Prefcio

Escrito por Dr. Saulo Cavalcanti

Hoje, no se pode mais ignorar a revoluo que a internet traz para o sistema de
sade. No ano passado, 93 milhes de americanos izeram pesquisas so!re sade e
!em estar na internet. " site da #$% entre &''( e &'') teve ** milhes de p+ginas
lidas e este nmero quase duplicou de um ano para outro.
#o ) mil visitantes e &, mil p+ginas lidas diariamente por pessoas em v+rios
estados do $rasil e cidades do e-terior.
"s e.cidados, em sua maioria, coniam no seu m/dico, mas acham importante ter
uma segunda opinio e consultar outras ontes. 0or outro lado no seguimento de doenas cr1nicas,
como o dia!etes, a comunicao eletr1nica tornou.se um ve2culo undamental de educao da
sociedade e dos proissionais envolvidos no seu atendimento.
3 internet, como disseminadora do conhecimento, tornou.se assim um ve2culo importante de
educao continuada, permitindo que a inormao chegue rapidamente 4s pessoas nos mais
long2nquos recantos do pa2s.
Porque um livro eletrnico
Nos pr5-imos anos muitos e importantes livros m/dicos estaro dispon2veis na internet. Na nossa
+rea de atuao j+ temos no site 666.endote-t.org um livro so!re endocrinologia com um e-celente
cap2tulo de dia!etes.
7sta migrao, do escrito para o eletr1nico, ocorre porque a velocidade de produo cient2ica, hoje,
/ de tal magnitude que os livros cl+ssicos se tornam o!soletos em pouco tempo. "s pro!lemas
envolvidos, na produo dos seus contedos e distri!uio, esto em descompasso com a renovao
do conhecimento e com o atual est+gio das tecnologias de inormao.
"s livros eletr1nicos podem ser ela!orados de uma orma mais r+pida e divulgados na internet
como um produto coletivo de uma sociedade que assume o compromisso de atualiz+.lo sempre
necess+rio.
8 um desaio e uma orma criativa de educao, onde o proissional de sade pode se atualizar,
quase em tempo real, com as ltimas desco!ertas e novidades cient2icas em cap2tulos escritos pelos
melhores especialistas do pa2s.
3s vantagens do livro eletr1nico so9
3tualizao permanente, sempre que um novo conhecimento cient2ico or divulgado:
7la!orao mais r+pida:
;aior nmero de leitores:
;aior a!rang<ncia, desde que o livro pode se tornar conhecido em qualquer parte do mundo:
0ermitir a impresso, ou seja o do6nload de todo o livro, ou s5 dos cap2tulos ou da parte que
interessar ao leitor:
=ecursos de multim2dia, como animaes uncionais, ou aspectos do meta!olismo celular:
>in?s autom+ticos para reer<ncias !i!liogr+icas ou para sites:
@ncorporao de +udio ou v2deos em alguns dos cap2tulos:
%iscusso de casos on.line, ou interatividade com os autores.
Editores
Dr. Reginaldo Albuquerque
Mdico, editor do site da SBD, Research Fellow da Universidade de Londres
(1975-
1979, e!-"ro#essor de endocrinolo$ia da U%B (19&7-19'(, e!-s)"erintendente
de
*i+ncias da Sa,de do *n-./
Dr. Augusto Pimazoni Netto
*oordenador dos 0r)"os de 1d)ca23o e *ontrole do Dia4etes do 5os"ital do
Ri6 e
5i"ertens3o da U%7F1S- e do *entro de Dia4etes do 5os"ital 8le63o
9swaldo
*r):/
Equipe
Comit Cientfico
Presidente:
Dr. Saulo Cavalcanti
Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes
Editores Mdicos:
Dr. Reginaldo Albuquerque
Editor mdico do site da Sociedade Brasileira de Diabetes
Dr. Augusto Pimazoni Netto
Consultor Mdico ara Pro!etos de Educa"#o em Sa$de. Coordenador do %ruo de
Educa"#o e Controle do Diabetes do &osital do Rim e da &iertens#o da 'N()ESP.
Coordenadores de Mdulos:
Dra. Marilia de Brito %omes
Pro*essora Ad!unta da 'ER+
Dra. Adriana Costa e )orti
Doutora em Endocrinologia ela 'niversidade )ederal de S#o Paulo. Diretora do Centro
(ntegrado de Diabetes e &iertens#o do Cear,.
Dr. Bernardo -eo .a!c/enberg
Pro*essor emrito da discilina de Endocrinologia da )aculdade de Medicina da
'niversidade de S#o Paulo 0)M'SP1
Dr. Domingos Malerbi
Doutor em endocrinologia 2 )aculdade de Medicina da 'SP
Dr. Marco Antonio 34volo
Medico Endocrinologista ela EPM5'N()ESP
Dra. Silmara -eite
Doutora em Ci6ncias Mdicas ela EPM7'N()ESP
Dr. .alter Minicucci
Pro*essor de Endocrinologia da 'N(CAMP7SP
Autores:
Dra. Sandra )erreira
Pro*essora 8itular do Deto de Nutri"#o da )aculdade de Sa$de P$blica da 'SP
Dr. Eduardo 8ibiri"a
Pro*essor 8itular da )unda"#o 9s:aldo Cruz 5 Deartamento de )armacodin;mica 5 R+
Dr. &enrique %ottardello <ecc/in
Mestre em Cl4nica Mdica e Doutor em )isioatologia Mdica ela 'N(CAMP
Dr. +orge %ross
Pro*essor 8itular do Deartamento de Medicina (nterna da )aculdade de Medicina da
')R%S
Dr. -4cio 3elloso
Pro*essor Associado do Deartamento de Cl4nica Mdica 'N(CAMP
Dr. M,rio +os Abdalla Saad
Pro*essor 8itular de Cl4nica Mdica da )CM5'N(CAMP
Dr. Rodrigo -amounier
P=s5%raduado 0doutorado1 em endocrinologia ela 'SP 5 Researc/ *ello: 'niversit> o*
Penns>lvania Sc/ool o* Medicine
Dra. &elena Sc/mid
Pro*essora 8itular de Endocrinologia da )))CMPA. C/e*e do Servi"o de Endocrinologia da
Santa Casa de Porto Alegre. Pro*essor (nvestigador 3isitante da 'niversidade de Mic/igan
durante est,gio =s5doutorado em ?@@A e ?@@B.
Dra. &ermelinda Pedrosa
Coordenadora Cient4*ica da Resid6ncia em Endocrinologia 08aguatinga1 ela Secretaria de
Estado de Sa$de do Distrito )ederal. ReresentanteC no BrasilC do (nternational .orDing
%rou on t/e Diabetic )oot da )edera"#o (nternacional de Diabetes 0(D)1. Coordenadora do
Deartamento de P Diabtico da SBD
Dr. )ernando Moreno Sebastianes
Resid6ncia Mdica no &osital das Cl4nicas da )aculdade de Medicina da 'SP. Mestrando
da Discilina de Endocrinologia e Metabologia do &osital das Cl4nicas da )aculdade de
Medicina da 'SP
Dr. Renato <agur>
Cirurgi#o Dentista caacitado ao atendimento do aciente diabtico. Esecialista em Pr=tese
dent,ria ela ')R+C Mestre e esecialista em (mlantologia 9ral
Dr. Alberto Ramos
Pro*essor do Curso de Medicina da 'niversidade )ederal de Camina %rande 0')C%1.
Mestre em Medicina ela 'niversidade )ederal da Ba/ia e Coordenador da P=s5gradua"#o
do &osital 'niversit,rio Alcides Carneiro da ')C%
Dr. Srgio )erreira de 9liveira
'nidade Cl4nica de Aterosclerose e N$cleo de Estudos Diabetes5Cora"#o do (nCor7)M'SP
Dra. M,rcia Ner>
%ruo de Diabetes 5 Endocrinologia &osital das C4nicas )M'SP
Dra. C;ndida Parisi
Mdica assistente do %ruo de Diabetes da )M 'SP Mdica assistente da discilina de
endocrinologiaC )CM 'nicam Coordenadora Cl4nica do Ambulat=rio de P Diabtico do
&C )M 'SP Coordenadora Cl4nica do Ambulat=rio de P Diabtico do &C 'nicam
Dr. Eduardo Cun/a de Souza
Doutor em 9*talmologia ela )aculdade de Medicina da 'niversidade de S#o Paulo.
Colaborador atual do Deartamento de 9*talmologia da 'N()ESP
Dr. %ustavo Polaco: Eorn
Mestre em 9torrinolaringologia ela 'niversidade )ederal de S#o Paulo 2 Escola Paulista
de Medicina
Dr. Maur4cio Malavasi %anan"a
Pro*essor 8itular em 9torrinolaringologia ela 'niversidade )ederal de S#o Paulo 2 Escola
Paulista de Medicina.
Dr. David Salom#o -e:i
Pro*essor ad!unto da Discilina de (n*ectologia da 'niversidade )ederal de S#o Paulo
0'N()ESP1. Mdico (n*ectologista do &osital Albert Einstein
Dra. Reine Marie C/aves )onseca
Mestra em Medicina (nterna ela 'niversidade )ederal da Ba/ia. Diretora do Centro de
Diabetes e Endocrinologia do Estado da Ba/ia.
Dra. %isele Rossi %oveia
Nutricionista Esecialista em Nutri"#o Cl4nica Nutricionista da Preventa Consultoria em
Sa$de. Coordenadora do Deartamento de Nutri"#o e Metabologia da Sociedade Brasileira
de Diabetes FGGB7FGGH
Dra. Celeste Elvira 3iggiano
Nutricionista Cl4nica e Sanitarista. Esecializada em Doen"as Metab=licas. Coordenadora
do Curso de %radua"#o em Nutri"#o da 'niversidade Municial de S#o Caetano do Sul.
Membro do Deartamento de Nutri"#o da Sociedade Brasileira de Diabetes FGGB7FGGH
Dra. %e4sa Maria Camos de Macedo
Autora e coordenadora do Programa de Preven"#o e 8ratamento do P Diabtico
0PRE3PED1 da Secretaria de Sa$de do Estado de Pernambuco
Dra. )ani Eta Eorn Malerbi
Pro*essora Doutora da )aculdade de Psicologia 5 Ponti*4cia 'niversidade Cat=lica de S#o
Paulo
Dra. Maria %eralda 3iana &eleno
Pro*essora Doutora do Programa de P=s %radua"#o em Psicologia da Sa$de da 'niversidade
Metodista de S#o Paulo
Dr. Paulo +acques Monteiro -eite
Neurologista do &osital Nossa Sen/ora das %ra"as 5 CuritibaC PR. )ello: em
Neurogeriatria ela 'niversidade de MinnesotaC MinneaolisC E'A
Dr. Antonio Carlos -erario
Pro*essor -ivre5Docente de Endocrinologia da )aculdade de Medicina da 'niversidade de
S#o Paulo 0)M'SP1. Secret,rio %eral da Sociedade Brasileira de Diabetes.
Dr. -uiz Alberto 8uratti
Doutor em Endocrinologia ela )aculdade de Medicina da 'niversidade de S#o Paulo
0)M'SP1. Mdico Assistente da -iga de Diabetes do &osital das Cl4nicas da )M'SP.
Dr. )redd> %. Eliasc/e:itz
Coordenador Mdico do N$cleo de 8eraia Celular e Molecular da 'SP e C/e*e do Servi"o
de Endocrinologia do &osital &eli=olis. Pesquisador Cl4nico do Centro de Pesquisas
Cl4nicas do %ruo Notre Dame 5 (ntermdica
Dr. Ru> ->ra
Pro*essor de Endocrinologia da )aculdade de Ci6ncias Mdicas da 'niversidade de
Pernambuco. Presidente da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia.
Dr. Saulo Cavalcanti
Pro*essor Regente do Deartamento de Endocrinologia da )aculdade de Ci6ncia Mdicas de
Minas %erais. 3ice Presidente Nacional e Coordenador de Deartamentos da SBD.
Dra. Solange 8ravassos de )igueiredo Alves
Mestre e Doutora em Endocrinologia ela 'niversidade )ederal do Rio de +aneiro.
Dr. -evimar Roc/a Ara$!o
Pro*essor de )isiologia da )aculdade de Ci6ncias Mdicas 2 M%. C/e*e da Cl4nica de
Endocrinologia do &osital 'niversit,rio S#o +osC de Belo &orizonteC M%.
Dr. Bruno %eloneze Neto
Coordenador do -aborat=rio de (nvestiga"#o em Metabolismo e Diabetes -(MED 5
'N(CAMP
Dr. -e#o <agur>
Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes 0FGGI5FGGA1J Pro*essor do Curso de P=s5
%radua"#o em Endocrinologia da P'C5(EDEJ Membro5&onor,rio da Sociedade Argentina
de DiabetesJ Membro 8itular da Academia de Medicina do Rio de +aneiroJ Mestre em
Endocrinologia ela P'C C/e*e do Servi"o de Diabetes do (EDE 2 R+ 0?@@B5FGGK1
Dr. Roberto -u4s <agur>
Mdico Residente do &osital da -agoa
Dra. Ana -ucia 8aboada %!oru
Mdica Assistente do Servi"o de Cl4nica Mdica do &osital Naval Marc4lio Dias
Dra. Earen de Marca Seidel
Mdica Assistente do Servi"o de Endocrinologia do (EDE
Dr. Roberto Betti
Coordenador do N$cleo de Diabetes do (nCor. Coordenador do Deartamento de
Cardiologia da SBD.
Dr. Andr )ernandes Reis
Pro*essor do Curso de P=s5gradua"#o da Discilina de Endocrinologia da 'N()ESP7EPMC
S#o Paulo. Coordenador do N$cleo (ntegrado de Diabetes do )leur>C Medicina e Sa$de
Dr. Raul Dias dos Santos )il/o
Pro*essor -ivre5docente em Cardiologia ela )aculdade de Medicina da 'SP. Diretor da
'nidade Cl4nica de -4ides do (nCor 5 &C.)M'SP
Dra. Maria 8eresa <anella
Pro*essora 8itular de Endocrinologia da 'niversidade )ederal de S#o Paulo 0'N()ESP1.
C/e*e do Servi"o de &iertens#oC Diabetes e 9besidade do &osital do Rim e da
&iertens#o
Dr. +os Eg4dio Paulo de 9liveira
Pro*essor 8itular da )aculdade de Medicina da ')R+. C/e*e do Servi"o de Diabetes e
Nutrologia do &'C))5')R+ 2 Rio de +aneiro.
Dr. Airton %olbert
Pro*essor da Discilina de Endocrinologia da )unda"#o )aculdade )ederal de Ci6ncias
Mdicas de Porto Alegre. Mestre em Cl4nica Mdica ela ')R%S. Coordenador do
Deartamento de Diabetes %estacional da Sociedade Brasileira de Diabetes.
Dr. Roberto A. Raduan
Presidente da Sociedade Brasileira de Cl4nica Mdica Regional S#o Paulo. C/e*e do Servi"o
de Medicina (nterna Bene*ic6ncia Portuguesa5SP
Dra. Denise Reis )ranco
Endocrinologista do N$cleo de 8eraia Celular e Molecular da 'SP Pesquisadora clinica do
CPC-(N 2 centro de esquisa clinica e do Centro de Pesquisas Cl4nicas do %ruo Notre
Dame 2 (ntermdica
Dr. Ne> Cavalcanti
Pro*essor5Regente da Discilina de Endocrinologia da )aculdade de Ci6ncias Mdicas da
'niversidade de Pernambuco 0)CM7'PE1. Coordenador do Deartamento de Pesquisas
Cl4nicas da Discilina de Endocrinologia da )CM7'PE. )ello: em Endocrinologia e
Diabetes elo 9L*ord Centre *or DiabetesC Endocrinolog> and MetabolismC 9L*ord
'niversit>C 'E.
Dr. Daniel da Costa -ins
Precetor de Cl4nica Mdica e Endocrinologia do &osital 9s:aldo Cruz 5 'niversidade de
Pernambuco 0'PE1. Membro do %ruo de Pesquisas Clinicas 5 Endocrinologia da
)aculdade de Ci6ncias Mdicas da 'PE. Coordenador do Ambulat=rio de Diabetes do
&osital Naval do Reci*e
Mdulo 1
Diagnstico, epidemiologia e fisiopatologia do diabetes
Aspectos epidemiolgicos do diabetes mellitus e seu impacto no
indivduo e na sociedade
Captulo 1
Dra. Sandra Roberta Gouvea Ferreira

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) considerado uma das
grandes epidemias mundiais do sculo XXI e problema de
sade pblica, tanto nos pases desenvolvidos como em
desenvolvimento. As crescentes incidncia e prevalncia
so atribudas ao envelhecimento populacional, aos
avanos teraputicos no tratamento da doena, mas,
especialmente, ao estilo de vida atual, caracterizado por
inatividade fsica e hbitos alimentares que predispem ao
acmulo de gordura corporal.
A maior sobrevida de indivduos diabticos aumenta as
chances de desenvolvimento das complicaes crnicas da
doena que esto associadas ao tempo de exposio
hiperglicemia. Tais complicaes - macroangiopatia,
retinopatia, nefropatia e neuropatias - podem ser muito debilitantes ao
indivduo e so muito onerosas ao sistema de sade. A doena cardiovascular
a primeira causa de mortalidade de indivduos com DM2; a retinopatia
representa a principal causa de cegueira adquirida e a nefropatia uma das
maiores responsveis pelo ingresso a programas de dilise e transplante; o p
diabtico se constitui em importante causa de amputaes de membros
inferiores. Assim, procedimentos diagnsticos e teraputicos (cateterismo,
bypass coronariano, fotocoagulao retiniana, transplante renal e outros),
hospitalizaes, absentesmo, invalidez e morte prematura elevam
substancialmente os custos diretos e indiretos da assistncia sade da
populao diabtica. Ainda, o DM acompanhado de outras morbidades que
podem tornar os custos totais exorbitantes.

Porm, hoje existem amplas evidncias sobre a viabilidade da preveno,
tanto da doena como de suas complicaes crnicas. O nmero de indivduos
com DM d uma idia da magnitude do problema e estimativas tm sido
publicadas para diferentes regies do mundo, incluindo o Brasil. Em termos
mundiais, 135 milhes apresentavam a doena em 1995, 240 milhes em 2005
e h projeo para atingir 366 milhes em 2030, sendo que dois teros
habitaro pases em desenvolvimento (1,2), como mostra a figura 1.




Fig. 01 Evoluo do diabetes no mundo (2000 2030).



No Brasil, o SUS (Sistema nico de Sade) vem progressivamente atendendo desde
1994 um nmero crescente de pessoas com DM. A figura 2 mostra a evoluo destes
atendimentos no perodo de 1998 a 2004.

Fig. 02 Evoluo dos atendimentos do SUS no perodo de 1998 2004.
Dados sobre prevalncia de DM representativos da populao residente em 9
capitais brasileiras datam do final da dcada de 80 (3). Nesta poca, estimou-
se que, em mdia, 7,6% dos brasileiros entre 30 e 69 anos de idade
apresentavam DM, que incidia igualmente nos dois sexos, mas que aumentava
com a idade e a adiposidade corporal. As maiores taxas foram observadas em
cidades como So Paulo e Porto Alegre, sugerindo o papel da urbanizao e
industrializao na patognese do DM2, conforme mostra a figura 3.


Fig. 03 Prevalncia do diabetes no Brasil conforme o Censo Nacional de
Diabetes 1986-1988


Um achado relevante foi o de que cerca da metade dos indivduos
diagnosticados diabticos desconhecia sua condio. Isso significa que os
servios de sade tm diagnosticado casos de DM tardiamente, dificultando o
sucesso do tratamento em termos de preveno das complicaes crnicas.
Infelizmente, as informaes deste estudo multicntrico sobre prevalncia
de DM no Brasil no foram atualizadas. Dados representativos da populao
de Ribeiro Preto, interior de So Paulo, foram mais recentemente publicados
(4), conforme mostra a figura 4.

Fig. 04 Prevalncia de TGD e de DM no estudo de Ribeiro Preto

Segundo os dados do estudo de Ribeiro Preto, a prevalncia do DM, na faixa
dos 30 aos 69 anos, foi de 12,1% (em comparao com o Censo Nacional de
Diabetes de 1988, no qual a prevalncia nessa mesma faixa etria foi de 7,6%)
sugerindo que o DM deve estar se tornando mais prevalente, pelo menos na
populao adulta residente neste estado. Para uma estimativa mais atualizada
da prevalncia do DM numa determinada populao, como num municpio, por
exemplo, deve-se levar em considerao a prevalncia mdia do DM em 3
faixas etrias: abaixo de 30 anos, entre 30 e 69 anos e com 70 anos ou mais,
aplicando esses ndices de prevalncia s respectivas populaes de cada
faixa etria, conforme o ltimo censo populacional do IBGE. Com esta
metodologia de clculo, utilizando-se a prevalncia do estudo de Ribeiro
Preto (12,1%) ao invs da prevalncia do Censo Nacional de Diabetes (7,6%)
para a faixa etria de 30 a 69 anos, o nmero estimado de portadores de DM
no Brasil de aproximadamente 10,3 milhes, conforme mostra a figura 6.

Fig. 05 Estimativa da populao diabtica em 2006 Prevalncia de 12%

Dados ainda mais preocupantes tm sido relatados para um subgrupo da nossa
populao, o de ascendncia japonesa (5). Estes apresentam pelo menos o
dobro da prevalncia de DM quando comparado populao geral brasileira e
os pesquisadores tm atribudo este fato tanto ao ambiente ocidental como
predisposio gentica, conforme mostra a figura 6.

Fig. 06 Prevalncia de diabetes em descendentes de japoneses vivendo no
Brasil

Com base nas estimativas e projees sobre os nmeros de indivduos com DM
e hipoteticamente considerando uma ocorrncia constante da doena ao longo
do tempo, a Sociedade Brasileira de Diabetes criou um relgio que
continuamente alertaria sobre a ocorrncia de novos casos de DM no mundo.
Este contador pode ser visto na home page do site da SBD. Apesar das grandes
limitaes na criao deste relgio, louvvel a iniciativa de relembrar a
todo o momento a relevncia deste problema de sade. Para 2006, estima-se
que existam 11 milhes de brasileiros com DM (6).

Diante deste quadro alarmante sobre a situao do DM, tem-se buscado
compreender causas ou fatores determinantes, passo fundamental na
tentativa de reverter a progresso desta epidemia. Parte desta pode ser
atribuda ao aumento global da expectativa de vida, observado inclusive no
Brasil, segundo o IBGE. Isso tem ocorrido principalmente devido reduo da
mortalidade infantil, o que tambm implica em aumento do percentual de
casos de DM (7), de acordo com dados do censo de 2005, contidos
nohttp://www.ibge.org.br, mostrados na figura 7.

Fig. 07 Expectativa de vida dos brasileiros

No cabe aqui citar os avanos na identificao de fatores causais do DM2,
mas fundamental que se reforce o papel definitivo do estilo de vida
moderno que implica em acmulo de adiposidade corporal, sendo
especialmente deletrio na regio visceral. Como contraprova para a
importncia do estilo de vida para o risco de DM, estudos de grande porte,
conduzidos em diferentes partes do mundo, provaram que hbitos de vida
mais saudveis (dieta balanceada, rica em fibras, visando peso corporal
realisticamente adequado, associada atividade fsica de, pelo menos, 150
minutos semanais) so capazes - em indivduos pr-diabticos - de reduzir seu
risco de DM em 58% (8), conforme mostra a figura 8 que resume os resultados
do estudo conduzido pelo Finnish Diabetes Prevention Study Group (DPS) sobre
a preveno do DM2 em pessoas com tolerncia diminuda glicose.

Fig. 08 Risco de desenvolver diabetes - Finnish Diabetes Prevention Study
Group (DPS)

Mais interessante ainda foi a observao no estudo desenvolvido pelo Diabetes
Prevention Program Research Group, conduzido nos EUA, no qual a tentativa
de preveno farmacolgica da doena, por meio da metformina, trouxe
resultados piores que os observados com a mudana do estilo de vida, com
redues no risco de DM de 31% e 58%, respectivamente (9), conforme mostra
a figura 9. Outros estudos de interveno farmacolgica, conduzidos em
diferentes populaes, empregando medicamentos destinados ao tratamento
da obesidade ou do DM2, obtiveram sucesso na reduo de risco, embora de
magnitude inferior alcanada com mudanas no estilo de vida.

Fig. 09 Eficcia das alteraes do estilo de vida na reduo cumulativa do
diabetes

A literatura dispe de amplas evidncias sobre a relevncia do bom controle
glicmico e dos demais fatores de risco cardiovascular na preveno das
complicaes. Em se tratando do DM2, o UKPDS, que no sculo passado
questionou se a eficcia do controle glicmico na preveniria as complicaes
crnicas diabticas, foi, at certo ponto frustrante. Isto porque, apesar de
comprovar significantes benefcios do controle da glicemia na preveno da
microangiopatia (retino e nefropatia) - semelhana do previamente
documentado em portadores de DM1 no DCCT (10) - no demonstrou reduo
de eventos cardiovasculares e morte (11). Ponderaes sobre estes resultados
foram diversas na literatura e as razes para tais achados foram em parte
explicadas. A figura 10 resume os benefcios do controle da hipertenso e da
glicemia em termos de reduo relativa de complicaes.

Fig. 10 Benefcios do controle da hipertenso e da glicemia sobre a
ocorrncia de complicaes

Outro marco importante na preveno secundria foi a divulgao do estudo
Steno-2 que convenceu a sociedade cientfica da necessidade de se tratar
intensivamente os mltiplos fatores de risco (nveis glicmicos, pressricos,
perfil lipdico e a microalbuminria) para obter reduo significante tambm
dos eventos cardiovasculares e mortalidade em indivduos com DM2 (12). Tal
programa de tratamento intensivo dos mltiplos fatores de risco em pacientes
com DM2 e microalbuminria reduz o risco de eventos cardiovasculares e
microvasculares em cerca de 50%, como mostra a figura 11.

Fig. 11 Resultados do estudo STENO 2: eficcia da abordagem intensiva

H consenso de que o indivduo diabtico de altssimo risco cardiovascular,
comparvel quele no-diabtico que j apresentou um infarto do miocrdio
(13). O estudo de Haffner e colaboradores mostrou que a incidncia de infarto
agudo do miocrdio em indivduos diabticos sem histria prvia de doena
arterial coronariana (DAC) similar quela dos indivduos no diabticos com
histria prvia de DAC, conforme ilustra a figura 12.

Fig. 12 Incidncia de infarto agudo do miocrdio em pacientes diabticos
com ou sem histria prvia de doena arterial coronariana
Clique na imagem pra ampliar
Dessa forma, justificam-se as metas rigorosas em termos de valores de
glicemia (jejum e ps-prandial), hemoglobina glicada, presso arterial e
lipoprotenas estabelecidas por sociedades cientficas como a SBD, American
Diabetes Association (14) e American Heart Association.

O estudo DECODE avaliou a correlao entre a tolerncia glicose e a
mortalidade, fornecendo convincentes evidncias sobre a importncia de se
obter tambm a normalizao da glicemia ps-prandial como uma das metas
importantes para a reduo do risco cardiovascular (15), como mostra a figura
13.

Fig. 13 Estudo DECODE: a importncia da normalizao da glicemia ps
prandial

Um dos grandes questionamentos atuais dos diabetologistas o quanto
abaixar a HbA1c para reduzir o risco de eventos cardiovascular. Estudos
desenvolvidos (ACCORD, ADVANCE e VADT) para responder a esta questo
trouxeram resultados preocupantes no sentido de relatarem at aumento na
mortalidade cardiovascular com controle glicmico rigoroso de indivduos com
DM2 de longa durao (16).
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Diabetes Care 27(5): 1047-53, 2004.
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Diabetes Prevalence. Multicenter Study of the Prevalence ofdiabetes
mellitus and Impaired Glucose Tolerance in the urban Brazilian
population aged 30-69 years: Diabetes Care, 15: 1509-16, 1992.
4. Torquato MTCG, Montenegro Jr RN, Viana LAL, Souza RAHG, Lanna
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glucose tolerance in the urban population aged 30-69 years in Ribeirao
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Japanese-Brazilian Diabetes Study Group. Weight gain in adulthood and
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Prevention Program. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes
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Med 344: 1343-50, 2001.
9. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction of the
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10. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The
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progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes
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11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose
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Diagnstico do Diabetes

Captulo 2
Dr. Leo Zagury
Dr. Roberto Luis Zagury
Dr. Ricardo de Andrade Oliveira

O diabetes mellitus (DM) um grupo heterogneo de distrbios
metablicos caracterizados por hiperglicemia crnica com alteraes do
metabolismo de carboidratos, protenas e lipdios, resultante de defeitos
na secreo ou ao da insulina ou ambas. Independente de sua
etiologia, o DM passa por vrios estgios clnicos durante sua evoluo
natural.

Atualmente, em todo o mundo ocorre uma pandemia de obesidade e
diabetes mellitus (DM) do tipo 2. Dados norte-americanos indicam que
naquele pas, por exemplo, cerca de 24 milhes de pessoas so afetadas
por esta enfermidade, estimando-se, ainda, cerca de 1 milho e meio de
novos casos por ano. Esta epidemia afeta tanto os pases desenvolvidos
quanto aqueles ainda em desenvolvimento, de modo que se prev que
aumente dramaticamente at o ano de 2025. Entretanto, um nmero
ainda mais expressivo de indivduos, na faixa de 57 milhes norte-
americanos, tem pr-diabetes, termo utilizado para enquadrar aqueles
indivduos cujos nveis glicmicos encontram-se acima dos valores
normais da populao no-diabtica, porm no preenchem os critrios
de DM. Destes, uma parcela considervel j tem leso de rgos-alvo,
em especial leses microvasculares caractersticas do DM que podem
levar a cegueira, insuficincia renal e amputaes. O aumento do
numero de diabticos e pr diabticos se deve ao estilo vida
contemporneo que induz sobrepeso e obesidade. Essas alteraes,
acompanhadas de predisposio gentica e resistncia insulnica,
resultam no aumento dos nveis glicmicos. A doena pode ser
reconhecida nos estgios iniciais a que chamamos de intolerncia a
glicose. O DM pode se apresentar com sintomas caractersticos, como
sede, polria, viso turva, perda ponderal e hiperfagia, e em suas formas
mais graves, com cetoacidose ou estado hiperosmolar no-cettico.
Estes ltimos, na ausncia de tratamento adequado, podem levar ao
coma e at a morte. Frequentemente, os sintomas no so evidentes ou
esto ausentes, principalmente no estagio de pr-diabetes. Desta forma,
hiperglicemia pode j estar presente muito tempo antes do diagnstico
de DM. Consequentemente, o diagnstico de DM ou pr-diabetes
frequentemente descoberto em decorrncia de resultados anormais de
exames de sangue ou de urina realizados em avaliao laboratorial, ou
quando da descoberta de complicao relacionada ao DM. Estima-se que
o nmero de casos no-diagnosticados seja igual ao dos diagnosticados.
Existem evidncias sugerindo que as complicaes relacionadas ao DM
comeam precocemente ainda na fase de mnimas alteraes na
glicemia progredindo nos estgios de pr-diabetes e, posteriormente,
DM. Por esse motivo se torna extremamente importante diagnosticar
alteraes na glicemia precocemente. Nveis glicmicos elevados em
jejum e, principalmente, ps-prandiais implicam em maior risco
cardiovascular.

