe la secreción
de PRL. En los casos de aumento de PRL, se estimulará la libera-
ción de dopamina en el hipotálamo, para cerrar el circuito. El estímulo
de succión del pezón durante la lactancia inhibe la liberación de do-
pamina hipotalámica y, por tanto, libera PRL.

50 Sueño
40
30
µg/L
20
PRL
10
GH
0
9 12 15 18 21 24 3 6 9
Horas del día
Fig. 16.12. Esquema de la liberación de GH y PRL en 24 h. Ambas
son secretadas en pulsos durante el día. Su liberación es máxima du-
rante la noche para la PRL e inducida por etapas especiales del sueño
para la GH. Las flechas indican el momento de la ingesta alimentaria.
que la hipoglucemia insulínica estimula su secreción por un
efecto estimulante hipotalámico (fig. 16.10). Ambas pruebas
son eficaces para evaluar la reserva hipofisaria de PRL.
Como todas las hormonas hipofisarias, la secreción de
PRL se produce en brotes o pulsos a lo largo del día y, de for-
ma más acusada, por la noche (fig. 16.12), pero, a diferencia
de la GH, la hipersecreción nocturna ocurre al comienzo de
la noche y no se relaciona con etapas específicas del sueño.
Otro factor que estimula la secreción de PRL es el estrés
inespecífico, si bien su influencia es muy variable de un indi-
viduo a otro y sólo debe tenerse en cuenta su efecto de inter-
ferencia cuando el clínico esté obteniendo muestras plasmá-
ticas de un paciente con evidente miedo o nerviosismo ante
la punción venosa. Los estrógenos ejercen un papel muy re-
levante sobre las células lactotropas, pues estimulan la libe-
ración de PRL y, además, provocan hiperplasia de dichas cé-
lulas y, como resultado, aumentan el volumen de la glándula
hipofisaria. Por esta razón, durante el embarazo se produce
un aumento notable en el volumen y la vascularización de la
hipófisis, quizá por los estrógenos provenientes de la unidad
fetoplacentaria.
Acciones
En cuanto a las acciones fisiológicas de la PRL, sólo pare-
cen ser importantes en la mujer gestante o lactante. Además
de incrementar el instinto maternal y de protección del nido,
la PRL durante el embarazo prepara la lactación y, tras el
parto, en una mama preparada por dosis adecuadas de estró-
genos y progesterona, la PRL estimula la síntesis de proteínas
específicas de la leche. Tras el parto y durante el amamanta-
miento, el estímulo de succión sobre el pezón produce una
sensación nerviosa que es transmitida por vía espinal hasta el
hipotálamo, donde provoca una descarga de PRL que fo-
menta la producción de leche y también una descarga de
oxitocina que contrae los folículos mamarios para su eyec-
ción. Cuando la madre deja de amamantar, la ausencia de
estímulo en el pezón provoca, en aproximadamente una se-
mana, la pérdida de secreción de PRL, tras lo cual todo el sis-
tema vuelve a la situación previa al parto. Antaño, en los ca-
sos en que no se deseaba la lactación se administraban altas
dosis de estrógenos, que ejercen un efecto paradójico de in-
hibición sobre la mama; hoy en día se emplea el agonista do-
paminérgico bromocriptina, la cual actúa directamente so-
bre la hipófisis inhibiendo la secreción de PRL. Si bien no se
conocen con exactitud muchas de las acciones fisiológicas
de la PRL, sí se sabe cuáles son sus efectos patológicos. En
efecto, en condiciones de hipersecreción de esta hormona
se produce, en ambos sexos, un hipogonadismo de mayor o
menor intensidad, actuando la PRL sobre el hipotálamo,
donde suprime la secreción fisiológica de Gn-RH, y directa-
mente sobre las gónadas.
ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO
Hipotálamo
−
CRH
Hipófisis +
−
Cortisol
ACTH
+
Corteza suprarrenal
Fig. 16.13. Regulación de la secreción de ACTH. La CRH hipotalá-
mica estimula la célula corticotropa, sobre la cual ejerce su acción in-
hibidora el cortisol, que tiene una acción menor sobre el hipotálamo.
Eje corticotropo
La ACTH es un péptido monocatenario producido por cé-
lulas específicas de la hipófisis denominadas corticotropas.
Estas células sintetizan un péptido de mayor tamaño, la pro-
opiomelanocortina (POMC), el cual por fragmentación pro-
teolítica origina varias hormonas y fragmentos peptídicos, en-
tre ellos, la ACTH, la MSH y la β-endorfina. La función de la
ACTH es estimular la corteza suprarrenal para la producción
de hormonas esteroides, principalmente cortisol.
Regulación corticotropa
La ACTH se halla bajo el control positivo del hipotálamo a
través de la neurohormona CRH, que estimulando receptores
específicos de la célula corticotropa, provoca su liberación
(fig. 16.13). La vasopresina puede colaborar en esta regula-
ción. A través de la descarga de CRH, el SNC establece una
dinámica de secreción de ACTH y, por tanto, de cortisol, pe-
culiar a lo largo del día; es el denominado ritmo circadiano
de cortisol, con niveles más elevados de ambas hormonas en
las primeras horas de la mañana (6.00-8.00 h), que en la tar-
de y la noche (18.00-20.00 h). Fuera de situaciones de estrés
o circadianas, el sistema mantiene su estado estable a través
de la retroalimentación ejercida por el cortisol sobre la secre-
ción hipofisaria de ACTH. De esta forma, descensos en los ni-
veles de cortisol aumentan la liberación de ACTH, la cual, a
su vez, estimula la suprarrenal para la producción de corti-
sol, y esta hipercortisolemia relativa inhibe la secreción de
ACTH. Si el sistema puede ser regulado exclusivamente a tra-
vés del binomio ACTH-cortisol, al CRH le correspondería es-
tablecer el nivel de equilibrio (set-point) de su funcionamien-
to, es decir, el nivel de cortisol con el cual se mantiene
estable el sistema, dado que este nivel difiere según las diver-
sas situaciones del individuo. La acción negativa del cortisol
sobre el hipotálamo es de menor importancia que la ejercida
sobre la hipófisis. Al igual que para otras hormonas, la ACTH
se segrega en pulsos de gran variación, por lo que una deter-
minación basal aislada de ACTH o de cortisol tiene escasa
utilidad diagnóstica.
El sistema está exquisitamente regulado, lo cual permite
una exploración selectiva en la clínica. Para estudiar la inte-
gridad hipotalámica de este eje se utiliza un estrés estandari-
zado con acción exclusivamente hipotalámica y sin acción
2021
ENDOCRINOLOGÍA

TRH
A
Hipotálamo

TRH

+
Hipófisis

TSH
T3/T4 PRL
+
TSH

Tiroides 0 30 60 90 120
Minutos

Fig. 16.14. Esquema general de regulación del eje tirotropo. Gn-RH

hipofisaria, la hipoglucemia inducida por insulina, la cual li-
berará ACTH y, mediante ésta, cortisol (fig. 16.10), al igual
que GH y PRL. La integridad funcional y estructural de la hi-
pófisis puede estudiarse mediante la administración intrave-
nosa de CRH y la medición de la elevación de ACTH y corti-
sol en plasma. Una elevación del nivel de ACTH tras la CRH
pero no durante la hipoglucemia insulínica sugiere una le-
sión hipotalámica. El eje también puede estudiarse mediante
la deprivación farmacológica de cortisol a la hipófisis, por
ejemplo, mediante la administración de metopirona, que
bloquea la síntesis de cortisol por la glándula suprarrenal. En
situaciones normales, esta sustancia induce una elevación
de las cifras de ACTH y, a través de ese aumento, incrementa
otras hormonas suprarrenales o sus metabolitos, con excep-
ción obviamente del cortisol.
La retroalimentación negativa que ejerce el cortisol sobre
la producción de ACTH por la hipófisis al actuar sobre las cé-
lulas corticotropas presenta una peculiaridad significativa: las
células corticotropas tumorales son más resistentes que
las normales a la acción inhibidora del cortisol o de los corti-
coides sintéticos. Esta resistencia, no absoluta sino relativa, es
la base de las pruebas de inhibición con dexametasona para
el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing. La ACTH
no tiene per se acciones biológicas, excepto la estimulación
de la corteza suprarrenal; por tanto, sus acciones por exceso
o defecto serán las de los esteroides suprarrenales.
Eje tirotropo
En este eje intervienen tres escalones hormonales sucesi-
vos como etapa previa a la acción biológica en los tejidos pe-
riféricos (fig. 16.14). En efecto, el hipotálamo regula la secre-
ción de las células tirotropas hipofisarias y el nivel de
equilibrio del sistema mediante la secreción de TRH, la cual,
a través de los vasos porta, activa la liberación hipofisaria de
TSH. Ésta, a través de la circulación general, estimula los fo-
lículos tiroideos para liberar las hormonas tiroideas T3 y T4,
las cuales ejercen sus acciones biológicas en los tejidos peri-
féricos del organismo. A continuación las hormonas tiroide-
as inhiben la liberación de TSH en la hipófisis, cerrando de
esta forma el circuito. En la práctica clínica se miden la TSH
y las hormonas tiroideas en el plasma y se dispone de la TRH
como herramienta diagnóstica.
Regulación tirotropa
La administración intravenosa de TRH provoca una res-
puesta secretora de TSH medible y constante, cuya aparición
B
LH
FSH
0 30 60 90 120
Minutos
Fig. 16.15. Esquema en unidades arbitrarias de la liberación de PRL
y TSH tras la administración de TRH (A) y de la liberación de LH y
FSH tras la administración de Gn-RH (B).
indica que las células secretoras de TSH de la hipófisis en es-
tudio funcionan normalmente (fig. 16.15 A). Las concentra-
ciones elevadas de hormonas tiroideas inhiben la secreción
de TSH por la hipófisis, así como la liberación hipotalámica
de TRH. Cuando se administra TRH en una prueba diagnósti-
ca a un paciente con hipertiroidismo primario, la célula hi-
pofisaria secretora de TSH recibe un doble mensaje antagó-
nico: por una parte, la TRH que estimula y, por otro, los
niveles elevados de hormonas tiroideas que inhiben. En este
antagonismo las hormonas tiroideas son siempre más pode-
rosas, por lo que la secreción de TSH se mantendrá bloquea-
da. Por el contrario, en los hipotiroidismos primarios, la falta
de inhibición sobre la hipófisis provoca dos situaciones bio-
químicas: una elevación anormal de las cifras de TSH basa-
les y una hiperrespuesta secretora de TSH cuando se inyecta
TRH. La elevación de las cifras basales de TSH es tan eviden-
te en el hipertiroidismo primario que es diagnóstica. Así, las
células tirotropas hipofisarias actúan no sólo como el locus
de regulación sino también como un comparador, pues el or-
ganismo considera que los niveles de hormonas tiroideas
que recibe la hipófisis son representativos de los que están
recibiendo otros tejidos periféricos. De esta forma, tejidos

2022
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO

como el muscular o el adiposo no precisan emitir un mensa-

je propio sobre la recepción adecuada de hormonas tiroide-
as. En situaciones de destrucción o no funcionamiento de las
células tirotropas hipofisarias, la respuesta de la TSH a la Hipotálamo
TRH será plana. Se ha descrito la existencia de una respuesta
a la TRH característica de disfunción hipotalámica, con apa-
rición del pico secretor de TSH retrasado (a los 60 min); esta Gn-RH
respuesta “hipotalámica” se observa también en situaciones
de bloqueo funcional de la conexión hipotálamo-hipofisaria.
Tampoco la TSH tiene per se acciones biológicas, excepto Hipófisis
las ejercidas por sus hormonas tiroideas diana. Los cambios
en la TSH en relación con el funcionalismo tiroideo serán
abordados en el capítulo correspondiente.
FSH LH
Eje gonadotropo
El eje gonadotropo se establece en el hipotálamo por la
neurohormona Gn-RH y en la hipófisis por dos hormonas hi-
pofisarias, bicatenarias, glucoproteicas y producidas en la
misma célula (célula gonadotropa), la LH y la FSH. A su vez, Inhibina
Estradiol
estas dos hormonas actúan sobre las gónadas activando un
gran número de procesos e incluso la secreción de un vasto
número de hormonas peptídicas y esteroides. El hecho de Activina Progesterona
que la mujer y el varón tengan una regulación diversa au-
menta la complejidad de este eje.
Ovario
Regulación gonadotropa
Las dos gonadotropinas, LH y FSH, están reguladas por el
hipotálamo a través de la Gn-RH. Como la administración Fig. 16.16. Esquema general de la regulación de gonadotropinas en
aguda de Gn-RH provoca una elevación de LH notablemente la mujer adulta. Las acciones inhibidoras o estimulantes indicadas so-
bre la LH o la FSH se ejercen en la hipófisis. En línea delgada se repre-
mayor que la de FSH (fig. 16.15 B), en el pasado se la deno- sentan las retroacciones de menor relevancia.
minó LH-RH, nombre que aún subsiste por razones de cos-
tumbre. Dado que en pacientes con déficit hipotalámico se
puede restablecer la fertilidad exclusivamente con Gn-RH,
hoy en día se admite que ésta es la única reguladora hipota-
lámica y que la diferencia de secreción entre la FSH y la LH
se debe a los efectos inhibidores de determinadas hormonas
gonadales. Hipotálamo
La regulación hipotalámica de Gn-RH es compleja y poco
conocida y presenta diferente actividad según el grupo neu-
ronal productor de Gn-RH que se esté estudiando y una parti- Gn-RH
cipación relevante de determinados neurotransmisores, en
particular de opioides. Uno de los datos más relevantes de la Estrógenos
Hipófisis
Gn-RH es su secreción pulsátil que se traduce en una pulsati-
lidad secretora de LH y FSH por la hipófisis, tanto en el varón
como en la mujer. En la fase folicular en la mujer, la mayoría
de los pulsos de LH son seguidos de un pulso de estrógenos,
pero en el varón los pulsos de LH no determinan una eleva- LH
FSH
ción posterior inmediata de testosterona. Durante las fases
media y avanzada de la fase lútea los pulsos de LH estimulan
la secreción de progesterona. En el varón, los pulsos de LH y
FSH son altamente variables y poco intensos; por el contra-
rio, en la mujer tienen gran relevancia, dependen de la etapa Inhibina
vital y, después de la adolescencia, son más importantes en
la fase folicular del ciclo ovárico, en la cual el incremento de Testosterona
los pulsos de LH provoca una secreción aumentada de estra-
Activina
diol por el folículo (fig. 16.16). El estradiol, que junto a la
progesterona ejerce normalmente una retroalimentación ne-
gativa sobre la secreción de LH, en esta fase del ciclo se Célula de Sertoli Célula de Leydig
transforma en estimulante e induce una descarga elevada de Testículo
LH, la cual a su vez provoca la ovulación. En el varón no hay
retroalimentación positiva ni tampoco esta gran descarga de Fig. 16.17. Esquema general de la regulación de las gonadotropi-
LH; el sistema, por tanto, es más simple y sólo la retroalimen- nas en el varón. En línea delgada se representan las retroacciones de
tación negativa es operativa. La testosterona y su metabolito menor relevancia.
activo, la dihidrotestosterona, inhiben tanto la liberación de
LH como la de FSH, a través de acciones directas hipofisarias
y también sobre el hipotálamo alterando el generador de Gn- se trata de una glucoproteína, bicatenaria, formada por una
RH. En el varón los estrógenos inhiben la acción hipofisaria unidad alfa y otra beta, unidas por puentes disulfuro. Si bien
de la Gn-RH (fig. 16.17). su fisiología no se ha estudiado en detalle, los niveles de inhi-
La retroalimentación negativa de la gónada sobre la secre- bina se incrementan en la fase folicular tardía, durante la
ción de FSH se ejerce a través de una hormona peptídica, la cual, junto con el estradiol, inhibe la síntesis y liberación de
inhibina, que es sintetizada en las células de la capa granulo- FSH, inhibición que es sobrepasada en el momento de la
sa ovárica en la mujer y en las células de Sertoli en el varón; descarga preovulatoria de gonadotropinas. Es sorprendente

2023
ENDOCRINOLOGÍA
que la combinación de dos unidades beta de la inhibina ge-
nere otra hormona, la activina, capaz de estimular la libera-
ción de FSH por la hipófisis.
Tumores hipotálamo-hipofisarios.
Características generales
Concepto. Los tumores localizados en el área hipotálamo-
hipofisaria cursan con manifestaciones específicas depen-
diendo de las alteraciones endocrinas que causen. Asimis-
mo, debido a su carácter de lesiones ocupantes de espacio
limitadas a una región muy circunscrita, estos tumores pre-
sentan una variedad de manifestaciones comunes e indepen-
dientes de sus manifestaciones endocrinas específicas. En
este apartado se estudiarán estos rasgos comunes.
Clasificación. Estos tumores pueden clasificarse basándose
en múltiples criterios, como función, tamaño, histología, etc.
Desde el punto de vista clínico, una primera clasificación es
la separación entre tumores hipotalámicos e hipofisarios. En-
tre los tumores hipotalámicos, los más frecuentes son los cra-
neofaringiomas, a los que siguen otros como germinomas,
hamartomas, hemangiomas y ependimomas; en la región pa-
raselar se originan los meningiomas, los sarcomas esfenoida-
les, los cordomas y los gliomas del nervio óptico. El hipotála-
mo es asimismo asiento frecuente de metástasis por otras
neoplasias; también es afectado por lesiones de tipo genera-
lizado o granulomatoso no estrictamente tumorales pero
ocupantes de espacio, como la sarcoidosis, la histiocitosis o
la infiltración leucémica. Las manifestaciones endocrinas de
estos tumores corresponden casi siempre a una hipofunción
y sólo en muy raras ocasiones a hiperfunción hormonal.
En cuanto a los tumores hipofisarios, son prácticamente
siempre adenomas. La presencia de sarcomas, carcinomas o
lesiones metastásicas es excepcional. Dado que los tumores
hipofisarios comúnmente segregan hormonas, es una prácti-
ca clínica habitual clasificarlos según su capacidad secretora
o no secretora (tumores funcionantes o no funcionantes).
Los tumores funcionantes se clasifican de acuerdo con el
cuadro clínico específico que causan, mientras que se consi-
deran no funcionantes aquellos que no segregan hormona
alguna o lo hacen en una tasa clínicamente indetectable o
en formas moleculares sin acción biológica. En la clínica,
además de clasificar los tumores hipofisarios por su funcio-
nalismo secretor, van a clasificarse según su tamaño y se los
divide en macroadenomas (más de 1 cm de diámetro) o mi-
croadenomas (menos de 1 cm diámetro), y según su capaci-
No invasivos Invasivos
Microadenomas
(<1cm de diámetro)
Macroadenomas
(>1cm de diámetro)
Intraselares
Extraselares
Fig. 16.18. Clasificación clínica de los tumores hipofisarios en rela-
ción con su tamaño y la alteración o no de la silla turca.
2024
TABLA 16.2. Clasificación de las lesiones ocupantes de espacio
del área hipotálamo-hipofisaria
Tumores y otras lesiones ocupantes de espacio de localización
hipotalámica
Causados por anomalías del desarrollo embrionario
Craneofaringiomas
Germinomas
Hamartomas
Coristomas
Hemangiomas
Originados en estructuras normales del SNC
Meningiomas
Gliomas
Ependimomas
Sarcomas
Afectaciones secundarias
Histiocitosis X
Infiltraciones leucémicas
Cordomas esfenooccipitales
Tumores metastásicos
Tumores hipofisarios
Adenomas funcionantes
Secretores de prolactina (PRL); (prolactinomas)
Secretores de hormona de crecimiento (GH) (GHomas)
Secretores de PRL y GH (tumores mamosomatotropos)
Secretores de hormona adrenocorticotropa (ACTH)
Secretores de hormona tirostimulante (TSH) (tumores
secretores de TSH)
Secretores de hormona luteinizante (LH) y foliculostimulante
(FSH) (gonadotropinomas)
Secretores mixtos
Adenomas no funcionantes
No secretores
Secretores de fragmentos de moléculas o de hormonas
biológicamente inactivas
Silentes
Carcinomas
Sarcomas
Tumores metastásicos
Lesiones no tumorales
Lesiones inflamatorias, postraumáticas o granulomatosas
Malformaciones vasculares
Quistes aracnoideos
Silla turca vacía
dad para perforar la pared ósea de la silla o extenderse fuera
de la duramadre, en invasivos o no invasivos (fig. 16.18). En
la tabla 16.2 se muestra una clasificación global de los tumo-
res hipotálamo-hipofisarios.
Epidemiología. Los tumores hipotálamo-hipofisarios repre-
sentan entre el 5 y el 20% de todas las neoplasias cerebrales,
y el 90% de ellos son hipofisarios. En autopsias no seleccio-
nadas, la presencia de tumores hipofisarios es del 10-20%, ci-
fra elevada si se tiene en cuenta que los pacientes afectados
no habían presentado manifestaciones clínicas durante su
vida. De los tumores hipotalámicos, los craneofaringiomas
son los más frecuentes y la mitad de ellos se manifiesta du-
rante la infancia. De los tumores generados por anomalías
del desarrollo, la mayoría se presenta antes de los 25 años,
mientras que los gliomas y meningiomas suelen hacerlo des-
pués de esta edad.
La prevalencia de los tumores hipofisarios es de 200 por
millón de habitantes, con una incidencia de 15 pacientes
nuevos por millón de habitantes y por año, cifras notable-
mente más bajas que los datos provenientes de autopsias, lo
cual sugiere que sólo uno de cada 1.000 tumores de hipófisis
se manifiesta clínicamente. Los tumores hipofisarios se pue-
den manifestar a cualquier edad, si bien la frecuencia es ma-
yor entre los 40 y los 50 años. Los prolactinomas no cumplen
esta norma, dado que su aparición es más frecuente a los 20-
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO

1.200

50
1.000 Macroadenomas
Microadenomas

Pacientes (nº)
40
800

Pacientes (%)
600 30

400 20
Fig. 16.19. Frecuencia de los distintos
tumores hipofisarios en número y porcen- 200 10
taje de pacientes, y proporción de ellos
que se presentan como microadenoma.
(Modificada a partir de datos del estudio 0 0
PRL No GH ACTH LH/FSH TSH
epidemiológico europeo sobre tumores hi- secretante
pofisarios, de B. AMBROSI y G. FAGLIA 1991,
con autorización.)

30 años. Los prolactinomas son asimismo los tumores más TABLA 16.3. Clasificación de los tumores hipofisarios
comunes y representan más del 50% de todos los adenomas
Adenoma lactotropo
hipofisarios (fig. 16.19), seguidos por los secretores de GH Escasamente granulado
(25%), los no funcionantes (20%) y los secretores de ACTH Densamente granulado
(menos del 8%). Por último, los tumores productores de TSH Adenoma somatotropo
y los gonadotropinomas son excepcionales. En cuanto a la Escasamente granulado
distribución por sexos, los prolactinomas son más frecuentes Densamente granulado
en la mujer que en el varón y, en cuanto a los microprolacti- Adenoma mixto, somatotropo y lactotropo
nomas, la proporción mujer/varón es de 20:1. Para los tumo- Adenoma acidófilo de células primordiales
res productores de ACTH dicha proporción es 4:1 u 8:1; para Adenoma mamosomatotropo
Adenoma corticotropo
los otros tumores no se ha observado una especial distribu- Escasamente granulado
ción por sexos. Densamente granulado
Adenoma corticotropo “silente”
Etiología y patogenia. Algunos tumores hipotalámicos deri- Adenoma gonadotropo
van de estructuras embrionarias o anomalías del desarrollo, Adenoma tirotropo
pero la causa de otros tumores hipotalámicos es desconoci- Adenoma no secretor (null cell adenoma) o pobremente secretor
da. Se halla muy extendida la idea de que los craneofaringio- Oncocitoma
mas proceden de restos de la bolsa de Rathke. Adenoma plurihormonal
Carcinoma
Los adenomas hipofisarios se originarían por una lesión
primitiva de la adenohipófisis (iniciación), pero luego el de-
sarrollo sería favorecido por la acción de las hormonas hipo-
talámicas (promoción). derarse una clasificación definitiva, generalmente se acepta
En cuanto a otras alteraciones del área, la presencia de la sugerida por KOVACS y HORVAT en 1985, que se resume en la
formaciones granulomatosas o diseminadas, o de metástasis tabla 16.3.
de otros tumores responde a la patogenia de estos procesos,
y la hipofisitis linfocitaria es un proceso autoinmune. La pre- Cuadro clínico. Los tumores hipotálamo-hipofisarios se pre-
sencia de una silla turca vacía se debe a una herniación de sentan clínicamente de dos formas: por sus manifestaciones
los espacios aracnoideos dentro de la silla turca, tal vez debi- neurológicas o por sus manifestaciones endocrinológicas (ta-
do a la presencia de un diafragma incompleto; en otros ca- bla 16.4). Esta dualidad de presentación explica con claridad
sos la causa puede ser una necrosis de un tumor hipofisario el hecho de que un tumor hipofisario pueda ser inicialmente
previo, con la consiguiente reducción de masa y tracción de detectado tanto por un neurólogo u oftalmólogo, como por
estructuras adyacentes. un endocrinólogo, ginecólogo o andrólogo. Como regla ge-

Anatomía patológica. El craneofaringioma está constituido

por nidos epiteliales anastomosados. Suele sufrir cambios de- TABLA 16.4. Presentación clínica de los tumores
generativos, en cuyo caso origina quistes de tamaño variable
conteniendo un fluido marrón y con frecuencia aparece cal- hipotálamo-hipofisarios
cificado. Los germinomas tienen un aspecto histológico in- Alteraciones neurológicas
distinguible del de los seminomas testiculares. Los hamarto- Manifestaciones de crecimiento de masa intracraneal
mas son masas de células gliales y ganglionares de aspecto Manifestaciones oftalmológicas
abigarrado. Alteraciones del comportamiento
Los adenomas hipofisarios deben clasificarse de acuerdo
con la hormona o las hormonas secretadas. A pesar de que Alteraciones endocrinológicas
De hiperfunción
la clasificación tintorial primitiva (acidófilos, basófilos, etc.) Producción de PRL: síndrome de hiperprolactinemia
se mantiene en algunos textos, debe considerarse como ob- Producción de GH: acromegalia-gigantismo
soleta. Para la clasificación de un adenoma hipofisario es ne- Producción de ACTH: síndrome de Cushing
cesario recurrir a las técnicas de inmunohistoquímica que Producción de TSH: hipertiroidismo secundario
permiten la detección de la hormona producida por el teji- Producción de gonadotropinas: secreción inadecuada
do. Como técnicas de apoyo se emplean la microscopia elec- de gonadotropinas
trónica, que permite observar la morfología de los gránulos De hipofunción
secretores y las organelas, así como las técnicas de hibrida- Manifestaciones variables de hipopituitarismo
Diabetes insípida
ción in situ, que detectan el mRNA de las hormonas sintetiza- De hiperfunción e hipofunción
das incluso cuando no se secreten. Si bien no puede consi-

2025
ENDOCRINOLOGÍA
neral, los tumores hipotalámicos y los macroadenomas hipo-
fisarios tienden a manifestarse clínicamente por las altera-
ciones neurológicas, mientras que los microadenomas hipo-
fisarios lo hacen por sus signos y síntomas endocrinos; como
es evidente, los adenomas no secretores se diagnostican
cuando su masa intracraneal origina sintomatología específi-
ca o de forma casual. Los tumores hipotalámicos pueden a
su vez causar alteraciones endocrinas e imitar una enferme-
dad hipofisaria.
Las manifestaciones endocrinológicas se estudian en los
apartados correspondientes.
Entre las manifestaciones neurológicas de los tumores hi-
pofisarios, la cefalea es el síntoma más común. Más de la mi-
tad de los pacientes con tumores hipofisarios refiere cefa-
leas, generalmente frontales y a veces temporales o
retrorbitarias. Se cree que son producidas por la compresión
que ejerce el tumor en su crecimiento hacia arriba sobre la
duramadre y las estructuras próximas. En algunos pacientes
la historia de cefaleas termina tras un episodio especialmen-
te intenso y doloroso, hecho que se atribuye a la rotura defi-
nitiva de la duramadre y la consiguiente eliminación de la
tensión sobre ella. No obstante, dado que en algunos pacien-
tes el dolor no cede tras la exéresis tumoral, la cefalea debe
de tener otra causa diferente al adenoma.
Especial relevancia tienen los signos neuroftalmológicos
que se presentan cuando la neoplasia en su crecimiento
afecta estructuras extraselares. Dichos signos se deben a la
particular relación anatómica que existe entre el espacio su-
prahipofisario y el quiasma óptico (véase Nervio óptico en
Neurología). El cuadro más frecuente consiste en una hemi-
cuadrantanopsia bitemporal superior, que si continúa pro-
gresando se convierte en una hemianopsia bitemporal; la al-
teración de las fibras maculares disminuye la agudeza de la
visión central. Los tumores hipofisarios que se expanden rá-
pidamente causan escotomas centrales (pequeñas áreas cir-
culares sin visión). La evaluación de los campos visuales por
simple inspección no es suficientemente precisa; por esta ra-
zón se debe complementar mediante campimetría, ya sea
por el sistema habitual de la perimetría de Goldman o por la
actualmente más precisa perimetría asistida por ordenador.
La valoración de los potenciales evocados visuales es una
técnica de gran interés, pues permite detectar la afectación
de las vías visuales, independientemente de que existan alte-
raciones campimétricas o no, y precisar si la alteración es de
tipo compresivo o desmielinizante. Pero los trastornos visua-
les provocados por los adenomas hipofisarios no sólo se de-
ben a alteraciones en las fibras ópticas. La extensión lateral
del adenoma con invasión del seno cavernoso puede afectar
los pares craneales III, IV y VI, ocasionando ptosis palpebral,
midriasis, oftalmoplejía y diplopía.
Raras veces el crecimiento de un tumor hipotálamo-hipofi-
sario es tan extenso como para ocasionar signos de hiperten-
sión intracraneal grave. No obstante, puede bloquear el agu-
jero de Monro y causar hidrocefalia, con el consiguiente
cuadro de afectación hipotalámica: náuseas, alteración del
sueño, del apetito y de la termorregulación, diabetes insípi-
da, manifestaciones psicóticas, desorientación temporospa-
cial y alucinaciones. Se han descrito raros casos en los que el
crecimiento tumoral hacia el lóbulo temporal indujo convul-
siones, y otros con crecimiento frontal que causaron cam-
bios en la personalidad. Cuando el crecimiento invasivo es
hacia abajo, la rotura del suelo de la silla turca y la invasión
del seno esfenoidal por el tumor pueden ocasionar rinolicuo-
rrea persistente e, incluso, presentación nasofaríngea del tu-
mor. Es raro que los tumores hipofisarios den metástasis, tan-
to en el SNC como fuera de él.
La necrosis isquémica o la hemorragia intratumoral aguda
causan una sintomatología especialmente ominosa, consis-
tente en un cuadro dramático de cefalea brusca e intensa de
comienzo súbito, acompañada de pérdida de visión, deso-
rientación, hipotensión e hipertermia, en algunos casos aso-
ciado a desvanecimiento y coma. Este proceso, denominado
apoplejía hipofisaria, entraña riesgo elevado de pérdida de la
2026
visión e incluso riesgo vital para el paciente y exige una inter-
vención médica o quirúrgica inmediata para descomprimir
la zona. Como secuela puede quedar una silla turca vacía.
Diagnóstico. La presencia de un tumor hipotálamo-hipofisa-
rio puede ser sugerida por las alteraciones endocrinológicas
de hiperfunción o hipofunción hormonal o por la sintoma-
tología neurológica. El diagnóstico debe orientarse en dos
direcciones: un estudio endocrinológico para tipificar el ade-
noma con respecto a su secreción o falta de secreción hor-
monal y a sus efectos sobre otras hormonas hipofisarias y,
por otra parte, la realización de las técnicas de imagen para
localizar y precisar la extensión del tumor y la afectación de
estructuras próximas.
Para los estudios de la función endocrina, véanse los apar-
tados correspondientes.
La técnica de imagen más sensible para las alteraciones
tumorales del área hipotálamo-hipofisaria es la resonancia
magnética (RM) (fig. 16.20), que ha desplazado a las técni-
cas previamente empleadas, como radiografía simple de silla
turca, politomografía, neumoencefalografía y tomografía
computarizada (TC), si bien ésta aún se emplea en centros
que no disponen de RM. La TC es más útil para las lesiones
óseas, pero la RM es más eficaz para evaluar masas suprase-
lares, la afectación del quiasma y las extensiones paraselares.
La angiografía se emplea sólo para diferenciar los aneuris-
mas carotídeos que pueden remedar un adenoma hipofisa-
rio. El poder resolutivo de la RM permite detectar adenomas
de menos de 4 mm directamente o a través de signos indirec-
tos. Además, permite establecer el grado de extensión supra-
selar o infraselar de un adenoma y la posible afectación de
áreas paraselares, diferenciando asimismo los agrandamien-
tos debidos a adenoma de los ocasionados por silla turca va-
cía. Por último, la RM es capaz de poner de manifiesto masas
hipotalámicas y evaluar las estructuras vasculares próximas.
La presencia de tumores hipofisarios con abundantes re-
ceptores para somatostatina, propiedad que no es exclusiva
de los adenomas secretores de GH, ha llevado en los últimos
años al desarrollo de la gammagrafía con octreótida marca-
da con isótopos radiactivos. Esta técnica se basa en la admi-
nistración de un análogo de la somatostatina, la octreótida,
con una alta afinidad por el receptor, acoplado a un isótopo,
123
I o 111In, y la ulterior realización de un rastreo convencio-
nal con gammacámara. Junto a la información morfológica
(fig. 16.20), esta técnica proporciona información con poten-
cialidad terapéutica, indicando que el tumor detectado pue-
de responder positivamente al tratamiento con el análogo de
somatostatina.
Tratamiento. El tratamiento de los tumores hipotálamo-hi-
pofisarios tiene como objetivos: a) eliminar la masa tumoral;
b) preservar la visión; c) eliminar la hipersecreción hormo-
nal, si ésta existe; d) corregir la posible hipofunción hormo-
nal asociada, y e) evitar la recurrencia del tumor. Para alcan-
zar estos objetivos se dispone de las siguientes modalidades
terapéuticas: médica, quirúrgica y radioterapia. La terapia
médica es bastante específica y se estudiará cuando se abor-
den las diversas entidades.
El tratamiento quirúrgico de los adenomas hipofisarios em-
plea dos vías alternativas: la transcraneal clásica y la trans-
esfenoidal. Iniciada y luego abandonada por CUSHING a co-
mienzos de siglo, la cirugía transesfenoidal ha experimenta-
do un nuevo auge con la ayuda de la microcirugía, la ampli-
ficación de imagen, la antibioticoterapia y la sustitución
hormonal con glucocorticoides. La cirugía transesfenoidal
presenta las siguientes ventajas: a) ha reducido notablemen-
te las complicaciones peroperatorias y postoperatorias; así
no es raro que un paciente abandone el centro médico a la
semana de la cirugía; b) la tasa de mortalidad, que es del 1-
10% para la vía transcraneal, disminuye al 0-3% para la trans-
esfenoidal; c) su eficacia es de casi el 90% para los microade-
nomas y alta para los macroadenomas, aunque disminuye a
medida que el adenoma es de mayor tamaño; d) este tipo de

Fig. 16.20. A. Macroadenoma hipofisario (asterisco) con discreta
compresión de quiasma óptico. RM de hipófisis, corte coronal (vista
frontal). B. Gran macroadenoma hipofisario (asterisco) con expan-
sión supraselar e imágenes quísticas en su interior. RM de hipófisis,
corte sagital (vista lateral). C y D. Imágenes obtenidas por gammacá-
mara 24 h después de la inyección de 111In-DTPA-octreótida en un indi-
viduo sano (C) (obsérvese la discreta captación del análogo de soma-
tostatina en la hipófisis y el tiroides) y en un paciente con un tumor
hipofisario secretor de GH (concentración selectiva en el adenoma)
(D) (flechas). (Cortesía del Prof. S.W.J. LAMBERTS, Digjzit Hospital
Erasmus University, Rotterdam.) (DTPA: ácido dietilentriaminopenta-
cético.)
aproximación permite una mayor preservación del tejido hi-
pofisario normal, y e) el cerebro no es manipulado durante
la intervención. Obviamente, la cirugía transcraneal está indi-
cada en los procesos tumorales con difícil acceso por vía
transesfenoidal o con una expansión supraselar muy impor-
tante. Como contraindicaciones para la cirugía transesfenoi-
dal se incluyen el que el tumor no sea un adenoma, que sea
un tumor duro o que el seno esfenoidal no esté neumati-
zado.
La tercera modalidad terapéutica es la radioterapia, que se
emplea como segunda línea de tratamiento en los pacientes
con recidiva o restos tumorales tras la intervención quirúrgi-
ca por vía transcraneal o transesfenoidal. En manos expertas,
la eficacia de este tratamiento es alta y presenta pocas com-
plicaciones, como lesión de los tejidos nerviosos que rodean
al tumor o aparición de neoplasias secundarias a la radia-
ción. Sus principales problemas son el largo tiempo que
debe transcurrir hasta que sus efectos comienzan a ser evi-
dentes y el hipopituitarismo de extensión variable que con
los años se desarrolla en una gran proporción de los casos.
Lesiones hipotalámicas más frecuentes. Además de las
manifestaciones endocrinas, las lesiones hipotalámicas ocu-
pantes de espacio originan cuadros específicos, como dis-
función autónoma, taquicardia, enrojecimiento facial y alte-
raciones de la temperatura corporal. Signos tempranos de
este tipo de lesiones son cambios en el peso corporal o alte-
raciones menstruales de aparición reciente, unidos a altera-
ciones del SNC, como cambios intelectuales y de comporta-
miento, debilidad motora o convulsiones. En niños un signo
temprano es el retraso del crecimiento corporal. Una mani-
festación clave de alteración hipotalámica es la presencia de
diabetes insípida. Los tumores más frecuentes del hipotála-
mo son los gliomas, pero las características de este capítulo
no permiten un estudio detallado de todas las lesiones del
área hipotalámica, por lo que sólo se comentarán las entida-
des de mayor relevancia endocrinológica.
Craneofaringiomas. Es el tumor hipotalámico más frecuen-
te en la niñez. Originado a partir de restos de la bolsa de
ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO
Rathke por alteraciones en el desarrollo embrionario, crece
muy lentamente; puede ser sólido, pero por lo común es
quístico, no funcionante y su tamaño varía entre el de una
uva y el de una naranja. Si bien desde el punto de vista histo-
lógico suele ser benigno, su gran crecimiento potencial, con
las consiguientes anomalías funcionales y la alteración de es-
tructuras vecinas, y la alta tasa de recidiva, lo convierten en
un tumor de comportamiento clínico maligno. Su localiza-
ción habitual es supraselar, si bien algunos pueden extender-
se hacia el tercer ventrículo o, alternativamente, hacia el cli-
vus o hacia el interior de la silla turca.
Su presentación clínica durante la niñez suele ser en for-
ma de alteraciones neurológicas, fundamentalmente visua-
les, si bien en el momento del diagnóstico ya se ha produci-
do la detención del crecimiento tumoral. El diagnóstico por
la imagen permite su localización, por lo general en estado
calcificado. El tratamiento del craneofaringioma es la esci-
sión quirúrgica más completa posible, intentando preservar
las estructuras circundantes. En la práctica, este objetivo rara
vez es posible, por lo que la terapia habitual consiste en la ci-
rugía seguida de irradiación.
Sarcoidosis. La sarcoidosis es una enfermedad granuloma-
tosa multisistémica de etiología desconocida, que general-
mente afecta a adultos jóvenes con infiltrados pulmonares,
en la piel o en los ojos. Cuando la sarcoidosis afecta órganos
periféricos, es fácil establecer su diagnóstico. Sin embargo,
cuando la enfermedad se localiza exclusivamente en el SNC,
el diagnóstico es muy complejo, pudiendo ser de ayuda la
detección de cifras elevadas de enzima de conversión de
la angiotensina en el LCR. La historia natural de la sarcoido-
sis es muy variable; así, en ocasiones se produce la curación
espontánea y en general hay lesiones permanentes. Cuando
afecta el SNC, el hipotálamo es una de las localizaciones pre-
feridas, al igual que la hipófisis y el tercer ventrículo. En el
35% de los casos existe diabetes insípida, en ocasiones
acompañada de síntomas como somnolencia, hipotermia,
incremento ponderal, alteraciones en la esfera sexual, hipoti-
roidismo e hipogonadismo. El tratamiento estándar es la tera-
pia con glucocorticoides a altas dosis. Sin embargo, las lesio-
2027
ENDOCRINOLOGÍA
nes neurológicas responden peor que las que afectan a otros
tejidos periféricos.
Enfermedades de la adenohipófisis
Enfermedades por hiperfunción
adenohipofisaria. Tumores hipofisarios
Hipersecreción de hormona de crecimiento:
Acromegalia
Concepto. La acromegalia es una enfermedad caracterizada
por la sobreproducción crónica de hormona de crecimiento
(GH), generalmente por un tumor hipofisario. La morbilidad
de esta entidad clínica se debe a las acciones periféricas de
la GH o al efecto de masa intracraneal del tumor. La acrome-
galia es una enfermedad que se desarrolla de forma insidio-
sa, durante años, y conduce a un debilitamiento progresivo
del paciente y deformidades corporales características. Las
afectaciones osteoarticular y neurológica pueden ser incapa-
citantes y la alta frecuencia de complicaciones cardiovascu-
lares origina un acortamiento de la esperanza de vida del pa-
ciente. Dependiendo de la etapa de la enfermedad, de la
velocidad de crecimiento y de la invasión de estructuras ve-
cinas por el tumor, éste puede manifestarse por alteraciones
neurológicas o somáticas.
En la mayoría de los casos la hipersecreción de GH se pre-
senta en edades adultas (acromegalia). Cuando lo hace en
etapas juveniles, la entidad clínica resultante se denomina gi-
gantismo. Conceptualmente, acromegalia y gigantismo son si-
nónimos, con la única diferencia de que en este último los
cartílagos de crecimiento no están aún cerrados y se produce
un crecimiento estatural muy acusado del paciente, mientras
que en el adulto el crecimiento óseo se produce en el diáme-
tro y en las partes acras. En casi todos los casos, la acromega-
lia se debe a un adenoma hipofisario secretor de GH.
La acromegalia suele diagnosticarse entre los 40 y los
60 años, siendo la proporción mujer/varón igual a 1. La inci-
dencia estimada para Europa es de 3 casos por millón de ha-
bitantes y año, con una prevalencia de 40 casos por millón
de habitantes.
Etiología, patogenia y anatomía patológica. Hoy día se
acepta una iniciación tumoral en la hipófisis, con una ulte-
rior etapa de progresión debida a exceso o defecto de facto-
Tumor hipofisario GH Tumor ectópico GH
GHRH SS GHRH SS
GH−
IGF-
I−
Fig. 16.21. Causas de la hipersecreción crónica de GH y acromegalia. SS: somatostatina.
2028
res tróficos hipotalámicos. Si bien las manifestaciones clíni-
cas de la acromegalia obedecen a la suma de una neoplasia
más una secreción no restringida de GH, las causas de esta
hipersecreción pueden ser diversas (fig. 16.21). En más del
99% de los casos, la hiperproducción de GH proviene de un
adenoma hipofisario, localizado en la silla turca y, en raras
ocasiones, en los senos esfenoidales o parafaríngeos. Excep-
cionalmente, la hipersecreción de GH se produce en un tu-
mor ectópico, por ejemplo de mama, pulmón u ovario, y el
único caso de secreción ectópica de GH demostrada de ma-
nera fehaciente ha sido un tumor pancreático. Si bien poco
frecuente, la acromegalia puede estar causada por un tumor
ectópico secretor de GHRH, y esta elevación patológica de
GHRH llevar a una hiperplasia hipofisaria, con la consiguien-
te hipersecreción (secundaria) de GH. Los tumores secreto-
res de GHRH pueden estar teóricamente localizados en el hi-
potálamo (eutópicos) o en tejidos periféricos (ectópicos),
como se ha comunicado en tumores de pulmón, intestino o
páncreas. Dado que la vía final de ambos es la producción
de GH, la acromegalia debida a un adenoma hipofisario y la
causada por un tumor productor de GHRH son clínica y bio-
químicamente indistinguibles y la única forma de diferen-
ciarlas es mediante la determinación de GHRH en plasma.
La mayoría de los adenomas secretores de GH son macro-
adenomas, y en el momento del diagnóstico la mitad de
ellos presenta un crecimiento invasivo. Tras su exéresis qui-
rúrgica, se determina por inmunohistoquímica la presencia
de GH en el tejido tumoral y en algunos adenomas puede en-
contrarse asociada la presencia de PRL (tumores mamoso-
matotropos). Los tumores secretores de GH pueden también
coexistir con áreas del adenoma productoras de otras hor-
monas hipofisarias (tumores mixtos). Reviste particular inte-
rés el hecho de que en la mitad de los casos de acromegalia,
el tumor secreta además la subunidad alfa de las hormonas
glucoproteicas (LH, FSH, TSH), lo que puede interferir en sus
análisis. Los datos que revela la microscopia electrónica o
las técnicas avanzadas de biología molecular tienen impor-
tancia etiológica pero escasa relevancia clínica. Cuando la
causa de la acromegalia es un tumor secretor de GHRH y
la hipófisis es extirpada quirúrgicamente ante un diagnóstico
diferencial incompleto, la histología muestra una hiperplasia
homogénea en lugar del adenoma habitual.
Fisiopatología. La causa del síndrome acromegálico es la
producción excesiva de GH en forma crónica, en general a
lo largo de lustros. La cantidad de GH secretada es muy va-
riable de un paciente a otro, y el grado de afectación clínica
depende tanto de dicha secreción como de la sensibilidad
individual de los tejidos periféricos a la GH. A lo largo de las
Tumor hipotalámico GHRH Tumor ectópico GHRH
GHRH SS GHRH SS
+
+
GHRH
GH−
IGF-
I−

24 h la secreción de GH se encuentra claramente aumenta-
da, conservándose la característica elevación nocturna y el
carácter pulsátil de la secreción. El control hipotalámico so-
bre la secreción de GH persiste en grado variable, y en gene-
ral se considera que, a medida que se desarrolla el adeno-
ma, se acentúa su autonomía con respecto al hipotálamo. Es
característica de la acromegalia una dinámica anormal de
secreción de GH, con respuestas paradójicas a estímulos in-
hibidores. Por ejemplo, la sobrecarga oral de glucosa que
bloquea la secreción de GH en individuos sanos, es incapaz
de reducir dicha secreción por debajo de unos niveles de-
terminados e, incluso, en algunos acromegálicos la estimu-
la. De igual forma, la administración de TRH y Gn-RH, que
en individuos sanos no modifica los niveles basales, pro-
voca una respuesta secretora positiva de GH en la acrome-
galia. La bromocriptina, que en condiciones normales es
estimulante, pasa a actuar como inhibidora de los niveles
de GH.
La secreción aumentada de GH ocasiona una elevación
en los niveles circulantes de IGF-I (somatomedina C). La ac-
ción de ambas provoca un crecimiento de las partes acras y
del hueso perióstico, y un engrosamiento de la piel debido al
depósito de mucopolisacáridos y, asimismo, un crecimiento
de prácticamente todos los tejidos blandos. La acción antiin-
sulínica de la GH ocasiona el empeoramiento de una diabe-
tes mellitus preexistente o la manifestación clínica de una
diabetes latente o subclínica. La compresión del tallo hipofi-
sario por el adenoma secretor de GH puede causar una dis-
creta hiperprolactinemia, en ocasiones erróneamente atribui-
da a un tumor mixto. Por último, la compresión tumoral
sobre la hipófisis provoca su inactivación o destrucción, lo
que origina grados variables de hipopituitarismo.
Cuadro clínico. Los signos y síntomas de la acromegalia son
producidos por la exposición crónica de los tejidos a niveles
anormalmente elevados de GH e IGF-I o por la acción de
masa intracraneal del tumor. Se considera que un adenoma
secretor de GH puede estar en actividad durante 10 años sin
ser detectado clínicamente, y diversos estudios sugieren que
desde el comienzo de las manifestaciones clínicas hasta el
diagnóstico transcurre una media de 6 años en la mujer y
8 en el varón.
En la tabla 16.5 se presentan las formas más comunes de
detección de la acromegalia. La manifestación clínica más
evidente es la deformación de la cara como resultado de los
rasgos denominados típicamente acromegálicos (fig. 16.22).
El crecimiento excesivo de la mandíbula origina protrusión
del mentón y separación de los dientes entre sí (diastema).
Las alteraciones en el cóndilo mandibular y en los dientes
causan maloclusión dentaria, dolor y dificultades en la masti-
cación. Los pacientes presentan un crecimiento despropor-
cionado de la nariz y las orejas y un crecimiento de los senos
frontales que contribuye a proporcionarles un gran abomba-
miento de los arcos superciliares. La lengua aparece larga y
engrosada, y el crecimiento de la laringe provoca un cambio
de la voz, que se vuelve más ronca y sonora con una pecu-
liar tonalidad nasal. Estos cambios laríngeos explican, en
parte, los estentóreos ronquidos de algunos pacientes acro-
megálicos, así como los episodios de apnea nocturna. La piel
aparece engrosada y sudorosa, con surcos nasolabiales muy
pronunciados. A pesar de que estos cambios faciales son
muy llamativos, se producen tan lentamente que pasan inad-
vertidos, sobre todo para las personas que conviven o que
ven con frecuencia al paciente. Para valorarlos, el clínico
debe requerir y estudiar las fotografías de los últimos 10-15
años del paciente y compararlas con el aspecto actual.
El crecimiento óseo y cartilaginoso en las zonas acras, uni-
do al engrosamiento dérmico, induce un crecimiento acusa-
do (en anchura) de manos y pies, los cuales aparecen firmes
a la palpación y confieren un aspecto tosco al paciente. El
engrosamiento de los dedos (fig. 16.23 A) impide al paciente
retirarse los anillos, que a menudo deben ser cortados por la
aparición de lesiones en el dedo. De igual forma, el creci-
ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO
TABLA 16.5. Formas más comunes de detección
de una acromegalia, ordenadas según su frecuencia
Por casualidad, médico, odontólogo, ATS, en procedimientos
no relacionados con la enfermedad
Alteraciones menstruales
Cambios en la apariencia corporal, crecimiento de partes acras
Cefaleas
Síndrome del túnel carpiano, parestesias
Intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus
Enfermedades cardiovasculares
Alteraciones visuales
Pérdida de la libido, impotencia
Artropatías
miento de los pies obliga al paciente a utilizar calzado cada
vez más grande, hecho que normalmente no ocurre tras al-
canzar la edad adulta. El engrosamiento subcutáneo, sobre
todo en las manos, puede ocasionar un síndrome del túnel
carpiano debido al atrapamiento del nervio mediano en los
canales osteotendinosos de la muñeca; asimismo, son fre-
cuentes las parestesias en las manos.
Son muy característicos los cambios dérmicos. La piel apa-
rece engrosada, consistente y seborreica, con aumento del
crecimiento piloso, que es más notable en la mujer. Es típica
la hiperhidrosis, con mal olor del sudor; esta sudación suele
indicar tras la terapia el grado de actividad residual del tu-
mor o su recidiva. En los últimos años se ha llamado la aten-
ción sobre la frecuente aparición de verrugas blandas (acro-
cordón) (fig. 16.23 B) de forma generalizada.
La acción crónica combinada de GH e IGF-I sobre múscu-
lo, hueso y cartílago produce gigantismo antes de la puber-
tad y, en el adulto, aumento de la masa muscular, crecimien-
to del hueso perióstico y depósito de tejido cartilaginoso en
orejas, nariz y articulaciones. Estos cambios provocan una
degeneración acusada en las articulaciones, más evidente en
aquellas que soportan más peso (rodillas, caderas), o más
movimiento (manos). Las deformidades estructurales en las
vértebras originan dolores invalidantes de espalda y, en ca-
sos extremos, cifosis, seguida o no de escoliosis compensa-
dora. A pesar del aumento en la masa muscular y del aspec-
to fuerte de estos pacientes, su vigor físico es muy reducido,
con una disminución de la fuerza muscular proximal que se
ha atribuido a miopatía pero cuya causa real no se conoce.
A esta debilidad física y bajo tono vital deben contribuir tam-
bién la artrosis generalizada y el hipopituitarismo, de mayor
o menor extensión, asociados a la enfermedad.
El crecimiento en la acromegalia no se limita al área osteo-
muscular, sino que afecta también a vísceras y glándulas. Se
produce un crecimiento evidente de tiroides, hígado, riñones
y tracto gastrointestinal, que no suele producir síntomas. Es-
tos pacientes presentan con frecuencia pólipos en el colon,
los cuales muestran una alta tasa de malignización; un he-
cho curioso es que la presencia de pólipos se asocia directa-
mente a la cantidad de acrocordones en la piel.
La acromegalia provoca cardiomegalia, miocardiopatía,
hipertensión arterial, arteriosclerosis y un notable aumento
del riesgo de muerte cardiovascular prematura.
La GH ejerce una acción de antagonismo periférico a la in-
sulina, que induce, en pacientes susceptibles, un progresivo
agotamiento de la reserva pancreática de insulina, con la
consiguiente aparición de intolerancia a la glucosa y, en oca-
siones, de diabetes mellitus franca. La elevada frecuencia de
cálculos renales en estos pacientes se debe a una excreción
renal aumentada de calcio e hidroxiprolina. Con extraordi-
naria frecuencia los pacientes refieren alteraciones en la es-
fera sexual e hipogonadismo, cuyas causas son varias, desde
el malestar físico hasta la hiperprolactinemia moderada a
menudo asociada a la acromegalia y, en ocasiones, a la falta
de secreción de gonadotropinas debido a la lesión del tejido
hipofisario normal. Esto origina alteraciones de la regla en la
mujer y pérdida de libido e impotencia en el varón. Una con-
2029
ENDOCRINOLOGÍA

A B

Fig. 16.22. Manifestaciones físicas de la acromegalia. Son caracte-

rísticos el engrosamiento de labios, nariz y orejas y el aumento del
mentón (A), el crecimiento de la lengua, que tiende a salir de la boca
(D) y, en casos con invasión de seno cavernoso, la oftalmoplejía . En
ocasiones, el cuadro se detecta en etapas más tempranas y con meno-
res alteraciones faciales (B y C). D. Apariencia corporal tosca de la pa-
ciente, con deformidades articulares.

2030

A B
Fig. 16.23. A. Manos de una paciente con acromegalia, comparadas con la mano de una mujer de la misma edad. B. Acrocordones en axila.
tribución al cuadro clínico de la acromegalia es el grado di-
verso de hipopituitarismo.
En cuanto a la sintomatología neurológica, es la corres-
pondiente a otros adenomas hipofisarios y se correlaciona
con la mayor masa del tumor. La cefalea es el síntoma más
común, seguido de alteraciones variables de la visión y limi-
taciones del campo visual, de las cuales la más frecuente
es la hemianopsia bitemporal. En los casos de extensión
paraselar del tumor se asocia a oftalmoplejía y diplopía
(fig. 16.22 A).
Diagnóstico. Una vez sospechada la enfermedad, el diag-
nóstico de la acromegalia es relativamente sencillo y se con-
firma por pruebas bioquímicas. En individuos sanos, la GH
plasmática oscila ampliamente, pero fuera de los picos secre-
tores sus valores descienden por debajo de 5 µg/L. De esta
manera, si se realizan extracciones repetidas (cada 15-
20 min) a un paciente acromegálico en ayunas, los valores
de GH medidos con un buen análisis serán superiores a la ci-
fra citada. La sobrecarga oral con 75 g de glucosa reduce los
valores de GH en los individuos sanos, pero no en los acro-
megálicos, que incluso pueden presentar una hipersecreción
paradójica. Tras realizar esta sobrecarga oral de glucosa, las
cifras del individuo sano deben ser inferiores a 2 µg/L en
cualquier momento durante los siguientes 120 min; de lo
contrario, el diagnóstico de acromegalia es prácticamente se-
guro. Otras pruebas dinámicas, como la administración de
TRH o de bromocriptina, no añaden nada a la prueba ante-
rior, por lo que sólo deben usarse en caso de resultados pre-
vios dudosos.
La reciente disponibilidad de análisis fiables para la IGF-I
en plasma ha permitido su uso diagnóstico. La concentra-
ción de IGF-I refleja la exposición de los tejidos a los valores
integrados de GH durante 24 h y su larga vida media hace in-
necesarias las extracciones repetidas de sangre. Por tanto, el
valor diagnóstico de una determinación de IGF-I es equiva-
lente al de la extracción repetida de GH durante 24 h y tiene
la ventaja en el diagnóstico diferencial de que enfermedades
que cursan con niveles discretamente elevados de GH (mal-
nutrición, anorexia, hepatopatía, insuficiencia renal crónica)
presentan cifras bajas de IGF-I. Un individuo sano presenta
en ayunas cifras inferiores a 2,0 U/mL (2.000 U/L) de IGF-I;
por tanto, la detección de valores superiores en presencia de
una clínica sugestiva establece el diagnóstico de acromega-
lia. La determinación de IGF-I no es fiable en mujeres gestan-
tes y en niños en período de crecimiento, pero es de extraor-
dinaria utilidad en los raros casos de acromegalia con
niveles normales o muy discretamente elevados de GH. Por
tanto, para un diagnóstico bioquímico, en la primera extrac-
ción en ayunas se determinarán la GH y la IGF-I y a continua-
ción se medirá la GH tras sobrecarga oral de glucosa en
muestras extraídas cada 30 min durante 2 h.
ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO
Existen dos situaciones en las que el diagnóstico bioquími-
co es difícil o casi imposible. Una de ellas es la diferencia-
ción entre un cuadro de gigantismo y una hipersecreción
normal de GH en el momento del crecimiento puberal, y la
segunda es la diferenciación entre una acromegalia por tu-
mor hipofisario y una inducida por secreción ectópica de
GHRH. En estas situaciones, los datos bioquímicos citados
con anterioridad son exactamente iguales. Dado que la acro-
megalia se asocia al síndrome de neoplasia endocrina múlti-
ple (MEN-I), se debe prestar especial atención a los datos clí-
nicos y bioquímicos sugestivos de esta asociación.
Una vez establecido el diagnóstico clínico y bioquímico,
éste se confirma mediante la localización del tumor por téc-
nicas de imagen. Tanto la TC como la RM han permitido un
enorme aumento en la capacidad diagnóstica de los tumores
hipofisarios. La RM tiene mejor resolución para las estructu-
ras paraselares que la TC. La RM detecta el tumor hipofisario
en prácticamente todos los casos y, en general, en el mo-
mento del diagnóstico aquél tiene un diámetro superior a
1 cm y en el 40% de los casos ya invade estructuras parasela-
res o infiltra hueso y áreas adyacentes. Es muy importante se-
ñalar que, al igual que la bioquímica, las técnicas de imagen
hipofisaria no permiten diferenciar los tumores hipofisarios
secretores de GH de la acromegalia causada por una secre-
ción patológica de GHRH, dado que en este último caso la
imagen es de un agrandamiento hipofisario difuso.
Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial debe es-
tablecerse entre todas las posibles causas de acromegalia
(fig. 16.21), dado que las manifestaciones clínicas y los datos
bioquímicos son idénticos.
Aunque es excepcional y en muchas ocasiones el tumor
primitivo ya se ha manifestado clínicamente, se debe excluir
en el diagnóstico diferencial el tumor ectópico secretor de
GH. Esto puede hacerse mediante la RM del área hipotá-
lamo-hipofisaria, que muestra una hipófisis rigurosamente
normal.
Más complejo es el diagnóstico diferencial con los tu-
mores ectópicos secretores de GHRH, en los que la clínica,
la bioquímica y las técnicas de imagen son iguales a las de la
forma clásica de acromegalia. La única forma de diferenciar-
los consiste en medir la GHRH en sangre periférica, que en
estos casos estará notablemente elevada, y a continuación
localizar el tumor ectópico mediante técnicas de imagen.
Evolución. Sin tratamiento, la acromegalia se asocia a una
expectativa de vida reducida; así, la tasa de muertes es el do-
ble de la de la población sana, debido a malformaciones to-
rácicas, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares.
Incluso en los grados extremos de crecimiento tumoral, es
muy raro que la causa de muerte sea la masa intracraneal.
Obviamente, la diabetes mellitus y la hipertensión arterial
2031
ENDOCRINOLOGÍA
contribuyen a este mayor riesgo vital del paciente acromegá-
lico.
En ocasiones se produce una necrosis espontánea del tu-
mor que puede ser clínicamente silente. En estos casos se
emplea el término de acromegalia “inactiva” o “quemada”
dado que parece curarse de manera espontánea. Esta situa-
ción suele asociarse a una silla turca parcialmente vacía.
Tratamiento. La mortalidad y la morbilidad asociadas a la
acromegalia obligan a un tratamiento agresivo para alcanzar
los siguientes objetivos: a) eliminar o reducir la masa tumo-
ral con el mínimo daño a los tejidos próximos; b) corregir los
déficit visuales y neurológicos; c) restaurar a la normalidad
los niveles basales de GH e IGF-I e, idealmente, la secreción
normal de GH ante las pruebas dinámicas; d) prevenir un
mayor desfiguramiento físico y las alteraciones somáticas y
metabólicas asociadas a la enfermedad; e) preservar el fun-
cionalismo normal de las restantes hormonas hipofisarias, y
f) evitar la recidiva del tumor. Es evidente que ninguna de las
terapias actuales permite alcanzar todos estos objetivos.
Las tres modalidades terapéuticas disponibles en la actua-
lidad (quirúrgica, radioterápica y médica) están orientadas a
conseguir la curación de la enfermedad. Por “curación” se
entiende la obtención de los siguientes datos bioquímicos:
a) niveles basales en ayunas de GH inferiores a 5 µg/L; b) re-
ducción de la GH tras 75 g de glucosa por vía oral a valores
menores de 2 µg/L; c) normalización de los niveles de IGF-I
por debajo de 2 U/mL, y d) restauración del ritmo circadiano
de la GH y de la respuesta normal a las pruebas de estimula-
ción.
Tratamiento quirúrgico. El tratamiento de la acromegalia es
la exéresis selectiva del adenoma por vía transesfenoidal,
preservando el tejido hipofisario normal. La intervención con
exéresis total lleva a una rápida normalización de los niveles
de GH y a una evidente mejoría clínica, sobre todo en los te-
jidos blandos y en las complicaciones metabólicas. Sin em-
bargo, el éxito quirúrgico depende del volumen y de la inva-
sividad del adenoma. En efecto, el éxito quirúrgico es del
60% para microadenomas bien encapsulados y disminuye al
30% para macroadenomas con invasión periférica. La morta-
lidad de este tipo de intervención es muy baja y sus compli-
caciones consisten en la posibilidad de rinorrea residual se-
guida o no de meningitis, la lesión del tejido hipofisario
normal que obliga a la sustitución hormonal de por vida y la
aparición de diabetes insípida. No obstante, la incidencia de
estas complicaciones es muy rara y siempre inferior a la aso-
ciada a las intervenciones por vía transcraneal. En los macro-
adenomas, las recidivas postoperatorias son la regla, por lo
que en estos casos se indica el tratamiento radioterapéutico
posquirúrgico. Obviamente, en los tumores ectópicos secre-
tores de GH o GHRH, la terapia consiste en la exéresis quirúr-
gica.
Radioterapia. Los tumores secretores de GH son sometidos
en general a radiación externa con 40-50 Gy a lo largo de 4-
6 semanas. Con este tratamiento disminuye progresivamente
la hipersecreción hormonal, y el tumor o los restos tumorales
suelen reducirse de tamaño o, al menos, detener su creci-
miento. La desventaja de esta modalidad de tratamiento es
que deben pasar largos períodos (años) hasta que el efecto
sea evidente y que no son infrecuentes las lesiones secunda-
rias del SNC inducidas por la radiación. Años después de la
radioterapia es frecuente el panhipopituitarismo, de mayor o
menor intensidad, que obliga a un tratamiento hormonal sus-
titutivo de por vida.
Tratamiento médico. 1. Bromocriptina. Este derivado ergo-
tamínico estimula los receptores dopaminérgicos de las célu-
las neoplásicas secretoras de GH. Puede emplearse como te-
rapia de primera instancia o coadyuvante, a dosis de 2,5-
20 mg/día por vía oral. La mayoría de los pacientes refieren
alivio tras el tratamiento con este fármaco dopaminérgico,
sobre todo por la reducción en los tejidos blandos. Sin em-
bargo, sólo en el 25% de los casos induce cambios clínicos y
bioquímicos objetivos y, tras su supresión, se produce una re-
2032
GH
(%)
100 Placebo
Bromocriptina (1)
Bromocriptina (2)
Octreótida
50
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011 12 24
Horas
Fig. 16.24. Esquema ideal de respuesta a diversos tratamientos
administrados en dosis única (flecha) en pacientes acromegálicos: 2,5
mg de bromocriptina por vía oral o 100 µg de octreótida por vía subcu-
tánea. El grupo 1 corresponde a tumores secretores puros de GH, y el
2, a tumores secretores combinados de GH y PRL, en los cuales la ac-
ción de la bromocriptina es más eficaz. La octreótida tiene un efecto
más potente y duradero que la bromocriptina en todas las situaciones.
cidiva de toda la sintomatología y bioquímica. La bromocrip-
tina es más eficaz en los adenomas que además de GH secre-
tan PRL (fig. 16.24).
2. Octreótida. Los adenomas secretores de GH conservan
la sensibilidad al efecto inhibidor de la somatostatina, la
cual no se emplea como tratamiento debido a su corta vida
media (2 min), al efecto rebote de la GH que ocurre al ter-
minar la acción y a sus efectos inhibidores sobre la secre-
ción de insulina. El reciente desarrollo de la octreótida, un
análogo de la somatostatina de 8 aminoácidos y vida media
prolongada, con una potencia inhibidora de la GH 45 veces
superior a la de la somatostatina y escasa actividad inhibido-
ra sobre la secreción pancreática de insulina, ha renovado
la terapéutica médica de la acromegalia. A pesar de que un
grupo de pacientes es insensible a la octreótida, la gran ma-
yoría responde positivamente y, tras una inyección subcutá-
nea de 100 µg, experimenta una reducción de los niveles
circulantes de GH que dura casi 7 h (fig. 16.24). En la actua-
lidad el tratamiento se realiza con dosis de octreótida de
100 µg por vía subcutánea cada 8 h (300 µg/día) todos los
días durante un tiempo indefinido. Su efectividad terapéuti-
ca se incrementa con el tiempo y puede ser necesario au-
mentar la frecuencia de administración y la dosis (hasta 750
µg/día). La mejoría clínica es evidente tras los primeros días
de tratamiento, con reducción de todos los síntomas y sig-
nos: hiperhidrosis, cefaleas, parestesias, fatiga, dolores arti-
culares, intolerancia a la glucosa, hipertensión arterial, ap-
nea nocturna y alteraciones cardíacas. La acción sobre el
aumento de las partes acras y cambios faciales es muy ligera
y tarda meses en ponerse de manifiesto. Con este tratamien-
to, el 50% de los pacientes presentan cifras bioquímicas de
GH e IGF-I de “curación” según los criterios previamente se-
ñalados, siendo, por tanto, su eficacia claramente superior a
la de la bromocriptina. Un tratamiento prolongado con la
octreótida induce una reducción moderada de la masa tu-
moral, pero su supresión es seguida de una recidiva inme-
diata de la enfermedad, clínica y bioquímicamente. El trata-
miento es bien tolerado por la mayoría de los pacientes, que
suelen presentar molestia abdominal y esteatorrea iniciales,
que ceden con el tiempo. El efecto secundario más proble-
mático es el incremento de la litiasis biliar, que obliga a con-
troles sistemáticos. En el momento de la publicación de esta
obra se encontrarán a disposición del clínico preparados de
larga duración con análogos de somatostatina. El comenta-
rio previo es válido para estos nuevos fármacos, pero al ser
administrado en inyección única cada varios días el bienes-
tar para el paciente es indudable.
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO

TABLA 16.6. Causas patológicas de hiperprolactinemia

Adenoma hipofisario secretor de GH Enfermedades hipotalámicas
Tumores: craneofaringiomas, hamartomas, germinomas,
metástasis
< 5 mm de diámetro > 5 mm de diámetro Enfermedades infiltrativas: sarcoidosis, histiocitosis X,
leucemias, tuberculosis
Octreótida Octreótida Seudotumor cerebral
Tratamiento de base Tratamiento preoperatorio Lesiones: traumatismos, irradiación
(6 semanas)

GH↓
Sección física o funcional del tallo hipofisario
GH↑ Cirugía Traumatismos, compresión tumoral, etc.
transesfenoidal
Enfermedades hipofisarias
GH↓ GH↑ Prolactinoma
Tumor mamosomatotropo
Tumor mixto GH y PRL
Bromocriptina Enfermedad de Cushing
(2 semanas)
Tumores secretores de TSH
Enfermedades infiltrativas
GH↓ GH↑ Otros tumores intraselares

Fármacos
Octreótida Bloqueadores dopaminérgicos: neurolépticos,
metoclopramida, domperidona, sulpirida
Antidepresivos
GH↓ GH↑
Antihipertensivos
Estrógenos (en dosis muy elevadas)
Octreótida Opioides, drogas, verapamilo
+
Bromocriptina
Otras causas
Hipotiroidismo primario
GH↓ GH↑ Insuficiencia renal crónica
Cirrosis
Lesiones irritativas de la pared torácica
Irradiación Estímulo de la mama
Ovario poliquístico
GH↓ GH↑ Estrés
Seudociesis
Idiopática
Octreótida

GH↓ Síndromes de hipersecreción de prolactina.

Fig. 16.25. Aproximación terapéutica en la acromegalia. GH ↓ indi-
ca niveles de GH inferiores a 2 µg/L tras la administración de 75 g de
glucosa y cifras normales (menores de 2 U/mL) de IGF-I. GH ↑ indica
que los objetivos anteriores no se han alcanzado. (Tomada de S. MEL-
MED, 1992.)
Si bien la cirugía sigue siendo el tratamiento de elección
para la acromegalia, la octreótida ha introducido una nueva
posibilidad terapéutica en los pacientes que no pueden ser
intervenidos o en aquellos que, tras la operación y antes de
que se manifiesten los efectos de la radiación, necesitan con-
trolar los niveles de GH y los problemas metabólicos. La oc-
treótida se ha recomendado como preparación para la ciru-
gía (16 semanas de tratamiento), por su propiedad de
reducir y hacer más compacto el tumor, lo que facilita el tra-
bajo del cirujano. Este hecho es especialmente importante
cuando el tumor invade el seno cavernoso u otras localiza-
ciones de difícil acceso. El hecho de que la octreótida sea
más eficaz en los microadenomas, unido a la alta tasa de re-
cidivas tras la cirugía, ha llevado a postularlo como trata-
miento inicial de los adenomas secretores de GH de tamaño
discreto en lugar de la cirugía (fig. 16.25).
Los recientes avances en el tratamiento de la acromega-
lia hacen necesario un uso combinado de las distintas mo-
dalidades terapéuticas. Se acepta ampliamente el esquema
propuesto por MELMED (fig. 16.25). Además del tratamiento
específico, todos los pacientes con acromegalia deben con-
trolarse periódicamente por sus problemas reumatológicos,
gastrointestinales y cardiovasculares, prestándose especial
atención al posible desarrollo y malignización de pólipos en
el colon.
Hiperprolactinemias no tumorales y prolactinomas
Concepto. La hiperprolactinemia patológica se define como
la detección de cifras circulantes de prolactina (PRL) supe-
riores a 20-25 µg/L (888-1.110 pmol/L) en condiciones basa-
les y reiteradas. La hiperprolactinemia es la alteración hipotá-
lamo-hipofisaria más frecuente en endocrinología clínica, y
los prolactinomas son los tumores hipofisarios más comunes,
representando más del 50% del total. Si bien, con rigor con-
ceptual, deberían separarse las distintas entidades causantes
de hiperprolactinemia, en la práctica es mejor estudiarlas
dentro del contexto del prolactinoma. En efecto, una vez
descartada una causa fisiológica o farmacológica, lo cual
puede realizarse en la anamnesis, el proceso clínico ulterior
implica el diagnóstico diferencial del prolactinoma.
Etiología, patogenia y anatomía patológica. La PRL es se-
gregada en diversas situaciones fisiológicas, en especial du-
rante el embarazo y la lactancia, el sueño, el ejercicio físico y
el estrés de cualquier tipo, incluyendo el inducido clínica-
mente por la hipoglucemia insulínica. Al ser la única hormo-
na hipofisaria sometida a un control negativo por el hipotála-
mo, prácticamente cualquier afectación de éste o de los
vasos portahipofisarios puede manifestarse como hiperpro-
lactinemia. Asimismo, al ser la única hormona regulada por
una amina biógena (la dopamina), el uso de fármacos psico-
tropos o antidopaminérgicos o que operan a través de una
reducción de los neurotransmisores cerebrales cursa con hi-
perprolactinemia. En la tabla 16.6 se muestra una clasifica-
ción clínica de las causas de hiperprolactinemia.
Las causas de hiperprolactinemia hipotalámica o por sec-
ción funcional o física del tallo hipofisario se explican fácil-
mente, a diferencia de lo que ocurre con otros procesos. La
hipersecreción hipofisaria de TSH, tanto tumoral como debi-

2033
ENDOCRINOLOGÍA
da a hipotiroidismo primario, cursa a menudo con hiperpro-
lactinemia. Asimismo, el 25% de los pacientes con enferme-
dad de Cushing y el 50% de los afectos del síndrome de Nel-
son presentan una hiperprolactinemia patológica, aunque
los mecanismos responsables se desconocen. Se han pro-
puesto diversas explicaciones para la hiperprolactinemia
asociada a la insuficiencia renal y la cirrosis, desde un am-
biente estrogénico aumentado hasta alteraciones en el acla-
ramiento metabólico de la PRL.
En la lactancia, el estímulo fisiológico sobre el pezón es
transmitido a través de terminaciones a la médula espinal, al
SNC y, finalmente, al hipotálamo, donde una reducción en la
secreción de dopamina produce la liberación de PRL; ésta
actúa sobre la glándula mamaria, estimulando la síntesis de
caseína y otras proteínas de la leche. Ésta es la base por la
cual el aumento de la estimulación de la mama o la presen-
cia de lesiones irritativas torácicas, como herpes zoster y
traumatismos, o la existencia de lesiones medulares espina-
les pueden cursar con cifras elevadas de PRL. La seudociesis
o embarazo fantasma cursa con niveles elevados de LH y
PRL, que conducen al mantenimiento de la función lútea y a
galactorrea. La aparición de hiperprolactinemia en el ovario
poliquístico suele atribuirse al nivel elevado de estrógenos, si
bien éstos sólo se han relacionado con la hiperprolactinemia
a dosis muy altas y nunca en tratamientos moderados (p. ej.,
con el uso de anticonceptivos hormonales).
La misma incertidumbre existente con respecto a otros tu-
mores hipofisarios rodea la etiología del prolactinoma; tam-
poco se conoce el motivo de su frecuente asociación con el
sexo femenino. Es posible que se hallen implicados dos pa-
sos: uno de iniciación en la hipófisis y otro de promoción de-
bido a factores externos o hipotalámicos. Tras la extirpación
quirúrgica, la tinción por inmunohistoquímica del adenoma
revela la presencia de PRL. A pesar de no ser clínicamente
relevante la microscopia electrónica muestra la presencia de
gránulos secretores característicos.
Fisiopatología. La hiperprolactinemia produce, tanto en el
varón como en la mujer, alteraciones en la función gonadal
por una doble acción, en el hipotálamo y en la propia góna-
da. Debido a una alteración en la regulación hipotalámica
de Gn-RH por la hiperprolactinemia, la frecuencia de los pul-
sos de LH y la descarga ovulatoria de gonadotropinas están
abolidas en la mujer, así como el efecto de retroalimenta-
ción positiva de los estrógenos sobre la secreción de LH. En
el ovario, la hiperprolactinemia induce una inhibición direc-
ta de la síntesis de estradiol y progesterona y bloquea la ma-
duración del folículo ovárico. En el varón, los niveles eleva-
dos de PRL inhiben la espermatogénesis, quizá por acción
hipotalámica, pues los efectos sobre el testículo son más dis-
cutibles; además, la hiperprolactinemia interfiere en la con-
versión periférica de testosterona a dihidrotestosterona. En la
mama, provoca galactorrea, si bien se requiere la sensibiliza-
ción previa del tejido mamario con estrógenos para que se
manifieste este efecto. En el hueso, la hiperprolactinemia per
se o a través del hipoestrogenismo que causa, provoca una
importante pérdida de tejido óseo.
Cuadro clínico. En la mujer, las manifestaciones clínicas de
la hiperprolactinemia crónica consisten con frecuencia en
anomalías menstruales, como oligomenorrea o amenorrea
secundaria e infertilidad (tabla 16.7). El 40-80% de las muje-
res presentan galactorrea espontánea o tras expresión mama-
ria. En el varón las manifestaciones clínicas son pérdida de
la libido, impotencia, reducción del fluido seminal e infertili-
dad. Si el trastorno comienza antes de la pubertad, se redu-
cen los cambios corporales de masculinización, pero la ga-
lactorrea es excepcional.
Si la hiperprolactinemia se debe a la presencia de un pro-
lactinoma o de otro tumor hipofisario tipo macroadenoma, a
las manifestaciones clínicas de tipo hormonal descritas se
añaden las neurológicas por efecto de masa intracraneal. En
asociación se pueden desarrollar grados variables de hipopi-
2034
TABLA 16.7. Manifestaciones clínicas de la hiperprolactinemia
en orden de frecuencia decreciente
Mujer
Irregularidades menstruales
Galactorrea
Infertilidad
Cefalea
Alteraciones visuales*
Hipopituitarismo*
Varón
Impotencia y pérdida de la libido
Cefaleas
Alteraciones visuales*
Hipopituitarismo*
Galactorrea
*Presente sólo en caso de prolactinoma.
tuitarismo debido a compresión-destrucción del tejido hipofi-
sario normal por el macroprolactinoma. Los microprolactino-
mas en la mujer se asocian a menudo a cefaleas, que no son
explicables por el tamaño del tumor y que cesan tras su con-
trol.
Los prolactinomas se diagnostican con una frecuencia mu-
cho mayor en la mujer que en el varón, relación que aumen-
ta hasta 20:1 si se analizan los microprolactinomas.
Diagnóstico. Una vez excluidas las causas fisiológicas de hi-
perprolactinemia, el diagnóstico de su origen patológico se
establece basándose en una clínica compatible y cifras ele-
vadas de PRL en plasma. Debido a su carácter pulsátil y a su
aumento con el estrés (p. ej., el causado por una visita al hos-
pital o por la punción venosa) revisten gran importancia las
condiciones de extracción de la muestra de sangre. El proce-
dimiento más adecuado y menos costoso consiste en efec-
tuar tres extracciones separadas entre sí por 30 min, en ayu-
nas a primera hora de la mañana y tras la colocación de un
catéter intravenoso, que se repiten al cabo de una semana.
Dependiendo de cada laboratorio, una cifra de PRL superior
a 20-25 µg/L (888-1.110 pmol/L) es patológica, por encima de
100 µg/L (4.440 pmol/L) sugiere la presencia de un prolacti-
noma y por arriba de 200 µg/L (8.880 pmol/L) es excepcional
que no se deba a un prolactinoma.
Diagnóstico diferencial. En el diagnóstico diferencial en
una mujer debe descartarse en primer lugar el embarazo
(que cursa con PRL elevada), independientemente de lo que
la paciente manifieste en la anamnesis. En efecto, en una
mujer gestante, tanto si desconoce su estado como si lo nie-
ga a conciencia por problemas personales o sociales, el fa-
cultativo podría indicar un procedimiento diagnóstico con
radiografías y TC que inducirían una radiación inaceptable
para el feto. Por lo tanto, es obligatorio realizar una prueba
de embarazo el mismo día en que se efectúan las extraccio-
nes basales. La siguiente causa más frecuente de elevación
de PRL es la toma de neurolépticos, antidopaminérgicos u
otros fármacos. Si la anamnesis revela la ingestión de dichas
sustancias, debe considerarse que esta es la causa de la hi-
perprolactinemia, mientras no se demuestre lo contrario; tras
la interrupción del fármaco en cuestión (si el estado clínico
del paciente lo permite), debe observarse la normalización
de la PRL en pocos días. La hiperprolactinemia por fármacos
suele ser de 25-100 µg/L (1.110-4.440 pmol/L). De igual
modo, deben excluirse, mediante anamnesis cuidadosa, he-
patopatías y nefropatías, estimulación torácica o estrés, le-
sión o radiación hipotalámica. Mención especial merece el
hipotiroidismo primario, ya que, dada su presentación clíni-
ca proteiforme, puede manifestarse como síndrome hiper-
prolactinémico. Es aconsejable una determinación inicial de
TSH y hormonas tiroideas, puesto que, si esta es la causa, la
prolactina se normaliza tras el tratamiento sustitutivo.
Una vez descartados todos los procesos mencionados, el
diagnóstico diferencial debe plantearse entre una afección

tumoral hipotálamo-hipofisaria o una hiperprolactinemia
idiopática. Se procede entonces a realizar el estudio de ima-
gen del área, mediante TC o preferentemente por RM. En au-
sencia de tumor hipofisario, el diagnóstico por exclusión
será el de hiperprolactinemia idiopática. Dado que suele
existir una correlación estricta entre la masa del prolactino-
ma y los niveles circulantes de PRL, la detección por imagen
de un adenoma hipofisario permite dos hipótesis alternati-
vas: la de prolactinoma, en cuyo caso las cifras de prolactina
deberían ser superiores a 100 µg/L (4.440 pmol/L), o la de
macroadenoma, que se acompañaría de cifras claramente
por encima de 200 µg/L (8.880 pmol/L). Alternativamente,
puede ser un tumor hipofisario de otro tipo que cosecrete
PRL o que comprima el tallo hipofisario (sección funcional
del tallo), en cuyo caso las cifras de PRL suelen ser inferiores
a 100 µg/L (4.440 pmol/L). Estas cifras deben ser considera-
das como comportamiento en general pero no como regla
absoluta. La presencia de un tumor hipofisario no prolactino-
ma debe evaluarse mediante una anamnesis dirigida y la de-
terminación analítica de otras hormonas hipofisarias, GH,
TSH, LH, FSH, cortisol libre urinario o subunidad alfa. Si éstas
son normales, el adenoma asociado a hiperprolactinemia
sólo puede deberse a un prolactinoma o a un tumor no se-
cretor que comprima el tallo hipofisario.
Considerando que el diagnóstico de prolactinoma sólo
puede establecerse tras la exéresis quirúrgica y estudio ana-
tomopatológico, se plantea el problema de que estos tumo-
res en la actualidad prácticamente no se operan. Por lo tan-
to, en el terreno puramente clínico el diagnóstico expuesto
debe completarse con un tratamiento de prueba mediante
bromocriptina. En un prolactinoma, este fármaco debe fre-
nar las cifras basales de PRL y reducir en un tiempo modera-
do el volumen tumoral, mientras que en tumores no funcio-
nantes asociados a hiperprolactinemia la bromocriptina
producirá una reducción de PRL sin cambios en el volumen
del tumor. De especial interés son los prolactinomas resisten-
tes a la bromocriptina, en los que no se reduce el tumor ni la
prolactina. En el proceso de diagnóstico diferencial debe in-
cluirse un período de tratamiento con bromocriptina (tabla
16.8). La diferenciación entre un prolactinoma normal y un
prolactinoma resistente a la bromocriptina no es una cues-
tión académica. Implica un tratamiento diferente y el riesgo
de comportamiento maligno del prolactinoma resistente es
alto. La conclusión más importante de lo anteriormente ex-
puesto es que hiperprolactinemia más tumor hipofisario no
significa necesariamente un prolactinoma.
Tras el diagnóstico de prolactinoma es necesaria la evolu-
ción neurológica y oftalmológica, al igual que ocurre con
otros tumores hipofisarios.
Evolución. Existe muy poca información sobre la historia
natural de los prolactinomas, dado que antes de 1976 no se
diagnosticaban, y en la actualidad se tratan todos los casos.
En los pocos estudios sobre el tema se ha comprobado que
la mayoría de los microprolactinomas no tratados no evo-
lucionan a macroprolactinoma. Por el contrario, los macro-
prolactinomas progresan rápidamente y deben seguirse con
mucho cuidado. Con independencia de la evolución del
adenoma, la hiperprolactinemia debe corregirse, por sus
efectos sobre la función gonadal en el varón y en la mujer
premenopáusica y por la inducción de osteoporosis en la
mujer.
Tratamiento. Los objetivos del tratamiento de la hiperpro-
lactinemia son: a) supresión de la producción excesiva de
PRL, con la corrección del hipogonadismo y la galactorrea;
b) reducción de la masa tumoral (si ésta existe) y de sus
efectos sobre estructuras adyacentes; c) preservación de la
función de otras hormonas hipofisarias, y d) evitar la recu-
rrencia. Para lograr estos objetivos, la terapéutica incluye tra-
tamiento médico, cirugía, radioterapia y combinaciones de
ellos. En mujeres con microprolactinomas o con hiperprolac-
tinemias de dudosa etiología, se puede mantener una actitud
ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO
TABLA 16.8. Tratamiento con bromocriptina en el diagnóstico
diferencial del prolactinoma
Situación tras tratamiento
Situación inicial Diagnóstico
con bromocriptina
PRL elevada y PRL elevada y tumor Prolactinoma
tumor hipofisario hipofisario sin cambios resistente
PRL elevada y Disminución de PRL y Prolactinoma
tumor hipofisario del tamaño del tumor sensible
hipofisario
PRL elevada y Disminución de PRL sin Tumor
tumor hipofisario cambios del tumor no
hipofisario prolactinoma
expectante durante un tiempo, siempre que los trastornos go-
nadales no sean particularmente molestos y que el riesgo de
osteoporosis sea bajo. Por lo general, el tratamiento médico
se inicia con agonistas dopaminérgicos. Por el contrario, en
las hiperprolactinemias debidas a tumores hipofisarios que
no sean prolactinomas y en los prolactinomas resistentes a
fármacos dopaminérgicos, la cirugía es el tratamiento de
elección.
Tratamiento médico. La introducción en los años setenta
de la bromocriptina constituyó un cambio radical en el trata-
miento de la hiperprolactinemia. En los últimos años se han
añadido nuevos fármacos dopaminérgicos, como lisurida,
tergurida, cabergolina o pergolida, de eficacia similar, que
pueden ser una alternativa en situaciones de intolerancia a
la bromocriptina, si bien aún no se han introducido plena-
mente en la clínica. Con los cambios adecuados de dosis, la
mayor parte de la información que se describirá para la bro-
mocriptina puede ser extrapolada a otros agentes dopami-
nérgicos, que en general tienen mejor tolerancia.
La bromocriptina por vía oral, a la dosis de 2,5 mg, reduce
los niveles de PRL durante 14 h y la acción biológica puede
prolongarse aún más. Como efectos secundarios produce
náuseas e hipotensión ortostática y, muy raras veces, cefa-
leas, fatiga y cólicos abdominales, que se manifiestan sólo en
los primeros días del tratamiento. Con el fin de evitarlos, la
bromocriptina se debe tomar durante las comidas y la dosis
inicial debe ser de medio comprimido en la cena, añadiendo
a los 3 días otro medio comprimido en el desayuno, a los
3 días otro medio en la comida, y así sucesivamente, hasta
lograr la dosis deseada en 3 tomas al día, por lo general de
7,5-20 mg/día; en pacientes sensibles a la bromocriptina, el
incremento de la dosis puede hacerse incluso más lentamen-
te. La dosis se aumenta hasta lograr una reducción de los
niveles de prolactina y, luego, una reducción de la masa hi-
pofisaria. Recientemente se ha introducido una nueva prepa-
ración inyectable, la bromocriptina LAR (de long acting re-
peatable), que tras una sola administración parenteral inhibe
los niveles de PRL durante un mes.
La bromocriptina normaliza los niveles anormales de PRL
en las hiperprolactinemias no tumorales y, dependiendo del
tumor, produce la normalización o una reducción muy im-
portante en los prolactinomas. En muy raras ocasiones los
pacientes no experimentan reducción alguna (prolactino-
mas resistentes) y se deben efectuar tratamientos con altas
dosis (30-40 mg/día) durante períodos prolongados, de
3-12 meses, antes de que se manifieste un efecto positivo. No
obstante, existen casos con ausencia de reducción de las ci-
fras de PRL e, incluso, empeoramiento, por lo que todo pa-
ciente con un adenoma hipofisario exige un seguimiento
muy meticuloso.
La velocidad de normalización de los niveles de PRL de-
pende del volumen tumoral, siendo más lenta en los macro-
prolactinomas. Tras comenzar el tratamiento, la evolución
habitual es la siguiente: a) reducción de los niveles de PRL;
b) mejoría de la galactorrea (si ésta existe); c) mejoría de las
manifestaciones visuales alteradas, y d) retorno de la mens-
truación normal y de la ovulación. Un efecto importante de
la bromocriptina es la reducción del volumen tumoral y, en
2035
ENDOCRINOLOGÍA
Adenoma Adenoma o
hipofisario hiperplasia Hipófisis
hipofisaria normal
↑TSH ↑TSH ↑TSH
T3-T4↑
↑ T3-T4↑
T3-T4
hipertiroidismo hipotiroidismo resistencia
secundario primario periférica
a las hormonas
tiroideas
Hipertiroidismo o
hipotiroidismo
Fig. 16.26. Esquema de las tres entidades que cursan con TSH ele-
vadas y deben ser incluidas en el diagnóstico diferencial: los adeno-
mas hipofisarios secretores de TSH e inductores de hipertiroidismo, los
adenomas secretores de TSH por retroalimentación generados por hi-
potiroidismo de larga duración y los síndromes de resistencia periféri-
ca a las hormonas tiroideas. (Modificada de F. CASANUEVA et al, 1992.)
algunos casos, incluso su desaparición, lo cual explicaría la
mejoría en los campos visuales. Esta reducción requiere más
tiempo que la disminución de PRL. Incluso después de años
de mantener la prolactina bajo control, si se suprime el trata-
miento con bromocriptina, la norma es la reexpansión del
adenoma, con una nueva elevación de la PRL y el retorno de
las alteraciones clínicas precedentes, por lo que el tratamien-
to debe considerarse como indefinido. En algunas ocasio-
nes, sobre todo en pacientes con microprolactinoma, la su-
presión del tratamiento no se asocia a una reexpansión del
adenoma.
El tratamiento con bromocriptina produce una mejoría sú-
bita de la fertilidad, por lo que el clínico que comienza el tra-
tamiento de una mujer con hiperprolactinemia tumoral debe
indicar contracepción mecánica desde el primer día. En oca-
siones, mujeres con una historia de infertilidad durante años
de hiperprolactinemia, quedan embarazadas en los primeros
meses del tratamiento, sin haber tenido ninguna regla. Aun-
que se ha demostrado que la bromocriptina no es teratógena
en el ser humano, ni se acompaña de tendencia al aborto, se
aconseja evitar el tratamiento durante la gestación.
Un problema clínico es el tratamiento de la mujer con un
prolactinoma durante la gestación y si se debe contraindicar
el embarazo. A pesar de que la hipófisis se expande durante
la gestación, el riesgo de que una mujer presente complica-
ciones por la expansión de un microprolactinoma es del 1%,
y de un macroprolactinoma, del 20%, si bien estas complica-
ciones pueden controlarse fácilmente. Por tanto, la contrain-
dicación de la gestación debe sopesarse en el contexto de la
paciente, si tiene o no hijos, el deseo de gestación, etc., y no
es absoluta. Si una paciente con prolactinoma, tras recibir
una información completa de los problemas, decide la gesta-
ción, se debe proceder en dos pasos. Primero hay que nor-
malizar los valores de PRL y reducir al máximo el volumen
tumoral con bromocriptina. Tras la concepción, se suprime
el tratamiento (lo cual no se asocia a una reexpansión inme-
diata) y se vigila estrechamente a la gestante, sobre todo por
posibles cambios campimétricos; si se requiere una evalua-
ción por imagen se realizará una RM y nunca una TC. Ante
complicaciones por expansión tumoral es más aconsejable
reiniciar el tratamiento con bromocriptina que la cirugía.
2036
Tratamiento quirúrgico. Consiste en la adenomectomía se-
lectiva por vía transesfenoidal, que se reserva para pacientes
con resistencia al tratamiento farmacológico o que no de-
sean tomarlo durante toda la vida. La cirugía es eficaz en los
microprolactinomas, mientras que en los macroprolactino-
mas se producen con frecuencia recidivas que obligan a
reinstaurar la terapia farmacológica. Por tanto, la cirugía en
este adenoma se practica cada vez menos.
Radioterapia. El tratamiento con radioterapia sigue las nor-
mas generales que se aplican para otros adenomas hipofisa-
rios. Se reserva para prolactinomas resistentes invasivos o
con crecimiento rápido. La dosis habitual es de 40-50 Gy y
deben transcurrir años para que sus efectos sean evidentes.
Tumores hipofisarios secretores de ACTH (enfermedad
de Cushing) (en el contexto del síndrome de Cushing)
El síndrome de Cushing es el conjunto de signos y sínto-
mas originados por el hipercortisolismo crónico. La enferme-
dad de Cushing es sólo una de sus posibles causas, es decir,
cuando el hipercortisolismo está causado por un tumor hipo-
fisario secretor de ACTH.
Ambos procesos, síndrome y enfermedad de Cushing, se
estudian en Enfermedades de las glándulas suprarrenales.
Síndromes de hipersecreción de TSH. Tumores hipofisarios
secretores de TSH. Tumores secretores de TSH inducidos
por hipotiroidismo primario (tumores por retroalimentación)
Concepto, etiología y anatomía patológica. Los tumores
hipofisarios secretores de TSH constituyen una transforma-
ción neoplásica de las células tirotropas. El incremento de
los niveles de TSH estimula el tejido tiroideo induciendo bo-
cio e hipertiroidismo (fig. 16.26). A medida que progresa la
transformación neoplásica, las células del tumor pierden sen-
sibilidad frente al efecto inhibidor de las hormonas tiroideas
y pierden receptores para la TRH.
Otro tipo de adenoma hipofisario secretor de TSH puede
aparecer en el hipotiroidismo primario. En estos casos, tal
vez debido a una sensibilidad especial hipofisaria, se desa-
rrolla un adenoma o una hiperplasia hipofisaria secretora de
TSH (fig. 16.26); a estos adenomas se los denomina tumores
por retroalimentación, dado que son generados por la ausen-
cia de la retroacción negativa de las hormonas tiroideas. Al
contrario que los tirotropinomas, estos tumores tienen una
sensibilidad normal a las hormonas tiroideas y aumentada
para la TRH, y también a diferencia de ellos, el cuadro clíni-
co con el que se presentan es el de hipotiroidismo.
Ambas son entidades muy raras que suelen diagnosticarse
por su cuadro endocrinológico o por los efectos de la masa
intracraneal. En la anatomía patológica se comprueba en
ambos casos una tinción por inmunohistoquímica positiva
para la TSH. En los tumores por retroalimentación (que no
deben ser intervenidos) pueden presentarse como un ade-
noma o hiperplasia. En el 40% de los pacientes, junto a la
TSH se segrega GH o PRL.
Tumores hipofisarios secretores de TSH
Cuadro clínico. El paciente busca atención médica bien
por un cuadro de hipertiroidismo indistinguible clínicamente
del hipertiroidismo primario, bien por las alteraciones neuro-
lógicas y sobre todo campimétricas inducidas por el adeno-
ma. Raras veces se presentan simultáneamente ambos tipos
de síntomas y es frecuente que al principio los pacientes
sean incorrectamente diagnosticados como enfermedad de
Graves o como portadores de un tumor hipofisario no funcio-
nante. No existe preferencia por sexos en su presentación y
los pacientes refieren síntomas de hipertiroidismo moderado
con aumento difuso del bocio sin acropaquía, mixedema
pretibial u oftalmopatía. En ocasiones el hipertiroidismo mo-
derado coexiste con síntomas de hipofunción o hiperfunción
hipofisaria, debidos a compresión del tejido hipofisario nor-

mal o a cosecreción de otras hormonas (p. ej., GH o PRL), lo
cual complica el diagnóstico.
Diagnóstico. El diagnóstico bioquímico es evidente ante la
presencia de TSH elevada o no inhibida, elevación de T3 y T4
(fig. 16.26), tiroides aumentado de tamaño e incremento de
la captación de 99mTc por éste. Los anticuerpos antitiroideos
son negativos y la diferenciación con el hipertiroidismo pri-
mario se establece por las cifras elevadas o normales de TSH,
para lo cual es preciso usar sistemas analíticos de las últimas
generaciones, capaces de diferenciar entre límites bajos y su-
primidos de TSH. Con respecto a la elevación de TSH hay que
tener en cuenta, en primer lugar, que en las etapas iniciales
del desarrollo del tumor, y en algunos pacientes en cualquier
etapa, los niveles de TSH medidos con un buen análisis pue-
den ser rigurosamente normales y, en segundo lugar, que
existe una profunda disociación entre los niveles de TSH, la
masa tumoral y el estado hipertiroideo. No se sabe la razón
de estas discrepancias, quizá debidas a que el tumor genera
moléculas con bioactividad alterada, pero explican por qué
pacientes con macroadenomas supraselares pueden tener ci-
fras de TSH más bajas que aquellos con microadenomas.
Las pruebas de estimulación dinámica no aportan infor-
mación valiosa; por el contrario, tiene gran utilidad la deter-
minación de la subunidad alfa de las hormonas glucoprotei-
cas, que se encuentra siempre elevada, con una relación
alfa/TSH siempre mayor que 1.
El diagnóstico diferencial con los adenomas por retroali-
mentación es fácil, dado que inducen clínica y bioquímica-
mente el cuadro contrario. Con respecto a los síndromes de
secreción inadecuada de TSH debidos a la resistencia perifé-
rica a las hormonas tiroideas, que también cursan con TSH,
T3 y T4 elevadas (pero con un volumen hipofisario normal),
en general presentan un cuadro clínico de hipotiroidismo.
Particular cuidado debe tenerse en el diagnóstico diferen-
cial con los casos de resistencia selectiva hipofisaria a las
hormonas tiroideas que pueden cursar con hipertiroidismo
(fig. 16.26), si bien en estos casos la subunidad alfa es normal.
Tratamiento. La exéresis quirúrgica del adenoma es la tera-
pia de elección, para eliminar la masa tumoral y restablecer
las funciones hipofisaria y tiroidea normales. El resultado de
la cirugía es mejor cuanto menor sea el adenoma y mejor de-
limitado esté. Dado que las recidivas son frecuentes, se debe
proceder a la radiación del área tras la cirugía.
En la actualidad no se dispone de tratamiento médico
adecuado para esta afección. En principio, existiría la tenta-
ción de emplear antitiroideos de síntesis para controlar el hi-
pertiroidismo de estos pacientes, pero se debe tener en cuen-
ta que la insensibilidad del adenoma es sólo relativa, y las
hormonas T3 y T4 ejercen un freno parcial por lo que su re-
ducción puede llevar a un crecimiento rápido e incontrola-
do del tumor. Este tratamiento, junto con bloqueadores beta,
sólo está indicado como preparación para la cirugía transes-
fenoidal. En algunos casos la bromocriptina reduce las cifras
de TSH, pero es un efecto transitorio y nunca consigue la re-
ducción del volumen tumoral. El conocimiento de que la so-
matostatina tiene efectos inhibidores sobre la secreción de
TSH ha llevado a la utilización de un potente análogo, la oc-
treótida, con un éxito evidente. En efecto, el tratamiento con
este fármaco, con pautas similares a las del tratamiento de la
acromegalia, reduce los niveles de TSH y mejora las altera-
ciones campimétricas, si bien las reducciones del volumen
tumoral son muy discretas. La octreótida es el fármaco de
elección para los pacientes que no pueden ser intervenidos
quirúrgicamente o para aquellos en los que, tras la radiación
y en espera de sus efectos beneficiosos, se desea mantener
cifras de TSH normales y evitar el crecimiento del tumor.
Adenomas secretores de TSH inducidos por hipotiroidismo.
Adenomas por retroalimentación
Cuadro clínico. Los adenomas hipofisarios por retroalimen-
tación son más frecuentes en las mujeres y se presentan con
ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO
los signos y síntomas de un hipotiroidismo. Alternativamente,
el paciente puede consultar por los efectos de masa tumoral,
cefaleas, alteraciones campimétricas, etc. Dada la presenta-
ción proteiforme del hipotiroidismo, en ocasiones se pueden
observar pacientes con adenomas por retroalimentación en
ausencia de clínica sugestiva, en cuyo caso el diagnóstico
debe confirmarse bioquímicamente. El 20% de los casos pre-
senta bocio.
En ocasiones, sobre todo en niños, se presenta en forma
de pubertad precoz o retraso del crecimiento, y el tumor se
sospecha en la evaluación radiológica de la silla turca. En
adultos, estos adenomas se manifiestan por oligomenorrea,
hipogonadismo o pérdida de la libido.
Diagnóstico. El diagnóstico se establece (fig. 16.26) por la
presencia de cifras elevadas de TSH y bajas de T3 y T4 en un
paciente con un agrandamiento hipofisario. Estos datos per-
miten su diferenciación inmediata con los tumores hipofisa-
rios secretores de TSH e hipertiroidismo y con los síndromes
de resistencia periférica a las hormonas tiroideas que cursan
con cifras elevadas de TSH, T3 y T4. Los anticuerpos antitiroi-
deos son positivos en el 80% de los casos y la respuesta de
TSH a la TRH es intensa. Se debe tener en cuenta que en el
momento del diagnóstico, las cifras de TSH pueden estar
muy aumentadas o sólo moderadamente, pero las cifras de
subunidad alfa están siempre elevadas.
Tratamiento. Dado que estos tumores se deben a un déficit
de hormonas tiroideas de larga duración, el tratamiento con-
siste en administrar T4 y corregir el hipotiroidismo. Con este
tratamiento el adenoma debe remitir e incluso desaparecer
totalmente. A los pocos días del tratamiento con hormonas
tiroideas se comprueba una mejoría espectacular de los sín-
tomas clínicos. No se debe considerar ningún tipo de cirugía
hasta transcurrido, como mínimo, un año de eutiroidismo, y
durante el tratamiento se debe vigilar cuidadosamente la
evolución del paciente, dado que en ocasiones se ha desa-
rrollado una silla turca vacía o una expansión del tumor.
Adenomas hipofisarios secretores de gonadotropinas
Concepto. La hipersecreción crónica de gonadotropinas por
un tumor hipofisario es excepcional, y se han descrito sólo
alrededor de 200 casos. Dado que casi el 80% de los tumores
“no funcionantes” sintetizan (aunque no secreten) subunida-
des o moléculas enteras de las gonadotropinas, algunos auto-
res creen que estos tumores y los gonadotropinomas son un
continuum cuya única diferencia es su eficacia para ensam-
blar y secretar las moléculas. Con independencia de su simi-
litud conceptual, desde un punto de vista clínico es útil su se-
paración en distintas entidades.
Los adenomas secretores de gonadotropinas suelen ser
macroadenomas con extensión supraselar en el momento
del diagnóstico e invasividad en el 20% de los casos. Por in-
munohistoquímica las células se tiñen para LH, para FSH,
para ambas o para alguna de sus subunidades. Sin embargo,
no se tiñe todo el adenoma, lo cual indica que algunas áreas
han perdido con la evolución tumoral la mínima capacidad
de síntesis. En un pequeño porcentaje de los tumores, tras su
exéresis quirúrgica se comprueba que son capaces de liberar
in vitro mínimas cantidades de gonadotropinas.
Cuadro clínico. Estos tumores son muy raros en la niñez y
se presentan con mayor frecuencia a los 50-60 años. No hay
diferencias por sexos, y la ligera preferencia por los varones
puede deberse a que, en la mujer mayor de 50 años, la eleva-
ción de gonadotropinas se atribuye invariablemente a la me-
nopausia y no se estudia en forma sistemática.
La presentación clínica más habitual consiste en manifes-
taciones neurológicas. Las manifestaciones endocrinológicas
son muy variadas; la mitad de los varones afectos cursan con
pérdida de la libido, impotencia e infertilidad, y una minoría,
con las manifestaciones contrarias, es decir, incremento de
2037
ENDOCRINOLOGÍA
la sexualidad. El volumen testicular suele ser normal, con
descripciones aisladas de un gran incremento testicular en
casos de hipersecreción de FSH. En las mujeres premeno-
páusicas la manifestación clínica es la oligomenorrea y, al
observarse una elevación de las gonadotropinas, se atribuye
a fallo ovárico prematuro, si bien los estrógenos deben ser
normales o elevados.
Diagnóstico. Por radioinmunoanálisis se han detectado ele-
vaciones de las gonadotropinas o sus subunidades en todas
las combinaciones posibles. En los varones con elevación de
la LH se observa un aumento concomitante de la testostero-
na. En la mayoría de los tumores están elevadas las dos gona-
dotropinas, con un aumento más pronunciado de la FSH.
Cuando las gonadotropinas no están elevadas, siempre es
evidente un incremento de la subunidad alfa o del cociente
alfa/LH o alfa/FSH, que puede ser un marcador de la presen-
cia del adenoma. Al contrario de lo que ocurre en individuos
sanos, alrededor del 50% de los pacientes con gonadotropi-
nomas presentan secreción de LH y FSH tras la administra-
ción de TRH y ausencia de elevación de gonadotropinas tras
la administración de Gn-RH. Estas respuestas anómalas per-
miten el diagnóstico diferencial de los gonadotropinomas y
los tumores no secretores. El diagnóstico diferencial con el
hipogonadismo primario se basa en la clínica y los datos bio-
químicos; en efecto, los pacientes con hipogonadismo con-
sultan por una clínica relacionada y suelen referir problemas
en el desarrollo puberal, mientras que los pacientes con go-
nadotropinomas lo hacen por problemas visuales. En caso
de duda, la estimulación con gonadotropina coriónica en los
varones provoca un aumento de la testosterona en los gona-
dotropinomas, pero no en los hipogonadismos primarios. En
una mujer posmenopáusica, la diferenciación entre gonado-
tropinoma y tumor no secretante es difícil. Los estudios por
imagen del área hipotálamo-hipofisaria por RM revelan un
adenoma, en general un macroadenoma con extensión su-
praselar y paraselar.
Tratamiento. El tratamiento de elección es la cirugía transes-
fenoidal seguida de radioterapia con dosis de 45-50 Gy. No
hay tratamiento médico satisfactorio. La bromocriptina inhibe
la secreción de gonadotropinas en la mitad de los pacientes
afectos, pero no reduce la masa tumoral significativamente.
Tumores hipofisarios no funcionantes
Concepto. Se denomina tumores no funcionantes a diferen-
tes tipos de adenomas hipofisarios que no segregan en exce-
so ninguna hormona hipofisaria. Las únicas manifestaciones
endocrinas que producen son las de hipofunción por com-
presión del tejido hipofisario normal o una discreta hiperpro-
lactinemia por compresión del tallo hipofisario. Estas mani-
festaciones endocrinas son tan leves que los tumores se
presentan clínicamente por sus manifestaciones neurológi-
cas, tras haber alcanzado el tamaño de macroadenomas ex-
traselares.
Algunos tumores sintetizan hormonas que pueden detec-
tarse en el citoplasma, pero no son capaces de secretarlas o
bien secretan fragmentos no detectables por los sistemas de
análisis. A veces secretan activamente la subunidad alfa
de las hormonas glucoproteicas, pero como esta subunidad
no tiene acción biológica, no produce manifestaciones clíni-
cas. Mediante técnicas de biología molecular, en alrededor
del 80% de los tumores no funcionantes se puede detectar
mRNA de alguna de las gonadotropinas o de sus subunida-
des. De hecho, se ha sugerido que los tumores no funcionan-
tes forman un continuum con los productores de gonadotro-
pinas, que sólo se diferenciarían en la capacidad para
ensamblar las subunidades y secretarlas a la circulación.
Anatomía patológica. En el momento del diagnóstico son
macroadenomas con un grado variable de expansión supra-
selar, algunos muy invasivos. Pueden presentar quistes y ne-
2038
crosis. Por inmunohistoquímica, en algunos casos se detec-
tan hormonas hipofisarias intracitoplasmáticas, pero en gene-
ral son gonadotropinas y un número importante presentan la
subunidad alfa. Muy raras veces se descubren moléculas de
la familia POMC, y en una proporción elevada, estos tumores
están formados por los denominados oncocitomas (null
cell).
Cuadro clínico. Los tumores no secretores comprenden el
20-25% del total, siendo casi tan frecuentes como los secreto-
res de GH y sólo superados por los prolactinomas. Son más
frecuentes en la década de los 40-50 años y no tienen prefe-
rencia por sexo alguno. Su incidencia es de 4,5 casos por mi-
llón y año, y su prevalencia, de 50 casos por millón.
Clínicamente suelen presentarse con manifestaciones neu-
rológicas. Las manifestaciones endocrinológicas más comu-
nes son grados variables de hipopituitarismo. El hipogonadis-
mo hipogonadotropo cursa con alteraciones en los ciclos
menstruales en la mujer y pérdida de la libido e impotencia
en el varón. Es muy común la presencia de grados variables
de hipotiroidismo e hipocorticismo. La discreta hiperprolacti-
nemia por sección funcional del tallo raras veces ocasiona
manifestaciones clínicas en el varón y se presenta como ga-
lactorrea en la mujer. Alrededor del 10% de los pacientes tie-
nen datos evidentes de panhipopituitarismo. En ocasiones, la
presentación clínica es por una hemorragia súbita en un tu-
mor previamente desconocido para el paciente.
Diagnóstico. Ante la sospecha de un tumor hipofisario no
secretor debe realizarse la exploración por técnicas de ima-
gen. La RM muestra, en la mayoría de los casos, un macro-
adenoma con afectación variable de los tejidos próximos y
áreas de necrosis frecuentes.
No se observan elevaciones bioquímicas de las hormonas
hipofisarias, con excepción de un leve aumento de la PRL en
el 50% de los pacientes. Es muy frecuente la disminución de
los niveles de gonadotropinas, acompañada de una reduc-
ción de las cifras de testosterona y de otras hormonas hipofi-
sarias. En el 10-20% de los casos se detectan niveles elevados
de la subunidad alfa, dato muy útil para el seguimiento ulte-
rior del paciente tratado.
El diagnóstico diferencial con tumores hipofisarios puede
realizarse por la ausencia de clínica sugestiva y de hiperse-
creción hormonal. Se diferencian de los prolactinomas por
la presencia de cifras moderadas de PRL con respecto a la
masa tumoral, las cuales se reducen muy rápidamente tras
tratamiento con bromocriptina, pero con una disminución
muy pequeña o nula del tamaño tumoral.
Tratamiento. El tratamiento de elección es la resección del
adenoma por vía transesfenoidal, incluso en algunos casos
con extensión supraselar. No obstante, dejados a su evolu-
ción espontánea, estos tumores crecen con mucha lentitud,
por lo que la indicación quirúrgica debe sopesarse en pa-
cientes de edad avanzada o con riesgo operatorio. Tras la ci-
rugía, la recidiva es muy frecuente, por lo cual los pacientes
son sometidos a radioterapia, sobre todo si la cirugía no es
satisfactoria.
En el 10% de los pacientes la bromocriptina induce una li-
gera reducción del tumor, que si bien no elimina la masa, sí
puede mantenerla estabilizada, por lo que este fármaco debe
considerarse en pacientes que no son candidatos a la ciru-
gía. Tras la terapia, la mayoría de estos pacientes requiere
tratamiento continuado de sustitución hormonal.
Enfermedades por hipofunción
adenohipofisaria
Panhipopituitarismos
Concepto. Los hipopituitarismos son un conjunto de afec-
ciones de etiología diversa que ocasionan la pérdida total o

parcial de la función adenohipofisaria. Las manifestaciones
clínicas dependen de varios factores, como la extensión del
déficit, el tipo de hormona u hormonas afectadas, la edad
del paciente y la velocidad de instauración, y son más rele-
vantes cuando las hormonas ausentes controlan glándulas
periféricas (TSH, ACTH) que cuando controlan funciones sin
localización o de importancia muy focal (PRL, GH). Las ma-
nifestaciones clínicas de hipopituitarismo se producen cuan-
do se ha destruido el 75% de la glándula, si bien con pruebas
de exploración dinámicas es posible detectar déficit de me-
nor extensión. Con la destrucción del 90% de la glándula se
produce un déficit hipofisario total. Cuando la lesión afecta
una o varias hormonas se denomina hipopituitarismo, y
cuando se hallan involucradas todas, panhipopituitarismo.
Etiología. Los hipopituitarismos se dividen en dos catego-
rías: primarios y secundarios. Los primarios se deben a la au-
sencia o destrucción de las células hipofisarias, mientras que
los secundarios están causados por déficit de estimulación
sobre la hipófisis, debidos a alteraciones hipotalámicas o del
tallo hipofisario (tabla 16.9).
Hipopituitarismos primarios. Los tumores hipofisarios son
la causa más frecuente de hipopituitarismo. No existen du-
das conceptuales acerca de que el crecimiento dentro de la
silla turca de un tumor hipofisario o extrahipofisario, e inclu-
so de un aneurisma vascular, origina destrucción o anula-
ción por compresión del tejido hipofisario normal. El con-
cepto de necrosis isquémica de la hipófisis, asociada al
período puerperal, fue propuesto por SIMMONDS y desarrolla-
do por SHEEHAN, quien finalmente ha dado nombre al cuadro
(síndrome de Sheehan), tras demostrar que los partos compli-
cados, seguidos de hemorragia intensa e hipotensión, pue-
den producir necrosis isquémica e infarto de la hipófisis y
posterior fibrosis. En la actualidad no se sabe si la tendencia
al vasospasmo y a la necrosis hipofisaria materna tras la he-
morragia se debe a hiperplasia y la hipervascularización ca-
racterísticas de la hipófisis gestante o a una mayor sensibili-
dad de ésta ante factores vasoconstrictores. Esta no es la
única situación en la que puede desarrollarse una necrosis
hipofisaria, que también se ha comunicado en casos de arte-
ritis de la temporal y otras vasculitis, meningitis, malaria, he-
mocromatosis, eclampsia, hipovitaminosis e incluso sin en-
fermedad alguna. En la diabetes mellitus puede producirse
necrosis hipofisaria sin manifestación clínica, excepto una
reducción en las necesidades diarias de insulina.
Los casos de necrosis isquémica o hemorragia en el inte-
rior de un tumor hipofisario, denominados apoplejía hipofi-
saria, ocasionan hipopituitarismos de importancia variable.
El cuadro clínico característico consiste en cefalea muy in-
tensa, amaurosis, oftalmoplejía e irritación subaracnoidea,
incluso acompañados de pérdida de conciencia, que a veces
requiere descompresión quirúrgica inmediata. El resultado fi-
nal es un panhipopituitarismo de intensidad variable.
Los procesos infecciosos de variada etiología pueden oca-
sionar hipopituitarismo, al igual que los procesos granuloma-
tosos tipo sarcoidosis, si bien estos últimos afectan con ma-
yor frecuencia la neurohipófisis. En los últimos tiempos se ha
comunicado un número creciente de casos de hipopituitaris-
mo con una base inmunológica. El cuadro típico es el de
una mujer en el puerperio que desarrolla un hipopituitarismo
y un presunto tumor hipofisario; tras la cirugía, el hallazgo es
de una hipofisitis no tumoral sino parcialmente necrótica
con un gran infiltrado linfocitario. Este cuadro se ha denomi-
nado hipofisitis linfocitaria. La hemocromatosis puede cau-
sar hipopituitarismo por depósito de hierro en las células hi-
pofisarias, generalmente en las gonadotropas (estos
depósitos pueden demostrarse en la RM); suele afectar tam-
bién el hipotálamo y en ocasiones el hipogonadismo es se-
cundario. Como ya se ha señalado, la silla turca vacía puede
asociarse a grados variables de hipopituitarismo, pero esto
ocurre en menos del 10% de los casos; lo habitual es una
normalidad funcional. Se han descrito hipopituitarismos, fun-
damentalmente de gonadotropinas y TSH, en la insuficiencia
ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO
TABLA 16.9. Etiología de los hipopituitarismos
Primarios
Tumores hipofisarios
Tumores con crecimiento o metástasis intraselar
Aneurismas vasculares intraselares
Necrosis isquémica de la hipófisis (síndrome de Sheehan)
Apoplejía hipofisaria
Alteraciones hipofisarias por infecciones, granulomatosis
Alteraciones autoinmunes (hipofisitis linfocitaria)
Infiltrativas
Silla turca vacía
Alteraciones metabólicas
Yatrógenas
Idiopáticas
Secundarios
Sección física o funcional del tallo hipofisario
Tumores
Aneurismas
Sección traumática
Sección yatrógena
Afectaciones hipotalámicas
Tumores primarios o metastásicos
Procesos inflamatorios, infecciosos, granulomatosos
o autoinmunes
Lesión traumática
Nutricionales
Psíquicas
Yatrógenas
Idiopáticas
renal crónica, si bien existen dudas acerca de una etiología
primaria o por afectación hipotalámica; el cuadro cede tras
el trasplante renal.
Entre las etiologías yatrógenas destaca el tratamiento con
radiaciones como parte de la terapia de lesiones malignas en
la cabeza y el cuello, siendo la hipófisis infantil más sensible
a las radiaciones ionizantes que la adulta. En los niños, las
manifestaciones más comunes son la detención del creci-
miento y el retraso o la ausencia del desarrollo puberal,
mientras que en los adultos el hallazgo más frecuente es el
déficit de gonadotropinas. Una causa de hipopituitarismo es
la exéresis de la hipófisis como parte de la eliminación de un
tumor hipofisario o, en el pasado, cuando ésta se practicaba
para contrarrestar la retinopatía diabética o el cáncer de
mama. Por último, el hipopituitarismo puede ocurrir sin cau-
sa aparente y lo más común es que afecte pocas hormonas y
no sea un panhipopituitarismo; en general es esporádico, si
bien se han comunicado casos con una transmisión autosó-
mica o ligada al cromosoma X.
Hipopituitarismos secundarios. Pueden estar causados por
varias lesiones del SNC o del hipotálamo, cuya característica
común es la interrupción del flujo normal de los factores li-
beradores hipotalámicos hacia la hipófisis. Los hipopituitaris-
mos secundarios presentan, por lo general, una respuesta hi-
pofisaria casi normal ante los estímulos con estos factores
(GHRH, TRH, Gn-RH, CRH) y una ausencia de respuesta ante
los estímulos hipotalámicos. Por otra parte, la diabetes insípi-
da es una manifestación muy común en las alteraciones hi-
potalámicas y una excepción en los hipopituitarismos secun-
darios.
Las alteraciones del tallo hipofisario actúan como una sec-
ción física o funcional, interrumpiendo el flujo de las neuro-
hormonas hipotalámicas. Las causas más frecuentes son las
secciones traumáticas, sobre todo en las fracturas de la base
del cráneo y como secuelas quirúrgicas. En estos casos se
produce una hiperprolactinemia moderada, así como una
diabetes insípida que puede ser permanente o transitoria.
La diabetes insípida se instaura por la sección de los axones
que discurren por el tallo; con el tiempo, éstos pueden resta-
blecer la antigua vía o crecer por encima de la sección su-
pliendo funcionalmente la deficiencia. Asimismo, cualquier
obstáculo externo al flujo de los vasos porta provoca efectos
2039
ENDOCRINOLOGÍA
similares, siendo la etiología más frecuente la compresión
por tumores hipofisarios o extraselares y los aneurismas.
Entre las alteraciones del hipotálamo que producen un dé-
ficit de los factores liberadores hipofisarios (releasing factors)
y, por tanto, hipopituitarismo se incluyen los tumores prima-
rios o metastásicos del hipotálamo o del tercer ventrículo y
las neoplasias infiltrantes, como linfomas o leucemias. En el
caso de tumores ocupantes de espacio, cuanto más cerca se
hallen de la eminencia media, más intensos serán sus efec-
tos. Entre ellos merecen destacarse los pinealomas, que se
asocian a pubertad precoz e hipogonadismo, y el craneofa-
ringioma, que es la causa de hipopituitarismo más frecuente
en niños.
La sarcoidosis, la hemocromatosis y las lipoidosis suelen
cursar con afectación de TSH, gonadotropinas y GH y, con
menor frecuencia, de otras hormonas hipofisarias y una eleva-
ción de la PRL. De igual forma, los traumatismos que afectan
el hipotálamo o el SNC, como los comas de larga duración, in-
ducen un hipopituitarismo secundario, que no siempre se re-
suelve tras la reversión del cuadro de base.
A pesar de que se desconoce su mecanismo de acción, al-
teraciones psíquicas o en la ingestión y el peso corporal pro-
vocan deficiencias en la función hipotalámica; por ejemplo,
la obesidad se asocia a alteraciones en la secreción de gona-
dotropinas y GH, y tanto la sobrealimentación como la mal-
nutrición (incluida la anorexia nerviosa) pueden cursar con
amenorrea que se corrige al alcanzar el peso normal. Entre
las alteraciones psíquicas, el estrés induce un hipogonadis-
mo hipogonadotropo reversible, y en cuanto a la secreción
de GH, es conocido el enanismo por deprivación afectiva,
que se corrige al lograr un ambiente afectivo adecuado para
el niño.
Las causas yatrógenas pueden ser muy variadas, desde el
déficit de ACTH tras tratamientos prolongados con glucocor-
ticoides, la secreción alterada de gonadotropinas que puede
seguir al tratamiento con anticonceptivos, hasta las lesiones
irreversibles causadas por el tratamiento con citostáticos o
irradiación terapéutica del área hipotalámica. Por último, en
ocasiones no se encuentra una etiología para el hipopituita-
rismo, y en estos casos idiopáticos suele tratarse del déficit
de una o pocas hormonas. Merecen destacarse el déficit de
Gn-RH que conduce a un hipogonadismo hipogonadotropo
asociado a anosmia (síndrome de Kallmann) o los déficit se-
cretores de GH con alteración del crecimiento, que son en su
mayoría de etiología hipotalámica.
Cuadro clínico. El cuadro clínico del hipopituitarismo de-
pende de la extensión de la afectación, del número de hor-
monas implicadas, de la edad del paciente y de la rapidez
con que se instaura. En general, en los niños se manifiesta
por una alteración del crecimiento y del desarrollo puberal,
mientras que en los adultos se presenta como un hipogona-
dismo. En su forma más extensa o de panhipopituitarismo,
como ocurre en la apoplejía hipofisaria o en la hipofisecto-
mía posquirúrgica, la diabetes insípida se presenta en horas y
la insuficiencia suprarrenal en pocos días. Por el contrario,
en los hipopituitarismos que se instauran gradualmente
(p. ej., por tumores intraselares o fenómenos infiltrativos), el
cuadro clínico puede pasar inadvertido durante años.
En el síndrome de Sheehan o infarto hipofisario posparto
(fig. 16.27 A), el cuadro característico es el de un alumbra-
miento complicado con hemorragia e hipotensión o shock,
que se resuelve con tratamiento médico. Tras el parto no se
produce lactación debido al déficit secretor de PRL y en oca-
siones no reaparece la regla o, si ésta se produce, vuelve a
desaparecer al cabo de unos meses (déficit de LH y FSH). No
obstante, muchas mujeres maduras no buscan asistencia mé-
dica ante la incapacidad de lactar o la persistencia de la
amenorrea gestacional. Meses después de instaurarse el défi-
cit de gonadotropinas, se producen involución mamaria y
pérdida del vello axilar y pubiano. En ocasiones la paciente
refiere que no volvió a crecer el vello pubiano rasurado en la
preparación para el parto. A este cuadro se añade un hipoti-
2040
roidismo secundario (déficit de TSH), con las manifestacio-
nes de pérdida de velocidad mental, apatía, intolerancia al
frío y piel áspera. Asimismo, se produce un déficit suprarre-
nal secundario (pérdida de ACTH), que se diferencia del pri-
mario por la ausencia de pigmentación característica. De he-
cho, en los pacientes con panhipopituitarismo es típica la
despigmentación de la piel, sobre todo en las areolas mama-
rias. Aunque raro, el déficit de vasopresina ocasiona una dia-
betes insípida, que sugiere una afectación hipotalámica. La
ausencia de GH no provoca manifestaciones clínicas en pa-
cientes adultos. Un cuadro similar se presenta en el panhipo-
pituitarismo por apoplejía hipofisaria. La piel pierde la tur-
gencia característica y adquiere un aspecto céreo y frío,
apareciendo pálida y sin vello. La cara está abotargada y pá-
lida, con arrugas muy finas características sobre todo alrede-
dor de la boca, cejas despobladas y un aspecto prematura-
mente avejentado. También hay pérdida del vello axilar y
pubiano en ambos sexos y atrofia de mamas o testículos. Psí-
quicamente, los pacientes pueden presentar un cuadro que
varía desde la apatía hasta síntomas psicóticos acusados.
Diagnóstico. El patrón bioquímico es idéntico en los casos
de panhipopituitarismo y en los déficit aislados de cada hor-
mona hipofisaria, por lo que se tratarán a continuación. Una
vez demostrado el déficit hormonal, se debe proceder al
diagnóstico diferencial, que implica: a) excluir un fallo hor-
monal primario de las glándulas diana; b) establecer si se tra-
ta de una hipofunción hipofisaria primaria o secundaria
(causa hipotalámica), y c) determinar si la causa es un tras-
torno no endocrino. Debe excluirse el fallo primario de las
glándulas reguladas por la hipófisis (gónada, tiroides, supra-
renal), dado que sus manifestaciones clínicas son en general
indistinguibles del hipopituitarismo. El fallo pluriglandular
de etiología autoinmune cursa con un cuadro clínico básica-
mente similar, y aunque la intensidad del déficit hormonal es
mayor cuando la causa es primaria, este dato no permite es-
tablecer el diagnóstico. Sugiere un cuadro pluriglandular la
presencia de otros cuadros autoinmunes, como diabetes me-
llitus y vitíligo. También debe establecerse el diagnóstico di-
ferencial con lesiones hipotalámicas; por ejemplo, la anos-
mia orienta el diagnóstico de hipogonadismo hacia un
síndrome de Kallmann, si bien la etiología sólo puede esta-
blecerse mediante pruebas bioquímicas. Asimismo, debe
considerarse la posibilidad de que el cuadro sospechado de
hipopituitarismo se deba a enfermedades no endocrinas,
como alteraciones psiquiátricas (anorexia nerviosa) o nutri-
cionales (malnutrición u obesidad).
Tratamiento. Debe establecerse una vez evaluado el déficit
hormonal y consiste en una terapia de sustitución hormonal
de por vida. Inicialmente, ésta se lleva a cabo con glucocorti-
coides, dado que estos pacientes presentan un déficit cróni-
co suprarrenal, y a continuación con hormonas tiroideas. El
tratamiento con esteroides sexuales debe adecuarse a las ne-
cesidades del paciente. No se establece sustitución para los
déficit de GH en la edad adulta y nunca para los de PRL. El
tratamiento pormenorizado se describe a continuación en
los déficit hormonales selectivos.
Déficit selectivo de hormonas hipofisarias
Déficit de ACTH
Concepto. El déficit de ACTH, ya sea como parte de un pan-
hipopituitarismo o bien en forma aislada, ocasiona una insu-
ficiencia corticosuprarrenal crónica, y la mayoría de los sig-
nos y síntomas son indiferenciables de los de la insuficiencia
suprarrenal primaria. Los pacientes presentan debilidad, hi-
potensión ortostática, fatiga que es más intensa al progresar
el día, náuseas, vómitos e hipotermia. El cuadro clínico es
más leve que en la insuficiencia suprarrenal primaria debido
a que está preservada la secreción de aldosterona, que en
parte es independiente de la ACTH. En ocasiones, la única
manifestación clínica de la insuficiencia suprarrenal es la hi-

Fig. 16.27. A. Paciente con síndrome de Sheehan: facies inexpresiva
y abotargada y ausencia de vello axilar. (Cortesía del profesor E. VI-
LARDELL LATORRE, Hospital Clínico y Provincial de Barcelona.) B. Pacien-
te con anorexia nerviosa, pérdida extrema de peso y amenorrea.
poglucemia en situaciones de ayuno o de ingesta alcohólica,
debido a la alteración de la gluconeogénesis. Dado que el
déficit de ACTH raras veces es total, en ocasiones los pacien-
tes sólo experimentan síntomas en situaciones de estrés, in-
fección, traumatismo, etc. Un dato importante para diferen-
ciar este cuadro de la insuficiencia suprarrenal primaria es la
pigmentación de la piel; mientras que en la enfermedad de
Addison la hiperpigmentación es muy característica, los pa-
cientes con déficit hipofisario de ACTH presentan una hipo-
pigmentación corporal muy evidente. De igual forma, en el
déficit de ACTH no se comprueba hiperpotasemia, dato bio-
químico asociado a la insuficiencia suprarrenal primaria. Si
no existe un déficit paralelo de gonadotropinas, la pérdida
de andrógenos suprarrenales en el varón no ocasiona signos,
mientras que en la mujer causa depilación axilar y pubiana.
Diagnóstico. El diagnóstico y el diagnóstico diferencial se
establecen mediante la determinación de ACTH y cortisol.
Valores bajos de cortisol inferiores a 10 µg/dL (0,2 µmol/L)
en condiciones basales junto con valores de ACTH inapro-
piadamente bajos o normales, sugieren un déficit hipofisario,
dado que en la insuficiencia suprarrenal primaria los valores
reducidos de cortisol se acompañan de un gran aumento de
ACTH. Para diferenciar la deficiencia absoluta de ACTH de la
deficiencia relativa, se emplea el estímulo con ACTH (ACTH
1-24 sintético) y se mide la respuesta suprarrenal de cortisol.
La razón de este estímulo indirecto es que en los pacientes
con déficit de ACTH mantenido por períodos prolongados,
las glándulas suprarrenales se atrofian y pierden la capaci-
dad de respuesta a la ACTH, capacidad que recuperan si
vuelve a producirse secreción endógena o se administra de
ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO
forma repetida (cebamiento) ACTH. Si se realiza una estimu-
lación repetida durante varios días o una perfusión continua
con ACTH, la respuesta de cortisol se recupera en las altera-
ciones hipofisarias, pero no en los casos de lesión primaria
suprarrenal. La falta de respuesta del cortisol a la ACTH 1-24
indica un déficit secretor de ACTH endógena y, dada la per-
fecta correlación entre ambas, debe emplearse como sustitu-
to de la clásica hipoglucemia insulínica que presenta riesgos
para los pacientes con hipopituitarismo. De cualquier forma,
una respuesta positiva a la ACTH no indica que el eje hipotá-
lamo-hipofisosuprarrenal del paciente sea capaz de respon-
der ante un estrés, sino que puede significar sólo que se man-
tiene una secreción basal adecuada de ACTH. Si los niveles
de cortisol y ACTH, así como la respuesta del cortisol a la
ACTH 1-24 son normales, se puede estudiar el eje mediante
dos pruebas, una de estimulación hipofisaria y otra hipotalá-
mica. La prueba hipofisaria consiste en la administración de
CRH (100 µg por vía intravenosa) y la medición de la secre-
ción de ACTH (o de cortisol si no se dispone de un buen
análisis para la ACTH); en el caso de la prueba hipotalámica
se provoca una hipoglucemia insulínica, la cual estimula el
eje a través de la glucopenia hipotalámica, induciendo una
respuesta secretora de ACTH y cortisol.
Tratamiento. El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal
secundaria por déficit de ACTH consiste en la administración
de hidrocortisona a dosis de 20-30 mg/día, en tomas fraccio-
nadas. Se puede emplear cualquiera de los glucocorticoides
sintéticos, teniendo en cuenta la equivalencia de la dosis. El
paciente debe ser instruido para incrementar la dosis y bus-
car atención médica ante cualquier estrés. Asimismo, en ca-
2041
ENDOCRINOLOGÍA
sos de estrés importante, como cirugía, debe ser tratado con
dosis parenterales de hidrocortisona (100-300 mg/día).
Déficit de TSH
Concepto, diagnóstico y tratamiento. El déficit de TSH
causa un hipotiroidismo hipofisario o secundario, indistin-
guible clínicamente del hipotiroidismo primario, excepto por
su menor intensidad. El déficit de TSH aislado, es decir, sin
formar parte de un hipopituitarismo, es una excepción. La
presentación clínica es la clásica del hipotiroidismo: intole-
rancia al frío, enlentecimiento mental, estreñimiento, bradi-
cardia y piel seca y áspera. La hipercolesterolemia y el mixe-
dema no son habituales. Si se presenta en la infancia, cursa
con un retraso pronunciado en el crecimiento corporal.
El diagnóstico se establece por la discordancia entre los
valores bajos de hormonas tiroideas (T3 y T4), adecuados al
estado hipotiroideo del paciente, y los niveles bajos o “anor-
malmente” normales de TSH, dado que en el hipotiroidismo
primario los niveles de TSH deben estar francamente ele-
vados. Incluso en los laboratorios que no disponen de los
modernos análisis por quimioluminiscencia que distinguen
entre cifras bajas y suprimidas de TSH, el diagnóstico bioquí-
mico del hipotiroidismo secundario no plantea problemas.
En cambio, el diagnóstico diferencial entre hipotiroidismo
secundario de causa hipotalámica e hipofisaria puede ser
más difícil, y se ha sugerido que la prueba de estimulación
con TRH y posterior medición de TSH permite diferenciar es-
tas dos etiologías. Ante una alteración hipofisaria, la respues-
ta de la TSH debe ser baja o inexistente; por el contrario, en
un déficit hipotalámico se debe presentar una respuesta de
TSH adecuada pero retrasada en el tiempo. No obstante, este
comportamiento no es general y esta prueba tiene una capa-
cidad discriminativa muy limitada.
El tratamiento debe ser el mismo que el del hipotiroidismo
primario, con administración diaria de 100-150 µg de T4 en
dosis única, pero la guía para el ajuste de la dosis no serán,
como es habitual, los valores de TSH sino los de T4. En casos
de hipotiroidismo de larga duración el tratamiento debe ini-
ciarse con dosis bajas (25 µg/día) e incrementarse lentamen-
te (semanas). En los pacientes con panhipopituitarismo se
debe tener la precaución de comenzar primero el tratamien-
to sustitutivo con glucocorticoides y, unos días después, in-
troducir las hormonas tiroideas. La razón es que el aumento
en el metabolismo corporal inducido por la sustitución de T4
puede desencadenar una insuficiencia suprarrenal aguda en
pacientes no protegidos.
Déficit de gonadotropinas
Concepto, diagnóstico y tratamiento. El déficit de gona-
dotropinas antes del desarrollo puberal determina la ausen-
cia total o parcial de los caracteres secundarios, y en los ca-
sos de déficit aislado de gonadotropinas, el cierre retrasado
de los cartílagos de crecimiento provoca proporciones cor-
porales eunucoides. En la mujer adulta el déficit de gonado-
tropinas y la consiguiente deficiencia de estrógenos se ma-
nifiesta por amenorrea, sequedad de la piel y vaginal y dispa-
reunia, atrofia mamaria y pérdida de la libido. En el varón
cursa con pérdida de la libido e impotencia, atrofia relativa
testicular, desaparición o enlentecimiento del crecimiento
del vello andrógeno-dependiente y reducción de la fuerza
muscular. En los cuadros de panhipopituitarismo y en la ma-
yoría de los casos de déficit aislado faltan ambas gonadotro-
pinas, si bien se han comunicado casos de déficit aislado de
FSH.
Reviste particular interés el déficit de gonadotropinas de
origen hipotalámico que acompaña a la anorexia nerviosa,
cuadro que debería denominarse más apropiadamente ano-
rexia mental. Esta enfermedad, que afecta sobre todo a muje-
res en edad puberal o juvenil, se caracteriza por una persecu-
ción incensante de la pérdida de peso corporal. Para ello los
pacientes realizan grandes esfuerzos para no ingerir alimen-
tos, combinados con métodos para reducir la eficacia de és-
tos: conocimiento experto del valor calórico de los alimen-
2042
tos, aumento del ejercicio físico, ingesta de laxantes, etc. El
cuadro resultante es una notable pérdida de peso corporal
(fig. 16.27 B), unida a amenorrea por hipogonadismo hipogo-
nadotropo. Los niveles de LH y FSH caen a valores bajos de
tipo prepuberal incluso en mujeres adultas, manteniéndose
una pulsatilidad y una respuesta a la Gn-RH normales. Si bien
en casos extremos el diagnóstico es fácil, en las primeras eta-
pas el clínico suele enfrentarse a una paciente con ameno-
rrea que en la anamnesis dirigida refiere que “come normal-
mente”, lo cual puede dificultar el diagnóstico. Todas las
manifestaciones del cuadro cesan al recuperarse el peso cor-
poral normal y corregirse el trastorno psiquiátrico.
La diferenciación entre un fallo gonadal primario (hipogo-
nadismo hipergonadotropo) y un fallo gonadal secundario
(hipogonadismo hipogonadotropo) es evidente. En pre-
sencia de un cuadro clínico de hipogonadismo y cifras ba-
jas de esteroides sexuales [estrógenos inferiores a 30 pg/mL
(110 pmol/L) en la mujer; testosterona inferior a 3 ng/mL
(10,4 nmol/L) en el varón], las gonadotropinas deben estar
elevadas o francamente elevadas. Si en el cuadro anterior los
niveles de LH y FSH son bajos o se encuentran en el límite de
la normalidad, se establece el diagnóstico de hipogonadismo
hipogonadotropo y, al igual que para el eje tirotropo, sin ne-
cesidad de pruebas dinámicas. Sin embargo, la determina-
ción del origen hipotalámico o hipofisario es bastante más
compleja. La inyección intravenosa de 100 µg de Gn-RH pro-
voca, en individuos sanos (fig. 16.15 B), una elevación neta
de LH y un aumento menor de FSH, con picos secretores a
los 15-30 min. En pacientes con afección hipofisaria, por tu-
mor no secretante o de otro tipo, la respuesta a la prueba de
Gn-RH puede ser normal, disminuida o ausente, lo cual indi-
ca su escaso valor discriminativo, aunque en general está dis-
minuida. En un paciente con lesión hipofisaria y con res-
puesta disminuida a la Gn-RH, si se realiza un cebamiento
con administraciones diarias de Gn-RH a lo largo de una se-
mana y al cabo de este tiempo se vuelve a repetir la prueba
de estimulación, se comprueba que la secreción de LH y
FSH tras Gn-RH no mejora. Por el contrario, en los casos de
déficit de gonadotropinas por alteración hipotalámica, la res-
puesta de LH y FSH es normal pero con el pico de secreción
retrasado, o bien se halla disminuida y tras el cebamiento se
recupera. Por tanto, el dato realmente discriminativo en esta
situación es el comportamiento de la prueba de estimula-
ción tras el cebamiento. El nivel hipotalámico del eje se pue-
de estudiar directamente mediante la prueba del clomifeno;
este es un estrógeno de débil potencia que tiene la propie-
dad de bloquear los receptores estrogénicos hipotalámicos y
eliminar así el efecto de retroalimentación negativa de los es-
teroides sobre la liberación de Gn-RH. Si a un paciente con
hipogonadismo hipogonadotropo y respuesta normal de LH
y FSH tras Gn-RH se le administra clomifeno (100 mg/día por
vía oral durante 5 días) y no se produce una elevación de go-
nadotropinas, existe una alta probabilidad de que la lesión
se localice en el hipotálamo. En el hombre, el clomifeno
puede emplearse de igual modo por su capacidad de antago-
nizar el efecto de retroalimentación negativa de la testostero-
na. Para ser eficaz en ambos sexos, la prueba del clomifeno
requiere unos niveles mínimos circulantes de estradiol o tes-
tosterona. El hipogonadismo hipogonadotropo asociado a
grados variables de anosmia o hiposmia, denominado sín-
drome de Kallmann, se debe a la ausencia de las neuronas hi-
potalámicas secretoras de Gn-RH y de las fibras olfatorias,
más que a un problema común de migración neuronal, este
cuadro se debe a un déficit de crecimiento axonal.
Ante el déficit de gonadotropinas, si no se desea la fertili-
dad, el tratamiento será el mismo que en el hipogonadismo
primario: sustitución hormonal de los esteroides gonadales
que faltan en la mujer mediante una combinación de estró-
genos (5-20 µg/día de etinilestradiol) durante 20-25 días y
acetato de medroxiprogesterona (5-10 mg/día) los últimos
días para inducir el sangrado uterino por deprivación. Re-
cientemente se ha comenzado a emplear el tratamiento con
parche transdérmico. En el varón la sustitución hormonal se
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO

realiza mediante la administración de enantato de testostero-

na (100-200 mg por vía intravenosa cada 2-4 semanas, según
las necesidades del paciente). Cuando se desee la fertilidad,
se debe proceder a tratamientos especializados mediante la
estimulación con gonadotropina coriónica o Gn-RH en bom-
bas de perfusión continua.

Déficit de prolactina
Concepto, diagnóstico y tratamiento. El déficit de prolac-
tina sólo tiene una manifestación clínica: la incapacidad
para lactar tras el parto. Por tanto, establecer el nivel de la al-
teración tiene como objetivo un diagnóstico adecuado del
grado y extensión de afectación del sistema, sobre todo te-
niendo en cuenta que en general los procesos patológicos
suprahipofisarios cursan con cifras elevadas de PRL. Dado
que esta hormona no tiene glándula diana, sus cifras basales
no son adecuadas para establecer con certeza su estado fun-
cional. En la actualidad se dispone de dos pruebas para la
exploración hipofisaria de esta hormona: la administración
de TRH (500 µg por vía intravenosa), que además de provo-
car una liberación de TSH, aumenta de forma paralela la
PRL, siendo un método particularmente útil para estudiar su
reserva hipofisaria. Un método alternativo de estímulo hipofi-
sario consiste en administrar un bloqueador dopaminérgico
como la metoclopramida (10 mg por vía intravenosa). Como
estímulo hipotalámico la hipoglucemia insulínica hipotalá-
mica provocará la secreción de PRL. El déficit de PRL, ya sea
aislado o como parte de un panhipopituitarismo, no recibe
tratamiento.

Déficit de hormona del crecimiento

Concepto y etiología. El déficit de GH puede presentarse
como parte de un panhipopituitarismo o como déficit aisla-
do, en cuyo caso su relevancia es máxima en la infancia. El
déficit de GH puede ser congénito o adquirido. En la edad
adulta, la falta de GH no origina manifestaciones clínicas im-
portantes, si bien se postula la participación de esta hormona
en acciones de menor trascendencia clínica, como la cicatri-
zación de heridas, la reparación de fracturas óseas o el bie-
nestar corporal general. En la infancia su déficit ocasiona un
retraso de crecimiento.
El déficit congénito de GH puede manifestarse como epi-
sodios de hipoglucemia durante la infancia; no obstante, su
presentación clínica habitual ocurre entre los 4 y los 10 años.
En esta etapa de la vida, el niño afecto presentará rasgos ca-
racterísticos de inmadurez corporal y se observará un retraso
tanto en la edad ósea como en la talla. Incluso en ausencia
de GH estos niños crecerán a una velocidad de aproximada-
mente 1 cm/año y el término de la etapa de crecimiento se
prolongará debido al retraso óseo. La situación final, si no
se instauran medidas correctoras, será un intenso e irreversi-
ble retraso estatural cuando se haya alcanzado la edad adul-
ta. Las causas del déficit de hormona de crecimiento son
tres: a) alteración en la secreción de GHRH por el hipotála-
mo en niños con hipófisis normal, que es responsable en el
80% o más de todos los casos; b) alteración de las células so-
matotropas hipofisarias, y c) alteración en el receptor perifé-
rico para la GH. El grupo de alteración hipotalámica com-
prende la mayoría de los pacientes, en los cuales se observa
una falta de respuesta secretora de GH ante los estímulos hi-
potalámicos y una respuesta conservada a la GHRH que indi-
ca que la hipófisis está intacta. Existe un subgrupo en el que
la respuesta es normal ante todos los estímulos pero el niño
no experimenta crecimiento somático y se ha postulado que
la alteración radica en los mecanismos de liberación hipota-
lámica o disfunción neurosecretora. Tal vez se deba conside-
rar una disfunción neurosecretora al retraso de crecimiento
debido a deprivación afectiva, es decir, niños de hogares
problemáticos y con conflictos graves, en los que toda la ma-
quinaria no funcionante del eje somatotropo está intacta,
como lo demuestra el retorno a la normalidad en cuanto el
niño es trasladado a un ambiente adecuado. Los casos de al-
teración hipofisaria son raros y en ocasiones se ha comproba-
Fig. 16.28. Paciente con enanismo hipofisario por déficit de GH.
(Cortesía del profesor M. POMBO ARIAS, Servicio de Endocrinología Pe-
diátrica, Hospital General de Galicia, Santiago de Compostela.)
do la ausencia de células somatotropas o mutaciones en el
gen de GH. Por último, los defectos del receptor de la GH ori-
ginan un cuadro de enanismo con niveles elevados de GH y
bajos de IGF-I, al cual se designa enanismo tipo Laron. En
ocasiones existen déficit que sólo son parciales.
Los déficit adquiridos de GH se producen por cualquiera
de las causas ya referidas. Merecen especial atención los
consecutivos a radiación o a quimioterapia. No se conoce la
razón por la cual las células somatotropas son las más sensi-
bles a la radiación de toda la hipófisis.
Cuadro clínico. El déficit de GH en el adulto no ocasiona
manifestaciones clínicas. En la niñez o la edad prepuberal,
dicho déficit, sea congénito o adquirido, determina una talla
corporal baja, que siempre se halla por debajo del tercer per-
centil que corresponde según la edad del paciente. Este dato
se acompañará de una velocidad de crecimiento inferior a
4 cm/año y un retraso en la maduración ósea. En los prime-
ros años de la vida, el déficit congénito de GH tiende a no
manifestarse o a hacerlo como hipoglucemias espontáneas
atribuidas a una disminución de los depósitos hepáticos de
glucógeno. Los niños afectos presentan una facies aniña-
da característica que se ha denominado cara de muñeca,
con piel fina, rasgos delicados, ligera obesidad y voz infantil
(fig. 16.28). No existe en general retraso del desarrollo inte-
lectual.