Os idosos diabticos constituem um grupo peculiar, onde os sintomas
clssicos costumam estar ausentes e manifestaes menos comuns
podem ocorrer. Enquanto nos jovens a glicosria pode ser observada
com valores de glicemia acima de 180 mg/dL, nos idosos geralmente s
ocorre quando a glicemia ultrapassa 220 mg/dL, em virtude de uma
fisiologicamente menor taxa de filtrao glomerular nesta faixa etria.
Alm disso, nesta populao comum a atenuao nos mecanismos da
sede. Sintomas como mialgia, fadiga, adinamia, estado confusional e
incontinncia urinria so frequentes. As dores musculares podem ocorrer em
consequncia da chamada amiotrofia diabtica, condio clnica
caracterizada por fraqueza dolorosa e assimtrica na musculatura plvica,
com curso benigno e resoluo com o tratamento do DM. Caracteristicamente,
a hipertenso arterial sistmica (HAS) costuma estar presente nestes
indivduos e tais pacientes apresentam maior taxa de complicaes micro e
macrovasculares. A diurese osmtica ocorre quando os nveis glicmicos se
tornam muito elevados, acima da taxa de reabsoro tubular, podendo levar
aos sinais e sintomas caractersticos (poliria, polidipsia e perda ponderal), os
quais, em ltima instncia, podem induzir desidratao. Com frequncia,
estes indivduos apresentam queixas de turvao visual, nem sempre
valorizada, em razo das alteraes visuais comuns nessa faixa etria.
Infeces fngicas e bacterianas podem ser o primeiro sinal de
descompensao glicmica tanto em idoso quanto nos mais jovens.

Aplica-se o termo pr-diabetes queles indivduos com uma glicemia de jejum
alterada (GJA) e/ou tolerncia glicose diminuda (TGD). Define-se GJA
valores de glicemia em jejum mais elevados do que o valor de referncia
normal, porm inferiores aos nveis diagnsticos de DM: GJ entre 100 e 125
mg/dL. Embora a Organizao Mundial de Sade ainda no tenha adotado esse
critrio, tanto a Sociedade Brasileira de Diabetes assim como a Academia
Americana de Diabetes j utilizam tal ponto de corte (GJ normal at 99
mg/dL). J a TGD caracterizada por uma alterao na regulao da glicose
no estado ps-sobrecarga (TOTG: teste oral de tolerncia glicose com 75 g
de dextrosol). Nveis glicmicos 2 horas aps o TOTG entre 140 e 199 mg/dL
definem a TGD.
O mtodo de escolha para a aferio da glicemia a mensurao plasmtica.
Coleta-se o sangue num tubo com fluoreto de sdio, centrifugado, com
separao do plasma, que dever ser congelado para uma posterior utilizao.
A glicemia de jejum deve ser realizada pela manh, aps jejum de apenas 8
horas. A realizao do TOTG deve obedecer a alguns pr-requisitos: jejum
entre 10 e 16 horas; ingesto de um mnimo de 150 gramas de carboidrato nos
3 dias que antecedem a realizao do teste; atividade fsica habitual;
comunicar a presena de infeces ou medicaes que possam interferir no
resultado do teste; utilizao de 1,75 g de glicose (dextrosol) por quilograma
de peso at o mximo de 75 gramas.


Aos indivduos com GJA e/ou TGD, aplica-se, ento, a expresso pr-diabetes,
em virtude do alto risco de que venham a desenvolver DM no futuro. Tais
condies representam um estado intermedirio de alterao do metabolismo
da glicose, no devendo ser encaradas como uma condio benigna, uma vez
que aumentam em at 2 vezes a mortalidade cardiovascular. Cerca de metade
dos pacientes portadores de TGD preenchem os critrios de sndrome
metablica. A progresso para DM nos pacientes com GJA de 6-10% por ano,
enquanto que a incidncia cumulativa de DM nos portadores de GJA e TGD
da ordem de 60% em 6 anos. No entanto, tais condies no devem ser
encaradas como entidades clnicas isoladas e distintas, e sim, como fatores de
risco para DM, assim como para doena cardiovascular. Com base nisso,
recentemente a Academia Americana de Diabetes definiu as chamadas
Categorias de Risco Aumentado para Diabetes, nomenclatura vista por
vrios autores como mais adequada do que o termo pr-diabetes, uma vez
que nem todos os indivduos com esta condio evoluiro para DM. Dentro
destas categorias de risco aumentado, encontram-se, alm da GJA e TGD,
aqueles com nveis de hemoglobina glicada (A1C) entre 5,7 e 6,4%( Tabela 2).



Nos ltimos anos, o interesse no estudo desta fase que antecede o DM vem
aumentando exponencialmente. Ensaios clnicos randomizados mostraram que
aos indivduos de alto risco de progresso para DM (GJA, TGD ou ambos)
podem ser oferecidas intervenes que diminuam tal taxa de progresso.
Estas medidas incluem: modificao do estilo de vida, qual se mostrou ser
muito eficaz com reduo do risco significativa; uso de medicaes
(metformina, acarbose, orlistat, tiazolidinedionas e outros), os quais reduzem
em graus variados tais taxas de progresso da doena. O Finish Diabetes
Prevention Study (DPS) e o Diabetes Prevention Study (DPP) mostraram que
mudanas no padro alimentar e na atividade fsica implicaram numa reduo
do risco de progresso para DM de at 58%. O DPP, o qual testou a metformina
(MTF), e o STOP-NIDDM, o qual testou acarbose, identificaram uma reduo
no risco de progresso para DM de 31% e 32%, respectivamente. O estudo
XENDOS, o qual utilizou orlistat por 4 anos em indivduos obesos e portadores
de pr-diabetes, mostrou uma reduo de 37% na progresso para DM nestes
indivduos. O ACT-NOW, o qual encontra-se em andamento, avaliar o
impacto da pioglitazona neste contexto. O estudo NAVIGATOR, o qual avaliou
o papel na nateglinida e do valsartan sobre a progresso para DM, no entanto,
no encontrou reduo de risco alguma. A ADA, em sua mais recente diretriz
(2011) recomenda, de modo consensual, a MTF como nica droga a ser
considerada no estado de pr-diabetes, em virtude do baixo custo, segurana
e persistncia de seu efeito a longo prazo. vlido, no entanto, registrar que
foi significativamente menos eficaz do que modificao do estilo de vida e
atividade fsica, as quais indubitavelmente devem ser sempre tentadas ao
mximo. Ela deve, portanto, ser considerada para aqueles pacientes de muito
alto risco (vrios fatores de risco para DM e/ou hiperglicemia progressiva e de
grande magnitude). Ressalta-se, ainda, que no estudo DPP ela foi mais eficaz
at do que a modificao do estilo de vida nos indivduos com ndice de massa
corporal maior que 35 kg/m2 e no foi mais eficaz do que o placebo naqueles
com idade superior a 60 anos.
H dcadas o diagnstico de DM vem se baseando na GJ e no TOTG, utilizando
os nveis de GJ e sua associao com retinopatia para se definir o ponto de
corte acima do qual o risco de comprometimento da retina aumenta. Com
base nisso, chegou-se aos pontos de corte de 126 mg/dL em jejum e 200
mg/dL aps a sobrecarga de glicose anidra.
A hemoglobina glicada, tambm conhecida como glicohemoglobina ou HbA1C,
embora seja utilizada desde 1958 como ferramenta na avaliao do controle
glicmico de diabticos, passou a ser cada vez mais empregada e aceita pela
comunidade cientfica aps 1993 quando foi validada pelos estudos DCCT
(Diabetes Control and Complications Trial) e UKPDS (United Kingdom
Proscpective Diabetes Study). A A1C sabidamente um marcador de
hiperglicemia crnica, refletindo a mdia dos nveis glicmicos nos ltimos 2 a
3 meses. Tem impacto crucial no acompanhamento dos diabticos, uma vez
que possui uma boa correlao com leso microvascular e, em menor
proporo, com leso macrovascular. At pouco tempo sua utilidade era
apenas para acompanhamento do controle glicmico, e no, para fins
diagnsticos, uma vez que no havia padronizao adequada do mtodo.
Atualmente j existe padronizao do teste, que deve ser realizado pelo
mtodo de cromatografia lquida de alta performance (HPLC). O HPLC foi
validado em diferentes populaes com uma boa reprodutibilidade entre elas
e permanece estvel aps a coleta, o que no ocorre quando se afere a
glicose diretamente. vlido lembrar que, mesmo quando se realiza a
dosagem da glicemia nas condies ideais, h chance de erro pr-analtico, de
modo que redues na ordem de 3 a 10 mg/dL na glicemia plasmtica podem
ocorrer mesmo em no-diabticos, determinando erro de at 12% dos
indivduos. A determinao da A1C, alm de no requerer jejum, tem as
seguintes vantagens: maior estabilidade pr-analtica, menor interferncia de
outras condies agudas que possam interferir com a glicemia como infeces
e outros estresses metablicos. Recomenda-se que os laboratrios clnicos
usem preferencialmente os mtodos de ensaio certificados pelo National
Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) com rastreabilidade de
desempenho analtico ao mtodo utilizado no DCCT (HPLC).
Com base nisso, em 2009, aps publicao em seu compndio oficial, a ADA
passou a adotar a hemoglobina glicada como mais uma ferramenta diagnstica
para o DM. Valores de A1C maiores ou iguais a 6,5% indicam o diagnstico de
DM(Tabela 3). O ponto de corte de 6,5% no arbitrrio, e representa o ponto
de inflexo da curva de prevalncia de retinopatia, assim como ocorre com os
valores diagnsticos da GJ e TOTG. Os j consagrados e conhecidos critrios
diagnsticos de DM baseados na GJ e no TOTG permanecem vlidos e
inalterados.






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Fisiologia e fisiopatologia das clulas beta: implicaes clnicas e
teraputicas

Captulo 3
Dr. Lcio Velloso
Dr. Augusto Pimazoni Netto

O Pncreas Endcrino
A poro endcrina do pncreas composta por agregados celulares
denominados ilhotas de Langerhans (Fig. 1) distribudas no parnquima
pancretico em um nmero que varia de 300 mil a 1,5 milho,
compostas por quatro tipos celulares [1,2]:

Clulas alfa, produtoras de glucagon (15-20% do total);
Clulas beta, produtoras de insulina (70-80%);
Clulas delta, produtoras de somatostatina (5%);
Clulas PP produtoras de peptdeo pancretico (1%) (Figura 2).

Fig. 01 - Estrutura das ilhotas de Langerhans


Com os avanos alcanados na obteno e caracterizao de clulas-tronco,
torna-se importante conhecer a origem embrionria e as caractersticas de
expresso gnica do pncreas endcrino, e particularmente da clula beta.
Evidncias histolgicas revelam que o pncreas endcrino se origina a partir
de precursores do epitlio endodrmico [3], que podem ser identificados, por
volta da metade da gestao, como agregados de poucas clulas ainda
fundidas ao epitlio dos ductos pancreticos em formao. Ainda durante o
segundo tero do perodo gestacional, ilhotas j apresentando caractersticas
mais prximas s de adultos, podem ser vistas ligadas a ductos pancreticos.
Somente poucas semanas antes do final da gestao sero identificadas
ilhotas totalmente envoltas por parnquima pancretico excrino e com
morfologia e distribuio celular definitiva [4].


Fig. 02 - Clulas secretoras nas ilhotas de Langerhans

Os mecanismos de diferenciao celular que levam ao desenvolvimento das
clulas beta so alvos de intensa investigao, pois podem revelar meios de se
obter clulas produtoras de insulina a partir de precursores indiferenciados.

Genes da famlia Notch so expressos em ductos pancreticos e parecem atuar
como repressores do desenvolvimento de clulas do pncreas endcrino [5].

Sua supresso faz com que genes comprometidos com as diferentes linhagens
endcrinas possam ser ativados. Desses, os mais importantes so; Pdx1,
envolvido na ativao do gene da insulina e de GLUT2; Isl1, envolvido no
controle transcricional do gene da insulina; genes da famlia Pax, importantes
na maturao da clula beta; e genes Nkx, importantes na expanso numrica
da populao de clulas beta [6].
Produo e Secreo de Insulina
A expresso do gene da insulina restrita clula beta pancretica, o que
confere a esse tipo celular o controle total sobre o nico hormnio
hipoglicemiante existente [7]. O gene da insulina se localiza no cromossomo 2
(2p21) sendo composto por 3 exons que codificam uma protena imatura
denominada pr-proinsulina [8], a partir da qual formar-se a pr-insulina com
86 aminocidos. Este peptdeo ento direcionado para grnulos secretrios,
onde, por ao de trs enzimas, PC2, PC3 e carboxipeptidase H, gerar a
insulina com 51 aminocidos e o peptdeo C, o qual armazenado e secretado
em concentrao equimolar insulina (Fig. 3) [9].




Fig. 03 - As molculas de insulina e de peptdeo C

Mutaes no gene da insulina so raras, porm algumas formas so
relacionadas ao desenvolvimento de DM por levarem produo de uma forma
de insulina com baixa atividade biolgica. Pacientes com tais mutaes so
hiperinsulinmicos e inicialmente intolerantes glicose, progredindo para a
hiperglicemia. De forma interessante e diferente do que ocorre com pacientes
com forma clssica de DM2, tais indivduos tem resposta normal insulina
exgena [10].
Sob condies fisiolgicas, as concentraes sanguneas da glicose oscilam
numa faixa estreita. Tal fenmeno, que garante simultaneamente oferta
adequada de nutrientes aos tecidos e proteo contra a neuroglicopenia, s
possvel graas a um sistema hormonal integrado e eficiente, composto por
um hormnio hipoglicemiante, a insulina, e alguns hormnios
hiperglicemiantes como, o glucagon, o cortisol, a adrenalina e o hormnio de
crescimento. Por se tratar do nico hormnio hipoglicemiante, a insulina
dispe de um eficiente e finamente regulado sistema de controle de secreo.

A glicose o principal estimulador da secreo de insulina (Fig. 4). Sua
entrada na clula beta garantida por um transportador de alta capacidade e
baixa afinidade denominado GLUT2. Aps sua entrada, a glicose fosforilada
em glicose-6-fosfato pela ao da enzima glicoquinase (hexoquinase IV),
sendo a seguir direcionada gliclise, etapa que consome 90% da glicose
transportada ao interior da clula beta e responsvel pela gerao de piruvato
[11]. Mutaes do gene da glicoquinase no so infreqentes e levam a uma
forma de DM chamada MODY2 (maturity-onset diabetes of the young).


Fig. 04 - Mecanismo de ao dos secretagogos de insulina

O piruvato direcionado mitocndria, transformado em acetil CoA e
metabolizado pelo ciclo de Krebs para produo de ATP (Fig. 4). Com o
aumento da relao ATP/ADP no intracelular, ocorre o fechamento de canais
de K+ - ATP dependentes o que leva despolarizao da membrana. A
abertura dos canais de Ca2+ - voltagem dependente permite influxo de Ca2+
para a clula beta, que ativa um complexo sistema efetor, cujo resultado a
secreo de insulina (Fig. 4) [11]. Alm da glicose, poucos nutrientes (leucina,
a glutamina, a alanina, a arginina, a frutose, e alguns cidos graxos) podem
induzir de forma independente ou de forma potencializadora (do efeito
primrio da glicose) a secreo de insulina [12].
Vrios mecanismos complementares desempenham papel importante na
regulao da secreo basal e estimulada da insulina, sendo os mais
importantes, os hormonais, particularmente o glucagon, a somatostatina, a
adrenalina, o cortisol, o hormnio de crescimento, a leptina e a prpria
insulina; e os neurais, que por estmulo colinrgico aumentam, e por estmulo
adrenrgico inibem a secreo da insulina [13,17].
importante ressaltar que alguns medicamentos em uso clnico modulam a
secreo de insulina por atuarem em etapas fundamentais do processo
secretrio. As sulfonilurias e as glinidas se ligam a uma protena componente
dos canais de K+ - ATP dependentes, chamada SUR1. Tal interao promove o
fechamento desses canais, despolarizando a clula beta e induzindo a
abertura de canais de Ca2+ - voltagens dependentes.

Referncia ao DM Neonatal
De forma inversa, a diazoxida tambm interage com protenas SUR1, porm
neste caso impedindo o fechamento dos canais de K+ - ATP dependentes,
mesmo quando a relao ATP/ADT intracelular favorece tal evento. Essa
droga, utilizada em algumas condies oftalmolgicas, inibe a secreo de
insulina estimulada por glicose. Bloqueadores de canais de Ca2+ como
verapamil e nifedipina, utilizados no tratamento da hipertenso arterial,
reduzem o influxo de Ca2+ e inibem a secreo de insulina induzida por
glicose, entretanto seu efeito inibitrio, por ser moderado, raramente se
torna um problema na prtica clnica [18]
Distrbios funcionais das Ilhotas Pancreticas nas principais Forma de DM

As perdas funcionais, totais ou parciais, da capacidade produtora e secretria
da clula beta pancretica, foram consideradas, em tempos pregressos, como
um fenmeno presente apenas em DM tipo 1, em algumas formas genticas de
diabetes, hoje reconhecidos como MODY, e em algumas formas de DM
decorrentes da perda funcional pancretica produzida por drogas, agentes
txicos ou doenas do pncreas excrino que afetem a funo endcrina.

Hoje, reconhece-se que na forma mais prevalente de DM, o DM2, a perda
funcional da clula beta condio sine qua non para o desenvolvimento do
quadro hiperglicmico.


Fig. 05 - Perda da funo pancretica com o decorrer do tempo de diabetes

Sero discutidas a seguir as principais caractersticas dos distrbios funcionais
da clula beta no DM1A, DM2 e em algumas formas de MODY.
Diabetes mellitus tipo 1A
A destruio progressiva e especfica das clulas beta pancreticas por
mecanismo autoimune a base fisiopatolgica do DM1A. As razes pelas quais
alguns indivduos na populao passam, em um determinado momento de suas
vidas, a apresentar reatividade autoimune contra antgenos prprios da clula
beta questo de intensa investigao.
Entre as razes mais aceitas no momento, encontram-se a falha na seleo
linfocitria no timo durante a ontognese do sistema imune; a expresso
anmala de auto-antgenos atravs de algumas molculas do MHC (o que
explicaria o risco relativo elevado oferecido por alguns gentipos de HLA,
particularmente DR3 e DR4); a infeco por alguns tipos de vrus ou bactrias
em indivduos geneticamente predispostos; ou ainda a exposio a frmacos,
alimentos ou a outros fatores ambientais pouco conhecidos [19].

A destruio da clula beta dependente de uma resposta imunolgica
predominantemente celular, com ativao de linfcitos T- CD4 e -CD8.

Em modelos animais, a doena pode ser induzida independente da presena
de linfcitos T-CD8, mas no da presena de T-CD4, o que sugere que a
expresso ?, coordenada por taisg? e IFNblocal de citocinas, principalmente
TNF-alfa, IL-1 linfcitos, fator necessrio destruio celular. Na prtica
clnica, detecta-se a presena de autoanticorpos contra antgenos da clula
beta em todos os pacientes com DM1A.
Tais anticorpos no desempenham papel importante na destruio das clulas
insulino-produtoras, mas servem como marcadores da doena e so utilizados
como fatores preditivos para screening populacional ou na investigao de
indivduos sob risco acentuado de desenvolver a doena. Os principais
autoanticorpos que podem ser determinados por mtodos disponveis em
laboratrios de referncia so ICA, insulina, GAD65 e ICA512 [20,21].

Como a leso das clulas beta pancreticas dependente de mecanismos
autoimunes estudos clnicos com uso de imunossupressores, na tentativa de se
impedir a progresso da doena, foram realizados nas ltimas dcadas. O uso
do potente imunossupressor ciclosporina A foi capaz de deter o avano da
doena enquanto em uso, entretanto as conseqncias da potente
imunossupresso associadas a outros efeitos colaterais do frmaco
inviabilizam seu uso clnico. Outras abordagens imunossupressoras ou
imunomoduladoras como metotrexate, nicotinamida, BCG, timodulina e
insulinoterapia oral, tiveram resultados insatisfatrios no controle da doena
[22].

MODY

Maturity-onset diabetes of the young definido como uma forma de DM
monognica, dominante, decorrente de mutaes em genes que levam a
disfuno da clula beta. De uma forma geral, h baixa produo de insulina
frente a necessidades bsicas perifricas. Pacientes so jovens, magros e h
recorrncia familiar por pelo menos duas geraes. De acordo com dados de
vrios estudos populacionais os genes mais freqentemente envolvidos so:
HNF-1 alfa (MODY3), 52% dos casos; e, glicoquinase (MODY2), 14% dos casos;
outros genes afetados de forma mais rara so HNF-4 alfa (MODY1) e HNF-1
beta (MODY5). Aproximadamente 10% dos pacientes que preenchem critrios
clnicos e familiares para diagnstico de MODY no tm genes envolvidos
identificados [24].
Diabetes Mellitus Tipo 2
A incapacidade da clula beta em responder crescente demanda perifrica
de insulina, observada durante a evoluo progressiva da insulino-resistncia
em indivduos intolerantes glicose, aceito hoje como o fenmeno
determinante no desenvolvimento do DM2. Alguns fatos corroboram tal
conceito. Primeiro, todos os pacientes com DM2 tem disfuno mensurvel da
clula beta; segundo, a magnitude da insulino-resistncia, aps instalada
sofre pequeno ou nenhum incremento com o tempo, por outro lado, a
deteriorao da funo da clula beta progressiva; terceiro, h perda
progressiva da resposta da clula beta teraputica com sulfonilurias [20].

A primeira e mais marcante evidncia clnica da disfuno da clula beta em
pacientes com predisposio para DM2 a perda da primeira fase de secreo
de insulina. (Fig.6).


Fig. 06 - As duas fases da secreo fisiolgica da insulina

Alteraes na segunda fase de secreo e modificao no padro pulstil de
secreo aparecem com a evoluo da doena. Durante a evoluo da
resistncia insulina, particularmente em indivduos obesos, observa-se
aumento progressivo da concentrao sangunea basal de insulina. Esse
incremento pode ser mantido em algumas pessoas, e perdido em outras. As
primeiras se mantero normoglicmicas e resistentes insulina, enquanto as
segundas perdero definitivamente a capacidade de manter a homeostase da
glicose [23].
Vrias causas tm sido apontadas como determinantes da perda funcional da
clula beta. Alguns polimorfismos, como do fator de transcrio TCF7L2 ou da
protena Kir6.2, foram identificados em populaes especificas, porm
alteraes genticas comuns a mltiplas populaes no foram identificadas.

Entre causas aparentemente no-genticas discutem-se os papis da disfuno
mitocondrial com aumento da produo de espcies reativas de oxignio, da
glicotoxicidade, da lipotoxicidade, do estresse de retculo endoplasmtico e
finalmente da prpria ao autcrina e parcrina da insulina, promovendo
controle de sua prpria sntese e secreo [14,15,23].
Dada a complexidade gentica e a multifatorialidade ambiental de DM2,
acredita-se que no futuro distintos mecanismos fisiopatolgicos sero
caracterizados, todos levando a um quadro clnico comum com coexistncia
da resistncia insulina e falncia da clula beta.
Resistncia insulina X deficincia insulnica: aspectos clnicos e
implicaes teraputicas.
Conforme mencionado, a hiperglicemia do DM2 resulta de dois mecanismos
bsicos, a resistncia perifrica ao da insulina e a deficincia da produo
deste hormnio pelas clulas beta do pncreas, como mostra a figura 7.


Fig. 07 - Fatores geradores da hiperglicemia

Tais mecanismos podem ser precipitados pela presena de certos fatores
como uma predisposio gentica, a obesidade, a inatividade fsica e o
envelhecimento, que interferem ou na reserva funcional das clulas beta ou
na sensibilidade tecidual insulina ou em ambos os defeitos. difcil definir,
para cada paciente, qual a participao do componente de resistncia
insulina e da deficincia insulnica mas, na maioria dos casos, as duas
condies coexistem em propores diferentes para diferentes pacientes. Os
indivduos obesos so em geral mais resistentes insulina, apresentam
insulinemia elevada e mais frequentemente intolerncia glicose. Uma linha
de investigao sugere o envolvimento do acmulo de gordura visceral na
gnese da resistncia insulina. Porm, no est totalmente esclarecido qual
defeito ocorre primeiro.
A perda de funo da clula beta um fator que aparece precocemente no
desenvolvimento do DM2. Em condies normais, a secreo insulnica ocorre
em dois picos ao se iniciar uma refeio: o primeiro pico necessrio para a
utilizao da glicose proveniente da refeio e tambm para sinalizar o fgado
e inibir a produo endgena de glicose logo aps a refeio. No indivduo
sadio, as duas fases de secreo de insulina esto preservadas enquanto no
portador de DM, h perda da primeira fase e atraso na segunda fase deste
processo (figura 8).

Fig. 08 - No portador de DM2, o estmulo de glicose no promove a primeira
fase da secreo de insulina

H evidncias de que o declnio da funo da clula beta possa ocorrer at 10
anos antes do momento do diagnstico. Como o diagnstico do DM em geral
feito tardiamente, o que se observa que ao diagnosticar a doena o paciente
j apresenta deficincia na capacidade secretria de insulina da ordem de
50%.

Na evoluo do DM, cada um dos mecanismos bsicos tem um padro de
evoluo especfico, podendo ter incio at 10 anos antes do diagnstico. Na
fase inicial do processo, tanto a resistncia insulina como a deficincia
insulnica apresentam uma curva ascendente, refletindo a situao clnica que
ocorre progressivamente na fase de pr-diabetes: medida que a resistncia
insulina progride, as clulas beta respondem com aumento inicial na
secreo de insulina, com o objetivo de superar os efeitos hiperglicemiantes
da resistncia insulina.
Em geral, quando a doena diagnosticada j existe um estado de deficincia
insulnica progressivo, manifesto por nveis cada vez mais baixos de
insulinemia. Entretanto, importante salientar que a resistncia insulina
pode aumentar substancialmente se o indivduo continuar a ganhar peso,
devido hipertrofia do tecido adiposo particularmente visceral.

Por outro lado, quando o indivduo perde 5% a 10% do peso corpreo, essa
perda aparentemente discreta j apresenta um impacto positivo importante
na diminuio da resistncia insulina, o que se reflete por necessidades de
doses menores de antidiabticos, que eventualmente podero ser inclusive
suspensos se o componente de resistncia insulina for significativo e se a
perda de peso for mais acentuada.
Glicotoxidade e Lipotoxicidade como fatores Hiperglicemiantes
A glicotoxicidade caracteriza-se por efeitos adversos da hiperglicemia crnica
sobre a funo da clula beta e incluem trs conseqncias distintas:
diminuio da tolerncia glicose; exausto das clulas beta e reduo da
massa de clulas beta por apoptose. A diminuio da tolerncia glicose
deve-se a uma refratariedade reversvel do mecanismo de liberao da
insulina produzida aps a exposio a nveis elevados de glicemia devida a
auto-oxidao da clula beta. Nessas circunstncias, ocorre um mecanismo
fisiolgico adaptativo para preservar a clula beta, reduzindo a primeira fase
de produo de insulina e promovendo menor supresso da liberao heptica
de glicose aps as refeies, aumentando ainda mais a hiperglicemia ps-
prandial.

A consequncia prtica direta da glicotoxicidade a incapacidade de alguns
pacientes com glicemia bastante elevada, geralmente acima de 300 mg/dl em
jejum, no sentido de no conseguirem uma reduo adequada dos
nveis glicmicos apenas com o tratamento oral, necessitando de um perodo
varivel de terapia insulnica para restaurar os nveis glicmicos para
patamares aceitveis. Para muitos pacientes, essa conduta teraputica
controla a glicotoxicidade e permite que o paciente passe a responder
adequadamente aos antidiabticos orais.


Fig. 09 - Fatores geradores da hiperglicemia

A lipotoxidade geralmente ocorre em portadores de DM2 e obesidade, com
adiposidade visceral. Neste caso, so os nveis elevados de cidos graxos, por
perodos prolongados, que resultam em resposta diminuda das clulas beta
aos nveis de glicose sangunea. Em condies normais, os cidos graxos so
uma forma de energia para as clulas beta mas se tornam txicos quando em
concentraes cronicamente elevadas e em indivduos geneticamente
predispostos ao DM2. Os efeitos deletrios dos cidos graxos so mediados
pela presena do excesso de glicose, uma vez que os lpides aumentados no
alteram a funo das clulas beta em modelos animais mantidos em nveis
normais de glicemia.
Implicaes teraputicas da resistncia insulina e da deficincia
insulnica
Atualmente, dispomos de vrias opes farmacolgicas para o tratamento do
DM2, as quais foram desenvolvidas graas aos conhecimentos adquiridos sobre
a fisiopatologia da resistncia insulina e da deficincia insulnica. Os
medicamentos que agem combatendo a resistncia perifrica ao da
insulina exercem seus efeitos teraputicos atravs de dois mecanismos
bsicos: estimulando a captao de glicose pelos msculos e tecido adiposo e
reduzindo a liberao de glicose pelo fgado. Este grupo de frmacos
conhecido como grupo dos sensibilizadores da insulina e inclui duas classes
teraputicas: as biguanidas (metformina) e as glitazonas. Ambas apresentam
os mecanismos de ao semelhantes, porm, com intensidades e tecidos
distintos. Por exemplo, a metformina age preponderantemente no fgado,
reduzindo a liberao heptica de glicose, mas tambm age secundariamente
em nvel dos msculos e do tecido adiposo, diminuindo a resistncia ao da
insulina. Por outro lado, a preponderncia de mecanismos de ao inversa
no caso das glitazonas, ou seja, estas agem preponderantemente nos msculos
e no tecido adiposo e tambm apresentam ao redutora sobre a liberao de
glicose pelo fgado, embora em menor escala que a metformina.

Por outro lado, o grupo teraputico que age estimulando a produo interna
de insulina pelas clulas beta representado pelos chamados secretagogos
de insulina, os quais podem ser de curta durao (como as glinidas, para uso
prandial, com durao aproximada de 2 horas) ou de durao mais ampliada
(como as sulfonilurias, para cobertura insulnica por perodos de 12 a 24
horas).

importante notar que os sensibilizadores da ao perifrica da insulina no
costumam causar hipoglicemia, mesmo quando o paciente no se alimenta nos
horrios previstos. Por outro lado, os secretagogos de insulina de durao
mais prolongada continuaro a exercer seu efeito estimulador da secreo de
insulina pelas clulas beta, independentemente do paciente ter ou no se
alimentado nos horrios previstos. Por essa razo, deve-se sempre ter em
mente a possibilidade da ocorrncia de hipoglicemias nestes pacientes,
principalmente quando as refeies no acontecem nas quantidades e nos
horrios previstos.
Outro grupo teraputico constitudo por frmacos que retardam a absoro
intestinal da glicose e, assim, reduzem a hiperglicemia ps-prandial. Esses
quatro grupos teraputicos mencionados e seus respectivos mecanismos de
ao esto resumidos na figura 10 a seguir.


Fig. 10 - Os diferentes mecanismos de ao dos antidiabticos orais

Mais recentemente, uma nova classe de medicamentos est sendo
introduzida, com uma abordagem teraputica direcionada inibio da
secreo de glucagon, um hormnio produzido pelas clulas alfa das ilhotas
pancreticas e que apresenta um efeito oposto ao da insulina, ou seja, um
efeito hiperglicemiante. Os chamados hormnios intestinais ou incretinas
exercem fisiologicamente essa funo.
Dois grupos teraputicos exercem uma ao farmacolgica semelhante das
incretinas: os incretinomimticos e os inibidores da enzima DPP-IV. Por se
tratar de agentes teraputicos ainda no lanados em alguns pases, ainda no
se definiu a participao desse grupo nos algoritmos de tratamento do DM2.
Devido grande atualidade deste tema, sugerimos a leitura de captulos
especficos sobre o assunto mencionados a seguir.

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O sistema renina-angiotensina na resistncia insulina e hipertenso
Captulo 4
Dra. Sandra Ferreira

Introduo
DM e hipertenso arterial (HA), isoladamente, esto
associados elevada morbi-mortalidade cardiovascular.
Estudos epidemiolgicos revelam que HA cerca de 2
vezes mais frequente nos indivduos diabticos quando
comparados populao no-diabtica (figura 1). A
associao das 2 doenas amplamente conhecida e tal
fato potencializa os efeitos deletrios sobre o sistema
cardiovascular. O Multiple Risk Factor Intervention Trial -
MRFIT mostrou que, em particular no portador de DM,
medida que a presso arterial (PA) se eleva cresce a taxa
de mortalidade por esta causa (figura 2).



Fig. 01 - Frequncia da hipertenso arterial na populao diabtica e no
diabtica.



Fig. 02 - Aumento da mortalidade proporcional ao aumento da presso arterial
em indivduos com ou sem diabetes.

A resistncia insulina defeito bsico na etiopatogenia do DM tipo 2
considerada um elo fisiopatognico entre o DM e a HA. Os mecanismos
intracelulares geradores da reduo da ao hormonal so hoje
satisfatoriamente conhecidos. Amplas evidncias confirmam a associao da
HA a outras condies de resistncia insulina, como o caso da obesidade e
DM tipo 2, integrantes da chamada sndrome metablica. A HA presente no
espectro da sndrome metablica considerada sal-sensvel, ou seja,
responsiva s variaes no consumo de sal.
Em resposta resistncia tecidual ao da insulina, h secreo insulnica
aumentada pelas clulas beta e consequente hiperinsulinemia. Concentraes
elevadas de insulina exacerbam seus efeitos sobre a reabsoro renal de
sdio, bem como ativam do sistema nervoso simptico; ambos os efeitos
contribuem para elevar a PA. Porm, este raciocnio fisiopatolgico para
gnese de HA esbarrava nos resultados conflitantes de experimentos nos quais
a insulina administrada no intravascular determinava efeito vasodilatador. O
estado de resistncia insulina, presente inclusive em clulas do endotlio de
indivduos com sndrome metablica, explica, em parte, o aparente efeito
hemodinmico contraditrio.

Hoje se sabe que a condio de resistncia insulina um fator relevante
para a instalao de estado pr-hipertensivo. A angiotensina II, potente
agente vasoconstritor, est envolvida no desenvolvimento de ambas,
resistncia insulina e HA; agentes que inibem a ao da angiotensina
(inibidores da enzima conversora da angiotensina ou bloqueadores do seu
receptor) no apenas reduzem a PA, mas tambm so capazes de restaurar a
sensibilidade insulina.
Com base nestas observaes postulou-se que destas interrelaes da
angiotensina II s vias de sinalizao de insulina poder-se-ia compreender
como a angiotensina geraria resistncia insulina, predispondo intolerncia
glicose, alm de elevao da PA. Estudos experimentais apontam efeito
inibidor da angiotensina II sobre a secreo de insulina; em paralelo, estudos
in vitro evidenciam o mecanismo intracelular pelo qual a angiotensina reduz a
captao de glicose.
Os mecanismos que elevam a PA do indivduo com manifestaes da sndrome
metablica so mltiplos, mas certamente envolve, dentre outros, o sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), como gerador e mantenedor dos
nveis pressricos aumentados. Em adio ao efeito vasoconstritor direto da
angiotensina II, este hormnio estimula a secreo adrenal de aldosterona,
cuja ao principal a reabsoro renal de sdio, aumentando o dbito
cardaco e a PA.
Um estado hiperglicmico crnico provoca hiperfiltrao glomerular e per se
desencadeia mecanismos renais retentores de sal. O contedo corporal de
sdio aumentado em indivduos com DM potencializa a ao pressrica da
angiotensina II. Alm da vasoconstrio, estimulando receptores AT1 e AT2
presentes nos tbulos proximais, a angiotensina II contribui para agravar a
reteno de sdio e gua.
Na musculatura lisa vascular e nos rins, a angiotensina II exerce sua ao
essencialmente via receptores AT1, sobre os quais atua importante classe de
agentes anti-hipertensivos (bloqueadores do receptor da angiotensina BRAs),
largamente empregados na prtica clnica para controle da PA.
Adicionalmente, h evidncias in vitro de que a angiotensina II, atuando sobre
seus receptores AT2, possa ser dotada de efeitos promotores de proliferao
celular na parede vascular. A somatria de aes vasoconstritoras, trficas e
sobre a volemia resulta em papel definitivo do SRAA na elevao da PA em
indivduos com DM. Porm, a reteno renal de sdio tende, em mdio prazo,
a determinar compensatoriamente supresso deste sistema. Assim, a
manuteno de nveis pressricos aumentados deve ser, portanto, dependente
de mecanismos outros, especialmente a ativao do sistema nervoso
simptico.

J se observou que indivduos diabticos apresentam sensibilidade vascular
aumentada a substncias vasopressoras como a angiotensina II e
noradrenalina. Alteraes no transporte de ctions na musculatura lisa do
vaso, provocada pela hiperinsulinemia, pode resultar em aumento do clcio e
sdio intracelular, o que o torna hiperativo a estmulos com substncias
endgenas vasopressoras. Fechando-se um ciclo vicioso, o comprometimento
do fluxo sanguneo para a musculatura esqueltica, principal stio de ao da
insulina, poderia agravar um estado de resistncia insulina.
Outra linha de investigao refora a estreita ligao do SRAA com
anormalidades do metabolismo da glicose, distribuio central da adiposidade
corporal e HA. Adiposidade excessiva comumente precede a instalao do DM
tipo 2. O tecido adiposo especialmente visceral tem sido implicado na
ativao do SRAA, uma vez que pr-adipcitos humanos so capazes de
produzir angiotensinognio, a enzima conversora e de secretar angiotensina
II.

Outros genes controladores da produo de substncias relevantes para este
sistema (da renina, protena ligadora da renina e do receptor 1 da
angiotensina) so expressos em pr-adipcitos, reforando a participao
deste tecido no controle da PA. Achados em tecido adiposo visceral humano
comprovam ser este metabolicamente mais ativo que o subcutneo, sendo
importante fonte de angiotensinognio para a circulao, alm do fgado. A
renina responsvel pela transformao deste precursor hormonal em
angiotensina I. Em rgos-alvo, sob a ao da enzima conversora da
angiotensina (ECA), convertida forma ativa, a angiotensina II, que
estimula a sntese adrenal de mineralocorticides e, consequentemente, a
expanso do volume extracelular (figura 3).


Fig. 03 - Fatores envolvidos na gnese da hipertenso arterial.

Mais recentemente, foi identificado novo fator sintetizado no tecido adiposo,
cuja ao principal estimular a produo e liberao de minerolocorticide
pelas adrenais. Este novo hormnio representa mais um elo fisiopatognico da
obesidade com a HA.
Alm do angiotensinognio e do fator liberador de mineralocorticide que
interferem mais diretamente no controle da PA, o tecido adiposo produz
outros hormnios (leptina, resistina, adiponectina) e citocinas (TNF-alfa, PAI-
1, interleucinas) que atuam na sensibilidade insulina, funo endotelial
e/ou na hemodinmica, contribuindo para aterognese e risco de fenmenos
trombo-emblicos. A este conjunto de anormalidades presente em indivduos
obesos somam-se as conseqncias da resistncia insulina sobre o
metabolismo lipdico. A dislipidemia tambm desempenha papel fundamental
no processo aterosclertico do indivduo obeso diabtico hipertenso,
conforme abordado neste e-book. Partculas pequenas e densas de LDL-
colesterol penetram mais facilmente no espao subendotelial, desencadeando
a formao de clulas espumosas, inflamao e espessamento da parede
arterial, que oferecem resistncia ao fluxo sanguneo, contribuindo, assim,
para elevar os nveis pressricos.
No que diz respeito aos efeitos intracelulares da angiotensina II sobre a
sensibilidade insulina, os achados na sua maior parte associam este
hormnio resistncia insulina, apesar de alguns sugerirem que em
condies normais a angiotensina II melhoraria a sensibilidade. Resultados
obtidos estudos in vitro e in vivo auxiliam no entendimento destas
divergncias (Folli F, Saad MJ, Velloso L, Hansen H, Carandente O, Feener EP,
Kahn CR. Crosstalk between insulin and angiotensin II signalling systems. Exp
Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107:133-9). semelhana da insulina,
observou-se que a angiotensina II, atuando via receptores AT1, estimula a
fosforilao dos substratos do receptor de insulina (IRS-1 e IRS-2), os quais
habitualmente ativariam a PI3-kinase e, em ltima anlise, promoveria o
transporte de glicose. Porm, em contraste com o efeito da insulina, a
angiotensina II inibe a atividade desta enzima, comprometendo a captao de
glicose. Em situaes de hiperatividade do SRAA (por exemplo, na obesidade),
h comprometimento da via de sinalizao da insulina, agravando para
resistncia insulina e anormalidades caractersticas da sndrome
metablica.

Conforme apresentado na figura 4, aceito que indivduos com acmulo de
gordura visceral apresentam diversos mecanismos ativadores do SRAA,
predispondo-os HA. Somando aos efeitos decorrentes da hiperinsulinemia
(reteno de sdio e gua, ativao simptica e hipertrofia da parede
arterial), da resistncia insulina e vasoconstrio induzidas pela
angiotensina no processo hipertensivo, outros investigadores aventam que o
excesso de gordura intra-abdominal poderia estimular o SRAA por compresso
mecnica dos rins, favorecendo a liberao de renina pelo aparelho
justaglomerular. Ainda em decorrncia da obesidade, a apnia do sono tem
sido implicada na gerao ou perpetuao da HA por estmulo simptico e da
crtex adrenal (Lavie P et al. BMJ 2000; 320:479-482).
Numa linha oposta, outros defendem que a ativao do SRAA que seria
geradora de hipertrofia do tecido adiposo, obesidade central e a resistncia
insulina. Assim, possvel que estas relaes causa-efeito na PA, envolvendo
o SRAA e a adiposidade corporal, sejam bidirecionais e se retroalimentem na
gerao da HA.


Fig. 04 - Possveis mecanismos geradores de hipertenso arterial associada
obesidade.

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Recomendaes de leituras adicionais:
Improving CV disease risk in women (com voz e imagem)
Dra.Susan Lakosi e Dra. WendyPost
acessado em 05/02/2007.
New Frontiers in the Management of Cardiometabolic Risk CME
Peter Libby, MD; Louis J. Aronne, MD, FACP; Deepak L. Bhatt, MD,
FACC, FSCAI, FESC, FACP; Jorge Plutzky, MD
acessado em 05/02/2007
Adiposidade ou Adiposopatia?
Dr. Reginaldo Albuquerque
acessado em 06/02/2007
O papel dos hormnios intestinais no controle glicmico
Captulo 5
Dr. Ney Cavalcanti
Dr. Daniel da Costa Lins

Introduo
Hoje sabemos ser o trato gastrointestinal o nosso maior rgo
endcrino. Ele produz muitos hormnios, dos quais conhecemos apenas
alguns, que desempenham importantes aes na nossa homeostase. Os
primeiros estudos com os hormnios gastrointestinais sugeriam que as
suas aes se restringiam apenas ao funcionamento do tubo digestivo,
como secreo cida do estmago e contrao da vescula biliar.
Somente a partir de 1973 quando foi demonstrado, que um deles, a
colecistoquinina (CCK) tinha influncia sobre o apetite, surgiu aumento
de interesse nestes peptdeos e a descoberta de que tambm outros
destes hormnios tinham aes fora do sistema digestivo. O sistema
nervoso central (SNC) os receptores para estes peptdeos se localizam
principalmente para o controle no hipotlamo e tronco enceflico.
atravs dessas mensagens que controlamos a nossa fome, saciedade e
gasto energtico. Estudos recentes indicam a existncia de um sistema
no tubo digestivo que identifica a presena de alimentos e sinaliza o
SNC via mecanismos neurais e endcrinos a regular a curto prazo o
apetite e a saciedade.
Neste captulo ser discutida a funo do trato gastrointestinal no
balano energtico e avaliar a possibilidade de utilizao destes
peptdeos ou seus receptores como novas rotas no controle da
obesidade e suas comorbidades.
Colecistoquinina (CCK)
A colecistoquinina (CCK) um peptdeo produzido pelas clulas I do
duodeno e jejuno, assim como no crebro e no sistema nervoso
entrico. A CCK secretada em resposta aos nutrientes no lmen
intestinal, especialmente gorduras e protenas. Esta molcula de CCK
clivada em pelo menos 6 peptdeos que se ligam aos seus receptores.
H dois tipos distintos de receptores para a CCK. O receptor CCK1
predomina no tubo digestivo enquanto o receptor CCK 2 predomina no
crebro.

Apesar de a CCK apresentar como funes principais o controle da
vescula biliar, da saciedade e das secrees pancreticas, este peptdeo
tambm exerce ao relevante no controle do metabolismo dos carboidratos.
A CCK exerce suas funes no controle glicmico via receptor CCK2 no
pncreas. Em ratos a CCK estimula a secreo de insulina in vivo ou em
cultura de pncreas. Em humanos, nveis acima do fisiolgico estimulam a
secreo de insulina. Entretanto o bloqueio do receptor da CCK no diminui a
secreo de insulina ps-prandial. Estes resultados levam a concluso que a
CCK pode estimular a secreo de insulina, mas no essencial para a
secreo pancretica de insulina. O uso da CCK reduz a hiperglicemia e
estimula a proliferao de clulas beta em ratos aps injria pancretica. A
demonstrao atravs da infuso de CCK-8 do aumento da secreo da
insulina ps-prandial em humanos sem alterar significativamente os nveis de
GIP, GLP-1 e glucagon sugerem que o CCK pode ser explorado no futuro como
uma forma de tratamento para o DM2.
Glucagon-like peptdeo 1 (GLP-1)
O GLP-1 um peptdeo intestinal de 30 aminocidos produzido pelas clulas l
localizadas no leo distal e coln. O GLP-1 rapidamente secretado no
intestino distal logo aps a refeio. A secreo deste peptdeo controlada
pela combinao de estmulos neurais e endcrinos. Posteriormente o contato
direto do nutriente com as clulas l do intestino tambm estimulam a
secreo do GLP-1.

Figura 1 As diversas aes fisiolgicas do GLP-1

A maioria do GLP-1 circulante degradado pela enzima dipeptidil peptidase 4
(DPP-4) em apenas 2 minutos. Os receptores do GLP-1 so expressos no trato
intestinal, pncreas endcrino e snc.
O GLP-1 na fisiologia da alimentao tem grande importncia no "ileal brake"
mecanismo inibitrio no qual o trato intestinal distal regula a passagem de
alimentos atravs do tubo digestivo. O GLP-1 atravs do "ileal brake" inibe a
motilidade do trato gastrintestinal, reduz as secrees gastroentricas e
diminui o esvaziamento gstrico. O GLP-1 diminui o apetite em vrias espcies
animais inclusive no homem. A injeo perifrica do GLP-1 aumenta a
saciedade em indivduos de peso normal, obesos e em diabticos. Pacientes
tratados tanto com o GLP-1 ou agonistas do receptor do GLP-1 perderam peso
em estudos de at 2 anos. Os efeitos anorticos so mediados principalmente
atravs do receptor GLP-1 r, porque o efeito est ausente em ratos com
deficincia deste receptor e so prontamente revertidos com o bloqueio
seletivo atravs do antagonista do GLP-1 r.

Figura 2 Aes fisiolgicas dos inibidores da DPP-IV

A constatao que os obesos apresentavam um menor nvel circulante de GLP-
1 e uma resposta ps-prandial atenuada trouxe nimo no meio cientfico com
a utilizao do agonista do GLP-1 na perda de peso. Porm a observao de
casos de hipoglicemia com este peptdeo em pacientes no diabticos limitou
o seu uso como droga antiobesidade isoladamente.

A secreo de GLP-1 tem se mostrado deficiente em pacientes com
DM2.Estudos recentes indicam que a reduo do efeito incretnico nos
pacientes com DM2, esteja mais relacionado a hiperglicemia crnica, do que
um defeito primrio na ao do GLP-1.No momento, as pesquisas clnicas
esto focadas no efeito incretnico do GLP-1 e seu uso como droga
hipoglicemiante. O GLP-1 aumenta a secreo de insulina glicose dependente,
inibe a secreo de glucagon e aumenta o crescimento de clulas beta
pancreticas. A infuso subcutnea por 6 semanas do GLP-1 melhorou o
controle glicmico em pacientes diabticos descompensados. O maior
obstculo para o uso da molcula do GLP-1 o seu tempo de meia vida curto
via inativao pelo DPP-4. Por isso alguns agonistas do GLP-1 resistentes a
degradao do DPP-4 (exenatida e liraglutida) e drogas inibidoras do DPP-4
(vidagliptina e sidagliptina) foram desenvolvidas como uma nova classe de
agentes hipoglicemiantes. Os ensaios clnicos com os incretinomimticos
(exenatida e liraglutida) mostraram uma reduo nas glicemias de jejum, ps-
prandial e hemoglobina glicada (1 a 2%) associado perda de peso. O efeito
adverso mais comum com os agonistas do GLP-1 foi a nusea, porm de forma
leve e que melhorava com o passar do tempo. Os inibidores da DPP-4
(sidagliptina, vidagliptina e saxagliptina) reduziram a hemoglobina glicada em
0,5 a 1% com menos efeitos adversos e sem ganho de peso. Esta nova classe
de medicamento parece tambm expandir a massa de clulas beta em estudos
pr-clinicos.


Estudo recente com pacientes no ps-operatrio de gastroplastia com bypass
sem perda de peso importante ainda j apresentavam um aumento no GLP-1
ps-prandial. Este trabalho sugere que a modificao na anatomia do tubo
digestivo pela cirurgia faria com que o alimento entrasse em contato mais
rpido com as clulas l levando a esta resposta hormonal.

O GLP-1 apresenta importncia fisiolgica na homeostasia da energia e no
metabolismo dos carboidratos, transformando esta molcula num atrativo
para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2, pois a hiperestimulao do
receptor do GLP-1 leva a uma melhora do controle glicmico, mantendo ou
at reduzindo o peso corporal.
Polipeptdeo insulinotrpico dependente de glicose (GIP)
O GIP uma incretina secretada pelas clulas k aps absoro de carboidratos
e lipdios. Estas clulas esto presentes principalmente no intestino delgado,
porm mais densamente no duodeno. A secreo do GIP muito aumentada
em resposta ingesto alimentar aumentando 10 a 20 vezes a sua concentrao
plasmtica. O GIP assim como o GLP-1 quando secretado degradado pela
enzima DPP-4 tendo a sua atividade biolgica de apenas 5 a 7 minutos em
humanos.

A principal ao do GIP estimular a secreo de insulina glicose dependente.
A diminuio ou anulao da ao do GIP em experimentos animais gerou uma
deficincia de insulina aps a administrao de glicose, demonstrando a
funo do GIP como uma incretina essencial. O GIP uma potente incretina
em indivduos normais, porm as suas aes glicoregulatrias via GIP exgeno
esto diminudas nos diabticos tipo 2. A secreo do GIP basal e ps-prandial
em pacientes diabticos tipo 2 praticamente normal quando comparada a
indivduos sadios. Alguns trabalhos mostram que aproximadamente 50% dos
parentes no diabticos de primeiro grau dos diabticos tipo 2 j apresentam
uma menor responsividade ao GIP. Portanto, a reduo das aes
insulinotrpicas do GIP nos diabticos pode ser devido combinao de
defeitos adquiridos e genticos.

Figura 3 Mecanismos de estimulao das clulas beta do pncreas para a
produo de insulina.

A cirurgia baritrica, principalmente a derivao gstrica em Y de Roux, que
inclui o bypass do intestino delgado, seria esperada a reduo do GIP. Porm
alguns trabalhos demonstraram uma no modificao e outros grupos aumento
do GIP no ps-operatrio. A diferena na secreo deste peptdeo pode ser
devido a variaes na tcnica cirrgica. O impacto da alterao da dinmica
da secreo do GIP no ps-operatrio e seus efeitos hipoglicemiantes no
ficaram bem elucidados at o momento.

Oxintomodulina

A oxintomodulina assim como o GLP-1 um produto do gene do pr-pr-
glucagon secretado na circulao pelas clulas l no perodo ps-prandial.
Originalmente caracterizado como um inibidor da secreo cida gstrica,
este peptdeo tambm reduz a ingesta alimentar quando administrado
centralmente a roedores ou perifericamente a roedores e humanos. A
oxintomodulina estimula a secreo de insulina, lentifica o esvaziamento
gstrico e inibe a secreo de ghrelina. A oxintomodulina se liga ao receptor
do GLP-1.
Trabalho recente mostrou que a oxintomodulina quando administrada
subcutaneamente em indivduos com obesidade e sobrepeso por 4 semanas
levou a uma significativa perda de peso de 2,3 kg comparada com 0,5 kg do
grupo controle. Alm disto, a oxintomodulina parece ter um efeito no
aumento do gasto energtico. Recente trabalho demonstrou atravs de
calorimetria indireta um aumento de 25% no gasto calrico com a utilizao
deste peptdeo.

Estudo recente demonstrou um aumento na oxintomodulina no ps-operatrio
da Gastroplastia em Y de Roux (GYR) quando comparado ao grupo de
tratamento clnico. De maneira similar ao GLP-1 a oxintomodulina aumenta
secreo de insulina e pode ser considerada uma incretina. O aumento da
oxintomodulina sugere uma contribuio indireta desta na melhora do
controle glicmico aps GYR.

A oxintomodulina uma das primeiras terapias que demonstra diminuio do
apetite associado a aumento espontneo do gasto energtico. A sua limitao
assim como o GLP-1 a inativao em grande parte pela enzima dipeptidil
peptidase 4 (DPP-4). Na prtica clinica seria necessrio utilizao de
anlogos resistentes a degradao como opo no tratamento da obesidade.

Peptideo YY (PYY)
O PYY um peptdeo de 36 aminocidos da famlia do PP e do NPY. O PYY
produzido pelas clulas l do trato gastrointestinal principalmente na sua
poro distal do leo, clon e reto. O PYY apresenta uma secreo ps-
prandial bifsica, inicialmente estimulada pela inervao do tubo digestivo
seguida pelo estmulo direto dos alimentos no intestino distal. As clulas l do
intestino secretam o PYY chegando a um plat srico 1 a 2 horas aps a
refeio sendo influenciado pelo tipo de alimento e tamanho da refeio.
O PYY circula em duas isoformas: o PYY 1-36 e o PYY 3-36. O PYY 3-36 que
atua como peptdeo com efeito anortico resulta da clivagem do DPP-4. O PYY
apresenta inmeras aes no trato gastrointestinal como o retardo do
esvaziamento gstrico, inibio da secreo gstrica e pancretica e uma
maior absoro ileal de fluidos e eletrlitos. A administrao perifrica do
PYY 3-36 tambm inibe a ingesto de alimentos e reduz o ganho de peso em
ratos e primatas e melhora o controle glicmico em ratos diabticos. Em
humanos a infuso intravenosa do PYY diminui a fome e a ingesta alimentar
em 36% sem causar nusea ou alterar o paladar.

Os obesos apresentam nveis plasmticos mais baixos do PYY e uma relativa
deficincia em sua secreo ps-prandial o que poderia contribuir para a
manuteno da obesidade. Entretanto, esses indivduos obesos se mantm
sensveis as aes anorticas do PYY 3-36 quando administrado
perifericamente. O mecanismo pelo qual o PYY 3-36 reduz o apetite
controverso. A sua ao parece ser atravs do receptor Y2 inibindo a atividade
dos neurnios NPY/AGRP e estimulando as clulas POMC/CART no ncleo
arqueado do hipotlamo.

Os estudos com a cirurgia baritrica tm trazido novas descobertas na
fisiologia do PYY. Estudo recente mostrou uma resposta ps-prandial do PYY
aumentada no ps-operatrio precoce da gastroplastia com bypass, mesmo
sem uma perda ponderal significativa em 6 semanas. A secreo do PYY no
ps-operatrio da cirurgia baritrica apresenta diferentes respostas de acordo
com a tcnica cirrgica utilizada, podendo influenciar na perda e manuteno
de peso desta diferentes tcnicas. Estudo recente demonstrou um aumento
nos nveis de PYY3-36 um ms depois da GYR, este efeito no foi observado
aps uma perda de peso com restrio alimentar. Similar a Ghrelina, h
estudos recentes que sugerem efeitos mais diretos do PYY na sensibilidade
insulina, no entanto, o papel de PYY independente da ingesto de alimentos
ainda precisa ser confirmada. A administrao em longo prazo do PYY 3-36 por
uma rota diferente (oral ou nasal) pode contribuir efetivamente no
tratamento da obesidade e suas comorbidades.

Polipeptdeo pancretico (PP)
O PP e um peptdeo de 36 aminocidos produzido pelas clulas f do pncreas,
mas tambm secretado pelo pncreas excrino e tubo digestivo distal. Aps
uma refeio, o PP secretado rapidamente na circulao, se mantendo
elevado por at 6 horas. No SNC, o PP exerce uma funo predominantemente
orexgena quando administrada diretamente no terceiro ventrculo. No trato
gastrointestinal, o PP inibe o esvaziamento gstrico, a secreo pancretica
excrina e a motilidade da vescula biliar. Em contraste ao seu efeito central
a infuso intraperitoneal do peptdeo leva a diminuio do apetite e aumento
do gasto energtico.