2043
ENDOCRINOLOGÍA
Diagnóstico. En la infancia, el diagnóstico del déficit de GH
se establece por pruebas bioquímicas una vez que se ha de-
mostrado una velocidad de crecimiento anormal en diferen-
tes intervalos de 3 meses y que se han excluido problemas
afectivos o déficit nutricionales. En los enanismos tipo Laron
se observa un aumento de GH y disminución de IGF-I. En los
restantes pacientes las cifras bajas de GH no son diagnósti-
cas, por lo que se deben realizar pruebas dinámicas de esti-
mulación. Habitualmente, se efectúan al menos 3 pruebas de
estimulación antes de establecer el diagnóstico; dichas prue-
bas varían de un centro a otro, pero en general consisten en
la estimulación hipotalámica e hipofisaria. Las pruebas de es-
timulación hipotalámica más habituales son el ejercicio físi-
co tras tratamiento con propranolol, que es rápida y fácil de
realizar, y la hipoglucemia insulínica, prueba que entraña
riesgos y que debería ser reemplazada; otras pruebas alterna-
tivas son el estímulo con arginina o clonidina. Si la secreción
de GH es positiva con estos estímulos hipotalámicos, no es
necesario comprobar el estado de las células somatotropas.
Por el contrario, ante una falta de respuesta a la estimulación
hipotalámica, está indicada una prueba de estímulo hipofisa-
rio con GHRH, pues una respuesta positiva a ésta indicará
que la alteración se localiza en el hipotálamo. Si el resultado
de estas pruebas convencionales es normal, no se descarta
un déficit de secreción espontánea o no estimulada artificial-
mente de la hormona, por lo que ante una clínica muy suges-
tiva se debería evaluar la secreción espontánea de GH a lo
largo de 24 h o durante el sueño, prueba laboriosa y que im-
plica el ingreso hospitalario del niño. En general se conside-
ra que una respuesta de GH ante un estímulo es positiva si
se obtiene un pico secretor por encima de 10 µg/L. Pero se
debe tener en cuenta que los modernos análisis de GH leen
un 25% más bajo que el tradicional radioinmunoanálisis, por
lo cual este límite arbitrario debe ser redefinido. La determi-
nación analítica de las proteínas transportadoras de IGF-I y
de GH puede contribuir en el futuro a facilitar los procesos
diagnósticos.
Establecido un déficit secretor de GH, se debe evaluar a
continuación el resto de las hormonas hipofisarias así como
realizar análisis de imagen por RM del área hipotálamo-hipo-
fisaria. El diagnóstico diferencial debe excluir trastornos
afectivos, nutricionales o genéticos (síndrome de Turner)
y enfermedades sistémicas (insuficiencia renal, hepatopatías,
etc.). Especial cuidado debe ponerse en la exclusión de
un hipotiroidismo infantil, que cursa con déficit secundario
de GH.
En el adulto, el déficit de GH se evalúa en el contexto de
un hipopituitarismo adquirido para calibrar el grado y la ex-
tensión de la afectación. Los dos estímulos más empleados
son la hipoglucemia insulínica (con las precauciones men-
cionadas) o la prueba de estimulación con clonidina y la
prueba de GHRH para evaluar el funcionalismo de las célu-
las somatotropas.
Tratamiento. En la edad adulta no se realiza tratamiento
sustitutivo de GH, dado que aún no se han establecido de
forma inequívoca sus efectos beneficiosos. El tratamiento
está limitado a los niños con déficit de GH en las etapas pre-
vias al cierre de los cartílagos de crecimiento. El tratamiento
del enanismo tipo Laron debería ser con IGF-I, aunque en la
actualidad se encuentra en fase experimental. Para el déficit
secretor de GH de etiología hipotalámica, un tratamiento al-
ternativo podría ser la administración de análogos del GHRH
o péptidos relacionados como el GHRP; estos tratamientos se
hallan también en fase experimental y a la espera del desa-
rrollo de vías de administración no parenterales. Tras la apa-
rición de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en pacientes tra-
tados con GH extraída de cadáver, ésta fue retirada del
mercado internacional; en España, el tratamiento se realiza
con GH obtenida por recombinación genética. En la actuali-
dad, éste es el único autorizado, y se administra a razón de
0,10-0,15 U/kg/día por vía subcutánea, si bien estas dosis es-
tán en proceso constante de revisión y tienden a incremen-
2044
tarse. Durante el tratamiento se debe vigilar con cuidado la
posible aparición de un hipotiroidismo clínicamente larva-
do, que se pone de manifiesto al aumentar el metabolismo
del paciente. El tratamiento con GH a niños no deficitarios
no incrementa su talla final.
Sistema hipotálamo-neurohipofisario
La neurohipófisis y sus áreas hipotalámicas relacionadas
constituyen un continuum de tejido neuronal, siendo la neu-
rohipófisis la zona de liberación de las neurohormonas a la
circulación. El conjunto operativo está formado por los nú-
cleos supraóptico y paraventricular, donde se sitúan los so-
mas neuronales cuyos axones recorren el hipotálamo en di-
rección frontocaudal, discurren por el tallo hipofisario y
finalizan en la neurohipófisis. A lo largo del trayecto hipo-
fisario en formaciones arrosariadas especiales se liberan las
dos hormonas neurohipofisarias: la hormona antidiurética
(ADH), denominada también vasopresina, y la oxitocina;
cada una de ellas es sintetizada en neuronas diferentes y
transportadas por el flujo axónico empaquetadas con su pro-
teína de transporte o neurofisina (ADH-neurofisina y oxitoci-
na-neurofisina). La ADH tiene como misión la conservación
del agua corporal, mientras que la oxitocina regula la con-
tracción muscular y la eyección de leche por el alveolo ma-
mario.
Oxitocina
Es un péptido de 9 aminoácidos que en el momento del
parto aumenta la excitabilidad uterina y su contracción. Es-
timula la contracción de las células mioepiteliales de los
alveolos mamarios para la eyección de leche y el peristaltis-
mo intestinal. No se han descrito afecciones asociadas a su
hiposecreción o hipersecreción, por lo que no se estudiará
en este capítulo.
Hormona antidiurética o vasopresina
La ADH es un péptido de 9 aminoácidos, de los cuales seis
forman un anillo y los otros tres una cadena lateral. En el
hombre uno de estos tres aminoácidos laterales es la argini-
na, por lo que en ocasiones se denomina a la hormona argi-
nina-vasopresina. La función de la ADH es la regulación del
agua corporal, que el organismo lleva a cabo mediante tres
factores: la ADH, el riñón y la sensación de sed. Aunque tie-
ne efectos presores (de ahí el nombre de vasopresina), en el
adulto sano no participa en la regulación de la presión arte-
rial.
Fisiología. Entre las múltiples variables que regulan la secre-
ción de ADH (fig. 16.29), la presión osmótica efectiva del
plasma es la más importante. La presión osmótica del plasma
actúa a través de los osmorreceptores, que son células inde-
pendientes de las productoras de ADH. El osmorreceptor
funciona como un sistema discontinuo, es decir, por debajo
de un nivel determinado (nivel de equilibrio o set-point) no
se libera ADH y por encima, la liberación es linealmente de-
pendiente de la presión osmótica (fig. 16.30). Cambios tan
mínimos como del 1% son capaces de provocar la liberación
de 1 pmol/L de ADH, cantidad suficiente para alterar la canti-
dad y la concentración de la orina excretada. Es esta extraor-
dinaria sensibilidad la que determina que la presión osmóti-
ca sea el principal regulador de la liberación de ADH y de
todo el sistema. El nivel de equilibrio del sistema es variable
de un individuo a otro, pero relativamente constante para
cada uno, y se sitúa cerca de los 280 mosm/kg.
El sistema de osmorregulación no es igualmente sensible
para todos los solutos; así, el sodio y los aniones (componen-
tes decisivos de la presión osmótica del plasma) son los regu-
ladores más importantes de la secreción de ADH; el manitol
presenta una potencia similar. Por el contrario, la urea y la
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO

Sed
Barorreceptores Barorreceptores
carotídeos aórticos 24

Receptores de volumen 20
Osmolaridad
plasmática
16

Vasopresina (pmol/L)
Osmorreceptor
12
Dolor
Emoción
Estrés
Fármacos 8

4
ADH

280 290 300 310 320

Osmolaridad plasmática
(mosm/kg)
Fig. 16.29. Esquema de la regulación general de la secreción de
ADH por diversos factores y cambios volumétricos de presión y de os-
molaridad plasmática. Fig. 16.30. Tasa de secreción de ADH ante cambios en la presión
osmótica plasmática.

glucosa contribuyen en menor medida. La base física del os-

morreceptor no se conoce con precisión, pero se cree que
actúa como un “comparador”, gracias a la capacidad de su
25
membrana plasmática de ser permeable o impermeable a Presión arterial
determinados solutos, al igual que las otras células corpora-
les. Ante un incremento del sodio plasmático, se produce
una salida de agua del osmorreceptor atraída por la presión 20 Basal
osmótica externa; esta pérdida de volumen descarga la se-
ñal, activando las neuronas secretoras de ADH en el núcleo Volumen
Vasopresina (pg/mL)

supraóptico o paraventricular. Por el contrario, la urea o la Osmolaridad

glucosa, al penetrar sin restricción, ya sea por su difusión o
bien por mecanismos de transporte, igualan su efecto osmó-
tico dentro y fuera del osmorreceptor, por lo que no provo-
can cambios de volumen ni secreción de ADH.
La secreción de ADH es regulada también por cambios de
volumen o de presión arterial, a través de receptores de volu-
men, principalmente en la aurícula derecha, o de receptores
de presión en grandes vasos, como la aorta (fig. 16.29). Estas
señales nerviosas activan directamente las neuronas secreto-
ras de ADH. Aunque los descensos de la presión arterial o
del volumen sanguíneo circulante provocan una liberación
de ADH, su importancia es secundaria comparada con los
cambios en la presión osmótica. En efecto, se deben produ-
cir caídas del 20% en cualquiera de estos dos parámetros
para liberar la cantidad de ADH equivalente a una elevación
del 1% de la presión osmótica (fig. 16.31). Por el contrario, el
aumento de la presión sistémica o del volumen circulante, al
igual que los descensos de la presión osmótica inhiben la li-
beración de ADH.
El barorreceptor parece actuar mediante conexiones en el
área de quimiorreceptores de la zona emética del hipotála-
mo; esto explicaría por qué las náuseas son un estímulo tan
potente para la liberación de ADH. El barorreceptor puede
estar implicado en otros factores que estimulan la descarga
de ADH, como la nicotina, el isoproterenol, la histamina y la
morfina, o en procesos patológicos como la cirrosis o la insu-
ficiencia cardíaca congestiva. Los glucocorticoides, al cam-
biar el umbral, pueden inhibir la secreción de ADH en algu-
nas situaciones. Se debe considerar, sin embargo, que todos
estos factores, entre los cuales pueden incluirse el estrés y el
dolor como liberadores y el alcohol como inhibidor, no par-
ticipan en la regulación habitual de la secreción de ADH.
15
10
5
0
-30 -20 -10 0 +10 +20
Cambio (%)
Fig. 16.31. Relación entre los cambios en la presión arterial, el volu-
men plasmático y la presión osmótica plasmática en la inducción de
modificaciones en la secreción de ADH. (Modificada de G.L. ROBERT-
SON, 1986, con autorización.)
Acciones. La acción de la ADH es conservar el agua corpo-
ral mediante una reducción del volumen de orina excretado.
Para ello la ADH promueve la reabsorción de agua libre de
solutos en los túbulos contorneados distales y túbulos colec-
tores del riñón. En ausencia de ADH, ambos tipos de túbulos
son impermeables al agua, por lo que la orina hipotóni-
ca que se ha formado en la nefrona proximal es excretada
sin reducir su volumen ni aumentar su concentración; es
la denominada diuresis acuosa, que puede ser hasta de
20 mL/min y con una concentración de sólo 70 mosm/kg. En

2045
ENDOCRINOLOGÍA
presencia de ADH se incrementa la permeabilidad al agua
de los túbulos contorneado distal y colector, que dejan mo-
verse a su través y sin impedimento el agua libre de solutos.
Dado que la presión osmótica de la corteza y, sobre todo, de
la médula renal es mayor que la de la orina, el agua abando-
nará el túbulo para pasar al parénquima renal, lo que produ-
cirá dos efectos concomitantes: la reducción del volumen de
la orina y el aumento de su concentración con recuperación
de agua para la circulación corporal. El grado en que se re-
duce el volumen y aumenta la concentración de la orina es
proporcional a la cantidad de ADH secretada por la neurohi-
pófisis, pero puede llegar a 0,6 mL/min y a una concentra-
ción de 1.400 mosm/kg (véase también Fisiología renal, en la
sección Nefrología).
La capacidad de la ADH para reabsorber agua depende de
las condiciones en que la orina llegue al túbulo distal. En
efecto, antes de llegar a las zonas sensibles a la ADH, la orina
ya ha reducido su volumen y se ha hecho hipotónica por la
reabsorción de sodio, cloro, glucosa y otros solutos, sobre
todo en el asa de Henle. En situaciones patológicas como la
diabetes mellitus mal compensada, en caso de ingesta eleva-
da de sodio o con concentraciones altas de urea, la orina lle-
ga a la zona sensible a la ADH con una elevada concentra-
ción de solutos y puede desbordar la capacidad de
reabsorción de la vasopresiona, lo que se denomina diuresis
osmótica o diuresis de solutos. Por el contrario, en la insufi-
ciencia cardíaca congestiva, en la cual la nefrona proximal
reabsorbe altas cantidades de filtrado, estará impedida la ca-
pacidad de excretar agua libre por el riñón.
Con respecto a la regulación de la sed, que desempeña un
papel relevante en la conservación del agua corporal, se
considera que existen osmorreceptores específicos para la
sensación de sed que son diferentes de los reguladores de
la secreción de ADH. Cuando el riñón y la ADH no son capa-
ces de conservar una cantidad de agua igual a la que el orga-
nismo necesita en un momento dado, la sed asegura el equi-
librio, forzando al individuo a beber mediante un impulso
incoercible.
Enfermedades de la neurohipófisis
Síndromes de hipofunción de ADH
Diabetes insípida
Concepto y etiología. La diabetes insípida es el cuadro clí-
nico resultante de la falta de secreción de ADH (diabetes in-
sípida central) o de la ausencia de receptores sensibles a la
ADH en los túbulos renales (diabetes insípida nefrogénica).
En ambos casos se establece un estado poliúrico. La poliuria
se define como la excreción excesiva de orina hipotónica, es
decir, con cifras de orina superiores a 2,5 L/24 h (40
mL/kg/24 h), con osmolaridades urinarias persistentemente
inferiores a 300 mosm/kg, en condiciones de ingestión de
agua sin restricción. Junto a la diabetes insípida central y la
nefrogénica, la polidipsia primaria genera un estado poliúri-
co, por lo que debe incluirse en el análisis diagnóstico.
Para que se produzca una diabetes insípida central, tam-
bién denominada craneal, neurogénica, hipotalámica o sensi-
ble a la ADH, se requiere la pérdida de más del 80% de las
neuronas que la sintetizan. Se presenta en cualquier edad de
la vida, con un predominio en los varones, y sus causas se re-
sumen en la tabla 16.10. La forma más frecuente es la idiopá-
tica, y en los pocos casos familiares descritos se ha asociado
a una herencia autosómica dominante y, en algunos, recesi-
va. En estos casos se manifiesta desde los primeros meses de
la vida, y en el estudio anatomopatológico se detecta una de-
generación neuronal de los núcleos supraóptico y paraventri-
cular. En el síndrome de Wolfram, entidad que constituye
2046
TABLA 16.10. Causas de poliuria
Diabetes insípida central
Primaria
Idiopática
Familiar
Síndrome de Wolfram
Secundaria
Neoplasias primarias o secundarias del área
Traumatismos
Procesos granulomatosos
Infecciones
Autoinmune
Yatrógena
Diabetes insípida nefrogénica
Primaria
Idiopática
Familiar
Secundaria
Diuresis osmótica
Enfermedad renal crónica
Por tóxicos
Metabólica
Polidipsia primaria
Primaria
Psicogénica (potomanía)
Psicótica
Idiopática
Secundaria
Procesos granulomatosos
Vasculitis
Esclerosis múltiple
una rareza, la diabetes insípida se asocia a diabetes mellitus,
atrofia óptica (OA) y sordera (D, de deafness) (DIDMOAD).
La gran mayoría de los casos de diabetes insípida son secun-
darios a procesos patológicos en el área hipotálamo-hipofisa-
ria o a una intervención quirúrgica en esta zona. Cualquier
lesión del área hipotalámica tiene una alta probabilidad de
manifestarse como diabetes insípida, en especial las de tipo
granulomatoso, como la sarcoidosis. Entre las causas infec-
ciosas cabe mencionar la encefalitis vírica, la meningoence-
falitis bacteriana, la sífilis y el síndrome de Guillain-Barré. Los
aneurismas de la arteria comunicante anterior, sobre todo si
sangran, pueden ocasionar un cuadro de diabetes insípida y
pérdida de la función de los osmorreceptores e, incluso, pér-
dida de la sensación de sed; una complicación similar puede
ocurrir en la cirugía hipofisaria por vía transcraneal. Asimis-
mo, es posible la diabetes insípida como complicación de
paros cardiorrespiratorios o encefalopatías. Por último, los
traumatismos por accidentes que causan lesión de los axo-
nes que discurren por el tallo hipofisario pueden originar
una diabetes insípida; en ocasiones, ésta es transitoria, al
producirse la regeneración de dichos axones.
Las causas de la diabetes insípida nefrogénica se resumen
en la tabla 16.10. En la de origen familiar, existe herencia li-
gada al cromosoma X y la enfermedad se manifiesta desde
los primeros momentos de la vida, con mayor afectación en
el varón. Al principio cursa en forma inadvertida y a conti-
nuación se manifiesta por pérdida de peso e irritabilidad del
niño. Es poco común. Se han descrito dos grupos de enfer-
mos: uno en el que la ADH no estimula la formación de
AMPc intracelular, y otro en el que se genera pero faltan los
pasos ulteriores de señal. Entre las causas metabólicas, la hi-
percalcemia produce dos efectos: impide la acción de la
ADH sobre el riñón y aumenta la secreción hipofisaria de
aquélla. Por último, las causas de la polidipsia primaria (ta-
bla 16.10) no son tan bien conocidas como las de la diabetes
insípida.
Fisiopatología. La diabetes insípida central está causada
por la liberación disminuida o inexistente de ADH osmorre-
gulada, que conduce a la pérdida de agua libre. Dado que
la regulación de la sed se mantiene intacta, el incremento
plasmático de la osmolaridad y del sodio lleva a una mayor

ingestión de líquidos para mantener el balance de agua per-
dida por la orina. En la diabetes insípida renal se secreta
ADH, pero ésta no actúa, con lo que los mecanismos com-
pensadores son los mismos. En los individuos con poli-
dipsia primaria, el aumento de la ingestión de líquidos
ocasiona un descenso de la osmolaridad plasmática y la su-
presión de la liberación de ADH, con el consiguiente incre-
mento de la diuresis. Existe un gran intercambio de agua,
pero la osmolaridad plasmática se halla estabilizada en va-
lores bajos.
Cuadro clínico. Las manifestaciones principales de la diabe-
tes insípida, tanto central como nefrogénica, y de la polidip-
sia primaria son idénticas: poliuria, nicturia, sed incesante e
incremento de la ingestión de líquidos, con especial apeten-
cia por el agua fría. En los niños puede manifestarse como
enuresis. Existen otros síntomas asociados, como insomnio,
malestar general e impotencia, debidos a los intensos trastor-
nos en el hábito de vida que causa la enfermedad. Existe una
gran variedad en la presentación, desde formas moderadas
hasta pacientes que necesitan beber 15-20 L de agua al día,
lo que determina un proceso ininterrumpido de beber y ori-
nar, noche y día. Siempre que la sensación de sed permanez-
ca intacta, la osmolaridad plasmática se mantendrá estable.
El déficit de glucocorticoides ejerce un doble efecto: provo-
ca una liberación no regulada de ADH y reduce la permeabi-
lidad tubular al agua. Por esta razón, en pacientes con hipo-
pituitarismo y diabetes insípida moderada el cuadro puede
quedar enmascarado y revelarse sólo al comenzar el trata-
miento sustitutivo con glucocorticoides.
En la diabetes insípida que sigue a una intervención qui-
rúrgica, por ejemplo por un adenoma hipofisario, es clásica
la descripción de tres etapas. La primera fase, de poliuria in-
mediatamente tras la intervención, dura hasta 4 días y se atri-
buye a la parálisis de los axones lesionados, que no liberan
hormona. A esta fase le sigue, durante 4-6 días, una segunda
de normalidad e incluso de secreción inadecuada de ADH,
que se atribuye a la descarga incontrolada de la hormona
presente en las terminaciones axónicas a medida que éstas
degeneran. Por último, si la lesión fue ligera evoluciona a la
normalidad, pero si se produjo lesión retrógrada de los so-
mas neuronales, transitoria (meses) o persistente, se instaura
la tercera fase de diabetes insípida permanente. En la prime-
ra fase existe riesgo vital para el paciente, dado que, al estar
aún bajo los efectos de la anestesia, no puede obedecer a la
sensación de sed para compensar la poliuria.
Diagnóstico. Ante un cuadro clínico compatible, antes de
comenzar el proceso de diferenciación entre las tres causas
reseñadas de poliuria, se debe demostrar una diuresis supe-
rior a 2,5 L/24 h con baja osmolaridad urinaria y una osmola-
ridad plasmática elevada. Si estos parámetros son normales,
es poco probable una alteración en el metabolismo hídrico.
Los datos de la bioquímica general son de poca ayuda, ex-
cepto si aparece hipercalcemia o hipopotasemia, más pro-
pias de la diabetes insípida nefrogénica.
Prueba de la deshidratación. Es la prueba más generaliza-
da y de especial utilidad para el diagnóstico. Consta de dos
partes: en la primera se restringe totalmente la ingestión de
agua, y se miden el volumen y la osmolaridad urinarios, la
osmolaridad plasmática y, si es posible, la ADH plasmática, y
en la segunda se inyecta ADH y se observa la capacidad de
concentración del riñón.
Antes de comenzar la prueba, debe permitirse al pacien-
te una buena hidratación. A primera hora de la mañana se
obtienen muestras para determinar ADH y osmolaridad
plasmática y osmolaridad urinaria. A continuación se pesa
al paciente. Debe recordarse que la osmolaridad plasmáti-
ca de los pacientes con polidipsia primaria tiende a ser me-
nor que en los pacientes con diabetes insípida. Se restringe
luego la ingestión de agua o líquidos durante 8 h. Cada 2 h
se obtienen muestras de orina, para medir el volumen y la
osmolaridad, y de plasma, para medir su osmolaridad, y se
ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO
TABLA 16.11. Diagnóstico de los estados poliúricos
Osmolaridad urinaria (mosm/kg)
Tras deshidratación Tras DDAVP Diagnóstico
< 300 > 750 Diabetes insípida central
< 300 < 300 Diabetes insípida nefrogénica
300-800 < 750 Diabetes insípida central
parcial*
Diabetes insípida nefrogénica
parcial**
Polidipsia primaria***
DDAVP: desmopresina.
*La ADH al final de la prueba de la deshidratación no aumenta por encima de
4 pmol/L. Tras la perfusión de suero salino hipertónico la ADH no aumenta al
doble de su valor basal o por encima de 4 pmol/L.
**La ADH al final de la prueba de la deshidratación sí aumenta por encima de
4 pmol/L. Tras la perfusión de suero salino hipertónico la ADH sí aumenta al
doble de su valor basal o por encima de 4 pmol/L.
***La ADH al final de la prueba de la deshidratación no aumenta por encima
de 4 pmol/L. Tras la perfusión de suero salino hipertónico la ADH sí aumenta
al doble de su valor basal o por encima de 4 pmol/L.
pesa al paciente. La prueba se interrumpe a las 8 h o en el
momento en que el paciente haya perdido el 5% de su peso
inicial, tomando las mismas muestras de sangre y orina. A
continuación se administran 2 µg por vía intramuscular de
desmopresina (DDAVP), el análogo de la ADH, y se recoge
orina cada 4 h hasta las siguientes 16 h para medir la osmo-
laridad. Tras la administración de DDAVP, el paciente pue-
de comer una colación y beber moderadamente. Dado que
la sed que se genera durante esta prueba es muy intensa, se
debe vigilar que el paciente no beba agua a escondidas. Si
tras la prueba se observa una osmolaridad plasmática nor-
mal (285-295 mosm/kg) y en alguna de las mediciones
la orina tuvo una osmolaridad superior a 800 mosm/kg, la
prueba puede considerarse normal. Una mala concentra-
ción de orina tras la deshidratación con una buena eleva-
ción tras la DDAVP indica diabetes insípida central, y una
mala elevación tras la DDAVP, una diabetes insípida nefro-
génica (tabla 16.11).
Determinación de ADH y prueba del suero salino hipertóni-
co. Algunos resultados no permiten clarificar el diagnóstico
por su solapamiento con otros procesos, sobre todo con los
síndromes parciales o con la polidipsia primaria. La razón es
que en algún caso parcial de diabetes insípida nefrogénica
existen receptores en menor número o función que pueden
responder a dosis masivas de ADH (o DDAVP). Por otra par-
te, cualquier proceso que cursa con una poliuria prolongada
e intensa durante meses puede llevar a una pérdida de solu-
to intersticial en la médula renal que rompa el gradiente ori-
na-intersticio y haga imposible la extracción de agua, incluso
cuando la ADH actúe correctamente. La medición de ADH
plasmática al comienzo y al final de la prueba de la deshidra-
tación permite precisar más el diagnóstico de diabetes insípi-
da nefrogénica. La perfusión de suero salino hipertónico
(suero salino al 5% durante 2 h a razón de 0,06 mL/kg/min)
midiendo cada 30 min la osmolaridad y la ADH plasmáticas,
permite el diagnóstico de diabetes insípida central. Los pa-
cientes con insuficiencia cardíaca deben ser excluidos (ta-
bla 16.11).
Tratamiento de prueba con DDAVP. Un método diagnósti-
co alternativo es realizar un tratamiento de prueba con
DDAVP, a razón de 1-2 µg/día por vía intramuscular durante
4 días. Los pacientes con diabetes insípida central experi-
mentarán una clara mejoría, a diferencia de los afectos de
diabetes insípida nefrogénica, si bien en estos últimos un in-
cremento de hasta 10 veces en la dosis de DDAVP consigue
una mejoría ligera. Por el contrario, los pacientes con poli-
dipsia primaria continúan con su ingesta de agua y desarro-
llan hiponatremia. Para efectuar este tratamiento el paciente
debe estar ingresado y sometido a una vigilancia estricta.
Tras establecer el diagnóstico se debe determinar la etiología
de base, mediante el empleo de la imagen (RM) del área hi-
potálamo-hipofisaria.
2047
ENDOCRINOLOGÍA

Tratamiento. Las formas leves, con una diuresis inferior a TABLA 16.12. Causas de secreción inadecuada de ADH
4 L/día, no requieren tratamiento, excepto reforzar la idea
del paciente de que debe beber agua siempre que tenga sed. Alteraciones neurológicas
En las formas más intensas se emplea DDAVP, análogo sinté- Infecciosas (meningitis, encefalitis, abscesos)
Tumores cerebrales
tico de la ADH con vida media prolongada, alta actividad an- Traumatismos
tidiurética y baja actividad vasopresora, características que la Síndrome de Guillain-Barré
hacen idónea para el tratamiento incluso de pacientes con Hemorragia subaracnoidea
cardiopatía. Aunque la dosis es variable de un individuo a Síndrome de Shy-Drager
otro, habitualmente se administran 5 µg 2 veces al día por vía Porfiria aguda intermitente
intranasal, pudiendo llegar a 80 µg/día. Si se requiere la Hidrocefalia
vía parenteral, se puede administrar la formulación inyecta- Atrofia cerebral
ble del DDAVP, a razón de 1-2 µg/día en dos dosis. En las for- Trombosis del seno cavernoso
mas leves o en pacientes con diabetes insípida transitoria por Neoplasias malignas
intervenciones transesfenoidales, se puede llevar a cabo el Carcinoma de células pequeñas de pulmón
tratamiento exclusivamente al acostarse, para permitir un Carcinoma de páncreas, duodeno, uréter, próstata,
buen descanso al paciente, y el resto del día efectuar la regu- vejiga urinaria
lación basándose en la sed. Linfoma y leucemia
En la diabetes insípida nefrogénica se debe tratar la causa, Mesotelioma
si ésta es corregible. Alternativamente, en las formas parcia- Sarcoma de Ewing
les se puede intentar aumentar en 10 veces la dosis de
Enfermedades pulmonares
DDAVP. En caso de fallar estas posibilidades, el tratamiento Tuberculosis
alternativo se basa en diuréticos tiazídicos, en combinación Neumonía
con inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. En la poli- Fibrosis quística
dipsia primaria se debe orientar el tratamiento hacia las alte- Enfisema
raciones psíquicas. Neumotórax
Asma
Ventilación con presión positiva
Síndrome de hiperfunción de ADH
Fármacos
Síndrome de secreción inadecuada de ADH Vasopresina
Oxitocina
Concepto y etiología. El síndrome es la causa más común de Ciclofosfamida, vincristina, cisplatino, vinblastina
hiponatremia normovolémica e incluye un número de trastor- Clorpropamida
nos que cursan con liberación sostenida y no regulada de Diuréticos tiazídicos
ADH. En estos casos se produce una expansión del volumen Fenotiazinas
circulante por retención de agua libre, y la osmolaridad urina- Carbamazepina
ria es superior a la plasmática o inapropiadamente elevada. Inhibidores de la monoaminoxidasa
Nicotina
Un cuadro puede diagnosticarse como síndrome de secre- Antidepresivos tricíclicos
ción inadecuada o de antidiuresis inadecuada si cumple los Barbitúricos
siguientes criterios diagnósticos: a) existe hiponatremia dilu-
cional; b) se observa una excreción renal de sodio manteni- Otros
da; c) la osmolaridad urinaria es, en general, mayor que la Fluidoterapia postoperatoria inapropiada
plasmática, y d) se han excluido problemas renales, suprarre- Psicosis aguda
nales, edemas, hipotensión e hipovolemia. Las causas de se- Lupus
creción inadecuada de ADH son variadas (tabla 16.12). Quemaduras
Idiopática
En algunos procesos malignos, como las neoplasias pul-
monares, se ha observado la producción de ADH e incluso
de neurofisina por el tumor (síndrome de Schwartz-Bartter).
No obstante, en un número de casos no se ha detectado un Diagnóstico. El diagnóstico se confirma por el hallazgo de hi-
aumento de ADH plasmática, por lo que se sospecha la exis- ponatremia dilucional con osmolaridad plasmática disminui-
tencia de otras sustancias antidiuréticas. En cuanto a la larga da y excreción urinaria de sodio superior a 20 mmol/L. La de-
lista de fármacos que inducen el síndrome, unos aumenta- terminación de la ADH plasmática no contribuye al
rían la liberación de ADH y otros incrementarían su acción diagnóstico y sólo se efectúa con fines de investigación. Si
sobre el túbulo renal. existen dudas diagnósticas, y siempre que el sodio plasmático
sea superior a 125 mmol/L, se puede emplear como prueba
Fisiopatología. La combinación de ADH en cantidades de- diagnóstica una sobrecarga de agua, administrando 20 mL/kg
tectables e incluso elevadas y el mantenimiento de la inges- de agua en un período de 20 min y recogiendo orina en las
tión de agua es la base del síndrome. Cuando se produce la 5 h siguientes. Las personas sanas excretan el 80% del agua,
expansión de volumen, comienza la excreción aumentada mientras que los pacientes con síndrome de secreción inade-
de sodio, por mecanismos no conocidos. La secreción de cuada eliminan menos del 40% y no diluyen la orina.
ADH es errática en un tercio de los pacientes, y en otro tercio
el osmorreceptor hipotalámico se ha reajustado para liberar Tratamiento. En general, el tratamiento del síndrome de se-
la hormona ante osmolaridades inapropiadas. creción inadecuada de ADH se orienta a la corrección de la
causa subyacente. Si se requiere tratamiento, se debe indicar
Cuadro clínico. Los pacientes presentan hiponatremia (so- la restricción de la ingestión de agua a 500-1.000 mL/día. Si
dio inferior a 130 mmol/L), que puede llegar a ser muy inten- en 1 o 2 días no se observan cambios, hay que asociar diuré-
sa (menor de 115 mmol/L). Una proporción importante no ticos (furosemida, 40-80 mg/día). Cuando la hiponatremia es
tiene síntomas, y la alteración se detecta exclusivamente por muy intensa puede ser necesaria su corrección mediante la
datos de laboratorio. El cuadro característico consiste en de- administración de 200-300 mL de suero salino hipertónico
bilidad, confusión mental, letargia, cefalea, anorexia, náu- (3-5%) en un período de 6 h, con monitorización de la natre-
seas y vómitos, irritabilidad y depresión. Por lo general, los mia. Si bien la hiponatremia es peligrosa, también lo es la
síntomas empeoran a medida que se agrava la hiponatremia, corrección rápida, que puede provocar un cuadro de des-
y pueden aparecer mareos, reflejos disminuidos, convulsio- mielinización osmótica. Como regla general el sodio plas-
nes y coma o, incluso, la muerte. mático no debe incrementarse a una velocidad superior a

2048

12 mmol/24 h. En casos de tumor no tratable por otros me-
dios y síndrome de secreción inadecuada de ADH crónico
de otra etiología se puede ensayar la administración de car-
bonato de litio (0,9 g/día) o, aún mejor, de demeclociclina
(0,6-1,2 g/día).
Bibliografía especial
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Epífisis o glándula pineal
A. de Leiva Hidalgo y S.M. Webb Youdale
Recuerdo anatomofisiológico
La epífisis es un órgano de forma cónica de 5-9 mm de diá-
metro máximo y 100-200 mg de peso, situado por encima y
por detrás del tercer ventrículo cerebral y por delante de los
tubérculos cuadrigéminos anteriores. Los pinealocitos, o cé-
lulas parenquimatosas, son de origen neuroepitelial y se dis-
ponen a manera de folículos alrededor de capilares fenes-
trados que rodean con expansiones citoplasmáticas; esta dis-
posición facilita la secreción pineal directa al sistema circu-
latorio; por otro lado, la glándula se encuentra también en
contacto con el LCR.
La inervación glandular consiste, casi en su totalidad, en
fibras simpáticas posganglionares liberadoras de noradrenali-
na, procedentes del ganglio cervical superior, que estable-
cen sinapsis con los pinealocitos.
La glándula se considera un transductor neuroendocrino
que, a partir de la influencia nerviosa aferente, elabora una res-
puesta hormonal. La sustancia de mayor importancia biológica
es la melatonina, sintetizada en el pinealocito a partir de la se-
rotonina, con el concurso sucesivo de dos enzimas: N-acetil-
transferasa (NAT) e hidroxiindol-O-metiltransferasa (HIOMT).
El aminoácido triptófano es captado por el pinealocito,
donde experimenta su transformación a 5-hidroxitriptófano y
su descarboxilación posterior a serotonina. Por la acción en
el pinealocito de las enzimas NAT y HIOMT, la serotonina es
finalmente convertida en la glándula a melatonina.
La secreción de melatonina está sometida a un ritmo cir-
cadiano, modulado, principalmente, por la información del
fotoperíodo ambiental, que es transmitida por las vías ópti-
cas; la comunicación entre los ojos y la glándula se establece
por un circuito multisináptico complejo, que se inicia en la
retina y se dirige al cerebro desde las células ganglionares re-
tinianas (tracto retinohipotalámico) para alcanzar el núcleo
supraquiasmático del hipotálamo; desde allí, la información
se transmite a través de la formación reticular del tallo ence-
fálico hasta la columna celular mediolateral de la región su-
perior de la médula espinal; las fibras eferentes establecen si-
napsis en el ganglio cervical superior (GCS) para que,
finalmente, a través de las neuronas posganglionares, la in-
formación alcance la glándula pineal (fig. 16.32 A). Con la
oscuridad, la noradrenalina liberada interacciona con recep-
tores betadrenérgicos y se activa la adenilciclasa y, con ello,
EPÍFISIS O GLÁNDULA PINEAL
FORREST JN, COX M, HONG C, MORRISON G, BIA M, SINGER I. Superiority of
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la actividad NAT y la síntesis de melatonina. La glándula pi-
neal sintetiza, adicionalmente, diferentes compuestos indóli-
cos y polipéptidos.
No sólo la melatonina, sino también la acetilación de la
serotonina, experimentan un ritmo circadiano bien caracteri-
zado, con un máximo durante la escotofase (fig. 16.32 B). La
exposición a la luz, incluso por un breve período, induce un
descenso acusado del contenido glandular de melatonina y
de la actividad de la NAT. En individuos normales, la secre-
ción de melatonina es de naturaleza episódica, con pulsos
de amplias variaciones interindividuales en cuanto a dura-
ción y amplitud (fig. 16.32 C). Se ha estimado que la vida me-
dia de la melatonina circulante es de alrededor de 20 min.
A diferencia de diversas especies animales en las que la
melatonina resulta indispensable para acoplar la actividad
sexual a la estación más propicia del año a fin de garantizar
la supervivencia de las crías, el significado fisiológico preciso
de la melatonina en el hombre es menos evidente en condi-
ciones normales. La reciente descripción de receptores para
la melatonina en la porción de la hipófisis que cubre la su-
perficie del tallo conocida como pars tuberalis, sugiere un
papel neuroendocrino de la indolamina sobre el eje hipotá-
lamo-hipofisario.
Exploración bioquímica
La determinación de melatonina puede efectuarse por ra-
dioinmunoanálisis (RIA), espectrometría de masas acoplada
a cromatografía gaseosa y, finalmente, por cromatografía lí-
quida de alta precisión. El principal metabolito urinario de la
melatonina es el sulfato de 6-hidroximelatonina, también
mensurable en plasma y orina por RIA. Las determinaciones
plasmáticas y urinarias de este metabolito muestran una ex-
celente correlación con los niveles plasmáticos de melatoni-
na, lo que facilita la práctica de estudios clínicos.
Exploración radiológica
Entre los individuos adultos de raza blanca, la glándula pi-
neal aparece calcificada en estudios radiológicos en el 40%
de los casos. Este proceso, insuficientemente explicado, de-
pende de la edad, de forma que es raro antes de los 6 años,
2049
ENDOCRINOLOGÍA

A B 50

40
N = 11 (6 , 5 )
Circulación general X ± EE

Melatonina (pg/mL)
30
Tracto
retinohi-
potalámico
Glándula 20
pineal LCR
Hipotálamo

GCS 10
5
Médula espinal
Horas 10 12 14 17 19 21 23 1 3 5 7 9
de día

Luz apagada

C * *
D

90 120

* 110
* 100
80
* Melatonina (pg/mL: X ± EE)
90
Melatonina (pg/mL)

40 80
70
30 60
50
20 40
30
10 20
<5 10

23 0 1 2 3 Horas 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8
9 10 11 12 13 del día
Horas del día
Noche Anorexia (n = 4) Luz apagada

Día Controles (n = 4)

Fig. 16.32. A. Glándula pineal como transductor neuroendocrino y su organización funcional polisináptica. GCS: ganglio cervical superior.B. Va-
riaciones circadianas de la melatonina sérica en voluntarios sanos. C. Secreción episódica nocturna de melatonina en varón sano. (* Identificación
de un ciclo significativo.) D. Aumento diurno y nocturno de la melatonina sérica en pacientes con amenorrea hipotalámica (anorexia nerviosa).

pero se detecta hasta en el 30% de los casos a la edad de
15 años. La demostración de una glándula calcificada,
de diámetro superior a 1,0 cm, sugiere la posibilidad de neo-
plasia pineal (fig. 16.33 A). La tomografía computarizada
(TC) y, sobre todo, la resonancia magnética (RM) han des-
plazado a la radiografía simple en el estudio de la mayoría
de las lesiones epifisarias (fig. 16.33 B-D).
Melatonina y alteraciones del eje
hipotálamo-hipofisogonadal
Se ha sugerido que la melatonina ejerce un papel permisi-
vo sobre la maduración del eje hipotálamo-hipofisogonadal.
En este sentido, se ha demostrado la asociación de niveles
circulantes disminuidos de melatonina con macrogenitoso-
mía en el síndrome de fragilidad del cromosoma X.
En pacientes con amenorrea hipotalámica y, en particular,
con anorexia nerviosa, se ha comprobado un aumento de las
concentraciones plasmáticas nocturnas y diurnas de melato-
nina (fig. 16.32 D). También se ha observado la potenciación
de la secreción pineal en pacientes con anorquia, así como
en otras formas de hipogonadismo primario, que se inhibe
parcialmente tras tratamiento sustitutivo con testosterona.
Todo ello, en suma, sugiere una modulación inhibitoria ejer-
cida por los esteroides gonadales sobre la síntesis de melato-
nina en seres humanos.
El aumento de la edad se acompaña de una reducción
gradual de los niveles de melatonina circulante. Diversos
autores han encontrado concentraciones circulantes de
melatonina elevadas durante la infancia; para algunos se
correlacionan negativamente con los valores nocturnos de
LH, aunque según la experiencia de otros esto no es así. La
concentración plasmática de la indolamina desciende a
medida que prosigue la maduración sexual, postulándose
una acción antigonadotrópica para la melatonina. El des-
censo de melatonina circulante durante la adolescencia
acompaña al ascenso de la concentración plasmática de

2050

Fig. 16. 33. A. Hiperplasia pineal calcificada (flecha) en un pacien-
te con hipogonadismo hipogonadotrópico. B. TC craneal (corte axial)
que muestra un tumor pineal (flecha). C. TC craneal (corte coronal)
que revela un pinealoma ectópico (disgerminoma) en el hipotálamo
(flecha). D. RM de un paciente con retraso puberal y un quiste pineal
(flecha).
LH y, de esta forma, se facilita la instauración de la puber-
tad.
Se han observado diferencias en la amplitud del pico noc-
turno de melatonina en función de la fase del ciclo mens-
trual; así, el valor mínimo aparece en el momento de la ovu-
lación, y se ha sugerido que un exceso de melatonina
retrasaría la liberación del óvulo, prolongando el ciclo. Apar-
te de este efecto central, se ha propuesto que la indolamina
ejerce una modulación local inhibitoria sobre la esteroidogé-
nesis ovárica y se ha obtenido concentraciones mayores de
melatonina en el líquido folicular que en suero circulante.
Se han publicado casos excepcionales de aplasia e hipo-
plasia pineal, relacionados con entidades nosológicas diver-
sas. En grupos familiares se ha descrito el cuadro clínico de
hiperplasia pineal asociado a hirsutismo, diabetes mellitus
insulinorresistente, hiperplasia corticosuprarrenal y precoci-
dad sexual (síndrome de Mendenhall).
Función pineal y neuropatía autónoma
En pacientes afectos de diversos tipos de neuropatía autóno-
ma (síndrome de Shy-Drager o hipotensión ortostática idiopáti-
ca, diabetes mellitus complicada por neuropatía del sistema
vegetativo) se observa la pérdida o una atenuación de las va-
EPÍFISIS O GLÁNDULA PINEAL
riaciones circadianas de melatonina y de 6-hidroximelatonina.
Un sistema nervioso simpático intacto es condición necesaria
para la normal ritmicidad de la secreción pineal. Tanto la ad-
ministración de bloqueadores betadrenérgicos (atenolol, pro-
pranolol) como de ciertos agentes agonistas alfa (p. ej., clonidi-
na) reducen los niveles circulantes nocturnos de melatonina.
Melatonina y enfermedades neoplásicas
La administración de melatonina a diferentes modelos de
neoplasia experimental parece inducir cierta disminución
del crecimiento tumoral, ya sea primario o metastásico (en
particular el carcinoma de mama). La significación de esta
acción antiproliferativa en relación con la patología humana
aún es bastante incierta, aunque algunas publicaciones des-
criben una disminución de la melatonina circulante en muje-
res con carcinoma mamario.
Melatonina y enfermedades psiquiátricas
Estudios realizados en pacientes con trastornos depresivos
diversos parecen indicar que los individuos con valores noc-
turnos inferiores de melatonina resultan más vulnerables a la
2051
ENDOCRINOLOGÍA
depresión, lo que ha llevado a sugerir que la melatonina cir-
culante puede constituir un marcador genético para dicho
trastorno depresivo. Se ha implicado también a la melatoni-
na en el síndrome afectivo estacional (Rosenthal), caracteri-
zado por episodios depresivos anuales (en el hemisferio nor-
te, entre diciembre y febrero, es decir, los días más cortos del
año) en pacientes con tendencia a la hipersomnia y ganan-
cia ponderal, y con predilección selectiva por la ingesta
abundante de hidratos de carbono. Algunos de estos pacien-
tes responden en forma espectacular a la fototerapia, y el sín-
drome depresivo desaparece tras la exposición diaria a va-
rias horas de luz intensa.
Efectos farmacológicos de la melatonina
Los efectos más constantes tras la administración de me-
latonina son sedación y analgesia ligeras. Dosis de hasta
6 g/día no se han acompañado de efectos colaterales impor-
tantes. Con diferentes dosis se observan: inducción del sue-
ño, reducción de la ansiedad y sedación ligera, con sensa-
ción de bienestar.
Hay datos experimentales que sugieren un papel neuroin-
munomodulador de la melatonina; asimismo, se ha preconi-
zado su utilización por vía oral en pacientes con SFDA, en
los que se ha observado un incremento en la concentración
sanguínea periférica de células natural killer y de linfocitos
no T y no B, junto con una mejoría global del estado general.
Estos hechos se han confirmado, asimismo, en voluntarios
sanos y en pacientes neoplásicos terminales, respectivamen-
te. En conclusión, la melatonina puede llegar a ser de utili-
dad en aquellas situaciones clínicas en que se desee estimu-
lar la reacción inmune.
Otro efecto beneficioso de la melatonina administrada far-
macológicamente es que combate la jet lag que aparece al
emprender un vuelo transoceánico hacia el Este de larga du-
ración. En comparación con los voluntarios tratados con pla-
cebo, los que recibieron melatonina oral sufrieron menos
alteraciones del ritmo sueño-vigilia y reentrenaron más rápi-
damente sus ritmos endógenos de cortisol y melatonina. En
resumen, la melatonina posee un potencial profiláctico y te-
rapéutico para estabilizar y reconducir ritmos internos altera-
dos, evitando anomalías temporales endógenas y potenciales
enfermedades consecuentes.
Tumores pineales
Los tumores pineales representan, aproximadamente, el
1% de todos los tumores intracraneales (fig. 16.33 B). De for-
ma esquemática, pueden dividirse en tres grupos: a) los pi-
nealomas, procedentes de las células parenquimatosas (pi-
nealocitos), subdivididos a su vez en pineoblastomas y
pineocitomas, dependiendo del grado de diferenciación ce-
lular; representan el 20% del total de neoplasias pineales;
b) los tumores de la neuroglia, que constituyen el 25 del to-
tal, y c) los tumores germinales pineales (50% del total) que
incluyen seminomas (germinomas), carcinomas embriona-
rios, teratomas, coriocarcinomas y tumores del saco vitelino.
Estas neoplasias derivan de células germinales que emigra-
ron del saco vitelino y se ubicaron en zonas anómalas (me-
diastino, línea media paraventricular, etc.). Los germinomas
suelen infiltrar el tercer ventrículo y el suelo del hipotálamo y
producen la tríada característica: atrofia óptica, diabetes insí-
pida e hipogonadismo (fig. 16.33 C). La compresión asocia-
da del acueducto de Silvio puede originar un cuadro de hi-
2052
drocefalia, cefaleas, vómitos, papiledema y alteración de
conciencia; es relativamente frecuente la presencia del sín-
drome de Parinaud (parálisis de la mirada conjugada hacia
arriba). Otros síntomas asociados son hiperfagia o, por el
contrario, anorexia, trastornos de la temperatura, etc. La ca-
dena beta de la gonadotropina coriónica humana (β-GCH)
es el marcador más comúnmente secretado por los tumores
germinales de la pineal; el antígeno carcinoembrionario y la
alfafetoproteína son también dos marcadores de cierta utili-
dad. No se dispone de otros marcadores útiles para la identi-
ficación de tumores pineales no germinales.
Sólo un porcentaje pequeño de los tumores pineales oca-
siona precocidad sexual, probablemente por destrucción de
regiones hipotalámicas próximas responsables de la inhibi-
ción tónica de la Gn-RH y de la secreción de gonadotropinas
y/o por reducción de la secreción de melatonina en niños
prepuberales, que ocasiona pérdida de su capacidad antigo-
nadotrópica.
Aproximadamente el 40% de los tumores de la región pi-
neal son benignos. Mediante técnicas de microcirugía es po-
sible la extirpación completa de estas lesiones, incluso en ca-
sos de neoplasia maligna. Con la introducción de la RM no
resulta excepcional el hallazgo de pequeños quistes pinea-
les, clínicamente asintomáticos y de estirpe benigna, que en
la mayoría de los casos no requieren tratamiento alguno sino
sólo vigilancia periódica (fig. 16.33 D). En los casos de tumo-
res secretores, la monitorización prequirúrgica y posquirúrgi-
ca de los niveles circulantes de melatonina resulta muy útil
para valorar la eficacia de la cirugía y la posibilidad de reci-
diva tumoral. La supervivencia es más prolongada en los
jóvenes (hasta 65% en seguimientos entre 2 y 15 años). Por
último, los germinomas son tumores radiosensibles (dosis te-
rapéuticas, 40-50 Gy).
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 Enfermedades del tiroides
M. Foz Sala, A. Sanmartí Sala y A. Lucas Martín
Anatomía*
La glándula tiroides es un órgano situado en la región an-
terior del cuello. Consta de dos lóbulos simétricos adosados
a los lados de la tráquea y la laringe, que están unidos entre
sí por una parte de la estructura glandular situada sobre la
tráquea y denominada istmo. La glándula, que constituye
una de las estructuras endocrinas de mayor tamaño, pesa
unos 20 g en el adulto sano.
El tiroides surge, desde el punto de vista embriológico, de
una proliferación del suelo de la faringe que empieza a ob-
servarse en la tercera semana. La formación desciende hasta
alcanzar su situación definitiva, permaneciendo unida a su
origen primitivo por el denominado conducto tirogloso. La
parte distal de este conducto persiste en el adulto y puede hi-
perplasiarse constituyendo el lóbulo piramidal. En ocasiones
los errores en el mecanismo de descenso embriológico pue-
den originar la presencia de quistes tiroglosos o de tejido ti-
roideo aberrante. Excepcionalmente el tiroides no desciende
a su posición normal y puede quedar como glándula única
en una situación anómala (tiroides lingual).
La glándula tiroides dispone de una rica vascularización, a
partir de las dos arterias tiroideas superiores que nacen de
las carótidas externas, y de las dos arterias tiroideas inferiores
procedentes de la subclavia. La cantidad de sangre que llega
normalmente a la glándula oscila entre 4 y 6 mL/min/g, canti-
dad que excede a la que llega a un órgano tan bien irrigado
como el riñón (3 mL/min/g). En la enfermedad de Graves-Ba-
sedow, proceso que puede producir una gran hiperplasia de
la glándula, la vascularización aumenta en grado sumo, so-
brepasando a veces 1 L/min, y da lugar a la percepción de
un frémito y a la audición de un soplo tiroideo.
El tiroides es inervado por los sistemas adrenérgico y coli-
nérgico, con ramas procedentes, respectivamente, de los
ganglios cervicales y del nervio vago. Esta inervación regula
el sistema vasomotor y, a través de éste, la irrigación de la
glándula. Una fina red de fibras adrenérgicas finaliza junto a
las células tiroideas, con las que conecta a través de recepto-
res específicos, demostrando una función directa de este sis-
tema en la regulación de la función tiroidea.
Entre las relaciones anatómicas de la glándula merecen ci-
tarse las que se establecen con los nervios recurrentes y con
las glándulas paratiroideas. Los nervios recurrentes surgen
del nervio vago a diferentes niveles en los dos lados. El recu-
rrente derecho nace cuando el vago cruza la primera por-
ción de la arteria subclavia, pasa por detrás de esta arteria y
desciende a 1-2 cm de la tráquea junto al tiroides hasta pene-
trar en la laringe posterior de la articulación cricotiroidea. El
recurrente izquierdo nace del vago cuando este nervio cruza
el cayado aórtico, pasa detrás del cayado y asciende asimis-
mo junto al tiroides a 1-2 cm de la tráquea hasta que alcanza
los músculos laríngeos. Los dos pares de glándulas paratiroi-
deas, a su vez, están normalmente situados en la superficie
posterior de los lóbulos tiroideos, aunque presentan frecuen-
tes variaciones de localización. El cirujano debe conocer
exactamente las relaciones anatómicas de estas estructuras y
las precisiones técnicas para evitar su lesión durante la reali-
zación de los diversos tipos de tiroidectomía.
Desde el punto de vista microscópico, la glándula está
constituida por folículos cerrados de tamaño variable (15-
500 µm de diámetro) revestidos de células epiteliales cilín-
dricas, y llenos, en su mayor parte, de sustancia coloide.
*M. Foz Sala
Junto a estas células foliculares puede identificarse, por sus
distintas características tintoriales, otro tipo de células deno-
minadas células C o parafoliculares. Estas células secretan la
hormona hipocalcemiante calcitonina y, tanto desde el pun-
to de vista embriológico como funcional, pertenecen a otra
parte del sistema endocrino y, por tanto, se estudiarán en el
apartado referente a las alteraciones de las glándulas parati-
roideas.
Fisiología*
Para comprender mejor las alteraciones fundamentales de
la función tiroidea resulta indispensable realizar previamente
un breve repaso del metabolismo del yodo, del mecanismo
de secreción, transporte y metabolismo de las hormonas ti-
roideas y, por último, de los sistemas de regulación funcional
de la glándula.
Metabolismo del yodo. El yodo resulta indispensable para
la biosíntesis de las hormonas secretadas por la glándula. La
fuente de yodo del organismo depende exclusivamente de la
ingesta. Se considera que los requerimientos adecuados de
yodo para un adulto oscilan entre 100 y 200 µg/día; para los
niños, son de unos 50 µg/día. Estos requerimientos aumentan
con la edad y alcanzan los niveles del adulto en la pubertad.
En el embarazo y en la lactancia las necesidades de yodo se
incrementan, oscilando alrededor de 200 µg/día. Cuando la
ingesta de yodo es inferior a las necesidades, como ocurre
en muchas zonas del globo, con frecuencia no se producen
alteraciones aparentes de la función tiroidea, pero otras ve-
ces, especialmente si el déficit es importante, se pone en
marcha la génesis del bocio simple. La cantidad de yodo
considerada mínima resulta ampliamente superada en los
países desarrollados, en particular tras la aplicación de las
campañas de profilaxis yódica. Por otra parte, un exceso en
la ingesta de yodo, que se ha establecido en 2 mg/día o más,
provoca inhibición de la proteólisis y liberación de las hor-
monas tiroideas, que puede originar la aparición de bocio e
hipotiroidismo.
El yodo es absorbido en el intestino delgado proximal tan-
to en forma orgánica como inorgánica, aunque la mayor par-
te lo es en esta última forma tras un proceso de hidrólisis de
los compuestos orgánicos que se produce en el tracto gas-
trointestinal. La liberación del yoduro tras hidrólisis enzimáti-
ca se completa posteriormente en el hígado y en el riñón. De
este modo, el yoduro forma parte del denominado pool del
yoduro del fluido extracelular que, en condiciones de rique-
za yódica, alcanza una concentración de 1-1,5 µg/dL. Este
yoduro, a su paso por el torrente circulatorio, es captado por
el riñón, el tiroides, las células gástricas y las de las glándulas
salivales. Como el yoduro captado por las células parietales
gástricas y por las de las glándulas salivales es reabsorbido
y recuperado por el pool del yoduro, de hecho, la compe-
tencia en la práctica se establece sólo entre el riñón y el
tiroides. El aclaramiento renal del yoduro es de unos
30-40 mL/min y no está relacionado con factores humorales
ni con la concentración de yoduros, por lo que plantea un
grado de competencia al tiroides no relacionado con las ne-
cesidades de esta glándula. El aclaramiento de yoduros por
el tiroides es de unos 8 mL/min y varía según la situación fun-
cional de la glándula. El pool intratiroideo del yodo es, con
mucha diferencia, el más importante del organismo, de
modo que en una situación de riqueza yódica alcanza los
*M. Foz Sala
2053
ENDOCRINOLOGÍA

NH2 IT

DI
3 M

T
OH CH2-CH TG

T3
COOH T4
Monoyodotirosina (MIT)

NH2
3
OH CH2-CH IT

DI
M

T
5 MIT TG
COOH

T3
T3 T4
Diyodotirosina (DIT)
T4 DIT
NH2 5
3' 3
OH 0 CH2-CH 3
5' TG
5 DIT
COOH

Tiroxina (o tetrayodotironina) (T4) MIT DIT

MIT
NH2
3' 3
OH 0 CH2-CH 2
Célula Tir 4
5' 5 COOH tiroidea Io
2
3,5,3'-triyodotironina (T3) T3 T4
I-
NH2
3' 3 1
OH 0 CH2-CH
5' 5 COOH

3,3',5'-triyodotironina (reverse-T3,rT3) Tir

Fig. 16.34. Representación de las fórmulas de las yodotirosinas y de
las hormonas tiroideas.
8.000 µg, en su mayor parte en forma de aminoácidos yoda-
dos.
La eliminación del yodo se efectúa fundamentalmente por
el riñón. Considerando la situación de una ingesta diaria de
500 µg de yodo, la eliminación del elemento se realiza sobre
todo por el riñón en forma de yoduro (488 µg), mientras que
los restantes 12 µg se eliminan por las heces, sobre todo en
forma de yodo orgánico.
Hormonosíntesis tiroidea (figs. 16.34 y 16.35). La función
del tiroides consiste en la elaboración y el posterior paso a la
sangre de las hormonas tiroideas, tiroxina (T4) y triyodotiro-
nina (T3). Para la biosíntesis de estas hormonas es esencial la
captación del yoduro de la sangre circulante que constituye
la fase inicial del proceso. Una vez elaboradas, las hormonas
son almacenadas en el coloide, en la molécula de tiroglobu-
lina, y de ahí son vertidas a la sangre según las necesidades
del organismo. El complejo mecanismo de la biosíntesis de
las hormonas tiroideas puede ser esquematizado del siguien-
te modo: a) captación del yodo plasmático mediante la bom-
ba del yoduro de la célula tiroidea; b) organización del yodo
por medio de las peroxidasas; c) yodación de los componen-
tes tirosílicos de la tiroglobulina, previamente formada por la
célula tiroidea, para la elaboración de monoyodotirosina
(MIT) y diyodotirosina (DIT); d) acoplamiento de las yodoti-
rosinas para formar triyodotironina (T3) y tetrayodotironina o
tiroxina (T4) por medio, asimismo, de la acción de las peroxi-
dasas, y e) captación de gotitas de coloide por parte de la cé-
lula tiroidea por pinocitosis o endocitosis y, tras la rotura pro-
teolítica de los enlaces tiroglobulina-hormonas tiroideas,
liberación de estas últimas a la sangre.
Regulación de la función tiroidea. La glándula tiroidea for-
ma parte del sistema endocrino hipotálamo-adenohipofiso-
dependiente y, por tanto, su principal regulación funcional
está vinculada al sistema hipotálamo-hipofisario, por el cono-
cido sistema de retroalimentación negativa descrito en Enfer-
medades del sistema hipotálamo-hipofisario.
Otro aspecto importante de la regulación de la glándula,
no vinculado a la secreción de TSH, es la denominada auto-
regulación tiroidea, íntimamente relacionada con la canti-
dad de yodo del organismo. Así, cuanto más yodo contiene
I- T3 T4
Vaso
sanguíneo
Fig. 16.35. Esquema de la biosíntesis de las hormonas tiroideas.
MIT: monoyodotirosina; DIT: diyodotirosina; TG: tiroglobulina; Tir: ti-
rosina. T3: triyodotironina; T4: tiroxina.
la dieta, menos capta el tiroides, y viceversa. La administra-
ción brusca de cantidades importantes de yodo reduce de
forma notable la organificación del yoduro. Esta respuesta,
hasta cierto punto paradójica, y que se ha utilizado en tera-
péutica, se denomina efecto de Wolff-Chaikoff. No obstante,
este efecto del yodo es transitorio, ya que si continúa el apor-
te, la glándula se adapta a esta situación y se produce un “es-
cape” de las funciones tiroideas, incluso por encima de lo
normal.
Transporte de las hormonas tiroideas. Fracción unida a las
proteínas y fracción libre. La tiroxina (T4) circula casi en su to-
talidad fuertemente unida a diversas proteínas, de las cuales,
las fundamentales son tres: una globulina, que suele desig-
narse con las siglas TBG (thyroxine binding-globulin), una
prealbúmina (TBPA: thyroxine binding-prealbumin) y una al-
búmina, que desarrollan, respectivamente, el 70-75%, el 15-
20% y el 5-10% de la función transportadora. El transporte de
la triyodotironina (T3) es realizado por la TBG y en un peque-
ño grado por la albúmina.
La acción biológica en los tejidos periféricos no la realizan
las hormonas unidas a proteínas, sino únicamente la frac-
ción libre. Del total de tiroxina circulante, sólo el 0,03% lo
hace en forma libre. En cambio, el porcentaje de T3 libre es
mayor alcanzando el 0,3% de la hormona total. De este
modo, si bien la concentración total de ambas hormonas es
muy diferente, las fracciones libres biológicas activas mues-
tran un nivel más parecido.
Metabolismo periférico de las hormonas tiroideas. La secre-
ción diaria de tiroxina es de unos 80 µg. Aproximadamente
el 35% de esta producción se convierte en la periferia en tri-
yodotironina, constituyendo el origen del 80% de la T3 circu-
lante. Asimismo, alrededor del 35% de la T4 producida
es transformada en la periferia en T3 inversa (rT3), cuyos efec-
tos metabólicos son nulos. El 95% de la cantidad de rT3 circu-
lante proviene de esta transformación periférica de la T4
(fig. 16.36). El proceso metabólico de conversión de la T4 en
T3 y rT3 se lleva a cabo en la periferia mediante una mono-

2054

Tiroides
35 % 35 % 30 % T4
rT3
20 % 80 % T3 95 %
5%
Fig. 16.36. Esquema del metabolismo periférico de las hormonas ti-
roideas. rT3: T3 inversa.
desyodinación, ya sea del anillo externo (fenólico) en el
caso de la T3, ya sea del interno (tirosílico) en el caso de la
rT3. La T3 y la rT3 sufren, a su vez, procesos de desyodinación
que las convierten en diyodotironinas y monoyodotironinas,
las cuales como la rT3 carecen de efectos metabólicos.
Se han identificado dos tipos de 5’-desyodinasas que con-
vierten la T4 en T3. La de tipo I es más activa en el hígado y
en el riñón y es la que da origen a la mayor parte de la T3 cir-
culante. La 5’-desyodinasa tipo II actúa en el SNC, la hipófi-
sis, el tejido adiposo pardo y la placenta aportando selectiva-
mente la T3 a estos tejidos. Entre las diferencias existentes
entre ambas enzimas cabe destacar que la tipo I es fácilmen-
te inhibida por el propiltiouracilo y disminuye en el hipotiroi-
dismo, mientras que la tipo II es resistente a dicho fármaco y
su actividad aumenta en la hipofunción tiroidea. Este incre-
mento de la 5’-desyodinasa tipo II en el hipotiroidismo actúa
como un mecanismo de compensación para mantener, si es
posible, niveles adecuados intracelulares de T3 en los tejidos
correspondientes, ante el descenso de la tiroxinemia. Tam-
bién se ha identificado una desyodinasa tipo III (5-desyodi-
nasa) que inactiva la T3 y transforma la T4 en rT3, y cuya acti-
vidad aumenta en el hipertiroidismo. Se encuentra en el
SNC, la placenta y la piel. Se ha sugerido que esta enzima
puede tener un papel homeostático importante en la protec-
ción del cerebro y, quizá, también del feto en la situación de
hipertiroidismo.
La actividad biológica de la T3 es varias veces mayor que
la de la T4 y sus efectos metabólicos más rápidos. El metabo-
lismo de la T3 es también más rápido, siendo su recambio
unas 5 veces superior al de la T4. Estos datos demuestran la
importancia decisiva de la T3 en la determinación del estado
metabólico del individuo, dudándose de que la T4 posea una
actividad intrínseca, de modo que quizá toda su acción se
produzca después de su transformación periférica en T3. Es-
tos hechos fisiológicos revelan la importancia de la transfor-
mación periférica de T4 en T3 y en rT3 en la situación metabó-
lica del individuo, constituyendo de hecho este proceso
metabólico un mecanismo de regulación extraglandular de
la función tiroidea de singular importancia. Son bien conoci-
das las diversas situaciones en clínica caracterizadas por la
disminución de la conversión periférica de T4 en T3, que se
acompañan casi siempre de un incremento de la rT3. Esta si-
tuación se da, por ejemplo, en el síndrome del enfermo euti-
roideo.
Mecanismo de acción de las hormonas tiroideas. El meca-
nismo de acción de las hormonas tiroideas en los tejidos peri-
féricos no está totalmente aclarado, pero recientemente se
han producido importantes avances en este conocimiento.
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
Las hormonas tiroideas ejercen su acción tras la introduc-
ción en el interior de la célula. A diferencia de los esteroides,
las hormonas tiroideas no requieren de su unión previa a re-
ceptores citosólicos para penetrar en el núcleo de la célula.
Los receptores nucleares de las hormonas tiroideas eran co-
nocidos desde hace mucho tiempo, pero recientemente han
sido clonados e identificados dos tipos distintos de estos re-
ceptores (TRα y TRβ). La unión de la T3 con estos receptores
nucleares origina el complejo T3-TR, el cual, a su vez, funcio-
na uniéndose a secuencias específicas de DNA o elementos
de respuesta (TRE: thyroid hormone response element) que se
encuentran en las zonas reguladoras de genes que respon-
den a las hormonas tiroideas. Existen diversos TRE, ya que la
T3 controla la expresión de numerosos genes. Este es el prin-
cipal mecanismo de acción de las hormonas tiroideas a tra-
vés del cual se regula la síntesis de diversas proteínas. Ade-
más de este mecanismo central, las hormonas tiroideas
poseen un efecto calorígeno, activando las mitocondrias pro-
bablemente a través de la acción sobre una proteína mito-
condrial específica, y también un efecto primario sobre la
membrana citoplasmática, regulando el flujo transcelular de
sustratos y cationes.
A través de los citados mecanismos de acción, de gran
complejidad, las hormonas tiroideas activan el metabolismo
energético, incrementando el consumo calórico, y regulan el
crecimiento y la maduración de los tejidos y el recambio de
prácticamente todos los sustratos, vitaminas y hormonas.
Anamnesis*
Las afecciones de la glándula tiroidea, consideradas en
su globalidad, presentan una alta incidencia en la clínica
diaria, incluso superior a la presentada por una enfermedad
endocrinometabólica tan frecuente como la diabetes melli-
tus.
Anamnesis familiar. Ésta puede aportar datos de interés re-
lativos a la posible tiroidopatía que presenta el paciente,
pero se debe tener en cuenta que prácticamente nunca se-
rán referidos por el enfermo tras una pregunta muy general
como “¿qué enfermedades han padecido sus padres o sus
hermanos?”. Las preguntas deben dirigirse claramente a los
trastornos tiroideos, respecto a si algún familiar directo ha
padecido bocio, con intervención quirúrgica o sin ésta, o al-
gún otro tipo de afección tiroidea. Es bien conocido que este
antecedente familiar puede tener relación con algún factor
etiológico del bocio simple, como el déficit yódico o la dis-
hormonogénesis, o con una predisposición familiar a pade-
cer algunas de las enfermedades tiroideas de patogenia au-
toinmunitaria.
Anamnesis personal. Puede aportar datos valiosos, como
nerviosismo, hábitos de sueño, ritmo de deposiciones, tole-
rancia al frío y al calor, variaciones en el peso, grado de ape-
tito y sed, que serán de gran valor en el momento de evaluar
la posible presencia de una hipofunción o una hiperfunción
tiroidea.
Anamnesis patológica. Reviste también sumo valor para in-
tentar evaluar afecciones previas del tiroides que haya pade-
cido el paciente. Estos datos son, en ocasiones, fáciles de re-
coger si se cuenta con un informe médico previo detallado,
pero a menudo éste, por desgracia, no existe, y esta parte de
la anamnesis puede ser difícil de reconstruir. La falta de da-
tos resulta sorprendente ante la presencia de un bocio o de
un nódulo o varios nódulos tiroideos que presumiblemente
llevan años de evolución. Es frecuente que en situaciones
como ésta el paciente, poco observador, no haya apreciado
la existencia de la anomalía y, lo que es peor, que los médi-
cos que hayan asistido al paciente con anterioridad no ha-
yan advertido la alteración al no practicar una exploración
metódica y reglada de la región cervical.
*M. Foz Sala
2055
ENDOCRINOLOGÍA
Historia clínica actual. En la recogida de los síntomas de-
ben incluirse las posibles alteraciones de la región cervical,
en el caso de que se trate de una afección tiroidea que curse
con dolor o con aumento de tamaño de la glándula, y las al-
teraciones que se producen en los diversos aparatos y siste-
mas en el caso de que exista un trastorno hipofuncional o hi-
perfuncional del tiroides. En los apartados dedicados al
estudio de los procesos responsables de estos síndromes se
describen las citadas alteraciones. El interrogatorio, siempre
dirigido en el caso de sospecha de hipofunción o hiperfun-
ción tiroidea, debe descubrir la posible aparición de sínto-
mas compatibles con los citados trastornos funcionales de la
glándula tiroides.
Exploración física*
La práctica de una exploración física correcta y detallada
en un paciente en el que se sospecha una tiroidopatía posee
extraordinario interés. Tanto es así, que en muchos casos,
tras la recogida de los síntomas en una correcta historia clíni-
ca, y la realización de una cuidadosa exploración física, el
diagnóstico queda perfectamente establecido, y los métodos
de exploración complementaria sólo deben usarse con suma
parquedad con el modesto propósito de confirmar el diag-
nóstico clínico.
La exploración física en las enfermedades del tiroides
comprende la exploración local, referida a la glándula tiroi-
des, y la exploración general, amplia y multisistémica, que
debe recoger las posibles alteraciones producidas en todo el
organismo como consecuencia de una alteración funcional
del tiroides.
Exploración local. La exploración del tiroides debe formar
parte de una correcta pauta de exploración general de un
paciente que es visitado por primera vez por un médico. No
obstante, esta exploración debe ser especialmente minucio-
sa cuando se sospeche la presencia de una tiroidopatía. La
exploración física del tiroides comprende tres fases distintas
de diferente importancia:
Inspección. Es una fase obligada que debe preceder en to-
dos los casos a la palpación. Puede descubrir la presencia de
cicatrices operatorias, lesiones dérmicas, secuelas de una an-
tigua irradiación y, sobre todo, un bocio, que puede hacerse
más visible cuando el paciente habla o cuando mueve la ca-
beza hacia atrás y, sobre todo, cuando se le pide que degluta
saliva o agua.
Palpación. Es la maniobra más importante, ya que permite
precisar las alteraciones observadas en la inspección o des-
cubrir alguna que ésta no haya puesto en evidencia. La ma-
niobra puede realizarse con el explorador situado detrás o
delante del paciente. Es preferible esta última posición, por-
que permite completar la inspección mientras se realiza la
palpación. Ésta se efectúa con los pulpejos de ambos pulga-
res, mientras el resto de las manos colabora en las maniobras
complementarias de la exploración. Éstas consisten en el
cambio de posición de la cabeza hacia delante o hacia am-
bos lados, para relajar los músculos esternocleidomastoi-
deos, o en la desviación de la laringe conseguida con una
movilización suave del cartílago tiroides. Estas maniobras
permiten precisar mejor las características del agrandamien-
to tiroideo y, en ocasiones, descubrir pequeños nódulos que,
de otro modo, no serían palpables.
Hay que destacar, no obstante, que la palpación del tiroi-
des no presupone, en todos los casos, la existencia de una
afección de la glándula dado que un tiroides normal puede
ser palpado en un individuo muy delgado.
Es conveniente señalar un aspecto de la palpación tiroi-
dea, referente a la consistencia y a la posible existencia de
dolor y de frémito. La consistencia del tejido tiroideo palpado
siempre debe ser reseñada, aunque el valor de esta observa-
*M. Foz Sala
2056
ción es limitado. Por una parte se trata de un dato muy subje-
tivo que puede ser valorado de modo distinto por diversos
exploradores y, por otra, la misma consistencia, o similar,
puede hallarse en tiroidopatías de muy distinta estirpe. La
nomenclatura utilizada por los diversos autores es muy diver-
sa: blanda, referida sobre todo a algún tipo de bocio (predo-
minio de transformación coloide); firme, referido al tiroides
normal y a diversas tiroidopatías, por ejemplo, a la tiroiditis
de Hashimoto; dura, que se observa habitualmente en los nó-
dulos, sean éstos benignos o malignos, y pétrea, que se palpa
en algunos carcinomas, en zonas calcificadas de bocio mul-
tinodular y en la tiroiditis de Riedel.
La presencia de dolor en la palpación no es un hallazgo
muy frecuente. Puede orientar el diagnóstico hacia una tiroi-
ditis subaguda de De Quervain, afección típicamente doloro-
sa, o hacia una hemorragia intraquística. El frémito, a su vez,
es un hallazgo infrecuente que se observa sobre todo en la
enfermedad de Graves-Basedow, que cursa con una abun-
dante vascularización, y siempre que una gran masa tiroidea
produzca una compresión arterial. La palpación de la región
laterocervical permite descubrir, a menudo, adenopatías
que, en ocasiones, aun en ausencia de una lesión palpable
de la glándula, corresponderán a una metástasis de un carci-
noma papilar del tiroides.
Auscultación. Suele ofrecer datos poco relevantes. En algu-
nos casos de enfermedad de Graves-Basedow puede aprecia-
se la existencia de un soplo. Éste también puede auscultarse
cuando se produce compresión arterial por la presencia de
una gran masa tiroidea.
Exploración general. Ante la sospecha de hipofunción o hi-
perfunción, la exploración física general del paciente debe
dirigirse con especial atención a los posibles signos produci-
dos por los citados síndromes en los diversos aparatos y siste-
mas del organismo. Estas repercusiones pueden poseer una
extraordinaria relevancia clínica y se estudiarán en los apar-
tados referidos al hipotiroidismo y al hipertiroidismo. Cabe
adelantar que esta exploración física general debe ser espe-
cialmente detenida en la piel, los ojos, el aparato circulato-
rio, el sistema nervioso y la musculatura esquelética.
Pruebas diagnósticas*
Con mucha frecuencia, una anamnesis y una exploración
física correctas orientan claramente el diagnóstico en la afec-
ción tiroidea. Por ello, en muchas ocasiones, la utilidad de
las exploraciones complementarias se limita a la confirma-
ción de las alteraciones.
Las pruebas diagnósticas de las enfermedades del tiroides
pueden clasificarse en cuatro grupos: pruebas funcionales,
estudio de los trastornos inmunológicos, diagnóstico morfo-
lógico y diagnóstico citológico.
En la tabla 16.13 se resumen las exploraciones comple-
mentarias utilizadas en el diagnóstico de las tiroidopatías.
Pruebas funcionales
A continuación se describen las exploraciones más útiles
desde el punto de vista clínico:
Determinación de las concentraciones plasmáticas de hormonas
tiroideas, otros compuestos yodados y proteínas
transportadoras**
Determinación de la concentración sérica de T4 libre. Dado
que las variaciones, tanto cuantitativas como cualitativas de
las proteínas transportadoras de las hormonas tiroideas,
*M. Foz Sala
**Los valores de normalidad de las determinaciones hormonales citados en
este capítulo lo son a título de orientación, puesto que pueden variar según los
laboratorios y las técnicas utilizadas.

TABLA 16.13. Exploraciones complementarias en el diagnóstico
de las tiroidopatías
Pruebas de función tiroidea
Determinación de las concentraciones plasmáticas de hormonas
tiroideas, otros compuestos yodados y proteínas
transportadoras
Determinación de la concentración sérica de T4 libre
Determinación de la concentración sérica de T3 libre
Determinación de los niveles plasmáticos de tiroxina
y triyodotironina totales
Determinación de las concentraciones séricas de TBG y TBPA
Determinación plasmática de T3 inversa
Determinación plasmática de tiroglobulina
Pruebas del metabolismo tiroideo in vivo utilizando isótopos
radiactivos
Captación tiroidea de radioyodo
Prueba de descarga del 131I con perclorato
Medición de los efectos periféricos producidos por las hormonas
tiroideas
Exploración de la regulación hipotálamo-hipofisotiroidea
Determinación de la TSH plasmática basal
Prueba de estimulación con TRH de la secreción de TSH
hipofisaria
Estudio de los trastornos inmunológicos
Determinación de anticuerpos antitiroideos circulantes
Anticuerpos antiperoxidasa y antitiroglobulina
Anticuerpos antirreceptor de la TSH
Estudio de la morfología tiroidea
Gammagrafía tiroidea
Ecografía cervical
Tomografía computarizada cervical
Estudio citológico
Citología tras punción aspirativa con aguja fina
TBG: proteína transportadora de tiroxina; TBPA: prealbúmina transportadora
de tiroxina.
especialmente de la TBG, pueden modificar las concen-
traciones plasmáticas totales de T4 y T3, y ocasionar errores
de valoración, se han desarrollado métodos para determinar
sus fracciones libres.
Con la valoración simultánea de los niveles de TSH (véase
más adelante), la determinación de T4 libre constituye, en la
actualidad, la exploración inicial y de mayor utilidad en el
estudio de la función tiroidea. Puede realizarse mediante téc-
nicas de diálisis, ultrafiltración y radioinmunoanálisis (RIA) y
sus valores de normalidad oscilan entre 10 y 25 pmol/L (0,7-
2,1 ng/dL).
Los niveles de T4 libre son un fiel reflejo de la situación
funcional de la glándula tiroides; así, están elevados en situa-
ción de hipertiroidismo y son bajos cuando existe hipofun-
ción tiroidea. En el síndrome de resistencia a la acción de las
hormonas tiroideas pueden hallarse valores elevados de hor-
monas tiroideas libres con situación metabólica eutiroidea o
incluso hipotiroidea.
Determinación de la concentración sérica de T3 libre. La uti-
lidad de esta exploración en la clínica diaria se limita a la va-
loración más teórica que práctica de los pacientes afectos
del síndrome de la T3 baja o de las situaciones poco frecuen-
tes de T3-tirotoxicosis. La T3 libre se determina por radioinmu-
noanálisis y es normal una concentración de 3-8 pmol/L
(230-660 pg/dL). La T3 libre sérica aumenta en el hipertiroi-
dismo y disminuye en fases avanzadas del hipotiroidismo.
Determinación de los niveles plasmáticos de tiroxina y triyo-
dotironina totales (T4T y T3T). Aunque sigue realizándose en
casi todas las clínicas de enfermedades tiroideas, la determi-
nación de T4T debe considerarse una exploración desplaza-
da por la determinación de la fracción libre de la hormona.
Puede practicarse, entre otras, mediante técnicas de RIA y
sus niveles normales son de 60-140 nmol/L (4-11 µg/dL).
El conocimiento de los niveles de T3T (normales, 1,1-2,7
nmol/L; 75-175 ng/dL) resulta de escasa utilidad para la valo-
ración de las alteraciones tiroideas, puesto que en los casos
de síndrome de la T3 baja o en las situaciones de T3-tirotoxi-
cosis es mucho más útil valorar los niveles de T3 libre.
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
Los niveles de hormonas tiroideas totales aumentan en el
hipertiroidismo y disminuyen en el hipotiroidismo, aunque
en diversas situaciones, como en el síndrome de resistencia
a la acción de las hormonas tiroideas o en casos de alteracio-
nes de la TBG, esta regla general no se cumple.
Determinación de las concentraciones séricas de TBG y
TBPA. Como ya se ha indicado, modificaciones en las con-
centraciones de las proteínas transportadoras pueden alterar
los niveles totales de T4 y, en menor grado, de T3 e inducir a
errores. Aunque las determinaciones de hormonas libres han
obviado este problema, en algunas situaciones resulta de uti-
lidad, al menos teórica, confirmar la existencia de alteracio-
nes de la TBG. En estos casos, como cuando se sospecha la
existencia de alteraciones hereditarias de la TBG, puede re-
sultar útil la determinación de las concentraciones séricas de
la proteína, que se realiza por RIA (valor normal, 1-2 mg/dL).
Los niveles de TBG aumentan, además de en presencia de
alteraciones familiares, durante el embarazo, en algunas he-
patopatías y con la administración de determinados fárma-
cos (estrógenos, tamoxifeno, perfenazina) y disminuyen en
pacientes con enfermedades generalizadas graves, en los
afectos de síndrome nefrótico y con la toma de andrógenos y
glucocorticoides a dosis altas, entre otras situaciones.
La determinación de las concentraciones séricas de TBPA
resulta de menor utilidad.
Los pacientes en tratamiento con amiodarona presentan
cifras elevadas de rT3.
Determinación plasmática de rT3. La rT3, que corresponde
aproximadamente a la tercera parte de la T3T, puede deter-
minarse en suero mediante RIA. Sus valores normales son
0,39-1,15 nmol/L (25-75 ng/dL). Su determinación tiene más
utilidad teórica que real en el diagnóstico diferencial del sín-
drome de la T3 baja, en el que se encuentran cifras elevadas.
Sin embargo, esta situación se diagnostica fácilmente con la
determinación de la TSH plasmática (véase más adelante)
por lo que los niveles de rT3 raras veces se determinan en la
práctica clínica habitual. Los pacientes en tratamiento con
amiodarona presentan cifras elevadas de rT3.
Determinación plasmática de tiroglobulina. La determina-
ción seriada de tiroglobulina resulta de gran utilidad en el se-
guimiento de pacientes afectos de carcinoma diferenciado
del tiroides. La tiroglobulina se determina por RIA y sus valo-
res normales oscilan entre 10 y 40 ng/mL (10-40 µg/L). La pre-
sencia de anticuerpos antitiroglobulina (véase más adelante)
puede interferir en la prueba; por esta razón, en la actualidad
se recomienda realizar técnicas de separación de estas inmu-
noglobulinas, antes de determinar la tiroglobulina.
La observación del aumento de la tiroglobulina que se
produce en determinadas situaciones de hiperfunción tiroi-
dea carece de utilidad en la práctica clínica habitual. Por el
contrario, su elevación en pacientes previamente tratados
con tiroidectomía y radioyodo por carcinoma diferenciado
del tiroides reviste gran interés, puesto que constituye un ín-
dice de alta sospecha de la existencia de una enfermedad
activa.
Otras pruebas funcionales. Tanto los métodos de determi-
nación de los niveles de hormonas circulantes a través de la
yodometría –yodo total, yodo ligado a proteínas (PBI), yodo
extraíble por butanol (BEI) y yodo tiroxínico– como las prue-
bas de captación in vitro de T4 y T3, y el cálculo de los índi-
ces de T4 y T3 libres han quedado anticuados y no se utilizan
en la actualidad para el estudio de la función tiroidea.
Pruebas del metabolismo tiroideo in vivo con isótopos
radiactivos
Captación tiroidea de radioyodo. Esta técnica, de utilidad
limitada en la clínica cotidiana, explora la capacidad de la
glándula tiroides para captar una dosis determinada de ra-
dioisótopo que se administra al paciente. Pueden ser útiles
para su práctica diversos isótopos del yodo y el 99mTc, siendo
el más empleado el 131I. Suele medirse la captación a las 2 h
(precoz) y a las 24 h (estándar). Los valores de normalidad
de la prueba varían en relación con la ingesta de yodo y de-
2057
ENDOCRINOLOGÍA
TABLA 16.14. Situaciones que producen alteración en los niveles de captación tiroidea de 131I
Incremento
Hipertiroidismo
Déficit de yodo (producido por ingestión insuficiente o por aumento
de la eliminación)
Recuperación de la situación de inhibición tiroidea (efecto
“rebote”)
Aumento de estímulo por la TSH endógena o exógena
Defecto de hormonosíntesis tiroidea (con captación normal)
Insuficiencia renal (por mayor oferta de 131I al tiroides)
Embarazo
ben considerarse según las diferentes áreas geográficas. Así,
en España, la captación normal de 131I a las 24 h es del 10 al
50% de la dosis administrada, mientras que en EE.UU. los va-
lores normales oscilan entre el 5 y el 30%.
En la tabla 16.14 se indican las diversas situaciones en las
que pueden producirse alteraciones en la captación tiroidea.
Entre ellas, cabe destacar la tiroiditis de De Quervain que, en
sus fases iniciales, presenta hipertiroidismo asociado con hi-
pocaptación de 131I. Sólo en el diagnóstico de esta entidad,
de la tiroiditis silente y de la tirotoxicosis facticia resulta de
utilidad la práctica de esta exploración, que no aporta infor-
mación de interés en otras enfermedades tiroideas.
Prueba de descarga del 131I con perclorato. Esta prueba per-
mite explorar la fase de organificación de los yoduros. El per-
clorato y otros aniones monovalentes, como el tiocianato,
muy poco utilizado en clínica, son capaces de liberar (des-
cargar) yodo del tiroides, siempre que no haya sido correcta-
mente organificado.
Para realizar la exploración, se administra una dosis de
131
I, se mide la captación tiroidea del trazador y se administra
1 g de perclorato potásico. Es necesaria una segunda valora-
ción de la captación, realizada a los 30 o 60 min, para la in-
terpretación de la prueba. Si la organificación se ha produci-
do de forma correcta, la administración del perclorato no
disminuirá la captación. Por el contrario, si existe un defecto
en la organificación, se producirá una importante descarga
del 131I tiroideo (fig. 16.37).
Se observan alteraciones en la organificación en algunos
bocios dishormonogenéticos, en la tiroiditis de Hashimoto,
en la enfermedad de Graves-Basedow y tras tratamiento con
derivados tiouracílicos. Ello hace que la utilidad de esta
prueba en el estudio de las alteraciones tiroideas sea escasa.
Otras pruebas del metabolismo tiroideo in vivo. Otras prue-
bas de metabolismo tiroideo, como el índice de conversión y
1g de perclorato
20 Dosis de 131I
o tiocianato
Captación tiroidea de 131I
15
(% de la dosis)
10
5 esta respuesta de la TSH a la TRH se halla disminuida de for-
0 60 120 180
Minutos
Fig. 16.37. Prueba de descarga del 131I con perclorato o tiocianato.
Trazo continuo: curva normal; trazo discontinuo: defecto en la organi-
ficación con descarga de 131I tiroideo.
2058
Disminución
Hipotiroidismo
Exceso de yodo (aporte aumentado o eliminación insuficiente)
Administración de hormonas tiroideas
Administración de fármacos antitiroideos que dificulten
la captación tiroidea de yodo
Defecto congénito de captación tiroidea
Tiroiditis subaguda de De Quervain
Tiroiditis indolora linfocitaria
Estruma ovárico
la determinación del 131PBI plasmático, el aclaramiento tiroi-
deo de 131I, la captación absoluta de yodo, la eliminación uri-
naria de 131I y la determinación de 131BEI plasmático, antes
ampliamente utilizados, han caído totalmente en desuso.
Medición de los efectos periféricos producidos por las hormonas
tiroideas
La práctica del metabolismo basal, el reflexograma aquí-
leo y la medición de los intervalos QKs y QKd (tiempo entre
el inicio de la onda Q del ECG y el comienzo de los ruidos de
Korotkoff sistólico y diastólico, respectivamente) para valo-
rar los efectos periféricos de las hormonas tiroideas, antes
utilizados, no se usan en la actualidad, salvo en casos muy
especiales.
Exploración de la regulación hipotálamo-hipofisotiroidea
Determinación de la TSH plasmática basal. La determina-
ción de la TSH plasmática por métodos inmunorradiométri-
cos ha representado un avance decisivo para la valoración
de la función tiroidea; así, para algunos autores (RODRÍGUEZ
ESPINOSA et al, 1990), constituye la única prueba necesaria
para el estudio de las enfermedades que cursan con hiper-
función o hipofunción de la glándula, si bien resulta más re-
comendable, para evitar posibles errores, valorar conjunta-
mente los niveles de TSH y los de T4 libre (HAY y KLEE, 1988;
VILARDELL, 1990). La TSH plasmática basal normal oscila entre
0,2 y 5 mU/L.
La TSH aumenta en el hipotiroidismo primario y disminu-
ye en el hipertiroidismo. Cuando coexisten niveles bajos de
hormonas tiroideas y TSH debe sospecharse la existencia
de un hipotiroidismo de origen hipotalámico o hipofisario. El
hallazgo de hormonas tiroideas y TSH elevadas sugiere la
existencia de una producción autónoma de TSH por la ade-
nohipófisis, que puede deberse a la presencia de un adeno-
ma o a una resistencia a la acción de las hormonas tiroideas,
ya sea generalizada o localizada en la adenohipófisis. La si-
tuación de hipotiroidismo subclínico o latente cursa con ni-
veles elevados de TSH y hormonas tiroideas circulantes nor-
males.
Prueba de estimulación con TRH de la secreción de TSH hi-
pofisaria. Esta exploración tiene interés fisiopatológico y está
basada en el estudio de las variaciones de la TSH plasmática
tras la estimulación producida por la administración de TRH.
En condiciones normales, tras la inyección intravenosa de
200-400 µg de TRH, el pico máximo de estimulación de la
TSH se produce a los 20-30 min y habitualmente consiste en
un incremento del valor basal de hasta 16 mU/L o alrededor
de 6-8 veces el valor inicial. En personas mayores de 65 años,
ma fisiológica. En los raros casos de hipotiroidismo de causa
hipotalámica, la respuesta de la TSH se produce más tardía-
mente (a los 60-90 min) tras la administración de la TRH, por
lo que, cuando se sospecha esta alteración, debe prolongar-
se el tiempo de la prueba hasta 120 min, practicándose ex-
tracciones cada 30 min.
Aunque tiene una indicación más teórica que práctica
para diferenciar el hipotiroidismo de origen hipotalámico del
adenohipofisario, la utilidad real de la prueba de estimula-
ción con TRH de la TSH se halla limitada al estudio de pa-
 ENFERMEDADES DEL TIROIDES

100
200-400 µg
TRH i.v. Hipotiroidismo
90 primario

80
TSH (mU/L)

70

30 Normal

Hipotiroidismo
20 hipotalámico

10 Hipotiroidismo
hipofisario
Hipertiroidismo
0
0 15 30 60
Minutos

Fig. 16.38. Esquema de las curvas de TSH tras estimulación con

TRH en diversas situaciones clínicas.

cientes con resistencia a la acción de las hormonas tiroideas,

hipertiroidismo o hipotiroidismo por aumento o disminución
de la secreción hipofisaria de TSH o afectos de tumores hipo-
fisarios y para la valoración de contados casos dudosos de
hipotiroidismo primario o de hipertiroidismo. En la figura
16.38 se esquematizan las respuestas de la TSH tras la estimu-
lación con TRH en diversas situaciones clínicas.
Otras pruebas de exploración de la regulación hipotálamo-
hipofisotiroidea. Las pruebas de estimulación tiroidea con
TSH y de inhibición tiroidea con T3 no se utilizan en la actua-
lidad.
Estudio de los trastornos inmunológicos
El estudio de los trastornos inmunológicos resulta de inte-
rés para establecer el diagnóstico de algunas tiroidopatías de
reconocida etiopatogenia autoinmune como la enfermedad
de Graves-Basedow, algunos hipotiroidismos primarios y al-
gunas tiroiditis.
En el suero de pacientes afectos de tiroidopatías autoin-
munitarias y, con menor frecuencia, en los que padecen
otras enfermedades tiroideas se ha demostrado la existencia
de inmunoglobulinas dirigidas contra diversos componentes
del tejido tiroideo normal, como la tiroglobulina, la peroxida-
sa (microsoma), el segundo antígeno del coloide, las hormo-
nas tiroideas, la TSH y el receptor de la TSH, entre otros (MC-
KENZIE y ZAKARIJA, 1991). A continuación se describen las
pruebas que más se utilizan en la clínica para el estudio de
la autoinmunidad tiroidea.
Determinación de anticuerpos antiperoxidasa (antimicrosoma)
y antitiroglobulina
Estos estudios son los más utilizados en la clínica habitual.
Los anticuerpos antiperoxidasa y antitiroglobulina pueden
determinarse por diversos métodos, siendo el más empleado
la hemaglutinación pasiva. Su positividad a títulos superiores
a 1/400 sugiere el diagnóstico de afección tiroidea autoinmu-
ne.
A pesar de su reconocida utilidad, estas pruebas tienen al-
gunas limitaciones, ya que pacientes con enfermedades tiroi-
deas de otra etiología pueden presentar anticuerpos antitiroi-
deos circulantes a títulos bajos y, en otros casos, pueden
existir falsos negativos en tiroidopatías autoinmunes.
Determinación de anticuerpos antirreceptor de la TSH
Resulta de especial interés en el estudio de la enfermedad
de Graves-Basedow, en la que estas inmunoglobulinas de-
sempeñan un papel esencial en el desarrollo de la afección.
Fig. 16.39. Gammagrafía tiroidea de frente y de perfil. Tiroides sub-
lingual.
Se conocen dos tipos principales de inmunoglobulinas di-
rigidas contra el receptor de la TSH: unas capaces de estimu-
lar la síntesis y secreción de hormonas tiroideas (inmunoglo-
bulinas estimulantes de la función tiroidea, TSI) y otras con
capacidad para estimular el crecimiento de la célula folicu-
lar (inmunoglobulinas estimulantes del crecimiento tiroideo,
TGI).
En la actualidad, la mayoría de los laboratorios determi-
nan estos anticuerpos mediante técnicas de radiorreceptor
que detectan únicamente la existencia de inmunoglobulinas
inhibidoras de la unión de la TSH a su receptor. Para demos-
trar la función de estas inmunoglobulinas (estimulantes de la
secreción hormonal o del crecimiento celular) son necesa-
rias técnicas más complejas que utilizan cultivos celulares y
que sólo se emplean en estudios experimentales.
También se han descrito, en pacientes con enfermedades
tiroideas autoinmunes, anticuerpos antirreceptor de la TSH,
bloqueadores de su función y por lo tanto causantes de hipo-
tiroidismo.
Diagnóstico morfológico
A continuación se describen las exploraciones más útiles,
desde el punto de vista clínico, para el estudio de la situa-
ción, el tamaño, la forma y la estructura de la glándula tiroi-
des.
Gammagrafía tiroidea
La gammagrafía tiroidea proporciona información sobre la
situación, el tamaño y la morfología de la glándula o del teji-
do tiroideo residual o ectópico (fig. 16.39).
Las imágenes gammagráficas del tiroides se obtienen me-
diante gammacámara, después de administrar al paciente un
radiofármaco. Los dos isótopos más utilizados, en la actuali-

2059
ENDOCRINOLOGÍA
Fig. 16.40. Gammagrafía tiroidea normal obtenida mediante gam-
macámara.
Fig. 16.41. Gammagrafía tiroidea. Nódulo “frío” en la base del lóbu-
lo derecho.
dad, son el 123I y, especialmente, el 99mTc (pertecnetato). El
131
I se usa para obtener imágenes corporales completas en el
seguimiento de pacientes con carcinoma tiroideo diferencia-
do. El 99mTc, administrado por vía intravenosa, es captado
por las células foliculares y tiene la ventaja de permitir una
exploración rápida (a los 20 min) y de producir una radia-
ción muy escasa.
La imagen habitual de una gammagrafía tiroidea presenta
forma de mariposa, con las dos alas que corresponden a am-
bos lóbulos, más o menos simétricos, unidas en su tercio in-
ferior por el istmo (fig. 16.40).
En el estudio de los trastornos nodulares del tiroides, la
gammagrafía permite conocer la intensidad de captación del
isótopo por el nódulo, que puede ser “frío” o hipocaptante,
isocaptante y “caliente” o hipercaptante según que su fija-
ción sea, respectivamente, inferior, igual o superior a la del
tejido normal (fig. 16.41).
Ecografía cervical
La práctica de la ecografía cervical mediante un transduc-
tor de alta resolución resulta de gran utilidad para el estudio
de la localización y el tamaño de la glándula tiroides. Asimis-
mo, esta técnica es altamente sensible tanto para detectar
lesiones nodulares intratiroideas muy pequeñas (de sólo
1-3 mm de diámetro) como para distinguir las sólidas de las
quísticas o mixtas. En las figuras 16.42 y 16.43 se muestran
2060
Fig. 16.42. Ecografía cervical. Nódulo tiroideo sólido (flechas).
Fig. 16.43. Ecografía cervical. Nódulo tiroideo quístico (flechas).
las imágenes de dos nódulos tiroideos, sólido y quístico, ob-
tenidas mediante ecografía cervical.
Por su inocuidad y rendimiento, la ecografía tiroidea de alta
resolución se considera, en la actualidad, la técnica de elec-
ción para la valoración morfológica inicial de la glándula.
Tomografía computarizada
El papel de la TC para la valoración de las afecciones tiroi-
deas es limitado.
Por su alto coste, la radioexposición que implica y el he-
cho de que, en general, aporta pocos datos nuevos, esta ex-
ploración debe reservarse para aquellos casos en los que la
valoración mediante gammagrafía y ecografía plantee dudas
importantes. Sólo se considera de elección la práctica de
una TC para valorar la extensión retrosternal de un bocio o
para el diagnóstico de este proceso en un paciente con una
masa mediastínica no filiada. Asimismo, mediante esta técni-
ca se puede obtener información de interés en el estudio de
las interrelaciones morfológicas entre el tiroides y las restan-
tes estructuras cervicales.
Otras técnicas de diagnóstico por la imagen
La radiología simple es un método de escasa utilidad en el
diagnóstico de las tiroidopatías, aunque, en ocasiones puede
hacer sospechar la existencia de extensión endotorácica de
un bocio (fig. 16.44).
La resonancia magnética (RM) es una técnica de reciente
introducción que debe reservarse para situaciones muy con-
cretas y especialmente complejas en las que las otras técni-
cas citadas de diagnóstico morfológico no hayan aportado
datos concluyentes.

Fig. 16.44. Prolongación endotorácica de un bocio (flechas).
Diagnóstico citológico
Citología tras punción-aspiración con aguja fina
La punción-aspiración con aguja fina (PAAF) del tiroides
para el estudio citológico del material obtenido se utiliza ex-
tensamente en el diagnóstico de las afecciones tiroideas. La
precisión de la técnica ha sido ampliamente demostrada y,
en la actualidad, se acepta que, en manos de citopatólogos
bien entrenados, supera la eficacia diagnóstica de otros mé-
todos de exploración. Mediante la PAAF puede identificarse
una amplia variedad de lesiones de la glándula tiroides. El
diagnóstico de “proliferación folicular” indica que el citólo-
go se plantea el diagnóstico diferencial entre hiperplasia no-
dular, adenoma folicular y carcinoma folicular, pero será ne-
cesaria la biopsia para alcanzar un diagnóstico definitivo.
Con esta única salvedad, la PAAF es un método de gran ren-
dimiento en el estudio de las afecciones tiroideas, tanto no-
dulares como difusas.
Síndrome del enfermo eutiroideo*
La fácil disponibilidad actual de los métodos de laborato-
rio para determinar los niveles de hormonas tiroideas y de
TSH, y su elevado rendimiento diagnóstico en la práctica clí-
nica han motivado la amplísima utilización de estas pruebas,
sobre todo en el ambiente hospitalario. Este hecho ha produ-
cido en los últimos años una gran cantidad de datos relativos
a las anomalías observadas en los resultados de estas prue-
bas funcionales en pacientes graves sin evidencia de enfer-
medad tiroidea. Estas alteraciones se refieren en la literatura
anglosajona con la denominación de sick euthyroid syndro-
me. El síndrome del enfermo eutiroideo (SEE) puede presen-
tarse en muy diversas situaciones en clínica humana, no rela-
cionadas directamente con el tiroides, ya sea en enfermedades
graves agudas o crónicas, en el ayuno prolongado, en trauma-
tismos importantes o en otras situaciones que produzcan es-
trés. Las alteraciones que pueden apreciarse en las pruebas
funcionales tiroideas son diversas y están relacionadas con
trastornos en el transporte y el metabolismo de las hormonas ti-
roideas y en la secreción de TSH.
El SEE puede presentarse en clínica con cifras de T4 nor-
males, disminuidas o elevadas, variantes que se describen de
forma sucinta a continuación.
*M. Foz Sala
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
SEE con T4 normal. Constituye la variante habitual del SEE
que aparece en las situaciones citadas que no son de extraor-
dinaria gravedad. Los datos analíticos consisten en una T4
normal, T3 baja y rT3 elevada. La TSH es normal, mientras
que los valores de T4 libre también suelen ser normales. Estas
alteraciones están producidas, por una parte, por la disminu-
ción de la actividad 5’-desyodinasa, que explica un descenso
de la T3 generada por la T4 y un aumento de la rT3 producido
por el mismo déficit enzimático que impide la 5’-monodesyo-
dinación y el consiguiente paso de la rT3 a 3,3’-diyodotiro-
nina (3,3’T2). También se observa una disminución de la
capacidad de transporte de las hormonas tiroideas de las
proteínas, más evidente en el caso de la T4 que en la T3.
Esta variante habitual del SEE, denominada también sín-
drome de la T3 baja, se identifica fácilmente y no puede con-
fundirse, dadas sus características, con los datos analíticos
correspondientes al hipotiroidismo o al hipertiroidismo.
SEE con T4 baja. Este síndrome analítico se presenta en pa-
cientes en situaciones de especial gravedad. El 30-50% de los
pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos
presentan este tipo de SEE (CAVALIERI, 1991). En esta variante
se producen en mayor grado las alteraciones citadas en rela-
ción con el déficit de 5’-desyodinasa y de capacidad de fija-
ción de las proteínas transportadoras, pero además existe un
déficit de secreción de TSH, de causa oscura, con una res-
puesta insuficiente a la TRH. Como consecuencia de estas al-
teraciones, los pacientes presentan T4 y T3 bajas, rT3 elevada,
T4 libre normal o subnormal y TSH normal o baja, con falta
de respuesta a la TRH. Estos datos analíticos pueden prestar-
se a confusión en un paciente gravemente enfermo con un
hipotiroidismo hipofisario. La valoración de los datos clíni-
cos y del resto de la función adenohipofisaria suelen permitir
deslindar el diagnóstico. Por otra parte, en esta situación es
útil disponer de la determinación de rT3, que no debe solici-
tarse de forma sistemática, pero que en este caso permite di-
ferenciar el SEE con T4 baja del hipotiroidismo hipofisario
que cursa con cifras de rT3 disminuidas.
SEE con T4 elevada. Constituye una variante muy infre-
cuente del SEE. Se observa aproximadamente en el 1% de los
casos en que se presenta este síndrome analítico. La anoma-
lía se aprecia durante el curso de una enfermedad grave y en
el momento de su recuperación, sobre todo en enfermos de
edad avanzada tratados con preparados que contienen
yodo. También se ha descrito esta alteración en pacientes
afectos de trastornos psiquiátricos agudos. Este SEE puede
confundirse con un hipertiroidismo que curse con T4 elevada
y T3 normal. No obstante, en la hiperfunción tiroidea los valo-
res de TSH son subnormales y no responden a la estimula-
ción con TRH.
Las variedades citadas del SEE producen considerables di-
ficultades de interpretación en el momento de valorar la po-
sible existencia de una hiperfunción o una hipofunción tiroi-
dea en un paciente afecto de una grave enfermedad no
endocrina. Si la conclusión es que las cifras bajas de T3,
acompañadas o no de una T4 también descendida, se deben
a un SEE, el consenso actual es no administrar hormonas ti-
roideas, aunque varios aspectos relacionados con este sín-
drome quedan todavía por esclarecer, incluyendo su posible
inocuidad, beneficio o perjuicio para el paciente.
Fármacos y función tiroidea
Un número importante de fármacos es capaz de alterar
uno o diversos aspectos de la función tiroidea. Es excepcio-
nal, no obstante, que un medicamento no administrado en
relación con una afección tiroidea produzca un cuadro clíni-
co de hipotiroidismo o hipertiroidismo. Una de las pocas ex-
cepciones en este aserto la constituye la afección tiroidea re-
lacionada con la amiodarona (véase más adelante). En
cambio, los trastornos de la función tiroidea que producen
algunos fármacos determinan alteraciones en las pruebas
funcionales que pueden dificultar su interpretación y, por
tanto, deben ser bien conocidos por el médico. Esta dificul-
2061
ENDOCRINOLOGÍA

TABLA 16.15. Principales efectos de los fármacos so son fruto de visiones parciales y siempre incompletas. Así,
sobre la función tiroidea según la edad de aparición, se lo designa bocio congénito,
infantil o juvenil; cuando la etiología es definida, puede de-
Fármaco T4 total T4 libre T3 total TSH nominarse de acuerdo con este factor (bocio por déficit de
Propranolol yodo o por defecto de peroxidasas) y, según la morfología,
<300 mg/día N N No↓ N puede calificarse de bocio difuso, nodular o multinodular,
>320 mg/día No↑ No↑ No↓ N según que el agrandamiento de la glándula sea difuso o se
Amiodarona No↑ No↑ No↓ N acompañe de nódulos en el seno del parénquima. La historia
Andrógenos, anabolizantes No↓ N No ↓ N natural del bocio simple demuestra que las características de
Estrógenos No↑ N No↑ N aumento regular propias del bocio difuso y de aumento
Fenitoína, carbamazepina ↓ ↓ No↓ N de tamaño irregular con formación de nódulos no represen-
Glucocorticoides ↓ N ↓ No↓
Dopamina No↓ No↓ N ↓ tan más que distintos estadios evolutivos de la misma enfer-
Furosemida N ↑ N N medad. Por esto, es conveniente utilizar estos nombres para
delimitar las características de un caso concreto, pero no
*Modificada de CAVALIERI, 1991. N: normal. para hacer referencia al proceso en general.
Desde el punto de vista funcional, el bocio simple se de-
signa atóxico, no tóxico, eutiroideo o normofuncionante.
tad es todavía más compleja si el paciente presenta, además, Aunque puede resultar de interés definir esta característica,
alguna anomalía relacionada con el SEE. en especial para diferenciar este proceso del hipertiroidismo,
En la tabla 16.15 se resumen algunos de los efectos que éstas no son, en general, denominaciones necesarias en el
pueden producir los fármacos sobre la función tiroidea. caso del bocio simple.
Las distintas denominaciones de tipo anatomopatológico,
como bocio coloide, adenomatoso o macrofolicular, tampo-
Bibliografía especial co aportan datos de interés para la comprensión del proceso
CAVALIERI RR. The effects of nonthyroid disease and drugs on thyroid ni de los factores etiológicos responsables. Otra nomenclatu-
function tests. En: GREENSPAN FS (ed). Thyroid diseases. Med Clin ra utilizada a menudo en el bocio simple es la que hace refe-
North Am 1991; 75: 27-39. rencia a las características de presentación, distinguiéndose,
DEGROOT LJ, FIERRO-RENOY JF, FALCONE M, SUZUKI S, MIYAMOTO T. Recep- desde este punto de vista, el bocio endémico y el esporádi-
tores nucleares de hormonas tiroideas: en la interfase de la biolo- co. De ambos se hace una referencia especial en el apartado
gía molecular y la medicina clínica. Endocrinología 1993; 40: 118- sobre el diagnóstico del proceso.
122. La frecuencia del trastorno varía según las diferentes series
FOZ M, SANMARTÍ AM, FORMIGUERA X. Endocrinología. En: ROZMAN C
(ed). Semiología y métodos de exploración en medicina. Barcelo-
y según se estudie en zonas con endemia o sin ella. La preva-
na, Salvat, 1986; 237-291. lencia general en zonas no endémicas es del 4-7%, con un
HAY ID, KLEE GG. Thyroid disfunction. En: Diagnostic evaluation of predominio en la mujer de 7-13:1. En cualquier caso, la no-
endocrine disorders II. Endocrinol Metab Clin North Am 1988; 17: dularidad y el peso del tiroides aumentan con el paso de los
473-509. años, de forma que, en la octava década de la vida, casi to-
LARSEN PR. The thyroid. En: WYNGAARDEN JB, SMITH LIH (eds). Cecil das las personas tienen varios nódulos tiroideos. Éstos se en-
textbook of medicine. Filadelfia, WB Saunders, 1988; 1.315-1.340. cuentran, según los estudios necrópsicos, en el 15-50% de las
MCKENZIE JM, ZAKARIJA M. Antibodies in autoimmune thyroid disease. mujeres mayores de 50 años. En las zonas con endemia, la
En: BRAVERMANN LE, UTIGER RD (eds). Werner and Ingbar’s the thy-
roid. A fundamental and clinical text. Filadelfia, JB Lippincott,
frecuencia es mayor y, cuando la endemia es grave, la preva-
1991; 506-524. lencia se iguala en ambos sexos y la enfermedad suele apare-
RODRÍGUEZ ESPINOSA J, MONTAÑÉS BERMÚDEZ R, ORDÓÑEZ LLANOS J, CORTÉS cer en la infancia.
RIUS M, GONZÁLEZ SASTRE F. Evaluación de una nueva estrategia
para la detección de la disfunción tiroidea. Med Clin (Barc) 1990; Fisiopatología. En la inmensa mayoría de los casos, la base
94: 406-413. fisiopatológica es la secreción insuficiente de hormonas tiroi-
VILARDELL LATORRE E. Consideraciones sobre la prueba ideal para la deas. Este déficit hormonal produce un aumento de la secre-
medida de la función tiroidea. Med Clin (Barc) 1990; 99: 417-419. ción de TSH que ocasiona hipertrofia e hiperplasia de las cé-
lulas foliculares tiroideas y determina el crecimiento de la
glándula. En muchas ocasiones, el aumento del tejido tiroi-
deo consigue la secreción de una cantidad suficiente de T4 y
Bocio simple* T3, y se normalizan los niveles de TSH. El paciente está enton-
ces eutiroideo y presenta bocio. En algunos casos, y pese al
mecanismo compensador, persiste el déficit de función tiroi-
Se denomina bocio a todo aumento de tamaño de la glán- dea. Al conseguirse el eutiroidismo, pueden desaparecer la
dula tiroides. No obstante, habitualmente se definen como hipertrofia y la hiperplasia de las células y producirse acumu-
bocio sólo los agrandamientos de la glándula producidos lación de coloide en los folículos (bocio coloide). Si el tras-
por un aumento de producción de TSH, como consecuencia torno de la hormonosíntesis es de corta duración, el tamaño
de un defecto de la secreción de hormonas tiroideas. Este de la glándula puede volver a la normalidad de forma espon-
papel central del incremento de la TSH en la génesis del bo- tánea. En cambio, si la alteración ha sido duradera o es per-
cio es cierto en la mayoría de las ocasiones, aunque con fre- manente, la glándula queda definitivamente aumentada de
cuencia resulta difícil de objetivar. Además, como se verá tamaño. Ciclos sucesivos de hiperplasia e involución de los
más adelante, otros factores de crecimiento pueden desem- folículos originan la formación de los distintos nódulos que
peñar un papel importante en el desarrollo de algunos bo- caracterizan al bocio multinodular.
cios. En la teoría clásica, la TSH desempeña un papel central en
Se aplica la denominación de bocio simple al aumento de el crecimiento tiroideo. Estudios más modernos han puesto
la glándula que no se acompaña de hipertiroidismo, hipoti- en evidencia la existencia de otros factores que pueden te-
roidismo ni proceso inflamatorio ni neoplásico. Es la enfer- ner también notable importancia en el desarrollo de los nó-
medad más común del tiroides. dulos tiroideos y en algunas particularidades de su evolución
La nomenclatura del bocio es compleja y confusa, ya que clínica. Entre ellos cabe destacar factores del crecimiento ce-
las distintas denominaciones utilizadas para definir el proce- lular, como el factor de crecimiento epidérmico y el factor
de crecimiento similar a la insulina (IGF-I) que se produce
en la estroma tiroidea (fibroblastos) y algunas inmunoglobu-
*M. Foz Sala y A. Lucas Martín. linas (TGI). Por otra parte, algunos investigadores explican la

2062

TABLA 16.16. Principales factores etiológicos del bocio simple
Alteración en la disponibilidad de yodo por el tiroides
Déficit en el aporte yódico
Aumento del aclaramiento renal del yodo
Aumento en el aporte yódico
Ingestión de bociógenos
Por alteración de la captación tiroidea del yodo
Aniones monovalentes (tiocianato, perclorato)
Tioglucósidos aislados de las berzas y otras Brassicae
Glucósidos cianogénicos y linamarina (mandioca)
Por alteración de la organificación intratiroidea del yodo
Fármacos del grupo tiouracílico (propiltiouracilo, metimazol,
carbimazol)
Otros fármacos (sulfonilureas, salicilatos)
Goitrina y C-glucosilflavonas
Por interferencia en la liberación de las hormonas tiroideas
Exceso de yodo
Litio, vinblastina, colquicina
Por aumento de la excreción fecal de tiroxina
Harina de soja y nueces y sus aceites
Aceite de girasol, cacahuete y algodón
Defectos congénitos de la hormonosíntesis tiroidea
Defectos en la captación tiroidea del yodo
Alteraciones en la organificación
Defectos de acoplamiento de las yodotirosinas
Defectos de las deshalogenasas
Defectos en la síntesis y secreción de la tiroglobulina
Fenómenos autoinmunes
formación de los diferentes nódulos por la existencia de de-
terminadas clonas de folículos especialmente sensibles para
crecer, tras haber recibido un estímulo de la TSH (STUDER y
GERBER, 1991).
Etiología. Los factores etiológicos del bocio simple son múl-
tiples y, en ocasiones, pueden asociarse dos o más de ellos.
Estos factores pueden agruparse en los siguientes apartados
(tabla 16.16): a) déficit o exceso en el aporte yódico y au-
mento del aclaramiento renal del yodo; b) ingestión de bo-
ciógenos; c) defectos congénitos de la hormonosíntesis tiroi-
dea, y d) fenómenos autoinmunes.
Déficit o exceso en el aporte yódico. Aumento del aclara-
miento renal del yodo. El déficit de aporte yódico es el factor
etiológico más importante del bocio simple y constituye la
causa fundamental, y muchas veces única, del bocio endé-
mico. Éste se define cuando más del 10% de la población ge-
neral, de una determinada zona geográfica, presenta bocio.
Desde la introducción de los programas de profilaxis yódica,
en muchos países desarrollados, la prevalencia del bocio en-
démico ha declinado mucho y en algunas áreas casi ha desa-
parecido. No obstante, la endemia bociosa se halla aún am-
pliamente difundida en el mundo, en particular en zonas
subdesarrolladas de América del Sur, Asia, África y Oceanía.
La situación inversa, el exceso de aporte yódico, también
puede originar la formación de bocio, aunque esta etiología
es infrecuente.
Otro factor bociógeno importante es el aumento del acla-
ramiento del yodo por el riñón que puede observarse en la
pubertad, el embarazo, la lactancia y el climaterio, especial-
mente cuando estas situaciones se asocian con cierta insufi-
ciencia en la ingestión de yodo. Estos hechos pueden expli-
car, en parte, la mayor prevalencia de bocio esporádico en
el sexo femenino.
Ingesta de bociógenos. Los bociógenos son sustancias ca-
paces de producir experimentalmente bocio por interferir en
alguna fase del metabolismo de las hormonas tiroideas y que
pueden intervenir en la bociogénesis como cofactor, cuando
se suman a un déficit parcial de la ingesta yódica o a algún
defecto de la biosíntesis hormonal. Los bociógenos pueden
alterar la captación tiroidea del yodo, su organificación intra-
tiroidea, interferir en la liberación de las hormonas o aumen-
tar la excreción fecal de tiroxina.
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
El tiocianato y otros aniones monovalentes como el per-
clorato, los tioglucósidos aislados de las berzas y otras Brassi-
cae, los glucósidos cianogénicos y la linamarina que se en-
cuentra en la mandioca son bociógenos que actúan
disminuyendo la captación tiroidea del yodo. El efecto bo-
ciógeno de estas sustancias puede impedirse administrando
una cantidad suplementaria de yodo.
Los fármacos del grupo tiouracílico, como el propiltioura-
cilo, el metimazol y el carbimazol, tan utilizados en el trata-
miento del hipertiroidismo, producen un déficit en la organi-
ficación intratiroidea del yodo y pueden causar bocio. Otros
fármacos con acción bociógena potencial por este mecanis-
mo son las sulfonilureas, las isoniazidas, los salicilatos, el
PAS, la dimetilditiohidantoína, el resorcinol y la fenilbutazo-
na. La goitrina o L-5-vinil-2-tiooxazolidina aislada de los na-
bos y de las semillas de otras Brassicae y las C-glucosilflavo-
nas del mijo son bociógenos de origen vegetal que actúan
alterando la organificación del yodo.
El grupo de bociógenos que interfiere en la liberación de
hormonas tiroideas está representado por el yodo, consumi-
do en exceso, o por el litio. Por este mecanismo pueden ac-
tuar también la vinblastina y la colquicina.
El consumo de harina de soja, nueces y sus aceites así
como el de aceite de girasol, cacahuete y algodón puede au-
mentar la excreción fecal de tiroxina y producir bocio.
Defectos congénitos de la hormonosíntesis tiroidea. Se co-
noce una serie de defectos congénitos y genéticamente
determinados de la hormonosíntesis tiroidea que pueden ori-
ginar la aparición de bocio, acompañado o no de hipotiroi-
dismo. Estas alteraciones son muy poco frecuentes y presen-
tan gran heterogeneidad tanto bioquímica como clínica. Se
han descrito defectos en la captación tiroidea del yodo, alte-
raciones en su organificación, defectos de acoplamiento de
las yodotirosinas, defectos de las deshalogenasas y anoma-
lías en la síntesis y secreción de la tiroglobulina. Es muy pro-
bable que formas más o menos parciales de estas altera-
ciones contribuyan a la aparición de bocio en diversas
situaciones.
Los defectos en la captación tiroidea del yodo son muy ra-
ros y parecen heredarse de forma autosómica recesiva.
Los defectos en la organificación tiroidea del yodo son al-
teraciones relativamente frecuentes y heterogéneas que se
producen por déficit del sistema enzimático de las peroxida-
sas. Dada la heterogeneidad del proceso, es difícil precisar
su mecanismo hereditario, aunque parece tratarse también
de un trastorno autosómico recesivo. El defecto familiar de
la organificación del yodo puede asociarse con sordera con-
génita constituyendo el síndrome de Pendred.
Los pacientes con defecto de las deshalogenasas (desyodi-
nasas) tienen dificultad para la reutilización del yodo a partir
de la MIT y de la DIT. Se han descrito formas parciales del
cuadro en las que no se detecta actividad enzimática en el ti-
roides pero sí en otros tejidos, o viceversa. La alteración de
las deshalogenasas se hereda de forma autosómica recesiva.
Las posibilidades teóricas de defectos en la síntesis y se-
creción de la tiroglobulina son múltiples, habiéndose demos-
trado algunas de ellas en casos de pacientes con bocio
acompañado o no de retraso mental y/o hipotiroidismo.
Fenómenos autoinmunes. Varios datos apoyan la posibili-
dad de que alteraciones autoinmunes desempeñen un papel
coadyuvante en el desarrollo del bocio simple. Entre ellos
destacan: el hallazgo en el suero de algunos pacientes tanto
de anticuerpos antitiroideos como de la existencia de infiltra-
ción linfoide (tiroiditis linfocitaria focal) en algunas glándu-
las y la mayor incidencia de este tipo de lesiones en familia-
res de individuos con enfermedades tiroideas autoinmunes.
Anatomía patológica. La morfología de la glándula es dife-
rente según se estudie en estadio de bocio simple o de bocio
multinodular. En ambos casos, el tiroides está aumentado de
tamaño y tiene consistencia firme.
Los dos aspectos morfológicos que se observan combina-
dos en casi todo bocio son la hiperplasia y la involución tiroi-
2063
ENDOCRINOLOGÍA
Fig. 16.45. Bocio multinodular de gran tamaño.
deas. Por efecto de la TSH se produce un estado de hiperpla-
sia: el epitelio glandular se vuelve alto y prolifera llegando a
proyectarse en el interior de los folículos tiroideos, el coloide
disminuye y puede perderse la arquitectura folicular normal,
que es sustituida por agregados celulares. Cuando cesa el
estímulo de la TSH, el epitelio recobra su aspecto normal y
reaparece la sustancia coloide, que puede aumentar hasta
distender las luces foliculares y aplanar al epitelio de revesti-
miento (bocio coloide). Después de la hiperplasia, en la fase
de involución coloide, aumenta el tejido fibroso de la estro-
ma, y los folículos presentan un aspecto muy heterogéneo,
puesto que mientras algunos todavía conservan el aspecto hi-
perplásico otros se hallan enormemente distendidos por el
coloide. Esta heterogeneidad es inicialmente microscópica,
pero, a medida que el proceso avanza y aparecen fenóme-
nos de fibrosis, se hace macroscópica en forma de nódulos
tiroideos.
En el bocio nodular, existen uno o varios nódulos que
pueden estar rodeados por tejido fibroso y que corresponden
a zonas de tejido tiroideo afecto por el proceso de hiperpla-
sia-involución. Cuando la enfermedad es de larga evolución,
los nódulos pueden sufrir transformación quística, sangrar o
calcificarse.
Con relativa frecuencia, el estudio microscópico del bocio
nodular revela la presencia de tiroiditis linfocitaria focal.
Los bocios dishormonogenéticos muestran una intensa hi-
perplasia celular, con formación de papilas y ausencia prác-
ticamente total de coloide. En algunos casos, pueden hallar-
se adenomas.
Cuadro clínico. El bocio simple esporádico o endémico no
suele dar sintomatología, excepto de la relacionada directa-
mente con la compresión de estructuras vecinas. En ocasio-
nes puede aparecer dolor secundario a hemorragia local.
En las fases iniciales de la enfermedad, el bocio es difuso
y de consistencia firme. En fases más avanzadas se hace no-
dular, con zonas más o menos duras, pudiendo alcanzar un
tamaño extraordinario y ocasionar molestias locales (fig.
16.45). El crecimiento intratorácico es relativamente frecuen-
te y puede causar, a veces, signos y síntomas de compresión.
Diagnóstico. En general, el diagnóstico del bocio simple no
plantea dificultades. El tamaño y las características del bocio
se determinan fundamentalmente por palpación y para su
clasificación resulta útil el método aceptado por la OMS. Se-
gún éste, el bocio grado 0B está constituido por un tiroides
palpable y no visible, ni siquiera con el cuello en extensión,
pero apreciable a la palpación como de tamaño mayor que
la falange terminal del dedo pulgar del paciente. El bocio
grado I puede palparse, pero sólo resulta visible con el cue-
llo en extensión, el grado II es el que puede verse con el
cuello en posición normal y el grado III es el bocio de gran
tamaño. Una glándula palpable pero de menor tamaño que
2064
Fig. 16.46. Gammagrafía tiroidea. Bocio multinodular con prolonga-
ción endotorácica.
la falange del dedo pulgar del individuo explorado (grado
0A) no se considera bocio.
La práctica de una ecografía cervical resulta de gran utili-
dad en el diagnóstico del bocio simple ya que proporciona
información tanto sobre su tamaño como sobre las caracte-
rísticas de la glándula y permite identificar los posibles nódu-
los así como clasificarlos en sólidos o quísticos.
En algunos pacientes puede ser útil realizar una gamma-
grafía tiroidea, que mostrará la existencia de un bocio difuso
en las fases iniciales o de una captación heterogénea del tra-
zador, con áreas de hipocaptación e hipercaptación, en ca-
sos de multinodularidad. Mediante esta exploración puede
detectarse también la existencia de prolongación endotorá-
cica del bocio (fig. 16.46).
Raras veces es necesario practicar una TC cervicotorácica
para precisar la existencia de prolongación endotorácica.
El estudio citológico del material aspirado mediante PAAF
debe realizarse en todos los casos de bocio, con punciones
múltiples sobre los diferentes nódulos, cuando existe multi-
nodularidad. El diagnóstico citológico más frecuente en es-
tos pacientes es el de bocio coloide, que se basa en el hallaz-
go de abundante material coloide y escasa celularidad. En
algunos casos pueden detectarse también, mediante la cito-
logía aspirativa, áreas de tiroiditis linfocitaria focal.
La determinación de los niveles circulantes de TSH y T4 li-
bre permite confirmar la normofunción tiroidea característi-
ca del proceso o detectar las infrecuentes alteraciones que
pueden acompañarlo, tanto en el sentido de hipertiroidismo
como de hipotiroidismo. En los pacientes con bocio endémi-
co puede ser útil la determinación de la yoduria para confir-
mar la ingestión insuficiente de yodo.
Los anticuerpos antitiroideos, en especial los antiperoxida-
sa, pueden ser positivos a títulos bajos en algunos pacientes
portadores de bocio simple, tanto en la fase de bocio difuso
como en la de bocio multinodular, y suelen correlacionarse
con la intensidad de la tiroiditis linfocitaria focal. También se
han hallado en estos enfermos TGI circulantes.
Diagnóstico diferencial. En la fase de bocio difuso puede
plantearse el diagnóstico diferencial con la enfermedad de

Basedow o con la tiroiditis de Hashimoto. En ambas situacio-
nes, las determinaciones de TSH, T4 libre, anticuerpos antiti-
roideos y, eventualmente, de anticuerpos antirreceptor de la
TSH suelen ser suficientes para aclarar el diagnóstico. La ci-
tología permite confirmar el diagnóstico en casi todos los ca-
sos de tiroiditis de Hashimoto.
En pacientes afectos de bocio multinodular pueden plan-
tearse dudas diagnósticas con algunas tiroiditis y, en espe-
cial, con las neoplasias tiroideas benignas y malignas. El estu-
dio citológico es de gran ayuda en la diferenciación de estos
casos, si bien, en ocasiones, resulta imprescindible el estudio
histopatológico tras la correspondiente intervención quirúr-
gica.
Evolución y pronóstico. En conjunto, el pronóstico del bo-
cio simple es bueno y su evolución desfavorable depende
sólo de un crecimiento excesivo, más frecuente en los casos
endémicos, de la posible progresión endotorácica y, sobre
todo, de la infrecuente aparición de fenómenos compresi-
vos.
En los estadios iniciales, el proceso puede revertir espontá-
neamente. Así, el bocio endémico puede desaparecer en el
varón, después de la pubertad. En la mujer, esta evolución es
rara y suele observarse un aumento progresivo de la glándu-
la, en relación con la pubertad, los embarazos y la menopau-
sia. Una vez iniciada la fase de nodularidad, las alteraciones
de la glándula son completamente irreversibles.
Desde el punto de vista funcional, la evolución del bocio
simple hacia el hipotiroidismo es excepcional. No obstante,
se debe señalar la posible asociación de bocio e hipotiroidis-
mo en zonas con endemia (cretinismo endémico) o sin ella
(formas graves de dishormonogénesis). La evolución hacia
el hipertiroidismo es rara y ocurre siempre en fase de nodula-
ridad (bocio multinodular tóxico).
La relación entre bociogénesis y carcinoma tiroideo es un
problema muy discutido. En la actualidad, y aunque existen
datos epidemiológicos que demuestran la importancia del
déficit de yodo como factor etiológico del carcinoma folicu-
lar, no se considera, en general, que el bocio favorezca el de-
sarrollo de neoplasias tiroideas.
Profilaxis. La profilaxis del bocio simple comprende dos as-
pectos. El primero es el relativo a la lucha contra el bocio y
el cretinismo endémicos y está centrado en la profilaxis yódi-
ca, cuyas características se describen más adelante. El segun-
do aspecto, de menor trascendencia práctica, consiste en
evitar la ingestión de bociógenos.
Tratamiento. La conducta terapéutica frente al bocio sim-
ple no puede estandarizarse y, en la actualidad, la actitud ex-
pectante se considera una buena opción para aquellos pa-
cientes que, por la fase evolutiva en que se encuentran, ya
no son tributarios de tratamiento médico y no presentan una
clara indicación quirúrgica.
El tratamiento médico del proceso se basa en la supresión
de la secreción de TSH mediante la administración de dosis
subtóxicas de levotiroxina sódica. En contra de la opinión
entusiasta de diversos autores que defienden la eficacia de
esta medicación en todos los estadios evolutivos del bocio,
varios estudios controlados y nuestra propia experiencia (RE-
VERTER et al, 1992) demuestran que este tratamiento no modi-
fica la historia natural de los nódulos tiroideos. Por ello, sólo
recomendamos administrar levotiroxina en las fases tempra-
nas del proceso, cuando no se ha establecido todavía la
transformación nodular. La cantidad de hormona tiroidea
que se utiliza oscila entre 150 y 200 µg/día y, en cualquier
caso, debe ser suficiente para mantener inhibida la secre-
ción de TSH. El tratamiento, para conseguir su máxima efica-
cia, debe prolongarse durante 6-12 meses. En los casos en
que existe respuesta, el bocio no suele recidivar tras la supre-
sión de la levotiroxina, excepto cuando persiste una clara si-
tuación bociógena.
El tratamiento quirúrgico del bocio simple se indicará en
las siguientes situaciones:
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
1. Cuando exista compresión de las estructuras vecinas,
cervicales o mediastínicas, en los casos en que presenten
progresión retrosternal.
2. Los bocios de gran tamaño constituyen una indicación
relativa para la cirugía que debe valorarse junto con otros
factores, como la edad, el sexo e, incluso, el deseo del pa-
ciente.
3. La evolución a bocio multinodular tóxico es una indica-
ción para la cirugía, si bien, actualmente, en algunos de es-
tos pacientes portadores de bocios de pequeño tamaño se
realiza tratamiento con radioyodo.
4. Cuando se observa crecimiento importante y/o aumen-
to de consistencia de alguno de los nódulos de un bocio
multinodular, puede plantearse la sospecha de malignidad.
En estos casos, debe procederse a una evaluación cuidadosa
del paciente, valorando la edad, el sexo y las característi-
cas del bocio y del nódulo en cuestión, mediante la palpa-
ción, la ecografía, la gammagrafía y, muy especialmente, la
citología aspirativa. En la mayoría de los casos, la práctica de
todas estas exploraciones permite establecer el diagnóstico
con seguridad. Si ello no es posible, debe indicarse el trata-
miento quirúrgico para el posterior estudio histopatológico
de la glándula.
El tipo de intervención indicada en el bocio simple es la ti-
roidectomía subtotal y, como en toda cirugía tiroidea, resulta
indispensable que la efectúe siempre un cirujano experto.
Como complicaciones posquirúrgicas pueden presentarse hi-
potiroidismo, hipoparatiroidismo transitorios o definitivos y,
más raras veces, recidiva del bocio. Para evitar ésta, algunos
autores recomiendan la administración de levotiroxina des-
pués de la cirugía y de forma indefinida, en todos los pacien-
tes. En nuestra opinión, sobre la base de la escasa frecuencia
de recidivas encontrada tanto en las series de la literatura
como en nuestros pacientes (PIZARRO et al, 1993), la decisión
de seguir este tratamiento debe individualizarse y reservarse
para determinados casos.
Bibliografía especial
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PIZARRO E, LUCAS A, REVERTER JL, RIUS F, SALINAS I, SANMARTÍ A. Nuestra
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cott, 1991; 1.107-1.113.
Cretinismo endémico*
La definición de cretinismo endémico es difícil y ha mo-
tivado controversias, porque con esta denominación se de-
signan diversos síndromes congénitos que aparecen en las
áreas geográficas con endemia bociosa y que tienen como
común denominador la presencia de un déficit mental. En
1986, el grupo de estudio de la Pan-American Health Organi-
zation definió los tres siguientes rasgos mayores que caracte-
rizan al cretinismo endémico.
1. Epidemiología. Está asociado con el bocio endémico y
con una grave deficiencia de yodo.
*M. Foz Sala
2065
ENDOCRINOLOGÍA
2. Clínica. El cuadro clínico está caracterizado por una de-
ficiencia mental que se asocia con un síndrome neurológico,
que incluye déficit de la audición y del lenguaje y alteracio-
nes características de la bipedestación y la marcha de diver-
so grado, o bien a un hipotiroidismo con retraso en el creci-
miento. Aunque en algunas áreas geográficas predomina
uno de los citados tipos de presentación clínica, en otras se
observan los dos cuadros clínicos o bien formas mixtas.
3. Profilaxis. En las áreas en las que ha sido corregido ade-
cuadamente el déficit de yodo se ha evitado la aparición de
cretinismo endémico.
El cretinismo endémico sigue siendo una enfermedad am-
pliamente difundida en diversas áreas geográficas. Así, en los
últimos años se han publicado informes detallados de la di-
fusión del proceso en África central, América del Sur, Alpes
italianos y Apeninos, China, Nueva Guinea y en el Himalaya.
En España, los estudios recientes demuestran la persistencia
de una importante endemia bociosa con zonas, como la de
Las Hurdes (Cáceres), en que la intensidad del déficit yódico
produce un alto riesgo de nacimientos de cretinos.
Etiología. Aunque existen algunos informes discordantes en
relación con aspectos parciales del problema, la opinión do-
minante en la actualidad es que la causa fundamental del
cretinismo endémico es la carencia de ingestión de yodo.
Dos argumentos parecen sólidos para defender esta opinión.
Uno es que el cretinismo endémico aparece en zonas de im-
portante endemia bociosa, y el segundo, decisivo, es que la
profilaxis yódica en las áreas geográficas en que se ha efec-
tuado correctamente ha permitido la erradicación completa
de la enfermedad.
Se considera que el déficit yódico es evidente cuando su
excreción urinaria en los adultos es inferior a 50 µg/g de
creatinina. Sin embargo, con niveles de eliminación urinaria
de yodo de 50-100 µg/g de creatinina existe todavía riesgo de
sufrir bocio, el cual es producido, al menos en parte, por el
déficit de yodo. Cuando los niveles de excreción yódica uri-
naria oscilan entre 25 y 50 µg/g de creatinina, existe en la po-
blación afecta un elevado nivel de prevalencia de bocio, y
cuando son inferiores a 25 µg/g de creatinina no sólo la pre-
valencia de bocio es muy elevada sino también la de creti-
nismo endémico (STANBURY, 1987).
Existen diversas teorías para intentar explicar la patogenia
de las formas neurológicas y mixedematosa de la afección.
En una de ellas, el tipo neurológico dependería de la hipoti-
roxinemia de la madre y el feto durante el segundo trimestre,
mientras que el tipo mixedematoso dependería de la hipoti-
roxinemia materna y del feto durante el tercer trimestre. Otra
hipótesis defiende que la hipotiroxinemia materna está pre-
sente de forma similar en ambos tipos de cretinismo endémi-
co y es responsable de las alteraciones neurológicas, mien-
tras que el que se presente parcial o totalmente la forma
mixedematosa depende del fracaso en el desarrollo y la fun-
ción del tiroides del feto antes del nacimiento y en el perío-
do posnatal.
En una reciente publicación, BOYAGES y HALPERN (1993)
plantean que las dos formas clínicas clásicas del cretinismo
endémico, la neurológica y la mixedematosa, no son sino ex-
presiones clínicas dominantes de una sola entidad morbosa
en la que confluirían dos procesos fisiopatológicos. Por un
lado, el hipotiroidismo fetal que produce las lesiones neuroló-
gicas y, por otro, la duración y la intensidad del hipotiroidis-
mo posnatal. Pese al concepto unitario de esta documentada
opinión, no se debe olvidar que hay aspectos del predomi-
nio de la forma neurológica o mixedematosa que no resultan
fácilmente explicables a través de una teoría unificadora y
que, además de la etiología básica del déficit yódico, otros
posibles factores (genéticos, autoinmunes y ambientales)
pueden influir en las formas de presentación clínica del creti-
nismo endémico.
Cuadro clínico. En los extremos del amplio espectro de for-
mas clínicas que constituye el cretinismo endémico quedan
2066
perfectamente delineados dos tipos distintos, que ya fue-
ron identificados en la antigua descripción de MCCARRISON
(1908):
Cretinismo mixedematoso. Esta forma de cretinismo endé-
mico es especialmente frecuente en el África central, pero
también se observa en Asia. El cuadro clínico se caracteriza
por un grave hipotiroidismo que cursa con déficit mental, de-
fecto del crecimiento y retraso de la maduración ósea. El ti-
roides es habitualmente impalpable y la gammagrafía de-
muestra la presencia de tejido tiroideo residual en posición
normal. Las cifras de hormonas tiroideas circulantes son muy
bajas y la TSH sérica está muy aumentada. En conjunto este
cuadro es casi superponible al del cretinismo esporádico
que se observa en las zonas no endémicas. Además de en
África central, esta forma clínica ocurre también, aunque
con mucha menor frecuencia, en otras áreas de endemia bo-
ciosa. En diversos estudios se ha comprobado la existencia
de algunos cofactores etiológicos, además del déficit del
yodo, en la génesis de la forma mixedematosa del cretinismo
endémico. Así, desde hace muchos años se conoce que en
el Zaire (África central), donde existe un elevado consumo
de mandioca, elemento fundamental de la dieta de la región,
la linamarina, sustancia de acción antitiroidea presente en
este alimento, constituye un cofactor del cretinismo mixede-
matoso. GOYENS et al (1987), también en el Zaire, describie-
ron un déficit de concentración sérica de selenio y de gluta-
tión-peroxidasa (enzima que contiene este elemento), en
pacientes afectos de cretinismo mixedematoso. Se ha defen-
dido que este déficit de selenio puede ser un cofactor en la
lesión tiroidea. BOYAGES et al (1989) y posteriormente otros
autores han descrito en cretinos mixedematosos con atrofia
tiroidea de distintas áreas geográficas la presencia en su sue-
ro de anticuerpos que inhiben el crecimiento tiroideo (TGBI:
thyroid growth-blocking immunoglobulin). Estos anticuerpos
no se encuentran en cretinos con la forma neurológica que
cursan con bocio y, por tanto, es posible que su presencia
explique la peculiar atrofia tiroidea que presentan los creti-
nos de tipo mixedematoso.
Cretinismo neurológico. Es la forma de cretinismo endémi-
co de aparición más común y presenta un claro predominio
en Nueva Guinea y en los Andes.
El cuadro clínico consiste en un importante retraso inte-
lectual y diversas anomalías neurológicas, que incluyen es-
pasticidad, estrabismo e incoordinación neuromotora. La
motilidad voluntaria está notablemente disminuida, y los
pacientes presentan signos de piramidalismo en las extremi-
dades inferiores, que pueden acompañarse de signo de Ba-
binski. En ocasiones se observan también signos extrapirami-
dales. La marcha es espástica y a veces el paciente padece
una situación de franca invalidez. La sordera es habitual y,
cuando es completa, existe sordomudez. La mayoría de los
enfermos presentan bocio, son clínicamente eutiroideos y la
estatura apenas está disminuida. El estudio de la función ti-
roidea revela la existencia de niveles normales o subnorma-
les de hormonas tiroideas, mientras que la TSH está elevada.
Aparte de las dos formas tipo descritas, es muy frecuente la
observación en zonas de endemia de formas mixtas o parcia-
les de cretinismo endémico. Así, por ejemplo, en un estudio
llevado a cabo en el Nepal, la incidencia de sordomudez ais-
lada fue del 5%, y en un pueblo en el que el número de creti-
nos era superior al 10% existían casos aislados en los que la
única anomalía objetivable era un grave defecto intelectual
o un retraso importante del crecimiento.
Profilaxis y tratamiento. El tratamiento con hormonas ti-
roideas del cretinismo endémico debe efectuarse en todos
los casos de acuerdo con las normas que más adelante se de-
tallan al hacer referencia al hipotiroidismo. No obstante, ex-
cepto en el caso de diagnóstico y tratamiento precoces de
una forma mixedematosa, poco o nada cabe esperar del tra-
tamiento en las formas neurológicas o cuando ya están bien
establecidos las alteraciones esqueléticas y el retraso mental
por el mixedema. Por tanto, la lucha contra esta penosa en-

fermedad congénita tiene que basarse en la profilaxis, que
consiste en la corrección del déficit del aporte de yodo en
las áreas geográficas perjudicadas.
La yodación de la sal de cocina y de mesa ha demostrado
que es un método sencillo, barato y eficaz para corregir este
déficit y ha permitido erradicar la enfermedad en diversas
áreas del mundo. El método consiste en la adición de yodu-
ro potásico a la sal en una proporción que oscila entre
1/10.000 a 1/200.000 según las características de los distintos
países. En España se ha empleado una proporción de
1/50.000. Con la adición de esta pequeña cantidad de yodu-
ro potásico a la sal común se consigue de modo cómodo y
seguro que la ingestión de yodo supere ampliamente los 100
µg/día, cantidad considerada suficiente por la OMS para la
prevención del bocio por déficit yódico. Otras medidas utili-
zadas para la profilaxis yódica, como la yodación del pan o
del agua potable, no poseen en general ventaja alguna sobre
el método citado, que es en la actualidad el más ampliamen-
te difundido.
Desde los resultados iniciales de la investigación llevada a
cabo por CLARKE et al (1960) en Nueva Guinea se sabe que la
administración de aceite yodado es un buen método para
la profilaxis del cretinismo endémico y, simultáneamente,
para el tratamiento del bocio en estas áreas. Estudios poste-
riores han permitido estandarizar las pautas terapéuticas.
Una preparación que ha sido muy utilizada es la de aceite
yodado de semillas de amapola que contiene 475 mg de
yodo por mililitro. Las dosis recomendadas consisten en la
inyección intramuscular de 1 mL en los adultos y 0,5 mL en
los niños. Con esta dosis se cubre el déficit yódico de la po-
blación tratada por un período de 5 años (IBBERTSON, 1979).
Los efectos indeseables se limitan a cierta intolerancia local,
a algún caso esporádico de yodismo y a algún caso de hiper-
tiroidismo. Con este tratamiento, aparte de prevenir el creti-
nismo endémico, se consigue una regresión de los bocios
del área, siempre que éstos no se hallen ya en fase de trans-
formación coloide o, sobre todo, nodular.
En los últimos años se han realizado diversas experiencias
mediante la administración de aceite yodado por vía oral. El
método tiene la ventaja de ser más simple, más barato y de
evitar la posible inoculación del virus por vía parenteral. No
obstante, tiene el inconveniente de que la duración del efec-
to es más corta. En España, ESCOBAR DEL REY et al (1987) han
utilizado este método administrando Lipiodol, aceite de
adormidera yodado empleado como contraste radiológico, y
que contiene 485 mg de yodo por mililitro. El Lipiodol se ad-
ministra a los niños por vía oral, en una dosis de 2 mL, que
puede repetirse, si es necesario, a los 2-2,5 años. Con esta téc-
nica se obtienen resultados favorables parciales en la reduc-
ción del bocio, aunque cabe señalar la producción de pe-
queños incrementos del tamaño del tiroides en algunos
casos atribuibles a la aparición de una tiroiditis inducida por
el yodo y a una mayor sensibilidad de la glándula crónica-
mente hiperestimulada por la anterior carencia del elemen-
to. Los resultados globales obtenidos con estas pautas tera-
péuticas permiten incluirlas como soluciones alternativas en
los casos en que, por una razón u otra, la yodación de la sal
no resulte factible o efectiva.
La principal complicación de la profilaxis yódica consiste
en la aparición esporádica de hipertiroidismo. Este fenóme-
no fue muy bien estudiado en Tasmania, a partir de la cam-
paña de la yodación del pan iniciada en 1966. Interesantes
datos obtenidos en este país demostraron que el 80% de los
pacientes que desarrollaron hipertiroidismo tras el aporte yó-
dico presentaban nódulos autónomos o bien poseían en su
suero inmunoglobulinas estimulantes del tiroides. Estos da-
tos demuestran, por tanto, que la mayoría de los casos del
jod-Basedow que se manifiestan tras la profilaxis yódica con-
sisten sólo en la puesta en evidencia de formas de hipertiroi-
dismo que no podrían desarrollarse por falta de yodo. En
cualquier caso, la incidencia de esta complicación es excep-
cional y en modo alguno debe enturbiar o poner en duda los
extraordinarios resultados que la profilaxis yódica significa
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
para la erradicación del bocio y el cretinismo endémicos en
el mundo.
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Hipotiroidismo*
Se denomina hipotiroidismo a la situación clínica caracte-
rizada por un déficit de secreción de hormonas tiroideas,
producida por una alteración orgánica o funcional de la mis-
ma glándula o por un déficit de estimulación de la TSH. El hi-
potiroidismo originado por alteraciones primitivamente tiroi-
deas se designa primario, mientras que al que depende de
una insuficiente secreción de TSH se lo denomina secunda-
rio, si el fallo es adenohipofisario, o terciario, si la alteración
procede del hipotálamo. El término hipotiroidismo sub-
clínico, que amplía considerablemente el concepto de la en-
tidad, incluye las situaciones asintomáticas en las que la re-
ducción de la función tiroidea ha sido compensada por un
aumento en la secreción de TSH.
El hipotiroidismo es una entidad frecuente, con una inci-
dencia muy superior en el sexo femenino, que en sus formas
leves a veces no se diagnostica durante un largo período de
tiempo. Entre los diversos estudios epidemiológicos cabe ci-
tar el realizado en Whickham, una población del nordeste de
Inglaterra, en el que se comprobó que el número de casos
de hipotiroidismo previamente diagnosticados era del 19‰
en las mujeres y menos del 1‰ en los varones. En el estudio
se diagnosticó un 3,3‰ de nuevos casos en la población fe-
menina. Un tercio de estos casos de hipotiroidismo corres-
pon-dían a formas yatrógenas consecuentes a tratamientos
con cirugía o radioyodo. Diversos estudios demuestran que
la incidencia anual de nuevos casos de hipotiroidismo clíni-
co en la población general es de 1-2‰. La tiroiditis atrófica
autoinmune, la forma más común del hipotiroidismo del
adulto, tiene un gran predominio en las mujeres y su frecuen-
cia aumenta con la edad. Este hecho explica la gran preva-
lencia del hipotiroidismo en las mujeres de edad avanzada.
Así, según datos de SAWIN (1985), esta prevalencia alcanza el
6-7% de la población femenina de edad superior a los 60
años. Los citados datos no incluyen los referidos a la tiroiditis
autoinmune asintomática y al hipotiroidismo subclínico. Se-
gún TUNBRIDGE y CALDWELL (1991), el 10% de las mujeres pos-
menopáusicas padecen tiroiditis autoinmune, y más de la mi-
*M. Foz Sala
2067
ENDOCRINOLOGÍA
TABLA 16.17. Principales causas de hipotiroidismo
Hipotiroidismo primario (déficit estructural o funcional
del tiroides)
Hipotiroidismo idiopático (tiroiditis autoinmune atrófica)
Tiroidectomía
Terapéutica con 131I
Radiaciones externas en región cervical
Defectos en el desarrollo de la glándula tiroides
Diversas alteraciones orgánicas del tejido tiroideo
Alteraciones en la biosíntesis de las hormonas tiroideas
(defectos congénitos, déficit o exceso yódico, bociógenos
vegetales, fármacos)
Hipotiroidismo secundario (déficit de TSH)
Hipotiroidismo terciario (déficit de TRH)
Resistencia periférica a las hormonas tiroideas
Modificada de UTIGER, 1979.
tad de éstas tienen cifras séricas elevadas de TSH. Se calcula
que cada año el 5% de las pacientes que tienen anticuerpos
antitiroideos positivos y TSH elevada presentan un hipotiroi-
dismo clínico. En las áreas de endemia bociosa la prevalen-
cia de hipotiroidismo es evidentemente muy superior a las ci-
tadas. La incidencia de hipotiroidismo congénito se ha
estudiado en diversas campañas de diagnóstico y tratamien-
to precoces del proceso. Oscila entre un caso por cada 3.600-
7.000 nacimientos (DELANGE, 1988).
Etiología. La etiología de la enfermedad es muy diversa,
pero las causas que producen la mayoría de los hipotiroidis-
mos permanentes que se observan en la práctica clínica son
mucho más limitadas. En la tabla 16.17 se resumen sus cau-
sas principales.
Entre los hipotiroidismos primarios por destrucción o pér-
dida del tejido tiroideo debe destacarse el hipotiroidismo
idiopático, que, sin duda, es la forma más común del hipoti-
roidismo del adulto, y representa el estado final de una tiroi-
ditis autoinmune, que conduce a la destrucción progresiva
de la glándula. Existen grandes similitudes entre esta afec-
ción y la tiroiditis crónica autoinmune o enfermedad de Ha-
shimoto, ya que en ambas entidades se comprueban habi-
tualmente títulos elevados de anticuerpos antitiroideos
circulantes y se pueden detectar anomalías del metabolismo
intratiroideo del yodo, como un rápido recambio de yoduro
y una organización defectuosa.
Los hipotiroidismos postiroidectomía y posterapia con ra-
dioyodo son frecuentes en clínica y se identifican fácilmente.
En el caso de que los tratamientos citados se hayan efectua-
do a causa de una enfermedad de Graves-Basedow, la inci-
dencia del hipotiroidismo depende no sólo de la extensión
de la tiroidectomía o de las dosis de 131I, sino también del
grado de agresión autoinmune que sufra el tiroides restante.
La radiación del cuello por un linfoma o un carcinoma larín-
geo puede producir, también, hipotiroidismo.
Los defectos del desarrollo de la glándula tiroides son una
causa muy frecuente del hipotiroidismo de los primeros me-
ses o años de la vida. En el pasado se consideraba que estos
pacientes se hallaban afectos de agenesia tiroidea, pero hoy
día, gracias a la gammagrafía, se sabe que la mayoría de ellos
son portadores de una disgenesia tiroidea con localización
ectópica. El tejido tiroideo puede estar situado en la línea me-
dia en cualquier lugar desde la base de la lengua hasta el car-
tílago tiroideo. En ocasiones, el tejido glandular ectópico se
ha confundido con un tumor y ha sido extirpado, dando lu-
gar entonces a la agravación o a la aparición clínica del hipo-
tiroidismo. En otros casos, el tejido disgenético resulta insufi-
ciente para mantener la función tiroidea, en cuyo caso el
hipotiroidismo clínico surge espontáneamente al cabo de
unos meses o algunos años después del nacimiento.
Además de las causas citadas existen otras capaces de
producir hipotiroidismo por alteraciones orgánicas del tejido
glandular. Entre ellas cabría citar la cistinosis, la amiloidosis,
la sarcoidosis y la tiroiditis de De Quervain, indolora linfoci-
2068
taria y de Riedel, pero la frecuencia con que estos procesos
producen hipotiroidismo permanente es excepcional.
Las alteraciones en la biosíntesis normal de las hormonas ti-
roideas constituye una importante etiología del hipotiroidis-
mo. Si bien la proporción de estas causas en relación con
otras etiologías del proceso no es elevada en las zonas no en-
démicas, originan las formas de bocio e hipotiroidismo fami-
liar y congénito.
Entre las causas de alteración de la biosíntesis de las hor-
monas tiroideas cabe citar todas las mencionadas respecto a
la bociogénesis, ya que el hipotiroidismo en esta situación
no representa otra cosa que el fracaso, como mecanismo de
compensación, del aumento de secreción de TSH, con incre-
mento de tamaño del tiroides. Así, estas causas comprenden
principalmente el déficit de aporte yódico tan importante en
las zonas de endemia bociosa, la ingestión de bociógenos,
ya sean de origen vegetal o medicamentoso y, por último, los
distintos defectos congénitos de la hormonosíntesis tiroidea
(véase Bocio simple, Etiología).
Otro grupo de causas de notable importancia, que se han
expuesto en el apartado de hipotálamo-hipófisis, son las que
hacen referencia al fallo tiroideo por déficit de secreción de
TSH, ya sea debido a una alteración adenohipofisaria, hipoti-
roidismo secundario, o a un trastorno hipotalámico que afec-
te la secreción normal de TRH, hipotiroidismo terciario.
Por último, procede mencionar la resistencia periférica a
las hormonas tiroideas. En los últimos años, y tras la clona-
ción e identificación de los receptores nucleares de hormo-
nas tiroideas, una serie de trabajos han descrito síndromes
de resistencia a la acción de estas hormonas, ligadas a ano-
malías de los receptores. El número de pacientes afectos es
muy escaso, pero el interés teórico y fisiopatológico del tema
es notable. Cabe señalar que estos pacientes cursan con ci-
fras elevadas de hormonas tiroideas y que los cuadros clíni-
cos son proteiformes, ya que la resistencia periférica a las
hormonas tiroideas puede tener diversos grados y ser hetero-
génea en los distintos tejidos. En general, los pacientes no
cursan con hipotiroidismo clínico y en ocasiones se observa
una curiosa combinación de signos, algunos compatibles
con el hipotiroidismo (retraso en la maduración ósea) y
otros, como la taquicardia, compatibles con el hipertiroidis-
mo (JAMESON, 1992).
Anatomía patológica. Varía según cuál sea la etiología,
pero en la mayoría de los casos corresponde a la atrofia de la
glándula que probablemente está vinculada a la fase final de
una tiroiditis autoinmune.
En los raros casos en que el hipotiroidismo está produci-
do por aplasia tiroidea, en la autopsia no se encuentran ves-
tigios de la glándula. En otras ocasiones se halla tejido tiroi-
deo ectópico en el conducto tirogloso o en la base de la
lengua que sólo es capaz de subvenir parcialmente las nece-
sidades del organismo. A veces, sin embargo, un tiroides lin-
gual puede cursar con una función tiroidea normal.
Cuando el hipotiroidismo cursa con bocio, éste muestra
los distintos aspectos histopatológicos ya descritos. En los ca-
sos raros de destrucciones de la glándula por procesos espe-
cíficos podrán comprobarse las correspondientes lesiones en
los restos glandulares.
No obstante, la anatomía patológica habitual del hipotiroi-
dismo corresponde a la atrofia de la glándula que se observa
en el mixedema primario del adulto. El parénquima está sus-
tituido por tejido fibroso hialinizado que incluye algunos
agregados focales de linfocitos y células plasmáticas. Se ob-
servan, asimismo, restos de epitelio folicular con células de
Hürthle (células foliculares de aspecto peculiar) y, a veces,
células gigantes multinucleadas de origen histiocítico. Ape-
nas quedan espacios foliculares y existe muy poco coloide,
escasamente coloreado.
En el resto del organismo pueden encontrarse diversas al-
teraciones relacionadas con el hipotiroidismo. Así, en la cor-
teza suprarrenal se han observado en ocasiones reducción
lipoidea y atrofia, y en los testículos se ha descrito la existen-

Fig. 16.47. Hipotiroidismo primario. Facies mixedematosa.
cia de diversos grados de degeneración de los túbulos y de
las células de Leydig. En el sistema nervioso se pueden obser-
var diversas alteraciones, entre las que cabe citar la presen-
cia en los nervios periféricos de fenómenos de infiltración
mucoide intersticial de carácter metacromático y degenera-
ción de los cilindroejes y de las vainas de mielina. El corazón
puede presentar hipertrofia y dilatación con diversas altera-
ciones microscópicas, entre las que destacan la infiltración
mucoide intersticial y la pérdida de estriaciones de las fibras
musculares. En la piel se observa la típica acumulación del
material mucoide metacromático y, además, puede compro-
barse una disminución de las fibras colágenas y la presencia
de hiperqueratosis y de atrofia de la capa epitelial.
Cuadro clínico. Se describirá el cuadro clínico típico del hi-
potiroidismo del adulto, para hacer luego una referencia a la
clínica de hipotiroidismo del recién nacido y del niño, y, por
último, del coma mixedematoso.
1. Hipotiroidismo del adulto. Fue descrito inicialmente
por GULL en 1873 con el nombre de mixedema, denomina-
ción con la que con frecuencia se designa el proceso en sus
formas avanzadas que incluyen la presencia de este signo de
afección dérmica.
Debe destacarse que el cuadro clínico, de comienzo insi-
dioso, puede consistir durante mucho tiempo sólo en una ex-
presión atenuada del proceso, por lo que para llegar al diag-
nóstico deben valorarse muy cuidadosamente los pocos
signos y síntomas presentes.
Alteraciones generales. Los pacientes refieren padecer frío,
incluso en pleno verano. Siempre se abrigan más de lo que
corresponde a la época del año y en casos avanzados puede
comprobarse hipotermia. Son frecuentes la fatiga y la dismi-
nución del apetito. El peso suele mantenerse normal, o inclu-
so aumentar por la retención de agua y sal, secundaria al de-
pósito de tejido mucoide. La voz es ronca y áspera, muy
característica, debido a la infiltración mucoide de la lengua
y la laringe. El tiroides casi nunca es palpable.
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
Fig. 16.48. Hipotiroidismo primario. Depilación de las axilas.
Piel y faneras. El signo más llamativo, que incluso ha dado
el nombre a la afección (mixedema del adulto), es una singu-
lar tumefacción de la piel, que se distingue del edema co-
mún porque la presión digital no deja fóvea. Se manifiesta
sobre todo en la cara (fig. 16.47), la nuca y el dorso de las
manos y pies. La piel suele estar muy seca, dura y escamosa
y a menudo es pálida y amarillenta por la frecuente apari-
ción de anemia, vasoconstricción cutánea e hipercarotine-
mia. Las secreciones sudorípara y sebácea están reducidas.
El cabello, las cejas, las pestañas y el pelo corporal se vuel-
ven secos, gruesos y frágiles, y tienden a caer (fig. 16.48). Las
alteraciones citadas, junto con la tendencia a la somnolencia
y al desinterés por lo que le rodea, producen unos cambios
muy característicos en la facies del hipotiroideo. Las uñas
también sufren cambios importantes, se vuelven quebradizas
y crecen muy lentamente.
Aparato circulatorio. Entre las diversas alteraciones obser-
vadas destaca la disminución del gasto cardíaco, tanto por
reducción del volumen sistólico como de la frecuencia car-
díaca. Hay vasoconstricción periférica, que explica, en parte,
la palidez de la piel y también su frialdad y la hipersensibili-
dad al frío. Puede observarse un aumento del área cardíaca
en la radiografía de tórax, en parte debido a la dilatación del
corazón, pero con frecuencia relacionado con la existencia
de un derrame pericárdico rico en proteínas y polisacáridos.
Aparato respiratorio. Con cierta frecuencia se observan de-
rrames pleurales. En formas avanzadas puede producirse in-
filtración de los músculos respiratorios y alteración del cen-
tro respiratorio, capaces de conducir a una hipoventilación
alveolar.
Aparato digestivo. Es frecuente la macroglosia, por infiltra-
ción mixedematosa. Puede haber hinchazón y palidez de las
encías. La aclorhidria es un trastorno frecuente que afecta a
la mitad de los pacientes. En ocasiones puede aparecer ma-
labsorción. Hay una disminución de los movimientos peris-
tálticos, que produce estreñimiento. La ascitis aparece rara
vez y, cuando lo hace, suele acompañar a derrames de las
otras cavidades serosas.
Riñón. En general se observan discretas alteraciones fun-
cionales, que se traducen en una disminución del filtrado
glomerular, una reducción de la capacidad secretora y reab-
sortiva de los túbulos y una disminución de la capacidad de
concentración de la orina. El agua se elimina tardíamente.
Este retraso en la eliminación acuosa, junto con la hidrofilia
del tejido mucoide, conducen a un incremento en el volu-
men total de agua del organismo, que produce hiponatremia
dilucional. Pese a ello, el volumen plasmático está reducido.
Sangre. Las principales alteraciones se observan en la serie
roja. Suele aparecer anemia, que puede ser de tres tipos: nor-
mocítica y normocrómica por disminución de los requeri-
mientos de oxígeno y de la producción de eritropoyetina,
macrocítica, casi siempre relacionada con un déficit de vita-
mina B12, y microcítica o hipocrómica debido a un déficit de
2069
ENDOCRINOLOGÍA
hierro en relación con la presencia de hemorragias o de un
déficit de absorción. La anemia perniciosa aparece en el 12%
de los casos de hipotiroidismo de origen autoinmune.
Sistema nervioso y muscular. En el SNC destaca la lentitud
de las funciones intelectuales, incluida el habla. El paciente
se vuelve lento e indiferente, y puede aparecer ataxia de tipo
cerebeloso. La falta de concentración y de memoria, y la
somnolencia son habituales. Las alteraciones psiquiátricas de
tipo depresivo o paranoide son relativamente frecuentes, y a
veces se observan cuadros de agitación y una auténtica de-
mencia, que puede confundirse con una encefalopatía senil.
Entre las alteraciones de los órganos de los sentidos y del
SNP destacan la ceguera nocturna, la sordera y la frecuente
aparición de neuropatías periféricas por atrapamiento, muy
especialmente en el nervio mediano, producido por depósi-
tos de sustancia mucoide (síndrome del túnel carpiano). El
retraso del período de relajación de los reflejos osteotendino-
sos es muy característico.
Los movimientos de los músculos esqueléticos suelen ser
lentos, aunque la fuerza está bastante conservada. En ocasio-
nes aparece un síndrome seudomiotónico con gran incre-
mento de la masa muscular y notable retraso de la actividad
muscular. Con mucha frecuencia se detectan en el suero in-
crementos de enzimas de origen muscular, como la creatin-
fosfocinasa (CPK) y la aspartato-aminotransferasa (ASAT).
Sistema endocrino. En el hipotiroidismo primario de dura-
ción prolongada pueden aparecer algunas alteraciones im-
portantes del sistema endocrino. Entre ellas cabe citar, en la
hipófisis, la hipertrofia y la hiperplasia de las células tirotro-
pas, que pueden originar un agrandamiento de la silla turca.
Rara vez se produce de modo secundario una insuficiencia
adenohipofisaria. En cambio, es muy habitual la hiperprolac-
tinemia, a veces acompañada de galactorrea. En cuanto a las
suprarrenales, destaca la prolongación de la vida media del
cortisol. Mientras que la cortisolemia se mantiene normal, la
eliminación urinaria de 17-hidroxicorticoides (17-OHCS) y de
17-cetosteroides (17-KS) está disminuida. En casos graves
puede haber una respuesta inadecuada al estrés, de modo
que un tratamiento inicial demasiado enérgico con hormo-
nas tiroideas puede desencadenar una insuficiencia supra-
renal grave. En el área gonadal suelen existir alteraciones en
ambos sexos. En la mujer es común la disminución de la libi-
do y la aparición de ciclos anovulatorios con hemorragias
genitales. En algunos casos, si existe depresión hipofisaria,
aparece amenorrea por atrofia uterovárica. En el varón pue-
den observarse disminución de la libido, impotencia y oli-
gospermia.
Metabolismo. Entre las alteraciones del metabolismo inter-
mediario que pueden aparecer en el paciente hipotiroideo
cabe destacar una curva plana a la sobrecarga oral de gluco-
sa, con una respuesta insulínica retrasada, aumento de la
lipemia, muy especialmente de la colesterolemia en el hipo-
tiroidismo primario, y de la carotinemia. En cuanto al meta-
bolismo óseo, puede producirse una disminución de los ni-
veles de formación y resorción del hueso, que se traduce en
un incremento de la densidad ósea en el examen radioló-
gico.
En la tabla 16.18 se señala la frecuencia de aparición de
los principales signos y síntomas del hipotiroidismo.
2. Hipotiroidismo del recién nacido y del niño. El hi-
potiroidismo que aparece en los primeros días de vida suele
ser difícil de reconocer clínicamente. De hecho, muchos de
los casos diagnosticados en el cribado de diagnóstico precoz
del hipotiroidismo neonatal no revelaban prácticamente
anomalía alguna.
El hipotiroidismo en el recién nacido puede sospecharse
por la presencia de dificultades respiratorias, cianosis, icteri-
cia persistente, hernia umbilical, letargia, somnolencia, de-
sinterés por la alimentación, llanto ronco, estreñimiento o
presencia de una gran fontanela anterior o una fontanela
posterior abierta. Un dato importante, pero que evidente-
mente sólo se investiga si existe una sospecha previa, consis-
te en la ausencia de los puntos de osificación de la epífisis fe-
2070
TABLA 16.18. Síntomas y signos de hipotiroidismo
Pacientes
(%)
Sequedad de piel 62-97
Palidez 58-67
Enlentecimiento del lenguaje 48-91
Aumento de peso 48-76
Ronquera 48-74
Disminución de la memoria 48-66
Disminución de reflejos osteotendinosos 46
Hinchazón de manos, pies y cara 40-90
Estreñimiento 38-61
Adelgazamiento, sequedad o caída del cabello 32-57
Somnolencia, cansancio 25-98
Hipertensión arterial 18
Trastornos menstruales 16-58
Nerviosismo, ansiedad 13-58
Bradicardia 8-14
Derrame pleural, pericárdico o ascitis 3-4
Datos compilados de diversos autores, UTIGER, 1979.
moral distal y tibial proximal. Si el recién nacido no es diag-
nosticado y tratado correctamente, se desarrollan los signos
citados y otras características del proceso, como piel seca,
edema periorbitario, macroglosia y distensión abdominal. Se
producen, asimismo, graves defectos en el crecimiento lineal
y en el desarrollo del esqueleto en general. No obstante, los
trastornos más graves se instauran en el SNC. Así, en el ce-
rebro se produce un retraso de su crecimiento y de sus
mecanismos de maduración, lo que provoca trastornos neu-
rológicos, como temblor, espasticidad e incoordinación, y
alteraciones mentales que causan un grave defecto del desa-
rrollo intelectual. Este cuadro establecido constituye el deno-
minado cretinismo, que se conoce como esporádico cuando
aparece en zonas no carentes de yodo, en contraposición al
cretinismo endémico, mucho más proteiforme, característico
de las zonas de endemia bociosa. El tratamiento tempra-
no de la afección es fundamental, ya que de otro modo las
lesiones cerebrales se vuelven irreversibles.
Cuando el hipotiroidismo comienza entre los 6 meses y los
2 años de edad, si no se inicia un tratamiento temprano tam-
bién puede aparecer un déficit mental. En cambio, si la hipo-
función tiroidea se instaura después de los 2 años, es más di-
fícil que se produzca un retraso mental permanente. En los
niños de esta edad la enfermedad se manifiesta por letargia,
apatía y dificultad para el aprendizaje. Es fundamental la gra-
ve repercusión del déficit tiroideo sobre el crecimiento y el
desarrollo del esqueleto. La exploración radiológica demues-
tra que los núcleos de osificación que se han formado antes
del inicio del hipotiroidismo tienen una apariencia normal,
mientras que los que se forman después del comienzo de la
enfermedad lo hacen con retraso y con aspecto anormal. La
maduración sexual y el inicio de la pubertad suelen retrasar-
se. No obstante, la precocidad sexual se observa también en
ocasiones en ambos sexos en el hipotiroidismo infantil. El
mecanismo de esta precocidad sexual parece ligado a un in-
cremento de la secreción de gonadotropinas relacionado
con el aumento de la TSH. Como ya se ha señalado, en oca-
siones puede observarse la aparición de galactorrea relacio-
nada con incrementos de secreción de prolactina.
3. Coma mixedematoso. El coma mixedematoso consti-
tuye una grave emergencia de aparición infrecuente que
pone en peligro la vida del paciente hipotiroideo. Puede re-
presentar el último estadio de un mixedema de duración
muy prolongada y abandonado a su evolución espontánea,
es decir, sin tratamiento por falta de diagnóstico. Esta com-
plicación se da sobre todo en pacientes ancianos, abandona-
dos, y predomina en invierno. En otros casos, el coma mixe-
dematoso representa una complicación de la enfermedad ya
diagnosticada, aunque no siempre bien tratada. Unas veces
su aparición es espontánea, pero otras es desencadenada
por una serie de causas, entre las que cabe citar la exposi-

ción al frío, la infección, la insuficiencia respiratoria, la into-
xicación acuosa, la hipoglucemia, y el consumo de analgési-
cos, mal metabolizados por el individuo hipotiroideo.
El enfermo en coma mixedematoso presenta, además de
un coma más o menos profundo, los signos y síntomas co-
rrespondientes a un hipotiroidismo de larga evolución no tra-
tado o insuficientemente tratado. La hipotermia es común, a
veces muy intensa; se considera que una temperatura rectal
inferior a 32 °C constituye un índice de mal pronóstico. La hi-
poglucemia es poco frecuente y, cuando aparece, suele estar
producida por insuficiencia suprarrenal, ya sea por tratarse
de un hipotiroidismo hipofisario o bien por la asociación de
una enfermedad autoinmune tiroidea y suprarrenal (síndro-
me de Schmidt). La eliminación de agua está disminuida, ob-
servándose con bastante frecuencia una importante hipona-
tremia dilucional. Este trastorno se ha atribuido a una
secreción inadecuada de ADH. La intoxicación acuosa y la
hiponatremia pueden ser factores coadyuvantes del deterio-
ro de la conciencia. Por último, otro dato muy importante es
la frecuencia con que aparecen graves trastornos ventilato-
rios. Se han citado como posibles causas la depresión del
centro respiratorio, la interferencia de la conducción neuro-
nal o de la transmisión neuromuscular respiratoria, la infiltra-
ción mucoide del árbol bronquial y alteraciones en la mem-
brana alveolocapilar. En cualquier caso, la oximetría y la
pCO2 deben valorarse minuciosamente en cada paciente
afecto de coma mixedematoso y, en caso de que existan al-
teraciones ventilatorias, como se verá más adelante, se han
de tomar sin demora las medidas oportunas.
Diagnóstico. El diagnóstico de la forma completa de hipoti-
roidismo del adulto es fácil de establecer clínicamente por
poco que se tenga en cuenta dicha posibilidad. No obstante,
es curioso que una enfermedad con una sintomatología tan
florida pueda persistir durante años sin ser diagnosticada o
bien confundida con otros procesos. En las formas poco
avanzadas o paucisintomáticas, el diagnóstico clínico es más
difícil, por lo que la enfermedad a menudo pasa inadvertida.
Las formas asintomáticas del hipotiroidismo latente sólo se
pueden descubrir mediante las pruebas de laboratorio.
El diagnóstico del hipotiroidismo del recién nacido y del
niño suele ser difícil de establecer por los datos clínicos en
las fases iniciales. No obstante, si el pediatra está atento y co-
noce bien el problema, puede captar un dato guía que con-
duzca al diagnóstico. En el caso del hipotiroidismo neonatal
se ha producido un avance decisivo (véase más adelante)
con la determinación sistemática de la T4 o la TSH en el re-
cién nacido.
La determinación más útil para el diagnóstico del hipotiroi-
dismo primario es la TSH basal, que está invariablemente ele-
vada en esta afección. En la actualidad, la solicitud de la T4 li-
bre suele acompañar la de la TSH basal para establecer el
diagnóstico de hipotiroidismo. La determinación de la T4 total
no aporta ventaja alguna sobre la de la TSH y la T4 libre ante
esta sospecha diagnóstica, y todavía menos ventaja tiene la
de la T3, ya que en ocasiones la T3 sérica está poco disminui-
da o es normal, debido a una relativa mayor secreción de
esta hormona o a una superior conversión periférica de T4 en
T3. Cuando ante un caso inequívoco de hipotiroidismo con
disminución de la T4 libre la TSH es normal o baja, deben po-
nerse en marcha las exploraciones necesarias para diagnosti-
car un probable hipotiroidismo secundario o terciario.
La realización de otras pruebas tiroideas raras veces está
indicada. El estudio de la presencia en el suero de anticuer-
pos antitiroideos es una exploración válida para establecer el
diagnóstico de tiroiditis autoinmune como etiología del hipo-
tiroidismo. La gammagrafía tiroidea no está indicada en el hi-
potiroidismo del adulto. En cambio, en la hipofunción tiroi-
dea del recién nacido y del niño la gammagrafía tiroidea
puede aportar información diagnóstica adicional en el caso
de existir localizaciones ectópicas del tiroides.
La determinación de los anticuerpos anticélula parietal
gástrica está justificada en el hipotiroidismo de origen autoin-
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
mune, ya que estos anticuerpos son positivos en un tercio de
los casos y pueden acompañar o preceder a la aparición
de una anemia perniciosa.
El médico debe recordar algunos cambios bioquímicos
que pueden aparecer en el hipotiroidismo y que, aunque no
tienen valor específico, pueden ayudar a despertar la sospe-
cha de la afección. Entre ellos deben citarse el aumento del
colesterol, de la CPK, de la ASAT y de la láctico-deshidroge-
nasa (LDH).
Diagnóstico diferencial. El hipotiroidismo del adulto se
puede confundir en ocasiones con el síndrome nefrótico por
la hinchazón y la palidez de la piel; esta última y la anemia
acompañante también pueden originar confusión con proce-
sos hematológicos. No es excepcional, por tanto, que el diag-
nóstico se establezca en servicios de nefrología o hematolo-
gía donde erróneamente han sido remitidos los pacientes. En
los casos de hipotiroidismo infantil es indispensable pensar
en esta enfermedad, dada la importancia de su reconoci-
miento precoz, ante el menor trastorno del desarrollo intelec-
tual, cualquier defecto del crecimiento o de la maduración
esquelética. En todos los casos de coma metabólico debe
pensarse en la posibilidad de un coma mixedematoso, ya
que la omisión del diagnóstico correcto es muy grave en es-
tas circunstancias.
Un aspecto muy importante del diagnóstico diferencial del
hipotiroidismo consiste en la distinción entre las formas pri-
marias de las que son de origen hipofisario o hipotalámico.
Los datos clínicos ofrecen poca ayuda al respecto, con ex-
cepción de la hipercolesterolemia que se da sólo en las for-
mas primarias, la menor tendencia a la infiltración mucoide
de las formas secundarias y terciarias, o la semiología propia,
si la hay, de la afección hipotálamo-hipofisaria. (Para más
detalle, véase Enfermedades del sistema hipotálamo-hipofisa-
rio.)
Evolución y pronóstico. El pronóstico ha variado radical-
mente desde la introducción de la terapéutica sustitutiva. An-
tes de ésta los pacientes sobrevivían 10-20 años de manera
precaria y solían fallecer por insuficiencia cardíaca, infeccio-
nes intercurrentes o coma mixedematoso. En la actualidad,
el hipotiroideo adulto correctamente tratado consigue librar-
se de todos los signos y síntomas de la enfermedad y alcanza
una supervivencia normal. En el hipotiroidismo del recién
nacido y del niño el pronóstico depende de la prontitud con
que se realicen el diagnóstico y el tratamiento de la afección.
Ya se ha comentado que el retraso en su inicio implica el
grave riesgo de que el paciente presente como secuela un
déficit mental permanente. Este peligro es tanto mayor cuan-
to más precoz es la aparición del hipotiroidismo, y disminu-
ye mucho cuando la enfermedad se inicia después de los
2 años de edad. Las anomalías del esqueleto y el déficit de
crecimiento son más reversibles que el retraso mental, pero
también pueden convertirse en definitivos si el tratamiento
sustitutivo tarda mucho en instaurarse.
Es importante recordar aquí que no todas las formas de hi-
potiroidismo son definitivas e irreversibles, ya que algunas
son transitorias (tabla 16.19). Las formas más habituales de
hipotiroidismo transitorio en el adulto son las que aparecen
tras la tiroidectomía subtotal en la enfermedad de Graves-Ba-
sedow o en el bocio multinodular, tras la hemitiroidectomía
TABLA 16.19. Formas de hipotiroidismo transitorio
Tiroidectomía subtotal
Hemitiroidectomía por adenoma tóxico
Terapéutica con 131I en el hipertiroidismo
Tiroiditis de De Quervain (fase avanzada)
Tiroiditis indolora linfocitaria (fase avanzada)
Hipotiroidismo fugaz en el posparto
Hipotiroidismo transitorio del recién nacido
Hipotiroidismo producido por fármacos (amiodarona) u otras
sustancias
2071
ENDOCRINOLOGÍA
en el adenoma tóxico o tras la terapéutica con radioyodo en
la enfermedad de Graves-Basedow o en los bocios nodulares
tóxicos. En cualquiera de estos casos está justificada la abs-
tención terapéutica durante un plazo que puede alcanzar los
6 meses si los síntomas y signos de hipotiroidismo no son im-
portantes, ya que de este modo muchos de estos pacientes
podrán recuperar el eutiroidismo gracias al consiguiente in-
cremento y acción de la TSH sobre el tejido tiroideo residual.
Otra forma de hipotiroidismo transitorio es el que puede apa-
recer en fases avanzadas de la tiroiditis subaguda de De
Quervain. Este hipotiroidismo suele ser de intensidad y dura-
ción moderadas, de modo que rara vez tiene traducción clí-
nica, pudiendo sólo demostrarse por las correspondientes
determinaciones hormonales. Otro tipo de hipofunción tiroi-
dea transitoria en el adulto es la que puede aparecer en una
fase avanzada de evolución de la tiroiditis indolora linfocita-
ria, ya sea en la forma aislada o bien asociada con el puerpe-
rio (tiroiditis posparto).
Otra forma interesante de hipotiroidismo transitorio es la
que en ocasiones presenta el recién nacido y que es bien co-
nocida desde que se han puesto en marcha los programas de
detección del hipotiroidismo congénito. El hipotiroidismo
transitorio neonatal puede ser producido por déficit de yodo,
por paso transplacentario de diversas sustancias bociógenas,
entre las que debe incluirse el mismo yodo, o quizá por paso
de anticuerpos antitiroideos (ILLIG, 1979). La reevaluación del
hipotiroidismo neonatal no debe efectuarse antes de la edad
de un año para que la supresión temporal de la medicación
resulte lo menos nociva posible para el cerebro. La técnica
más adecuada, según RUTH ILLIG, consiste en el cambio de
medicación tiroidea, pasando a administrar T3 durante 3 se-
manas; tras una interrupción de la medicación durante 5-7
días se determinan las hormonas tiroideas y la TSH, pu-
diendo opcionalmente realizarse una gammagrafía y una
captación de radioyodo. Esta pauta de exploración suele
proporcionar una información suficiente para establecer un
diagnóstico definitivo.
Un aspecto interesante en relación con el estudio evoluti-
vo del hipotiroidismo es el que hace referencia a la tiroiditis
autoinmune asintomática con hipotiroidismo latente. El diag-
nóstico de esta entidad se establece por la presencia de anti-
cuerpos antitiroideos séricos con una TSH elevada y cifras de
hormonas tiroideas normales. Se sabe que los anticuerpos
antitiroideos circulantes pueden desaparecer y las cifras de
TSH disminuir espontáneamente, de modo que muchos
de estos pacientes nunca llegarán a padecer un hipotiroidis-
mo clínico. Los estudios realizados permiten afirmar que la
probabilidad de sufrir un hipotiroidismo clínico aumenta
cuando están presentes las dos anomalías (anticuerpos anti-
tiroideos positivos y TSH elevada) y sobre todo cuando exis-
ten niveles muy elevados de hormona tirotropa. A partir de
los datos señalados, la conducta más oportuna ante una tiroi-
ditis autoinmune asintomática con hipotiroidismo latente, es-
pecialmene si la TSH está poco elevada, consistiría en limi-
tarse a un control periódico del paciente sin realizar ningún
tipo de tratamiento. El tema, no obstante, es objeto de con-
troversia, ya que algunos autores creen más oportuno tratar a
estos pacientes con el fin de corregir las posibles alteracio-
nes clínicas o bioquímicas inaparentes.
Tratamiento. Consiste en la administración ininterrumpida
y con dosis adecuadas de hormonas tiroideas. Dado que,
con excepción de los casos de hipotiroidismo transitorio, la
situación de hipofunción tiroidea es definitiva e irreversible,
el inicio del tratamiento debe ir precedido por una amplia
explicación al paciente y a sus familiares en la que se precise
la necesidad de mantenerlo de forma ininterrumpida duran-
te toda la vida.
La tiroidoterapia se ha efectuado con los siguientes prepa-
rados, todos ellos útiles para conseguir el control de la enfer-
medad: tiroides desecado, tiroglobulina, levotiroxina, T3 y
una mezcla de estas dos últimas hormonas en la proporción
de 9:1 o de 4:1. Aunque con todos ellos se consigue un buen
2072
control del hipotiroidismo, existen datos definitivos para juz-
gar que el preparado de elección es la levotiroxina (L-tiroxi-
na, tiroxina, T4). Tras el inicio de su administración se produ-
ce un incremento lento y gradual de las concentraciones
séricas de T4 y T3, y con la dosis adecuada de sustitución se
consigue mantener aquéllas dentro de los límites de la nor-
malidad. En cambio, esto no ocurre si se utilizan tiroides de-
secado o tiroglobulina, ya que se ha comprobado que su ri-
queza en T4 y T3 varía ampliamente. En enfermos tratados
con dosis de tiroides desecado aparentemente correctas es
frecuente observar cifras elevadas de T3 circulante. Lo mismo
ocurre al utilizar dosis, al parecer adecuadas, de T3 o de un
preparado con mezcla de T4 y T3. El tema está, pues, definiti-
vamente resuelto, y debe considerarse a la levotiroxina
como el tratamiento de elección. Sólo existe alguna indica-
ción aislada de administración de T3 basada en la rapidez
con que se instauran y desaparecen sus efectos. La equiva-
lencia aproximada de los preparados de tiroides de uso clíni-
co a la dosis diaria con la que suele obtenerse una buena
compensación del hipotiroidismo del adulto es la siguiente:
120 mg de tiroides desecado, 125 µg de levotiroxina o 50 µg
de T3. Desde que se utiliza casi sólo la levotiroxina para el
tratamiento del hipotiroidismo y se puede controlar su efica-
cia con métodos de alta sensibilidad para la determinación
de la TSH, diversos estudios han demostrado que las dosis re-
queridas de T4 son algo menores de las que se estimaba hace
algunos años. En la actualidad, la dosis media de T4 requeri-
da para el tratamiento del hipotiroidismo del adulto oscila
entre 0,11 y 0,13 mg diarios. Esta dosis media, no obstante,
sufre importantes variaciones individuales que han de esti-
marse en cada paciente. Las necesidades de T4 disminuyen
con la edad, de modo que tienen un valor medio de 0,09-
0,11 mg/día en los pacientes mayores de 60 años. Existen da-
tos recientes basados en frecuentes determinaciones de la
TSH basal (MANDEL et al, 1990) que demuestran que muchas
pacientes hipotiroideas requieren un discreto aumento de la
dosis de levotiroxina en el curso del embarazo.
Seguidamente se comentan las pautas terapéuticas más re-
comendables en el hipotiroidismo del adulto, en el del niño
y en el coma mixedematoso. El inicio del tratamiento en el
hipotiroidismo del adulto debe realizarse con precaución en
los casos graves de evolución prolongada, en individuos de
edad avanzada y en pacientes afectos de hipertensión arte-
rial, arritmias, insuficiencia cardíaca o cardiopatía isquémica.
Cuando se suman más de una de las circunstancias citadas,
el inicio de la medicación debe ser muy prudente. Otra cir-
cunstancia que obliga a extremar la prudencia es que se tra-
te de un hipotiroidismo secundario o terciario con hipocorti-
cismo acompañante. En tal caso, la tiroidoterapia no debe
iniciarse antes de haber instaurado la corticoterapia sustituti-
va, ya que de otro modo podría desencadenar una grave cri-
sis addisoniana. En adultos jóvenes con corazón sano la
dosis inicial de tiroxina puede ser de 0,05-0,1 mg/día según
sea la intensidad del proceso. En los pacientes mayores de
45 años o afectos de cardiopatía la dosis inicial debe oscilar
entre 0,025 y 0,05 mg/día. En los individuos de edad avanza-
da afectos de cardiopatía isquémica o arritmias cardíacas, la
dosis inicial debe ser especialmente prudente, oscilando en-
tre 0,0125 y 0,025 mg/día. En los pacientes con cardiopatía
isquémica la tiroidoterapia suele ser un factor desencade-
nante o agravante de las crisis de angina, por lo que las dosis
iniciales de levotiroxina deben ser muy prudentes, como ya
se ha indicado, y los eventuales incrementos han de instau-
rarse lenta y espaciadamente. El adecuado manejo de la ti-
roidoterapia y de la medicación antianginosa puede permitir
obtener una buena compensación del hipotiroidismo, pero
en ocasiones es mejor tolerar un pequeño grado de hipofun-
ción tiroidea que exponerse a una agravación de la angina.
Los pacientes en la fase inicial del tratamiento deben con-
trolarse con relativa frecuencia (4-6 semanas). En las visitas
de control debe hacerse una valoración cuidadosa de los sig-
nos y síntomas de la enfermedad y examinar los datos del la-
boratorio (T4 libre y TSH). El objetivo, que va obteniéndose

paulatinamente, es la desaparición de todos los signos y sín-
tomas del hipotiroidismo y también la normalización de los
datos de laboratorio, sobre todo los de la TSH. Una vez al-
canzados estos objetivos, las visitas de control pueden espa-
ciarse mucho, ya que las necesidades de hormonas tiroideas
sufren muy pocas variaciones. En opinión del autor, si no
hay alguna razón que aconseje lo contrario, es suficiente una
revisión clínica y analítica una vez al año.
La estrategia terapéutica en el hipotiroidismo del recién na-
cido y del niño es algo distinta, ya que en modo alguno es
permisible una hipodosificación, aunque sea por poco tiem-
po, pues esta situación metabólica es muy perjudicial para la
maduración esquelética y, sobre todo, para el desarrollo
mental. Es preferible que exista una sobredosificación mode-
rada antes que correr el riesgo de un déficit en la medica-
ción. No obstante, este exceso de dosificación tampoco está
exento de riesgos, ya que se ha descrito una maduración
ósea acelerada con sinostosis craneal prematura y eventual
incremento de la presión intracraneal y consiguiente sufri-
miento cerebral.
La dosis diaria inicial aconsejada de levotiroxina para el
recién nacido es de 0,025 mg los tres primeros días, para pa-
sar después a 0,05 mg/día. Durante los primeros 1-2 años de
vida la TSH basal no es del todo eficiente para controlar la
dosificación, cuyo objetivo ha de ser mantener la T4 total su-
perior a los 10 µg/dL. A partir de los 2 años de edad el cua-
dro clínico y la TSH basal son los mejores datos para ajustar
la dosis de tiroxina. La dosis de T4 ideal en los niños de 1 a 5
años oscila alrededor de los 6 µg/kg/día, en los de 6 a 10
años es de 4 µg/kg/día y a partir de los 11 años hasta el final
de la adolescencia es de 3 µg/kg/día. Estas dosis orientativas
son relativas e incluso realmente superiores a las del adulto.
Este hecho está justificado por el objetivo ya citado de evitar
en cualquier caso la hipodosificación, pero también hay que
relacionarlo con el hecho de que la degradación de la tiroxi-
na en el niño es aproximadamente un 50% superior a la de
los adultos.
El coma mixedematoso constituye una emergencia médica
de extraordinaria gravedad que exige un tratamiento minu-
cioso y urgente. La pauta terapéutica del coma mixedemato-
so es compleja, en parte motivo de discusión, y debe ajustar-
se en cada caso a las necesidades particulares del paciente.
Un aspecto especialmente controvertido en el tratamiento
del coma mixedematoso es el referente a la pauta y el tipo
de hormonas tiroideas que se han de administrar. Algunos
autores defienden la administración de T3 por la rapidez de
su acción, otros la de T4, y otros una pauta combinada; asi-
mismo, mientras unos postulan la administración inicial de
dosis altas, hay quienes consideran que estas dosis son inne-
cesarias e, incluso, peligrosas.
Además, existe el problema de la vía de administración,
ya que en España sólo se dispone de preparado inyectable
de levotiroxina. La T3 puede, no obstante, ser administrada
por sonda nasogástrica. En nuestra opinión, los argumentos
para defender las dosis elevadas (500 µg de levotiroxina por
vía intravenosa como dosis inicial) no resultan convincentes,
y sus riesgos pueden superar a sus ventajas. Entre las diversas
pautas de dosificación defendidas por diferentes autores
cabe destacar la propuesta por WARTOFSKY (1991), quien
combina la administración de 0,01 mg de T3 cada 8 h, desde
el inicio del tratamiento hasta que el paciente pueda pasar a
la tiroidoterapia normal de mantenimiento, con la adminis-
tración de levotiroxina mediante una dosis intravenosa ini-
cial de 0,2-0,3 mg, seguida de otra de 0,1 mg por la misma vía
a las 24 h, y una de 0,05 mg el tercer día, que el paciente pue-
de ya tomar por vía oral si está consciente. Con esta pauta
combinada se pretende satisfacer las necesidades inmedia-
tas de hormona y, al mismo tiempo, restablecer de modo
paulatino el pool extratiroideo de tiroxina. A pesar de que
esta pauta parece muy razonable, creemos que la tiroidotera-
pia en el coma mixedematoso debe ajustarse a cada situa-
ción individual en función de la edad del paciente, la situa-
ción circulatoria y el estado ventilatorio. La edad más
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
avanzada y el compromiso circulatorio o ventilatorio son ín-
dices para escoger más bien dosis bajas iniciales de tiroidote-
rapia, mientras que en individuos de menos edad y sin gran-
des problemas en las áreas circulatoria y ventilatoria se
puede comenzar con dosis mayores. En nuestra opinión la
administración simultánea de hidrocortisona es obligada
(100 mg intravenosos cada 8-12 h en la fase inicial), ya que
en una emergencia no puede descartarse el origen hipotalá-
mico o hipofisario del hipotiroidismo y, por otra parte, aun
en el mixedema primario existe un déficit de secreción de
ACTH en el estrés. Las dosis de hidrocortisona se disminuyen
paulatinamente a medida que se va produciendo la mejoría
del paciente y se pasa a la vía oral y a la dosis de sustitución
definitiva en los casos de hipotiroidismo secundario o tercia-
rio o bien a la supresión en los casos de mixedema primario.
Los trastornos hidroelectrolíticos deben corregirse con
atención en estos pacientes, pero es necesario tener en cuen-
ta que los requerimientos de agua son escasos, ya que suelen
presentar retención acuosa, la respiración se halla disminui-
da y las hormonas tiroideas administradas inician la movili-
zación del líquido intersticial. En nuestra experiencia (SOLER-
OBRADORS et al, 1975), las necesidades iniciales de líquido no
superan los 1.000 mL/día de suero glucosado isotónico. La
administración de sodio debe ajustarse individualmente se-
gún el grado de hiponatremia, aunque debe tenerse en cuen-
ta que dicho trastorno es en buena parte dilucional. De
acuerdo con este criterio, y dado que el pool total de sodio
suele ser normal o estar aumentado, este electrólito sólo
debe administrarse si las cifras de natremia son inferiores a
128-125 mEq/L. El aporte de glucosa debe, asimismo, ajustar-
se en cada caso, de modo que si el déficit es importante ha
de administrarse una solución glucosada hipertónica.
Una terapéutica ventilatoria adecuada es obligada si existen
hipoxemia e hipercapnia. La pauta de ventilación mecánica
debe ser muy cuidadosa, puesto que la producción de CO2 y
el consumo de O2 de estos pacientes están francamente dis-
minuidos. Hay que indicar volúmenes corrientes iniciales no
superiores a 8 mL/kg, con frecuencias bajas (8-10 respiracio-
nes/min), con estricto control gasométrico, para evitar la alca-
losis respiratoria por el respirador, siempre peligrosa por la
concomitancia de los trastornos hidroelectrolíticos.
En caso de infección, ésta debe tratarse en la forma ade-
cuada. Por último, la hipotermia no exige un tratamiento es-
pecial, excepto que la temperatura sea inferior a 30 °C y, aun
en este caso, el recalentamiento debe ser lento y progresivo
y no ha de iniciarse hasta que se haya comenzado el trata-
miento hormonal.
Esta serie de medidas complejas e individualizadas, que
evidentemente requieren el ingreso del paciente en una
unidad de cuidados intensivos con experiencia en el trata-
miento del coma mixedematoso, permite mejorar algo el
pronóstico de la afección, que aún en la actualidad se asocia
con una cifra de mortalidad tan elevada como el 60% (WAR-
TOFSKY, 1991).
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Hipertiroidismo*
En sentido amplio se denomina hipertiroidismo a la pre-
sencia de un trastorno funcional del tiroides caracterizado
por la secreción, y el consiguiente paso a la sangre, de canti-
dades excesivas de hormonas tiroideas en relación con las
necesidades del organismo. Este trastorno hiperfuncional ti-
roideo, con independencia de su etiología y su sustrato ana-
tómico, se traduce por un cuadro clínico de gran expresivi-
dad denominado hipertiroidismo o tirotoxicosis.
Clasificación. En la tabla 16.20 se muestra una clasificación
de los procesos que cursan con hipertiroidismo.
La enfermedad de Graves-Basedow constituye la entidad
más importante por su frecuencia, de modo que a menudo
se identifican con ella los términos genéricos de hipertiroidis-
mo o tirotoxicosis. Por esta razón, el cuadro general de la hi-
perfunción tiroidea se estudiará junto con dicha entidad
morbosa.
El adenoma tóxico y el bocio multinodular tóxico constitu-
yen dos entidades, quizá relacionadas, que cursan con hiper-
tiroidismo y cuya etiología es completamente distinta de la
del morbo de Basedow.
El otro grupo incluye una serie de procesos, alguno de los
cuales se estudiará en otros apartados, que en ciertas ocasio-
nes pueden cursar con hipertiroidismo.
Enfermedad de Graves-Basedow
Conocida en Europa continental como enfermedad de Ba-
sedow o de Parry –por ser este autor quien describiera, por
vez primera, la enfermedad en 1786, aunque en 1840 lo hicie-
ra en forma mucho más perfecta el médico de Merseburgo,
Basedow– y, en los países anglosajones, como enfermedad
de Graves, se trata de una afección multisistémica, de pato-
genia autoinmune y caracterizada clínicamente por: a) hi-
perplasia difusa de la glándula tiroides con hiperfunción (ti-
rotoxicosis); b) oftalmopatía infiltrativa, y c) en ocasiones,
mixedema pretibial. Lo más común es que varias de las ma-
nifestaciones clínicas citadas aparezcan combinadas, si no
todas ellas, por lo menos dos, entre las que no suele faltar la
tirotoxicosis, que es, sin duda, el elemento más importante
de la entidad nosológica. Sin embargo, de manera excepcio-
nal, puede aparecer aislada una sola de las manifestaciones
citadas menos frecuentes, como el exoftalmos infiltrativo o
incluso el mixedema pretibial, sin tirotoxicosis. Lo habitual es
que, tarde o temprano, se instaure la sintomatología típica de
la tirotoxicosis que aclara definitivamente el cuadro clínico.
La enfermedad es de aparición frecuente, aunque su inci-
dencia real resulta difícil de establecer. Se ha calculado que
la prevalencia del proceso en EE.UU. alcanza al 0,4% de la
población. En un estudio epidemiológico realizado en la po-
blación de Wickham (Inglaterra) la incidencia pasada y pre-
sente de la enfermedad alcanzaba al 2,7% en las mujeres y 10
veces menos en los varones (TUNBRIDGE et al, 1977). La enfer-
medad de Graves-Basedow constituye, por su frecuencia, la
*M. Foz Sala y A. Sanmartí Sala
2074
TABLA 16.20. Clasificación de los procesos que cursan
con hipertiroidismo
Enfermedad de Graves-Basedow
Bocios nodulares tóxicos
Adenoma tóxico
Bocio multinodular tóxico
Otros procesos que pueden cursar con hiperfunción tiroidea
entidad más importante entre las que producen hipertiroidis-
mo. Está ampliamente difundida por todas las áreas geográfi-
cas y puede aparecer a cualquier edad, aunque se observa,
sobre todo, en la tercera y la cuarta décadas de la vida.
Al igual que la mayoría de las tiroidopatías, y como se ha se-
ñalado, la enfermedad de Graves-Basedow es mucho más fre-
cuente en la mujer que en el varón. La incidencia en relación
con el sexo varía con la edad, de modo que después de los
45 años la relación es sólo de 3:1 a favor de la mujer, y antes
de los 8 años es tan frecuente en las niñas como en los niños.
Etiopatogenia. El hito fundamental para la comprensión pa-
togénica de esta enfermedad se produjo en 1956, cuando
ADAMS y PURVES descubrieron en el suero de estos pacientes
la existencia de una inmunoglobulina capaz de estimular el
tiroides del ratón, el estimulante tiroideo de acción prolonga-
da (LATS). A partir de entonces se han producido notables
avances, sobre todo en el campo de las alteraciones inmuno-
lógicas, pero también en el de los aspectos etiológicos.
En la actualidad está bien establecido que las inmunoglo-
bulinas del tipo G, que se encuentran en el suero de estos pa-
cientes, son autoanticuerpos dirigidos contra el componente
de la membrana celular tiroidea, entre los que se incluye el
propio receptor de la TSH. Esta unión de las inmunoglobuli-
nas con el receptor activa el sistema adenilciclasa dando lu-
gar a una serie de reacciones que producen el crecimiento ti-
roideo y la hipersecreción hormonal. La denominación de
estos autoanticuerpos resulta compleja y algo confusa, y ha
estado determinada, en gran parte, por el fundamento de las
distintas técnicas utilizadas para su valoración. En este apar-
tado se utiliza la denominación TSI (thyroid stimulating im-
munoglobulin) para indicar la capacidad de estas immuno-
globulinas en la estimulación de la actividad del sistema
adenilciclasa en diversos cultivos celulares.
Un elevado porcentaje de los pacientes afectos por la en-
fermedad de Graves presenta, además, en su suero anticuer-
pos antitiroglobulina, antisegundo antígeno coloide y antipe-
roxidasa tiroidea (antimicrosoma), lo cual constituye un
dato más que confirma la alteración inmunitaria de esta afec-
ción. En los últimos años, diversos estudios han demostrado
que el suero de estos pacientes contiene, además, otros anti-
cuerpos denominados TGI (thyroid growth immunoglobulin),
caracterizados por la capacidad de producir crecimiento ti-
roideo tras su unión con el receptor de TSH, sin estimular ne-
cesariamente la función.
La inmunidad celular también podría participar en la pato-
genia del proceso. A partir de una publicación inicial en
1983 (PUJOL-BORRELL et al), este grupo de trabajo y otros auto-
res han puesto de manifiesto hallazgos que podrían tener
gran trascendencia en la comprensión de la patogenia de la
enfermedad de Graves-Basedow y de otros procesos autoin-
munes. Es bien conocido que el primer estadio en la produc-
ción de cualquier respuesta inmunitaria consiste en la pre-
sentación del antígeno a las células del sistema inmune, y
que ésta es realizada por células especializadas en esta fun-
ción, como los macrófagos y las células dendríticas. En las
publicaciones citadas se ha puesto de manifiesto que las cé-
lulas foliculares tiroideas expresan moléculas HLA de clase II
en su membrana cuando son activadas por determinadas lin-
focinas, y que también se encuentra esta expresión de forma
espontánea en células foliculares de tiroides en la enferme-
dad de Graves-Basedow y en la tiroiditis de Hashimoto. Estos
hallazgos condujeron a la formulación de una nueva hipóte-

sis patogénica de la enfermedad de Graves-Basedow y de
otros procesos autoinmunes por el citado grupo de trabajo
(PUJOL-BORRELL, BOTTAZZO). Según esta hipótesis, un desenca-
denante, hasta ahora desconocido, daría lugar a la produc-
ción de interferón gamma por los linfocitos T, que induciría
la expresión de HLA de clase II en las células foliculares tiroi-
deas. Éstas presentarían, así, sus autoantígenos a los linfoci-
tos T colaboradores, iniciándose, de este modo, la respuesta
inmunitaria. Esta respuesta, en situación de déficit de los me-
canismos supresores de la inmunidad, originaría la enferme-
dad autoinmune.
La patogenia de la oftalmopatía infiltrativa que forma parte
del cuadro clínico de la enfermedad de Graves-Basedow no
está perfectamente aclarada, aunque también en este campo
se han producido notables avances en los últimos años. Hoy
día se acepta que la oftalmopatía de Graves es también una
enfermedad autoinmune dirigida, casi con toda certeza, con-
tra los antígenos de la musculatura extraocular. Se ha demos-
trado la existencia de anticuerpos y de respuestas de la inmu-
nidad celular dirigidos contra los citados antígenos, pero
todavía no ha podido establecerse con certeza si las lesiones
tisulares son producidas por linfocitos citotóxicos, por inmu-
nocomplejos circulantes o por autoanticuerpos.
La afección de la musculatura extraocular ocurre, en ma-
yor o menor grado, en la gran mayoría de los pacientes afec-
tos de enfermedad de Graves-Basedow, y por otra parte sólo
en algunos pacientes con oftalmopatía de Graves no ha sido
posible demostrar la presencia de alteraciones tiroideas.
Pese a que algunos autores sostienen que es mejor conside-
rar la oftalmopatía de Graves como una entidad separada, de
acuerdo con la indudable realidad clínica parece más ade-
cuado seguir considerándola una parte integrante de la en-
fermedad de Graves-Basedow.
En cuanto a los factores etiológicos que pueden poner en
marcha la alteración inmunológica de la enfermedad de Gra-
ves-Basedow, los conocimientos son más limitados, aunque
también en este campo se han producido avances. Diversos
estudios han demostrado que existe una agregación familiar
hereditaria de la enfermedad de Graves y de otras tiroidopa-
tías autoinmunes y también una asociación y agregación fa-
miliar entre esta enfermedad y otras alteraciones no tiroideas
de conocida patogenia autoinmune. Otro argumento impor-
tante a favor de la predisposición genética a padecer esta en-
fermedad se relaciona con el descubrimiento de su asocia-
ción con la presencia de determinados antígenos del sistema
mayor de histocompatibilidad.
Es probable que otros factores, como infecciones víricas,
algunos fármacos y especialmente los yoduros, puedan ac-
tuar como desencadenantes del proceso por un mecanismo
no bien conocido. Es clásica la noción de que el estrés, so-
bre todo psíquico, puede preceder a la aparición de la enfer-
medad de Graves-Basedow.
En resumen, con los conocimientos actuales (1993), es posi-
ble afirmar que la enfermedad de Graves-Basedow es un proce-
so de patogenia autoinmune, en el que la hiperfunción tiroidea
depende de la producción de inmunoglobulinas estimulantes
del tiroides que ocurre en una población predispuesta, a tra-
vés, en parte, de los genes del sistema HLA, predominantemen-
te femenina, por herencia de una alteración inmunológica de
mecanismo desconocido. Es posible, aunque no se ha compro-
bado, que diversos factores etiológicos como las infecciones ví-
ricas, los fármacos, la administración de yoduros o las emocio-
nes puedan actuar como desencadenantes de la afección a
través de mecanismos desconocidos capaces de influir en la
homeostasia inmunológica del paciente.
Anatomía patológica. El tamaño del tiroides está agranda-
do y su peso suele oscilar entre 30 y 150 g. La glándula está
hipervascularizada y presenta un aspecto carnoso, con la su-
perficie relativamente lisa.
Desde el punto de vista microscópico destacan la hipertro-
fia y la hiperplasia del epitelio folicular; los folículos suelen
aumentar de tamaño, con incremento de la altura de las cé-
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
lulas foliculares, que pueden adoptar una disposición papi-
lar. La luz del folículo aparece más pequeña y con menos co-
loide, y en la periferia del coloide y en contacto con las célu-
las foliculares se observan vacuolas de resorción. Es muy
frecuente la existencia de una rica infiltración linfoide.
El aspecto histológico del tiroides en la enfermedad de
Graves se normaliza notablemente cuando el paciente se so-
mete a tratamiento con yodo. En cambio, la administración
de tioderivados acentúa los cambios hiperplásicos de la
glándula.
La enfermedad de Graves-Basedow produce también alte-
raciones anatomopatológicas extratiroideas, entre las que de-
ben destacarse las siguientes:
Órbita. Se aprecia abundante infiltración celular, especial-
mente linfoplasmocitaria. Asimismo, hay un edema impor-
tante, con aumento de la grasa retrorbitaria y depósito de
mucopolisacáridos.
Musculatura orbitaria. Habitualmente se observa un au-
mento del grosor de la musculatura por infiltración inflama-
toria crónica, aumento de los mucopolisacáridos intersticia-
les y fibrosis, mientras que las fibras musculares se atrofian e
hialinizan (seudohipertrofia de la musculatura orbitaria).
Órganos linfáticos. Hay hiperplasia linfoide con aumento
de tamaño del bazo y del timo.
Musculatura esquelética. En algunos casos se observan
atrofia celular, vacuolización, pérdida de la estriación, infil-
tración grasa y depósito de mucopolisacáridos en el intersti-
cio. En ocasiones hay lesiones similares en el miocardio.
Huesos. Puede advertirse pérdida de masa ósea, con au-
mento de la actividad de remodelado.
Cuadro clínico. La tríada que caracteriza el proceso está
constituida por hipertiroidismo, bocio difuso y oftalmopatía. A
esta tríada diagnóstica cabría añadir un cuarto elemento, ca-
racterístico, pero de aparición muy poco frecuente que es el
mixedema pretibial. Como más adelante se indica, la enfer-
medad se presenta muy a menudo con una forma clínica in-
completa o disociada, realidad que siempre debe recordarse
para facilitar la labor diagnóstica.
Dividiremos este apartado en seis subapartados. En los
cuatro primeros se describen la citada tríada diagnóstica y el
mixedema pretibial, en el quinto las principales formas clíni-
cas del proceso, y en el sexto las complicaciones que pue-
den plantear problemas más graves en el curso de la enfer-
medad.
1. Hipertiroidismo. El incremento de hormonas tiroideas
circulantes puede producir diversos signos y síntomas por al-
teraciones funcionales de los aparatos y sistemas del organis-
mo.
Alteraciones generales. Destacan las relacionadas con una
excesiva termogénesis del organismo. Los pacientes advier-
ten un aumento de sensibilidad al calor, y suelen referir su-
dación excesiva, que es caliente y generalizada. Entre los sín-
tomas y signos generales deben destacarse también astenia,
poliuria y polidipsia frecuente y pérdida de peso, aunque el
apetito suele estar conservado o incluso aumentado.
Piel y faneras. La piel está caliente y húmeda como resulta-
do de vasodilatación cutánea y excesiva sudación. Con fre-
cuencia se aprecia eritema palmar. Pueden observarse au-
mento o disminución de la pigmentación cutánea, que tiene
distinto significado fisiopatológico. La hiperpigmentación pa-
rece estar relacionada con una posible hipersecreción de
ACTH secundaria a un metabolismo acelerado del cortisol,
mientras que la hipopigmentación en forma de vitíligo con-
siste en una alteración de la piel, también de patogenia au-
toinmune, que con frecuencia se asocia con la enfermedad
de Graves-Basedow. Otra alteración de la piel, no relaciona-
da con la hipersecreción de hormonas tiroideas sino con la
patogenia autoinmune del proceso, es el mixedema pretibial
o dermopatía infiltrativa, que aparece en ocasiones en la en-
fermedad de Graves-Basedow (véase más adelante).
El cabello se vuelve fino y en ocasiones frágil. Las uñas pue-
den sufrir también alteraciones, transformándose en blandas y
2075
ENDOCRINOLOGÍA

friables. En ocasiones aparece una alteración característica TABLA 16.21. Frecuencia de los diversos síntomas y signos
denominada uñas de Plummer, que consiste en un fenómeno en 247 pacientes afectos de enfermedad de Graves-Basedow*
de onicólisis con despegamiento de la parte distal de la uña
del lecho ungueal. Síntomas (%) Signos (%)
Aparato circulatorio. Las repercusiones del hipertiroidismo
Nerviosismo o 99 Taquicardia 100
sobre el aparato circulatorio son constantes y pueden adqui- intranquilidad Bocio 100
rir gran trascendencia clínica. La resistencia vascular periféri- Hiperhidrosis 91 Piel fina, caliente y roja 97
ca está disminuida y el gasto cardíaco aumentado como con- Hipersensibilidad 89 Temblor 97
secuencia del incremento del volumen sistólico y de la al calor Soplo en región tiroidea 77
frecuencia cardíaca. El aumento de esta última es constante, Palpitaciones 89 Signos oculares 71
de modo que prácticamente puede descartarse el diagnósti- Astenia 88 Fibrilación auricular 10
co de hipertiroidismo si no existe taquicardia. El pulso es a Pérdida de peso 85 Esplenomegalia 10
menudo saltón como consecuencia de un incremento de la Sed 82 Ginecomastia 10
Disnea 75 Eritema palmar 8
presión sistólica y de un descenso de la diastólica. Los tras- Debilidad muscular 70
tornos del ritmo, y muy especialmente la fibrilación auricu- Hiperorexia 65
lar, aparecen con mucha frecuencia. Síntomas oculares 54
Los pacientes afectos de enfermedad de Graves-Basedow Caída del cabello 50
presentan con mayor frecuencia prolapso de la válvula mi- Edema de piernas 35
tral. Los factores patogénicos de esta asociación no se cono- Hiperdefecación 33
cen, aunque la causa no parece ser el hipertiroidismo, ya (sin diarrea)
que esta asociación no se observa en los pacientes afectos Diarrea 23
Anorexia 9
de bocio multinodular tóxico. Estreñimiento 4
Aparato digestivo. Los pacientes refieren a menudo altera- Aumento de peso 2
ciones del ritmo intestinal. La diarrea intensa es infrecuente,
pero son comunes la mayor frecuencia y la menor consisten- *Tomada de WILLIAMS, 1992.
cia de las deposiciones. En formas graves de la enfermedad
pueden detectarse alteraciones de las enzimas hepáticas y
en casos graves puede aparecer hepatomegalia e ictericia. Metabolismo. El exceso de hormonas tiroideas circulantes
Sangre y sistema hematopoyético. Puede aparecer anemia produce diversos efectos metabólicos en el organismo. Sólo
normocrómica y normocítica y también anemia perniciosa; se hará una breve referencia a los efectos sobre los hidratos
este último caso representa la asociación de un proceso, asi- de carbono, las grasas, las proteínas y la regulación del cal-
mismo, de patogenia autoinmune. cio y del fósforo.
Las alteraciones de la serie blanca no son relevantes. En La curva de glucemia suele ser anormal en el hipertiroidis-
casos muy graves pueden observarse esplenomegalia y ade- mo. La anomalía más característica consiste en la aparición
nopatías. de un pico elevado a la hora, con una cifra normal o casi
Sistemas nervioso y muscular. El paciente hipertiroideo re- normal a las 2 h. La secreción de insulina suele estar aumen-
fiere nerviosismo, agitación, inquietud, taquilalia, hipercine- tada.
sia y labilidad emocional. A diferencia de los enfermos an- El metabolismo de las grasas está muy acelerado en el hi-
gustiados, el hipertiroideo es hiperactivo y sólo está limitado pertiroidismo, tanto su producción como su degradación,
por su fatigabilidad, en parte de origen muscular y agrava- pero las anomalías resultantes, fácilmente objetivables por el
da por el insomnio que a menudo padece. De forma excep- laboratorio, consisten en un incremento de los ácidos grasos
cional, el hipertiroidismo puede producir reacciones psicóti- libres circulantes y en una disminución de la colesterolemia.
cas de tipo maníaco depresivo, esquizoide o paranoide. El metabolismo de las proteínas está muy aumentado,
La exploración permite objetivar un temblor fino sobre pero sobre todo su degradación, lo que se traduce en un ba-
todo en las manos extendidas, pero también en la lengua y lance negativo de nitrógeno, pérdida de peso, debilidad
en los párpados semicerrados. Los reflejos osteotendinosos muscular y tendencia a la hipoalbuminemia.
son rápidos y vivos. El exceso de hormonas tiroideas parece actuar directa-
La alteración de la musculatura esquelética es común en mente sobre el hueso favoreciendo su resorción. Este efecto
el hipertiroidismo. Con frecuencia se limita a un incremento puede traducirse en la aparición de hipercalcemia, elimina-
de la fatigabilidad muscular de predominio proximal, pero ción elevada de calcio y fósforo por la orina y por las heces e
en ocasiones puede alcanzar notable relevancia clínica incremento en las fosfatasas alcalinas del suero. Puede pro-
constituyendo una auténtica miopatía tirotóxica. En las for- ducirse una desmineralización del hueso, demostrable radio-
mas graves, el paciente puede estar incluso incapacitado lógicamente.
para la marcha. Se ha descrito una asociación mayor que la 2. Bocio difuso. Constituye uno de los elementos de la
casual entre la enfermedad de Graves-Basedow y la miaste- tríada diagnóstica de la enfermedad de Graves-Basedow. El
nia grave, en relación con la patogenia autoinmune común a bocio de este proceso es habitualmente moderado o peque-
ambos procesos. Una complicación rara es la parálisis perió- ño, aunque a veces alcanza un tamaño importante. El incre-
dica que suele cursar con hipopotasemia durante las crisis. mento del tiroides es uniforme y, a la palpación, la superficie
Predomina en los pacientes varones y se observa casi exclu- es lisa, y la consistencia, blanda o firme. El aumento de la
sivamente en individuos de raza oriental. vascularización resulta muy evidente; se aprecian pulsacio-
Sistema endocrino. El hipertiroidismo produce diversas al- nes por el tacto y un soplo mediante la auscultación. El bo-
teraciones funcionales endocrinas, pero la mayoría de ellas cio basedowiano, a diferencia del bocio simple, nunca pro-
poseen escasa relevancia clínica. Ya se ha citado la acelera- duce compresión.
ción en el metabolismo del cortisol. Aunque la aparición de bocio es la regla en la enferme-
En el área gonadal pueden producirse diversas alteracio- dad, y en algunas series, como en la citada en la tabla 16.21
nes. En el varón puede haber una disminución de la potencia, es una alteración constante, en nuestra experiencia, en el
pero al inicio del proceso existe en ocasiones un aumento de 47% de los casos el bocio era palpable pero no visible, y en
la libido. En algunos casos se ha observado ginecomastia rela- el 2,5% no se palpaba agrandamiento tiroideo (SANMARTí et
cionada con un incremento del nivel de conversión de andró- al, 1980).
genos a estrógenos. En la mujer pueden observarse diversas 3. Oftalmopatía. La primera clasificación importante de
irregularidades menstruales. La fertilidad está disminuida y, si los cambios oculares en la enfermedad de Graves-Basedow
se produce el embarazo, el aborto es más frecuente de lo nor- fue realizada en 1969 por un comité especial de la American
mal. Thyroid Association (ATA) dirigido por S.C. WERNER. En 1977,

2076

TABLA 16.22. Clasificación abreviada de los cambios oculares
en la enfermedad de Graves-Basedow
Grado Definición
0 Ausencia de signos y síntomas físicos
1 Presencia de signos y ausencia de síntomas
2 Afectación de tejidos blandos (signos y síntomas)
3 Proptosis
4 Afectación de la musculatura extraocular
5 Afectación corneal
6 Pérdida de visión (afectación del nervio óptico)
un comité adjunto a la ATA, dirigido por el mismo autor, pu-
blicó varias modificaciones de la clasificación original; la
clasificación tenía dos formas, una abreviada (tabla 16.22) y
otra detallada.
Desde el punto de vista tanto clínico como patogénico
aparecen dos tipos muy distintos de oftalmopatía: la no infil-
trativa y la infiltrativa.
Oftalmopatía no infiltrativa. También denominada oftalmo-
patía palpebrorretráctil, afecta por igual ambos ojos y presen-
ta una evolución benigna y paralela a la del hipertiroidismo.
Consiste en una tendencia a la retracción del párpado supe-
rior. Si ésta es intensa, simula una auténtica protrusión del
globo ocular, que nunca existe en este tipo de oftalmopatía.
Cuando es menos intensa, la retracción puede ponerse en
evidencia mediante la exploración del signo de Graefe: al di-
rigir la mirada hacia abajo falla el movimiento correlativo del
párpado superior, y entre su borde inferior y el superior de la
córnea queda visible una zona blanca de esclerótica.
Oftalmopatía infiltrativa. Consiste en un trastorno específi-
co de la enfermedad de Graves-Basedow no vinculado al gra-
do de hipertiroidismo acompañante, sino a complejas altera-
ciones de patogenia autoinmune típicas del proceso, que
cursan con infiltración del tejido retrorbitario y, a veces, mio-
patía extraocular. Según DE GROOT et al (1984), esta oftalmo-
patía aparecería de modo clínicamente objetivable en el 25-
33% de los pacientes afectos de enfermedad de Graves. El
dato más característico es la aparición de exoftalmos, que
puede acompañarse de congestión vascular (fig. 16.49), que-
mosis, epífora, aumento de la tensión intraorbitaria y paresia
de los músculos oculomotores, que causan estrabismo y di-
plopía. El proceso puede afectar de modo desigual a ambos
ojos, y su evolución no es paralela a la de la tirotoxicosis, de
modo que puede preceder a su aparición e, incluso, cursar
sin alteraciones evidentes de la función tiroidea (oftalmopa-
tía de Graves). Una forma sencilla de valorar el exoftalmos es
utilizar el exoftalmómetro de Hertel, considerándose exoftal-
mos si la protrusión ocular es superior a 19 mm.
Se ha descrito una serie de signos para valorar las altera-
ciones motoras características de la oftalmopatía infiltrativa.
No obstante, su valor clínico es limitado, de modo que sólo
cabe citar el signo de Moebius, que consiste en la insuficien-
cia de convergencia que se pone en evidencia al acercar un
objeto cualquiera a los ojos del paciente. Según datos de
GAMBLIN et al (1983), el 68% de los pacientes afectos de enfer-
medad de Graves-Basedow sin exoftalmos presenta un au-
mento de la presión intraocular al dirigir la mirada hacia arri-
ba. Según dichos autores, este hecho está producido por una
fibrosis de los músculos rectos inferiores, secundaria a
una oftalmopatía infiltrativa. Según estos datos esta explora-
ción podría demostrar la presencia de oftalmopatía infiltrati-
va en casos aparentemente no afectos de tal complicación.
Las mismas conclusiones pueden obtenerse, aplicables a un
número todavía superior de pacientes, utilizando complejas
técnicas de exploración con ecografía, TC de alta resolución
y RM en pacientes aparentemente no afectos de oftalmopatía
infiltrativa.
4. Mixedema pretibial. Denominado también, con más
propiedad (entre otras razones porque no hace referencia a
la localización), dermopatía infiltrativa, ocurre sólo en el 4%
de los pacientes y acompaña casi siempre a la oftalmopatía
infiltrativa. De hecho, se cree que la patogenia de ambas sería
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
Fig. 16.49. Enfermedad de Graves-Basedow. Oftalmopatía infiltrati-
va.
muy parecida. La lesión se caracteriza por la acumulación de
mucopolisacáridos ácidos entre los haces del colágeno dér-
mico y tiene el aspecto de una induración violácea de la piel
que, casi siempre, se sitúa en la región pretibial (lo que expli-
ca su nombre), pero en ocasiones afecta el dorso de los pies
formando placas que pueden confluir. La localización en el
dorso de las manos o en la cara, aunque posible, es excepcio-
nal. A veces la dermopatía infiltrativa se asocia con osteoar-
tropatía con acropaquía (acropaquía tiroidea).
En la tabla 16.21 se señala la frecuencia de los diversos sín-
tomas y signos observados por WILLIAMS en 247 pacientes
afectos de enfermedad de Graves-Basedow.
5. Formas clínicas. A continuación se analiza en forma
somera los aspectos de las formas clínicas de la enfermedad
que revisten mayor interés práctico, atendiendo a tres crite-
rios distintos: a) formas incompletas; b) formas dependientes
de la edad del paciente, y c) formas dependientes del predo-
minio de unos síntomas u otros.
Formas incompletas. La tríada sintomática que caracteriza
la enfermedad de Graves-Basedow consiste en hipertiroidis-
mo, bocio difuso y oftalmopatía. No obstante, es relativamen-
te frecuente la existencia de formas incompletas o disocia-
das en las que no se advierte dicha tríada.
La presencia de un bocio difuso palpable, de mayor o me-
nor tamaño, es un hallazgo casi constante en la enfermedad
de Basedow. Sin embargo, en algunos casos no es así, aun-
que puede comprobarse un discreto aumento de la glándula
en el estudio gammagráfico. De este modo es posible que se
produzca una disociación entre estos dos parámetros habi-
tualmente unidos en la enfermedad de Graves, como son la
hiperfunción tiroidea y la notable hiperplasia glandular.
Las alteraciones oculares son muy frecuentes. No obstan-
te, en muchos casos no se evidencian. Así, en el 43,5% de los
pacientes de una serie nuestra anteriormente citada, no se
observaron signos o síntomas oculares.
Una situación infrecuente consiste en la presencia de hi-
pertiroidismo sin bocio palpable ni componente oftalmopáti-
co. Aunque en este caso falten dos de los elementos funda-
mentales de la tríada, el diagnóstico de enfermedad de
Graves no debe rechazarse, si bien han de descartarse otras
causas infrecuentes de tirotoxicosis (véase más adelante). La
patogenia de estas formas clínicas es la misma que la de las
formas completas, y por lo demás la ausencia de bocio pal-
pable no descarta la existencia de un aumento moderado de
tamaño de la glándula. Asimismo, la ausencia del compo-
nente oftalmopático puede ser simplemente un hecho transi-
torio limitado a la fase inicial de la enfermedad.
Otra posibilidad, como forma incompleta de la enferme-
dad de Graves, consiste en la aparición de la típica oftalmo-
patía de la enfermedad no acompañada de hipertiroidismo.
En ocasiones esta disociación es sólo inicial, desarrollándose
2077
ENDOCRINOLOGÍA

después de la hiperfunción tiroidea, pero en otras el compo-

nente hipertiroideo de la enfermedad no se manifiesta. Esta
forma se ha denominado oftalmopatía endocrina, forma oftál-
mica de la enfermedad de Graves, u oftalmopatía de Graves.
En esta forma que es muy infrecuente, la oftalmopatía puede
ser inicialmente unilateral, planteando problemas de diag-
nóstico diferencial con otras lesiones intraorbitarias.
Formas dependientes de la edad del paciente. Una forma
clínica infrecuente es la enfermedad de Graves-Basedow del
recién nacido, originada por la transmisión de inmunoglobu-
linas estimulantes del tiroides desde la madre basedowiana a
través del filtro placentario. El recién nacido presenta todos
los síntomas de la enfermedad y, además, las siguientes ca-
racterísticas: prematuridad, hipotrofia, adelanto de la edad
ósea y mayor incidencia de insuficiencia cardíaca. Si se su-
pera el peligro inmediato producido por la prematuridad, la
hipotrofia o la insuficiencia cardíaca, el pronóstico de la en-
fermedad del recién nacido es excelente, porque, a diferen-
cia de las restantes formas clínicas, la duración se limita a un
par de meses, que es el tiempo de persistencia de las inmu-
noglobulinas estimulantes transmitidas por vía placentaria.
Transcurrido este tiempo, la enfermedad cura sin posibilidad
alguna de recidiva posterior.
Por el contrario, la enfermedad de Graves-Basedow que
aparece en el niño tiene la misma patogenia que la del adul-
to y su evolución es similar. La incidencia es rara y aumenta
con la edad. Entre los datos peculiares de la forma infantil
hay que señalar la gran aceleración del crecimiento con ade-
lanto de la edad ósea, aunque la estatura definitiva no se mo-
difica. En cambio, la maduración puberal suele retrasarse.
En el anciano, la enfermedad de Graves suele adoptar una
expresividad clínica menos florida que en el niño y en el
adulto, lo que produce, en ocasiones, dificultades diagnósti- Fig. 16.50. Enfermedad de Graves-Basedow. Exoftalmía maligna.
cas. Así, el bocio falta con cierta frecuencia y, cuando está
presente, su tamaño es más reducido. Asimismo, los signos
oculares suelen ser muy moderados o nulos. Algunos de los mente alterado, pero además existen datos clínicos que su-
signos y síntomas resultan poco evidentes, excepto el adelga- gieren la presencia de una miocardiopatía reversible en el hi-
zamiento, que es siempre muy importante, y los trastornos pertiroidismo con una disminución de la reserva contráctil
circulatorios, que suelen adoptar un papel predominante. (FORFAR y CALDWELL, 1985) que explicaría la posible aparición
Formas dependientes del predominio de unos síntomas u de insuficiencia cardíaca en un corazón previamente sano.
otros. Con cierta frecuencia las manifestaciones clínicas de Los trastornos del ritmo son casi constantes en la cardioti-
la enfermedad de Graves-Basedow resultan algo atípicas, ob- reosis. Se observan crisis de taquicardia paroxística supra-
servándose cuadros con predominio de algún síntoma o gru- ventricular, extrasístoles o, con mayor frecuencia, fibrilación
po de síntomas. Este hecho ha motivado la descripción, no auricular o fibriloflúter, paroxístico o permanente.
siempre justificada, de múltiples formas clínicas de la enfer- La insuficiencia cardíaca es más frecuente en los pacien-
medad, entre las que cabe citar la cardiocirculatoria, la diges- tes de edad avanzada y cuando existe una cardiopatía subya-
tiva –en la que la diarrea puede ser el síntoma dominante–, cente, pero está bien demostrado que un hipertiroidismo gra-
la miopática –en la que la gran afectación muscular re- ve puede ocasionar insuficiencia en un corazón previamente
sulta más llamativa que cualquier otro síntoma– y la caquecti- sano. La arritmia completa por fibrilación auricular suele ser
zante, con gran adelgazamiento como síntoma primordial. el trastorno del ritmo que acompaña al fracaso cardíaco; la
Aunque excepcional, existe una forma de enfermedad de Ba- absoluta resistencia a la medicación cardiotónica, constitu-
sedow que cursa con hiperponderosis. yen un hecho constante y característico.
La denominada forma apática de Lahey, descrita por este La insuficiencia coronaria, a su vez, suele aparecer en pa-
autor en 1931, posee ciertas particularidades clínicas. Afecta cientes previamente afectos de cardiopatía isquémica. El ex-
sobre todo a mujeres mayores de 40 años. El bocio suele ser ceso de demanda al corazón producida por el hipertiroidis-
pequeño y destacan la apatía y la indiferencia, en contraste mo facilita la aparición de las crisis de angina, que no
con el nerviosismo y la irritabilidad característicos de esta mejoran hasta que se consigue controlar la tirotoxicosis.
enfermedad. En esta forma clínica las manifestaciones circu- Exoftalmía maligna. La exoftalmía maligna constituye una
latorias son escasas, pero, en cambio, son muy evidentes la temible complicación que puede conducir incluso a la ce-
pérdida de peso y la afectación muscular. guera. Ocurre en el 2-3% de los pacientes afectos de enferme-
6. Complicaciones. En el curso de la enfermedad pueden dad de Graves, según datos de DE GROOT et al (1984). No exis-
surgir algunas complicaciones relacionadas con la agrava- te solución de continuidad entre los distintos grados de
ción de diversas manifestaciones del proceso. Tres de ellas afectación ocular propios de la enfermedad. La denomina-
pueden plantear problemas graves al enfermo: ción de exoftalmía maligna suele reservarse para las formas
Cardiopatía tirotóxica. El cuadro clínico de la cardiopatía tiro- más avanzadas de oftalmopatía infiltrativa, caracterizadas
tóxica, que incide con mayor frecuencia en los pacientes que por una importante protrusión ocular, gran dureza del globo,
presentan alguna cardiopatía subyacente, está constituido por déficit permanente de oclusión palpebral, notable grado de
tres síndromes que pueden cursar solos o asociados: trastornos quemosis y alteraciones oculomotoras (fig. 16.50). La falta
del ritmo, insuficiencia cardíaca e insuficiencia coronaria. de oclusión palpebral puede conducir a la ulceración corne-
Esta elevada incidencia de alteraciones cardíacas en los al e incluso a la perforación de la córnea y a la panoftalmía.
enfermos tirotóxicos puede explicarse, en parte, por los cita- A veces se produce, asimismo, un déficit de agudeza visual,
dos efectos en el aparato circulatorio de las hormonas tiroi- ya sea por aumento de la presión intraocular o por la com-
deas en exceso, cuando actúan sobre un corazón previa- presión del nervio óptico por la infiltración orbitaria.

2078

Crisis tirotóxica. La crisis tirotóxica es una complicación
de extraordinaria gravedad, por fortuna rara. En el pasado,
cuando sólo se disponía de la tiroidectomía como único tra-
tamiento eficaz de la enfermedad, constituía una terrible
complicación que ocurría con cierta frecuencia tras la inter-
vención. En la actualidad, el rigor en la preparación y en la
selección de los pacientes que han de ser tiroidectomizados
la ha eliminado casi por completo como complicación post-
operatoria. No obstante, sigue observándose en alguna oca-
sión, ya sea por una infección u otro estrés en el curso de la
enfermedad no diagnosticada o mal controlada, o bien tras
la administración de una dosis terapéutica de 131I sin prepara-
ción previa del paciente.
La patogenia de la crisis tirotóxica no está totalmente acla-
rada, aunque parece depender de una excesiva respuesta
del organismo a una gran cantidad de hormonas tiroideas
circulantes. La crisis tirotóxica es una complicación propia
de la enfermedad de Graves, ya que casi nunca se observa
en el bocio nodular tóxico.
El inicio de la crisis suele ser agudo, con fiebre alta, gran
sudación, taquicardia extrema con fibrilación auricular o sin
ésta, temblor, agitación psicomotriz, diarrea, deshidratación
y, por último, postración progresiva, delirio, coma y muerte.
Puede cursar también con graves manifestaciones neuromus-
culares que adoptan la forma seudomiasténica o la miopáti-
ca aguda con importante atrofia muscular.
Pese a los extraordinarios avances obtenidos en la tera-
péutica de la crisis, la mortalidad de esta complicación sigue
siendo elevada (alrededor del 20% según LARSEN e INGBAR,
1992).
Diagnóstico. El diagnóstico de la enfermedad de Graves-Ba-
sedow debe basarse fundamentalmente en una recogida y
una valoración adecuadas de los síntomas, así como en la
observación cuidadosa de los signos. En las formas comple-
tas o típicas de la enfermedad el diagnóstico es fácil y puede
establecerse con absoluta certeza a través de los datos clíni-
cos. En estos casos las pruebas funcionales sólo aportan da-
tos de relativo interés que sirven para confirmarlo.
No obstante, en las formas incompletas o atípicas surgen
con frecuencia dudas diagnósticas, adquiriendo entonces
gran valor la oportuna exploración funcional del tiroides.
Otra situación que puede plantear dudas es la del paciente
que ha estado recibiendo tratamiento con tioderivados du-
rante algún tiempo tras establecer un diagnóstico sobre ba-
ses inciertas. La valoración correcta de estos casos suele re-
querir la suspensión de la medicación durante cierto tiempo,
para realizar entonces una nueva valoración del estado clíni-
co y la práctica de las pruebas diagnósticas oportunas.
Los exámenes generales de laboratorio pueden demostrar
un aumento moderado de la VSG, discretas leucopenia y
anemia, así como moderadas hipercalcemia e hiperfosfore-
mia.
Para el diagnóstico definitivo de la enfermedad habitual-
mente es suficiente la determinación de los niveles de T4 li-
bre y de TSH. La determinación de la TSH basal, con las mo-
dernas técnicas de gran sensibilidad para los valores
inferiores a la normalidad, es un método muy útil y sensible
para el diagnóstico de hipertiroidismo, en ocasiones más
que la determinación de T4 libre. La infrecuente aparición de
tirotoxicosis únicamente por T3 no justifica su determinación
sistemática, aunque debe solicitarse si la sospecha de tiroto-
xicosis es elevada y la T4 libre es normal.
La determinación de los anticuerpos antitiroideos tiene
poco interés práctico para el diagnóstico de la enfermedad.
No obstante, posee interés teórico y ofrece información im-
portante acerca de la alteración de la inmunidad humoral en
estos pacientes.
La determinación de anticuerpos antirreceptor de la TSH
no es necesaria para el diagnóstico, pero puede resultar útil
en las siguientes situaciones: a) en el diagnóstico diferencial
con otras formas de hipertiroidismo; b) como criterio de re-
misión de la enfermedad; c) en el diagnóstico de la oftalmo-
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
patía de Graves, y d) en el diagnóstico y el control evolutivo
del hipertiroidismo neonatal.
Las pruebas destinadas a estudiar la morfología del tiroi-
des poseen valor escaso o nulo para el diagnóstico, excepto
en situaciones muy especiales. Incluso la gammagrafía, tan
inútilmente prodigada en esta enfermedad, no suele ofrecer
mayor información que la que facilita una cuidadosa explo-
ración clínica.
Diagnóstico diferencial. Los errores diagnósticos en rela-
ción con este proceso son frecuentes. En las formas comple-
tas o típicas no suelen ocurrir, ya que el cuadro clínico posee
una extraordinaria expresividad. En cambio, en las formas in-
completas o en las que predomina un síntoma o grupo de
síntomas, la afección puede no ser reconocida durante mu-
cho tiempo. Así, en las formas con predominio sintomático
cardiocirculatorio puede diagnosticarse el trastorno del rit-
mo o la insuficiencia cardíaca sin pensar en su posible etio-
logía tirotóxica, y en las formas digestivas, miopáticas o ca-
quectizantes caben errores semejantes. El conocimiento de
estas formas paucisintomáticas resulta una condición indis-
pensable para identificarlas.
Un problema diagnóstico diferencial de especial interés,
ya mencionado, se plantea ante la aparición de una oftalmo-
patía unilateral no acompañada de signos de hiperfunción ti-
roidea. En tal caso, la primera sospecha es, con razón, la de
la existencia de una tumoración orbitaria, y la exploración
cuidadosa de la región no puede ser omitida. Existen diver-
sas técnicas invasivas y no invasivas que ofrecen informa-
ción útil en el diagnóstico diferencial entre la oftalmopatía
de Graves y otro tipo de afección de la región orbitaria. Tres
técnicas no invasivas, la ecografía, la TC y la RM han demos-
trado ser las más útiles en el diagnóstico de la oftalmopatía
de Graves, ya que permiten demostrar el agrandamiento de
la musculatura extraocular característico de la afección. En
casos de oftalmopatía unilateral sin signos de hiperfunción ti-
roidea es necesario determinar la TSH en plasma ya que una
cifra baja de esta hormona permitirá orientar hacia el diag-
nóstico de oftalmopatía de Graves.
Es posible que en un futuro próximo la determinación de
la inmunoglobulina oftalmopática pueda representar una im-
portante ayuda diagnóstica en los casos de oftalmopatía no
acompañada de alteración funcional tiroidea.
El diagnóstico diferencial de la enfermedad de Graves-Ba-
sedow con las formas nodulares de hipertiroidismo plantea
problemas en algunas ocasiones, como se verá al estudiar es-
tos procesos.
Un aspecto importante del diagnóstico diferencial de esta en-
tidad cuando el cuadro clínico es incompleto, es evitar su con-
fusión con otras formas infrecuentes de hipertiroidismo como la
inducida por el yodo o la tiroiditis indolora linfocitaria.
Una buena anamnesis, una exploración clínica cuidadosa
y la realización de una captación tiroidea de 131I permitirán
deslindar el diagnóstico.
También pueden plantearse dudas diagnósticas ante un
proceso que remede algunos de los síntomas de la enferme-
dad (feocromocitoma, tuberculosis, neoplasias malignas,
etc.). No obstante, el estudio clínico correcto y las adecua-
das pruebas funcionales disipan las dudas con rapidez.
Es importante señalar que en ocasiones son diagnostica-
dos de hipertiroidismo pacientes afectos de neurosis de an-
gustia. En estos casos habitualmente no hay pérdida de peso
ni intolerancia al calor, la sudación es fría, el temblor más
amplio y la taquicardia inconstante. La determinación de
hormonas tiroideas permite establecer el diagnóstico.
Evolución y pronóstico. La enfermedad de Graves-Base-
dow abandonada a su evolución espontánea es un proceso
grave con una importante mortalidad. En cambio, sometida
a tratamiento adecuado, su pronóstico es favorable, aunque
el control de su evolución plantea con frecuencia problemas
que obligan a menudo a realizar tratamientos radicales con
destrucción de la glándula por medios quirúrgicos o radio-
2079
ENDOCRINOLOGÍA
isotópicos. Uno de los principales problemas radica en que,
a pesar de realizar un tratamiento médico con tioderivados,
el tiempo suficiente y con dosis correctas, en un elevado por-
centaje de pacientes el proceso recidiva; esta recidiva es más
frecuente durante el primer año tras la supresión de los tio-
derivados, pero puede ocurrir varios años después.
Se han realizado múltiples esfuerzos, sin ningún éxito,
para identificar mediante pruebas funcionales a los pacien-
tes que han curado y a los que están destinados a la recidiva.
Probablemente, los pacientes con bocio de mayor tamaño y
aquellos en los que persisten anticuerpos antirreceptor de la
TSH durante el seguimiento médico son candidatos a presen-
tar una recidiva del proceso.
Cuando el paciente ha sido intervenido o tratado con 131I,
el peligro de la evolución hacia el hipotiroidismo se mantie-
ne durante muchos años, sobre todo en el segundo caso. Fi-
nalmente, si aparece un hipotiroidismo poscirugía o posra-
dioyodo, el paciente también debe quedar bajo vigilancia
médica no inferior a una visita de control al año.
La exoftalmía puede preceder al hipertiroidismo, cursar
junto con él o aparecer cuando los síntomas de hipertiroidis-
mo ya están dominados. La intensidad, el curso y el pronós-
tico de la oftalmopatía infiltrativa se han considerado, en
cierto modo, independientes del cuadro hipertiroideo. No
obstante, PRUMMEL et al (1992) han demostrado que, a mayor
disfunción tiroidea, mayor gravedad de la oftalmopatía, y su-
gieren un minucioso control de la función tiroidea si aparece
exoftalmos. En un trabajo reciente, TALLSTEDT et al (1992) han
comprobado que la aparición o la exacerbación del exoftal-
mos es mayor en pacientes tratados con 131I que en los some-
tidos a cirugía o que han recibido antitiroideos. BARTALENA et
al (1989) han sugerido que el tratamiento de los pacientes
afectos de exoftalmos con glucocorticoides antes del 131I evi-
taría el empeoramiento de la oftalmopatía.
Tratamiento. Para controlar la excesiva secreción de hor-
monas tiroideas se dispone en la actualidad de tres tipos de
medidas: la administración de fármacos tirostáticos, la tiroi-
dectomía y el empleo de radioyodo. La utilización de cada
uno de estos tratamientos posee ventajas e inconvenientes,
por lo que los criterios de elección deben basarse en consi-
deraciones individuales.
Tratamiento médico. La base fundamental consiste en la
administración de medicación tirostática durante un período
de tiempo prolongado. El principal grupo farmacológico de
sustancias tirostáticas está constituido por las tionamidas o
tioderivados (fig. 16.51), todos ellos derivados de la tiourea.
Dos de los primeros medicamentos de este grupo, el propil-
tiouracilo y el metiltiouracilo, derivan del tiouracilo, cuya es-
tructura contiene el núcleo tioureico. Con posterioridad se
sintetizaron el metimazol y el carbimazol, compuestos que
también derivan de la tiourea. La elección del tioderivado
tiene poca trascendencia clínica, ya que todos ellos son efi-
caces y, en general, bien tolerados.
Los tioderivados bloquean la síntesis de las hormonas tiroi-
deas a través de una inhibición del proceso de organifica-
ción, de la yodinación de las tirosinas para formar MIT y DIT,
y del acoplamiento de las yodotirosinas para formar T4 y T3.
La toxicidad de los tioderivados es muy escasa, similar
para todos ellos, y aumenta con la dosis. El efecto tóxico más
frecuente, que en nuestra experiencia alcanzó el 2,4%, con-
siste en reacciones cutáneas de hipersensibilidad (erupcio-
nes maculares o morbiliformes, urticaria, prurito). En raras
ocasiones se ha descrito la aparición de fiebre, trastornos
gastrointestinales, conjuntivitis, poliartralgias o hepatitis tóxi-
ca. Un accidente temible (0,1-0,2%), es la agranulocitosis.
Ésta aparece de forma fulminante como consecuencia de un
efecto toxicoalérgico. Por tanto, es innecesario el control de
la fórmula leucocitaria, ya que no informa del posible peli-
gro de agranulocitosis. La habitual leucopenia con linfocito-
sis relativa con que cursa la enfermedad de Graves-Basedow
no contraindica en modo alguno el tratamiento con tionami-
das. Ante la aparición de un efecto tóxico leve puede inten-
2080
Tiouracilo Tiourea Metimazol
NH – CO NH2 N–CH
S=C CH S=C HS-C
NH – CH NH2 N–CH
CH3
NH – CO NH – CO
N–CH
S=C CH S=C CH S–C
NH – C – CH3 NH – C – C3H7 N–CH
O =C
Metiltiouracilo Propiltiouracilo O CH3
C2H5
Carbimazol
Fig. 16.51. Fórmulas químicas de los tioderivados utilizados en clí-
nica en el tratamiento del hipertiroidismo.
tarse continuar el tratamiento médico con otro tioderivado,
pero en la excepcional eventualidad de una toxicidad grave
debe pasarse a una opción terapéutica definitiva, ya que se
ha señalado la existencia de reacciones cruzadas de hiper-
sensibilidad a los tioderivados en el 50% de los casos.
La pauta de administración de estos preparados consiste
en iniciar el tratamiento con una dosis elevada (300-600
mg/día para los derivados tiouracílicos y 30-60 mg/día para
el metimazol y el carbimazol), que se disminuye progresiva-
mente una vez que se ha logrado la compensación, hasta al-
canzar la dosis de mantenimiento. Ésta es variable según los
casos, pero con el metimazol y el carbimazol suele oscilar
entre 5 y 15 mg/día. Los tioderivados se administran por lo
común en tres dosis fraccionadas (cada 8 h), pero existen
datos demostrativos, especialmente en el caso del metima-
zol y el carbimazol, de que también son eficaces en una
sola dosis diaria. Por tanto, esta pauta conviene especial-
mente en los pacientes que suelen olvidar la toma de algu-
nas dosis.
Aunque existen informes favorables con respecto a la ad-
ministración de tioderivados durante plazos relativamente
cortos, nosotros seguimos la pauta convencional de mante-
ner la medicación durante 12-18 meses en los adultos y
2 años en los niños, y sólo la reducimos 6 meses en casos es-
pecialmente favorables. De este modo, finalizado el ciclo de
tratamiento, hay que limitarse a mantener al paciente bajo
control clínico y de laboratorio. En caso de recidiva, opta-
mos por la cirugía o el radioyodo, y sólo excepcionalmente
realizamos un segundo ciclo de tratamiento médico.
Sustancias tirostáticas de otros grupos, como los yoduros,
el litio, el perclorato y el tiocianato se han utilizado en algu-
nas épocas en la terapéutica de esta enfermedad. No obstan-
te, en la actualidad no se aconseja su empleo, con excep-
ción de los yoduros. Éstos pueden prescribirse para un breve
período, pero su uso se limita a la preparación para la cirugía
y la terapéutica de la crisis tirotóxica. Aunque el fundamento
del tratamiento médico de la enfermedad de Graves-Base-
dow se basa en la utilización adecuada de los tioderivados,
existen otras medidas que aunque secundarias, pueden re-
sultar útiles para el control de estos pacientes. Así, es clásico
recomendar reposo relativo en las fases iniciales del trata-
miento y una alimentación rica y variada que los ayude a re-
cuperar la pérdida de peso causada por el proceso. También
puede ser útil conseguir un clima de relajación, tranquilidad
y confianza en la curación. La administración de sedantes es
opcional. A veces es útil el empleo de pequeñas dosis de an-
siolíticos si el paciente presenta un cuadro de ansiedad.
Una medida complementaria de especial interés consiste
en la administración de un bloqueador betadrenérgico, habi-
tualmente propranolol, para controlar la hiperactividad sim-
pática de estos pacientes. El fármaco suele utilizarse en esta
indicación a la dosis diaria de 40-120 mg, en tomas cada 6-8 h.
Sin embargo, su administración es superflua en la mayoría
de los casos de hipertiroidismo, excepto en tres indicacio-
nes: a) cuadro muy activo en el que convenga obtener una

pronta remisión; b) crisis tirotóxica, en la que constituye un
fármaco fundamental, y c) preparación para la cirugía en ca-
sos seleccionados (véase más adelante). Los intentos de tra-
tamiento médico del hipertiroidismo sólo con propranolol y
sedantes no han ofrecido resultados alentadores. En cual-
quier caso, la administración de propranolol está contraindi-
cada en los pacientes con antecedentes de asma bronquial,
cardiopatía no tirotóxica y en diabéticos tratados con insuli-
na o sulfonilureas, en los que puede desencadenarse una hi-
poglucemia que no se revelará clínicamente por los síntomas
mediados por las catecolaminas.
Algunos autores han defendido la utilización simultánea
de hormonas tiroideas durante el tratamiento con tioderiva-
dos con objeto de prevenir la posible producción de hipo-
tiroidismo y bocio por estos fármacos. Nosotros no hemos
obtenido mejores resultados con esta pauta y seguimos utili-
zando la terapéutica convencional, aunque HASHIZUME et al
(1991) obtienen buenos resultados con la administración de
T4 durante el tratamiento con tioderivados, observando una
disminución de la producción de anticuerpos antirreceptor
de la TSH, así como una reducción de la frecuencia de reci-
divas de hipertiroidismo.
Tratamiento quirúrgico. La tiroidectomía es el método más
rápido y radical para obtener la curación definitiva de la en-
fermedad de Graves-Basedow. No obstante, la intervención
entraña una serie de riesgos, mínimos en manos expertas,
pero que no han podido ser eliminados por completo. La in-
tervención aconsejable consiste en la tiroidectomía subtotal,
dejando un fragmento de glándula con objeto de intentar
mantener el eutiroidismo posquirúrgico. Si el fragmento es
demasiado pequeño, el riesgo de hipotiroidismo aumenta
mucho, y si el tiroides remanente pesa más de 10 g, aumen-
tan las recidivas del hipertiroidismo (WEBER y CLARK, 1985).
En la actualidad, los cirujanos suelen dejar unos fragmentos
que pesen unos 4-10 g, dependiendo de preferencias perso-
nales y de las características del paciente.
En general, es preferible intentar evitar la recidiva del hi-
pertiroidismo que es el que motiva la intervención. En una
serie (SANMARTí et al, 1980) se extirpó toda la glándula excep-
to un fragmento de 1,5-2 g de peso en cada lado junto a la
cápsula posterior y no se registró ningún caso de recidiva,
mientras que se produjo un 30% de hipotiroidismos perma-
nentes. Éstos aparecen sobre todo en los primeros 6 meses
del postoperatorio, y su incidencia disminuye tras 2 años del
acto quirúrgico. En cuanto a los hipoparatiroidismos perma-
nentes o a las parálisis recurrenciales, en manos expertas
constituyen accidentes muy raros. En nuestra serie tuvimos
un solo caso de hipoparatiroidismo permanente (2,1%) y nin-
guno de parálisis recurrencial. En cambio, es frecuente la
aparición de hipocalcemia transitoria que habitualmente se
atribuye al “robo de calcio” por la osteodistrofia tiroidea o a
una lesión fugaz de las paratiroides.
Los pacientes seleccionados para el tratamiento quirúrgi-
co deben ser rigurosamente preparados antes de la interven-
ción, de modo que lleguen a ella en situación de perfecta
compensación del hipertiroidismo. Una vez conseguido el
eutiroidismo mediante la administración de tioderivados, és-
tos deben administrarse hasta el día anterior a la interven-
ción. Para completar la preparación algunos autores reco-
miendan tratamiento con yoduros unos días antes de la
tiroidectomía, con lo que se consigue disminuir la vasculari-
zación de la glándula, facilitando la resección quirúrgica. La
yodoterapia resulta más necesaria cuando la glándula es
grande, su consistencia es blanda y se aprecia la existencia
de un soplo. Existen diversas pautas de yodoterapia preope-
ratoria. Una de ellas consiste en administrar 5 gotas diarias
de solución de Lugol durante los 7-10 días previos a la inter-
vención.
El método de preparación citado es clásico y seguro, pero
desde la publicación de PIMSTONE y HOFFE (1970) se sabe que
es posible efectuarla utilizando sólo propranolol. A partir de
entonces diversos trabajos han demostrado la eficacia, rapi-
dez y economía del método. Algunos autores propugnan la
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
combinación de propranolol y yoduros. El método está espe-
cialmente indicado cuando, por razones médicas o sociales,
la intervención no puede demorarse las 4-8 semanas que exi-
ge la preparación por el método clásico. Otra indicación cla-
ra de esta técnica es la intolerancia a los tioderivados o a los
yoduros. En la experiencia de nuestro grupo, publicada por
TRESÁNCHEZ et al (1978), las dosis empleadas oscilaban entre
80 y 180 mg/día, repartidas cada 6 h hasta que desaparecían
los signos y síntomas de simpaticotonía; ello ocurría hacia el
cuarto o quinto día de iniciado el tratamiento. En nuestra ex-
periencia posterior, las dosis necesarias han sido netamente
superiores en algún caso. Tras la intervención, la medicación
con propranolol debe mantenerse 7 días más.
Tratamiento radioisotópico. En este segundo tipo de tera-
péutica radical la curación del hipertiroidismo en la enfer-
medad de Graves-Basedow se obtiene mediante la adminis-
tración de yodo radiactivo. La facilidad y la comodidad de la
técnica, la falta de efectos secundarios importantes y la baja
relación coste/beneficio, tan valorada en la actualidad, han
hecho de este el método de elección para muchos grupos de
trabajo, especialmente americanos.
El posible efecto del 131I sobre la aparición de leucemias y
de cáncer tiroideo o la irradiación nociva de las gónadas se
han planteado como argumento durante décadas por los de-
tractores del método. No obstante, casi todas las publicacio-
nes sobre el tema demuestran que no existen diferencias sig-
nificativas entre los individuos tratados y los no tratados con
131
I en relación con la posterior incidencia de leucosis y otros
cánceres. En cuanto a su posible efecto nocivo sobre las cé-
lulas germinales, aunque la opinión ampliamente dominante
es que estos tratamientos son inocuos, no ha transcurrido el
suficiente tiempo para descartarlo con absoluta certeza. Por
eso, parece algo prematura la actitud tomada por diversos
autores de administrar dosis terapéuticas de 131I a jóvenes e
incluso a niños. Nosotros, en general, permanecemos fieles a
la norma clásica de reservar este tratamiento a pacientes ma-
yores de 40 años, aunque también hemos prescrito el trata-
miento con radioyodo, si la indicación es clara, en indivi-
duos de 20-40 años.
El efecto desfavorable de este tipo de tratamiento, amplia-
mente comprobado, es la aparición de hipotiroidismo, que
aumenta a lo largo de los años. El 40-70%, según las estadísti-
cas, desarrolla hipotiroidismo en un plazo máximo de 10
años. En un complejo estudio organizado por el U.S. Public
Health Service (1971) se comprobó que la incidencia de hi-
potiroidismos disminuía con el número de rad administra-
dos. La existencia de estos datos determina que nuestra ten-
dencia actual, de acuerdo con el Servicio de Medicina
Nuclear del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona (DOMÉNECH
TORNÉ), consista en la administración de dosis fraccionadas
bajas-medias de 131I (50-80 µCi/g de tejido tiroideo), con las
cuales hemos obtenido excelentes resultados. Por eso, en lí-
neas generales, preferimos el tratamiento radioisotópico al
quirúrgico en la enfermedad de Graves-Basedow.
Criterios de elección. En la tabla 16.23 se resumen los crite-
rios de elección para el tratamiento de la enfermedad. A con-
tinuación se indica la terapia en situaciones especiales.
Tratamiento en el curso del embarazo. Dado que el radio-
yodo está absolutamente contraindicado, la opción terapéu-
tica debe establecerse entre la cirugía y los tioderivados. Es-
tos últimos tienen el inconveniente de que pueden producir
hipotiroidismo y bocio en el recién nacido, pues la placenta
permite el paso de las tionamidas desde la madre al feto,
mientras que es relativamente impermeable a las hormonas
tiroideas. Esta circunstancia ha llevado a algunos autores a
preconizar la realización de la tiroidectomía subtotal en el
segundo trimestre.
No obstante, la opinión dominante en el momento actual,
que compartimos, es que el tratamiento de elección es el
médico, utilizando la dosis menor de tioderivados compati-
ble con el bienestar de la paciente. Es mejor utilizar el propil-
tiouracilo, ya que atraviesa la barrera placentaria en menor
grado. Los controles deben ser frecuentes y los análisis de-
2081
ENDOCRINOLOGÍA
TABLA 16.23. Criterios de elección del tipo de tratamiento
de la enfermedad de Graves-Basedow
Tratamiento médico
Inicio reciente de la enfermedad
Bocio ausente o de pequeño tamaño
Buenas posibilidades de control regular de la evolución
Tratamiento quirúrgico
Bocio de gran tamaño
Fracaso del tratamiento médico a largo plazo
Indicación social de tratamiento definitivo
Edad inferior a 40 años
Tratamiento radioisotópico
Fracaso del tratamiento médico a largo plazo
Indicación social de tratamiento definitivo
Bocio ausente o de pequeño tamaño
Edad superior a 40 años
ben incluir la determinación de tiroxina libre y de TSH. Un
dato a favor de esta decisión es la mejoría espontánea de la
enfermedad que suele observarse en los últimos meses del
embarazo. Utilizando dosis bajas de tionamidas la observa-
ción de efectos secundarios en el recién nacido es excepcio-
nal. La lactancia materna, en general, debe proscribirse, ya
que los tioderivados se secretan con la leche, aunque tam-
bién se ha señalado una secreción menor en el caso del pro-
piltiouracilo.
La tiroidectomía subtotal, que ha de realizarse durante el
segundo trimestre, debe indicarse sólo en casos muy excep-
cionales, que exijan grandes dosis de tioderivados para su
control y, sobre todo, cuando haya intolerancia a estos fár-
macos. En tales casos, la preparación para la cirugía debe
basarse en la administración de propranolol, con la adición
opcional de yoduros, según el método ya descrito.
Tratamiento de la oftalmopatía infiltrativa. Debe abordarse
de forma independiente del tratamiento del hipertiroidismo
porque pueden existir discordancias evolutivas entre ambas
manifestaciones de la enfermedad de Graves-Basedow.
En las formas leves, las principales molestias del paciente
consisten en lagrimeo, fotofobia e irritación ocular. Para
combatirlas y proteger los globos oculares de la infección
pueden ser útiles las siguientes medidas: utilizar gafas oscu-
ras para proteger los globos oculares del sol, viento y cuer-
pos extraños, instilar gotas de metilcelulosa al 1%, dormir
con la cabeza en posición más elevada y administrar diuréti-
cos para disminuir el edema local. Cuando los párpados no
cierran adecuadamente los globos oculares, puede estar in-
dicada la oclusión durante el sueño o bien el cierre temporal
de un ojo.
En las formas graves de oftalmopatía infiltrativa definidas
como exoftalmía maligna y que pueden conducir a la cegue-
ra, deben instaurarse distintos tipos de medidas terapéuticas.
La primera de ellas, que por fortuna suele ser notablemente
eficaz, es la administración de prednisona a dosis elevadas,
que pueden alcanzar los 140 mg/día. Las dosis deben dismi-
nuirse una vez obtenida la mejoría, y puede repetirse la pau-
ta terapéutica si es necesario. En opinión de CHAR (1991), la
mejor pauta consiste en la administración de 100 mg/día de
prednisona por vía oral durante sólo 8 días. Algunos autores
han obtenido buenos resultados con la inyección retrobul-
bar de un glucocorticoide dépôt (de depósito o de liberación
lenta). No obstante, la técnica resulta molesta para el pacien-
te y no suele ser bien aceptada. Un tratamiento alternativo
con el que pueden obtenerse buenos resultados en manos
de un radioterapeuta experto es la irradiación de los tejidos
retrorbitarios. Con un acelerador lineal puede alcanzarse la
dosis total de 2.000 rad, en 10 sesiones durante 2 semanas,
sin lesionar los tejidos adyacentes. En estas formas graves de
oftalmopatía infiltrativa se han utilizado fármacos inmunode-
presores, como ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina y,
recientemente, ciclosporina. No obstante, los resultados ob-
tenidos hasta ahora son discrepantes y difíciles de valorar y,
2082
por otra parte, la utilización de dichas sustancias se halla
también muy limitada por sus efectos indeseables.
Si los procedimientos médicos fracasan debe recurrirse a
los quirúrgicos. Una intervención sencilla y útil, cuando la
falta de oclusión plantea graves problemas, es la tarsorrafia
parcial. No obstante, el papel decisivo de la cirugía en el
exoftalmos maligno consiste en la intervención descompresi-
va. Las técnicas más utilizadas en la actualidad son la trans-
frontal y la transantral. La práctica de la descompresión ocu-
lar puede ser decisiva en algunos casos para salvar la vista
del paciente.
Además de las citadas, existen otras técnicas quirúrgicas
útiles para el tratamiento de la oftalmopatía infiltrativa. Así, se
han descrito diversas técnicas para la corrección de la retrac-
ción del párpado superior y varios tipos de cirugía muscular
extraocular utilizados, con éxito dudoso, en el tratamiento de
la diplopía producida por la miopatía extraocular de la enfer-
medad de Graves. La molesta diplopía puede, también, inten-
tar ser corregida mediante la utilización de prismas.
Tratamiento del mixedema pretibial. Cuando el mixedema
pretibial es importante, pueden obtenerse buenos resultados
mediante el tratamiento tópico oclusivo con glucocorticoides.
Tratamiento de la crisis tirotóxica. La crisis tirotóxica cons-
tituye una grave emergencia médica, por fortuna en la actua-
lidad muy rara, que pone en peligro la vida del paciente y
que debe ser tratada con prontitud y energía.
El tratamiento debe estar orientado a combatir los cuatro
aspectos siguientes del proceso: a) secreción aumentada de
hormonas tiroideas; b) exceso de respuesta de la periferia;
c) déficit en los mecanismos fisiológicos de compensación, y
d) causas desencadenantes del proceso.
1. Secreción aumentada de hormonas tiroideas. Deben ad-
ministrarse 20 mg de metimazol cada 4 h o su equivalente. La
mayoría de los autores aconsejan el propiltiouracilo (200 mg
cada 4 h) por su efecto sobre la desyodinación periférica de
la tiroxina. Asimismo, debe añadirse yodo (30 gotas diarias
de solución de Lugol por vía oral o 1 g de yoduro sódico por
vía intravenosa cada 8 h). No obstante, en opinión de BAGDA-
DE (1986), no debe iniciarse la yodoterapia por lo menos has-
ta una hora después de haber comenzado la administración
de tioderivados, con objeto de que el yodo no pueda ser uti-
lizado en la síntesis de nuevas hormonas tiroideas.
2. Exceso de respuesta de la periferia. Con este fin se pue-
de emplear propranolol a la dosis de 40-80 mg por vía oral
cada 6 h o, si es preciso, por vía intravenosa a la dosis de
1 mg/min hasta alcanzar un máximo de 10 mg por adminis-
tración.
3. Déficit en los mecanismos fisiológicos de compensación.
Este apartado del tratamiento incluye diversas medidas gene-
rales, como la aplicación de refrigeración y el aporte adecua-
do de líquidos, glucosa, electrólitos y complejo vitamínico B.
Habitualmente se administra hidrocortisona, a la dosis de
100 mg cada 6 h, con objeto de inhibir la conversión periféri-
ca de T4 en T3, disminuir la fiebre y mantener la presión arte-
rial.
4. Causas desencadenantes del proceso. Por último, como es
obvio, deben tratarse en forma adecuada los factores desenca-
denantes, si los hay, y muy especialmente las infecciones.
Bocios nodulares tóxicos
A diferencia de la enfermedad de Graves-Basedow, el hi-
pertiroidismo de los bocios nodulares tóxicos se produce
en una glándula no agrandada difusamente, sino con uno o
varios nódulos de notable tamaño. Por otra parte, el hiperti-
roidismo de origen nodular carece de las manifestaciones
oculares que forman parte de la característica tríada de la
enfermedad de Graves-Basedow.
Nomenclatura y clasificación. La primera descripción de
este tipo de hipertiroidismo data de 1912, año en que PLUM-
MER refirió el bocio adenomatoso tóxico con ausencia de

exoftalmos y definió las características diferenciales con el
bocio exoftálmico o enfermedad de Basedow. A partir de en-
tonces el nombre de enfermedad de Plummer ha sido el más
utilizado en la literatura médica para distinguir las formas no-
dulares de hipertiroidismo sin exoftalmos de la clásica enfer-
medad de Graves-Basedow. No obstante, los conocimientos
actuales sobre estos bocios nodulares tóxicos permiten dife-
renciar, por lo menos, dos tipos distintos que deben ser estu-
diados por separado: a) el adenoma tóxico o bocio uninodu-
lar tóxico, y b) el bocio multinodular o multiheteronodular
tóxico.
Debe señalarse, sin embargo, que algunos autores siguen
englobando estas formas de hipertiroidismo en una sola des-
cripción como bocio nodular o multinodular tóxico, o enfer-
medad de Plummer.
Adenoma tóxico
Se define como adenoma tóxico la presencia de un nódu-
lo tiroideo único, gammagráficamente caliente, con caracte-
rísticas de autonomía funcional, que origina una inhibición
del resto del tejido tiroideo. El nódulo autónomo puede pro-
ducir una secreción excesiva de hormonas tiroideas y oca-
sionar hipertiroidismo. Estas características que definen el
proceso están presentes en las fases avanzadas de su evolu-
ción, pero no así, algunas de ellas, en las fases iniciales.
Cuando produce hipertiroidismo se lo conoce también
como bocio uninodular tóxico, nódulo tóxico, bocio adeno-
matoso tóxico, nódulo tóxico de Plummer o enfermedad de
Plummer, mientras que en las fases previas al hipertiroidismo
se lo denomina nódulo activo, nódulo caliente, nódulo autó-
nomo o nódulo con función autónoma.
El adenoma tóxico es una afección relativamente frecuen-
te en las áreas en que se observa el bocio simple. Por eso, es
una entidad mucho mejor conocida en Europa que en
EE.UU. En una amplia estadística recogida en Francia por VA-
GUE et al (1965), el adenoma tóxico representaba el 13% del
total de los hipertiroidismos registrados. El predominio de
esta afección en las mujeres es muy notable (93%). Aunque
el proceso puede aparecer a cualquier edad, la mayoría de
los casos se inician entre los 30 y los 40 años.
Etiología. La etiología del adenoma tóxico no es bien cono-
cida. La teoría clásica se basa en admitir, como factor inicial,
la acción estimulante de la TSH sobre una parte del tiroides
especialmente sensible al efecto de la hormona tirotropa. De
hecho, la heterogeneidad funcional del tejido tiroideo es
bien conocida, y se pone de manifiesto sobre todo en el caso
del bocio simple, en cuya historia natural existe una evolu-
ción ineludible hacia la nodulación. Esta teoría, atractiva
pero no demostrada, tiene la ventaja de adscribir el proceso,
aunque de forma muy particular, a la bociogénesis, lo que
coincidía con la noción de frecuencia de la enfermedad en
las distintas áreas geográficas. Como se comenta en las pági-
nas dedicadas a la bociogénesis y a la etiopatogenia del bo-
cio multinodular tóxico, modernos estudios han aportado
nuevas ideas basadas en la existencia de clonas de células
foliculares tiroideas autónomas y de otros factores de creci-
miento que pueden ayudar a comprender la etiopatogenia
del adenoma tóxico.
La ausencia de inmunoglobulinas estimulantes del tiroides
en el suero de estos enfermos demuestra que su etiología no
guarda relación alguna con la de la enfermedad de Graves-
Basedow.
Anatomía patológica. Desde el punto de vista macroscópi-
co el adenoma tóxico es una lesión nodular limitada por una
cápsula bien individualizada, de tamaño variable, casi siem-
pre superior a 3 × 2 cm. Al corte, bajo la cápsula, de espesor
en general fino, se aprecia un parénquima bastante homogé-
neo, de color marrón rojizo o blanquecino y algunas veces
con aspecto quístico o hemorrágico. Con cierta frecuencia el
adenoma tóxico no es la única lesión. Junto a él, e incluso en
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
Fig. 16.52. Adenoma tóxico, estadio 2. Inhibición parcial del lóbulo
izquierdo.
el otro lóbulo, pueden existir pequeños nódulos que no se
han podido descubrir mediante la palpación y la exploración
gammagráfica, pero que sí se identifican con la utilización de
los modernos equipos de ecografía de alta resolución.
El estudio microscópico permite distinguir un aspecto bas-
tante heterogéneo de los folículos tiroideos. Pueden existir
zonas que parecen hipofuncionales con folículos dilatados,
incluso quísticos, repletos de coloide y sin vesículas de resor-
ción, con células cúbicas o planas de núcleo pequeño, aun-
que suelen predominar las zonas de aspecto hiperfuncionan-
te con folículos de mediano o pequeño tamaño constituidos
por células cilíndricas de núcleo más voluminoso y coloide
menos abundante, con presencia de vesículas de resorción.
Estadios evolutivos. Mediante la valoración evolutiva de la
clínica, de la gammagrafía y de las pruebas funcionales, VA-
GUE et al (1965) describieron los siguientes estadios en la his-
toria natural del adenoma tóxico:
Estadio 1. El nódulo activo es isofijante y no inhibe el resto
del parénquima tiroideo. El estudio gammagráfico no permi-
te fijar los límites del nódulo palpable. En este estadio tiene
gran importancia diagnóstica la prueba de la T3, que consi-
gue delimitar en la gammagrafía el nódulo autónomo como
única parte del tejido tiroideo que persiste activa tras la ad-
ministración de aquélla.
Estadio 2. El nódulo activo inhibe parcialmente el resto
del parénquima tiroideo. La prueba de la T3, que completa la
inhibición del tiroides parcialmente inhibido, y la de la TSH,
que consigue la estimulación de este parénquima, permi-
ten estudiar la situación funcional del adenoma tóxico (fig.
16.52).
Estadio 3. En esta fase, el resto del parénquima tiroideo,
no nodular, está completamente inhibido. En la gammagra-
fía se aprecia sólo la imagen del nódulo activo. La estimula-
ción con TSH permite poner en evidencia el parénquima in-
hibido por el nódulo. En este estadio, lo mismo que en los
anteriores, no puede objetivarse signo alguno de hipertiroi-
dismo ni por la exploración clínica ni por la funcional (fig.
16.53).
Estadio 4. Este estadio es parecido al anterior, pero en él la
secreción de hormonas tiroideas por el nódulo es excesiva y
pueden observarse signos discretos de hipertiroidismo.
Estadio 5. Se caracteriza por la existencia de un cuadro
florido de hipertiroidismo producido por un adenoma tóxi-
co. El estudio gammagráfico y la respuesta a la prueba de la
TSH son iguales a los de los estadios 3 y 4.
Aunque en líneas generales esta clasificación de VAGUE en
estadios evolutivos se ajusta a la clínica y es útil desde el
punto de vista didáctico, debe advertirse que pueden obser-
varse casos que no se adaptan a ella, en los que existe hiper-
2083
ENDOCRINOLOGÍA

En los estadios 4 y 5 la existencia del nódulo tiroideo se

Fig. 16.53. Adenoma tóxico, estadio 3. A. Inhibición total del lóbulo
izquierdo. B. Aparición de tejido tiroideo inhibido tras estimulación
con TSH.
tiroidismo, pero no se registra una total inhibición funcional
del lóbulo contralateral.
acompaña de síntomas y signos de hipertiroidismo de menor
a mayor intensidad. Debe destacarse que, a diferencia de lo
que ocurre en la enfermedad de Graves-Basedow, nunca se
observa oftalmopatía infiltrativa o mixedema pretibial. Con
frecuencia el hipertiroidismo del adenoma tóxico adopta
una forma de presentación en la que predominan los sínto-
mas cardiocirculatorios. No es infrecuente que sea el cardió-
logo que atiende una taquiarritmia con insuficiencia car-
díaca o sin ella, difícilmente corregible, quien descubra la
situación de tirotoxicosis que ha originado el trastorno. El nú-
mero relativamente elevado de formas cardiocirculatorias
que se observan en el adenoma tóxico puede explicarse por
la edad, más bien avanzada, de estos pacientes que hace
más probable la presencia de una cardiopatía subyacente y,
sobre todo, de un hipertiroidismo subclínico durante un
período muy prolongado.
Aparte de estas características, en los estadios 4 y 5 pue-
den darse todos los síntomas y formas clínicas del hipertiroi-
dismo referidos con detalle al describir la enfermedad de
Graves-Basedow. Cabe señalar que en el estadio 4 existe sólo
un hipertiroidismo leve que muchas veces es subclínico,
identificable sólo por la realización de las pruebas funciona-
les adecuadas.

Cuadro clínico. El cuadro clínico del adenoma tóxico es
muy variable según el momento evolutivo en que se explore
al paciente. Los estadios 1 y 2 pasan con frecuencia inadver-
tidos, pues cursan con eutiroidismo. La exploración clínica
revela sólo la existencia de un nódulo tiroideo de pequeño o
mediano tamaño, situado en cualquiera de los lóbulos o en
el istmo, indoloro y de consistencia firme, pero no dura.
Dado el tamaño moderado del nódulo, así como la ausencia
de síntomas locales y generales, el diagnóstico en estas fases
iniciales del proceso es casi siempre casual con motivo de
un reconocimiento médico. En el estadio 3, que asimismo
cursa con eutiroidismo, el tamaño del adenoma alcanza ya
los 3 cm de diámetro y su volumen explica que, a menudo,
sea descubierto por el propio paciente. Es, por tanto, en este
estadio, y en los 4 y 5 en los enfermos menos observadores,
en los que se realiza mayor número de diagnósticos. En el es-
tadio 3 la sintomatología se limita, asimismo, a la presencia
del nódulo, que es indoloro, de contorno liso y consistencia
firme, pero no dura. El resto del parénquima tiroideo casi
nunca es palpable.
Diagnóstico. El diagnóstico del adenoma tóxico es fácil en
cualquiera de sus fases, siempre que se cuente con la ayuda
de la gammagrafía y de las pruebas funcionales.
En los estadios 1, 2 y 3, en los que existe normofunción ti-
roidea, el diagnóstico se orienta, tras la palpación del nódulo
tiroideo, al descubrir la gammagrafía que se trata de un nó-
dulo isofijante o caliente. Las pruebas de inhibición y estimu-
lación permiten completar el diagnóstico.
En los estadios 4 y 5, el diagnóstico plantea todavía menos
dificultades, ya que existen signos y síntomas de hipertiroi-
dismo más o menos patentes, que la determinación de los ni-
veles circulantes de T4 y T3 confirma.
Aunque las pruebas diagnósticas citadas en teoría pueden
realizarse en todos los casos (tabla 16.24), su práctica puede
ser superflua cuando el diagnóstico es claro, de modo que, si
es posible, es mejor omitirlas ya que, además, son incómo-
das y pueden causar molestias al paciente.
Pronóstico. El pronóstico de la afección, incluso en sus esta-
dios avanzados, es favorable si se efectúa un tratamiento co-

TABLA 16.24. Resumen de la clínica y la exploración funcional de los distintos estadios del adenoma tóxico
Prueba de supresión Prueba de estimulación
Clínica T4 y T3 Gammagrafía
con T3 con TSH
Estadio 1 Nódulo palpable Normales Normal Supresión del tejido No indicada
Eutiroidismo Nódulo isofijante tiroideo, excepto
el nódulo
Estadio 2 Nódulo palpable Normales Nódulo caliente Aumento de la supresión Aumento de la
Eutiroidismo Discreta hipocaptación del tejido tiroideo, captación de la zona
del resto del excepto el nódulo inhibida
parénquima
Estadio 3 Nódulo que alcanza Normales Nódulo caliente No indicada Recuperación de la
3 cm en su diámetro Anulación funcional actividad funcional
mayor del resto de la zona inhibida
Eutiroidismo del parénquima
Estadio 4 Nódulo de tamaño Algo elevadas Igual que en estadio 3 No indicada Igual que en estadio 3
igual o superior
al estadio 3
Pueden existir discretos
signos y/o síntomas
de hipertiroidismo
Estadio 5 Nódulo de tamaño Elevadas Igual que en estadio 3 No indicada Igual que en estadio 3
igual o superior
al estadio 3
Signos y síntomas
de hipertiroidismo

2084

rrecto. No obstante, la enfermedad no tratada puede condu-
cir a la muerte por cardiopatía que a menudo complica la
evolución de estos pacientes.
La existencia de una neoplasia en el seno de un nódulo ca-
liente es una eventualidad muy improbable. Es precisamente
la característica gammagráfica hiperfijante (caliente) la que
prácticamente asegura su benignidad. Aunque se han descri-
to algunos casos en los que el estudio histológico de la pieza
descubrió un carcinoma en el seno del adenoma tóxico, ello
no invalida la regla general citada ni ensombrece el pronósti-
co. Tras la exéresis, el resto del parénquima recupera su fun-
ción en un plazo relativamente breve estimulado por la TSH
endógena, de modo que apenas suele aparecer hipotiroidis-
mo. Sólo en casos excepcionales la recuperación puede retra-
sarse hasta un año o más, y durante este tiempo el paciente
puede presentar signos y síntomas de hipotiroidismo.
Tratamiento. En general, se considera que el tratamiento
más aconsejable del adenoma tóxico es su exéresis quirúrgi-
ca. No obstante, en los estadios 1 y 2 de la afección, en que
es posible la detección del proceso, parece lógico adoptar
una actitud expectante, controlando la evolución. En el esta-
dio 3 también cabe esta actitud, sobre todo teniendo en
cuenta recientes informes relativos a la posible remisión es-
pontánea del nódulo tras fenómenos de hemorragia o necro-
sis. No obstante, la intervención quirúrgica es quizá la deci-
sión más adecuada, que en ocasiones se halla asimismo
justificada por motivos estéticos. Finalmente, en los estadios
4 y 5 el nódulo debe eliminarse por cirugía o por radioyodo.
En caso de escoger la intervención quirúrgica, debe estar
precedida del correspondiente tratamiento con tioderivados,
con propranolol solo o con propranolol y yodo, según las
pautas ya descritas.
La intervención debe limitarse a la hemitiroidectomía del
lado afecto, si la exploración quirúrgica demuestra la indem-
nidad macroscópica del lóbulo contralateral.
El adenoma tóxico puede también destruirse mediante la
administración de 131I, pero las dosis son 2 o 3 veces mayores
que las utilizadas en la enfermedad de Graves-Basedow. Pese
a que el tratamiento es eficaz, la mayoría de los autores con-
sideran que el tratamiento de elección es el quirúrgico, reser-
vando la terapéutica con radioyodo para los casos en los que
la cirugía está contraindicada.
Tras la exéresis del adenoma o su destrucción con 131I, el
paciente debe seguir sin tratamiento y bajo control médico,
en espera de que la secreción endógena de la TSH active el
resto glandular inhibido y se normalice la función tiroidea.
En esta situación puede tolerarse un hipotiroidismo leve sin
tratamiento, porque la instauración de la medicación sustitu-
tiva equivale a renunciar a que el paciente consiga estable-
cer el eutiroidismo por sí mismo.
Recientemente se han llevado a cabo intentos de tratar el
adenoma tóxico mediante inyecciones percutáneas de eta-
nol, consiguiéndose la remisión del hipertiroidismo (MONZANI
et al, 1992).
Bocio multinodular tóxico
Se denomina bocio multinodular tóxico al hipertiroidismo
que puede aparecer en la fase nodular del bocio simple
cuando uno o más nódulos se hacen “calientes”, es decir, hi-
perfuncionantes, porque secretan una cantidad excesiva de
hormonas tiroideas. La enfermedad se designa también con
los nombres de bocio nodular tóxico, bocio multiheterono-
dular tóxico, bocio adenomatoso tóxico, tiroides multinodu-
lar autónomo y enfermedad de Plummer.
El bocio multinodular tóxico representa, según GILBERT-
DREYFUS (1972), el 6% de los hipertiroidismos. Más del 50% de
los casos aparecen en enfermos portadores de un bocio en-
démico y que, por tanto, viven o provienen de una zona de
endemia bociosa. La enfermedad, como es lógico dada la
distribución sexual del bocio simple, predomina en las muje-
res, con el 90-95% de los casos. Aparece sobre todo a partir
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
de los 50 años. Este predominio en edades avanzadas está re-
lacionado con el hecho de que la nodularidad representa la
última fase en la historia natural del bocio simple.
Etiopatogenia. Como ya se ha expuesto en el apartado del
bocio simple, los episodios sucesivos de hiperplasia e involu-
ción conducen a la tercera fase evolutiva o fase de nodulari-
dad del bocio simple. Algunos de estos nódulos son “fríos” y
corresponden a zonas involutivas y afuncionales del bocio,
así como a quistes o a zonas de fibrosis o hemorragia. Por el
contrario, otros nódulos son calientes, correspondiendo a
nódulos seudoadenomatosos con una rica vascularización.
El exceso de aporte yódico y otras causas no conocidas pro-
ducen el aumento de función de uno o varios de estos últi-
mos nódulos, lo que origina hipertiroidismo. En esta fase, la
actividad de los nódulos es autónoma, es decir, indepen-
diente de la regulación por la TSH endógena, y la hipersecre-
ción de hormonas tiroideas por aquéllos produce una inhibi-
ción de la secreción de la TSH, que origina, a su vez, el
reposo funcional del resto del parénquima tiroideo.
La coexistencia en el mismo bocio de nódulos calientes
en situación de desconexión del gobierno de la TSH y de nó-
dulos fríos explica la denominación de bocio multiheterono-
dular tóxico que GILBERT-DREYFUS defiende para este tipo de ti-
rotoxicosis. No obstante, y como el mismo autor acepta, esta
situación de heteronodularidad, es decir, presencia de nódu-
los fríos y calientes, no siempre se da, por lo que es preferi-
ble denominar al proceso bocio multinodular tóxico.
Las relaciones etiopatogénicas entre el adenoma y el bo-
cio multinodular tóxico no están claramente establecidas.
Desde el punto de vista clínico y gammagráfico, la distinción
entre las formas “tipo” de ambas afecciones resulta evidente,
pero no hay duda de que existen otras intermedias que justi-
fican las teorías unicistas defendidas por muchos autores. En
este sentido, cabe señalar que la cirugía del adenoma tóxico
permite descubrir con cierta frecuencia la presencia de pe-
queños nódulos contralaterales.
Los modernos estudios de STUDER et al (1985) ayudan a
comprender la etiopatogenia de la afección. Según estos auto-
res, una pequeña minoría de células foliculares poseerían un
potencial de crecimiento superior, y la replicación preferen-
cial de estas clonas celulares ante pequeños estímulos daría
lugar a la generación de nuevos folículos. Algunos de éstos po-
seerían un elevado grado de autonomía en relación con la
TSH, mientras que otros tendrían un elevado potencial de cre-
cimiento. Ambas capacidades serían completamente indepen-
dientes, lo que explicaría el hecho observado en la clínica de
que crecimientos nodulares tiroideos discretos, apenas detec-
tables, pueden originar un cuadro de tirotoxicosis.
Al igual que ocurre en el adenoma tóxico, la ausencia de
manifestaciones oculares y de inmunoglobulinas estimulan-
tes del tiroides en el suero de los pacientes señala que la
etiología del proceso no guarda relación con la enfermedad
de Graves-Basedow. No obstante, debe señalarse que en más
del 45% de los bocios multinodulares se han detectado anti-
cuerpos antitiroideos séricos a títulos bajos en el suero, los
cuales tienen relación con los infiltrados linfoides tiroideos
observados en estos pacientes. Aunque tales alteraciones au-
toinmunes pueden representar sólo un epifenómeno del bo-
cio multinodular, no hay duda de que existe la posibilidad,
especialmente tras el descubrimiento de la presencia de TGI
en el suero de alguno de estos pacientes, de que determina-
dos bocios multinodulares posean una etiopatogenia autoin-
mune.
Anatomía patológica. El estudio histopatológico pone en
evidencia las diferentes fases evolutivas y de actividad fun-
cional de los distintos nódulos tiroideos. Los nódulos activos
o calientes muestran las características histológicas de hiper-
funcionalidad ya descritas.
En cuanto a los nódulos fríos o no funcionantes pueden co-
rresponder a dos tipos histológicos: “en reposo” o parcialmen-
te involucionados y en involución completa e irreversible.
2085
ENDOCRINOLOGÍA
Las características histopatológicas de los primeros corres-
ponden a la fase 2 o coloide de la historia del bocio simple:
los folículos están repletos de coloide y las células folicula-
res, que están aplanadas, poseen un núcleo normal y escaso
citoplasma. Estos nódulos en reposo son los que pueden re-
activarse transformándose en calientes si se produce una
nueva fase de estimulación por TSH endógena.
En cuanto a los segundos, nódulos en involución definiti-
va, corresponden a zonas quísticas, fibrosas, hemorrágicas,
incluso con depósitos cálcicos. En ellas pueden observarse
algunos restos de folículos tiroideos con núcleos picnóticos y
protoplasmas difícilmente identificables.
Como ya se ha señalado, es posible observar, además, in-
filtrados linfoides focales, en mayor o menor grado, en un
número importante de pacientes.
Cuadro clínico. Está centrado en las características que
ofrece el hipertiroidismo del bocio multinodular tóxico. No
obstante, rara vez se produce la tirotoxicosis florida descrita
en la enfermedad de Graves-Basedow.
La pérdida de peso suele ser moderada y con cierta frecuen-
cia no se observan diarrea, hipersensibilidad al calor y suda-
ción caliente. En cambio, a menudo se comprueban aumento
del nerviosismo, tendencia al insomnio y temblor moderado.
Un signo clínico constante es la taquicardia, que con frecuen-
cia se acompaña de arritmia por fibrilación auricular y de otras
manifestaciones de la temible cardiopatía tirotóxica.
Una de las formas clínicas poco llamativas que puede
adoptar el hipertiroidismo en estos pacientes es la forma apá-
tica de Lahey, ya descrita también en la enfermedad de Gra-
ves-Basedow. En ella, los fenómenos circulatorios suelen es-
tar ausentes, destacando la apatía y la indiferencia del
enfermo, la notable pérdida de peso y la aparición de una
miopatía tirotóxica.
El bocio suele ser importante, pero no especialmente volu-
minoso. En más de la mitad de observaciones, el peso de la
glándula supera los 150 g (GILBERT-DREYFUS, 1972). La palpa-
ción revela una hiperplasia difusa del tiroides, con nódulos
de diverso tamaño de consistencia firme o dura. No se apre-
cia soplo parenquimatoso.
La ausencia de oftalmopatía infiltrativa y de mixedema
pretibial es un hecho constante, de modo que su presencia
obliga a excluir el diagnóstico.
Diagnóstico. Si la clínica de hipertiroidismo es importante,
su diagnóstico no ofrece dificultad alguna, una vez compro-
bada por palpación la existencia de un bocio multinodular.
En cambio, si los síntomas y signos de tirotoxicosis son poco
aparentes, el diagnóstico puede pasar fácilmente inadvertido
si no se piensa en él. Al realizar las obligadas determinacio-
nes hormonales éstas no deben limitarse a la concentración
sérica de T4, sino que deben incluir la de T3, ya que no son
raras en esta entidad las formas de T3-tirotoxicosis.
El estudio gammagráfico pone en evidencia una notable
heterogeneidad en la captación del isótopo. Existen nódulos
calientes, y casi siempre otros fríos, mientras que el resto del
parénquima está total o parcialmente inhibido (fig. 16.54).
En raras ocasiones la enfermedad de Graves-Basedow pue-
de asentar sobre un bocio preexistente, originando dificulta-
des de diagnóstico diferencial con el bocio multinodular tó-
xico. En caso de duda, casi siempre por existir algún signo
de oftalmopatía infiltrativa, puede ser útil la prueba de esti-
mulación con TSH que no modifica la gammagrafía de la en-
fermedad de Basedow y, en cambio, evidencia las zonas in-
hibidas en el bocio multinodular tóxico. También puede
resultar útil la determinación de los anticuerpos antitiroi-
deos, ya que en el bocio multinodular tóxico son negativos o
positivos a título bajo y en la enfermedad de Basedow son
frecuentes las positividades a títulos elevados, pero la prueba
de mayor utilidad es la determinación de anticuerpos antirre-
ceptor de la TSH, ya que si su hallazgo es positivo resulta de-
cisivo para el diagnóstico de la enfermedad de Graves-Base-
dow.
2086
Fig. 16.54. Bocio multinodular tóxico. Se observan nódulos “ca-
lientes”, nódulos “fríos” (áreas señaladas) e inhibición parcial del pa-
rénquima tiroideo.
Evolución y pronóstico. Aunque teóricamente cabe la re-
misión del hipertiroidismo de un bocio multinodular tóxico,
por necrosis o hemorragia de los nódulos activos, esta posibi-
lidad es mínima, sobre todo teniendo en cuenta, como ya se
ha expuesto, que otros nódulos en reposo pueden tomar el
relevo y mantener la situación de tirotoxicosis.
El pronóstico de la afección, de modo parecido a lo que
ocurre con el adenoma tóxico, es favorable si el diagnóstico
se establece precozmente y se realiza el tratamiento oportu-
no. En caso contrario, queda ensombrecido notablemente
por la cardiopatía tirotóxica, pues dada la edad promedio en
que aparece el bocio multinodular tóxico, que es superior a
la del adenoma tóxico, esta complicación puede adquirir
considerable gravedad.
Tratamiento. El tratamiento de elección es la tiroidectomía
subtotal. La preparación para la intervención quirúrgica pue-
de seguir cualquiera de las pautas indicadas para el adeno-
ma tóxico.
El tratamiento con 131I es factible teóricamente e, incluso,
algunos autores lo defienden como terapia de elección. No
obstante, el control del hipertiroidismo con radioyodo en
esta afección no es fácil de conseguir, porque incluso utili-
zando inicialmente dosis elevadas (50 mCi) la remisión sólo
se consigue en la mitad de los pacientes (MARTIN MILLER,
1978), debiendo proseguirse en la otra mitad con dosis adi-
cionales de 131I. Por tanto, el tratamiento con radioyodo del
bocio multinodular tóxico quedaría reservado para los casos
en que, por la causa que fuere, no puedan ser intervenidos.
Tipos infrecuentes de hipertiroidismo
Casi todos los hipertiroidismos observados en la clínica
son producidos por la enfermedad de Graves-Basedow o por
uno de los dos tipos de bocio nodular tóxico descritos. Sólo
algunos casos de hipertiroidismo resultan de causas distintas,
que se resumen en la tabla 16.25 y que, pese a su rareza, con-
viene conocer.
La aparición de hipertiroidismo, con relevancia clínica, en
las tiroiditis y en el carcinoma folicular es infrecuente, salvo
en la peculiar situación de la tiroiditis indolora linfocitaria o
silente. Este aspecto de la hiperfunción tiroidea se estudiará
al tratar estas afecciones. Aquí, sólo se mencionarán breve-
mente las otras posibilidades etiológicas ya citadas en la ta-
bla 16.25.
El hipertiroidismo por secreción excesiva de TSH se des-
cribe en Enfermedades del sistema hipotálamo-hipofisario.
La tirotoxicosis inducida por el yodo o jod-Basedow es muy
conocida desde que empezó a emplearse la profilaxis yódica

TABLA 16.25. Tipos infrecuentes de hipertiroidismo
Excesiva secreción de TSH
Con tumor hipofisario
Sin tumor hipofisario
Tirotoxicosis inducida por yodo (jod-Basedow)
Profilaxis del bocio
Amiodarona
Carcinoma folicular de tiroides
Tiroiditis
Subaguda de De Quervain
Indolora linfocitaria
De Hashimoto
Mola hidatiforme y coriocarcinoma
Estruma ovárico
Síndrome de McCune-Albright
Tirotoxicosis facticia
del bocio endémico. Los mecanismos responsables del desa-
rrollo de la tirotoxicosis del jod-Basedow no son bien conoci-
dos, pero se sabe que el fenómeno se produce, sobre todo,
en caso de aporte excesivo de yodo a un paciente afecto de
bocio multinodular, de modo que los nódulos autónomos
desconectados de la regulación hipofisaria responden a esta
cantidad excesiva de yodo con aumento de secreción de
hormonas tiroideas. En los pacientes con bocios uninodula-
res o multinodulares la administración de yodo está, pues,
contraindicada. Cuando se produce el hipertiroidismo en al-
gunos de ellos debe interrogarse acerca de la posible ingesta
de yodo como factor etiológico. Otro posible cofactor del
jod-Basedow, aunque menos frecuente, es que el paciente ya
estuviera afecto de una forma clínicamente inaparente de
enfermedad de Graves-Basedow con presencia de TSI en sue-
ro. Cuando ninguno de estos dos cofactores está presente
hay que aceptar que debe de existir alguna predisposición
basada en una alteración del mecanismo de autorregulación
tiroidea por el yodo, en los enfermos que padecen el jod-Ba-
sedow. En estos pacientes, el incremento de la disponibili-
dad del yodo no inhibiría la síntesis hormonal sino que ac-
tuaría activando la producción intratiroidea de hormonas.
Dado que este proceso es más frecuente en áreas de bocio
endémico, es posible que una deficiencia previa en yodo
produzca en algunos individuos un defecto en la autorregu-
lación del metabolismo del yodo (VOLPÉ, 1989).
Un dato de exploración que puede resultar decisivo para
orientar el diagnóstico es la presencia de sintomatología de
hipertiroidismo con una captación baja de 131I por el tiroides.
Habitualmente la tirotoxicosis inducida por el yodo es dé-
bil o moderada, y remite en forma espontánea tras la supre-
sión del aporte yodado, por lo que sólo requiere un breve pe-
ríodo de tratamiento preferiblemente con propranolol. No
obstante, si el paciente, como es habitual, es portador de un
bocio multinodular con nódulos autónomos, debe aconsejar-
se el tratamiento quirúrgico.
Una forma peculiar del jod-Basedow es el hipertiroidismo
por amiodarona. Este fármaco, ampliamente empleado en la
terapia de las arritmias, posee un elevado contenido en yodo
(40%) y una gran capacidad de acumulación en el tiroides,
ya que su vida media y la de su principal metabolito, la dese-
tilamiodarona, son extraordinariamente prolongadas (40-100
días). La amiodarona produce una importante alteración del
metabolismo periférico de la T4, que ocasiona un incremento
de esta hormona y de la T3 inversa (rT3), un decremento de
la T3 y alteraciones en la respuesta de la TSH a la TRH, en
particular en el sentido de una curva “hipotiroidea”. Clínica-
mente puede producir bocio, hipotiroidismo e hipertiroidis-
mo. En nuestra experiencia, en un grupo de pacientes some-
tidos a dosis elevadas durante largo tiempo se comprobaron
las citadas alteraciones, observándose bocio en el 41,8%, e
hipofunción o hiperfunción tiroidea en el 16% de los casos
(SANMARTí et al, 1984). El hipertiroidismo producido por la
amiodarona a menudo es difícil de reconocer porque puede
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
ser paucisintomático, porque sus manifestaciones circulato-
rias se confunden con las de la enfermedad cardíaca funda-
mental y, sobre todo, porque las pruebas tiroideas son difícil-
mente interpretables en quienes toman o han estado
tomando amiodarona. Las pruebas diagnósticas más útiles
son la T3 total y la libre, y la determinación de TSH. El trata-
miento de las formas leves no ofrece por lo común dificulta-
des, ya que suele ser suficiente la supresión del fármaco y la
administración de bloqueadores beta a dosis moderadas, si
no existe contraindicación cardiológica. Las formas graves,
en cambio, pueden ser difíciles de controlar. En algunos ca-
sos deben utilizarse los antitiroideos a dosis máximas y los
bloqueadores beta a las mayores dosis que permita el estado
cardiológico del paciente. Si estas medidas no consiguen do-
minar el proceso, puede ensayarse la administración de glu-
cocorticoides (prednisona, 50-100 mg/día), que por mecanis-
mo no bien conocido son capaces de controlar la situación.
La mola hidatiforme y el coriocarcinoma son entidades ca-
paces de producir hipertiroidismo a través de la estimulación
tiroidea producida por sustancias secretadas en el tejido tro-
foblástico. Existen datos que indican que alrededor del 50%
de los pacientes que sufren una mola hidatiforme presentan
una hiperfunción tiroidea. En la placenta humana se han
descrito dos sustancias que producen hipertiroidismo. La pri-
mera es la denominada tirotropina placentaria, y la segunda
es otra tirotropina de mayor tamaño que la anterior y de du-
ración de acción más prolongada que parece idéntica a la
gonadotropina coriónica humana (HCG). El hipertiroidismo
por estas sustancias es similar al de otras etiologías, pero a
menudo no se observa bocio. Tampoco se presentan las ma-
nifestaciones oftálmicas y dérmicas de la enfermedad de
Graves-Basedow. En ocasiones, y por razones no aclaradas,
las pacientes permanecen clínicamente eutiroideas a pesar
de que se observan cifras elevadas de hormonas tiroideas cir-
culantes. Esta etiología infrecuente del hipertiroidismo pue-
de vislumbrarse si surgen síntomas de tirotoxicosis en una
paciente que se cree embarazada o, sobre todo, si ya se co-
noce la existencia de un tumor trofoblástico. La determina-
ción del nivel de gonadotropinas coriónicas urinarias consti-
tuye un método fácil y útil de detección ante esta sospecha
diagnóstica. Este tipo de hipertiroidismo se resuelve rápida-
mente tras la evacuación de la mola y, en el caso del corio-
carcinoma, con quimioterapia. Previamente a la supresión
de la actividad trofoblástica, el hipertiroidismo puede ser tra-
tado con éxito con los métodos médicos habituales.
El hipertiroidismo producido por un estruma ovárico (tera-
toma ovárico que contiene tejido tiroideo) es excepcional.
Algunos de los casos descritos en la literatura corresponden
a una época en la que no se disponía de métodos fidedignos
de exploración, por lo que resultan difíciles de valorar en la
actualidad. La sospecha clínica de esta variedad insólita de
hipertiroidismo puede surgir cuando se comprueban sínto-
mas de tirotoxicosis junto a una masa abdominal palpable o
presencia de ascitis. La gammagrafía pélvica con 131I está in-
dicada ante esta sospecha diagnóstica, aunque hay que te-
ner en cuenta que se han publicado casos de falsos resulta-
dos positivos.
Otra forma muy rara de hipertiroidismo es la que se ha
descrito asociada con el síndrome de McCune-Albright. El pro-
ceso se caracteriza por la presencia de displasia fibrosa po-
liostótica, pigmentación cutánea, precocidad sexual y otros
diversos trastornos endocrinos entre los que destaca el hiper-
tiroidismo. La causa del síndrome no es conocida y tampoco
lo es la de la tirotoxicosis que acompaña al proceso. El cua-
dro hipertiroideo es de intensidad moderada. La exploración
demuestra incremento de las hormonas tiroideas, disminu-
ción de la TSH, ausencia de TSI y presencia de nódulos tiroi-
deos autónomos. El tratamiento más aconsejable del compo-
nente hipertiroideo del síndrome es la tiroidectomía subtotal.
La tirotoxicosis facticia es un cuadro clínico de hipertiroi-
dismo producido por la administración de hormonas tiroi-
deas. Es un hecho infrecuente, pero que debe tenerse en
cuenta, ya que en ocasiones puede plantear problemas diag-
2087
ENDOCRINOLOGÍA
nósticos. La ingestión de preparados tiroideos o de una dosis
excesiva puede deberse a una prescripción médica inade-
cuada. Así, puede ocurrir en un diagnóstico erróneo o una
dosificación inadecuada en el caso de hipotiroidismo, en
una dosis excesiva en el intento de inhibir la TSH en el caso
de carcinomas diferenciados de tiroides o en el intento de
conseguir reducciones ponderales, mediante un método ino-
portuno, en enfermos obesos con normofunción tiroidea. En
tales casos, el origen de la tirotoxicosis se establece fácilmen-
te. En cambio, cuando el paciente afecto de un importante
trastorno psiquiátrico ingiere de forma subrepticia e intencio-
nada el preparado tiroideo, el diagnóstico puede plantear di-
ficultades. En estos casos el cuadro clínico es similar al de la
hiperfunción tiroidea, y la determinación de los niveles de
hormonas tiroideas circulantes ofrece resultados distintos se-
gún sea el tipo de preparado tiroideo utilizado. Así, las cifras
de T4 serán elevadas si el paciente ingiere tiroxina o tiroides
desecado, y estarán disminuidas cuando ingiera T3. La reali-
zación de una captación tiroidea con 131I será en este caso
muy útil, ya que ofrecerá unos valores muy bajos. Este patrón
de cuadro hipertiroideo, hormonas circulantes elevadas y
captación baja no es, sin embargo, específico de esta situa-
ción, ya que también puede darse en el jod-Basedow, en el
hipertiroidismo producido por tejido tiroideo ectópico en un
ovario tumoral, en la tiroiditis subaguda de De Quervain y en
la indolora linfocitaria, pero habitualmente el diagnóstico
diferencial de estos procesos puede realizarse con cierta faci-
lidad. No obstante, cuando surgen dificultades para diferen-
ciar la tirotoxicosis facticia de estos procesos, debe solicitar-
se una determinación de tiroglobulina sérica. Ésta ofrecerá
unos valores muy disminuidos cuando se trate de una tiroto-
xicosis facticia por ingestión de hormonas tiroideas, y en
cambio valores elevados cuando el paciente sufra hipertiroi-
dismo producido por alguna de las otras etiologías citadas
(MARIOTTI et al, 1982).
Una situación clínica similar a la referida es la denomina-
da tirotoxicosis por hamburguesa, recientemente descrita en
EE.UU. y producida por la ingestión de carne de vaca tritura-
da que contenía glándula tiroides.
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2088
Tiroiditis*
El término tiroiditis designa un grupo heterogéneo de en-
fermedades tiroideas con etiología y cuadros clínicos dife-
rentes, que presentan como característica común la existen-
cia de infiltración de la glándula por células inflamatorias.
Por su gran heterogeneidad, las tiroiditis resultan de difícil
clasificación. Seguidamente, se describirán según el orden
expuesto en la tabla 16.26, basado en las características clini-
coevolutivas de los diferentes procesos.
Tiroiditis agudas supuradas
Son procesos muy infrecuentes que se caracterizan por la
colonización de gérmenes piógenos, bacterias u hongos, en
el seno del parénquima tiroideo. Los agentes responsables
son, en la mayoría de los casos, estafilococos, estreptococos
y neumococos y, con menor frecuencia, salmonelas o Bacte-
roides. Por lo general, el proceso se propaga al tiroides desde
infecciones localizadas en la región del cuello, en el tracto
respiratorio superior o en la faringe, o tras un traumatismo di-
recto, aunque también es posible que la infección alcance la
glándula por diseminación hematógena o linfática desde lo-
calizaciones distantes. Se ha señalado como un importante
factor predisponente la existencia de un bocio previo.
El cuadro clínico suele iniciarse de modo súbito y cursar
con fiebre, dolor local irradiado a regiones auriculares y sig-
nos inflamatorios. La palpación puede ser muy molesta. La
VSG está acelerada y hay leucocitosis. La función tiroidea es
normal y, en los casos de absceso, la gammagrafía muestra
una zona hipocaptante. El material aspirado de la glándula
afecta de tiroiditis supurada contiene numerosos leucocitos
polimorfonucleares y escasas células foliculares.
El agente causal puede identificarse a través del hemocul-
tivo y/o del cultivo del material piógeno obtenido por aspira-
ción.
El tratamiento consiste en antibioticoterapia adecuada y
drenaje quirúrgico, si es necesario; la evolución suele ser rá-
pida hacia la curación sin secuelas.
Tiroiditis subagudas
Tiroiditis subaguda, granulomatosa o de De Quervain
La tiroiditis de De Quervain es una enfermedad inflamato-
ria del tiroides de frecuente aparición, que se caracteriza por
la presencia de granulomas con células gigantes multinu-
cleadas en la glándula. La entidad tiene numerosos sinóni-
mos (tiroiditis aguda simple, de células gigantes, granuloma-
tosa, seudotuberculosa) y puede aparecer a cualquier edad,
aunque es rara en niños y se observa con mayor frecuencia
entre la segunda y la quinta décadas de la vida, con una rela-
ción mujer/varón de 3-6:1. La mayoría de los pacientes desa-
rrollan la tiroiditis subaguda sobre un tiroides previamente
sano, pero, en el 8-16% de los casos, existe un bocio previo.
Etiología. La etiología de la tiroiditis subaguda es desconoci-
da, si bien varios de sus aspectos clínicos apoyan la teoría de
que se trata de una infección vírica.
Anatomía patológica. La glándula afecta de esta tiroiditis se
encuentra aumentada de tamaño y consistencia de forma si-
métrica o asimétrica, dado que la enfermedad puede afectar
un solo lóbulo o los dos de forma conjunta o sucesiva. En el
examen microscópico pueden observarse folículos infiltra-
dos por células mononucleares y con roturas en el epitelio,
*M. Foz Sala y A. Lucas Martín