Em trabalhos cientficos foram observados alteraes na secreo do PP em
sndromes associadas com modificao no hbito alimentar em humanos.
Indivduos com a sndrome de prader-willi, uma forma gentica de obesidade
caracterizada por extrema hiperfagia, h uma menor resposta do PP aps as
refeies. Uma diminuio na secreo ps-prandial do peptdeo tambm foi
observada em obesos mrbidos. Enquanto indivduos com anorexia nervosa
tm uma resposta ps-prandial exacerbada do PP. Em trabalho publicado com
humanos a infuso de 90 minutos do PP reduziu significativamente no s a
ingesta alimentar 2 horas aps a infuso na refeio como tambm reduziu o
apetite por pelo menos 24 horas. O PP parece ter um potencial de agir como
inibidor do apetite podendo ser utilizado futuramente como uma opo de
droga no tratamento da obesidade.
Ghrelina

A ghrelina um peptdeo de 28 aminocidos que se apresenta em duas
isoformas: a acilada e a no acilada. Baseado em sua estrutura um membro
da famlia do peptdeo motilina e um ligante natural do receptor dos
secretagogos do hormnio do crescimento (GHS - R1A) na hipfise e
hipotlamo. A ghrelina apresenta em curto prazo a funo de estimular o
apetite, mas em longo prazo apresenta a funo de controlar os estoques de
gordura corporal. A ghrelina em doses fisiolgicas rapidamente estimula o
apetite e a ingesto alimentar, sugerindo que este hormnio participe do
incio da refeio e da fome pr-refeio. A ghrelina tambm aumenta a
motilidade e esvaziamento gstrico e a secreo cida. Os nveis plasmticos
de ghrelina se elevam antes e caem rapidamente aps cada refeio, sendo
este peptdeo o originador da fome na hora da refeio. Os animais de
laboratrio que so alimentados continuamente apresentam os nveis sricos
da ghrelina mais constantes com pequenos aumentos antes da ingesto
alimentar. Em animais e humanos que apresentam um intervalo entre as
refeies, os picos da ghrelina so maiores e controlados pelo sistema nervoso
simptico.
Os nutrientes, principalmente os carboidratos e as protenas mais que as
gorduras levam a supresso da ghrelina de forma dose dependente.
Interessantemente, aps a ingesto de carboidratos, h um rebote excedendo
os nveis basais de ghrelina, podendo explicar a pequena durao da
saciedade aps refeies com altos nveis de carboidratos. A reduo nos
nveis sricos de ghrelina requer a presena de nutrientes na poro distal do
intestino delgado e parece ser mediada pelo sistema nervoso entrico,
envolvendo a serotonina e a secreo de insulina. Os efeitos a longo prazo da
ghrelina sugerem o seu papel como importante sinalizador da regulao da
massa corprea. Os nveis de ghrelina sobem com a perda de peso,quer por
cncer, restrio calrica,caquexia, anorexia nervosa ou exerccio crnico.
Em contrapartida, os nveis da ghrelina caem com o ganho de peso por
hiperalimentao, glicocorticide, uso de antipsicticos ou tratamento para
doena celaca. Os receptores da ghrelina esto presentes no ncleo
arqueado, no nervo vago e em todo o seu percurso ao ncleo e trato solitrio,
uma regio do crebro que recebe informaes das vsceras e esto
relacionadas via NPY/agouti.
A administrao crnica de ghrelina aumenta o peso corporal, podendo
apresentar efeitos teraputicos em doenas que levam a perda de peso. A
ghrelina tambm aumenta a preferncia por gordura e diminui o gasto
energtico pela reduo da atividade simptica do sistema nervoso autnomo.
Os nveis plasmticos da ghrelina so inversamente proporcionais ao ndice de
massa corprea (IMC). Os indivduos anorticos tm este hormnio elevado
que cai a nveis normais com o ganho de peso. Os obesos tm os nveis da
ghrelina suprimidos que normalizam com a perda de peso induzida pela dieta.
Entretanto ao contrario dos magros os obesos no tm uma queda rpida da
ghrelina no ps-prandial o que pode resulta na hiperfagia e manuteno da
obesidade. Grande entusiasmo com a ghrelina tem sido a observao que esta
participa do mecanismo de controle do metabolismo dos carboidratos atravs
dos receptores GHS - R1A no pncreas. A ghrelina e o seu receptor GHS - R1A
so expressos nas ilhotas pancreticas. A ghrelina suprime a secreo de
insulina in vitro e in vivo e leva hiperglicemia em roedores e humanos atravs
de mecanismos parcrinos. Alm disso, o tratamento crnico com agonistas do
receptor GHS - R1A causam hiperglicemia e resistncia insulnica em humanos.
Recentemente foi observado que ratos ob/ob com deficincia do receptor
GHS - R1A tm uma melhora da tolerncia a glicose e um aumento da
secreo de insulina.
A perda de peso e melhora da tolerncia a glicose na gastroplastia com bypass
no ps-operatrio foi associado com uma queda da ghrelina quando
comparada com a dieta, sendo uma das justificativas para a manuteno dos
resultados neste procedimento. Estes achados no foram observados em todos
os servios de cirurgia. Estas diferenas foram devido a variaes nas tcnicas
cirrgicas que afetam a integridade do fundo gstrico assim como a inervao
do tubo digestivo.
Em animais, vrios estudos tm sido desenvolvidos com o objetivo de diminuir
a atividade da ghrelina. Nesta linha de pesquisa tm sido desenvolvidos
antagonistas do receptor da ghrelina, estes podendo ter espao no tratamento
de obesos diabticos.
Cirurgia baritrica
No Brasil ocorreu um grande aumento do nmero de cirurgias baritricas. No
Brasil, em 1999, foram realizadas 5.000 cirurgias e, em 2010, mais de 30.000
cirurgias, um aumento de 500% na ltima dcada. Esse crescimento coloca o
Brasil na segunda posio do ranking mundial de cirurgias baritricas, ficando
atrs apenas dos Estados Unidos, que realiza anualmente 300 mil
procedimentos por ano. A cirurgia baritrica o nico procedimento que leva
a uma perda de peso em longo prazo e pode melhorar e, em alguns casos,
curar o diabetes, dislipidemia, hipertenso e apnia do sono.
Atualmente, no Brasil, a derivao gstrica em Y de Roux (GYR) o
procedimento mais realizado pelos cirurgies. Esta consiste num pequeno
reservatrio gstrico que limita as refeies, uma pequena rea de
disabsoro e um efeito hormonal atravs da sinalizao dos peptdeos
intestinais que se acredita serem o crucial na eficcia do procedimento. O
controle glicmico melhora rapidamente aps o procedimento de GYR antes
mesmo da perda de peso mostrando que as modificaes nestes hormnios
intestinais tm grande relevncia nesta modalidade de tratamento.
Estudos mostram que no ps-operatrio da GYR ocorre um aumento do PYY e
do GLP-1. A ghrelina por sua vez tem os seus nveis sricos diminudos ou no
aumentados aps grande perda de peso no ps-operatrio da GYR. Atualmente
a cirurgia baritrica o nico procedimento respeitando as suas indicaes
que consegue resultados efetivos na obesidade e em suas comorbidades.
Cirurgia x mecanismo de resoluo do diabetes
Uma comorbidade que melhora dramaticamente aps a gastroplastia o DM2.
Um dos primeiros estudos acompanhou um grupo de 146 diabticos. Desses,
121 (83%) ficaram euglicmicos aps a cirurgia baritrica, num seguimento de
14 anos. Adicionalmente, 150 dos 152 pacientes com intolerncia glicose se
tornaram normoglicmicos. O Swedish Obese Subjects Study (SOS) mostrou
similar reduo na prevalncia de diabetes aps a gastroplastia no perodo de
2,8 a dez anos de seguimento. Recente metanlise estudou o tipo de
procedimento cirrgico e o grau de resoluo do DM2 no ps-operatrio. Em
relao resoluo do dm2, houve uma variao que partiu de 98,9% com as
derivaes biliopancreticas, passando por 83,7% para a gastroplastia em Y de
Roux, assim como para 71,6% para a gastroplastia vertical.
Vrias teorias tentam justificar a efetiva melhora metablica, muitas vezes
evoluindo para a resoluo do quadro de diabetes. O mecanismo mais bvio
para explicar a resoluo do diabetes consiste no impacto da perda de peso
com a melhora da sensibilidade insulnica. Entretanto, esses efeitos benficos
no perfil glicmico no podem ser explicados apenas pela perda ponderal. Isso
se deve observao de que a maioria dos pacientes diabticos, no momento
da alta hospitalar (uma semana aps a gastroplastia), j estava sem fazer uso
dos antidiabticos orais, sem esse fato poder ser justificado exclusivamente
pela perda ponderal. A explicao mais simplria seria de que no ps-
operatrio imediato os pacientes ficam sem se alimentar e suas clulas beta
pancreticas so poupadas. Posteriormente, a perda ponderal subseqente
melhoraria ainda mais a sensibilidade insulnica. Outra teoria que poderia
explicar seria que alteraes favorveis na secreo dos hormnios entricos
melhorariam a secreo e ao insulnicas. Os principais candidatos seriam a
ghrelina, o peptdeo semelhante ao glucagon (GLP-1) e o PYY (21). A grelina,
que tem os nveis sricos diminudos ou no-aumentados aps a perda de peso
no ps-operatrio da GYR, exerce aes diabetognicas. Portanto, ela age
como uma antiincretina, limitando a utilizao glicmica, e sua supresso no
ps-operatrio melhoraria o metabolismo dos carboidratos.
Atualmente, acredita-se que a ghrelina varia com o estado nutricional e est
relacionado a respostas alimentares aprendidas. Isto sugere que a ghrelina
parece agir como um hormnio de fase ceflica, aumentando a sua
importncia na homeostase da glicose. O GLP-1, por sua vez, uma incretina
produzida pelas clulas l no leo distal em resposta ao contato do quimo. Em
humanos a infuso intravenosa do GLP-1 leva a menor ingesta de alimentos
por uma diminuio do apetite alem de uma sensao de plenitude
gastrointestinal em diabticos e obesos. O GLP-1 potencializa a secreo de
insulina e possivelmente a sensibilidade insulnica. Em roedores, o GLP-1
aumenta a neognese e a proliferao de clulas beta pancreticas, assim
como inibe a sua apoptose. No ps-operatrio da GYR os alimentos chegam
mais rapidamente ao leo distal, podendo elevar o GLP-1 em at 10 vezes,
assim como o PYY e o enteroglucagon, melhorando a utilizao perifrica de
glicose. J o PYY, um hormnio gastrointestinal, demonstrou diminuir a
ingesta alimentar em humanos e o peso corpreo em roedores. Em ratos a
infuso do PYY no demonstrou influncia sobre a glicemia de jejum, porm
aumenta a captao de glicose no clamp hiperinsulinmico. Este efeito
possivelmente mediado pela captao da glicose no msculo e no tecido
adiposo e no pelo efeito na secreo de insulina. Estudo recente mostra
secreo ps-prandial aumentada do PYY no ps-operatrio da GYR, podendo
contribuir para o efeito da melhora da homeostase da glicose. Outro trabalho
recente comprova que a melhora da sensibilidade insulnica est relacionado
ao efeito incretnico e no perda de peso. Um grupo de 8 pacientes
diabticos mostrou no primeiro ms ps-operatrio de um bypass gstrico que
houve um aumento no GLP-1 e GIP aps estimulo com glicose antes da perda
de peso importante. Esses achados sugerem que fatores trficos s clulas
beta pancreticas podem aumentar a massa de clulas beta, levando
hiperfuno das ilhotas aps a cirurgia baritrica. No entanto, embora os
casos sejam raros, pode desencadear hipoglicemia ps-prandial.Apesar de
todas as formas de diminuio do peso levarem a melhora do controle
glicmico, estudos recentes tem demonstrado um melhor controle glicmico
com a GYR do que as perdas ponderais equivalentes(clinicas ou cirrgicas).
Laferre e colaboradores demonstraram no ps-operatorio da GYR um
importante aumento nos nveis de GLP-1 em comparao a perda de peso
induzido pela dieta aps 4 semanas.Este estudo sugere que a modificao da
anatomia do trato gastrointestinal quem estimula este efeito incretnico.
A dvida atual em relao fisiopatologia consiste em saber se o efeito do
aumento das incretinas devido ao bypass do duodeno ou a rpida chegada do
alimento ao final do trato gastrointestinal. Estudo recente em ratos
demonstra que a excluso ou bypass do duodeno levaria a um aumento da
incretinas teoricamente pela excluso da ao de anti-incretinas desta
regio.

Figura 4 Efeitos da cirurgia metablica sobre a secreo dos hormnios
intestinais.

Concluso
Um novo conhecimento do papel dos hormnios gastrointestinais na obesidade
e no balano energtico foi recentemente descoberto. A lista de peptdeos
intestinais que atuam no mecanismo apetite e gasto energtico continua a
crescer, e acredita-se que muitos outros hormnios sero identificados. Alem
do mais, a aparente importncia das alteraes nos peptdeos intestinais
causadas pelas intervenes cirrgicas no trato gastrointestinal podem abrir
caminho para novas tcnicas cirrgicas como modalidade de tratamento.
Claro que muitos questionamentos continuam em aberto como a possibilidade
dos peptdeos intestinais participarem da etiologia gentica da obesidade e
diabetes assim como o um melhor entendimento da interao entre
sinalizaes dos peptdeos a longo e curto prazo na manuteno do peso
corporal.
Adquirindo estes conhecimentos, intervenes tanto farmacolgicas ou
cirrgicas que modulem sinais dos peptdeos intestinais com a saciedade
podem nos oferecer uma nova arma no controle da epidemia de obesidade e
diabetes.
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Resistncia insulnica, sndrome metablica e risco cardiometablico
Captulo 6
Dr. Luciano Ricardo Giacaglia
Introduo
A Sndrome Metablica (SM) representa uma constelao de distrbios
metablicos que, em conjunto, determinam aumento do risco de
desenvolver diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e doenas cardiovasculares
(DCV), como doena coronariana, acidente vascular cerebral e
insuficincia arterial perifrica. Dados do III National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANES) apontam para uma prevalncia de SM ao
redor de 25% da populao adulta norte-americana, no existindo
diferena entre os sexos. Observa-se uma progresso linear da
prevalncia com a idade, fazendo com que mais de 40% da populao
acima dos 60 anos seja portadora de SM.
Atualmente entende-se que a resistncia insulnica (RI) o pilar
fisiopatolgico da SM. O diagnstico padro-ouro da RI se baseia no
clampe euglicmico hiperinsulinmico. Na prtica ambulatorial utilizamos
o ndice HOMA-IR ((glicemia jejum x insulinemia jejum) 405), de menor
custo e menor dificuldade tcnica, com boa correlao com o clampe.
Considera-se como valor normal um HOMA-IR de at 2,8. Ainda assim,
pela limitao desta mensurao em vrios meios, diversas organizaes
de sade buscaram estabelecer parmetros clnicos capazes de identificar
fentipos sugestivos da presena de RI. A definio da International
Diabetes Federation (IDF) inclui a presena de obesidade abdominal, com
circunferncia abdominal superior a 94cm em homens (90cm em asiticos)
e 80cm em mulheres, e ao menos duas das seguintes alteraes: distrbio
do metabolismo glicmico, que inclui a hiperglicemia de jejum, a
intolerncia a glicose ou o DM; a hipertenso arterial sistmica (HAS),
quando maior ou igual a 130/85mmHg; hipertrigliceridemia superior a
150mg/dl; e HDL-c inferior a 40mg/dl para o homem e 50mg/dl para a
mulher. A mensagem principal que o clnico diante do aumento de
circunferncia abdominal deve considerar a possibilidade outros
distrbios metablicos coexistentes.
A circunferncia abdominal medida na linha mdia entre a borda
superior da crista ilaca e a borda inferior da ltima costela que, na
maioria, coincide com a cicatriz umbilical. Os mtodos de imagem como
ultrasonografia, tomografia e ressonncia magntica embora mais precisos na
quantificao especfica da gordura visceral, apresentam alto custo, especialmente
no caso de rastreamento populacional.
Obesidade Visceral e sndrome metablica
A obesidade visceral um dos aspectos mais relevantes na determinao da RI. O
tecido adiposo, mais que um simples depsito de lipides, hoje reconhecido como

Dr. Luciano
Ricardo Giacaglia
Resident-Fellow
em Endocrinologia
pelo National
Institutes of Health
em Bethesda, MD
Doutor em
Endocrinologia
pela Faculdade de
Medicina da USP
Mdico Assistente
da Liga de
Sndrome
Metablica do
Hospital das
Clnicas da FMUSP
Mdico Titular de
Equipe de
Endocrinologia do
Hospital Alemo
Oswaldo Cruz
um tecido endcrino ativo, capaz de produzir diversos hormnios (angiotensina,
cortisol, leptina, resistina, estrona,adiponectina) e adipocinas (TNF-alfa,IL-6, MCP-
1,PAI-1), alm de expressar receptores que respondem a sinais aferentes de diversos
sistemas reguladores do metabolismo.
A gordura visceral responde por somente 15% da gordura corporal total em indivduos
obesos, comparado a 10% em magros. Porm, enquanto o adipcito visceral expressa
hormnios de ao anti-insulnica e adipocinas pr-inflamatrias, o adipcito
subcutneo expressa hormnios pr-insulnicos, anti-aterognicos e anti-
inflamatrios, como a adiponectina.
A gordura visceral, com maior expresso de receptores catecolaminrgicos e menor
expresso de receptores insulnicos, mais ativa em termos de turn-over lipdico,
com maior liberao de cidos graxos livres (AGL) na circulao. Muito deste aporte
de AGL acaba se depositando ectopicamente em rgos como o fgado, msculo
esqueltico e pncreas.
O aumento da oferta de AGL para o fgado estimula a produo de partculas VLDL-c,
ricas em triglicrides, e aumenta a depurao plasmtica de partculas HDL-c, com
reduo de seus nveis circulantes. O fgado se torna gorduroso e resistente
insulina, o que acaba estimulando a gliconeogenese e a glicogenlise, representado
pelo aumento da produo heptica de glicose. Os casos extremos de depsito
gorduroso, com ativao de citoquinas inflamatrias, evoluem para esteatohepatite e
eventualmente cirrose, podendo alm da clssica elevao enzimtica apresentar dor
a palpao de hipocndrio direito.
No msculo esqueltico, os AGL levam ao acmulo intracelular de diacilglicerol e
ativao da enzima PKC, que fosforila um resduo alternativo do substrato do
receptor de insulina (IRS-1), inibindo a cascata de resposta intracelular da insulina.
No pncreas, a deposio ectpica de gordura compromete a funo das clulas
beta, acelerando o processo de apoptose celular e aumentando o risco futuro de DM.

Do ponto de vista prtico, importante salientar que redues modestas da
adiposidade visceral, mesmo no acompanhadas de reduo do IMC, o que comum
para quem inicia a atividade fsica, podem ter um impacto positivo no perfil
cardiometablico, fazendo com que a circunferncia abdominal seja uma das
medidas antropomtricas mais confiveis no controle teraputico do paciente.
Causas da Resistncia Insulnica e Sndrome Metablica
Diversas mutaes monognicas foram descritas como causadoras de RI e SM,
interferindo nas diferentes etapas da ao insulnica, na viabilidade das ilhotas
pancreticas, na proliferao, e na diferenciao adipocitria, embora elas
correspondam a uma mnima porcentagem dos casos.
A expresso fenotpica da SM deriva, na maior parte das vezes, da inter-relao entre
diversos genes (distrbio polignico). J foram descritos vrios padres allicos
polimrficos que modulam os mais diversos eixos do controle metablico.
Recentemente, a persistncia da gordura marrom vem sendo implicada na proteo
contra a obesidade e SM, por ser rica em mitocndrias e protenas desacopladoras
(UCPs) que determinam escapes de prtons, com menor formao de ATP e menor
risco de ganho ponderal.
Apesar da clara participao gentica/tnica na SM, com interao polignica e
elevada prevalncia familiar, fica evidente que a progresso epidmica da SM nas
ltimas dcadas s pode ser explicada pela interferncia de agentes externos,
decorrentes das mudanas ambientais e do estilo de vida moderno.

Os avanos tecnolgicos atuais reduziram em muito a nossa atividade espontnea.
Em termos da ao insulnica, a musculatura esqueltica aumenta o deslocamento
dos transportadores de glicose GLUT4 para a membrana celular, estimulando a
captao celular de glicose, alm de ativar o fator nuclear da classe PPAR, que
modula a resposta celular insulina. Atualmente, recomenda-se como modelo de
atividade teraputica a atividade aerbia por 40 a 60 minutos, ao menos 5 dias na
semana, que pode ser complementada com atividade anaerbia por 30 minutos, ao
menos 2 dias na semana.
Ao caminhar em espaos abertos propiciamos a exposio aos raios ultravioletas,
responsveis pela sntese de vitamina D. A vitamina D, alm de seu efeito no
metabolismo sseo, estimula a sntese de adiponectina, com aes pr-insulnicas.
Naqueles com restrio ao sol pode-se recorrer reposio oral ou parenteral da
vitamina D.
A dieta contempornea apresentou drstica mudana em relao dieta de nossos
antepassados, para a qual nossa gentica foi adaptada. O aumento no consumo atual
de carboidratos simples promove uma absoro acelerada, com aumento na carga
glicmica e hiperresposta beta-pancretica, levando a um estado de hiperinsulinemia
crnica e falncia precoce do rgo. Aliada baixa ingesta de fibras vegetais, ocorre
reduo da chegada de nutrientes nas pores finais do intestino, inibindo a secreo
de incretinas, como o GLP-1.
Os vegetais, frutas e gros integrais, alem das fibras, so fonte de importantes
micronutrientes, como vitaminas, sais minerais e anti-oxidantes, que podem exercer
papel preventivo na SM. Eles ajudam a regularizar a flora intestinal, favorecendo
cepas com menor expresso de endotoxinas e menor gerao de AGL volteis,
diretamente ligados SM.
As gorduras saturadas e as gorduras trans podem desencadear diversos distrbios
metablicos, alem de estimular o eixo endocanabinide, que ativa as reas de prazer
hipotalmico, intensificando a procura por alimentos gordurosos, e estimula a
expanso do tecido adipocitrio visceral. Alem de seu elevado contedo gorduroso, o
excesso de protenas de origem animal capaz de estimular as vias celulares mTOR e
serina-6-quinase, que interferem na resposta insulnica e esto associadas
proliferao neoplsica. Inclusive, esta via estimulada pela oferta excessiva de AGL
e acares, razo pela qual diversos modelos animais demonstram aumento da
expectativa de vida frente a restries do contedo calrico total.
A estrutura social moderna, extremamente produtiva, com a ajuda da luz artificial,
sacrificou horas de sono e interferiu em seu relgio biolgico. Nas ltimas dcadas a
mdia de 7,5 horas de sono ao dia diminuiu para prximo de 6 horas. O cansao
gerado pela falta de repouso adequado desestimula a atividade fsica, reduz os nveis
de leptina e aumenta os nveis de grelina, promovendo assim um aumento na ingesta
alimentar e uma reduo do gasto energtico basal. Esta situao evidente nos
trabalhadores de turno noturno ou turno varivel. A associao com hipo/apnia
pode reduzir a oxigenao sangunea, comprometendo a freqncia e qualidade do
sono REM. Portanto, estes distrbios devem ser pesquisados e o paciente orientado
quanto adequao do sono e a mtodos de auxlio respiratrio. Descobriu-se tambm
uma forte correlao entre RI e reduo do tnus dopaminrgico no hipotlamo, na
regio regulatria do relgio biolgico, abrindo assim novo campo de abordagem
teraputica.

O estresse cotidiano ativa o eixo hipotlamo-hipfise-suprarenal, com aumento dos
nveis circulantes de cortisol e promoo de RI. Em contrapartida, inmeros trabalhos
demonstram o papel protetor da meditao e de diversas tcnicas de relaxamento na
preveno da SM.
Finalmente, subprodutos de produtos industriais aos quais a humanidade est exposta
h dcadas, como o ftalato e o bisfenol-A presentes em polimeros, so capazes de
desregular a resposta insulnica. O problema que as conseqncias podem se
perpetuar por vrias geraes, pelo efeito epigentico na RI, j bem estudado em
fetos submetidos a estresse na vida uterinana.
Marcadores no-clssicos da Sndrome Metablica e doenas associadas
Nos ltimos anos, o espectro de distrbios metablicos associados SM vem se
ampliando, alertando o clnico a outros marcadores no-clssicos como a
hiperuricemia; a microalbuminria, um sinal indireto de disfuno endotelial renal; a
elevao de enzimas hepticas e de marcadores de inflamao heptica, como a
gamaGT e a ferritina; o aumento na expresso de partculas lipdicas ricas em
apolipoproteina B (ApoB), em oposio a apolipoproteina A (ApoA); a histria
pregressa de eclampsia e diabetes gestacional; a sndrome dos ovrios policsticos na
mulher; e mais recentemente, os baixos nveis de testosterona e de globulinas
carreadoras de hormnios esterides (SHBG) no homem.
Diversas doenas vm sendo vinculadas, ao menos em parte, resistncia insulnica,
como a doena de Alzheimer; as neoplasias de clon, mama e prstata; as sndromes
vestbulo-cocleares; neuropatias perifricas; a depresso; as doenas inflamatrias
crnicas; a gota rica e a litase renal; entre outras. Na prtica clnica, fica implcita
a necessidade de avaliar os riscos cardiometablicos em portadores destas patologias
associadas.
Sndrome Metablica, Inflamao e Risco Cardiovascular
Apesar dos inmeros avanos na preveno e tratamento, a DCV ainda representa a
principal causa de mortalidade em nosso meio. A disfuno endotelial (DE) constitui
o elo entre SM e DCV. Inmeros fatores da SM podem contribuir para o risco de DE,
incluindo o perfil lipdico pr-aterognico, com partculas pequenas e densas tanto
de LDL-c como de HDL-c, esta ultima com nveis totais reduzidos; elevao de
triglicrides, AGL e VLDL, alem de partculas ricas em ApoB; o aumento do inibidor
do ativador do plasminognio 1 (PAI-1), de ao pr-trombtica; o efeito oxidativo e
de glicao protica da hiperglicemia; e a hipertenso arterial sistmica (HAS).

A relao entre RI e HAS j est bem estabelecida. Os adipcitos viscerais sintetizam
angiotensina II que, de ao vasoconstritora direta e promotora de reabsoro
tubular de sdio. A prpria RI favorece a vasoconstrico arterial, uma vez que a
insulina um potente estimulante da oxido ntrico sintase, enzima que produz o
xido ntrico endotelial, e tambm estimula a reabsoro tubular renal de sdio,
atividade esta que no se reduz na RI. Atravs de receptores hbridos a insulina
promove hipertrofia da camada muscular mdia dos vasos, aumentando a resistncia
arterial perifrica, exacerbada pela hiperatividade do sistema autnomo simptico.

O acmulo de gordura visceral promove a secreo de adipocinas pr-inflamatrias
(IL-6, TNF-alfa) ao mesmo tempo em que suprime o hormnio protetor adiponectina,
favorecendo a instalao de processo inflamatrio crnico. Nesta circunstncia
ocorre um acmulo de macrfagos no local, atrados pela protena de atrao
monocitria (MCP-1), produzida pelos adipcitos. Os macrfagos ativados sintetizam
ainda mais citoquinas e acabam perpetuando o processo inflamatrio. As clulas
endoteliais tambm produzem MCP-1 quando expostas s adipocinas, atraindo
macrfagos para o espao subendotelial e causando dano oxidativo local, de maneira
semelhante ao observado na aterosclerose. As partculas pequenas e densas de LDL-c
so mais propensas a ultrapassar a parede endotelial, sendo capturadas na ntima
pelos macrfagos, acentuando a inflamao.
Alm disso, a SM tambm est relacionada disfuno diastlica, hipertrofia do
ventrculo esquerdo e a um aumento do risco arritmognico, provavelmente por
efeito de lipotoxicidade induzida pelos AGL. Observa-se aumento do intervalo QT ao
eletrocardiograma, com menor refratariedade miocrdica e maior instabilidade
eltrica, aumentando o risco de morte sbita.
Sndrome Metablica e o ciclo vicioso da Resistncia Insulnica
Um dos aspectos marcantes da SM sua capacidade de autoperpetuao. Se por um
lado o excesso de AGL promove RI, por outro a RI intensifica o processo de liplise
perifrica, com liberao de mais AGL, alm de levar a um estado catablico
muscular, que resulta em sarcopenia e piora da RI. O excesso de AGL nas
mitocndrias induz formao de radicias superxidos, que ativam a via promotora
NFkappa-B. Esta via inibe a ao intracelular da insulina e est envolvida na
produo de mais citocinas inflamatrias, que ativam ainda o sistema. Doenas
inflamatrias crnicas, como lpus, artrite reumatide, hepatites crnicas e a SIDA,
esto associadas a diferentes graus de RI. Os AGL e as endotoxinas bacterianas
ativam os receptores toll-like (TLR) que tambm ativa a via NFkappa-B. Embora o
uso de salicilatos esteja sendo avaliado no tratamento da RI, devemos lembrar que os
vegetais so rica fonte natural de cido saliclico.
A RI reduz a excreo renal de cido rico, elevando a sua concentrao plasmtica,
e este capaz de agravar a RI e induzir disfuno endotelial, uma vez que modelos
animais no hiperuricmicos, tratados com alopurinol apresentam melhora do perfil
cardiometablico.

A RI nos ncleos hipotalmicos que regulam a saciedade e o gasto energtico basal
reduz a taxa metablica basal e aumento a ingesta alimentar. No sistema lmbico,
pela interao com neurnios dopaminrgicos e serotoninrgicos, a RI pode levar a
transtornos depressivos, dificultando a prtica de atividade fsica e favorecendo
alimentao compulsiva.
A gordura visceral, por expressar a enzima 11beta-HSD, aumenta a sntese local de
cortisol, intensificando a RI e o acmulo de gordura visceral. A angiotensina II
determina alteraes morfolgicas e funcionais nas mitocndrias, propiciando o
acmulo de AGL e a gerao de radicais superxidos. Mutaes mitocondriais e o
acmulo de danos celulares oxidativos podem ser um dos vnculos da RI com o
envelhecimento. Tanto a renovao da mitocndria como de outras organelas
celulares pode ser promovida pela enzima AMPK, estimulada pela atividade fsica e
pelas sirtunas, que se elevam frente restrio calrica ou por elementos naturais,
como o resveratrol.
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Resistncia insulina no diabetes tipo 2
Captulo 7
Dr. Mrio Jos Abdalla Saad
Dr. Henrique Gottardello Zecchin
Introduo
Diabetes melito um grupo heterogneo de doenas
metablicas caracterizado por hiperglicemia. Na forma mais
comum da doena, o tipo 2, as etiologias ainda no esto
estabelecidas. H um componente gentico, ainda mal
definido, e a obesidade, a inatividade fsica e o
envelhecimento desencadeiam ou aceleram o aparecimento da
doena. O DM2 parece ser polignico, com polimorfismos que
devem facilitar a instalao da resistncia insulina, bem
como a reduo de massa de clulas No paciente com DM2 a
hiperglicemia e outras alteraes metablicas agravam a
resistncia e pioram a secreo de insulina, dificultando a
investigao da seqncia patognica nessa forma de
diabetes. Nesse sentido, diversos estudos procuraram
investigar em parentes em primeiro grau de pacientes com
DM2 e em indivduos com intolerncia glicose, possveis
alteraes primrias, tentando caracterizar como se d a
instalao do DM2. Nos ltimos anos houve grande progresso
na definio das caractersticas clnicas de indivduos que
desenvolvero DM2, bem como em alteraes moleculares
envolvidas na patognese dessa forma de diabetes.