TABLA 16.26. Clasificación de las tiroiditis
Tiroiditis agudas supuradas
Tiroiditis subagudas
Tiroiditis subaguda, granulomatosa o de De Quervain
Tiroiditis silente o indolora
Tiroiditis crónicas
Tiroiditis autoinmune atrófica
Tiroiditis linfocitaria focal
Tiroiditis de Hashimoto
Tiroiditis de Riedel
Tiroiditis crónicas infecciosas
Otras tiroiditis crónicas
fragmentación de la membrana basal y pérdida de coloide.
Cuando la lesión está plenamente desarrollada, se forman
granulomas, el dato más característico de la entidad, con un
núcleo central de coloide rodeado por células gigantes mul-
tinucleadas. Cuando la enfermedad cura, las lesiones desa-
parecen, excepto en los raros casos de evolución a hipoti-
roidismo permanente, en los que existe destrucción del
parénquima y sustitución por tejido fibroso.
Cuadro clínico. La mayoría de los pacientes presentan un
período prodrómico “seudovírico”, con afectación de las
vías respiratorias superiores, fiebre, astenia y malestar gene-
ral, que se sigue del característico dolor cervical anterior irra-
diado a las mandíbulas y los oídos. En el 50% de los casos
existen síntomas y signos de hipertiroidismo. En esta primera
fase evolutiva, la glándula está aumentada de tamaño y con-
sistencia y es dolorosa a la palpación. Este estadio del proce-
so dura unas pocas semanas y da paso a otro, también transi-
torio, que cursa con eutiroidismo y en el que desaparecen el
dolor y la fiebre, y luego a un tercer estadio de hipotiroidis-
mo más o menos evidente, que puede durar de varias sema-
nas a varios meses. Finalmente, más del 90% de los pacientes
recuperan el eutiroidismo y se restablecen por completo de
forma espontánea en un plazo de 2-6 meses desde el comien-
zo del cuadro. La enfermedad puede recurrir en algún pa-
ciente y, en menos del 10% de ellos, progresar a hipotiroidis-
mo permanente.
Diagnóstico. El diagnóstico de tiroiditis subaguda debe sos-
pecharse ante un cuadro sugestivo de viriasis que se acom-
paña de dolor cervical anterior y bocio doloroso a la palpa-
ción.
Durante las primeras fases de la enfermedad, la VSG está
aumentada (hasta 80-100 mm en la primera hora), puede
existir leucocitosis y los niveles de T4 libre están aumentados
y los de TSH, disminuidos, como corresponde a la situación
de hipertiroidismo primario. De forma característica, la glán-
dula apenas capta el radioisótopo, por lo que resulta prácti-
camente imposible obtener imágenes gammagráficas en este
estadio del proceso.
En las fases sucesivas de la enfermedad, las hormonas y la
captación tiroidea se normalizan, pasando, en el 25% de los
casos, por un período de hipotiroidismo transitorio con cap-
tación aumentada, antes de conseguirse el restablecimiento
de la función tiroidea normal.
Los anticuerpos antitiroideos, en especial los antitiroglo-
blulina, pueden ser positivos a títulos bajos en algunos pa-
cientes.
El estudio citológico del material aspirado de la glándula,
mediante PAAF, puede ayudar al diagnóstico, aunque su
práctica no es imprescindible. El patrón citológico que se ob-
serva está constituido por células gigantes multinucleadas
“de cuerpo extraño” y agregados de células epitelioides.
También pueden hallarse linfocitos, células plasmáticas y cé-
lulas foliculares con cambios degenerativos.
Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial de la ti-
roiditis subaguda puede plantearse con otras formas de hi-
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
pertiroidismo o hipotiroidismo, pero en general no suele
plantear problemas, especialmente si se realiza la valoración
de la captación tiroidea del radioisótopo.
Evolución y pronóstico. El 90% de los pacientes presenta
una evolución satisfactoria hacia la curación completa, en
unos meses y, en ocasiones, tras presentar varios episodios
de la enfermedad. El resto puede evolucionar a hipotiroidis-
mo definitivo.
Tratamiento. El tratamiento de la tiroiditis subaguda es pu-
ramente sintomático. En los casos leves, el ácido acetilsalicí-
lico, en dosis de 1,5-2 g/día, suele ser suficiente para contro-
lar la sintomatología. Cuando el cuadro es más intenso, es
necesario administrar prednisona, en dosis de 30-40 mg/día.
En algunos pacientes con hipertiroidismo florido se asocian,
en fases iniciales, bloqueadores beta (tipo propranolol) y, si
existen manifestaciones evidentes de hipofunción, puede ser
necesaria la administración de hormonas tiroideas sustituti-
vas, por lo general de forma transitoria. Por el contrario, no
deben prescribirse fármacos antitiroideos que pueden favo-
recer la evolución hacia el hipotiroidismo.
Tiroiditis silente o indolora
Este cuadro, descrito con frecuencia en los últimos años
(VOLPÉ, 1991), se conoce también con los nombres de tiroidi-
tis no dolorosa, tiroiditis subaguda atípica, tiroiditis indolora
linfocítica y tiroiditis linfocítica con hipertiroidismo de reso-
lución espontánea, los cuales indican, más o menos, las ca-
racterísticas que definen la enfermedad: hiperfunción tiroi-
dea autolimitada e infiltración linfocitaria de la glándula,
que se acompaña de bocio no doloroso.
Para algunos autores, esta sería la tiroiditis más frecuente y
daría lugar al 3-23% de la totalidad de los hipertiroidismos. La
mayoría de los casos se han referido en EE.UU., Japón y Sue-
cia. Aunque pueden existir otras razones que expliquen estas
diferencias geográficas, entre las que cabe citar la definición
imprecisa que ha tenido la enfermedad hasta hace poco
tiempo, al parecer, la tiroiditis silente es menos frecuente en
España de lo que cabría deducir de los estudios citados.
La enfermedad puede aparecer a cualquier edad, pero su
mayor frecuencia se observa alrededor de los 30-35 años,
con un franco predominio en la mujer (3:1) y una mayor in-
cidencia durante el posparto (tiroiditis posparto), período en
el que constituye la causa más frecuente de hipertiroidismo
(ROTI y EMERSON, 1992). En muchos pacientes, se recoge el
antecedente de bocio previo.
Etiología. La etiología se desconoce, si bien varios datos clí-
nicos, los hallazgos anatomopatológicos, la presencia de au-
toanticuerpos y la asociación con determinados antígenos
de histocompatibilidad (HLA-DR3 y HLA-DR4) permiten afir-
mar que se trata de un proceso autoinmune.
Anatomía patológica. Las lesiones anatomopatológicas
consisten en infiltración linfomonocitaria de la glándula, a
menudo difusa y a veces focal, con destrucción de la arqui-
tectura folicular y ligera fibrosis. En ocasiones, pueden ha-
llarse células escasas de Hürthle y folículos linfoides con
centros germinales. El diagnóstico diferencial histológico
con la tiroiditis de Hashimoto se basa en que en esta última
las células de Hürthle son abundantes. No obstante, algunos
autores opinan que ambas entidades están relacionadas por
una patogenia común (tiroiditis autoinmunes).
Cuadro clínico. El cuadro clínico habitual es el de una hi-
perfunción tiroidea de aparición brusca, sintomatología leve
o moderada y sin estigmas de enfermedad de Graves-Base-
dow ni de otras causas de hipertiroidismo. Esta fase, autoli-
mitada y bien tolerada, se acompaña, en el 50% de los casos,
de un aumento del tamaño del tiroides, que es de consisten-
cia firme e indoloro a la palpación. Tras esta fase inicial, que
2089
ENDOCRINOLOGÍA
suele durar de 2 a 4 meses, la tercera parte de los pacientes
puede presentar un hipotiroidismo transitorio que suele te-
ner mayor relevancia clínica. Algunas veces se han descrito
episodios recurrentes de hipertiroidismo, en especial en su-
cesivos períodos posparto. Como regla, la enfermedad suele
durar en conjunto alrededor de un año hasta el retorno al eu-
tiroidismo. Raras veces los pacientes evolucionan a hipotiroi-
dismo definitivo.
Diagnóstico. Se sospechará la existencia de una tiroiditis si-
lente ante pacientes con clínica generalmente moderada de
hipertiroidismo y bocio difuso indoloro, sin datos indicativos
de enfermedad de Graves-Basedow.
Durante las primeras fases de la enfermedad, los niveles
de T4 libre están aumentados, y los de TSH, disminuidos y, al
igual que en la tiroiditis subaguda, no existe captación del ra-
dioisótopo por la glándula. Posteriormente, las hormonas y
la captación tiroidea se normalizan, pasando, en muchos ca-
sos, por un período intermedio de hipotiroidismo transitorio.
Pueden detectarse anticuerpos antiperoxidasa circulantes,
generalmente a títulos moderados.
La citología aspirativa, que sólo está indicada en casos du-
dosos, muestra un patrón citológico similar al hallado en la
tiroiditis de Hashimoto con infiltración linfomonocitaria im-
portante.
Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial debe
realizarse, en las fases iniciales del proceso, con otras causas
de hipertiroidismo, como la enfermedad de Graves-Basedow,
la tiroiditis de De Quervain y con otros hipertiroidismos me-
nos frecuentes que cursan con baja captación tiroidea de
yodo, como el hipertiroidismo por yodo y la tirotoxicosis fac-
ticia.
Raras veces pueden plantearse dudas diagnósticas con la
tiroiditis de Hashimoto.
Evolución y pronóstico. La tiroiditis silente presenta recu-
rrencias en el 10-15% de los casos, en especial en su forma
posparto, si bien, tras los sucesivos períodos de hiperfunción
e hipofunción, la mayoría de los pacientes recuperan la fun-
ción tiroidea normal de forma definitiva en unos 12 meses.
No obstante, es posible la evolución a hipotiroidismo definiti-
vo y la persistencia de bocio normofuncionante.
Tratamiento. Aunque los glucocorticoides no tienen una in-
dicación específica en el tratamiento de la tiroiditis silente, la
administración de prednisona (30-40 mg/día, en pauta decre-
ciente durante 3-4 semanas) puede acelerar la resolución de
la fase de hiperfunción. También puede ser útil asociar blo-
queadores beta (tipo propranolol). Cuando existe hipotiroi-
dismo clínico florido, debe indicarse medicación sustitutiva
con hormona tiroidea durante 3-6 meses, suspendiendo el
tratamiento cuando se demuestre la recuperación del eutiroi-
dismo.
Tiroiditis crónicas
De los cuadros incluidos en la tabla 16.26 no se hará refe-
rencia a la tiroiditis autoinmune atrófica mencionada anterior-
mente, que constituye el sustrato anatomopatológico de las
formas espontáneas del hipotiroidismo primario del adulto.
Tiroiditis linfocitaria focal
Se caracteriza por la infiltración de la glándula por linfoci-
tos y, en menor proporción por células plasmáticas, en forma
de focos que, en ocasiones, presentan centros germinales, y
puede acompañarse de fenómenos de hipertrofia y oxifilia
del epitelio folicular. Esta infiltración linfoplasmocitaria se
distribuye entre los folículos tiroideos que, al contrario de lo
que ocurre en la tiroiditis de Hashimoto, conservan su arqui-
tectura normal.
2090
La entidad, cuyo significado real se desconoce, carece de
expresión clínica y aparece esencialmente en dos circunstan-
cias: en tiroides con otro tipo de afección y como hallazgo
casual en glándulas examinadas en series autópsicas de pa-
cientes sin evidencia de enfermedad tiroidea. Así, se ha des-
crito en el 6-27% de tiroides normales, con una clara prepon-
derancia en la mujer (3-4:1) y un aumento paralelo a la edad
de los pacientes, llegando al 33% en alguna serie, en el 45-
55% de la enfermedad nodular benigna única o múltiple y
hasta en el 65% de los carcinomas papilares. Nosotros (LUCAS-
MARTÍN et al, 1988) encontramos tiroiditis linfocitaria focal en
el 53,5% de las glándulas tiroides patológicas y en el 25% de
las normales.
El diagnóstico de esta tiroiditis se establece siempre por
examen histológico, en un estudio necrópsico o tras una ti-
roidectomía. También puede detectarse la presencia de infil-
tración linfocitaria focal por citología aspirativa.
En la interpretación de esta tiroiditis deben valorarse dos
hechos: la similitud de los linfocitos infiltrantes de la tiroiditis
linfocitaria focal y los que se hallan en tiroides con enferme-
dad autoinmune y la correlación existente entre tiroiditis lin-
focitaria focal y anticuerpos antiperoxidasa circulantes. Todo
ello ha llevado a sugerir que la existencia de anticuerpos an-
titiroideos circulantes fuera un indicador de tiroiditis linfoci-
taria focal y de tiroiditis autoinmune subclínica con poten-
cial capacidad para desarrollar en el futuro enfermedad
autoinmune con expresión clínica. No obstante, si bien algu-
nos pacientes con anticuerpos antitiroideos e infiltración lin-
focitaria tiroidea tienen niveles aumentados de TSH de forma
transitoria, la inmensa mayoría de ellos (80-90%) nunca pre-
senta evolución a hipotiroidismo.
Tiroiditis de Hashimoto
En 1912, HASHIMOTO describió 4 pacientes con una enfer-
medad crónica del tiroides que denominó “estruma linfoma-
tosa”. A partir de esta primera comunicación, se han emplea-
do numerosos sinónimos para referirse a esta afección
tiroidea (enfermedad de Hashimoto, tiroiditis crónica, tiroidi-
tis autoinmune, tiroiditis linfocitaria, bocio linfadenoide, bo-
cio linfomatoso) siendo la más utilizada la denominación de
tiroiditis de Hashimoto.
Se trata de una tiroiditis crónica de patogenia autoinmune,
que cursa con bocio y que suele conducir a la hipofunción
tiroidea.
La tiroiditis de Hashimoto predomina en la mujer (15-20:1)
y puede aparecer a cualquier edad, observándose con ma-
yor frecuencia entre los 30 y los 50 años. La enfermedad es
muy frecuente en los EE.UU. y en el Reino Unido, donde su
incidencia se cifra en 0,3-1,5 por 1.000 habitantes y por año.
Para algunos autores, la frecuencia de la tiroiditis de Hashi-
moto sería similar a la de la enfermedad de Graves-Basedow,
mientras que para otros, y según nuestra propia experiencia,
es mucho menor, a pesar del aumento en su incidencia que
se ha producido en los últimos años, probablemente en rela-
ción con una evidente mejoría de los métodos diagnósticos.
Etiología. La asociación de la tiroiditis de Hashimoto con
otras enfermedades autoinmunes en un mismo paciente y/o
en diversos miembros de una misma familia, la presencia de
anticuerpos antitiroideos en el suero de estos enfermos y/o
en sus familiares, el hallazgo de infiltrados linfoplasmocita-
rios en las glándulas afectas y la demostración de la existen-
cia de citotoxicidad in vitro del suero llevaron a postular una
patogenia autoinmune para esta enfermedad, aceptándose
en la actualidad que la tiroiditis autoinmune atrófica, la en-
fermedad de Graves-Basedow y la tiroiditis de Hashimoto for-
man la tríada clásica de las enfermedades tiroideas de origen
autoinmune. Así, a pesar de no conocerse el mecanismo ínti-
mo que la produce, se sabe que la tiroiditis de Hashimoto es
una enfermedad inmune organospecífica con un componen-
te genético evidente en la que tanto la inmunidad humoral
como la celular desempeñan un importante papel para su

desarrollo. En relación con el componente genético, muchos
de los pacientes que presentan la enfermedad poseen el
HLA-DR5 y recientemente se ha descrito también su asocia-
ción con HLA-DR4.
Al igual que otras enfermedades autoinmunes tiroideas, en
la tiroiditis de Hashimoto es probable que la expresión ina-
propiada de las moléculas HLA de clase II en la membrana
de las células foliculares tiroideas desempeñen un importan-
te papel patogénico (BOTTAZZO et al, 1983). Se ha postulado
también que un defecto cualitativo de los linfocitos T supre-
sores sea uno de los mecanismos implicados en el desarrollo
del proceso (VOLPÉ, 1991).
Anatomía patológica. El tiroides afecto de tiroiditis de Ha-
shimoto está aumentado de tamaño de forma difusa y es ge-
neralmente simétrico y de consistencia firme. El criterio para
su diagnóstico histológico es la presencia de infiltración lin-
focitaria intersticial y de extensa transformación oxifílica
(acidófila) del epitelio folicular. Reciben indistintamente el
nombre de células oxifílicas (acidófilas), oncocitos (“células
hinchadas”), células de Askanazy o de Hürthle, las células fo-
liculares que adquieren un citoplasma amplio y eosinófilo
debido a su riqueza en mitocondrias. El examen histológico
muestra la sustitución del parénquima tiroideo por un infil-
trado linfoplasmocitario con frecuentes centros germinales y
una reacción fibrosa. Los folículos tiroideos suelen ser pe-
queños, con epitelio acidófilo y con escaso coloide. El pro-
ceso es difuso y en fases finales de la enfermedad, la atrofia
del parénquima y la fibrosis pueden ser los hallazgos más re-
levantes.
Se conocen dos variantes histológicas de la enfermedad:
la clásica, más frecuente, con numerosos folículos linfoides
dotados de centros germinales y predominio de células de
Hürthle, y la fibrosa, en la que existe intensa fibrosis y pérdi-
da de la arquitectura folicular normal. Los estadios interme-
dios entre las diferentes variantes histológicas son frecuentes.
Cuadro clínico. La tiroiditis de Hashimoto suele cursar con
un aumento gradual del tamaño del tiroides, que general-
mente no es doloroso y que a menudo se descubre de forma
casual. En el 20% de los casos existen signos y síntomas de
hipotiroidismo, siendo lo más frecuente la ausencia total
de manifestaciones generales. El bocio de estos pacientes
es, de forma característica, moderado, liso, algo irregular y de
consistencia firme-elástica, aunque no dura, suele afectar el
lóbulo piramidal y su palpación no es dolorosa. En algunos
casos pueden aparecer nódulos tiroideos.
La forma más frecuente de presentación de la enfermedad
es la aparición de un bocio moderado y normofuncionante
en una mujer joven o de mediana edad, correspondiente a la
variante oxifílica de la enfermedad. En la variante juvenil, los
pacientes suelen ser niños o adolescentes, y el bocio, de me-
nor tamaño, mientras que la variante fibrosa, más rara, apare-
ce en edades más avanzadas y se acompaña con frecuencia
de hipotiroidismo y de bocio de gran tamaño.
La función tiroidea suele ser normal en el momento del
diagnóstico y permanecer estable, aunque en algunos casos
se observa una lenta y gradual evolución hacia el hipotiroi-
dismo tras varios años de enfermedad que no suele acompa-
ñarse de disminución del bocio.
Existe una serie de formas clínicas atípicas y poco frecuen-
tes de la tiroiditis de Hashimoto como la seudotirotóxica, la
de comienzo subagudo, la que cursa con bocio doloroso o
con bocio asimétrico o la que se asocia con oftalmopatía de
Graves. Una entidad curiosa es la denominada “hashitoxico-
sis”, en la que coexisten hiperfunción tiroidea e histología de
tiroiditis de Hashimoto y que algunos autores consideran
una variante de la enfermedad de Graves-Basedow.
Diagnóstico. El diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto debe
sospecharse ante una mujer de mediana edad con bocio di-
fuso de consistencia elástica, sobre todo si se acompaña de
hipotiroidismo latente o clínico.
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
Los niveles de T4 libre son normales en la mayoría de los
casos, mientras que la TSH está aumentada con frecuencia,
poniendo de manifiesto la situación de hipotiroidismo sub-
clínico que presentan muchos de estos pacientes. En esta-
dios más avanzados de la enfermedad puede existir hipotiroi-
dismo franco con cifras de T4 libre disminuidas.
En el suero de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto se
hallan anticuerpos dirigidos contra diversos componentes
del tiroides normal que pueden ayudar al diagnóstico, si
bien su determinación no es imprescindible para llegar a
éste. La incidencia y los títulos de estos autoanticuerpos son
variables según los métodos de detección utilizados y la va-
riante histológica de que se trate. En la clínica diaria se utili-
zan las determinaciones de los anticuerpos antiperoxidasa
que presentan una estrecha correlación con la infiltración
linfoplasmocitaria glandular y fluctúan a lo largo de la evolu-
ción de la enfermedad, y la de los antitiroglobulina. Ambos
anticuerpos son positivos de forma global en el 97% de los
pacientes. En la variante juvenil, los autoanticuerpos son po-
sitivos a títulos más bajos o negativos; en la oxifílica, los anti-
peroxidasa son positivos a títulos moderados o altos y los an-
titiroglobulina son negativos en el 30% de los casos, y en la
variante fibrosa, ambos tipos de anticuerpos presentan los tí-
tulos más altos. En los últimos años se han descrito también,
en los pacientes con tiroiditis de Hashimoto, anticuerpos diri-
gidos contra el receptor de la TSH capaces de bloquear la
acción de esta hormona y/o de estimular el crecimiento de
la célula folicular. Su determinación carece de interés en la
práctica habitual y queda reservada para la investigación clí-
nica.
La gammagrafía tiroidea puede mostrar una distribución
homogénea del trazador sobre una glándula aumentada de
tamaño, aunque es más frecuente que aquélla sea heterogé-
nea y muestre un aspecto “moteado” característico.
El examen citológico del material obtenido por PAAF es
definitivo para el diagnóstico de la tiroiditis de Hashimoto;
sólo en las formas muy graves de la variante fibrosa, en las
que resulta muy difícil obtener material suficiente, el rendi-
miento de la técnica es escaso. Esta exploración debe indi-
carse siempre ante la sospecha clínica de malignidad y, en
cualquier caso, para confirmar el diagnóstico. Los criterios
para el diagnóstico citológico se basan en la presencia de
numerosas células linfoides con predominio de formas ma-
duras (también se observan formas activadas y células
plasmáticas), coloide escaso y células foliculares con cam-
bios oncocíticos (abundante citoplasma finamente granu-
lar).
En resumen, para el diagnóstico de la tiroiditis de Hashi-
moto son útiles los criterios de Fisher (FISHER et al, 1975) que
valoran cinco parámetros: a) la existencia de bocio firme,
irregular y con frecuente palpación del lóbulo piramidal;
b) la gammagrafía con captación heterogénea; c) los anti-
cuerpos antitiroideos positivos a títulos altos; d) la TSH au-
mentada, y e) la prueba del perclorato positiva (reflejo del
trastorno en la organización del yodo que suelen presentar
estos pacientes). Según estos autores, con dos de los criterios
citados, el diagnóstico es probable, y con cuatro o más, prác-
ticamente seguro. En la actualidad, el estudio citológico ha
restado importancia a estos parámetros clínicos que, no obs-
tante, se siguen utilizando.
Diagnóstico diferencial. La tiroiditis de Hashimoto puede
plantear dudas diagnósticas con el bocio simple, tanto en la
fase difusa como en la multinodular. La práctica de las dife-
rentes exploraciones complementarias y, en especial, de la
citología aspirativa es definitiva para establecer el diagnósti-
co correcto, en la gran mayoría de los casos.
Cuando se presenta en alguna de sus formas clínicas atípi-
cas, esta tiroiditis puede confundirse con la enfermedad de
Graves-Basedow o, más raras veces, con la tiroiditis subagu-
da o con la tiroiditis silente. Una cuidadosa valoración de la
clínica y las exploraciones complementarias bastarán para
solucionar los problemas de diagnóstico diferencial.
2091
ENDOCRINOLOGÍA
Evolución y pronóstico. La evolución más frecuente de la
tiroiditis de Hashimoto es hacia el desarrollo de hipotiroidis-
mo. Algunos pacientes pueden mostrar, con el paso del tiem-
po, una disminución o incluso desaparición del bocio.
Tratamiento. No se dispone de un tratamiento etiológico
para la tiroiditis de Hashimoto. Siempre que se compruebe la
existencia de hipotiroidismo debe indicarse la administra-
ción de levotiroxina sódica, que se mantendrá durante toda
la vida y a dosis sustitutivas. Existe controversia sobre la utili-
dad de tratar tanto a los pacientes en situación de hipotiroi-
dismo subclínico como a aquellos que presentan bocio nor-
mofuncionante. Algunos autores han demostrado la eficacia
de la instauración precoz del tratamiento sustitutivo, y otros
recogen una disminución en el tamaño del bocio con esta te-
rapéutica. Nosotros iniciamos tratamiento con levotiroxina
siempre que se comprueba hipotiroidismo clínico o subclíni-
co y también ante grandes bocios, especialmente en indivi-
duos jóvenes y con poco tiempo de evolución del proceso,
en los que se ha comunicado un mayor número de disminu-
ciones del tamaño de la glándula.
La cirugía no está indicada en el tratamiento de la tiroiditis
de Hashimoto. Sólo se utilizará en bocios de gran tamaño que
causen compresión de estructuras adyacentes y/o problemas
psíquicos para el paciente y, evidentemente, si se plantea el
diagnóstico diferencial con procesos malignos. La interven-
ción es la tiroidectomía subtotal bilateral, que ha de seguirse
siempre de la instauración de tratamiento sustitutivo.
Tiroiditis de Riedel
Esta enfermedad, conocida también como tiroiditis fibrosa
invasiva, es extremadamente rara y afecta más a las mujeres
con un predominio de 4:1 y entre la cuarta y la séptima déca-
das de la vida.
La etiología es desconocida y con frecuencia se asocia
con fibrosis del retroperitoneo, mediastino, tejido retrorbita-
rio y glándulas lagrimales, y a colangitis esclerosante, por lo
que se cree que la enfermedad no es más que la localización
tiroidea de un proceso generalizado del tejido conjuntivo.
El examen anatomopatológico de la glándula muestra una
intensa fibrosis, que se extiende fuera del tiroides y se acom-
paña de desaparición de la estructura tiroidea normal.
Las manifestaciones clínicas suelen comenzar entre los 30
y los 60 años con un crecimiento rápido de la glándula que
se palpa agrandada casi siempre de manera uniforme y de
consistencia pétrea, como “leñosa”. A medida que el cuadro
progresa, aparecen síntomas dependientes de la compresión
e infiltración de estructuras adyacentes: disnea, estridor, dis-
fonía, disfagia.
Al principio de la enfermedad, la función tiroidea suele
ser normal pero, a medida que la glándula es invadida por el
tejido fibroso, la evolución hacia el hipotiroidismo es habi-
tual.
El diagnóstico de certeza se obtiene mediante la confirma-
ción histológica de la intensa fibrosis. La práctica de una
PAAF puede resultar muy difícil. El diagnóstico diferencial
debe plantearse con las neoplasias tiroideas.
Aunque algunos pacientes se han beneficiado de la tera-
péutica esteroide, no existe un tratamiento eficaz de la enfer-
medad. Cuando los síntomas compresivos son muy intensos,
puede intentarse aliviarlos mediante la sección del istmo ti-
roideo o la práctica de una tiroidectomía parcial.
Tiroiditis crónicas infecciosas
El tiroides constituye una localización extremadamente
rara de infecciones crónicas generalizadas, si bien se ha des-
crito su afectación en el curso de sífilis, tuberculosis, actino-
micosis, aspergilosis e hidatidosis. El cuadro se manifiesta
por la aparición de una masa tiroidea de crecimiento lento
y, por lo general, indolora, que puede parecer un quiste o un
adenoma y que se acompaña de función tiroidea normal.
2092
El diagnóstico puede sospecharse si existen otras localiza-
ciones de la enfermedad y confirmarse mediante examen ci-
tológico del material aspirado de la lesión.
El tratamiento es el propio de la enfermedad fundamental.
Otras tiroiditis crónicas
Son también tiroiditis de aparición muy poco frecuente. Al
igual que cualquier otro órgano, el tiroides puede verse inva-
dido por enfermedades sistémicas generalizadas como la sar-
coidosis o la amiloidosis, y aunque la invasión no suele pro-
ducir síntomas, en los casos en que la glándula se encuentra
ampliamente invadida por tejido extraño, puede existir bo-
cio importante e hipotiroidismo. En casos excepcionales, el
estudio de este bocio puede conducir al diagnóstico de la
enfermedad general (LUCAS et al, 1989).
El diagnóstico de este tipo de tiroiditis se realiza por citolo-
gía y, muchas veces, se efectúa en el estudio post mortem.
El tratamiento es el adecuado para la enfermedad general
y, cuando existe hipotiroidismo, puede ser necesario instau-
rar tratamiento sustitutivo.
Bibliografía especial
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thyroid diseases: Relationship with limphocytic infiltration and
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Filadelfia, JB Lippincott, 1991; 921-933.
Cáncer de tiroides*
La incidencia global del cáncer de tiroides es baja, pero re-
sulta difícil establecerla con exactitud, en especial por la exis-
tencia del denominado “carcinoma tiroideo oculto” en glán-
dulas normales o con otro tipo de lesión. Carcinomas
“ocultos” (de 0,2 a 1,5 cm de diámetro) se han hallado en el
4-35% de los tiroides examinados post mortem. El hecho de
que, a pesar de esta alta frecuencia, la muerte de estos indivi-
duos se produzca por otras causas, sugiere que ésta es una
enfermedad benigna, si bien no hay que olvidar que algunos
carcinomas papilares ocultos son capaces de producir metás-
tasis locales. La incidencia clínica del cáncer de tiroides es de
36 a 60 nuevos casos por millón de habitantes y año, mientras
que la mortalidad por esta neoplasia asciende a 9 casos por
millón de personas y año. Estos datos demuestran la escasa
malignidad de la enfermedad, ya que la cifra de mortalidad
representa sólo el 25% de la de nuevos casos diagnosticados.
Esta neoplasia es más frecuente en la mujer (2-3:1), es rara en
niños y su incidencia aumenta con la edad y en los indivi-
duos con antecedentes de radioterapia cervical.
Clasificación. La gran mayoría de las neoplasias malignas
del tiroides son carcinomas que se originan en las células
*M. Foz Sala y A. Lucas Martín

TABLA 16.27. Clasificación anatomoclínica de las neoplasias
tiroideas malignas
Adenocarcinomas
Carcinoma papilar
Con arquitectura papilar
Con arquitectura folicular
Carcinoma folicular
Carcinoma medular
Carcinoma anaplásico (indiferenciado)
Escamoide
De células fusiformes
De células gigantes
Otros tumores malignos
Linfoma
Sarcoma
Tumor metastásico
epiteliales, foliculares o parafoliculares. De acuerdo con los
patrones histológicos que presentan y sus características cli-
nicoevolutivas, estos tumores se dividen en papilares y folicu-
lares, que se engloban bajo la denominación de carcinomas
tiroideos diferenciados, anaplásicos y medulares. Los carci-
nomas diferenciados tienen, en general, buen pronóstico y
proceden de las células foliculares del tiroides. El carcinoma
anaplásico es un tumor indiferenciado y de alto grado de ma-
lignidad que se origina también en las células foliculares,
mientras que el cuarto tipo de neoplasia procede de las célu-
las C o parafoliculares y presenta un grado de malignidad in-
termedio. Un quinto tipo de tumor tiroideo maligno es el lin-
foma tiroideo. Esta neoplasia procede de las células linfoides
de la glándula y su frecuencia parece ser superior a la que se
le atribuía hace unos años, ya que posiblemente era confun-
dido con carcinomas anaplásicos de células pequeñas. Otros
tipos de neoplasias, como sarcomas o metástasis en tiroides
de otros carcinomas primarios, son menos frecuentes. En la
tabla 16.27 se resume la clasificación anatomoclínica de las
neoplasias tiroideas malignas.
Etiopatogenia. El único factor que inequívocamente se ha
demostrado capaz de causar cáncer de tiroides es la exposi-
ción a radiaciones, sobre todo cuando ésta ocurre durante
la infancia (SCHNEIDER, 1988). El período de latencia entre la
irradiación y la aparición clínica de la neoplasia es muy lar-
go, de 10, 20 o hasta 40 años. La incidencia de cáncer au-
menta con la dosis de radiación que ha recibido la glándula,
pero, cuando se superan los 200 rad, la carcinogénesis dismi-
nuye. Este hecho se atribuye al efecto destructivo que sobre
el tiroides producen las dosis altas de irradiación y concuer-
da con la evidencia de que el tratamiento con 131I, durante el
cual se aplica gran cantidad de rad, no favorece la aparición
de cáncer tiroideo.
Diversos trabajos llevados a cabo en animales de experi-
mentación demuestran que la puesta en marcha de algunos
estímulos bociógenos (déficit de yodo, administración de tio-
derivados o de TSH) puede producir neoplasias tiroideas ma-
lignas. Estos hechos han llevado a pensar en la posibilidad
de que un mecanismo similar fuera el causante de la enfer-
medad en el hombre. Sin embargo, varios estudios realiza-
dos en zonas con bocio endémico, antes y después de la
práctica de la profilaxis yódica, no han podido demostrar
la existencia de relación alguna entre el estímulo bociógeno
y el cáncer de tiroides, aunque no puede negarse categórica-
mente que la TSH desempeñe cierto papel en el desarrollo
de algunas neoplasias tiroideas, en particular del tipo folicu-
lar. En este sentido se admite que los niveles extraordinaria-
mente elevados de TSH influyen en el desarrollo de algunos
de los carcinomas hallados en el seno de bocios dishormo-
nogenéticos.
El 20% de los carcinomas medulares tiene un mecanismo
de transmisión hereditaria que es de tipo autosómico domi-
nante con un elevado nivel de penetrancia y puede originar
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
la aparición de carcinoma medular familiar aislado o en el
contexto de una neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo II.
El posible papel de algún factor hereditario en el desarrollo
de otras neoplasias tiroideas malignas también ha sido moti-
vo de estudio, y sólo se ha podido demostrar en dos cuadros
genéticos específicos, el síndrome de Gardner y la enferme-
dad de Cowden, que pueden asociar, entre sus manifestacio-
nes, carcinoma tiroideo. También se ha descrito algún caso
de carcinoma papilar familiar.
Estudios realizados mediante técnicas de biología molecu-
lar han permitido demostrar cambios en la estructura de va-
rios oncogenes en algunos carcinomas tiroideos en el hom-
bre que, al no detectarse en las células normales de los
mismos pacientes, han llevado a postular la posibilidad de
que desempeñen cierto papel en el desarrollo de la neopla-
sia, aunque no puede descartarse que sean el efecto y no la
causa del cáncer.
Numerosos estudios han intentado relacionar la aparición
de cáncer de tiroides con otras enfermedades tiroideas pre-
vias, como el bocio simple esporádico y endémico, la enfer-
medad de Graves-Basedow y varias tiroiditis, sin haberse de-
mostrado la existencia de ninguna relación entre ellas,
excepto en el caso del linfoma tiroideo. En este tipo de neo-
plasia se ha hallado una estrecha asociación con la tiroiditis
de Hashimoto. Así, se ha comprobado que en las zonas en
las que existe mayor incidencia del linfoma tiroideo, hay
también mayor frecuencia de tiroiditis autoinmune. Las cau-
sas de esta asociación se desconocen.
Formas anatomoclínicas. Se describirán únicamente las
formas más frecuentes en la práctica clínica diaria.
Carcinoma papilar. Es el carcinoma tiroideo más frecuen-
te, representando entre el 50 y el 70% de ellos. Su incidencia
es mayor en la mujer (2-3:1), en pacientes con antecedentes
de irradiación cervical y en la cuarta década de la vida, aun-
que se observa con notable frecuencia en la infancia. Así, el
70% de los cánceres tiroideos en niños son papilares. En
cambio, es una neoplasia rara en zonas con bocio endémico
por déficit de yodo.
El carcinoma papilar de tiroides es un tumor bien diferen-
ciado, casi siempre no encapsulado, caracterizado porque
forma papilas en cuyo interior existe un tallo fibrovascular.
Las células son cuboides, de tamaño bastante uniforme y, de
manera característica, presentan núcleos de aspecto vacío
(en vidrio esmerilado) que constituyen un rasgo clave para
el diagnóstico histológico. Con frecuencia se observan calci-
ficaciones (cuerpos de psamoma) e inclusiones citoplasmáti-
cas intranucleares. En el 20% de los casos, la neoplasia es
multicéntrica, especialmente en los individuos más jóvenes,
y es frecuente que la arquitectura papilar se mezcle, sin solu-
ción de continuidad, con áreas de arquitectura folicular pero
que conservan las características citológicas (núcleos de as-
pecto vacío) propias del carcinoma papilar. En ocasiones,
todo el tumor adopta una arquitectura folicular (variante foli-
cular del carcinoma papilar).
Este tipo de tumor metastatiza de forma precoz en los gan-
glios cervicales, siendo relativamente frecuente su diagnósti-
co por el estudio de una adenopatía cervical, en ausencia de
evidencia de enfermedad tiroidea. Por el contrario, las me-
tástasis por vía hematógena son muy raras.
La clínica del carcinoma papilar suele consistir en la apari-
ción de un nódulo tiroideo único, indoloro y de crecimiento
muy lento. En ocasiones se aprecian también adenopatías
cervicales, asimismo indoloras, que a veces no se acompa-
ñan de nódulo tiroideo palpable. Sólo en fases muy avanza-
das, después de varios años de evolución, puede producirse
invasión de estructuras vecinas y metástasis a distancia.
Carcinoma folicular. El carcinoma folicular sigue en fre-
cuencia al papilar, representando alrededor del 10-15% de
las neoplasias malignas del tiroides y también predomina en
el sexo femenino (2-3:1). En cambio, suele aparecer a eda-
des superiores, siendo su máxima incidencia alrededor de
los 50 años y es una neoplasia típica de zonas con bocio en-
2093
ENDOCRINOLOGÍA
démico. La existencia de antecedentes de irradiación cervi-
cal es menos frecuente en este tipo de neoplasia.
La estructura del carcinoma folicular es tan diferenciada
que puede ser prácticamente idéntica a la del tiroides nor-
mal. Por ello, este es el cáncer tiroideo que plantea mayores
problemas diagnósticos al histopatólogo. Con frecuencia, la
diferenciación entre un adenoma folicular y un carcinoma
plantea notables dificultades y los criterios de malignidad
son más estructurales que citológicos. Entre ellos cabe citar
la infiltración de la cápsula y del parénquima tiroideo adya-
cente y la invasión de los vasos. En ocasiones se observan cé-
lulas eosinófilas (células de Hürthle) que pueden llegar a
constituir el patrón dominante del tumor (carcinoma de cé-
lulas de Hürthle), en cuyo caso parecen tener un pronóstico
algo peor que los carcinomas foliculares clásicos, por lo que
algunos autores los clasifican como un grupo independiente.
El carcinoma folicular se propaga fundamentalmente por
vía hematógena y, con mucha menos frecuencia, por vía lin-
fática. Las metástasis más comunes son las pulmonares y las
óseas (en general osteolíticas) y, en ocasiones, pueden cons-
tituir la primera manifestación clínica de la enfermedad.
La clínica del carcinoma folicular es similar a la del papi-
lar. Así, suele presentarse también como un nódulo tiroideo
indoloro, a veces muy duro, sobre una glándula previamente
sana o sobre un bocio multinodular. En fases posteriores
puede haber invasión de los tejidos próximos con sintomato-
logía característica. En algún caso, la enfermedad puede ini-
ciarse clínicamente con el diagnóstico de metástasis pulmo-
nares u óseas y, de forma excepcional, puede cursar con
hipertiroidismo.
Carcinoma anaplásico. Constituye alrededor del 10% de las
neoplasias malignas del tiroides. Es un tumor indiferenciado
de gran malignidad que procede también de las células foli-
culares y que predomina en la mujer, con una incidencia
máxima después de los 65 años.
El carcinoma anaplásico puede presentar distintas varieda-
des histológicas (escamoide, de células fusiformes, de célu-
las gigantes) que muestran un comportamiento biológico si-
milar. No tiene cápsula y aparece como un gran mazacote
pétreo que invade estructuras vecinas. Las células son atípi-
cas, con abundantes mitosis y áreas de necrosis. La presencia
de zonas de tejido papilar o folicular en el seno de muchos
carcinomas anaplásicos sugiere que una parte importante de
ellos asientan en tiroides afectos previamente de neoplasias
papilares o foliculares.
La invasión ganglionar y las metástasis a distancia se pro-
ducen rápidamente y suelen estar presentes ya en el momen-
to del diagnóstico del tumor.
La clínica del carcinoma anaplásico se caracteriza por la
aparición de un tumor cervical anterior, generalmente dolo-
roso, de crecimiento rápido y de consistencia pétrea. La infil-
tración, en este tipo de tumor, es rápida, con invasión de
estructuras próximas (laringe, tráquea, esófago), que se ma-
nifiesta por la sintomatología característica de disfonía, dis-
nea y disfagia. Por palpación se aprecia que la masa está ad-
herida a los planos superficiales y profundo y puede también
detectarse la presencia de adenopatías.
Carcinoma medular. A diferencia de las neoplasias descri-
tas, este tipo de tumor procede de las células parafoliculares
tiroideas o células C, productoras de calcitonina. El carcino-
ma medular constituye alrededor del 5-10% de los carcino-
mas tiroideos. Puede aparecer a cualquier edad, aunque es
más frecuente en la quinta década de la vida y su incidencia
es sólo ligeramente superior en la mujer que en el varón
(1,3:1). Su malignidad es superior a la de los tipos papilar y
folicular, pero inferior a la del carcinoma anaplásico.
El carcinoma medular está constituido por células redon-
das, poliédricas o fusiformes, siendo una característica pecu-
liar de esta neoplasia la existencia de sustancia amiloide en
la estroma del tumor, fácilmente identificable mediante la
tinción del rojo Congo. Las células de este tumor suelen reac-
cionar con anticuerpos dirigidos contra la cromogranina y la
calcitonina, y cuando se estudian con el microscopio elec-
2094
trónico presentan numerosos gránulos citoplasmáticos de as-
pecto característico.
El carcinoma medular metastatiza fácil y precozmente por
vía linfática y también por vía hemática, por lo que no son
raras las metástasis a distancia.
La clínica de este tipo de carcinoma suele consistir en la
aparición de uno o más nódulos tiroideos de consistencia fir-
me, indoloros y de crecimiento lento, que pueden acompa-
ñarse de adenopatías cervicales, ya en fases iniciales de su
evolución. En ocasiones, el hallazgo inicial puede ser una
metástasis a distancia, localizada con mayor frecuencia en
pulmón, hígado y hueso.
En los casos de carcinoma medular familiar aislado, con
frecuencia existen otros familiares afectos. Cuando la enfer-
medad se presenta formando parte de una MEN tipo IIa, los
otros componentes del síndrome incluyen feocromocitoma,
habitualmente bilateral, y en ocasiones hiperplasia o adeno-
ma de paratiroides. En el tipo MEN-IIb o MEN-III, que habi-
tualmente se presenta en forma esporádica pero que a veces
es de tipo familiar, además del carcinoma medular, el feo-
cromocitoma y la afectación paratiroidea, los pacientes pre-
sentan rasgos marfanoides y neuromas en párpados, labios y
tubo digestivo (GAGEL et al, 1993).
Hasta el 13% de los pacientes con carcinoma medular pre-
senta diarrea. La patogenia de este síntoma no está clara, y
en ella se han implicado varias sustancias que las células pa-
rafoliculares, pertenecientes al sistema endocrino difuso son
capaces de secretar, como la serotonina, la calicreína, la
ACTH, las cininas, las prostaglandinas y la histaminasa, entre
otras. En cambio, el aumento de calcitonina que se encuen-
tra prácticamente en todos los pacientes portadores de este
tipo de tumor y que es el marcador más sensible y específico
de carcinoma medular, no suele causar manifestaciones clí-
nicas.
Linfoma tiroideo. Esta neoplasia maligna es más frecuente
en la mujer, puede presentarse a cualquier edad aunque es
más típica en personas de edad avanzada, y se asocia, en
ocasiones, con la tiroiditis de Hashimoto.
El linfoma tiroideo presenta unas características clínicas si-
milares a las del carcinoma anaplásico, con el que no debe
confundirse ya que su evolución y pronóstico son muy distin-
tos. El crecimiento del linfoma es más lento y, por palpación,
tiene una consistencia firme o elástica distinta de la pétrea,
característica de los carcinomas anaplásicos. Con frecuen-
cia, los pacientes presentan asociadas otras localizaciones tí-
picas del linfoma maligno.
Clasificación del carcinoma tiroideo en estadios evolu-
tivos. Dependiendo del grado de extensión, las neoplasias ti-
roideas se clasifican en cuatro estadios evolutivos. Esta clasi-
ficación, que resulta de gran utilidad en la práctica clínica,
se esquematiza en la tabla 16.28.
Diagnóstico. El problema del nódulo tiroideo. El diag-
nóstico del cáncer de tiroides sólo puede establecerse con
certeza mediante el estudio anatomopatológico. Los datos
clínicos que pueden orientarlo difieren según el tipo anato-
moclínico de la neoplasia y el grado de diseminación local y
a distancia. Así, por ejemplo, en el caso del carcinoma me-
dular, pueden ser útiles la historia familiar o la existencia de
un cuadro diarreico.
La forma de presentación clínica más habitual de las neo-
plasias tiroideas consiste en la aparición de un nódulo cervi-
cal anterior. Esta forma de presentación ocurre hasta en el
TABLA 16.28. Estadios evolutivos del carcinoma de tiroides
Estadio I: tumor intratiroideo con foco único o multicéntrico
Estadio II: tumor tiroideo con metástasis cervicales no adheridas
y sin invasión de estructuras vecinas
Estadio III: tumor tiroideo con metástasis cervicales adheridas
y/o con invasión cervical
Estadio IV: metástasis a distancia

TABLA 16.29. Signos y síntomas sospechosos de malignidad
en un nódulo tiroideo
Antecedentes de irradiación cervical
Edad inferior a 20 años o superior a 60 años
Sexo masculino
Nódulo único
Nódulo mayor de 4 cm de diámetro
Aparición reciente
Crecimiento rápido
Consistencia pétrea
Presencia de adenopatías cervicales
Signos y síntomas de compresión
Invasión de estructuras cervicales próximas
75% de los casos, aunque sólo el 10-15% de los nódulos tiroi-
deos únicos sin antecedentes de irradiación y el 20-25% de
los que han sido irradiados son malignos. Por otra parte, nó-
dulos tiroideos palpables pueden hallarse hasta en el 4-9% de
la población adulta normal, y mediante estudios necrópsicos
y ecográficos se han identificado en casi el 50% de los indivi-
duos mayores de 50 años. Todos estos hechos confieren es-
pecial importancia al problema del nódulo tiroideo, que
siempre plantea la duda diagnóstica en cuanto a su posible
malignidad.
Existe una serie de datos de la historia clínica y de la ex-
ploración física que resultan orientativos de malignidad, ante
un nódulo tiroideo y que se recogen en la tabla 16.29. En
cuanto a la analítica (general y hormonal), sólo el hallazgo
de una cifra de calcitonina plasmática elevada es de gran
ayuda para el diagnóstico de carcinoma medular, neoplasia
en la que también pueden hallarse niveles elevados de antí-
geno carcinoembrionario.
La ecografía tiroidea, el método morfológico más sensible
para el estudio de la glándula, no es en absoluto específi-
ca para diagnosticar benignidad o malignidad. Mediante su
práctica se pueden diferenciar las lesiones quísticas (con
mayor frecuencia benignas) de las sólidas, pero la valora-
ción de los quistes tiroideos debe hacerse con reservas, ya
que el 1-7% de ellos son malignos. La ecografía es útil tam-
bién para diagnosticar la existencia de un bocio multinodu-
Clínica y/o
exploración sugestivas
de malignidad*
PAAF
Maligna
(incluye proliferación
folicular)
Fig. 16.55. Conducta que se ha de se-
guir ante un nódulo tiroideo solitario o do-
minante.
*Véase tabla 16.29. **Si aparecen cam- CIRUGÍA
bios clínicos, revaloración con repunción.
Si aparecen datos sugestivos de maligni-
dad, indicar cirugía previa repunción.
PAAF: punción-aspiración con aguja fina.
ENFERMEDADES DEL TIROIDES
lar en el que la frecuencia de malignidad es menor que en
los nódulos únicos.
La gammagrafía tiroidea permite la clasificación de los nó-
dulos tiroideos, según su capacidad para captar el radioisóto-
po, en nódulos “fríos” o no captantes (80-85%), isocaptantes
(15%) o hipercaptantes (5%). Los tumores malignos suelen
ser “fríos” aunque se han descrito casos de carcinomas foli-
culares isocaptantes o incluso hipercaptantes, pero sólo el
10-20% de los nódulos “fríos” son malignos.
Desde la introducción de la práctica de la citología tras
PAAF, es posible hacer una aproximación diagnóstica mu-
cho más precisa ante un nódulo tiroideo. Esta es una técnica
segura, sencilla, indolora, de bajo coste y alta fiabilidad a la
que, en manos de un buen citopatólogo, se le reconoce una
precisión del 95%. La PAAF es para muchos autores el primer
procedimiento diagnóstico que se ha de realizar. En numero-
sas ocasiones, la citología es diagnóstica (bocio coloide, car-
cinomas papilar, medular y anaplásico) y, en algunos casos,
la práctica de la PAAF puede ser terapéutica ya que consigue
hacer desaparecer entre el 20 y el 65% de las lesiones quísti-
cas. La limitación más importante de la exploración es su fal-
ta de especificidad para diferenciar los tumores foliculares
benignos de los malignos (diagnóstico citológico de “prolife-
ración folicular”) pero, a pesar de ello y de la existencia, en
todas las series, de un pequeño porcentaje de falsos positivos
y negativos, el examen citológico del material obtenido por
PAAF es el mejor método de que se dispone en la actualidad
para el diagnóstico de los nódulos tiroideos y, por tanto, del
carcinoma tiroideo.
En la figura 16.55 se resume la conducta que se ha de se-
guir ante un nódulo tiroideo.
Cuando se diagnostica un carcinoma medular, debe reali-
zarse siempre un estudio familiar para determinar la calcito-
nina basal y tras estimulación con pentagastrina y calcio,
con el fin de efectuar el diagnóstico precoz de otros posibles
familiares afectos. Igualmente, en los casos de MEN deben
practicarse las exploraciones necesarias para diagnosticar
los posibles tumores asociados.
Evolución y pronóstico. La evolución y el pronóstico de las
diferentes neoplasias del tiroides dependen básicamente del
Clínica y
exploración no sugestivas
de malignidad*
PAAF
(Gammagrafía y ecografía opcionales)
Dudosa Benigna
Quístico Sólido/Mixto
Vaciamiento Persistencia
Reaparición
Repunción
Reaparición
Conducta expectante
con valoración anual **
2095
ENDOCRINOLOGÍA
TABLA 16.30. Dosis de radioyodo recomendadas en el tratamiento
del carcinoma de tiroides
Radioyodo (mCi)
Carcinoma papilar intratiroideo (estadio I) 50-80
Carcinoma folicular intratiroideo (estadio I) 80-100
Estadios II o III 90-110
Estadio IV 120-150
tipo anatomoclínico y del estadio evolutivo, en el momento
del diagnóstico.
El carcinoma papilar es la neoplasia tiroidea que presenta
mejor pronóstico. Su evolución suele ser muy lenta y su rela-
tiva benignidad es tan notable que los índices de superviven-
cia se calculan a los 10 años de su diagnóstico y son, según
diferentes series amplias, al menos del 80-90%. La incidencia
de muerte por carcinoma papilar en una larga serie de pa-
cientes fue del 6,5% a los 30 años, y el 73% de ellos murieron
en los primeros 10 años de evolución de la neoplasia. Dentro
de este tipo de tumor se consideran índices de peor pronósti-
co el sexo masculino, la edad superior a 45-50 años, el tama-
ño de la tumoración, que es progresivamente de peor pro-
nóstico a partir de 1,5 cm, una pobre diferenciación celular,
la variedad histológica “de células altas” y los estadios evolu-
tivos III y IV. Algunos autores consideran que la variedad “es-
clerosante” y el microcarcinoma (tumor inferior a 1 cm de
diámetro) tienen mejor pronóstico.
Al valorar el pronóstico de esta neoplasia, no hay que olvi-
dar que, en un momento dado de su evolución, generalmen-
te avanzado, el carcinoma papilar puede transformarse en
anaplásico.
La evolución del carcinoma folicular es, en general, lenta
aunque no tanto como la del papilar, y esta neoplasia tiene
un pronóstico relativamente favorable pero peor que el del
carcinoma papilar. Las supervivencias globales a 10 años
son, al menos, del 65-75% Son factores de peor pronóstico
del carcinoma folicular la edad superior a 45-50 años, una
alta capacidad para la invasión local y la presencia de metás-
tasis a distancia. En lesiones mínimamente invasivas, la su-
pervivencia a los 10 años llega a ser de hasta el 86%, mientras
que no supera el 44% en los tumores más invasivos. Algunos
autores han comunicado un peor pronóstico para los carci-
nomas de células de Hürthle, pero este dato no se ha confir-
mado en otras series.
A diferencia de lo que ocurre con los otros tipos de carci-
nomas tiroideos, el pronóstico del carcinoma anaplásico es
muy malo y se asocia con una supervivencia de pocos meses.
El pronóstico del carcinoma medular es peor que el del pa-
pilar y folicular, pero mucho mejor que el del anaplásico y
depende de la precocidad del diagnóstico. La supervivencia
general es del 80% a los 5 años y del 60% a los 10 años. Son
datos de peor pronóstico para esta neoplasia la edad avanza-
da, la presencia de diarrea y los estadios evolutivos más
avanzados. Asimismo, la malignidad del carcinoma medular
que forma parte del MEN-IIb es bastante superior a la del car-
cinoma aislado, y la variedad más benigna es la del MEN-IIa.
Tratamiento. Los pilares del tratamiento de las neoplasias ti-
roideas son la cirugía, el radioyodo y la medicación con hor-
monas tiroideas.
Cirugía. El tratamiento quirúrgico constituye el pilar básico
de la terapéutica del cáncer de tiroides y su finalidad funda-
mental consiste en obtener la exéresis de la totalidad del teji-
do neoplásico o, si esto no es posible, extirpar la máxima
cantidad de tumor.
En los carcinomas papilar y folicular, el tratamiento de
elección es la tiroidectomía bilateral casi total que, en los ca-
sos en que exista invasión ganglionar cervical, se acompaña-
rá del vaciamiento correspondiente. Esta técnica respeta una
mínima cantidad de tiroides contigua a la cápsula en el polo
superior del lóbulo contralateral a la localización del tumor,
con lo que disminuye la incidencia de hipoparatiroidismo
2096
TABLA 16.31. Pautas terapéuticas recomendadas en las neoplasias
tiroideas malignas
Carcinomas papilar y folicular
Tiroidectomía casi total
Administración de 131I
Levotiroxina a dosis supresoras de la TSH
Carcinoma anaplásico
Radiaciones externas
Quimioterapia (doxorubicina)
Carcinoma medular
Tiroidectomía total con exéresis ganglionar
Linfoma
Radiaciones externas
Quimioterapia
postoperatorio. Las actitudes más conservadoras que, en oca-
siones, recomiendan algunos autores, dificultan el segui-
miento posterior de estos pacientes, por lo que no las consi-
deramos indicadas.
En los casos de carcinoma medular, en todas sus formas,
la tiroidectomía total es de práctica obligada en todos los pa-
cientes y constituye la única posibilidad de curación, ya que
ni el tratamiento con radioyodo ni las hormonas tiroideas
ayudan a controlar la enfermedad. Debido a la alta inciden-
cia (50%) de afección de los ganglios linfáticos del comparti-
miento central del cuello en el momento de la presentación,
se recomienda su disección profiláctica. Siempre se deben
revisar los ganglios del compartimiento lateral y, si están
afectados, practicar la linfadenectomía.
En el carcinoma anaplásico y en el linfoma, la cirugía re-
sulta poco útil ya que casi siempre es imposible realizar una
resección amplia del tumor. En muchos casos resulta necesa-
rio practicar intervenciones paliativas.
Radioyodo. Los carcinomas papilar y folicular, en especial
este último, son capaces de captar 131I. Esta capacidad se uti-
liza para realizar la denominada “ablación del resto tiroi-
deo”, después de la cirugía, que constituye el segundo paso
en el tratamiento de este tipo de neoplasias. Para que la tera-
péutica con 131I sea más eficaz es conveniente que las células
foliculares estén estimuladas por la TSH (TSH superior a 30-
60 µU/mL), situación que se alcanza alrededor de 3 semanas
después de practicar la tiroidectomía. Nosotros, de acuerdo
con el Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Vall d’He-
bron de Barcelona (Dr. GALOFRÉ), indicamos el tratamiento
con radioyodo en todos los pacientes mayores de 6 años de
edad sometidos a tiroidectomía por presentar un carcinoma
tiroideo papilar o folicular, a las 3-4 semanas de la interven-
ción quirúrgica y a las dosis que se pretende sean únicas y
que se especifican en la tabla 16.30.
La administración de radioyodo no resulta útil en el trata-
miento de los carcinomas anaplásico o medular, ni en el del
linfoma tiroideo.
Tratamiento con hormonas tiroideas. La administración de
levotiroxina es obligada tras la exéresis de la glándula tiroi-
des. En los pacientes intervenidos por carcinoma anaplásico
o medular, o por linfoma, la hormonoterapia se realiza con
fines sustitutivos y la pauta de administración debe ajustarse
a este objetivo. En cambio, en las neoplasias papilar y folicu-
lar, el tratamiento con levotiroxina se efectúa además para
suprimir la secreción hipofisaria de TSH, por lo que se admi-
nistra a dosis generalmente superiores, denominadas subtó-
xicas, que suelen oscilar entre 200 y 250 µg/día. En estos ca-
sos, la hormonoterapia se inicia después de finalizado el
tratamiento con 131I.
Otros tratamientos. Los carcinomas tiroideos no responden
al tratamiento con radioterapia externa, por lo que ésta sólo
se utiliza con fines paliativos y en casos muy seleccionados.
Por el contrario, este tipo de terapéutica, asociada con qui-
mioterapia, desempeña un papel fundamental en el trata-
miento de los linfomas tiroideos.
Los citostáticos, excepto en el linfoma, son también de es-
casa utilidad en el tratamiento de las neoplasias tiroideas.

Resumen de las pautas terapéuticas. Seguimiento y control
evolutivo de los pacientes tratados por carcinoma tiroideo. En
la tabla 16.31 se resumen las pautas terapéuticas recomenda-
das en los diferentes tipos de neoplasias tiroideas malignas.
En los carcinomas papilar y folicular, 3-4 semanas después
de la práctica de la tiroidectomía se efectúan las exploracio-
nes necesarias para evaluar los restos tiroideos que incluyen
la práctica de una “captación corporal con yodo” (CCI). De
este modo se establece el estadio evolutivo y se puede deci-
dir la dosis de 131I que se ha de administrar. En este momen-
to, se determinan la TSH, siempre por métodos inmunorra-
diométricos, la tiroglobulina y los anticuerpos antitiro--
globulina. Posteriormente, se administra el radioyodo y 8-10
días después, se inicia la hormonoterapia con levotiroxina a
dosis de 200 µg/día que se ajusta, en controles clínicos y ana-
líticos periódicos, hasta conseguir la supresión de la TSH. A
los 5 meses del tratamiento con 131I se efectúan determinacio-
nes de hormonas tiroideas, TSH, tiroglobulina y anticuerpos
antitiroglobulina, así como un nuevo CCI para evaluar la efi-
cacia terapéutica. Un mes antes de la práctica de todo CCI,
se sustituye la levotiroxina por T3 que se administra durante
15 días. Desde 2 semanas antes del CCI, se suspende el trata-
miento supresor con el fin de que aumenten los niveles de
TSH. Si el paciente se halla en situación de “no evidencia
de enfermedad”, que se define por ausencia de captación
del radioyodo fuera de los lugares fisiológicos de elimina-
ción, y cifras de tiroglobulina inferiores a 10 ng/mL, se reins-
taura el tratamiento con levotiroxina. Los controles clínicos
posteriores se efectúan cada 4-6 meses. Cada año se reco-
mienda la práctica de una radiografía de tórax. Según el he-
cho conocido de que más del 80% de las recurrencias del
carcinoma papilar aparecen en los primeros 10 años después
del diagnóstico, recomendamos el siguiente seguimiento: al
cabo de 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 años, determinar hormonas tiroi-
deas, TSH, tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina y
practicar CCI; a los 5, 7 y 9 años determinar sólo hormonas ti-
roideas, TSH, tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina.
Cuando, en cualquier momento del seguimiento, se com-
pruebe la existencia de enfermedad activa, se debe realizar
tratamiento con radioyodo tanto de la recidiva local como
de las metástasis a distancia.
En los últimos años se han realizado numerosos estudios
para dilucidar si uno de los dos parámetros de seguimiento
de los pacientes con carcinoma tiroideo diferenciado (CCI o
determinación de tiroglobulina) podría utilizarse de forma
aislada con buena sensibilidad y especificidad para la detec-
ción de enfermedad activa. Los resultados no han sido con-
cluyentes, por lo que la mayoría de los grupos de trabajo si-
guen realizando las dos exploraciones.
En el carcinoma anaplásico, después de intentar la exére-
sis del tumor, que prácticamente siempre es imposible, debe
utilizarse la radioterapia externa asociada con doxorubicina
o a otros citostáticos. Estos tratamientos son sólo paliativos y,
cuando producen mejoría de la enfermedad, ésta es siempre
transitoria.
Enfermedades de las glándulas paratiroides
F. Hawkins Carranza
Anatomofisiología de las glándulas paratiroides
Habitualmente existen cuatro glándulas paratiroides, si
bien alrededor del 2-6,5% de los individuos pueden tener en-
tre seis y ocho. Su forma es elipsoide plana y su color ma-
rrón, pero con la edad se torna amarillento en relación con
un mayor contenido graso, que en los ancianos puede llegar
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS PARATIROIDES
En el carcinoma medular debe intentarse siempre la prácti-
ca de la tiroidectomía total con exéresis ganglionar que,
como ya se ha indicado, constituye la única terapéutica efi-
caz. Como tratamientos coadyuvantes, en los casos en que la
cirugía ha sido insuficiente, pueden utilizarse la radioterapia
externa y la quimioterapia, que siempre ofrecerán resultados
escasos y transitorios. Para el control evolutivo del carcino-
ma medular, la determinación de calcitonina plasmática,
que se efectuará cada 6-12 meses, es el mejor marcador tu-
moral, aunque tiene sus limitaciones, ya que puede seguir
elevada después de la cirugía hasta en el 50% de los pacien-
tes, según las series. Este hecho puede deberse a la persisten-
cia del tejido tumoral residual, pero en muchos casos no se
halla evidencia clínica ni radiológica de la existencia de neo-
plasia, la reexploración quirúrgica es negativa y no se norma-
lizan las cifras de calcitonina. A pesar de estos casos, la apa-
rición de niveles elevados de calcitonina en pacientes que
previamente presentaban cifras normales o indetectables,
son indicativos de metástasis. Cuando no existe evidencia
clínica de enfermedad y la calcitonina es elevada, deben
realizarse estudios de localización del tumor, como la TC de
cuello y mediastino y gammagrafía con metayodobencilgua-
nidina. Las determinaciones del antígeno carcinoembrio-
nario también son de utilidad en el seguimiento de estos
pacientes, ya que aunque no es un marcador específico, au-
menta en presencia de tumor. Ante el diagnóstico de recidi-
va local o de metástasis a distancia, el tratamiento es siempre
la reintervención quirúrgica para realizar la extirpación lo
más amplia posible del tejido neoplásico.
En los pacientes diagnosticados de linfoma tiroideo deben
realizarse las exploraciones oportunas para descubrir otras
posibles localizaciones del tumor. El tratamiento, en estos ca-
sos, se basa en la combinación de la radioterapia cervical y
la quimioterapia antilinfomatosa adecuada.
Bibliografía especial
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a constituir el 60-70% del peso glandular. En el hombre, las
glándulas paratiroides inferiores se originan en el endoder-
mo de la tercera bolsa branquial y migran con el timo, lo
que puede determinar una localización variable desde el án-
gulo de la mandíbula al mediastino anterior y, en ocasiones,
tan bajo como el pericardio. Las paratiroides superiores deri-
van de la cuarta bolsa branquial, en íntima relación con el
2097
ENDOCRINOLOGÍA

cuerpo ultimobranquial, del que se separan al incorporarse

éste al tiroides, situándose a la altura del istmo tiroideo, cer- 1 5 10 15
ca de la intersección de la arteria tiroidea media con el ner- NH2 Ser Val Ser Glu IIe Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu
vio recurrente laríngeo. Su tamaño es de 4 × 5 mm y su peso Asn
de 30-50 mg cada una (algo superior en las mujeres). Pueden Ser
localizarse en la cápsula de la glándula tiroides o estar inclui-
Met
das en el tejido tiroideo, pero siempre rodeadas de una cáp-
Glu
sula de tejido conjuntivo. Por ella penetran elementos vascu-
lares y nerviosos al interior de la paratiroides. Asn His Val Asp Gln Leu Lys Lys Arg Leu Trp Glu Val Arg
Las glándulas paratiroides contienen tres tipos celulares: Phe 30 25 20
principales, oxifílicas y claras. Las principales son las más 35 Val
abundantes y suelen disponerse en sábanas o formando tra- Ala
béculas. Son responsables de la secreción de parathormona
(PTH). Su tamaño es de 6-8 µm de diámetro y cabe distinguir Leu

dos variantes: las células principales oscuras (activas), que Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser Gln Arg Pro Arg
contienen numerosos gránulos secretores de la región de 40 45 50 Lys
Golgi, y las pálidas (inactivas), ricas en glucógeno y pobres Lys
en gránulos secretores. En condiciones normales, la relación Glu 55
entre las células inactivas y las activas es 5:1; en situaciones 70 Glu Gly Leu Ser Lys Glu His Ser Glu Val Leu Val Asn Asp
de hipercalcemia crónica la relación se incrementa hasta
65 50
10:1. Las células oxifílicas tienen un diámetro de 8-12 µm, Ala

con citoplasma granular eosinófilo debido a su riqueza en Asp

mitocondrias, y no llegan a superar el 5% de las células pa- Lys
renquimatosas. Su función es desconocida y se disponen ais- O
Ala Asp Val Asp Val Leu Thr Lys Ala Lys Ser Gln –C OH
ladamente entre las células principales. Por último, las célu- 75 80
las claras son las de mayor tamaño, 10-15 µm de diámetro, se
encuentran en ocasiones en las glándulas paratiroides y aun-
que no parecen estar asociadas con ninguna función secre- Fig. 16.56. Secuencia de aminoácidos de la PTH humana.
tora, llegan a ser prominentes en algunos casos de hiperpla-
sia glandular.

Homeostasia del calcio y del fósforo

Núcleo
La principal función de las glándulas paratiroides es la se- Gen PTH
creción de PTH, hormona que, junto con el 1,25-(OH)2-D3 DNA
(metabolito activo de la vitamina D) y la calcitonina, inte- AAA
mRNA
gran un complejo sistema endocrino que controla la ho-
meostasia del calcio y del fósforo en todos los vertebrados,
por la regulación del flujo de estos minerales entre el líquido
extracelular y diversos compartimientos efectores “potencial- AAA
mente activados” por éstos y que son el intestino, el hueso y
los riñones.
Otros factores (dieta, agentes físicos), hormonas (GH, tiro- Prepro-PTH
xina, gonadales, cortisol, somatomedinas, etc.) y algunas sus-
Pro-PTH PTH
tancias no bien identificadas intervienen también en diferen-
tes aspectos de la regulación y modulación de las respuestas Retículo endoplasmático Aparato de Gránulo
de estos órganos efectores a las hormonas controladoras del rugoso Golgi secretor
metabolismo fosfocálcico.

Parathormona
La PTH está formada por una cadena polipeptídica de 84
aminoácidos (fig. 16.56) cuyo residuo aminoterminal es seri-
na y el carboxiterminal glutamina, con un peso molecular de
9,5 kD. La actividad biológica se localiza en la secuencia
1-34. Los genes para la PTH han sido clonados, establecién-
dose que hay un gen para su codificación en el brazo corto
del cromosoma 11.
Biosíntesis de la PTH
El producto original de este gen es un precursor polipeptí-
dico (fig. 16.57) de 115 aminoácidos y peso molecular de 13
kD sintetizado en los ribosomas y que recibe el nombre de
prepro-PTH. Es precisamente la secuencia “pre” la primera
parte que surge del ribosoma, quedando por su carácter hi-
drófobo pegada a la membrana del retículo endoplásmico;
ello confiere a la molécula carácter exportable. La función
del fragmento hidrófobo es localizar los puntos claves del re-
tículo endoplásmico liso, donde abre una especie de poro,
por el que penetra la cadena formada en el interior del re-
Célula paratiroidea
Fig. 16.57. Biosíntesis intracelular de la PTH.
tículo endoplásmico; en éste, una peptidasa elimina el frag-
mento que ya ha cumplido su misión y empieza el plega-
miento de la molécula. La conversión de prepro-PTH a pro-
PTH probablemente ocurre durante el transporte del
polipéptido en la cisterna del retículo endoplásmico rugoso,
en unos segundos. La pro-PTH formada contiene 90 aminoá-
cidos y un peso molecular del 10 kD. La escisión de otro he-
xapéptido permite la conversión de pro-PTH a PTH a los 15
min de haberse iniciado la síntesis de pro-PTH. En este pun-
to, la PTH se encuentra libre o bien empaquetada en gránu-
los secretores para su depósito y conveniente liberación. La
hormona intacta (PTH 1-84) sufre al menos otra escisión (ca-
tepsina B) en los gránulos secretores para generar fragmen-

2098

Glándulas paratiroides
Fragmentos
PTH intacta + carboxiterminales
Hígado Riñón
Fragmentos Fragmentos
aminoterminales + carboxiterminales
Sangre
Excreción
urinaria
Fig. 16.58. Metabolismo y fragmentos de la PTH. La PTH se secreta
como hormona intacta y fragmentos carboxiterminales. Éstos son pro-
ducidos también en el hígado y el riñón por metabolismo de la hormo-
na intacta. Ambos, la PTH intacta y los fragmentos carboxiterminales,
son eliminados por filtración glomerular. Los fragmentos aminotermi-
nales circulan en proporciones pequeñísimas y se originan por meta-
bolismo periférico de la hormona intacta. PTH intacta: PTH intacta de
84 aminoácidos.
tos inactivos carboxiterminales, que pueden ser liberados
con la hormona intacta a la circulación. Ambos precursores
(prepro-PTH y pro-PTH) no tienen actividad biológica valora-
ble y no son detectados en la circulación. Las células princi-
pales también producen una glucoproteína (proteína secre-
tada por las paratiroides [PSP]) simultáneamente con la PTH
que ha sido involucrada en el transporte en el espacio cister-
na de la pro-PTH.
Regulación de la biosíntesis intracelular de la PTH
Existe una vía degradativa para la PTH, sensible al calcio,
en el interior de las células principales. Este mecanismo ac-
túa modulando la secreción y el almacenamiento de la PTH;
niveles elevados de calcio lo estimulan y niveles bajos lo in-
hiben. La degradación de la PTH se lleva a cabo por proteóli-
sis, sin afectar los precursores hormonales. El sistema adenil-
ciclasa y el producto de esta enzima, el 3’5’-AMP cíclico, son
intermediarios en el control por el calcio de la secreción pa-
ratiroidea.
Metabolismo y fragmentos circulantes
La PTH circulante es heterogénea y a ello contribuyen va-
rios factores. En primer lugar, la glándula secreta PTH intacta
(1-84) y fragmentos inactivos carboxiterminales conteniendo
regiones media y carboxílica de la molécula. No hay datos
que apoyen la secreción de fragmentos aminoterminales ac-
tivos por la glándula paratiroides. Los fragmentos circulantes
son el resultado de aquéllos secretados (fig. 16.58) y de los
derivados del metabolismo de la PTH en el hígado, el riñón
y, en menor proporción, en el hueso. En el hígado y en el ri-
ñón la PTH intacta es escindida a fragmentos inactivos car-
boxiterminales y activos aminoterminales. Las células de
Kupffer son las encargadas en el hígado de degradar la PTH
a dichos fragmentos que no metaboliza. El riñon también es-
cinde la molécula de PTH intacta a fragmentos carboxitermi-
nales y aminoterminales. Los fragmentos carboxiterminales
son eliminados principalmente por filtración glomerular,
pero también, aunque en menor proporción, los fragmentos
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS PARATIROIDES
aminoterminales y la PTH intacta. Se ha demostrado un pro-
ceso de recaptación tubular que afecta sobre todo los frag-
mentos aminoterminales.
Así, mientras en el efluente venoso de la glándula parati-
roides la PTH intacta puede constituir el 80% de la secreción,
a nivel periférico la contribución de los fragmentos la reduce
al 10%, representando los carboxiterminales la mayor pro-
porción (80%) y los aminoterminales otra mínima fracción.
Los fragmentos aminoterminales tienen actividad biológica,
pero una vida media circulante corta, similar a la PTH intac-
ta (alrededor de 10 min), mientras que los carboxiterminales
son inactivados y tienen una vida media más larga (40 min).
Esta observación concuerda con la mayor cantidad de estos
últimos en la insuficiencia renal por fallo en su eliminación y
vida media más prolongada.
Control de la secreción de PTH
La secreción de PTH es inversamente proporcional a los
niveles de calcio plasmático, con una capacidad de regula-
ción rápida en minutos. Esta retroalimentación negativa sig-
nifica la puesta en marcha de efectos de la PTH sobre el ri-
ñón, el hueso e, indirectamente, el intestino, para mantener
la normocalcemia. Ya se ha indicado que en situaciones de
hipercalcemia se secretan fragmentos inactivos carboxitermi-
nales, además de disminuir la PTH intacta. El calcio ionizado
sérico es el principal determinante de la secreción de PTH.
Ésta también aumenta al disminuir la concentración de mag-
nesio, siempre que la de calcio se mantenga normal. La
perfusión de magnesio disminuye la secreción de PTH, esti-
mándose su efecto en un tercio respecto al del calcio. En si-
tuaciones de reducción crónica de magnesio puede haber
una secreción inadecuada de PTH, implicando posiblemen-
te un deterioro en los mecanismos secretores de PTH.
Acciones biológicas de la PTH
La PTH es la principal hormona en el control y la protec-
ción del organismo frente a la hipocalcemia, regulando el
trasiego mineral del hueso, riñón e intestino.
Acciones sobre el riñón. La PTH produce: a) un incremen-
to acusado en la excreción urinaria de fosfatos, que es inde-
pendiente de los cambios en el filtrado glomerular y que se
lleva a cabo por una disminución de la reabsorción tubular
proximal de este ion; b) un aumento en la reabsorción tubu-
lar de calcio y magnesio, y c) un incremento en la excreción
urinaria de bicarbonato por inhibición de su reabsorción tu-
bular proximal (fig. 16.59).
En situaciones de hipercalcemia crónica (hiperparatiroi-
dismo primario) puede predominar la hipercalciuria, a pesar
de la PTH elevada, lo que se explica porque la acción de
esta hormona sobre el túbulo distal sólo afecta al 10%, que se
reabsorbe a este nivel. El 90% del calcio filtrado es reabsorbi-
do por un proceso independiente de la PTH no saturable y el
ligado al transporte del sodio en el túbulo proximal y el asa
de Henle. En el mecanismo de la fosfaturia inducida por la
PTH está implicado el AMPc. La PTH se liga a un receptor en
la cara basal de la célula tubular, activando el sistema ade-
nilciclasa e incrementando el AMPc citosólico, el cual, al
unirse a la subunidad reguladora de la proteincinasa del bor-
de luminal, disocia a ésta de la subunidad catalítica. La fosfo-
rilación de proteínas de la membrana celular por la subuni-
dad catalítica activada inhibe el transporte de sodio y fosfato
hacia el interior celular.
Acciones sobre el hueso. En el esqueleto la PTH estimula la
reabsorción ósea. También estimula la formación de hueso
nuevo, pero su efecto neto es aumentar la liberación de cal-
cio y fosfato a la sangre. La administración de PTH provoca
inicialmente un estímulo de la osteólisis osteocitaria y la
reabsorción ósea por los osteoclastos preexistentes, genera-
ción de nuevos osteoclastos y, por último, depresión de la
función de los osteoblastos (retracción y disminución de
la síntesis y del contenido proteico de estas células). A largo
2099
ENDOCRINOLOGÍA
Paratiroides
Hueso
+ [PO4] [HCO3] [Ca++]
Aparato
digestivo
NaHCO3
Ca
NaCl
+Ca
+Ca
PO4
PO4
base
Ca
PO4
Fig. 16.59. Acción de la PTH sobre el túbulo renal.
plazo, la PTH estimula la generación de factores de acopla-
miento de la remodelación ósea, pudiendo llegar a sobrepa-
sar la inhibición directa de los osteoblastos y a provocar dife-
renciación de células con función osteoblástica y formación
de nuevo hueso. Dado que los osteoblastos tienen receptores
para la PTH y no los osteoclastos, es posible que parte de los
efectos de esta hormona sobre los osteoclastos sean media-
dos por los primeros. Se ha demostrado que la PTH es menos
efectiva en promover la reabsorción ósea en ausencia de
1,25-(OH)2-D3.
Acción sobre el intestino. La PTH induce la síntesis renal
del 1,25-(OH)2-D3 que, a su vez, estimula la absorción intesti-
nal de calcio y fósforo.
Vitamina D
Fuente y biogénesis de la vitamina D
La vitamina D (calciferol) y sus metabolitos constituyen
un grupo de compuestos esteroides (secosteroles) que,
por su metabolito activo, la 1,25-dihidroxivitamina-D3 [1,25-
(OH)2-D3] intervienen en la regulación del metabolismo del
calcio y del fósforo.
La vitamina D3 (colecalciferol) y la vitamina D2 (ergocalci-
ferol) son absorbidas por el tracto gastrointestinal a partir de
los alimentos que las contienen, tejidos animales, aceite
de hígado de bacalao, leche fortificada (vitamina D2), plan-
tas, pan y levaduras irradiadas (vitamina D2), en un proceso
de difusión pasiva que requiere sales biliares, para pasar
a través del sistema linfático (ligadas a los quilomicrones) a
la circulación general, donde circula ligada a una proteína
transportadora (alfaglobulina). En condiciones normales, la
fuente más importante de vitamina D es su biogénesis en las
células epidérmicas (estrato granuloso). En la piel (fig.
16.60), la luz solar, por las radiaciones ultravioletas, transfor-
ma el 7-deshidrocolesterol a previtamina D3, en relación foto-
lítica no catalizada por enzimas. Luego es lentamente trans-
formada a vitamina D3 a temperatura corporal, la cual circula
en la sangre ligada a una proteína transportadora (alfaglobu-
lina) con un peso molecular de 56 kD y una afinidad 200 ve-
ces mayor por la vitamina D3 respecto a la previtamina D3.
Tiene un solo sitio activo en la molécula para todos los meta-
bolitos de la vitamina D, a los que transporta, aunque con
mayor afinidad por el 25-hidroxicolecalciferol [25-(OH)-D3]
que por la vitamina D o el 1,25-(OH)2-D3. De manera similar a
2100
Piel Dieta Sangre
7-deshidrocolesterol Vitaminas
D2 y D3
UV
Previtamina D3
Provitamina D3
Vitamina D3
Vitamina D
Proteína
transportadora
Hígado
25-hidroxilasa 25-(OH)-D3
Riñón
1-α-hidroxilasa 1,25-(OH)2-D3
Intestino Riñón
Fig. 16.60. Esquema de la formación y la absorción de los metaboli-
tos de la vitamina D. UV: rayos ultravioleta.
la proteína transportadora de tiroxina, no se satura más allá
del 3% con vitamina D3 en condiciones fisiológicas, por lo
que es un gran reservorio potencial. Existe un control sobre
los niveles endógenos de vitamina D3, puesto que a pesar de
prolongadas exposiciones al sol, sólo hay mínimos incre-
mentos. Esto se produce probablemente por regulación de la
liberación de la vitamina D3 en la piel y no por inhibición de
la 25-hidroxilasa hepática. Esto parece concordar con el he-
cho de que, aunque en las personas de piel oscura la pro-
ducción de vitamina D es menor, el incremento de 25-(OH)-D3
tras irradiación ultravioleta es similar e independiente del co-
lor de la piel. El tejido adiposo y el músculo son los lugares
de mayor depósito de vitamina D en el organismo.
25-hidroxilación hepática
El 90% de esta primera hidroxilación de la vitamina D con
producción de 25-(OH)-D3 se lleva a cabo en el hígado, y el
resto en el riñón y el intestino. De los dos sistemas implica-
dos, mitocondrial y microsómico, de los hepatocitos, hay evi-
dencias de que es en este último donde en condiciones fisio-
lógicas se realiza la 25-hidroxilación. Aunque no existe
inhibición retroactiva de la 25-(OH)-D3 sobre la 25-hidroxila-
sa, la regulación parece estar influida por la concentración
del sustrato. Esta relación del sustrato (vitamina D3) y el pro-
ducto 25-(OH)-D3 no es lineal, sino que la respuesta disminu-
ye proporcionalmente con el incremento del sustrato. El cal-
cio, el fósforo o la PTH no influyen en la actividad de esta
enzima, aunque el 1,25-(OH)2-D3 y los anticonvulsivantes pa-
recen deprimirla por mecanismos no bien dilucidados. Estos
últimos podrían inducir enzimas microsómicas hepáticas
que metabolizarían la vitamina D a productos inactivos. El
25-(OH)-D3 es el metabolito más abundante en sangre y es
 ENFERMEDADES LOCALIZADAS DE LA BOCA (LABIOS, MUCOSA BUCAL, LENGUA, ENCÍAS Y DIENTES)
Hígado
CH2
HO HO
Vitamina D3 25-(OH)2-D3
P normal
Ca normal Riñón
OH H OH
OH
PTH
P bajo
Riñón
CH2
HO OH HO
24,25-(OH)2-D3 1,24,25-(OH)2-D3
Fig. 16.61. Metabolismo y regulación de la vitamina D.
100 veces menos potente en estimular la absorción intestinal
del calcio que el 1,25-(OH)2-D3.
1-α-hidroxilación de la 25-(OH)-D3
En el riñón, la 25-(OH)-D3 es hidroxilada en posición 1 (fig.
16.61) por una hidroxilasa presente en las mitocondrias de
los túbulos proximales, para formar 1,25-(OH)2-D3, el metabo-
lito más activo y potente biológicamente de la vitamina D en
inducir la absorción intestinal de calcio y fósforo, y la reab-
sorción ósea; circula a concentraciones muy bajas, alrede-
dor de 30 pg/mL, y tiene una vida media de 2-4 h. También
en el riñón se produce la segunda hidroxilación cuantitativa-
mente más importante de la vitamina D. Mediante una 24R-
hidroxilasa se forma 24,25-(OH)2-D3, presente en el plasma
en cantidades mayores (1-5 ng/mL), con una vida media de
6 h y una regulación opuesta al 1,25-(OH)2-D3. La actividad
de este compuesto es escasa y similar a la de su precursor,
25-(OH)-D3.
La formación de estos dos compuestos, 1,25-(OH)2-D3 y
24,25-(OH)2-D3, es esencial para la regulación del metabolis-
mo mineral. Las enzimas involucradas están reguladas por la
hipocalcemia-PTH y las concentraciones bajas de fosfatos.
En condiciones de normocalcemia se producirían ambos,
aunque con mayor predominio del 24,25-(OH)2-D3. En la hi-
pocalcemia se estimula la secreción de PTH, y ésta, a su vez,
estimula la 1-α-hidroxilasa renal, con lo que se sintetiza más
1,25-(OH)2-D3, que tiende a restaurar la normocalcemia, a la
vez que se suprime la 24-hidroxilación. Con el incremento
gradual de la calcemia se produce una disminución de la
síntesis de 1,25-(OH)2-D3 y de la actividad de la glándula pa-
ratiroides. Además del riñón, existe actividad tipo 1-α-hidro-
xilasa, en el hueso, el intestino y las plaquetas, y tipo 24-hi-
droxilasa en el intestino, el cartílago y el hueso. Por eso, no
OH
CH2
PTH
P bajo
H
OH OH
Ca normal
P normal
Riñón
CH2 CH2
OH HO OH
1,25-(OH)2-D3
resulta extraño que en individuos nefrectomizados se detec-
ten niveles bajos de ambos compuestos. La hipofosfatemia
incrementa los niveles de 1,25-(OH)2-D3 y disminuye la pro-
ducción de 24,25-(OH)2-D3. De forma similar a lo que ocurre
con el calcio, la elevación del fósforo sérico frena la produc-
ción del 1,25-(OH)2-D3 y estimula la síntesis de 24,25-(OH)2-
D3. Experimentalmente, la administración de 1,25-(OH)2-D3
suprime la actividad de la 1-α-hidroxilasa, y la carencia de vi-
tamina D lo estimula. Las hormonas sexuales (estrógenos,
testosterona) tienen un efecto estimulante de la 1-α-hidroxi-
lasa. El embarazo y la lactancia se asocian con niveles circu-
lantes elevados de 1,25-(OH)2-D3, que se relacionan con los
niveles plasmáticos de prolactina, estrógenos y PTH en esas
condiciones. En cuanto a la GH, parece estimular la activi-
dad de la 1-α-hidroxilasa, mientras que la calcitonina la inhi-
biría, aunque estos resultados deben ser confirmados. Los
glucocorticoides no parecen afectar esta enzima y sí las ac-
ciones biológicas de este metabolito. Existen alrededor de 20
metabolitos, identificados bioquímicamente, de la vitamina
D. El ácido calcitroico, biológicamente inerte, es el principal
metabolito del 1,25-(OH)2-D3 hallado en el intestino durante
la estimulación con éste. La excreción de los metabolitos de
la vitamina D tiene lugar fundamentalmente por la bilis y
existe evidencia de una circulación enterohepática para el
25-(OH)-D3 y el 1,25-(OH)2-D3.
Acciones biológicas de la vitamina D
Acción sobre la absorción intestinal de calcio y fósforo. El
calcio es absorbido por el tracto gastrointestinal (65% en el
íleon, 17% en el yeyuno) por un proceso de difusión pasiva y
por transporte activo. Este último proceso es dependiente de
la vitamina D y se caracteriza por la entrada de calcio a tra-
vés de la membrana de las microvellosidades de las células
2101
ENDOCRINOLOGÍA

Na GLY THR
LEU
Ca TYR
Ca Pi
MET
Pi TYR
H2S 7
Proteínas
transportadoras CYS
TYR
1 THR
CYS
mRNA R 1,25(OH)2-D3
SER ASP
GLY

LEU PHE
ASN
Fig. 16.62. Acción del 1,25-(OH)2-D3 sobre la absorción intestinal de
calcio y fósforo. Pi: fósforo inorgánico.
ASN

intestinales, en contra de gradiente de concentración, y por
la expulsión activa del ion a la sangre por la membrana basal
lateral. Ni la calcitonina ni la PTH intervienen directamente
en esta absorción. El mecanismo íntimo de este proceso im-
plica que el 1,25-(OH)2-D3 atraviesa la membrana basal late-
ral de la célula de la mucosa intestinal e interacciona con un
receptor específico. El complejo receptor 1,25-(OH)2-D3 es
translocado al núcleo, induciendo la producción de un RNA
mensajero (transcripción) que codifica las proteínas trans-
portadoras del calcio y del fósforo (fig. 16.62). La principal
de estas proteínas tiene un peso molecular de 15 kD y cuatro
sitios activos por molécula para el calcio. Proteínas similares
se han descrito en el cerebro, el hueso, el páncreas, el riñón,
las paratiroides y la placenta. No existe buena correlación
entre la absorción del calcio y la aparición más tardía de esta
proteína en respuesta al 1,25-(OH)2-D3. En el borde rugoso de
las células intestinales también se han aislado otras dos enzi-
mas: fosfatasa alcalina y ATPasa dependiente del calcio, que
guardan menor relación con la absorción intestinal del cal-
cio. Éste, tras su migración del polo luminal al borde basal la-
teral de la célula intestinal, es “expulsado” con el fósforo ha-
cia la sangre, para lo cual se requiere un alto gradiente de
sodio. Existen datos contradictorios respecto a si el proceso
de difusión pasiva es regulado por la vitamina D. De todas
maneras, la contribución de este proceso (15% de la absor-
ción neta) limita su importancia fisiológica.
Acción sobre el hueso. La falta de vitamina D ocasiona un
déficit en la mineralización de la matriz ósea, que en niños
se manifiesta como raquitismo y en adultos como osteomala-
cia. El 1,25-(OH)2-D3 promueve la reabsorción ósea, lo que,
unido a su acción estimulante de la absorción neta del cal-
cio en el intestino, favorece un ambiente rico en minerales
en las zonas de remodelado óseo, haciendo posible la mine-
ralización de la nueva matriz ósea. Se ha comprobado que
estimula la diferenciación de progenitores de osteoclastos a
células maduras. Este efecto es potenciado por la PTH.
Acción sobre el riñón. El 1,25-(OH)2-D3 provoca un aumen-
to de la reabsorción tubular del calcio y del fósforo. Esta ac-
ción es difícil de deslindar, puesto que en el hombre el 1,25-
(OH)2-D3 aumenta el calcio plasmático y, por tanto, la
sobrecarga de calcio a filtrar, así como la excreción fraccio-
nada de este ion, lo que claramente predomina. Por otro
lado, la acción de aumentar la reabsorción tubular de fósfo-
ro, observada sobre todo en pacientes con deficiencia de vi-
tamina D, podría en parte explicarse por la supresión del hi-
perparatiroidismo secundario acompañante.
Calcitonina
Es una hormona polipeptídica secretada por las células C
de la glándula tiroides en respuesta a la hipercalcemia, que
inhibe la reabsorción ósea. Las células responsables de su se-
creción tienen núcleo grande y claro, con numerosos gránu-
LYS
PHE
PHE HIS
PRO
GLN
THR
ALA
ILE
VAL H
GLY VAL GLY ALA PRO N
H
Fig. 16.63. Secuencia de aminoácidos de la calcitonina humana.
los finos de calcitonina, y se localizan sobre todo en la parte
media interna de los lóbulos tiroideos. Estas células C tienen
origen neuroendocrino en la cresta neural (pertenecen al sis-
tema endocrino difuso) y en su migración caudal, durante la
embriogénesis, se sitúan ventralmente en la última bolsa
branquial –estación intermedia– antes de alcanzar su locali-
zación definitiva en la glándula tiroides y, en mucha menor
proporción, en el timo y las paratiroides. La glándula ultimo-
branquial persiste como órgano independiente en peces,
reptiles, anfibios y pájaros, y es también una glándula secre-
tora de calcitonina.
Biosíntesis, metabolismo y formas circulantes
La calcitonina es un polipéptido de 32 aminoácidos, con
estructura terciaria plegada, puente disulfuro 1-7 y grupo ami-
no en el aminoácido prolina carboxiterminal. Su peso mole-
cular es de 3,4 kD y para su actividad biológica requiere la
secuencia total de aminoácidos, así como la integridad del
puente disulfuro y el grupo prolinamida (fig. 16.63). La bio-
síntesis de la calcitonina es compleja, localizándose su gen
responsable en el cromosoma 11. Este gen puede tener RNA
con expresividad sintetizadora diferente en diversos tejidos.
El gen codificador en el tiroides expresa preferentemente
(fig. 16.64) la calcitonina, mientras que en el cerebro es el
péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)
el expresado. El gen está formado por seis exones; en el tiroi-
des (células C), los tres primeros exones se unen al cuarto
(codificador específico de calcitonina) para generar RNA
mensajero capaz de producir calcitonina. En el cerebro se
pondría en marcha la producción de CGRP, a través de la
unión de los tres primeros exones al quinto y sexto, mientras
el cuarto (codificador de calcitonina) no se expresa. La cal-

2102

Gen calcitonina/CGRP
I II III IV V VI
Transcripción primaria
Tiroides Cerebro
I II III IV –AAA I II III IV
Común Común
RNAm CT RNAm CGRP
PAT Katacalcina PAT PCT
Calcitonina CGRP
Fig. 16.64. Estructura del gen de la calcitonina (CT). En el tiroides,
se expresa fundamentalmente CT, mientras que en el cerebro hay un
mRNA maduro para producir péptido relacionado con el gen de la cal-
citonina (CGRP). En la traducción del gen en el tiroides se producen
además de CT, katacalcina y péptido aminoterminal (PAT) y, en el ce-
rebro, CGRP, PAT y péptido carboxiterminal (PCT).
citonina se forma a partir de una preprocalcitonina, que con-
tiene unos 141 aminoácidos y que posteriormente se escinde
a procalcitonina. Este polipéptido que es 3 veces mayor que
la calcitonina, origina a ésta en su región media y a katacal-
cina con 21 aminoácidos en el extremo aminoterminal. La
katacalcina es estudiada en la actualidad por sus efectos hi-
pocalcemiantes y por ser secretada simultáneamente con la
calcitonina en el carcinoma medular de tiroides. El CGRP es
el producto alternativo originado en el cerebro, que tiene
una potencia hipocalcemiante e inhibidora de la reabsor-
ción ósea débil en comparación con la calcitonina. Su efec-
to principal es la vasodilatación. Se ha comprobado que es
producida también por algunos tumores, por lo que podría
utilizarse como marcador tumoral.
Se han descifrado las secuencias polipeptídicas de la cal-
citonina de diferentes especies (humana, porcina, bovina,
ovina, salmón y rata): 9 aminoácidos son comunes y todas
tienen prolinamida carboxiterminal. Sin embargo, existen
notables diferencias en cuanto a la potencia hipocalcemian-
te. A igualdad de peso, la calcitonina de salmón es 10 veces
más potente que la humana y 100 más que la porcina. Una
vida media circulante mayor (con menor degradación renal)
y una mayor afinidad a los receptores podrían explicar esta
característica.
El metabolismo de la calcitonina se realiza sobre todo por
aclaramiento renal. Su vida media es de unos 10 min. Existe
un proceso de filtración, reabsorción tubular y degradación
en el riñón, con eliminación de cantidades muy pequeñas de
calcitonina. La forma circulante de calcitonina en individuos
sanos es una cadena polipeptídica de 32 aminoácidos, pero
en pacientes con carcinoma medular de tiroides y, en menor
proporción, en otras neoplasias (carcinoma bronquial) es he-
terogénea, ya que hay formas de elevado peso molecular (7-
60 kD) de calcitonina inmunorreactiva. Es posible que los
cuatro picos que se encuentran tras su cromatografía en Sep-
hadex correspondan a dímeros (enlace de dos cadenas de
calcitonina por puentes disulfuro en sentido opuesto) y/o po-
límeros de la hormona sin actividad biológica, que llega a
constituir el 50-80% del material inmunorreactivo.
Control de la secreción
La calcitonina es segregada en respuesta a un aumento de
la concentración plasmática de calcio. La disminución
de este ion inhibe la secreción de calcitonina. Existe una co-
rrelación positiva entre los niveles de calcio y la calcitonina
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS PARATIROIDES
sérica en individuos normales, cuando la calcemia sobrepa-
sa los 9 mg/dL. La PTH, el 1,25-(OH)2-D3, la secretina y las
prostaglandinas no parecen modificar su secreción. En cam-
Exones bio, el magnesio, a dosis farmacológicas, es capaz de estimu-
lar su liberación.
Acciones biológicas de la calcitonina
La calcitonina inhibe la reabsorción ósea. Tras su adminis-
IV –AAA tración, disminuyen los osteoclastos (inhibe la formación de
células precursoras y la desdiferenciación de osteoclastos
preformados) y también la actividad de ciertas enzimas que
aumentan con la PTH. Si la administración de calcitonina es
prolongada, los osteoclastos pueden escapar de sus efectos
(“fenómeno del escape”), lo cual se atribuye a una pérdida
de la regulación del número y/o de la capacidad de afini-
dad de los receptores de la hormona. También se ha impli-
cado la aparición de osteoclastos no sensibles a la calcito-
nina. Este fenómeno podría explicar la falta de respuesta
hipocalcémica sostenida en situaciones de hipercalcemia tu-
moral tratada con calcitonina.
La acción inhibidora de la reabsorción ósea no se acom-
paña de cambios en el calcio sérico en condiciones norma-
les. Este efecto óseo es mayor cuando hay incremento del re-
modelado óseo (crecimiento, enfermedad de Paget, etc.)
o si previamente ha habido estimulación con vitamina D o
PTH, pero siempre sin provocar reducciones de la calcemia
en adultos.
Por otro lado, la calcitonina aumenta la excreción urinaria
de calcio, fósforo, sodio, potasio y magnesio. Los efectos fos-
fatúricos no son mediados por la PTH, puesto que esta ac-
ción se manifiesta en su ausencia. Este efecto tiene lugar en
el túbulo proximal, y el AMPc parece mediarlo de manera
similar a como lo hace en el hueso. Cuando la dosis de calci-
tonina es muy elevada, la excreción de calcio puede dismi-
nuir probablemente en relación con la hipocalcemia tran-
sitoria que induce. Todas estas acciones renales son posible-
mente sólo farmacológicas, pues para provocar un aumento
significativo de la excreción de sodio se requiere una dosis
de calcitonina 100 veces mayor que la necesaria para des-
cender la calcemia.
La importancia fisiológica de la calcitonina se desconoce.
En clínica su deficiencia no provoca una afección definida,
describiéndose sólo que pacientes con tiroidectomía total
tienen más dificultad en el manejo de una sobrecarga cálci-
ca en situaciones experimentales. Por otro lado, el carcino-
ma medular de tiroides, neoplasia de las células C que cursa
con hipersecreción de calcitonina, no se asocia con hipocal-
cemia. La demostración de que el calcio instilado por vía di-
gestiva, en cantidades mínimas e insuficientes para elevar
la calcemia, era capaz de estimular la secreción de calcitoni-
na, llevó a efectuar estudios que relacionan la calcitonina en
la absorción posprandial del calcio. Existe un eje enterofoli-
cular, en el que participan la gastrina y en menor grado la
colecistocinina-pancreomicina, liberadas al contactar el ion
calcio con la mucosa digestiva. Estas hormonas gastrointesti-
nales promueven por vía sanguínea la liberación de calcito-
nina durante la absorción de nutrientes y calcio, anticipando
así una protección del organismo. Aunque estos datos deben
confirmarse, podrían ser de importancia en situaciones de
gran demanda de calcio, como el embarazo, la lactancia y el
crecimiento.
Metabolismo del calcio y del fósforo.
Interregulación hormonal en el control
de la homeostasia mineral
Metabolismo del calcio
Es el catión más abundante del organismo, constituyendo
el 2,24% del peso corporal libre de grasa. Además de su im-
2103
ENDOCRINOLOGÍA
Dieta Formación
1.000 mg ósea
400 mg
Secreciones Líquido
100 mg extracelular
Reabsorción
ósea
y plasma 400 mg
900 mg
Absorción
300 mg
Filtración glomerular
9.000 mg
Reabsorción
tubular
8.800 mg
Excreción
fecal
800 mg Eliminación urinaria
200 mg
Fig. 16.65. Esquema del metabolismo del calcio.
portante contribución en el mantenimiento del sistema es-
quelético, este metal divalente, de peso molecular 40 D, está
involucrado en numerosos procesos biológicos, en los que
se requiere un nivel constante y preciso de calcio. Es impres-
cindible para el funcionamiento de sistemas enzimáticos,
coagulación sanguínea y la acción hormonal. De los 1.000 g
de calcio corporal, el 99% se encuentra en el hueso, forman-
do cristales de hidroxiapatita, relativamente inaccesibles e
insolubles, y el resto sobre todo en el músculo y el líquido
extracelular. El 0,5-1% del calcio corporal es rápidamente in-
tercambiable con el plasma, siendo el contenido eritrocitario
muy pequeño. La concentración sérica normal de calcio es
de 8,5-10,5 mg/dL (media ± 2 DE), con una regulación ho-
meostásica estrecha, que no permite que sus variaciones fi-
siológicas excedan ± 1,5 mg/dL. El calcio sérico total se com-
pone de tres fracciones: la ionizada (47%) que es la porción
biológicamente activa y regulada directamente por hormo-
nas y que, con la fracción compleja (6%) unida a fosfatos, ci-
tratos y bicarbonato, constituye la fracción difusible o ultrafil-
trable de calcio. La tercera fracción, no difusible, ligada a
proteínas (47%) circula unida en sus 4/5 partes a la albúmina
y el resto a la globulina.
En condiciones normales (fig. 16.65) se absorbe el 30-40%
de los 600-1.000 mg de calcio elemento (absorción neta) que
contiene la dieta normal. Al porcentaje no absorbido se
suma el calcio secretado por los jugos digestivos (200
mg/día) al tracto gastrointestinal para constituir la excreción
fecal. Este proceso está influido por el contenido de calcio
de la dieta, pero también por sus componentes, que pueden
aumentarla (lactosa, ácidos grasos, etc.) o disminuirla (fosfa-
tos, fitatos, etc.). En condiciones normales, la absorción neta
es equivalente a la excreción urinaria de calcio. La absor-
ción de calcio es más eficaz en el duodeno, pero dada la ma-
yor longitud,. es absorbido en mayor cantidad en el íleon
(65%) y el yeyuno (17%). La secreción de calcio a la luz in-
testinal es un proceso no regulado y constante, mientras que
la absorción neta está regulada por el 1,25-(OH)2-D3. Los re-
querimientos diarios de calcio dependen de la cantidad ne-
cesaria para preservar el balance cálcico y el esqueleto diná-
mico, lo que inicialmente se ha cifrado en 500-600 mg/día,
pero dada la variabilidad de la dieta, se recomienda ingerir
800-1.000 mg/día e, incluso, añadir otros 200 mg durante el
crecimiento, el embarazo, la lactancia, la menopausia y en
2104
los individuos mayores de 60 años. En el intestino el calcio
es absorbido por dos procesos, difusión facilitada y transpor-
te activo, este último mediado por proteínas transportadoras,
cuya síntesis induce el 1,25-(OH)2-D3. La difusión pasiva se
produce cuando la concentración de calcio en la luz intesti-
nal se eleva hasta el punto de originar un gradiente positivo.
El hueso es el principal reservorio del calcio, pero es pe-
queña la cantidad (aproximadamente 2.000 mg de líquidos y
superficies de intercambio óseos) involucrada en el inter-
cambio con el líquido extracelular. La entrada de calcio res-
ponde a la presión fisicoquímica, mientras que la salida está
sujeta al control celular y a un transporte contra gradiente.
La calcitonina disminuye la salida de calcio por estos meca-
nismos y la PTH la aumenta. Se estima que la capacidad de
respuesta del hueso es rápida por los mecanismos de flujo
(entrada y salida) de las superficies de intercambio y lenta
por parte del remodelado óseo.
El calcio es filtrado por el glomérulo en una cuantía que
resulta del producto de la filtración glomerular por la con-
centración plasmática de la fracción del calcio circulante
que no está unida a las proteínas. Se produce luego la reab-
sorción tubular del 99% del filtrado glomerular (FG), que re-
presenta alrededor de 9.800 mg reabsorbidos, de los cuales
sólo el 10% se halla sometido al control de la PTH y el 1,25-
(OH)2-D3 en el túbulo distal. La capacidad renal para elimi-
nar el calcio es limitada, por lo que en condiciones de reab-
sorción ósea incrementada o mayor absorción intestinal
puede sobrepasarse esta función y originarse hipercalcemia;
de manera similar, en la hipocalcemia, la capacidad de dis-
minuir la excreción de calcio (alrededor de 100 mg/día) está
claramente limitada. La respuesta ante la sobrecarga de cal-
cio es inhibir la secreción de PTH y sus efectos óseos y rena-
les (respuesta rápida) y disminuir la síntesis de 1,25-(OH)2-D3
(respuesta lenta) y sus efectos intestinales y óseos.
Metabolismo del fósforo
El contenido de fósforo del organismo es de alrededor de
700 g, de los cuales el 85% está en el esqueleto y el resto en
los tejidos blandos y los líquidos corporales. El fósforo óseo
está íntimamente asociado con el calcio, formando cristales
de hidroxiapatita (fosfato cálcico amorfo). El fósforo extra-
óseo es fundamentalmente intracelular y una parte mínima
es inorgánico, ya que el resto está ligado a hidratos de carbo-
no, lípidos y proteínas. El fósforo es necesario para la integri-
dad funcional de la célula y de los procesos metabólicos or-
gánicos, y regula un buen número de enzimas. Desempeña
un papel importante en el aporte de oxígeno a los tejidos a
través de los niveles de 2,3-difosfoglicerato y ATP en los he-
matíes, forma parte de los sistemas tampón de la orina y el
plasma, e interviene en los procesos de almacenamiento de
la energía del organismo. Dada la amplia distribución del fós-
foro en los alimentos, es difícil que en condiciones normales
sobrevenga un déficit de origen alimentario. El adulto ingiere
unos 1.400 mg/día de fósforo, con grandes oscilaciones, des-
cribiéndose déficit de fósforo exógeno sólo en las alimenta-
ciones parenterales.
El 60% del fósforo ingerido (fig. 16.66) es absorbido por di-
fusión pasiva y transporte activo. Este último es similar al del
calcio, mediado por una proteína transportadora estimulada
por el 1,25-(OH)2-D3. Fundamentalmente el fósforo se absor-
be en el íleon y el duodeno, como ortofosfato, mientras que
las fosfolipoproteínas, fosfolípidos y fosfoazúcares presentes
en los alimentos deben ser previamente hidrolizados para li-
berar fósforo inorgánico. Su absorción está menos controla-
da que la del calcio, existiendo una relación lineal entre la
absorción neta y el fósforo de la dieta. De una absorción
neta de 900 mg (1.100 de absorción menos 200 de secre-
ción), se eliminan por heces unos 500 mg/día. En condicio-
nes de equilibrio metabólico, el fósforo eliminado por la ori-
na es igual a la absorción neta.
El fósforo plasmático oscila entre 2,2 y 4,4 mg/dL en adul-
tos. Aunque superior en niños, desciende después de la pu-

bertad hasta alcanzar los valores normales del adulto. El 90%
del fósforo inorgánico circula libre y unido a aniones mono-
valentes y divalentes, y el 10% ligado a proteínas. De los
7.000 mg filtrados diariamente, 6.100 mg son reabsorbidos en
el túbulo proximal por un proceso saturable y dependiente
del sodio, y 900 mg se eliminan por orina. La PTH es el prin-
cipal factor involucrado en la inhibición de esta reabsorción;
la calcitonina y el 1,25-(OH)2-D3 son menos importantes. La
cantidad de fósforo absorbida en el túbulo se incrementa a
medida que aumenta la carga de fósforo filtrada hasta alcan-
zar un máximo por encima del cual toda elevación de la car-
ga filtrada es enteramente excretada; a esto se lo denomina
transporte máximo tubular de fósforo (TmP) y es una relación
masa/tiempo que generalmente se expresa en miligramos
por minuto.
La respuesta del organismo para regular la homeostasia
mineral ante situaciones de hiperfosforemia (p. ej., hipopara-
tiroidismo) o hipofosforemia (p. ej., hiperparatiroidismo) im-
plica la puesta en marcha de mecanismos inmediatos y retar-
dados.
El descenso del fósforo sérico provoca inicialmente: a) es-
timulación de la síntesis de 1,25-(OH)2-D3 en el riñón; b) ma-
yor movilización del calcio y fósforo del hueso, y c) una
adaptación eficiente de la capacidad reabsortiva del túbulo
renal (aumento del TmP/FG). El 1,25-(OH)2-D3 estimula la ab-
sorción intestinal de calcio y fósforo, y también potencia la
movilización de estos iones del hueso. Esta cascada de efec-
tos frena la liberación de PTH, lo que, a su vez, aumenta la
reabsorción renal de fósforo, con tendencia a restaurarse
la normofosforemia. En la hiperfosforemia se produce un
descenso del calcio ionizado, con estimulación de la PTH,
que provoca fosfaturia, restaurando el fósforo sérico a la nor-
malidad.
El mecanismo retardado de defensa del organismo ante si-
tuaciones prolongadas de aumento o descenso de la fosfore-
mia depende fundamentalmente de la capacidad reabsortiva
de fósforo del túbulo renal, incrementando o disminuyendo
respectivamente la excreción de este ion. Este mecanismo
es en gran parte independiente de la PTH y requiere más de
48 h para alcanzar su máximo efecto.
Exploración funcional
de las glándulas paratiroides
Para un correcto diagnóstico de las enfermedades de las
glándulas paratiroides es necesario conocer las bases de
las determinaciones y pruebas en su aproximación clínica.
Determinaciones basales
El calcio sérico total suele determinarse mediante autoana-
lizador o espectrofotometría de absorción atómica. Ambos
procedimientos son aceptables, aunque la reproducibilidad
(± 0,1 mg%) de este último es mayor. Hay factores biológicos
(ayuno, dieta, edad y sexo) y técnicos implicados en su de-
terminación. Sólo deben aceptarse calcemias tras ayuno de
12 h, por el efecto posprandial del contenido en calcio de la
dieta. Los valores normales de la calcemia total son de 8,5-
10,5 mg/dL (media ± 2 DE); en las mujeres es aproximada-
mente 0,2 mg/dL menor hasta los 60 años. No se registran di-
ferencias por edad en las mujeres, mientras que en los
varones hay una disminución progresiva hasta 8,8-9,9 mg/dL
en la octava década. No hay variaciones circadianas. La ex-
tracción venosa debe realizarse sin aplicación prolongada
del torniquete, puesto que la hemoconcentración por venos-
tasis ocasiona falsas elevaciones; lo mismo ocurre con la bi-
pedestación prolongada antes de la extracción.
La calcemia debe corregirse al valor de las proteínas plas-
máticas. Al pH normal, cada gramo de proteínas liga 0,8 mg
de calcio; en caso de descenso de la albúmina, la corrección
es inversa. Se puede también aplicar la siguiente fórmula:
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS PARATIROIDES
Dieta Formación
1.400 mg ósea
350 mg
Secreciones Líquido Reabsorción
200 mg extracelular ósea
y plasma 350 mg
550 mg
Absorción
1.100 mg
Filtración glomerular
7.000 mg
Reabsorción
tubular
6.100 mg
Excreción
fecal
500 mg Eliminación urinaria
900 mg
Fig. 16.66. Esquema del metabolismo del fósforo.
Calcio (mg/dL) = Calcio total
0,6 + proteínas totales/18,5
El calcio sérico puede estar falsamente bajo por la adición
de oxalatos o si se prolonga el contacto del suero con las cé-
lulas sanguíneas. El suero es más estable que el plasma para
la determinación de la calcemia, debiéndose mantener al-
macenado a –20 °C hasta su procesamiento, por un período
no superior a 8 días. De las tres fracciones circulantes de cal-
cio sérico (ionizada, compleja y ligada a las proteínas), la
primera es la responsable de las acciones fisiológicas y está
sujeta a una estrecha regulación hormonal. A partir de las
concentraciones de calcio total, proteínas y pH, hay un no-
mograma para calcular el calcio ionizado, pero es más fiable
su determinación por el método de electrodos selectivos. En
la determinación del calcio ionizado no influyen el sexo o la
edad, hasta los 60 años, a partir de los cuales hay una peque-
ña disminución. Las alteraciones del pH, acidosis y alcalosis
incrementan o disminuyen el calcio ionizado por modificar
su unión a la albúmina.
Las variaciones del fósforo sérico pueden ser importantes
en función de la dieta y del FG. Hay un ritmo circadiano ca-
racterizado por un aumento del fósforo hacia medianoche y
un retorno a los valores normales sobre las 8.00 horas. Su de-
terminación sérica proporciona valores de 2,2-4,4 mg/dL en
adultos, siendo mayores en niños y adolescentes en creci-
miento. Los valores son un 30% inferiores tras la ingesta de
hidratos de carbono, por lo que debe indicarse el ayuno an-
tes de su determinación. En relación con la edad, hay varia-
ciones que oscilan de 2,5-4,5 mg/dL a los 20 años a 2,3-4,3
mg/dL a los 70 años. La influencia del sexo es controvertida,
pero se señalan valores más elevados en las mujeres posme-
nopáusicas (2,7-4,4 mg/dL).
La fosfatasa alcalina sérica es un reflejo de la actividad os-
teoblástica, pero también aumenta en aquellos casos con
reabsorción ósea incrementada en función de la remodela-
ción ósea concomitante. El 60% de su tasa circulante es de
origen óseo y por electroforesis o termolabilidad (56 °C du-
rante 15 min) se puede estudiar la fracción ósea. Algunos de-
terminan simultáneamente la 5-nucleotidasa para establecer
la relación con enfermedad hepatobiliar. Aumenta en el hi-
perparatiroidismo primario y en neoplasias asociadas con hi-
percalcemia, exceptuando las hematológicas. La PTH tiene
2105
ENDOCRINOLOGÍA
acciones opuestas sobre las concentraciones de cloro y fós-
foro, con tendencia hacia la acidosis metabólica en el hiper-
paratiroidismo primario y a la alcalosis metabólica en el hi-
poparatiroidismo primario. Un cociente cloro/fosfato superior
a 33 con un cloro sérico superior a 103 mmol/L es sugestivo
de hiperparatiroidismo primario. La determinación de calcio
en orina de 24 h con dieta libre no debe sobrepasar los 250
mg/día en mujeres y los 300 mg/día en varones. Se debe de-
terminar la creatinina en la misma muestra para mayor ga-
rantía de la recogida de orina. En pacientes con hipercalce-
mia familiar benigna, la excreción de calcio es inferior a los
100 mg/g de creatinina, mientras que en el hiperparatiroidis-
mo, y a menudo en la hipercalcemia maligna, es superior a
los 200 mg/g de creatinina.
El AMPc nefrogénico es reflejo de la actividad paratiroidea,
siempre que el aclaramiento de creatinina sea superior a
40 mL/min y se haga dieta restringida de calcio. El AMPc ne-
frogénico es producido por la PTH sobre el túbulo proximal
y representa el 80% de este nucleótido excretado por la ori-
na. El otro 50% proviene del FG. En la práctica, el AMPc se
calcula a partir de la determinación del AMPc plasmático y
del total excretado en orina, siendo sus valores normales de
0,34-4,00 nmol/dL de FG. Se hallan valores altos en el hiper-
paratiroidismo primario y en algunas neoplasias. La PTH pro-
voca fosfaturia, pero las variaciones de la dieta y el ejercicio
muscular limitan su determinación. Se han estudiado diver-
sos índices del manejo tubular del fósforo, siendo el más útil
el TmP/FG, que expresa la reabsorción de fósforo en función
de la concentración sérica y el filtrado glomerular de dicho
ion. En el hiperparatiroidismo primario los valores se hallan
por debajo del límite de la normalidad. Sin embargo, el 6%
de las personas sanas tienen un TmP sugestivo de hiperparati-
roidismo primario, y el 19% de los pacientes con esta enfer-
medad, a su vez, lo tienen normal.
La determinación de la PTH sérica en el laboratorio ha
planteado dificultades en función de su heterogeneidad cir-
culante y de su estandarización. La heterogeneidad sérica de
la PTH en el radioinmunoanálisis (RIA) se debe a que la
glándula paratiroides secreta PTH intacta y fragmentos inacti-
vos carboxiterminales que contienen las regiones media y
carboxílica de la molécula. No existen datos que confirmen
la secreción de fragmentos aminoterminales activos por la
glándula. La hormona intacta es metabolizada en hígado, ri-
ñón y hueso. Es escindida en la región 33 a 41 y se liberan
fragmentos inactivos que contienen las regiones media y car-
boxílica a la sangre. En sangre periférica se detectan además
fragmentos aminoterminales en cantidades mínimas, sin que
se sepa si su origen es por secreción o por metabolismo peri-
férico. El resultado final es que en sangre periférica la PTH
intacta representa el 5-25%, mientras que los fragmentos inac-
tivos constituyen el 75-95%, probablemente en relación tam-
bién con la mayor vida circulante de estos fragmentos. La se-
creción de la hormona intacta aumenta en la hipocalcemia,
mientras que en la hipercalcemia dicha secreción está dismi-
nuida, pero persiste la secreción de fragmentos inactivos. Los
actuales RIA de PTH, disponibles desde la introducción de
PTH sintética o péptidos sintéticos, pueden clasificarse por la
región de la PTH que el anticuerpo reconozca. Los RIA car-
boxiterminales reconocen la región 53-84 y los de la región
intermedia la secuencia 44-68, por lo que detectan sobre
todo los fragmentos carboxiterminales y la hormona intacta.
Los primeros son útiles para el diagnóstico de los estados de
hiperparatiroidismo e hipoparatiroidismo; los de la región in-
termedia son los más sensibles para diferenciar niveles ba-
jos, normales y elevados de PTH. Los RIA aminoterminales
tienen reactividad cruzada con la región 1-34 y son útiles
para reconocer la hormona intacta y los fragmentos activos.
En los RIA de PTH intacta, los anticuerpos reconocen la re-
gión 28-48, por lo que sólo distinguen la hormona intacta y
no los fragmentos. Estos dos RIA son especialmente útiles en
presencia de insuficiencia renal, en el síndrome de hipercal-
cemia humoral de la malignidad y en el cateterismo venoso
selectivo paratiroideo. Los RIA polivalentes utilizan anticuer-
2106
TABLA 16.32. Osteocalcina sérica en diversas enfermedades
con repercusión ósea
Niveles séricos
Enfermedades
de osteocalcina
Hiperparatiroidismo ↑
Hipoparatiroidismo ↓
Hipertiroidismo ↑
Hipotiroidismo ↓
Acromegalia ↑
Enanismo hipofisario ↓
Osteoporosis con alto recambio ↑
Osteoporosis con bajo recambio ↓
Osteoporosis con glucocorticoides ↓
Raquitismo hipofosfatémico ↑
Enfermedad de Paget ↑
Neoplasias* ↑o↓
Enfermedades hepáticas* ↑o↓
Osteomalacia* ↑o↓
*Según el grado de afectación.
pos que reconocen más de una región, detectando funda-
mentalmente fragmentos inactivos y hormona intacta. Por
último, los métodos inmunométricos basados en dos anti-
cuerpos, uno de señal que reconoce la región 1-34 y otro de
captura que reconoce la región 44-68 o 39-84 de la molécula,
parecen tener gran sensibilidad y especificidad, siendo útiles
para determinar la hormona intacta.
Existen dos procedimientos para estudiar la absorción in-
testinal de calcio. El primero, técnicamente complicado, ex-
presa el calcio neto absorbido a partir de la diferencia del
calcio excretado por heces y del calcio radiactivo ingerido.
El segundo, más sencillo, se basa en sus niveles en orina tras
la administración de calcio oral. Sus valores están elevados
en el hiperparatiroidismo primario, y disminuidos en el hipo-
paratiroidismo, la osteomalacia y la insuficiencia renal. No
existe método de RIA sensible para determinar la vitamina D
en sangre, por lo que se utilizan métodos como la cromato-
grafía líquida de alta presión, protein binding y de bioanálisis
para el 25-(OH)-D3 y el 1,25-(OH)2-D3. Los niveles del primero
oscilan entre 10 y 80 ng/mL en adultos, aumentando en los
meses de mayor exposición solar. Los valores bajos con-
firman el diagnóstico de deficiencia, y los elevados el de in-
toxicación por vitamina D. El 60% de los pacientes con hiper-
paratiroidismo primario tienen niveles elevados de 1,25-
(OH)2-D3 y coexiste litiasis renal. El tejido granulomatoso
produce elevadas cantidades de este metabolito en la sarcoi-
dosis y otras enfermedades granulomatosas. La concentra-
ción normal de 1,25-(OH)2-D3 es de 20-65 pg/mL y no se co-
rrelaciona con los niveles de 25-(OH)-D3, lo que confirma su
diferente regulación.
Osteocalcina sérica. La proteína ósea GLa u osteocalcina
sérica es una proteína de 49 aminoácidos, no colágena, de-
pendiente de la vitamina K con un peso molecular de 5,8 kD
sintetizada por los osteoblastos. Su determinación es un ín-
dice de formación ósea y sería útil como marcador de remo-
delado. En la lactancia y durante el crecimiento sus valores
séricos son más elevados. En diferentes afecciones (hiperpa-
ratiroidismo, hipertiroidismo, osteodistrofia renal, etc.) se
halla elevada, mientras que en otras (hipoparatiroidismo, hi-
potiroidismo, diabetes insulinodependiente) se encuentra
descendida. Esto ha permitido clasificar las enfermedades en
los grupos de elevado y bajo recambio, en función de los ni-
veles de osteocalcina (tabla 16.32).
Pruebas funcionales
La administración de 100 mg/día de hidrocortisona o de
40 mg/día de prednisona durante 10 días sirve para distinguir
la hipercalcemia del hiperparatiroidismo primario (que no
desciende) de otras (p. ej., por mieloma múltiple, intoxica-
ción por vitamina D, sarcoidosis y granulomatosis) en las
que sí se reduce. El 50% de las neoplasias hipercalcémicas

no responden y hay algunos hiperparatiroideos que, de
modo paradójico, responden con descenso. En casos dudo-
sos se ha preconizado la perfusión del quelante EDTA (40
mg/kg durante 30 min), que desciende el calcio sérico y pro-
voca un incremento notable de la PTH sérica, en pacientes
con hiperparatiroidismo. La capacidad de recuperación tras
2 h de perfusión con EDTA se ha usado para demostrar insu-
ficiencia paratiroidea posquirúrgica. La perfusión de calcio
(12,5 mg/kg durante 4 h) se ha empleado con la intención de
diferenciar entre adenoma (ausencia de respuesta), hiperpla-
sia paratiroidea (supresión gradual) y situación normal (su-
presión completa), pero sus resultados variables no hacen re-
comendable esta prueba.
La histomorfometría cuantitativa de biopsia ósea de cresta
ilíaca permite el estudio celular y estructural óseo, y su com-
binación con tetraciclinas (marca las zonas de mineraliza-
ción) permite estudiar las bandas de fluorescencias emitidas.
Los pacientes con neoplasias hipercalcémicas, al igual que
los afectos de hiperparatiroidismo, tienen un aumento de
reabsorción osteoclástica, pero, a diferencia de los segun-
dos, poca evidencia de formación ósea. La biopsia estaría es-
pecialmente indicada para el diagnóstico de osteomalacia
subclínica y para los casos en que no se haya podido estable-
cer el diagnóstico con los métodos citados. Para la valora-
ción cuantitativa de la pérdida mineral también puede re-
currirse a la densitometría y la fotonabsorciometría, dos
métodos recientemente introducidos para el estudio de la
osteopenia incipiente.
Hiperparatiroidismo primario
Es una enfermedad caracterizada por hipersecreción de
PTH que provoca hipercalcemia, por sus acciones sobre el
riñón, el intestino y el hueso. La hipercalcemia es incapaz
de suprimir la secreción aumentada de PTH, como lo hace
en circunstancias normales. La hipercalcemia generalmente
permanece constante durante muchos años, con pequeñas
oscilaciones, aunque puede ser cíclica en algunas ocasiones.
El aumento de PTH induce una mayor síntesis por el túbu-
lo renal de 1,25-(OH)2-D3, lo que favorece la absorción intesti-
nal del calcio. Asimismo, estimula la reabsorción ósea por
los efectos combinados de la PTH y el 1,25-(OH)2-D3. Por últi-
mo, también se incrementa la reabsorción tubular de calcio.
Todo ello es responsable de la producción de hipercalcemia
en el hiperparatiroidismo.
Epidemiología. Han transcurrido muchos años desde que el
hiperparatiroidismo primario se conceptuara como una en-
fermedad rara y se describiera en 1926 como osteítis fibrosa
quística. Los conocimientos actuales sobre la bioquímica y
la fisiología de la PTH, así como la introducción de métodos
más precisos para la determinación del calcio, han permiti-
do un mejor diagnóstico. La mayoría de los pacientes son
asintomáticos y la endocrinopatía es tan frecuente como la
enfermedad de Graves. Mediante la determinación de calcio
por autoanalizador su prevalencia oscila entre el 1 y el 3‰
en la población adulta. Su incidencia anual es de 250 nuevos
casos por millón de habitantes y año. Afecta sobre todo a
adultos, y el 85% de los casos tienen más de 30 años, siendo
mayor su frecuencia en la séptima década y en mujeres post-
menopáusicas. Es 2 veces más frecuente en las mujeres que
en los varones y cuando ocurre en niños puede formar parte
de una MEN tipo I o II.
Etiología. La forma más frecuente es la espontánea, aunque
se han descrito casos familiares o bien formando parte del
síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipos I y II.
En el hiperparatiroidismo espontáneo y en el familiar suele
haber un adenoma, mientras que en los síndromes pluriglan-
dulares es más frecuente la hiperplasia. La causa de hiperse-
creción de PTH es desconocida. Se ha señalado que se desa-
rrolla en el 4-11% de los individuos que han recibido
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS PARATIROIDES
radiaciones en la cabeza, el cuello y el tórax. En general, sue-
le tratarse de pacientes que presentan una afección tiroidea
asociada, sobre todo bocio nodular. El origen clonal de algu-
nos adenomas paratiroideos sugiere un defecto del gen res-
ponsable de la PTH.
No existe diferencia entre las manifestaciones clínicas del
adenoma y las de la hiperplasia paratiroidea. Las células pa-
ratiroideas tienen diferentes niveles intracelulares para su es-
tímulo secretor, incluyendo vías degenerativas intracelulares
para la PTH, que pueden estar “insensibles” en cualquier
punto. Estudios in vitro de células adenomatosas confirman
que se requieren mayores niveles de calcio en el medio para
suprimir la secreción de PTH, en relación con las células pa-
ratiroideas normales. En la hiperplasia, esta capacidad pare-
ce conservarse, pero el notable incremento celular sería res-
ponsable de la hipersecreción de PTH.
Anatomía patológica. La lesión histológica causante del hi-
perparatiroidismo primario puede ser un adenoma, una hi-
perplasia o un carcinoma de las glándulas paratiroides.
En el 80% de los casos se encuentra un adenoma solitario,
que suele localizarse en las paratiroides inferiores. El 6-10%
de ellos tienen una localización ectópica, intratiroidea, en
timo o en otra zona mediastínica. Suelen pesar 0,2-2 g, aun-
que pueden llegar a 10-20 g. Cada gramo de tejido paratiroi-
deo anormal incrementa el calcio sérico en 1 mg; a mayor ta-
maño del adenoma, más manifestaciones clínicas. Así, se
encuentran tumores mayores en pacientes con las formas
óseas graves (3,3-5,9 g) que en las litiásicas (1,1-1,4 g). Histo-
lógicamente el adenoma se compone de un grupo homogé-
neo celular, en general células principales, y escasez de célu-
las grasas, adquiriendo el tumor un color marrón oscuro. De
forma excepcional se han descrito adenomas de células oxi-
fílicas. Suele haber una cápsula bien definida, con un anillo
externo de tejido paratiroideo normal comprimido. Es infre-
cuente el hallazgo de adenomas múltiples. Existe el criterio
de que, en presencia de un adenoma, al menos debe identifi-
carse una glándula paratiroidea normal. En el 15-20% de los
casos hay hiperplasia de las cuatro glándulas paratiroides,
por lo general de las células principales y en menor propor-
ción de las células claras. La hiperplasia suele ser el hallazgo
en los síndromes pluriglandulares con hiperparatiroidismo
primario. La diferenciación entre hiperplasia de células prin-
cipales y adenoma plantea dificultades histológicas. Esta di-
ferenciación requiere la extirpación de, al menos, dos glán-
dulas. Si ambas presentan aumento de peso, el diagnóstico
más probable es de hiperplasia; en cambio, si sólo una se ha-
lla aumentada, se trata de un adenoma. El término hiperpla-
sia nodular se utiliza cuando hay nódulos conteniendo tejido
hiperplásico, que pueden a veces incluso estar compuestos
de células oxifílicas, como se ha descrito en algunos raros
casos de MEN.
Menos del 1% de los pacientes tienen un carcinoma en
una de las glándulas. Suelen ser lesiones funcionantes, de
crecimiento lento y que metastatizan preferentemente por
vía linfática. Sus manifestaciones clínicas óseas y renales, así
como la hipercalcemia, suelen ser más intensas. Presentan
adherencia a los tejidos circundantes, abundantes mitosis e
invasión capsular y vascular.
Historia natural y cuadro clínico. El espectro de presenta-
ción del hiperparatiroidismo primario ha cambiado notable-
mente en las últimas décadas. En el pasado se destacó su
grave afectación ósea (osteítis fibrosa quística) y luego se di-
ferenció otro grupo de pacientes con afectación renal (litia-
sis renal), siendo conocida durante largo tiempo como una
enfermedad en la que había “quejidos óseos y renales junto
a gemidos abdominales”. En la actualidad ambas complica-
ciones no parecen estar presentes en más del 10% de los pa-
cientes diagnosticados en los hospitales. La forma de presen-
tación del 50% o más de los casos de hiperparatiroidismo es
asintomática y se descubre en los análisis sistemáticos (auto-
analizador) del calcio sérico, sobre todo en ancianos. Otra
2107
ENDOCRINOLOGÍA
TABLA 16.33. Repercusiones sistémicas de la hipercalcemia
Neuromusculares y psiquiátricas
Astenia
Confusión, letargia
Somnolencia, pesadillas
Irritabilidad, depresión, trastornos emocionales
Hipotonía, reflejos osteotendinosos disminuidos
Estupor, coma
Renales
Poliuria, polidipsia, nicturia
Nefrocalcinosis
Nefrolitiasis
Insuficiencia renal
Gastrointestinales
Anorexia, náuseas, vómitos
Estreñimiento
Úlcera péptica
Pancreatitis
Cardiovasculares
Hipertensión arterial
Arritmias inotrópicas y cronotrópicas
Cambios electrocardiográficos
Sinergismo con la digoxina
forma es el hiperparatiroidismo normocalcémico que se si-
túa en un extremo del espectro bioquímico con normocalce-
mia persistente o hipercalcemia moderada cíclica. Por últi-
mo, otra forma rara en clínica del hiperparatiroidismo es
como parte de síndromes de MEN tipos I y II. El cuadro clíni-
co del hiperparatiroidismo primario es proteiforme, y se des-
conoce qué síntomas se deben a la elevación de la calcemia
per se o directamente a la acción de la PTH. Es posible que
en la mayoría de los casos estén implicados ambos factores.
1. Signos y síntomas mayores del hiperparatiroidis-
mo primario. En 1948, ALBRIGHT Y REIFENSTEIN clasificaron los
síntomas y signos del hiperparatiroidismo primario en óseos,
renales o secundarios a la hipercalcemia.
Síntomas debidos a la hipercalcemia. Con frecuencia los
pacientes refieren manifestaciones inespecíficas y anodinas,
secundarias a la afectación por la hipercalcemia de un gran
número de sistemas (tabla 16.33). En algunos se presenta
como crisis aguda, caracterizada por alteraciones mentales
graves, insuficiencia renal aguda y síntomas digestivos, que
llevan al fracaso renal oligúrico, coma y muerte en taquiarrit-
mia o fracaso ventricular.
Manifestaciones renales. Desde que las formas asintomáti-
cas se diagnostican con mayor frecuencia, la incidencia de
litiasis renal ha ido disminuyendo, hasta situarse en el 7-15%
actual, en la mitad de los cuales no da clínica. Sin embargo,
el análisis por grupos de edad demuestra que en los menores
de 60 años continúa siendo el síntoma de presentación.
La repercusión renal inicial suele ser un defecto en la fun-
ción tubular, que puede demostrarse en ausencia de litiasis
renal radiológica o evidencia de infección. Suele haber inca-
pacidad para concentrar la orina y, a la larga, hipostenuria,
debido a bloqueo de la acción de la ADH sobre los túbulos
renales causado por el calcio. También se comprueba una
incapacidad para excretar ácidos, con acidosis hiperclorémi-
ca y consiguiente disminución del bicarbonato. Se asocian
aminoaciduria, glucosuria y fosfaturia, todo ello favorecido
por las frecuentes infecciones en pacientes con uropatías
obstructivas. Los cambios anatómicos consisten en nefrocal-
cinosis y litiasis renal. La nefrocalcinosis no suele presentarse
en pacientes con hiperparatiroidismo y litiasis renal, y sí en
aquellos con insuficiencia renal moderada o intensa e hiper-
calcemia grave. Se caracteriza por la precipitación de calcio
y fosfato en el epitelio tubular y el intersticio renal, por lo
que se piensa que la disminución de la función renal la de-
sencadena, lo cual, a su vez, la deteriora aún más. Alrededor
del 3% de los pacientes con litiasis cálcica tienen hiperparati-
roidismo primario, pero suelen transcurrir más de 3 años,
como término medio, antes de establecerse este diagnóstico.
Si se estudia a los pacientes con litiasis renal cálcica recidi-
2108
vante, el 5-10% tiene hiperparatiroidismo en ausencia de
afectación ósea. Los cálculos más frecuentes son de fosfato
cálcico puros, oxalatos cálcicos o, más a menudo, mixtos;
aunque su patogenia aún no está dilucidada, en ella influ-
yen: a) la hipercalciuria; b) las alteraciones fisicoquímicas
de la orina, y c) la acidosis hiperclorémica. La hipercalciuria
se considera el factor de riesgo más importante, presente en
dos tercios de los pacientes. Es una hipercalciuria por hiper-
absorción digestiva, con niveles elevados de 1,25-(OH)2-D3.
Se han descrito también alteraciones y tendencia a la cristali-
zación y al crecimiento de los cristales en la orina supersatu-
rada por la elevada concentración cálcica.
Manifestaciones óseas. Hay evidencia inequívoca radioló-
gica de enfermedad paratiroidea ósea en menos del 20% de
los casos. La lesión más frecuente es la osteopenia difusa o
vertebral, complicada o no con fractura compresiva de los
cuerpos vertebrales. La osteopenia del hiperparatiroidismo
no siempre es homogénea y/o difusa, pudiendo afectar pre-
cozmente sobre todo el cráneo, las falanges y las clavículas.
Con técnicas densitométricas se ha comprobado que más
del 30% tienen pérdida mineral, incluso las formas asintomá-
ticas, por lo que puede considerarse una manifestación sub-
clínica de la enfermedad.
La lesión ósea clásica del hiperparatiroidismo es la osteítis
fibrosa quística, que en la actualidad se observa en menos
del 10% de los casos. Estos pacientes tienen adenomas mayo-
res, hipercalcemia acusada y clínica ósea grave y progresi-
va, con deformidades esqueléticas, pérdida de talla, dolores
óseos con fracturas o sin éstas y quistes óseos. La radiología
del hueso puede revelar osteopenia, reabsorción ósea subpe-
rióstica, fracturas, osteosclerosis y lesiones quísticas. La lesión
radiológica más frecuente es la reabsorción o erosión subpe-
rióstica en las manos: en las falanges medias, sobre todo en
su lado radial, hay pérdida del suave contorno externo, con
desflecamiento. Con lentes de aumento se observan mejor las
erosiones pequeñas en las placas radiográficas. También se
advierten erosiones y destrucción del abultamiento de las fa-
langes terminales. Hay lesiones similares en el hombro (tercio
discal de la clavícula), la sínfisis del pubis y las articulaciones
sacroílíacas. Estos hallazgos corresponden tanto al hiperpara-
tiroidismo primario como al secundario. En el cráneo, los
cambios erosivos confieren el aspecto moteado en sal y pi-
mienta. Las lesiones locales destructivas óseas con apariencia
de quistes pueden ser de dos tipos: tumores pardos y quistes
óseos verdaderos (fig. 16.67). Aunque en la radiografía son
difíciles de distinguir, tienen diferente histología. Los quistes
verdaderos están rellenos de líquido o tejido fibroso y su loca-
lización es con preferencia subperióstica. Los tumores pardos
no son de origen neoplásico y están constituidos por células
gigantes multinucleares y macrófagos cargados de hemoside-
rina, que confiere a la lesión su color característico. Los quis-
tes óseos suelen permanecer en forma indefinida, mientras
que los tumores pardos se mineralizan tras la cirugía paratiroi-
dea y llegan a desaparecer. Los quistes pueden provocar
abultamientos que deforman los huesos, siendo típicos los lo-
calizados en la mandíbula (tumores pardos o épulis). Rara
vez hay osteosclerosis, que es mucho más frecuente en el hi-
perparatiroidismo secundario asociado con insuficiencia re-
nal, sobre todo en niños, pudiendo adoptar una forma locali-
zada o difusa. La disminución o la pérdida de la lámina dura
dentaria es frecuente en esta enfermedad, pero no revierte
con la cirugía del adenoma.
2. Signos y síntomas menores del hiperparatiroidis-
mo primario. Trastornos neuromusculares y psiquiátricos.
Son bien conocidas la astenia y la fatigabilidad, presentes en
el 70-80% de los pacientes con esta enfermedad. La debilidad
se manifiesta sobre todo en la musculatura proximal de las
extremidades inferiores, siendo clásicas las descripciones de
pacientes que no podían moverse de la cama y que, tras la
intervención, recuperaron la fuerza muscular. En la explora-
ción se descubren hipotonía proximal simétrica, atrofia mus-
cular, hiperreflexia y fasciculaciones. Se trata de un proceso
neuropático y la biopsia demuestra atrofia del tipo II de fi-

Fig. 16.67. Quiste óseo en un hueso largo de un paciente con hiper-
paratiroidismo primario (flechas).
bras musculares y fenómenos de desnervación sin cambios
inflamatorios. El EMG muestra potenciales polifásicos de alta
amplitud/larga duración y potenciales de unidad motora
de baja amplitud/corta duración en otros. Las velocidades de
conducción motora y sensitiva son normales.
Los cambios psiquiátricos son secundarios a la hipercalce-
mia, pues también se presentan en hipercalcemias no parati-
roideas, aunque no hay correspondencia entre el deterioro
mental y el calcio sérico. Presentan confusión, irritabilidad
emocional, depresión, fallos en la memoria y, en ocasiones,
psicosis. Si la letargia y la somnolencia progresan, se produ-
cen estupor y coma, al que contribuye la deshidratación de
la edad avanzada. Si no son muy prolongados, estos efectos
sobre el SNC revierten con la normocalcemia. Si los cuadros
de psicosis persisten, debe buscarse otra enfermedad de
base.
Trastornos gastrointestinales. Las manifestaciones más fre-
cuentes son anorexia, náuseas y vómitos. En los pacientes
con hiperparatiroidismo de larga duración puede haber es-
treñimiento y a veces incluso atonía gástrica. El 10-15% de los
afectados tienen úlcera péptica, debido a que la hipercalce-
mia estimula la secreción de gastrina y de ácido gástrico. La
prevalencia de úlcera péptica en estos pacientes es mayor
que en la población general (5-10%). La localización duode-
nal es más frecuente en las mujeres, y la gástrica en los varo-
nes. Algunos, incluso con múltiples úlceras, presentan sín-
drome de Zollinger-Ellison o de MEN-I y tienen un tumor
productor de gastrina o una hiperplasia de las células pan-
creáticas productoras de gastrina.
En el 3% de los pacientes se ha diagnosticado una pan-
creatitis. Se distinguen cinco formas clínicas: a) crónica con
dolor, la más común; b) crónica sin dolor y frecuentes calci-
fi-caciones; c) aguda en hipercalcemias intensas; d) aguda
postoperatoria tras intervenciones en pacientes no diagnosti-
cados previamente, y e) recidivante. La presencia de normo-
calcemia con pancreatitis obliga a descartar un hiperparati-
roidismo, sobre todo en ausencia de historia de alcoholismo
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS PARATIROIDES
o hiperlipemia tipo II. La etiopatogenia de la pancreatitis en
estos pacientes podría deberse a una obstrucción de los con-
ductos pancreáticos por el depósito cálcico o bien a un in-
cremento en la conversión de tripsinógeno a tripsina y desa-
rrollo de fenómenos inflamatorios. No puede descartarse que
la PTH per se tenga un efecto directo inflamatorio sobre el
parénquima pancreático. Se han descrito cálculos radiopa-
cos en la vesícula biliar en el 8% de estos pacientes.
Trastornos cardiovasculares. La hipertensión arterial, con
patrón clínico similar al de la población general, es frecuen-
te. A favor de su relación con la hipercalcemia destaca su
elevación con perfusiones de calcio, que revierte al cesar
ésta, y en contra de ella, el hecho de que no siempre se con-
sigue la curación de la hipertensión tras la cirugía del adeno-
ma. Se han postulado la acción vasoconstrictora sobre el
músculo liso y las anormalidades del sistema renina-angio-
tensina por el ion calcio aumentado. También favorece su
instauración la frecuente insuficiencia renal.
La hipercalcemia tiene un efecto inotrópico y cronotrópi-
co, provocando arritmias en fases avanzadas. En el ECG hay
acortamiento de QT, prolongación del intervalo ST y ensan-
chamiento de las ondas T. Pueden presentarse bloqueos es-
porádicos de primer grado especialmente sensibles a la digo-
xina, que aumenta la captación de calcio por las células
miocárdicas, lo cual puede desencadenar arritmias.
Trastornos articulares. Son relativamente frecuentes las le-
siones articulares y periarticulares del tipo de condrocalcino-
sis, osteoartritis degenerativa y avulsiones de los tendones. El
7,5-18% de los pacientes presentan condrocalcinosis o seudo-
gota que, al igual que la gota, puede provocar ataques agu-
dos, después de la paratiroidectomía o antes de ésta. La arti-
culación más afectada es la rodilla, donde se encuentran
cristales romboidales de dihidrato pirofosfato cálcico en el lí-
quido sinovial aspirado y/o depositados en los cartílagos arti-
culares y meniscos.
A menudo hay hiperuricemia en relación con el menor
aclaramiento renal de uratos, con ataques de gota esporádi-
cos indistinguibles de los clásicos. Pueden coexistir condro-
calcinosis y gota, que se diferencian por el tipo de articula-
ción y de cristales intrarticulares, así como por la respuesta
terapéutica. Se han descrito fracturas subcondrales cerca de
las articulaciones, sinovitis atraumáticas y periartritis calcifi-
cante. Por último, puede haber también calcificaciones ectó-
picas que favorezcan las avulsiones de los tendones, sobre
todo del cuádriceps.
Otra lesión que puede presentarse es la queratopatía en
banda cuando los niveles de fósforo sérico están muy eleva-
dos (insuficiencia renal), que se caracteriza por la precipita-
ción de cristales de calcio y fosfato en la córnea. La precipi-
tación de estos iones en la piel puede producir necrosis
dérmica, lesión rara en estos pacientes.
Formas especiales del hiperparatiroidismo primario. Hi-
perparatiroidismo primario en la infancia. Este diagnóstico en
la primera década de la vida es excepcional, a diferencia
de la hipercalcemia familiar benigna. Los casos neonatales
se deben a hiperplasia paratiroidea y requieren cirugía o me-
dicación urgente en las primeras semanas de vida. En los ni-
ños mayores suele haber hipercalcemia intensa, con frecuen-
tes lesiones óseas y articulares.
Hiperparatiroidismo primario en el embarazo. Entraña ries-
go para la madre y el feto, con mayor incidencia de abortos
espontáneos, morbilidad y mortalidad perinatales y neonata-
les. Si la hipercalcemia es leve se aconseja vigilancia para
evitar abortos, y si es intensa se debe explorar el cuello
para evitar lesiones en el niño y la madre. La hipocalcemia
neonatal, con cuadros graves de tetania, se debe al paso
transplacentario de la hipercalcemia materna, con inhibi-
ción de la PTH fetal.
Crisis paratiroidea. Hiperparatiroidismo primario del ancia-
no. La crisis paratiroidea o hiperparatiroidismo agudo es una
situación de emergencia caracterizada por hipercalcemia, a
menudo superior a 16 mg/dL, fiebre, deshidratación acusa-
2109
ENDOCRINOLOGÍA
da, insuficiencia renal y obnubilación progresiva hasta entrar
en coma profundo. Los ancianos pueden presentar un sín-
drome hipercalcémico agudo, similar al hiperosmolar del
diabético, cuando una enfermedad menor (por lo común,
una infección) se superpone al hiperparatiroidismo y condu-
ce a la deshidratación y al rápido deterioro de la conciencia,
si no se administran líquidos intravenosos antes de evaluar el
tratamiento quirúrgico.
Hiperparatiroidismo primario “normocalcémico”. Se han
descrito casos demostrados de hiperparatiroidismo que eran
normocalcémicos o alternaban episodios de hipercalcemia.
La deficiencia de vitamina D podría actuar enmascarando la
hipercalcemia de estos pacientes con frecuente osteítis fibro-
sa quística y grados variables de osteomalacia. Los niveles de
calcio sérico se elevan al tratarlos con dosis relativamente
bajas de vitamina D. Deben distinguirse de la normocalce-
mia o la hipocalcemia secundarias al infarto de un adenoma
paratiroideo, ya que éste suele recidivar con hipercalcemia
al cabo de algunos meses.
Hiperparatiroidismo primario familiar. Síndromes pluriglan-
dulares. El hiperparatiroidismo primario aislado se ha descri-
to con un patrón de herencia autosómica dominante y clíni-
ca similar a los esporádicos. La lesión más frecuente en los
pacientes y sus familiares consiste en la hiperplasia seudo-
adenomatosa de células principales. Dentro de la rareza de
estos síndromes es más frecuente que el hiperparatiroidismo
primario forme parte de las MEN tipos I, IIa y IIb. Se trata en-
tonces de tres síndromes hipercalcémicos familiares con dis-
tinta expresividad genética, con patrón de herencia autosó-
mica dominante, asociados con neoplasias en otras
glándulas endocrinas. En el MEN-I, en el 80% de los casos
hay una hiperplasia seudoadenomatosa parotiroidea junto a
tumores pancreáticos (insulinoma, gastrinoma, glucagono-
ma o somatostatinoma) y de la hipófisis (adenomas cromó-
fobos, prolactinomas, adenomas eosinófilos). Se ha descrito
en estos pacientes un factor mitogénico sérico no paratiroi-
deo, que estimula las células principales paratiroideas. Sue-
len ser pacientes de 30-50 años, aunque se han diagnostica-
do casos de recién nacidos.
El 10-60% de los casos de MEN-IIa, junto a hiperplasia seu-
doadenomatosa paratiroidea se asocian carcinoma medular
de tiroides y feocromocitoma. Estudios recientes sitúan el lo-
cus del MEN-IIa en el cromosoma 10. Por último, en el MEN-
IIb con carcinoma medular de tiroides, neuromas mucosos
múltiples y más del 50% con feocromocitomas, el hiperpara-
tiroidismo primario es excepcional.
La patogenia del hiperparatiroidismo primario en estos sín-
dromes es inexplicable. La teoría del origen embriológico co-
mún (apudomas) no puede aceptarse, puesto que el origen
de las paratiroides (tercera y cuarta bolsas branquiales) es
diferente al de otras neoplasias. La otra hipótesis, que postu-
la un mecanismo compensatorio a la secreción de calcitoni-
na en el MEN tipos IIa y IIb, no explicaría su desigual fre-
cuencia y la rareza de este último.
Diagnóstico. La historia clínica debe recoger la sintomatolo-
gía de hipercalcemia e hiperparatiroidismo antes descrita,
los antecedentes familiares de neoplasias endocrinas, los sín-
tomas de cáncer y las medicaciones recibidas. Sólo se consi-
gue palpar el adenoma en el 4% de los pacientes, que suelen
tener calcio sérico superior a 14 mg/dL. Para poner en mar-
cha los estudios para el diagnóstico diferencial de las hiper-
calcemias se debe obtener un valor de calcio sérico superior
a 10,5 mg/dL en dos muestras. Debe realizarse la corrección
en función de la cifra de proteínas. La determinación de cal-
cio ionizado, que es la fracción biológicamente activa, está
limitada por los problemas técnicos. El fósforo sérico es infe-
rior a 3 mg/dL en los pacientes como grupo, sin tener dema-
siado valor individual. En el 90% de los pacientes se hallan
valores de cloro sérico de 103 mg/dL o mayores, tras excluir
la ingesta de diuréticos, tirotoxicosis o vómitos, frente a me-
nos del 15% de los casos en otras hipercalcemias. Un cocien-
te cloro/fósforo de 33 o más se describe también en más del
2110
90% de los pacientes. Suelen tener acidosis metabólica ligera
o moderada. La fosfatasa alcalina sérica y la hidroxiprolina
urinaria sólo están elevadas en presencia de afectación ósea
importante, pero su rango es inferior al hallado en otras neo-
plasias. La excreción urinaria de calcio (más de 300 mg/día
en el varón y de 250 mg/día en la mujer) está aumentada,
pero dado que la PTH disminuye el aclaramiento de calcio,
suele ser inferior a la correspondiente (niveles semejantes de
calcio sérico) no paratiroidea. Una eliminación urinaria
de calcio inferior a 170 mg/día obliga a pensar en la posibili-
dad de una hipercalcemia benigna familiar, también deno-
minada hipercalcemia familiar hipocalciúrica.
En el hiperparatiroidismo primario, los niveles de PTH sérica
(normal: 10-25 pg/mL) suelen estar claramente elevados (en
menos del 10% se hallan en el límite superior de la normali-
dad) pero siempre inapropiadamente altos para la hipercalce-
mia. Los RIA que reconocen las regiones media y carboxitermi-
nal (fragmentos inactivos) y la hormona intacta son los que
mejor detectan los niveles elevados de PTH. Los RIA para la re-
gión intermedia e inmunométricos para PTH intacta son los
más sensibles y tienen mayor especificidad, sobre todo estos
últimos, en la discriminación entre hiperparatiroidismo e hiper-
calcemia maligna, con valores disminuidos en estos últimos. La
reciente introducción de un RIA para PTH-rp (related protein)
ha permitido también confirmar el diagnóstico en las hipercal-
cemias por neoplasias malignas que segregan este péptido. En
presencia de deterioro renal y/o cuando se realiza cateterismo
venoso paratiroideo se recomiendan los RIA aminoterminales
y de molécula intacta. Desde el punto de vista práctico, niveles
de PTH superiores al doble del límite superior de la normali-
dad junto con hipercalcemia, son altamente sugestivos de hi-
perparatiroidismo en ausencia de insuficiencia renal. Niveles
de PTH sérica menores al doble de los normales pueden darse
en el hiperparatiroidismo primario o en el síndrome de hiper-
calcemia asociado con enfermedades malignas.
El AMPc nefrogénico en orina está elevado en más del
90% de los pacientes. El potasio y el magnesio séricos son ba-
jos en una minoría de pacientes. Asimismo, puede haber
hiperuricemia. El transporte máximo tubular de fosfato
(TmP/GF) es inferior al 80% en estos pacientes, pero su valor,
al igual que otros índices del manejo tubular del fósforo, está
influido por una multitud de variables (dieta, ritmo circadia-
no, nefropatía, etc.). La reabsorción subperióstica, presente
en el 8-10% de los casos, debe estudiarse en radiografías de
mano, hombros, cráneo y cualquier deformación ósea. Se
deben buscar la pérdida de la corteza en la superficie radial
de las falanges, especialmente en el dedo índice, y erosiones
en los extremos distales de la clavícula y en el cráneo. Otras
manifestaciones de osteopenia, como quistes y osteosclero-
sis, pueden exigir la realización de una serie ósea para su de-
tección.
La hidrocortisona, en dosis de 100 mg/día durante 10 días,
desciende las hipercalcemias no paratiroideas, aunque el
50% de las hipercalcemias malignas no responden. La prue-
ba de las tiazidas (1-2 g/día de clorotiazida) induce hipercal-
cemia en los hiperparatiroidismos normocalcémicos y pone
de manifiesto la hipercalcemia sostenida en estos pacientes.
Siempre es prudente descartar todas las demás causas de
hipercalcemia que se refieren con detalle en Enfermedades
del metabolismo. En la tabla 16.34 se aportan datos bioquí-
micos que son útiles en el diagnóstico diferencial entre el hi-
perparatiroidismo primario, la hipercalcemia humoral malig-
na y la hipercalcemia neoplásica por osteólisis local. La tabla
16.35 recoge los resultados que ofrecen las determinaciones
diagnósticas en la intoxicación por vitamina D.
Diagnóstico de localización. Los cirujanos expertos pueden
identificar los adenomas paratiroideos durante el acto quirúr-
gico en el 80% de los casos, sin disponer de estudios de loca-
lización, los cuales, no obstante, podrían ser convenientes
para: a) cirujanos con menos experiencia y/o partidarios de
realizar intervenciones unilaterales de cuello; b) acortar el
tiempo operatorio; c) ayudar al diagnóstico en las formas
normocalcémicas, y d) las reintervenciones. Los métodos de
 ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS PARATIROIDES

TABLA 16.34. Diferencias bioquímicas entre el hiperparatiroidismo

primario, la hipercalcemia humoral maligna y la hipercalcemia
por osteólisis local
Hipercalcemia Hipercalcemia
Hiperparati-
humoral por osteólisis
roidismo
maligna local
Aumento del AMPc
en orina + + –
Fosfaturia + + –
Hipercalciuria –/+ + +
Aumento de
1,25-(OH)2-D3 –/+ – –
Aumento de la
PTH sérica + – –
Aumento de la
PTH-rp sérica – + – Tomografía computarizada
+ punción aspirativa

TABLA 16.35. Determinaciones diagnósticas para la hipercalcemia

por intoxicación por vitamina D
Sangre AMP cíclico
nefrogénico
25-(OH)2-D3 1,25-(OH)2-D3 PTH en orina
Vitamina D ↑ N ↓ No ↓
y 25-(OH)-D3
1,25-(OH)2-D3 N ↑ ↓ No ↓
y α-dihidroxi-
vitamina D3
Dihidrotaquisterol N N ↓ No ↓

localización pueden agruparse en técnicas no invasivas

(ecografía, gammagrafía con pertecnetato de 99mTc y cloruro
de 201Tl, RM y TC) y técnicas invasivas (punción biopsia du-
rante la ecografía o la TC y cateterismo venoso selectivo)
(fig. 16.68).
La ecografía de alta resolución (10 MHz) debe ser la prime-
ra técnica, por su alto rendimiento (positividad inicial del
75% y en reintervenciones del 50%), bajo coste y ausencia de
suministro de radiaciones. Puede combinarse con la punción-
aspiración mediante aguja fina, en cuyo aspirado se efectúa
estudio citológico o de PTH. Detecta mal los tumores meno-
res de 0,5 cm o de localización profunda cervical o mediastí-
nica. La gammagrafía con 99mTc y 201Tl se basa en la captación
por la paratiroides y el tiroides del segundo agente y sustrac-
ción mediante ordenador de la imagen obtenida previamente
con tecnecio. Su positividad es similar a la de la técnica ante-
rior, próxima al 75% de los adenomas en la primera interven-
ción y al 50% de los reoperados. Es una técnica no expeditiva
y costosa, limitada en casos de compromiso vascular de las
glándulas. No se puede combinar con la punción y detecta
tumores más grandes de 0,6 cm. Con RM se visualiza el ade-
noma en el cuello y el mediastino en el 65% de los pacientes
reoperados, y con la TC de tercera y cuarta generaciones con
contraste se identifican mejor los adenomas retroesofágicos,
retrotraqueales y mediastínicos que con la ecografía, además
de que permite combinarla con la punción. Si los resultados
no son demostrativos puede realizarse un cateterismo venoso
selectivo con determinación de PTH. Esta técnica ha reempla-
zado a la arteriografía, que sólo localiza tumores grandes y,
además, entraña riesgos. Puede realizarse tras la angiografía
digital (integración de una imagen angiográfica procesada
con ordenadores digitales). Con esta técnica se localiza el
40% de los adenomas en reoperados, aunque puede propor-
cionar información de la anatomía venosa del cuello. Un gra-
diente unilateral de PTH localiza la lesión en un lado.
Tratamiento. Los pacientes diagnosticados de hiperparatiroi-
dismo primario y en los que la intervención se estima oportu-
na, deben ser remitidos a un cirujano con experiencia en ci-
rugía del cuello y paratiroides capaz de realizar la paratiroi-
dectomía subtotal en casos de hiperplasia o la escisión de un
Fig. 16.68. Estudios de localización en el hiperparatiroidismo primario.
adenoma (de localización normal o ectópica), además de evi-
tar complicaciones como la lesión del nervio recurrente o el
hipoparatiroidismo. Se aceptan los siguientes datos para reco-
mendar la intervención quirúrgica: elevación acusada del cal-
cio sérico, antecedente de hipercalcemia grave que pone en
peligro la vida, disminución de la función renal, presencia de
litiasis renal en las radiografías abdominales, elevada excre-
ción urinaria de calcio en 24 h y disminución acentuada de la
masa ósea medida por densitometría.
Sin embargo, cada vez es mayor el número de pacientes
asintomáticos que se diagnostican en análisis sistemáticos.
Su seguimiento durante un período de 10 años ha confirma-
do que más del 75% de los casos persisten libres de sintoma-
tología. Durante el seguimiento de los hiperparatiroideos
asintomáticos debe recomendarse la intervención: a) si apa-
recen síntomas relacionados con el hiperparatiroidismo que
afecten el esqueleto, el riñón o el aparato digestivo; b) si hay
un aumento sostenido del calcio sérico en más de 1,0 mg/dL
por encima de la normalidad; c) en presencia de una dismi-
nución del aclaramiento de la creatinina superior al 30% res-
pecto al normal; d) presencia de litiasis renal confirmada por
radiología; e) disminución significativa de la densidad ósea
por debajo de 2 DE de la normalidad para su edad; f) episo-
dio de hipercalcemia grave, y g) hipercalciuria superior a los
400 mg en 24 h. En los pacientes no intervenidos se procede-
rá a la determinación semestral del calcio sérico y de la fun-
ción renal y al estudio anual de la densidad ósea, además de
efectuarse radiografías renales. No se ha demostrado la utili-
dad de restringir el calcio de la dieta, excepto en presencia
de nefrolitiasis.
Tratamiento médico. Si no se puede intervenir y es necesa-
rio reducir la hipercalcemia, los fármacos recomendados
son: fosfatos orales, estrógenos y progestágenos y bifosfona-
tos. Los fosfatos orales están indicados cuando el fósforo sé-
rico es inferior a 3,8 mg/dL y la función renal es normal. La
hipofosfatemia agrava la hipercalcemia al potenciar la reab-
sorción ósea, reducir la formación del hueso y aumentar la

2111
ENDOCRINOLOGÍA
síntesis de 1,25-(OH)2-D3. Corrigiendo este déficit se evitan di-
chas alteraciones. A veces no debe normalizarse totalmente
la calcemia, por el peligro de toxicidad del fosfato. Se admi-
nistran por vía oral 500 mg 3 o 4 veces al día, monitorizando
la creatinina. Por vía intravenosa no debe usarse por el peli-
gro de que precipite en los pulmones, el corazón, los riñones
y los vasos con hipotensión grave. Los fosfatos no tienen apli-
cación prolongada, debido a las frecuentes calcificaciones
metastásicas de tejidos blandos que se presentan, al aumen-
tarse el producto calcio-fosfatos. En las mujeres posmenopáu-
sicas con hiperparatiroidismo, los estrógenos y progestágenos
están especialmente indicados, aunque tienen un efecto
leve, reduciendo la calcemia 1 mg/dL por término medio. Ac-
túan inhibiendo la acción de la PTH sobre el hueso y, posi-
blemente, también disminuyendo la secreción de PTH. Los
progestágenos (noretindrona) son menos potentes, pero
constituyen una alternativa en presencia de historia de cán-
cer de mama o útero, tromboembolias o trombosis venosas.
Los bifosfonatos son compuestos derivados del pirofosfato
que inhiben la reabsorción y formación de los cristales óseos.
Además de esta acción sobre el equilibrio fisicoquímico de
los cristales óseos, inhiben la actividad osteoclástica. Su efec-
to puede persistir durante una semana o más, pues se ligan a
los cristales y son liberados lentamente. De estos compues-
tos, el etiodronato oral no es eficaz y produce osteomalacia,
por lo que ha sido sustituido por compuestos de segunda ge-
neración [clodronato y APD (difosfonato amino-hidroxipropi-
lideno)], que son más potentes inhibidores de la reabsorción
y tienen menor toxicidad (náuseas, diarreas y úlceras buca-
les) en comparación con el etidronato. El propranolol y la ci-
metidina son ineficaces en estos pacientes.
Tratamiento quirúrgico. Existen dos aproximaciones del hi-
perparatiroidismo primario. Se puede efectuar una explora-
ción unilateral, resecando cualquier adenoma, y, si la segun-
da glándula del mismo lado es normal, omitir la exploración
del otro lado. La mayoría de los cirujanos prefieren identifi-
car las cuatro glándulas y extirpar el adenoma o, en caso de
hiperplasia, extirpar tres de ellas y dejar la mitad de una. Si
no hay hiperplasia y no se encuentra adenoma, se examinan
los espacios retroesofágicos y retrofaríngeos, y el paquete ti-
micograso; en caso negativo, al cabo de 2 semanas, tras téc-
nicas de localización se vuelve a reintervenir. Dado que la
paratiroidectomía subtotal tiene una incidencia de recidiva o
persistencia de la enfermedad del 11-13% y de hipoparatiroi-
dismo permanente del 5-15%, en la hiperplasia se ha introdu-
cido el autotrasplante paratiroideo. Éste consiste en efectuar,
junto a la paratiroidectomía total, un autotrasplante a los
músculos del antebrazo de un fragmento de tejido. Esta téc-
nica está especialmente indicada en los casos de hiperplasia
paratiroidea familiar, en los que la recidiva puede llegar al
50% a los 10 años de la paratiroidectomía subtotal. La disec-
ción debe ser amplia, incluyendo los ganglios linfáticos y evi-
tando dejar restos, en caso de carcinoma paratiroideo.
Evolución postoperatoria. La calcemia suele descender al
cabo de unos minutos de la intervención. A veces hay hipo-
calcemia transitoria, máxima hacia el séptimo día y que pue-
de durar 2 semanas. Puede estar causada por el síndrome de
los huesos hambrientos, ocasionado por una rápida minerali-
zación de un hueso deplecionado de calcio y sometido a
elevadas concentraciones de PTH. Puede prevenirse median-
te la administración preoperatoria de vitamina D, sobre todo
a pacientes con lesiones óseas. Otras veces es un hipoparati-
roidismo transitorio, por insuficiencia paratiroidea posquirúr-
gica o por reducción de magnesio. Suelen ser casos reversi-
bles, que no duran más de 6 meses, con una calcemia de
alrededor de 8 mg/dL y que se controlan con 1-2 g de calcio.
Por último, puede haber hipoparatiroidismo permanente
(1-4%), que obligue al tratamiento con vitamina D y calcio
de por vida. Para su diagnóstico hay que efectuar una eva-
luación definitiva a los 6 meses de la intervención para des-
cartar las formas transitorias. Por último, otra complicación
infrecuente, pero que puede ser permanente, es la lesión del
nervio laríngeo recurrente, con afonía.
2112
TABLA 16.36. Causas más frecuentes de hiperparatiroidismo
secundario
Deficiencia de vitamina D o de calcio en la dieta
Malabsorción de vitamina D o de calcio (posgastrectomía,
esprue, insuficiencia pancreática, etc.)
Fármacos que inducen raquitismo u osteomalacia
(anticonvulsivantes, fenitoína, fenobarbital, colestiramina,
laxantes)
Raquitismo resistente a la vitamina D
Ingestión excesiva de compuestos fosfatos inorgánicos
Hipomagnesemia intensa
Insuficiencia renal crónica
Hiperparatiroidismo secundario
Hipercalcemia asociada con insuficiencia renal crónica. Cuan-
do la causa de que las glándulas paratiroides segreguen más
PTH de lo normal no radica en ellas sino que se debe a un
proceso adaptativo, se habla de hiperparatiroidismo secun-
dario. De las diversas causas (tabla 16.36) que pueden pro-
ducir hipocalcemia crónica con estimulación prolongada de
PTH, la insuficiencia renal crónica es la de mayor importan-
cia clínica, estimándose que el 10-20% de estos pacientes lle-
gan a presentar hipercalcemia. La patogenia más aceptada
supone que la estimulación inapropiada de la secreción de
PTH se pone en marcha a partir de la fase en que el aclara-
miento disminuye por debajo de 40 mL/min. Inicialmente ha-
bría retención de fosfatos, con disminución del calcio ioniza-
do sérico y de la síntesis de 1,25-(OH)2-D3. El organismo
respondería aumentando la secreción de PTH que, al actuar
sobre el riñón y el hueso, normaliza el calcio y el fósforo séri-
cos. Si este aumento de secreción de PTH se mantiene, se
produce hiperplasia paratiroidea, en un intento de mayor ex-
creción de fosfatos. En apoyo de esta teoría destaca la corre-
lación positiva entre las concentraciones de fósforo y PTH sé-
ricas en la insuficiencia renal crónica.
La coexistencia de lesiones de osteítis fibrosa quística y de
osteomalacia en estos pacientes señala el progresivo aumen-
to de PTH acompañado de disminución del 1,25-(OH)2-D3.
En la insuficiencia renal crónica grave habría una mayor dis-
minución del número de nefronas, con una mayor retención
de fosfato intracelular y extracelular. La supresión de la sínte-
sis de 1,25-(OH)2-D3 y el descenso del calcio sérico serían
más acusados. El estado urémico estimula más la hiperplasia
de la paratiroides, disminuye la sensibilidad de éstas al cal-
cio y, además, reduce la capacidad de unión de los recepto-
res específicos paratiroideos al 1,25-(OH)2-D3, todo lo cual
conduce a una mayor secreción de PTH.
Los pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a
diálisis con líquidos contaminados con aluminio o con agentes
que ligan fosfatos pueden tener acumulación de aluminio en el
hueso (frentes de calcificación) y presentan dolor difuso, frac-
turas y, en alrededor de la mitad de los casos, hipercalcemia.
Cuadro clínico. La historia natural del hiperparatiroidismo
renal no se conoce bien, describiéndose unas fases evolutivas
bioquímicas con repercusión clínica. La fase I se caracteriza
por insuficiencia renal discreta a moderada (creatinina sérica
inferior a 3 mg/dL), calcio y fósforo séricos normales, PTH dis-
cretamente aumentada, pero con evidencia histomorfométri-
ca de hiperparatiroidismo. En la fase II, los signos y síntomas
están en relación con la hipocalcemia y la hiperfosforemia, la
PTH se halla más elevada y hay deficiencia sérica de 1,25-
(OH)2-D3 con instauración de osteomalacia. El tránsito a la
fase III implica el desarrollo de hiperfosforemia intensa e hi-
percalcemia con osteodistrofia renal; el hiperparatiroidismo
se va haciendo estable y relativamente autónomo (hiperpara-
tiroidismo terciario). La rapidez con que evoluciona la insufi-
ciencia renal determina la fase IV: la osteítis fibrosa quística y
la osteomalacia se vuelven más evidentes, hay prurito y calci-
ficación de tejidos blandos. Tras el trasplante renal, también
puede haber hiperparatiroidismo terciario, con hipercalce-

mias moderadas, hiperplasia paratiroidea y serio peligro para
el riñón trasplantado por el efecto tóxico de la hipercalcemia.
Hipoparatiroidismo
Es el trastorno clínico que ocurre cuando hay una enferme-
dad intrínseca de las glándulas paratiroides, con síntesis y se-
creción defectuosas de PTH. Cuando la alteración no radica
en la secreción de PTH sino en una resistencia de los órganos
periféricos se denomina seudohipoparatiroidismo. La frecuen-
cia del hipoparatiroidismo en la población se desconoce.
Fisiopatología. La hipocalcemia se debe a la disminución
de la absorción intestinal, de la reabsorción ósea y de la
reabsorción tubular de calcio. La producción renal de AMPc
nefrogénico y la excreción urinaria de fósforo se hallan dis-
minuidas, hay hiperfosforemia y la síntesis de 1,25-(OH)2-D3
es defectuosa. Aunque la PTH sea muy baja, la calcemia no
suele descender más de 5 mg/dL, lo que implica que, con es-
tos valores, el intercambio de calcio entre los líquidos óseos
(superficie mineral del hueso) y la sangre desempeña un pa-
pel importante. La eliminación urinaria de calcio es baja,
pero siempre mayor que la correspondiente a otros estados
hipocalcémicos.
Cuadro clínico. Los signos y síntomas derivados de la hipo-
calcemia constituyen las manifestaciones principales del hi-
poparatiroidismo.
Alteraciones neuromusculares. La hipocalcemia provoca
irritación neuromuscular que se expresa como tetania. Ésta
puede ser latente (signos de Chvostek y Trousseau) o mani-
fiesta, en cuyo caso puede haber desde calambres hasta
convulsiones. Puede ser espontánea o provocada (esfuerzo,
emoción, menstruación, vómitos, lactancia) y no es específi-
ca, puesto que también aparece con la hiperpotasemia, la hi-
popotasemia, la hipomagnesemia y en la hiperventilación.
El signo de Chvostek se provoca mediante la percusión del
facial por delante del oído y de la apófisis cigomática, siendo
positivo cuando hay contracción del facial y de los múscu-
los del labio superior del lado estimulado: grado 1, contrac-
ción del labio sólo en el ángulo de la boca; grado 2, se aña-
de la contracción del ala de la nariz; grado 3, se añade la
contracción del orbicular, y grado 4, contracción de todos
los músculos inervados en dicho lado de la cara. Se detecta
en el 10% de la población sana. El signo de Trousseau se pro-
voca elevando la presión del esfigmomanómetro 10 mmHg
por encima de la presión sistólica durante 3 min, siendo posi-
tivo cuando desencadena un espasmo carpopedal: las muñe-
cas y las articulaciones metacarpofalángicas se flexionan,
con las articulaciones interfalángicas en extensión forzada y
los dedos y el pulgar en aducción.
La tetania manifiesta suele empezar con una sensación de
hormigueo alrededor de la boca, las manos o los pies, que
progresivamente se extiende y aumenta en intensidad, con
acorchamiento, sensación de tensión y espasmos en el mis-
mo sentido. A medida que estos espasmos son más intensos
sobreviene dolor. Si los espasmos afectan músculos cranea-
les aparecen cefaleas. La hiperventilación con alcalosis respi-
ratoria contribuye a disminuir más el calcio ionizado y, posi-
blemente debido a una hipersensibilización del centro
respiratorio, agrava la tetania. Algunos pacientes refieren so-
bre todo calambres en la región lumbosacra, las piernas y los
pies, que preceden a veces a contracciones tónicas de gru-
pos musculares. Puede haber broncospasmo, laringospasmo
y espasmo de la glotis con estridor respiratorio.
En los niños, su aparición puede consistir en crisis convulsi-
va tipo gran mal, sobre todo si previamente había epilepsia.
Suelen ser tetanias generalizadas con espasmos clónicos, que
no llegan a pérdida de conciencia. Otras veces hay ausencias,
sin crisis epilépticas. En el EEG hay ondas lentas de alto voltaje
que se relacionan con la gravedad de la hipocalcemia y desa-
parecen con la normocalcemia. En los casos de larga dura-
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS PARATIROIDES
ción puede haber calcificaciones, dentro y alrededor de los
pequeños vasos sanguíneos de los ganglios basales y extrapira-
midales. Puede haber papiledema en los casos crónicos y mal
tratados. La hipocalcemia en el sistema nervioso provoca sín-
tomas mentales diversos, desde pérdida de la memoria e irrita-
bilidad hasta neurosis y psicosis. Otras veces, las calcificacio-
nes de los ganglios basales, que se presentan sobre todo en
más de la mitad de los hipoparatiroidismos idiopáticos y en el
seudohipoparatiroidismo, pueden revestir las formas de par-
kinsonismo o coreoatetosis. Su progresión puede detenerse
con el tratamiento, no así las lesiones irreversibles instauradas.
Manifestaciones cardíacas. Las más frecuentes son altera-
ciones del ECG sin repercusión clínica, caracterizadas por
prolongación del intervalo QT y alargamiento del segmento
ST. La hipocalcemia reduce la actividad inotrópica cardíaca
y puede provocar insuficiencia cardíaca congestiva. Puede
haber arritmias y bloqueos cardíacos reversibles.
Manifestaciones oculares. Las cataratas del hipoparatiroi-
dismo y del seudohipoparatiroidismo son capas alternantes
de corteza normal y de opacidad, cuya densidad se relacio-
na con la duración de la hipocalcemia.
Manifestaciones ectodérmicas. Las uñas y el pelo son áspe-
ros y quebradizos, siendo escaso el pelo de la ceja. La piel
es seca y frágil, y en el hipoparatiroidismo idiopático son fre-
cuentes las candidiasis cutáneas. En algunos casos hay
lesiones dérmicas intensas, eccema atópico, dermatitis exfo-
liativa e impétigo herpetiforme. Incluso se describen exacer-
baciones de psoriasis, coincidiendo con el diagnóstico del
hipoparatiroidismo. Se recoge el antecedente de retraso en
la erupción dentaria, hipoplasia dentaria, dentina irregular y
tendencia a las caries. El engrosamiento de la lámina dura
dentaria es otro hallazgo frecuente.
Se han descrito cuadros de disfagia y/o abdomen agudo
seudobstructivos por la irritación de los ganglios autónomos
y de la musculatura lisa del tracto digestivo por la hipocalce-
mia. En los pacientes de larga duración y mal controlados
puede haber malabsorción y esteatorreas sobreañadidas,
que contribuyen a agravar la hipocalcemia.
Formas clínicas de hipoparatiroidismo. 1. Hipoparatiroi-
dismo idiopático. La insuficiencia paratiroidea que produce
esta enfermedad no es secundaria a otro proceso. Compren-
de un número de síndromes de diferente etiopatogenia.
Ausencia congénita de las glándulas paratiroides. Enferme-
dad rara, usualmente congénita, aunque se han descrito ca-
sos familiares con herencia autosómica recesiva y ligada al
cromosoma X. Suelen presentarse en el nacimiento o inme-
diatamente después.
Disembriogénesis branquial. La hipocalcemia neonatal se
debe a anormalidad en el desarrollo embriológico de las ter-
cera y cuarta bolsas branquiales. El síndrome de DiGeorge
consiste en la asociación de aplasia e hipoplasia del timo y
de las glándulas paratiroides, por fallo en el desarrollo de es-
tas bolsas branquiales. Se pueden asociar alteraciones de la
primera y la quinta bolsas branquiales: facies peculiar con
micrognatia, ojos rasgados, orejas de implantación baja e hi-
pertelorismo, anomalías cardíacas tipo tetralogía de Fallot y
del arco aórtico. Se producen infecciones graves repetidas
por fallo de la inmunidad celular, que causan la muerte; ésta
puede también sobrevenir por insuficiencia cardíaca. Se han
descrito formas esporádicas y familiares con herencia auto-
sómica dominante o recesiva, al parecer con deleción del
brazo corto del cromosoma 22.
Hipoparatiroidismo idiopático aislado o asociado con múlti-
ples deficiencias endocrinas. Los casos aislados se presentan
entre los 2 y los 15 años, siendo la mayoría de ellos esporádi-
cos, aunque el 25% corresponde a casos familiares con he-
rencia autosómica recesiva. Sólo en un tercio de estos casos
se detectan anticuerpos paratiroideos.
Probablemente el hipoparatiroidismo idiopático asociado
con otras alteraciones endocrinas sea la forma más frecuente
en clínica. Alrededor de la mitad de los casos son familiares
con patrón autosómico recesivo. El hipoparatiroidismo suele
2113
ENDOCRINOLOGÍA
presentarse varios años después de la candidiasis mucocutá-
nea y luego, durante la adolescencia, desarrollan insuficiencia
suprarrenal. Además de anticuerpos contra las glándulas para-
tiroides, hay alteraciones de la inmunidad celular que predis-
ponen a la candidiasis, sobre todo si se asocian con diabetes
mellitus. Este hipoparatiroidismo es, clínica y bioquímicamen-
te, indistinguible de los casos aislados, y las endocrinopatías
más a menudo asociadas son la enfermedad de Graves, la ti-
roiditis de Hashimoto y el hipogonadismo primario. Otras en-
fermedades asociadas son la anemia perniciosa, la alopecia
areata, el vitíligo (anticuerpos contra los melanocitos) y la
miastenia grave. Algunos autores denominan síndrome pluri-
glandular autoinmune tipo I a la entidad compuesta por hipo-
paratiroidismo idiopático, candidiasis mucocutánea e insufi-
ciencia suprarrenal, frente al tipo II, integrado por enfermedad
de Graves, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Addison y
diabetes mellitus tipo I con alta prevalencia de HLA-B8.
2. Hipoparatiroidismo posquirúrgico. Es la forma ad-
quirida más frecuente, que puede presentarse tras la cirugía
de tiroides, paratiroides o cuello. La tiroidectomía por enfer-
medad de Graves, bocio multinodular y cáncer de tiroides es
la causa más frecuente que antaño se asociaba con el hipo-
paratiroidismo. La utilización de yodo radiactivo y una ciru-
gía más conservadora en el cáncer papilar de tiroides han
hecho descender la incidencia del hipoparatiroidismo del
13,5% a menos del 2%. La paratiroidectomía subtotal en la hi-
perplasia o en reintervenciones por recidiva puede causar
esta complicación en el 3% de los casos. El mecanismo
de esta lesión paratiroidea serían la ablación o isquemia y/o
la hemostasia intraoperatoria. Suelen ser hipoparatiroidismos
transitorios, con recuperación espontánea en 1-2 semanas.
Más duradera y acusada es la hipocalcemia después de la ci-
rugía del hipertiroidismo y en cuyo mecanismo se ha impli-
cado la liberación de calcitonina y/o la recuperación de un
balance de calcio y óseo negativo. En algunos de estos pa-
cientes, la perfusión de EDTA (quelante del calcio) permite
confirmar bajas reservas de PTH o la recuperación total. El
hipoparatiroidismo transitorio no suele prolongarse más de
6 meses, durante los cuales la determinación del calcio séri-
co permitirá monitorizar el tratamiento con calcio oral y/o vi-
tamina D a dosis pequeñas. En pacientes con cirugía amplia
del cuello de etiología no maligna, se preconiza la criocon-
servación paratiroidea, para, en el caso de ser necesaria, tras-
plantar la glándula al esternocleidomastoideo o al antebrazo.
Otros tipos de hipoparatiroidismo adquirido. La hemosi-
derosis primaria y secundaria puede infiltrar la glándula pa-
ratiroides con hierro y causar hipoparatiroidismo. Se han
referido casos tras la administración de 131I en el cáncer dife-
renciado tiroideo y en la enfermedad de Graves, posiblemen-
te por una mayor localización intratiroidea, dado que estas
glándulas son relativamente radiorresistentes. Las metástasis
a estas glándulas no son infrecuentes (alrededor del 6-10%),
pero es excepcional que dicha infiltración ocasione hipopa-
ratiroidismo. Se han comunicado casos de amiloidosis, sar-
coidosis y tuberculosis con infiltración de las paratiroides,
pero sin hipoparatiroidismo clínico. La frecuencia del hipo-
paratiroidismo por hipomagnesemia llega al 10% en algunos
hospitales. El déficit crónico y grave de magnesio disminuye
la secreción de PTH hasta niveles bajos o inapropiadamente
bajos para la hipocalcemia. La patogenia es múltiple, con
disminución de su secreción y resistencia renal y ósea a la
PTH (el magnesio es necesario como sustrato para la forma-
ción del AMPc, además de ser activador alostérico de la ade-
nilciclasa). Este cuadro remite al cabo de varios días de trata-
miento con magnesio. La hipomagnesemia (<1,5 mEq/L)
confirma el diagnóstico, pero dado que el déficit puede ser
sólo intracelular, se recomienda ensayar la administración
de este catión en pacientes con riesgo (malabsorción, nu-
trición parenteral, acidosis metabólica, etc.). Se prefiere la
perfusión continua de 48 mEq de sulfato magnésico, contro-
lando sus niveles y la función renal, en lugar de la adminis-
tración intramuscular, para luego sustituirla por óxido de
magnesio en dosis de 20-40 mEq/día, distribuidos en 3 tomas.
2114
PTH
Sangre
Membrana citoplasmática
R
Gs β γ
Pi
+
Gs α β γ –GDP Gs α –GDP
GTP GDP
Adenilciclasa
Citosol
ATP
AMPc
Proteincinasas Proteincinasas Fosforilación
inactivas activas intracelular
Fig. 16.69. La respuesta intracelular a la PTH se produce debido a
cambios en el sistema adenilciclasa, situado en la superficie citosólica
de la membrana citoplasmática. Su actividad es modulada por las
proteínas G, que pueden ser estimulantes (Gs) o inhibidoras. Estas
proteínas contienen tres cadenas polipeptídicas, alfa, beta y gamma,
que intervienen en el ciclo entre la forma activa GTP (guanosín-5-tri-
fosfato) y la inactiva GDP (guanosín-5-pirofosfato). Tras la activación
del receptor (R) se forma el complejo GS-GTP, en un proceso en el
que las cadenas alfa se disocian de las betas y las gamma, del com-
plejo Gs-GDP. El complejo Gs-GTP modula la adenilciclasa, y su hidró-
lisis (formación de GDP con liberación de Pi) significa el final de la
respuesta hormonal. El AMPc generado activa las proteincinasas e in-
duce la fosforilación de proteínas y la respuesta celular. Pi: fósforo
inorgánico.
3. Seudohipoparatiroidismo. Comprende un grupo hete-
rogéneo de enfermedades que se caracterizan por hipocalce-
mia, hiperfosforemia y resistencia tisular a los niveles aumen-
tados de PTH.
Las alteraciones permiten distinguir las siguientes formas
clínicas: en el tipo I hay una respuesta disminuida del AMPc
urinario a la PTH. Incluye dos subtipos: el IA, con defecto de
proteínas Gs (proteínas reguladoras nucleótido guanina-li-
gantes, estimulantes) (fig. 16.69), y el IB, con proteínas Gs
normales.
El tipo II se caracteriza por una respuesta normal del AMPc
urinario tras la administración de PTH.
Tipo I. Tras la administración de PTH no se producen fos-
faturia ni aumento de la excreción urinaria de AMPc. En el
subtipo IA hay alteraciones bioquímicas y fenotipo de osteo-
distrofia hereditaria de Albright, que comprende algunas al-
teraciones somáticas que en conjunto, reciben este nombre.
Son niños de talla baja, cara redondeada, cuello corto, obesi-
dad y acortamiento de los metacarpianos y de los metatarsia-
nos. A menudo se asocian retraso mental y fallo olfatorio. Al
cerrar el puño se comprueba la ausencia del relieve del cuar-
to metacarpiano. A veces el radio se halla incurvado, las fa-
langes son cortas y hay calcificaciones subcutáneas, sobre
todo en la proximidad de las articulaciones. Suelen ser asin-
tomáticos, con una expresividad fenotípica variable.
En un principio se observó que la PTH intravenosa no tenía
efectos sobre la hipocalcemia, ni provocaba fosfaturia cuan-
do se administraba a pacientes seudohipoparatiroideos. Pos-
teriormente se comprobó que algunos no presentaban un in-
cremento en la excreción de fósforo tras la PTH, pero sí una
respuesta normal de AMPc, denominándose a éstos tipo II. Se
postuló entonces que en el tipo I la alteración molecular era
una interacción defectuosa en el complejo receptor-adenilci-
clasa y/o en otros tejidos, lo que provocaba déficit en la géne-

TABLA 16.37. Características diferenciales en los diversos tipos de seudohipoparatiroidismo
Respuesta en
orina tras PTH
Tipo
Fósforo AMPc
Seudohipoparatiroidismo – –
tipo IA
Seudohipoparatiroidismo – –
tipo IB
Seudohipoparatiroidismo – +
tipo II
Seudoseudohipo- + +
paratiroidismo
Fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright: deficiencia de proteínas Gs en membranas citoplasmáticas. Endocrinopatías asociadas por resistencia periférica.
Todos los tipos, con excepción del seudoseudohipoparatiroidismo, tienen hipocalcemia e hiperfosforemia.
sis del AMPc, mientras que en el tipo II el defecto era poste-
rior a la formación del AMPc, localizándose en los mecanis-
mos de transporte del fósforo. El defecto diferencial intrínse-
co del seudohipoparatiroidismo tipo IA se descubrió al
comprobarse que en las preparaciones de membrana plasmá-
tica renal se requerían mayores concentraciones que las nor-
males de guanosintrifosfato (GTP) para la actividad de la ade-
nilciclasa. Se demostró entonces una alteración en las
unidades de proteínas G estimulantes (reducción al 50% de
Gsα mRNA) a las que se une el GTP para modular la adenilci-
clasa y que era responsable de la falta de respuesta a la PTH.
Se ha comprobado que las membranas de hematíes, plaque-
tas, fibroblastos, linfoblastos, tejido renal y tiroideas de estos
pacientes con el subtipo IA tienen deficiencia de estas proteí-
nas Gs, por lo que su déficit es probablemente universal. Por
ello pueden presentar otros síndromes de resistencia hormo-
nal, siendo el más frecuente el hipotiroidismo por resistencia
tiroidea a la TSH, hipogonadismo por resistencia a la FSH y
LH, diabetes insípida por resistencia a la vasopresina, etc. El
retraso mental y el déficit olfatorio no parecen guardar rela-
ción con la hipocalcemia crónica y sí con el déficit de proteí-
nas Gs. En el subtipo IB hay concentraciones normales de
proteínas Gs y fenotipo normal, y no existen estas manifesta-
ciones endocrinas, postulándose un fallo en el receptor.
Además del déficit de proteínas Gs, en la fisiopatología de
este síndrome se involucran alteraciones en la estructura ter-
ciaria de la PTH y la presencia de inhibidores circulantes a
esta hormona. El hallazgo de discrepancias entre la PTH in-
munorreactiva y la PTH biológica en los ensayos parece apo-
yar esta idea.
Tipo II. Se trata de pacientes que no responden con fosfa-
turia, aunque tengan respuesta normal del AMPc urinario
tras la PTH. Pueden tener a veces el fenotipo de osteodistro-
fia hereditaria de Albright. Dado que las membranas plasmá-
ticas tienen unidades de proteínas Gs normales, el defecto es
posterior a la generación de AMPc.
4. Seudoseudohipoparatiroidismo. Tienen fenotipo de
osteodistrofia hereditaria de Albright, no presentan alteracio-
nes bioquímicas y responden normalmente a la perfusión de
PTH. Algunos presentan, además, deficiencia de Gsα, sobre
todo los que tienen familiares con el subtipo IA, lo que pare-
ce reflejar variabilidad en la expresión de una única lesión
genética.
Se desconoce la prevalencia de estos raros síndromes, que
afectan más a las mujeres y de los que se describen casos es-
porádicos y familiares con herencia autosómica y ligada al
cromosoma X.
Diagnóstico. En los hipoparatiroideos y los seudohipoparati-
roideos hay hipocalcemia e hiperfosforemia (tabla 16.37).
Una vez descartadas la insuficiencia renal, las restricciones
dietéticas de fosfatos, malabsorción, hipomagnesemia o in-
gesta de geles de aluminio, hay que hacer el diagnóstico di-
ferencial de hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo.
La determinación de PTH es baja o indetectable en el hipo-
paratiroidismo, mientras que sus valores son elevados en el
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS PARATIROIDES
Endocrinopatías PTH sérica Deficiencia de
Fenotipo
asociadas aumentada proteínas-Gs
+ + + +
– – + –
– – + –
+ – – +
seudohipoparatiroidismo y normales en el seudoseudohipo-
paratiroidismo.
Para estudiar la resistencia periférica a la PTH se puede
realizar la prueba de Ellsworth Howard. Se administran 200 u
USP de PTH, extracto bovino o fragmento 1-34 sintético por
vía intravenosa durante 15 min y se recoge orina cada hora,
durante las 3 h previas a la perfusión y las 4 h posteriores. Hay
un aumento de 15-20 veces del AMPc urinario en los indivi-
duos normales e hipoparatiroideos y no en los seudohipopa-
ratiroideos tipos IA y IB. El análisis genético o de las proteínas
Gsα puede confirmar el diagnóstico del PHP tipo IA.
Tratamiento. El tratamiento del hipoparatiroidismo debería
ser sustitutivo, pero la PTH no es efectiva por vía oral y tam-
poco hay preparados de larga duración.
Calcio oral. El hipoparatiroidismo leve puede tratarse con
1-2 g de calcio elemento diario. En las formas graves se re-
quieren calcio y vitamina D para normalizar la calcemia, pu-
diendo llegar las dosis de calcio elemento a 2-4 g. Para su do-
sificación adecuada es necesario saber que 1 g de calcio
elemento se halla presente en 2,5 g de carbonato de calcio,
3,7 g de cloruro cálcico, 7,7 g y de lactato o levulinato de cal-
cio, 11,1 g de gluconato de calcio y 15,2 g de glubionato de
calcio. El carbonato de calcio tiene buena tolerancia, pero
puede inducir alcalosis metabólica. El cloruro cálcico produ-
ce gastritis y ulceraciones, además de acidosis metabólica.
Las tabletas efervescentes de gluconato de calcio, que con-
tienen 500 mg de calcio elemento, son muy convenientes
y aceptadas por los pacientes, pudiéndose disolver en agua y
zumos. Por su rápida absorción y eliminación en 4-6 h, se de-
ben dar repartidos en 4 dosis diarias.
Vitamina D. Promueve la absorción intestinal de calcio y es-
timula la reabsorción renal del calcio, pero sus efectos son li-
mitados, al igual que su acción sobre la reabsorción ósea en
ausencia de PTH. Existen diversos preparados (tabla 16.38) de
vitamina D que, combinados con calcio oral, deben elevar y
mantener la calcemia entre 8,4 y 9,4 mg/dL, mientras se vigila
la función renal y se comprueba que la excreción urinaria de
calcio sea inferior a 250 mg/día. Los primeros preparados han
sido la vitamina D2 (ergocalciferol) y la vitamina D3 (colecalci-
ferol) y posteriormente el dihidrotaquisterol (DHT). Una pauta
consiste en empezar con vitamina D2, a dosis de 0,5 mg/día,
que se incrementa 0,25 mg cada 2-3 semanas, hasta que el cal-
cio sérico sea de 8,4 mg/dL. El DHT tiene una vida media más
corta (duran menos los episodios de intoxicación) y se admi-
nistra en dosis 3 veces más pequeñas, puesto que 1 mg de
DHT cristalina corresponde aproximadamente a 3 mg de vita-
mina D2. La dosis de mantenimiento de 1,25-(OH)2-D3 es de
0,5-2,0 µg/día, que equivalen a la recomendada para el 1-α-
(OH)2-D3. Con esta dosis se normaliza el calcio sérico en una
semana y sus efectos no persisten más de 1-2 semanas tras sus-
pender la medicación. Cada mes deben determinarse el cal-
cio, el fósforo y la creatinina en sangre y orina, hasta obtener
valores estables. A partir de entonces, es posible revisar al pa-
ciente cada 6 meses indicándole que debe consultar en caso
de síntomas de intoxicación por vitamina D.
2115
ENDOCRINOLOGÍA
TABLA 16.38. Preparados con acción de tipo vitamina D en el tratamiento del hipoparatiroidismo
Potencia relativa
Dosis diaria (µg)
Tiempo para restaurar la normocalcemia (sem)
Tiempo para obtener un efecto máximo (sem)
Persistencia tras cesar el tratamiento (sem)
Vitamina D2: ergocalciferol; vitamina D3: colecalciferol; sem: semanas.
En los pacientes con hiperfosfatemia persistente puede
ser conveniente restringir los fosfatos de la dieta, para redu-
cir el peligro de calcificaciones de los tejidos blandos. Si no
es suficiente, hay que usar quelantes de fósforo en el intesti-
no, del tipo del hidróxido de aluminio. Ante un cuadro de
hipocalcemia aguda (usualmente tras cirugía del cuello) el
tratamiento consiste en administrar 10-20 mL de gluconato
de calcio al 10% en inyección intravenosa lenta en 2-3 min.
En caso de ser necesario, se puede repetir su administra-
ción intravenosa y/o proceder a su perfusión continua (10
mL de una solución al 10% en 500 mL de sueros cada 6 h).
Una vez que se empieza a deglutir, se pasa a 100-200 mg de
calcio cada 2 h por vía oral, que se pueden incrementar
hasta 500 mg, a la vez que se inicia el tratamiento con vita-
mina D.
Otra posibilidad es el trasplante de glándulas paratiroides,
ya sea como autotrasplante durante el acto quirúrgico en los
músculos del antebrazo o mediante criopreservación para su
posterior implantación. En el caso de aloinjertos deben valo-
rarse la inmunodepresión y sus riesgos, frente al tratamiento
con calcio y vitamina D.
Enfermedades de las glándulas suprarrenales
Las glándulas suprarrenales, situadas en el polo superior
de cada riñón, representan cada una de ellas dos glándulas
endocrinas distintas y bien diferenciadas. La corteza supra-
renal (de origen mesodérmico), sintetiza hormonas esteroi-
des, las cuales según sus efectos biológicos predominantes se
clasifican en glucocorticoides, mineralcorticoides y andróge-
nos. La médula suprarrenal (de origen ectodérmico) sinteti-
za, almacena y secreta catecolaminas.
Anatomía y estructura histológica de la corteza
suprarrenal
Si bien ambas glándulas son similares en cuanto a sus di-
mensiones, su configuración macroscópica es diferente debi-
do a sus distintas relaciones anatómicas. El 90% del peso de
la glándula suprarrenal corresponde a la corteza y en el adul-
to su peso oscila entre 5 y 6 g. La glándula está muy vasculari-
zada. La sangre venosa drena a través de una vena central a
la vena renal en el lado izquierdo y a la cava inferior en el
derecho.
En función de diferencias histológicas y citológicas se dis-
tinguen básicamente tres zonas en la corteza suprarrenal: la
glomerular constituida por células pequeñas, la zona fascicu-
lar formada por células que son claras debido a su riqueza
en lípidos y la zona reticular cuyas células son eosinófilas y
presentan gránulos de lipofuscina (células “oscuras” o “com-
pactas’’). La corteza suprarrenal aparece en la sexta semana
2116
Vitaminas 1-α-(OH)2-D3
Dihidrotaquisterol 25-(OH)-D3
D2 y D3 1,25-(OH)2-D3
1 3 15 1.500
750-3.000 250-1.000 50-200 0,5-2,0
4-8 1-2 2-4 3-6 días
4-12 2-4 4-20 3-6 días
6-72 1-3 4-12 3-6 días
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E. Vilardell-Latorre
del desarrollo embrionario. En esta fase puede distinguirse:
una zona fetal que comprende tres cuartas partes del espesor
cortical y en la cual la síntesis de deshidroepiandrosterona
sulfato (DHEA-S) predomina sobre la de cortisol, y una zona
definitiva, situada por fuera de la primera. Esta última llegará
a ser la corteza suprarrenal del adulto al producirse al final
de la gestación, y durante el primer año de vida, una involu-
ción de la zona fetal. En el 10% de los prematuros y recién
nacidos se pueden encontrar glándulas suprarrenales acceso-
rias constituidas únicamente por células corticales. La mayo-
ría de ellas desaparecen antes de alcanzar la edad adulta,
por involución posnatal de la zona fetal y falta de desarrollo
de la zona definitiva. En algunos casos no involucionan total-
mente y pueden ser asiento de tumores suprarrenales hiper-
funcionantes o sufrir hipertrofias que consiguen compensar
una enfermedad de Addison de etiología tuberculosa.
Estructura y biosíntesis de los esteroides
Las hormonas esteroides proceden de un precursor co-
mún, el colesterol, y su estructura es la del núcleo ciclopen-
tanoperhidrofenantreno, formado por cuatro anillos, cada
uno de ellos indicado por una letra, de la A a la D, y
cada átomo de carbono por un número (fig. 16.70). La letra
griega ∆ indica la presencia de un doble enlace en un anillo.
El colesterol que se utiliza para síntesis procede, en su mayor
parte, del contenido en las lipoproteínas de baja densidad
 ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES

O
18

19

12 17
13 Esteroides C19
11 D 16
C
1 9 15
10 14 C21 C21
2 8
A B
3 7 C20 C20
5
4 6 18
OH

19

Esteroides C21
Fig. 16.70. Núcleo básico de los esteroi-
des y su nomenclatura.

LDL-colesterol Acetato

MITOCONDRIA RETÍCULO ENDOPLÁSMICO

Colesterol
HO P450scc
desmolasa CH3
CO Pregnenolona
PREGNENOLONA
3β-hidroxi-
3-β-deshidro-
deshidrogenasa
genasa
CH2OH O
HOCH2CO 18 Hidroxicorticosterona
CH3
P45011β CO
CH2OH CH2OH Progesterona
P45011β O CO P45011β CO P450C21
CH2OH HO
O
O = CH CO
HO O O
Corticosterona
11-Desoxicorticosterona
O Aldosterona ZONA GLOMERULAR

Pregnenolona
P45011β P450C21 P45017α P45017α
CH2OH CH2OH CH3 CH3
CO CO CO CO O
HO OH OH OH OH
Cortisol
O O O 17-Hidroxiprogesterona HO 17-Hidroxipregnenolona HO
11-Desoxicortisol DHEA DHEA-S
P45017α
C20,17 liasa O OH

O O
∆4 Androstenodiona Testosterona
ZONAS FASCICULAR Y RETICULAR

Fig. 16.71. Biosíntesis de esteroides y su localización en las tres zonas de la corteza suprarrenal. La zona sombreada corresponde a la capa glo-
merular.

(LDL), que son captadas por un receptor de membrana que
las internaliza. En menor proporción el colesterol es sintetiza-
do por la propia célula a partir de acetato.
La transformación de colesterol a esteroide requiere la
presencia mitocondrial y microsomal de oxidasas de función
mixta, que se integran en las enzimas citocromo P450; es ne-
cesaria la presencia de NADPH y oxígeno molecular. Básica-
mente, dichas enzimas catalizan dos tipos de reacción, hi-
droxilación y rotura de enlaces carbono. La conversión de
colesterol a pregnenolona ocurre en la mitocondria (fig.
16.71). Este paso está regulado por la ACTH, la angiotensina
II y el potasio. En el retículo endoplásmico liso, la pregneno-
lona, bajo la acción de la 3-β-deshidrogenasa esteroide, sufre
varias transformaciones. La pregnenolona se transforma en
progesterona en la zona glomerular. En las zonas fascicular y
reticular predominaría probablemente la conversión de preg-
nenolona a 17-α-hidroxipregnenolona. En la zona glomerular
la progesterona sigue la vía de síntesis de aldosterona, y la

2117
ENDOCRINOLOGÍA
17-α-hidroxiprogesterona, la de cortisol. A través de hidroxi-
laciones en la posición 21 por acción de un citocromo P450
específico para la 21-hidroxilación (P450 C21), se forman de-
soxicorticosterona y 11-desoxicortisol, respectivamente. Es-
tos esteroides se dirigen a la mitocondria (fig. 16.71), donde
un citocromo P450 específico para 11-β-hidroxilación cataliza
su transformación en corticosterona y cortisol.
Las tres zonas de la corteza son activas. La aldosterona
sólo se produce en la zona glomerular y en su parte más ex-
terna, y el cortisol y los andrógenos son sintetizados exclu-
sivamente en las zonas fascicular y reticular. Estudios inmu-
nohistoquímicos sobre la distribución intracortical de cito-
cromos P450 implicados en la esteroidogénesis han demostra-
do que el citocromo P450 17-α no está presente en la zona
glomerular y hay débil inmunorreactividad de P450 scc y de
P450 11-β en esta misma zona. Todo ello parece demostrar
que la compartimentación funcional de la corteza se debe a
una particular distribución de las enzimas esteroidogénicas.
La corteza suprarrenal sintetiza andrógenos, esteroides de
19 átomos de carbono que resultan de la supresión de la ca-
dena lateral del C17 de la 17-α-hidroxipregnenolona. Predo-
mina la secreción de andrógenos con actividad androgénica
débil, DHEA, DHEA-S y androstenodiona, que en la periferia
pueden transformarse en andrógenos potentes. La suprarre-
nal secreta también pequeñas cantidades de testosterona y
estradiol.
Inhibición de la síntesis de esteroides suprarrenales
Muchos fármacos inhiben la biosíntesis de los esteroides,
entre los cuales destacan los siguientes compuestos: metopi-
rona, aminoglutetimida, mitotano, trilostano, ketoconazol,
etomidato y espironolactona. La metopirona inhibe especial-
mente la 11-β-hidroxilación, pero también la 17,18 y 21-hidro-
xilación, reduciendo la producción de cortisol. La aminoglu-
tetimida inhibe la conversión del colesterol a pregnenolona,
bloqueando la producción de cortisol y aldosterona. El mito-
tano afecta la síntesis suprarrenal por bloqueo mitocondrial y
del metabolismo extrasuprarrenal del cortisol; también por
citólisis produce atrofia intensa de las zonas fascicular y reti-
cular y, en menor grado, de la glomerular. El trilostano inhibe
la enzima 3-β-deshidrogenasa-isomerasa hidroxiesteroide. El
ketoconazol, derivado imidazólico, es un inhibidor de las en-
zimas del citocromo P450, 11-β-hidroxilasa y la 17,20-liasa, en-
tre otras. Otro derivado imidazólico sustituido, que se utiliza
como inductor anestésico, el etomidato, inhibe las enzimas
11-β-hidroxilasa y desmolasa, y reduce la síntesis de cortisol
de forma dependiente de la dosis.
Transporte plasmático de los esteroides
suprarrenales
El cortisol del plasma (75-80% del total) circula unido a
una proteína fijadora del cortisol, la CBG o transcortina, con
elevada afinidad y baja capacidad, a la albúmina (10-15%),
con baja afinidad y alta capacidad, a otras proteínas y en for-
ma libre (menos del 5%). La CBG, sintetizada y metabolizada
en el hígado, es una glucoproteína. En menor grado tiene ca-
pacidad para fijar corticosterona, progesterona, desoxicorti-
costerona (DOCA), prednisolona y algún otro corticosteroide
de síntesis. En general, cuanto menor es la fijación, mayor es
la distribución tisular y, por consiguiente, el riesgo de poder
inducir efectos indeseables. La dexametasona no se fija.
La concentración plasmática de CBG, alrededor de 30
µg/mL (5.760 nmol/L), es más alta en mujeres y más baja en
recién nacidos y ancianos. Aumenta durante la gestación
(en el tercer trimestre duplica su valor), de forma que incre-
mentos menores pueden reflejar una disfunción fetoplacen-
taria. Existen también elevaciones y disminuciones de causa
genética, sin que se observen en estos casos manifestaciones
de disfunción suprarrenal. Los estrógenos naturales y sintéti-
cos, los anticonceptivos orales y algunos anticomiciales
2118
aumentan su concentración, al igual que determinadas situa-
ciones patológicas: hipertiroidismo, mieloma múltiple, sín-
drome de Cushing y tratamientos prolongados de glucocorti-
coides. En la fase inicial del shock séptico hay una acusada
disminución de CBG que coincide con un aumento del corti-
sol libre.
El cortisol libre representa la fracción fisiológicamente ac-
tiva y, con los cambios en la concentración de cortisol fijado,
la fracción libre se mantiene constante.
La aldosterona se halla unida en un 50-60% a la albúmina,
siendo su fijación a la CBG menor que la del cortisol. Las
concentraciones de aldosterona libre son mayores que las de
DOCA, el 90% de la cual circula por el plasma unida a proteí-
nas. Los andrógenos suprarrenales circulantes están fijados a
la albúmina.
Regulación de la producción de esteroides
suprarrenales
La secreción de glucocorticoides y andrógenos está regu-
lada fundamentalmente por factores hipotalámicos e hipofi-
sarios. La producción de aldosterona está controlada por un
sistema complicado y multifactorial, cuyos componentes
más importantes son el sistema renina-angiotensina y la con-
centración extracelular del potasio.
Regulación de la síntesis de glucocorticoides
El importante papel que en ella desempeñan el hipotála-
mo y la adenohipófisis se refiere con detalle en Eje cortico-
tropo (Enfermedades del sistema hipotálamo-hipofisario).
Regulación de la síntesis de mineralcorticoides
El sistema renina angiotensina y la concentración extra-
celular de potasio constituyen los dos mecanismos más im-
portantes de control. Hay, sin embargo, otros estímulos
(fig. 16.72): propiomelanocortina (POMC), factor estimulante
de aldosterona (glucoproteína hipofisaria), prostaglandinas,
concentración extracelular de sodio, dopamina, factor na-
triurético auricular y somatostatina.
La angiotensina II, regulador predominante de la secre-
ción de aldosterona, se produce bajo la acción de la renina
sobre el angiotensinógeno (α2-globulina de origen hepático)
circulante en el plasma. La renina es una enzima proteolíti-
ca de naturaleza glucoproteica sintetizada por las células
del denominado aparato yuxtaglomerular, situadas en las
paredes de la arteriola aferente inmediatamente antes de en-
trar en el glomérulo cortical y, a su vez, próximas a la mácu-
la densa del túbulo distal, zona especializada en la de-
tección de la concentración de sodio intratubular. Disminu-
ciones en la concentración de sodio intracelular liberan re-
nina; los cambios en la presión de perfusión renal son detec-
tados por barorreceptores. El sistema nervioso adrenérgico,
a través de la noradrenalina y actuando por vía betadrenér-
gica, estimula la liberación de renina por las células yuxta-
glomerulares.
La angiotensina I, biológicamente inactiva, formada bajo
la acción de la renina, pasa a la circulación y, por la acción
de enzimas de conversión presentes en numerosos tejidos,
pero que en el pulmón alcanzan las concentraciones más
elevadas, es convertida en angiotensina II. Este octapéptido,
además de inhibir la liberación de renina, tiene un potente
efecto vasoconstrictor directo y es el estimulante suprarrenal
de la síntesis de aldosterona. La angiotensina II, de vida me-
dia corta (1-2 min), es convertida por acción de una amino-
peptidasa en otros péptidos; uno de ellos de siete aminoáci-
dos, la angiotensina III, es también biológicamente activa en
la suprarrenal, aunque menos que la angiotensina II.
Las elevaciones de potasio disminuyen la liberación de re-
nina y estimulan directamente la producción de aldosterona
por la zona glomerular y, de forma crónica, ejercen un efecto
 ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES

ESTIMULA
Reducción
sódica

Mácula
densa
ESTIMULAN
Reducción Aparato
de volumen yuxtaglomerular
Hipotensión
Prostaglandinas Inhibidores de enzimas
Renina de conversión
Hiperpotasemia
Agonistas (captopril, enalapril
betadrenérgicos lisinopril)
Angiotensinógeno

Angiotensina I ESTIMULAN

Inhibe
Antagonistas
Enzima de dopaminérgicos
conversión ACTH
Hiperpotasemia

Angiotensina II

Inhibe
Aminopeptidasa

Otros
péptidos Aldosterona

Angiotensina III INHIBE

Péptido
natriurético
auricular
Retención
renal de sodio

Aumento de presión
Aumento de volumen Aumenta
Hipopotasemia el volumen
Antagonistas extracelular
betadrenérgicos
Fig. 16.72. Control de la secreción de
aldosterona.

trófico sobre ella. Otros factores que también intervienen en
la regulación son: la ACTH, que estimula la liberación de al-
dosterona, y el factor natriurético auricular, que la bloquea.
La reducción de sodio aumenta la liberación de renina y, por
consiguiente, la de aldosterona. Los agonistas dopaminérgi-
cos pueden inhibir la aldosterona.
Regulación de la síntesis de andrógenos
La secreción de DHEA y de androstenodiona está contro-
lada por la ACTH, mientras que las gonadotropinas no pare-
cen ejercer control alguno. Sin embargo, se ha propuesto la
existencia de otro factor hipofisario específico, que controla-
ría también su secreción especialmente durante la pubertad
(adrenarquía). La secreción de DHEA presenta un ritmo cir-
cadiano, que no se observa en el caso de DHEA-S debido a
su vida media larga.
Metabolismo de los esteroides suprarrenales
Las hormonas esteroideas libres son metabolizadas e inac-
tivadas en su mayor parte en el hígado, órgano responsable
de la conjugación de los metabolitos reducidos con ácido
glucurónico o sulfato. Sólo el 1% del cortisol secretado es eli-
minado en forma libre por la orina. Los principales mecanis-
mos de inactivación de los esteroides son la reducción del
doble enlace en el anillo A y la hidroxilación de los grupos
cetona en C3 y C11 para formar tetrahidrocortisol y tetrahi-
drocortisona, que después son conjugados para formar deri-
vados sulfatos y, sobre todo, glucurónidos.
La aldosterona es metabolizada en su mayor parte en for-
ma de glucurónido de tetrahidroaldosterona. Menos del 0,5%
de la aldosterona se encuentra en forma libre en la orina.
También en ésta se halla un metabolito C18 de la aldostero-
na conjugado con ácido glucurónico.
El principal andrógeno suprarrenal, la DHEA, es converti-
do en la misma suprarrenal, pero también en el hígado y el
riñón, en DHEA-S, que el riñón es capaz de eliminar sin más
transformaciones. La ∆4-androstenodiona se convierte en an-
drosterona y etiocolanolona, que son conjugados. Dos ter-
cios de los 17-cetosteroides urinarios derivan de la suprarre-
nal, y el resto procede de los andrógenos testiculares. En la
mujer su origen es sólo suprarrenal.
Mecanismo molecular de acción
de los esteroides suprarrenales
Todas las hormonas esteroides ejercen la mayoría de sus
efectos a través de un mecanismo similar. El esteroide se se-
para de su proteína de transporte y difunde a través de la
membrana de las células de los órganos diana, fijándose a re-
ceptores proteicos intracelulares específicos. El complejo es-
teroide-receptor activado aumenta su afinidad por aceptores
nucleares específicos de la cromatina. La interacción con el
DNA aumenta o inhibe la capacidad de estimular la expre-
sión genética y la transcripción de un nuevo mRNA, con los
consiguientes cambios en la tasa de síntesis proteica. La ma-
yoría de las acciones glucocorticoides son ejercidas a través
del receptor glucocorticoide tipo II, que tiene una afinidad
elevada por los glucocorticoides y baja por los otros esteroi-

2119
ENDOCRINOLOGÍA
des. El receptor tipo I se creía que era un receptor específico
mineralcorticoide; sin embargo, al parecer también puede fi-
jar hormonas glucocorticoides. Estos receptores tendrían una
alta afinidad por la aldosterona y la DOCA, y también pue-
den fijar cortisol, pero su afinidad representa un 10% de la
que tienen por la aldosterona. Dadas las concentraciones
mucho más elevadas de cortisol, que podrían llegar a despla-
zar la fijación de la aldosterona a su receptor, hay otros facto-
res que determinan la actividad mineralcorticoide de varios
tejidos diana. En el riñón, la conversión metabólica de corti-
sol a cortisona previene las acciones del cortisol a través de
receptores mineralcorticoides.
El glucocorticoide sintético 9-α-fluorocortisol tiene una
elevada afinidad por el receptor mineralcorticoide, lo que
justifica sus indicaciones terapéuticas. La espironolactona se
fija también a este receptor y bloquea la acción de la aldos-
terona. La afinidad de los esteroides por los receptores tipo
II es paralela a su potencia antiinflamatoria, y la mayoría de
los glucocorticoides de síntesis que ejercen este potente
efecto tienen mayor afinidad por el receptor que el mismo
cortisol.
En las células del túbulo distal, la aldosterona genera la
síntesis de proteínas que facilitan el transporte de sodio des-
de la orina tubular a la sangre, al cambiar la permeabili-
dad de la membrana apical y aumentar la actividad de la
bomba N+ K+ ATPasa. El potasio difunde a la sangre secunda-
riamente al intercambio Na+ K+ por acción de la bomba Na+
K+ ATPasa. La aldosterona estimula el transporte tubular re-
nal de hidrogeniones, por mecanismos mal conocidos.
Acciones de los esteroides suprarrenales
Glucocorticoides
Su denominación hace referencia a acciones predominan-
tes sobre el metabolismo intermediario, aun cuando los glu-
cocorticoides influyen también sobre el metabolismo del
agua y los electrólitos, y sobre casi todos los órganos y teji-
dos del organismo. Ejercen efectos muy importantes sobre el
metabolismo hidrocarbonado. El cortisol constituye una hor-
mona de contrarregulación con actividad antiinsulínica, de
forma que disminuye la fijación de insulina al receptor y difi-
culta la captación tisular de glucosa (excepto en hígado, co-
razón, cerebro y hematíe). En el hígado el cortisol induce la
síntesis de glucosa al estimular la gluconeogénesis e incre-
menta el depósito de glucógeno en el hígado. Además de in-
hibir la captación de aminoácidos y la síntesis proteica, esti-
mula su movilización por catabolismo muscular, óseo, etc. El
cortisol moviliza también los ácidos grasos, facilitando la ac-
tivación de la lipasa celular por parte de las catecolaminas y
péptidos hipofisarios. Por sí mismo el cortisol inhibe la lipóli-
sis y bloquea la lipogénesis. Además, estimula el apetito, por
lo que, en situaciones de hipersecreción, se produce un au-
mento de peso por incremento de la masa adiposa, que en
estas circunstancias suele presentar una distribución centrí-
peta. Algunas de las acciones de los glucocorticoides po-
drían representar mecanismos protectores en situaciones de
ayuno, facilitando una situación metabólica estable en deter-
minados tejidos, como cerebro, corazón y células sanguí-
neas. Asimismo, indirectamente el cortisol estimula la glu-
coneogénesis al inducir la liberación de glucagón. Se
comprende que la secreción excesiva de cortisol, como ocu-
rre en el síndrome de Cushing, produzca importantes altera-
ciones del metabolismo hidrocarbonado, que conducen a la
aparición de hiperglucemias e, incluso, cetosis. Por el contra-
rio, en los casos de secreción insuficiente, como en la enfer-
medad de Addison, existe tendencia a la hipoglucemia, so-
bre todo en las situaciones de ayuno.
Los glucocorticoides desarrollan un papel vital en las si-
tuaciones de estrés, al bloquear la producción y la liberación
de múltiples hormonas y neurotransmisores, como catecola-
minas, prostaglandinas, cininas, etc., las cuales en ausencia
2120
de este control podrían conducir a un estado de shock. El
cortisol mantiene la capacidad de respuesta del músculo liso
arterial a los estímulos presores, participando en el manteni-
miento de la presión arterial, el gasto cardíaco y el flujo san-
guíneo renal. En el síndrome de Cushing no es rara la hiper-
tensión arterial y, por el contrario, en la enfermedad de
Addison son habituales la hipotensión arterial y la disminu-
ción del gasto cardíaco.
Los glucocorticoides ejercen importantes efectos sobre la
distribución y la excreción del agua corporal. El cortisol afec-
ta la excreción renal de agua (disminuyendo la secreción de
ADH), aumenta la tasa de filtración glomerular y la permea-
bilidad de la célula tubular, con lo que se incrementa el acla-
ramiento de agua libre. Desde el punto de vista fisiológico, el
cortisol desarrolla acciones mineralcorticoides, más mani-
fiestas obviamente cuando su producción es elevada, con
una reabsorción tubular de sodio y excreción de potasio ex-
cesivas en estas condiciones. Concentraciones elevadas de
cortisol disminuyen la absorción intestinal de calcio y au-
mentan su excreción renal, contribuyendo al desarrollo de
osteopenia. Aprovechando este efecto excretor se utilizan los
glucocorticoides a dosis farmacológicas para el tratamiento
de ciertas hipercalcemias.
También inducen la producción de un factor tensioactivo,
esencial para la maduración pulmonar fetal y cuya ausencia
en prematuros contribuye a la aparición de un síndrome de
distrés respiratorio. En el tracto digestivo los glucocorticoides
inhiben la síntesis de DNA y aumentan la secreción del estó-
mago, por lo que pueden favorecer la formación de úlceras
gastroduodenales. Concentraciones elevadas de glucocorti-
coides desarrollan acciones antiinflamatorias muy importan-
tes desde el punto de vista terapéutico. Los glucocorticoides
modifican la inmunidad celular y, a dosis muy altas, llegan a
inhibir la formación de anticuerpos.
Los glucocorticoides ejercen efectos complejos sobre el
cerebro. La administración de dosis farmacológicas de estas
hormonas suele provocar euforia. En el síndrome de Cushing
son comunes los estados depresivos, que también se han
descrito, con menor frecuencia, en pacientes con insuficien-
cia suprarrenal. Los glucocorticoides suprimen la secreción
de ACTH, tienden a disminuir la liberación de ADH y aumen-
tan la insulina y parathormona.
Mineralcorticoides
Estas hormonas, la más importante de las cuales es la al-
dosterona, actúan sobre el riñón (órgano diana más impor-
tante), el intestino y las glándulas salivales y sudoríparas,
donde ejercen dos acciones vitales: regulan el volumen ex-
tracelular a través de la reabsorción tubular de sodio y man-
tienen la normopotasemia mediante la excreción de potasio
por los túbulos colectores corticales. Además, la aldostero-
na y otros mineralcorticoides provocan la secreción de hi-
drogeniones en los túbulos colectores medulares. La inges-
tión de sodio influye sobre estos efectos hormonales: cuanto
mayor es dicha ingestión y la cantidad de sodio que llega al
túbulo, mayor es la cantidad de potasio eliminada por la ori-
na. En el hiperaldosteronismo primario se produce el deno-
minado “fenómeno de escape” del sodio, que impide la re-
tención progresiva de sodio y la aparición de edemas,
gracias probablemente a la liberación de factor natriurético
auricular y a la aparición de cambios renales hemodinámi-
cos.
Andrógenos suprarrenales
La DHEA, su sulfato y la androstenodiona son los más im-
portantes. Los dos primeros se producen en mayor cantidad.
Tienen una actividad androgénica muy débil y, aunque en
los tejidos periféricos pueden transformarse en testosterona,
en el hombre menos del 5% de la testosterona circulante tie-
ne este origen. La secreción de andrógenos suprarrenales tie-
ne importancia al llegar la pubertad.

TABLA 16.39. Valores normales de hormonas y esteroides
utilizados en la evaluación de la función suprarrenal
Determinaciones plasmáticas Valores normales
ACTH (8.00 h) 9-52 pg/mL (1,1-11,4 pmol/L)
Cortisol
8.00 h 10-20 µg/dL (276-552 nmol/L)
19.00 h 5-10 µg/dL (138-276 nmol/L)
Cortisol postestimulación >18 µg/dL (>497 nmol/L)
con ACTH
11-desoxicortisol >10 µg/dL (>210 nmol/L)
posmetopirona
Aldosterona 15 ng/dL (416 pmol/L)
18-hidroxicorticosterona 10-30 ng/dL (358-1.075 pmol/L)
Actividad renina 1,4 ± 0,9 ng/mL/h
plasmática (0,39 ± 0,25 ng/[L × seg])
Exploración funcional de la corteza suprarrenal
Para explorar la función de la corteza suprarrenal puede uti-
lizarse la medición de las concentraciones plasmáticas de las
hormonas correspondientes (cortisol, aldosterona, DHEA-S),
así como de las hormonas y factores que controlan su síntesis
y liberación (ACTH, CRH, renina, angiotensina II) (tabla
16.39). Durante muchos años se han realizado –y todavía se si-
guen realizando– determinaciones hormonales en orina; sin
embargo, en la mayoría de los casos estas mediciones se han
sustituido por las correspondientes determinaciones en plas-
ma. A pesar de que las valoraciones en orina reflejan mejor la
producción y liberación hormonal integrada, su realización
plantea muchos inconvenientes, que incluyen desde errores
frecuentes en la recogida de orina hasta la influencia de mu-
chos fármacos y estados patológicos sobre los métodos analíti-
cos utilizados o sobre el mismo metabolismo hormonal. Con
la excepción de la determinación de cortisol libre y de aldos-
terona en orina, las otras determinaciones urinarias, como 17-
hidroxicorticosteroides y 17-cetosteroides, han sido sustituidos
por las correspondientes mediciones en plasma. También son
útiles las determinaciones de algunos esteroides en saliva. Por
otra parte, hay que tener presente que las determinaciones en
plasma reflejan el nivel de secreción en el momento de la ex-
tracción y que muchas hormonas, como la ACTH y el cortisol,
entre otras, tienen una secreción pulsátil y sufren la influencia
de múltiples factores que provocan grandes variaciones en su
secreción, pudiendo coincidir estas variaciones con el mo-
mento en que se realiza la extracción puntual. Teniendo pre-
sente siempre estas limitaciones, en ausencia de clínica mani-
fiesta, una determinación plasmática única no es suficiente
para establecer un diagnóstico definitivo, sugiriendo la nece-
sidad de aplicar pruebas dinámicas de estimulación e inhi-
bición.
Pruebas de función glucocorticoide
Mediciones basales en plasma
ACTH. Su determinación con un método reproducible y sen-
sible es una prueba diagnóstica útil. La ACTH es un péptido
muy inestable, que tiene una vida media de 10 min. Para su
determinación correcta, la sangre debe recogerse en frío, en
tubos de plástico conteniendo anticoagulante tipo EDTA y
centrifugando en frío rápidamente después de la extracción.
Con el método de radioinmunoanálisis (RIA) se pueden me-
dir las concentraciones plasmáticas de ACTH normal, pero
también de otras formas de polipéptidos. Una forma de ele-
vado peso molecular (big ACTH), que normalmente está pre-
sente en pequeñas cantidades y tiene muy poca actividad
biológica, se encuentra en grandes cantidades en el 25% de
los pacientes con síndrome de Cushing por producción ectó-
pica de ACTH.
Las concentraciones de ACTH medidas por RIA son casi
siempre más altas que las que se obtienen en bioanálisis. Los
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES
métodos radioinmunométricos (IRMA) son más precisos, es-
pecíficos y sensibles que el RIA para ACTH normal, y las mo-
léculas anormales de ACTH no son detectadas con este tipo
de métodos. Los valores normales de ACTH (IRMA) por la
mañana entre las 8.00 y las 9.00 horas son de 9-52 pg/mL (1,1-
11,4 pmol/L). Su secreción es pulsátil y presenta un ritmo cir-
cadiano, de manera que los valores obtenidos por la mañana
son más altos que los de la tarde. La determinación de ACTH
es útil en el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal pri-
maria, en el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing
y como marcador de tumores que producen ACTH ectópica.
CRH. Su determinación no está generalizada. Se emplean
métodos como RIA o IRMA. En condiciones normales sus
concentraciones plasmáticas son indetectables, inferiores a
8 pg/mL (3,80 pmol/L); niveles más altos pueden encontrarse
en los raros casos de síndrome de Cushing por producción
ectópica de CRH.
Cortisol plasmático total. Constituye una determinación
muy útil para evaluar la función suprarrenal. Puede medirse
por RIA, métodos fluorimétricos, enzimoinmunométricos,
etc. Para su determinación se debe extraer una muestra de
plasma con un disolvente orgánico. Los anticuerpos utiliza-
dos tienen alguna reacción cruzada con otros esteroides na-
turales y sintéticos (prednisona, prednisolona y metilpredni-
solona, pero no con dexametasona). Sus valores normales
medios (RIA) por la mañana son de 10-20 µg/dL (276-552
nmol/L), y por la noche suelen ser inferiores a 5 µg/dL (138
nmol/L). Dado que los métodos habituales miden el cortisol
plasmático total, las variaciones de la CBG pueden modificar
sus concentraciones. En determinadas situaciones, como el
embarazo, tratamientos con estrógenos, contraceptivos ora-
les o mitotano o procesos patológicos (hipertiroidismo, dia-
betes mellitus, obesidad) que cursan con elevaciones de
CBG, los valores de cortisol plasmático serán más altos. Por
el contrario, en el hipotiroidismo, el mieloma múltiple y las
formas de disminución congénita de CBG, los niveles de cor-
tisol son más bajos.
También los valores de cortisol varían en diferentes si-
tuaciones; así, se elevan con el estrés físico y psíquico, con
el ejercicio, en el curso de enfermedades agudas o infec-
ciosas, traumatismos, cirugía, inanición, anorexia nerviosa,
estados de ansiedad, depresión, alcoholismo, supresión
del alcohol y otras drogodependencias, enfermedades cró-
nicas hepáticas y renales y, por supuesto, síndrome de Cus-
hing.
La medición de las concentraciones de cortisol en saliva
tiene la ventaja de que se valora sólo la fracción libre del es-
teroide. Sus valores normales por la mañana oscilan alrede-
dor de 0,4 µg/dL (11 nmol/L). Durante el embarazo los nive-
les de cortisol en saliva están significativamente elevados, lo
que demostraría la existencia de un aumento del cortisol li-
bre en el curso de la gestación.
Otros esteroides plasmáticos. La determinación de algu-
nos esteroides que aparecen en el curso de la esteroidogé-
nesis suprarrenal, entre ellos pregnenolona, 17-α-hidroxi-
progesterona, 11-desoxicortisol, 11-DOCA y corticosterona, es
necesaria para establecer el diagnóstico de defectos enzimá-
ticos de la biosíntesis esteroide (hiperplasia suprarrenal con-
génita), útiles en el diagnóstico de carcinomas suprarrenales
y en la monitorización de pruebas diagnósticas como la de
la metopirona. La determinación de DHEA-S es un buen indi-
cador de la producción suprarrenal de andrógenos y reem-
plaza la determinación de 17-cetosteroides en orina. En la
enfermedad de Cushing sus valores pueden ser normales o
elevados, y en los casos de adenoma suprarrenal, muy dismi-
nuidos. Los carcinomas suprarrenales suelen cursar con ele-
vaciones muy importantes de DHEA-S. Sus concentraciones
disminuyen con la edad, y en los ancianos su determinación
pierde sensibilidad como indicador de secreción dependien-
te de ACTH.
2121
ENDOCRINOLOGÍA
Medición de esteroides en orina
Durante muchos años se han utilizado las determinacio-
nes de 17-hidroxicorticosteroides (17-OH) y 17-cetosteroides
(17-KS) en orina de 24 h. En realidad, los 17-OH miden meta-
bolitos de cortisol y 11-desoxicortisol y los 17-KS, los de los
andrógenos, fundamentalmente DHEA, DHEA-S, ∆4-androste-
nodiona, androsterona y etiocolanolona, derivados básica-
mente de la corteza suprarrenal y, en menor grado, de las gó-
nadas. Gran cantidad de fármacos interfieren en los métodos
utilizados para su determinación o bien modifican la meta-
bolización a formas 6-hidroxiladas. Estas formas no se detec-
tan, con lo cual producen una disminución de los valores;
así, en estos casos la determinación no refleja el verdadero
estado funcional de la corteza suprarrenal. Es necesario te-
ner la seguridad de que la recogida de orina de 24 h se ha
efectuado correctamente. En este sentido, la determinación
urinaria de creatinina permite detectar errores. En individuos
sanos de ambos sexos hay una excreción constante propor-
cional a la masa muscular y que varía entre 15 y 20
mg/kg/día (0,13-0,17 mmol/kg/día). Puede concluirse, pues,
que con la introducción y generalización de los métodos de
RIA y otros todavía más específicos, estas determinaciones
han sido desplazadas y sustituidas por las mediciones plas-
máticas, más fáciles y reproducibles. Sin embargo, existe una
excepción: la determinación de cortisol libre en orina, que
es una prueba fácil y muy útil para la orientación diagnóstica
inicial de hipercorticismo y punto de partida de la aplicación
de otras pruebas más complicadas. Tiene la ventaja de que
mide la fracción de cortisol no fijado a la CBG, filtrado direc-
tamente por el glomérulo y excretado por la orina como hor-
mona libre. Su determinación se efectúa por RIA, previa
extracción con diclorometano, para separarlo de otros este-
roides naturales presentes en la orina y con los que presenta
reacción cruzada. Sus valores normales muestran variacio-
nes importantes, pero son siempre inferiores a 100 µg/24 h
(275 nmol/24 h).
Pruebas de inhibición
Se utilizan para diagnosticar estados de hipersecreción de
hormonas glucocorticoides. Se basan en su acción sobre el
servomecanismo de control negativo del eje hipotálamo-hipo-
fisosuprarrenal. Normalmente, la administración de un gluco-
corticoide de síntesis, como la dexametasona, inhibe la secre-
ción de ACTH y produce una disminución de los niveles de
cortisol en plasma y orina. La dexametasona es 40 veces más
potente que el cortisol y no interfiere en su deter-
minación. En los estados de hipercorticismo, dicho servome-
canismo regulador está alterado, y la dexametasona no inhi-
be la secreción de ACTH (sólo lo hace a dosis muy altas). Es-
tas pruebas se pueden dividir en dos tipos: de inhibición débil,
utilizando dosis bajas de dexametasona, y de inhibición
fuerte, con dosis altas administradas en forma rápida (en una
sola dosis) o en forma prolongada (fraccionadas en el curso
de 2 días). La falta de inhibición del eje con las primeras
pone de manifiesto la alteración característica de los estados
de hipercorticismo, y con las segundas, revela la causa del hi-
percorticismo. Aproximadamente en el 20% de los pacientes
con hipercorticismo se describen elevaciones paradójicas de
cortisol con las pruebas de inhibición.
Prueba de inhibición débil con dexametasona. Puede
realizarse en forma de inhibición rápida, administrando 1 mg
de dexametasona por vía oral a las 23.00 horas y midiendo
cortisol en plasma a las 8.00 horas. En individuos normales
se inhibirá la secreción de cortisol (prueba positiva), pero
existe una proporción elevada de falsos positivos (tabla
16.40). Esta prueba, fácil y cómoda, y la determinación del
cortisol libre en orina son las primeras pruebas que se deben
emplear si se sospecha hipercorticismo. En la mayoría de los
casos evitarán la realización de otras pruebas más complejas,
costosas e incómodas.
La prueba de inhibición débil prolongada (2 días) es una
de las mejores para establecer el diagnóstico de hipercorti-
2122
TABLA 16.40. Pruebas de inhibición con dexametasona: método,
indicaciones y criterios de valoración
Prueba de inhibición con dosis nocturna única de 1 mg
Método. Administración de 1 mg de dexametasona por vía oral
a las 23.00 horas y determinación del cortisol plasmático a las
8.00 horas del día siguiente
Indicaciones. Sospecha de hipercorticismo
Valoración. Inhibición normal: cortisol plasmático < 5 µg/dL
(137 nmol/L)
Prueba de inhibición débil con 2 mg de dexametasona
Método. Administración de 0,5 mg de dexametasona por vía oral
cada 6 h durante 2 días (2 mg/día en adultos y 30 µg/kg/día en
niños). Determinación de ACTH y cortisol plasmático basales
y después de la última dosis a las 8.00 horas
Indicaciones. Sospecha de hipercorticismo
Valoración. Inhibición normal: cortisol plasmático < 5 µg/dL
(137 nmol/L)
Falsos resultados. Casos de metabolismo rápido o lento de la
dexametasona. Dormir pocas horas. Se obtiene un 25% de
falsos positivos en pacientes hospitalizados y un 15% en
obesos. También en gestantes, enfermos agudos o en
tratamiento con estrógenos. Los niños con síndrome
de Cushing pueden frenar con dosis débiles
Prueba de inhibición fuerte con 8 mg de dexametasona
Método. Administración de 2 mg de dexametasona por vía oral
cada 6 h durante 2 días (8 mg/día en adultos y 120 µg/kg/día
en niños). Determinación de ACTH y cortisol plasmáticos
basales y después de la última dosis a las 8.00 horas
Administración nocturna única. Administración de 8 mg de
dexametasona a las 23.00 horas. Determinación de ACTH y
cortisol plasmático basales y a las 8.00 horas de la mañana
siguiente
Indicaciones. Diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing
Valoración. Inhibición normal: cortisol plasmático < 10 µg/dL
(275 nmol/L) o una reducción de más del 50% del valor basal
cismo. En la mayoría de los individuos normales, la adminis-
tración de 2 mg diarios de dexametasona durante 2 días inhi-
be la secreción de cortisol, efecto que no se produce en pa-
cientes con hipercorticismo.
Pruebas de inhibición fuerte con dexametasona. Pro-
puesta por LIDDLE en 1960, la forma clásica consiste en la ad-
ministración de 8 mg diarios de dexametasona, en dosis frac-
cionadas de 2 mg cada 6 h durante 2 días. Constituye una de
las mejores pruebas para determinar la causa del hipercorti-
cismo, puesto que estas dosis frenan la producción de ACTH
y cortisol en la enfermedad de Cushing hipofisodependiente,
pero no en el síndrome de Cushing producido por tumores
suprarrenales, ni en la mayoría de los casos causados por tu-
mores con producción ectópica de ACTH (el 5% de los pa-
cientes con carcinoides bronquiales productores de ACTH
presentan inhibición).
En 1985 se propuso la administración nocturna a las 23.00
horas de una dosis única de 8 mg de dexametasona y deter-
minación de cortisol plasmático a las 8.00 horas de la maña-
na. Se ha podido comprobar un rendimiento diagnóstico si-
milar, con una sensibilidad del 89% y una especificidad del
100%, con la ventaja de ser más simple y menos costosa. El
criterio que se aplica para considerar la prueba positiva es la
de conseguir una reducción del cortisol, por lo menos, del
50% en relación con el basal.
Pruebas de estimulación
Están indicadas en el estudio de la capacidad de reserva
de la función glucocorticoide y, sobre todo, aunque no úni-
camente, cuando existe la sospecha de una insuficiencia su-
prarrenal. Se basan en la aplicación de diversos estímulos
que, actuando en diferentes niveles del eje hipotálamo-hipo-
fisosuprarrenal, provocan la liberación de cortisol, de sus
precursores o de sus metabolitos.

Prueba de hipoglucemia insulínica. Se describe en Enfer-
medades del sistema hipotálamo-hipofisario. Consiste en la
administración, en ayunas y en reposo, de insulina por vía in-
travenosa a dosis para provocar una hipoglucemia que in-
duzca respuesta del eje hipotálamo-hipofisosuprarrenal. An-
tes de la inyección y a los 30, 60, 90 y 120 min se efectúan
determinaciones de glucemia, ACTH y cortisol. Elevaciones
de cortisol superiores a 20 µg/dL (551 nmol/L) sugieren inte-
gridad del eje e indicarían una respuesta normal al estrés,
con liberación normal de CRH, ACTH y cortisol. Esta prueba
está contraindicada en ancianos, epilépticos y en pacientes
con enfermedad vascular coronaria y/o cerebral.
Prueba de estimulación con CRH. También se describe en
Enfermedades del sistema hipotálamo-hipofisario. Mide la li-
beración de ACTH y cortisol después de la inyección intrave-
nosa de CRH. Aproximadamente a los 2 min de la inyección
se produce una elevación de ACTH, que alcanza su pico a
los 10-15 min, mientras que el pico de cortisol es más tardío,
a los 30-60 min. Esta prueba es útil en la evaluación de pa-
cientes con síndrome de Cushing, ya que en la enfermedad
de Cushing, la ACTH hipofisaria responde exageradamente
al estímulo con CRH, mientras que en los tumores suprarre-
nales y en el síndrome de Cushing por producción ectópica
de ACTH no hay respuesta. Se define como respuesta exage-
rada un aumento de la ACTH igual o superior al 50% de su
valor basal y del cortisol igual o superior al 20%. Esta prueba
se utiliza en el diagnóstico diferencial de la insuficiencia su-
prarrenal, ya que en las formas secundarias a lesión hipofisa-
ria no hay respuesta de ACTH o ésta es subnormal. Puede ser
útil en el seguimiento de la recuperación de la función del
eje después del tratamiento quirúrgico de la enfermedad de
Cushing. Aproximadamente el 15% de los pacientes refieren
calor y enrojecimiento facial, opresión torácica y presentan
taquicardia e hipotensión arterial.
Prueba de estimulación con ACTH. Está indicada cuando
se sospecha un hipocorticismo y en el diagnóstico de ciertas
formas de hiperplasia suprarrenal congénita. Consiste en la
administración de un análogo sintético de la ACTH, el tetra-
cosáctido, con idéntica actividad biológica. La prueba de es-
timulación rápida consiste en administrar 250 µg de tetraco-
sáctido por vía intravenosa y obtener muestras de sangre
antes y a los 30, 60 y a veces 90 min para determinación de
cortisol. Una concentración de cortisol plasmático superior o
igual a 18 µg/dL (497 nmol/L) después de la administración
de ACTH se acepta como respuesta normal. Valores inferio-
res a 15 µg/dL (413 nmol/L) sugieren una insuficiencia supra-
renal primaria y requieren la práctica de otras pruebas para
confirmarlo. Para el diagnóstico de hiperplasia suprarrenal
congénita se valoran las respuestas a la ACTH de 17-hidroxi-
pregnenolona, 17-hidroxiprogesterona y 11-desoxicortisol.
La prueba de estimulación prolongada con ACTH está indi-
cada sobre todo cuando se sospecha una importante atrofia
suprarrenal secundaria, incapaz de responder a una estimu-
lación rápida, pero sí a una estimulación repetida (adminis-
tración de 1 mg de tetracosáctido dépôt por vía intramuscu-
lar durante 3 días) o a una estimulación continua mediante
perfusión intravenosa de ACTH sintética a la dosis de 800
µg/día durante 2 o 3 días. En ambos casos al tercer día se mide
la respuesta del cortisol plasmático, que se valora con los mis-
mos criterios que para la prueba de estimulación rápida.
Prueba de estimulación con metopirona. Poco utilizada
en nuestro medio, se han descrito efectos secundarios tras su
administración, sobre todo náuseas y vómitos, y raras veces
puede precipitar una crisis de insuficiencia suprarrenal agu-
da. La metopirona bloquea la acción de la 11-β-hidroxilasa e
inhibe, aunque no totalmente, la síntesis de cortisol; de esta
forma, estimula la liberación de ACTH y provoca un aumen-
to del precursor del cortisol, el 11-desoxicortisol. Se define
como respuesta normal una caída del cortisol plasmático a
las 8.00 horas por debajo de 6 µg/dL (165 nmol/L) y un au-
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES
mento del 11-desoxicortisol a valores superiores a 10 µg/dL
(288 nmol/L) partiendo de concentraciones inferiores a
1 µg/dL (29 nmol/L). La dosis de metopirona es de 750 mg
cada 4 h durante 24 h en la prueba clásica. Una respuesta
normal indica una reserva funcional hipófiso-suprarrenal
adecuada; una respuesta insuficiente sugiere el diagnóstico
de insuficiencia suprarrenal, sin precisar si es primaria o se-
cundaria. Esta prueba se utiliza también en el diagnóstico di-
ferencial del síndrome de Cushing. Es importante recordar
que algunos pacientes pueden presentar un catabolismo rá-
pido de la metopirona y también que ciertos fármacos (fenil-
hidantoínas) pueden acelerarlo. En estos casos no se consi-
gue bloquear la síntesis de cortisol.
Pruebas de función mineralcorticoide
Mediciones plasmáticas basales
Aldosterona. Las concentraciones plasmáticas de aldostero-
na se determinan por RIA, después de mantener una ingesta
normal de sodio superior a 100 mEq/L (100 nmol/L) y de per-
manecer en decúbito supino por lo menos durante una hora.
En caso de ingestión previa de diuréticos, la determinación
de aldosterona debe efectuarse a las 2-3 semanas de su
supresión. Sus concentraciones normales son inferiores a
15 ng/dL (416 pmol/L).
18-hidroxicorticosterona (18-OHB). Sus concentraciones
normales, determinadas por RIA, oscilan alrededor de 10-30
ng/dL (358-1.075 pmol/L). La medición simultánea de 18-
OHB y aldosterona puede ser útil en el diagnóstico del hiper-
aldosteronismo debido a un adenoma productor de aldos-
terona, ya que en estos casos ambas son altas y las concen-
traciones plasmáticas de 18-OBH son casi siempre superiores
a 100 ng/dL (3.584 pmol/L).
Actividad renina plasmática (ARP). Su determinación es
fundamental para establecer el diagnóstico de hiperaldoste-
ronismo primario, de hipoaldosteronismo y de ciertas formas
de hipertensión arterial. Con una ingesta de sodio superior a
100 mEq/L (100 nmol/L) y tras permanecer en reposo en de-
cúbito supino por lo menos durante 60 min, los valores nor-
males son de 1,4 ± 0,9 ng/mL/h (0,39 ± 0,25 ng/[L × seg]). En
condiciones normales la ARP se eleva con el ortostatismo y
con la administración de furosemida.
Pruebas de inhibición
Se basan en la aplicación de estímulos que en condicio-
nes normales inhiben la secreción de aldosterona. Son espe-
cialmente útiles para el diagnóstico del hiperaldosteronismo
primario.
Prueba de sobrecarga salina por vía intravenosa. Mide
la concentración de aldosterona antes y después de la admi-
nistración de 2 L de suero salino fisiológico, perfundidos en
3,5-4 h. En la mayoría de los pacientes con hiperaldosteronis-
mo primario la concentración de aldosterona no se modifica
y persiste elevada. Con esta prueba existe el riesgo de inducir
una insuficiencia cardíaca congestiva o agravar una hiper-
tensión arterial preexistente.
Prueba de inhibición con captopril. El captopril, inhibi-
dor de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA)
provoca en individuos normales una caída en la concentra-
ción plasmática de aldosterona, que no se produce en los
pacientes con hiperaldosteronismo primario. Se administra
por vía oral, a las dosis de 25 mg, y se miden la ARP y la al-
dosterona antes y 2 h después, manteniendo al paciente sen-
tado.
Prueba de inhibición con dexametasona. La administra-
ción de dexametasona es útil para el diagnóstico de ciertas
formas de hiperaldosteronismo primario en las que la secre-
ción de aldosterona se puede inhibir con glucocorticoides.
2123
ENDOCRINOLOGÍA
Pruebas de estimulación
Son útiles en el diagnóstico de hipoaldosteronismo.
Prueba de la administración de furosemida y ortostatis-
mo. Consiste en la aplicación de un doble estímulo: inyec-
ción intravenosa de 40 mg de furosemida y deambulación
durante 2 h. Se practican extracciones de sangre antes y des-
pués de finalizar el período de deambulación, para determi-
nar la ARP y la aldosterona. A diferencia de lo que sucede
normalmente, en el hipoaldosteronismo no se produce una
elevación de sus concentraciones.
Otras pruebas de estimulación consisten en la perfusión de
ACTH, que puede incrementar la secreción de aldosterona
inducida por otros estímulos y permite confirmar el diagnós-
tico de hipoaldosteronismo, y la perfusión intravenosa de an-
giotensina II, útil en el diagnóstico del hiperaldosteronismo
primario, pues identifica las formas idiopáticas que respon-
den a la angiotensina II con una elevación exagerada de la
aldosterona.
Hipofunción corticosuprarrenal
Aparece como consecuencia de una función inadecuada
de la corteza suprarrenal, con secreción insuficiente de hor-
monas glucocorticoides y/o mineralcorticoides.
En la enfermedad de Addison, o insuficiencia suprarrenal
primaria, ambas glándulas son destruidas por procesos infla-
matorios, metastásicos, vasculares o degenerativos. En la in-
suficiencia suprarrenal secundaria, la secreción inadecuada
de ACTH hipofisaria o de CRH hipotalámica (en estos casos
se ha hablado de insuficiencia suprarrenal terciaria) condu-
cen a la atrofia glandular. Es más frecuente en individuos
adultos. La incidencia de insuficiencia suprarrenal primaria
es baja, de alrededor de 0,04-0,06‰. Las formas de insufi-
ciencia suprarrenal producidas por la inhibición con trata-
mientos crónicos con glucocorticoides son mucho más fre-
cuentes.
Insuficiencia suprarrenal crónica primaria
En la insuficiencia suprarrenal crónica primaria se produce
habitualmente una pérdida progresiva de tejido suprarrenal,
debido a distintos procesos destructivos. En las primeras fa-
ses, merced a un aumento progresivo de la ACTH, se consi-
gue prevenir la disminución patológica de secreción del corti-
sol. Si la pérdida del tejido corticosuprarrenal persiste, a pesar
del aumento de ACTH, llega a producirse una caída de los va-
lores de cortisol por debajo de la normalidad. A medida que
se va destruyendo la zona glomerular, los niveles de renina
plasmática y angiotensina II aumentan con el fin de mantener
una secreción normal de aldosterona, hasta que finalmente el
grado de destrucción es lo bastante importante para conducir
a una deficiente secreción de mineralcorticoides.
Etiología. Las causas capaces de producir insuficiencia su-
prarrenal primaria son muy numerosas (tabla 16.41), y si
bien puede tratarse de procesos locales, con mayor frecuen-
cia constituyen un componente más de un proceso general.
Las dos causas más frecuentes son la adrenalitis autoinmune
(75% de los casos) y la tuberculosis suprarrenal (20% de los
casos).
La adrenalitis atrófica es un proceso autoinmune que con-
duce a la destrucción de la glándula, con conservación de la
médula. Produce manifestaciones clínicas cuando la des-
trucción alcanza el 90%. Está demostrada la predisposición
genética, con una prevalencia aumentada en determinados
alelos del grupo HLA (HLA-B8, HLA-D3 y HLA-D4). El 60-70%
de los pacientes presentan anticuerpos que reaccionan con
antígenos de membrana o microsomales de las tres capas de
2124
TABLA 16.41. Etiología de la insuficiencia suprarrenal crónica
primaria
Adrenalitis atrófica (75% de los casos)
Aislada
Asociada con síndromes autoinmunes pluriglandulares
Infecciones
Tuberculosis (20% de los casos)
Micosis
Histoplasmosis
Sífilis
Trastornos vasculares
Hemorragia suprarrenal (apoplejía suprarrenal)
Metástasis neoplásicas
Cáncer de pulmón
Cáncer de mama
Melanoma
Afecciones asociadas con el SIDA
Infección por citomegalovirus
Criptococosis
Sarcoma de Kaposi
Enfermedades metabólicas
Hemocromatosis
Amiloidosis
Adrenoleucodistrofia
Síndrome de Wolman (xantomatosis hereditaria)
Otras causas
Fármacos que interfieren en la esteroidogénesis
Sarcoidosis
Falta de respuesta a la ACTH (insensibilidad del receptor)
Hipoplasia suprarrenal congénita
Abetalipoproteinemia
la corteza. Es raro su hallazgo en el suero de pacientes addi-
sonianos de otra causa, pero pueden detectarse en indivi-
duos aparentemente sanos precediendo, a veces por muchos
años, el desarrollo de la insuficiencia suprarrenal y en los
que la primera alteración bioquímica puede ser una eleva-
ción de la ARP.
En individuos jóvenes la adrenalitis autoinmune predomi-
na en los varones, mientras que a partir de la tercera década
lo hace en las mujeres. Este predominio también se observa
cuando la adrenalitis forma parte de un síndrome autoinmu-
ne pluriglandular. Existen dos formas clínicas de este síndro-
me: el tipo I y el tipo II. Ambos cursan con insuficiencia
suprarrenal asociada con otros procesos autoinmunes, endo-
crinos (hipoparatiroidismo, tiroiditis de Hashimoto, atrofia
gonadal, diabetes mellitus tipo I) o no endocrinos (anemia
perniciosa, vitíligo, miastenia grave). Es mucho más frecuen-
te el tipo I, síndrome de Schmidt, que en más del 50% de los
casos es familiar y aparece entre los 20 y los 40 años.
La tuberculosis de las suprarrenales se produce por disemi-
nación hematógena y destruye también la médula. Las glán-
dulas suprarrenales suelen estar aumentadas de tamaño (ob-
servación por TC), pero en los casos de larga evolución su
tamaño es normal o reducido.
El 5% de los casos de insuficiencia suprarrenal primaria es-
tán causados por numerosos procesos de tipo infeccioso,
vascular, neoplásico y metabólico (tabla 16.41).
Merece especial mención la falta de respuesta a la ACTH
por insensibilidad del receptor glucocorticoide, en cuyo
caso el cuadro clínico está representado por una insuficien-
cia pura de función glucocorticoide, con preservación de la
función mineralcorticoide.
Recientemente se ha prestado mucha atención a la deno-
minada adrenoleucodistrofia. Se trata de un cuadro heredita-
rio que se caracteriza por la acumulación de ésteres de
colesterol, con ácidos grasos de muy larga cadena, no ramifi-
cados y saturados, en la corteza suprarrenal, sobre todo en
las zonas fascicular y reticular, sistema nervioso y, a veces,
en otros tejidos (testículos). Se conocen dos formas: la más
común presenta una herencia ligada al cromosoma X y apa-
rece en la infancia o la adolescencia. Primero se manifiesta
con insuficiencia suprarrenal y más tarde con manifestacio-
nes neurológicas (cuadriparesia, demencia, ceguera). La se-
 ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES

gunda forma de la enfermedad presenta una herencia auto-

sómica recesiva y aparece en el período neonatal con con-
vulsiones, malformaciones, retraso psicomotor muy intenso e
insuficiencia suprarrenal.

Anatomía patológica. Los hallazgos anatomopatológicos

varían según la causa de la enfermedad. En la adrenalitis au-
toinmune se produce una atrofia de la corteza suprarrenal
que afecta las tres capas, con infiltración linfocitaria inicial y
necrosis y/o atrofia de las células corticales. También pue-
den encontrarse células corticales hipertróficas de citoplas-
ma eosinófilo con abundante lipofuscina. De forma caracte-
rística hay una reducción del tamaño de las glándulas visible
en la TC a pesar de conservarse intacta la médula.
En la tuberculosis se forman nódulos caseosos, fibrosis y
calcificaciones visibles en más del 50% de los casos. En oca-
siones se observan nódulos suprarrenales de células hiper-
plásicas. La médula suprarrenal se afecta también por el pro-
ceso tuberculoso y es destruida.
En los raros casos de amiloidosis, los depósitos de amiloi-
de se localizan principalmente en las zonas fascicular y re-
ticular. En la adrenoleucodistrofia se puede comprobar acu-
mulación de ácidos grasos de cadena muy larga, tanto deri-
vados de la dieta como de producción endógena. Como
consecuencia, las células de las zonas fascicular y reticular
primero aumentan de volumen y, finalmente, se atrofian. Me-
diante el microscopio electrónico se observan en el citoplas-
ma celular inclusiones laminares características. La zona glo-
merular queda relativamente conservada.

Cuadro clínico. El momento de la aparición de las manifes-

taciones clínicas depende de la causa, pero habitualmente
es difícil de precisar debido a la evolución lenta y gradual
que sigue la insuficiencia suprarrenal crónica primaria. Los
pacientes refieren debilidad muscular generalizada que me-
jora con el reposo, inapetencia progresiva que puede llegar a
ser muy intensa y pérdida de peso. No son raras las manifes-
taciones gastrointestinales en forma de náuseas, vómitos, do-
lores abdominales y, más raras veces, diarreas. Con frecuen- Fig. 16.73. Aumento de pigmentación en la cara y el cuello de una
cia sufren hipoclorhidria y enlentecimiento del vaciado paciente afecta de enfermedad de Addison. Obsérvese la caída de ve-
gástrico. La hipotensión arterial es muy frecuente y se debe a llo axilar.
la disminución del tono vascular adrenérgico y a las pérdi-
das urinarias de sodio. Inicialmente puede ser sólo postural,
con sensación de inestabilidad. Estos pacientes suelen mani-
festar una gran apetencia por la sal. Hipoglucemias francas
sólo aparecen en situaciones de ayuno prolongado o en pre-
sencia de infecciones, fiebre o ingestión de alcohol. Son más
frecuentes en niños que en adultos. Al parecer estos pacien-
tes pueden tolerar niveles de hipoglucemias más bajos que
los individuos sanos sin presentar manifestaciones clínicas.
Existe una sensibilidad aumentada a la insulina, una dismi-
nución de la gluconeogénesis y de la producción hepática
de glucosa, lo que justifica que en pacientes diabéticos insu-
linodependientes la aparición de una insuficiencia suprarre-
nal se acompañe de una reducción en los requerimientos in-
sulínicos.
De forma característica los pacientes afectos presentan hi-
perpigmentación cutánea y mucosa, que a veces precede a
las manifestaciones clínicas, producida por la actividad MSH
de la ACTH y de otros péptidos del mismo precursor POMC,
que estimularían la síntesis de melanina por los melanocitos Fig. 16.74. Hiperpigmentación de los pliegues de las palmas de las
epidérmicos subyacentes a las células basales. Se manifiesta manos de una paciente con enfermedad de Addison.
en forma de una coloración bronceada generalizada, más
acentuada en las zonas expuestas a la luz, como la cara, el
cuello y el dorso de las manos (fig. 16.73), en zonas de fric- nalitis atrófica aparece vitíligo en el 10-20% de los casos, y la
ción, como los nudillos de los dedos de las manos, los codos moniliasis crónica de la mucosa bucal y las uñas es frecuen-
y las rodillas, en los pliegues de la palma de las manos, en las te en casos de adrenalitis asociada con síndrome plurigandu-
muñecas (fig. 16.74), en las uñas en forma de bandas longitu- lar autoinmune tipo I.
dinales, en cicatrices recientes y en areolas mamarias, escro- La secreción disminuida de andrógenos suprarrenales es
to y perineo. También se observa hiperpigmentación de la la responsable de la reducción e incluso la pérdida de vello
mucosa oral, en las encías a lo largo de la línea de implanta- axilar y pubiano, y de la disminución de la libido en mujeres.
ción dentaria (fig. 16.75), en la lengua, en las mucosas peri- Los trastornos menstruales son relativamente frecuentes
vaginal y perianal, y en la conjuntiva. En las formas de adre- (25% de los casos) y en alguna paciente la amenorrea puede

2125
ENDOCRINOLOGÍA
Fig. 16.75. Pigmentación de la mucosa gingival en un paciente afec-
to de insuficiencia suprarrenal crónica primaria.
reflejar la afectación ovárica por el propio proceso autoin-
mune. Pueden presentarse alteraciones psíquicas, como de-
presión, apatía y disminución de memoria. En ocasiones se
han descrito cuadros psiquiátricos graves que desaparecen
con el tratamiento, pero que a veces pueden persistir varios
meses. Estos pacientes suelen presentar hiponatremia que se
acompaña de hiperpotasemia, tendencia a la deshidratación
que suele compensarse con una mayor ingesta de sal, y re-
ducción del volumen plasmático con disminución del tama-
ño cardíaco y del gasto cardíaco. En pacientes de larga evo-
lución, además de elevaciones de la calcemia, puede
observarse calcificación de cartílagos auriculares.
Diagnóstico. Cuando la clínica está bien establecida, el
diagnóstico es fácil de orientar, pero muchas veces no ocu-
rre así y los síntomas y signos presentes son inespecíficos,
compatibles con muchos procesos. En cualquier caso el
diagnóstico debe confirmarse a través de pruebas de labora-
torio y exploraciones complementarias.
La simple determinación de cortisol y ACTH por la maña-
na, a las 8.00 horas, permite establecer el diagnóstico en la
gran mayoría de pacientes. Valores de cortisol inferiores a
5 µg/dL (137 nmol/L) y de ACTH superiores a 250 pg/mL (55
pmol/L) confirman el diagnóstico. En pacientes que pade-
cen estrés importante con cifras de cortisol inferiores a 20
µg/dL (552 nmol/L), hay que sospechar insuficiencia supra-
renal por una respuesta inadecuada al estrés.
No siempre es posible practicar determinaciones de
ACTH, y sus resultados a veces pueden ser poco fiables, por
lo cual en todos los casos dudosos se recomienda realizar
una prueba de estimulación corta con ACTH (0,25 mg) por
vía intravenosa. Se considera que la respuesta es normal si se
registra una elevación del cortisol superior o igual a 20 µg/dL
(552 nmol/L). Valores de cortisol inferiores a 15 µg/dL (414
nmol/L) o elevaciones inferiores al doble del valor basal in-
dican insuficiencia suprarrenal primaria. Cuando los valores
basales de cortisol son muy altos (situaciones de estrés), la
ACTH exógena no es capaz de incrementarlos más, por lo
que la prueba se considera normal aun cuando la estimula-
ción es inferior al doble del valor basal. La obtención de una
respuesta de cortisol normal excluye el diagnóstico de insufi-
ciencia suprarrenal primaria. Para descartar la insuficiencia
suprarrenal secundaria es preciso recurrir a la prueba de esti-
mulación con ACTH de 2-3 días.
La prueba de estimulación con CRH es útil para detectar
la insuficiencia suprarrenal secundaria, debida a lesiones hi-
pofisarias, en las que no se consigue incrementar los valores
de ACTH ni de cortisol. En las formas terciarias, por lesión hi-
potalámica, los niveles de ACTH aumentan de forma exage-
rada y prolongada. Otras pruebas de estimulación, como hi-
poglucemia insulínica o metopirona, también se utilizan, si
bien entrañan cierto riesgo.
2126
En la insuficiencia suprarrenal primaria los niveles de al-
dosterona suelen ser bajos, y los valores de ARP y angiotensi-
na II elevados. Los valores de DHEA y androsterona son in-
feriores a los normales. Algunos pacientes presentan elevacio-
nes de la ADH, estimulada por la disminución del volumen
plasmático, que pueden agravar la hiponatremia inducida
por el déficit de mineralcorticoides. El déficit de glucocorti-
coides puede provocar elevaciones de TSH con valores nor-
males de T4. Sin embargo, hay que recordar que algunas for-
mas de adrenalitis atrófica pueden acompañarse de tiroiditis
autoinmune o tiroiditis atrófica con hipotiroidismo.
En el momento del diagnóstico, aproximadamente el 75%
de los pacientes presenta alteraciones electrolíticas (hipona-
tremia y/o acidosis hiperpotasémica). En casos de deshidra-
tación y gasto cardíaco disminuido con azoemia prerrenal
aparecen acidosis hiperclorémica y aumento de la relación
urea/creatinina. En las formas de insuficiencia suprarrenal
secundaria los valores de aldosterona y ARP son generalmen-
te normales y las alteraciones electrolíticas excepcionales.
Los valores de glucemia en ayuno están en el límite bajo de
la normalidad, y puede detectarse moderada hipercalcemia.
En estos enfermos son frecuentes la eosinofilia, la linfocitosis
relativa y la anemia. En ocasiones puede tratarse de una ane-
mia perniciosa.
Una vez determinado el diagnóstico funcional, hay que es-
tablecer su etiología. La comprobación de anticuerpos anti-
suprarrenales en suero establece el diagnóstico de adrenali-
tis atrófica. Su presencia es más frecuente en mujeres y
también en las formas clínicas de afectación pluriglandular.
Con la evolución y con el tratamiento, los títulos de anticuer-
pos disminuyen y pueden llegar a desaparecer. Casi el 50%
de los pacientes presentan anticuerpos antitiroideos de tipo
antimicrosomal.
La aplicación de técnicas de imagen puede ayudar a esta-
blecer el diagnóstico etiológico. En la forma tuberculosa, la
TC abdominal pone de manifiesto el agrandamiento de las
glándulas suprarrenales y la presencia de calcificaciones.
Por el contrario, en la insuficiencia suprarrenal de origen au-
toinmune las glándulas aparecen, de forma característica,
atróficas. La punción-biopsia percutánea con aguja fina y
bajo control tomográfico o ecográfico permite obtener sufi-
ciente cantidad de tejido suprarrenal para establecer el diag-
nóstico etiológico, especialmente cuando las suprarrenales
están aumentadas de tamaño. En pacientes con insuficiencia
suprarrenal primaria de larga evolución se han descrito
agrandamientos hipofisarios comprobados por TC craneal,
que desaparecen después de cierto tiempo de tratamiento
y que corresponden a hiperplasia de células corticotropas, si
bien también se han descrito adenomas productores de
ACTH. La RM craneal puede mostrar la existencia de lesiones
hipotalámicas o hipofisarias.
Diagnóstico diferencial. Aunque la insuficiencia suprarre-
nal primaria no presenta demasiados problemas diagnósticos,
ciertos procesos que cursan con hiperpigmentación o trastor-
nos electrolíticos pueden plantear la necesidad de establecer
un diagnóstico diferencial. Las enfermedades renales cróni-
cas cursan con astenia, anorexia, aumento de pigmentación e
hiperpotasemia, pero se distinguen de la insuficiencia supra-
rrenal por la hipertensión arterial y la retención ureica. La pig-
mentación de la hemocromatosis tiene un tinte grisáceo. Ade-
más, habitualmente, estos pacientes muestran hiperglucemia,
resistencia a la insulina, afectación hepática y trastornos del
metabolismo del hierro.
Evolución. La insuficiencia suprarrenal crónica sin trata-
miento conduce a la muerte; en general ésta sobreviene por
algún proceso intercurrente de tipo infeccioso o traumático
que desencadena insuficiencia suprarrenal aguda. Se ha
descrito algún caso de etiología tuberculosa en el que el tra-
tamiento tuberculostático consiguió recuperar la función,
pero esta situación es excepcional. También se han comuni-
cado remisiones de insuficiencias suprarrenales subclínicas

(elevación de los niveles de ARP, respuestas subnormales
de cortisol al estímulo con ACTH) en individuos portadores
de anticuerpos antisuprarrenales, coincidiendo con su desa-
parición.
Tratamiento. El aspecto más importante del tratamiento
consiste en suministrar una información adecuada al pacien-
te y a sus familiares sobre la naturaleza crónica de la enfer-
medad. Es aconsejable indicar la conveniencia de llevar un
brazalete o gargantilla con una placa, en las que se indique
el diagnóstico y el tratamiento, así como de disponer en su
domicilio de formas inyectables de cortisol soluble.
El tratamiento de mantenimiento debe hacerse con gluco-
corticoides naturales de síntesis (cortisona, cortisol), aunque
también pueden utilizarse preparados sintéticos con activi-
dad glucocorticoide (prednisona, dexametasona). En el pri-
mer caso se administran 20 mg de cortisol por la mañana (25
mg de cortisona) y 10 mg por la noche de cortisol (12,5 mg
de cortisona). Algunos pacientes se controlan mejor fraccio-
nando la dosis en 3 tomas. A las dosis indicadas, estos prepa-
rados tienen actividad mineralcorticoide (aproximadamente
40 mg de hidrocortisona equivalen a 100 µg de fludrocortiso-
na), pero no es suficiente en los casos con gran disminución
de la masa glandular o destrucción total. En estas circunstan-
cias, hay que añadir fludrocortisona a dosis variables entre
0,05 y 0,2 mg/día. Se deben efectuar controles clínicos perió-
dicos para ajustar las dosis en caso necesario, practicando
determinaciones de cortisol, ACTH, ARP y electrólitos en
plasma y orina. La determinación de ARP es muy útil para es-
tablecer la dosis sustitutiva de mineralcorticoide más ade-
cuada en cada paciente. En cambio, las determinaciones de
cortisol y ACTH tienen menos utilidad. Hay que tener en
cuenta que algunos fármacos pueden interferir en el trata-
miento, ya sea por inducción enzimática con metabolización
hepática más rápida (barbitúricos, fenilhidantoínas, rifampi-
cina), por aumento de la transcortina con la consiguiente
disminución de los niveles de cortisol libre (estrógenos, con-
traceptivos conteniendo estrógenos), por incremento de su
metabolización (tiroxina) o por estimulación de la elimina-
ción renal de potasio (amfotericina). En caso de estrés o de
infecciones moderadas deberían duplicarse o triplicarse las
dosis durante unos días hasta controlar el proceso. Cuando
la ingesta por vía oral y su absorción están alteradas (náu-
seas, diarreas) es necesario administrar el tratamiento por vía
parenteral. En infecciones graves, intervenciones quirúrgicas
o traumatismos importantes, el tratamiento es igual al de la
insuficiencia suprarrenal aguda.
En los casos de etiología tuberculosa y, sobre todo, cuan-
do se sospeche o se sepa con certeza que el proceso es acti-
vo, se administrará también tratamiento tuberculostático.
Insuficiencia suprarrenal secundaria
En esta forma, el déficit funcional suprarrenal aparece por
una insuficiente estimulación hipotálamo-hipofisaria. Sus
causas principales son la inhibición de la función suprarre-
nal por administración crónica de glucocorticoides (la causa
más frecuente) o por su producción patológica endógena
(síndrome de Cushing). En ambas situaciones, la interrup-
ción del tratamiento o la curación del síndrome conducen a
insuficiencia suprarrenal. Otra causa es la afectación del hi-
potálamo o de la hipófisis por procesos que producen un dé-
ficit en la secreción de ACTH (tumores, granulomas infeccio-
sos o no, lesiones vasculares, apoplejía hipofisaria, etc.). Se
han descrito casos de déficit aislado de ACTH con atrofia hi-
pofisaria y ausencia casi total de células hipofisarias cortico-
tropas.
Las manifestaciones clínicas y su presentación lenta y gra-
dual son similares a las descritas para la insuficiencia supra-
renal crónica. Las diferencias residen en la ausencia de hi-
perpigmentación (debido al déficit en la secreción de ACTH
y péptidos relacionados) y de trastornos electrolíticos (hipo-
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES
natremia, hiperpotasemia, etc.) al estar conservada la secre-
ción de hormonas mineralcorticoides y en presencia de ma-
nifestaciones clínicas de hipopituitarismo que aparecen en
los casos de trastorno hipotálamo-hipofisario. La hipogluce-
mia en estos pacientes es más frecuente e intensa.
El diagnóstico se basa en la comprobación de una produc-
ción insuficiente de cortisol, asociada con una secreción dis-
minuida o inadecuadamente normal de ACTH. Sin embargo,
los valores de cortisol y ACTH no siempre son discriminati-
vos, especialmente en las formas leves de insuficiencia su-
prarrenal secundaria. Por tanto, en todos los casos el diag-
nóstico se establece mediante la práctica de una prueba de
estimulación con ACTH y, sobre todo, pruebas dinámicas
de función hipofisaria (hipoglucemia insulínica o pruebas
combinadas con hormonas hipotalámicas), que son de utili-
dad al demostrar la existencia de otros déficit hormonales hi-
pofisarios. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal deben
recibir tratamiento con hormonas glucocorticoides en la mis-
ma forma que se ha descrito anteriormente. Sólo en muy ra-
ros casos es necesario administrar también mineralcorticoi-
des. La mayoría de los pacientes requieren tratamiento
sustitutivo con otras hormonas, como se describe en el capí-
tulo Enfermedades del sistema hipotálamo-hipofisario.
Insuficiencia suprarrenal aguda
El desarrollo de una insuficiencia suprarrenal aguda o cri-
sis addisoniana, representa una situación de urgencia grave
que requiere un tratamiento rápido y enérgico. Las situacio-
nes en las que puede desarrollarse dicha crisis son: a) casos
previamente conocidos de insuficiencia suprarrenal primaria
(la que con mayor frecuencia presenta crisis addisonianas),
pero también secundaria o terciaria, que han interrumpido
el tratamiento sustitutivo o que han presentado una compli-
cación intercurrente (infección grave, traumatismo quirúrgi-
co, etc.) y no han aumentado la dosis de tratamiento hormo-
nal; b) pacientes portadores de una insuficiencia suprarrenal
crónica no conocida que desarrollan un proceso intercurren-
te, y c) individuos previamente sanos en los que se produce
una destrucción súbita, completa de las suprarrenales, se-
cundaria a una sepsis meningocócica o a coagulopatías con
hemorragia suprarrenal bilateral (apoplejía suprarrenal).
Clínicamente se manifiesta por pérdida de peso, postra-
ción profunda, anorexia intensa acompañada de náuseas,
vómitos que agravan la deshidratación y la disminución del
volumen plasmático, hipotensión arterial, dolores abdomina-
les que pueden sugerir un cuadro de abdomen agudo, hipo-
glucemia intensa, fiebre y un cuadro de shock hipovolémico
grave que responde poco a la sustitución de líquidos. Pue-
den sugerir el diagnóstico los antecedentes previos de pér-
dida de peso, debilidad progresiva, anorexia, vómitos y la
presencia de hiperpigmentación de piel y mucosas. Esta hi-
perpigmentación faltará en las formas secundarias y tercia-
rias, y también en los casos de instauración súbita (sepsis,
hemorragia) o en pacientes con insuficiencia suprarrenal pri-
maria de corta evolución en los que puede estar ausente o
ser poco manifiesta. También es útil para establecer el diag-
nóstico, el antecedente de un tratamiento previo con gluco-
corticoides y su interrupción brusca, cirugía o irradiación
hipofisaria previas, y la presencia de cefalalgia intensa acom-
pañada de amaurosis de aparición brusca.
Al tratarse de una urgencia médica, el tratamiento no
debe demorarse en espera de resultados hormonales. La
comprobación de una hiponatremia con hiperpotasemia
permite una sólida sospecha diagnóstica. Es frecuente com-
probar hipercalcemia, elevación de urea, eosinofilia y linfo-
citosis. En caso de sospecha de apoplejía hipofisaria se prac-
ticará una RM o una TC craneal. Asimismo, se obtendrán
muestras para realizar hemocultivo y urinocultivo y, antes de
iniciar el tratamiento hormonal, se efectuará una extracción
de sangre para determinación de cortisol y ACTH. Valores de
cortisol inferiores a 18 µg/dL (496 nmol/L) prácticamente es-
2127
ENDOCRINOLOGÍA
tablecen el diagnóstico en la situación de shock en la que se
encuentran estos pacientes. El tratamiento consiste en repo-
ner las pérdidas de líquidos y sal, mediante la perfusión de
3 L de suero salino fisiológico con glucosa al 5% tan rápida-
mente como sea posible, monitorizando la presión venosa
central o periférica para reducir, si es necesario, la velocidad
de perfusión. Se administran glucocorticoides solubles (he-
misuccinato de cortisol) por vía intravenosa a la dosis de 100
mg cada 6 h. Si el paciente responde en 24 h al tratamiento,
se reduce la velocidad de perfusión, se permite la ingestión
oral de líquidos y se disminuye la dosis de cortisol intraveno-
so a 50 mg cada 6 h. Gradualmente en 3-5 días pasa a la ad-
ministración oral de cortisol. Mientras las dosis orales sean
superiores a 60 mg/24 h no hace falta administrar fludrocorti-
sol, pero cuando sean inferiores hay que añadirlos a la dosis
necesaria. Una vez que el paciente se ha recuperado, se si-
guen las dosis normales de mantenimiento. Siempre que sea
posible se instaurará tratamiento de la causa desencadenan-
te de la crisis.
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Hipofunción mineralcorticoide
Hipoaldosteronismos
En este grupo se incluye una serie de trastornos que cur-
san con una hiposecreción aislada de hormonas mineralcor-
ticoides. Se distinguen tres grupos: a) hipoaldosteronismo se-
cundario, en el que fallan los mecanismos que estimulan la
secreción de aldosterona; su principal representante es el hi-
poaldosteronismo hiporreninémico; b) hipoaldosteronismo
primario, y c) seudohipoaldosteronismo (tabla 16.42).
Hipoaldosteronismo hiporreninémico
Constituye la forma más frecuente de hipoaldosteronismo
secundario de tipo adquirido. Cursa con hiperpotasemia con
niveles bajos de aldosterona en orina y plasma, valores bajos
de renina y, en el 50% de los casos, acidosis metabólica tubu-
lar. A menudo se asocia con diabetes mellitus tipo II con ne-
fropatía diabética y moderada insuficiencia renal, que prácti-
camente siempre es menos intensa que la hiperpotasemia
[valores entre 5 y 6 mEq/L (5-6 mmol/L)] y la acidosis. El 50%
de estos pacientes, generalmente de 50-70 años, presenta hi-
pertensión arterial. Se ha descrito también en pacientes no
diabéticos con trastornos renales, como nefritis intersticial,
lupus eritematoso sistémico con nefritis lúpica, mieloma múl-
tiple, amiloidosis renal, cirrosis, drepanocitosis y SIDA.
2128
TABLA 16.42. Clasificación de los hipoaldosteronismos
Hipoaldosteronismo secundario
Hipoaldosteronismo hiporreninémico
Hipoaldosteronismo primario
Adquirido
Congénito
Seudohipoaldosteronismo
Tipo I
Tipo II
Los valores de renina y aldosterona bajos no aumentan
con la restricción sódica ni tampoco con otros estímulos. En
cambio, la administración de ACTH y potasio incrementa la
secreción de aldosterona, por lo que se interpretó que el cua-
dro podría ser secundario a una hiporreninemia primaria,
probablemente en el contexto de una enfermedad renal que
lesionaría el aparato yuxtaglomerular. Esta lesión conduciría
a un defecto en la liberación de renina o en la conversión de
prorrenina a renina. Sin embargo, parece existir más de un
mecanismo patogénico en el desarrollo de la hiporrenine-
mia. Se han postulado los siguientes mecanismos: a) activi-
dad disminuida del SNA con déficit en la liberación de nora-
drenalina necesaria para la secreción de renina; b) secreción
de formas anómalas de renina; c) disminución de la calicreí-
na activadora de la prorrenina; d) déficit de prostaciclina,
que desempeña un papel importante en la regulación del sis-
tema y, por su acción vasodilatadora, aumenta la renina y la
angiotensina II; e) aumento de la secreción del péptido na-
triurético auricular, que actúa como potente inhibidor de la
renina y la aldosterona, y reduce su respuesta al potasio, y
f) existencia de un defecto enzimático por el hallazgo en al-
gunos casos de valores altos de 18-hidroxicorticosterona con
respuestas exageradas a la perfusión de angiotensina II.
La hiperpotasemia se debería al déficit de aldosterona,
pero también intervendrían el potasio de la dieta, la ineficaz
acción de la insulina y la hiperglucemia en pacientes diabéti-
cos y otros factores. Excluidas la insuficiencia renal grave, la
existencia de hemólisis, trombocitosis y leucocitosis, que
pueden producir hiperpotasemias, y la ingesta de fármacos
que afectan el sistema renina-angiotensina (bloqueadores
beta inhibidores de la cicloxigenasa, inhibidores de la ECA y
heparina), debe considerarse este diagnóstico en un pacien-
te mayor con una hiperpotasemia inexplicable por la insufi-
ciencia renal moderada, particularmente si es un diabético
no insulinodependiente y en el que se comprueben niveles
bajos de renina y de aldosterona no modificables con prue-
bas de estimulación (deambulación, furosemida).
El tratamiento depende de la edad del paciente y de los
trastornos asociados. Si la hiperpotasemia es leve y el ECG
normal, puede ser innecesario el tratamiento y estar indica-
do realizar sólo controles periódicos. En pacientes con otros
trastornos, como hipertensión arterial grave y asistolia, el pri-
mer tratamiento será la administración de diuréticos. Si la hi-
perpotasemia persiste o bien se observa una hiperpotasemia
intensa sin hipertensión, se procederá al tratamiento con flu-
drocortisona, si es necesario en dosis farmacológicas.
Hipoaldosteronismo primario adquirido
La heparina y los compuestos heparinoides ejercen efec-
tos directos sobre las células productoras de aldosterona. Es
posible que produzcan atrofia o alteren la actividad enzimá-
tica que interviene en la biosíntesis de aldosterona disminu-
yendo su producción. En la mayoría de los casos, el aumen-
to consiguiente de la renina logra, mediante la generación
de angiotensina II, evitar la aparición de manifestaciones clí-
nicas. Sólo en casos en los que existe una alteración secun-
daria del sistema renina-angiotensina-aldosterona, como se
describe en la diabetes mellitus, hay traducción clínica.
En enfermos graves como consecuencia de diferentes
afecciones (las infecciones son las más comunes) y con hi-

potensión arterial, pueden aparecer diversas alteraciones
asociadas del sistema endocrino, entre las que hay que in-
cluir también hipoaldosteronismos en presencia de cifras
elevadas de renina.
Hipoaldosteronismo primario congénito
La existencia de un déficit de corticosterona-metiloxidasa
II (MOC II), enzima que cataliza la segunda oxidación de la
18-hidroxicorticosterona (paso final en la biosíntesis de al-
dosterona) conduce a una deficiencia aislada de secreción
de aldosterona. Es un trastorno raro, transmitido por heren-
cia autosómica recesiva, que cursa con niveles bajos de al-
dosterona y sus metabolitos, y cifras elevadas de 18-hidroxi-
corticosterona y sus metabolitos. Existiría una mutación en la
estructura del gen CYPAAB localizado en el brazo largo del
cromosoma 8, que codifica la enzima MOC II de la familia
del citocromo P450.
Las manifestaciones clínicas varían según la edad. En el
período neonatal pueden aparecer trastornos electrolíticos y
shock hipovolémico. Durante la infancia cabe observar pér-
didas renales de sodio con grados variables de hiponatremia
e hiperpotasemia y, a veces, deficiencia del crecimiento. Los
adultos suelen ser asintomáticos. El tratamiento consiste en
la administración de suplementos de sal y fludrocortisona.
Seudohipoaldosteronismo
Cuadro clínico raro que aparece en la infancia y cursa con
hiperpotasemia, hiponatremia, pérdida renal de sodio, hipo-
tensión arterial y elevación de las concentraciones plasmáti-
cas de renina y aldosterona. En estos casos, calificados de
seudohipoaldosteronismo tipo I, se ha demostrado una dis-
minución o la ausencia de receptores para las hormonas mi-
neralcorticoides. También se ha descrito una forma adquiri-
da producida por diferentes enfermedades renales, asociada
con pérdidas salinas (uropatías obstructivas, después de tras-
plante renal, prematuridad). No hay respuesta a los mineral-
corticoides y el tratamiento consiste en la administración de
suplementos de sal y resinas fijadoras de potasio. En algunos
casos se observa mejoría espontánea.
Con el calificativo de seudohipoaldosteronismo tipo II se
designa otro cuadro esporádico o familiar que cursa con hi-
perpotasemia, con hipertensión arterial por retención de sodio
o sin ella, filtrado glomerular normal y acidosis metabólica hi-
perclorémica con hiato aniónico normal. Estos pacientes pre-
sentan niveles de renina y aldosterona inadecuadamente ba-
jos para las cifras de hiperpotasemia. Parece demostrado que
el defecto primario sería un aumento patológico de la reabsor-
ción de cloruros por el túbulo renal, con retención de sodio e
inhibición del eje renina-angiotensina-aldosterona. El trata-
miento consiste en la administración de hidroclorotiazida.
Síndrome de Cushing
El síndrome de Cushing se produce como consecuencia
de una exposición excesiva y prolongada a la acción de las
hormonas glucocorticoides. En las formas endógenas puede
haber un aumento de la secreción de mineralcorticoides, an-
drógenos o estrógenos suprarrenales. El síndrome de Cu-
shing exógeno se debe a la administración de glucocorticoi-
des naturales o sintéticos o de ACTH.
Etiología, patogenia y clasificación. La enfermedad de
Cushing es la causa más frecuente (tabla 16.43) de hipercor-
ticismo endógeno espontáneo en el adulto y representa apro-
ximadamente el 70% de los casos. Se produce como conse-
cuencia de hipersecreción crónica de ACTH hipofisaria, que
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES
TABLA 16.43. Clasificación del síndrome de Cushing y frecuencia
de presentación
Presentación (%)
Síndrome de Cushing dependiente de la ACTH
Enfermedad de Cushing hipofisaria 70
Enfermedad de Cushing asociada con el síndrome
de MEN-I Raro
Síndrome de Cushing por ACTH ectópica 15
Síndrome de Cushing por CRH ectópica Raro
Síndrome de Cushing no dependiente de la ACTH
Tumores suprarrenales: adenomas y carcinomas 15
Displasia suprarrenal micronodular familiar Rara
Hiperplasia suprarrenal dependiente de GIP Desconocida
Hiperplasia nodular autónoma en el síndrome
de McCune-Albright Rara
Seudo-Cushing exógeno
Inducido por alcohol
Administración dosis suprafisiológicas
de glucocorticoides o ACTH
GIP: polipéptido inhibidor gástrico.
origina una hiperplasia suprarrenal bilateral con secreción
excesiva de cortisol, pero también de andrógenos suprarre-
nales y 11-DOCA. Más frecuente en las mujeres que en los va-
rones, con una relación 8:1, suele aparecer entre los 20 y los
40 años. En el 20% o más de los pacientes puede desarrollar-
se una hiperplasia suprarrenal micronodular o macronodular
debido a la estimulación prolongada con ACTH que en algu-
nos casos convierten en autónomos.
En más del 90% de los casos de enfermedad de Cushing se
demuestra la existencia de un adenoma hipofisario, que co-
rresponde a un microadenoma en más del 50%. Es rara su
asociación con un síndrome de la silla turca vacía primaria.
Igualmente rara es su presentación como parte del síndrome
de neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo I (3,6% de los
casos en alguna serie). Se ha descrito la enfermedad de Cu-
shing en dos miembros de una misma familia.
La secreción de ACTH por tumores no hipofisarios consti-
tuye el denominado síndrome de Cushing por ACTH ectópica,
que representa el 15% de los casos del síndrome en varones
adultos. Es probable que su incidencia sea todavía mucho
más común, puesto que con frecuencia es difícil distinguirlo
clínica y bioquímicamente de la enfermedad de Cushing. Se
ha demostrado que una amplia variedad de tumores pueden
producir ACTH biológicamente activa y son capaces de origi-
nar un síndrome de Cushing (tabla 16.44). Sin embargo, en
el 50% de los casos se trata de carcinomas pulmonares de cé-
lulas pequeñas. A la inversa, sólo el 2,8% de los cánceres de
pulmón cursan con un síndrome de Cushing. De todas mane-
ras, en el 51% de los casos pueden demostrarse anomalías en
la producción de cortisol. Muchos de los tumores relaciona-
dos en la tabla 16.44, además de ACTH, pueden producir
TABLA 16.44. Tumores que pueden producir ACTH ectópica
y frecuencia aproximada
Tumor Frecuencia aproximada (%)
Carcinoma de pulmón (tumores
de células pequeñas) 50
Timomas 10
Tumores de páncreas (tumores 10
insulares, carcinoma de células
pequeñas y carcinoide)
Cáncer medular de tiroides 5
Feocromocitomas, neuroblastomas, 5
paragangliomas
Carcinoide bronquial y de otras 2
localizaciones
Otros 18
Tomada de W.D. OWELL.
2129
ENDOCRINOLOGÍA
otras hormonas, como gastrina, CRH, catecolaminas, neuro-
péptidos, endotelina, etc. El síndrome de Cushing por secre-
ción ectópica de CRH es excepcional.
Los tumores suprarrenales productores de cortisol consti-
tuyen la causa del denominado síndrome de Cushing supra-
renal no dependiente de la ACTH, que representa el 15% de
los casos. En los niños menores de 7 años, el carcinoma su-
prarrenal constituye la causa más frecuente; en los adultos,
los adenomas y carcinomas presentan una incidencia simi-
lar, y su prevalencia es más alta en las mujeres que en los va-
rones. Alrededor del 95% de los carcinomas suprarrenales
son funcionantes; el 50% produce predominantemente corti-
sol, el 30% andrógenos, el 12% estradiol y un pequeño por-
centaje cursa con hipopotasemia y secreción aumentada de
mineralcorticoides.
Existe una forma rara de síndrome de Cushing suprarrenal
no ACTH dependiente, la denominada enfermedad suprarre-
nal nodular pigmentada o displasia suprarrenal micronodular.
Aparece antes o durante la pubertad de manera esporádica
o formando parte de un síndrome familiar tumoral multisisté-
mico, el complejo de Carney, constituido por la aparición de
tumores multicéntricos y bilaterales en los órganos pares. Se
describen mixomas cardíacos, tumores endocrinos funcio-
nantes corticosuprarrenales, testiculares (tumores de células
de Sertoli) e hipofisarios, schwannomas y lesiones cutáneas
tipo lentigos y nevos azules, especialmente en región centro-
facial. En estos casos se ha demostrado la existencia de in-
munoglobulinas circulantes que estimularían el receptor de
ACTH, induciendo un hipercorticismo autónomo y la apari-
ción de micronódulos.
También en el síndrome de McCune-Albright se ha descrito
la aparición de cuadros de hipercorticismo por la formación
de nódulos autonómos. En estos casos se ha demostrado la
existencia de una mutación de la subunidad alfa de la proteí-
na G estimulante, responsable de una activación sostenida de
la adenilciclasa, que puede también presentarse en otras
glándulas endocrinas. Recientemente se han descrito casos
de síndrome de Cushing por hiperplasia suprarrenal nodular
no dependiente de la ACTH y en los que la secreción de corti-
sol está en relación con la ingesta. Ésta actuaría a través de la
liberación del polipéptido inhibidor gástrico (GIP), el cual
ejercería su efecto a través de receptores para GIP expresados
ectópicamente en la membrana citoplasmática de las células
cortico-suprarrenales. Las concentraciones de ACTH son in-
detectables y en estos pacientes puede desarrollarse una insu-
ficiencia suprarrenal en situaciones de ayuno prolongado.
Se han descrito casos infrecuentes, de secreción aumenta-
da de cortisol y de ACTH, resistentes a la inhibición con de-
xametasona. Estos hipercorticismos no cursan, sin embargo,
con signos y síntomas de Cushing debido a una resistencia
primaria parcial del receptor glucocorticoide. Se trata de una
enfermedad familiar en la que se ha demostrado una dele-
ción del gen del receptor glucocorticoide y una sustitución
de un aminoácido en el dominio aminoterminal (asparagina
por serina) en el codón 363. La resistencia parcial al receptor
del cortisol podría ser más frecuente de lo que se había creí-
do inicialmente. Puede observarse una producción aumenta-
da de andrógenos o de mineralcorticoides, con traducción
clínica. Suele responder al tratamiento con dexametasona.
El denominado síndrome de seudo-Cushing inducido por el
alcohol presenta semejanzas clínicas con el síndrome de Cu-
shing verdadero y alteraciones bioquímicas sugestivas, como
aumento del cortisol plasmático y del cortisol libre urinario,
pérdida frecuente del ritmo circadiano y resistencia a la inhi-
bición con dosis débiles de dexametasona. Este cuadro se
atribuía a una estimulación del eje hipotálamo-hipofisosupra-
renal por el etanol. Sin embargo, no se ha demostrado este
mecanismo, y la secreción persistente de cortisol podría de-
berse a una alteración en el metabolismo hepático del corti-
sol causada por una disminución en la actividad de la 11-β-
deshidrogenasa hidroxiesteroide. Otro posible mecanismo,
no demostrado, sería que el alcohol ejerciera un efecto esti-
mulador sobre el GIP.
2130
La administración de dosis suprafisiológicas de glucocorti-
coides o ACTH representa una de las causas más frecuentes
de síndrome de Cushing (exógeno). En estos casos no existe
un verdadero aumento de producción, y en la administración
de glucocorticoides se produce una atrofia suprarrenal bilate-
ral. Tampoco el síndrome es totalmente reproducible por la
administración de cortisol, ya que otras hormonas de origen
hipofisario o suprarrenal contribuyen directamente a la confi-
guración del síndrome clínico de Cushing endógeno.
Anatomía patológica. En la mayoría de los casos de enfer-
medad de Cushing hay un pequeño microadenoma (de 3-10
mm de diámetro). Los tumores suelen ser cromófobos, aun-
que también los hay basófilos, acidófilos o cromófobos y
muestran diferentes grados de inmunorreactividad para
ACTH y otros péptidos derivados de la POMC. Con el micros-
copio electrónico se observa la presencia de gránulos de 200-
700 mµ de diámetro y microfilamentos perinucleares caracte-
rísticos de 70 mµ de diámetro. Son relativamente insensibles
a la dexametasona, con frecuencia cursan con hiperprolacti-
nemia y pueden responder al tratamiento con bromocriptina.
Algunos de estos tumores pueden secretar otras hormonas
además de ACTH (subunidad alfa, PRL, GH). En muchos pa-
cientes (hasta el 42% en algunas series) curados después de
neurocirugía no se ha podido identificar el microadenoma.
En algunos casos pueden observarse cambios hialinos en las
células corticotropas no tumorales (células de Crooke), pro-
bablemente secundarios al aumento de cortisol plasmático.
Los carcinomas hipofisarios asociados con hipersecreción
de ACTH y enfermedad de Cushing son excepcionales. Para
otros aspectos sobre los tumores hipofisarios, funcionantes y
no funcionantes, véase Enfermedades del sistema hipotálamo-
hipofisario.
En la enfermedad de Cushing y en los síndromes de pro-
ducción ectópica de ACTH se encuentra una hiperplasia su-
prarrenal bilateral difusa. El grado de hiperplasia depende
del tiempo de evolución y de la intensidad del exceso de
ACTH. La aparición de nódulos es más frecuente en los an-
cianos. En el 8-40% de los pacientes existe hiperplasia micro-
nodular y macronodular. La media de edad de estos pacien-
tes es unos 10 años superior a la de aquellos con hiperplasia
difusa. Se ha postulado que la hiperplasia nodular aparecería
bajo estimulación crónica de ACTH y que la hiperplasia difu-
sa llegaría a ser macronodular con producción de cortisol in-
dependiente de la ACTH y con cierta inhibición de ACTH.
Formas con ACTH indetectable representarían la etapa final.
Hay casos heterogéneos, en los que existen macronódulos
autónomos junto a tejido suprarrenal hiperplásico depen-
diente de la ACTH. Dos tercios son resistentes a la inhibición
con altas dosis de dexametasona, y muchos de estos pacien-
tes requieren una suprarrenalectomía total para su curación.
En la displasia suprarrenal primaria micronodular apare-
cen micronódulos productores de cortisol no dependientes
de la secreción de ACTH, que está inhibida. El peso de las su-
prarrenales es normal o ligeramente elevado, y la glándula
contiene pequeños nódulos dispersos de color parduzco o
negro en la corteza más interna. Los nódulos miden 1-5 mm
de diámetro y entre ellos se observa tejido cortical atrófico o
normal. Los nódulos están formados por células hipertróficas
que contienen numerosos gránulos de pigmento oscuro. El
color oscuro de los micronódulos recuerda el de los “adeno-
mas negros” asociados con el síndrome de Cushing.
Los tumores suprarrenales benignos son adenomas com-
puestos de combinaciones irregulares de células claras y de
células con escaso contenido lipídico que recuerdan a las
célula “compactas” de la zona reticular normal. De manera
esporádica se observan adenomas de color marrón oscuro o
negro (“adenomas negros”) debido a la presencia de pig-
mento (lipofuscina o neuromelanina) en las células tumora-
les. En los adenomas, la función de la zona reticular está su-
primida como resultado de la inhibición de la ACTH. La
distinción entre adenoma y carcinoma bien diferenciado es
difícil. Como criterios de carcinoma se aceptan la invasión
 ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES

TABLA 16.45. Manifestaciones clínicas más frecuentes sa en los niños que en los adultos. La facies de estos pacien-
en el síndrome de Cushing tes aparece redondeada (facies de luna llena), con las meji-
llas pronunciadas y rubicundas (fig.16.76). El cuello aparece
Manifestaciones clínicas Frecuencia (%) más ancho y corto debido a su engrosamiento por acumula-
Obesidad centrípeta 79-97 ción de grasa y a los depósitos de grasa en las regiones supra-
Cara de luna llena 50-94 claviculares y dorsocervical (cuello de búfalo). En general
Miopatía esteroide, debilidad muscular 24-90 coexisten aumento de peso y de apetito, pero otras veces el
Cambios en la piel 51-84 peso se mantiene o disminuye al cursar con inapetencia. El
Trastornos menstruales 55-80 incremento de peso podría estar relacionado con el aumen-
Hipertensión arterial 74-87
Trastornos psíquicos 31-86
to de insulina que estimularía la lipogénesis. Es muy común
Intolerancia a la glucosa 39-90 que estos pacientes refieran debilidad muscular, atribuible
Osteoporosis 40-50 generalmente a una miopatía esteroide proximal de extremi-
Litiasis renal 15-19 dades superiores e inferiores, a veces con afectación adicio-
nal de los músculos glúteos. En los pacientes con síndrome
de Cushing producido por ACTH ectópica, la miopatía pue-
de llegar a ser muy intensa, agravada en estos casos por la
vascular, mitosis atípicas, presencia de menos de un 25% de frecuente hipopotasemia.
células claras, arquitectura difusa y necrosis. Aunque los car- La piel aparece muy adelgazada por pérdida de tejido gra-
cinomas suelen ser más grandes en el momento de producir so subcutáneo. Se observan estrías cutáneas de color rojo
las primeras manifestaciones clínicas, el tamaño no se acep- violáceo localizadas sobre todo en la parte inferior del abdo-
ta como criterio de malignidad. Los adenomas suprarrenales, men, en caderas, en mamas y en la cara interna superior de
especialmente los asociados con virilismo, pueden ser gran- los brazos, en las axilas y en los muslos (fig. 16.77). Son más
des y hay, por tanto, un gran solapamiento entre tumores be- frecuentes e intensas en los pacientes jóvenes. No deben
nignos y malignos. confundirse con las que suelen presentar los adolescentes
que ganan mucho peso rápidamente. Son frecuentes las
Cuadro clínico. Las manifestaciones clínicas aparecen en equimosis y los hematomas, que aparecen con traumatismos
general progresivamente. Existen diferencias en función de mínimos. Las heridas suelen ser difíciles de cerrar y es carac-
la edad, el sexo, la intensidad y la duración del hipercorticis- terística su evolución tórpida, con lenta cicatrización. En los
mo y, obviamente, de la causa. casos de síndrome de Cushing que cursan con secreción au-
La obesidad constituye un signo muy frecuente (tabla mentada de ACTH y de otros péptidos más pequeños con ac-
16.45). Habitualmente de localización centrípeta, abarca el tividad melanotrópica se produce un aumento de pigmenta-
tronco, el abdomen, la cara y el cuello. Es mucho más inten- ción cutánea, especialmente en las zonas expuestas a la luz y

A B
Fig. 16.76. Cara de luna llena en una paciente afecta de síndrome de Cushing. Imagen de frente (A) y perfil (B).

2131
ENDOCRINOLOGÍA
Fig. 16.77. Estrías abdominales en una paciente afecta de enferme-
dad de Cushing.
en las mismas localizaciones que se describen en la enferme-
dad de Addison. La hiperpigmentación suele ser más intensa
en los casos de producción ectópica. En las mujeres y en pre-
sencia de un exceso de andrógenos, la enfermedad de Cu-
shing y algunos carcinomas suprarrenales pueden cursar con
seborrea, acné e hirsutismo. Con independencia de la causa
de aparición, la oligomenorrea y la amenorrea son frecuen-
tes y se relacionan probablemente con una inhibición de go-
nadotropinas por parte de los andrógenos. En los casos de
adenomas suprarrenales productores de cortisol no suele ha-
ber trastornos menstruales.
La hipertensión arterial moderada, con renina baja y con
presiones diastólicas superiores a 95-100 mmHg, es bastante
habitual. Probablemente está relacionada con una expan-
sión del volumen extracelular por retención de sodio. La pre-
sencia de edemas es más frecuente en los casos de síndrome
de Cushing por producción ectópica de ACTH, en los que
suele haber una combinación de aumentos de secreción de
cortisol, corticosterona y 11-DOCA. En casos excepcionales
aparece un edema cíclico en pacientes que presentan una
hipersecreción episódica de cortisol.
Muchos pacientes presentan trastornos psíquicos: depre-
sión, labilidad emocional, irritabilidad a veces acompañada
de ansiedad, accesos de pánico e incluso cuadros paranoi-
cos. No es raro el insomnio, relacionado con la elevación
nocturna del cortisol. Probablemente más del 50% de los pa-
cientes presentan algún tipo de alteración psíquica.
Hay intolerancia a la glucosa, a veces con hiperglucemia
en ayunas e hiperinsulinismo, y aparición de clínica de poli-
dipsia y poliuria. La diabetes mellitus se encuentra en el
10-15% de los pacientes, los cuales suelen presentar antece-
dentes familiares de diabetes. La osteoporosis es común, aun
en los pacientes jóvenes. En la displasia suprarrenal microno-
dular, la osteoporosis puede ser muy intensa, con aplasta-
mientos vertebrales, así como fracturas costales o de otra lo-
calización por traumatismos mínimos. La necrosis vascular
de la cabeza femoral o humeral es menos frecuente. Ade-
más de una absorción intestinal del calcio disminuida, se
comprueba hipercalciuria que, por otra parte, facilita la for-
mación de cálculos urinarios.
En niños hay un retraso del crecimiento y de la madura-
ción ósea. Además de su acción catabólica, los glucocorti-
coides disminuyen la respuesta de la GH a varios estímulos,
alterando el tono somatostatinérgico.
Diagnóstico del hipercorticismo. En ocasiones plantea
muchas dificultades. Los enfermos afectos de síndrome de
Cushing producen cantidades excesivas de cortisol durante
períodos prolongados, aunque no siempre continuos. Por
esta razón las determinaciones aisladas de ACTH y cortisol
tienen escaso valor, dado que en muchos pacientes los nive-
les se encuentran dentro de los límites normales, y la pérdida
2132
de ritmo circadiano, constante en el síndrome de Cushing,
puede deberse también a otras causas (p. ej., estrés físico y
psíquico).
Puede demostrarse la existencia de un hipercorticismo en-
dógeno ante el hallazgo de un aumento de la excreción de
cortisol libre de orina y un valor de cortisol plasmático de la
mañana igual o superior a 5 µg/dL (137 nmol/L) tras la admi-
nistración oral de 1 mg de dexametasona a las 23.00 horas o,
mejor aún, después de la prueba de inhibición débil con
2 mg de dexametasona durante 2 días. La determinación de
cortisol libre en orina, si la recogida es correcta, constituye
una de las mejores pruebas para establecer el diagnóstico. La
prueba de inhibición rápida con 1 mg de dexametasona, al
igual que la de inhibición débil, presenta una elevada inci-
dencia de resultados falsos positivos, sobre todo en grandes
obesos, alcohólicos, depresivos y pacientes tratados con fár-
macos como fenilhidantoínas, fenobarbital o primidona, que
aceleran el metabolismo de la dexametasona.
En los pacientes que padecen depresiones intensas, en los
que las pruebas mencionadas pueden sugerir un hipercorti-
cismo, la práctica de una prueba de hipoglucemia insulínica
puede ser útil para establecer el diagnóstico diferencial con
un síndrome de Cushing. Estos pacientes presentan una ele-
vación normal del cortisol, a diferencia de los enfermos con
síndrome de Cushing, en los que se comprueba la ausencia
de respuesta. También pueden ser útiles las pruebas de esti-
mulación con ACTH o con CRH, obteniéndose una respuesta
normal con la primera y disminuida con la segunda en los
pacientes deprimidos.
En los alcohólicos ayudan a establecer el diagnóstico
la respuesta normal de cortisol y disminuida de ACTH en la
prueba de hipoglucemia insulínica y una respuesta disminui-
da de ACTH a la CRH. Por otro lado, la supresión de la ingesta
de alcohol normaliza en días o semanas el hipercorticismo.
También hay que conocer los casos poco frecuentes de hi-
percorticismo endógeno familiar, caracterizados por un au-
mento de las concentraciones de cortisol y ACTH plasmáti-
cos, una excreción urinaria de cortisol libre elevadas y una
inhibición insuficiente con 1 mg de dexametasona, todo ello
en ausencia de manifestaciones típicas de síndrome de Cu-
shing. Estos pacientes presentan un ritmo circadiano normal,
si bien con valores altos, y una respuesta normal de cortisol a
la hipoglucemia insulínica. La administración de dexameta-
sona en dosis elevadas normaliza los valores de ACTH, corti-
sol y andrógenos.
Diagnóstico etiológico. Una vez confirmado el diagnóstico
de hipercorticismo, hay que establecer su causa. Es preciso
distinguir las formas de hipercorticismo dependiente de la
ACTH, hipofisario o ectópico, de los hipercorticismos inde-
pendientes, en general causados por tumores suprarrenales,
adenomas o carcinomas. Con mucha menos frecuencia se
trata de hiperplasias que se han vuelto autónomas o de dis-
plasias micronodulares. En esta etapa diagnóstica deben
efectuarse dos tipos de pruebas: unas que, a través del exa-
men del eje hipotálamo-hipofisosuprarrenal, ayuden a esta-
blecer el origen de la hiperproducción de cortisol y otras que
sirven para localizar la lesión.
La determinación de ACTH por un método sensible
(IRMA), más específico que las técnicas de RIA, junto con la
determinación de cortisol plasmático proporcionan informa-
ción muy útil. En los síndromes de Cushing por tumores su-
prarrenales productores de cortisol y en la displasia microno-
dular los niveles de ACTH son indetectables (menos de
5 pg/mL) (1 pmol/L). También sirven para diferenciar los ca-
sos de producción ectópica de ACTH y los de enfermedad
de Cushing causados por un adenoma hipofisario secretor de
ACTH. Las concentraciones de ACTH son normales o eleva-
das en ambos casos, pero los valores son más altos cuando
existe producción ectópica que en la enfermedad de Cu-
shing. Los tumores productores de ACTH ectópica pueden
secretar fragmentos de ACTH o big ACTH biológicamente ac-
tivos, pero no serían detectados por IRMA. Por esta razón, las
 ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES

determinaciones de ACTH por IRMA en los síndromes de

producción ectópica pueden proporcionar valores engaño-
samente bajos.
La prueba de estimulación con CRH es útil para la evalua-
ción etiológica del síndrome de Cushing. La ACTH hipofisa-
ria en la enfermedad de Cushing responde exageradamente
a la estimulación, mientras que no hay respuesta en los tu-
mores suprarrenales ni tampoco en los síndromes de Cu-
shing por producción ectópica de ACTH. La mayoría de los
pacientes con producción ectópica de ACTH tienen niveles
plasmáticos basales de cortisol y ACTH que no responden a
la CRH.
La prueba de inhibición con dosis elevadas de dexameta-
sona constituye una excelente prueba para determinar la
causa del síndrome de Cushing. En el hipercorticismo de ori-
gen hipofisario se consigue inhibir la producción de ACTH y
cortisol, mientras que esto no se logra en tumores suprarre-
nales o ectópicos. Con todo, en el 10% de los pacientes con
síndrome de producción ectópica de ACTH se puede obser-
var inhibición (sobre todo en caso de tumores carcinoides Fig. 16.78. Imagen de adenoma suprarrenal derecho obtenida por TC.
bronquiales y, rara vez, carcinoides de timo). Cuando la se- (flechas).
creción hormonal tumoral es periódica pueden presentarse
elevaciones paradójicas de cortisol tras la administración de
dexametasona al coincidir la determinación con un pulso se-
cretor. La aplicación combinada de la prueba de estimula-
ción con CRH y la de inhibición fuerte aumenta la precisión
diagnóstica casi al 98%. En algunos casos puede ser útil la
prueba de estimulación con metopirona, que en la enferme-
dad de Cushing provoca una respuesta exagerada, en tanto
que en los casos de producción ectópica de ACTH no hay
respuesta o ésta es sólo parcial en algunos casos.
En pacientes con síndrome de Cushing por ACTH ectópica
oculta en los que el hipercorticismo precede en muchos me-
ses e, incluso, en años el diagnóstico de la neoplasia, a veces
es muy difícil su diferenciación de una enfermedad de Cu-
shing, ya que las pruebas de laboratorio pueden dar resulta-
dos que no son concluyentes.
Técnicas de imagen. La RM craneal representa el método
de elección y es muy superior a la TC en la identificación de
adenomas hipofisarios secretores de ACTH. En su mayoría Fig. 16.79. Carcinoma suprarrenal izquierdo productor de cortisol,
éstos corresponden a microadenomas con un diámetro infe- con metástasis hepáticas. Imagen obtenida por TC. Masa sólida con
rior a 5 mm (menos del 50% de los pacientes tienen un ma- calcificaciones (puntas de flecha).
croadenoma). La administración combinada de contraste
magnético (gadolinio) facilita la diferenciación del tejido
adenomatoso del normal de forma que permite identificar tu- troversia. La RM suele mostrar en estos casos señal hiperin-
mores de 3-4 mm de diámetro. A pesar de ello, sólo en el 40% tensa en T2 en relación con la señal del hígado y baja en T1.
o menos de los pacientes portadores de un microadenoma La TC, la RM y la ecografía suprarrenales pueden mostrar
hipofisario es posible detectar su presencia. la existencia de una hiperplasia bilateral difusa en los casos
En ausencia de una lesión clara de adenoma se recomien- de enfermedad de Cushing, pero en ocasiones revelan la pre-
da practicar una cateterización selectiva simultánea y bilate- sencia de nódulos bilaterales, que varían desde unos pocos
ral de los senos petrosos inferiores. Se mide la ACTH en milímetros hasta varios centímetros y que pueden confun-
muestras basales y a los 2, 3, 5, 10 y, a veces, 15, 20 y 30 min dirse con adenomas suprarrenales. Esta situación puede pre-
después de administrar 100 µg de CRH. Si la proporción en- sentarse en pacientes con enfermedad de Cushing de larga
tre las concentraciones de ACTH en plasma del seno petroso evolución. En ellos puede ser útil la gammagrafía con yodo-
y en plasma de sangre periférica es superior o igual a 2 en las metilnorcolesterol. La visualización unilateral apoyaría el
muestras basales y superior o igual a 3 en las muestras obte- diagnóstico de un adenoma suprarrenal benigno. Los carci-
nidas 2 o 3 min después de CRH, puede aceptarse que la nomas no suelen dar imagen con esta técnica, ni en el lado
ACTH es de origen hipofisario con una precisión del 95%. Re- del tumor ni en el otro lado. Sin embargo, se han descrito ca-
cientemente se ha demostrado que la obtención de muestras sos en los que el carcinoma suprarrenal y aun las metástasis
directas de la cateterización selectiva del seno cavernoso captaban intensamente el yodocolesterol. También se ha uti-
ofrece un gradiente de concentración suficiente (más de 10) lizado la gammagrafía para localizar tejido suprarrenal ectó-
para establecer el origen hipofisario de la ACTH sin necesi- pico o restos suprarrenales después de suprarrenalectomía
dad de aplicar la estimulación con CRH. bilateral (fig. 16.80).
La TC, la RM y la ecografía de las suprarrenales son útiles Las TC torácica (más del 50% de los casos de producción
para diagnosticar tumores suprarrenales, que suelen ser de- ectópica de ACTH se asocian con carcinomas pulmonares de
tectables debido a que su tamaño es grande, generalmente células pequeñas) y abdominal se emplearán cuando se sos-
superior a 2 cm (fig. 16.78). Los carcinomas pueden ser de peche la existencia de un tumor secretor de ACTH ectópica.
mayor tamaño en el momento del diagnóstico (fig. 16.79).
En ambos casos la glándula contralateral es funcionalmente Evolución y complicaciones. Si bien se han descrito remi-
atrófica, pero en los procedimientos de imagen aparece mu- siones espontáneas o inducidas con tratamiento médico, la
chas veces de tamaño normal. evolución del síndrome de Cushing es progresiva. Sin trata-
El carcinoma suprarrenal es raro. Como criterio de malig- miento se produce una exacerbación gradual de todas las
nidad se ha utilizado el tamaño, pero esto es objeto de con- manifestaciones clínicas de la enfermedad que conducen a

2133
ENDOCRINOLOGÍA
Fig. 16.80. Resto suprarrenal derecho localizado mediante gamma-
grafía con yodocolesterol, responsable de la recidiva de un hipercorti-
cismo en un varón afecto de enfermedad de Cushing al que se le prac-
ticó una suprarrenalectomía total bilateral.
la muerte, en general por enfermedad cardiovascular. Las
formas intensas de síndrome de Cushing suelen producir rá-
pidamente osteopenia grave, con fracturas y deformaciones
óseas. Excepto en individuos jóvenes, la osteopenia mejora
al curar la enfermedad, pero no siempre desaparece. Está
bien demostrado que estos pacientes presentan una preva-
lencia elevada de complicaciones: diabetes mellitus de difí-
cil control con resistencia a la insulina, hipertensión arterial
intensa y trastornos electrolíticos graves que ponen en peli-
gro su vida.
Tratamiento. El tratamiento depende de la causa del hiper-
corticismo. Si se trata de una enfermedad de Cushing, el tra-
tamiento ideal consiste en extirpar el adenoma hipofisario,
con lo cual se normaliza la secreción de ACTH y de cortisol y
se conserva una función adenohipofisaria normal.
Dado que la mayoría de los pacientes con enfermedad de
Cushing tienen un microadenoma hipofisario intraselar, el
tratamiento de elección, ya sea en niños o adultos, es el qui-
rúrgico, con adenomectomía selectiva transesfenoidal. Con
esta intervención se consigue entre un 70 y más de un 80%
de curaciones. En los casos en los que el microadenoma no
puede localizarse por técnicas de imagen pero se puede de-
mostrar su lateralidad por técnicas de cateterización de seno
petroso inferior, está indicado realizar una hemihipofisecto-
mía del lado correspondiente. En estos casos de adenoma
no identificable, las tasas de curación son inferiores al 40%.
Cuando el origen hipofisario de la ACTH está totalmente de-
mostrado y el estudio bioquímico apoya sin discordancia el
diagnóstico de enfermedad de Cushing, en individuos adul-
tos puede estar indicado practicar una hipofisectomía total,
aun cuando la suprarrenalectomía total bilateral es una op-
ción terapéutica útil y segura en estos casos. Cuando se trata
de un macroadenoma, las tasas de curación son del 50% o
inferiores. La presencia o la ausencia de extensión extraselar
constituye el principal determinante del pronóstico.
Después de la intervención aparece una insuficiencia su-
prarrenal que se utiliza como criterio para predecir el resulta-
do del tratamiento. Aquellos pacientes con insuficiencia
suprarrenal prolongada tienen mayores posibilidades de pre-
sentar una curación definitiva. El hallazgo de valores norma-
les de cortisol después de la intervención indica siempre re-
sección incompleta y riesgo casi seguro de recidiva. La
enfermedad de Cushing puede recidivar después de más de
8 años del tratamiento, lo que exige practicar revisiones pe-
riódicas.
La irradiación hipofisaria también se ha utilizado durante
muchos años como tratamiento inicial, especialmente en ni-
ños y adolescentes. Algunos autores han conseguido en niños
hasta un 80% de curaciones, pero sólo un 15% en adultos. Las
2134
dosis varían entre 42 y 45 Gy (4.200-4.500 rad). No se tiene ex-
periencia suficiente con la utilización de técnicas más recien-
tes de neurorradiocirugía gamma-knife que permite adminis-
trar 100 Gy de radiación en una región muy localizada. La
aparición de los efectos beneficiosos puede demorarse más
de 1 o 2 años. Durante este período la enfermedad puede
controlarse con tratamiento médico. Una importante desven-
taja de esta terapéutica es el desarrollo de hipopituitarismo.
El tratamiento médico puede estar indicado como prepa-
ración a la cirugía hipofisaria o suprarrenal en pacientes en
los que el hipercorticismo es muy intenso. También mientras
se espera la aparición de los efectos beneficiosos del trata-
miento radioterápico y en aquellos enfermos en los que ha
fracasado el tratamiento quirúrgico o no son candidatos a la
cirugía se han utilizado fármacos con acción central, como
reserpina (siempre asociada con radioterapia), ciproheptadi-
na, valproato, bromocriptina y análogos de la somatostatina
de larga duración entre los que la octreótida es el de elec-
ción. También pueden emplearse fármacos que interfieren
en la esteroidogénesis y que se citan en la introducción de
este capítulo. La metopirona (3-4,5 g/día) y la aminoglute-
timida (1 g/día o más) se pueden administrar por vía oral,
mientras que el etomidato se emplea en perfusión (0,1
mg/kg/h) durante 10 h, para controlar con rapidez casos de
hipercorticismo intenso. El fármaco de elección es el ketoco-
nazol (0,6-1,2 g/día). Por último, como terapia coadyuvante
en el carcinoma suprarrenal o tras el proceso del tratamiento
neuroquirúrgico y radioterápico en la enfermedad de Cus-
hing se puede emplear el mitotano (op' DDD), fármaco adre-
nalítico que en dosis de 4 g/día durante 6-9 meses llega a pro-
ducir una destrucción suprarrenal con conservación de la
secreción de aldosterona.
En enfermos en los que ha fallado el tratamiento neuroqui-
rúrgico o radioterápico y en los que el hipercorticismo es in-
tenso y no controlable, está indicada la suprarrenalectomía
total bilateral. También tienen esta indicación los casos de
hiperplasia suprarrenal nodular que se ha convertido en au-
tónoma. La ablación de ambas suprarrenales exige trata-
miento sustitutivo de por vida con cortisol y, casi siempre,
también con alfafludrocortisona; debido al riesgo de apari-
ción de un síndrome de Nelson (un 20% de casos en adultos
y más de un 50% en niños), se aconseja la irradiación hipofi-
saria antes de proceder a la suprarrenalectomía. En algunos
casos aparecen recidivas después de esta intervención debi-
do a la presencia de tejido suprarrenal accesorio o bien a
restos dejados en la intervención, más frecuentes en el lado
derecho.
El tratamiento del síndrome de producción ectópica de
ACTH consiste, siempre que sea posible, en la extirpación
del tumor responsable. Con raras excepciones, entre las que
se encuentran los carcinoides bronquiales, en la mayoría de
los casos de tumor es inoperable en el momento del diagnós-
tico. Cuando esto ocurre, se recurre a la quimioterapia y/o la
radioterapia. El hipercorticismo puede controlarse con trata-
miento médico: el ketoconazol y la metopirona son los fár-
macos más utilizados, de forma aislada o combinados. En
los pacientes en los que el tumor no se puede localizar, se
emplean fármacos inhibidores de la esteroidogénesis. Cuan-
do el hipercorticismo no se logra controlar médicamente, se
realizará una suprarrenalectomía total bilateral.
El tratamiento de los tumores suprarrenales es quirúrgico.
La extirpación de un adenoma implica el 100% de curacio-
nes, persistiendo durante un tiempo prolongado una insufi-
ciencia suprarrenal por atrofia de la glándula contralateral,
que requiere tratamiento sustitutivo hasta que se recupera la
función normal. El carcinoma suprarrenal tiene muy mal pro-
nóstico. Siempre que sea posible debe realizarse una extirpa-
ción total del tumor y administrar mitotano a las máximas
dosis tolerables. No se ha demostrado que este tratamiento
mejore el pronóstico, pero permite controlar los síntomas en-
docrinos. Se han utilizado también quimioterapia y radiote-
rapia con poco éxito. Recientemente se ha recomendado el
tratamiento con gossypol, obtenido del aceite crudo de semi-

lla de algodón, que se utiliza como espermicida. Las dosis re-
comendadas oscilan entre 30 y 70 mg/día; como efectos se-
cundarios se han descrito íleo abdominal, xerostomía, eleva-
ción de transaminasas, fatiga, y frecuente hipopotasemia por
pérdida renal de potasio.
Síndrome de Nelson. De forma característica, este síndro-
me aparece después de una suprarrenalectomía total bilate-
ral practicada en un paciente afecto de enfermedad de Cu-
shing. La suprarrenalectomía bilateral puede inducir en
algunos de estos pacientes hipersecreción de ACTH y β-LPH
(lipotropina) y un crecimiento rápido del tumor hipofisario
que, aunque benigno, puede ser agresivo y alcanzar un gran
tamaño. La prevalencia de este síndrome varía desde el 8
hasta el 35% de los casos, siendo más alta en niños. Clínica-
mente se manifiesta por la aparición de una intensa hiperpig-
mentación cutánea y mucosa, cefalalgias, defectos campi-
métricos, en ocasiones afectación de pares craneales y
presencia de un macroadenoma hipofisario, con frecuencia,
invasivo. A veces el tumor hipofisario es un carcinoma. Las
formas de ACTH secretadas en el síndrome de Nelson no di-
fieren de las de los individuos normales, responden con una
elevación a la hipoglucemia insulínica, pero no suelen inhi-
birse con la administración de dexametasona. Al parecer, el
desarrollo de este síndrome puede prevenirse mediante la
irradiación hipofisaria practicada antes de la suprarrenalec-
tomía o inmediatamente después. La extirpación del tumor,
siempre que sea posible, constituye el tratamiento de elec-
ción. Algunos casos responden al tratamiento médico con ci-
proheptadina.
Hiperfunción mineralcorticoide
En la tabla 16.46 se expone la clasificación de la hiperfun-
ción mineralcorticoide o hiperaldosteronismo.
El aumento de producción y secreción de aldosterona de-
bido a una alteración primaria de las células productoras de
aldosterona conduce a la aparición de un hiperaldosteronis-
mo denominado primario, que debe diferenciarse del que se
desarrolla secundariamente a la estimulación del eje renina-
angiotensina por diferentes procesos patológicos extrasupra-
renales.
Hiperaldosteronismo primario
Se considera la causa más común de hipertensión arterial
de origen endocrino y la segunda forma más frecuente de hi-
pertensión arterial curable. La frecuencia de hiperaldostero-
nismo primario en población hipertensa oscilaría entre 0,05 y
0,2%. Representa posiblemente una causa más común de hi-
pertensión arterial de lo que se ha creído hasta ahora.
La secreción excesiva de aldosterona conduce inicialmen-
te a retención renal de sodio, expansión de volumen e hiper-
tensión dependiente del sodio y del volumen, con inhibición
de la ARP. El intercambio aumentado de Na+/K+ en el túbulo
distal conduce a una pérdida de potasio e hidrogeniones,
con aparición de hipopotasemia y alcalosis metabólica. El
aumento de sodio total intercambiable pone en marcha un
mecanismo compensador denominado “escape de sodio”
que facilita la natriuresis y justificaría la ausencia de edemas.
La aldosterona podría tener una acción central que, tal vez,
coadyuva a la aparición de la hipertensión arterial.
Etiología, patogenia y clasificación. Se describen cinco ti-
pos de hiperaldosteronismo primario (tabla 16.46). La forma
clásica y más frecuente es la que obedece a un adenoma cor-
tical productor de aldosterona. Este cuadro se conoce tam-
bién como síndrome de Conn. Comprende entre el 65 y el
88% de los casos, predomina en las mujeres en una propor-
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES
TABLA 16.46. Clasificación del hiperaldosteronismo
Hiperaldosteronismo primario
Adenoma productor de aldosterona
Adenoma estimulable por el sistema renina-angiotensina
Hiperaldosteronismo idiopático
Hiperaldosteronismo sensible a los glucocorticoides (tipo I)
Hiperaldosteronismo insensible a los glucocorticoides
(tipo II)
Carcinoma
Producción ectópica de aldosterona
Hiperaldosteronismo secundario
ción 3:1 y aparece entre la tercera y la quinta décadas de la
vida. Una segunda variedad de adenoma presenta la caracte-
rística de que la secreción de aldosterona es capaz de res-
ponder a la estimulación por el sistema renina-angiotensina y
aún presentar hiperrespuestas a la perfusión de angiotensina
II. En algunas series este tipo de tumor llega a representar al
menos un tercio de todos los adenomas. El carcinoma es una
causa muy rara de hiperaldosteronismo, y sería responsa-
ble del 1-4% de los casos. En las etapas avanzadas de su evo-
lución suelen presentar además secreción aumentada de
glucocorticoides y andrógenos suprarrenales. El hiperaldoste-
ronismo idiopático, también denominado aldosteronismo pri-
mario, se caracteriza por la existencia de hiperplasia bilateral
(en raras ocasiones unilateral) micronodular y macronodu-
lar. Comprende el 25% de los casos de hiperaldosteronismo
primario y constituye un grupo heterogéneo. En estos casos
la suprarrenalectomía total bilateral es casi siempre ineficaz
y no corrige la hipertensión.
En 1966 se describió una variedad familiar de aldosteronis-
mo primario por hiperplasia, en la que la producción de al-
dosterona puede ser inhibida mediante la administración de
glucocorticoides, a la que se denominó hiperaldosteronismo
sensible a los glucocorticoides o tipo I; tiene herencia domi-
nante y su presentación es rara. En este subtipo se ha com-
probado una mutación de los genes CYP11B1 y CYP11B2 que
codifican las enzimas que catalizan la producción de cortisol
en la zona fascicular y la de aldosterona en la zona glomeru-
lar, resultando un gen híbrido que cataliza la síntesis de al-
dosterona, pero muy sensible a la ACTH, con lo cual niveles
normales de ésta conducen a una producción excesiva de al-
dosterona. En estos casos, la secreción de aldosterona no
responde a la angiotensina y, en cambio, hay una produc-
ción aumentada de 18-oxocortisol y 18-hidroxicortisol (“este-
roides híbridos”). Recientemente se ha descrito una segunda
forma familiar de aldosteronismo primario o tipo II por hiper-
plasia, si bien también puede cursar con adenomas. Esta for-
ma no se inhibe con glucocorticoides y parece ser más fre-
cuente que el tipo I. Finalmente, muy rara vez algunos
carcinomas indiferenciados (ováricos) pueden cursar con
producción ectópica de aldosterona. El tipo histológico descri-
to con mayor frecuencia es el tumor de células de Sertoli-
Leydig (arrenoblastoma).
Anatomía patológica. La mayoría de los adenomas produc-
tores de aldosterona son unilaterales, más a menudo locali-
zados en el lado izquierdo, de tamaño inferior a 2 cm y mu-
chas veces detectables con TC o RM. Están formados en su
mayoría por células semejantes a las de la zona fascicular o
con características intermedias entre las de las zonas fascicu-
lar y glomerular (células híbridas). La zona cortical glomeru-
lar no tumoral aparece con frecuencia hiperplásica. Los car-
cinomas son muy poco frecuentes; suelen ser más grandes
que los adenomas y no presentan características histológi-
cas que los diferencien de los restantes carcinomas suprarre-
nales, funcionantes o no.
En el hiperaldosteronismo idiopático, los cambios obser-
vados en las suprarrenales son muy variables. Suele encon-
trarse una hiperplasia de las células de la glomerular, inclu-
yendo casos con micronódulos o con micronódulos y
macronódulos corticales. Estos nódulos están formados por
2135
ENDOCRINOLOGÍA
células que con el microscopio electrónico aparecen carga-
das de lípidos. En las formas familiares tipo I hay hiperplasia
de las células de la zona fascicular; pueden formarse tam-
bién nódulos pero no adenomas. En las formas familiares
tipo II existe hiperplasia, aun cuando también pueden desa-
rrollarse adenomas.
Cuadro clínico. Los pacientes suelen consultar por hiper-
tensión arterial variable, raras veces maligna. Es una hi-
pertensión dependiente del sodio y del volumen, que en su
evolución adquiere las características de la hipertensión
esencial con aumento de la resistencia vascular periférica.
En algunas enfermas puede existir el antecedente de hiper-
tensión gestacional. La hipopotasemia está presente en el 80-
90% de los casos y se produce por pérdida renal de potasio,
que es tanto mayor cuanto más elevada es la ingesta de so-
dio.
Las manifestaciones clínicas de la hipopotasemia depen-
den de su intensidad y de la alcalosis metabólica, las cuales
estarán sobre todo en relación con las pérdidas renales de
potasio e hidrogeniones y con la ingesta de sal. Suele haber
cefalalgias, poliuria y polidipsia nocturnas por tubulopatía hi-
popotasémica, debilidad muscular, parálisis intermitente,
arritmias, taquicardia ventricular, alteraciones electrocardio-
gráficas con hipertrofia ventricular izquierda y cambios debi-
dos a la hipopotasemia. La intolerancia a la glucosa con in-
sulinopenia aparece en más del 50% de los casos, pero el
desarrollo de una diabetes mellitus se produce sólo en pa-
cientes genéticamente predispuestos. Puede presentarse una
resistencia a la acción de la vasopresina y, si la alcalosis me-
tabólica es intensa, aparecen parestesias y cuadros de teta-
nia con signos de Chvostek y Trousseau.
Diagnóstico. Debe sospecharse en pacientes hipertensos
que desarrollan una hipopotasemia con la administración de
diuréticos y que se mantiene aun después de interrumpirlos.
También en pacientes a los que después de una ingesta ele-
vada de sodio durante 3 o 4 días se les induce una hipopota-
semia. Los valores de potasio varían mucho, pero suelen ser
inferiores a 3,5 mEq/L (3,5 mmol/L). Cuando en presencia de
una hipopotasemia moderada (no inferior a 3 mEq/L [3
mmol/L]) y con una ingesta adecuada de sal, la eliminación
de potasio en orina de 24 h es superior a 30 mEq/L (30
mmol/L), puede afirmarse que existe una actividad mineral-
corticoide aumentada. El diagnóstico de hiperaldosteronis-
mo primario puede confirmarse con la demostración de un
aumento de la concentración plasmática de aldosterona y la
inhibición de ARP. La relación entre los niveles plasmáticos
de aldosterona y de renina está elevada y suele superar el va-
lor de los 20-25, lo cual es diagnóstico. Antes de proceder a
estas determinaciones y a cualquier otra prueba diagnóstica
hay que suprimir la administración de diuréticos por lo me-
nos durante 4 semanas. La espironolactona debería interrum-
pirse 6 semanas antes, y los bloqueadores beta, 7 días antes.
La dieta debe contener más de 120 mEq/L día (120 mmol/L)
de sodio.
El diagnóstico definitivo se establece mediante la práctica
de pruebas destinadas a demostrar que la hiperfunción glan-
dular es independiente de los estímulos fisiológicos. Así, es
útil la comprobación de que la ARP no es estimulable con
2 h de ortostatismo y administración de furosemida. Otra
prueba utilizada consiste en la administración de solución
salina isotónica (para aumentar el volumen extracelular),
por vía intravenosa a razón de 300-500 mL/h, durante 4 h. En
estos enfermos, tal sobrecarga no consigue reducir las con-
centraciones plasmáticas aumentadas de aldosterona. En ca-
sos dudosos puede ser útil la prueba del captopril. La admi-
nistración de 25 mg de este inhibidor de ECA produce a las
2 h una disminución de la secreción de aldosterona en indi-
viduos normales; en cambio, no tiene efecto alguno en pa-
cientes con hiperaldosteronismo primario.
En cuanto al diagnóstico etiológico, la distinción funda-
mental debe hacerse entre un adenoma productor de aldos-
2136
terona y las diferentes formas de hiperaldosteronismo idio-
pático. La determinación de la 18-hidroxicorticosterona en
plasma puede ser útil, ya que en general los pacientes porta-
dores de un adenoma productor de aldosterona presentan
valores en decúbito superiores a 100 ng/dL (3.584 pmol/L);
en cambio, los pacientes con hiperaldosteronismo idiopático
tienen valores inferiores. Aun cuando la renina está inhibida,
el ortostatismo puede provocar una ligera elevación de la re-
nina que llega a ser suficiente para elevar las concentracio-
nes de aldosterona en enfermos con hiperaldosteronismo
idiopático; en cambio, en los pacientes portadores de adeno-
ma con este estímulo no solamente no aumenta, sino que
puede producirse una disminución paradójica de la aldoste-
rona.
Los pacientes portadores de adenoma muestran una elimi-
nación urinaria elevada de esteroides híbridos (18-oxocorti-
sol y 18-hidroxicortisol). Su presencia permite sospechar la
existencia de una esteroidogénesis alterada en estos tumo-
res. En el hiperaldosteronismo idiopático no familiar, la eli-
minación urinaria de estos esteroides es normal. Las formas
de aldosteronismo familiar tipo I suelen cursar también, al
igual que los adenomas, con una disminución ortostática de
aldosterona y una eliminación urinaria elevada de esteroides
híbridos. En estos casos, la administración de 1 mg de dexa-
metasona a medianoche y de 0,5 mg a las 6.00 horas reduce
los niveles matutinos de aldosterona a cifras inferiores a
5 mg/dL (138 pmol/L). Una relación de aldosterona en san-
gre de venas suprarrenales derecha e izquierda superior a
10:1 se considera diagnóstica de adenoma.
Las técnicas de imagen, especialmente la TC y la RM, son
útiles para la localización de tumores suprarrenales. Hay que
tener en cuenta, sin embargo, que se detectan adenomas su-
prarrenales no funcionantes hasta en el 1% de los pacientes
en los que se practica una TC. De ahí que su precisión diag-
nóstica sea sólo del 70%. La existencia de nódulos corticales
no hiperfuncionantes similares a los adenomas es también
relativamente común en ancianos. La presencia de nódulos
inferiores a 1 cm es más frecuente en pacientes hipertensos
(68% de los casos) que en individuos normales (42%). Tam-
bién se ha utilizado la gammagrafía con yodometilnorcoles-
terol, después de un pretratamiento con dexametasona para
evitar la captación del trazador en el tejido no adenomatoso
y la administración de yodo para proteger el tiroides. En el
adenoma la captación es unilateral y en el hiperaldosteronis-
mo idiopático no hay lateralización en la captación. Los car-
cinomas suelen presentar hipopotasemia e hipertensión más
grave, un tamaño generalmente mayor que los adenomas
y concentraciones mucho más elevadas de aldosterona y
DOCA.
Diagnóstico diferencial. En un paciente que consulta por
hipertensión arterial es obligado descartar, en primer lugar,
la existencia de estenosis de la arteria renal, feocromocito-
ma, síndrome de Cushing e hiperaldosteronismo primario,
para los cuales existen posibilidades terapéuticas de cura-
ción en la mayoría de los casos. La historia clínica, la explo-
ración y los datos de laboratorio permitirán establecer el
diagnóstico.
La comprobación de una ARP elevada en un enfermo hi-
pertenso puede ser reflejo de la existencia de una hiperten-
sión renovascular, uso de diuréticos o de inhibidores de la
ECA, seguimiento de una dieta pobre en sal o de un raro tu-
mor secretor de renina. A la inversa, una ARP disminuida
será un hallazgo constante en la hipertensión del síndrome
de Cushing, en casos de administración exógena de fludro-
cortisona (pomadas, inhalación nasal), de 11-DOCA u otros
mineralcorticoides. Lo mismo ocurre con la ingestión de re-
galiz, el uso de tabaco para mascar y la administración de
preparados como la carbenoxolona utilizados en pacientes
con úlcera péptica, que contienen ácido glicirricínico y áci-
do glicirretínico (su producto de hidrólisis). Estos ácidos
inhiben la enzima 11-β-deshidrogenasa hidroxiesteroide, en-
cargada de convertir el cortisol con actividad mineralcorti-

coide en cortisona, que carece de ella. Debido a la analogía
estructural entre receptor glucocorticoide y mineralcorticoi-
de, en estas condiciones el cortisol se encuentra a concentra-
ciones mucho más altas que la aldosterona, actúa sobre el ri-
ñón y, a través del receptor mineralcorticoide, produce un
aumento del volumen extracelular con hipertensión, pérdida
renal de potasio, hipopotasemia e inhibición del sistema re-
nina-angiotensina-aldosterona. La interrupción de la adminis-
tración de mineralcorticoides o de la ingestión de regaliz
revierte el trastorno. En el síndrome de Liddle aparece hiper-
tensión arterial con hipopotasemia, como consecuencia de
una tubulopatía distal que hiperabsorbe sodio y secreta pota-
sio e hidrogeniones. La producción de aldosterona es míni-
ma. Estos pacientes responden a la administración de triam-
tereno, pero no a la espironolactona.
Tratamiento. En caso de adenoma productor de aldostero-
na, previo tratamiento con espironolactona, dieta pobre en
sal y suplementos de potasio para normalizar la hipopotase-
mia, se practica la extirpación quirúrgica por vía posterior y,
si es posible, mediante cirugía laparoscópica. En el 70% de
los casos se normaliza la presión arterial después de la inter-
vención y a los 5 años el 53% de los pacientes mantienen va-
lores tensionales normales. La hipopotasemia se normaliza
de forma permanente.
En el hiperaldosteronismo idiopático en general no se in-
dica la suprarrenalectomía bilateral total. En algunos pacien-
tes se ha recomendado practicar una suprarrenalectomía
subtotal para reducir la cantidad de tejido cortical y, poste-
riormente, administrar espironolactona a dosis bajas. Mu-
chos de estos pacientes responden bien a la administración
de amilorida (diurético que retiene potasio), de forma que la
dosis de 20-40 mg puede normalizar los niveles de potasio.
También con espironolactona, a dosis iniciales de 200-400
mg/día, se alcanza la normopotasemia. Con estos tratamien-
tos sólo el 30-40% de los pacientes consiguen normalizar la
presión arterial. Se consigue un mejor control sobre la hiper-
tensión con la administración de maleato de enalapril y otros
inhibidores de la ECA. En los casos de hiperaldosteronismo
que se inhibe con glucocorticoides, se administrará dexame-
tasona, en las dosis más próximas a las fisiológicas (0,5 mg
por la mañana y 0,25 por la noche). En las formas familiares
tipo II, en las que pueden desarrollarse adenomas, el trata-
miento es quirúrgico. En estos casos está indicado realizar
determinaciones de aldosterona en otros miembros de la fa-
milia si son hipertensos. El carcinoma productor de aldoste-
rona tiene mal pronóstico. Su tratamiento consiste en la exé-
resis del tumor, siempre que sea posible. Como tratamiento
postoperatorio se han recomendado mitotano, amominoglu-
tetimida, espironolactona y cisplatino.
Otras formas de hiperfunción
mineralcorticoide
En este apartado hay que incluir los raros tumores produc-
tores de 11-DOCA, esteroide que se sintetiza en las zonas glo-
merular y fascicular. Pueden ser adenomas o carcinomas y
cursan con retención de sodio y agua, lo que conduce a una
expansión del volumen extracelular, hipertensión e hipopota-
semia. La ARP y la aldosterona están disminuidas, los niveles
de cortisol son normales o bajos, pero hay grandes elevacio-
nes de la concentración de DOCA y corticosterona. Estos tu-
mores suelen tener un tamaño mayor que los adenomas pro-
ductores de aldosterona. Su tratamiento es quirúrgico y se
recomienda terapéutica preoperatoria con espironolactona.
Se comprueban elevaciones de la 11-DOCA en formas de
hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 17-α-hidroxi-
lasa y de 11-β-hidroxilasa, con afectación de la síntesis de
cortisol. Bajo la estimulación de ACTH aumenta la síntesis
de otros esteroides como la DOCA, que pueden causar hiper-
tensión arterial e hipopotasemia.
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES
Hiperaldosteronismo secundario
Es inducido por estimulación directa o indirecta de la cor-
teza suprarrenal a través del sistema renina-angiotensina-
aldosterona.
En el síndrome de Bartter existiría un hiperaldosteronismo
secundario por estimulación directa. Este cuadro suele mani-
festarse en la infancia y se caracteriza por una hiperplasia de
las células yuxtaglomerulares con elevación de los valores
de renina y aldosterona (hiperaldosteronismo hiperreninémi-
co). Cursa con hipopotasemia, alcalosis metabólica y presión
arterial normal. Como consecuencia de una disfunción en la
rama descendente del asa de Henle, se produciría una re-
ducción inicial del volumen extracelular que actuaría como
estímulo sobre el aparato yuxtaglomerular. Una descarga au-
mentada de cloruro sódico en los túbulos colectores estimu-
laría la eliminación de potasio, sumándose a la acción de la
aldosterona estimulada por la renina. El resultado final sería
la aparición de hipopotasemia por pérdida de potasio y alca-
losis metabólica por eliminación aumentada de hidrogenio-
nes. En este síndrome hereditario, con herencia autosómica
recesiva y mayor penetrancia en el sexo masculino, existe
una producción aumentada de cininas y prostaciclina, que
sería responsable de la falta de respuesta presora vascular a
la angiotensina. Estos pacientes presentaban un defecto de
concentración resistente a la ADH, con poliuria, debilidad
muscular y, en ocasiones, síntomas y signos de hipocalcemia
por alcalosis metabólica. No hay edemas y la presión arterial
es normal. Las concentraciones urinarias de potasio son su-
periores a 20 mEq/L (20 mmol/L). Su tratamiento consiste en
la administración de suplementos de potasio y magnesio. El
propranolol, la espironolactona, los inhibidores de las prosta-
glandinas y el captopril facilitan el control de las manifesta-
ciones clínicas.
En los casos de tumores de células yuxtaglomerulares y
otras neoplasias del riñón, del pulmón y hemangiopericito-
mas, secretores de cantidades elevadas de renina, se produ-
ce también una estimulación directa de la zona glomerular
de la corteza suprarrenal.
Una estimulación indirecta del aparato yuxtaglomerular,
que en ocasiones conduce a una hiperplasia de las células
yuxtaglomerulares, puede ser inducida en determinadas si-
tuaciones fisiológicas, como ingesta excesiva de potasio, pér-
didas de sodio o ingesta de dietas hiposódicas. Durante la
gestación, la secreción de aldosterona también aumenta y al-
canza un máximo en el tercer trimestre, probablemente debi-
do a una disminución de la presión arterial.
La hipertensión renovascular (por estenosis de la arteria
renal y la isquemia renal consiguiente) induce un hiperal-
dosteronismo secundario con hipertensión arterial.
La insuficiencia cardíaca congestiva puede cursar con un
hiperaldosteronismo secundario, debido a una perfusión re-
nal disminuida que estimularía el sistema renina-angiotensi-
na. En la cirrosis hepática y en otras enfermedades asociadas
con ascitis y/o anasarca, la disminución del volumen intra-
vascular aumenta la renina y la aldosterona. Esta última pue-
de alcanzar concentraciones muy altas por un aclaramiento
disminuido asociado.
El tratamiento del hiperaldosteronismo secundario no
siempre es necesario, ya que en muchos casos constituye
una adaptación fisiológica beneficiosa. En otros casos en los
que hay una retención excesiva de sodio o unas pérdidas pa-
tológicas de potasio, será necesario el tratamiento con espi-
ronolactonas o inhibidores de la ECA.
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Hiperfunción androgénica
Las formas más frecuentes de hiperfunción androgénica
son las congénitas que se deben a defectos enzimáticos (véa-
se Trastornos de diferenciación sexual). Aparte de ellos, exis-
ten cuadros más raros de hiperandrogenismo producidos por
adenomas o carcinomas suprarrenales, secretores de andró-
genos. Con frecuencia se trata de carcinomas de gran tama-
ño, a menudo con focos de necrosis e invasión vascular. Los
adenomas están formados por células “compactas” que re-
cuerdan las células de la zona reticular hipertrófica o las cé-
lulas de la corteza fetal. Suelen presentar pleomorfismo celu-
lar con núcleos hipercromáticos.
Pueden presentarse a cualquier edad. Los carcinomas son
más frecuentes en pacientes jóvenes. El signo más destacado
es la aparición súbita de hirsutismo, que progresa rápida-
mente en intensidad, acompañado de oligomenorrea prime-
ro y de amenorrea después y un cuadro de virilización pro-
gresivo con hipertrofia del clítoris, cambio del tono de la voz,
aumento de la musculatura y calvicie. La comprobación de
niveles plasmáticos aumentados de andrógenos suprarrena-
les (DHEA y DHEA-S, principalmente), junto con la clínica
característica suelen ser suficientes para orientar el diagnósti-
co. La aplicación de métodos no invasivos para establecer la
localización del tumor (ecografía, TC o RM) permitirá confir-
mar el diagnóstico. El tratamiento es quirúrgico, con extirpa-
ción del tumor siempre que sea posible. En caso de carci-
noma suprarrenal, después de la exéresis del tumor, está
indicado el tratamiento con mitotano a las máximas dosis to-
lerables.
Incidentalomas suprarrenales
Reciben este nombre los tumores suprarrenales no funcio-
nantes que se encuentran en pacientes asintomáticos y con
niveles hormonales normales. La aplicación cada vez más
generalizada de técnicas de imagen, como ecografía, TC o
RM con un poder de resolución progresivamente más poten-
te, descubre con frecuencia creciente masas suprarrenales
anormales de hasta 0,5 cm de diámetro en individuos por
otra parte asintomáticos. Su frecuencia parece aumentar con
la edad, y después de los 40 años, aproximadamente, el 0,5-
1% de la población podría presentarlos. Estos datos se acer-
can a los obtenidos en estudios necrópsicos, en los que se
2138
comprueba en alrededor del 50% agrandamientos de una o
ambas suprarrenales, así como formaciones nodulares y tu-
mores suprarrenales superiores a 1 cm de diámetro en el 2-
9% de los casos. Estos hallazgos contrastan con la baja inci-
dencia de tumores suprarrenales funcionantes.
En los individuos portadores de incidentalomas debería
descartarse siempre una producción hormonal patológica.
Se han descrito casos con secreción patológica de cortisol,
pero en cantidades insuficientes como para producir un sín-
drome de Cushing clínicamente aparente, aunque capa-
ces de inhibir funcionalmente la glándula contralateral. Algu-
nos de estos pacientes presentaban hipertensión arterial,
obesidad difusa o diabetes mellitus tipo II. Basándose en es-
tos hallazgos, algunos autores recomiendan la práctica de la
prueba de inhibición con dexametasona.
La mayoría de los incidentalomas son adenomas benignos
no funcionantes, pero también puede tratarse de carcino-
mas. Para establecer el diagnóstico es útil la biopsia percutá-
nea bajo exploración ecográfica, si el paciente es delgado.
Desgraciadamente no siempre es posible distinguir una le-
sión maligna por criterios histológicos. En razón de esta difi-
cultad, se ha recomendado el tratamiento quirúrgico para los
tumores de 3 cm o más. Los inferiores a 3 cm deberían con-
trolarse periódicamente por TC o RM, para seguir muy de
cerca su evolución, extirpándolos si se comprueba aumento
de tamaño.
Bibliografía especial
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Médula suprarrenal
Además de constituir el SNS, el tejido cromafín se encuen-
tra ampliamente disperso por el organismo. La médula supra-
renal representa su localización más importante. El sistema
cromafín está formado por células neuroendocrinas, es de-
cir, derivadas de la cresta neural, que producen catecolami-
nas: adrenalina, noradrenalina y dopamina, así como otros
péptidos. En el adulto, el tejido cromafín es especialmente
abundante a lo largo de las fibras del plexo hipogástrico infe-
rior y entre las fibras nerviosas del plexo sacro y en el deno-
minado órgano de Zuckerkandl localizado habitualmente en
el origen de la arteria mesentérica inferior.