Diabetes melito um grupo heterogneo de doenas metablicas
caracterizado por hiperglicemia. Na forma mais comum da doena, o tipo 2,
as etiologias ainda no esto estabelecidas. H um componente gentico,
ainda mal definido, e a obesidade, a inatividade fsica e o envelhecimento
desencadeiam ou aceleram o aparecimento da doena. O DM2 parece ser
polignico, com polimorfismos que devem facilitar a instalao da resistncia
insulina, bem como a reduo de massa de clulas No paciente com DM2 a
hiperglicemia e outras alteraes metablicas agravam a resistncia e pioram
a secreo de insulina, dificultando a investigao da seqncia patognica
nessa forma de diabetes. Nesse sentido, diversos estudos procuraram
investigar em parentes em primeiro grau de pacientes com DM2 e em
indivduos com intolerncia glicose, possveis alteraes primrias, tentando
caracterizar como se d a instalao do DM2. Nos ltimos anos houve grande
progresso na definio das caractersticas clnicas de indivduos que
desenvolvero DM2, bem como em alteraes moleculares envolvidas na
patognese dessa forma de diabetes.
Estudos transversais em diferentes populaes mostram que indivduos com
intolerncia glicose so em geral mais obesos, resistentes insulina e
apresentam nveis insulinmicos mais elevados. Eles tambm apresentam
alteraes na fase rpida de secreo de insulina (menores elevaes
insulinmicas aps estmulo glicdico). Assim, alteraes na sensibilidade e na
secreo de insulina so eventos metablicos que podem ser identificados em
indivduos que desenvolvero diabetes, anos antes da doena se tornar
evidente. Estas anormalidades se agravam na evoluo de uma situao de
tolerncia glicose normal para intolerncia, e finalmente DM2. Aumento da
produo heptica de glicose evidente somente aps incio do DM2, e piora
em proporo gravidade da hiperglicemia.
A hiperglicemia crnica, mesmo que discreta, agrava a resistncia e a
secreo de insulina. Entretanto, o mecanismo preciso dessa glicotoxicidade
no est bem estabelecido. Adicionalmente, o conceito de lipotoxicidade
tambm usado para explicar a patognese do DM2. Os autores que
propagam esta teoria sugerem que a elevao dos nveis de cidos graxos
livres circulantes e no meio intracelular induz alteraes na secreo e ao
insulnicas que caracterizam o desenvolvimento do DM2. Nos ltimos anos
observou-se que a resistncia insulina e o DM2 esto associados ativao
do sistema imune inato, manifestada por elevao dos nveis circulantes de
marcadores inflamatrios. As citocinas pr-inflamatrias ou reagentes de fase
aguda que elas estimulam induzem resistncia insulina, bem como
alteraes de secreo deste hormnio. A origem da associao entre
inflamao e DM2 permanece desconhecida. Entretanto, o tecido adiposo
produz algumas citocinas (TNF, IL-6), e possvel que o sistema imune
medeie o efeito da superalimentao na resistncia insulina, na alterao
da secreo de insulina e no desenvolvimento do DM2.
Para que sejam compreendidos os mecanismos moleculares que contribuem
para a patognese do DM2, necessrio inicialmente descrever como a
insulina transmite seu sinal celular desde o receptor especfico at os efetores
finais. A seguir descreveremos os possveis mecanismos moleculares de
resistncia insulina, o controle celular e molecular da massa de clulas b,
sugerindo possveis mecanismos moleculares que integram as alteraes
encontradas no DM2, resistncia insulina, aumento da produo heptica de
glicose e alterao na secreo de insulina.
Etapas Iniciais da Sinalizao Insulnica
A insulina um hormnio polipeptdico anablico produzido pelas clulas beta
do pncreas, cuja sntese ativada pelo aumento dos nveis circulantes de
glicose e aminocidos aps as refeies. A insulina age em vrios tecidos
perifricos, incluindo msculo, fgado e tecido adiposo. Seus efeitos
metablicos imediatos incluem: aumento da captao de glicose,
principalmente nos tecidos muscular e adiposo, aumento da sntese de
protenas, cidos graxos e glicognio, bem como bloqueios da produo
heptica de glicose (via diminuio da neoglicognese e glicogenlise), da
liplise e da protelise. Alm disso, a insulina tem efeitos na expresso de
genes e sntese protica, assim como na proliferao e diferenciao
celulares. Outras funes da insulina incluem o aumento da produo de xido
ntrico no endotlio, a preveno da apoptose ou morte celular, a promoo
da sobrevida celular e o controle da ingesto alimentar.
O Receptor de Insulina
A figura 1 mostra um esquema simplificado das etapas de sinalizao
intracelular desde a ligao da insulina ao seu receptor (IR) at a ativao do
transporte de glicose. Os eventos que ocorrem aps a ligao da insulina ao
seu receptor so altamente regulados e especficos . A sinalizao intracelular
da insulina comea com sua ligao a um receptor especfico de membrana,
uma protena heterotetramrica com atividade quinase intrnseca, composta
por duas subunidades a e duas subunidades b, que atua como uma enzima
alostrica na qual a subunidade a inibe a atividade tirosina quinase da
subunidade b. A ligao da insulina subunidade apermite que a
subunidade b adquira atividade quinase levando alterao conformacional e
autofosforilao do receptor nas subunidades b em mltiplos resduos de
tirosina (1158, 1162, 1163), o que aumenta ainda mais a sua atividade
quinase.

Fig. 01
Os Substratos do Receptor de Insulina
Uma vez ativado, o IR fosforila vrios substratos proticos em tirosina.
Atualmente, dez substratos do receptor de insulina j foram identificados.
Quatro desses pertencem famlia dos substratos do receptor de insulina, as
protenas IRS . Outros substratos incluem Shc, Gab-1, p60, Cbl, JAK2 e APS . A
fosforilao em tirosina das protenas IRS cria stios de reconhecimento para
molculas contendo domnios com homologia a Src 2 (SH2), dentre as quais se
destaca a fosfatidilinositol 3-quinase (PI 3-quinase). As funes fisiolgicas do
IRS-1 e IRS-2 foram estabelecidas atravs de camundongos sem os genes que
codificam estes substratos (camundongos knockout para IRS-1 e -2). O
camundongo que no expressa IRS-1 apresenta resistncia insulina e retardo
de crescimento, mas no hiperglicmico. Foi sugerido que o IRS-2 poderia
compensar parcialmente a ausncia de IRS-1, o que explicaria o fentipo de
resistncia insulina sem hiperglicemia do camundongo knockout para IRS-1.
O camundongo que no expressa o IRS-2 foi ento gerado e apresenta um
fentipo diferente do camundongo sem IRS-1: hiperglicemia acentuada devido
a diversas anormalidades na ao da insulina nos tecidos perifricos e a
falncia da atividade secretria acompanhada de reduo significativa da
massa de clulas b pancreticas. Em contraste, camundongos knockout para o
IRS-3 e IRS-4 tm crescimento e metabolismo de glicose quase normal .

A PI 3-quinase e a protena quinase B (PKB/Akt)
A PI 3-quinase importante na regulao da mitognese, diferenciao
celular e transporte de glicose estimulado pela insulina . Atualmente, essa a
nica molcula intracelular considerada essencial para o transporte de
glicose. A PI-3 quinase foi originalmente identificada como um dmero
composto de uma subunidade cataltica (p110) e uma subunidade regulatria
(p85). A ligao dos stios YMXM e YXXM (onde Y=tirosina, M=metionina e
X=qualquer aminocido) fosforilados das protenas IRS ao domnio SH2 da
subunidade p85 da PI 3-quinase ativa o domnio cataltico associado da
sununidade p110 . A enzima catalisa a fosforilao dos fosfoinositdeos na
posio 3 do anel de inositol produzindo fosfatidilinositol-3-fosfato,
fosfatidilinositol-3,4-difosfato e fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato . Este ltimo
produto liga-se aos domnios PH (pleckstrin homology) de diversas molculas
sinalizadoras alterando sua atividade e localizao subcelulares . Alm disso,
a PI 3-quinase tambm possui atividade serina-quinase e, como suas duas
subunidades podem interagir com outras protenas sinalizadoras, esta enzima
pode ser importante na ao da insulina independentemente da produo de
fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato.
O produto fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato gerado pela PI 3-quinase pode
regular a PDK-1 (phosphoinositide-dependent kinase 1), uma serina/treonina
quinase que fosforila e ativa outra serina/treonina quinase conhecida por Akt
ou PKB. Esta ltima possui um domnio PH que interage diretamente com
fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato, promovendo o direcionamento da protena
para a membrana celular, bem como sua atividade cataltica. Seus efeitos so
dependentes da ativao de vrias quinases intracelulares envolvidas na
transmisso do sinal de insulina at a captao de glicose, a sntese de
glicognio e a sntese protica. Alm de fosforilar a Akt, h evidncias de que
a PDK-1 seja capaz de, em resposta insulina, fosforilar isoformas atpicas da
PKC ( e ) envolvidas na sntese protica e no transporte de vesculas de
GLUT4 para a membrana celular para promover a captao de glicose. Isso
demonstra que o transporte de glicose pode ser mediado por diferentes vias
de sinalizao intracelular (Akt e PKC/); essa diversidade de sinalizao
pode proporcionar mecanismos compensatrios em casos de mutaes
afetando a Akt ou isoformas da PKC.
Permanecem obscuros os mecanismos pelos quais as etapas iniciais de
sinalizao da insulina convergem para as vesculas que contm GLUT4
promovendo o seu transporte para a membrana celular. No jejum, GLUT4
continuamente reciclado entre a membrana celular e os vrios
compartimentos intracelulares. Na presena do estmulo da insulina, a taxa de
exocitose das vesculas contendo GLUT4 aumenta intensamente, alm de
ocorrer pequena reduo na taxa de internalizao. A exocitose estimulada
pela insulina similar exocitose de vesculas sinpticas. As vesculas de
GLUT4, em particular, contm as protenas V-SNARE, VAMP2 e VAMP3, que
fisicamente interagem com seus pares t-SNARE (sintaxina 4 e SNAP23) na
membrana celular durante a translocao das vesculas de GLUT4. Apesar de
essas interaes serem essenciais para a translocao do GLUT4, nenhuma
dessas protenas parece ser alvo da insulina. No entanto, pode-se especular
que alteraes especficas dos complexos de protenas SNARE, que atuam
paralelamente via da PI 3-quinase, possam contribuir para a resistncia
insulina.

A via CAP/Cbl
Alm da ativao da PI 3-quinase, outros sinais tambm podem ser necessrios
para que a insulina estimule o transporte de glicose. Essa segunda via envolve
a fosforilao do protoncogene c-Cbl e aparentemente no depende da
ativao da PI 3-quinase. Na maioria dos tecidos sensveis insulina, Cbl est
associado com a protena adaptadora CAP (Cbl-associated protein). Aps a
fosforilao, o complexo Cbl-CAP migra para a membrana celular e interage
com a protena adaptadora CrkII, que tambm est constitutivamente
associada protena C3G. A C3G uma protena trocadora de nucleotdeos
que catalisa a troca de GDP por GTP da protena TC10, ativando-a. Uma vez
ativada, a protena TC10 desencadeia um segundo sinal para a translocao de
vesculas contendo GLUT4 para a membrana celular, em paralelo ativao
da via da PI 3-quinase. Recentemente foi demonstrado que a insulina estimula
agudamente a fosforilao em tirosina de Cbl e sua associao com a CAP no
tecido adiposo de animais normais, e tambm que esta via pode participar do
controle da massa de tecido adiposo em modelos animais de resistncia
insulina.

Cascatas de fosforilao estimuladas pela insulina
Semelhante a outros fatores de crescimento, a insulina ativa a via da MAP
(mitogen-activated protein) quinase. Essa via inicia-se com a fosforilao das
protenas IRS e/ou Shc, que interagem com a protena Grb2. A Grb2 est
constitutivamente associada SOS, protena que troca GDP por GTP da Ras,
ativando-a. A ativao da Ras requer a participao da SHP2. Uma vez
ativada, Ras estimula a fosforilao em serina da cascata da MAP quinase, o
que estimula a proliferao e diferenciao celulares. O bloqueio
farmacolgico dessa via inibe a ao da insulina sobre o crescimento celular,
mas no tem efeito nas aes metablicas do hormnio.
Diversos estudos tm demonstrado que a ativao da via da MAP quinase pela
insulina no est reduzida no diabetes tipo 2 e em outros estados de
resistncia insulina, podendo at mesmo estar aumentada. Assim, a
regulao diferencial da sinalizao de insulina que ocorre nas artrias, com
ativao normal ou aumentada da via da MAP quinase, poderia contribuir para
o desenvolvimento de aterosclerose associada resistncia insulina.

Regulao da sntese de glicognio
A insulina inibe a produo e liberao de glicose no fgado atravs do
bloqueio da neoglicognese e glicogenlise (figura 2). A insulina estimula o
acmulo de glicognio atravs do aumento do transporte de glicose no
msculo e sntese de glicognio no fgado e no msculo. Este ltimo efeito
obtido via desfosforilao da glicognio-sintetase. Aps estmulo com insulina
a Akt fosforila e inativa a GSK-3, o que diminui a taxa de fosforilao da
glicognio-sintetase, aumentando sua atividade. A insulina tambm ativa a
protena fosfatase 1, por um processo dependente da PI 3-quinase, que
desfosforila a glicognio-sintetase diretamente. Na neoglicognese, a insulina
inibe diretamente a transcrio de genes que codificam a fosfoenolpiruvato-
carboxiquinase (PEPCK), enzima chave no controle desse processo. Este
hormnio tambm diminui a taxa de transcrio do gene que codifica a
frutose-1,6-bifosfatase e a glicose 6-fosfatase e aumenta a transcrio de
genes de enzimas glicolticas como a glicoquinase da piruvato quinase. Apenas
recentemente tornou-se conhecido o mecanismo atravs do qual a insulina
regula a expresso de genes no fgado, apesar do grande progresso na
compreenso dos mecanismos de ao da insulina.
Experimentos genticos no verme C. elegans identificaram um fator de
transcrio da famlia forkhead denominado Daf16, como um efetor chave da
sinalizao de insulina. O ortlogo do Daf16 em mamferos um fator de
transcrio conhecido por FoxO (FOrkhead boX-containing gene, O
subfamily) e este tem ao negativa sobre a sinalizao de insulina. As
protenas Foxo so substratos da Akt in vivo. Na ausncia de insulina, Foxo1
permanece amplamente desfosforilada e localizada no ncleo, onde se liga ao
PGC-1a (peroxisome proliferator activated receptor-g coactivator-1a) e
Cbp/p300 para promover a transcrio dos genes Pck1 e G6pc. Na presena do
estmulo desencadeado pela insulina atravs da via da PI 3-quinase, a Akt
cataliza a fosforilao da Foxo1 em Ser253, resultando em sada deste fator
do ncleo e promoo da produo heptica de glicose. A insulina promove a
fosforilao do complexo Foxo1/PGC-1a, dissociando-o e permitindo que a
Foxo1 se redistribua para o citoplasma.
A haploinsuficincia do gene da Foxo1 restaura a sensibilidade insulina em
camundongos resistentes insulina atravs da reduo da expresso heptica
de genes glicogenticos e do aumento da expresso de genes no tecido
adiposo que elevam a sensibilidade insulina. Ao contrrio, mutaes que
resultam em aumento de funo da Foxo1 no fgado resultam em diabetes
melito em decorrncia do aumento da produo heptica de glicose. Alm de
restaurar a sensibilidade insulina em um modelo gentico de resistncia
insulina, a haploinsuficincia da Foxo1 protege contra diabetes induzido por
dieta em camundongos, sugerindo que o controle dos nveis teciduais da
Foxo1 pode representar um alvo teraputico potencial para o diabetes.
A insulina tambm altera a quantidade de cidos graxos livres liberados da
gordura visceral. necessrio destacar que os cidos graxos livres no so
substratos da neoglicognese, mas atuam modulando esta via de produo de
glicose.

Fig. 02
Regulao da sntese e degradao de lipdios
A homeostase de lipdios em clulas de vertebrados regulada por uma
famlia de fatores de transcrio designada SREBP (sterol regulatory element-
binding proteins) (figura 3). Estes fatores ativam diretamente a expresso de
aproximadamente 30 genes implicados na sntese e captao de colesterol,
cidos graxos, triglicrides e fosfolipdios, assim como de NADPH, um cofator
necessrio para a sntese dessas molculas. No fgado, trs SREBPs regulam a
produo de lipdios. SREBP-1c aumenta preferencialmente a transcrio de
genes envolvidos na sntese de cidos graxos, entre eles a acetil-CoA
carboxilase (ACC), que converte a acetil-CoA em malonil-CoA e a cido graxo-
sintetase (FAS), que converte a malonil-CoA em palmitato. Uma ao clssica
da insulina estimular a sntese de cidos graxos no fgado em perodos de
excesso de carboidratos. Vrias evidncias sugerem que esses efeitos da
insulina so mediados pelo aumento do SREBP-1c. In vivo, a quantidade total
de SREBP-1c no fgado reduzida pelo jejum, que suprime a secreo de
insulina, e aumenta com a realimentao. De forma semelhante, os nveis de
mRNA do SREBP-1c diminuem em animais com diabetes induzido por
estreptozotocina e aumentam aps tratamento com insulina.
A hiperexpresso do SREBP-1c no fgado de animais transgnicos previne a
reduo do mRNA das enzimas lipognicas. Muitos indivduos com obesidade e
resistncia insulina apresentam esteatose heptica. As evidncias indicam
que a esteatose heptica da resistncia insulina causada pelo acmulo de
SREBP-1c, que est elevado em resposta aos altos nveis circulantes de
insulina. De maneira semelhante, os nveis de SREBP-1c esto elevados no
fgado de camundongos ob/ob. Apesar da presena de resistncia insulina
nos tecidos perifricos, a insulina continua a ativar a transcrio do SREBP-1c
no fgado desses camundongos. O nvel elevado de SREBP-1c nuclear aumenta
a expresso de genes lipognicos, a sntese de cidos graxos e o acmulo de
triglicrides. Em adipcitos a insulina tambm reduz a liplise atravs da
inibio da lipase hormnio-sensvel. Esta enzima ativada pela PKA (protena
quinase A). A insulina inibe a atividade da PKA, ativando a fosfodiesterase
AMP cclico especfica (PDE3B), que reduz os nveis de AMP cclico nos
adipcitos. A ativao da PDE3B dependente e distal ativao da PI 3-
quinase e Akt pela insulina.


Fig. 03
O que causa resistncia insulina?
A resistncia insulina da obesidade e do diabetes tipo 2 caracterizada por
alteraes em diversos pontos da via de transmisso do sinal da insulina, com
reduo da concentrao e da atividade quinase do IR, da concentrao e da
fosforilao do IRS-1 e -2, da atividade da PI 3-quinase, da translocao dos
transportadores de glicose (GLUTs) e da atividade das enzimas intracelulares.
Isso pode ocorrer em paralelo manuteno da ativao normal da via
mitognica, representada pela MAP quinase.
Fatores genticos e adquiridos podem influenciar a sensibilidade insulina.
Defeitos genticos no IR so relativamente raros, mas representam as formas
mais graves de resistncia insulina, e so exemplificados pelo
leprechaunismo, pela sndrome de Rabson Mendenhall e pela sndrome de
resistncia insulina tipo A. Diferenas na apresentao clnica podem ser
decorrentes da gravidade do defeito gentico, da capacidade dos receptores
mutantes de formar hbridos com outros receptores (por exemplo, o de IGF-
1), e outros fatores de base, genticos e adquiridos, que modificam o estado
de resistncia insulina. A sndrome de resistncia insulina e o diabetes tipo
2 so polignicos e podem envolver polimorfismos em vrios genes que
codificam as protenas envolvidas nas vias de sinalizao da insulina, na
secreo de insulina e no metabolismo intermedirio.
Delees selecionadas de componentes da sinalizao de insulina in
vivo usando recombinao homloga permitiram novas interpretaes sobre a
complexidade destes mecanismos. Embora alguns defeitos nicos na via de
sinalizao da insulina possam resultar em diabetes (knockout do IR, do IRS-2
ou da Akt2), outros no (knockout da subunidade p85 da PI 3-quinase, do IRS-1
e do GLUT4). Alm disso, knockout de genes que esto envolvidos em
desligar o sinal de insulina, como a PTP1B e a SHIP2, melhoram o diabetes
em roedores obesos.
Combinaes de knockouts foram produzidas para mimetizar o diabetes tipo 2
polignico, com delees heterozigotas do IR e do IRS-1; do IR, do IRS-1 e do
IRS-2; e do IRS-1 e da glicoquinase. Em algumas dessas combinaes houve
clara evidncia de epistasis gentica (interao gene-gene). Por exemplo,
embora o knockout heterozigoto do IR ou do IRS-1 isolados no resultem em
diabetes, o knockoutduplo-heterozigoto leva 50% dos camundongos a
desenvolver diabetes. Este achado marcante propiciou novas possibilidades
etiopatognicas para o diabetes tipo 2, no qual alteraes nicas na expresso
do IR ou do IRS-1 geram alteraes modestas na capacidade de transmisso
intracelular do sinal, mas quando combinadas podem levar doena.
Um modelo gentico que produziu um fentipo intrigante com relao
homeostase de glicose surgiu a partir dos knockouts das subunidades
regulatrias p85a da PI 3-quinase. Embora a PI 3-quinase seja central nas
aes metablicas da insulina, o camundongoknockout heterozigoto para a
p85a exibe aumento da sensibilidade insulina. Alm disso, quando essa
mutao produzida em conjunto com o duplo knockout heterozigoto IR/IRS-
1, ela protege contra o diabetes. Esta surpreendente proteo parece ser
decorrente de um fator nico na via de sinalizao da insulina, na qual o
balano estequiomtrico entre a p85a, a subunidade cataltica p110 e as
protenas IRS crtico para a transmisso do sinal.
A participao de tecidos especficos na patognese da resistncia insulina e
do diabetes tipo 2 tem sido explorada usando a tecnologia de recombinao
de DNA Cre-lox para criar knockouts tecido-especficos do IR e do GLUT4.
Apesar da ausncia de diabetes em camundongos com knockout global de
GLUT4, knockouts tecido-especficos do GLUT4 no msculo e tecido
adiposo resultaram em diminuio acentuada da tolerncia glicose.
Os knockouts tecido-especficos do IR tambm produziram resultados
interessantes. Como observado acima, apesar do conhecimento prvio de que
a insulina estimula a captao de glicose primariamente no msculo,
camundongos com knockout do IR no msculo apresentam tolerncia glicose
normal . Isto ocorre, ao menos parcialmente, como resultado do
redirecionamento da captao de glicose para a gordura, com subseqente
aumento na massa de tecido adiposo, cidos graxos livres circulantes e
triglicrides. Camundongos com knockout adiposo-especfico do IR tambm
apresentam tolerncia glicose normal, enquanto o knockout fgado-
especfico do IR apresenta diminuio da tolerncia glicose e reduo
do clearence de insulina, com acentuada hiperinsulinemia.
Talvez os resultados mais surpreendentes, entretanto, tenham surgido de
estudos de camundongos com knockout tecido-especficos do IR na clula beta
e no sistema nervoso central. O primeiro exibe defeito acentuado na secreo
de insulina estimulada por glicose, semelhante ao observado no diabetes tipo
2, enquanto o ltimo exibe aumento da ingesta alimentar, adiposidade
discreta, resistncia insulina e hipertrigliceridemia, assim como reduo da
fertilidade em decorrncia de hipogonadismo hipotalmico. Em conjunto,
esses achados sugerem uma hiptese unificadora para o diabetes tipo 2, na
qual a resistncia insulina em rgos-alvo clssicos (fgado, msculo e tecido
adiposo), combinada resistncia insulina na clula beta, crebro e outros
tecidos, pode resultar no diabetes tipo 2.

Fig. 04
Inflamao, estresse e diabetes
A associao entre obesidade e diabetes tem sido reconhecida h dcadas. No
entanto, os mecanismos atravs dos quais o aumento de tecido adiposo pode
resultar em defeitos sistmicos da ao da insulina ainda no so
completamente conhecidos. Diversos estudos clnicos e epidemiolgicos
realizados na ltima dcada tm demonstrado forte correlao entre
metabolismo e imunidade, apoiando at mesmo teorias evolucionrias. Hoje
est claro que, na obesidade e no diabetes tipo 2, vrios tecidos sensveis
insulina, particularmente o tecido adiposo, exibem um estado de inflamao
crnica de baixo grau.
A sobrevivncia de organismos multicelulares depende da sua habilidade para
combater infeces e reparar danos e da capacidade de armazenar energia
para os perodos de maior demanda energtica ou escassez de nutrientes.
Talvez por isso, durante a evoluo, as vias imunolgicas e metablicas
tenham sido altamente conservadas e interdependentes. Muitos hormnios,
citocinas, protenas sinalizadoras, fatores de transcrio e lipdios bioativos
podem desempenhar tanto funes metablicas quanto imunolgicas. Alm de
usar as mesmas estruturas celulares, os sistemas metablico e imunolgico
tambm se regulam um ao outro. A resposta inflamatria bsica favorece um
estado catablico e suprime as vias anablicas, incluindo a altamente
conservada via de sinalizao da insulina. A integrao entre metabolismo e
imunidade, altamente benfica para a manuteno da homeostase em
situaes normais, pode tornar-se prejudicial em situaes de desnutrio ou
obesidade. A associao entre desnutrio e imunossupresso bastante
clara. No entanto, no ltimo sculo, com a pandemia de obesidade, doenas
inflamatrias associadas sobrecarga metablica tm se tornado cada vez
mais comum: diabetes tipo 2, NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease),
inflamao de vias areas e aterosclerose.

Obesidade e inflamao
Pouco mais de uma dcada atrs, o primeiro elo molecular entre inflamao e
obesidade, o fator de necrose tumoral-a (TNF-a), foi identificado quando
descobriu-se que esta citocina inflamatria apresenta expresso aberrante no
tecido adiposo de modelos animais de obesidade. Assim como nos
camundongos, TNF-a hiperexpresso no tecido adiposo e no msculo
esqueltico de humanos obesos. O tratamento de clulas em cultura ou de
modelos animais com TNF-a recombinante reduz a ao da insulina, e
camundongos obesos sem receptores de TNF-a ou com receptores no-
funcionais tm melhor sensibilidade insulina comparada aos seus controles.
Assim, particularmente em modelos experimentais, est evidente que o
produo aumentada de TNF-a no tecido adiposo uma caracterstica
importante da obesidade que contribui significativamente para a resistncia
insulina.
A partir de ento, surgiram cada vez mais evidncias da existncia de uma
resposta inflamatria ampla na obesidade, alm da demonstrao de que
muitos mediadores inflamatrios exibem padres de expresso e tm impacto
sobre a ao da insulina semelhante ao TNF- na obesidade, em diversos
modelos animais. Diversos estudos tm demonstrado que os genes de resposta
inflamatria e de resposta ao stress esto entre os genes mais intensamente
regulados no tecido adiposo de animais obesos. Algumas das citocinas
inflamatrias que regulam o metabolismo tambm participam da regulao da
resposta imune, como a leptina, adiponectina, resistina e visfatina.
Os lipdios tambm participam da regulao coordenada da inflamao e
metabolismo. A elevao da concentrao de lipdios no plasma ocorre na
obesidade, infeco e em outros estados inflamatrios. A hiperlipidemia na
obesidade contribui para o agravamento da resistncia insulina perifrica e
para o desenvolvimento da aterosclerose. interessante notar que as
alteraes metablicas da resposta inflamatria aguda so tambm pr-
aterognicas; assim, a alterao metabolismo de lipdios benfica de forma
aguda na defesa contra infeces, mas prejuducial se for mantida por longos
perodos. Os lipdios bioativos tambm tm importncia crtica na regulao
de determinadas vias de sinalizao atravs das FABPs (fatty acid-binding
proteins) e de receptores nucleares.
O alto grau de coordenao entre as vias inflamatrias e metablicas
ressaltado pela sobreposio das atividades e funes biolgicas de
macrfagos e adipcitos na obesidade. A expresso de genes por estes dois
tipos celulares muito semelhante.

Fig. 05
Vias inflamatrias e resistncia insulina


Fig. 06
Dentre outras quinases que podem fosforilar resduos de serina no IRS-1 e
assim, possivelmente, alterar a ao celular da insulina, esto algumas
isoformas da PKC (e, a, d, b2 e q) e a MEK (MAP quinase quinase) 1/2.
Recentemente, tambm foi descrito que a mTOR (mammalian target of
rapamycin) pode fosforilar o IRS-1 em serina na presena do TNF-a. A
supresso de serinas/treoninas-fosfatases ou a ativao de protenas-tirosinas-
fosfatases (PTPases) tambm pode ser importante na resistncia insulina
provocada pelo TNF-a.
Alm da via da JNK, outra via inflamatria ativada pelo TNF-a tem recebido
muita ateno nos ltimos anos devido ao seu potencial para estabelecer
conexes entre resposta inflamatria e resistncia insulina: a via da IkK-
NFkB (Fig. 7). Em clulas em cultura, o bloqueio da atividade desta via pode
evitar o surgimento de resistncia insulina induzido pelo TNF-a. Em animais
com obesidade induzida geneticamente ou por dieta, o bloqueio da atividade
da IkKb atravs da administrao de altas doses de salicilatos ou da mutao
em um alelo da IkKb resulta em melhora da sensibilidade insulina. A IkKb
pode interferir na sinalizao de insulina atravs de pelo menos duas vias:
primeiro, ela pode fosforilar diretamente o IRS-1 em resduos de serina;
segundo, ela pode ativar indiretamente o NFkB, um fator de transcrio que,
dentre outros alvos, pode estimular a produo de vrios mediadores
inflamatrios, incluindo o TNF-a e a IL-6. interessante notar que, tanto IkKa
quanto IkKb podem, in vitro, agir nos mesmos resduos de serina que a JNK, o
que levanta a possibilidade de existir um cross-talk entre essas duas vias na
regulao da ao da insulina. A ativao destas quinases na obesidade,
especialmente IkK e JNK, ressalta a sobreposio das vias metablicas e
inflamatrias: estas so as mesmas quinases que so ativadas na resposta
imune inata pelo TLR (Toll-like receptor) em resposta aos LPS,
peptidoglicanos, RNA de dupla fita e outros produtos microbianos.