Biosíntesis y metabolismo de las catecolaminas
Las catecolaminas son sintetizadas a partir del aminoáci-
do tirosina procedente de la dieta o de la hidroxilación de
la fenilalanina. Por acción de la tirosina-hidroxilasa, la tirosi-
na se transforma en dihidroxifenilamina ( L-DOPA) y, poste-
riormente, en dopamina por acción de la DOPA-descarboxi-
lasa (fig. 16.81). La dopamina pasa a unos gránulos de
depósito, donde sufre una hidroxilación sobre el carbono
beta de la cadena lateral por acción de la dopamina-β-hidro-
xilasa y se convierte en noradrenalina. Ésta es liberada en
las terminaciones nerviosas de las neuronas simpáticas pos-
ganglionares. En la médula suprarrenal, la noradrenalina se
convierte en adrenalina por acción de la enzima feniletano-
lamina-n-metiltransferasa y queda almacenada en vesículas
secretoras. Los gránulos de depósito contienen las catecola-
minas, ATP, proteína relacionada con la PTH (PTHrP) y
otras proteínas que se conocen como cromograninas. La
cromogranina A es una proteína de 439 aminoácidos codifi-
cada en el cromosoma 14. Su determinación podría ser de
utilidad en el diagnóstico de algunos tumores endocrinos.
El contenido de los gránulos es liberado por exocitosis, y
las catecolaminas pasan directamente a la circulación. La
noradrenalina del plasma procede casi exclusivamente de
las terminaciones simpáticas posganglionares y sólo el 2%
proviene de la médula; en cambio, toda la adrenalina circu-
lante procede de la médula suprarrenal. En el plasma, las
concentraciones de noradrenalina son casi 10 veces superio-
res a las de adrenalina, mientras que en la médula suprarre-
nal normal la concentración de adrenalina es 4 veces supe-
rior a la de noradrenalina.
Existen tres sistemas enzimáticos que intervienen en la de-
gradación metabólica de las catecolaminas (fig. 16.81). Estos
sistemas son el de la monoaminoxidasa (MAO), el sistema
catecol-O-metiltransferasa (COMT) y los sistemas de conjuga-
ción con ácido sulfúrico y glucurónico. En orina se encuen-
tra el ácido vanililmandélico (AVM), que representa el 30%
de las catecolaminas del plasma. El 23% de la noradrenalina
plasmática se elimina en forma de 3-4 deshidrofeniletilglicol
(DOPEG) libre y conjugado (se trata de un metabolito inter-
medio marcador del metabolismo presináptico), el 20% en
forma de normetanefrina libre y conjugada, el 8% como nor-
adrenalina conjugada y el 5% en forma libre. La relación en-
tre la eliminación urinaria de noradrenalina y DOPEG puede
ser útil en el diagnóstico del feocromocitoma.
TIROSINA
HO
Tirosina hidroxilasa
DOPA HO
HO
Dopa decarboxilasa
DOPAMINA
HO
HO
Dopamina-β-hidroxilasa
NORADRENALINA
HO
HO –CHOH – CH2 – NH2
PNMT
HO
MAO
HO
MAO
HO
Fig. 16.81. Biosíntesis y metabolismo –CHOH – CH2 – NH
HO
de las catecolaminas. PNMT: feniletanola-
mino-N-metiltransferasa; MAO: monoami- ADRENALINA
noxidasa; COMT: catecol-O-metiltransfe-
rasa.
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES
Las catecolaminas liberadas a la circulación en forma li-
bre presentan un rápido aclaramiento (pocos minutos); en
su forma conjugada tienen una vida media de 30 min a va-
rias horas. Alteraciones pequeñas de la función renal alargan
su vida media. Es aconsejable, por tanto, medir los niveles de
catecolaminas libres en plasma y, muy especialmente, cuan-
do se determina la respuesta de éstas en la prueba de la clo-
nidina.
Efectos biológicos de las catecolaminas
Las catecolaminas regulan importantes funciones celula-
res y desarrollan respuestas orgánicas, especialmente meta-
bólicas y hemodinámicas, que son mediadas por receptores
adrenérgicos localizados en la membrana celular. Existen
dos tipos fundamentales de receptores adrenérgicos, alfa y
beta (α y β), los cuales se subdividen a su vez en α1, α2, y β1
y β2. Los efectos metabólicos de las catecolaminas son muy
variados: estimulan la lipólisis, la glucólisis, la cetogénesis, la
movilización de aminoácidos y, a través de receptores β, esti-
mulan directamente la producción hepática de glucosa y dis-
minuyen su captación tisular con elevación de la glucemia, a
lo que contribuyen indirectamente inhibiendo la secreción
de insulina a través de receptores α2. Los efectos hemodiná-
micos de las catecolaminas son muy importantes, pues au-
mentan la fuerza y la frecuencia de las contracciones del
miocardio a través de receptores β. A través de receptores α,
las catecolaminas sobre todo la noradrenalina, provocan au-
mento de la resistencia vascular y de la presión arterial sistó-
lica y diastólica. La adrenalina, que tiene mayor afinidad por
los receptores adrenérgicos β2, produce aumento de la pre-
sión sistólica pero no de la diastólica, e incremento de la fre-
cuencia cardíaca.
Exploración funcional de la médula
suprarrenal
La determinación de catecolaminas plasmáticas por méto-
dos sensibles que miden la fracción libre (radioenzimáticos
o por cromatografía líquida a alta presión) es útil en el estu-
dio funcional de la médula suprarrenal. Es necesario realizar
su determinación en condiciones muy bien estandariza-
das: paciente en ayuno, después de permanecer en reposo
NH2
–CH2 – CH – COOH
NH2
–CH2 – CH – COOH
–CH2 – CH2 – NH2
NORMETANEFRINA
CH3O
HO –CHOH – CH2 – NH2
COMT
MAO CH3O
–CHOH – COOH MAO HO –CHOH – COOH
COMT
CH3 METANEFRINA
CH3O CH3
COMT
HO –CHOH – CH2 – NH2
ÁCIDO VANILMANDÉLICO
2139
ENDOCRINOLOGÍA
30 min en decúbito supino y colocación de una aguja fina
tipo “palomita” 20 min antes de proceder a la extracción de
sangre. Debe prohibirse la ingestión de café o té y fumar por
lo menos durante 3 h antes de la prueba. Con métodos radio-
enzimáticos, los valores normales de noradrenalina son de
218 ± 92 (DE) pg/mL (1,29 ± 0,5 mmol/L) y los de adrenalina
de 42 ± 18 (DE) pg/mL (229 ± 98 pmol/L), si bien cada labo-
ratorio tiene que establecer sus propias cifras de normalidad.
Muchos fármacos aumentan su concentración: metildopa, L-
DOPA, proclorperazina, anfetaminas y supresión súbita de
clonidina; por el contrario, la administración de clonidina
disminuye su concentración.
La determinación de catecolaminas urinarias y sus metabo-
litos constituye otra prueba funcional. Se recomienda la me-
dición de las catecolaminas y dos de sus metabolitos, meta-
nefrinas totales y AVM en orina de 24 h, o bien en muestras
de orina de 1 h obtenidas al azar. El valor normal de cateco-
laminas totales en orina es inferior a 100 µg/24 h (< 590
nmol/día), el de metanefrinas menor de 1 mg/24 h (5,5
µmol/día) y el de AVM inferior a 6,8 mg/24 h (35 µmol/día).
Es necesario que la recogida de orina sea adecuada, lo cual
se confirma midiendo la cantidad de creatinina excretada.
Se deben suprimir los fármacos que puedan interferir en su
determinación: metildopa, L-DOPA, proclorperazina y anfeta-
minas (para la determinación de catecolaminas), inhibido-
res de la MAO, labetalol, clofibrato, ácido nalidíxico y con-
trastes radiográficos (para la determinación de metanefrinas)
y clorpromazina, ácido nalidíxico, guayacolato de glicerol,
metocarbamol, inhibidores de la MAO y contrastes radiográ-
ficos (para la determinación de AVM). En todos los casos
hay que evitar la ingesta de clonidina.
Para las pruebas de estimulación y de inhibición, véase
‘‘Diagnóstico’’ de Feocromocitoma.
Feocromocitoma
Tumor productor de catecolaminas, derivado de las célu-
las cromafines y que, de forma característica, es una causa
de hipertensión arterial. Aunque se estima que sólo el 0,1%
de los pacientes con hipertensión arterial diastólica tienen
feocromocitoma, la hipertensión arterial es un trastorno tan
frecuente (15-40% de la población general), que es fácil com-
prender las importantes implicaciones que su diagnóstico
precoz y tratamiento correcto comportan. Con todo, es un tu-
mor raro, pues estudios necrópsicos no seleccionados en-
cuentran una prevalencia del 0,09%, mientras que en pobla-
ción diabética sería más alta, del 0,13%.
Puede presentarse a cualquier edad, pero es más frecuen-
te entre los 30 y los 50 años y raro después de los 60. Parece
existir un ligero predominio en las mujeres, pero los tumores
que aparecen en niños y los de localización torácica son
más frecuentes en los varones. Aproximadamente en el 90%
de los casos, el tumor se desarrolla en la médula suprarrenal,
y en los restantes, la localización es extrasuprarrenal. En ni-
ños, la distribución entre suprarrenales y extrasuprarrenales
es casi igual.
Etiopatogenia. El término feocromocitoma debería reservar-
se para los tumores de la médula suprarrenal, y el de para-
ganglioma para los extramedulares que se desarrollan a par-
tir de las células neuroendocrinas del paraganglio simpático.
Sin embargo, la tendencia general es a utilizar para estos últi-
mos la denominación de feocromocitomas extramedulares,
siempre que presenten evidencia clínica de hipersecreción
de catecolaminas y una reacción cromafín positiva.
Pueden presentarse en forma hereditaria, aislados o, lo
que es más frecuente, asociados con otras neoplasias for-
mando parte de los síndromes de MEN tipos II, IIb o III. En el
33% de los casos el tumor es multicéntrico. También se ha
2140
descrito asociado con facomatosis neurocutáneas familiar o
esporádica. Así, se da en pacientes con neurofibromatosis
(1%), en la enfermedad de Von Hippel-Lindau (10%), en el
síndrome de Sturge-Weber y en enfermos con schwannomas
solitarios, meningiomas o astrocitomas.
La producción y la liberación excesivas de catecolaminas
por el tumor son responsables de los cambios hemodinámi-
cos y metabólicos que presentan los pacientes. Los tumores
extrasuprarrenales producen exclusivamente noradrenalina,
con excepción de los que se localizan en el órgano de Zuc-
kerkandl y algún raro tumor intratorácico. Los tumores supra-
renales sintetizan noradrenalina y adrenalina con predomi-
nio de la primera, a pesar de que la médula suprarrenal
normal contiene un 85% de adrenalina. El nivel de produc-
ción y liberación de catecolaminas depende de la dotación
enzimática del tumor. Si la tasa de conversión intratumoral
de catecolaminas a metabolitos es muy alta, el tumor secre-
tará sobre todo metabolitos inactivos con escasas manifesta-
ciones clínicas.
La hipertensión arterial se debería a la vasoconstricción in-
ducida por la noradrenalina a través de la estimulación de
los receptores α1. Las crisis hipertensivas paroxísticas serían
la consecuencia de una liberación súbita y muy elevada de
noradrenalina. Estos tumores no están inervados y, por tanto,
la liberación de catecolaminas no se produce por estímulos
neurógenos, sino que obedecería a cambios en el flujo san-
guíneo, compresión directa y por acción de gran cantidad de
fármacos. En estos tumores se han encontrado receptores
para el glucagón que explicarían la inducción de crisis paro-
xísticas hipertensivas, a veces de varias horas después de su
administración. En los raros tumores en los que hay un pre-
dominio de liberación de adrenalina, por estimulación de
los receptores betadrenérgicos, se produce una hipotensión
arterial secundaria a una extensa vasodilatación periférica.
También se ha descrito hipotensión en tumores en los que la
secreción de noradrenalina era superior a la de la adrenali-
na, con valores de relación adrenalina/noradrenalina de 0,2-
0,7. En estos casos, la vasoconstricción inducida por la nor-
adrenalina a través de los receptores α1 conduciría a una
redistribución de líquidos, alteración en la permeabilidad ca-
pilar y reducción del volumen intravascular; la consiguiente
relajación del tono vascular con expansión del espacio vas-
cular conducirían a la hipotensión. Podría contribuir tam-
bién una reducción del gasto cardíaco secundario a la de-
presión miocárdica inducida por la noradrenalina. Una
reducción del volumen plasmático por la vasoconstricción
sostenida y una posible pérdida de tono de los receptores
posturales podrían estar implicados en la aparición de cua-
dros de hipotensión ortostática. La secreción excesiva de
adrenalina estimularía, a través de los receptores beta, la
producción hepática de glucosa e inhibiría, a través de los
receptores alfa, la secreción de insulina responsable de
trastornos en el metabolismo hidrocarbonado. Asimismo, la
adrenalina originaría, por estimulación betadrenérgica, ta-
quicardia y otras múltiples manifestaciones metabólicas.
Además de producir catecolaminas, estos tumores son ca-
paces de sintetizar diferentes péptidos ectópicos o eutópicos
que raras veces producen efectos clínicamente detectables.
Se han descrito: síndrome de Cushing por síntesis de ACTH
ectópica, síndrome de Verner-Morrison por producción de
polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) e hipercalcemias por
producción de PTH-rp identificada como principal factor hu-
moral causal en el desarrollo de las hipercalcemias neoplási-
cas, aun cuando también puede ser debida al aumento de
secreción de PTH por estimulación adrenérgica. Se ha com-
probado la presencia en estos tumores de neuropéptido Y,
somatostatina y de cromograninas. La determinación de cro-
mogranina A depositada y liberada junto con las catecolami-
nas medulares podría tener utilidad en el diagnóstico de tu-
mores endocrinos y sobre todo en los MEN, pero su utilidad
es muy limitada en el diagnóstico del feocromocitoma.
Anatomía patológica. El tamaño de los feocromocitomas es

muy variable. En las glándulas suprarrenales oscilan entre 3 y
5 cm; los extrasuprarrenales, situados en el retroperitoneo, al-
canzan como promedio, un tamaño de 10 cm. Los tumores
que cursan con manifestaciones clínicas francas tienden a
ser más pequeños que los que dan poca o ninguna clínica.
El feocromocitoma es un tumor parcial o totalmente en-
capsulado, muy vascularizado, que con cierta frecuencia
presenta zonas hemorrágicas. Los tumores de gran tamaño
muestran necrosis hemorrágica y degeneración quística. Es-
tán formados por una proliferación de células neuroendocri-
nas de citoplasma basófilo o eosinófilo, pleomórficas, de ta-
maño muy variable, dispuestas en nidos separados por una
delicada estroma fibrovascular. Con el microscopio electró-
nico se comprueba que estas células presentan gránulos de
secreción electrodensos, revestidos por una membrana. Es-
tos gránulos contienen catecolaminas y cromogranina, que
pueden ser demostrados mediante técnicas inmunohistoquí-
micas.
El 10% de los feocromocitomas son malignos. Por lo gene-
ral, aunque no siempre, son grandes y con áreas más exten-
sas de necrosis que los tumores benignos. Las células presen-
tan las mismas características descritas antes, suele haber
mitosis, invasión capsular y vascular. Los tumores malignos
no pueden diagnosticarse con certeza basándose sólo en cri-
terios histológicos y, en sentido estricto, únicamente pueden
considerarse malignos los que presentan metástasis en locali-
zaciones en las que no existe normalmente tejido cromafín.
Las metástasis suelen aparecer en hígado, pulmón, esquele-
to, ganglios y cerebro.
Los feocromocitomas extrasuprarrenales se localizan en
zonas en las que existe tejido cromafín, por lo general alrede-
dor de ganglios simpáticos. En la mayoría de los casos son in-
trabdominales (órgano de Zuckerkandl y vejiga urinaria),
pero pueden aparecer también en el mediastino posterior, el
pericardio y, excepcionalmente, en la región cervical.
Cuadro clínico. La hipertensión arterial sistólica y diastólica,
permanente o episódica en forma de crisis paroxísticas, re-
presenta la manifestación más habitual. La hipertensión sos-
tenida es a veces grave (con retinopatía y nefropatía), resis-
tente al tratamiento, o lábil y en ocasiones acompañada de
hipotensión ortostática. En pacientes hipertensos no trata-
dos, las caídas tensionales de origen postural deben sugerir
el diagnóstico. El 90% de los pacientes presentan la tríada de
cefalalgia, sudación y taquicardia, que sólo se observan en el
6% de los pacientes con hipertensión arterial.
En más de la mitad de los casos, la hipertensión (con ci-
fras tensionales sistólicas superiores a 250 mmHg y diastóli-
cas de 140 mmHg) y los síntomas aparecen en forma paroxís-
tica, y en los intervalos entre las crisis, los pacientes están
normotensos y asintomáticos. En los enfermos con hiperten-
sión permanente también pueden presentarse crisis paroxísti-
cas. Su duración es variable, desde unos minutos hasta varias
horas, aunque lo más frecuente es que sea breve (30-40
min). Las crisis pueden producirse varias veces en un mes,
en una semana o incluso en un mismo día o puede haber in-
tervalos libres durante muchos meses. No siempre se conoce
el factor desencadenante, aunque con frecuencia la crisis
aparece tras la realización de ciertas maniobras explorato-
rias, como palpación abdominal, administración de contras-
tes radiográficos o fármacos con fines terapéuticos o diag-
nósticos (en la prueba de glucagón para estudio de reserva
pancreática en diabéticos deberían tomarse siempre precau-
ciones), ejercicio intenso, uso de prendas de vestir muy ajus-
tadas que comprimen, administración de anestésicos, cirugía
o parto.
A menudo estos enfermos refieren nerviosismo, ansiedad,
intolerancia al calor, temblor, palidez cutánea, debilidad, as-
tenia, náuseas con vómitos o sin ellos, dolor torácico o abdo-
minal y pérdida de peso, si bien la obesidad no excluye el
diagnóstico. No es raro comprobar intolerancia a la glucosa,
con hiperglucemia en ayunas e insulinopenia. Puede haber
hipercalcemia en los síndromes de MEN tipos I y II por hiper-
ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES
paratiroidismo asociado, pero también debido a estimula-
ción adrenérgica de la PTH o a producción de PTHrP por el
propio feocromocitoma. El volumen plasmático está a menu-
do reducido. Puede haber miocarditis focal y, a veces, mio-
cardiopatía. Elevaciones transitorias de creatincinasa se rela-
cionan con la miositis inducida por las catecolaminas. Se ha
descrito también hiperamilasemia por elevación de las iso-
amilasas de tipo salival.
En los tumores productores de adrenalina, la primera ma-
nifestación clínica puede ser una hipotensión arterial asocia-
da con colapso circulatorio. También se han descrito en es-
tos casos cuadros de distrés respiratorio del adulto, edema
agudo de pulmón no cardiogénico, taquicardia con trastorno
del ritmo o sin éste e infarto de miocardio en ausencia de en-
fermedad coronaria.
Diagnóstico. El diagnóstico se debe establecer a partir de la
anamnesis, la exploración y la determinación de catecolami-
nas y sus metabolitos en plasma y orina.
En presencia de síntomas y signos característicos, la
orientación diagnóstica es fácil, pero en ausencia de cuadro
clínico puede ser muy difícil. Debería considerarse el diag-
nóstico de feocromocitoma en pacientes jóvenes con hiper-
tensión arterial grave o en los que no se consigue un buen
control o tienen respuestas hipertensivas paradójicas al tra-
tamiento. También hay que pensar en este proceso ante la
hipertensión arterial inducida por anestesia, cirugía, parto o
ciertas pruebas dinámicas (TRH, glucagón), en pacientes
con hipertensión arterial inducida por inhibidores de la
MAO, en pacientes o familiares portadores de síndromes de
MEN-II y III, neurofibromatosis y enfermedad de Von Hippel-
Lindau.
El diagnóstico debe confirmarse por el laboratorio. La de-
terminación de catecolaminas urinarias libres o de sus meta-
bolitos urinarios, metanefrinas y AVM, es el procedimiento
diagnóstico más ampliamente utilizado (véase Exploración
funcional de la médula suprarrenal). Una elevación de sus
valores normales confirma la existencia del tumor. Se consi-
gue mayor seguridad diagnóstica practicando dos de las tres
pruebas, de las cuales una sería la medición de catecolami-
nas totales libres en orina y la otra la de metanefrinas o AVM.
En este sentido, hay que tener en cuenta que algunos tumo-
res presentan una síntesis y una liberación muy rápidas de
catecolaminas, con escasa producción de metabolitos, con
lo cual se hallarán valores altos de hormonas en orina, pero
bajos de sus metabolitos. Por el contrario, hay tumores, en
general de gran tamaño y con poca expresividad clínica,
en los que las catecolaminas permanecen almacenadas y su-
fren la acción de las enzimas que las metabolizan, con lo
cual en orina se hallan valores normales o poco elevados de
catecolaminas libres y muy altos de sus metabolitos. La de-
terminación de AVM puede dar más falsos negativos, dada
su menor sensibilidad en relación con las otras determina-
ciones; sin embargo, presenta mucha mayor especificidad si
se utilizan métodos adecuados (tabla 16.47).
La determinación de catecolaminas plasmáticas totales,
realizada en condiciones correctas y con métodos precisos y
reproducibles, constituye un parámetro diagnóstico básico.
Valores superiores a 2.000 pg/mL (11.822 pmol/L) se conside-
ran diagnósticos de feocromocitoma. La determinación de
TABLA 16.47. Características de las pruebas diagnósticas del
feocromocitoma
Prueba Sensibilidad (%) Especificidad (%)
Catecolaminas urinarias
totales 82 95
Metanefrinas urinarias 83 95
Ácido vanililmandélico
urinario 81 97
TC abdominal 92 80
Metayodobencilguanidina 88 99
Modificada de S.G. PANKER y R.I. KOPELMAN.
2141
ENDOCRINOLOGÍA
Fig. 16.82. Feocromocitoma suprarrenal derecho (flechas). Imagen
obtenida por TC.
cada una de las catecolaminas, adrenalina, noradrenalina y
dopamina, en plasma, puede proporcionar información so-
bre la probable localización (suprarrenal o extrasuprarrenal)
del tumor. Sus valores serán siempre más altos durante las
crisis paroxísticas que en los intervalos libres, pero en la ma-
yoría de los pacientes se obtienen valores altos que permiten
establecer el diagnóstico. En algunos casos, sin embargo, los
niveles de catecolaminas plasmáticas y urinarias, y las de sus
metabolitos pueden permanecer normales en los períodos
asintomáticos.
En casos de clínica sugestiva pero catecolaminas poco
elevadas, se puede considerar la práctica de pruebas de esti-
mulación, aunque en general se considera que entrañan un
riesgo excesivo.
La prueba de estimulación con glucagón es una de las que
se han recomendado y presenta menos efectos secundarios
que las de histamina y tiramina. El glucagón, a la dosis de 1-2
mg, se administra por vía intravenosa en 60 seg, practicando
extracciones de sangre al cabo de 1 y 2 min, para la determi-
nación de catecolaminas. La prueba se considera positiva si
los valores de catecolaminas se triplican en relación con las
basales o si se alcanza un valor igual o superior a 2.000
pg/mL (11.822 pmol/L).
La prueba de inhibición con clonidina puede estar indica-
da en pacientes que presentan aumentos no explicables de
catecolaminas plasmáticas o urinarias o bien en individuos
hipertensos con elevaciones que no alcanzan valor diagnós-
tico. La dosis administrada de clonidina es de 0,3 mg por vía
oral con 250 mL de agua. Además de determinar la presión
arterial y la frecuencia cardíaca cada 30 min durante 3-4 h,
hay que practicar determinaciones de catecolaminas a las 2 y
3 h. En los individuos sanos, la clonidina desciende las cate-
colaminas a valores inferiores a 500 pg/mL (2.955 pmol/L),
que representa un 40% de la cifra basal. En pacientes porta-
dores de un feocromocitoma, la clonidina no inhibe la libe-
ración de catecolaminas.
Una vez confirmado el diagnóstico de feocromocitoma, es
esencial establecer su localización para poder practicar una
exéresis quirúrgica. En este sentido, los tumores extrasupra-
rrenales y las metástasis son los que plantean mayores difi-
cultades. Los métodos no invasivos más utilizados son la TC
y la RM. La TC proporciona excelentes imágenes de la glán-
dula suprarrenal y puede detectar tumores iguales o superio-
res a 1 cm (fig. 16.82). Su sensibilidad es alta (92%) (tabla
16.47), para los tumores suprarrenales (mucho menos sensi-
ble para la detección de tumores extrasuprarrenales y extrab-
dominales) y su especificidad es baja (80%) debido a que la
TC no diferencia el feocromocitoma de otras causas de
agrandamiento de las suprarrenales (adenomas, metástasis).
La RM sería para algunos más específica (si muestra intensi-
dad elevada en T2) pero, en definitiva, tiene las mismas limi-
2142
taciones que la TC.
La introducción de metayodobencilguanidina (MIBG)
marcado con 131I, que es fijado activamente por las células
adrenérgicas, permite obtener imágenes del tejido cromafín
neoplásico. Este método tiene una sensibilidad del 88% y
una especificidad muy alta, del 99%. Es especialmente útil
para identificar feocromocitomas extrasuprarrenales, así
como recidivas o metástasis al posibilitar exámenes gamma-
gráficos corporales completos. Ha demostrado también su
utilidad en la detección de alteraciones suprarrenales en pa-
cientes con síndrome de MEN-II. En los casos en los que fa-
llan todos los métodos anteriores, se han utilizado procedi-
mientos angiográficos para localizar el tumor a través de las
imágenes arteriográficas o para obtener muestras venosas de
diferentes localizaciones. Para tumores que no son detecta-
bles con los métodos convencionales y no acumulan MIBG,
se ha utilizado recientemente la tomografía de emisión de
positrones (PET) previa administración de sustancias que se
fijarían en tejido cromafín, como la 2-(fluorina 18)-fluro-2-de-
soxi-D-glucosa (FDG) y un radiotrazador recientemente desa-
rrollado, la hidroxiefedrina (HED) marcado con 11C. Se con-
sigue una identificación rápida (5 min), segura y con una
calidad de las imágenes muy superior a la obtenida median-
te gammagrafía con MIBG. Otras ventajas de este trazador se-
rían las de permitir identificar los tumores con elevado con-
tenido en noradrenalina y, por tanto, con mayor riesgo de
desarrollar crisis hipertensivas.
Diagnóstico diferencial. En primer lugar, por su frecuen-
cia, hay que plantear el diagnóstico diferencial con la hiper-
tensión arterial esencial, sobre todo algunas formas que cur-
san con síntomas y signos compatibles con un aumento de la
actividad adrenérgica: ansiedad, taquicardia, aumento del
gasto cardíaco.
Algunos fármacos pueden provocar crisis hipertensivas pa-
recidas a las del feocromocitoma y cursar con elevación de
catecolaminas plasmáticas y de su excreción urinaria. En pa-
cientes con trastornos emocionales la ingestión de aminas
simpáticas puede desencadenar crisis paroxísticas facticias.
Los inhibidores de la MAO pueden desencadenar síntomas
similares a los del feocromocitoma, por una elevación del
tono simpático y una inhibición simultánea de la degrada-
ción de las catecolaminas. Aun con los más nuevos inhibido-
res de la MAO, teóricamente selectivos y reversibles, como
toloxatono y selegilina, se han descrito cuadros de seudofeo-
cromocitoma por interacción con otros fármacos. La supre-
sión de tratamientos continuados con clonidina provoca una
elevación de las catecolaminas plasmáticas y urinarias que
puede inducir a establecer falsos diagnósticos.
Por último, enfermos psiquiátricos con neurosis y ataques
de ansiedad, neurológicos con tumores de la fosa posterior
con elevación de la presión intracraneal, epilepsia diencefá-
lica, epilepsia autónoma o enfermos con tirotoxicosis pue-
den presentar signos y síntomas, y aun cursar con elevación
de catecolaminas que conduzcan a errores diagnósticos.
Tratamiento. Consiste en la resección del tumor. Para re-
ducir la morbilidad y la mortalidad que acompañan al trata-
miento quirúrgico, se recomienda tratamiento médico pre-
operatorio. La administración de bloqueadores alfadrenérgi-
cos ha demostrado ser eficaz. La fenoxibenzamina es el más
utilizado, en dosis suficientes para conseguir el bloqueo
adrenérgico, habitualmente de 10-20 mg por vía oral cada 6-8
h. También es útil el prazosin, bloqueador alfa postsináptico
por vía oral a la dosis de 2-5 mg cada 12 h. El tratamiento se
mantiene durante 7-10 días antes de la intervención. Se ha
aconsejado también administrar 1-2 U de sangre total 12-18 h
antes del acto operatorio. El pretratamiento con bloqueado-
res beta no siempre es necesario; sólo está indicado en pre-
sencia de taquicardia y/o arritmia y siempre después de ha-
ber conseguido el bloqueo alfadrenérgico. El tratamiento de
las crisis hipertensivas paroxísticas antes del acto quirúrgico
o de las que pueden aparecer durante él, coincidiendo con

la inducción anestésica, la intubación o la manipulación qui-
rúrgica del tumor, consiste en la administración de fentola-
mina por vía intravenosa a la dosis de 5 mg. También se ha
utilizado el nitroprusiato sódico en inyección intravenosa a
la dosis de 0,5-10 µg/kg/min.
La extirpación de los tumores intrabdominales suele lle-
varse a cabo por vía lumbar posterior o por vía transabdomi-
nal según su localización. Para la extirpación de tumores su-
prarrenales es aconsejable la cirugía laparoscópica, que
tiene, entre otras, las ventajas de disminuir el dolor postope-
ratorio y permitir una recuperación más rápida.
Cuando no se puede extirpar el feocromocitoma, se reco-
mienda tratamiento crónico con bloqueadores alfadrenérgi-
cos utilizando fenoxibenzamina o prazosin y añadir bloquea-
dores beta (propranolol) si aparece taquicardia y/o arritmia.
En estos casos también se han utilizado con éxito bloquea-
dores de los canales de calcio (nifedipino) e inhibidores de
la ECA (enalapril). La alfametilparatirosina, inhibidor de la ti-
rosina-hidroxilasa, puede reducir la hiperproducción de ca-
tecolaminas. Sin embargo, a las dosis toleradas de 3 g dia-
rios, las respuestas no son muy buenas y a dosis superiores se
produce disfunción de los ganglios basales.
Los feocromocitomas malignos deben ser tratados quirúr-
gicamente. Aunque su pronóstico es malo, su evolución es
muy variable. Alrededor del 10% de los feocromocitomas y el
40% de los paragangliomas son malignos. Su progresión pue-
de presentarse a veces muchos años después de la extirpa-
ción del tumor. La mitad de los pacientes con feocromocito-
ma maligno suelen fallecer a los 4-5 años del diagnóstico, y
los restantes presentan una evolución muy lenta, pudiendo
vivir hasta 20 años o incluso más sin ningún tratamiento
quimioterápico. En los casos de feocromocitoma maligno
inoperable con metástasis se ha recomendado tratamiento
combinado con ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina,
además del tratamiento antihipertensivo con bloqueadores
de los receptores alfadrenérgicos y de la síntesis de catecola-
minas.
Otros tumores de la cresta neural
Los tumores más primitivos de estirpe neural se clasifican,
Síndrome carcinoide
A. Marañón Cabello
El síndrome carcinoide es la situación clínica resultante
de la acción de diversas sustancias elaboradas en exceso por
el tumor carcinoide, entre las cuales destacan la serotonina,
calicreínas, histamina y prostaglandinas.
El término tumor carcinoide fue propuesto por OBERNDOR-
FER en 1907, para señalar la evolución más lenta y el pronósti-
co más benigno de este tipo de neoplasias en relación con
los adenocarcinomas intestinales.
Posteriormente se pudo comprobar el potencial endocri-
no y humoral de estos tumores, denominados también ar-
gentafinomas por sus cualidades tintoriales con la plata. En
repetidas observaciones sometidas a estudio se comproba-
ron los siguientes hechos:
1. En la mayoría de los casos el tumor carcinoide consti-
tuía un hallazgo operatorio o de necropsia.
2. En los casos en que el tumor había metastatizado en el
hígado, su expresividad clínica era a menudo proteiforme,
SÍNDROME CARCINOIDE
en orden progresivo de diferenciación, en neuroblastomas,
ganglioneuroblastomas y ganglioneuromas. Los neuroblasto-
mas son tumores que aparecen en la infancia (el 40-70% de
los casos se presentan en el primer año de vida); más de la
mitad se localizan en el abdomen y el retroperitoneo y el res-
to en las suprarrenales. La mayoría de estos tumores sinteti-
zan dopamina o noradrenalina y dopamina. En cambio, son
raros los síntomas relacionados con la síntesis aumentada de
catecolaminas, probablemente debido a un metabolismo in-
tratumoral aumentado. Suelen presentar una excreción uri-
naria elevada de dopamina y de su metabolito, el ácido ho-
movanílico. Una relación AVM/ácido homovanílico baja
constituye un índice de mal pronóstico. En general, presen-
tan un crecimiento rápido y producen metástasis, pero en
ocasiones pueden regresar espontáneamente. Los ganglio-
neuroblastomas aparecen en la infancia y también entre los
20 y los 30 años (30% de los casos). Alrededor del 65% de es-
tos tumores son extrasuprarrenales y se localizan en el retro-
peritoneo. Su pronóstico es malo. Los ganglioneuromas son
tumores benignos bien encapsulados, generalmente localiza-
dos en los ganglios simpáticos.
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1.125-1.131.
TISCHLER AS. The adrenal medulla and extra-adrenal paraganglia. En:
KOVACS K, ASA SL (eds). Functional endocrine pathology. Boston,
integrada por fenómenos paroxísticos vasomotores con enro-
jecimiento facial, crisis asmoides, manifestaciones gastroin-
testinales y, a veces, lesiones cardíacas valvulares derechas.
3. Existía una elaboración excesiva por parte del tumor
y sus metástasis de un metabolito que se identificó como la
serotonina, cuya descarga masiva en la sangre sería la res-
ponsable de la sintomatología paroxística y de las lesiones fi-
brosclerosantes de las válvulas del corazón derecho. La hi-
perserotoninemia se corroboró por el hallazgo en la orina de
cantidades supranormales de su metabolito, el ácido 5-hidro-
xiindolacético (5-HIA).
Estudios posteriores han ampliado considerablemente los
conocimientos acerca del origen y la histogénesis de estos tu-
mores, de sus manifestaciones clínicas y localizaciones, y de
ciertas medidas terapéuticas encaminadas a la yugulación
de los efectos provocados por la descarga tumoral de sustan-
cias biológicamente activas y/o con potencial endocrino.
2143
ENDOCRINOLOGÍA
Triptófano (de la proteína)
Triptófano-
hidroxilasa
Vía metabólica
del ácido nicotínico
5-hidroxitriptófano (5-HTP)
Descarboxilasa
5-hidroxitriptamina (serotonina, 5-HT)
Monoaminoxidasa
(MAO)
Ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIA)
Excretado en orina
Fig. 16.83. Metabolismo de la serotonina.
Etiología, anatomía patológica y características bioló-
gicas. El tumor carcinoide es una neoplasia en general de
pequeño tamaño, evolución lenta, que deriva de las célu-
las del sistema endocrino difuso (tubo digestivo, vías respi-
ratorias, sistema genitourinario, etc.) con excepción de las
del páncreas y de las células C del tiroides. Estas células
tienen una particular cualidad tintorial que ha servido de
base para su caracterización e individualización: son capa-
ces de reducir o captar las sales de plata, es decir, son cé-
lulas argirófilas y/o argentafines. Este atributo histoquímico
obedece a la presencia en el citoplasma celular de unos
gránulos de secreción que almacenan aminas, como la se-
rotonina, y que al microscopio electrónico presentan un ta-
maño y un aspecto característicos (gránulos de neurose-
creción).
Conocidas las células progenitoras de los tumores carci-
noides y su amplia dispersión por el organismo, es posible
explicar las diversas localizaciones, aunque la más frecuente
es el tubo digestivo.
El carcinoide es el tumor maligno más frecuente del apén-
dice y del íleon, pero puede aparecer en cualquier punto del
tubo digestivo, desde el estómago hasta el recto, sin excluir
la vesícula. Se encuentra también en el ovario y el testículo.
Aproximadamente el 2% de los tumores bronquiales son car-
cinoides.
En lo que se refiere a la malignidad, los tumores carcinoi-
des suelen presentar un crecimiento muy lento, que permite
largas supervivencias. Un criterio útil de malignidad es el ta-
maño del tumor y la comprobación histológica de haber in-
vadido o no la capa muscular. Las estructuras invadidas con
mayor frecuencia son los ganglios linfáticos mesentéricos, el
hígado, el mesenterio y el peritoneo.
Desde el punto de vista macroscópico el carcinoide es un
tumor pequeño, en la mayoría de los casos inferior a 1,5 cm
de diámetro. Ofrece el aspecto de nódulo o de áreas foca-
les de engrosamiento submucoso. Su color es amarillento o
grisblanquecino. Los carcinoides suelen estar bien circuns-
critos, pero no encapsulados, y muestran al corte una colora-
ción amarillenta, probablemente debida al alto contenido de
colesterol y otros lípidos. Con menor frecuencia adoptan un
aspecto vegetante, ulceroso o anular, que puede ocasionar
fenómenos de constricción en el tubo digestivo.
Microscópicamente, están formados por células pequeñas
de tamaño uniforme con citoplasma eosinófilo y granular.
Pueden presentar una arquitectura insular, trabecular o glan-
dular. Los gránulos son argirófilos y reaccionan con anticuer-
pos contra la cromogranina.
Una de las características más importantes del carcinoide
es su múltiple potencial endocrino; se ha detectado una am-
plia gama de sustancias humorales fabricadas por el tumor.
2144
TABLA 16.48. Sustancias humorales elaboradas por los tumores
que causan el síndrome carcinoide
Serotonina (5-hidroxitriptamina)
5-hidroxitriptófano
Histamina
Calicreína (forma lisilbradicinina y bradicinina)
ACTH
MSH (hormona melanocitostimulante)
Catecolaminas
Sustancia P
Prostaglandinas
La primera que se descubrió fue la serotonina, ya que el
tumor carcinoide es capaz de captar ávidamente el triptófa-
no (hasta el 60% o incluso más), que sigue la vía de conver-
sión de la figura 16.83.
El ácido 5-HIA es rápidamente excretado por la orina y
casi toda la serotonina se elimina en forma de esta sustancia.
El primer paso de la síntesis serotonínica es catalizado por
la triptófano-5-hidroxilasa, enzima que limita la rapidez de la
formación de la serotonina. La inhibición de esta enzima me-
diante la paraclorofenilalanina produce una notable reduc-
ción de la síntesis de serotonina.
La constante de Michaelis Mendel (Km) de la triptófano-5-
hidroxilasa (enzima limitante de la formación de serotonina)
es baja, por lo tanto no queda saturada con triptófano humo-
ral, sino que actúa también sobre el plasmático, producien-
do la deficiencia de éste y, de forma consecutiva, de ácido
nicotínico, lo que determina la aparición de signos pela-
groides.
No todos los síntomas del síndrome carcinoide pueden ex-
plicarse por el aumento de la serotonina; por ello, varios au-
tores emprendieron la búsqueda de otros componentes se-
gregados por el tumor. Se demostró que el tumor carcinoide
puede elaborar calicreínas (enzimas formadoras de cininas),
que convierten el cininógeno (una α2-globulina) en lisilbradi-
cinina y bradicinina, sustancias ambas con acciones vasoacti-
vas que son inactivadas en el pulmón y el hígado. Otras sus-
tancias encontradas en los tumores carcinoides han sido:
histamina, prostaglandinas, ACTH, insulina, MSH y catecola-
minas y más recientemente (1978), ADH, PTH, gonadotropi-
nas y sustancia P (tabla 16.48).
Todas las sustancias citadas son responsables, en mayor o
menor medida, de la fisiopatología del síndrome carcinoide.
Cuadro clínico. Cuando el tumor carcinoide no se traduce
en manifestaciones del síndrome carcinoide maligno, su sin-
tomatología puede ser prácticamente nula y su diagnóstico
clínico muy difícil, dado el pequeño volumen de estos tumo-
res y su lento crecimiento en el órgano donde asientan.
1. Tumor carcinoide. Dado que la mayoría de los tumores
carcinoides se desarrollan en el tubo digestivo, en algunos
casos pueden ser responsables de fenómenos hemorrágicos,
dolores suboclusivos u oclusión total, dependiendo del tra-
mo afectado. Al respecto conviene recordar que, a menudo,
estos trastornos de oclusión intestinal no se deben a la masa
tumoral sino a una importante reacción fibroblástica locali-
zada. Sorprende, a veces, al abrir el abdomen, la exuberante
reacción fibrosa que en general rodea al tumor y que en la
mayoría de los casos es la responsable principal de las crisis
de suboclusión intestinal que pueden presentar estos pacien-
tes. Dicha reacción fibroblástica se ha relacionado con la po-
sible liberación por parte del tumor de alguna sustancia que
estimule la proliferación fibroblástica.
En la práctica clínica casi todos los carcinoides se descu-
bren post mortem o al intervenir por apendicitis o por un
cuadro oclusivo o suboclusivo intestinal.
2. Síndrome carcinoide. Sólo el 3% de estos tumores provo-
can el denominado síndrome carcinoide, cuyo desarrollo pa-

TABLA 16.49. Hallazgos clínicos y biológicos en el síndrome
carcinoide
Enrojecimiento facial
Coloración rojo-anaranjada de la piel en las zonas sometidas
a fricciones
Hiperperistaltismo intestinal (diarrea, cólico, borborigmos)
Bronquioloconstricción y crisis asmoides
Valvulopatías principalmente derechas
Metástasis hepáticas
Niveles hemáticos de serotonina aumentados
Aumento del ácido 5-hidroxiindolacético en la orina
rece depender de la presencia de metástasis hepáticas o pul-
monares.
Este hecho se explica porque el hígado metaboliza e inacti-
va la mayoría de los productos segregados por el tumor carci-
noide y drenados por el sistema portal. Cuando el hígado pre-
senta metástasis, éstas incorporan sus productos a la
circulación sistémica, por lo que no se produce la inhibición
que el hígado ejerce sobre estas sustancias. Se invoca tam-
bién una razón de masa tumoral, pues mientras que los tumo-
res carcinoides primitivos gastrointestinales son de tamaño re-
ducido, los amplios, o los numerosos nódulos hepáticos,
pueden fabricar mayor cantidad de productos.
El cuadro clínico del síndrome carcinoide (tabla 16.49)
está constituido por los siguientes grupos de síntomas y sig-
nos:
Hepatomegalia tumoral. El hígado está aumentado de ta-
maño, su superficie es nodular y con frecuencia aparecen
dolores en el hipocondrio derecho. La necrosis de los nódu-
los tumorales puede causar dolor, frote, fiebre y leucocitosis.
Fenómenos vasomotores. El enrojecimiento cutáneo agu-
do constituye el síntoma más llamativo. Se inicia por un ac-
ceso congestivo o flush (similar al de las sofocaciones clima-
téricas) que se traduce por rubor en el rostro, el cuello y la
parte superior del tórax. Se trata de una amplia mancha erite-
matosa, homogénea y con bordes netos. Asimismo, pueden
presentarse “oleadas congestivas”. En el curso del acceso
congestivo, que dura entre algunos minutos y una hora, el
paciente puede experimentar una sensación de calor, ede-
mas palpebrales e hipersecreción sudorípara, lagrimonasal y
salival.
Otro tipo de rubor que puede observarse en la misma loca-
lización y permanece durante más tiempo adopta un tinte
violáceo. La frecuencia de los accesos es muy variable de
unos pacientes a otros.
En algunos enfermos se observan, después de múltiples
crisis de rubor facial, telangiectasias en la nariz y los pómu-
los, sobre un fondo de eritrosis o de eritrocianosis con una li-
gera infiltración edematosa.
El enrojecimiento puede ocurrir de manera espontánea,
pero en otros casos actúan como factores desencadenantes
de la crisis la ingestión de alcohol, las emociones, la palpa-
ción del tumor o la defecación.
En un principio se pensó que las crisis de enrojecimiento
facial eran debidas a la hiperserotoninemia; en la actualidad
se sabe con certeza que se deben a que, durante el episodio,
aumentan notablemente los niveles de bradicinina circulan-
te y los péptidos plasmáticos relacionados con ella.
Manifestaciones digestivas. Coincidiendo con las crisis de
rubor o independientemente de éstas, pueden presentarse fe-
nómenos de hiperperistaltismo intestinal, cuya traducción
clínica son dolores abdominales, borborigmos y deposicio-
nes diarreicas repetidas.
Al parecer, la causa de este trastorno es la serotonina, ya
que el antagonista de esta sustancia, la metisergida, es útil
para aliviar la diarrea de estos pacientes.
Manifestaciones respiratorias. La constricción bronquial o
broncospasmo con disnea asmoide es rara y sólo se presenta
en el 10% de los enfermos. De hecho, aunque es conocida la
acción vasoconstrictora de la serotonina y la bradicinina, los
SÍNDROME CARCINOIDE
síntomas respiratorios que presentan con mayor frecuencia
no corresponden a una auténtica crisis de bronquiolocons-
tricción: es mucho más frecuente la polipnea, a veces rui-
dosa, durante el episodio de flush. Las auténticas crisis
asmoides se producen sobre todo en enfermos afectos pre-
viamente de una broncopatía crónica.
Lesiones cardíacas. Se produce depósito de tejido coláge-
no en el endocardio vascular y en las cámaras cardíacas,
que afectan de forma preferente el lado derecho del corazón
y originan estenosis y/o insuficiencia tricúspide o pulmonar.
En ocasiones, las lesiones se localizan en las válvulas del
corazón izquierdo, sobre todo cuando hay un cortocircuito
derecha-izquierda y las sustancias hormonales procedentes
del tumor pueden llegar a él sin pasar antes por los pulmo-
nes, o bien cuando el tumor carcinoide es de localización
bronquial.
El grado de insuficiencia cardíaca es muy variable; así, al-
gunos pacientes con lesiones valvulares muy graves pueden
mantener durante mucho tiempo una leve imposibilidad fun-
cional y, a partir de entonces, descompensarse con rapidez.
Excepcionalmente se ha descrito algún caso de asistolia
con aumento de gasto cardíaco (high-output heart failure) en
ausencia de lesiones valvulares. Este cuadro se atribuye a la
producción predominante de sustancia P, un potente vasodi-
latador.
Otros síntomas. En algunos pacientes se han descrito fibro-
sis del pericardio, el peritoneo, el retroperitoneo y del pene
(síndrome de La Peyronie). Es preciso, sin embargo, recono-
cer que al menos la fibrosis retroperitoneal puede ser conse-
cutiva al tratamiento con metisergida, ya que este antagonis-
ta de la serotonina posee dicho efecto secundario.
En algunos casos pueden aparecer manifestaciones caren-
ciales en forma de un síndrome cutáneo pelagroide, debidas
a un déficit de ácido nicotínico por alteración de la vía meta-
bólica del triptófano.
Diagnóstico. Ante un enfermo con un cuadro clínico com-
patible con un síndrome carcinoide, el dato bioquímico de
mayor valor para su identificación es la determinación del 5-
HIA en la orina de 24 h, cuya eliminación normal no rebasa
los 9 mg/día. Cuando dicha cantidad supera los 25 mg/día
debe despertar la sospecha de síndrome carcinoide.
El valor de esta prueba es indudable, pero en la práctica
clínica se debe tener presente que pueden producirse falsos
positivos y negativos en relación con la toma previa de cier-
tos fármacos y alimentos. Entre los medicamentos que pue-
den falsear los resultados destacan los tranquilizantes feno-
tiazínicos y muchos fármacos, como fenacetina, mefenesina
y guayacolato de glicérido, así como L-DOPA, hidrazidas y
otros. El mismo efecto se produce tras la ingestión de alimen-
tos que contienen tiramina (como el queso), la cual actúa
presumiblemente en forma indirecta liberando catecolami-
nas endógenas.
Por las razones citadas es importante la repetición de los
estudios analíticos, valorando el tipo de alimentación y
los posibles fármacos que toma el paciente. Se recomienda,
por tanto, una dieta sin vainilla ni indoles (plátanos, piña, ci-
ruelas y nueces, frutas, verduras, café, chocolate y colas) an-
tes de los estudios biológicos.
Una vez identificado el síndrome carcinoide maligno revis-
te gran importancia pronóstica y terapéutica la localización
o el origen del tumor (apéndice, íleon, estómago, páncreas,
ovarios, bronquio, etc.), así como el grado de extensión de
las metástasis (tabla 16.50). Todo ello requiere una cuidado-
sa exploración clínica, biológica y gammagráfica del hígado
para evidenciar posibles metástasis. Los estudios radiológi-
cos del tubo digestivo contribuirán al hallazgo del tumor pri-
mitivo, imponiéndose en muchos casos la realización de una
tomografía computarizada (TC) abdominal.
La ecografía puede descartar la localización ovárica. En al-
gunos enfermos será necesaria la realización de una bron-
coscopia que descarte la posibilidad de un carcinoide bron-
quial.
2145
ENDOCRINOLOGÍA

TABLA 16.50. Localización del carcinoide

Dato Ileal Gástrico Bronquial
Flush Breve, múltiple, en cabeza y cuello Generalizado, rojo claro, de Prolongado, intenso, a veces
distribución geográfica con ansiedad, edema facial y
periorbitario; fiebre y oliguria
Lesiones cardíacas Derechas Raras A menudo izquierdas, con
edema pulmonar durante
el sofoco
Metástasis Rara vez extrabdominales Rara vez extrabdominales Generalizadas con lesiones
osteoblásticas
Datos de laboratorio El 5-HIA constituye más del 90% A veces el 5-HIA representa Grandes cantidades urinarias
de los indoles urinarios, menos del 90% de indoles. de 5-HTP y de ácido 5-HIA
elevación de histamina Aumentos urinarios de
inconstante serotonina, 5-HTP e histamina
Pronóstico Relativamente bueno Relativamente bueno Muy malo
Asociación con otras Ninguna Úlcera péptica con frecuencia Otros trastornos endocrinos con
afecciones frecuencia
5-HIA: 5-hidroxiindolacético; 5-HTP: 5-hidroxitriptófano.

Formas clínicas especiales. Además de la forma típica ha-
bitual, carcinoide primitivo ileal con metástasis hepáticas, se
conocen, como ya se ha indicado, otras localizaciones,
como la gástrica y la bronquial, que ofrecen ciertas caracte-
rísticas clinicobiológicas particulares que quedan resumidas
en el cuadro de MELLMON (tabla 16.50).
Tratamiento. El tratamiento de estos tumores, cuando no
han producido metástasis, es la extirpación quirúrgica. Sin
embargo, en la práctica, la resección quirúrgica curativa es
prácticamente imposible, debido a que la mayoría de los tu-
mores carcinoides ya han metastatizado en el momento del
diagnóstico.
Si el paciente presenta un síndrome carcinoide, es eviden-
te que existe gran cantidad de metástasis en el hígado y muy
rara vez puede practicarse una hepatectomía parcial para
disminuir la masa tumoral productora de serotonina y otras
sustancias biológicamente activas.
Estos tumores son resistentes a la radioterapia y la quimio-
terapia. Se han informado ligeras mejorías con agentes alqui-
lantes como ciclofosfamida, melfalán y 5-fluorouracilo. La
administración de fármacos a través de un catéter introduci-
do en la arteria hepática como procedimiento terapéutico
paliativo merece ulteriores confirmaciones.
Cuando la exéresis quirúrgica no es posible, el tratamiento
debe dirigirse a paliar el síndrome. La dieta debe ser adecua-
da en proteínas, con suplemento de niacina en los enfermos
que excretan grandes cantidades de 5-HIA, en quienes en
ocasiones se desarrolla pelagra.
Las manifestaciones hiperserotonínicas mejoran con los
fármacos antiserotonínicos, como la ciproheptadina, la meti-
sergida (cuya administración prolongada debe evitarse por
el peligro de fibrosis retroperitoneal) y, sobre todo, la para-
clorofenilalanina. Ésta inhibe el primer paso enzimático de
la síntesis serotonínica, reduciendo en pacientes con síndro-
me carcinoide la eliminación de ácido 5-HIA en un 67-78%.
Se administra en dosis de 2 g/día; dosis superiores provocan
efectos secundarios, como cambios mentales, fatiga, cefalal-
gia, inestabilidad cefálica y zumbidos de oído. Se han regis-
trado también manifestaciones alérgicas con eosinofilia.
El 5-fluorotriptófano bloquea la actividad de la hidroxilasa
del triptófano y, a dosis de 200 mg cada 8 h, mejora en algu-
nos pacientes la diarrea y el estado general.
La crisis de rubor facial se alivia con ciertos tranquilizantes
(clorpromazina), bloqueadores alfadrenérgicos y fármacos
neutralizadores de las cininas.
Los inhibidores de la descarboxilasa, por ejemplo la alfa-
metildopa, mejoran a algunos enfermos afectos de carcinoi-
de gástrico. Más recientemente, el descubrimiento de la oc-
treótida, un análogo de la somatostatina, ha resultado de
gran utilidad en el control y tratamiento de los síntomas pro-
ducidos por la hipersecreción hormonal de los tumores car-
cinoides.
El pronóstico de los carcinoides es relativamente bueno,
superando el 60% de supervivencia a los 5 años en el caso de
pacientes con lesiones resecables, y el 33% en los que pre-
sentan metástasis.
Bibliografía especial
CREUTZFELDT W, STÖCKMAN F. Carcinoids and carcinoid syndrome. Am
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2146
 Enfermedades de las gónadas
J.A. Fernández Tresguerres, E. Vilardell Latorre, L. Audi Parera, A. Goday Arnó
e I. Halperin Rabinovich
Enfermedades del ovario*
Anatomía funcional
Los ovarios humanos son dos cuerpos ovalados cuyas di-
mensiones, después de la pubertad, son de aproximadamen-
te 4 × 3 × 1 cm. Se encuentran alojados en la pelvis, fijados
en la superficie posterior del ligamento ancho por medio de
un pliegue peritoneal denominado mesovario. El ovario pre-
senta tres regiones distintas perfectamente estructuradas: una
médula, central, una corteza, externa y un hilio situado en el
punto de anclaje del ovario con el mesovario. De todas estas
regiones, la corteza ovárica es la más importante, ya que en
ella se producen la mayoría de los cambios asociados al nor-
mal funcionamiento de esta gónada. En esta región desta-
can, como estructuras fundamentales, los folículos ováricos,
en cuyo interior se hallan los oocitos. Los ovarios tienen una
misión doble: por un lado, son los responsables de la secre-
ción de las hormonas femeninas una vez transcurrida la pu-
bertad y, por otro, se encargan también de proporcionar los
gametos femeninos, los óvulos, para su posible fecundación.
En la mujer adulta ocurren mensualmente una serie de cam-
bios hormonales, que culminan con la liberación por parte
del ovario de un óvulo fecundable en lo que constituye el ci-
clo menstrual ovulatorio normal.
Folículo. En el momento del nacimiento, existen en los ova-
rios aproximadamente 2 millones de folículos primordiales.
Entre el nacimiento y la pubertad, que comienza aproxima-
damente a los 12 o 13 años, gran parte de dichos folículos
primordiales sufren un proceso de atrofia, de forma que sólo
unos 400.000 están presentes en el ovario de la mujer que co-
mienza su vida fértil. Un número considerable de folículos
de los existentes en el ovario inician, a partir de la pubertad,
su desarrollo cada mes, que consiste en un aumento del nú-
mero de células epiteliales que rodean el oocito y la apari-
ción, en algunos, de una cavidad rellena de líquido folicular.
Sin embargo, sólo uno será capaz de madurar plenamente
(folículo de De Graaf) y desarrollar todas sus estructuras: una
teca externa, una teca interna, varias capas de células de gra-
nulosa y un oóforo, donde se reconoce el oocito rodeado
por las células de granulosa y la membrana pellucida. El fo-
lículo de De Graaf, al romperse, libera el oocito a la cavidad
abdominal. De allí es captado por las fimbrias de la trompa
ipsolateral y transportado al interior del útero. A partir de los
restos foliculares hemorrágicos que quedan en el ovario se
forma, por transformación de las células granulosas y tecales,
el cuerpo lúteo, que será el responsable de la secreción hor-
monal en la segunda fase del ciclo.
Cuerpo lúteo. Tras la rotura del folículo, las células granulo-
sas murales sufren cambios morfológicos que, en su conjun-
to, determinan el proceso de luteinización y, junto con las
células tecales y los vasos, se entremezclan para dar lugar al
cuerpo lúteo, que será el responsable de la secreción de las
hormonas sexuales durante la fase postovulatoria del ciclo.
*J.A. Fernández Tresguerres
Biosíntesis de las hormonas sexuales
en el ovario
Las hormonas sexuales femeninas secretadas en el ovario
son fundamentalmente el estradiol y la progesterona, aun-
que también se producen pequeñas cantidades de estrona,
androstenodiona, testosterona, 17-hidroxiprogesterona y va-
rias hormonas no esteroides, como la inhibina, la relaxina y
algunos factores locales. Todos los esteroides ováricos se
producen, fundamentalmente, en las estructuras foliculares y
en el cuerpo lúteo.
Estradiol. Según la teoría más en boga actualmente, para la
biosíntesis del estradiol se requiere la interacción de las célu-
las de la teca interna y las granulosas del folículo, pues las
primeras no tienen las aromatasas que permiten el paso de
andrógenos precursores a estrógenos, y las segundas care-
cen de los sistemas enzimáticos que permitan el paso de los
progestágenos a andrógenos. La secreción del estradiol al
plasma es variable a lo largo del ciclo menstrual, con unos
valores de alrededor de 30 ng/L en la fase folicular temprana,
300 ng/L en la fase periovulatoria y 200 ng/L durante la fase
lútea.
En el plasma, el 40% circula unido a la proteína transporta-
dora de hormonas sexuales (SHBG), que es la misma que uti-
liza la testosterona, aunque con menos afinidad que esta últi-
ma. El 58% se une a la albúmina y el 2-3% circula libre y, por
tanto, en forma activa.
El otro estrógeno destacado es la estrona, que si bien no
desempeña un papel importante durante el ciclo menstrual,
pues el folículo produce un 95% de estradiol, se convierte en
el estrógeno predominante durante la menopausia. Procede
de la conversión periférica del propio estradiol y de la an-
drostenodiona producida en las células tecales ováricas o en
las glándulas suprarrenales.
Progestágenos. La progesterona es un esteroide de 21 áto-
mos de carbono derivado de la pregnenolona, que se halla,
por tanto, muy al principio en la cadena de biosíntesis este-
roide. Son producidos a lo largo de todo el ciclo tanto en el
ovario como en las glándulas suprarrenales. En la fase folicu-
lar los niveles plasmáticos, a los que contribuyen tanto los fo-
lículos como las suprarrenales, son muy bajos (0,5 µg/L),
pero durante la fase lútea sus concentraciones se elevan 10-
40 veces, hasta alcanzar valores de 20 µg/L, siendo el cuerpo
lúteo su principal productor. Este incremento comienza a ob-
servarse poco antes de la ovulación y es máximo cuando el
cuerpo lúteo está en pleno apogeo, con células granulosas
perfectamente luteinizadas.
La progesterona circula en el plasma unida a la proteína
transportadora de cortisol (CBG) y su principal ruta metabó-
lica implica su transformación a pregnandiol. Se elimina por
la orina tras su conjugación con el ácido glucurónico.
El otro progestágeno producido en el ovario en cantidades
significativas es la 17-α-hidroxiprogesterona. Procede del fo-
lículo en maduración y también del cuerpo lúteo, y su secre-
ción determina unos niveles plasmáticos bastante paralelos a
los de la progesterona, si bien presenta un pico simultáneo
con el ovulatorio de LH, que no se produce en el caso de la
progesterona. Su metabolismo conduce a la formación de
pregnanetriol y hay que tener en cuenta que esta hormona
también se produce en las glándulas suprarrenales.
2147
ENDOCRINOLOGÍA
Andrógenos. Dado que los andrógenos son los precursores
de la biosíntesis de estrógenos, es lógico pensar que también
se secretan en cierta medida. Los dos más abundantes son la
androstenodiona y la testosterona, cuyo lugar de origen lo
constituyen las células tecales y las glándulas suprarrenales.
Inhibina. La inhibina es una sustancia proteica con un peso
molecular de alrededor de 32 kD, formada por dos cadenas,
alfa y beta, unidas por puentes disulfuro y sintetizada en las
células de la granulosa, que es capaz de inhibir la liberación
de FSH de manera dependiente de la dosis, tanto in vitro
como in vivo. Se produce en gran cantidad en el folículo do-
minante, bloqueando la liberación de FSH e impidiendo que
ésta pueda estimular a otros folículos.
Factor estimulante del folículo. LEDWITZ-RIGBY demostró la
existencia de un factor estimulante de la maduración folicu-
lar, que podría ser la hoy denominada activina, constituida
por dos cadenas beta de la inhibina. Con un peso molecular
de 24 kD, por un lado, estimularía la aromatización y, por
otro, inhibiría la biosíntesis de andrógenos en las células te-
cales e incluso estimularía la FSH.
Inhibidor de la maduración de los oocitos (OMI). Dado
que el elemento fundamental del folículo es el oocito que
contiene en su interior, es lógico suponer la existencia de
una serie de sustancias en el folículo que regulen su madura-
ción. La sustancia responsable del bloqueo madurativo fue
descrita por CHANNING en 1979, a la que designó inhibidor de
la maduración de los oocitos. Esta sustancia es capaz de im-
pedir que el oocito continúe su maduración, interrumpién-
dola en el inicio de la meiosis. Muy recientemente, se ha pos-
tulado que el OMI es, en realidad, AMP cíclico producido en
las células granulosas del cúmulo oóforo. La acción de las
gonadotropinas, al deshacerlo, impide su actuación y permi-
te la maduración del oocito.
Hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH). Aun-
que el origen del decapéptido estimulante de las gonadotro-
pinas es fundamentalmente hipotalámico, también existe
cierta producción en el ovario, donde es capaz de inhibir la
secreción de estrógenos en respuesta al estímulo con FSH y
también la de progesterona estimulada por la LH.
Factores de crecimiento. Además de las sustancias men-
cionadas anteriormente y que ejercen acciones, la mayoría
de las veces, de tipo endocrino, se ha descubierto la existen-
cia de toda una serie de factores con acción predominante
autocrina y paracrina, que incluyen desde los factores de
crecimiento similares a la insulina (IGF o somatomedinas)
que se producen en las células de la granulosa en respuesta
a la GH circulante hasta el factor de crecimiento epidérmico
(EGF), los factores transformadores del crecimiento (TGF)
alfa y beta y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF).
El EGF es un péptido acídico de 53 aminoácidos producido
tanto por células granulosas como tecales. El TGF-α tiene
grandes analogías con el EGF y acciones parecidas, mientras
que el TGF-β está formado por dos cadenas idénticas de 112
aminoácidos, que presentan similitud con la inhibina y la
AMH y se produce en las células tecales. El FGF se produce
en el cuerpo lúteo y en las células granulosas.
Activador tisular del plasminógeno (tPA). Cuando el fo-
lículo alcanza su maduración total, se produce su rotura con
la salida del oocito al exterior: es la ovulación. Ésta es posible
por la existencia de un sistema tipo tPA, estimulable por estró-
genos, el cual activa el plasminógeno, con la consiguiente for-
mación de plasmina, capaz de lisar la membrana folicular.
Inhibidor de la unión de la LH a sus receptores (LHR-
BI). A medida que envejece, el propio cuerpo lúteo produce
una sustancia que impide que, al cabo de un tiempo, respon-
da ante el estímulo de HCG. Dicha sustancia, de peso mole-
2148
cular de alrededor de 30 kD, denominada LHRBI, bloquea,
pues, la posibilidad del estímulo gonadotrópico sobre la bio-
síntesis hormonal del cuerpo lúteo y su funcionamiento.
Relaxina. El cuerpo lúteo humano produce una hormona
peptídica de aproximadamente 6 kD, capaz de inducir la re-
lajación de los ligamentos interpúbicos y de inhibir la activi-
dad del miometrio. La molécula consta de dos cadenas pep-
tídicas, A y B, conectadas por otro péptido, C, y unidas entre
sí por puentes disulfuro. Es específica de especie. Se halla re-
lacionada con la insulina y las IGF y es producida fundamen-
talmente en el cuerpo lúteo gravídico, si bien aparece tam-
bién, aunque en mucha menos cantidad, en el cuerpo lúteo
menstrual y su secreción se incrementa bajo el estímulo con
HCG. Su misión parece ser mantener el útero en reposo du-
rante el embarazo para evitar un aborto temprano, efecto
que realiza de forma conjunta con la progesterona, y facilitar
el parto mediante el reblandecimiento del cérvix uterino y la
relajación de los ligamentos pélvicos.
Acciones de las hormonas sexuales
Acciones de los estrógenos. Los estrógenos actúan sobre
diversos tejidos del organismo a través de receptores nuclea-
res específicos. A partir de la pubertad estimulan el desarro-
llo de los caracteres sexuales secundarios femeninos indu-
ciendo el crecimiento mamario, la distribución característica
de la grasa corporal predominantemente alrededor de los
muslos y las caderas y el desarrollo de los genitales internos
y externos. El útero aumenta de tamaño proliferando el en-
dometrio de forma característica. La mucosa vaginal sufre un
proceso de cornificación en sus células superficiales, que au-
mentan su contenido en glucógeno. El cuello uterino presen-
ta una secreción mucosa, que se incrementa en cantidad y
se hace muy filante en presencia de estrógenos, adquiriendo
un patrón de cristalización en “helecho” característico. Esta
acción está encaminada a facilitar el paso de los espermato-
zoides a través del moco cervical.
Estimulan el crecimiento de los huesos largos, pero cie-
rran los cartílagos de conjunción, por lo que a la larga detie-
nen el crecimiento. Estimulan el anabolismo.
Acciones de los progestágenos. Son fundamentales para el
mantenimiento de la gestación. Transforman el endometrio
uterino, previamente proliferado por la acción de los estróge-
nos, en un endometrio secretor, con abundancia glandular,
lo que posibilita la implantación del huevo fecundado.
Acciones de los andrógenos. Aunque no están del todo
aclaradas, los andrógenos en la mujer, aparte de su papel
precursor de los estrógenos, parecen tener acciones estimu-
lantes sobre la libido además de estimular el anabolismo.
Acciones biológicas de los factores de crecimiento. Las
células diana para GH e IGF-I parecen ser las granulosas. Tan-
to la GH como la IGF-I incrementan la síntesis de estrógenos
y progestágenos ováricos en presencia de FSH.
La GH es capaz, además, de acelerar la diferenciación de
células de la granulosa inducida por FSH y estimular la pro-
ducción de IGF-I por el ovario. También aumenta la síntesis
de proteoglicanos que, al parecer, desempeñan un papel en
la formación del antro folicular y en el proceso de atresia.
El EGF es capaz de inhibir los receptores para LH induci-
dos por la FSH y la secreción de estrógenos e inhibina. Tam-
bién disminuye la respuesta de los andrógenos a la LH en las
células tecales. Sin embargo, tiene un fuerte efecto mitógeno
sobre células de la granulosa, que es potenciado por la IGF-I
y el TGF-β.
El TGF-α tiene acciones similares al EGF, mientras que el
TGF-β potencia la acción estimulante de la FSH sobre la sín-
tesis tanto de estrógenos como de progesterona y de inhibi-
na. Sobre la teca, el TGF-β inhibe la síntesis de andrógenos.

El FGF es un potente mitógeno y tiene actividad angiogéni-
ca, por lo que puede desempeñar un papel en el desarrollo
folicular.
Regulación de la función ovárica
Gonadotropinas hipofisarias. El control de la función ová-
rica se lleva a cabo por las hormonas gonadotrópicas hipofi-
sarias, es decir, la LH, la FSH y la prolactina. Las dos primeras
se producen en las células basófilas de la adenohipófisis y
tienen una estructura glucoproteica, con dos cadenas, alfa
y beta. La cadena alfa es común a ambas, siendo la beta, así
como el componente glucídico, específica de cada una. La
prolactina es un péptido producido en las células eosinófilas
de la adenohipófisis que, además de sus efectos sobre el sis-
tema reproductor, presenta acciones sobre el metabolismo y
el balance hídrico en muchas especies de vertebrados.
La LH y la FSH presentan una secreción pulsátil en la mu-
jer, que comienza inicialmente sólo durante la noche al
aproximarse la pubertad, y una vez pasada ésta se mantiene
a lo largo de las 24 h, con picos cada 90-120 min durante la
fase folicular, y cada 3-4 h durante la fase lútea. Además de
su pulsatilidad ultradiana, ambas gonadotropinas presentan
un perfil cíclico mensual con valores de FSH más elevados al
final de la fase lútea y comienzo de la fase folicular, y con un
pico pronunciado durante la etapa ovulatoria. La LH muestra
también valores ligeramente más altos al final de la fase fo-
licular, seguidos de un pico periovulatorio de mayor magni-
tud que el de FSH y disminución durante la fase lútea.
Si se elimina el funcionamiento ovárico, ya sea por la lle-
gada del climaterio o bien por castración, la LH y la FSH se
incrementan de forma evidente, con un mayor predominio
de la segunda manteniendo su carácter de secreción pulsátil.
Las acciones biológicas de la FSH determinan el desarro-
llo folicular y la producción estrogénica, actuando sobre re-
ceptores localizados fundamentalmente en las células granu-
losas. La LH actúa sobre las células tecales, induciendo la
luteinización y la rotura del folículo así como la ovulación.
Ambas actúan sobre receptores localizados en las membra-
nas celulares mediante la estimulación de la producción de
AMPc. Es necesario el equilibrio entre la LH y la FSH para
conseguir un buen desarrollo folicular y la ovulación. Si se
altera el equilibrio entre ambas, puede haber una mayor pro-
ducción androgénica y tendencia a la atresia folicular.
Gn-RH o LHRH hipotalámicas. La Gn-RH es un decapépti-
do hipotalámico que regula la secreción de LH y FSH, por
medio de la modificación de su frecuencia de pulsos. De
esta manera, consigue no sólo incrementar o disminuir los
niveles de ambas gonadotropinas, sino que es capaz de con-
trolarlas por separado. Si se administra Gn-RH a razón de un
pulso cada 90 min, se mantienen los niveles de LH y FSH en
una proporción similar a la normal en la mujer. Sin embargo,
si se incrementa la frecuencia de administración hasta cinco
pulsos por hora o bien se administra de manera continua,
ambas gonadotropinas disminuyen al cabo de varios días. Al
parecer, tiene lugar un fenómeno denominado de regula-
ción negativa de receptores (down regulation) en las células
gonadotropas hipofisarias, que las hace insensibles al estímu-
lo con Gn-RH. Por el contrario, si se disminuye la frecuencia
de administración de Gn-RH a un pulso cada 3-5 h, se produ-
ce una disminución neta de los niveles de LH con una subi-
da, al menos relativa de los valores plasmáticos de FSH. La
secreción fisiológicamente pulsátil de LHRH en el hipotála-
mo desencadena la liberación de LH y FSH, pero la magni-
tud de la respuesta es proporcional al ambiente estrogénico.
Durante la maduración folicular hay un incremento continuo
de los niveles plasmáticos de estrógenos que, por un lado, da
lugar a una disminución de los niveles de LH y FSH circulan-
tes pero, por otro, a un incremento de los niveles hipofisarios
de ambas gonadotropinas. La reiteración del estímulo con
Gn-RH en presencia de un pool de gonadotropinas incremen-
ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS
tado produciría, en un momento determinado, una libera-
ción máxima de dichas gonadotropinas, lo que constituye el
pico ovulatorio.
Exploración de la función ovárica
Exploraciones indirectas
Exploración clínica. La exploración clínica del eje hipotála-
mo-ovárico incluye el grado de desarrollo de los caracteres
sexuales femeninos, las alteraciones cíclicas que ocurren en
los genitales externos (vagina) e internos (útero, cérvix uteri-
no, endometrio, etc.) y también las modificaciones que di-
chos cambios hormonales ejercen sobre el resto del organis-
mo (p. ej., la temperatura basal).
Los caracteres sexuales secundarios incluyen un desarro-
llo mamario armónico y una distribución apropiada de la
grasa corporal, así como la distribución femenina del vello
pubiano, con forma de triángulo de base superior sin invadir
la línea media. El examen clínico incluye también las obser-
vaciones sobre un anormal crecimiento de vello corporal, in-
dicativo de una situación de hiperproducción de hormonas
masculinas. La exploración de los genitales externos debe in-
cluir la posibilidad de un himen imperforado, una aplasia va-
ginal o uterina, un tabique vaginal y las características ma-
croscópicas de la mucosa vaginal y del moco cervical.
Citología vaginal. La extensión vaginal puede informar so-
bre el grado de impregnación estrogénica de dicha mucosa.
Durante los primeros días del ciclo, la citología vaginal con-
siste principalmente en células precornificadas con núcleos
vesiculares y citoplasma basófilo. A medida que aumentan
los niveles estrogénicos, existe un incremento correspon-
diente en el número de células cornificadas de núcleo pic-
nótico y citoplasma eosinófilo. Después de la ovulación hay
una descamación progresiva, con agrupamiento y plega-
miento de las células, que adoptan una forma navicular.
La proporción de células con citoplasma eosinófilo recibe
el nombre de índice acidófilo, y el de células con núcleos
picnóticos, índice cariopicnótico. Ambos son paralelos y ca-
racterísticos de la fase folicular. A su vez, el índice de células
plegadas y el de células agrupadas son característicos de la
fase luteínica.
Moco cervical. El moco cervical es otra característica fácil
de examinar, que refleja directamente la actividad hormonal.
Durante la primera fase del ciclo menstrual se observa poca
cantidad de moco cervical, que es viscoso y pegajoso, mien-
tras que desde el 8.o al 12.o días del ciclo, aproximadamente,
hay un gran incremento de la secreción mucosa, que aumen-
ta hasta 10 veces en el momento de la ovulación. El moco es
transparente y muy elástico, hasta el punto de que puede es-
tirarse formando hilos. Si una muestra de este moco se deja
secar en un portaobjetos, puede observarse un patrón de
cristalización en forma de helechos. Después de la ovulación
el moco permanece transparente y elástico hasta aproxima-
damente el comienzo de la tercera semana, coincidiendo
con el incremento de los niveles de progesterona, momento
en que se comprueba una disminución progresiva de su pro-
ducción, con un moco poco elástico y poco filante. Durante
el embarazo, el moco es espeso y turbio, muy celular y elásti-
co, pero con muy poca filancia. Teniendo en cuenta las pro-
piedades fisicoquímicas del moco cervical y del orificio cer-
vical externo, se pueden determinar con bastante precisión
las fases del ciclo.
Temperatura basal. En condiciones normales y en las 24 h
siguientes a partir del día de la ovulación, hay un incremento
en la temperatura basal de 0,4-0,6 °C, que se mantiene duran-
te todo el funcionamiento del cuerpo lúteo, para disminuir
de nuevo cuando éste deja de funcionar y aparece la mens-
truación. Un ciclo menstrual normal presenta un ciclo térmi-
2149
ENDOCRINOLOGÍA
co bifásico característico, con temperaturas más elevadas en
la segunda fase. Si existe embarazo, la temperatura se man-
tiene elevada, reflejando la persistencia del cuerpo lúteo.
Biopsia endometrial. Se puede determinar si el endometrio
se encuentra en fase de proliferación, es decir, bajo la acción
estrogénica, o bien en fase secretora por acción progestáge-
na, lo que proporciona información sobre la capacidad de
secreción del cuerpo lúteo. Es especialmente interesante la
tinción para determinar los niveles celulares de glucógeno,
que están relacionados con la actividad progestagénica.
Histerosalpingografía. Consiste en la inyección de contras-
te yodado por vía vaginal para visualizar los genitales inter-
nos. Con ella se pueden medir el tamaño de la cavidad uteri-
na y comprobar la permeabilidad de las trompas.
Exploraciones directas. Determinaciones hormonales
En general, las determinaciones aisladas hormonales care-
cen totalmente de valor, debiéndose realizar siempre prue-
bas seriadas tanto para las medidas plasmáticas como para
las urinarias. Las hormonas mas importantes para evaluar el
funcionamiento de este eje son las siguientes:
Estradiol plasmático. Teniendo en cuenta que sus niveles
oscilan de manera notable a lo largo de todo el ciclo mens-
trual, es absolutamente necesario hacer determinaciones pe-
riódicas para observar los cambios. Sus niveles ascienden
gradualmente en la primera fase del ciclo, desde alrededor
de 20-30 ng/L, hasta valores máximos de 400-500 ng/L en las
horas previas a la ovulación. Seguidamente se produce una
disminución de los valores de estradiol que llegan hasta 150-
200 ng/L, para subir de nuevo, si bien en menor grado que
en la fase folicular, hasta valores de 300-400 ng/L mientras
dura el funcionalismo del cuerpo lúteo. Al final de la vida de
éste se produce una caída, disminuyendo los niveles de nue-
vo hasta 50 ng/L, o menos, junto con la aparición de la mens-
truación.
Progesterona plasmática. La progesterona presenta valores
de alrededor 0,5 µg/L a lo largo de toda la fase folicular, para
subir inmediatamente después de la ovulación hasta alcan-
zar niveles de 8-25 µg/L mientras dura el funcionalismo del
cuerpo lúteo. Al cabo de 12-14 días disminuye hasta valores
prácticamente indetectables coincidiendo con la menstrua-
ción.
Reviste especial interés para comprobar no sólo los nive-
les alcanzados sino también el número de días en que éstos
se mantienen.
17-α-hidroxiprogesterona. Este esteroide se ha considera-
do un indicador, más o menos válido, del momento de la
ovulación. Los niveles en fase temprana del ciclo oscilan al-
rededor de 0,3 µg/L, para llegar a 2 µg/L en la fase folicular
tardía en forma de un pico sincrónico con el de LH y algo re-
trasado respecto al de estradiol. Tras una pequeña caída, los
niveles se mantienen alrededor de 1,6-2 µg/L durante la fase
luteínica.
Testosterona plasmática. En ciertas situaciones de hiper-
androgenismo, caracterizadas por virilizaciones con aumen-
to de tamaño clitorídeo y alteración más o menos pronun-
ciada de los genitales externos o bien sólo por la existencia
de hirsutismo, es conveniente la determinación de testoste-
rona plasmática para descartar una hiperproducción. En
condiciones normales sus niveles en la mujer no superan los
0,3 µg/L.
Prolactina. Tiene gran valor, ya que el incremento de sus va-
lores por la existencia de hiperfunciones idiopáticas o tumo-
rales es responsable de gran número de alteraciones del eje
hipotálamo-hipofisoovárico. No parecen existir variaciones
2150
en los niveles de prolactina a lo largo del ciclo menstrual,
con valores que oscilan entre 8 y 14 µg/L, pero sí hay un in-
cremento acusado durante la gestación y la lactancia, perío-
do en el que los valores llegan a superar los 100 µg/L. Fuera
de estas situaciones, niveles de 100 µg/L son sugestivos de la
presencia de un tumor hipofisario.
Debe tenerse en cuenta que hay gran cantidad de fárma-
cos que pueden modificar los niveles de prolactina, por lo
que ante cualquier hiperprolactinemia deben investigarse
posibles causas patogénicas.
LH y FSH plasmáticas. Los valores normales en la mujer os-
cilan entre 4 y 8 UI/L para la LH y de 3 a 5 UI/L para la FSH
en la primera fase del ciclo. En la fase folicular tardía existe
cierta disminución de los niveles de FSH sin variación en los
de LH. En la etapa periovulatoria se produce un pico de am-
bas gonadotropinas, que llegan a 60-80 UI/L de LH y 20-30
UI/L de FSH, para descender después rápidamente hasta va-
lores similares a los de la fase folicular tardía. Es, pues, abso-
lutamente necesario tomar muestras de forma secuencial
para valorar el estado funcional.
Hay que destacar que a partir de los 45-50 años existe un
incremento fisiológico de los niveles, tanto de LH como de
FSH, que coincide con una disminución del funcionalismo
ovárico. Si coexisten niveles incrementados de LH y FSH
plasmáticos con valores bajos de estrógenos o sus metaboli-
tos, cabe sospechar un fallo ovárico primario. Si se comprue-
ba una disminución o la ausencia de ambas gonadotropinas,
puede tratarse de un fallo global hipofisario o bien de un fa-
llo hipotalámico. Para hacer el diagnóstico diferencial es ne-
cesario realizar las pruebas dinámicas que se describen más
adelante. En algunas situaciones patológicas, como el ovario
poliquístico, puede haber niveles bajos de FSH con valores
normales o aun elevados de LH por el especial patrón de se-
creción de esteroides sexuales.
Determinaciones urinarias. Aunque se van abandonando
gradualmente, por las dificultades que entraña la recogida
de orina de 24 h, por la metodología complicada y porque la
mayoría de las veces lo que se determina son metabolitos, si-
gue teniendo interés.
Estrógenos totales urinarios. Los valores varían a lo largo
del ciclo menstrual normal. En la fase folicular los niveles
son de alrededor de 8-30 µg/día, ascienden luego hasta un
pico periovulatorio de 30-100 µg/día y en la fase luteínica al-
canzan los 20-50 µg/día. En el embarazo sus valores presen-
tan un aumento notable, sobre todo a expensas del estriol.
Pregnandiol. Indica el funcionamiento del cuerpo lúteo, y
por consiguiente, si ha habido o no ovulación. En la fase fo-
licular los valores oscilan alrededor de 0,5 mg/día, pero a
partir de la ovulación se produce un aumento hasta 5 mg/día
o más, que se mantiene durante todo el tiempo de vida del
cuerpo lúteo, para caer finalmente, poco antes de la mens-
truación. Durante el embarazo se produce un gran aumento
de sus valores.
Pruebas funcionales
Cuando los datos obtenidos de las determinaciones basa-
les no son suficientes para conocer el origen de una altera-
ción del eje reproductor, es necesaria la realización de prue-
bas de función a varios niveles.
Pruebas hipofisarias. Prueba del clomifeno. Este compuesto
actúa estimulando la secreción de LHRH y, por consiguiente,
la de gonadotropinas. Se determinan los niveles de LH y FSH
plasmáticas, observándose un incremento en ambos a partir
del comienzo del tratamiento con 50 mg/día durante 5 días.
Con esta prueba se valora la capacidad de respuesta conjun-
ta hipotálamo-hipofisaria.
Prueba de la LHRH. Se realiza mediante la administración
intravenosa de 100 µg de LHRH y se determinan la LH y la
FSH plasmáticas. En condiciones normales, el incremento
 ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS

Hipogonadismo femenino (oligomenorrea o amenorrea)

Medida de prolactina

Alta Normal

Estudio hipofisario (silla turca) Medida de estrógenos seriados

Tumor Ausencia Bajos Normales

de evidencia
de tumor

Medida de FSH Prueba de gestágenos

Normal Elevados Positiva Negativa

o baja

Prolactinoma Hiperpro- Prueba de HMG Prueba

lactinemia de estrógenos
funcional,
micropro-
lactinoma
Positiva Negativa Positiva Negativa

Prueba de LHRH

Positiva Negativa

Fallo Fallo Fallo ¿Normal? Fallo de

hipotalámico hipofisario ovárico efectores
primario

Fig. 16.84. Pautas de exploración del hipogonadismo femenino. HMG: gonadotropina menopáusica humana; LHRH: hormona liberadora de
hormona luteinizante.

máximo se observa a los 30 min, con mayor respuesta de la
LH. Sin embargo, en situaciones de infantilismo hipofisario
puede llegar a predominar la FSH, lo que sería indicativo de
inmadurez del sistema reproductor.
La respuesta depende de los niveles estrogénicos, por lo
que hay gran variabilidad a lo largo del ciclo menstrual, con
valores más bajos en los casos de amenorrea y al comienzo
de la fase folicular, y respuestas mayores en el período peri-
ovulatorio.
A veces no se obtiene respuesta aun en presencia de hipó-
fisis normal, por lo que se requiere sensibilizar ésta con 3-4
inyecciones diarias de 500 µg de LHRH durante 3-5 días y re-
petir de nuevo la prueba.
Una respuesta normal en pacientes que presentan gonado-
tropinas normales o bajas y estrógenos bajos indicará que es
el hipotálamo el responsable del problema. Para asegurar el
fallo hipofisario se debe demostrar la incapacidad de res-
puesta hipofisaria a una administración de LHRH pulsátil (20
µg cada 90 min) durante una semana.
Pruebas ováricas. Prueba de HMG (gonadotropina meno-
páusica humana) o FSH ultrapura. Se inyectan 5 ampollas de
HMG o FSH ultrapura y se determina el estradiol plasmático
o los estrógenos urinarios en los 5 días siguientes. Si el estra-
diol aumenta por encima de 50 ng/L respecto al valor basal o
los estrógenos urinarios son 15 µg/día superiores a los prece-
dentes, la prueba se considera positiva.
Con este estímulo es posible separar las alteraciones ovári-
cas primarias (en las que no habrá respuesta) de las hipotála-
mo-hipofisarias (en las que ésta es evidente) (fig. 16.84).
Estimulación con HMG/FSH-HCG. Esta prueba diagnóstica
y, a la vez, terapéutica, en casos de infertilidad, combina el
tratamiento secuencial con HMG o FSH ultrapura que induce
la maduración folicular, con una administración de 2.500-
10.000 UI de HCG cuando el folículo ya se ha desarrollado.
De esta forma se inducen la ovulación y la luteinización foli-
cular. La dosis de HMG o FSH ultrapura es variable de una a
varias ampollas diarias, durante el tiempo suficiente para al-
canzar niveles de 600 ng/L de estradiol o 70-100 µg/día de es-
trógenos totales, momento en que se induce la ovulación
con HCG. Si ésta ocurre, pueden detectarse valores de pro-
gesterona de 8-20 µg/L o de pregnandiol urinario de 3 y
8 mg/día al menos durante 10 días.
Pruebas endometriales. Prueba de la progesterona. En una
paciente amenorreica hay que determinar si tiene una fun-
ción estrogénica residual o, por el contrario, si ésta no existe;
para ello se utiliza esta prueba, que requiere la administra-
ción de 10 mg/día de acetato de medroxiprogesterona du-
rante 5 días o la inyección intramuscular de 50 mg de la mis-
ma sustancia en solución oleosa. En cualquiera de los casos,
al cabo de 10 días ocurre un sangrado, de mayor o menor
cuantía, que es indicativo de un funcionamiento mínimo del
eje hipotálamo-hipofisoovárico, con una pequeña produc-

2151
ENDOCRINOLOGÍA
ción estrogénica. Sin embargo, un resultado negativo no im-
plica la ausencia total de funcionalidad del eje; si no se pro-
duce hemorragia de privación, excluyendo la existencia de
una disgenesia de los conductos müllerianos, hay que efec-
tuar una prueba de respuesta combinada a estrógenos y pro-
gesterona (fig. 16.84).
Respuesta a los estrógenos y a la progesterona. Se adminis-
tra un preparado combinado durante 5 o 10 días de estróge-
nos y progestágeno y se observa si se produce una hemorra-
gia por deprivación en los 10 días siguientes a la interrupción
de su administración. La no aparición de dicha hemorra-
gia de deprivación es indicativa de alteraciones en los genita-
les internos (fig. 16.84).
Alteraciones de la función ovárica
Las alteraciones del funcionalismo ovárico pueden clasifi-
carse de manera general en primarias, cuando el trastorno es
de origen ovárico, secundarias cuando es hipofisario, por fa-
llo en nivel de las gonadotropinas, terciarias cuando el pro-
blema está localizado en el hipotálamo y, por último, cuater-
narias si el fallo se sitúa en los efectores, ya sean los genitales
o la piel (p. ej., algunos casos de hirsutismo). En general, y
con independencia de su origen, los problemas del eje hipo-
tálamo-hipofisoovárico pueden deberse a una hipofunción o
disfunción (los más frecuentes) o a hiperfunción (mucho
más raros). No debe olvidarse que todo este sistema comien-
za su funcionamiento a partir de los 12-15 años, con la apari-
ción de la pubertad, y finaliza de manera fisiológica a los 45-
50 años, con la llegada de la menopausia. Por todo ello,
también son posibles las alteraciones por modificaciones de
la cronología de ambos hechos, es decir, retrasos puberales
o pubertad precoz y adelantamientos o retrasos en la apari-
ción de la menopausia.
Alteraciones primarias
Cromosomopatías. Disgenesias gonadales y síndrome de
Turner. Véase Trastornos de la diferenciación sexual, más
adelante.
Castración. Puede ser prepuberal o pospuberal y ocurrir por
extirpación quirúrgica, por tratamiento quimioterápico agre-
sivo o por radioterapia abdominal. Si la castración es prepu-
beral, no se desarrollarán los caracteres sexuales secunda-
rios femeninos característicos. Como no existen estrógenos,
la maduración del sistema óseo estará retrasada, persistirán
abiertos los cartílagos de crecimiento y la estatura será eleva-
da, acompañada de proporciones hipogonadales.
Si la castración se produce después de la pubertad, como
suele ocurrir, aparecen rápidamente los síntomas de priva-
ción hormonal sexual, que incluyen atrofia de útero y ma-
mas, sequedad vaginal con dispareunia y todo un cortejo de
manifestaciones vegetativas (sofocos, sudación profusa) y
emocionales (depresión, ansiedad e irritabilidad).
Aparece también amenorrea persistente tras una hemorra-
gia inicial por privación hormonal, a los pocos días de ocu-
rrir la castración. Como consecuencia de la falta de estróge-
nos e inhibina, deja de actuar la retroalimentación negativa
sobre la unidad hipotálamo-hipofisaria y aumentan los nive-
les plasmáticos de gonadotropinas. La presencia de niveles
bajos de estrógenos, junto con niveles elevados de LH y FSH,
es patognomónica de alteración primaria ovárica, con inde-
pendencia de su origen (fig. 16.84).
Síndrome del ovario resistente. La mayoría de las veces
se trata de amenorreas primarias y, más rara vez, secunda-
rias, con niveles bajos de estrógenos y muy elevados de go-
nadotropinas, en ovarios aparentemente normales, en los
que se evidencia la existencia de una población folicular
adecuada. Parece deberse a una disminución de la sensibili-
dad de los receptores foliculares, hasta el punto de que, en
2152
ocasiones, la administración de cantidades masivas de gona-
dotropinas exógenas puede inducir la maduración folicular y
la ovulación. La etiología es desconocida.
Menopausia. Fisiológica. A partir de los 40-45 años empie-
zan a producirse alteraciones en el proceso de maduración
folicular y, por consiguiente, muchos ciclos dejan de ser ovu-
latorios. Los folículos que quedan en el ovario son cada vez
menos y, además, tienen dificultades para madurar. Se esta-
blecen períodos de amenorrea cada vez más largos, hasta
que las menstruaciones desaparecen definitivamente. La au-
sencia de estrógenos determina la aparición de cortejos ve-
getativos y emocionales del mismo tipo que los encontrados
en la castración, si bien de menor intensidad en términos ge-
nerales por la desaparición más gradual de las hormonas
sexuales. Son característicos los sofocos o “llamaradas de ca-
lor”, que consisten en vasodilatación regional con enrojeci-
miento de la piel, sudación profusa, sensación de calor en el
tórax y la cabeza, acompañadas de malestar. Se produce un
incremento en los niveles plasmáticos de gonadotropinas
por falta de la retroalimentación negativa ovárica, con predo-
minio de la FSH. El endometrio se atrofia y el útero disminu-
ye de tamaño. El epitelio vaginal se adelgaza y sus células
disminuyen el contenido en glucógeno y no se queratinizan.
Se produce una disminución de la aposición cálcica a los
huesos, con aparición de osteoporosis que puede conducir a
deformaciones óseas (aplastamientos vertebrales) y fracturas
(de cuello de fémur). El patrón lipídico se modifica, con ma-
yor elevación del colesterol y tendencia a los aumentos de la
presión arterial. Con frecuencia aparecen alteraciones emo-
cionales, como ansiedad, nerviosismo, irritabilidad y depre-
siones moderadas.
Menopausia precoz. En algunas mujeres la desaparición
definitiva de los ciclos menstruales se produce antes de los
40 años, sin que exista un origen yatrógeno ni un trastorno
detectable, en cuyo caso se la denomina menopausia precoz
y suele tener cierto carácter familiar. La sintomatología es si-
milar a la anterior.
Terapéutica de la menopausia. Aunque en España todavía
existe una enorme resistencia a administrar un tratamiento
sustitutivo a las mujeres menopáusicas, en otros países civili-
zados se lleva a cabo en un elevado porcentaje de pacientes.
La menopausia está asociada a una gran morbilidad, con
frecuente aparición de muchos de los síntomas menciona-
dos anteriormente, entre los que destacan por su trascen-
dencia las alteraciones cardiovasculares y la osteoporosis
estrogenopriva, responsable de un elevado índice de fractu-
ras. El actual tratamiento de sustitución es capaz de evitar
con éxito la mayoría de estas situaciones reduciendo la mor-
bimortalidad cardiovascular en un 50%. La existencia de
riesgos potenciales en la terapéutica con estrógenos es la
que ha evitado la mayor difusión de los tratamientos de sus-
titución. Estos riesgos incluyen la potenciación de tumores
endometriales y mamarios, alteraciones tromboembólicas,
hepáticas y de la vesícula biliar, pero en su mayor parte se
han debido fundamentalmente a una incorrecta utilización
de los preparados. Hoy se sabe ya que, administrados de
manera correcta, pueden evitar la mayoría de las alteracio-
nes menopáusicas sin aumento de los riesgos. Se deben uti-
lizar estrógenos conjugados por vía oral y una dosis de 0,65
mg/día para tratamientos prolongados, que puede dismi-
nuirse hasta la mitad o incrementarse como máximo al do-
ble durante períodos de tiempo cortos. Si el útero está intac-
to, la administración debe ser discontinua, para evitar
proliferación endometrial excesiva, y complementada con
progestágenos del tipo de medroxiprogesterona (10 mg/día)
en los 10-12 días finales de cada ciclo estrogénico de 20 o 30
días. Entre los ciclos se establecen períodos de 10 días sin
tratamiento. Pueden usarse también el etinilestradiol o su
metil éster por vía oral (50-100 µg/día) o en parches dérmi-
cos, los cuales, al evitar el paso hepático de la administra-
ción oral, permiten disminuir mucho la dosis administrada y
evitar los efectos secundarios hepáticos.

No debe llevarse a cabo tratamiento de sustitución cuan-
do existan antecedentes de tumores dependientes de estró-
genos en la mama o el endometrio. En cualquier caso hay
que realizar controles anuales que incluyan la presión arte-
rial y los lípidos. También puede utilizarse el tratamiento con
calcitonina y calcio para evitar los fenómenos osteoporóti-
cos. Asimismo, se ha postulado la posibilidad de emplear
hormona de crecimiento por su efecto anabólico sobre el
hueso, aunque no existe actualmente un acuerdo unánime
sobre el tema.
Alteraciones secundarias y terciarias
Amenorreas hipogonadotrópicas. Aunque se han conside-
rado por separado las alteraciones de origen hipofisario y las
de origen hipotalámico, y dicha separación es realizable con
una correcta utilización de las pruebas dinámicas disponi-
bles como ya se ha señalado, a efectos prácticos se clasifican
en un mismo grupo todas las alteraciones que cursan con go-
nadotropinas bajas, independientemente de su origen. En rea-
lidad, y salvo en los contadísimos casos de hipofisectomía
química o quirúrgica, o de tumores hipofisarios con amplia
destrucción de su parénquima, la mayoría de estas alteracio-
nes son de origen hipotalámico por afectación de la síntesis
o la secreción de Gn-RH. Aparte de una serie de síndromes
congénitos, como el de Prader-Willi (hipogonadismo unido a
obesidad, retraso mental e hipotonía) o el de Maestre de San
Juan-Kallman, en el que el hipogonadismo se asocia a anos-
mia o hiposmia, de escasa importancia numérica, existe una
mayor cantidad de trastornos adquiridos, entre los cuales
cabe incluir los tumores hipotalámicos e hipofisarios como
el craneofaringioma, las enfermedades granulomatosas (tu-
berculosis, histiocitosis X y sarcoidosis) o postinfecciosas. En
todas ellas la sintomatología asociada suele ser más relevan-
te que la alteración gonadal. Sin embargo, en la mayoría de
los casos de alteración hipotálamo-hipofisaria se trata de tras-
tornos funcionales, entre los que destacan por su frecuencia
los factores psicológicos o los nutricionales. En una sociedad
muy concienciada por la figura corporal, la pérdida de peso
es una causa muy frecuente de amenorrea, es decir, de desa-
parición de los ciclos menstruales, como indicador de altera-
ción del eje hipotálamo-hipofisoovárico. Una forma especial-
mente grave la constituye la anorexia nerviosa, que se da
especialmente en mujeres jóvenes alrededor de la pubertad
y que se asocia a pérdidas de peso muy acusadas, que llegan
hasta la emaciación, acompañadas de bradicardia, hipoter-
mia y estreñimiento.
También cabe destacar las amenorreas que aparecen en
deportistas o bailarinas como consecuencia de un exceso de
actividad física, la consiguiente liberación de opiáceos endó-
genos y/o de estimulación del eje hipotálamo-hipofisosupra-
renal. Las enfermedades tanto agudas como crónicas pue-
den también desencadenar trastornos de la función ovárica,
por la situación de estrés asociado. La sintomatología de las
alteraciones del eje ovárico incluyen desde irregularidades
del ciclo menstrual, con menstruaciones frecuentes, hasta su
ausencia total, lo que constituye la amenorrea. Cuando la al-
teración es prepuberal, aunque se pueden desarrollar par-
cialmente los caracteres sexuales secundarios, por lo general
están retrasados en el tiempo y no llegan a aparecer mens-
truaciones, como síntoma de disfunción ovárica. Se habla
entonces de la existencia de una amenorrea primaria. Cuan-
do la alteración ocurre después del desarrollo puberal, las re-
glas, que hasta ese momento ocurrían de manera más o me-
nos regular, desaparecen, en cuyo caso se denominan
amenorreas secundarias. La mayoría de las amenorreas pri-
marias (60%) tienen un origen congénito y se deben a erro-
res del desarrollo gonadal o de los genitales. En el 40% res-
tante la causa puede ser cualquiera de las mencionadas en
el grupo de las alteraciones hipotálamo-hipofisarias.
Las pacientes pueden dividirse en varios grupos de acuer-
do con la clasificación de la OMS de 1976, en función de sus
datos clínicos y de laboratorio.
ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS
Grupo I. Fallo del eje hipotálamo-hipofisario. Mujeres ame-
norreicas con producción muy disminuida de estrógenos
(prueba de progesterona negativa con valores normales o
bajos de prolactina, normales o bajos de FSH, y sin lesiones
evidenciables en el área hipotálamo-hipofisaria).
Grupo II. Alteración hipotálamo-hipofisaria. Mujeres con
las más variadas alteraciones del ciclo, que incluyen insufi-
ciencia luteínica, ciclos anovulatorios y amenorrea (con baja
producción endógena de estrógenos y valores de FSH nor-
males o bajos) y síndrome de ovario poliquístico (véase más
adelante).
Grupo III. Mujeres amenorreicas con lesión tumoral evi-
denciable en el área hipotálamo-hipofisaria y valores norma-
les o bajos de estrógenos endógenos. El tratamiento corres-
pondiente debe encaminarse directamente al tumor.
Hiperprolactinemias. Mención aparte merecen las hiper-
prolactinemias, sean éstas de origen funcional o causadas
por microprolactinomas o macroprolactinomas. Asociadas o
no a galactorrea, las amenorreas de este origen representan
casi el 20% de las que ocurren después de la pubertad. En
este sentido, la determinación de prolactina plasmática cons-
tituye un elemento de discriminación importante entre los
orígenes de una alteración de la función ovárica, aunque no
exista galactorrea (fig. 16.84).
Grupo V. Pacientes con hiperprolactinemia y lesiones evi-
denciables en el área hipotálamo-hipofisaria que comprome-
tan la función de los órganos adyacentes.
Grupo VI. Pacientes con hiperprolactinemia sin lesión evi-
denciable en el área hipotálamo-hipofisaria. En estos casos
debe tenerse presente que, incluso aunque no pueda demos-
trarse la presencia de un tumor, es muy probable la existen-
cia de un microadenoma, que en caso de embarazo corre el
riesgo de activarse.
Tratamiento de las alteraciones secundarias. Teniendo
en cuenta los conceptos anteriores, en todas las pacientes en
las que se evidencien niveles bajos de gonadotropinas como
responsables de la situación de anovulación, y una vez des-
cartados los problemas ováricos, endometriales o periféricos
obstructivos, se instaurará una terapéutica conducente a res-
tablecer no sólo unos niveles normales de gonadotropinas,
sino una dinámica de éstas similar a la que ocurre en el ciclo
menstrual normal. En los casos de hiperprolactinemia, el tra-
tamiento debe dirigirse a disminuir los valores de prolactina.
La inducción de la ovulación puede efectuarse con fárma-
cos u hormonas que incrementen los niveles de gonadotropi-
nas endógenas o bien mediante la administración de las pro-
pias gonadotropinas de origen humano. Entre las primeras
puede utilizarse citrato de clomifeno o Gn-RH, y entre las se-
gundas, HMG, FSH ultrapura y HCG.
Citrato de clomifeno. El clomifeno es un compuesto rela-
cionado estructuralmente con el dietilestilbestrol que tiene
acción antiestrogénica y que incrementa los niveles de gona-
dotropinas, lo cual conduce a un mayor reclutamiento foli-
cular y, éste, a su vez, determina un aumento de los valores
estrogénicos. El clomifeno se administra a dosis de 50 mg/día
durante 5-8 días, sólo durante la primera fase del ciclo, como
inductor de ovulación dando el primer “empujón” en el pro-
ceso de maduración folicular. Teniendo en cuenta su modo
de acción, es lógico que sólo pueda emplearse en las pacien-
tes con un hipotálamo capaz de producir Gn-RH, una hipófi-
sis capaz de responder al decapéptido y un ovario normal.
Gn-RH. Aunque disponible desde los años setenta, fue a par-
tir de los datos de KNOBIL (1980), quien demostró la necesidad
de su administración pulsátil por medio de una bomba de per-
fusión, cuando se empezaron a obtener buenos resultados. El
tratamiento requiere la disponibilidad de una minibomba de
perfusión que administre un pulso de 5-20 µg de Gn-RH cada
90 min, por vía subcutánea. Así se consigue un incremento de
los niveles de LH y FSH, que a su vez elevan los niveles de es-
trógenos, con lo que la hipófisis se hace más sensible al deca-
péptido y libera un “pico ovulatorio” de gonadotropinas.
2153
ENDOCRINOLOGÍA
En principio, al mantenerse intacto el eje hipofisoovárico
se producen menos problemas de embarazos múltiples, por-
que se mantienen funcionantes los sistemas de retroalimen-
tación entre ambas, regulándose la cantidad de FSH.
El control del tratamiento se lleva a cabo igual que para
clomifeno o gonadotropinas.
Gonadotropinas exógenas (HMG, HCG, FSH ultrapura). La
HMG o, mejor, la FSH pura, se inyecta diariamente por vía
subcutánea para estimular el crecimiento folicular; la ovula-
ción se induce con una inyección de HCG. La dosis diaria de
HMG o FSH ultrapura dependerá del grado de respuesta ová-
rica en ese ciclo. Esta respuesta queda reflejada por el creci-
miento de los folículos, acompañado por cambios bioquími-
cos con incremento de la síntesis y secreción de hormonas
esteroides. En algunos casos de respuesta pobre, reciente-
mente se ha postulado la combinación de HMG o FSH ultra-
pura con GH para conseguir el desarrollo folicular. El creci-
miento folicular puede visualizarse por ecografía, mientras
que la secreción estrogénica puede determinarse directa-
mente, mediante su determinación en sangre y orina, o indi-
rectamente, a través de sus efectos en los tejidos diana,
como glándulas cervicales o epitelio vaginal.
El control del tratamiento sirve para ajustar tanto la dosis
efectiva que es capaz de evocar una respuesta ovárica como
el tiempo de tratamiento requerido para la maduración foli-
cular, así como para determinar el momento oportuno en
que se debe inducir la ovulación con HCG. El seguimiento se
debe realizar mediante la combinación de ecografía, exa-
men clínico y determinaciones estrogénicas, ya que no exis-
ten sistemas de retroalimentación funcionantes en el ovario.
Una vez inducida la ovulación, la paciente se someterá a
observación hasta 7 días después de la primera inyección de
HCG, teniendo especial cuidado en examinar el aumento
de tamaño ovárico, los dolores abdominales o la tensión ab-
dominal. Si no ha habido menstruación y se mantiene una
temperatura basal elevada como mínimo 15 días, se realizará
una determinación de HCG endógena para diagnosticar el
posible embarazo.
Bromocriptina. La bromocriptina es un agonista dopami-
nérgico activo por vía oral, capaz de disminuir muy efectiva-
mente los niveles de prolactina. Se da a una dosis de 5-10
mg/día por la noche, después de un período en que se admi-
nistra una cuarta parte de la dosis o la mitad, para evitar las
hipotensiones ortostáticas. Al disminuir los niveles de prolac-
tina, se restablecen los ciclos menstruales. Cuando el causan-
te es un tumor, éste disminuye de tamaño en respuesta al tra-
tamiento.
Hiperfunción ovárica
Teniendo en cuenta que los estrógenos ováricos son deter-
minantes del desarrollo de los caracteres sexuales secunda-
rios femeninos, cualquier causa de hiperfunción ovárica, in-
dependientemente de su origen, que ocurra antes de los
9 años determinará una situación de pubertad precoz. Si la hi-
perfunción ocurre después de la pubertad, puede ocasionar
hiperplasias endometriales con hemorragias menstruales
abundantes y frecuentes, incremento del tamaño mamario y,
en general, diversas manifestaciones de hiperestrogenismo.
Según su origen, las hiperfunciones pueden clasificarse en
primarias o secundarias.
Hiperfunción ovárica primaria
Está causada exclusivamente por tumores derivados de las
células granulosas y tecales ováricas con una elevada pro-
ducción de estrógenos y/o de andrógenos aromatizables
como la androstenodiona, que se transforma en estrona y es-
tradiol en el tejido celular subcutáneo y graso. Dependiendo
de la edad de la paciente, los síntomas serán de hiperestro-
genismo o de seudopubertad precoz, es decir, la aparición
de caracteres sexuales secundarios femeninos antes de los
9 años, pero sin intervención de las gonadotropinas, con
lo que no existe desarrollo folicular ni ovulaciones.
2154
Los tumores son, en más del 75% de los casos, unilaterales
y palpables. Cursan con valores altos de estrógenos, sin varia-
ciones cíclicas menstruales y con gonadotropinas disminui-
das por la retroalimentación negativa correspondiente.
En algunos casos, la producción fundamental es de andró-
genos, con aparición de síntomas de virilización e hirsutis-
mo. El tumor más frecuente es el arrenoblastoma, que apare-
ce en mujeres jóvenes de forma unilateral, seguido de los
tumores de células hiliares en mujeres mayores. En ambos
casos el tratamiento es quirúrgico, con buen pronóstico. Los
niveles plasmáticos elevados de testosterona, que llegan a al-
canzar valores similares a los masculinos, desaparecen des-
pués de la extirpación.
Hiperfunción ovárica secundaria
Pubertad precoz verdadera. Cuando se produce una activa-
ción del eje hipotálamo-hipofisario antes de los 9 años, co-
mienza a estimularse el ovario, produciéndose crecimiento fo-
licular y, de forma alternante, niveles elevados de estrógenos.
Es muy importante hacer el diagnóstico diferencial entre
la pubertad precoz verdadera y la seudopubertad precoz, no
sólo por sus aspectos patogénicos sino también por los clíni-
cos y terapéuticos. Mientras que en la seudopubertad precoz
suele haber un tumor ovárico o suprarrenal responsable, las
pubertades precoces verdaderas son funcionales y benignas
en el 90% de los casos. Sólo el 10% se debe a tumores con
posible compromiso vital, como el pinealoma u otros tumo-
res intracerebrales.
Tratamiento de la pubertad precoz. Si su origen es tumoral,
la extirpación quirúrgica total debe ser el método de elec-
ción. En los casos debidos a hiperplasia suprarrenal congéni-
ta ha de realizarse un tratamiento de sustitución con gluco-
corticoides durante toda la vida de la mujer para que, al
inhibir la producción de CRH-ACTH, disminuya la produc-
ción de andrógenos suprarrenales. También se han utilizado
en estos casos los antiandrógenos, como el acetato de cipro-
terona o el ketoconazol y, más recientemente, la flutamida.
El tratamiento de elección en la pubertad precoz verdade-
ra lo constituyen los análogos de LHRH, que, al detener la
producción hipofisaria de gonadotropinas, conducen a la re-
gresión de los caracteres sexuales secundarios y evitan el
adelantamiento de la edad ósea, impidiendo el consiguiente
acortamiento de la talla final. Se deben preferir las prepara-
ciones dépôt de liberación lenta (Decapeptil,Procrin dépôt)
con inyecciones mensuales hasta los 12-13 años, edad en la
que se interrumpe el tratamiento y se reinstaura espontánea-
mente la pubertad.
Síndrome del ovario poliquístico. Desde un punto de vis-
ta clínico se caracteriza por agrandamiento ovárico con múl-
tiples quistes foliculares, hiperandrogenismo y oligomeno-
rrea o amenorrea e infertilidad; asimismo, se acompaña de
engrosamiento de las células tecales e incremento de la rela-
ción LH/FSH. Su manifestación más evidente es el síndrome
descrito por STEIN y LEVENTHAL en 1935, pero en realidad cons-
tituye un síndrome heterogéneo con diferentes posibles etio-
logías, que puede cursar con obesidad, hiperprolactinemia,
con galactorrea o sin ella, y también resistencia a la insulina.
Hay una elevación estrogénica no cíclica, debida a la
transformación periférica en estrona de la androstenodiona
producida en las células tecales en respuesta a los niveles
continuamente elevados de LH. Los quistes foliculares tienen
también niveles elevados de inhibina, que podrían ser res-
ponsables de la disminución de los niveles de FSH. La resec-
ción cuneiforme del ovario, utilizada como tratamiento, dis-
minuiría la inhibina ovárica al vaciar los quistes y explicaría
el resultado inicialmente bueno de esta terapéutica, por el
posible incremento de los niveles de FSH.
El origen suprarrenal como déficit parcial de 21-hidroxila-
sa tampoco puede descartarse.
Hirsutismo. En realidad constituye un síndrome heterogé-
neo en el que se asocian orígenes hipotálamo-hipofisarios

con hiperfunciones androgénicas suprarrenales e hipersensi-
bilidad de los efectores pilosos a los andrógenos circulantes.
Se caracteriza por la aparición de vello corporal en áreas
sensibles a los andrógenos, que incluyen extremidades, cara,
mamas, tronco y áreas perineales. Si el efecto es muy mani-
fiesto se puede acompañar de signos de virilización, como
alopecia, voz ronca, incremento del desarrollo muscular e hi-
pertrofia de clítoris. Los hirsutismos en los que no es posible
establecer la causa, en general los más frecuentes, y que se
deben a fenómenos de hiperrespuesta de efectores o a un in-
cremento de la conversión periférica de testosterona en dihi-
drotestosterona, se denominan idiopáticos y suelen tener ca-
racterísticas raciales. Aparte de éstos, la mayoría de los
hirsutismos tienen una causa ovárica (ovario poliquístico) o
suprarrenal (déficit enzimático). Entre estas últimas, destaca
el déficit de 21-hidroxilasa con hiperproducción de andróge-
nos y ausencia de secreción de cortisol. Se han intentado, sin
éxito, varios sistemas para hacer el diagnóstico diferencial
entre ambas entidades, pues la mayoría de las veces se pue-
de tratar de una combinación de factores.
Tratamiento del hirsutismo y del ovario poliquístico. Depen-
de fundamentalmente de lo que se pretenda en un momento
determinado. Si el objetivo es eliminar los problemas deriva-
dos de la hiperproducción androgénica (hirsutismo, virili-
zación), se tratará con anovulatorios combinados con an-
tiandrógenos (glutamida), a dosis de 250-500 mg/día, y/o
dexametasona, a dosis de 0,5-1 mg/día por la noche. En los
casos de hiperprolactinemia pueden usarse también bromo-
criptina.
Si el objetivo es corregir la infertilidad restableciendo los
ciclos ovulatorios, se pueden utilizar inductores de la ovula-
ción. El clomifeno se administra a dosis de 50 mg/día duran-
te 5 días; si no existe buena respuesta de gonadotropinas, se
puede incrementar la dosis hasta 100 mg/día. También es po-
sible emplear la administración pulsátil (cada 90 min) de
LHRH con bomba, a una dosis de 10-20 µg/pulso por vía sub-
cutánea o de la décima parte si es por vía intravenosa. La uti-
lización de HMG plantea el problema de la aparición de hi-
perrespuestas, probablemente por la existencia de niveles
elevados de LH previos. Por esa razón, ahora se prefiere la
FSH ultrapura, que evita dicho problema. El régimen de dosi-
ficación es similar al de los otros casos de infertilidad. Tam-
bién puede administrarse un análogo de la LHRH hasta que
se produzca una “castración química reversible”. Llegado
este momento, con ausencia casi total de LH y FSH endóge-
nas, se procede al estímulo con FSH ultrapura, con lo que se
consiguen desarrollos foliculares, sin que aparezcan hiper-
respuestas ováricas con tanta frecuencia.
Contracepción hormonal: anovulatorios
El hecho de que durante el embarazo, a causa de los nive-
les elevados de estrógenos y progesterona que se producen,
se cierre el circuito de retroalimentación negativa del hipotá-
lamo y la hipófisis, descendiendo hasta valores muy bajos
tanto la LH como la FSH, y se interrumpa, como consecuen-
cia, el desarrollo folicular y, por tanto, la capacidad de fe-
cundación, hizo pensar a G. PINCUS en la posibilidad de indu-
cir “embarazos artificiales” como medio para bloquear la
ovulación. Como estrógenos de síntesis se utilizan el etiniles-
tradiol y el mestranol y, como progestágenos, el acetato de
medroxiprogesterona, los derivados de la 19-nortestosterona
y el noretinodrel.
En esencia, se trata de mantener niveles elevados de estró-
genos y progesterona durante 21 días cada mes, de forma
que se ejerza un bloqueo de la secreción de LH y FSH, a la
vez que se mantienen los efectos feminizantes por el propio
aporte hormonal exógeno. Al administrarse conjuntamente
se impide también el efecto estimulante que los estrógenos
solos tienen sobre la biosíntesis de gonadotropinas hipofisa-
rias, con lo que se impide también la posibilidad del pico
“ovulatorio” a mitad del ciclo. Además, esta administración
ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS
combinada limita el crecimiento endometrial y la cantidad y
la filancia del moco cervical, lo que constituye una manera
muy efectiva de evitar el embarazo, pues se dificulta el paso
de los espermatozoides a través del cérvix uterino por la ba-
rrera ejercida por el moco cervical espeso.
Cuando se interrumpe la administración de estrógenos y
progestágenos después de 21 días, se produce una disminu-
ción gradual de los niveles circulantes de hormonas sexua-
les, que lleva, a los 2-3 días, a la aparición de una hemorragia
por deprivación, similar a la que ocurre durante el ciclo
menstrual, al desprenderse el endometrio carente de soporte
hormonal.
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Enfermedades del testículo*
Consideraciones anatomofisiológicas
El testículo tiene dos compartimientos interdependientes,
pero estructural y funcionalmente distintos: las células de
Leydig que producen andrógenos y los túbulos seminíferos en
los que se lleva a cabo la espermatogénesis.
Ambas funciones están bajo control del sistema hipotála-
mo-hipofisario, y hay pruebas de que existen mecanismos re-
guladores paracrinos intercompartimentales.
Células de Leydig o células intersticiales. Representan
sólo el 1-10% del volumen testicular total. Aparecen esparci-
das en el tejido intertubular, en grupos, siendo su forma poli-
gonal y su citoplasma eosinófilo, el cual en ocasiones contie-
ne cristaloides (cristaloides de Reinke). Las células de Leydig
se hallan bajo el control de la LH, siendo su función la de
sintetizar esteroides, en su mayor parte testosterona.
Túbulos seminíferos. Están compuestos por células germi-
nales y células de Sertoli. Estas últimas aparecen unidas en-
tre sí y constituyen una barrera hematotesticular, que separa-
ría el compartimiento basal (en el que se encontrarían las
espermatogonias), que puede intercambiar libremente nu-
trientes y metabolitos con los capilares peritubulares, del
compartimiento adluminal, próximo a la luz del túbulo semi-
nífero (en el que se encontrarían los espermatocitos prima-
rios y otras formas más maduras) que depende de las células
de Sertoli para sus intercambios. Además, las células de Ser-
toli fagocitan los restos celulares que se generan durante la
*E. Vilardell-Latorre
2155
ENDOCRINOLOGÍA
Acetato
Colesterol Colesterol
en sangre
20,22–desmolasa
Pregnenolona
3−β-hidroxi- Testículo
deshidrogenasa y
suprarrenal
Progesterona
17-hidroxilasa
17-hidroxiprogesterona
17,20-desmolasa
Androstenodiona
17-β-hidroxi-
deshidrogenasa
Testículo
Testosterona
5-α-reductasa Aromatasa
Otros
Dihidrotestosterona Estradiol tejidos
Fig. 16.85. Biosíntesis de esteroides en el testículo y su conversión
en tejidos periféricos.
espermatogénesis y segregan inhibina y hormona antimülle-
riana. El ciclo normal de la espermatogénesis incluye: es-
permatogonias progenitoras, espermatocitos primarios, que
presentan una división meiótica, y se transforman en esper-
matocitos secundarios, en espermátides después y luego en
espermatozoides, que alcanzan su maduración final y activa-
ción en el epidídimo caudal.
Biosíntesis de las hormonas testiculares
El colesterol, esteroide precursor para la síntesis de andró-
genos y estrógenos, puede ser sintetizado en la célula de Ley-
dig a partir del acetato o bien proceder del plasma. En las
vías metabólicas de la formación de andrógenos en el tes-
tículo y su conversión a otras hormonas en los tejidos perifé-
ricos (fig. 16.85) se requieren cinco enzimas para llegar a la
formación de testosterona y otras dos que en la periferia son
responsables de su reducción a dihidrotestosterona (DHT) y
de su conversión a estrógenos por aromatización. Las cuatro
primeras enzimas se encuentran también en las suprarrena-
les. La reacción limitante en la síntesis de testosterona es la
conversión de colesterol a pregnenolona por la 20-22-desmo-
lasa, regulada por la LH, que de esta forma controla la este-
roidogénesis testicular. El testículo también secreta androste-
rona, androstenodiona, progesterona, 17-OH-progesterona y
estradiol, pero su principal producto es la testosterona, que
es secretada al torrente circulatorio donde circula en su ma-
yor parte fijada a proteínas del plasma, principalmente a la
SHBG (betaglobulina), a la albúmina y a una α1-glucoproteí-
na ácida. La relación testosterona/SHBG es baja en los prime-
ros meses de vida del niño, lo que sugiere escasa signifi-
cación biológica en comparación con la elevación de testos-
terona que se observa en esta época de la vida. En el hiperti-
roidismo aumentaría la capacidad de fijación de la SHBG en
los dos sexos. El papel de estas proteínas fijadoras no está to-
talmente aclarado, aun cuando se cree que podrían modular
las acciones de los andrógenos. Sólo el 1-3% de la testostero-
na circula en el plasma como testosterona “libre”. Esta forma
y la unida a la albúmina son las funcionalmente activas. La
testosterona se fija a receptores intracelulares y estimula la
transcripción del DNA.
La testosterona y sus metabolitos activos son excretados
fundamentalmente por la orina como metabolitos inactivos.
Los andrógenos son también metabolizados hacia derivados
2156
Acciones
no dependientes
del receptor
SHBG T-5-alfa-
↓↑ Aceptores mRNA
reductasa Receptor del
T DHT
andrógeno núcleo
Proteínas
Fig. 16.86. Mecanismo de acción de los andrógenos en la célula.
SHBG: globulinas transportadoras de esteroides; T: testosterona. DHT:
dihidrotestosterona.
sulfato y glucurónidos, relativamente inactivos. Este tipo de
metabolismo ocurre sobre todo en el hígado. Sólo un tercio
de los 17-cetosteroides (17-KS) urinarios procede de la testos-
terona testicular. La testosterona presenta una doble meta-
bolización periférica muy importante. En primer lugar, desa-
rrolla una reducción irreversible por la 5-α-reductasa,
convirtiéndose en DHT, que es mucho más potente que la
testosterona. Se produce fundamentalmente en los tejidos de
los órganos reproductivos del varón y en la piel, donde esti-
mula el crecimiento y la división celular y es responsable de
la diferenciación sexual masculina. En segundo lugar, por
aromatización, la testosterona se convierte en estradiol en
los tejidos periféricos de ambos sexos: cerebro, hipotálamo,
hipófisis, mamas y tejido adiposo. Hay que tener presente
que pequeñas cantidades de DHT y de estradiol pueden ser
secretadas directamente por el testículo normal. Cuando la
secreción de gonadotropinas es muy elevada, la cantidad de
estradiol que segrega el testículo está muy aumentada.
Acciones de los andrógenos
Entre sus acciones se incluyen la formación del fenotipo
masculino durante el período prenatal de diferenciación se-
xual, el desarrollo y la maduración de la función sexual con
la aparición de los caracteres sexuales y la iniciación y el
mantenimiento de la espermatogénesis siguiendo a la puber-
tad. Los efectos androgénicos son ejercidos sobre los órga-
nos diana que tienen un receptor proteico de alta afinidad
en el citosol. La testosterona entra en la célula por difusión
pasiva y, dentro de ella, puede ser reducida a DHT por la en-
zima 5-α-reductasa (fig. 16.86). La testosterona o la DHT se fi-
jan a un receptor específico que se encuentra en el citosol,
formando un complejo que entra en el interior del núcleo y
se fija a aceptores específicos dentro de los cromosomas. En
ellos estimula la síntesis de nuevo RNA y, por tanto, la sínte-
sis proteica. Los tejidos cuyo origen embriológico lo constitu-
ye el seno urogenital son particularmente dependientes de
las acciones del complejo DHT-receptor. El complejo testos-
terona-receptor regula la secreción de gonadotropinas y, en
la fase de diferenciación sexual, es responsable de la estimu-
lación del conducto de Wolff. Las acciones anabólicas gene-
rales de los andrógenos sobre hueso, músculo, piel y cerebro
se inducen por ambas, la DHT y la testosterona.
Control hormonal de la función testicular
La función de las células de Leydig se encuentra bajo el
control de la LH hipofisaria. La membrana posee receptores

de alta afinidad para la LH; su fijación induce una serie de
cambios, con aumento del contenido intracelular de AMPc y
de GMP, fosforilación de proteínas intracelulares y cambios
en los fosfolípidos de la membrana y en los canales del cal-
cio, cuyo resultado final es la activación de la reacción limi-
tante de la esteroidogénesis testicular. La exposición prolon-
gada o excesiva de LH produce en las células de Leydig una
desensibilización, con disminución del número de recepto-
res. Al parecer, la FSH podría estimular también la síntesis de
testosterona, aumentando el número de receptores para la
LH de las células de Leydig. Si bien en la hipófisis la testoste-
rona puede convertirse en DHT, al parecer, es aquélla la que
ejerce un control de la secreción de LH por medio de un me-
canismo de retroalimentación negativo. Se acepta que la tes-
tosterona podría regular en el hipotálamo la síntesis y secre-
ción de LHRH. Es bien conocida la pulsatilidad de la
secreción de LH, consecuencia de la secreción endógena in-
termitente de LHRH, cuya amplitud y frecuencia varían con-
siderablemente en diferentes circunstancias. La secreción de
testosterona también es variable y presenta cierto ritmo cir-
cadiano, siendo los niveles más altos por la mañana. La se-
creción hipotalámica de LHRH es estimulada por catecola-
minas e inhibida por péptidos opioides.
La espermatogénesis está controlada por la FSH median-
te su acción sobre las células de Sertoli, que es necesaria
para su iniciación y mantenimiento. También interviene en
su regulación la testosterona, siendo absolutamente necesa-
ria la existencia de concentraciones intratesticulares altas de
esta hormona. Esto se consigue gracias a la proximidad física
de la células de Leydig, que se encuentran en el intersticio
junto a los túbulos seminíferos, y también merced a la sínte-
sis por las células de Sertoli de una proteína transportadora
de andrógenos (ABP) que facilita el mantenimiento de ele-
vadas concentraciones en la luz del túbulo. Las células de
Sertoli producen también una hormona no esteroide, la inhi-
bina, que regularía la secreción de FSH. La inhibina, parcial-
mente homóloga al TGF-β y al factor de inhibición mulleria-
no, es una glucoproteína formada por dos cadenas, alfa y
beta. La unión de dos cadenas beta de inhibina aislada de
fluido folicular porcino presenta capacidad de estimular in
vitro la liberación de FSH. La producción de inhibina es au-
mentada por los andrógenos en forma dependiente de la do-
sis. Para algunos, este aumento sería bloqueado por la cipro-
terona. Esta hormona sería liberada en la última fase de la
espermatogénesis, lo que se acompañaría de una disminu-
ción de los niveles de FSH. Cuando se afecta la función tubu-
lar, las células de Sertoli no producen inhibina y aparece una
elevación de la FSH.
Sus concentraciones son más bajas en los ancianos. En el
hipogonadismo hipogonadotropo masculino también son
más bajas y su respuesta a la administración de HCG puede
ser predictiva de la respuesta espermatogénica a la adminis-
tración de gonadotropinas. La inhibina aumenta durante la
gestación y sus niveles son indetectables después de la me-
nopausia y de la castración. En los tumores ováricos de célu-
las de la granulosa aumentan mucho sus concentraciones y
pueden constituir un buen marcador tumoral en estos casos
para detectar recidivas aun antes de que aparezca evidencia
clínica.
Exploración funcional del testículo
Mediciones hormonales
En la actualidad, la mayoría de las hormonas se miden en
plasma o en suero, reemplazando las determinaciones urina-
rias. La testosterona se mide por radioinmunoanálisis (RIA) y,
debido a las oscilaciones diurnas y a su secreción de tipo
pulsátil, se recomienda obtener las muestras de sangre para
su determinación a partir de una mezcla de pool de tres alí-
cuotas obtenidas de tres extracciones de sangre realizadas
con intervalos de 20 min. En el adulto, su valor normal oscila
ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS
entre 400 y 1.000 ng/dL (1.386 y 3.467 nmol/L); en los niños
sus valores son muy bajos, inferiores a 20 ng/dL (69 nmol/L),
elevándose rápidamente al iniciar la pubertad. La dihidrotes-
tosterona se mide también por RIA y en el adulto su valor
normal es de alrededor del 10% de la testosterona. Las con-
centraciones plasmáticas de estradiol son muy bajas en los
varones, oscilando entre 20 y 40 pg/mL (73 y 147 pmol/L); en
su mayor parte son de origen extraglandular. Existen méto-
dos comerciales para la dosificación de la proteína transpor-
tadora de esteroides (SHBG), lo que permite valorar el nivel
de hormona libre biológicamente activa. La dosificación de
gonadotropinas se realiza también por RIA y los valores nor-
males deben ser establecidos por cada laboratorio según el
estándar de referencia y el anticuerpo utilizado. Las concen-
traciones varían mucho de un momento a otro debido a la
secreción pulsátil que presentan. Se debe señalar que para
efectuar una interpretación correcta de un resultado es nece-
sario medir las concentraciones concomitantes de testostero-
na. De esta manera, unos niveles bajos de esta última que se
acompañan de niveles bajos de LH implican una alteración
hipotálamo-hipofisaria; en cambio, los niveles bajos de tes-
tosterona y elevados de LH sugieren una alteración gonadal
primaria. Teniendo en cuenta que las alteraciones de la se-
creción de prolactina pueden inducir trastornos de la fun-
ción gonadal, se aconseja proceder a la determinación de
prolactina, cuyos valores normales no sobrepasan los 20
ng/mL (20 µg/L). Las mediciones de FSH, al reflejar la fun-
ción espermatogénica, son útiles para su valoración; el ha-
llazgo de niveles elevados traduce una lesión tubular.
Pruebas de estimulación hormonal
En algunos casos en los que los niveles hormonales basa-
les no son diagnósticos puede ser útil la realización de prue-
bas de estimulación. El clomifeno, un compuesto utilizado
para inducir la ovulación en la mujer, permite estudiar la in-
tegridad del eje hipotálamo-hipofisotesticular; al fijarse en los
receptores esteroides hipotalámicos bloquea el mecanismo
de control negativo que ejerce la testosterona, con lo cual se
elevan los niveles de LH y FSH. En el varón, la administra-
ción de 50 mg 2 veces al día durante 7 días duplica los valo-
res basales de LH. La respuesta de LH y FSH a la adminis-
tración de LHRH es válida para investigar el eje hipofisotesti-
cular. La dosis habitual es de 100 µg, por vía intravenosa, que
produce un incremento superior al 300% de LH y del 100%
de FSH. La prueba de estimulación con gonadotropina corió-
nica (HCG) sirve para valorar la función de las células de
Leydig, cuyo conocimiento es difícil antes de la pubertad. Es
una prueba útil para determinar la presencia de un testículo
funcionante. Se han utilizado diferentes pautas, con dosis
que oscilan entre 1.000 y 5.000 U/día en inyección intramus-
cular por períodos de 1-4 días. Dosis de 2.000 U de HCG pro-
ducen una respuesta testicular máxima, por lo que suele ad-
ministrarse dicha dosis durante 4 días determinándose la
testosterona antes y 24 h después de la última inyección. Las
respuestas son variables y, en niños prepuberales sanos, sue-
len obtenerse valores alrededor de 300 ng/dL (1.040 nmol/L).
A veces es necesario prolongar la estimulación y administrar
2.000 U 2 veces por semana. Aun cuando no se ha demostra-
do que sea específico para el diagnóstico de tumores testicu-
lares feminizantes de células de Leydig, la prueba de la HCG
con determinación de estradiol al tercer día puede ser útil en
el diagnóstico diferencial de una ginecomastia, sobre todo si
se asocia a la determinación de gonadotropinas basales y
post-LHRH.
Análisis del semen
Los eyaculados obtenidos por masturbación se recogen en
recipientes adecuados y después de 48-72 h de abstinencia.
Deben examinarse antes de transcurridas 2 h, determinándo-
se la morfología y la motilidad: el volumen del eyaculado tie-
ne que ser superior a 2 mL y con un recuento de espermato-
2157
ENDOCRINOLOGÍA
zoides cuyos límites normales son 20 a 100 millones/mL.
Como el ciclo de maduración espermática completa se pro-
longa 70-90 días, la obtención de muestras cada 6-8 semanas
permite establecer el carácter transitorio o permanente de
un defecto determinado. En la mayoría de los casos, son ne-
cesarias tres o más eyaculaciones para poder establecer la
normalidad del semen.
Evaluación del volumen testicular
La medida normal del testículo adulto es de 4,5 cm de lon-
gitud (3,5-5,5 cm) y su volumen de 12-25 mL. Es importante
tener presente que, en el adulto, su tamaño no se modifica
con la edad. Cuando se producen lesiones tubulares pospu-
berales, los testículos se palpan más pequeños y blandos, ya
que los túbulos seminíferos representan casi el 90% del volu-
men total. Si la lesión fue prepuberal aparecen de forma ca-
racterística, pequeños y duros.
Biopsia testicular
En casos concretos la biopsia puede ser útil, por ejemplo,
en pacientes con oligospermia y azoospermia, si no se obser-
va una elevación de la FSH, y también para reconocer casos
de síndrome de Klinefelter, en los que la alteración cromosó-
mica aparece limitada al testículo. En estos casos es necesa-
rio hacer cultivo del tejido obtenido por biopsia con el fin de
confeccionar el cariotipo.
Exámenes por métodos de imagen
En casos de genitales ambiguos, la ecografía es útil para
determinar la existencia y la localización de los testículos.
Los que presentan una situación retroperitoneal son difíci-
les de visualizar, por lo que también puede ser útil la tomo-
grafía computarizada (TC). Los situados en los labios y en
el conducto inguinal son habitualmente fáciles de identifi-
car. El varicocele es una causa común de disfunción testi-
cular, que compromete la fertilidad; no existe correlación
entre el volumen del varicocele y el grado de afectación
testicular. El diagnóstico clínico es fácil si se palpa el vari-
cocele, siempre con el paciente en ortostatismo. Cuando
no se palpa, los métodos diagnósticos más útiles son la ter-
mografía escrotal y la venografía retrógrada de la vena es-
permática interna.
Alteraciones de la función testicular
en el adulto
El hipogonadismo es la alteración más frecuente dentro
de las afecciones testiculares. Se lo define como un fallo de
la función testicular, que puede ser global, afectando la fun-
ción esteroidogénica y la reproductora, o parcial, compro-
metiendo sólo esta última. En la mayoría de los casos la le-
sión testicular es primaria (hipogonadismo primario); con
menor frecuencia es secundaria a una lesión hipofisaria o hi-
potalámica con alteración de la secreción de gonadotropi-
nas y/o LHRH (hipogonadismo secundario). En ambos casos
el cuadro puede aparecer antes de la pubertad, siendo con-
génito o adquirido, o después de la pubertad en el individuo
adulto ya desarrollado.
Orquitis
Una de las orquitis más frecuentes es la que puede apare-
cer en la parotiditis epidémica; es una complicación rara en
el niño y muy frecuente en el adulto (25% de casos). En dos
tercios de los pacientes es unilateral. La inflamación y el ede-
ma de la glándula pueden conducir a la hialinización y es-
clerosis de los túbulos seminíferos, con oligospermia resi-
dual. El grado de atrofia no siempre es proporcional a la
gravedad de la orquitis y se establece 1-6 meses después de
2158
la resolución del cuadro agudo. En la exploración, ambos
testículos o sólo uno de ellos puede aparecer más pequeño y
blando. Si existe oligospermia se hallarán niveles elevados
de FSH, junto con concentraciones normales de LH y testos-
terona. La gonorrea, la tuberculosis, la lepra, la brucelosis, la
lúes y también, en zonas de infestación, algunas parasitosis
como filariasis y bilharziasis pueden provocar orquitis e indu-
cir fallo testicular.
Irradiación
Las lesiones inciden sobre todo en los túbulos seminíferos,
siendo reversibles los efectos cuando las dosis son pequeñas;
sin embargo, la recuperación total puede demorarse años,
incluso más de cinco para dosis de 400-600 rad. Asimismo, la
utilización de dosis muy altas de radioyodo puede producir
oligospermia y azoospermia. Con el empleo de dosis altas
puede establecerse una esterilidad permanente. Raras veces
se produce déficit permanente de la función esteroidogé-
nica.
Fármacos
Los agentes alquilantes y otros anticancerígenos inducen
lesión tubular. La ciclofosfamida produce, prácticamente en
todos los casos, azoospermia u oligospermia, que suele ser
reversible, normalizándose la función en la mitad de los ca-
sos dentro de los 3 años de su interrupción.
Se ha sugerido que la supresión de la función testicular
con análogos de LHRH podría proteger al testículo de la toxi-
cidad de los citostáticos pero no se ha demostrado. También
otros muchos fármacos que interfieren en la síntesis de tes-
tosterona, que bloquean su acción o que inhiben la secre-
ción de gonadotropinas, alteran su síntesis y afectan la fun-
ción espermatogénica.
El ketoconazol inhibe la síntesis de testosterona y también
la esteroidogénesis suprarrenal. La espironolactona blo-
quea la esteroidogénesis, la ciproterona bloquea el receptor
citoplasmático de los andrógenos, y ambos producen hipo-
gonadismo.
La flutamida, derivado no esteroide de la toluidina, inhibe
la fijación nuclear de los andrógenos, al igual que la anan-
drona o RU23908, con lo cual impiden la acción biológica
de los andrógenos. Se han utilizado en el tratamiento del
cáncer de próstata junto con análogos de LHRH. Un inhibi-
dor de la 5-α-reductasa (finasteride), al bloquear la forma-
ción de DHT, induce involución prostática. La ciproterona
inhibiría asimismo la secreción de gonadotropinas, como al
parecer lo hace la medroxiprogesterona. Ciertos fármacos,
como las fenotiazinas o la metoclopramida, aumentan la se-
creción de prolactina y, de esta forma, interfieren en la libe-
ración de gonadotropinas. La exposición a otros agentes tó-
xicos, como insecticidas, tiene efectos tóxicos para la
espermatogénesis, al igual que ciertos metales como el cad-
mio y el boro. El plomo puede afectar crónicamente la
función de las células de Leydig, interfiriendo en la síntesis
de testosterona. Otros fármacos, como propranolol y guaneti-
dina, pueden disminuir la potencia sexual. El alcohol tiene
efectos tóxicos sobre la esteroidogénesis testicular y la es-
permatogénesis. En los individuos que toman marihuana,
heroína o metadona se encuentran concentraciones bajas
de testosterona, y en pacientes tratados con amiodarona se
han comprobado su acumulación en el testículo y concen-
traciones muy altas en el semen, si bien no se conocen sus
efectos sobre la función reproductora. El consumo abusivo
de anabólicos esteroides por deportistas puede provocar
disminuciones del volumen testicular hasta del 20% y un
descenso de la producción de esperma hasta del 90% o más.
Estos individuos presentan elevaciones de estradiol compa-
rables a los valores encontrados en mujeres fértiles (por aro-
matización de los andrógenos a estrógenos) y es frecuente
que desarrollen ginecomastia, en particular los levantadores
de pesas.
 ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS

Enfermedades neurológicas
La distrofia miotónica de Steinert es un trastorno heredofa-
miliar que se acompaña de miopatía miotónica, cataratas,
alopecia y trastornos en el ECG, entre otros. Aparece una es-
clerosis tubular pospuberal con fallo espermatogénico y, con
menor frecuencia, de la esteroidogénesis; aproximadamente
el 80% de estos pacientes presentan disminución del volu-
men testicular. Las lesiones de la médula espinal capaces de
producir paraplejía pueden afectar en forma definitiva la fun-
ción espermatogénica.

Enfermedades hepáticas y renales

Los pacientes con cirrosis hepática presentan una disminu-
ción de los niveles de testosterona total y libre, a pesar de la
frecuente elevación de las concentraciones de SHBG. Si bien
los niveles de LH suelen ser más altos que los normales, no
lo son proporcionalmente al déficit androgénico concomi-
tante. Los valores de estradiol en estos enfermos son norma-
les o altos, debido a la extracción hepática insuficiente de
androstenodiona que, por conversión periférica, determina
la formación de estrona y estradiol. Probablemente el exceso
de estrógenos justificaría, en parte, la respuesta testicular dis-
minuida a la administración de HCG. La esterilidad y la atro-
fia gonadal no son raras en estos enfermos. En la insuficien-
cia renal crónica es frecuente encontrar tasas bajas de
secreción de testosterona, junto con elevaciones de la LH. La
hemodiálisis o el trasplante renal mejoran la síntesis de tes-
tosterona y también la espermatogénesis. Es posible que el
mal estado nutricional en la insuficiencia renal crónica pue-
da ser un factor importante en la alteración testicular, ya que
en los estados de desnutrición proteicocalórica se observan
alteraciones similares.

Fig. 16.87. Síndrome de Klinefelter.

Fallo testicular autoinmune
No aparece como un fallo aislado, sino asociado a otros tras-
tornos endocrinos configurando el síndrome autoinmune poli-
glandular tipo II (insuficiencia suprarrenal, enfermedad tiroi-
dea autoinmune y diabetes mellitus tipo I) o bien el síndrome
autoinmune poliglandular tipo I (hipoparatiroidismo, insufi-
ciencia suprarrenal y candidiasis). Asimismo, puede asociarse
a otras afecciones no endocrinas (anemia perniciosa, vitíligo y
hepatitis crónica activa). Es menos frecuente el fallo ovárico.
Puede también aparecer asociado a hipopituitarismo y a enfer-
medad de Graves-Basedow. El examen histológico testicular re-
vela la infiltración linfocítica y suelen encontrarse anticuerpos
circulantes contra la membrana basal testicular.
Hipogonadismos primarios
Anorquia o agenesia testicular
Más del 50% de estos pacientes se describen como indivi-
duos fenotípicamente masculinos, lo que implica que duran-
te el desarrollo fetal existió secreción de testosterona. Suelen
presentar un microfalo y pueden desarrollar ginecomastia. Si
el fallo gonadal se produjo durante el desarrollo fetal, las ma-
nifestaciones son muy variadas, con fenotipos femeninos o
con genitales externos masculinos, pero coexistiendo restos
de oviductos.
Síndrome de Noonan (Turner masculino)
Es un trastorno autosómico recesivo, que aparece también
en mujeres y cursa con los estigmas propios del síndrome de
Turner: talla baja, hipertelorismo, implantación baja de las
orejas, cuello corto, tórax en escudo, cúbito valgo, etc. No es
raro el retraso mental. La función de las células de Leydig
puede ser normal y la criptorquidia es frecuente. En ocasio-
nes se asocia a hipotiroidismo.
Aplasia de células germinales
Los pacientes con aplasia de células germinales aparecen
normalmente virilizados, con testículos más pequeños, y pre-
sentan infertilidad por azoospermia. Los túbulos seminíferos
son más delgados, sólo contienen células de Sertoli y no hay
fibrosis tubular. Antes de la pubertad se han encontrado al-
gunas células germinales en la biopsia. Las concentraciones
de LH y de testosterona son normales, pero la respuesta de
ésta a la HCG es subnormal y la FSH se halla elevada. Es un
cuadro raro y la dotación cromosómica es generalmente XY.
Síndrome de Klinefelter
Se trata de una anomalía del sexo cromosómico que oca-
siona una de las formas más frecuentes de hipogonadismo
masculino y esterilidad. Estudios de extensiones bucales en
el recién nacido y en la población adulta masculina han re-
velado una incidencia de 1/400-500. El síndrome de Turner
con cariotipo 45 X, aunque frecuente (alrededor de 1/2.700
recién nacidos vivos fenotípicamente femeninos), presenta
una incidencia mucho menor. Con las técnicas actuales de
reconocimiento del sexo mediante la amniocentesis se pue-
den detectar estos síndromes durante el segundo trimestre
de la gestación.
Cuadro clínico. La forma clásica del síndrome de Klinefel-
ter (fig. 16.87) se caracteriza por la existencia de testículos
pequeños y duros en el adulto, con un diámetro longitudinal
a menudo inferior a 1,5 cm (media 2,5 cm) con azoospermia,
ginecomastia y elevación de las gonadotropinas plasmáticas.
Con frecuencia estos pacientes presentan retraso mental o
trastornos de adaptación social.
En niños y adolescentes, el síndrome puede sospecharse
por la presencia de testículos muy pequeños y genitales ex-
ternos también pequeños (fig. 16.88), con alargamiento de

2159
ENDOCRINOLOGÍA
Fig. 16.88. Genitales externos en un paciente adolescente afecto del
síndrome de Klinefelter.
las extremidades inferiores (en general son altos y, en todos
los casos, en relación con la talla de los padres). Asimismo,
suelen comprobarse problemas escolares o trastornos de
conducta, muchas veces de tipo depresivo. En el momento
de la pubertad, la aparición de ginecomastia y la coexisten-
cia de testículos pequeños pueden ayudar a orientar el diag-
nóstico. De forma característica, muchos de estos pacientes
presentan un crecimiento exagerado de los huesos largos, en
especial los de las extremidades inferiores; la relación entre
braza y talla suele ser inferior a 1, mientras que en las formas
de hipogonadismo hipogonadotropo (eunucoidismo inten-
so) la braza es superior a la altura en más de 5 cm.
La ginecomastia es muy frecuente, con una incidencia su-
perior al 50% y, en algunas series, del 76%. La elevada secre-
ción hipofisaria de gonadotropinas que presentan estos en-
fermos estimularía la secreción de andrógenos y estrógenos.
Probablemente, la ginecomastia sería secundaria a una rela-
ción aumentada de estrógenos/andrógenos, que se incre-
mentaría por aromatización de los andrógenos en el tejido
adiposo; cabe recordar que la obesidad es habitual en estos
enfermos. JACKSON, MULDEL et al afirman que en los individuos
con síndrome de Klinefelter y cariotipo 47 XXY, la incidencia
de cáncer de mama sería la misma que en la población fe-
menina. También presentan mayor predisposición a desarro-
llar especialmente tumores de células germinales, en particu-
lar de origen extragonadal (coriocarcinomas), lo cual se ha
relacionado con la presencia de un cromosoma X inactivo.
Los tumores de mama de estos pacientes suelen ser adeno-
carcinomas infiltrantes, con tendencia a desarrollarse cen-
tralmente y afectar, sobre todo, el pezón.
Asimismo, estos pacientes presentan gran variedad de tras-
tornos, con una incidencia mucho más alta que la esperada,
como trastornos mentales, anomalías óseas, disfunciones ti-
roideas, diabetes mellitus, colelitiasis, úlcera péptica, trastor-
nos autoinmunes, ceguera para los colores, osteoporosis,
hernia inguinal, prolapso de la válvula mitral y varicosidades.
En algunas series también se ha encontrado una elevada in-
cidencia de enfermedades del aparato respiratorio, como
bronquitis, bronquiectasias y asma.
Etiopatogenia. En este síndrome es característica la presen-
cia de un cromosoma sexual extra, siendo el cariotipo más
común 47 XXY, que se encontraría en la forma clásica de sín-
drome de Klinefelter. En ésta se produciría un error en la di-
2160
visión meiótica en el curso de la gametogénesis, que en el
60% de los casos ocurriría en la madre y en el 40% en el pa-
dre. En los casos de origen materno, la edad avanzada de la
madre constituye un factor predisponente. Aproximadamen-
te el 10% de los pacientes presentan un mosaicismo 46 XY/47
XXY; en estos casos el error cromosómico se debe a una falta
de disyunción mitótica de un cigoto (óvulo fecundado) 46
XY o 47 XXY. En este último caso existiría también una altera-
ción en la disyunción meiótica. Las alteraciones endocrinas
serían menos graves y, en algunos casos, estos individuos
pueden ser fértiles.
Las variantes del síndrome de Klinefelter en las que hay
cromosomas X adicionales resultan en cariotipos 48 XXXY y
49 XXXXY. En estos casos suele haber retraso mental impor-
tante, lesión testicular prepuberal, pene muy pequeño, crip-
torquidia y anomalías esqueléticas.
Diagnóstico y tratamiento. El diagnóstico en un individuo
pospuberal es sugerido por el fenotipo masculino, la presen-
cia de ginecomastia y unos testículos pequeños y firmes. La
libido y la potencia sexual pueden ser normales o estar algo
disminuidas, y el motivo de consulta suele ser la ginecomas-
tia o la esterilidad. El sexo cromatínico es positivo y la dota-
ción cromosómica más habitual 47 XXY, si bien pueden en-
contrarse otras variantes, especialmente mosaicismos. Los
niveles de gonadotropinas son elevados, los de FSH constan-
temente y los de LH pueden alcanzar valores normales altos
en relación con los niveles de testosterona. En edad prepu-
beral, sus valores basales y postestimulación con LHRH se
hallan dentro del intervalo normal. Con el inicio de la puber-
tad se elevan de forma progresiva, al mismo tiempo que se
pone de manifiesto la capacidad disminuida para secretar
testosterona. Los niveles de testosterona en plasma son muy
variables, y aun cuando en la mayoría de los casos están por
debajo de la media normal, en otros se superponen con los
valores normales. Los valores de testosterona libre en la ma-
yoría de los pacientes son bajos, y los de SHBG, elevados.
Los niveles de estradiol plasmático son normales o eleva-
dos. A medida que avanza la lesión testicular, aumenta la se-
creción de estradiol por la estimulación de LH. La estructura
histológica del testículo se modifica con la edad, pero los
cambios típicos incluyen hialinización de los túbulos, ausen-
cia de espermatogénesis y aumento de las células de Leydig
que forman agregados.
El tratamiento consiste en la administración de testostero-
na cuando hay evidencia de una deficiencia androgénica
(p. ej., enantato de testosterona, en dosis de 250 mg cada 2 o
3 semanas). La ginecomastia se corrige quirúrgicamente.
Defectos en el desarrollo de los genitales
masculinos
Criptorquidia
Constituye uno de los trastornos más frecuentes de la in-
fancia, durante la cual su incidencia aproximada es del 0,8%.
La incidencia en el recién nacido es muy superior, alcanzan-
do el 30% en niños prematuros. Sin embargo, en la mayoría
de estos casos son testículos retráctiles que descienden defi-
nitivamente entre las 6 semanas y los 3 meses de edad. A pe-
sar de la elevada frecuencia de este trastorno, se conoce
poco acerca de los mecanismos que intervienen en el des-
censo fisiológico testicular, en el que se podrían distinguir
tres etapas: descenso transabdominal, descenso transinguinal
y descenso a la posición normal escrotal.
Muchas son las hormonas que podrían estar implicadas en
el control del descenso testicular. Se ha pensado que la tes-
tosterona fetal, la sustancia inhibidora de los conductos mu-
llerianos, la DHT y el eje hipotálamo-hipofisario tendrían al-
gún papel en el proceso. Asimismo, se ha postulado que las
fases transabdominal y transinguinal del descenso testicular
estarían controladas por hormonas y mecanismos distintos.

En la primera fase, que comprendería el movimiento del tes-
tículo desde su posición inicial abdominal posterior hasta el
anillo inguinal interno, la regulación correría a cargo de la
sustancia inhibidora de los conductos de Müller y se produ-
ciría antes de las 12 semanas de gestación. La segunda fase
de descenso, desde el anillo interno inguinal hasta el escro-
to, sería dependiente de los andrógenos y ocurriría en el ter-
cer trimestre. Para explicar la criptorquidia en individuos
con función testicular normal se ha sugerido que en estos ca-
sos existiría un retraso en el desarrollo del eje hipotálamo-hi-
pofisotesticular en el período perinatal, y una mejoría espon-
tánea posterior, que conduciría a una virilización normal en
la pubertad. Muchos estudios dirigidos a determinar los nive-
les de gonadotropinas en estos pacientes parecen demostrar
un déficit transitorio de LH que podría ser la causa de la falta
de descenso testicular.
Los testículos criptorquídicos se pueden dividir en: a) re-
tráctiles, que se encuentran intermitentemente en la ingle;
b) detenidos de forma permanente en la ingle; c) intrabdomi-
nales, y d) en la parte alta del escroto. Para establecer el diag-
nóstico debe realizarse una exploración física cuidadosa en
un ambiente a temperatura adecuada, evitando el frío, y con
el paciente en ortostatismo y en decúbito. En muchos casos
es útil practicar la palpación de las bolsas, presionando la
pared abdominal inferior o durante el curso de la maniobra
de Valsalva. La exposición materna a estrógenos exógenos
podría ser un factor de riesgo. Criptorquidias bilaterales apa-
recen asociadas a diferentes cuadros de hipogonadismos,
síndrome de Noonan, síndrome de Reifenstein, hipogonadis-
mos hipogonadotropos, etc. En estos últimos su presencia
implica peor pronóstico para recuperar la función reproduc-
tora con el tratamiento.
La orquiopexia es el tratamiento de elección en la criptor-
quidia. Alrededor del 10% de los tumores testiculares inciden
en glándulas criptorquídicas. Se ha utilizado la administra-
ción de HCG en inyección intramuscular y, más recientemen-
te, LHRH intranasal para corregir la criptorquidia. Algunos es-
tudios concluyen que el tratamiento hormonal es en la
mayoría de los casos inefectivo para conseguir el descenso
testicular en los testículos verdaderamente criptorquídicos y
sólo sería efectivo en producir el descenso de testículos re-
tráctiles. El tratamiento quirúrgico suele indicarse en la actua-
lidad antes de la edad escolar. Para algunos autores sería de-
masiado tarde y afirman que si quiere preservarse la fertilidad
del testículo, la orquiopexia debe realizarse antes de los
2 años. No hay que olvidar, sin embargo, que en esta edad las
dificultades técnicas de la operación son mayores y, por tan-
to, aumentan el riesgo de lesión y de atrofia testicular tras la
orquiopexia per se. Por otra parte, tambien hay que tener pre-
sente que la esterilidad es muy frecuente en varones tratados
por criptorquidia bilateral, lo que ha sugerido que la malfor-
mación testicular no sería consecuencia de la criptorquidia,
sino que ya estaría determinada por un desarrollo anómalo.
Hipospadias
Es una anomalía congénita de la uretra y del pene relativa-
mente frecuente (5-8 de cada 1.000 varones recién nacidos
vivos), en la que se ha sugerido un posible incremento de su
incidencia. Aparece como consecuencia de un fallo en el
cierre normal de la ranura uretral fetal. La uretra en el pa-
ciente hipospádico termina en la superficie ventral del falo,
entre el lugar que normalmente ocupa el meato uretral y el
perineo; se distinguen tres tipos según se sitúe en la superfi-
cie ventral del glande, en el pene o en la zona perineoscro-
tal. Suele acompañarse de cierto grado de contracción e in-
clinación ventral, que tiende a ser más pronunciada cuando
el falo empieza a aumentar de tamaño. Se cree que esta mal-
formación es producida por falta de andrógenos o por algún
tipo de resistencia a los andrógenos durante la embriogéne-
sis. De hecho, el hipospadias constituye una anomalía que se
asocia con frecuencia a alteraciones en el desarrollo sexual
masculino. Se ha descrito también su aparición en recién na-
ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS
TABLA 16.51. Causas de infertilidad masculina
Causas testiculares
Hipogonadismos hipogonadotropos e hipergonadotropos
Síndrome de aplasia germinal
Detención de la espermatogénesis
Varicocele
Criptorquidia
Trastornos inmunológicos
Epididimitis, prostatitis
Causas postesticulares
Defectos congénitos de los conductos deferentes, el epidídimo
y las vesículas seminales
Síndrome de Young
Síndrome de las células inmóviles (espermatozoides inmóviles)
Vasectomía
cidos varones cuyas madres habían ingerido progestágenos
durante la gestación; sin embargo, en la mayoría de los casos
aparece como una anomalía de causa desconocida, cuyo
tratamiento se basa en su corrección quirúrgica.
Infertilidad masculina
Se calcula que el 10% de los matrimonios son estériles, y
que en el 40-50% o más de los casos la infertilidad es masculi-
na (antigua impotencia generandi). Un hombre es infértil
cuando es incapaz de fertilizar un óvulo. En más de la mitad
de los casos de azoospermia o de oligospermia profunda no
se puede precisar el origen, a pesar del gran número de cau-
sas de esterilidad masculina que se han podido identificar.
Descartadas las causas derivadas de cualquier tipo de tras-
torno en el coito, como impotencia, defectos en la eyacula-
ción (prematura, retrógrada), relaciones muy esporádicas,
etc., entre las causas más comunes (tabla 16.51) destacan las
hipotálamo-hipofisarias, que cursan con una disminución de
las concentraciones plasmáticas de LH y FSH (véase Enfer-
medades del sistema hipotálamo-hipofisario). Cabe citar
aquí las hiperprolactinemias que se asocian a impotencia
coeundi, disminución de gonadotropinas y de testosterona,
la administración de fármacos que inhiben la secreción de
ambas gonadotropinas, LH y FSH (medroxiprogesterona, es-
trógenos, andrógenos), o sólo de la FSH, como ocurre con la
difenilhidantoína. Hay muchos tóxicos ambientales que afec-
tan la espermatogénesis: radiaciones, hidrocarburos haloge-
nados y fármacos o drogas como sulfasalazina, marihuana y
alcohol.
En el grupo de causas testiculares de esterilidad se inclu-
yen las asociadas a deficiencia androgénica por afección de
las células de Leydig y defecto secundario de la espermato-
génesis, pero hay muchas otras que cursan con secreción an-
drogénica normal. Tal es el caso de la aplasia de las células
germinales o Sertoli cell only syndrome, que se caracteriza his-
tológicamente por ausencia de espermatogénesis y conserva-
ción de las células de Leydig y de las células de Sertoli. Estos
pacientes, por tanto, presentan azoospermia con virilización
normal. Se cree que la alteración es congénita en la mayoría
de los casos, habiéndose observado este síndrome en herma-
nos. De todas maneras, se ha descrito también en individuos
que han desarrollado una orquitis o tenían una criptorquidia.
Las concentraciones de LH y testosterona son normales y las
de FSH muy elevadas. Este síndrome representa algo menos
del 10% de todas las azoospermias. Se han descrito casos de
detención de la maduración espermatogénica, generalmente
en la fase de espermátide, de causa no aclarada, si bien se
sospecha un origen congénito. El varicocele es una causa fre-
cuente de esterilidad cuyo tratamiento quirúrgico produce
un 70% de curaciones. Su incidencia en la población general
es del 10-15%, y en los individuos estériles del 20-40%. El me-
canismo por el cual el varicocele determina cambios en la
calidad, el volumen, el recuento o la composición del semen
2161
ENDOCRINOLOGÍA
no se conoce con exactitud. Se ha sugerido que el flujo san-
guíneo retrógrado en la vena espermática interna por incom-
petencia valvular, con la dilatación progresiva del plexo
venoso peritesticular, afecta la temperatura de ambos testícu-
los. En el 85% de los casos se localiza en el lado izquierdo.
La criptorquidia unilateral se asocia, en un número significati-
vo de casos, a alteraciones en la espermatogénesis. En un
porcentaje muy pequeño de casos se han detectado anticuer-
pos dirigidos contra el semen. Existirían inmunoglobulinas
que se fijarían a la superficie del espermatozoide, pudiendo
reconocerse por reacción mixta antiglobulina y medidas por
pruebas de aglutinación en suero y líquido seminal; al pare-
cer, el tratamiento con prednisona podría ser efectivo en
ciertos casos. Algunos pacientes presentaban oclusiones de
las vías epididimarias o deferentes. Las infecciones del epidí-
dimo, las vesículas seminales o la próstata también son cau-
sas de infertilidad.
Finalmente, dentro del grupo de causas postesticulares se
encuentran las alteraciones del sistema de los conductos ex-
cretores. Pueden ser congénitas, con aplasia de los conduc-
tos deferentes, el epidídimo y las vesículas seminales, que
aparece de forma aislada o asociada a fibrosis quística y cur-
sa con azoospermia. En algunos de estos casos existiría el
antecedente de exposición prenatal a niveles altos de dieti-
lestilbestrol administrados durante la gestación. Alteracio-
nes adquiridas con obstrucción de los conductos excretores
se han descrito en el síndrome de Young, que se acompaña
de infecciones crónicas sinusales y pulmonares. El síndrome
de los cilios inmóviles representa una causa curiosa de este-
rilidad masculina de origen congénito, que cursa con un de-
fecto en la motilidad de los cilios de las vías respiratorias y
de la cola de los espermatozoides; ello origina infecciones
respiratorias crónicas y esterilidad por inmovilidad de los es-
permatozoides; se asocia al síndrome de Kartagener (situs
inversus, bronquiectasias y sinusitis crónica) en el 50% de
los casos.
El diagnóstico de infertilidad masculina exige una explora-
ción física completa: estudio del sentido olfatorio, investiga-
ción de los genitales y caracteres sexuales secundarios, con-
sistencia y tamaño testiculares por orquidometría o, mejor,
por ecografía, que debe extenderse al estudio de la próstata
y las vesículas seminales. Obviamente, hay que practicar un
análisis completo del semen.
En el estudio diagnóstico de una azoospermia debe in-
cluirse una evaluación de la función endocrina y, si ésta
es normal, una biopsia testicular. Si el examen histológico es
normal, hay que buscar causas postesticulares (obstrucción
o ausencia de los conductos excretores) que justificarían la
azoospermia.
Impotencia coeundi
Tradicionalmente se ha considerado relacionada con pro-
blemas de la función testicular. Sin embargo, ha quedado
bien demostrado que el déficit androgénico es una causa
muy rara de impotencia en un varón sano. Se puede manifes-
tar como una incapacidad para obtener o mantener una
erección, con pérdida o disminución del deseo sexual, au-
sencia de eyaculación o incapacidad para alcanzar el orgas-
mo; estas manifestaciones aparecen de forma aislada o aso-
ciadas. La incidencia del trastorno aumenta con la edad:
1,9% a los 40 años y hasta el 25% a los 65 años. Con la edad
hay una disminución de la actividad sexual, y muchos varo-
nes tienen temor a la impotencia. La ansiedad que se asocia
al aumento de la edad puede desencadenar la aparición de
este trastorno.
Desde el punto de vista fisiopatológico cabe distinguir va-
rios tipos de impotencias: las neurógenas (afectación de la
región sacra y fibras autónomas parasimpáticas), las endocri-
nas (déficit hormonal androgénico, hiperprolactinemias, dis-
funciones tiroideas), las vasculares (enfermedades vascula-
res oclusivas, arteriosclerosis), las inducidas por fármacos
2162
(impotencia diabética, debida a las complicaciones vascula-
res y neurológicas) y, por último, las psicógenas.
Para la evaluación de una impotencia hay que realizar
una meticulosa historia clínica, a fin de conocer el inicio de
la pubertad, la actividad masturbadora y búsqueda de enfer-
medades orgánicas y psiquiátricas, así como la ingesta de fár-
macos que pueden afectar la erección, como ciproterona,
butirofenonas, fenotiazinas, litio, derivados tricíclicos, antihi-
pertensivos, alcohol o factor de estrés psicosocial, que se
asocian a una disminución de la secreción de gonadotropi-
nas, de los niveles plasmáticos de testosterona y a alteracio-
nes de la espermatogénesis. Hay que practicar una explora-
ción física adecuada en busca de anomalías peneanas,
como microfalo y esclerosis de los cuerpos cavernosos (en-
fermedad de La Peyronie), etc., y un estudio hormonal con
valoraciones de LH, FSH, testosterona y prolactina, así como
investigaciones neurológicas y vasculares completas: estu-
dios de conducción nerviosa, pruebas de tumescencia pe-
neana nocturna, prueba de la papaverina en inyección in-
tracavernosa, arteriografía del eje hipogastricocavernoso y
medición del índice de presión arterial peneana, representa-
do por la relación entre la presión sistólica más baja en una
de las cuatro arterias principales del pene y la presión sistóli-
ca en el brazo (los valores en ausencia de defecto vascular
son de 0,91 ± 0,07; cuando esta relación es inferior a 0,65 in-
dica impotencia de causa vascular). La realización de todos
estos exámenes ayuda a diferenciar las impotencias psicóge-
nas de aquellas de origen orgánico, y su aplicación sistemáti-
ca ha cambiado el concepto que se tenía de la rareza de las
formas orgánicas, estimadas antes en menos del 10%. Actual-
mente se acepta que las impotencias orgánicas representan
hasta el 50% del total. No hay que olvidar, sin embargo, que
en todos los tipos orgánicos de fallo de la erección existen
diferentes grados de componente psicológico.
El comienzo insidioso de un fallo progresivo de la erec-
ción, con pérdida de las erecciones espontáneas matinales y
preservación de la libido, es sugestivo de alguna forma or-
gánica de impotencia, sobre todo si existen tres o cuatro fac-
tores principales de riesgo de lesión arterial: diabetes, ta-
baquismo, hiperlipemia e hipertensión, que abonarían el
componente arterial de la impotencia. Por el contrario, el co-
mienzo brusco de la impotencia para situaciones específicas,
acompañado de preservación de las erecciones espontáneas
y de las erecciones reflejas asociadas a la fase REM, sería in-
dicativo de impotencia psicógena. El fallo eréctil psicógeno
se trata con psicoterapia y técnicas conductuales; en las im-
potencias orgánicas el tratamiento consiste en la corrección
de la causa que la ha provocado, siempre que ello sea posi-
ble. En muchos casos, sin embargo, la única opción puede
ser la aplicación de prótesis en el pene.
Climaterio masculino o andropausia
Se denomina así a la involución fisiológica de la función
gonadal del varón. El envejecimiento se asocia a múltiples
cambios en la función sexual del varón. Se requiere una esti-
mulación más prolongada para conseguir una erección com-
pleta, y los estímulos físicos directos llegan a ser más impor-
tantes que los emocionales indirectos. El volumen y la fuerza
del eyaculado están reducidos. Alrededor de los 70 años, los
valores promedio de testosterona tienden a disminuir, au-
mentando los niveles de SHBG, lo que implica una disminu-
ción de la testosterona libre. Paralelamente, aparece una ele-
vación progresiva de la LH plasmática y un aumento de la
conversión periférica de andrógenos a estrógenos, con una
relación disminuida de andrógenos/estrógenos. Su sintoma-
tología, aunque más rara, es superponible a la de la meno-
pausia femenina. Hay una tendencia a desarrollar hipertrofia
prostática e, incluso, a veces hipertrofia mamaria. Sin embar-
go, los cambios en los valores hormonales, que estadística-
mente son más bajos que los niveles medios normales, en ge-
neral se encuentran dentro de la variación normal.

Tumores testiculares
Relativamente raros, representan el 1% de todos los cánce-
res en el varón. Inciden en tres épocas de la vida: en la infan-
cia, en el adulto joven y en el anciano. La mayoría de los tu-
mores se originan a partir de las células germinales y casi el
95% de ellos son malignos. Se distinguen: seminomas, carci-
nomas de células embrionarias, coriocarcinomas, tumores del
saco vitelino, teratomas, teratocarcinomas y formas mixtas.
Las gónadas disgenéticas que contienen un cromosoma Y
y los testículos criptorquídicos tienen mayor propensión a
desarrollar tumores (la orquiopexia a edad temprana reduce
el riesgo). En las primeras suelen presentarse tumores mix-
tos tipo gonadoblastomas. La incidencia exacta de cáncer en
testículos no descendidos es desconocida, aunque se ha esti-
mado que es 20-40 veces más frecuente que en los testículos
normales. En los criptorquídicos se han observado, en mues-
tras biópsicas, células germinales atípicas en cuyo caso se
considera que existe un seminoma in situ. Hay que tener en
cuenta también la mayor incidencia de cáncer en los testícu-
los contralaterales descendidos de pacientes con una criptor-
quidia unilateral, lo que sugeriría que el cáncer testicular po-
dría desarrollarse por un defecto testicular intrínseco. Los
gonadoblastomas suelen aparecer entre los 20 y los 35 años
y, a pesar de su carácter maligno, con tratamiento adecuado
en la actualidad puede obtenerse la curación.
Los seminomas son los tumores testiculares más frecuentes.
Los carcinomas de células embrionarias y los teratomas son
más comunes en la infancia. Los primeros pueden secretar
marcadores biológicos (alfafetoproteína). Los tumores que se
originan a partir de las células de los cordones sexuales y de la
estroma son en general tumores de las células de Leydig. Son
raros en niños y, con algunas excepciones, benignos.
El coriocarcinoma contiene células trofoblásticas y, por
tanto, produce HCG, que se encuentra muy elevada en el
plasma de estos pacientes. La determinación de la subuni-
dad β de la HCG se utiliza como un marcador tumoral espe-
cífico de actividad en una cuarta parte de los tumores testi-
culares, y en el coriocarcinoma es un excelente marcador
para el diagnóstico y para la comprobación de la eficacia del
tratamiento. La producción elevada de HCG y de estrógenos
puede inducir la aparición de una ginecomastia, que sería la
primera manifestación del tumor. La producción elevada de
estrógenos y testosterona puede deberse a la secreción autó-
noma por parte del tumor (tumores de células intersticiales
de la estroma). En este caso se inhiben los niveles de gona-
dotropinas y la producción hormonal del testículo y se altera
la espermatogénesis. En general, la principal manifestación
clínica consiste en el hallazgo de una masa testicular indolo-
ra. Otras veces, y según el tipo de producción hormonal y la
edad del paciente, aparecen cuadros de pubertad precoz, de
virilización o de feminización. El tratamiento de los tumores
testiculares es quirúrgico, seguido de irradiación y quimiote-
rapia, según el tipo de tumor y el grado de extensión.
Hipogonadismo secundario
El fallo testicular se produce como consecuencia de una
alteración del sistema hipotálamo-hipofisario y puede ser
congénito (véase Patología de la pubertad) o adquirido (véa-
se Enfermedades del sistema hipotálamo-hipofisario).
Tratamiento hormonal del hipogonadismo
Salvo raras excepciones, el tratamiento hormonal sustituti-
vo es obligado en todas las formas de hipogonadismo, no
sólo para conseguir la virilización, sino también para evitar y
revertir los trastornos que pueden derivarse del déficit hor-
monal, como osteoporosis, cambios lipídicos que aumentan
el riesgo de enfermedad coronaria, etc.
ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS
Tratamiento con andrógenos
Está indicado en todas las formas de hipogonadismo hipo-
gonadotropo del adolescente. También se utiliza para indu-
cir la pubertad y conseguir y mantener una virilización nor-
mal. Este tratamiento es más cómodo y económico para el
paciente. Existe el riesgo de provocar el cierre precoz de los
huesos y comprometer la talla final y no permite obtener fer-
tilidad. La testosterona, en forma de ésteres de acción pro-
longada, constituye el andrógeno más utilizado. El enantato
y el cipionato de testosterona consiguen normalizar rápida-
mente las concentraciones plasmáticas de testosterona, indu-
ciendo los cambios puberales. En el varón adulto, dosis de
200 mg por vía intramuscular cada 2 o 3 semanas permiten
normalizar y mantener la virilización. En el adolescente con
un problema de retraso constitucional del crecimiento y desa-
rrollo, se ha utilizado también enantato de testosterona, a do-
sis de 50 mg cada mes, en tandas de 3 meses y hasta un año
de duración; con esta pauta de tratamiento algunos autores
consiguen aumentar la velocidad de crecimiento sin afectar
la talla final e inducir la aparición de la pubertad. Otros pre-
fieren utilizar un decaonato de testosterona por vía oral, a la
dosis de 40 mg/día durante 6 meses. Es preferible, por mu-
chos motivos, la vía intramuscular, sobre todo porque no in-
duce una supresión prolongada del eje hipotálamo-hipofiso-
gonadal: una dosis de 200 mg intramuscular prácticamente
se elimina en poco más de 15 días, lo que no ocurre con la
vía oral continuada. La absorción oral no es total y se requie-
ren dosis 40-50 veces más altas que las tasas de producción
normal diaria de testosterona (24,5 mmol/día); los prepara-
dos por vía oral entrañan el riesgo de inducir alteraciones
hepáticas. Se ha ensayado la vía transdérmica utilizando par-
ches aplicados a la piel del escroto; aunque se ha demostra-
do su eficacia, presentan el gran inconveniente de acompa-
ñarse de concentraciones muy altas de DHT que, a largo
plazo, pueden ejercer efectos indeseables sobre la próstata y
otros tejidos. Se ha ensayado con éxito la administración
transdérmica a través de piel no escrotal, alcanzándose con-
centraciones fisiológicas de T y de sus metabolitos.
También los anabólicos esteroides son capaces de estimu-
lar el crecimiento e inducir la maduración sexual en adoles-
centes con retraso constitucional, aun cuando no se ha de-
mostrado su auténtica efectividad y entrañan el riesgo de
disminuir la talla final. La oxandrolona y la fluoximesterona
son los más utilizados, si bien la primera ha dejado de co-
mercializarse y debe prescribirse en forma galénica, habi-
tualmente a la dosis de 2,5 mg/día durante 3 meses. Cuando
se administra a niños con un volumen testicular de 4 mL o
más, induce una aceleración del crecimiento, que se mantie-
ne (aun cuando no se siga el tratamiento) y se prolonga con
la aparición de una pubertad espontánea. Si el volumen tes-
ticular es inferior a 4 mL, la aceleración que se consigue con
el tratamiento no se mantiene y cesa totalmente al interrum-
pirlo.
El tratamiento con testosterona y anabólicos esteroides
puede producir alteraciones hepáticas, como pliosis hepáti-
ca o colestasis e incluso inducir el desarrollo de tumores he-
páticos. La testosterona es aromatizada a estradiol en el hipo-
tálamo, la hipófisis, en menor grado en el testículo y, de
forma importante, en otros tejidos periféricos, lo que justifica-
ría la aparición de ginecomastia en algunos casos, mucho
más frecuente cuando coexiste una hepatopatía. Está con-
traindicado su empleo en pacientes con cáncer de próstata y
su beneficio debe valorarse cuidadosamente en los indivi-
duos con hipertrofia prostática y en los ancianos.
Tratamiento con gonadotropinas
Se utiliza para inducir fertilidad en los hipogonadismos se-
cundarios. La HCG obtenida de orina de mujeres embaraza-
das tiene una actividad biológica similar a la LH hipofisaria y
estimula la esteroidogénesis; la HMG, que presenta una acti-
vidad parecida a la FSH, estimula la espermatogénesis y se
2163
ENDOCRINOLOGÍA
obtiene a partir de la orina de mujeres menopáusicas. Cuan-
do se administra sólo HMG no se consigue inducir fertilidad,
la cual sí puede obtenerse en algunos casos utilizando HCG
como único tratamiento. La pauta de tratamiento de la infer-
tilidad difiere según la edad en que se haya establecido el hi-
pogonadismo. Las formas congénitas o prepuberales requie-
ren la administración conjunta de HCG (en general 2.000 mU
3 veces por semana) y HMG (75 mU 3 veces por semana).
Ésta se administra cuando las concentraciones de testostero-
na se han normalizado y cuando el volumen testicular es de
8 mL. Probablemente, al igual que la FSH humana, la HMG
se fija a las células de Sertoli y quizá también a las esperma-
togonias y, a través del AMPc, induce la producción de pro-
teínas que son importantes para el control de la espermato-
génesis, como ABP e inhibina; posiblemente modularía la
función de las células de Leydig. En las formas pospuberales
suele ser suficiente la administración de HCG (1.000-5.000
mU por semana) para conseguir la fertilidad. En los pacien-
tes con criptorquidia, incluso tratada precozmente con or-
quiopexia, el tratamiento suele fallar y raras veces se consi-
gue la fertilidad. Lo mismo cabe decir de los pacientes que
sufren defectos hipofisarios múltiples. Es evidente que cuan-
do existe un hipogonadismo por destrucción de las células
gonadotropas asociado a hiperprolactinemia deben tratarse
ambos trastornos.
Se ha postulado que el tratamiento con gonadotropinas re-
sulta más fisiológico para inducir el crecimiento y la madura-
ción puberal en niños con retraso constitucional; sin embar-
go, las dosis que se utilizan distan mucho de ser fisiológicas,
motivo por el cual se prefiere, cuando sea necesario, instau-
rar tratamiento con andrógenos.
Tratamiento con LHRH
Se ha demostrado que la administración de LHRH en for-
ma pulsátil consigue inducir una maduración por completo
normal, valorada por el número de concepciones consegui-
das, en el hipogonadismo hipogonadotropo. Con este trata-
miento, mucho más fisiológico que los anteriores, es posible
conseguir el restablecimiento de la secreción de gonadotro-
pinas y de la función gonadal en la mayoría de los pacientes,
aun en aquellos en los que ha fallado el tratamiento con go-
nadotropinas. En casi todos los casos, tras la interrupción del
tratamiento reaparece el hipogonadismo; sólo en algunos pa-
cientes (quizá los que tienen valores más altos de la subuni-
dad alfa) persiste una secreción pulsátil de frecuencia y am-
plitud normales después de interrumpir el tratamiento, de
forma que podría tratarse de déficit incompletos de LHRH.
Se administra a dosis de 2 µg por vía subcutánea a intervalos
de 90 min y durante 8 h por la noche y mediante una bom-
ba de perfusión portátil previamente programada. Para el tra-
tamiento de la infertilidad se recomiendan dosis de 15 µg
cada 90 min por vía subcutánea. En el tratamiento de los hi-
pogonadismos hipogonadotropos, el brote de aceleración
del crecimiento en los niños aparece cuando el volumen tes-
ticular es de 10 mL, momento en que los cambios en la se-
creción de gonadotropinas y esteroides sexuales coincide
con cambios en la pulsatilidad de la hormona del crecimien-
to (aumento de la amplitud de los pulsos).
Bibliografía especial
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133.
Trastornos de la diferenciación sexual
Fisiología de la diferenciación sexual*
El género humano presenta una diferenciación en dos
sexos: masculino y femenino. Las diferencias biológicas en-
tre ambos se establecen en cuatro niveles distintos: sexos ge-
nético, gonadal, genital y psicosocial. La determinación a
cada nivel está condicionada normalmente por la del ante-
rior, y cada uno presenta una cronología propia en la ontoge-
nia del individuo (fig. 16.89).
El sexo genético se determina en el momento de la fecun-
dación del óvulo por el espermatozoide, según el cromoso-
ma sexual que contenga el espermatozoide fecundante: un
espermatozoide con la dotación cromosómica 22 + X deter-
minará un cigoto 44 + XX, cuyo sexo genético es femenino,
mientras que un espermatozoide 22 + Y determinará un cigo-
to 44 + XY, cuyo sexo genético es masculino.
El sexo gonadal se establece en el curso de las primeras
semanas de vida embrionaria y depende del sexo genético.
A partir del esbozo de las gónadas primitivas indiferenciadas
se forman los ovarios en el sexo femenino y los testículos en
el masculino.
La diferenciación del ovario comienza en el curso de la 8.a
semana y queda completada hacia la 28.a semana. En ausen-
cia de cromosoma Y, la gónada primitiva, comienza a dife-
renciarse en ovario. Sin embargo, para la diferenciación
completa del ovario, así como para su mantenimiento, pare-
ce necesaria una doble dotación X.
La diferenciación de la gónada primitiva en testículo de-
pende de la presencia del gonosoma Y. La diferenciación
masculina se inicia por la presencia de un factor determinan-
te del testículo (TDF) codificado por un gen del brazo corto
del cromosoma Y, que probablemente corresponde al deno-
minado gen SRY (sex-determining region, Y chromosome).
Otros genes parecen también intervenir en la diferenciación
completa del testículo, tanto autosómicos como ligados al X.
La diferenciación del testículo comienza algo antes de la
del ovario, hacia la 7.a semana de gestación. La organización
de la gónada primitiva en cordones da lugar al esbozo ini-
cial de los túbulos seminíferos, en los que se diferencian las
células de Sertoli y las células germinales. El intersticio inter-
tubular es ocupado por fibroblastos, que se diferencian en
células de Leydig con capacidad esteroidogénica. La crono-
logía de la diferenciación de los dos compartimientos testi-
culares, así como la regulación de sus funciones, en cuanto a
síntesis y secreción de sus productos hormonales principales
[factor inhibidor de los conductos de Müller (MIF) por parte
de las células de Sertoli y testosterona por parte de las célu-
las de Leydig] son esenciales para la diferenciación del sexo
genital.
El sexo genital femenino depende del tipo de diferencia-
ción de los conductos urogenitales primitivos (conductos de
Müller y conductos de Wolff), así como del de los tubérculos
y seno urogenitales.
*L. Audí Parera
 ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS

XX Sexo genético XY

TDF

Sexo gonadal

Ovarios
Testículos

Célula de Célula de
Leydig Sertoli
Conductos Conductos de
de Wolff Müller Sexo genital
T MIF

Trompa
Conductos de Conductos
Wolff de Müller

Útero Acción Acción local

sistémica + receptor androgénico
Conducto
deferente
Tercio superior de la vagina Vesículas
seminales
Seno urogenital y genitales externos Seno urogenital y genitales externos

5-α-reductasa 5-α-reductasa
Receptor DHT Próstata
androgénico
+ Receptor
androgénico
Pene Utrículo
Clítoris prostático
Androgenización
Labios Dos tercios inferiores de la vagina Escroto

Fig. 16.89. Diferenciación sexual genética, gonadal y genital en el feto humano. DHT: dihidrotestosterona; MIF: factor inhibidor de los conduc-
tos de Müller; T: testosterona; TDF: factor determinante del testículo.

El sexo genital queda determinado durante la vida fetal
por la ausencia de función testicular durante fases críticas de
la vida fetal. En efecto, en ausencia de MIF, los conductos
de Müller se desarrollan constituyendo el útero, las trompas y
el tercio superior de la vagina. Asimismo, en ausencia de tes-
tosterona de origen testicular, el esbozo de los conductos de
Wolff no se desarrolla. Y, por último, la ausencia de testoste-
rona y de su metabolito DHT –que actuarían sobre el tubér-
culo y el seno urogenitales– permite la diferenciación del
sexo genital externo femenino (dos tercios inferiores de la
vagina, labios mayores y menores y clítoris).
La determinación del sexo genital masculino requiere una
secreción y una acción normales de los dos tipos de hormo-
nas testiculares: el MIF y la testosterona.
La secreción de MIF por las células de Sertoli comienza
hacia la 8.a semana de la vida fetal. Su estímulo depende se-
guramente de la FSH hipofisaria. Esta secreción alcanza nive-
les máximos hacia la mitad de la gestación y es cronológica-
mente paralela a la desaparición de los conductos de Müller.
La acción del MIF se ejerce por vía local sobre los conductos
de Müller.
El desarrollo y el mantenimiento de los conductos de
Wolff dependen de la secreción de testosterona por las célu-
las de Leydig. El funcionalismo de éstas es inducido inicial-
mente por la HCG de origen coriónico, aunque después del
primer trimestre de la vida fetal la LH hipofisaria fetal parece
también desempeñar un papel en el mantenimiento de las
células de Leydig fetales. La biosíntesis de testosterona re-
quiere, pues, la presencia de HCG y/o LH, de receptores para
estas gonadotropinas en las células de Leydig o en sus pre-
cursoras y, por último, de la cadena de enzimas necesarias
para la síntesis de testosterona a partir del colesterol. La ac-
ción de la testosterona sobre los conductos de Wolff se ejer-
ce por vía local, a través de receptores específicos para ella
presentes incluso antes del aumento de secreción testicular
de testosterona, mientras que no se detecta actividad 5-α-re-
ductasa, que transformaría dicha hormona en su metabolito
DHT. De los conductos de Wolff derivan el epidídimo, los
conductos deferentes y las vesículas seminales. Su diferen-
ciación ocurre entre las semanas 9.a y 18.a, paralelamente al
incremento de la síntesis testicular de testosterona. En cam-
bio, la diferenciación de los genitales externos masculinos
depende de la llegada de dicha hormona por vía sistémica,
de su metabolización a DHT por la enzima 5-α-reductasa y,
en último término, de la acción de la DHT sobre el seno y el
tubérculo urogenitales. De ellos derivan la próstata, el pene y
las bolsas escrotales. Tanto la enzima 5-α-reductasa como los
receptores específicos para la DHT están presentes en los tu-
bérculos y el seno urogenitales antes del inicio de su diferen-
ciación. La cronología de esta diferenciación es paralela a la
secreción testicular de T.
Los trastornos de la diferenciación sexual pueden manifes-
tarse en uno solo o en varios de dichos niveles de diferencia-
ción: sexo genético, gonadal, genital y psicosocial. Se abor-
darán en primer lugar las anomalías del sexo cromosómico
que implican anomalías de la diferenciación gonadal, pero
sin discordancia con el sexo genital o fenotípico y, por lo
tanto, sin ambigüedad sexual. Las entidades clínicas más re-
presentativas son, en el sexo fenotípico femenino, la disgene-
sia gonadal pura con síndrome de Turner y, con menor fre-
cuencia, la disgenesia 46 XX y, en el sexo fenotípico
masculino, el síndrome de Klinefelter en los varones con ca-

2165
ENDOCRINOLOGÍA
TABLA 16.52. Clasificación de los estados intersexuales
Seudohermafroditismo femenino
Sexos genético y gonadal femeninos, pero sexo genital
ambiguo o masculino
Disgenesias gonadales puras 46 XY
Sexo genético masculino, pero gónadas disgenéticas y sexo
genital femenino o ambiguo
Disgenesias gonadales mixtas
Sexo genético masculino o anómalo, sexo gonadal mixto
y sexo genital ambiguo
Hermafroditismo verdadero
Sexo genético femenino, masculino o mosaico, sexo gonadal
mixto, sexo genital masculino o ambiguo
Seudohermafroditismo masculino
Sexos genético y gonadal masculinos y sexo genital femenino
o ambiguo
riotipo 47 XXY. Cuando existe una discordancia entre alguno
de los tres primeros niveles de diferenciación (genético, go-
nadal y genital) cabe hablar de estados intersexuales, según
los diversos factores analizados. Aquí se adoptará una clasifi-
cación según el tipo de gónada presente (tabla 16.52). Den-
tro de cada una de las cinco grandes entidades clínicas (seu-
dohermafroditismo femenino, disgenesias gonadales puras
46 XY, disgenesias gonadales mixtas, hermafroditismo verda-
dero y seudohermafroditismo masculino) existen diversas
etiologías.
Anomalías del sexo cromosómico
Se originan en el período inicial, en el de formación del
sexo genético, y determinan trastornos en el número o la es-
tructura de los cromosomas sexuales X o Y.
Disgenesia gonadal y síndrome de Turner
El síndrome de disgenesia gonadal es un trastorno de los
cromosomas sexuales que incide en individuos fenotípica-
mente femeninos y que se caracteriza por tres hechos bási-
cos: infantilismo sexual, presencia de cintillas gonadales
(streak gónadas) y talla baja. Puede también acompañarse
de numerosas malformaciones congénitas, en cuyo caso se
habla de síndrome de Turner. En el síndrome de Bonnevie-Ull-
rich, a los rasgos característicos del primero se añade linfede-
ma de extremidades. En el síndrome de Noonan, que aparece
en el fenotipo masculino o femenino, hay normalidad cro-
mosómica y desarrollo gonadal normal, pero se encuentran
muchas de las anomalías descritas en el síndrome de Turner
(talla baja, alteraciones esqueléticas y otras).
Cuadro clínico. La talla es un hallazgo característico en los
pacientes con síndrome de Turner y cariotipo 45 X. El prome-
dio del peso y la talla al nacer está por debajo del normal y
la talla final suele oscilar entre 133 y 153 cm, manteniendo
una velocidad de crecimiento muy lenta, que a los 5 años si-
túa a estos pacientes con tallas que están 2,5 desviaciones es-
tándar o más por debajo de la talla media correspondiente.
Destaca la ausencia de desarrollo puberal. Los genitales
externos son femeninos normales, pero no se desarrollan en
el momento de la pubertad; los genitales internos son feme-
ninos, el útero es muy pequeño y las gónadas están constitui-
das por dos cintillas bilaterales, formadas por tejido fibroso
parecido al de la estroma ovárica normal y en las que faltan
los folículos primordiales. Hasta el tercer mes de desarrollo
fetal no se encuentran diferencias en las gónadas en relación
con los fetos normales XX; se encuentran numerosas células
germinales, que desaparecen progresivamente y son sustitui-
das por tejido conjuntivo de la estroma. La presencia de algu-
nos folículos en medio de la estroma de la gónada rudimen-
taria no es excepcional; sí lo es, en cambio, que persistan
hasta la adolescencia o la edad adulta. Esto puede relacio-
2166
narse con la aparición de menarquía, la existencia de un cor-
to período de ciclos menstruales con “menopausias preco-
ces” y aun los rarísimos casos demostrados en los que se ha
producido gestación (no puede descartarse que en algunos
de estos casos se tratara de mosaicismo no identificado). La
incidencia de abortos y de recién nacidos con alteraciones
cromosómicas es muy elevada en estas mujeres 45 X cuando
quedan embarazadas. Al llegar a la pubertad no se presenta
desarrollo mamario, ni de los demás caracteres sexuales se-
cundarios; aparece adrenarquía con producción de andróge-
nos suprarrenales que provocan el desarrollo de vello pubia-
no y axilar que no progresan hasta la normalidad porque
falla la participación gonadal en la secreción esteroide.
En estas pacientes se ha descrito una gran variedad de
anomalías del desarrollo, la más común de las cuales es la fa-
cies peculiar con hipertelorismo y a veces epicanto, boca de
pez, implantación baja colgante de las orejas, micrognatia,
cuello corto y ancho a veces con un pliegue cutáneo (ptery-
gium colli) e implantación baja del cabello en el cuello. Pre-
sentan gran variedad de anomalías esqueléticas, como tórax
excavado, en escudo, paladar excavado, cúbito valgo y acor-
tamiento del cuarto metacarpiano. Otras anomalías que se
describen son la presencia de abundantes nevos pigmenta-
dos, formación de queloides, alteración del sentido cromáti-
co, sorderas de percepción, hipoplasia de las uñas y anorma-
lidades en los dermatoglifos palmares. Son muy frecuentes
las malformaciones renales (riñón en herradura, duplicación
de pelvis y uréter). En algunas series se ha comunicado un
25% de casos con coartación de aorta, que coincidía siempre
con la presencia de pliegue cutáneo. Aproximadamente el
25% de estos pacientes tienen un coeficiente intelectual más
bajo que el promedio. Los portadores de pliegue cutáneo
presentan una incidencia más alta de moderado retraso
mental. Se ha descrito también mayor tendencia a presentar
enfermedades autoinmunes: tiroiditis crónica autoinmune,
hipotiroidismo, diabetes mellitus y artritis reumatoide.
En la mayoría de los casos el promedio de edad ósea en
estos enfermos es casi normal o sólo discretamente retrasado
entre los 6 y los 12 años, pero luego se establece un retraso
de la maduración esquelética, y sin tratamiento es frecuente
la aparición de osteoporosis acentuada.
En estos pacientes las concentraciones plasmáticas de
FSH permanecen elevadas hasta los 4-5 años, disminuyendo
entonces hasta niveles normales. A partir de los 9 años, los
niveles de FSH aumentan rápidamente hasta alcanzar los va-
lores de pacientes castrados; de forma simultánea se eleva
también la LH (aunque no con tanta intensidad) y los niveles
de estradiol plasmático permanecen siempre bajos, inferio-
res a 20 pg/mL.
Etiopatogenia. Las anomalías cromosómicas pueden produ-
cirse por fallos en la replicación de las células germinales du-
rante la espermatogénesis o la oogénesis o por alteraciones
en la división mitótica de las células en el óvulo ya fertilizado
o cigoto. El defecto de la disyunción meiótica determina que
los pares de cromosomas no se separen durante la anafase;
una de las células hijas recibe un cromosoma extra que falta-
rá en la otra, y el fallo en la disyunción mitótica se produce
en el cigoto, después que ha sido fertilizado el óvulo. En este
caso pueden derivarse dos líneas celulares diferentes, una
dotada con el número normal de cromosomas y otra con un
número aneuploide.
En el síndrome de Turner la dotación cromosómica 45 X
es la más frecuente, faltando el otro cromosoma sexual. El
cromosoma X presente procede con mayor frecuencia de la
madre. Aproximadamente el 40% de los casos presentan mo-
saicismo, siendo el más frecuente el 46 XX/45 X. Sin embar-
go, se describe una amplia variedad de mosaicismos, junto
con alteraciones estructurales de los gonosomas, supresión o
rotura de los brazos cortos o largos del cromosoma X y apari-
ción de isocromosomas X (Xqi) por división transversal des-
de el centrómero. Se ha dicho que la talla baja de estos pa-
cientes se debería a la pérdida de material genético, que se

encontraría en el brazo corto del cromosoma X. En la mayo-
ría de las pacientes, la secreción de hormona de crecimiento
(hGH) es normal, pero se ha descrito que a partir de la edad
puberal pueden presentar una disminución en su secreción
debido al déficit de esteroides sexuales que presentan.
Diagnóstico y tratamiento. En pacientes fenotípicamente
femeninas debe sospecharse el diagnóstico en presencia de
una talla baja, cuando existen anomalías somáticas semejan-
tes a las que se encuentran en la disgenesia gonadal y en los
casos de pubertad tardía que cursan con elevación de las
concentraciones plasmáticas de gonadotropinas sobre todo
FSH. La comprobación de una cromatina sexual negativa
cuando debería ser positiva atendiendo al fenotipo femenino
obliga a la práctica de un cariotipo, que en la mayoría de los
casos mostrará una dotación 45 X. Los pacientes con mosai-
cismos pueden presentar, sin embargo, cromatina sexual po-
sitiva.
El tratamiento debe dirigirse a provocar la maduración pu-
beral, mediante la administración de estrógenos, que induci-
rán el desarrollo mamario, así como maduración de los geni-
tales internos (vagina, útero) y externos (labios mayores y
menores). Estimularán también el crecimiento y la madura-
ción ósea, aun cuando el pronóstico de la talla final es muy
malo. Las dosis iniciales de estrógenos (0,3 mg de estrógenos
conjugados o 3-5 µg de etinilestradiol) deberían aumentarse
después a 0,6-1,25 mg de los primeros y a 10 µg del segundo.
Esta dosis se mantiene durante 3 semanas, y después desde
el día 12.o hasta el 21.o se administran progestágenos para
provocar ciclos menstruales más semejantes a los normales y
reducir el riesgo que entrañan los estrógenos de provocar
carcinoma de endometrio. El tratamiento con anabolizantes
androgénicos, poco virilizantes, como la oxandrolona, ha de-
mostrado ser útil para aumentar la velocidad de crecimiento
anual y mejorar el pronóstico de la talla final, aunque, de-
pendiendo de la dosis, aceleran la maduración ósea y llegan
a provocar signos de virilización, como hipertrofia del clíto-
ris. Los ensayos clínicos realizados han demostrado que, en
edades prepuberales, el tratamiento con hormona de creci-
miento recombinante (hGHr) a dosis más elevadas que las
utilizadas para el tratamiento sustitutivo del déficit de GH
(1 U/kg/sem por vía subcutánea, en una administración dia-
ria por la noche) aumenta la velocidad de crecimiento, me-
jora las desviaciones estándar de talla referidas a las curvas
de crecimiento para el síndrome de Turner y mejora en mu-
chos casos el pronóstico de talla final. Así pues, en las niñas
con síndrome de Turner y talla baja, parece recomendable
iniciar tratamiento con hGHr en edades prepuberales y conti-
nuarlo en función de su eficacia, puesto que no todos los
casos responden con un incremento significativo de la velo-
cidad de crecimiento.
La adición de oxandrolona al tratamiento con hGHr pare-
ce inicialmente aumentar el incremento de velocidad de cre-
cimiento; sin embargo, su eficacia real en cuanto a mejorar
la talla final no está aún demostrada. Al llegar a la edad de la
pubertad se añade etinilestradiol (0,2 µg/kg/día por vía oral).
La eficacia del tratamiento con hGHr sobre la talla final del
síndrome de Turner debe evaluarse en el curso de los próxi-
mos años.
Disgenesia gonadal pura 46 XX
Constituye un grupo de pacientes que presentan fenotipo
femenino, con cintillas gonadales, infantilismo sexual, talla
normal o alta, ausencia de anomalías congénitas presentes
en el síndrome de Turner y con un cariotipo 46 XX.
Síndrome de Klinefelter
Se trata de una anomalía del sexo cromosómico que oca-
siona una de las formas más frecuentes de hipogonadismo
masculino y esterilidad. Esta entidad clínica se ha descrito
en el capítulo Enfermedades del testículo.
ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS
TABLA 16.53. Etiologías del seudohermafroditismo femenino
De origen fetal
Hiperplasia suprarrenal congénita
Déficit de 21-hidroxilasa
Déficit de 11-β-hidroxilasa
Déficit de 3-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
Déficit de aromatasa
Tumores fetales productores de andrógenos
Malformaciones múltiples urogenitales
Idiopático
De origen materno
Tumores suprarrenales u ováricos productores de andrógenos
Hiperplasia suprarrenal congénita no tratada o mal tratada
Yatrogenia
Seudohermafroditismo femenino
Se trata de pacientes con sexos genético y gonadal femeni-
nos, cuyos genitales externos se presentan al nacer total o
parcialmente masculinizados. La causa más frecuente es la
presencia, durante la vida fetal, de niveles más o menos ele-
vados de andrógenos que, por vía sistémica, han llegado a vi-
rilizar el seno y el tubérculo urogenitales del feto femenino.
En la tabla 16.53 se clasifican sus diversas etiologías. Es im-
portante señalar, en primer lugar, que las causas más fre-
cuentes son de origen fetal y que, entre sus diversas etiolo-
gías, la hiperplasia suprarrenal congénita alcanza la mayor
frecuencia. A continuación se estudiará esta entidad; luego,
brevemente, se comentarán las demás causas de seudoher-
mafroditismo femenino (SHF).
Hiperplasia suprarrenal congénita
Esta denominación se aplica a las deficiencias enzimáticas
en las vías de biosíntesis de los esteroides suprarrenales, que
provocan un déficit del glucocorticoide cortisol, acompañado o
no de un déficit del mineralcorticoide aldosterona. La biosínte-
sis de esteroides en la glándula suprarrenal y su regulación se
han tratado en el capítulo Enfermedades de las glándulas supra-
rrenales. En la figura 16.90 se indican los esteroides de estas ca-
denas biosintéticas y las enzimas que intervienen. En sus formas
graves, el déficit de cortisol, acompañado o no del de aldostero-
na, provoca, durante la vida fetal, un aumento de la secreción
de ACTH, en respuesta al cual se incrementa de forma patológi-
ca la biosíntesis de los esteroides precursores situados antes del
déficit enzimático. Éstos pueden ser androgénicos [deshidroe-
piandrosterona (DHEA) y androstenodiona], cuya acumula-
ción desvía la biosíntesis hacia la testosterona. Ésta es la causa
de SHF en los fetos femeninos portadores de uno de los tres dé-
ficit enzimáticos siguientes: 21-hidroxilasa, 11-β-hidroxilasa y 3-β-
hidroxiesteroide-deshidrogenasa (3-β-OHSD). Estos tres déficit
enzimáticos suprarrenales son los únicos que provocan SHF.
Los demás déficit enzimáticos suprarrenales se han tratado en
el capítulo Enfermedades de las glándulas suprarrenales. En el
apartado dedicado al seudohermafroditismo masculino (SHM)
se estudiarán los déficit enzimáticos suprarrenales causantes de
esta entidad clínica en el sexo genético y gonadal masculino.
Los tres déficit enzimáticos citados afectan a ambos sexos.
Su herencia es autosómica recesiva. Sus manifestaciones clí-
nicas derivadas del déficit de cortisol, acompañado o no del
de aldosterona, son similares; sin embargo, difieren, según el
déficit enzimático y el sexo del feto, en cuanto a las manifes-
taciones clínicas debidas al exceso de andrógenos suprarre-
nales. En la tabla 16.54 se indican las manifestaciones clíni-
cas de los déficit enzimáticos suprarrenales y gonadales,
diferenciadas según el sexo del feto afectado.
Déficit de 21-hidroxilasa
Concepto. Es la causa más frecuente de SHF. La enzima 21-
hidroxilasa forma parte del complejo microsómico citocro-
mo P450. Está codificada por un gen situado en los brazos cor-
2167
ENDOCRINOLOGÍA

MINERALCORTICOIDES GLUCOCORTICOIDES ESTEROIDES SEXUALES

COLESTEROL
DHEA-S
1 CH3 CH3
7 8
C=O C=O O
OH
GÓNADAS

HO HO HO
PREGNENOLONA 3 17-OH-PREGNENOLONA 4 DHEA
2 CH3 2 CH3 2
C=O C=O O OH OH
OH

O
SUPRARRENALES

O O O O
H
PROGESTERONA 3 17-OH-PROGESTERONA 4 ANDROSTENODIONA 5 6 DIHIDROTESTOSTERONA
TESTOSTERONA
10 CH2 OH 10 CH2 OH 9 9
C=O C=O O OH
OH

O O O HO
5
DESOXICORTICOSTERONA 11-DESOXICORTISOL ESTRONA ESTRADIOL
11 CH2 OH 11 CH2 OH
C=O C=O
HO HO OH

O O

CORTICOSTERONA 12 CORTISOL
CH2 OH

HOH2C C=O
HO

O
18-OH-CORTICOSTERONA 13
CH2 OH
HO
O–C C=O

O
ALDOSTERONA

Fig. 16.90. Esteroidogénesis suprarrenal y gonadal. 1: colesterol-desmolasa; 2: 3-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa; 3: 17-α-hidroxilasa; 4:

17,20-liasa o 17,20-desmolasa; 5: 17-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa o 17-cetorreductasa; 6: 5-α-reductasa; 7: sulfocinasa; 8: sulfatasa; 9: aro-
matasa; 10: 21-hidroxilasa; 11: 11-β-hidroxilasa; 12: 18-hidroxilasa; 13: 18-hidroxideshidrogenasa. DHEA: deshidroepiandrosterona. DHEA-S: sul-
fato de deshidroepiandrosterona

tos del cromosoma 6, cerca de los genes para los antígenos
de histocompatibilidad HLA. Esta proximidad provoca “liga-
mientos” y “asociaciones” de interés práctico para los estu-
dios familiares y de grupos étnicos, así como para el diagnós-
tico prenatal y precoz de la enfermedad. El gen para la
21-hidroxilasa está constituido por un conjunto de dos genes
denominados CYP-21A y CYP-21B; el gen CYP-21B codifica la
síntesis de la proteína activa, mientras que el gen CYP-21A
codifica una proteína truncada, sin actividad biológica. El
gen ha sido clonado, de forma que se dispone en la actuali-
dad de sondas de DNA complementario utilizadas en el diag-
nóstico y estudio de las múltiples anomalías génicas que se
expresan en forma de déficit enzimático. Se han descrito de-
leciones y numerosas mutaciones puntuales.
Cuadro clínico. El déficit de 21-hidroxilasa tiene varias for-
mas de presentación clínica (tabla 16.55).
La forma clásica del déficit de 21-hidroxilasa es la que con
mayor frecuencia provoca en el feto femenino un SHF. En este
síndrome, el recién nacido con sexos genético y gonadal fe-
meninos presenta una virilización de sus genitales externos,
cuya intensidad puede variar desde una simple hipertrofia del
clítoris hasta un aspecto completamente masculino. Se reco-
nocen cinco grados de virilización de los genitales externos de
acuerdo con la clasificación de PRADER (fig. 16.91).
Las manifestaciones clínicas de la forma clásica del déficit
de 21-hidroxilasa, en ambos sexos, consisten, además de la vi-
rilización del feto femenino, en las correspondientes al déficit
de cortisol, que se acompaña de déficit de aldosterona en el
60% de los casos. Cuanto más grave es el déficit enzimático,
más tempranas son sus manifestaciones. En sus formas más
graves, hacia los 10-15 días de vida, el lactante presenta vómi-
tos y diarreas que ocasionan rápidamente un cuadro de des-
hidratación con shock hipovolémico, hiperpotasemia y aci-
dosis metabólica. Las formas menos graves se instauran más
lentamente, sobre todo si no existe pérdida de sal por déficit
de aldosterona. La clínica correspondiente al exceso de an-
drógenos, además de ser congénita y causa de SHF en el sexo
femenino, continuará en la vida posnatal, a menos que se ins-
taure un tratamiento correcto. Esta clínica consiste, en ambos
sexos, en un crecimiento anómalo de los cuerpos cavernosos
de los genitales externos, aparición de acné y, sobre todo,

2168
 ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS

TABLA 16.54. Características clínicas de los déficit enzimáticos suprarrenales y gonadales según el sexo del feto afectado
Ambigüedad Déficit de Exceso de
Déficit Déficit de Virilización Déficit de esteroides
sexual al nacer mineralcorticoides mineralcorticoides
enzimático glucocorticoides posnatal sexuales gonadales
/ ? (pérdida de sal) (hipertensión)
Colesterol-
desmolasa – + + + – – +
3-β-hidroxies-
teroide-
deshidrogenasa
Pérdida de sal + + + + – + +
Sin pérdida +/– + +/– – – + +
de sal
Forma tardía – +/– – – – + +
21-hidroxilasa
Pérdida de sal + – + + – + –
Sin pérdida +/– – +/– – – + –
de sal
Forma tardía – – – – – + –
11-β-hidroxilasa
Forma clásica + – + – + + –
Forma tardía – – – – +/– +/– –
17-α-hidroxilasa – + +/– – + – +
17,20-desmolasa – + – – – – +
17-β-hidroxies– – + – – – – +
teroide-
deshidrogenasa

TABLA 16.55. Formas de presentación clínica del déficit
de 21-hidroxilasa
Forma clásica grave o intensa
Con pérdida de sal
Sin pérdida de sal (simple virilizante)
Forma no clásica o tardía
Con virilización
Sin virilización (críptica)
aceleración del crecimiento del paciente y avance anormal
de la maduración ósea. Así como el déficit de cortisol, acom-
pañado o no del de aldosterona, compromete la vida del pa-
ciente, el exceso de andrógenos compromete la talla final del
niño al provocar un hipercrecimiento con una osificación
precoz de los cartílagos de crecimiento.
La forma no clásica tardía o leve del déficit de 21-hidroxila-
sa no suele provocar virilización in utero y, por lo tanto, no
suele ser causa de SHF. Puede considerarse que éste existe
sólo en los casos en los que provoca una hipertrofia aprecia-
ble del clítoris. Esta forma del déficit enzimático nunca se
acompaña de deficiencia de aldosterona, y el déficit de corti-
sol no suele provocar manifestaciones clínicas valorables, ya
que está compensado por el aumento de secreción de
ACTH. El exceso de andrógenos puede producir manifesta-
ciones durante la infancia, que consisten principalmente en
aparición precoz del vello pubiano (pubarquía precoz), ace-
leración de la velocidad de crecimiento lineal del paciente,
aceleración del proceso de maduración ósea (avance de la
edad ósea) y, en algunos casos, aparición de acné y posible
hipertrofia del clítoris en las niñas. Hay que destacar que esta
forma no clásica, tardía o leve del déficit de 21-hidroxilasa
puede manifestarse a partir de la pubertad o en la mujer
adulta joven, en las que provoca acné, hirsutismo, ameno-
rrea primaria o secundaria e infertilidad. En algunas pacien-
tes no se acompaña de manifestaciones clínicas, en cuyo
caso se consideran formas crípticas.
Diagnóstico. El diagnóstico del déficit de 21-hidroxilasa re-
quiere, además de la clínica en sus diversas formas, estudios
genéticos, bioquímicos y radiológicos. Es imprescindible la rea-
lización de un cariotipo ante un recién nacido con ambigüe-
dad de los genitales externos. Cuando el cariotipo es 46 XX, no
se palpan gónadas y existe un grado variable de virilización de
los genitales externos, lo más probable es que se trate de un
SHF por déficit de 21-hidroxilasa. Ante un cariotipo 46 XX será,
pues, imprescindible el diagnóstico bioquímico con el fin de
evitar cualquier error en la asignación del sexo civil.
El diagnóstico bioquímico se confirma fundamentalmente
por los niveles séricos elevados de 17-hidroxiprogesterona.
Éstos se acompañan de niveles también elevados de andros-
tenodiona y de testosterona en el caso del sexo femenino o
masculino en edad prepuberal y después del primer semes-
tre de la vida. En las formas clásicas, el cortisol plasmático
está disminuido y la ACTH aumentada, mientras que la al-
dosterona sólo está disminuida en las formas perdedoras de
sal. En cualquier caso es imprescindible, en las formas clási-
cas, la determinación inicial de la actividad de la renina plas-
mática (ARP), ya que permite diagnosticar, en caso de estar
elevada, las formas perdedoras de sal. Ello es importante des-
de el punto de vista terapéutico. Clásicamente se determina-
ban los niveles urinarios de los 17-KS (véase Enfermedades
de las glándulas suprarrenales) que en la forma clásica del
déficit de 21-hidroxilasa están elevados para la edad del pa-
ciente. La determinación de los 17-KS urinarios constituía un
buen parámetro para el control del tratamiento. Sin embar-
go, en la actualidad los mejores parámetros para el control
del tratamiento sustitutivo del déficit de 21-hidroxilasa son
los niveles plasmáticos (por la mañana, dado el ritmo nicte-
meral de los esteroides suprarrenales) de: a) la androsteno-
diona, que en ambos sexos debe mantenerse en concentra-
ciones adecuadas para la edad, y b) la testosterona, que sólo
es válida en el sexo femenino a cualquier edad, mientras que
en el masculino sólo es un parámetro de origen suprarrenal
entre los 6 meses y el inicio de la pubertad. La 17-hidroxipro-
gesterona plasmática disminuye bajo tratamiento, pero en la
forma clásica de la enfermedad, el tratamiento adecuado no
llega a normalizar totalmente sus niveles. La determinación
de la ARP es imprescindible en los casos de pérdida salina,
siendo imperativa su normalización bajo tratamiento sustitu-
tivo con mineralcorticoides. En la tabla 16.56 se resumen los
hallazgos bioquímicos en los tres déficit enzimáticos supra-
renales que pueden causar un SHF.

2169
ENDOCRINOLOGÍA

I II III IV V

Normal

Mujer Varón

Fig. 16.91. Esquema de los grados de virilización según PRADER. El grado I representa la feminización normal y el grado V la virilización com-
pleta. Los estadios intermedios son grados variables de virilización, con hipertrofia de clítoris, microfalo e hipospadias.

TABLA 16.56. Hallazgos bioquímicos en los déficit enzimáticos suprarrenales responsables de seudohermafroditismo femenino
Mineralcorticoides Glucocorticoides Andrógenos
Esteroides Actividad de la
Déficit enzimático y precursores ACTH y precursores y precursores
urinarios renina plasmática
plasmáticos plasmáticos plasmáticos
21-hidroxilasa con 17-KS ↑ ALDO ↓ ↑ ↑ P↑ ∆4 y T ↑
pérdida de sal Ptriol ↑ 17-OHP ↑
Cortisol ↓
21-hidroxilasa sin 17-KS ↑ ALDO N N ↑ P↑ ∆4 y T ↑
pérdida de sal Ptriol ↑ 17-OHP ↑
Cortisol ↓
11-β-hidroxilasa 17-KS ↑ DOCA ↑ ↓ ↑ 17-OHP ↑ ∆4 y T ↑
Ptriol ↑ ALDO ↓ 11-desoxi-
cortisol ↑
Cortisol ↓
3-β-hidroxiesteroide- 17 KS ↑ ALDO ↓ ↑ ↑ 17-OHPreg ↑ DHEA y DHEA-S ↑
deshidrogenasa Ptriol N ↓ 17-OHP N ↓ ∆4 y T N ↑
con pérdida de sal Cortisol ↓
3-β-hidroxiesteroide- 17 KS ↑ ALDO N N ↑ 17-OHPreg ↑ DHEA y DHEA-S ↑
deshidrogenasa sin Ptriol N ↓ 17-OHP N ↓ ∆4 y T N ↑
pérdida de sal Cortisol ↓
17-KS: 17-cetosteroides urinarios; Ptriol: pregnantriol urinario; ALDO: aldosterona; DOCA: desoxicorticosterona; P: progesterona; 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona;
17-OHPreg: 17-hidroxipregnenolona; ∆4: androstenodiona; T: testosterona; DHEA: deshidroepiandrosterona; DHEA-S: sulfato de deshidroepiandrosterona; N: normal.

2170

Se debe señalar que en la forma no clásica o tardía del dé-
ficit de 21-hidroxilasa, en el sexo femenino, los niveles basa-
les de androstenodiona y de testosterona no siempre están
elevados, así como tampoco los de 17-hidroxiprogesterona.
Por ello, es necesario estimular la esteroidogénesis suprarre-
nal con ACTH. La prueba utilizada con mayor frecuencia es
el estímulo con 1,24-ACTH sintética (tetracosáctido), a dosis
de 0,25 mg por vía intravenosa y extracción de sangre basal,
a los 30 y/o 60 min. En las formas no clásicas del déficit de
21-hidroxilasa, la 17-hidroxiprogesterona basal puede ser su-
perior a 200 ng/dL, y en todo caso, su respuesta a la ACTH su-
pera los límites normales para dicha prueba. Algunos auto-
res, como NEW, han establecido nomogramas de la respuesta
de la 17-hidroxiprogesterona plasmática al estímulo con
ACTH que permiten diferenciar las respuestas de la pobla-
ción no afectada, de los heterocigotos y de los homocigotos.
Sin embargo, cabe señalar que si bien las medias de las con-
centraciones alcanzadas por la 17-hidroxiprogesterona son
significativamente distintas, existe una zona de solapamiento
entre los tres grupos de población.
Diagnóstico precoz y prenatal. La determinación sistemá-
tica de las concentraciones de 17-hidroxiprogesterona en
sangre del talón de los recién nacidos ha permitido el esta-
blecimiento de la prevalencia de la enfermedad en determi-
nadas poblaciones. Así, la incidencia de los homocigotos po-
dría variar desde un máximo alrededor de 1/300 entre los
esquimales Yupik de Alaska hasta 1/10.000 y 1/25.000 entre
poblaciones de las áreas mediterránea, europea y norteame-
ricana. La frecuencia de mutación del gen podría oscilar al-
rededor de 0,090, y se ha llegado a la conclusión de que po-
dría tratarse de la mutación génica más frecuente entre los
seres humanos habida cuenta de que predominan las formas
no incompatibles con la vida y de que se trata de una enfer-
medad que no compromete la maduración psicointelectual.
El diagnóstico prenatal permite la detección de los fetos
homocigotos, hijos de padres portadores con hijos afectados.
Se realiza mediante la determinación en líquido amniótico
de las concentraciones de 17-hidroxiprogesterona, androste-
nodiona y testosterona en el caso de los fetos con sexo gené-
tico femenino. La exactitud del diagnóstico mejora cuando,
además de los esteroides en líquido amniótico, se estudian
los grupos de histocompatibilidad HLA en amniocitos o en
biopsia de vellosidad coriónica. Recientemente han empeza-
do a utilizarse sondas de DNA complementario para el gen
CYP-21B, y la amplificación de fragmentos de DNA mediante
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y su secuencia-
ción para el estudio de las diversas mutaciones responsables
del déficit de 21-hidroxilasa. Para ello se emplea DNA proce-
dente de biopsias de vellosidades coriónicas. Es imprescindi-
ble caracterizar las mutaciones presentes en los padres y en
los hermanos afectados del feto con riesgo. Los resultados de
algunos autores demuestran que alrededor del 4% de los pa-
cientes homocigotos presentan dos o más mutaciones en el
gen CYP-21B y que el 10% de los pacientes tienen mutacio-
nes nuevas.
Tratamiento médico. El tratamiento inicial de la forma clási-
ca y grave de la enfermedad requiere la rehidratación con
corrección del equilibrio hidroelectrolítico y ácido-básico,
acompañada de la administración de hidrocortisona y mine-
ralcorticoides (25 mg de fosfato de hidrocortisona por vía in-
travenosa, seguidos de 10 mg cada 6 h, y desoxicorticosterona
liposoluble por vía intramuscular, a una dosis inicial de
4 mg, seguida de 2 mg cada 12 h). Una vez conseguida la rehi-
dratación y cuando se pueda pasar a la vía oral, se instaura el
tratamiento de mantenimiento con hidrocortisona por dicha
vía a dosis que oscilan entre 20 y 30 mg/m2/día, así como con
el mineralcorticoide sintético 5-α-fluorohidrocortisona, a dosis
de 0,05-0,1 mg/día. La mayoría de los autores fraccionan di-
chas dosis en 2 tomas diarias (por la mañana y por la noche),
aunque algunos recomiendan repartirlas en tres administracio-
nes. Las formas clásicas que no se acompañan de pérdida de
ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS
sal, debido a una secreción suficiente de aldosterona, sólo re-
quieren la administración de hidrocortisona.
Es imprescindible el control bioquímico y auxológico del
tratamiento sustitutivo del déficit clásico de 21-hidroxilasa.
En el apartado sobre el diagnóstico ya se han comentado los
parámetros analíticos que permiten el control del tratamien-
to: normalización de la androstenodiona y de la testosterona
(en edades prepuberales y en el sexo femenino) y disminu-
ción de las concentraciones de 17-hidroxiprogesterona hasta
un límite determinado, que muchos autores sitúan alrededor
de 200 ng/dL (7 nmol/L), por debajo del cual cabe sospechar
un exceso de dosis de glucocorticoides. Es asimismo impres-
cindible la normalización de los niveles de ARP en las for-
mas perdedoras de sal.
Durante la infancia y la pubertad es muy importante el
control auxológico del paciente. Ello requiere el control de
la talla, la velocidad de crecimiento y la maduración ósea,
que deben mantenerse dentro de los límites normales, sin
aceleraciones ni bloqueos.
La forma no clásica de la enfermedad requiere tratamien-
to sustitutivo con glucocorticoides durante la infancia si pro-
voca signos de virilización y si existe crecimiento excesivo y
aceleración de la maduración ósea. Se utiliza para ello hidro-
cortisona, a dosis medias de 20-25 mg/m2/día o inferiores.
También en esta forma debe proseguirse el tratamiento susti-
tutivo en la mujer adulta cuando provoca signos de viriliza-
ción e infertilidad.
Tratamiento prenatal. La realización del diagnóstico pre-
natal de la enfermedad ha permitido desde hace algunos
años el ensayo de tratamientos maternos durante el embara-
zo, con el objetivo de evitar la virilización de los fetos feme-
ninos enfermos. La pauta que mayor éxito ha tenido hasta la
actualidad, por cuanto ha permitido obtener recién nacidos
femeninos sin ambigüedad de los genitales y sin efectos tera-
tógenos, ha sido la instauración precoz, en el mismo momen-
to del diagnóstico del embarazo, de un tratamiento con de-
xametasona, a dosis de 0,5 mg/12 h. El diagnóstico prenatal
se realiza entre las semanas 8.a y 11.a de gestación. Sólo se
prosigue el tratamiento materno cuando el feto es femenino
y se halla afectado por la enfermedad.
Tratamiento quirúrgico. En los casos de virilización de los
genitales externos es imprescindible su reconstrucción qui-
rúrgica. La definición correcta de los grados de ambigüedad
sexual, según PRADER (fig. 16.91), requiere le realización de
una uretrografía retrógrada con el fin de conocer el tamaño
de la vagina y su nivel de abocamiento respecto a la uretra.
La cirugía puede realizarse en uno o dos tiempos y suele lle-
varse a cabo precozmente, antes del segundo año de vida.
Se practica una reducción del clítoris, mediante diversas téc-
nicas que implican el enterramiento de los cuerpos caverno-
sos hipertrofiados y el acortamiento del clítoris, preservando
el glande con su irrigación e inervación. La reconstrucción
de los labios y del abocamiento vaginal (vulvovaginoplastia)
suele realizarse al mismo tiempo, aunque a veces se practica
en una etapa ulterior. A menudo es necesario realizar una
nueva vulvovaginoplastia durante la pubertad o después de
ésta, cuando la entrada a la vagina es demasiado estrecha.
Déficit de 11-β-hidroxilasa
El gen para la enzima 11-β-hidroxilasa se halla localizado
en el cromosoma 8. Ha sido clonado y recientemente se han
iniciado estudios familiares con el fin de conocer las muta-
ciones causantes del déficit enzimático.
En virtud del lugar que ocupa esta enzima en la cadena de
biosíntesis de los esteroides suprarrenales (fig. 16.90), su défi-
cit provoca una disminución del cortisol, acompañada de un
aumento de 11-desoxicortisol y de los esteroides androgéni-
cos situados antes del paso que regula esta enzima.
La clínica de virilización prenatal del feto femenino, que
provoca un SHF es similar a la del déficit de 21-hidroxilasa.
La única diferencia es que en éste aumenta la secreción de
2171
ENDOCRINOLOGÍA
la 11-desoxicorticosterona (DOCA) y ello provoca retención
de sal e hipertensión (tabla 16.54).
Así pues, para el diagnóstico diferencial con el déficit de
21-hidroxilasa es fundamental la dosificación de 11-desoxi-
cortisol, que sólo está aumentado en la deficiencia de 11-β-
hidroxilasa, mientras que la 17-hidroxiprogesterona se halla
elevada en ambos déficit enzimáticos (tabla 16.56).
En este caso, y de forma similar al déficit de 21-hidroxilasa,
existe también una forma clásica o grave y una forma tardía
o leve.
La frecuencia del déficit enzimático es muy inferior al de
21-hidroxilasa y su tratamiento es similar, excepto que en el
déficit de 11-β-hidroxilasa nunca se administran mineralcorti-
coides.
Déficit de 3-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
En su forma clásica o grave, este déficit enzimático (fig.
16.90) provoca en ambos sexos una deficiencia de cortisol y
aldosterona (tablas 16.54 y 16.56). Sus repercusiones sobre la
biosíntesis de andrógenos y sus manifestaciones clínicas son
muy distintas según el sexo del feto (tablas 16.54 y 16.56). En
efecto, en el feto masculino este déficit enzimático afecta
también la biosíntesis testicular de testosterona y causa un
SHM (véase más adelante). Por el contrario, en el sexo feme-
nino, si bien provoca un déficit de estradiol ovárico, se acom-
paña de un aumento de DHEA, su forma sulfatada (DHEA-S)
y su precursor 17-hidroxipregnenolona (tabla 16.56), que
pueden llegar a ocasionar una virilización del feto femeni-
no y, por consiguiente, un seudohermafroditismo feme-
nino.
También en este caso existen formas no clásicas o tardías
del déficit enzimático que pueden provocar signos de andro-
genización durante la infancia y en la mujer a partir de la pu-
bertad.
El diagnóstico bioquímico se basa en el aumento relativo
de DHEA, DHEA-S y 17-hidroxipregnenolona respecto al cor-
tisol, la 17-hidroxiprogesterona y la androstenodiona (tabla
16.56), ya sea en condiciones basales en la forma clásica o
tras el estímulo con ACTH en las formas no clásicas.
Se han clonado dos genes para la enzima 3-β-OHSD locali-
zados en el cromosoma 1 (tipo I que codifica una isoenzima
de 372 aminoácidos, y tipo II, que codifica una proteína de
371 aminoácidos). El tipo I se expresa en la placenta y teji-
dos periféricos, mientras que el tipo II lo hace sobre todo en
las glándulas suprarrenales y las gónadas. Varios grupos de
autores han descrito recientemente las mutaciones presentes
en el gen para la isoenzima tipo II en pacientes con las for-
mas clásicas y no clásicas del déficit enzimático.
La frecuencia de las formas graves es muy inferior a la del
déficit de 21-hidroxilasa e, incluso, a la del de 11-β-hidroxila-
sa. Sin embargo, diversos autores han demostrado que la for-
ma tardía, no clásica o leve podría afectar al 10-20% de la po-
blación femenina con problemas de androgenización, sin
determinar manifestaciones clínicas en el sexo masculino.
El tratamiento médico de la forma clásica es similar al del
déficit de 21-hidroxilasa. La forma leve debe tratarse con glu-
cocorticoides sólo cuando el exceso de precursores androgé-
nicos provoque manifestaciones clínicas indeseables.
Déficit de aromatasa
Se trata de la etiología mas recientemente descrita para el
seudohermafroditismo femenino (SHF). Existen, de momen-
to, dos casos descritos, el primero en una paciente japonesa
y el segundo en una paciente norteamericana, y en los que
se ha caracterizado la causa molecular del síndrome. En una
publicación más antigua de varios casos de déficit de activi-
dad aromatasa placentaria no está documentada la existen-
cia de PSHF en los recién nacidos de sexo femenino.
La enzima aromatasa (P-450-arom) es el producto del gen
CYP-19, localizado en el cromosoma 15. Su función es crítica
en múltiples procesos relacionados con el metabolismo y la
reproducción. Su acción, junto con una flavoproteína,
NADPH-citocromo P-450 reductasa, cataliza la tranformación
2172
de los andrógenos con 19 átomos de carbono (C-19) (16-OH-
amdrostendiona, androstendiona y testosterona) a estróge-
nos (C-18) (estrona, estradiol y estriol). Se expresa en múlti-
ples tejidos: placenta y blastocisto, en el ovario en la células
de la granulosa y del cuerpo lúteo, en el testículo en las célu-
las de Leydig y de Sertoli, en cerebro, tejido adiposo, hígado,
músculo y folículos pilosos. La biosístesis de estrógenos es
fundamental para la función hormonal y reproductora del
ovario. Así mismo, la placenta produce grandes cantidades
de estrógenos a partir de los precusores androgénicos produ-
cidos por la glándula suprarrenal fetal.
Se ha podido demostrar que la primera paciente descrita
es portadora en homocigosis de una mutación en el gen
CYP-19 mientras que la segunda paciente presenta dos muta-
ciones puntuales en heterocigosis en el gen CYP-19
El estudio clínico y hormonal de estos dos casos de déficit
de aromatasa (P-450-arom) por mutaciones en homocigosis
o doble heterocigosis del gen CYP-19 aporta una serie de da-
tos muy interesantes en el campo de la fisiopatología. Así, se
ha demostrado que la aromatasa sólo es expresada en la pla-
centa por células de origen fetal, manifestándose el déficit
en fetos homocigotos o heterocigotos dobles. Se pone en evi-
dencia que el gran aumento de producción de estrógenos
durante el embarazo no es, probablemente, necesario para
ninguna función importante como no sea para disminuir los
andrógenos suprarrenales fetales que virilizan el feto femeni-
no. El déficit enzimático a nivel ovárico provoca un síndro-
me similar al del ovario poliquístico, con niveles muy bajos
de estrógenos. Por lo menos en el sexo femenino el estradiol
es imprescindible para el estirón de crecimiento puberal y
para avanzar la maduración ósea, no siendo suficientes para
ello los niveles aumentados de androstendiona y de testoste-
rona.
El estado de heterocigosis no parece afectar la fertilidad
en el sexo femenino. Se desconocen pacientes varones con
homocigosis para el déficit; su descripción ayudará a cono-
cer el papel de los estrógenos en el sexo masculino. De mo-
mento esta mutación parece ser muy infrecuente, sin embar-
go, es posible que en otras pacientes no se haya podido
sospechar el diagnóstico y estén catalogadas como PSHF
“idiopático”. Por otra parte convendrá estudiar si este déficit
enzimático puede ser la causa de la enfermedad ovárica en
un cierto porcentaje de pacientes portadoras del llamado
“síndrome del ovario poliquístico”.
Tumores fetales, suprarrenales u ováricos productores
de andrógenos
Cualquier tumor suprarrenal u ovárico productor de an-
drógenos en el feto femenino puede, en teoría, provocar un
SHF. Existen pocos casos en la literatura de adenomas supra-
renales fetales causantes de este trastorno. El diagnóstico di-
ferencial en el recién nacido debe realizarse con la hiperpla-
sia suprarrenal congénita.
Malformaciones múltiples urogenitales
Existen síndromes polimalformativos urogenitales o diges-
tivos que pueden provocar una apariencia ambigua de los
genitales externos en un recién nacido con sexos genético y
gonadal femeninos. Entre ellos cabe citar: ausencia o dupli-
cación del útero y/o vagina, con ausencia, duplicación o hi-
dronefrosis renales, imperforación anal, atresia esofágica,
con sordera o sin ella, talla baja y retraso mental y atireosis
congénita. Se ha descrito una forma familiar acompañada de
malformaciones esqueléticas múltiples. Asimismo, se han co-
municado casos de SHF malformativos en la neurofibromato-
sis de Von Recklinghausen y en el síndrome de Silver-Russell.
Seudohermafroditismo femenino idiopático
Este apartado representa el “cajón de sastre” en el que se
colocan los pocos casos de SHF en los que, tras descartar la

hiperplasia suprarrenal congénita, los tumores virilizantes y
las malformaciones múltiples no puede llegar a objetivarse
un origen materno para la virilización fetal.
Seudohermafroditismo femenino de origen materno
En este tipo de SHF la virilización del feto femenino se pro-
duce por la llegada de un exceso de andrógenos a partir de
la madre. Existen tres causas principales: los tumores mater-
nos, suprarrenales u ováricos, productores de andrógenos, la
hiperplasia suprarrenal materna no tratada o mal tratada y, fi-
nalmente, la yatrogenia materna.
Tumores maternos, suprarrenales u ováricos productores
de andrógenos
Existen pocos casos publicados en la literatura de tumores
malignos productores de andrógenos que hayan causado la
virilización de un feto femenino durante el embarazo, ya que
el exceso de andrógenos suele provocar infertilidad.
La mayoría de los casos descritos corresponden a tumores
ováricos del tipo del tumor de Krukenberg.
Los luteomas del embarazo que se presentan con cierta
frecuencia pueden provocar signos transitorios de androge-
nización en la madre, pero es excepcional que ocasionen un
SHF en el feto femenino.
Hiperplasia suprarrenal congénita materna no tratada
o mal tratada
Rara vez provoca en el feto femenino un SHF, excepto si
éste existe por sufrir el propio feto la misma enfermedad.
Debe recordarse que la hiperplasia suprarrenal congénita no
tratada o mal tratada, sobre todo sus formas clásicas, no sue-
le ser fértil.
Yatrogenia materna
Los tratamientos maternos con esteroides androgénicos
pueden provocar un SHF en el feto femenino.
Se ha discutido si los progestágenos sintéticos, tipo noretis-
terona, pueden causar virilización del feto femenino y, asi-
mismo, inhibir la virilización normal del feto masculino oca-
sionando un SHM.
Existen casos de SHF provocados por la administración de
andrógenos anabolizantes a la madre. Ésta fue una práctica
muy poco habitual hace ya varios años, cuando existían pre-
parados para el tratamiento de las anemias que contenían
andrógenos del tipo del androstanodiol. Por fortuna, estos
casos no suelen presentarse en la actualidad.
Disgenesias gonadales puras 46 XY
Siguiendo la clasificación de la tabla 16.52 sólo se hará re-
ferencia a las disgenesias gonadales puras causantes de una
anomalía de la diferenciación sexual, que se manifieste al
nacer por un estado intersexual, entendiendo como tal una
discordancia entre los sexos genético, gonadal y genital.
En este apartado se deben clasificar los casos de sexo ge-
nético masculino normal 46 XY, cuyas gónadas son disgenéti-
cas en mayor o menor grado, pero cuya diferenciación sólo
presenta estructuras de tipo testicular. Los genitales internos
y externos no se han virilizado normalmente, por déficit par-
cial o total de los dos tipos de hormonas testiculares: MIF y
testosterona. Suelen existir estructuras mullerianas en los ge-
nitales internos, que serán simétricas si el grado de disgene-
sia es simétrico, y asimétricas en caso contrario. Estas estruc-
turas pueden consistir en trompas, útero y vagina. El aspecto
de los genitales externos puede ser muy variable: desde com-
pletamente femeninos hasta tener el aspecto de los genitales
externos masculinos con sólo un grado mínimo de ambigüe-
dad en forma de hipospadias escrotal que podría clasificarse
como un tipo IV de Prader (fig. 16.91).
A las formas de disgenesia testicular pura 46 XY con geni-
tales externos completamente femeninos se las denomina
ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS
síndrome de Swyer. Se debe aclarar que existen casos fami-
liares en los que el grado de disgenesia gonadal es variable y,
por lo tanto, también es variable el grado de ambigüedad de
los genitales externos. En algunos casos se ha descrito una
herencia ligada al cromosoma X y en ellos parece existir al-
guna anomalía en uno o más de los genes que intervengan
en la diferenciación de la gónada primitiva en testículo.
Numerosos autores clasifican estos casos de disgenesia
testicular pura dentro del grupo del SHM. Ello es lógico, ya
que probablemente se trata de una misma afección con gra-
dos distintos de manifestación, tendiéndose a separar como
disgenesia gonadal pura 46 XY los casos completos de sín-
drome de Swyer, mientras que los casos con diferenciación
gonadal hacia testículo pero con disgenesia de éste se clasifi-
can dentro del SHM.
El tratamiento requiere una asignación rápida del sexo ci-
vil que sea lo más acorde posible con la potencial capacidad
funcional de los genitales externos. Cuando éstos presentan
pocas posibilidades de ser transformados quirúrgicamente
en genitales externos masculinos, es mejor asignar el sexo fe-
menino y proceder a una reconstrucción femenina, una ex-
tirpación de las gónadas disgenéticas y una vaginoplastia
después de la edad puberal si el resto vaginal existente es
atrófico.
A partir de la edad puberal se requerirá la administración
de esteroides sexuales sustitutivos según el sexo civil escogi-
do: testosterona en forma de preparado dépôt de administra-
ción quincenal o mensual cuando el sexo es masculino y las
gónadas están ausentes o su capacidad de secreción de tes-
tosterona es insuficiente, o estradiol y progestágenos cuando
el sexo civil es femenino (inicio con etinilestradiol a dosis
muy bajas de 0,1 µg/kg/24 h o estrógenos conjugados a do-
sis de 0,3 mg/24 h los primeros 6 meses, aumentando a 0,625
mg/24 h después, y progestágenos, que se inician 6-12 meses
después de comenzar con los estrógenos y se administran
entre los días 11 y 21 de cada ciclo de 21 días de administra-
ción de estrógenos, seguidos de 9 días sin tratamiento). Algu-
nos casos con útero llegan a presentar hemorragias de priva-
ción bajo tratamiento hormonal secuencial.
Disgenesias gonadales mixtas
Como indica la clasificación de la tabla 16.52, entre los
distintos estados intersexuales clasificados, la disgenesia go-
nadal mixta comparte con el hermafroditismo verdadero el
mayor número de anomalías o discordancias entre los tres
niveles de diferenciación sexual citados (sexos genético, go-
nadal y genital). En efecto, el sexo genético puede ser desde
masculino 46 XY, aparentemente normal, hasta, mucho más
rara vez, 46 XX, aparentemente femenino, pasando por una
gran variedad de mosaicos, entre los cuales el más frecuente
es el 45 XO/46 XY.
El sexo gonadal es ambiguo o mixto: una o ambas góna-
das se han diferenciado en ambos sentidos, masculino y fe-
menino, y esta diferenciación es anómala. Las gónadas son,
por lo tanto, disgenéticas y, en general, es más intensa la dis-
genesia de la parte ovárica (streak gonad o cintilla). Pueden
hallarse un ovario disgenético o cintilla a un lado y un tes-
tículo en el otro, o un ovotestis a un lado o a ambos lados.
El sexo genital, tanto interno como externo, es ambiguo.
En cuanto a los órganos internos, existen restos mullerianos
a un lado o a ambos, dependiendo de la intensidad del défi-
cit de MIF durante la fase fetal de diferenciación. Pueden,
por lo tanto, existir una o dos trompas de Falopio, un útero
normal, bicorne o atrófico y suele haber una vagina. Los ge-
nitales externos son también ambiguos y es posible hallar to-
dos los grados descritos por PRADER (fig. 16.91).
El diagnóstico se plantea ante un recién nacido o un lac-
tante con una ambigüedad de sus genitales externos. El re-
sultado de la cromatina sexual y/o del cariotipo debe haber
descartado la posibilidad de un SHF. El cariotipo 45 XO/46
XY es diagnóstico de disgenesia gonadal mixta. El mosaico
2173
ENDOCRINOLOGÍA
46 XY/46 XX puede corresponder tanto a esta entidad como
al hermafroditismo verdadero, cuya delimitación es a menu-
do discutible (véase más adelante). El cariotipo 46 XY puede
corresponder tanto a una disgenesia gonadal mixta o pura
como a un SHM, y el diagnóstico diferencial se establece por
la histología de las gónadas. Por lo tanto, es imprescindible,
para el diagnóstico diferencial correcto de la disgenesia go-
nadal mixta, la descripción detallada, radiológica y quirúrgi-
ca, de las gónadas y estructuras genitales internas presentes,
seguida del estudio anatomopatológico de la totalidad de las
gónadas.
En este síndrome, los estudios hormonales sólo permiten
descartar, al inicio del estudio del estado intersexual, un SHF
y varios tipos de SHM. El estudio de la capacidad secretora
de las gónadas presentes puede realizarse mediante el estí-
mulo con HCG (1.500 U/48 h durante 7 días o 4 inyecciones
de 100 U/kg hasta un máximo de 3.000 U administradas cada
4 días). Este estudio permite, mediante la dosificación de la
testosterona plasmática, conocer la capacidad secretora de
la porción testicular de las gónadas, que suele estar disminui-
da.
En el tratamiento de la disgenesia gonadal mixta es impor-
tante, en primer lugar, conocer que el riesgo de maligniza-
ción de las gónadas disgenéticas en cuyo cariotipo existe un
cromosoma Y está aumentado respecto a la población
masculina normal, sobre todo cuando las gónadas son in-
trabdominales y, como ocurre a menudo, no pueden ser
descendidas quirúrgicamente a las bolsas escrotales. Por
consiguiente, es aconsejable la extirpación de ambas góna-
das y la asignación de sexo civil femenino. El tratamiento
quirúrgico incluirá, además de la castración, la adecuación
de los genitales externos al sexo femenino, mediante clitoro-
plastia y vulvovaginoplastia. Después de la edad puberal se
estudiará la necesidad o no de realizar una vaginoplastia.
El tratamiento médico debe incluir, durante la infancia, un
seguimiento auxológico. Algunos casos (sobre todo aquellos
con cariotipo 45 XO/46 XY) presentan talla baja con estigmas
turnerianos o sin éstos. La talla baja turneriana puede, en al-
gunos casos de gran retraso, tratarse con HGHr, tal como se
ha indicado en el síndrome de Turner. Al llegar a la edad pu-
beral es necesario iniciar un tratamiento hormonal femini-
zante, como se ha indicado en el apartado sobre la disgene-
sia gonadal pura.
Hermafroditismo verdadero
Entre las diferentes anomalías de la diferenciación sexual
clasificadas en la tabla 16.52, el hermafroditismo verdadero
es la menos frecuente, aunque alguna de las entidades in-
cluidas dentro del SHM rara vez también se han descrito
como tales.
Por definición, el hermafroditismo verdadero debe incluir,
en todos los niveles de diferenciación sexual (genética, go-
nadal y genital), características de ambos sexos. Su diagnós-
tico se establece por la composición de las gónadas, que de-
ben incluir un testículo y un ovario o un testículo u ovario
más un ovotestis o dos ovotestis. Es importante señalar que la
diferenciación de ambos tipos de gónada debe alcanzar el
grado de normalidad, y ello es lo que define el diagnóstico
diferencial con la disgenesia gonadal mixta; en ésta, en parti-
cular la parte ovárica de la gónada se halla poco diferencia-
da, mientras que en el hermafroditismo verdadero debe
constar de folículos y estroma.
El cariotipo puede ser 46 XX, un mosaico 46 XY/46 XX, 46
XY o, con menor frecuencia, otros mosaicos cromosómicos.
Los genitales internos constan de derivados mullerianos
(trompa de Falopio a uno o a ambos lados, dependiendo
de las gónadas presentes, útero y vagina) así como de epi-
dídimo y conducto deferente en el lado de la gónada mas-
culina. Los genitales externos son ambiguos y es posible ha-
llar todos los grados de ambigüedad clasificados por PRADER
(fig. 16.91).
2174
Ya se ha indicado que el diagnóstico del hermafroditismo
verdadero se establece por la histología de las gónadas y que
es a menudo difícil el diagnóstico diferencial con la disgene-
sia gonadal mixta. Algunos autores consideran que estos dos
trastornos son grados distintos de la misma anomalía: la dife-
renciación de la gónada primitiva en ambos sentidos, mascu-
lino y femenino. Es mucho más frecuente la disgenesia gona-
dal mixta que el hermafroditismo verdadero.
El tratamiento requiere, en primer lugar, considerar el
sexo civil del paciente, lo cual depende de la edad de éste.
En el recién nacido y el lactante, el sexo se elegirá en fun-
ción de la anatomía de los genitales externos y la histología
de las gónadas y se podrá conservar la gónada correspon-
diente al sexo elegido. En el paciente de más edad es acon-
sejable adecuar los genitales externos al sexo civil ya estable-
cido y conservar el ovario en el sexo femenino, puesto que
se han descrito casos de fertilidad, y el testículo en el sexo
masculino, con la condición de que pueda ser descendido a
la bolsa escrotal. A partir de la pubertad debe considerarse la
necesidad de un tratamiento hormonal sustitutivo, en fun-
ción de la capacidad secretora de las gónadas presentes y
del sexo elegido.
Seudohermafroditismo masculino
El SHM incluye una serie de entidades clinicopatológicas
cuya característica común (tabla 16.52) es la de presentar se-
xos genético y gonadal masculinos, mientras que el sexo ge-
nital puede ser desde femenino normal hasta todos los gra-
dos de ambigüedad descritos por Prader (fig. 16.91).
El SHM se produce como consecuencia de la secreción o
la acción insuficientes o nulas de alguna o varias de las di-
versas hormonas que intervienen en la diferenciación mascu-
lina de los genitales internos y/o externos. En la figura 16.92
se resumen los diversos factores hormonales cuya regulación
y acción se han explicado anteriormente (fig. 16.89). El feno-
tipo del SHM no es característico para ninguna de las entida-
des que lo componen, sino que depende del grado de la
anomalía y de su cronología durante la vida fetal.
Existen múltiples clasificaciones de los distintos tipos de
SHM. La clasificación de N. JOSSO (tabla 16.57) se basa en cri-
terios fisiopatológicos y anatómicos, según la acción alterada
(virilizante y/o antimulleriana) y la localización del defecto
(testículo o tejidos diana). En la tabla 16.58 se enumeran las
distintas etiologías de SHM, y en la figura 16.92 se sitúa cada
una de las etiologías en el esquema general de las sucesivas
etapas para la diferenciación genital masculina normal.
TABLA 16.57. Clasificación de los seudohermafroditismos
masculinos
Función virilizadora Localización del defecto
alterada Testículo Tejido diana
Virilizante Seudohermafrodi-
+ tismo masculino
antimulleriana disgenético
Virilizante LH anómala Déficit de 5-α-
Insensibilidad a la reductasa
LH o agenesia Insensibilidad
de células de a los
Leydig andrógenos
Déficit
enzimáticos en
la biosíntesis
de testosterona
Antimulleriana Persistencia aislada
de los conductos
de Müller (¿anomalía
testicular o mulleriana?)
 ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS

TABLA 16.58. Causas de los seudohermafroditismos masculinos

I. Anomalías de la secreción de testosterona y factor inhibidor Gónada
de los conductos de Müller (SHM disgenético) indiferenciada
1. Disgenesia gonadal pura total 46 XY
2. Disgenesia gonadal parcial 46 XY
HCG materna
II. Anomalías en la secreción de testosterona XY LH fetal
1. Secreción de LH anómala
2. Aplasia o hipoplasia de las células de Leydig (I)
3. Déficit enzimáticos en la biosíntesis de testosterona TDF (II-1)
Afectan suprarrenales y testículos
Déficit de 20,22-desmolasa
Déficit de 3-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (II-2)
Déficit de 17-α-hidroxilasa Testículo Receptor
Afectan sólo testículos (II-3)
Células de Sertoli Células de Leydig
Déficit de 17,20-desmolasa
Déficit de 17-cetorreductasa MIF Colesterol T
III. Anomalías en la acción de los andrógenos
1. Déficit de 5-α-reductasa
2. Insensibilidad a los andrógenos MIF Testosterona
IV. Anomalías en la síntesis o la acción del factor inhibidor (IV) local
de los conductos de Müller (SHM interno) (III-2)
V. Administración materna de fármacos inhibidores Receptor Receptor
de la virilización
Regresión Diferenciación
VI. Síndromes malformativos en pacientes 46 XY de los conductos de los conductos
de Müller Wolff

Seudohermafroditismo masculino disgenético

Como ya se ha indicado, el SHM disgenético se enlaza con
la disgenesia gonadal pura 46 XY, que puede presentar gra-
dos variables: desde el déficit total de testosterona y de MIF
con fenotipos interno y externos femeninos, que representa
la disgenesia gonadal pura total 46 XY, hasta los déficit par-
ciales en los que ambos testículos son disgenéticos, constitu-
yendo la disgenesia gonadal parcial 46 XY. Debe recordarse
que existen casos familiares en los que pueden presentarse
grados variable de la anomalía.
Anomalías en la secreción de testosterona
El denominador común de todas las entidades incluidas
en este apartado es la secreción insuficiente de testosterona
por parte del testículo, que ha provocado una virilización
nula o incompleta de los genitales externos durante la vida
fetal, mientras que la secreción de MIF ha sido normal y, por
consiguiente, no existen restos mullerianos en los genitales
internos, excepto los dos tercios inferiores de la vagina, cuya
diferenciación es conjunta con la de los genitales externos.
Secreción de LH anómala
La causa de este SHM consistiría en la secreción de una
molécula anómala de LH por parte de la hipófisis fetal. El
único caso publicado parecía corresponder a este diagnósti-
co en el momento de la exploración hormonal. Sin embargo,
se sabe que el primer estímulo para la secreción de testoste-
rona por las células de Leydig fetales es la HCG, siendo ulte-
rior la secreción fetal de LH hipofisaria. Ningún otro caso se
ha descrito en la literatura.
Aplasia o hipoplasia de células de Leydig
Desde la descripción inicial de F. BERTHEZÈNE et al de este
síndrome, también denominado insensibilidad de las células
de Leydig a la LH, se han descrito otros 17 casos. La etiopato-
genia consiste en una secreción nula o insuficiente de testos-
terona por aplasia o hipoplasia de las células de Leydig del
intersticio testicular. La causa primitiva es incierta: en varios
casos se ha podido demostrar una disminución o la ausencia
de receptores específicos para la LH en las células existentes
en el intersticio, que, por otra parte, no presentan las caracte-
rísticas de las células de Leydig maduras; sin embargo, se ig-
nora si las células intersticiales no se diferenciaron en célu-
las de Leydig por la falta de receptores específicos para la LH
o si, por el contrario, éstos no existen o están disminuidos
por la falta de diferenciación celular que podría tener otra
causa desconocida.
5-α-reductasa
DHT Testosterona sistémica
(III-1)
Receptor
(III-2) Masculinización de
seno urogenital y
genitales externos
Fig. 16.92. Factores hormonales que intervienen en la diferencia-
ción sexual masculina y etiopatogenia del seudohermafroditismo mas-
culino. (Los números del esquema se refieren a la clasificación de la
tabla 16.58.) DHT: dihidrotestosterona. MIF: factor inhibidor de los
conductos de Müller. T: testosterona; TDF: factor determinante del tes-
tículo.
En este síndrome el sexo genético es 46 XY, las gónadas
son testículos en cuyo intersticio existen células fibroblásti-
cas indiferenciadas y escasas células de Leydig, y los túbulos
presentan una disminución o ausencia de células germinales
a causa del déficit de testosterona. El epidídimo y los con-
ductos deferentes están presentes y los testículos suelen te-
ner una localización intrabdominal (su descenso a las bolsas
escrotales, que en condiciones normales se produce durante
el tercer trimestre de la vida fetal, está regulado por la LH y
la testosterona fetales). Los genitales externos pueden ser
completamente femeninos en los casos de aplasia total de
células de Leydig (es importante entonces el diagnóstico di-
ferencial con la feminización testicular completa). Sin em-
bargo, algún caso descrito como hipoplasia de células de
Leydig puede presentarse como un hipospadias escrotal
(tipo IV de Prader). Algunos autores pretenden clasificar
dentro de esta etiopatogenia ciertos casos de hipogonadismo
masculino con infertilidad, sin ambigüedad de los genitales
externos, en los que ha podido demostrarse in vitro una dis-
minución de receptores específicos para la LH en el tejido in-
tersticial testicular.
El diagnóstico de este síndrome es bioquímico e histológi-
co. Debe comprobarse la ausencia o una disminución de tes-
tosterona, tanto en condiciones basales como bajo estímulo
con HCG. Deben descartarse los déficit enzimáticos de la es-
teroidogénesis testicular. En el adulto con gónadas la LH está
muy elevada, mientras que la FSH es normal; in vitro hay una
disminución o ausencia de unión para la LH en las células
del tejido intersticial. Desde el punto de vista histológico, se
comprueba la ausencia o una disminución de las células de
Leydig en el intersticio, sin otro tipo de disgenesia; las técni-

2175
ENDOCRINOLOGÍA

TABLA 16.59. Hallazgos bioquímicos en los déficit enzimáticos testiculares responsables de seudohermafroditismo masculino
Mineralcorticoides Glucocorticoides Andrógenos
Esteroides Actividad de la
Déficit enzimático y precursores ACTH y precursores y precursores
urinarios renina plasmática
plasmáticos plasmáticos plasmáticos
Colesterol-desmolasa 17-KS ↓ ALDO ↓ ↑ ↑ P↓ DHEA y ∆4 ↓
Pdiol ↓ 17-OHP ↓ T↓
Ptriol ↓ Cortisol ↓ E1 y E2 ↓
3-β-hidroxiesteroide- 17-KS ↑ ALDO ↓ ↑ ↑ 17-OHPreg ↑ DHEA y DHEA-S ↑
deshidrogenasa Ptriol N ↓ 17-OHP N ↓ ∆4 y T ↓
con pérdida de sal Cortisol ↓ E1 y E2 ↓
3-β-hidroxiesteroide- 17-KS ↑ ALDO N N ↑ 17-OHPreg ↑ DHEA y DHEA-S ↑
deshidrogenasa Ptriol N ↓ 17-OHP N ↓ ∆4 y T ↓
sin pérdida de sal Cortisol ↓ E1 y E2 ↓
17-α-hidroxilasa 17-KS ↓ DOCA ↑ ↓ ↑ P↑ DHEA y DHEA-S ↓
Pdiol ↑ Corticosterona ↑ 17-OHP ↓ ∆4 y T ↓
Ptriol ↓ ALDO ↓ Cortisol ↓ E1 y E2 ↓
17,20-desmolasa 17-KS N ↓ N N N Preg y 17-OHPreg ↑ DHEA y DHEA-S ↓
Pdiol N P N y 17-OHP N ↑ ∆4 y T ↓
Ptriol N Cortisol N E1 y E2 ↓
17-β-hidroxiesteroide- 17-KS ↑ N N N N DHEA N ↑
deshidrogenasa Pdiol N ∆4 y E1 ↑
Ptriol N T y E2 ↓
Pdiol: pregnandiol urinario; E1: estrona; E2: estradiol; 17-KS: 17-cetosteroides urinarios; Ptriol: pregnantriol urinario; ALDO: aldosterona; DOCA: desoxicorticosterona;
P: progesterona; 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona; Preg: pregnenolona; 17-OHPreg: 17-hidroxipregnenolona; ∆4: androstenodiona; T: testosterona; DHEA: deshidro-
epiandrosterona; DHEA-S: sulfato de deshidroepiandrosterona; N: normal.

cas de inmunohistoquímica permitirán seguramente en este
síndrome la descripción de anomalías características para
las células intersticiales. No se ha descrito, por ahora, la ano-
malía génica responsable de este cuadro.
Su tratamiento depende de la edad y de la intensidad del
déficit de T. La mayoría de los casos publicados tienen sexo
civil femenino, han sufrido extirpación de las gónadas, sus
genitales externos se adecuaron al sexo femenino, se les
practicó una vaginoplastia cuando ello fue necesario y reci-
ben tratamiento hormonal feminizante.
Déficit enzimáticos en la biosíntesis de la testosterona
Las enzimas necesarias en las células de Leydig para la sín-
tesis de la testosterona a partir del colesterol se ilustran en la
figura 16.90. El déficit de cualquiera de ellas ocasiona una se-
creción insuficiente de testosterona que provoca, durante la
vida fetal, una virilización nula o incompleta de los genitales
internos (derivados de los conductos de Wolff exclusivamen-
te) y de los genitales externos. Todos los déficit enzimáticos
se han descrito clínica y bioquímicamente. En el esquema
de la esteroidogénesis (fig. 16.90) se observa que los tres pri-
meros déficit (20,22-desmolasa, 3-β-OHSD y 17-α-hidroxilasa)
afectan la biosíntesis de esteroides, tanto suprarrenales como
testiculares, mientras que los dos últimos (déficit de 17,20-
desmolasa o liasa y de 17-cetorreductasa) sólo afectan la es-
teroidogénesis testicular.
En la tabla 16.59 se resumen los hallazgos bioquímicos
más importantes para cada uno de estos déficit enzimáticos.
El diagnóstico bioquímico debe establecerse ante un recién
nacido, un lactante o un paciente de cualquier edad, con
ambigüedad de los genitales externos en grados variables (ti-
pos de Prader, fig. 16.91), con un cariotipo 46 XY, con góna-
das testiculares no disgenéticas aunque con anomalías varia-
bles del intersticio (hiperplasia de células de Leydig) y del
túbulo (disminución del índice de fertilidad tubular), en el
que las concentraciones plasmáticas de esteroides demues-
tren una disminución de la testosterona (ya sea en condicio-
nes basales o bajo el estímulo de HCG) y un aumento impor-
tante de los precursores situados antes del déficit enzimático.
Los precursores elevados definirán el nivel del déficit enzi-
mático. En caso de poder practicarse, es también importante
para el diagnóstico la dosificación en venas y arterias esper-
máticas de las concentraciones de testosterona y de sus pre-
cursores, ya que demuestran las mismas alteraciones amplifi-
cadas. El diagnóstico in vitro se establece por el estudio del
patrón de esteroidogénesis, a partir de precursores radiomar-
cados, a cargo de las células de Leydig procedentes de los
testículos del paciente.
A continuación se mencionan algunas de las característi-
cas propias de cada uno de estos déficit enzimáticos.
Déficit de 20,22-desmolasa. El déficit de esta enzima que
transforma el colesterol en pregnenolona (fig. 16.90), provo-
ca una deficiencia global de glucocorticoides, mineralcorti-
coides y esteroides sexuales (tabla 16.59). Descrito en primer
lugar por PRADER, provoca la denominada hiperplasia supra-
renal lipoide. Afecta por igual a ambos sexos en cuanto a la
insuficiencia suprarrenal y a la insuficiencia gonadal, pero
sólo en el sexo masculino provoca ambigüedad sexual.
Déficit de 3-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Este défi-
cit enzimático provoca una hiperplasia suprarrenal congéni-
ta en ambos sexos que, en su forma clásica y grave, se mani-
fiesta por un déficit de cortisol y de aldosterona (tablas 16.56
y 16.59). En el sexo femenino provoca, por exceso de DHEA
y DHEA-S, un SHF (véase antes), mientras que en el sexo
masculino causa un SHM debido a la síntesis testicular insufi-
ciente de testosterona.
Su forma clásica es relativamente poco frecuente; sin em-
bargo, como ya se ha mencionado, existen formas no clási-
cas, leves o tardías que se manifiestan en el sexo femenino
por signos de androgenización. Dado que la herencia de este
déficit es autosómica recesiva, la forma leve debe existir tam-
bién en el sexo masculino, pero su diagnóstico es clínica-
mente mucho más difícil (aceleración discreta del creci-
miento y maduración ósea en edad prepuberal y posible
déficit parcial de testosterona a partir de la pubertad).
Las anomalías moleculares responsables del síndrome se
han estudiado en el apartado dedicado al SHF.
Déficit de 17-α-hidroxilasa. Este déficit enzimático causa
en ambos sexos una deficiencia del glucocorticoide cortisol,
un exceso de precursores de la aldosterona (DOCA y corti-
costerona), responsables de hipertensión con hipopotase-
mia, y déficit de esteroides sexuales (tabla 16.59). El déficit
testicular de testosterona puede ser tan intenso que se mani-
fieste por un SHM con fenotipo totalmente femenino.
El gen que codifica la enzima 17-α-hidroxilasa se ha locali-
zado en el cromosoma 10 (CYP-17). Se han descrito diversas

2176

mutaciones en pacientes afectos del déficit enzimático, exis-
tiendo casos combinados de déficit de actividad 17-α-hidro-
xilasa y 17,20-desmolasa o liasa.
Déficit de 17,20-desmolasa o liasa. Este déficit enzimático
se ha descrito de forma excepcional. No afecta la biosíntesis
suprarrenal. El déficit testicular de testosterona provoca un
SHM. Las alteraciones hormonales halladas se resumen en la
tabla 16.59.
Déficit de 17-cetorreductasa o 17-β-hidroxiesterodeshi-
drogenasa. Es el déficit enzimático testicular diagnosticado
con mayor frecuencia. No afecta la esteroidogénesis supra-
renal. La deficiencia testicular de testosterona provoca un
SHM con ambigüedad variable de los genitales externos al
nacer. Cuando no es diagnosticado, y si no se han extirpado
los testículos, el aumento de LH durante la pubertad provo-
ca un aumento de la síntesis de testosterona, que aunque no
llegue a alcanzar los niveles normales para el sexo masculi-
no, puede producir una virilización casi normal del fenotipo
de la paciente con sexo civil femenino. Las alteraciones hor-
monales características de este síndrome se indican en la
tabla 16.59. Recientemente se han descrito en algunos pa-
cientes mutaciones en el gen para la isoenzima tipo III loca-
lizada en el cromosoma 17.
Anomalías en la acción de los andrógenos
El mecanismo de acción de los andrógenos incluye varios
pasos que pueden diferir según los tejidos (fig. 16.89). Ya se
ha indicado que los conductos de Wolff se diferencian en el
feto masculino por la acción local, directa, de la testostero-
na, siendo necesaria para la interacción con el genoma la
presencia de receptores específicos para dicha hormona,
mientras que la próstata y los genitales externos presentan re-
ceptores con mayor afinidad por la DHT. El metabolismo de
la testosterona a DHT tiene lugar por la acción de la enzima
5-α-reductasa, localizada precisamente en las mismas células
diana para los andrógenos. En la figura 16.93 se esquematiza
el mecanismo de acción de los andrógenos testosterona y
DHT. Las dos anomalías posibles en la acción androgénica
son, por lo tanto, los déficit de la enzima 5-α-reductasa y de
receptores para los andrógenos, también denominado de for-
ma más universal insensibilidad o resistencia a los andróge-
nos.
Déficit de 5-α-reductasa
El síndrome correspondiente a este déficit enzimático fue
descrito en 1974 por IMPERATO-MCGINLEY et al en un amplio nú-
mero de casos familiares localizados en la República Domi-
nicana. Diversos autores han publicado nuevos casos, algu-
nos de ellos también familiares, de herencia autosómica
recesiva.
Según la edad del paciente, la clínica revela las conse-
cuencias que el déficit de DHT ocasiona en los tejidos diana
para los andrógenos. Así, los recién nacidos suelen presentar
una ambigüedad importante de los genitales externos (tipos
II o III de Prader, fig. 16.91): pene pequeño o hipertrofia de
clítoris, hipospadias perineoscrotal, orificio vaginal separado
del meato urinario pero vagina muy pequeña, bolsas escrota-
les poco desarrolladas y testículos criptorquídicos, en el con-
ducto inguinal o intrabdominales. Los derivados de los
conductos de Wolff (epidídimo, conductos deferentes y vesí-
culas seminales) se han diferenciado normalmente, pero, en
cambio, no existe próstata. Esta anatomía del síndrome de
déficit de 5-α-reductasa revela la necesidad absoluta de DHT
para la diferenciación de los genitales externos. Al llegar a la
pubertad, el aumento de testosterona provoca una viriliza-
ción importante de los genitales externos (desarrollo del clí-
toris-pene, bolsas escrotales); este hecho se ha interpretado
como la consecuencia de una menor necesidad de DHT
para la virilización de los genitales externos a partir de la pu-
bertad o como un menor déficit enzimático a partir de esta
ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS
edad. Los caracteres sexuales secundarios dependientes de
la testosterona se manifiestan (mayor desarrollo muscular y
falta de desarrollo mamario), pero los dependientes de DHT
son escasos (acné, vello corporal y facial, recesión temporal
del cabello, cambio de voz).
En el adulto, la histología testicular suele mostrar alteracio-
nes similares a las presentadas por los testis criptorquídicos,
aunque a veces existen zonas de hiperplasia de las células
de Leydig. La espermatogénesis suele estar detenida en el es-
tadio de espermátide, aunque IMPERATO-MCGINLEY refirió en
sus primeras publicaciones un caso con espermiograma nor-
mal. El diagnóstico hormonal del déficit de 5-α-reductasa re-
quiere tanto dosificaciones en sangre y orina como estudios
in vitro de la actividad de dicha enzima en la piel genital o
en fibroblastos obtenidos a partir de ella. En los niños prepu-
berales (después de los 3-4 meses de vida) deben estudiarse
las concentraciones de esteroides en la sangre periférica
bajo estimulación con HCG. En estas circunstancias, la dosifi-
cación de los precursores de testosterona y de ésta deben
mostrar concentraciones normales, mientras que el metaboli-
to DHT puede estar disminuido. El cociente DHT/testostero-
na se halla reducido en la mayoría de los pacientes, aunque
no en todos los casos publicados, probablemente por diver-
sas razones (amplios límites de variación en la normalidad,
existencia de actividad 5-α-reductasa quizá con distinta regu-
lación génica en el hígado y dificultades inherentes a la dosi-
ficación específica de la DHT en sangre). Es interesante seña-
lar que el cociente DHT/testosterona es superior en el recién
nacido y el lactante normales y que disminuye progresiva-
mente a lo largo de los 3-4 primeros meses de vida. Por consi-
guiente, el diagnóstico de déficit de 5-α-reductasa a partir de
dicho cociente no tiene el mismo valor durante este período,
y no existe experiencia al respecto en la literatura. En plasma
también están disminuidos los niveles de glucurónido de 5-α-
androstanodiol, metabolito de la DHT. Las dosificaciones en
orina, propugnadas por algunos autores como más sensibles
para el diagnóstico del déficit de 5-α-reductasa, deben de-
mostrar una disminución de los metabolitos 5-α-reducidos
de la testosterona (5-α-androsterona) frente a un aumento de
los 5-β-reducidos (5-β-etiocolanolona), es decir, un incre-
mento del cociente etiocolanolona/androsterona. Por últi-
mo, los estudios in vitro deben demostrar una disminución
significativa en el metabolismo de la testosterona a DHT y a
5-α-androstanodiol. Estas determinaciones pueden realizarse
en piel genital fresca o en fibroblastos obtenidos a partir de
ella. La piel fresca procedente del prepucio o capuchón
de clítoris y de escroto o labios mayores, así como los fibro-
blastos obtenidos a partir de ella, poseen 50-200 veces mayor
actividad de la enzima 5-α-reductasa que la piel no genital y
sus fibroblastos. En los pacientes con déficit de 5-α-reductasa
se han descrito anomalías cuantitativas en la actividad enzi-
mática, así como cualitativas (inestabilidad de la enzima por
disminución de su afinidad por el sustrato testosterona o el
cofactor NADPH).
Es importante señalar que también se han descrito dismi-
nuciones de la actividad 5-α-reductasa en la insensibilidad
para los andrógenos. Ello complica el diagnóstico diferencial
entre el déficit de 5-α-reductasa primario como causa del
SHM y un posible déficit secundario a la insensibilidad a los
andrógenos. Si bien la clínica permite a menudo apoyar el
diagnóstico diferencial, las formas incompletas de insensibi-
lidad a los andrógenos pueden plantear arduos problemas
de diagnóstico etiológico. Algunos autores han descrito la
presencia en la piel del pubis de una enzima 5-α-reductasa,
cuya síntesis estaría directamente regulada por los andróge-
nos. Así, su actividad sería más baja en los niños prepubera-
les y en la mujer, mientras que aumentaría en el sexo mascu-
lino a lo largo de la pubertad y sería más elevada en el varón
y en la mujer con actividad androgénica aumentada. Su de-
terminación en piel fresca o en sus fibroblastos permitiría
apoyar el diagnóstico de déficit de 5-α-reductasa, tanto en su
forma primaria como secundaria. En este último caso, la en-
zima no es inducible por la propia DHT en los fibroblastos.
2177
ENDOCRINOLOGÍA
Célula diana para los andrógenos
Núcleo
Cromatina
Activación +
Unión nuclear
R R Proteína
D T/D Transcripción
Unión al
cle +
ar
nu n
receptor n ió mRNA
ió ac
Alto peso
Un ctiv
molecular
A
D D R tes normales, al igual que los de estradiol.
mRNA maduro
T
5-α-reductasa
Unión al
Traducción
receptor
Proteína
T te establecer el diagnóstico etiológico. Sin embargo, más del
Respuesta
androgénica
T
Fig. 16.93. Mecanismo de acción de los andrógenos en una célula
diana. D: dihidrotestosterona; R: receptor; T: testosterona.
Se han clonado dos genes para la actividad 5-α-reductasa:
tipo I (gen localizado en el brazo corto del cromosoma 5) y
tipo II (gen localizado en el brazo corto del cromosoma 2).
El tipo II se expresa en la próstata y la piel genital, habiéndo-
se descrito mutaciones en el gen correspondiente en diver-
sos pacientes con el síndrome clínico del déficit.
En el tratamiento del déficit de 5-α-reductasa es, muy pro-
bablemente, aconsejable la asignación del sexo civil femeni-
no, la extirpación precoz de las gónadas, la adecuación de
los genitales externos al sexo femenino, la realización de una
neovagina a la edad adecuada y el tratamiento feminizante a
partir de la edad puberal. Sin embargo, se han publicado al-
gunos casos en los que, pese a existir un sexo civil femenino
desde el nacimiento, se produjo un cambio espontáneo al
sexo psicosocial masculino, como consecuencia de la im-
portante virilización sufrida al no haberse extirpado los tes-
tículos.
Insensibilidad a los andrógenos
La insensibilidad o resistencia a los andrógenos se conoce
desde hace muchos años, principalmente en su forma extre-
ma o resistencia total, que constituye el síndrome de Morris,
también denominado feminización testicular total. Como su
nombre indica, se trata de pacientes con testículos y carioti-
po 46 XY, pero cuya feminización es total: los genitales exter-
nos son completamente femeninos aunque la vagina es cor-
ta, los testes suelen ser intrabdominales o inguinales, el vello
pubiano es femenino y escaso, el desarrollo mamario es fe-
menino normal, el vello axilar es escaso y no existe signo al-
guno de androgenización. Esta descripción corresponde a la
forma completa de la anomalía. Sin embargo, existen formas
parciales del síndrome, en todos los grados posibles (deno-
minadas a veces como feminización testicular parcial, sín-
drome de Reifenstein, etc.) e, incluso, formas menores defen-
didas por algunos autores, en las que la manifestación
mínima de la resistencia a los andrógenos podría ser una gi-
necomastia a partir de la pubertad o una oligospermia o azo-
ospermia.
La etiología del síndrome es una falta de acción de los an-
drógenos en su etapa de interacción celular entre su recep-
tor citoplasmático y/o nuclear (fig. 16.93) y los genes regula-
dos por ellos. Desde hace años se describe una herencia
ligada al cromosoma X y, efectivamente, el gen para el recep-
2178
tor androgénico se localiza en los brazos cortos del cromoso-
ma X.
El diagnóstico requiere, como en el caso del déficit de 5-α-
reductasa, determinaciones hormonales en sangre e in vitro
en piel genital o en sus fibroblastos o el estudio del DNA pro-
cedente de linfocitos o fibroblastos.
Las exploraciones hormonales en sangre periférica de-
muestran, en el adulto o en el niño bajo estimulación con
HCG, concentraciones normales o elevadas de testosterona y
valores normales de sus precursores. Las concentraciones de
DHT son normales o algo disminuidas en los casos de déficit
secundario de 5-α-reductasa. En el adulto, los niveles de go-
nadotropinas, sobre todo la LH, están por encima de los lími-
Los estudios in vitro demostraron, primero en fibroblastos
de piel genital, una disminución o la ausencia de proteínas
con capacidad de unión específica para DHT en algunos ca-
sos de insensibilidad total a los andrógenos. El hallazgo de
esta anomalía cuantitativa en el receptor para la DHT permi-
50% de los casos de insensibilidad tanto total como parcial a
los andrógenos no presenta esta anomalía. Se han descrito
en fibroblastos de piel genital otras anomalías cualitativas
del receptor para la DHT: termolabilidad, inestabilidad en
presencia de molibdato, disminución de la afinidad del re-
ceptor por la DHT y reducción en la capacidad de autorregu-
lación positiva del propio receptor por la DHT. También se
ha descrito normalidad en la unión de la DHT a la fracción
citosólica celular, pero una disminución en su unión a la cro-
matina nuclear o un aumento en la disociación del complejo
nuclear. Sin embargo, a pesar de todas estas anomalías des-
critas, en un porcentaje considerable de casos de insensibili-
dad total o parcial a los andrógenos no se detecta anomalía
alguna en el mecanismo de acción de los andrógenos, consi-
derándose entonces la posible existencia de anomalías post-
receptor. La reciente obtención de anticuerpos monoclona-
les antirreceptor para los andrógenos, así como la clonación
del gen para el receptor androgénico permiten actualmente
la detección de las anomalías génicas responsables de las di-
versas formas de insensibilidad para los andrógenos. Se han
descrito diversas mutaciones, tanto deleciones como muta-
ciones puntuales, en pacientes con el síndrome de resisten-
cia total y parcial a los andrógenos.
En el tratamiento de las formas totales y parciales con am-
bigüedad de los genitales externos es aconsejable la asigna-
ción del sexo civil femenino y la extirpación temprana de los
testículos (aunque en las formas totales del síndrome se
aconsejaba dejarlos in situ, puesto que su secreción espontá-
nea de estradiol feminizaba a la paciente, es aconsejable,
tanto desde un punto de vista psicológico como preventivo
de posibles malignizaciones, la extirpación precoz de las gó-
nadas y la feminización de la paciente con tratamiento hor-
monal sustitutivo).
Anomalías en la síntesis o la acción del factor inhibidor
de los conductos de Müller
Este síndrome se debe al déficit de secreción o de acción
del MIF durante la fase de la vida fetal en la que provoca la
regresión de los conductos de Müller. Como consecuencia
quedan restos mullerianos, en forma de útero y trompas. En
síndromes anteriormente descritos (disgenesia gonadal pura
46 XY, disgenesia gonadal mixta y SHM disgenético) también
existen restos müllerianos, pero en éste, también denomina-
do SHM interno o hernia uterina inguinal en varones, la am-
bigüedad genital sólo afecta los órganos internos, siendo nor-
males los genitales externos. Sin embargo, la mayoría de los
pacientes presentan una criptorquidia unilateral o bilateral.
El diagnóstico es a menudo casual, en el curso de una inter-
vención quirúrgica por criptorquidia de uno o de ambos tes-
tículos o por hernia inguinal, en la que el cirujano halla el
testis adherido a restos mullerianos. En una proporción con-
siderable de casos, el descenso testicular es difícil o impo-
 ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS

Cariotipo

XX XY/X XY
XY/XX
XYY/X
Anomalias Y
17 OH-P-plasmática Otras anomalías
17-cetosteroides urinarios cromosómicas

Elevados Normales

Laparoscopia
Laparotomía

Ovarios Ovotestes Testículos Testículos Cintillas

Ovario + testículo + cintilla bilaterales bilaterales

Hiperplasia Yatrógeno Andrógenos SHF Hermafroditismo Disgenesia Disgenesia Disgenesia

suprarrenal (andrógenos o maternos idiopático verdadero gonadal gonadal gonadal
congénita progestágenos (hiperplasia mixta mixta mixta
a la madre) suprarrenal
congénita,
tumor
virilizante)

Aumento de Respuesta de testosterona Genitales externos

precursores al estímulo con HCG masculinos
de testosterona Hernia uteroinguinal

Nula Disminuida Normal

SHM por déficit SHM por Agenesia Disgenesia gonadal LH anómala SHM interno por
enzimático testicular regresión de células pura Hermafroditismo déficit o insensibilidad
con hiperplasia testicular de Leydig Disgenesia gonadal verdadero al factor inhibidor de
suprarrenal congénita o disgenesia mixta Insensibilidad a los conductos de Müller
o sin ella gonadal pura Hipoplasia de los andrógenos
células de Leydig Déficit de 5-alfa-
Déficit enzimáticos reductasa
testiculares

Fig. 16.94. Enfoque diagnóstico de los estados intersexuales. SHF: seudohermafroditismo femenino; SHM: seudohermafroditismo masculino.

sible y se practica a menudo su extirpación, excepto que
pueda llevarse a cabo un autotrasplante testicular por micro-
cirugía.
El gen que codifica la síntesis de MIF ha sido clonado y lo-
calizado en el cromosoma 19. Se han descrito diversas muta-
ciones en pacientes con este síndrome y niveles indetecta-
bles de MIF (MIF-negativos). Sin embargo, existen pacientes
MIF-positivos en los que no se han podido detectar mutacio-
nes génicas. Recientemente se ha clonado el gen para el re-
ceptor del MIF, no habiéndose descrito todavía mutaciones
responsables de esta enfermedad.
Administración materna de fármacos inhibidores
de la virilización
La administración de progestágenos durante el primer tri-
mestre de la gestación se ha incriminado a menudo como
causa de mayor incidencia de hipospadias en recién nacidos
masculinos 46 XY; sin embargo, la relación causa-efecto no
se ha demostrado claramente. Sí, en cambio, se ha compro-
bado que la administración del estrógeno sintético dietilestil-
bestrol durante el primer trimestre del embarazo provoca en
el feto masculino una inhibición de la virilización de los ge-
nitales externos, además de anomalías en la estructura tes-
ticular. También algunos fármacos antiandrogénicos, como
el acetato de ciproterona, pueden provocar, administrados
durante la gestación, una inhibición de la virilización del
feto masculino.
Seudohermafroditismo masculino en pacientes 46 XY
con síndromes malformativos
Diferentes síndromes polimalformativos se acompañan en
ocasiones de malformaciones genitales, en general hipospa-
dias con criptorquidia o sin ésta, que no pueden considerar-
se estados intersexuales propiamente dichos (síndrome de
Smith-Lemli-Opitz, trisomía 13, etc.).
Enfoque diagnóstico de los estados
intersexuales
En la figura 16.94 se resumen, esquemáticamente, las
orientaciones diagnósticas más frecuentes en función de

2179
ENDOCRINOLOGÍA
las exploraciones sucesivas a realizar ante un paciente con
ambigüedad sexual.
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Patología de la pubertad*
Cabe considerar la pubertad como el período de la vida
en que el niño se convierte en adulto. Sin embargo, los me-
canismos neuroendocrinos responsables de la maduración
sexual normal comienzan ya durante la vida fetal. La puber-
tad representa un proceso complejo que puede dividirse en
cuatro etapas. La primera etapa se inicia en la vida fetal y se
extiende hasta la infancia; durante ella el sistema reproducti-
vo es muy activo, con concentraciones de hormonas gona-
dales que semejan las que se encuentran al principio de la
pubertad y con elevación de los niveles de gonadotropinas;
la maduración del SNC limita la secreción de LHRH por un
mecanismo desconocido y disminuye la producción de go-
nadotropinas. La segunda etapa de maduración sexual, eta-
pa inhibidora o prepuberal, se extiende desde la infancia
temprana hasta el final de la primera década y se caracteriza
por una secreción disminuida de gonadotropinas, sobre todo
de LH, con una relación FSH/LH elevada, baja respuesta de
la LH a la administración de LHRH, niveles bajos de hormo-
nas gonadales y una gran sensibilidad del sistema hipotála-
mo-hipofisario al mecanismo de regulación de retroalimenta-
ción negativa de los esteroides gonadales. En esta fase, la
LHRH y las gonadotropinas presentarían una secreción pul-
sátil muy breve que aumentaría coincidiendo con el sueño,
pero la amplitud y la frecuencia de la secreción estarán pro-
bablemente amortiguadas durante esta fase. La tercera etapa
de maduración sexual o etapa puberal comienza al final de
la primera década y se caracteriza por una acusada amplifi-
cación de la secreción pulsátil de LH nocturna que, a su vez,
*E. Vilardell-Latorre
2180
depende de la liberación episódica de LHRH. La ritmicidad y
la duración de la liberación de LHRH son críticas para alcan-
zar una maduración sexual normal. A medida que prospera
la maduración puberal, aumenta la secreción de hormonas
gonadales y cada vez son menos acentuadas las diferencias
entre las secreciones diurna y nocturna de LH, hasta llegar a
la cuarta etapa o maduración sexual, en que desaparecen.
En el curso de la pubertad, la limitación que el SNC ejerce
sobre la secreción de gonadotropinas va reduciéndose, y la
sensibilidad del sistema hipotálamo-hipofisario al efecto ne-
gativo de las hormonas gonadales disminuye progresivamen-
te; en las niñas aparece un mecanismo regulador nuevo de
retroalimentación positiva entre estrógenos y gonadotropi-
nas, que es el responsable del pico secretor de LH y FSH que
precede a la ovulación. En esta fase se alcanzan los niveles
de hormonas gonadales propios del adulto, y la administra-
ción de LHRH produce una clara liberación de LH y menos
de FSH. La capacidad de secretar LHRH con una frecuencia
y una amplitud correctas se adquiere durante esta fase y es
absolutamente necesaria para alcanzar una función repro-
ductora normal. Durante la pubertad, las concentraciones de
factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I) aumentan
paralelamente al incremento de los esteroides sexuales, y sus
concentraciones aparecen elevadas por encima de los valo-
res del adulto durante meses o años después de haber alcan-
zado el pico de desarrollo puberal, para luego disminuir y
permanecer dentro del intervalo de valores normales del
adulto. Los primeros signos de maduración sexual son la
aparición de un botón mamario en las niñas y un agranda-
miento escrotal en los niños. La aparición de los caracteres
sexuales, es decir, en la mujer, desarrollo de labios mayores
y menores, desarrollo progresivo de las mamas, de la pilosi-
dad axilar y pubiana, y acumulación de grasa pelviana y, en
el varón, desarrollo del pene y los testículos, de la pilosidad
facial, cambios en la voz y desarrollo muscular, caracterizan
el proceso de la pubertad normal, que culmina con la conse-
cución de la capacidad reproductora, aparición de la menar-
quía en la mujer con ciclos inicialmente irregulares y des-
pués ovulatorios normales y, en el varón, con la formación
de espermatozoides maduros con capacidad de fecunda-
ción. En la fisiología de la pubertad desempeña un papel
fundamental en ambos sexos el aumento inicial de andróge-
nos suprarrenales (adrenarquía). Este aumento estaría en
relación con el peso corporal y sería responsable de una ma-
duración que se expresaría por una aceleración del creci-
miento y del desarrollo óseo y, probablemente, por cambios
en el sistema hipotálamo-hipofisario.
Pubertad precoz
La aparición de caracteres sexuales secundarios antes de
los 9 años en niños y de los 8 años en niñas se considera pre-
cocidad sexual. Hay que distinguir entre desarrollo precoz
isosexual y heterosexual, según se corresponda respectiva-
mente con el fenotipo sexual del paciente o, por el contrario,
los cambios físicos sean propios del sexo opuesto. Las carac-
terísticas hormonales de una pubertad precoz isosexual verda-
dera son: a) aparición prematura de niveles plasmáticos de
estradiol en las niñas y de testosterona en los niños; b) pre-
sencia de un modelo de pulsatilidad de LH característico de
la pubertad, y c) respuesta normal de LH a la administración
de LHRH. Este tipo de pubertad precoz puede ser idiopática
(fig. 16.95), familiar o asociada a lesiones del SNC, como tu-
mores hipotalámicos, pineales o quistes. Es mucho más co-
mún en niñas que en niños y presumiblemente obedecería a
una activación prematura del aumento de la secreción pulsá-
til de LHRH. Con el desarrollo y la aplicación de la TC de alta
resolución y de la RM se ha detectado una mayor proporción
de hamartomas del tuber cinereum en pacientes previamente
diagnosticadas de pubertad precoz idiopática. Estos tumores
benignos secretan LHRH ectópica en forma pulsátil a la circu-
lación portal hipofisaria y producen liberación de gonadotro-

Fig. 16.95. Pubertad precoz isosexual verdadera.
pinas. Con menor frecuencia se encuentran gliomas, astroci-
tomas, neurofibromas, ependimomas, craneofaringiomas y
germinomas, quistes hipotalámicos e hidrocefalia. También
se ha asociado a traumatismos craneales, irradiación craneal
y a un síndrome de nevo epidérmico. Alrededor del 85% de
los casos de pubertad precoz en niñas y del 35% en niños
pueden atribuirse a una maduración prematura idiopática del
SNC. La maduración sexual precoz se acompaña de una ace-
leración del crecimiento, además de la aparición precoz de
los caracteres sexuales secundarios. Se produce una rápida
maduración epifisaria, por lo que estos niños son inicialmen-
te altos, pero su talla final queda muy reducida.
Dentro de la pubertad precoz isosexual podrían incluirse
los síndromes de autonomía gonadal, la “testotoxicosis” y el
síndrome de Albright (tabla 16.60). La testotoxicosis sería un
trastorno hereditario autosómico dominante, en el que existi-
ría una actividad autónoma de las células de Leydig, con
producción basal baja de gonadotropinas y con respuesta
disminuida de la LHRH. En el síndrome de Albright, junto
con una displasia ósea fibrosa poliostósica y manchas cutá-
neas de color café con leche, existe pubertad precoz debida
a una función ovárica autónoma prematura. Puede asociar-
se a adenomas productores de GH y de PRL, hipercorticismo
suprarrenal autónomo, hipertiroidismo y osteomalacia fosfa-
túrica. Se han descrito también casos de pubertad precoz iso-
sexual verdadera asociados a hipotiroidismos primarios gra-
ves (VAN WYK y GRUMBACH).
Hay que distinguir la telarquía y las pubarquías prematuras
de la pubertad precoz. La telarquía prematura consiste en un
agrandamiento unilateral o bilateral de las mamas en una
niña, sin otros signos de maduración sexual. Aparece casi
siempre en los primeros 2 años de vida, jamás después de los
cuatro, y desaparece espontáneamente en el curso de unos
meses. Hay ausencia de síntomas de producción androgéni-
ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS
TABLA 16.60. Clasificación de la pubertad precoz
Pubertad precoz isosexual verdadera
Idiopática
Adquirida
Tumores hipotalámicos (astrocitomas)
Hamartomas del tuber cinereum
Tumores de la glándula pineal
Síndromes de autonomía gonadal
Testotoxicosis
Síndrome de Albright
Hipotiroidismo primario
Seudopubertad precoz
Tumores productores de gonadotropinas
Tumores productores de esteroides sexuales
Tumores ováricos
Tumores testiculares
Tumores suprarrenales
Síndrome adrenogenital
ca suprarrenal. La pubarquía prematura se caracteriza por la
aparición aislada prematura de pelo pubiano. Este trastorno
es más frecuente en niñas que en niños y se asocia a una dis-
creta aceleración de la maduración ósea y del crecimiento.
En estos casos existiría una adrenarquía prematura que no
progresaría hacia una pubertad total.
En los pacientes con tumores gonadales (testiculares u
ováricos) y quistes foliculares (en general de diámetro infe-
rior a 0,7 cm, pero que pueden llegar hasta 6 cm) o tumores
suprarrenales productores de esteroides sexuales, y tumo-
res secretores de gonadotropina coriónica (tumores de célu-
las germinales del mediastino, retroperitoneo, SNC, hepato-
blastomas), la FSH no está elevada y los testes, aun cuando
aumentan su tamaño, son mucho más pequeños de lo que
correspondería al desarrollo puberal aparente. Los defectos
enzimáticos congénitos que afectan la esteroidogénesis su-
prarrenal (el déficit de 21-hidroxilasa constituye una de las
formas más frecuentes) son causas de seudopubertad precoz
isosexual o heterosexual.
Mediante una anamnesis meticulosa y una exploración físi-
ca adecuada puede llegarse a un diagnóstico correcto. No
son útiles las determinaciones de LH, FSH, estradiol o testoste-
rona, DHEA-S, 17-hidroxiprogesterona y tiroxina. La ecografía
pélvica es muy útil para determinar el tamaño del ovario y de
los genitales internos y para poner en evidencia la existencia
de tumoraciones ováricas. La prueba de estimulación con
LHRH permitirá separar los pacientes con pubertad precoz
verdadera de las otras formas. En la pubertad inducida por
activación prematura central se halla una respuesta alta o
exagerada de la LH; en los otros casos la respuesta aparecerá
atenuada o incluso no existirá. La TC craneal o la RM pueden
poner de manifiesto la existencia de lesiones cerebrales, as-
trocitomas hipotalámicos, hamartomas del tuber cinereum, te-
ratomas de la región pineal, quistes y otras lesiones.
El tratamiento de la pubertad precoz consiste en erradicar
la causa que la ha producido. En el caso de la pubertad pre-
coz verdadera idiopática se han recomendado diferentes tra-
tamientos. Los agentes progestágenos, como la medroxipro-
gesterona y el acetato de ciproterona, se han utilizado con
éxito para retrasar el desarrollo sexual, pero han demostrado
ser poco eficaces para enlentecer el desarrollo óseo y la velo-
cidad de crecimiento. La medroxiprogesterona se ha admi-
nistrado en forma dépôt a dosis de 100-300 mg cada 2 sema-
nas y el acetato de ciproterona por vía oral a dosis de 100
mg/m2/día. También se ha recomendado el danazol, que no
parece ofrecer mejores resultados. Ninguno de estos trata-
mientos mejora el crecimiento de los pacientes. Actualmente
se recomienda al aplicación de análogos de LHRH de acción
prolongada que inhiben de forma efectiva la secreción de
gonadotropinas, por medio de una acción reguladora inhibi-
dora de los receptores hipofisarios, con supresión de los ni-
veles puberales de los esteroides sexuales y reducción de la
IGF-I a valores prepuberales. Se han utilizado con éxito el D-
2181
ENDOCRINOLOGÍA
Ser (TUB)6 EA10 LHRH (Buserelin®/59) y otros, por vía intra-
nasal y en inyección subcutánea, el primero a dosis variables
entre 10-20 µg/kg/día en niñas y 30 µg/kg/día en niños.
Recientemente se han introducido otros análogos, como el
acetato de leuprolida en suspensión dépôt, que permite la su-
presión de gonadotropinas con sólo una inyección intramus-
cular mensual de 0,3 mg/kg. Por último, en los casos de testo-
toxicosis en los que el tratamiento con análogos de LHRH no
es efectivo se ha ensayado con éxito el ketoconazol, que ac-
tuaría inhibiendo directamente la síntesis de testosterona.
También se ha empleado la testolactona, un inhibidor de la
aromatasa combinada con espironolactona.
Pubertad tardía
La falta de maduración sexual a una edad en la que la ma-
yoría de los niños manifiestan maduración sexual y brote ca-
racterístico de crecimiento es motivo de consulta frecuente y
plantea en muchos casos serios problemas diagnósticos. En-
tre las causas endocrinas que deben descartarse, aun cuando
afortunadamente no sean muy frecuentes, destacan la
insuficiencia hipotálamo-hipofisaria (hipogonadismos hipo-
gonadotropos) con afección de varias hormonas hipofisarias
que forman parte de un cuadro de panhipopituitarismo (véa-
se Enfermedades del sistema hipotálamo-hipofisario) o los fa-
llos gonadales primarios y resistencia hereditaria a los andró-
genos (hipogonadismos hipergonadotropos). Otras causas
más raras son hipotiroidismos y enfermedades no endocrinas,
como malabsorción, asma, cardiopatías infantiles, diabetes
mellitus mal controladas y nefropatías crónicas. Sin embargo,
la causa más frecuente y que debe considerarse en primer lu-
gar es el retraso constitucional y fisiológico del crecimiento y
del desarrollo (cronopatía de MARAÑON y actualmente conoci-
da como retraso constitucional de la pubertad). En la práctica
hay que establecer el diagnóstico diferencial entre este proce-
so y el hipogonadismo hipogonadotropo idiopático.
Retraso constitucional del crecimiento
y de la pubertad
Constituye uno de los problemas más comunes de consul-
ta en las clínicas endocrinológicas. Su diagnóstico se estable-
ce frente a un niño que no presenta maduración a una edad
en la que el 97% de la población lo consigue. Si un niño tie-
ne un volumen testicular inferior a 4 mL a los 14 años (nor-
malmente a una edad promedio de 11 se alcanza un volu-
men testicular de 4 mL) o una niña no presenta desarrollo
mamario a los 13,2 años, puede hablarse de retraso en el de-
sarrollo sexual. Estos niños tienen una talla baja en relación
con la talla familiar, presentan un retraso en la edad ósea,
con ausencia de caracteres puberales, niveles prepuberales
de hormonas gonadales (estradiol y testosterona), respuestas
normales a la LHRH y a la HCG, con niveles normales de PRL
y ausencia de cualquier enfermedad que justifique el cua-
dro. No parecen existir diferencias de sexo, aun cuando en
la práctica es más frecuente la consulta en niños que en ni-
ñas. Con frecuencia se encuentran antecedentes familiares:
madre y/o hermanas del paciente con aparición tardía de la
pubertad. Algunos de estos pacientes inician la pubertad a
partir de los 16 años, progresando con rapidez, o bien lo ha-
cen muy lentamente, en cuyo caso se prolonga más allá de
los 20-22 años. En la mayoría de los casos el pronóstico es
bueno, y finalmente se alcanza la talla adulta y la madura-
ción sexual normales. Su causa estaría relacionada con una
activación retrasada del eje hipotálamo-hipofisogonadal, que
ocasionaría un estado prepuberal prolongado.
El diagnóstico diferencial tiene que hacerse, evidentemen-
te, con el hipogonadismo hipogonadotropo idiopático, pero
también comprende un amplio abanico de enfermedades
pediátricas: trastornos cardíacos, insuficiencia renal, asma,
enfermedad celíaca, trastornos endocrinos y genéticos.
2182
En estos niños hay que establecer el estadio puberal, medir
la velocidad de crecimiento en un período mínimo de 3 me-
ses y determinar la edad ósea (su retraso indicará el posible
potencial de crecimiento). Hay que practicar determinacio-
nes de gonadotropinas y esteroides sexuales. Para WU et al,
en niños un valor de testosterona por la mañana de 20 ng/dL
(6,9 nmol/L) implicaría que el volumen testicular alcanzaría
los 4 mL en 12-15 meses, indicando el inicio de la pubertad
normal. En las niñas se debe practicar ecografía pélvica. En
algunos casos para descartar una enfermedad celíaca puede
estar indicada la biopsia de yeyuno. En la última fase de la
etapa prepuberal suele haber una menor secreción de GH,
por lo que, en estos casos, las pruebas de estimulación sub-
normales llegan a normalizarse con la administración de este-
roides sexuales, siendo preferibles los estrógenos a los andró-
genos (2 mg/día de estilbestrol durante 2 días). En jóvenes
ansiosos, deprimidos y con fallo escolar secundario, puede
ser necesario instaurar tratamiento. Cuando la talla es baja y
el volumen testicular es de 4 mL o más, se ha recomendado
tratamiento con anabólicos esteroides, como fluoximesterona
u oxandrolona (este último se ha dejado de comercializar y
sólo puede prescribirse en forma galénica) a la dosis de 2,5
mg por vía oral y durante un período de 3 meses, con lo que
se consigue mantener la aceleración del crecimiento y pro-
gresar a un crecimiento puberal espontáneo al interrumpir el
tratamiento. También se han recomendado testosterona (tra-
tamientos intermitentes y cortos han demostrado ser muy úti-
les sin afectar la talla adulta final o la esterilidad), HCG, LHRH
e, incluso, GH (no está demostrado que incremente la talla fi-
nal a corto y largo plazo) y GHRH, que para algunos autores
aumentaría la velocidad de crecimiento.
Hipogonadismo hipogonadotropo idiopático
Es un síndrome de déficit aislado de gonadotropinas de
etiología incierta, caracterizado por una pérdida del modelo
de secreción pulsátil de LHRH que conduce a un desarrollo
puberal incompleto o ausente (fig 16.96). Se han descrito for-
mas esporádicas y familiares con grados variables de hipogo-
nadismo. En algunos pacientes se encuentran asociadas alte-
raciones hereditarias, como anosmia (en cuyo caso se
denomina síndrome de Kallmann), ceguera para los colores,
paladar escindido, sordera y anomalías esqueléticas. Todo
ello sugiere que es un trastorno heterogéneo que aparece en
condiciones patológicas muy variables y en las cuales la sínte-
sis o la liberación de LHRH se afectaría en grados diferentes.
Apoya esta suposición el amplio espectro de respuestas (au-
sente, subnormal o anormal) a la administración de LHRH.
La presencia de niveles más altos de la subunidad alfa y
de mayor amplitud de sus pulsos, después de la administra-
ción pulsátil de LHRH, indicaría un déficit incompleto de
LHRH y la posibilidad de mantener una función normal des-
pués de interrumpir el tratamiento. La heterogeneidad clíni-
ca y bioquímica podría ser la consecuencia de un grado va-
riable de déficit preexistente de LHRH.
El gen humano que codifica la LHRH ha sido aislado y lo-
calizado en el cromosoma 8 y aun cuando en el hombre no
se han identificado polimorfismos o deleciones, experimen-
talmente en ratas especiales hipogonadales se ha demostrado
una deleción en la mitad distal del gen de LHRH, de forma
que con técnicas de inserción transgénica del gen normal se
ha conseguido restablecer la función reproductora normal en
este modelo. La criptorquidia no es rara en el hipogonadismo
hipogonadotropo del varón, como tampoco lo es la presencia
de un microfalo. El examen histológico muestra en el testícu-
lo una inmadurez semejante a la que se encuentra en el testes
prepúber normal. En el ovario hay una detención de la folicu-
logénesis. En ambos sexos este trastorno se caracteriza por ni-
veles bajos de LH y FSH, así como por concentraciones bajas
de esteroides gonadales (testosterona o estradiol).
Aunque raros, se han descrito casos de fallo selectivo de
gonadotropinas por un probable proceso autoinmune asocia-

Fig. 16.96. Hipogonadismo hipogonadotropo.
do a síndromes pluriglandulares autoinmunes tipo II, que de-
berían distinguirse del hipogonadismo hipogonadotropo idio-
pático. También se ha descrito un caso asociado a concentra-
ciones elevadas de melatonina. La prueba de LHRH muestra
respuestas muy variables de las gonadotropinas y no permite
establecer una clara diferenciación con los pacientes que
presentan un retraso constitucional de la pubertad; lo mismo
cabe decir respecto a las pruebas con clomifeno o con HCG.
Se han propuesto diferentes pruebas para establecer el diag-
nóstico de hipogonadismo hipogonadotropo antes de los
20 años, ya que en esta época la clínica y los valores hormo-
nales son a menudo indistinguibles de los hallados en indivi-
duos que presentan una pubertad tardía constitucional. Para
algunos, una respuesta subnormal de la PRL a la TRH (más re-
producible en mujeres que en varones) apoyaría el diagnósti-
co de hipogonadismo hipogonadotropo, pero una respuesta
normal no lo excluiría, ya que existiría una importante super-
posición de respuestas; para otros, la aparición de un modelo
secretor nocturno normal después de unos días de tratamien-
to con administración pulsátil de LHRH caracterizaría las for-
mas de retraso constitucional, ya que los hipogonadismos hi-
pogonadotropos no la presentarían después del tratamiento.
Por último, otros autores creen encontrar diferencias en la
respuesta a la administración intravenosa de LHRH después
de un tratamiento previo con LHRH en forma pulsátil; el in-
cremento de LH tras la administración de LHRH sería menor
en el hipogonadismo hipogonadotropo, indicando una reser-
va hipofisaria de LH significativamente más baja. EHRMANN et
al (1989) comprobaron también una significativa menor res-
puesta de LH, FSH y testosterona después de la administra-
ción de un análogo de LHRH de acción prolongada, la nafa-
relina, en los hipogonadismos hipogonadotropos, lo que
permitiría diferenciarlos de los casos de pubertad diferida.
ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS
El objetivo del tratamiento del hipogonadismo hipogona-
dotropo es obtener una maduración sexual normal, con in-
ducción de fertilidad. Durante años esto se conseguía con la
administración de HCG, que tiene los efectos biológicos de
la LH y estimula a la células de Leydig para secretar testoste-
rona y a las células foliculares para producir estrógenos, aso-
ciada a la administración de gonadotropina menopáusica
humana (HMG) para estimular la espermatogénesis y la ma-
duración del folículo y que reemplazaría a la FSH. Se ha con-
seguido fertilidad con ambas o bien utilizando sólo HCG,
pero nunca con la administración única de HMG. El trata-
miento con gonadotropinas es, por tanto, útil, en especial en
varones, para alcanzar la espermatogénesis normal (excepto
cuando se asocia a criptorquidia, aun cuando se hubiera co-
rregido precozmente con orquiopexia y cuando existen otros
déficit hipofisarios asociados).
La HCG sola puede ser suficiente en las formas pospubera-
les de hipogonadismo hipogonadotropo, pero en las formas
de hipogonadismo hipogonadotropo idiopático prepuberal
se requiere administrar también HMG. En la actualidad se ha
podido confirmar que la administración crónica pulsátil de
LHRH por vía subcutánea con bombas de perfusión portáti-
les autónomas consigue inducir una maduración sexual
completa en ambos sexos y además, en el varón, una vez lo-
grada una espermatogénesis normal, ésta puede mantenerse
mediante la administración nasal de LHRH en 8 dosis diarias,
una cada 2 h, de 200 µg, o bien pasando a testosterona dépôt
mucho más económica y cómoda y que se ha demostrado
que no compromete la fertilidad cuando se instaura el trata-
miento con gonadotropinas o con LHRH.
Bibliografía especial
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Patología mamaria*
Regulación endocrina de la glándula mamaria
La glándula mamaria está regulada principalmente por la
acción de tres hormonas: el estradiol, la progesterona y
la prolactina. Los estrógenos tienen un potente efecto trófico
sobre la mama, estimulando el crecimiento y la división del
sistema galactóforo, así como la maduración de los pezones.
La progesterona induce el desarrollo lobular y la formación
de ácinos, siempre que actúe después de la acción de los es-
trógenos. Así pues, el desarrollo mamario depende funda-
mentalmente de los niveles de estrógenos, así como de la re-
*A. Goday Arnó
2183
ENDOCRINOLOGÍA

lación estrógenos/andrógenos. En estadios prepuberales no

existen diferencias en la glándula mamaria entre ambos se-
xos, por lo que potencialmente pueden responder de forma
similar a los cambios hormonales. En condiciones normales,
en el varón se mantienen niveles de estrógenos bajos, por lo
que las mamas no se desarrollan. La formación de leche en
la mama se produce por la acción de la prolactina y del lac-
tógeno placentario. La concentración de ambas aumenta du-
rante la gestación. Para que las hormonas ejerzan su efecto
lactogénico, la glándula mamaria debe haber sido previa-
mente impregnada por la acción de los estrógenos y proges-
tágenos. Por tanto, el incremento de los niveles de prolactina
sólo induce secreción láctea si previamente ha habido im-
pregnación estrogénica. Tras el parto, la lactancia y, en con-
creto, la succión del pezón es el estímulo que evita el des-
censo de los niveles de prolactina. Además del estradiol, la
progesterona, la prolactina y el lactógeno placentario, otras
hormonas como la tiroxina, la insulina, los glucocorticoides
y la GH ejercen un efecto permisivo sobre la acción de las
anteriores en la mama. Fig. 16.97. Ginecomastia bilateral puberal.