Fig. 07
iNOS (inducible nitric oxide synthetase) e SOCS (suppressors of cytokine
signaling), cujos genes so alvos das vias da JNK e IkK, tambm esto
implicados na resistncia insulina promovida pelo TNF-a. A expresso da
iNOS estimulada pelo TNF-a e est elevada na obesidade; camundongos com
mutaes no gene da iNOS desenvolvem menos resistncia insulina associada
obesidade do que seus controles com gene intacto da iNOS. A expresso de
vrias isoformas de SOCS, especialmente da SOCS-3, aumenta na presena de
TNF-a e na obesidade e pode induzir resistncia insulina, provavelmente
atravs do aumento da degradao do IRS-1 mediada por proteossomos.
Recentemente, um novo mecanismo de resistncia insulina foi descrito: a S-
nitrosao do receptor de insulina, do IRS-1 e da Akt. O xido ntrico
produzido pela iNOS pode induzir resistncia insulina no msculo atravs de
um mecanismo que envolve a S-nitrosao do IR, IRS-1 e Akt in vitro e
tambm em modelos animais de obesidade e resistncia insulina.
Recentemente descobriu-se que vias de sinalizao inflamatrias podem
tambm ser ativadas pelo stress metablico originado do interior da clula ou
de molculas sinalizadoras extracelulares. Foi demonstrado que a obesidade
sobrecarrega a capacidade funcional do retculo endoplasmtico (RE) e que
este stress do RE leva ativao de vias de sinalizao inflamatrias e
assim agrava a resistncia insulina. Alm disso, o aumento do metabolismo
de glicose pode levar a um aumento na produo mitocondrial de espcies
reativas de oxignio (EROs). O aumento da produo de EROs na obesidade
leva maior ativao de vias inflamatrias.

Fig. 08
Devido ao uso crescente de agonistas do PPARg (as tiazolidinedionas) como
drogas sensibilizadoras da ao da insulina, tem-se avaliado melhor a
capacidade que o TNF-a e o PPARg tm de se antagonizar mutuamente. As
tiazolidinedionas podem suprimir a resposta inflamatria em geral e inibir a
atividade transcripcional do promotor do TNF-a em particular, bem como
antagonizar os efeitos da administrao exgena de TNF-a in vivo e in vitro,
independentemente do efeito adipognico do PPARg 162. O acmulo de
colesterol nos macrfagos promove aterosclerose, e o acmulo de lipdios no
msculo e fgado promove resistncia insulina; no entanto, como foi
observado em camundongos tratados com TZD e em camundongos que no
expressam FABP, se os lipdios forem forados a permanecer no tecido
adiposo, a resistncia insulina presente na obesidade pode ser reduzida. No
est estabelecido ainda se, na obesidade, o aumento da resposta inflamatria
em geral e o aumento da expresso do TNF-a em particular podem ser
conseqentes reduo da atividade do PPARg.
Na busca de alvos teraputicos na via inflamatria para a resistncia
insulina e diabetes, bem possvel que a modulao de mediadores
individuais no seja uma estratgia efetiva pois outros componentes
redundantes da via podem ser suficientes para continuar a propagao do
sinal inflamatrio inibidor da via metablica. O bloqueio de citocinas
inflamatrias individuais pode no proporcionar uma resposta to ampla e
robusta quanto, por exemplo, a inibio das quinases IkK e JNK, uma vez que
estas ltimas integram sinais acionados por diferentes citocinas. A via
de stress do RE pode ser ainda mais central neste processo de integrao, pois
ela pode ativar tanto a JNK quanto a IkK; assim, a inibio do stress do RE
atravs da adio de chaperones (protenas responsveis por auxiliar outras
protenas a adquirir sua conformao funcional) ou outros mecanismos poderia
inibir estes dois braos da via inflamatria e restaurar a ao da insulina
normal.

Fig. 09
Consideraes evolucionrias
As relaes entre a resposta imune e o controle metablico so muito ntimas
e suscitam muitas questes evolucionrias. Trs conceitos fundamentais tm
sido levantados. Primeiro, as estruturas que controlam funes metablicas e
imunolgicas evoluram de ancestrais comuns. O melhor exemplo o corpo
adiposo da Drosophila, o qual contm os homlogos do fgado, do sistema
hematopoitico, de componentes do sistema imunolgico e do tecido adiposo
de mamferos. Assim, pode-se especular que vias comuns possam regular
tanto as funes metablicas quanto as imunolgicas atravs das mesmas
molculas. Segundo, a regulao coordenada do metabolismo e das funes
imunolgicas parece ser vantajosa, uma vez que o organismo precisa organizar
e redistribuir seus recursos energticos durante a instalao e o curso de
respostas inflamatrias. Finalmente, a sobrevivncia de espcies isoladas
depende muito da habilidade de utilizar fontes de energia de forma eficaz
para combater a fome e as infeces. Do ponto de vista evolutivo, a atual
pandemia de obesidade poderia ser entendida como resultado da seleo de
indivduos que foram capazes de resistir, ao mesmo tempo, escassez de
alimentos e s infeces. No mundo atual, no entanto, isso favoreceria o
desenvolvimento de respostas imunolgicas intensas frente
ao stress metablico da obesidade/hiperalimentao, agravando e
perpetuando a resistncia insulina atravs do eixo inflamatrio-metablico
em humanos.

Falncia da Clula Beta
Secretar insulina adequadamente para as demandas metablicas, por
disfuno secretria adquirida e (ou) diminuio da massa de clulas . A
disfuno secretria bem caracterizada uma reduo relativa da fase rpida
de secreo de insulina, demonstrada durante o teste oral ou endovenoso de
tolerncia glicose, ou mesmo aps refeies mistas. Esta menor secreo
pode ser conseqncia de alteraes funcionais genticas e (ou) adquiridas da
clula , mas a hiptese mais provvel, para a maior parte dos casos de DM2,
que esta disfuno secretria seja conseqncia de reduo da massa dessas
clulas.
A massa de clulas no adulto plstica, e um ajuste nos mecanismos de
crescimento e sobrevivncia destas clulas o que mantm o balano entre
oferta de insulina e demanda metablica. Indivduos obesos que no
desenvolvem diabetes apresentam um aumento de massa das clulas beta,
que parece compensar a maior necessidade metablica da resistncia
insulina associada obesidade. Esta adaptao da clula beta no ocorre de
maneira apropriada em obesos que desenvolvem diabetes. Nesse sentido, a
maioria dos pacientes com DM2, magros ou obesos, apresenta uma reduo de
massa de clulas beta. Assim, o diabetes tipo 2 pode ser visto como uma
doena de deficincia relativa de insulina.
Considerando-se o papel central da massa de clulas beta, determinando se
um indivduo ir progredir ou no para DM2, necessrio destacar,
inicialmente, os mecanismos que controlam o crescimento e a sobrevivncia
da clula beta e, a seguir, as implicaes na patognese do DM2.

Mecanismos celulares que controlam a massa de clulas beta e implicaes
na patognese do DM2
A massa de clulas beta regulada por pelo menos quatro mecanismos
independentes: replicao de clulas beta; tamanho da clula beta;
neognese da clula beta e apoptose. A contribuio desses mecanismos
varivel e pode mudar em diferentes fases da vida ou frente a adaptaes
metablicas. No perodo neonatal a replicao e neognese dessas clulas
esto aumentadas e apoptose baixa . H uma associao entre baixo peso ao
nascer e desenvolvimento de DM2, e parece que esta neognese e replicao,
logo aps o nascimento so crticas para a manuteno da massa de clulas
beta na vida adulta. Na infncia e adolescncia a replicao, a neognese e a
apoptose diminuem de maneira marcante. No adulto o tamanho das clulas
beta se mantm relativamente constantes, com baixa taxa de apoptose,
compensada por replicao. Nos idosos a massa de clulas b pode se reduzir,
porque a apoptose supera a capacidade de replicao. Isto pode explicar por
que os idosos esto mais propensos a apresentar DM2.
Quando ocorre uma sobrecarga metablica, como na obesidade, a massa de
clulas beta aumenta, incrementando a replicao, a neognese, e tambm
ocorre hipertrofia.
Aproximadamente 1/3 dos obesos desenvolve diabetes, provavelmente em
decorrncia da predisposio gentica que envolve esse controle da massa de
clulas beta.
No DM2 h um maior grau de apoptose de clulas beta, provavelmente
decorrente dos seguintes fatores: hiperglicemia, lipotoxicidade, stress
oxidativo, stress do retculo endoplasmtico e algumas citocinas.
importante destacar neste ponto, o papel do IRS-2 na sobrevivncia da clula
beta. O aumento de expresso do IRS-2 induz replicao, neognese e maior
sobrevida de clulas beta, e a diminuio de expresso desse substrato causa
apoptose espontnea destas clulas. Assim, o IRS-2 fundamental para a
manuteno da massa de clulas b, promovendo a sobrevivncia destas
clulas, e mecanismos que induzem menor expresso ou maior degradao
deste substrato do receptor de insulina podem contribuir para a instalao do
DM2.
A hiperglicemia crnica, a gerao de espcies reativas de oxignio, o
aumento dos nveis de cidos graxos ativam serinas-quinases, como a PKC e a
JNK, que podem induzir a fosforilao do IRS-2 em serina. Quando o IRS-2 est
fosforilado em serina ele mais facilmente degradado, deixando desprotegida
a clula b. Algumas citocinas podem ter papel fundamental na apoptose de
clulas b, e conseqentemente na patognese do DM2. Alm da elevao dos
nveis circulantes de TNFa e IL-6 em obesos, a hiperglicemia aumenta a
expresso de IL-1 dentro das ilhotas. Estas citocinas, ativando serinas quinases
como IKKb e JNK tambm vo induzir fosforilao em serina do IRS-2, com
conseqente degradao deste substrato, induzindo apoptose de clulas beta.

Fig. 10
Concluses
O DM2 apresenta resistncia ao da insulina no tecido muscular, no adiposo
e no fgado, acompanhado de menor secreo de insulina. Nos ltimos anos,
ficou evidente que inmeros fatores podem regular negativamente a ao da
insulina, agindo tanto no receptor de insulina quanto em molculas ps-
receptor. Assim, diversos fatores produzidos por adipcitos podem promover a
ativao de serinas-quinases, especialmente a IKK e a JNK, capazes de
fosforilar molculas da via em resduos de serina, como IRS-1 e -2, inibindo a
sinalizao da insulina. Estas alteraes podem explicar a resistncia
insulina no fgado, msculo e adiposo, e na clula b esta regulao acelera a
apoptose, reduzindo a massa dessas clulas. Assim, possvel que mecanismos
comuns possam explicar a resistncia e a alterao de secreo de insulina,
processos essenciais na patognese do DM2. Naturalmente, polimorfismos
genticos podem facilitar o efeito da obesidade, da inatividade fsica e do
envelhecimento nessa regulao, justificando a base polignica e ambiental
do DM2. Apesar da necessidade de se definir muitas outras etapas desta via,
todas estas descobertas abrem novas perspectivas para o tratamento e
preveno da sndrome de resistncia insulina e do diabetes tipo 2.
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Mdulo 2
Complicaes do diabetes e principais co-morbidades
Nefropatia no Paciente Diabtico
Captulo 1
Dr. Patricia Lins Zach
Introduo
A nefropatia diabtica a causa principal de insuficincia renal
crnica terminal no mundo, acomete de 20 a 40% dos indivduos com
diabetes.
Nos Estados Unidos so mais de 40% de casos novos de insuficincia
renal terminal devido ao diabetes. Nota-se diminuio da frequncia
de nefropatia na populao com diabetes tipo 1 com o aumento da
implementao do controle glicmico intensivo e com a ampla
aplicao da triagem precoce e de medidas de preveno eficazes.
Esta frequncia torna medidas de educao ao paciente cruciais,
pois o reconhecimento e o tratamento precoces diminuem o risco e
retardam a evoluo da nefropatia por diabetes.
Temos como fatores de risco para desenvolver a nefropatia por
diabetes: susceptibilidade gentica, hipertenso arterial, controle
glicmico, obesidade, raa.
Apresentao clnica
A nefropatia diabtica assintomtica. Sua deteco se baseia na
triagem laboratorial. A evidncia clnica mais precoce o
aparecimento de nveis baixos, mas anormais, de microalbuminria.
Com a progresso da doena a proteinria clnica progride (tabela 1).

No diabetes mellitus tipo 1 se inicia geralmente com mais de 10 anos do
diabetes e a progresso pelos estgios da doena mais evidente, pois o

Dra. Patricia
Lins Zach
Endrocrinologista
do Grupo de
Educao e
Controle do
Diabetes
Hospital do Rim e
Hipertenso da
Universidade
Federal de So
Paulo - UNIFESP
incio da doena clnica sabido, mesmo assim, observada no diabetes
mellitus tipo 2.
A hipertenso arterial geralmente est presente no diabetes mellitus tipo 2
antes do desenvolvimento da proteinria clnica e uma grande proporo
desses pacientes pode desenvolver insuficincia renal sem uma albuminria
significativa.
Uma proteinria nefrtica pode se desenvolver, seguida por diminuio da
taxa de filtrao glomerular com aumento da creatinina srica, at ocorrer a
insuficincia renal terminal.
Diagnstico
Para a deteco da nefropatia devemos dosar:
Microalbuminria
Urianlise, incluindo anlise microscpica e dos sedimentos.
Creatinina srica

Existem trs mtodos de dosagem da microalbuminria:
Amostra isolada: a medida da razo albumina/creatinina. mais fcil
e tem bom valor preditivo. Deve ser feito pela manh se possvel.
Coleta de 24 horas.
Coleta por perodo de tempo: de 4h ou 12horas noturna.

Este nvel subclnico da excreo de albumina indetectado no exame de
urina I de rotina (dipstick).
Esses exames devem ser feitos ao diagnstico do diabetes mellitus tipo 2 e
aps cinco anos do diagnstico do diabetes tipo 1 aps a puberdade.
considerado positivo quando a microalbuminria positiva em dois de trs
testes na presena de retinopatia ou macroalbuminemia (maior que 300 mg/g
em duas de trs amostras).
O pobre controle glicmico, o exerccio vigoroso e uma infeco podem
induzir microalbuminria. Deve-se sempre descartar infeco do trato
urinrio. A presena de hematria microscpica ou fluido menstrual
invalidam o teste.
A creatinina srica, com estimativa da taxa de filtrao glomerular, e a
albuminria devem ser repetidas anualmente.
A estimativa da taxa de filtrao glomerular (GFR) pode ser feita pela
equao de Cockroft-Gault ou o clculo da taxa de filtrao glomerular pelo
site: http://www.nkdep.nih.gov/.
Perspectivas para o futuro so a triagem gentica de susceptibilidade e a
dosagem de marcadores urinrios mais precoces.
Algumas condies podem precipitar ou exacerbar o desenvolvimento da
nefropatia: hipertenso, bexiga neurognica, infeco e obstruo urinria e
drogas nefro-txicas.
Apesar dos esforos, aproximadamente 20 a 30% de todos os diabticos vo
desenvolver algum grau de nefropatia aps 10 anos do diagnstico.
Suspeitar de nefropatia no associada ao diabetes quando:
Elevada albuminria no diabetes mellitus tipo 1 de curta durao
(menos de 5 anos).
Diabticos tipo 1 com macroalbuminria sem retinopatia e neuropatia
(40% dos pacientes diabticos tipo 2 com nefropatia diabtica no
apresentam retinopatia).
Hipertenso refratria.
Presena de sedimento urinrio ativo.
Sinais e sintomas de outra doena sistmica.
Reduo maior que 30% da GFR dentro de 2 a 3 meses aps o incio do
inibidor da enzima conversora de angiotensina ou do bloqueador do
receptor da angiotensina.
Nesses casos encaminhar ao nefrologista.
Classificao
Nefropatia incipiente: quando a microalbuminria confirmada. Aqui j um
marcador de risco cardiovascular aumentado.
Nefropatia instalada: quando h proteinria ou diminuio da taxa de
filtrao glomerular.
Tratamento
Orientaes ao paciente:
1. O melhor controle da glicemia previne ou retarda a evoluo da
nefropatia.
2. Exames de sangue e de urina anuais so a nica maneira para detectar
o incio silencioso da doena renal diabtica.
3. A hipertenso prejudica os rins, precipitando e acelerando a doena
renal (tratamento medicamentoso, perda de peso, restrio de sdio-
ajudam na preveno e retardam a progresso da nefropatia).
4. Os diabticos tm risco aumentado de infeces do trato urinrio:
orientar os sintomas ajuda a detectar e reportar a infeco
precocemente.
5. Na presena de nefropatia progressiva, orientar sobre o curso da
doena e as opes teraputicas como dilise e transplante.

Tratamento medicamentoso
Se constatada a presena de nefropatia, esta deve ser tratada
imediatamente, mesmo na presena de hipertenso arterial leve, lembrando
que a deteco e o tratamento da hipertenso atrasam o incio e a progresso
da doena renal.
Encaminhar a um nefrologista se constatada proteinria progressiva ou
alterao na taxa de filtrao glomerular (menor que 60 ml/min), ou
hipertenso no responsiva a mltiplas drogas. Quanto mais cedo for
encaminhado ao nefrologista, h maiores taxas de sucesso na realizao do
acesso vascular, menor mortalidade na dilise e maiores taxas de transplante
renal.
Sempre encaminhar a um nutricionista para orientao diettica geral alm
do aporte protico, hipercalemia e hiperfosfatemia.
Nos pacientes diabticos e em especial na nefropatia dar ateno a
hiperlipemia (manter os nveis de LDL-colesterol abaixo de 100 mg/dL ou 70
mg/dL), hiperuricemia, sinais de alerta de hipoglicemia, tempo de diabetes,
idade do paciente, tabagismo e a presena de comorbidades.
Na nefropatia incipiente deve-se aumentar a ateno a um bom controle
glicmico e instituir inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA); na
instalada, monitorar a funo renal pelo menos duas a trs vezes ao ano e
tratar agressivamente a hipertenso arterial.
Escolha do anti-hipertensivo
Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e os bloqueadores
do receptor de angiotensina (BRA) so benficos por diminurem a progresso
da microalbuminria em proteinria clnica e o declnio da taxa de filtrao
glomerular.
A associao de um inibidor da enzima conversora da angiotensina com um
bloqueador do receptor de angiotensina recomendada emguidelines, mesmo
em pacientes no hipertensos que apresentam microalbuminria, muitos
trabalhos recomendam essa associao com cautela.
Bloqueadores de canal de clcio diidroperidnicos devem ser tambm
utilizados para alcanar os alvos de presso arterial (menor que
130 x 80 mmHg) associados com um inibidor da enzima conversora da
angiotensina e/ou com um bloqueador do receptor de angiotensina.
Os beta-bloqueadores reduzem menos a excreo protica que os inibidores
da ECA e os BRA. Os novos beta-bloqueadores vasodilatadores (carvedilol e
nebivolol) so superiores em relao a outros beta-bloqueadores, inclusive os
beta-seletivos como o metoprolol.
Quanto aos diurticos, a espironolactona possui efeito em reduzir a
proteinria sozinha e tem efeito adicional quando associada a um BRA ou IECA
tanto no diabetes tipo1 quanto no tipo 2. O eplerenone tambm teve este
efeito nos diabticos tipo 2. So necessrios cuidados nos pacientes que
apresentam diminuio da GFR e requer ateno quanto ao risco de
hipercalemia. Muita ateno na dieta com restrio de potssio e em evitar o
uso de anti-inflamatrios e inibidores da ciclooxigenase-2.
O alisquireno, um inibidor direto da renina, possui as mesmas contra-
indicaes dos IECA e dos BRA (hipersensibilidade, gravidez, estenose bilateral
das artrias renais), seguro e eficaz em baixar a presso arterial, pode ser
associado a um IECA ou BRA, com efeito renoprotetor independente da queda
da presso arterial, porm em pacientes que infartaram e tm disfuno
ventricular esquerda essa associao no aconselhada (estudo ASPIRE).
Agentes no hipertensivos
Esses agentes requerem mais estudos antes de serem recomendados na rotina:
A pentoxifilina mostrou-se benfica em pequenos estudos com
pacientes diabticos tipo 2 normotensos. Ainda so necessrios estudos
que demonstrem efeitos na progresso da doena renal.
Os agonistas do PPAR-gama sugerem reduo da excreo de albumina
urinria e melhora da fibrose renal.
O fenofibrato reduz a progresso para microalbuminria e as
necessidades de laser para retinopatia diabtica.

Perspectivas para o futuro
Inibidores da Rho-kinase.
Referncias Bibliogrficas - Leitura Recomendada
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Neuropatia Diabtica Perifrica
Captulo 2
Dra. Hermelinda Pedrosa
Introduo
A Neuropatia Diabtica (ND) definida como a presena de
sintomas e ou sinais de disfuno dos nervos perifricos em pessoas
com Diabetes Mellitus, aps a excluso de outras causas, conforme
descrito nas Diretrizes para o Diagnstico e Abordagem Ambulatorial
da Neuropatia Diabtica Perifrica (1). Quadros neurolgicos
relacionados ao lcool, s deficincias vitamnicas (B1, B6, B12), a
outras endocrinopatias (hipotiroidismo), a doenas infecciosas (AIDS,
hansenase), porfiria ou cnceres devem ser excludos porque podem
apresentar manifestaes semelhantes e dificultar o diagnstico ou
agravar a evoluo quando associadas ao DM (2).
O comprometimento do sistema nervoso perifrico ,
inquestionavelmente, uma das complicaes mais freqentes do
Diabetes Mellitus (DM), presente em 50% dos pacientes quando
submetidos a testes objetivos como a velocidade de conduo
nervosa VCN (3).
As NDs so heterogneas, com ampla variedade de sintomas e
mecanismos subjacentes, comprometimento neurofisiopatolgico,
curso evolutivo e fatores de risco implicados, destacando-se a
exposio crnica hiperglicemia como o mais comum para o
desenvolvimento e progresso da ND, evidenciado nos dados
prospectivos do DCCT - Diabetes Control and Complications Trial,
Estudo de Controle e Complicaes Crnicas (4) e o UKPDS (United
Kingdom Prospective Diabetes Study Type 2; Estudo Prospectivo de
Diabetes do Reino Unido, 1998 (5). Recentemente, verificou-se que
o controle precoce da hiperglicemia persiste ao longo do tempo,
caracterizando um legado ou memria metablica, com impacto na
reduo da evoluo de complicaes macrovasculares e
microvasculares, dentre as quais a ND tanto entre pacientes com
DM1 quanto com DM2 (6, 7).
Etiopatognese da Neuropatia Diabtica
Os mecanismos etiopatognicos so complexos e ainda no esto totalmente
elucidados, uma vez que as vias de danos neurais desenhadas e estabelecidas
em estudos com modelos animais, embora provindo o conceito para a causa e
o tratamento da ND em humanos, no tm sido traduzidas em pacientes, o

Dra. Hermelinda C.
Pedrosa
Coordenadora do
Programa de
Educao e Controle
de Diabetes
(PECD) da SES-DF,
Representante
no Brasil do
NeurALAD (Grupo de
Estudos em
Neuropatia da
Associao
Latinoamericana de
Diabetes, - ALAD)
e do International
Working Group
on the Diabetic Foot
(IWGDF, Official
Section of the
International
Diabetes
Federation).
Coordena ainda o
Departamento de P
Diabtico e
Vice-Presidente
Eleita da SBD
(2012-2013)
que explica as falhas dos vrios estudos de interveno e a inexistncia de um
tratamento efetivo abrangente (2, 8).
Dentre os fatores metablicos a hiperglicemia um dos mais importantes e
mnimas alteraes podem acarretar danos s fibras finas e dor, como se
verifica na intolerncia diminuda glicose (IGT), embora questionamentos
sejam feitos acerca de provveis danos auto-imunes associados ND do pr-
DM (9). O aumento do fluxo da via poliol resulta em incremento de sorbitol e
frutose, pelo aumento da atividade da aldose redutase (AR) e sorbitol
desidrogenase, respectivamente, acarretando ainda estresse oxidativo, dano
neural e diminuio da VCN (10). No entanto, os inibidores da AR (ARI
aldose redcutase inhibihitors) tm sido eficientes em modelos animais e ainda
frustrante em humanos, embora resultados promissores na funo motora
sejam apontados com o ARI ranirestate diante de ND leve a moderada (11). Os
produtos de glicao avanada e tardia (AGEs advanced glycation end
products), a maior atividade da protena quinase (PKC) induzida pelo 1,2-
diacilglicerol (DAG) e os inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A
(estatinas) desempenham papel importante por agirem em concerto no
estresse oxidativo, vetor crucial do processo das complicaes diabticas
(figura 1), que associado disfuno endotelial, aumento do estado de
hipercoagulao induzem as alteraes vasculares perineurais que lesam o
nervo (2, 12, 13) e comprometem a capacidade de regenerao e reparo da
fibra nervosa. No entanto, nenhum dos estudos com inbidores da PKC nem as
neutrofinas, para regenerar os nervos, se mostraram eficientes em pacientes
diabticos (2).

Figura 1 O papel do estresse oxidativo nas complicaes diabticas crnicas.
Adaptado das Diretrizes NeurALAD, 2010, com permisso (14)


Alteraes estruturais e funcionais de fibras nervosas sensitivas e motoras
finas e grossas se instalam acarretando uma traduo clnica que varia de
reversibilidade progresso irrecupervel, ora com manifestaes dolorosas
decorrentes de flutuaes glicmicas, ora silenciosas, porm no menos
devastadoras, com deformidades e maior presso plantar, responsveis por
ulceraes e amputaes o P Diabtico (15-17). As fibras finas autonmicas
promovem perdas das funes simpticas e parassimpticas, iniciando-se por
estas, comprometendo de modo grave o sistema cardiovascular, os tratos
gastrointestinal e gnito-urinrio, alm de disfuno do controle sudomotor
(vide captulo Neuropatia Autonmica). Em outras situaes h compresso de
nervos em membros superiores e inferiores (sndrome do tnel do carpo e
tarso), isquemia perineural em pares cranianos (III, IV, VI pares),
radiculopatias e processos inflamatrios desmielinizantes crnicos com maior
envolvimento motor (2,18).
Epidemiologia
O amplo espectro de apresentao, em que muitas vezes os sintomas no se
correlacionam com os sinais clnicos ou os mensurveis e o uso de variados
critrios diagnsticos explicam a diversidade dos dados epidemiolgicos
disponveis referentes incidncia e prevalncia da ND (1-3,18). A
polineuropatia diabtica perifrica (PND), por ser a forma mais comum,
engloba muito frequentemente a prpria denominao de ND, sendo assim
denominada na maioria dos estudos (2). As amostras de PND em sua maior
parte so enviesadas porque so coletadas em centros clnicos hospitalares
enquanto os estudos populacionais so mais limitados, notadamente entre
pacientes com DM1. Recentemente, Shaw e Tapp (19) apontaram as mdias e
variaes das prevalncias para DM 1 e DM 2, observando que os dados
populacionais para DM1 no so confiveis por serem limitados para relatar
estimativas (tabelas 1 e 2).





Os fatores de risco mais importantes detectados em vrios estudos so: o
controle glicmico, idade, altura e durao do DM. Alm desses, hipertenso
arterial, etnia, tabagismo, microalbuminria, dislipidemia, e hipoinsulinemia
mostram resultados variveis (18). O fator mais passvel de modificao o
controle glicmico: o EURODIAB (estudo europeu prospectivo de complicaes
diabticas) realizado em 16 centros e envolvendo 3.250 pacientes com DM1
mostrou que para cada aumento do desvio padro de HbA1C havia um
aumento de 60% na chance de PND (20). O DCCT (estudo de complicaes
diabticas crnicas), por sua vez, evidenciou que o controle intensivo reduziu
a PND entre 60-69% (4) e os benefcios se mantiveram oito anos aps o
trmino do estudo, caracterizando a memria metablica (6). Entre os
pacientes com DM2 isso no ficou bem demonstrado porque os critrios usados
para definir PND foram restritos a vibrao e reflexos aquileus. Os outros
fatores de risco no modificveis (altura, etnia, durao do DM) pode ajudar a
identificar grupos de maior risco: a altura explica porque a PND mais comum
entre os homens: axnios mais longos so mais expostos a danos (21);
o AusDiab (Austrlia) mostrou que para cada 10 anos de durao do DM o
risco de PND aumenta 73% (22); e a prevalncia de PND, lceras e amputaes
menor entre asiticos e afro-caribenhos comparados a europeus
acompanhados no Reino Unido (23).
Classificao, manifestaes e avaliao clnica
Diversas classificaes tm sido utilizadas inexistindo um padro ouro que
abranja a ampla variedade das NDs. Para fins clnicos, contemplando aspectos
evolutivos referentes progresso e reversibilidade, a classificao relatada
por PK Thomas (24) tem sido a mais utilizada (figura 2) enfatizando o que
vrios documentos especializados preconizam: simplificar o entendimento da
multifacetada caracterstica da PND (1,2,14,18).

Figura 2 Classificao de PK Thomas (1999): A mais utilizada com enfoque
clnico.


As NDs relacionadas hiperglicemia so reversveis com sintomas e
diminuio da VCN transitrios. A ND do Pr_DM (IGT, tolerncia
diminuda em jejum) embora colocada como reversvel (24) ainda no
tem esclarecido o mecanismo que a envolve, est presente entre 11-
13% dos casos de Pr-DM (9, 25).
A PND simtrica distal ocorre em 90% dos casos de ND (2), os dficits
neurolgicos so variveis e irreversveis, com envolvimento distal
caracterstico dos membros inferiores (ps e pernas), menos comum
os superiores (mos), sintomas presentes ou ausentes, alteraes da
velocidade de conduo nervosa presentes. Est presente em 11-13%
dos casos de IGT (25).
Aguda dolorosa: dor de grave intensidade, perda de peso significativa,
algumas vezes acompanhada de sintomas autonmicos, sinais sensitivo-
motores leves, testes de funo neurolgica anormais com alguma
recuperao.
Autonmicas: mais frequentes aps a PND simtrica distal. A relevncia
atual para a Neuropatia Autonmica Cardaca (NAC) responsvel por
importante comprometimento cardiovascular, levando a arritmias,
hipotenso postural, infartos silenciosos, morte sbita (vide Cap de
Neuropatia Autonmica).
Focal e multifocais: so reversveis com destaque para as:

- Cranianas (III,IV, VI pares cranianos): a paralisia do III par a mais comum,
com dor varivel, ptose, e alterao pupilar podem estar presentes.
- Compressivas: mais frequentes entre portadores de DM caracterizando a
sndrome do tnel do carpo que no especfica de DM; o nervo mediano o
mais comumente afetado, observando-se ainda a compresso do cotovelo
(nervo ulnar), do colo da fbula (nervo peroneiro). A compresso do tarso
pode ser mascarada pela freqente limitao da mobilidade articular da
articulao do tornozelo.
- Proximal motora (femoral, amiotrofia): caracterstica fraqueza da
musculatura da coxa, unilateral ou assimtrica bilateral, dor intensa, perda
sensitiva rara porm reflexos patelares e do tornozelo ausentes, recuperao
lenta (dor: 12 meses, desconforto por at 42 semanas, reflexos em 62
semanas). Ocorre envolvimento das razes lombosacras, plexo e nervo femoral
neuropatia radiculoplexo lombo-sacra e a elevao de protenas no lquor,
indicativo de alteraes vasculares e inflamatrias, tm produzido debate
sobre possibilidade de origem auto-imune (26).
- Traco-abdominais (truncais): incio sbito, com dor lancinante ou em
queimao (semelhante neuralgia herptica), de provvel origem vascular,
s vezes acompanhada de alteraes sensitivas cutneas, fraqueza da
musculatura (causando salincia da parede abdominal anterior). Pode simular
um quadro de infarto do miocrdio (27).
Neuropatia inflamatria desmielinizante crnica: o comprometimento motor
de instalao rpida uma das caractersticas. Deve se afastar processos
infecciosos (ex. Sndrome de Guillan Barr); a interveno com
imunoglobulinas endovenosas tem mostrado boa resposta (2).
Um sintoma presente em 12% dos pacientes ambulatoriais diabticos o
prurido truncal de origem desconhecida, quatro vezes mais comum entre
pacientes diabticos do que no diabticos e relacionado a sintomas e sinais
de PND (dormncia, parestesia e arreflexia bilateral) e sintomas de NAC
(variabilidade da freqncia cardaca, hipotenso arterial durante teste de
sobrecarga - tilt test), que pela alta prevalncia e associao com alteraes
neuropticas tem sido apontado como um novo sintoma de PND (28).
Recentemente, o Grupo de Especialistas em Neuropatia Diabtica de Toronto
(Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group) publicou uma atualizao acerca
de definies, critrios diagnsticos, estimativa de severidade e tratamento
das NDs (29). Nesse documento, novas definies so propostas para as formas
anteriormente separadas em generalizadas (PND simtricas, autonmicas) e
focais/multifocais por Thomas (24) e Boulton et al (2):
- PND Tpica: a polineuropatia sensitivo-motora simtrica, relacionada
durao do DM, decorrente de alteraes metablicas e em microvasos devido
exposio crnica hiperglicemia e covariantes de risco cardiovascular. As
presenas de retinopatia e nefropatia reforam a correlao com o DM.
Estudo da conduo nervosa, que pode ser subclnica, recomendado como o
teste mnimo objetivo e quantitativo confivel para o diagnstico, sendo
imprescindvel para estudos epidemiolgicos ou controlados (2,29,30), a no
realizao infere apenas uma possibilidade ou probabilidade de PND. Por
outro lado, o documento refora a necessidade de tornar a severidade da PND
tpica objeto de ateno e fazer parte da investigao como j recomendado
anteriormente (30). Assim, os critrios mnimos definidos pelo Grupo (29) so:
1) Possvel - sintomas (queimao, parestesia (formigamento), dor (pontada,
lancinante, choque), dormncia) nos dedos, ps ou pernas; ou sinais
(diminuio de sensibilidade ou ausncia de reflexos aquileus);
2) Provvel dois ou mais sintomas e sinais de diminuio de sensibilidade ou
ausncia de reflexos aquileus;
3) Confirmada teste de VCN anormal e um ou mais sintomas ou um ou mais
sinais. Se a VCN normal, usar testes validados e de evidncia A para avaliar
neuropatia de fibra fina NFF (31). Outras opes: aplicar escores de
comprometimento neuroptico (neuropathy disability score) de sinais e
sintomas (24,32), escores de funo de atividades de vida diria, escores de
tarefas predeterminadas ou de deficincia ;
4) Subclnica ausncia de sinais ou sintomas e VCN anormal e teste validado
para NFF presente.
O grupo sugere para uso clnico: Definies 1, 2 e 3 e para pesquisa:
Definies 3 e 4.
Os testes emergentes para avaliar a NFF so: no invasivo - microscopia
corneal confocal (33); invasivos bipsia de nervo: detecta dano em fibras
amielnicas (34); minimamente invasivos - bipsia da pele: quantificao
morfomtrica da densidade de fibras nervosas intraepidrmicas IENF
intraepidermal nerve fibers (35); estimulao de vasodilatao da pele por
estmulo nociceptivo sob descarga 44 graus Celsius com doppler laser (36). A
graduao proposta para a NFF (29) :
1) Possvel sintomas e ou sinais clnicos de NFF relacionados durao;
2) Provvel sintomas, sinais clnicos presentes e VNC sural normal;
3) Definitiva sintomas, sinais clnicos, VCN sural normal e densidade de
FNIED alterada no tornozelo e ou limiares quantitativos trmicos anormais no
p.
- PND Atpicas: So intercorrentes, surgem em qualquer poca do DM, o incio
agudo, subagudo ou crnico, com curso monofsico ou algumas vezes
flutuante. Os sintomas autonmicos so comuns e sugere-se auto-imunidade.
Pode estar associada ao Pr-DM. O documento considera a necessidade de
mais estudos antes de classificar, estabelecer critrios mnimos para
diagnosticar e estimar a severidade, bem como melhor caracterizar os dados
epidemiolgicos e os mecanismos envolvidos (29).
Avaliao clnica
Sintomas Neuropticos Dor Neuroptica
A definio de dor neuroptica perifrica (DNP), segundo a International
Association for the Study of Pain (37) : Dor que se manifesta como
conseqncia de anormalidades no sistema nervoso perifrico em pessoas com
DM. Outras causas devem ser afastadas como deficincias de vitaminas
(B1,B6,B12), hansenase, alcoolismo, AIDS, hipotireoidismo, porfiria,
hemocromatose (1,18,29,30). A DNP est presente entre 3-25% dos pacientes,
apresenta caractersticas distintas, e deve ser questionada de forma objetiva
porque, freqentemente, no interpretada como dor pelo paciente e alguns
estudos sugerem que os sintomas podem melhorar com a piora da perda
sensitiva enquanto outros no relatam remisso (2,38).
As fibras nervosas so categorizadas em sensitivas, motoras e autonmicas de
acordo com a sua funo e em finas e grossas segundo o seu dimetro, alm
disso, o grau de mielinizao tambm pode ser usado para esse fim. As fibras
finas amielnicas (C) e as finamente mielnicas (A delta) sensitivas e
autonmicas, como tambm as fibras grossas mielnicas (A alfa, motoras; A
alfa e A beta sensitivas) so afetadas. H controvrsias se o dano ocorre de
modo seqencial, com as fibras finas alterando-se primeiro seguindo-se as
grossas, ou se o envolvimento de fibras finas ou grossas reflete qualquer lado
de um contnuo espectro de dano neural (2,38). Contudo, h evidncias de
que as fibras finas so mais precocemente comprometidas, constatando-se dor
e hiperalgesia na ausncia de dficit sensitivo ou de VCN (2,30). A figura 3
mostra as caractersticas dos sintomas neuropticos, que podem ocorrer na
ausncia de sinais neuropticos, como na PND aguda (2,3).

Figura 3 As principais caractersticas dos sintomas neuropticos: distais,
simtricos, descritos como queimao, parestesias (formigamento), dor
(lancinante, pontada, choque), considerados positivos; e dormncia,
negativo. Alodnea uma resposta dolorosa a um estmulo no-doloroso (ex.
toque de lenol na pele); a hiperalgesia traduz uma resposta exagerada a um
estmulo doloroso (ex. dor durante o teste para dor com um pino, palito, ou
neurotip). A exacerbao noturna, caracterstica, parece estar relacionada a
uma menor competio de estmulos e o ritmo circadiano. O alvio durante
atividades (ex. caminhar) auxilia a diferenciar com a claudicao intermitente
da doena arterial perifrica (refs. 2,14-18).


A relao de PND e NAC reconhecida, porm apenas recentemente
constatou-se ser maior com a PND sintomtica (dolorosa) e NAC do que com a
PND assintomtica (indolor) e NAC atravs da anlise espectral da
variabilidade da freqncia cardaca, que reflete e ratifica o envolvimento
predominante das fibras finas na fisiopatologia da PND sintomtica (39).
Vrios mtodos tm sido empregados para quantificar a dor atravs da
utilizao de escalas visuais, questionrios de dor, e escores. Uma das formas
validadas mais prtica e simples a utilizao da escala visual analgica EVA
(2): uma linha de 100 mm traada e marcada nos dois plos com as
expresses sem dor e pior dor possvel (36), com a resposta do paciente
marcada na linha, obtm-se o escore da intensidade da dor til que til para
nortear a teraputica instituda (figura 4). Sugere-se intervir com escore igual
ou acima de 40 mm e uma reduo entre 50-70% tem sido considerada uma
resposta muito boa, pois nem sempre se consegue um alvio total (1-3,18).

Figura 4 EVA Escala Visual Analgica: O modo validado mais antigo e
validado para quantificar a intensidade da DNP. Adaptada das refs. 2,18,29.



Principais instrumentos para o diagnstico clnico e aplicao de escores
Uma vez que a PND envolve o acometimento de vrias fibras nervosas, o
diagnstico clnico requer o uso de instrumentos que avaliem fibras finas e
grossas. A solicitao de testes eletrofisiolgicos restringe-se aos casos mais
graves e complexos, ressaltando-se que a mensurao do dficit centraliza-se
na disfuno das fibras grossas, no detectando alteraes em fibras
finas (1,2,18,29,30). A tabela 3 contm os testes neurolgicos e
correspondentes fibras.



Diante da complexidade da PND o sistema de escores de
comprometimento neuroptico (24,32) tem sido recomendado (2,29),
compreendendo o registro de quantificado de sinais e sintomas. A modalidade
de Michigan foi montada para duas etapas: o instrumento de rastreamento de
PND seguindo-se o escore que inclui os testes eletrofisiolgicos (40). O sistema
de Manchester utiliza sinais e sintomas sensitivo-motores e acessa
clinicamente as fibras grossas e finas permitindo classificar a intensidade da
PND em leve, moderada e severa (24,32). Considerando-se que a presena de
sinais o parmetro mais importante para o diagnstico de PND, Abbot et al
validaram o sistema em nvel primrio no Reino Unido (24) demonstrando um
risco 7 vezes maior de ulcerao com o escore de 6, que equivale a PND
moderada (figura 5).

Figura 5 O escore de disfuno (comprometimento) neuroptico mostrou que
os pacientes com PND moderada (escore 6) apresentam incidncia anual de
6.3%, com risco de ulcerao estimado em 7 vezes maior (ref. 24).


A demonstrao prtica dos instrumentos para a obteno do escore de PND
vista na figura 6. Observe-se que o cabo do diapaso 128 Hz pode ser utilizado
para a pesquisa da sensibilidade frio ou quente, substituindo os tubos frio e
quente, como recomendado na ref 1.

Figura 6 Principais testes para o diagnstico clnico de PND (com base nas
refs. 1-3). O VPT a quantificao da sensibilidade vibratria (vibration
pressure threshold limiar da sensibilidade vibratria), obtida com um
bioestesimetro. O novo bioestesimetro um instrumento digital que mostra
de modo mais prtico o limiar de quantificao da sensibilidade vibratria
(fotos: cortesia de Pedrosa HC, Centro de P Diabtico, SES-DF).

Tratamento
O controle glicmico , ainda, a medida mais eficaz para retardar o
desenvolvimento e a progresso da PND (2). No entanto, faz-se necessrio
intervir nos sintomas, que podem ser devastadores e tornar a qualidade de
vida dos pacientes sofrvel (18). O tratamento sintomtico dirigido
melhora dos sintomas, porm no tem demonstrado efeitos nos mecanismos
fisiopatognicos da PND.
A expectativa de que um nico medicamento possa alterar dramaticamente o
dano primrio nos estgios iniciais da PND tem sido frustrante com a maioria
das drogas testadas (2,29, 40,41). Os inibidores da aldose redutase (IAR) e da
protena quinase no tm demonstrado eficcia, uma vez que a suspenso do
uso faz retomar os sintomas e os dficits neurolgicos. Um IAR, o ranirestate,
que detm o poder de inibir o acmulo de sorbitol entre 65 a 84% em estudos
de fase II, tem sido estudado pelo grupo de Brill e colaboradores e mostrou
efeito na funo nervosa motora na PND leve a moderada, segundo o escore
de neuropatia clnica de Toronto (11,43-45) embora no tenha sido
significativo em relao ao placebo. Dados mais robustos so aguardados.
Ainda que inexistam estudos randomizados controlados o consenso que o
controle da glicemia deve ser o primeiro passo no tratamento da PND
(1,2,14,29,46,47), alm dos fatores cardiovasculares tambm envolvidos como
o a dislipidemia, hipertenso arterial, tabagismo, obesidade (29). O cido
alfa-lipico ou cido titico a nica substncia que mostra eficcia nos
mecanismos patognicos da PND por reduzir o estresse oxidativo, com alvio
em sintomas (queimao, parestesia, dor e dormncia) e dficits
neuropticos, segundo meta-anlise que incluiu 1.258 pacientes de quatro
estudos prospectivos tratados com 600 mg dirios via endovenosa durante trs
semanas (48), observando-se melhora nos sintomas tambm com o uso pela
via oral em cinco semanas (49). A medicao tem sido recomendada em
recentes documentos consensuais (14,29).
Vrias opes esto disponveis para a abordagem teraputica das sndromes
dolorosas, com vistas melhoria dos sintomas. O NNT (number needed to
treat; nmero necessrio para tratar) e o NNH (number need to harm; nmero
necessrio para causar efeito adverso) obtidos em estudos devem ser levados
em considerao para que se busque a melhor opo teraputica (41), como
observado na tabela 4.

Os antidepressivos trclicos (ADT) ainda so drogas de primeira linha e atuam
inibindo a recaptao de 5-HT e noradrenalina e bloqueio dos canais de clcio
e sdio (50, 51) embora efeitos adversos colinrgicos exijam cautela
(hipotenso postural, arritmias, tontura, sudorese, boca seca) e contrastem o
excelente NNT com elevado NNH (41). Um recente estudo retrospectivo, que
avaliou 58.956 pacientes, indicou elevado risco de morte sbita com a dose de
100 mg/dia (52). Assim, os ADT no devem ser prescritos para pacientes com
doena cardiovascular, sobretudo disautonomia cardaca e a dose mnima (10-
25 mg) a mais segura (47).
Como os inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS) no suplantam
os ADT, a opo o uso de inibidores seletivos da recaptao de serotonina e
norepinefrina (ISRSN), como a venlafaxina e duloxetina (41,48,49). A primeira
pode promover efeitos cardiovasculares e no tem sido recomendada (14,29).
A duloxetina reduziu a DNP acima de 50% nas doses de 120 mg/dia em 48,2% e
em 47,2% com 60 mg/dia, enquanto a reduo do placebo foi de 27,9% (53)
em um total de 1.108 pacientes; no promove ganho de peso nem alterao
significativa na glicemia (54).
Dentre os anticonvulsivantes, a gabapentina e pregabalina so os atualmente
recomendados, embora os exatos mecanismos de ao do primeiro no
estejam ainda elucidados, requer doses elevadas: 900-3.600 mg/dia, dose
mdia 1.800 mg/dia (55); enquanto o segundo tem 6 vezes mais afinidade
com a sub-unidade alfa 2-mega do que a gabapentina, a anlise de sete
estudos de cinco a onze semanas com 1.510 pacientes mostrou reduo acima
de 50% de 47% com a dose de 600 mg/dia, 39% com 300 mg/dia, 27% com 150
mg/dia e 22% com o placebo. Os efeitos de ambos so tontura, sonolncia,
edema, cefalia e ganho de peso e se faz necessrio ajustar a dose diante de
comprometimento renal (56).
Os opiides tramadol e oxicodona no constituem drogas de primeira linha e
podem ser prescritos em combinao (41,42). Os demais tratamentos no-
farmacolgicos no tm evidncia cientfica e constituem opes como
adjuvantes no tratamento da DNP (18,29,41,42).
Com base em metanlises e recentes documentos, a recomendao para o
tratamento da DNP mostrada no tabela 5 (14,29,41,47) enquanto o tabela 6
mostra as principais diferenas entre os tratamentos recomendados (29,41).




Controle glicmico: Papel na PND entre DM1 e DM2
O controle glicmico intensivo demonstrou reduo da freqncia da PND
entre os pacientes com DM1 (57) com benefcios clnicos e na VCN (DCCT,
EURODIAB, Estudos de Estocolmo e Oslo) e na variabilidade da freqncia
cardaca (DCCT). O LSVB foi revisto no DDCIT/EDIC mais elevado no grupo de
controle convencional (64% versus 57%, p<0.05), entre os pacientes mais
idosos e com sensibilidade maior para PND clnica confirmada (87%), definida
(80%) e VCN alterada (75%) mostrando-o como uma medida sensvel de PND
em DM1 (58) como j demonstrado para o DM 2 (32).
No entanto, os resultados dos benefcios do controle glicmico para a PND no
DM2 no mostram benefcios equivalentes (57) e um dado importante foi
observado no ACCORD, verificando-se que a PND e a NAC so os mais fortes
preditores de mortalidade cardiovascular (59), consolidando o achado de
maior associao de PND dolorosa e NAC pelo comprometimento de fibra fina
somtica e autonmica (60). Assim, crucial identificar PND pelo papel
relevante nas doenas cardiovasculares e ainda pelo desfecho devastador da
PND: lceras que antecedem 85% das amputaes (14).
Concluso
A PND a complicao mais complexa do DM. No entanto, passvel de
preveno se identificada precocemente. Um estudo conduzido na Inglaterra
mostrou que apenas 12.5% dos pacientes relatam sintomas e 39.3% no
recebem nenhum tipo de tratamento (61), dado que mostra mais uma faceta
da inrcia teraputica decorrente do sub-diagnstico, problemas frequentes
na abordagem do DM. Considerando-se que medidas simples como histria e
exame clnico podem conduzir identificao da PND (1,2,14-18) faz-se
necessrio capacitar os profissionais de sade para ampliar a expertise
necessria para compreender o relato dos pacientes como DNP e conduzir
interveno teraputica consolidada nos vrios documentos disponveis
(2,29,41).

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Leituras adicionais:
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Consenso de Toronto (ref 29), Tratamento da Dor Neuroptica (ref 41, 42),
Recomendaes baseadas em evidncia (ref 47), Algoritmo do tratamento da
PND dolorosa (ref 51), PND e doena cardiovascular (57)
Neuropatia Diabtica Autonmica
Captulo 3
Dra. Helena Schmid
Introduo - Importncia da NAD

As alteraes neuropticas relacionadas ao Diabetes Mellitus (DM)
afetam sistemas distribudos em todo organismo (nervoso somtico,
simptico e parassimptico). A Neuropatia Autonmica Diabtica (NAD)
que compromete os sistemas parassimptico e simptico classificada
em sub-clnica ou clnica dependendo da presena ou ausncia de
sintomas.
Se ocorrem sintomas, eles compreendem um grande espectro, porque
podem incluir vrios sistemas (figura 1).


Uma vez estabelecida a NAD, o tratamento costuma ser difcil.
Consequentemente desejvel impedir esta complicao ou, se j existir,
retardar sua progresso. O mau controle metablico e a ocorrncia de fatores
de risco cardiovascular parecem estar associados com o desenvolvimento da
neuropatia diabtica (ND), conforme resultados do estudo EURODIAB, que
mostrou que a incidncia de ND esteve associada com o mau controle
glicmico, nveis elevados de triglicerdios, aumento do ndice de massa
corporal, tabagismo e hipertenso arterial sistmica (1).
Definio de Neuropatia Diabtica (ND), Neuropatia Autonmica do
Diabetes (NAD) e Neuropatia Autonmica Cardiovascular (NAD-CV)
As NDs tm sido definidas conforme a conferncia de consenso de San
Antonio: A ND descreve um distrbio demonstrvel, tanto clnica como sub-
clinicamente, que ocorre na presena de DM sem outras causas para
neuropatia perifrica. As alteraes neuropticas do DM incluem
manifestaes nos sistema nervoso somtico (SNS) e/ou autonmico (SNA)
(2).
Um paciente classificado como portador de NAD, que uma polineuropatia
de fibras finas, quando apresenta testes autonmicos alterados. Geralmente
os utilizados so os cardiovasculares (C-V). Freqentemente os vrios tipos de
neuropatia ocorrem simultaneamente no mesmo indivduo, variando, no
entanto, o grau de comprometimento dos diferentes sistemas (3). No
diagnstico diferencial das diversas formas de neuropatia tem sido sugerido a
utilizao de fluxograma (4).
Prevalncia e Prognstico da Neuropatia Autonmica Diabtica (NAD)
A prevalncia relatada da NAD varia com a populao estudada e mtodos
utilizados. A prevalncia de NAD Cardiovascular (NAD-CV) varia de 2,5% a 50%
(5,6). Fatores preditivos para a sua ocorrncia so o controle glicmico,
presena de neuropatia diabtica perifrica, nefropatia e retinopatia,
controle da presso arterial,obesidade, tabagismo e nveis de colesterol e
triglicerdios (6,7).
A NAD apontada como uma possvel causa de morte sbita. Maser e colegas
revisaram 15 estudos que envolveram 2.900 diabticos com NAD. Durante o
seguimento (0,5 a 16 anos), a mortalidade foi maior (30%) entre os pacientes
com NAD quando comparada dos que no a apresentavam no perodo basal
(13%) (8). Em outro estudo, realizado por OBrien et al a NAD foi fator
preditivo independente mais importante de morte em diabticos do que
presso arterial sistlica (PAS), o p diabtico, ndice de massa corporal
(IMC), a neuropatia sensitiva, a proteinria e a doena macrovascular (9).
Patognese das Neuropatias Diabticas
As complicaes neurolgicas do DM so resultantes da entrada excessiva de
glicose em clulas neuronais e endoteliais. No DCCT (1993), o fator isolado
mais importante no desenvolvimento das complicaes crnicas do DM foi a
hiperglicemia (10). O aumento dos nveis de glicose nestas clulas determina
alteraes nos nveis de lipidios, poliis, produtos da glicao protica no-
enzimtica e de alguns fatores de crescimento. Nas clulas endoteliais, o
fluxo de glicose pela via dos poliis diminui a disponibilidade de NADPH, o que
limita a atividade da sintase do xido ntrico, levando sua depleo. A
conseqncia alterao do fluxo sangneo do nervo, o que, por sua vez,
diminui a capacidade do nervo em tamponar radicais livres, alm de esgotar
as reservas energticas disponveis. Esta falha energtica promoveria o incio
da ND (11,12).
Mtodos de Avaliao da Desnervao Autonmica
NAD sub-clnica usualmente detectada pelo uso de cinco testes reflexos C-V,
os quais podem detectar precocemente anormalidades na integridade
parassimptica e simptica. Os testes tm boa sensibilidade, especificidade e
reprodutibilidade e so no invasivos, seguros, bem padronizados e de
execuo fcil (13). Nos mesmos, so utilizados como estmulos a respirao
profunda, o ortortatismo, a manobra de Valsalva e a preenso manual e
avaliadas as respostas da FC e PA. A descrio pormenorizada de alguns desses
testes pode ser obtida em estudos por ns previamente descritos (14). Na
tentativa de obter testes da funo autonmica, mais sensveis, Ewing et al.,
descreveram mtodos que utilizam a monitorizao eletrocardiogrfica de 24h
e mtodos que avaliam o ritmo circadiano da FC e da PA (anlise espectral)
(15).
A maioria dos estudos que avaliam a regulao da funo vagal pela
frequncia cardaca (FC) utilizam o intervalo R-R para definir a variabilidade
da FC, sendo baseados na resposta da FC no domnio do tempo, quando
realizada respirao profunda, manobra de Valsalva e mudana postural. A
manobra de Valsalva, no entanto, no deve ser realizada em pacientes com
retinopatia proliferativa.
A funo simptica C-V medida pela resposta da presso arterial
modificaes ortostticas e manobra de Valsalva. O desempenho destes
testes deve ser padronizado e a influncia de variveis de confuso, tais como
uso de medicamentos, grau de hidratao e atividades prvias dever ser
minimizado. Valores normativos para a idade devero ser utilizados para
interpretao (14,16). Utilizando as tcnicas diagnsticas mais comuns para
NAD, o diagnstico da NAD C-V pode preceder o aparecimento de sintomas.
Veja a figura 2.


A existncia de anormalidades nos reflexos C-V geralmente espelha dano de
todo o SNA, tendo-se em vista a correlao entre os testes propostos e a
presena de NAD em outros rgos, como sistema gastrointestinal (G-I),
genito-urinrio (G-U), pupila, etc.
Alm disso, os testes apresentam valor prognstico, j que a presena de
sintomas, associada aos testes C-V alterados, foi preditiva de taxa elevada de
mortalidade (56%) em cinco anos.
A American Diabetes Association (ADA) recomenda screening para NAD
por ocasio do diagnstico de DM2 e 5 anos aps o diagnstico de DM1. O
rastreamento deve incluir uma histria e exame fsico buscando sinais de
disfuno autonmica. Os testes de variabilidade da FC podem ser indicados,
incluindo a razo expirao/ inspirao, a resposta manobra de Valsalva, e
resposta ao ortostatismo. Se o rastreamento negativo, os testes devem ser
repetidos anualmente (17). Alm disso, pacientes com taquicardia no
explicada, hipotenso ortosttica, pouca tolerncia ao exerccio ou com
outros sintomas de disfuno autonmica, devero ser submetidos avaliao
para neuropatia autonmica (18). Veja a figura 03.


Tem sido sugerido que a presena de um teste anormal identifique NAD C-V
possvel ou inicial, 2 testes C-V anormais de FC so necessrios para definir ou
confirmar o diagnstico (8) e na presena de hipotenso ortosttica, alm de
testes C-V positivos, DAN C-V grave ou avanada pode ser diagnosticada (9).
Pacientes com DAN-CV grave frequentemente so muito sintomticos (figura
04).


Pacientes portadores de NAD apresentaram perda progressiva do padro
normal da FC de 24h, seguindo-se piora do quadro autonmico, com perda da
variao da FC diurna normal, e maior FC ao acordar e durante o sono. Esta
condio conhecida como atenuao (non dipping) da queda da PA que
ocorre normalmente ou perda total desta queda (reverse dipping) e pode
ser identificada no MAPA (monitorizao ambulatorial da presso arterial) e
atribuda a disfuno simpato-vagal. A ocorrncia de reverse dipping e non
dipping preditora independente de eventos C-V e progresso de nefropatia
diabtica (18).
Mtodos utilizados em pesquisas
As medidas da FC no domnio do tempo e PA a alterao postural tem
reprodutibilidade suficiente para serem utilizadas em ensaios clnicos. Outros
mtodos, no entanto, vm sendo utilizados em pesquisas, tais como os ndices
obtidos no domnio da frequncia (anlise espectral da variabilidade da
freqncia), funo simptica avaliada com microeletrodos inseridos em
fascculos de nervo simptico distal, nveis plasmticos de noradrenalina e
adrenalina, avaliao da sensibilidade baroreflexa cardaca vagal (combina os
dados de FC e PA em resposta a estmulos) e estudos cintilogrficos ou
tomografia de emisso de prtons (PET scan) (18).
Nos mtodos que utilizam radioistopos captados especificamente por fibras
adrenrgicas, anlogos radiomarcados da norepinefrina, que so retidos pelos
terminais nervosos simpticos do corao permitem o mapeamento da
integridade simptica cardaca. Entre eles destacam-se os que utilizam a
meta-iodo-benzilguanidina 123I (123I MIBG) ou a 11C-hidroxiefedrina (11C-
HE), sendo visualizados por tcnicas cintilogrficas ou por PET.
Como a 11-C-hidroxiefedrina sofre captao especfica alta e reteno em
terminais simpticos altamente especficos em comparao com a MIBG, as
imagens so menos afetadas por captao no neuronal e atenuao tecidual.
Esta caracterstica facilita a avaliao da distribuio regional da disfuno e
o grau da perda neuronal simptica quantitativamente. Com a
metaiodobenzilguanidina so obtidos dados semi-quantitativos sobre a
inervao simptica (18,19). Veja as figuras 05 e 06.






Manifestaes Clnicas e Tratamento
Na NAD, os sistemas C-V, G-I, G-U, sudomotor, metablico e oftalmolgico
podem mostrar evidncias de comprometimento isoladamente ou em
conjunto.
Antes do desenvolvimento de testes diagnsticos mais sofisticados, o
diagnstico e a classificao da NAD eram baseados na presena de sintomas e
sinais caractersticos, os quais ainda so importantes para o diagnstico das
formas graves, tendo em vista as altas sensibilidade e especificidade (93% e
89%, respectivamente) da presena de quatro ou mais desses sintomas
caractersticos no diagnstico da NAD grave, quando confirmada por testes
cardiovasculares no-invasivos (20). Geralmente os sintomas (Tabela 1)
aparecem insidiosamente. Sua ocorrncia, em relao gravidade da DAN-CV
pode ser observada nas figura 3 e 4 (20 e 21).