Ginecomastia
Etiología. La ginecomastia puede aparecer como manifesta-
La ginecomastia es el aumento del tamaño de la glándula ción fisiológica del desarrollo en algunas etapas de la vida
mamaria en el varón, de naturaleza benigna, a expensas del (la pubertad, el período neonatal y la vejez), en el curso de
tejido glandular. Este aumento no llega a ser aparente hasta muy variadas afecciones endocrinas y sistémicas o como
que alcanza 2 cm o más. En general, es bilateral, aunque efecto secundario de algunos fármacos. Sus causas se deta-
puede presentarse de forma unilateral, en ocasiones previa- llan en la tabla 16.61.
mente al desarrollo contralateral. Es un trastorno frecuente, La ginecomastia puberal (fig. 16.97) es relativamente fre-
cuya prevalencia varía en función de la población estudiada, cuente (19 al 64% de los adolescentes, según los autores). En
la edad y la enfermedad de base. En una serie de 114 pacien- un reciente estudio longitudinal de 536 niños, se detectó gine-
tes hospitalizados se comprobó ginecomastia en el 65% de comastia puberal en el 48,5% de los casos. La edad media de
los casos, con una prevalencia máxima del 72% en el grupo aparición coincide con el período medio de la pubertad, en-
de 50 a 69 años de edad. tre los 13 y 14 años. Suele iniciarse de forma unilateral, en
ocasiones dolorosa, y evoluciona posteriormente a una afec-
tación bilateral en la mitad de los casos. La fisiopatología del
TABLA 16.61. Causas de ginecomastia proceso se atribuye a que durante la adolescencia, antes
del incremento de los niveles de testosterona, se produce un
Fisiológicas
Ginecomastia neonatal
aumento en la producción de estrógenos. En el inicio de la
Ginecomastia puberal pubertad la secreción de testosterona testicular se produce
Ginecomastia senil sólo durante la noche, mientras que los niveles de estrógenos
circulantes, ya sean de origen suprarrenal o por conversión
Patológicas periférica a partir de andrógenos, se mantienen durante todo
Por déficit de la producción o la acción de la testosterona el día. No obstante, no se han podido demostrar en estos jóve-
Congénitas nes niveles elevados de estrógenos, alteraciones de la rela-
Anorquia congénita ción existente entre andrógenos y estrógenos, ni tampoco al-
Síndrome de Klinefelter
Síndromes de resistencia a los andrógenos
teraciones en el número o la afinidad de los receptores
Déficit de la síntesis de testosterona estrogénicos, aunque sí en la actividad aromatasa. En general,
Adquiridas la lesión se resuelve de forma espontánea en un período de
Orquitis vírica 12-18 meses. Así, el 62% de los casos desaparece a los
Traumatismos 6 meses, el 75% antes de 2 años y el 90% en el plazo de 3 años.
Castración En el recién nacido la aparición de ginecomastia se atribu-
Enfermedades neoplásicas ye al efecto de los estrógenos maternos o placentarios. Suele
Enfermedades granulomatosas, lepra desaparecer de forma espontánea en el curso de pocas se-
Insuficiencia renal
Paraplejía, distrofia muscular
manas, aunque excepcionalmente persiste durante más tiem-
Por aumento de la producción o conversión de estrógenos po. En el anciano también se puede detectar una hiperplasia
Tumores testiculares: tumor de células de Leydig de las glándulas mamarias. Su frecuencia aumenta con la
Carcinoma broncógeno, hepático, renal, gástrico, edad (hasta alcanzar, para algunos autores, el 40%). No obs-
coriocarcinoma tante, el diagnóstico se debe efectuar sólo por exclusión,
Hermafroditismo verdadero dado que en la vejez las diversas enfermedades que pueden
Algunas formas de hiperplasia suprarrenal congénita producir ginecomastia son, asimismo, muy frecuentes.
Carcinoma suprarrenal feminizante El conjunto de ginecomastias patológicas se puede clasifi-
Hepatopatía crónica
Desnutrición, renutrición
car, de forma arbitraria, en cuatro grupos (tabla 16.61):
Tirotoxicosis 1. Insuficiente producción de testosterona. Puede ser de
Fármacos (véase tabla 16.62) causa congénita o adquirida. Entre las primeras destacan la
Otras causas anorquia congénita (que cursa en el 50% de los casos con gi-
Derrames pleurales, abscesos pulmonares, tuberculosis necomastia), el síndrome de Klinefelter, en el que la gineco-
pulmonar mastia se observa en el 50% de las formas puras así como en
Cor pulmonale crónico un tercio de los casos de mosaicos, los síndromes de resisten-
Después de toracoplastia y toracotomía cia a los andrógenos (síndrome de Reinfestein, síndrome del
Hemodiálisis
Idiopática
varón infértil, síndrome de feminización testicular), así como
en los déficit de síntesis de testosterona. Entre las causas ad-

2184
 ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS

quiridas destacan la orquitis vírica, los traumatismos, la cas- TABLA 16.62. Fármacos y drogas que pueden causar ginecomastia
tración, las enfermedades neoplásicas (incluyendo las secue-
las de la quimioterapia y radioterapia), las enfermedades gra- Por efecto estrogénico
Estrógenos
nulomatosas y la insuficiencia renal. Anovulatorios
2. Producción excesiva de estrógenos. Puede ser de origen Digital
testicular, como ocurre en ciertos tumores testiculares (tu- Cremas embalsamadoras
mor de células de Leydig, carcinoma embrionario, coriocar- Por aumento de la formación de estrógenos
cinoma, teratoma, tumor de células de Sertoli, tumor testicu- Gonadotropinas
lar de células de granulosa, y, rara vez, seminoma), en el Clomifeno
hermafroditismo verdadero, en el carcinoma broncógeno y Andrógenos
en el carcinoma de vejiga urinaria. En estos últimos casos, Anabolizantes esteroides
Por disminución de la formación o la acción de andrógenos
así como en el coriocarcinoma de testículo, se puede produ- Ketoconazol
cir una secreción ectópica de gonadotropina (HCG). Los Alquilantes
tumores suprarrenales feminizantes, productores de estróge- Espironolactona
nos, causan asimismo ginecomastia. Por otra parte, la pro- Cimetidina
ducción excesiva de estrógenos puede deberse a un aumen- Ranitidina
to de sustrato de la aromatasa periférica. Esta es la causa de Omeprazol
la ginecomastia en algunas formas de hiperplasia suprarenal Flutamida
congénita (déficit de 11-β-hidroxilasa), insuficiencia hepáti- Ciproterona
De mecanismo desconocido
ca, tirotoxicosis y desnutrición. Durante la Segunda Guerra Busulfán
Mundial se observó la presencia de ginecomastia en el 15% Isoniazida
de los soldados del ejército americano recluidos en campos Etionamida
de prisioneros japoneses. En un tercio de los casos se asoció Reserpina
a la renutrición, mientras que en otros coincidió con perío- Fenotiazinas
dos de mejoría en la dieta. La ginecomastia puede aparecer Butirofenonas
asimismo en otros períodos de renutrición, como la recupe- Metoclopramida
ración de enfermedades graves, tras la cirugía, colitis ulcero- Metildopa
Tricíclicos
sa, lepra o tuberculosis (TBC). En todas estas situaciones la d-penicilamina
desnutrición condicionaría una inhibición secundaria del Sales de oro
eje hipotálamo-hipofisogonadal, cuya resolución originaría Verapamilo
una “segunda pubertad”. Diltiazem
3. Ingesta de fármacos. Son muchos los fármacos que pue- Nifedipino
den causar ginecomastia (tabla 16.62). En algunos casos este Metronidazol
efecto secundario se atribuye a una inhibición de la síntesis Captopril
o acción de la testosterona (ketoconazol, alquilantes, espiro- Enalapril
Alopurinol
nolactona, cimetidina). En otros casos se debe a un efecto Alcohol
estrogénico directo (dietilestilbestrol, anovulatorios, digital), Fenitoína
a un aumento de la síntesis de estrógenos (gonadotropinas, Diazepam
clomifeno) o bien a mecanismos desconocidos. La aparición Marihuana
de ginecomastia puede depender, entre otros factores, de la Heroína
dosis del fármaco. Metadona
4. Otras causas. Un grupo de afecciones muy diversas,
como derrames pleurales, TBC pulmonar, abscesos pulmona-
res, cor pulmonale crónico, postoracotomía, distrofias muscu-
lares, paraplejías y ciertas anomalías cromosómicas, pueden Cuadro clínico. Se limita al aumento visible de la glándula.
causar ginecomastia. Se ha descrito una forma de gineco- Habitualmente es asintomática, aunque en caso de desarro-
mastia familiar que cursa con desarrollo sexual normal, en llo rápido de la lesión puede aparecer dolor local.
varones fértiles, en los que se observa una elevación en el
cociente 17-β-estradiol/testosterona. Diagnóstico. El diagnóstico de ginecomastia se establece
En el estudio anatomopatológico, la ginecomastia se ca- por la inspección y la palpación del aumento de la glándula.
racteriza por una proliferación de la estroma fibroblástica, El aspecto más importante de la entidad radica en la identifi-
con depósito de colágeno y hialinización, así como por un cación del proceso causal, aunque ello se logra sólo en el
aumento del número y la longitud de los conductos. Se han 50% de los casos. Ante la detección de un paciente con gine-
descrito tres tipos histológicos: a) el tipo florido, con hiper- comastia se debe llevar a cabo una buena historia clínica,
plasia glandular y formación de lóbulos; b) el tipo fibroso, con especial atención al inicio del proceso y a la presencia
con hialinización y aumento de tejido conjuntivo, y c) el tipo de otros síntomas acompañantes, a la ingesta de fármacos
intermedio. Para algunos autores el primer tipo corresponde potencialmente causantes así como a datos sugestivos de he-
a estadios precoces, mientras que el segundo se observa en patopatía o nefropatía previa. Cabe recordar que los estróge-
lesiones de larga evolución. nos pueden causar ginecomastia por vía oral, pero también
si se administran tópicamente en cremas o lociones o bien
Fisiopatología. La fisiopatología de la ginecomastia es poco tras exposición laboral. En la exploración física, el grado de
conocida. En ella se implica la existencia de niveles excesivos virilización, el estado nutricional y la determinación del ta-
de estrógenos o bien una disminución en el cociente andróge- maño y la consistencia testiculares son muy importantes. La
nos/estrógenos. De hecho, la presencia de niveles elevados de presencia de unos testes pequeños y firmes junto con una gi-
estrógenos de forma mantenida sólo ha podido demostrarse necomastia obliga a descartar un síndrome de Klinefelter.
en algunas neoplasias, como el carcinoma suprarrenal femini- Por otra parte, la palpación de los testículos puede detectar
zante, el tumor de células de Leydig o el carcinoma broncóge- un tumor responsable de la lesión. En algunos casos esta pal-
no. En algunas circunstancias el defecto podría consistir en un pación puede ser inicialmente normal, apareciendo la tumo-
aumento de la sensibilidad del órgano diana, la glándula ma- ración meses después del inicio de la ginecomastia. La pal-
maria, a los estrógenos. Por otra parte, en pacientes con gine- pación normal no descarta una neoplasia testicular. La
comastia aislada se ha demostrado un aumento de la activi- analítica general debe incluir las funciones renal y hepática
dad aromatasa de los fibroblastos, lo que podría justificar una a fin de detectar las insuficiencias respectivas como causas
mayor formación periférica de estrógenos. del proceso. En cuanto al estudio hormonal, se debe practi-

2185
ENDOCRINOLOGÍA

car la determinación de testosterona, estradiol, LH, FSH, PRL

y HCG.
La prueba de estimulación de estradiol con HCG puede
ser de utilidad en el diagnóstico diferencial de la ginecomas-
tia idiopática y el tumor de células de Leydig. En este último,
los valores de 17-β-estradiol son muy superiores a los ha-
llados en otros tipos de ginecomastia. Si se sospecha una
neoplasia suprarrenal o testicular, debe practicarse una eco-
grafía o bien una TC. Dada la frecuente asociación entre neo-
plasia testicular y ginecomastia, descartadas otras causas del
proceso, o bien en presencia de HCG o estradiol elevados, es
obligado practicar dichas técnicas de imagen. Los pacientes
con neoplasias testiculares pueden desarrollar ginecomastia
no sólo por producción hormonal tumoral (HCG o estradiol)
sino también como efecto secundario de la quimioterapia, la
radioterapia o la orquiectomía. Por tanto, la aparición de gi-
necomastia en el seguimiento de los pacientes con cáncer
testicular plantea problemas de diagnóstico diferencial entre
recidiva y efecto secundario. Independientemente, la gineco-
mastia se considera un signo de mal pronóstico en el cáncer
de testículo. Si tras su estudio inicial no se consigue identifi-
car la causa, hay que realizar un seguimiento periódico del
paciente, aun en el caso de que la lesión permanezca es-
table.

Diagnóstico diferencial. Cabe realizar el diagnóstico dife-
rencial fundamentalmente con la lipomastia (aumento difu-
so del tejido graso de esta zona) que se observa en indivi-
duos obesos, en cuyo caso se palpará sólo grasa, pero no
glándula. Si persisten dudas puede ser de utilidad la práctica
de una mamografía, que distingue claramente el patrón ra-
diológico de la ginecomastia del de la lipomastia (ausencia
de densidad retroareolar en esta última). Asimismo, se debe
plantear el diagnóstico diferencial frente a lipomas, neurofi-
bromatosis, infiltración leucémica, linfomas y carcinoma de
mama. Cabe destacar en este punto que el cáncer de mama
es excepcional en el varón (1% de todos los cánceres de
mama). Su presencia se sospechará ante una masa dura, ex-
céntrica o fijada a estructuras adyacentes, así como si se pal-
pan adenopatías. La práctica de una mamografía, una eco-
grafía y de una biopsia puede ser de utilidad. En la
mamografía, el patrón característico de la ginecomastia es
un aumento de densidad subareolar. También puede obser-
varse un patrón heterogéneo difuso. En el estudio ecográfico
de la ginecomastia, la imagen depende del patrón histológi-
co. Si predomina la hiperplasia ductal, se observa un área
triangular hipoecogénica distal al pezón. Si el tejido predo-
minante es fibroglandular, existe un patrón heterogéneo. La
punción-aspiración ecodirigida puede ser de especial utili-
dad en el diagnóstico diferencial del carcinoma y del absce-
so. La radiografía en el cáncer de mama en el varón es simi-
lar a la que se observa en la mujer, consistente en una
imagen espiculada excéntrica al pezón.
Tratamiento. Como ya se ha indicado, la ginecomastia pu-
beral regresa espontáneamente en la mayoría de los casos
antes de 2 años, por lo que no suele requerir tratamiento.
Sólo en el 7% de los casos persiste durante más de 3 años. Se
ha sugerido el tratamiento médico con fármacos como dana-
zol (andrógeno débil que inhibe la secreción de gonadotro-
pinas), tamoxifeno y clomifeno (antiestrógenos), si bien no
existe un acuerdo unánime sobre su eficacia. El tamoxifeno,
a dosis de 10 mg por vía oral cada 12 h durante 3 meses, con-
sigue reducir el tamaño de la ginecomastia y suprimir el
dolor, sin efectos secundarios importantes. La resección qui-
rúrgica está indicada si el proceso genera problemas psicoló-
gicos de consideración, si persiste tras el período anterior-
mente mencionado, en caso de fracaso del tratamiento
médico, o bien si alcanza estadios avanzados (Tanner III o
superior, glándula mayor de 6 cm, predominio de fibrosis),
en cuyo caso es dudosa la resolución espontánea. La lipo-
succión puede eliminar el tejido graso, pero la extirpación
de la glándula requiere la escisión quirúrgica. En cualquier
Fig. 16.98. Galactorrea de expresión. Se observa una gota de leche
saliendo del pezón.
caso es muy importante explicar detalladamente al adoles-
cente que se trata de un trastorno benigno, fisiológico, de re-
solución en general espontánea, en un intento de evitar o,
paliar los trastornos psicológicos que el proceso entraña. En
cuanto a las ginecomastias patológicas, la actitud primordial
se centra en la identificación de su causa. Si la ginecomas-
tia se debe a un fármaco, su supresión se acompaña de la re-
gresión de la lesión. Como profilaxis, en el caso de la terapia
estrogénica en el cáncer de próstata la irradiación de las ma-
mas se ha demostrado eficaz para evitar la posterior apari-
ción de ginecomastia. Hasta la actualidad no se han observa-
do efectos secundarios a esta irradiación. Por otra parte, si
en el curso del tratamiento con testosterona o HCG se obser-
va un aumento incipiente del tamaño mamario, la reducción
de dosis puede prevenir la posterior aparición de ginecomas-
tia.
Galactorrea
La secreción láctea de la glándula mamaria en condicio-
nes no fisiológicas, es decir, fuera del período puerperal, se
denomina galactorrea. En ausencia de lactancia, la galacto-
rrea se define cuando la secreción persiste más de 6 meses
después del parto. Puede evidenciarse de forma espontánea
(grados III y IV) o bien sólo tras maniobras de expresión (gra-
dos I y II) (fig. 16.98). No obstante, cabe recordar que en la
mayoría de las mujeres con gestaciones previas puede existir
una mínima secreción serosa tras la expresión de la mama,
sin que ello indique patología.
En condiciones fisiológicas, la secreción láctea se produce
por un aumento en la concentración de prolactina o bien de
lactógeno placentario. Sobre esta base, la galactorrea se
debe a una disregulación de la secreción de estas hormonas,
principalmente la prolactina. Esto no equivale a afirmar que
en todos los casos de galactorrea la concentración de prolac-
tina se halla elevada. Para que se inicie la secreción láctea
son necesarios estos aumentos, pero niveles de prolactina
normales pueden ser suficientes para el mantenimiento de la
lesión. En algunos casos de galactorrea pueden existir eleva-
ciones de las concentraciones de prolactina intermitentes o
bien sólo durante una fase inicial. De hecho, la hiperprolacti-
nemia sólo se comprueba en el 30% de los casos de galacto-
rrea. Por otra parte, la elevación de los niveles de prolactina

2186
 ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS

no siempre provoca la aparición de galactorrea. Para que la TABLA 16.63. Causas de galactorrea
glándula mamaria responda en forma adecuada a la eleva-
ción de la prolactina con la secreción láctea se debe haber Por defecto en la inhibición hipotalámica de la secreción
de prolactina
producido previamente la impregnación estrogénica de di- Por afectación hipotalámica
cha glándula. Por esta razón, la galactorrea se presenta fun- Tumores (craneofaringioma, pinealoma, meningioma,
damentalmente en mujeres (94% de una serie de 235 casos), glioma óptico, metástasis)
mientras que en la mayoría de los varones con hiperprolacti- Histiocitosis X, sarcoidosis
nemia no se observa. Irradiación, meningitis, encefalitis, hidrocefalia, lesiones
vasculares isquémicas
Etiología. Considerando los mecanismos de regulación de Por afectación del tallo hipofisario
la secreción de prolactina, la galactorrea puede deberse a al- Sección del tallo (traumática, quirúrgica)
Compresión tumoral
teraciones a distintos niveles (tabla 16.63). La secreción hi- Por fármacos con efecto antidopaminérgico
pofisaria de prolactina está fundamentalmente regulada por
su inhibición dopaminérgica sobre el hipotálamo. Por tanto, Por aumento de los factores liberadores de prolactina
diversas afecciones hipotalámicas pueden ocasionar hiper- Hipotiroidismo primario
prolactinemia y galactorrea por un déficit de la inhibición so- Enfermedad de Addison
bre las células lactotropas adenohipofisarias. Este es el caso Enfermedad de Cushing
de procesos infiltrativos, como histiocitosis y sarcoidosis, neo-
plasias (meningioma, craneofaringioma, pinealoma o metás- Por tumores productores de prolactina
Tumores hipofisarios productores de prolactina
tasis), lesiones hipotalámicas por irradiación, por traumatis- (síndrome de Forbes-Albright)
mos o bien vasculares (isquémicas, hemorrágicas o por Tumores hipofisarios mixtos productores de GH y prolactina
malformaciones vasculares). Por idéntico mecanismo, la sec- o bien de ACTH y prolactina
ción del tallo hipofisario, ya sea quirúrgica, traumática o por Adenomas cromófobos
compresión tumoral, puede producir hiperprolactinemia Producción ectópica de prolactina o lactógeno placentario
por defecto de los factores inhibidores sobre la hipófisis. La Carcinoma broncógeno
ingesta de fármacos constituye, con gran diferencia, la causa Hipernefroma
más frecuente de hiperprolactinemia. El mecanismo puede Mola hidatiforme y coriocarcinoma
ser un bloqueo de los receptores dopaminérgicos (fenotiazi- Por causas locales
nas, butirofenonas, sulpirida, metoclopramida, imipramina, Estimulación mecánica repetida
amitriptilina), la reducción de los receptores de dopamina Traumatismos torácicos
(reserpina) o bien una acción competitiva con la dopami- Cirugía mayor, toracotomía
na (alfametildopa). En la tabla 16.64 se resumen los fárma- Infecciones locales
cos y drogas que pueden causar galactorrea. Mastitis
Si bien el mecanismo fundamental en la fisiología de la se- Herpes zoster
creción de prolactina es su inhibición dopaminérgica, el au-
Otras
mento de su factor liberador, el TRH, también puede causar Síndrome de la silla turca vacía
discretas elevaciones de la prolactina y galactorrea. Así, en el Insuficiencia renal crónica
hipotiroidismo primario la galactorrea se atribuye fundamen- Cirrosis hepática
talmente al aumento de los niveles de TRH que se producen Síndrome del ovario poliquístico
ante el descenso en los niveles de hormonas tiroideas. La ga- Carcinoma suprarrenal feminizante
lactorrea puede observarse no sólo en pacientes con mixede- Hipertiroidismo
ma franco sino también en casos de hipotiroidismo subclíni- Lesión medular
co. La disminución del aclaramiento de la prolactina es otra
Idiopática
posible causa de hiperprolactinemia en el hipotiroidismo, así Tras gestación, síndrome de Chiari-Frommel
como en la cirrosis hepática y en la insuficiencia renal cróni- Tras anovulatorios
ca. Tras el trasplante renal se normalizan los niveles de pro- Del recién nacido
lactina en el 20-75% de los casos.
En cuanto a las causas propiamente hipofisarias de hiper-
prolactinemia destacan por su importancia los adenomas
hipofisarios secretores de prolactina o prolactinomas (sín- TABLA 16.64. Fármacos y drogas que pueden causar galactorrea
drome de Forbes-Albright). Con menor frecuencia, en la Neurolépticos Opiáceos
acromegalia puede existir una secreción mixta de GH y pro- Haloperidol Morfina
lactina. En el caso de los adenomas hipofisarios no funcio- Fenotiazinas Heroína
nantes, la hiperprolactinemia se produce como consecuen- Butirofenonas Antieméticos
cia de un déficit en su inhibición hipotalámica. Esta afección Antidepresivos Metoclopramida
se ha descrito detalladamente en el capítulo de Enfermeda- Imipramina Sulpirida
Amitriptilina Domperidona
des del sistema hipotálamo-hipofisario. Rara vez algunos tu- Clomipramina Otros
mores, como el carcinoma broncógeno y el hipernefroma, Antihipertensivos Cimetidina
pueden producir de forma ectópica prolactina y ocasionar Reserpina Anovulatorios
galactorrea. En el caso de corioepitelioma y la mola hidati- Alfametildopa Verapamilo
forme puede aparecer galactorrea como consecuencia de la
producción tumoral de lactógeno placentario.
Por último, cabe mencionar las causas idiopáticas de ga- tras la ingesta de anovulatorios es menos frecuente que la
lactorrea. El síndrome de Chiari-Frommel consiste en la per- amenorrea que se observa en esta situación. En ambos ca-
sistencia de amenorrea y galactorrea más allá de 6 meses sos, después de la gestación y tras la toma de anovulatorios,
después del parto, en ausencia de lactancia o de tumor hipo- la galactorrea se produce por mecanismos similares, al des-
fisario. Se trata de un síndrome poco conocido que, en algu- cender de forma brusca los niveles de estrógenos y progestá-
nos casos, podría corresponder en realidad a un adenoma genos tras un período de estimulación sobre la mama. Coin-
hipofisario oculto, que se manifiesta tras la estimulación hor- cidiendo con la aparición de ginecomastia, en el recién
monal que implica la gestación. No obstante, los niveles de nacido puede haber galactorrea de expresión, que desapare-
prolactina no siempre están elevados. En el 50% de los casos ce espontáneamente antes de los 2 meses de vida.
los ciclos menstruales se recuperan de forma espontánea tras Globalmente, una cuarta parte de los casos de galactorrea
algunos meses o incluso años. La galactorrea que se presenta corresponde a tumores hipofisarios, una cuarta parte a otras

2187
ENDOCRINOLOGÍA
de las etiologías descritas, quedando un porcentaje impor-
tante de casos sin causa definida.
Evaluación diagnóstica. Ante un caso de galactorrea, el
diagnóstico se basará en la realización de una historia clíni-
ca detallada, con especial hincapié en la historia menstrual,
la existencia de esterilidad o bien la relación entre el inicio
de la galactorrea y el período puerperal, así como los cam-
bios en la libido o aparición de impotencia en el varón. Se
debe investigar detalladamente la toma de fármacos con po-
tencial efecto hiperprolactinémico (tabla 16.64). En la
anamnesis se deben incluir asimismo la clínica sugestiva de
hipotiroidismo y los síntomas locales de lesiones expansivas
hipofisarias (cefalea, defectos visuales campimétricos) o hi-
potalámicas (alteraciones en el apetito, la sed o la tempera-
tura). Dado que una posible causa de galactorrea es la esti-
mulación mecánica repetida de la mama, esta etiología se
debe evaluar (autoexploración de la mama, actividad se-
xual). La exploración física puede revelar los rasgos caracte-
rísticos de la acromegalia (tumores mixtos secretores de
prolactina y GH), hipotiroidismo o enfermedad de Addison,
así como la presencia de hipogonadismo. La galactorrea
puede observarse de forma espontánea o bien tras manio-
bras de expresión de la mama. Se puede practicar una cam-
pimetría por confrontación que mostrará defectos en los
campos temporales, en caso de que exista compresión del
quiasma óptico por parte de un tumor hipofisario. Las prue-
bas hormonales incluirán la determinación de prolactina (a
partir de una mezcla de tres extracciones sanguíneas o
pool) así como la de hormonas tiroideas (T3, T4 y TSH). La
función tiroidea se debe practicar incluso en pacientes que
no presentan clínica franca de mixedema, dado que el hipo-
tiroidismo subclínico puede producir hiperprolactinemia y
galactorrea. Los niveles de prolactina superiores a 150
ng/mL son sugestivos de prolactinoma, observándose una
proporcionalidad entre las cifras de prolactina y el tamaño
tumoral. Valores superiores a 250 ng/mL corresponden a
macroprolactinomas (tumores con un diámetro superior
a 10 mm). En caso de que se demuestre una hiperprolacti-
nemia importante, se debe practicar una TC (o bien RM) de
la silla turca.
Diagnóstico diferencial. Se plantea frente a otras secrecio-
nes del pezón, como las sanguinolentas, serosas o purulen-
tas, que se pueden observar en las neoplasias y en la enfer-
medad fibroquística. Cabe recordar que la galactorrea y la
hiperprolactinemia no siempre se presentan simultáneamen-
te. Puede observarse galactorrea con prolactina normal o, a
la inversa, hiperprolactinemia sin galactorrea. Por otra par-
te, la hiperprolactinemia per se no causa ginecomastia direc-
tamente. Ésta puede ser debida a hipogonadismo, el cual, a
su vez, puede estar causado por una hiperprolactinemia. El
exceso de estrógeno puede causar independientemente gi-
necomastia e hiperprolactinemia.
Tratamiento. Depende evidentemente de su causa. La co-
rrección del hipotiroidismo se acompaña de la desaparición
de la galactorrea, incluso en casos con niveles de prolactina
normales o discretamente elevados. Lo mismo ocurre en el
trasplante renal en el caso de la insuficiencia renal crónica.
La supresión de los fármacos causantes de hiperprolactine-
mia asimismo normaliza los niveles de la hormona. En oca-
siones ello puede conseguirse simplemente con la disminu-
ción de la dosis. En los casos en que no es posible retirar la
medicación, la terapia coadyuvante con bromocriptina pue-
de ser efectiva en la reducción o supresión de la galactorrea.
El tratamiento de los prolactinomas, farmacológico mediante
alcaloides ergóticos como la bromocriptina o quirúrgico me-
diante la extirpación del tumor, se describe detalladamente
en el capítulo de Enfermedades del sistema hipotálamo-hipo-
fisario. El tratamiento con bromocriptina puede asimismo ser
efectivo en la galactorrea idiopática, aun en los casos con va-
lores de prolactina normales. No obstante, no siempre es ne-
2188
cesario tratar a estas pacientes dado que en muchos casos el
proceso se soluciona de forma espontánea.
Hipoplasia e hiperplasia mamaria
La hipoplasia o aplasia mamaria se observa en los diferen-
tes trastornos que cursan con hipogonadismo en la mujer,
como el síndrome de Turner. Tras la menopausia precoz pue-
de aparecer asimismo atrofia mamaria. En todos estos casos
el tratamiento cíclico con estrógenos y progestágenos es efec-
tivo para revertir dicha atrofia. Por otra parte, puede existir un
déficit total o parcial del desarrollo mamario, en ocasiones
sólo unilateral, en mujeres con ciclos regulares, sin alteracio-
nes endocrinológicas demostrables. Este trastorno se atribuye
a un déficit en la sensibilidad a los estrógenos y progestáge-
nos y, por tanto, no responde a dosis sustitutivas con éstos. El
tratamiento con dosis muy superiores implica un alto riesgo
de efectos secundarios, por lo que no es recomendable.
El crecimiento excesivo y rápido de la glándula mamaria
puede observarse durante la adolescencia, la gestación o
bien fuera de estos períodos. El aumento del tamaño mama-
rio que se produce en el transcurso del embarazo se debe a
un ascenso conjunto de los niveles de estrógenos, progestá-
genos y prolactina, que disminuyen progresivamente tras el
parto. En los restantes casos de macromastia no se ha demos-
trado que exista relación con afección endocrinológica, por
lo que el trastorno se atribuye a una mayor sensibilidad local
a las hormonas con efecto trófico sobre la mama.
Enfermedad fibroquística (mastopatía
fibroquística, hiperplasia quística)
La enfermedad fibroquística es la afección mamaria benig-
na más frecuente. Consiste en la aparición de quistes y fibro-
sis en ambas mamas, en mujeres en edad fértil, con clínica
cíclica de predominio en la fase premenstrual.
Como consecuencia de los cambios hormonales durante el
ciclo menstrual, la glándula mamaria recibe una estimulación
bifásica. Durante la fase estrogénica, se produce una prolifera-
ción del tejido, que es seguida durante la fase luteínica de un
aumento de la actividad secretora inducido por la elevación
de los niveles de progesterona. Finalmente se observa una fase
involutiva. En la mayoría de las mujeres estos cambios son tan
leves que no se acompañan de clínica. No obstante, no es raro
que aparezcan cambios inflamatorios en la fase premenstrual
con mastodinia (dolor mamario), induración y aumento del
tamaño y de la nodularidad de las mamas. La clínica es bilate-
ral, aunque no siempre simétrica o sincrónica. Puede obser-
varse galactorrea. La enfermedad fibroquística se observa, en
el 97% de los casos, entre los 25 y los 59 años, y desaparece
tras la menopausia. Este trastorno es más frecuente en nulípa-
ras y su intensidad disminuye tras la gestación y la lactancia.
De todas formas, es una afección muy frecuente, cuya inci-
dencia se ha estimado en el 43-59% en series necrópsicas. Su
fisiopatología se atribuye a un exceso relativo de los niveles de
estradiol en relación con los de progesterona. El déficit de pro-
gesterona determina un menor factor modulador sobre los
efectos del estradiol en la glándula mamaria. El diagnóstico di-
ferencial se plantea con el cáncer de mama, la radiculitis y el
síndrome de Tietze. En la enfermedad fibroquística el dolor
tiene de forma característica un curso intermitente, que se so-
luciona tras la menstruación. No obstante, hay que tener en
cuenta que el cáncer puede coexistir con la enfermedad y es-
tar enmascarado por la nodularidad difusa. Además, las pa-
cientes que padecen enfermedad fibroquística tienen una in-
cidencia 4 veces superior de cáncer de mama. Son de utilidad
en el diagnóstico diferencial la mamografía, así como la cito-
logía por punción de las lesiones.
Tratamiento. Se plantea para disminuir la mastodinia, con-
seguir la disminución o desaparición de los nódulos y evitar

la proliferación celular y el riesgo de aparición de neoplasia.
El tratamiento farmacológico se fundamenta en evitar o ate-
nuar el efecto de los estrógenos, producidos en fase folicular,
sobre la glándula mamaria. Puede utilizarse acetato de me-
droxiprogesterona (dado que es un antiestrógeno) en dosis
de 10 mg/día por vía oral desde el día 4.o al 25.o del ciclo, o
bien anovulatorios con predominio de progestágeno, como
la combinación de 1 mg de noretisterona y 0,02 mg de etinil-
estradiol. Asimismo, se ha mostrado efectiva la combinación
de un antiestrógeno por vía oral junto al tratamiento local
con progesterona en gel, que según su liposolubilidad se
acumula en el tejido graso local y ejerce su efecto antiestró-
geno sobre la mama. No obstante, en muchos países no se
dispone de preparados comerciales de progesterona en gel.
La eficacia del tratamiento farmacológico es mayor en los ca-
sos con síntomas o nodularidad de corta evolución. Si la evo-
lución es prolongada, existe un predominio de la fibrosis así
como una disminución de los receptores esteroides, que ex-
plican la escasa efectividad del tratamiento médico en estos
casos. La mastectomía, con reconstrucción de la mama me-
diante prótesis, está justificada ante la sospecha de neopla-
sia, la ausencia de respuesta al tratamiento médico o bien en
función de la gravedad de la clínica.
El cáncer de mama se trata ampliamente en la sección On-
cología médica. En relación con la afección endocrinoló-
gica, cabe destacar que la incidencia de cáncer de mama
parece estar aumentada en los varones afectos de gineco-
mastia. Las neoplasias de mama son muy infrecuentes en el
varón (alrededor del 1% del total en ambos sexos). Dados es-
tos datos, la incidencia de cáncer de mama en varones con
ginecomastia es menor que la incidencia global en mujeres.
Por otra parte, en el síndrome de Klinefelter, la incidencia de
cáncer de mama se halla aumentada y es similar a la de las
mujeres.
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Hirsutismo*
Etiopatogenia. La piel humana está recubierta, práctica-
mente en toda su superficie, por folículos pilosos que produ-
cen dos tipos de pelo: el vello, fino, poco pigmentado, de
distribución casi universal, y el pelo terminal, grueso, más
pigmentado, limitado a ciertas áreas y dependiente de facto-
*I. Halperin Rabinovich
ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS
TABLA 16.65. Causas de hirsutismo
Origen de los andrógenos Entidad
Suprarrenal Síndrome de Cushing
Tumores virilizantes
Hiperplasia suprarrenal
congénita
Ovario Tumores virilizantes
Síndrome de ovarios
poliquísticos
Suprarrenal/ovario Hiperprolactinemia
Suprarrenal/ovario/periferia Hirsutismo idiopático
Testículo Seudohermafroditismo
masculino
Disgenesia gonadal XY
Fuente exógena Fármacos con acción
androgénica: anabolizantes,
danazol, progestágenos
Fármacos no androgénicos:
difenilhidantoína, minoxidilo,
diazóxido, ciclosporina
res genéticos y hormonales. La distribución y la configura-
ción del pelo terminal constituyen uno de los caracteres se-
xuales secundarios más destacados en la diferenciación del
fenotipo masculino y femenino a partir de la pubertad. Sin
embargo, en ambos sexos los folículos pilosos tienen igual
distribución, y el crecimiento del pelo terminal depende de
las hormonas masculinas o andrógenos; por lo tanto, los dife-
rentes patrones son el resultado de una diferencia cuantitati-
va en los niveles circulantes de estas hormonas. El hirsutis-
mo, difícil de definir con precisión, es la presencia de una
distribución masculina del pelo terminal en una mujer, siem-
pre tomando como referencia lo que es previsible para sus
características raciales y familiares. El hirsutismo se presenta
en grados muy variables y puede asociarse o no a trastornos
menstruales, a infertilidad, a signos de virilización (clitoro-
megalia, regresión de la implantación capilar frontal, voz gra-
ve, aumento de masa muscular), o bien a hallazgos indicati-
vos de algún otro trastorno endocrino definido. Sin embargo,
la situación más habitual es que no existan trastornos endo-
crinos evidentes, en cuyo caso se habla de hirsutismo simple
o idiopático. En conjunto, el hirsutismo es un trastorno fre-
cuente, frente al cual es importante establecer si existe una
etiología definida, que requiera tratamiento específico, o
bien si se trata de una forma idiopática en la que la actitud
debe ser más conservadora. En la tabla 16.65 se resumen las
entidades que a menudo cursan con hirsutismo.
En líneas generales, en la valoración de una paciente hir-
suta hay que considerar: a) aumento de secreción de andró-
genos, tanto de origen ovárico como suprarrenal, y b) trastor-
nos en el transporte de estas hormonas en sangre y cambios
en la sensibilidad a los andrógenos del órgano diana: la piel.
Secreción de andrógenos. En sangre periférica se encuen-
tran diversos andrógenos, como testosterona, androstenodio-
na, y deshidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEA-S).
Ninguno de estos compuestos tiene un origen exclusivamente
suprarrenal u ovárico, pero la secreción es diferente en am-
bas glándulas, por lo que los niveles encontrados ofrecen
una orientación sobre su procedencia. En la figura 16.99 se
esquematizan los pasos de la biosíntesis de andrógenos a par-
tir del colesterol, con sus dos vías enzimáticas alternativas, la
∆4 y ∆5.
Los andrógenos suprarrenales proceden principalmente
de la capa reticular de la corteza. Predomina la vía ∆5, con
formación de DHEA y DHEA-S (principal producto de secre-
ción) a partir de pregnenolona como compuesto intermedio;
la vía ∆4, productora de testosterona y androstenodiona, tie-
ne menor peso cuantitativo. Esta secreción es regulada por la
ACTH hipofisaria, que actúa principalmente sobre los pasos
iniciales de la esteroidogénesis. Por ello, los andrógenos su-
2189
ENDOCRINOLOGÍA
Colesterol
20,22-desmolasa
Vía ∆5 Vía ∆4
Pregnenolona Progesterona
17-α-hidroxilasa
17-α-hidroxipregnenolona 17-α-hidroxiprogesterona
17,20-desmolasa
Deshidroepiandrosterona ∆4-androstenodiona
17-β-hidroxiesteroide-
deshidrogenasa
∆5-androstenodiol Testosterona
3-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
4,5-isomerasa
Fig. 16.99. Esteroidogénesis suprarrenal y ovárica.
prarrenales presentan un ritmo circadiano paralelo al del
cortisol, si bien menos acusado, y pueden ser suprimidos por
la administración de corticoides exógenos. Se ha postula-
do la existencia de una hormona hipofisaria reguladora de
los andrógenos, independiente de la ACTH. En la vida fetal
se ha demostrado la actividad de la gonadotropina coriónica
(HCG), pero en la vida adulta este aspecto no está diluci-
dado.
Los ovarios pueden segregar andrógenos en diversos com-
partimientos (estroma, granuloma y teca foliculares, y cuer-
po lúteo). En la estroma y el cuerpo lúteo predomina la vía
∆4, con producción de mayor proporción de androstenodio-
na y testosterona. Esta secreción es regulada principalmente
por la LH; la prolactina podría también estar involucrada. A
partir de la pubertad, la secreción sigue un ritmo cíclico, con
niveles máximos coincidentes con la ovulación. En el perío-
do posmenopáusico la secreción androgénica persiste, con
predominio de testosterona y a expensas de la estroma. En
los últimos años se ha atribuido a la insulina un papel cre-
ciente como factor causal de hiperandrogenismo. Hiperinsu-
linismo y resistencia a la insulina se asocian con hipersecre-
ción suprarrenal de andrógenos, anovulación, estimulación
directa o indirecta de androgénesis ovárica y aumento de an-
drógenos libres circulantes por reducción de la globulina
transportadora. Todos estos factores participan en la génesis
del síndrome de ovario poliquístico y en el hiperandrogenis-
mo asociado a la acantosis nigricans.
Transporte y acción periférica de los andrógenos. Los an-
drógenos activos sobre los órganos diana son la testosterona
y su metabolito, la dihidrotestosterona (DHT), que en la mu-
jer proceden sobre todo de la conversión periférica de an-
drostenodiona y de DHEA-S. La testosterona circula unida a
una proteína de transporte de alta afinidad, la globulina
transportadora de esteroides sexuales (SHBG), cuya concen-
tración, importante factor condicionante de los niveles de
testosterona libre, depende de múltiples factores, entre ellos
la relación estradiol/testosterona (el primero aumenta los ni-
veles, y la segunda los deprime).
La DHT, principal efector androgénico sobre el folículo pi-
loso, se forma por reducción de la testosterona catalizada
por la 5-α-reductasa; este proceso varía en las diferentes áreas
de la piel (p. ej., es máximo en la piel de la región púbica).
Esta DHT pasa en escasa proporción a la circulación general;
2190
Piel
Acción
androgénica
DHT
3-α-androstanodiol
5-α-reductasa
A T
Sangre
Fig. 16.100. Por acción de la enzima 5-α-reductasa los andrógenos
circulantes, androstenodiona (A) y testosterona (T), se transforman
en la piel en dihidrotestosterona (DHT), que a su vez actúa sobre los
receptores androgénicos del folículo piloso y la glándula sebácea.
Prácticamente no pasa a la circulación, sino que sufre una metaboli-
zación local a 3-α-androstanodiol.
en gran medida es localmente reducida e hidroxilada a 3-α-
androstanodiol y 3-β-androstanodiol. Todos estos pasos meta-
bólicos (fig. 16.100), poco conocidos y difíciles de estudiar,
pueden alterarse y ser parte de la etiopatogenia del hirsutis-
mo idiopático. El número total de unidades pilosebáceas, ge-
néticamente condicionado, y el número total y la sensibili-
dad de los receptores androgénicos del folículo, cuya
compleja regulación sólo se conoce parcialmente, también
influyen sobre el grado de hirsutismo.
Cada pelo, ya sea vello o pelo terminal, pasa por tres fases:
una fase anágena, de formación del pelo por proliferación
de la matriz epidérmica del folículo; una fase catágena de
transición, en la que el bulbo piloso cesa su actividad y la
base del pelo se queratiniza y, por último, una fase telógena
de reposo. Cuando el folículo piloso se reactiva, el pelo rete-
nido cae y comienza un nuevo ciclo. El crecimiento piloso
(excepto el correspondiente a cuero cabelludo) y la secre-
ción sebácea están regulados por los andrógenos en grado
diverso, que es máximo para la zona del pubis y mínimo
para los segmentos distales de las extremidades. El principal
efecto de la testosterona convertida localmente en DHT con-
siste en prolongar la fase anágena del pelo y aumentar la di-
visión celular y la síntesis de lípidos en las glándulas sebá-
ceas.
Evaluación de la paciente hirsuta. Datos clínicos. Es im-
portante conocer las características raciales y familiares de la
paciente; deben investigarse posibles antecedentes de hirsu-
tismo, virilización u otros datos sugestivos de un déficit enzi-
mático suprarrenal. Es fundamental conocer si el hirsutismo
ha aparecido de forma brusca (lo que sugiere una fuente tu-
moral o yatrógena de andrógenos), o si es un trastorno cróni-
co, muchas veces iniciado a partir de la pubertad, y asociado
o no a problemas menstruales. Otros datos de interés son la
existencia de galactorrea (sugestiva de hiperprolactinemia),
cambios en la distribución del tejido adiposo, aparición de
estrías o fragilidad capilar (sugestivos de hipercorticismo),
amenorrea primaria o infertilidad (que señalen un posible
trastorno de la diferenciación sexual) o trastornos menstrua-
les, obesidad, hipertensión e hiperglucemia (que puedan in-

dicar un síndrome de ovarios poliquísticos). La exploración
física definirá la intensidad del hirsutismo, la presencia de vi-
rilización o incluso de genitales ambiguos y la existencia de
masas abdominales o de signos de hipercorticismo.
Estudio hormonal. Las determinaciones de la excreción
urinaria de metabolitos esteroides tienen actualmente muy
poca utilidad, con excepción del cortisol libre urinario, em-
pleado en el diagnóstico de hipercorticismo. Los andrógenos
se determinan preferentemente en sangre periférica; también
sus niveles en saliva pueden ser de utilidad, ya que son indi-
cativos de la concentración de hormonas libres, no unidas a
proteínas de transporte. La interpretación de los resultados
no siempre es sencilla, ya que el origen de los diversos este-
roides puede ser tanto suprarrenal como ovárico e, incluso,
periférico. Habitualmente reviste interés la determinación de
testosterona total o libre (esta última es el parámetro aislado
de mayor valor diagnóstico), androstenodiona, DHEA-S y los
diversos precursores de la androgénesis suprarrenal cuyo au-
mento es indicativo de bloqueo enzimático en la hiperplasia
suprarrenal congénita (17-hidroxiprogesterona como marca-
dor del déficit de 21-hidroxilasa, 17-hidroxipregnenolona
como marcador del déficit de 3-β-deshidrogenasa y el 11-
desoxicortisol para el déficit de 11-β-hidroxilasa). Otros pará-
metros (como cortisol y prolactina) se investigan cuando
existen datos clínicos de sospecha. El cociente LH/FSH au-
mentado puede señalar una anovulación prolongada o sín-
drome de ovarios poliquísticos. En ocasiones puede ser útil
investigar el origen de los andrógenos mediante estimu-
lación (con ACTH para las suprarrenales, y HCG para el ova-
rio) e inhibición (fundamentalmente con dexametasona
para los productos suprarrenales, si bien puede también exis-
tir cierta inhibición de la esteroidogénesis ovárica). La deter-
minación de niveles de andrógenos en venas ováricas o su-
prarrenales cateterizadas es un método de gran interés para
investigación, pero poco adecuado como prueba clínica sis-
temática, excepto cuando se sospeche una fuente tumoral
no identificable mediante estudios morfológicos incruentos.
Estudio morfológico. La exploración ecográfica de supra-
renales y ovarios permite en general detectar la presencia de
tumores y otras alteraciones. A veces se debe recurrir a la TC
abdominal. Si existe hipercorticismo o hiperprolactinemia,
generalmente se requiere una TC o una RM hipofisarias.
Principales causas de hirsutismo
Etiología. Los principales procesos suprarrenales que cursan
con hirsutismo son el síndrome de Cushing, los adenomas o
carcinomas virilizantes y los déficit enzimáticos que ocasio-
nan hiperplasia suprarrenal congénita. En cuanto al síndro-
me de Cushing, el hirsutismo no suele ser el signo más llama-
tivo, excepto en algunos carcinomas poco diferenciados. Los
tumores virilizantes cursan con niveles de andrógenos gene-
ralmente muy elevados (DHEA-S superior a 8 µg/mL o 20,4
µmol/L). Pueden aparecer a partir de la infancia, en cual-
quier edad de la vida. Las formas graves de hiperplasia supra-
renal congénita (entre las cuales el déficit de 21-hidroxilasa
es la más corriente) suelen manifestarse poco después del
nacimiento o en la primera infancia. Son las formas crípticas
o atenuadas las que plantean después de la pubertad el diag-
nóstico diferencial con otras formas de hirsutismo asociado a
trastornos menstruales. Se ha postulado que hasta un tercio
de los hirsutismos asociados al síndrome de ovarios poliquís-
ticos o bien idiopáticos podrían corresponder a diversos gra-
dos de bloqueo enzimático en la esteroidogénesis suprarre-
nal. La determinación basal de 17-hidroxiprogesterona y
otros precursores permite en general la identificación de este
trastorno; en caso de dudas, se debe determinar este paráme-
tro 30 min después de la administración de 250 µg de ACTH
sintética. Para diferenciar los diversos déficit enzimáticos de
los tumores suprarrenales (capaces de secretar productos in-
termedios de la esteroidogénesis normal) debe siempre com-
probarse la normalización de estos parámetros con la admi-
nistración de dexametasona.
ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS
Las afecciones ováricas capaces de causar hirsutismo in-
cluyen, por una parte, los tumores virilizantes y, por otra, una
serie de trastornos como el síndrome de ovarios poliquísti-
cos, la hipertecosis y la anovulación sostenida, difíciles de
diferenciar del hirsutismo idiopático. Los tumores virilizantes
del ovario son neoplasias infrecuentes, que suelen aparecer
en la edad adulta, y que incluyen una gran variedad de for-
mas histológicas: tumores de la granulosa, o teca-granulosa,
de origen epitelial, generalmente feminizantes y sólo de for-
ma excepcional productores de andrógenos; tumores de la
estroma, de origen mesenquimático, con gran componente
fibroso y producción tanto de estrógenos como de andróge-
nos; tumores del hilio, de pequeño tamaño y en general aso-
ciados a acusada virilización; arrenoblastomas o tumores de
células de Sertoli-Leydig, a menudo virilizantes. Todos estos
tumores se caracterizan por niveles de testosterona plasmáti-
ca superiores a 200 ng/dL (6,9 nmol/L). En general son neo-
plasias bien diferenciadas y poco malignas.
El síndrome de ovarios poliquísticos, inicialmente definido
por sus características histológicas (ovarios aumentados de
tamaño, con cápsulas engrosadas, folículos atrésicos e hiper-
plasia tecal) abarca una extensa gama de cuadros clínicos,
que incluyen algunos de los siguientes rasgos: oligomeno-
rrea, anovulación, obesidad, hirsutismo, hiperglucemia y un
patrón hormonal de incremento de la relación LH/FSH e hi-
perandrogenismo. En este último aspecto puede existir una
participación suprarrenal variable. A menudo coexisten gra-
dos moderados de alteración funcional y ovarios de aspecto
normal, y en esta situación –a veces denominada anovula-
ción sostenida– es difícil establecer el diagnóstico diferencial
con el hirsutismo idiopático. El trastorno puede ser primario
o bien secundario a hiperinsulinismo, hiperprolactinemia o
hiperplasia suprarrenal congénita.
El hirsutismo puede ser una manifestación de trastornos
hipotálamo-hipofisarios. En la hiperprolactinemia puede
existir hirsutismo y acné, en cuya génesis participan tanto las
suprarrenales como el ovario. En la anorexia nerviosa existe
un aumento de vello en forma de lanugo, de origen no an-
drogénico.
Dentro de los trastornos de la diferenciación sexual pue-
den existir formas de disgenesia gonadal y seudohermafrodi-
tismo masculino en las que coexista un fenotipo femenino
más o menos definido, con presencia de testículos e hirsutis-
mo.
El hirsutismo simple o idiopático puede presentar mínimas
elevaciones de andrógenos suprarrenales u ováricos o bien
cursar sin alteraciones endocrinas evidentes. Suele aparecer
coincidiendo con la pubertad y, en ausencia de trastornos
menstruales, su principal trascendencia es la repercusión so-
bre el bienestar psicológico de las pacientes. Se postula la
existencia de trastornos en el transporte hormonal, en la con-
versión periférica de DHT y en la respuesta del órgano efec-
tor, la piel, a los andrógenos.
Por último, el hirsutismo puede tener un origen medica-
mentoso, ya sea por la administración de compuestos con
acción androgénica (p. ej., anabolizantes, danazol, medroxi-
progesterona) y de preparados no androgénicos (difenilhi-
dantoína, minoxidilo, ciclosporina, diazóxido, glucocorticoi-
des).
Tratamiento. El tratamiento de todos los hiperandrogenis-
mos de origen tumoral (tanto suprarrenales como ováricos)
es quirúrgico, con el fin de resolver la hipersecreción y de
tratar la enfermedad neoplásica. En el síndrome de Cushing,
la terapéutica es la correspondiente al trastorno de base.
Cuando existe una hiperplasia suprarrenal congénita, si el
bloqueo es grave, se resuelve con la administración de glu-
cocorticoides a dosis sustitutiva (hidrocortisona, 20 mg por
la mañana y 10 mg por la noche por vía oral, o bien la dosis
equivalente de otros glucocorticoides). El bloqueo enzimáti-
co parcial de las formas atenuadas sólo requiere dosis bajas
de glucocorticoides (dexametasona, 0,25-1,0 mg por la no-
che) con el fin de suprimir la androgénesis suprarrenal. La
2191
ENDOCRINOLOGÍA
hiperprolactinemia de diversos orígenes se trata inicialmente
con agentes dopaminérgicos, sobre todo bromocriptina.
El síndrome de ovarios poliquísticos y los diversos grados
de hiperandrogenismo de origen predominantemente ovári-
co tienen un tratamiento muy similar, en líneas generales, al
hirsutismo simple; puede requerir medidas específicas cuan-
do el efecto buscado sea la inducción de la ovulación y el
restablecimiento de la fertilidad. La adopción de medidas te-
rapéuticas más o menos activas dependerá de la intensidad
de la afectación (determinada por el grado de hirsutismo, los
trastornos del ciclo menstrual, etc.) y de la repercusión sub-
jetiva de esta sintomatología sobre la paciente, sobre todo te-
niendo en cuenta que se trata de tratamientos prolongados,
raras veces resolutivos, que obligan a una cuidadosa valora-
ción de los beneficios frente a los riesgos. Los diversos trata-
mientos farmacológicos del hirsutismo actúan en dos senti-
dos: suprimiendo la secreción de andrógenos ováricos o
suprarrenales y bloqueando su acción periférica. La respues-
ta hormonal favorable suele obtenerse a corto plazo; en cam-
bio, clínicamente no hay en general mejoría del hirsutismo
hasta por lo menos 6 meses después de iniciado el tratamien-
to, y el grado de respuesta analítica hormonal no es predicti-
va de la respuesta cutánea. En líneas generales, los resulta-
dos son mejores en los hirsutismos de menos tiempo de
evolución. Dada la gran variabilidad individual en la respues-
ta al tratamiento, debe valorarse en cada paciente la utilidad
de los diversos preparados, solos o asociados, y siempre em-
pleados en la dosis más baja en la que sean eficaces. Los mé-
todos de depilación mecánica son siempre un importante
complemento. Los principales agentes farmacológicos em-
pleados son:
Anticonceptivos orales. Reducen la secreción ovárica a
causa de la supresión de la LH. Además, el componente es-
trogénico aumenta la concentración de SHBG, por lo que la
testosterona libre disminuye efectivamente aunque los nive-
les totales no se modifiquen. Se dispone de diversos prepara-
dos, con distintas dosis de estrógeno (en general etinilestra-
diol, 0,03-0,05 mg/día), sin que existan criterios definidos de
elección entre ellos. En algunos preparados el componente
progestágeno es ciproterona, que añade un efecto antiandro-
génico periférico. Los anticonceptivos son de gran utilidad
cuando existen trastornos menstruales acusados o bien cuan-
do simultáneamente se busca contracepción. Dadas sus con-
traindicaciones –enfermedad tromboembólica, hipertensión,
diabetes–, su uso está menos indicado en los tratamientos
prolongados en pacientes mayores de 35 años.
Glucocorticoides. Suprimen la producción suprarrenal de
andrógenos a causa de la inhibición de la ACTH. Su empleo
puede plantear dos importantes problemas, ambos depen-
dientes de la dosis: en primer lugar, la aparición de signos de
hipercorticismo y, en segundo lugar, la excesiva supresión
de la secreción de cortisol. Por ello, si se decide emplearlos
se debe recurrir a las dosis más bajas posibles (p. ej., dexa-
metasona 0,25-0,50 mg por la noche). Su indicación se limita
a casos de clara participación suprarrenal en el hiperandro-
genismo.
Antiandrógenos. Estas sustancias impiden que los andróge-
nos expresen su actividad en los tejidos diana. Los principa-
les compuestos –ciproterona y espironolactona– tienen su
principal sitio de acción en los receptores tisulares, si bien
también ejercen otros efectos. Al menos potencialmente es-
tos compuestos pueden interferir en la masculinización de
un feto varón, por lo que su empleo debe acompañarse en
edad fértil de medidas contraceptivas eficaces.
2192
La ciproterona inhibe la unión de la DHT al receptor an-
drogénico. Por otra parte, tiene actividad progestágena, me-
diante la cual frena la secreción de gonadotropinas. Se em-
plea en dosis muy variables, que oscilan entre 2 y 200
mg/día. Su empleo como única medicación tiene el inconve-
niente de producir pérdidas menstruales copiosas e irregula-
res; por ello, suele asociarse a etinilestradiol, ya sea en un es-
quema secuencial o bien combinados en un preparado
contraceptivo. La respuesta del hirsutismo es dependiente de
la dosis.
La espironolactona actúa de varias formas: reduce la sínte-
sis de testosterona, disminuye la actividad de la 5-α-reducta-
sa de la piel e inhibe la unión de la DHT al receptor. Esta últi-
ma acción parece ser la más importante. Se administra en
dosis de 75-200 mg/día. Sus efectos adversos (náuseas, aste-
nia, irregularidad menstrual) aumentan al incrementar la do-
sis. No se ha observado desarrollo de hiperpotasemia en au-
sencia de insuficiencia renal.
Nuevas perspectivas terapéuticas. El antimicótico ketoco-
nazol, inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal y gonadal
por bloqueo enzimático, ha sido ensayado en el hirsutismo
de diversos orígenes con buena respuesta analítica, pero con
eficacia clínica poco evidente. Su principal inconveniente es
su potencial hepatotoxicidad, que obliga a un control riguro-
so de la función hepática. Los análogos de la Gn-RH de ac-
ción prolongada suprimen eficazmente la esteroidogénesis
ovárica, pero no la suprarrenal; su principal inconveniente es
que condicionan un grave hipogonadismo. Los inhibidores
de la 5-α-reductasa podrían, en teoría, tener un importante
papel, pero en la actualidad los resultados corresponden
sólo a estudios preliminares. También se ha iniciado el estu-
dio de los antiandrógenos tópicos, principalmente en pa-
cientes con hirsutismo limitado a algunas áreas cutáneas.
Todas estas posibilidades terapéuticas requieren una evalua-
ción cuidadosa y prolongada para definir su seguridad y efi-
cacia.
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 Tumores endocrinos múltiples de base heredofamiliar
E. Esmatjes Mompó
Definición e historia. La afectación neoplásica multiglan-
dular de diversos órganos endocrinos es un hecho que se co-
noce desde principios de siglo. Desde entonces ha podido
perfilarse esta entidad clínica y demostrarse su incidencia fa-
miliar y, como ya sugirió WERMER en 1954, su transmisión au-
tosómica dominante.
En la actualidad se conocen tres patrones fundamentales
de afectación glandular endocrina: a) hiperplasia de parati-
roides asociada a adenoma de islotes pancreáticos y a ade-
noma o hiperplasia de hipófisis (neoplasia endocrina múlti-
ple tipo I o síndrome de Wermer o MEN-I); b) carcinoma
medular del tiroides asociado a feocromocitoma y a hiper-
plasia de paratiroides (neoplasia endocrina múltiple tipo II,
síndrome de Sipple, MEN-II o MEN-IIa); c) carcinoma medu-
lar de tiroides asociado a feocromocitoma y a neuromas mu-
cosos múltiples (neoplasia endocrina múltiple tipo III, MEN-
III o MEN-IIb) (tabla 16.66). A pesar de esta clasificación, es
importante conocer que puede existir un solapamiento entre
estos síndromes y que la lesión de un órgano determinado
no implica necesariamente la afectación concomitante de
otro de los órganos que constituyen el síndrome. Por otro
lado, es importante considerar que la afectación glandular
puede variar desde la hiperplasia, hasta el adenoma y el car-
cinoma, pudiendo en un mismo individuo coincidir diferen-
tes formas de lesión anatomopatológica en diferentes órga-
nos. Por ello, dado que estas lesiones pueden evolucionar, es
fundamental el diagnóstico precoz de estos enfermos antes
de que se desarrollen complicaciones de la hipersecreción
hormonal (gastrina, catecolaminas, hormona paratiroidea) o
de la existencia de metástasis (carcinoma medular de tiroi-
des).
Neoplasia endocrina múltiple tipo I
(MEN-I o síndrome de Wermer)
La MEN-I es una enfermedad relacionada con una altera-
ción en el cromosoma 11, con una prevalencia estimada en-
tre el 0,02 y el 0,2 por mil habitantes. Su característica funda-
mental es su transmisión de carácter autosómico dominante,
con un alto grado de penetrancia y cierta variabilidad de ex-
presión. Típicamente los individuos afectados por este sín-
drome presentan tumores de las glándulas paratiroides, del
TABLA 16.66. Clasificación de los tumores endocrinos múltiples
de base heredofamiliar
Glándula afectada Sintomatología
MEN-I Paratiroides Hiperparatiroidismo
Páncreas Gastrinoma
Insulinoma
Hipófisis Prolactinoma
Acromegalia
MEN-II Tiroides Carcinoma medular
Médula suprarrenal Feocromocitoma
Paratiroides Hiperparatiroidismo
MEN-III Tiroides Carcinoma medular
Médula suprarrenal Feocromocitoma
Neuromas cutáneos
Alteraciones
musculosqueléticas
páncreas endocrino y de la hipófisis anterior, aunque pue-
den presentar tumores de otros órganos.
La expresión clínica de cada uno de los tres principales
componentes de la MEN-I dentro de las familias afectas es va-
riable. Así, mientras en el momento del diagnóstico el hiper-
paratiroidismo está presente en casi todos los pacientes, la
coexistencia de la afectación de las tres glándulas endocri-
nas sólo se da en un tercio de los enfermos.
La sintomatología clínica derivada de la afectación de las
glándulas endocrinas suele manifestarse entre la tercera y la
quinta décadas de la vida, aunque los programas de detec-
ción precoz pueden identificar individuos afectados por la
enfermedad, pero asintomáticos, a edades inferiores. La mor-
bilidad y la mortalidad de la MEN-I están relacionadas con
los componentes pancreáticos de la enfermedad y, especial-
mente, con los tumores secretores de gastrina (tabla 16.67).
Hiperparatiroidismo
Alrededor del 10-15% de los casos de hiperparatiroidismo
primario se presentan con afectación familiar y prácticamen-
te todos ellos son pacientes con MEN-I o MEN-II. El hiperpara-
tiroidismo se detecta en el 80-90% de los pacientes con MEN-
I, siendo en el 20-30% de los casos el responsable de la
sintomatología inicial del síndrome.
En la MEN-I el sustrato morfológico más frecuente es la hi-
perplasia de las paratiroides, aunque también es posible ha-
llar un adenoma, siendo en ocasiones difícil diferenciar am-
bos tipos de lesión. Más rara vez se ha descrito la existencia
de un carcinoma paratiroideo como responsable del cuadro
clínico.
El espectro de síntomas y signos de hiperparatiroidismo en
la MEN-I se debe a la hipersecreción de parathormona (PTH)
y, por tanto, es similar al del hiperparatiroidismo primario;
nefrolitiasis recidivante, nefrocalcinosis, osteítis fibrosa, úlce-
ra péptica y pancreatitis. Desde el punto de vista biológico,
junto al mencionado aumento de PTH, es característica la
existencia de hipercalcemia e hipofosforemia. Al igual que
en el hiperparatiroidismo esporádico, el diagnóstico se efec-
túa al detectar las alteraciones bioquímicas mencionadas,
junto con unos valores de PTH inapropiadamente elevados.
El tratamiento idóneo consiste en la extirpación quirúrgica
del tejido responsable de la hipersecreción de PTH para evi-
tar no sólo la sintomatología derivada de la hipercalcemia
sino también el riesgo que ésta representa para el desarrollo
de otros posibles tumores. En la localización preoperatoria
del tumor puede ser de utilidad la determinación de las con-
centraciones sanguíneas de PTH en muestras de sangre ob-
tenidas por cateterización venosa selectiva. Dada la alta
incidencia de afectación paratiroidea múltiple, la técnica
quirúrgica a emplear es la paratiroidectomía total. Además,
algunos autores proponen el autoinjerto de fragmentos glan-
TABLA 16.67. Causas de mortalidad en la MEN-II
Causas de muerte Porcentaje
Complicaciones ulcerosas 33
Complicaciones posgastrectomía 19
Metástasis tumorales 11
Hiperparatiroidismo 11
Tumores hipofisarios 8
Complicaciones posquirúrgicas 8
Infecciones 6
Coma hipoglucémico 3
2193
ENDOCRINOLOGÍA
dulares paratiroideos en el brazo (autotrasplante de parati-
roides).
Tumores pancreáticos
La mayoría de estos tumores secretan gastrina o insulina,
provocando los síndromes clínicos derivados de la hiperse-
creción hormonal. En raras ocasiones estos tumores pueden
secretar otras hormonas, como glucagón, somatostatina o
polipéptido pancreático, cuya traducción clínica será menos
llamativa. Una característica de los tumores pancreáticos res-
pecto a los demás componentes de la MEN-I es su potencial
riesgo de malignización, con posibilidad de invadir estructu-
ras próximas y metastatizar.
Insulinoma. Es un tumor originado en las células beta de
los islotes de Langerhans, caracterizado por la secreción in-
controlada y excesiva de insulina, que aparece en aproxima-
damente un tercio de los pacientes con síndrome de MEN-I.
El riesgo de malignización del insulinoma en la MEN-I es
aproximadamente del 25%, porcentaje superior al observado
en el insulinoma espontáneo (5-15%).
La presentación clínica de este tumor consiste en la sinto-
matología propia de la hipoglucemia. De forma típica, estos
pacientes presentan una sensación crónica de hambre, y la
detección de la hipoglucemia puede verse dificultada por
la ingesta frecuente de hidratos de carbono. En general, los
individuos afectos presentan un aumento de peso, siendo
imposible la reducción ponderal ante la aparición de la sin-
tomatología hipoglucémica. Con frecuencia las manifestacio-
nes de neuroglucopenia crónica se interpretan erróneamen-
te como alteraciones psiquiátricas, ya que estos enfermos
pueden presentar trastornos de la personalidad, deterioro
mental, conducta psicótica y hasta demencia.
El diagnóstico se efectúa al demostrar una glucemia baja
en ayunas, en presencia de una insulinemia inapropiada-
mente elevada. Una relación en ayunas insulinemia
(µU/mL)/glucemia (mg/dL) superior a 0,3 es muy sugestiva
de insulinoma. Durante el ayuno prolongado –prueba diag-
nóstica fundamental– en los pacientes con insulinoma este
cociente aumenta en lugar de descender, como sucede en
los individuos sanos. Algunos autores han sugerido que la
determinación de proinsulina pueda ser de utilidad en el
diagnóstico. La localización del tumor es importante, para lo
cual es fundamental practicar una arteriografía selectiva, ya
que el 50% de los tumores pueden presentar una vasculariza-
ción tumoral característica. La tomografía computarizada
(TC) y la ecografía suelen ofrecer pocos resultados, ya que
estos tumores son habitualmente de pequeño tamaño.
Dada la frecuente existencia de tumores múltiples, así
como de hiperplasia difusa de células beta, en general el tra-
tamiento quirúrgico de estos pacientes requiere la práctica
de una pancreatectomía subtotal. Si persiste la clínica hipo-
glucémica por la existencia de metástasis o restos pancreáti-
cos tumorales, puede intentarse el uso de fármacos hiperglu-
cemiantes, como el diazóxido o la somatostatina. En el caso
de que existan metástasis puede valorarse el uso de estrepto-
zotocina para reducir el tamaño tumoral, aunque conside-
rando los efectos secundarios de este fármaco sus posibles
beneficios serán muy limitados.
Gastrinoma. Aproximadamente el 60% de los tumores insu-
lares de los pacientes con MEN-I secretan gastrina, lo que con-
diciona la aparición de un síndrome de Zollinger-Ellison, que
constituye la principal causa de morbilidad y mortalidad en la
MEN. Por otro lado, el 60% de los pacientes a los que se diag-
nostica un síndrome de Zollinger-Ellison presentan una MEN-I.
La clínica de estos pacientes deriva de su hipergastrine-
mia, que determina una hipersecreción de ácido clorhídrico
y la aparición de úlceras pépticas en el esófago, el duodeno
distal o el yeyuno. Estos pacientes también presentan a me-
nudo diarrea y malabsorción.
El diagnóstico de gastrinoma se establece por la demostra-
ción de hipergastrinemia y de un aumento de la acidez gás-
trica. Valores de gastrinemia basal superiores a 300 pg/mL
2194
son muy sugestivos de gastrinoma, pero valores inferiores,
aunque por encima de la normalidad, obligan a practicar
estímulos con secretina o calcio intravenoso con el fin de
efectuar el diagnóstico diferencial con otras entidades que
cursan con hipergastrinemia. La valoración del quimismo
gástrico revelará un importante aumento de la secreción y
acidez gástrica basal que se modificará poco con el estímulo
con histamina.
Tras la comprobación radiológica y endoscópica de la
presencia de úlceras aisladas o múltiples, de localización atí-
pica, junto a un aumento del grosor de los pliegues gástricos,
será necesaria la localización del tumor. Para ello, la TC y,
sobre todo, la arteriografía selectiva son básicas, y no debe
olvidarse el estudio de la posible existencia de metástasis he-
páticas, ya que el gastrinoma es en ocasiones maligno.
El tratamiento médico se fundamenta en la inhibición de
la secreción ácida gástrica, mediante antagonistas de los re-
ceptores H2. Con ello se mejora la sintomatología clínica del
paciente, pero evidentemente no se cura la enfermedad.
Para ello será necesario la gastrectomía total y por supuesto,
en el caso que sea posible, la exéresis del tumor.
Otros tumores pancreáticos. En los pacientes con MEN-I
no es rara la detección de hiperglucagonemia, aunque sí es
infrecuente el hallazgo de un glucagonoma. En general los
pacientes con hiperglucagonemia tienen hipergastrinemia
y/o hiperinsulinemia. A menudo los gastrinomas y los insuli-
nomas contienen células con capacidad para secretar gluca-
gón. Por tanto, en los pacientes con estos tumores la hiper-
glucagonemia no ha de ser forzosamente debida a un
glucagonoma concomitante. Por otro lado, en algunos pa-
cientes la hiperglucagonemia se asocia a una hiperplasia de
las células alfa, sin evidencia de tumor en el páncreas.
La existencia de tumores secretantes de péptido intestinal
vasoactivo (VIP) no se ha demostrado en los pacientes con
MEN-I por el hallazgo de unos niveles plasmáticos o intratumo-
rales de VIP elevados. No obstante, uno de los casos comuni-
cados por VERMER y MORRISON al describir el síndrome que lleva
su nombre (diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria), te-
nía un tumor hipofisario junto a un tumor pancreático. Este y
otros casos aislados pueden sugerir la coexistencia excepcio-
nal de tumores productores de VIP en pacientes con MEN-I.
El tratamiento de estos tumores es evidentemente quirúr-
gico. Cabe plantear su enucleación si se trata de un tumor
único, o una pancreatectomía subtotal en el caso de ser un
tumor múltiple. En los casos inoperables puede intentarse el
uso de estreptomicina, aunque los resultados son pobres.
Tumores hipofisarios
La incidencia de adenomas hipofisarios en pacientes con
MEN-I oscila entre el 50 y el 60% según las series estudiadas,
siendo la variedad histológica más común el adenoma cro-
mófobo no funcionante.
La clínica de estos tumores dependerá de su volumen y de
la posible afectación del eje hipotálamo-hipofisario que ge-
neren. Junto a este tipo de adenomas, un notable número de
tumores hipofisarios se asocia a hiperproducción hormonal,
de la cual dependerá su sintomatología clínica. Los prolacti-
nomas son los adenomas hipofisarios secretantes más fre-
cuentes en los pacientes con MEN-I, seguidos por los tumores
secretores de hormona de crecimiento. La detección de tu-
mores que segregan ACTH es muy rara.
La sintomatología clínica propia de los tumores hipofisa-
rios consiste en cefalea y alteraciones visuales, aunque a me-
nudo son asintomáticos. El diagnóstico del tumor se basa en
la demostración radiológica de un aumento de tamaño de la
silla turca y/o evidencia tumoral en la TC, junto a la compro-
bación de un aumento de los niveles sanguíneos de prolacti-
na, hormona de crecimiento o ACTH, detectada por radio-
inmunoanálisis. En algunos casos puede observarse una
alteración en la campimetría.
El abordaje terapéutico de los tumores hipofisarios en pa-
cientes con MEN-I es similar al de los que presentan tumores

hipofisarios fuera del contexto de una MEN. En el caso de
tratarse de tumores secretantes de hormona de crecimiento
o ACTH es obligada la adenomectomía, por vía transesfenoi-
dal si es posible, seguida de radioterapia en caso de persis-
tencia de restos tumorales. Los macroadenomas (tumores de
diámetro superior a 10 mm) no secretantes o los que segre-
gan prolactina deben tratarse quirúrgicamente, siendo una
opción el uso de bromocriptina en el caso de tumores sensi-
bles a este fármaco. En los microadenomas secretores de
prolactina (menos de 10 mm de diámetro) no puede genera-
lizarse el tratamiento, ya que puede ser válido tanto la ade-
nomectomía transesfenoidal, como el tratamiento con bro-
mocriptina o el seguimiento sin tratamiento específico. En
todos los casos en los que se efectúe la extirpación quirúrgi-
ca del tumor será obligada la valoración postoperatoria de
los posibles déficit hormonales provocados, para su adecua-
do tratamiento con hormonoterapia sustitutiva.
Otras asociaciones
La hiperplasia o los adenomas de la corteza suprarrenal,
muy rara vez asociada a hiperproducción de glucocorticoi-
des mineralcorticoides, se presenta aproximadamente en el
25-40% de los pacientes con MEN-I. Sin embargo, no está cla-
ro que la afectación suprarrenal en estos pacientes sea una
consecuencia de la MEN, ya que los adenomas suprarrenales
se detectan en el 10-30% de los estudios necrópsicos.
Otros tumores, como el carcinoide, de localización intesti-
nal o bronquial, o no endocrinos, como lipomas, pólipos gas-
trointestinales y adenomas renales, se han descrito de forma
esporádica en pacientes con MEN-I, aunque su asociación
con esta enfermedad probablemente sea fortuita.
Estudios familiares
La detección precoz de los pacientes con MEN-I es un
punto fundamental en el tratamiento de la enfermedad ya
que permite reducir su morbilidad y mortalidad.
El estudio familiar es obligado en los pacientes de primer
grado, debiéndose valorar la posibilidad de extenderlo a los
de segundo grado. Este estudio ha de incluir una historia clí-
nica dirigida, junto a la determinación de la calcemia, de la
glucemia en ayunas y de la prolactina, así como la práctica
de una radiografía en silla turca. Periódicamente hay que re-
petir este estudio, cuya frecuencia, según algunos autores,
debe ser bianual, desde los 15 a los 65 años.
Neoplasia endocrina múltiple tipo II
(MEN-II o MEN-IIa o síndrome
de Sipple)
En las últimas tres décadas se ha definido el segundo sín-
drome clínico formado por múltiples tumores de glándulas
endocrinas. La incidencia de este síndrome, de base heredo-
familiar autosómica dominante, ligado a un locus próximo a
la región centromérica del cromosoma 10, es de 1/25.000 in-
dividuos, y se caracteriza por la coexistencia de carcinoma
medular de tiroides, el tumor característico de la MEN-II, feo-
cromocitoma e hiperparatiroidismo.
Por lo general, el diagnóstico de carcinoma medular de ti-
roides antecede al de feocromocitoma, aunque de forma
relativamente temprana puede detectarse una hiperproduc-
ción de catecolaminas. En algunas familias el feocromocito-
ma es el tumor clínicamente más activo, pero en más del
60% de los pacientes con un carcinoma medular de tiroides
y un feocromocitoma bien demostrados, este último es silen-
te. Ambos tumores son los principales responsables de la
mortalidad causada por la MEN-II.
TUMORES ENDOCRINOS MÚLTIPLES DE BASE HEREDOFAMILIAR
Carcinoma medular de tiroides
Es el resultado de la transformación neoplásica de las cé-
lulas C del tiroides, productoras de calcitonina. Constituye
aproximadamente el 10% de las neoplasias de tiroides, y su
presentación es espontánea en el 80-90% de los casos y fami-
liar en el 10-20% restante. Aunque en la forma familiar de pre-
sentación suele asociarse a las alteraciones endocrinas co-
mentadas que constituyen la MEN-II, también se ha descrito
su aparición familiar aislada.
Su manifestación clínica está precedida por una progresi-
va transformación de las células C tiroideas normales, que
antes de llegar a ser neoplásicas pasan por una fase de hiper-
trofia y otra posterior de hiperplasia, siendo frecuente que el
estudio histológico revele la coexistencia de diversas formas
anatomopatológicas.
Cuando no se diagnostica precozmente y progresa a esta-
dios clínicos más avanzados puede manifestarse por su creci-
miento local, por los síntomas derivados de sus metástasis a
distancia y por los productos secretados por el tumor. Desde
el punto de vista semiológico es indistinguible de otros nódu-
los tiroideos gammagráficamente fríos pudiendo, según su ta-
maño, producir sintomatología compresiva local.
La metastatización del tumor a los ganglios regionales pue-
de ser temprana y presentarse en tumores de sólo milímetros
de diámetro. No obstante, cuanto mayor es el nódulo tiroi-
deo más frecuente es la existencia de metástasis a distancia
(ganglios mediastínicos, hígado, pulmón, tráquea, glándulas
suprarrenales, esófago, hueso) de las cuales dependerá, en
general, la mortalidad relacionada con este tumor. La agresi-
vidad del tumor y su capacidad para metastatizar son muy
variables de un paciente a otro.
Produce una variedad de sustancias biológicamente acti-
vas y enzimas (calcitonina, serotonina, prostaglandinas, his-
tamina, VIP, ACTH) entre las cuales la más importante es la
calcitonina. A ella, y en menor medida a la serotonina y a las
prostaglandinas, se debe la diarrea, que presentan el 30% de
los pacientes con carcinoma medular de tiroides, y que cons-
tituye un dato clínico importante para el diagnóstico de la
enfermedad.
La posibilidad de determinar la calcitonina por radioinmu-
noanálisis ha cambiado notablemente la capacidad de diag-
nosticar y de controlar a los pacientes con carcinoma medu-
lar de tiroides. Los niveles plasmáticos basales de calcitonina
en general se hallan elevados en todos los pacientes con tu-
moraciones tiroideas palpables, siendo normales o elevados
en los que presentan tumoraciones no palpables. En ambos
casos los niveles basales de este marcador tumoral aumen-
tan tras estímulos provocadores.
La detección y el tratamiento tempranos tienen un profun-
do impacto en su evolución clínica, ya que una tiroidecto-
mía total puede ser curativa si el carcinoma está circunscrito
a la glándula tiroides. Su diagnóstico requiere la detección
de unos niveles plasmáticos de calcitonina basales elevados
o de una respuesta exagerada ante el estímulo intravenoso
con calcio, pentagastrina o ambos combinados.
El tratamiento implica la tiroidectomía total, dada la carac-
terística multifocal del tumor en el 80-90% de los casos. Dada
la rapidez con que el tumor metastatiza en los ganglios linfáti-
cos, es obligada la práctica de un vaciamiento ganglionar aso-
ciado. La monitorización periódica de los niveles plasmáticos
de calcitonina es fundamental para determinar el grado de cu-
ración de la enfermedad. En el caso de que aparezcan recidi-
vas tumorales en el cuello es obligada una nueva resección
del tumor. Los tratamientos con radioyodo, radioterapia o qui-
mioterapia no se han mostrado eficaces en el tratamiento del
carcinoma medular de tiroides o de las metástasis que origina.
Feocromocitoma
Aproximadamente el 5% de los casos de feocromocitoma
son familiares, y alrededor del 20% de éstos se asocian a car-
cinoma medular de tiroides. El feocromocitoma aparece casi
2195
ENDOCRINOLOGÍA
en el 50% de los pacientes con MEN-II, y su incidencia se in-
crementa al aumentar la edad de los pacientes. Su localiza-
ción extrasuprarrenal es poco frecuente y su malignidad es
más rara cuando aparece de forma espontánea.
Los síntomas y signos debidos a la hiperproducción de ca-
tecolaminas pueden ser clínicamente importantes o pasar
inadvertidos, a pesar de lo cual este tumor es, probablemen-
te, el que determina mayor morbilidad y mortalidad en los
pacientes con MEN-II.
El diagnóstico de feocromocitoma se basa en la determi-
nación plasmática y urinaria de las catecolaminas y de sus
metabolitos, de manera seriada ya que estas anomalías bio-
químicas pueden ser intermitentes. La TC es fundamental
para localizar el tumor, aunque su diámetro sea inferior a 1 cm.
En este sentido puede ser útil la práctica de una gammagra-
fía con 131I-metayodobencilguanidina, una sustancia que se-
lectivamente se localiza en la médula suprarrenal.
El tratamiento recomendado para el feocromocitoma en
los pacientes con MEN-II es la suprarrenalectomía bilateral,
incluso en el caso de que el tumor se haya demostrado sólo
en una glándula, ya que es muy probable la presencia de un
tumor o una hiperplasia suprarrenal bilateral.
Hiperparatiroidismo
La hiperplasia paratiroidea es frecuente en los pacientes
con MEN-II, pero su importancia clínica es escasa ya que en
la mayoría de los casos existe normocalcemia. Se ha sugeri-
do que su aparición sería una respuesta compensadora al
efecto hipocalcemiante de la calcitonina secretada por el
carcinoma medular de tiroides.
El tratamiento del hiperparatiroidismo en los pacientes
con MEN-II es conservador, tanto en los casos normocalcémi-
cos como en los hipercalcémicos. En el momento de la tiroi-
dectomía por el carcinoma medular de tiroides sólo debe
efectuarse la exéresis de las glándulas paratiroides que estén
aumentadas de tamaño, y se recomienda una paratiroidecto-
mía subtotal en el caso de que las cuatro glándulas estén
aumentadas de tamaño.
Estudio familiar
Dada la elevada frecuencia de metastatización del carci-
noma medular de tiroides, es muy importante su detección y
tratamiento antes de que ello ocurra. Por lo tanto, es necesa-
rio el estudio de los familiares con riesgo mediante la deter-
minación de los valores plasmáticos de calcitonina tras el
estímulo con calcio y/o pentagastrina. Además, en cada estu-
dio debe valorarse la posible existencia de un feocromocito-
ma, mediante la determinación de los niveles urinarios de
catecolaminas, ácido vanililmandélico o metanefrinas, y la
de un hiperparatiroidismo mediante la calcemia. El estudio
se efectuará anualmente, en caso de ser negativo, desde los
5 a los 50 años. Recientemente, en un estudio efectuado en
130 miembros de 11 familias con riesgo de MEN-II, en el que
se analizó el polimorfismo de fragmentos de DNA mediante
enzimas de restricción, se pudo identificar a los portadores
del gen de este tipo de cáncer. Esto abre una nueva posibili-
dad diagnóstica y plantea la posibilidad de efectuar sólo los
estudios hormonales a los pacientes que presenten un riesgo
elevado, tras una investigación inicial del DNA.
Neoplasia endocrina múltiple tipo III
(MEN-III o MEN-IIb)
La asociación de carcinoma medular de tiroides, feocro-
mocitoma y neuromas mucosos, alteraciones fundamentales
de la MEN-III, fue descrita por WILLIAMS y POLLOCK en 1966.
Posteriormente se terminó de perfilar el cuadro al detallarse
2196
las dismorfias características de estos pacientes. Se ha de-
mostrado que esta enfermedad, al igual que la MEN-II, tam-
bién tiene un origen en una alteración del cromosoma 10.
Neuromas mucosos
Los neuromas mucosos o submucosos que presentan estos
pacientes suelen localizarse en los labios y en el tercio distal
de la lengua, aunque pueden afectar todos los elementos del
tracto gastrointestinal y los párpados. Las lesiones de la cavi-
dad oral son las primeras en aparecer. En general están pre-
sentes en la primera década de la vida y, en muchos casos,
en el momento del nacimiento.
La sintomatología clínica depende de la localización del
tumor. El síntoma más frecuente de los neuromas gastrointes-
tinales es el estreñimiento, en tanto que la disfagia y los vómi-
tos, por afectación esofágica y gástrica, son menos comunes.
El diagnóstico se basa en la observación directa de los
neuromas de la cavidad oral y los párpados y en el estudio
radiológico del tracto gastrointestinal para identificar su pre-
sencia en esta localización.
Alteraciones musculosqueléticas
Los pacientes portadores de un síndrome de MEN-III pre-
sentan, de forma característica, un hábito marfanoide. Tie-
nen poco desarrollo muscular, una disminución del segmen-
to superior del cuerpo (pubis-vértex) respecto al inferior
(pubis-suelo), con aracnodactilia, hiperlaxitud articular, ci-
foscoliosis, extremidades largas y finas, pie cavo y pectus ex-
cavatum, como principales dismorfias. A diferencia del sín-
drome de Marfan, los pacientes con MEN-III no presentan
subluxación del cristalino, ni alteraciones cardiovasculares.
Carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma
El carcinoma medular de tiroides asociado a MEN-III apa-
rece en la infancia y la adolescencia, y su virulencia es mu-
cho mayor que cuando acompaña a la MEN-II. Así, en el mo-
mento del diagnóstico, el 75% de los pacientes presentan
metástasis en los ganglios regionales.
El diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento del carcino-
ma medular de tiroides en la MEN-III son los mismos que en
la MEN-II.
El feocromocitoma en la MEN-III tiene la misma frecuencia
de aparición que en la MEN-II, pero su mortalidad es menor
que en ésta, fundamentalmente por la especial agresividad
del carcinoma medular de tiroides, el principal responsable
de la mortalidad de la MEN-III.
Estudios familiares
El programa de estudio familiar es similar al de la MEN-II,
aunque en razón de la aparición tan temprana del carcino-
ma medular de tiroides es recomendable su inicio al año de
edad. En los individuos adultos sólo deben estudiarse los
que presentan neuromas mucosos, ya que la existencia de
carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma no se ha
descrito en familiares de pacientes con MEN-III, en ausencia
de esta anomalía. En la tabla 16.68 se resumen los estudios
familiares aconsejados en la MEN de base heredofamiliar.
Patogenia de los tumores endocrinos múltiples
de base heredofamiliar
Desde que WERNER en 1954 relacionara la patogenia de los
tumores endocrinos múltiples con una alteración genética,
presente en todas las células del organismo pero que sólo se
manifestaría en las glándulas endocrinas, se han postulado
diversas teorías sin que ninguna de ellas responda satisfacto-
riamente a todos los tipos de MEN.

TABLA 16.68. Neoplasias endocrinas múltiples. Seguimiento
en familiares
MEN-I MEN-II MEN-III
Período de 15-65 5-50 A partir
estudio (años de 1
de edad)
Frecuencia 1-2 1 1
(años)
Estudio Calcemia Calcitonina Igual a la
Glucemia (postestímulo) MEN-II
Prolactina Catecolaminas
Radiografía de en orina
la silla turca Calcemia
Teoría de nesidioblastosis. Es una de las primeras que se
propuso y, según ella, el defecto genético de los familiares
con MEN estaría circunscrito a las células pancreáticas, sien-
do la hipersecreción de insulina, glucagón y/o gastrina la
que estimularía los cambios en las otras glándulas endocri-
nas. La capacidad potencial de los tumores pancreáticos
para sintetizar diferentes hormonas es compatible con esta
hipótesis, pero la existencia de tumores hipofisarios y parati-
roideos en ausencia de lesiones pancreáticas no sustenta
esta teoría.
Teoría APUD. Se ha sugerido que las células con capaci-
dad para captar y descarboxilar precursores de aminas (célu-
las APUD) pueden tener un origen embrionario común en la
cresta neural. En este sentido se ha sugerido que las MEN po-
drían deberse a una anomalía de las células APUD. Con
todo, el concepto de células APUD ha sido modificado en
virtud de conocimientos más recientes. El término de sistema
neuroendocrino se refiere a un conjunto de células, no todas
derivadas de la cresta neural. Se trata de una gran variedad
de células endocrinas epiteliales diseminadas por diferentes
tejidos de origen tanto endodérmico como ectodérmico que
comparten con los nervios algunos marcadores histoquími-
cos. Dicho sistema neuroendocrino se subdivide en el difuso
(intestino, páncreas, pulmón, células C del tiroides, piel, apa-
rato urogenital) y glandular (médula suprarrenal, hipófisis,
paraganglios). En conclusión, un defecto en células de ori-
gen embrionario común ya no puede sostenerse, pues pese
al calificativo neuroendocrino, las células tienen origen di-
verso, no sólo a partir de la cresta neural.
Teoría de la doble mutación. Recientemente, KNUDSON ha
propuesto que la aparición de las MEN obedece a dos he-
Síndromes poliendocrinos de tipo autoinmune
R. Gomis de Barbarà
Las enfermedades endocrinas de naturaleza autoinmune
pueden presentarse como entidades clínicas aisladas o aso-
ciadas a otras enfermedades endocrinas de naturaleza au-
toinmune. La primera poliendocrinopatía autoinmune fue
descrita, en 1926, por SCHMIDT, quien relató la asociación de
hipotiroidismo y enfermedad de Addison como consecuen-
cia del estudio anatomopatológico del tejido tiroideo y de la
glándula suprarrenal de 2 pacientes fallecidos por insuficien-
cia suprarrenal aguda en los cuales observó un patrón co-
mún de infiltración linfocitaria. Aunque CARPENTER en 1964
relató la frecuente asociación del síndrome de Schmidt con
la diabetes mellitus, no fue hasta 1980 cuando NEUFELD intro-
dujo el término de síndrome poliglandular autoinmune para
describir la asociación de insuficiencia suprarrenal primaria,
tiroidopatía autoinmune y candidiasis crónica cutaneomuco-
SÍNDROMES POLIENDOCRINOS DE TIPO AUTOINMUNE
chos patogénicos. El primero de ellos es una mutación here-
dada que afecta todas las células del organismo y las vuelve
susceptibles a convertirse en neoplásicas. Esta transforma-
ción, sin embargo, es insuficiente en sí misma para el desa-
rrollo de la neoplasia, siendo necesario un segundo cambio.
Éste puede ser una segunda mutación que afecte al alelo co-
rrespondiente y provoque una transformación neoplásica de
los tejidos para los cuales el gen mutado es crítico. Esta teo-
ría explicaría satisfactoriamente que la aparición de los tu-
mores en las MEN ocurra a una edad más temprana que
cuando aparecen en forma espontánea. Para que se desarro-
lle un tumor en un individuo portador congénito de una mu-
tación genética sólo se requiere una mutación adicional.
Para que el mismo tumor aparezca de forma esporádica tie-
nen que producirse en la misma célula somática dos altera-
ciones poco frecuentes, con lo que lógicamente la aparición
del tumor será más tardía.
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sa. De esta forma quedaban definidos dos síndromes poli-
glandulares autoinmunes (tabla 16.69). El tipo I asociaba en-
fermedad de Addison con hipoparatiroidismo, y el tipo II, in-
suficiencia suprarrenal con enfermedad tiroidea autoinmune
y diabetes mellitus tipo I. Sin embargo, atendiendo a una pa-
togenia similar (la lesión autoinmune), el síndrome polien-
docrino autoinmune incluye también otras asociaciones me-
nos frecuentes, como el fallo gonadal primario (ovario o
testículo), la insuficiencia hipofisaria y enfermedades ya in-
cluidas en el síndrome, la enfermedad de Addison, la tiroido-
patía autoinmune y la diabetes mellitus tipo I. Estas asocia-
ciones pueden también incluir otras enfermedades de
naturaleza autoinmune no endocrinas, como anemia perni-
ciosa, vitíligo, alopecia, candidiasis cutaneomucosa, hepati-
tis crónica activa y malabsorción.
2197
ENDOCRINOLOGÍA
TABLA 16.69. Síndromes poliglandulares autoinmunes
Tipo I
Enfermedad de Addison
Hipoparatiroidismo
Tipo II
Insuficiencia suprarrenal
Enfermedad de Graves-Basedow
Tiroiditis autoinmune
Diabetes mellitus tipo I
TABLA 16.70. Criterios de enfermedad endocrina autoinmune
Presencia de autoanticuerpos circulantes frente al tejido
hormonal o al producto de secreción
Infiltración mononuclear en el tejido endocrino o en el órgano
diana
Posible transferencia pasiva de la enfermedad, en animales
de experimentación, a través de células linfoides o suero
Concepto. El síndrome poliendocrino autoinmune corres-
ponde, pues, a la asociación de distintas endocrinopatías
causadas por la acción de los autoanticuerpos o los linfoci-
tos T activados frente a diversas proteínas de las células de
las glándulas endocrinas (diabetes mellitus tipo I) o de los
órganos diana, estimulando (enfermedad de Graves-Base-
dow) o bloqueando (hipotiroidismo) la función hormonal.
La enfermedad endocrina autoinmune es la causa más co-
mún de infiltración linfocitaria inicial con destrucción pro-
gresiva y, a menudo, lenta de la glándula y finalmente insufi-
ciencia hormonal por necrosis celular. Ello introduce el
concepto de que la poliendocrinopatía autoinmune no pre-
supone siempre la manifestación clínica de cada una de las
enfermedades del síndrome. Es decir, existe un período pre-
clínico con presencia de anticuerpos circulantes frente a la
célula diana, sin destrucción glandular total, lo que permite
el diagnóstico de un posible síndrome poliglandular aun
cuando sólo se haya manifestado una de las enfermedades
endocrinas.
La importancia de la detección de autoanticuerpos en fa-
ses en las que aún no existe una endocrinopatía manifiesta
reside en la posibilidad de establecer un diagnóstico precoz
del síndrome poliendocrino. La prevalencia de estos anti-
cuerpos es variable. Algunos de ellos se hallan presentes en
el suero de pacientes que nunca llegarán a manifestar clíni-
camente el síndrome pluriglandular. Esto se debe a que la
destrucción tisular de la glándula endocrina es en algunas
afecciones un proceso de evolución lenta.
Etiología. La poliendocrinopatía autoinmune es consecuen-
cia de la pérdida de inmunotolerancia frente a las propias
proteínas antigénicas. La razón por la cual en un momento
determinado del período de la vida se pierde la inmunotole-
rancia no es bien conocida, pero algunas hipótesis sugieren
como posibles causas la pérdida de la capacidad de supre-
sión de las clonas autorreactivas, la liberación de antígenos
habitualmente no accesibles al sistema autoinmune o la
reacción cruzada entre autoantígenos y antígenos extraños
al organismo.
En la tabla 16.70 se resumen los criterios de enfermedad
autoinmune aplicables al síndrome poliendocrino. Según la
etiología autoinmune, existe una secuencia de fenómenos
que se describen a continuación.
El primer peldaño de la respuesta autoinmune consiste en
la apropiación y la reelaboración de un antígeno por la célu-
la presentadora de antígenos, generalmente los macrófagos.
Este antígeno “reelaborado” es presentado en la superficie
del macrófago del brazo de una molécula de clase II del sis-
tema mayor de histocompatibilidad y, de esta forma, es reco-
nocido por los linfocitos T colaboradores. La activación de
los macrófagos y su interacción con los linfocitos T colabora-
2198
dores favorece la liberación de citocinas y la activación de
los linfocitos T citotóxicos y los B, capaces de producir an-
ticuerpos específicos, con lo cual se amplifica la respuesta
autoinmune inicial.
Por una parte, las inmunoglobulinas específicas (IgG) pro-
ducidas por los linfocitos B son capaces de activar o inhibir
la secreción endocrina o de minimizar o bloquear su acción
sobre el tejido diana de la función hormonal. Por otra parte,
la activación de los linfocitos T y la participación de los ma-
crófagos son los responsables directos del proceso de des-
trucción de la glándula endocrina. Sin embargo, no existe
acuerdo unánime al respecto. Para algunos autores, la espe-
cial sensibilidad de las células endocrinas a algunas citoci-
nas, como la interleucina 1, podría ser la causa fundamental
de su destrucción en la enfermedad endocrina de naturaleza
autoinmune. Sin embargo, para otros, la célula presentadora
de antígeno no sería el macrófago sino la propia célula endo-
crina. Así, un estímulo determinado mediado por citocinas
podría favorecer la presentación del antígeno junto a las glu-
coproteínas de clase II. Sólo en el caso de que se produjera
la doble presentación, autoantígeno y expresión anómala
de la clase II, se desencadenaría el proceso autoinmune. Sin
embargo, en los síndromes poliendocrinos autoinmunes se-
ría razonable considerar la existencia de diversos autoantíge-
nos implicados en el proceso de autoagresión inmune espe-
cífica. Existen pruebas de que un factor predisponente lo
favorecería, ligado al sistema mayor de histocompatibilidad.
Se ha observado una mayor frecuencia de endocrinopatía
autoinmune en relación con distintos haplotipos. Fundamen-
talmente la especificidad residiría en el sistema que codifica
la clase II (DR, DQ). Recientes trabajos de NOTKINS han de-
mostrado la posibilidad de que algunos autoanticuerpos
sean capaces de reaccionar con antígenos de distintas glán-
dulas. Ello podría deberse a la existencia de un epítopo co-
mún presente en distintas células endocrinas o de una se-
cuencia antigénica constante en las distintas moléculas
expresadas en la membrana plasmática de las células endo-
crinas, capaz de provocar el desencadenamiento de la res-
puesta autoinmune.
Cuadro clínico y diagnóstico. La presentación clínica de
los síndromes poliendocrinos autoinmunes suele ocurrir en
etapas. Habitualmente se manifiesta una enfermedad endo-
crina de etiología autoinmune y, al cabo de meses o años, se
suceden otras, con las que se establece asociación. Además,
en algunos casos, la primera asociación se establece con
otras enfermedades autoinmunes no endocrinas (vitíligo).
Sin embargo, frente a la manifestación clínica de una en-
fermedad endocrina autoinmune debe sospecharse un sín-
drome poliendocrino. La frecuencia de éste puede ser hasta
del 50% en pacientes afectos de enfermedad de Addison.
Por lo común, en pacientes jóvenes el diagnóstico de dia-
betes mellitus precede al de la enfermedad de Addison,
mientras que la tiroidopatía autoinmune puede precederla o
sucederla.
Por todo ello, debe efectuarse una anamnesis cuidadosa
de otras enfermedades endocrinas autoinmunes, con el obje-
to de establecer el diagnóstico en las fases iniciales de la en-
fermedad, cuando aún el déficit hormonal no es absoluto y
la clínica es insidiosa y no manifiesta. Sin embargo, los mar-
cadores más precoces del síndrome poliendocrino son
actualmente los anticuerpos frente al tejido endocrino (anti-
cuerpos antiislote pancreático, antimicrosómicos, antisupra-
renales) o al producto de secreción y/o las proteínas trans-
portadoras (insulina, tiroglobulina) y las determinaciones
hormonales, que en las fases asintomáticas previas a la ex-
presión clínica de la endocrinopatía múltiple deben practi-
carse no sólo en condiciones basales sino tras el estímulo del
factor liberador hormonal. En muchas ocasiones la secre-
ción basal es normal, pero pueden hallarse respuestas aboli-
das o escasas frente al estímulo.
La presencia de los autoanticuerpos no es siempre sinóni-
mo de enfermedad o de predicción de que ésta vaya a pro-
 MANIFESTACIONES HUMORALES DE NEOPLASIAS NO ENDOCRINAS. ENDOCRINOPATÍAS PARANEOPLÁSICAS.
ducirse en un espacio de tiempo. Algunos autoanticuerpos
son fluctuantes y su presencia es temporal, lo cual sugiere un
proceso de agresión inmune autolimitado. Por otra parte, al-
gunas enfermedades autoinmunes cursan en brotes, es decir,
con períodos de actividad autoagresiva y otros silentes, lo
cual puede coincidir con la presencia o no de anticuerpos
en el suero. Es posible, por tanto, que en el estado preclínico
no exista una pérdida lineal de masa celular sino pérdidas
parciales sin expresión clínica, que se manifestarían con la
presencia o la ausencia de autoanticuerpos circulantes.
Por ello, la detección de anticuerpos requiere un estudio
hormonal para establecer el diagnóstico de certeza de enfer-
medad endocrina autoinmune en estadio preclínico. El mé-
dico debe manejarse con extrema prudencia. Por una parte,
no debe pasarse por alto el diagnóstico de síndrome polien-
docrino autoinmune, ya que su detección temprana permite
un tratamiento sustitutivo en las fases en las cuales aún no se
han establecido alteraciones importantes en la homeostasia
hormonal, metabólica e hidroelectrolítica. Por otra parte, no
debe transmitirse al paciente un diagnóstico precipitado de
síndrome poliendocrino, dado que la detección de anticuer-
pos circulantes no es aún, en muchas enfermedades endocri-
nas autoinmunes, un marcador fiable de posible enferme-
dad.
Una conducta adecuada, sin embargo, requiere un control
regular de los marcadores hormonales (prueba basal y estí-
mulo) e inmunológicos (anticuerpos circulantes) en los pa-
cientes afectos de una endocrinopatía autoinmune, con el
objeto de diagnosticar precozmente la enfermedad poliendo-
crina.
No debe olvidarse que, a pesar de la pérdida de masa ce-
lular en las enfermedades autoinmunes suele ser un proceso
de evolución lenta, en las personas jóvenes un factor externo
(procesos infecciosos) puede desencadenar una de las en-
fermedades asociadas de forma brusca (diabetes mellitus
tipo I, enfermedad de Addison, enfermedad de Graves-Base-
dow).
Manifestaciones humorales de neoplasias no endocrinas.
Endocrinopatías paraneoplásicas. Síndromes de
secreción inadecuada de hormonas por tumores
F. Sánchez Franco
Introducción
Considerando que el genoma es constante en todas las cé-
lulas del ser humano, la expresión específica de determina-
dos genes en ciertas células –expresión específica de tejidos–
es el fenómeno denominado diferenciación celular, el cual se
acompaña de características citológicas específicas o fenoti-
po. Por tanto, la producción ectópica de hormonas se define
como la expresión y secreción de hormonas por células o teji-
dos que no las expresan o secretan en condiciones normales
o lo hacen en cantidades mínimas y sin significación funcio-
nal. Así ocurre con la expresión aumentada y secreción de
ACTH por tumores pulmonares de células pequeñas, por car-
cinomas medulares de tiroides, timomas, tumores insulares
pancreáticos, etc.
Las técnicas de inmunohistoquímica o de hibridación in
situ, que identifican el péptido o proteína y su mRNA, respec-
tivamente, han permitido identificar el tipo celular individual
que expresa el gen correspondiente. Se ha establecido que
SÍNDROMES DE SECRECIÓN INADECUADA DE HORMONAS POR TUMORES
Tratamiento. El tratamiento actual del síndrome poliendo-
crino autoinmune es sustitutivo, de cada una de las enferme-
dades que lo forman, con hormona exógena, como se ha
descrito en apartados anteriores. El diagnóstico precoz de al-
gunas de las enfermedades, antes de que se hayan manifesta-
do clínicamente, también requiere, en opinión de la mayoría
de los autores, tratamiento sustitutivo parcial con dosis infe-
riores a las prescritas habitualmente en el tratamiento de la
enfermedad, suficientes para normalizar los parámetros hor-
monales y metabólicos. Sin embargo, cabría considerar en
los próximos años la existencia en esta fase clínica de un tra-
tamiento específico con anticuerpos monoclonales o inmu-
nodepresores de baja toxicidad.
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hay subpoblaciones de células, dentro del tejido tumoral,
que expresan y secretan una o más hormonas peptídicas.
Con estas técnicas modernas se ha confirmado que las hor-
monas peptídicas se expresan normalmente en células dife-
renciadas de muchas más localizaciones que las descritas
inicialmente. Así, la ACTH se expresa en células de la muco-
sa del tracto gastrointestinal, en cerebro, en tejido pulmonar,
testicular, etc. De igual forma, la arginina vasopresina (ADH)
se expresa en el tracto gastrointestinal (SÁNCHEZ FRANCO et al,
1986) y en otros muchos tejidos distintos del sistema hipotá-
lamo-hipofisario.
Actualmente, el concepto de síndrome de secreción ina-
decuada se aplica al hecho cuantitativo consistente en que
células de un tumor no endocrino sobreexpresen, almace-
nen y secreten una o varias hormonas. Aunque el término
secreción ectópica se sigue empleando, es conceptual-
mente más preciso el de secreción inadecuada. En térmi-
nos moleculares, ello corresponde al aumento de trans-
cripción de uno o varios genes y la potenciación del
sistema de maduración postranscripcional (traducción,
2199
ENDOCRINOLOGÍA

una neoplasia puede presentar en un momento el síndrome

TABLA 16.71. Hormonas relacionadas con mayor frecuencia clínico de secreción inapropiada de ADH, y en otra fase evo-
con secreción inapropiada por tumores lutiva, una hipersecreción de ACTH.
Expresión Expresión En algunos tumores se sobreexpresan péptidos y hormonas
Tipo de tumor que no son secretables o que, si se secretan, no se traducen
normal inadecuada
por ningún síndrome clínico. Estos péptidos pueden estar im-
Cáncer de pulmón Ninguna ACTH y fragmentos
de células pequeñas de POMC,
plicados en el crecimiento o en acciones biológicas sobre
calcitonina, las propias células tumorales, actuando como factores de
vasopresina crecimiento con acción paracrina (acciones sobre las células
vecinas por paso directo o por ligazón a receptor específico),
Carcinoma medular Calcitonina ACTH, somatostatina
de tiroides
autocrina (acción reguladora sobre la propia célula que ex-
presa esta señal) o yuxtacrina (acción del dominio extracelu-
Tumor de células Insulina ACTH, GHRH, VIP lar de un péptido o proteína no secretada sobre una célula
de islote pancreático Glucagón vasopresina, LH, FSH, próxima). Así, en el cáncer de pulmón de células pequeñas
PP β-HCG se ha encontrado sobreexpresión de bombesina, péptido
Somatostatina
con probable acción mitotrófica sobre células del propio tu-
Tumor carcinoide Ninguna ACTH, GHRH, CRF mor (CUTTITTA et al, 1985).
(pulmón, intestino)
Feocromocitoma Catecolaminas ACTH, calcitonina, VIP,
lactógeno Síndrome de secreción ectópica o inapropiada
placentario de ACTH (síndrome de Cushing ectópico)
Carcinoma de mama Ninguna PTH, calcitonina, LH,
FSH El síndrome clínico caracterizado por la secreción elevada
Timoma Ninguna ACTH y fragmentos de cortisol en relación con tumores malignos fue el primero
de POMC que se descubrió y es el más frecuente de los síndromes de
secreción inadecuada de hormonas por tumores. Posterior-
Carcinoma de Ninguna PTH, renina, prolactina,
células renales eritropoyetina
mente, se confirmó que se debía a la secreción “ectópica” de
ACTH. Más tarde se comprobó que era ACTH 1-39 y fragmen-
Coriocarcinoma Ninguna TSH, β-HCG, LH, FSH tos de una molécula precursora común, la proopiomela-
Hepatoma, Ninguna PTH, lactógeno nocortina (POMC), que contiene en su estructura primaria
hepatoblastoma placentario, fragmentos como β-lipotropina (β-LPH), alfa, beta y gamma
LH, FSH, β-HCG, endorfinas, metionina-encefalina y hormona melanocitosti-
eritropoyetina mulante (MSH) alfa, beta y gamma.
Mesoteliomas, Ninguna IGF-II La razón de la mayor frecuencia podría ser que la
tumores POMC se expresa normalmente en los tejidos normales en
mesenquimales los que, al aparecer tumores, se sobreexpresa y puede lle-
gar a producir el síndrome clínico. Nosotros hemos encon-
ACTH: hormona adrenocorticotropa; CRF: hormona liberadora de ACTH; FSH: trado ACTH inmunorreactiva, con un antisuero policlonal,
hormona foliculostimulante; GHRH: hormona liberadora de hormona de creci-
miento; HCG: gonadotropina coriónica humana; IGF: factor de crecimiento si-
en todos los extractos de tiroides humano y en todos los
milar a la insulina; LH: hormona luteinizante; POMC: proopiomelanocortina; de carcinoma medular familiar de tiroides de 12 pacientes
PTH: hormona paratiroidea; TSH: hormona tirostimulante; VIP: péptido intesti- estudiados, así como en 10 cánceres de pulmón de distin-
nal vasoactivo. ta naturaleza y en extractos de células procedentes de la-
vado bronquial de pacientes con diversas afecciones
bronquiales de tipo inflamatorio. Al caracterizar formas
proteólisis, empaquetamiento en gránulos, sistema de se- moleculares de ACTH inmunorreactiva de distintos tumo-
creción). res, hemos podido deducir que la manifestación del sín-
La expresión específica de tejido para un gen es un fenó- drome clínico de Cushing se relaciona con el hallazgo de
meno ligado a la diferenciación celular. Así, la expresión espe- una alta proporción de ACTH 1-39, que es la forma mole-
cífica de las hormonas hipofisarias por distintas células ocu- cular biológicamente más activa, aunque siempre hay ma-
rre cuando las células se diferencian. Aunque no se conocen yor proporción de formas moleculares de mayor peso mo-
bien los mecanismos moleculares de diferenciación celular, lecular que en extracto de hipófisis. Por tanto, el factor
se puede aceptar que la desaparición de la expresión especí- crítico en la manifestación del síndrome clínico es la so-
fica en tejidos y células puede estar ligada a la pérdida de di- breexpresión del gen de la POMC y la existencia de los me-
ferenciación celular que ocurre en algunas neoplasias. El gra- canismos enzimáticos de procesamiento del precursor, a
do de desdiferenciación celular puede ser variable durante su formas moleculares semejantes a ACTH 1-39, con mayor
evolución y así explicar los cambios que pueden ocurrir du- actividad biológica.
rante la evolución de un mismo tumor en cuanto a la expre- Los aspectos clínicos y analíticos, así como el diagnóstico
sión inapropiada de una o varias hormonas peptídicas. y el tratamiento se refieren en el capítulo Enfermedades su-
En la tabla 16.71 se indican las hormonas con sobreexpre- prarrenales (Enfermedad y síndrome de Cushing).
sión más frecuente en tumores no endocrinos.
Con relativa frecuencia ocurren alteraciones en el procesa-
miento postraduccional del precursor de esa hormona, que se Síndrome de secreción inapropiada de hormona
sobreexpresa en las células tumorales desdiferenciadas y antidiurética (ADH)
que determina la secreción de proporciones aumentadas de
formas moleculares menos abundantes en la secreción del Es la causa más común de hiponatremia normovolémica e
tejido endocrino normal y, a menudo, con menor actividad incluye un grupo de trastornos, tanto tumorales como no tu-
biológica. Así, al caracterizar en gel de filtración la ACTH in- morales, que cursan con liberación sostenida y no regulada
munorreactiva de un extracto de cáncer de pulmón de célu- de ADH.
las pequeñas, se encuentra mayor proporción de formas mo- El cuadro se describe con detalle en el capítulo Enferme-
leculares de peso molecular mayor que ACTH 1-39 que en un dades del sistema hipotálamo-hipofisario.
extracto de hipófisis humana. La patogenia del síndrome clínico de secreción inadecua-
También puede ocurrir que el mismo tumor cambie la hor- da de ADH (SIADH) por tumores no está totalmente esclare-
mona predominante que se expresa y secreta. Por ejemplo, cida. Tanto por RIA como por bioanálisis se han encontrado

2200
 MANIFESTACIONES HUMORALES DE NEOPLASIAS NO ENDOCRINAS. ENDOCRINOPATÍAS PARANEOPLÁSICAS.
concentraciones elevadas de ADH en suero y de ADH inmu-
norreactiva con formas moleculares de mayor tamaño (que
corresponden a distintas formas de neurofisina II) en extrac-
tos de tumores que producen síndrome clínico, pero tam-
bién en el 41% de los extractos de cáncer de pulmón y en el
43% de los extractos de cáncer de colon que no producen
síndrome clínico (YAMAJI et al, 1981).
El gen se expresa en muchos tejidos normales, como dis-
tintas áreas del tracto gastrointestinal (SÁNCHEZ FRANCO et al,
1986). Por tanto, el síndrome clínico de SIADH se manifesta-
ría cuando, además de sobreexpresarse el gen de ADH-neu-
rofisina II, las células tumorales tengan el sistema enzimático
completo para hacer el procesamiento postraduccional de
precursores a formas moleculares de ADH, con actividad
biológica antidiurética, en suficiente cantidad para manifes-
tarse en forma del síndrome clínico. Además, las células tu-
morales deben tener normal el sistema de secreción de esas
formas moleculares maduras y biológicamente activas.
Secreción inapropiada de otras hormonas
hipofisarias por tumores no hipotálamo-
hipofisarios
Gonadotropina coriónica y subunidades de glucoproteínas
Las hormonas glucoproteicas están constituidas por dos
subunidades, alfa y beta. La subunidad alfa es común a las
cuatro, es decir, a la hormona luteinizante (LH), la hormona
foliculostimulante (FSH), la hormona tirostimulante (TSH) y
la gonadotropina coriónica humana (HCG). La subunidad
beta, específica y diferente, es responsable de la actividad
biológica específica.
De las cuatro glucoproteínas, es la HCG la que se expresa
y secreta con mayor frecuencia por tumores malignos que se
originan en tejidos sin células trofoblásticas.
Estos tumores incluyen: tumores testiculares, carcinomas
escamosos de células pequeñas y broncoalveolares de pul-
món, tumores de células de islote pancreático, melanomas
malignos, cáncer de mama, carcinoma renal, etc.
El diagnóstico se establece por la presencia de ginecomas-
tia en algunos varones, debido al exceso relativo de estradiol
que se genera periféricamente, por aumento de la tasa de se-
creción de testosterona, al ser estimuladas las células de Ley-
dig por el exceso de HCG. El hallazgo de valores elevados de
la subunidad beta de la HCG (β-HCG) en suero o en LCR
confirma el diagnóstico. Éste se ratifica por estudio inmuno-
histoquímico del tejido tumoral.
El tratamiento está dirigido a resolver el tumor secretor. La
cuantificación de β-HCG puede ser un marcador diagnóstico
de la neoplasia, así como de la eficacia terapéutica.
Hormona de crecimiento (GH) y hormona estimulante
de la GH (GHRH)
Aunque estos tumores no son frecuentes, su hallazgo ha
sido muy relevante, porque permitió aislar diferentes formas
moleculares de GHRH de un adenoma bronquial y de un tu-
mor pancreático que producían el síndrome clínico de acro-
megalia (GUILLEMIN et al, 1982). El mecanismo de la hiperpro-
ducción autónoma de GH es la hipertrofia hipofisaria por
exceso de GHRH secretada a la circulación por el tumor.
La hipersecreción de GH por el propio tumor extrahipofi-
sario sólo se ha descrito en un carcinoma de ovario y en uno
de pulmón.
El diagnóstico se establece por la existencia de una neo-
plasia pulmonar o pancreática y acromegalia. El hallazgo de
valores superiores a 100 pg/mL de GHRH circulante en suero
de pacientes sospechosos obliga a descartar un tumor en las
localizaciones mencionadas, antes de indicar tratamiento
quirúrgico de la hipófisis.
SÍNDROMES DE SECRECIÓN INADECUADA DE HORMONAS POR TUMORES
Secreción ectópica de LH, FSH y TSH
Su frecuencia clínica no es relevante. Sólo algunos corio-
carcinomas de placenta y testículo y mola hidatidiforme pue-
den producir hipertiroidismo leve, porque el exceso de HCG
puede tener acción estimulante del receptor de TSH en tiroi-
des.
Hipercalcemia asociada a neoplasias malignas
La hipercalcemia que coexiste con neoplasias malignas o
como complicación de éstas se conoce desde muchos años.
Inicialmente se sugirió que los tumores podrían producir
parathormona (PTH). Recientemente se ha aislado una nue-
va proteína denominada proteína relacionada con la PTH
(PTH-rp), cuyo cDNA se ha clonado y secuenciado su gen. El
gen de PTH-rp da lugar, por procesamiento alternativo, a
múltiples especies de mRNA que codifican tres proteínas ma-
duras de 139, 141 y 173 aminoácidos. La secuencia de ami-
noácidos de la PTH-rp tiene un 60% de homología con la
PTH en los 13 primeros aminoácidos, y la actividad biológica
tipo PTH de la PTH-rp está contenida en los 34 primeros ami-
noácidos; después de esta región la secuencia de aminoáci-
dos es diferente.
La hipercalcemia es en estos casos resultado de un au-
mento de la reabsorción ósea de calcio y una disminución
de su eliminación urinaria, situación del todo semejante al
hiperparatiroidismo primario. La afección se califica de hi-
percalcemia tumoral maligna. En pacientes neoplásicos, tam-
bién se puede producir hipercalcemia por fenómenos osteo-
líticos locales, debidos a los factores secretados por las
células tumorales que producen reabsorción ósea (hipercal-
cemia osteolítica local).
Sin embargo, los trabajos más recientes sugieren que el
mecanismo humoral es el predominante. Así, se ha confirma-
do, mediante un radioinmunoanálisis sensible al fragmento
aminoterminal de PTH-rp, que en el suero de los 27 tumores
sólidos sin metástasis e hipercalcemia estudiados y en mu-
chas de las neoplasias con metástasis se encontraron valores
elevados de PTH-rp, hallazgo no observado en los individuos
normales. Tampoco se encontraron valores elevados de PTH-
rp en pacientes con hiperparatiroidismo primario, ni en 18
enfermos con insuficiencia renal crónica. Asimismo, por in-
munohistoquímica se ha demostrado que la PTH-rp se expre-
sa en el 100% de una serie de tumores de células escamosas
de distintos orígenes y en el 60% de cánceres de mama no se-
leccionados.
La única situación no tumoral en la que se ha encontrado
hipercalcemia asociada a elevación sérica de PTH-rp es la hi-
percalcemia del embarazo, la lactancia y la hiperplasia ma-
maria masiva.
Los tumores que con mayor frecuencia cursan con hiper-
calcemia tumoral maligna se recogen en la tabla 16.72.
Para el cuadro clínico, el diagnóstico diferencial y el trata-
miento, véase el capítulo de Hipercalcemia en Enfermeda-
des del metabolismo.
Hipoglucemia en neoplasias
La asociación de hipoglucemia a neoplasias no endocri-
nas de origen mesenquimal, como sarcomas de abdomen y
tórax, carcinomas hepatocelulares y linfomas, está bien esta-
blecida.
No se ha definido un mecanismo claro. En algunos tumo-
res se ha encontrado sobreexpresión en el tejido tumoral y
secreción de péptidos con propiedades inmunológicas,
como el factor de crecimiento similar a la insulina II (IGF-II),
potencialmente responsable de hipoglucemia.
Otro mecanismo posible de hipoglucemia sería la producción
por el tumor de metabolitos que interfieran en la gluco-
neogénesis, como podría ocurrir en el carcinoma hepatocelular.
2201
ENDOCRINOLOGÍA
TABLA 16.72. Neoplasias asociadas a hipercalcemia
Tipo de neoplasia
Frecuencia aproximada
en distintas series (%)
Carcinoma de células escamosas 34-66
Pulmón
Esófago
Cabeza y cuello
Piel
Cáncer de mama 17
Otros tumores sólidos 38
Cáncer genitourinario 12
Cáncer de pulmón no de células
pequeñas 11
Adenocarcinoma primario
desconocido 8 tropoyetina por neoplasias se basa en la coexistencia de poli-
Cáncer primario hepático 3 citemia con neoplasia y en su desaparición al extirpar el
Cáncer de páncreas <1
Tumores hematológicos 10
Mielomas 6 llazgo antes de la cirugía.
Linfomas 3 Muy raras veces se ha descrito sobreexpresión de renina
Tomada de GRILL et al, 1991, y S.H. RALSTON et al, 1990.
Los síntomas clínicos son los de hipoglucemia (sensación
de mareo, somnolencia, obnubilación, cefalea), coincidien-
do con una hipoglucemia objetivada analíticamente de me-
nos de 60 mg/dL en suero (3,3 mmol/L).
El diagnóstico diferencial con hipoglucemia por hiperse-
creción autónoma de insulina por tumor o hiperplasia de cé-
lulas de islote, se establece por la ausencia de valores inapro-
piadamente elevados de insulinemia para la glucemia en
ayunas; esta elevación inapropiada de insulinemia o de proin-
sulina es característica de tumores insulares, no de otras neo-
plasias.
En cuanto al tratamiento, las neoplasias mesenquimales re-
troperitoneales, las que con mayor frecuencia se acompañan
de hipoglucemia, suelen ser de crecimiento lento y no muy
invasivas. Por ello, la resección parcial o completa del tumor
es factible y con frecuencia mejora la hipoglucemia.
El tratamiento de la hipoglucemia requiere la administra-
ción de suero glucosado intravenoso continuo, para mante-
ner niveles tolerables de glucemia. En algún caso resistente
puede ser de utilidad el empleo de glucocorticoides o diazó-
xido.
Producción ectópica o inapropiada de otras
hormonas o factores humorales por neoplasias
Varios péptidos, como somatostatina, péptido intestinal
vasoactivo (VIP), gastrina, secretina, colecistocinina (CCK),
polipéptido pancreático (PP), motilina, etc., se expresan en
múltiples tejidos, particularmente en el SNC y en el tracto
gastrointestinal o el eje enteropancreático, el tiroides, las gó-
nadas, etc. Estas células difusamente distribuidas que expre-
san estos genes forman parte de un sistema con origen em-
brionario común en la cresta neural y con características
histoquímicas y bioquímicas comunes, denominado APUD
(amine precursor uptake and decarboxylation). Las aminas,
como DOPA y 5-hidroxitriptófano, son captadas, descarboxi-
ladas y convertidas en aminas biógenas. Actualmente, este
concepto bioquímico e histoquímico está siendo sustituido
por conceptos de orden geneticomoleculares. Deleciones y
2202
mutaciones de genes parecen estar implicadas en la apari-
ción familiar de tumores con distinta localización, como las
neoplasias endocrinas múltiples (MEN-I y MEN-II) y en rela-
ción con este tipo de células denominadas APUD.
La posibilidad de sobreexpresarse cualquiera de los pépti-
dos referidos y de secretarse, ocasionando el síndrome clíni-
co, existe particularmente en neoplasias localizadas en teji-
dos u órganos con mayor abundancia de este tipo de células
definido como APUD.
También se ha descrito sobreexpresión de eritropoyetina
en tumores renales y extrarrenales, como hemangioblastoma
cerebeloso, carcinomas hepáticos y ováricos y feocromocito-
mas.
La identificación clínica de secreción inapropiada de eri-
tumor. La cuantificación de eritropoyetina por radioinmuno-
análisis, cuando esté disponible, permitirá confirmar este ha-
en algunos tumores. La coincidencia de aparición de hiper-
tensión arterial y de una neoplasia renal y, en algún caso, de
tumor de pulmón de células de avena obliga a pensar en
esta posibilidad. La cuantificación de la actividad renina
plasmática, aldosterona y K plasmático permite confirmar o
descartar el diagnóstico.
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 Alteraciones endocrinas asociadas al SIDA
A. Goday Arnó y J.F. Cano Pérez
La irrupción de la epidemia del SIDA ha condicionado un
cambio importante en el espectro de la patología médica. El
sistema endocrino no es una excepción a la afectación multi-
sistémica que caracteriza la infección por el HIV. Los meca-
nismos por los que se puede afectar el sistema endocrino
son: a) destrucción glandular por necrosis, hemorragia o in-
filtración neoplásica; b) alteración funcional, por infecciones
oportunistas o por la enfermedad de base; c) alteraciones
causadas específicamente por el HIV; d) efecto de citocinas
u otras moléculas activas y, finalmente, e) efectos secunda-
rios de los fármacos utilizados para combatir la infección por
el HIV. Dado que la adicción a drogas es uno de los factores
de riesgo para el SIDA, es preciso considerar también las alte-
raciones endocrinas que la adicción per se provoca.
Alteraciones hipotálamo-hipofisarias
Los pacientes afectos de SIDA presentan con frecuencia
sintomatología sugestiva de panhipopituitarismo. En la mayo-
ría de ellos el estudio hormonal no confirma el diagnóstico.
No obstante, se han descrito algunos casos de panhipopitui-
tarismo secundario a afectación del SNC, en concreto con in-
fección y necrosis hipofisaria por toxoplasmosis, así como
por afectación hipotalámica por citomegalovirus (CMV).
Las alteraciones de la secreción de hormona antidiurética
(ADH) son relativamente frecuentes. La diabetes insípida
central es en estos casos secundaria a enfermedades que se
asocian al SIDA, como toxoplasmosis, tuberculosis, encefali-
tis por herpes simple y neoplasias, fundamentalmente linfo-
ma primitivo del SNC. El tratamiento específico del proceso
causal se puede acompañar de mejoría o desaparición de la
diabetes insípida. En caso de haberse instaurado la terapia
sustitutiva con desmopresina, su dosis debe revisarse periódi-
camente a fin de evitar una intoxicación acuosa. La diabetes
insípida también puede ser nefrogénica, secundaria a fárma-
cos como el foscarnet (fosfonoformato disódico), utilizado
en el tratamiento de la retinitis por CMV. Por otra parte, pue-
de aparecer el síndrome de secreción inadecuada de ADH
como efecto secundario de los fármacos como pentamidina,
vidarabina y cotrimoxazol. Independientemente, la hipona-
tremia es muy frecuente en los pacientes con SIDA; así, se
presenta en más del 50% de los casos en algún momento del
curso evolutivo de la enfermedad. Su etiología es probable-
mente multifactorial, de forma que sólo en un tercio de los
casos se debe a un síndrome de secreción inadecuada de
ADH. Se presenta en el 65% de los pacientes con afección
pulmonar y en el 63% de los individuos con afectación del
SNC. En todo caso la hiponatremia se considera un signo de
mal pronóstico, al asociarse a mayor mortalidad. Paralela-
mente, el aumento de los niveles de ADH también es un fac-
tor de mal pronóstico.
Alteraciones tiroideas
Las alteraciones tiroideas asociadas al SIDA se pueden cla-
sificar en dos categorías: las debidas a lesiones de la glándu-
la y los trastornos funcionales.
Como todos los órganos y sistemas de la economía, la
glándula tiroides puede afectarse por infecciones asociadas
al SIDA. Los agentes patógenos que pueden infectar la glán-
dula son CMV, Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium y
Cryptococcus neoformans. También se ha descrito infiltración
por sarcoma de Kaposi. Clínicamente se descubre como un
nódulo tiroideo (o aumento difuso de la glándula) con imá-
genes hipocaptantes en la gammagrafía. El diagnóstico pue-
de establecerse por punción-aspiración con aguja fina (y tin-
ción específica para los diferentes agentes causales), así
como por estudio anatomopatológico de la pieza obtenida
por tiroidectomía. La afectación de la función tiroidea en es-
tos casos es muy variable, habiéndose descrito situaciones
de hipertiroidismo, hipotiroidismo y normofunción. La tera-
péutica se basa en el tratamiento específico en función del
agente causal y el correspondiente a la hiperfunción o hipo-
función tiroidea, si ésta existe. En los casos de infección por
P. carinii, el tratamiento con sulfametoxazol-trimetoprima
puede conseguir la desaparición del nódulo. Se ha sugerido
que la profilaxis de la neumonía por P. carinii con pentamidi-
na inhalada favorecería la aparición de formas extrapulmo-
nares, como la tiroidea, de la infección por dicho agente
causal.
Las alteraciones de la función tiroidea son frecuentes. La
presencia de infecciones agudas graves, mal estado general,
desnutrición y estrés se acompaña de cambios hormonales
sugestivos del síndrome del enfermo eutiroideo (síndrome
de la T3 baja). Como su nombre indica, este síndrome se ca-
racteriza por niveles de T3 bajos, elevación de T3 inversa (rT3)
y normalidad de TSH y T4. No se considera como una auténti-
ca enfermedad sino una adaptación del organismo a la afec-
ción subyacente por medio de la conversión preferente de T4
a rT3 y no a T3. Paradójicamente, los pacientes no presentan
el patrón hormonal del síndrome del enfermo eutiroideo
sino unas alteraciones específicas consistentes en aumento
de proteína transportadora de tiroxina (TBG) y de T4 total,
sin disminución de T3 ni aumento de rT3 (como corresponde-
ría al síndrome de T3 baja). Se ha sugerido que estos niveles
inapropiadamente normales de T4 y T3 (que deberían ser ba-
jos en una infección aguda grave) podrían ser los responsa-
bles de la pérdida de peso de estos pacientes. Los valores de
TBG aumentan en el curso de la enfermedad, mostrando una
correlación negativa con la cifra de linfocitos CD4. Por últi-
mo, se han descrito casos de tiroiditis subaguda.
En cuanto a los efectos de fármacos, la rifampicina au-
menta el aclaramiento hepático de T4 mediante inducción
enzimática. Este efecto obliga a ajustar la dosis sustitutiva de
tiroxina en pacientes hipotiroideos que, además, inician tra-
tamiento con rifampicina. El tratamiento con interferón pue-
de aumentar los fenómenos autoinmunes del tiroides en pa-
cientes con alteraciones previas de este tipo.
Alteraciones suprarrenales
Las alteraciones suprarrenales han sido los trastornos en-
docrinos más estudiados en el SIDA, de forma que ya duran-
te los primeros años de aparición del síndrome se describie-
ron algunos casos de insuficiencia suprarrenal asociada.
Los pacientes con SIDA presentan a menudo datos clíni-
cos sugestivos de insuficiencia suprarrenal, como astenia,
pérdida de peso, hipotensión, hiponatremia, etc. No obstan-
te, sólo en el 20% de los casos se comprueban alteraciones
hormonales al evaluar la función suprarrenal. Los estudios
necrópsicos demuestran que la infección de las glándulas su-
prarrenales (por CMV, Mycobacterium avium-intracellulare, C.
neoformans o la infiltración por sarcoma de Kaposi) es muy
frecuente en pacientes fallecidos por SIDA. No obstante, para
que se produzca déficit funcional la destrucción glandular
debe ser superior al 80-90% del tejido suprarrenal y, en la ma-
yoría de los casos, no alcanza el 70%. Por todo ello, la fre-
2203
ENDOCRINOLOGÍA
cuencia de insuficiencia suprarrenal confirmada es menor
que la sospechada clínicamente. No existen estudios que co-
rrelacionen la clínica, la función suprarrenal y la anatomía
patológica. En todo caso se han descrito casos de SIDA con
insuficiencia suprarrenal secundaria a infección por CMV,
hemorragia suprarrenal y sepsis. En estos pacientes la apari-
ción de insuficiencia suprarrenal debe atribuirse a las causas
mencionadas, a diferencia de lo que ocurre en la población
general, en la que la etiología más frecuente es la autoinmu-
ne, seguida de la tuberculosa. Aun así, los pacientes con
SIDA presentan con mayor frecuencia procesos autoinmu-
nes, de forma que se han detectado anticuerpos antisuprarre-
nales hasta en el 45% de los casos, porcentaje muy superior
al de la población general.
Independientemente de los casos de insuficiencia supra-
renal y de la frecuente lesión glandular, los pacientes con in-
fección por HIV presentan alteraciones funcionales caracte-
rísticas consistentes en un aumento del cortisol y de la ACTH
basales en sangre, con valores normales de cortisol tras es-
tímulo con ACTH. Se ha sugerido que esta alteración se
debería al efecto estimulante de las citocinas sobre el eje hi-
potálamo-hipofisosuprarrenal. Así, la interleucina 1 (IL-1) es-
timula la producción de cortisol por las células suprarrena-
les. Los leucocitos mononucleares pueden producir ACTH
y, por último, la IL-1 y la Gp 120 (proteína de membrana del
HIV) estimulan la síntesis de CRH. El sistema renina-angio-
tensina-aldosterona suele ser normal en los pacientes afectos
de SIDA, aunque se han descrito casos de hipoaldosteronis-
mo hiporreninémico. También se ha descrito una alteración
de la esteroidogénesis con déficit de 17-desoxicorticosteroi-
des.
Los fármacos utilizados en el tratamiento del SIDA tam-
bién pueden alterar la función suprarrenal. Así, el antifúngi-
co ketoconazol tiene un efecto inhibidor de las enzimas 11 y
17-hidroxilasa, por lo que provoca un descenso de la síntesis
de cortisol y andrógenos. En enfermos con lesión de las glán-
dulas suprarrenales y capacidad funcional disminuida, el tra-
tamiento con ketoconazol puede desencadenar o agravar
una insuficiencia suprarrenal latente. Por otra parte, es bien
conocido el efecto de la rifampicina y la difenilhidantoína
sobre el aumento del catabolismo hepático de los glucocorti-
coides. Este efecto obliga a aumentar la dosis sustitutiva de
hidrocortisona en pacientes afectos de insuficiencia supra-
rrenal que inicien tratamiento con rifampicina. El tratamien-
to con suramina también se ha relacionado con la aparición
de insuficiencia suprarrenal.
Alteraciones gonadales
En el curso del SIDA es frecuente la aparición de hipogo-
nadismo, que cursa con disminución de la libido, impoten-
cia y descenso de los valores de testosterona. La etiología
de este hipogonadismo es probablemente multifactorial,
por la suma de causas como el deterioro del estado gene-
ral, la pérdida de peso, y la disminución de la función testi-
cular y de la secreción de gonadotropinas. El dato analítico
más frecuente es el descenso de los niveles de testosterona
total y libre. Algunos estudios demuestran que este descen-
so es la alteración endocrina más precoz. También se han
asociado los niveles bajos de testosterona con mayor morta-
lidad por SIDA. No existe unanimidad sobre el patrón de
gonadotropinas entre los diferentes estudios sobre el tema.
Así, para algunos autores las gonadotropinas están eleva-
das, con un patrón de hipogonadismo primario, mientras
que en otras series el hallazgo de gonadotropinas bajas o
inapropiadamente normales en presencia de testosterona
baja sugiere un hipogonadismo secundario, de origen hipo-
fisario o hipotalámico. El patrón de gonadotropinas basales
bajas con hiperrespuesta a la LHRH hallado por algunos au-
tores sugeriría esta etiología. La proteína transportadora de
hormonas sexuales es normal, y como se ha mencionado
anteriormente, los andrógenos suprarrenales deshidroe-
2204
piandrosterona y su forma sulfato también pueden hallarse
disminuidos.
Los estudios necrópsicos demuestran atrofia testicular. Se
han descrito cambios como disminución o ausencia de es-
permatogénesis, hipoplasia de células de Leydig, engrosa-
miento de la túnica propia, proliferación de la íntima de los
vasos e infiltración mononuclear. Se ha comunicado algún
caso de ginecomastia atribuida a infección por HIV, sin espe-
cificar los posibles mecanismos fisiopatológicos del proceso.
En cuanto a los efectos secundarios a fármacos, cabe des-
tacar la acción del ketoconazol sobre la disminución de la
síntesis de andrógenos, con el consiguiente desarrollo de hi-
pogonadismo. Dicho fármaco también produce oligosper-
mia, azoospermia y ginecomastia. El efecto es transitorio, de
forma que desaparece al retirar la medicación. El ganciclovir
o DHPG (dihidroxipropilguanidina) también puede producir
hipogonadismo.
Alteraciones del metabolismo de los hidratos
de carbono y los lípidos
La diabetes mellitus en el curso del SIDA tiene algunas ca-
racterísticas diferenciales con respecto a la población gene-
ral. En la diabetes de inicio en la juventud asociada al SIDA,
insulinodependiente, no se han detectado anticuerpos antiis-
lote pancreático (característicos de la diabetes tipo I), lo que
sugiere que la etiología no es autoinmune. Para algunos au-
tores se trataría de una entidad diferente a la diabetes melli-
tus tipo I. Se han descrito casos de diabetes asociada a lesión
masiva del páncreas por CMV. En todo caso, el tratamiento
de la diabetes será similar al de la diabetes mellitus insulino-
dependiente, pero con algunas particularidades. Las frecuen-
tes infecciones oportunistas hacen que los requerimientos de
insulina varíen ampliamente, por lo que los ajustes de dosis
deben ser frecuentes. Por otra parte, la anorexia que a me-
nudo presentan estos pacientes, agravada o no por la coexis-
tencia de candidiasis esofágica, determina que el aporte
dietético sea muy irregular, lo que es un factor más de inesta-
bilidad metabólica.
Son muchos los fármacos que pueden alterar el metabolis-
mo hidrocarbonado. La pentamidina, fármaco utilizado en la
profilaxis y el tratamiento de la neumonía por P. carinii, po-
see toxicidad selectiva sobre las células pancreáticas beta y
produce su necrosis. Los pacientes tratados con este fármaco
pueden desarrollar hipoglucemia por liberación de insulina
tras lisis de las células beta. Esta hipoglucemia puede pasar
inadvertida al no tratarse de un paciente diabético en el que
se sospecha este proceso si presenta clínica sugestiva. En
ocasiones, el cuadro puede ser incluso mortal, habiéndose
descrito casos de muerte por hipoglucemia en el curso del
tratamiento con pentamidina. Por el mismo mecanismo de
toxicidad, el tratamiento prolongado con pentamidina pue-
de provocar una diabetes mellitus por destrucción de las cé-
lulas beta, diabetes que tendrá el patrón del tipo insulinode-
pendiente. Por otra parte, en el contexto de insuficiencia
renal, el cotrimoxazol puede provocar también hipogluce-
mia. El tratamiento con megestrol, anabolizante utilizado en
el SIDA para mejorar el estado general y contrarrestar el cata-
bolismo, también se ha asociado con la aparición de diabe-
tes, de forma similar a lo que ocurre en los tratamientos con
glucocorticoides.
Las alteraciones de los lípidos son frecuentes. El patrón ca-
racterístico consiste en una elevación de los triglicéridos
plasmáticos, que es paralela a la progresión de la enferme-
dad. Por otra parte, existe un leve descenso de los niveles de
colesterol, con elevación de ácidos grasos poliinsaturados y
descenso del cociente sérico ácido esteárico/ácido oleico.
La hipertrigliceridemia se ha atribuido a la elevación de los
niveles de interferón alfa en suero, dado que esta linfocina
modula el metabolismo lipídico. La hipertrigliceridemia no
se correlaciona con el grado de pérdida de peso. La hipoco-
lesterolemia cursa con descenso de la cifra de colesterol to-

tal, de HDL y de LDL. El descenso de colesterol es una altera-
ción precoz. Se observa en el 40% de los individuos asinto-
máticos infectados por HIV, con valores de triglicéridos toda-
vía normales. Se ha sugerido que la cifra de colesterol podría
ser un marcador de la evolución de la enfermedad.
Alteraciones del metabolismo fosfocálcico
La afectación histológica de las glándulas paratiroides en
el SIDA es infrecuente. Aun así, se pueden presentar altera-
ciones del metabolismo fosfocálcico. La hipocalcemia pue-
de estar causada por malabsorción y déficit de vitamina D,
sepsis, enfermedad aguda grave, insuficiencia renal, hipoal-
buminemia o fármacos. El ketoconazol, además de inhibir la
síntesis de glucocorticoides y andrógenos, disminuye la sín-
tesis de 1,25-(OH)2-D3 y, por consiguiente, la calcemia. El fos-
carnet, utilizado en la infección por CMV, forma complejos
con el calcio iónico, pudiendo también causar hipocalcemia
clínica. La amfotericina B y los aminoglucósidos aumentan
la mangnesiuria, lo que puede provocar también hipocalce-
mia. Se ha postulado asimismo un efecto de resistencia relati-
va a la PTH. Dadas las posibles causas citadas anteriormente,
la etiología de la hipocalcemia en el curso del SIDA es en
muchas situaciones multifactorial. En todo caso, no siempre
se presentan manifestaciones clínicas de hipocalcemia, por
lo que se debe realizar un seguimiento de los valores de cal-
cio sérico en pacientes afectos de SIDA con algunas de las
posibles causas de hipocalcemia enumeradas.
La hipercalcemia es menos frecuente y puede ser debida a
infecciones, neoplasias y procesos granulomatosos. Se han
descrito algunos casos de hipercalcemia en el curso de infec-
ción diseminada por CMV y SIDA, que cursan con PTH supri-
mida y con disminución de la calcemia tras la administra-
ción de calcitonina. Se supone que está causada por un
aumento de la actividad osteoclástica, por efecto directo del
HIV o bien del CMV. Los pacientes con leucemia-linfoma de
células T pueden desarrollar asimismo hipercalcemia por la
producción de una proteína similar a la PTH o bien por au-
mento de 1,25-(OH)2-D3.
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