Diagnstico e Tratamento da NAD-CV
Frequentemente o diagnstico de NAD-CV s pesquisado quando aparecem
os sintomas descritos na tabela acima. Os testes diagnsticos, no entanto,
freqentemente se alteram muito antes. Como os sintomas e sinais so tardios
na histria natural da NAC, repercusses sobre o prognstico C-V
possivelmente ocorrem e no so reconhecidas.
A NAD-CV uma complicao importante do Diabetes tipo 1, devido ao
desafio que representa manej-la e pelo fato de ela frequentemente dominar
o quadro clnico.
A NAD-CV tende a ser menos plenamente expressa em pacientes com DM2.
Intervalos QT prolongados em pacientes com DM correlacionam-se com o grau
de NAD-CV e predispe s arritmias graves e morte sbita.
A perda do controle simptico que leva hipotenso quando o paciente
muda da posio supina para a sentada ou de p. Manifesta-se esta hipotenso
postural por tonturas, fraqueza, borramento visual e dor cervical, queixas que
so encontradas em at 30% dos pacientes com NAD-CV. Alguns pacientes
apresentam hipotenso ps-prandial. Entretanto, muitos pacientes
permanecem assintomticos.
A hipotenso decorrente do dano das fibras vasomotoras aferentes
simpticas que inervam os vasos esplncnicos e definida como queda de 20
mmHg na presso arterial sistlica (PAS) ou 10 mmHg na diastlica (PAD), um
minuto aps o paciente mudar a posio de supina para ortosttica. A
hipotenso postural ou ps-prandial s vezes impede totalmente o paciente de
andar.
Em alguns casos pode haver melhora com uso de eritropoetina (se houver
anemia por desnervao renal). Recomenda-se tambm: mudar a postura
lentamente, ou seja, levantar-se gradualmente; manter as pernas cruzadas ao
levantar; realizar a dorsiflexo dos ps antes de levantar e aumentar o
volume plasmtico com fludrocortisona (0.1 a 0.4 mg/dia, via oral) bem como
ingerir dieta com alto contedo de sal.
Em resposta ao exerccio, indivduos com NAC apresentam aumentos
inadequados da FC e PA, associados a um dbito cardaco baixo. Como um
programa de exerccios parece melhorar a NAD, recomenda-se que os
pacientes com possvel NAC faam um teste ergomtrico antes de iniciar um
destes programas, para avaliao de cardiopatia isqumica, pois, com o
exerccio, poder ocorrer isquemia miocrdica sem dor. Se esta percepo
estiver comprometida, os pacientes continuaro o exerccio na vigncia de
uma isquemia miocrdica, agravando-a.
Utilizando-se 11C-HE e 123I MIBG como marcadores de neurotransmisso, tem
sido observada a desnervao cardaca distal e a presena de reas de
hiperatividade simptica no miocrdio proximal de indivduos com NAD grave
(figuras 06 e 07). Acredita-se que a presena destas reas aumente o risco de
arritmias cardacas e morte sbita durante a ocorrncia de isquemia
miocrdica, o que seria uma explicao para a especial cardio-proteo
obtida com o uso de betabloqueadores nestes indivduos (22). Pelo fato de se
opor ao estmulo simptico, estas drogas podem restabelecer o equilbrio
simptico/parassimptico. As vantagens do uso de beta-bloqueadores so
indiscutveis: determinam reduo da mortalidade e re-infarto no DM aps um
infarto miocrdico.
Alm disso, a vasodilatao obtida com inibidores da ECA pode ser benfica,
impedindo a progresso da neuropatia autonmica. O trandolapril reduz a
progresso do infarto miocrdico para insuficincia cardaca grave em 62% dos
casos (p<0.001), efeito benfico este no observvel em pacientes sem
diabetes (23).
Diagnstico e Tratamento da Disfuno Autonmica Perifrica
Os sintomas e sinais caractersticos esto apresentados na Tabela 1. Nos
pacientes diabticos, a perda da inervao simptica micro-vascular nos
membros inferiores resulta em alto fluxo sanguneo perifrico atravs de
shunts arterolo-venulares. O edema dos membros inferiores favorecido
pela NAD associa-se frequentemente ulcerao dos ps e sua lenta
cicatrizao. Alm disso, este alto fluxo predispe s fraturas dos ossos dos
ps. Estas podem ocorrer aps estresse mnimo, sendo seguidas por
desorganizao ssea progressiva, com risco elevado de ulcerao secundria
(neuro-artropatia de Charcot).
A NAD perifrica pode ser detectada por registro direto da atividade das fibras
C ps-ganglionares com microeletrodos. Esta tcnica, altamente
especializada, no utilizada de rotina. Mais recentemente, testes dos
reflexos axnicos sudomotores quantitativos (QSART) tornaram-se utilizveis
para o diagnstico precoce da NAD perifrica. Um mtodo alternativo
avaliar a resposta ao estmulo trmico: uma resposta com vasoconstrio, ao
invs de vasodilatao, reflete desnervao vascular, e est presente somente
nos pacientes com NAD e ND somtica perifricas.
O tratamento da NAD perifrica deve estar centrado sobretudo nos cuidados
com os ps, buscando preveno da ulcerao e infeco. As medidas gerais
incluem: a interrupo do uso de drogas que agravam os sintomas
(tranquilizantes, antidepressivos e diurticos); a elevao dos ps ao sentar; e
o uso de meias elsticas e diurticos para o edema neuroptico.
Diagnstico e Tratamento da Neuropatia Autonmica Gastro-Intestinal (NAD
G-I)
A NAD G-I pode resultar em distrbios da motilidade esofgica, do
esvaziamento gstrico e da funo intestinal. As manifestaes esto
apresentadas na Tabela 1. O envolvimento esofageano raramente apresenta
importncia clnica.
A presena de alimento num estmago sem obstruo aps 12 horas de jejum
estabelece o diagnstico de gastroparesia. A terapia varia com o tipo de
sintoma: se houver anorexia, nuseas, vmitos, saciedade precoce e sensao
de plenitude ps-prandial, refeies pequenas e freqentes podero ser teis;
em casos mais graves, refeies lquidas podero promover o esvaziamento
gstrico, favorecido pela gravidade (1).
Alm da dieta, podero ser usados para aumentar o esvaziamento gstrico a
metoclopramida, a domperidona (antagonistas da dopamina), e a eritromicina
endovenosa ou oral. Os vmitos e a perda ponderal importante tambm
podem ser manejados com marca passo gstrico e injeo de toxina botulnica
no piloro, mas no existem estudos randomizados a esse respeito. Para
vmitos intratveis pode ser necessria uma gastrostomia. A cirurgia de
bypass gstrico seria um dos ltimos recursos, mas no tem tido sucesso (1).
A enteropatia diabtica reflete um quadro generalizado de NAD G-I. A diarria
caracterizada por exacerbaes noturnas graves, e pode decorrer de
motilidade intestinal alterada, supercrescimento bacteriano, insuficincia
pancretica exgena, incontinncia fecal por disfuno ano-retal, doena
celaca concomitante ou m absoro de sais biliares. O tratamento da
enteropatia, portanto, varia bastante. Ele pode incluir desde a loperamida
(para motilidade aberrante) at os antibiticos de amplo espectro para
atenuar o supercrescimento bacteriano. Drogas que produzem o
amolecimento das fezes so eficazes para a obstipao (aumentar as fibras na
dieta pode exacerbar a obstipao). Alguns pacientes com diarria intratvel
podem responder ao octreotide (1).
Tanto a diarria como a gastroparesia costumam levar descompensao
metablica: a hiperglicemia afeta adversamente a funo G-I e pode resultar
em desidratao, que poder requerer fluidos parenterais. Por outro lado, a
absoro intestinal de nutrientes retardada ou diminuda pode resultar em
hipoglicemia nos pacientes que recebem hipoglicemiantes ou insulina.
Diagnstico e Tratamento da Neuropatia Autonmica Gnito-Urinria (NAD
G-U)
As manifestaes clnicas encontram-se na Tabela 1. A disfuno da bexiga
inicialmente apresenta-se como diminuio da capacidade de sentir que a
bexiga est repleta. Como consequncia, as mices so pouco freqentes e o
esvaziamento incompleto. Estas anormalidades podem resultar em infeces
recorrentes do trato urinrio, com incontinncia por transbordamento e jato
urinrio fraco. A possvel disfuno vesical deve ser confirmada com estudo
urodinmico. Recomenda-se, para tratar, a instituio de um controle
voluntrio das mices (com horrios pr-definidos) e a realizao da
manobra de Cred. Tambm pode ser administrado betanecol (10 a 30 mg, 3
vezes ao dia). Em casos mais avanados necessria a sondagem vesical
intermitente, ou at a resseco do esfncter interno da bexiga (1).
Problemas sexuais so comuns tanto em homens como em mulheres com
diabetes. Nestas, em um dos estudos, as queixas ocorreram em 27%, contra
15% em controles da mesma faixa etria. Os mecanismos envolvidos so
diminuio da libido, lubrificao vaginal diminuda e depresso. O
tratamento sintomtico realizado com cremes lubrificantes vaginais e com
estrgenos. Nos homens, a ejaculao retrgrada reflete a perda da
coordenao entre o fechamento do esfncter externo da bexiga e o
relaxamento do seu esfncter interno, por desnervao autonmica, durante a
ejaculao. A impotncia secundria NAD geralmente ocorre junto com
outras manifestaes sistmicas de ND. O diagnstico diferencial deve ser
feito com as vrias outras etiologias potenciais para a impotncia ertil:
psicognica, endcrina, vascular, secundria ao uso de drogas, etc. Muitos
homens respondem ao tratamento com inibidores da 5-fosfodiesterase. A
ejaculao retrgrada, causa de infertilidade, tem sido tratada com anti-
histamnicos (1).
Outras Manifestaes
A NAD pode resultar em vrias outras alteraes, incluindo anormalidades na
sudorese, nas pupilas e nas respostas neuroendcrinas, com manifestaes
conforme as descritas na Tabela 1.
Preveno da NAD
Tanto em pacientes com DM1 (DCCT) como com DM2 (UKPDS), foi observada
diminuio da velocidade de progresso da ND medida que o controle
metablico melhorava. Embora a progresso da NAD no tenha sido
determinada nestes estudos, presume-se que os benefcios possam ser
estendidos, pois eles ocorreram no estudo STENO, em DM2.
Alm disso, os efeitos dos anti-oxidantes, dos inibidores da aldose-redutase,
do cido gama-linolnico, dos inibidores da formao de produtos avanados
da glicao, dos vasodilatadores, dos fatores neurotrficos de crescimento e
dos inibidores da proteino-quinase C sobre a ND tm sido avaliados. Dados
sobre a evoluo da NAD aps tratamento medicamentoso existem apenas
com o cido alfa-lipico, um potente anti-oxidante, testado porque h vrias
evidncias sugerindo que o estresse oxidativo aumentado tem importante
papel na patognese da neuropatia. O cido alfa-lipico parece diminuir a
velocidade de progresso da NAD, ou at revert-la (24).

Referncias bibliogrficas e Leitura Recomendada
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Dr. Eduardo Cunha de Souza
A retinopatia diabtica uma complicao tardia do
diabetes e assim como outras complicaes tardias
(neuropatia e nefropatia), depende de fatores
multifatoriais para ser inicialmente detectada no exame de
fundo de olho (diagnstico clnico). Entre vrios fatores
multifatoriais envolvidos com complicaes do diabetes, a
presena de hiperglicemia crnica obrigatria na
fisiopatologia da retinopatia diabtica, pois no h relato
de retinopatia diabtica clnica em humanos sem histrico
de hiperglicemia crnica. Ao mesmo tempo, a presena de
hiperglicemia crnica, no obrigatoriamente, causa
retinopatia diabtica, o que refora a necessidade de
outros fatores atuarem em sua manifestao clnica inicial.
Fatores modificadores, de risco ou no (hipertenso
arterial, nefropatia, desautonomia, gravidez, fumo, erro de
refrao), sobretudo genticos, devem atuar em
portadores de hiperglicemia crnica determinando o tempo de aparecimento
(ou no) e grau da retinopatia diabtica. Na prtica, observa-se que tempo de
diabetes (tempo de hiperglicemia crnica) continua sendo o fator de risco
obrigatrio e mais importante na manifestao clnica inicial da retinopatia
diabtica. Estimativas clssicas com respaldo cientfico suportam esta
afirmao, provando que diabticos com menos de 5 anos de doena,
praticamente, no apresentam evidncia de retinopatia ao exame de fundo de
olho. Esta incidncia aumenta para 50% nos diabticos com 5 a 10 anos de
doena e 70 a 90% naqueles com mais de 10 anos. Estes dados oftalmolgicos
tambm auxiliam o clnico geral no monitoramento do tempo de
aparecimento do diabetes tipo 1 e 2. Os primeiros sinais fundoscpicos da
retinopatia diabtica so microaneurismas, observados na retina posterior, na
regio macular. Surgem como pequenas dilataes saculares avermelhadas e
com bordas bem definidas na microcirculao retiniana (Figura 1). Ao exame
microscpico, representam locais de proliferao endotelial capilar,
provavelmente como resposta histopatolgica ao efeito crnico e deletrio da
hiperglicemia crnica na circulao sangunea retiniana (Figura 2). O exame
de angiofluoresceinografia, alm de melhor detalhar estas dilataes
capilares como pontos hiperfluorescentes, pode auxiliar na deteco de
outras, com dimenses menores e no visveis clinicamente (Figura 3). De
importante significado clnico, o encontro dos primeiros microaneurismas no
paciente diabtico indica a presena de vrios anos de doena sistmica.

Figura 1- Retinopatia diabtica (olho direito) inicial com vrios
microaneurismas na retina posterior e rea central macular.


Figura 2 - Histopatologia de retinopatia diabtica demonstrando
microaneurismas na microcirculao retiniana.


Figura 3 - Exame de angiofluoresceinografia (olho esquerdo) de paciente
diabtico mostrando a presena de mltiplos aneurismas na microcirculao
retiniana do plo posterior.

Uma sucesso de sinais fundoscpicos costuma ocorrer a partir da instalao
da retinopatia diabtica inicial (fase no proliferativa). Permeao
extravascular de elementos figurados do sangue (microhemorragias) e plasma
(exsudatos duros), alm de indicarem progresso da retinopatia, podero
ameaar a qualidade da viso central se ocorrerem na rea macular
(hemorragia e edema). O edema de mcula a causa mais frequente de
reduo visual central em diabticos (Figura 4).

Figura 4 - Retinopatia diabtica no proliferativa (olho esquerdo) mostrando
microaneurismas, microhemorragias e exsudatos duros (seta) ameaando
focalmente a regio macular (edema de mcula focal).

A falta de uma atuao e controle no estado clnico geral (glicemia, presso
arterial, nveis lipdicos etc) e sobretudo oftalmolgico (laser terapia, agentes
anti edematosos, etc.), em geral, favorecem o agravamento da retinopatia
diabtica. A persistncia de uma hipxia crnica retiniana pode dar incio
produo local de substncias vasoativas (Vascular Endothelial Growth Factor
e outras) na tentativa de compensar esta fase isqumica da retinopatia
diabtica (fase pr proliferativa). Ocluso capilar (proliferao endotelial) e
quebra difusa da barreira hemato retiniana resultam em novos achados
fundoscpicos como manchas algodonosas, dilatao venosa e edema macular
difuso (Figura 5). O exame de angiofluoresceinografia revela com mais
detalhes um comprometimento vascular retiniano mais grave nesta fase
(Figuras 6).

Figura 5 - Retinopatia diabtica pr proliferativa (olho esquerdo) mostrando
manchas algodonosas, dilatao venosa e edema macular difuso.


Figura 6 - Angiofluoresceinografia (olho direito) indicando extensas reas de
isquemia retiniana e dilatao venosa (setas).

At atingir a fase pr proliferativa, as modificaes fundoscpicas descritas se
desenvolvem no interior do tecido retiniano (fases no proliferativa e pr
proliferativa). O tratamento com laser (panfotocoagulao) das reas
isqumicas retinianas tem como principal objetivo combater a hipxia (VEGF)
e evitar o aparecimento de neovasos intraretinianos (fase proliferativa) que
crescem em direo cavidade vtrea (Figura 7). Mais recentemente, a
injeo intraocular de anti angiognicos (Avastin e Lucentis) tem sido
amplamente associada (ou no) com a laserterapia no tratamento da isquemia
retiniana e do edema macular difuso (Figura 8 A).

Figura 7 - Retinografia (olho direito) evidenciando neovasos retinianos
proliferando entre a superfcie retiniana e cavidade vtrea (retinopatia
diabtica proliferativa).


Figura 8 - (A) Fotografia demonstrando tcnica de injeo intraocular. (B)
Angiofluoresceinografia (olho direito) de paciente diabtico com edema
macular difuso pr e ps injeo intraocular de Lucentis. (C) OCT da rea
macular pr e ps tratamento do mesmo paciente.

A instalao da fase proliferativa pode cursar com hemorragias pr retinanas
(trao vtrea sobre neovasos) e descolamento tracional da retina, em geral,
de indicao cirrgica (vitrectomia), associada com laserterapia e anti
angiognicos (Figura 9).

Figura 9 Retinografia de fase proliferativa da retinopatia diabtica.
Hemorragia extensa pr retiniana (esquerda) e descolamento tracional da
retina posterior (direita)

A disposio atual de avanos no entendimento e manuseio da retinopatia
diabtica pode modificar seu curso clnico. O edema macular (causa mais
frequente de reduo visual central), apesar de poder ocorrer em qualquer
fase fundoscpica da retinopatia diabtica, deve ser abordado precocemente
com melhor controle metablico e avaliao de fatores de risco (hipertenso,
nefropatia, hiperlipemia, infeco, fumo, sedentarismo etc.). A utilizao de
antiangiognicos associados, ou no, com laserterapia uma tendncia atual,
sobretudo nos pacientes com edema macular e reduo visual central
significativa. A persistncia e recidiva do edema macular diabtico (Figuras 8
B e C) deve ser monitorada com exames clnicos de rotina (3 a 6 meses) e
OCT. A progresso da retinopatia para sua fase proliferativa pode ser
prevenida pela fotocoagulao adequada com laser argnio. Casos refratrios
de edema macular e retinopatia proliferativa so considerados candidatos
remoo cirrgica do vtreo e eventuais membranas pr-retinianas
(vitrectomia posterior).

A sndrome do p diabtico e aspectos prticos e fisiopatologia
Captulo 5
Dra. Cndida Parisi
Introduo
incontestvel o fato de que pacientes diabticos so
freqentemente acometidos por complicaes nos
membros inferiores, como neuropatia perifrica sensitivo-
motora, doena vascular perifrica, lceras nos ps,
artropatia de Charcot e infeces. Tambm
incontestvel a evidncia de que estas complicaes so
responsveis por inmeros gastos, amputaes e elevada
morbi-mortalidade(1,2,3). Nesse contexto e com base nos
vrios estudos sobre o nus do p diabtico e suas
implicaes, podemos afirmar que esta complicao
considerada uma das mais graves.(4)
A OMS (Organizao Mundial da Sade) define o "p
diabtico" da seguinte forma: "situao de infeco,
ulcerao ou tambm destruio dos tecidos profundos
dos ps, associada a anormalidades neurolgicas e vrios
graus de doena vascular perifrica, nos membros
inferiores de pacientes com diabetes mellitus".
Estas anormalidades neurolgicas e vasculares
relacionadas podem ocorrer de forma isolada ou
concomitante. So estes achados clnicos que permitem
classificar o "p sob risco de ulcerao" em neuroptico, isqumico (ou
vascular) ou neuro-isqumico, segundo o Consenso Internacional sobre P
Diabtico (CIPD), de 2001(5) como mostra a tabela 1.



Edelson et al, em 1996, mostraram que, apesar de toda a gravidade, as
complicaes dos ps em pacientes diabticos constituem questes ainda

muito subestimadas pelos profissionais de sade, quando no totalmente
esquecidas ou inadequadamente avaliadas.
No presente captulo apresentaremos uma abordagem prtica da "sndrome do
p diabtico" e suas principais implicaes. Para tanto, apresentaremos
inicialmente seu diagnstico clnico, segundo as diretrizes do "International
Working Group on the Diabetic Foot" (5).
A avaliao clnica deve incluir:
1. Inspeo e histrico:
Faz parte desta avaliao inicial observar a presena de quaisquer
anormalidades na estrutura e tegumento dos ps, tais como
deformidades (ps cavos, hlux valgo, unhas em telha), calos,
queratoses, calosidades, etc. Deve-se tambm obter o histrico de
lceras e/ou amputaes prvias, assim como da Neuro-artropatia de
Charcot.
2. Pesquisa da neuropatia:
O principal elemento causal das lceras a neuropatia perifrica
sensitivo-motora, que leva perda da sensibilidade protetora
nociceptiva cutnea. Este o elemento permissivo central, responsvel
pelo processo atravs do qual o trauma no percebido, repetitivo num
mesmo local (que pode ser originado simplesmente pela presso de
uma costura interna no calado), causa a agresso tecidual que
progride para os vrios tipos de lcera enfrentados em nossa rotina.
Paralelamente, ao discutirmos as estratgias de preveno, o ponto
crucial justamente a capacidade de identificarmos os indivduos de
risco. Os principais mtodos de avaliao da neuropatia perifrica
sensitivo-motora no diabetes so bem definidos, reprodutveis e de
baixo custo: a pesquisa da sensibilidade protetora com o
monofilamento de Semmes-Weinstein de 10g e a da sensibilidade
vibratria com o diapaso de 128 Hz, conforme mostra a figura 1.


Fig. 01 - Clique na imagem para ampliar
1. Avaliao vascular:
Apesar de menos freqente como causa bsica de ulceraes, a doena
vascular perifrica (DVP) no pode ser menosprezada. A grande maioria
dos maus desfechos est relacionada presena de DVP (3). Sua
pesquisa durante o exame clnico inclui a palpao dos pulsos pediosos
e tibiais posteriores, como mostra a figura 2.


Fig. 02 - Clique na imagem para ampliar
atravs do conjunto dessas avaliaes que podemos identificar os pacientes
de risco para o desenvolvimento de lceras, ou seja, os portadores da
"sndrome do p diabtico", e, ao mesmo tempo, classific-los conforme a
incidncia e gravidade das lceras, conforme mostra a tabela 1.
Complicaes: lcera & infeco e Neuroartropatia de Charcot
lcera & infeco
A ulcerao a mais importante e freqente complicao associada
sndrome do p diabtico. Sua associao com infeces e amputaes
indiscutvel. Quanto mais precoce e adequada for a abordagem da lcera,
maiores sero as possibilidades de sucesso e menores os riscos de
amputao (1).
Algumas informaes so essenciais para a avaliao de uma leso. Os vrios
sistemas de classificao das lceras neuroisqumicas dos ps no diabetes
(figura 3) Wagner (tabela 4), UTHSC (tabela 3), SAD (tabela 2) (6,7,8)
procuram detalhar estas informaes: localizao das lceras, sua
profundidade, presena de neuropatia, de infeco, de doena vascular
perifrica, evoluo e tempo de leso. Ainda no existe consenso quanto ao
melhor sistema. Os trs acima mencionados tm sido utilizados nos mais
conceituados centros de tratamento das complicaes dos ps em pacientes
diabticos.

Fig. 03 - Clique na imagem para ampliar







Frente a uma leso, obrigatrio detectar a presena de osteomielite ou de
infeco das partes moles, assim como proceder ao seu tratamento, seja ele
cirrgico, no caso da osteomielite extensa, medicamentoso, ou ambos,
conforme mostra a tabela 5 (9).


Antibioticoterapia em p diabtico
A seleo dos antibiticos mais indicados para o tratamento das leses
infectadas do p diabtico deve ser definida em funo da gravidade da
infeco, conforme resume o texto abaixo.
Infeces leves
Pacientes da comunidade:
o Cefalosporina de 1 gerao- uso oral, 14 dias ou
o Amoxacilina/Clavulanato- uso oral, 14 dias
o Alrgicos aos betalactmicos: Clindamicina + Ciprofloxacina- uso
oral- 14 dias
Pacientes relacionados aos servios de sade:
o Ertapenem- uso IM, 14 dias
Pacientes com infeces hospitalares:
o Considerar perfil de resistncia local

Infeces moderadas
Pacientes da comunidade:
o Ertapenem - uso IM ou EV, 14 a 21 dias
Pacientes relacionados aos servios de sade:
o Ertapenem + Teicoplanina- uso EV, 14 a 21 dias
Pacientes com infeces hospitalares:
o Considerar perfil de resistncia local

OBS.: Se o envolvimento sseo for confirmado, o tempo de tratamento
dever ser estendido para 4 a 6 semanas.
Infeces graves
Pacientes da comunidade:
o Ertapenem + Teicoplanina - uso IM ou EV, 14 a 21 dias
Pacientes relacionados aos servios de sade:
o Cefepime ou Piperacilina/tazobactan + Teicoplanina - uso EV, 14
a 21 dias
Pacientes com infeces hospitalares:
o Considerar perfil de resistncia local

OBS.: Se o envolvimento sseo for confirmado o tempo de tratamento
dever ser estendido para 4 a 6 semanas
Em todos os pacientes, o esquema de antimicrobianos dever ser
reavaliado com os resultados de culturas ou em 48 horas mediante
falha teraputica clnica.
Os pacientes com risco para infeces fngicas devero fazer uso de
derivados imidazlicos quando necessrio.
Todos os pacientes devero ser avaliados quanto a situao vacinal
para o ttano.
A avaliao criteriosa da estrutura dos ps nunca deve ser esquecida, visando
detectar a presena de alteraes biomecnicas ou de patologias ortopdicas
que meream abordagem especfica, tais como, por exemplo, as
deformidades em equino, as luxaes dos sesamides do hlux, as alteraes
funcionais dos metatarsos, etc, que muitas vzes passam despercebidas e so
fatores de recidiva das alteraes. O aspecto cirrgico ortopdico ser
detalhado posteriormente.
Neuro-artropatia de Charcot
Complicao neurolgica pouco conhecida, at alguns
anos atrs era relacionada principalmente sfilis
terciria. Em decorrncia da grande prevalncia de
diabetes, vem aumentando em freqncia ultimamente.
No entanto, continua sendo sub-diagnosticada,
principalmente nas fases iniciais, momento em que a
abordagem adequada e precoce confere bom
prognstico. O mesmo bom prognstico no pode ser
esperado nas fases adiantadas, quando encontramos
deformidades j instaladas. Muitas vezes ocorre o
desabamento completo do arco plantar, com reas
anormais de presso plantar, em geral associadas a
proeminncias sseas. Essas reas apresentam alto risco
para o desenvolvimento de lceras, cuja abordagem bastante difcil, no
raramente complicando-se com processos infecciosos locais (Osteomielite) e
amputao (figura 4) (10,11,12).

Jean Martin Charcot
(1825-1893)

Fig. 04 - Clique na imagem para ampliar
Na prtica clnica, classificamos a Artropatia de Charcot (AC) em 3 fases:
aguda, intermediria e crnica. Na fase aguda o processo de destruio
articular est em curso e a atividade inflamatria intensa. Nessa fase
observam-se tanto luxaes quanto micro-fraturas e, eventualmente, fraturas
maiores. Na fase crnica o processo encontra-se instalado, sem atividade
osteoclstica ou osteoblstica. A fase intermediria, por sua vez, tem como
caracterstica a reduo do processo inflamatrio. A aplicao rotineira das
classificaes de Eichenholts e Schon auxiliam na definio, estadiamento e
planejamento teraputico (tabela 6) (13, 14). Eichenholts faz a correlao dos
achados clnicos com as alteraes radiolgicas [Eichenholts I (aguda) -
desenvolvimento; Eichenholts II (intermediria) - coalescncia; Eichenholts III
(crnica) - reconstruo]. Schon faz uma descrio clnica baseada no grau de
deformidade que o paciente apresenta no arco plantar [estgio A - arco
preservado; B - arco retificado; C - p em mata-borro] (figura 5)



Fig. 05 - Clique na imagem para ampliar
A suspeita de AC deve ser levantada sempre que um paciente diabtico com
p neuroptico apresentar quadro de edema, aumento de temperatura no p
ou dor - lembrando que a sensibilidade dolorosa profunda no
comprometida pela ND. Habitualmente, aps um trauma no percebido, a
evoluo da complicao ocorre na seguinte seqncia: inflamao e luxao,
micro-fraturas, fraturas maiores, destruio do arcabouo articular do
segmento acometido, expanso do processo para outros segmentos articulares
e, na fase final, desorganizao estrutural global. Esse ser o curso da
complicao, a menos que as medidas adequadas sejam tomadas.
Com relao localizao anatmica, a AC atinge preferencialmente as
regies enumeradas na figura 6.

Fig. 06 - Clique na imagem para ampliar

Diagnstico e abordagem: Como agir frente dvida diagnstica:
Artropatia de Charcot ou infeco?
Um diagnstico diferencial importante, por vezes difcil, que deve ser
considerado na AC e que pode causar muitas dvidas : Charcot com
osteomielite vs. Charcot sem osteomilite. A presena de toxemia sistmica,
aumento acentuado da hemossedimentao, descompensao da glicemia e o
comprometimento do estado geral, mormente se houver ulcerao ativa com
teste de sondagem ssea ("probe to bone") positivo, indicam fortemente a
osteomielite. Isto vlido quer haja Charcot concomitante ou no (tabela 7).


No Charcot isolado, o paciente est bem e o exame de imagem est ruim;
quando h osteomielite (com ou sem Charcot), ambos esto ruins. A conduta
sempre passa por imobilizao e retirada da carga. Aps uma ou duas
semanas, se o quadro inflamatrio no tiver melhorado significativamente,
pode-se iniciar uma antibioticoterapia emprica. Se posteriormente for
confirmada a presena de osteomielite e esta for extensa, a limpeza cirrgica
dever ser realizada. Deve-se lembrar que, durante a limpeza cirrgica,
obrigatrio coletar tecido sseo para cultura e antibiograma. Deve-se tambm
atentar ao fato de que todo e qualquer procedimento cirrgico em portador
de AC ir ocorrer em ossos com qualidade comprometida, e que a abordagem
dever procurar viabilizar ao mximo a recuperao da deambulao.
Adotar, concomitantemente, medidas que sejam adequadas para as duas
situaes: antibiticos e imobilizao (14). As medidas subseqentes
devem incluir:
Avaliao radiolgica buscando alterao no arcabouo articular,
presena de sinais de luxao ou microfraturas. Nos casos de leso de
difcil avaliao radiolgica, a ressonncia magntica considerada
padro ouro para diferenciao entre fratura por osteomielite ou por
articulao neuroptica.
Retirada da carga e imobilizao com gesso ou robofoot.
Medidas da temperatura cutnea local podem auxiliar. Habitualmente a
regio acometida pela AC em fase aguda apresenta mais de dois graus
de diferena em relao mesma regio no membro contra-lateral.
Seguimento peridico: observar variaes na temperatura e evoluo
radiolgica.
Avaliao, na fase crnica, de indicao cirrgica.

Cirurgia no p diabtico
Apesar de proferida no sculo XVIII, a frase ao lado, dita por
um cirurgio, atual e aplica-se perfeitamente ao
profissional que trabalha com o portador de p diabtico. A
afirmao demonstra de forma muito clara qual o principal
objetivo da abordagem no p diabtico: salv-lo. Entretanto,
no basta salvar o membro, necessrio que o deixemos
com plenas condies de executar sua funo primordial:
absorver o peso do indivduo e permitir a sua locomoo.
Felizmente o aumento do conhecimento e a evoluo das
tcnicas cirrgicas tm trazido resultados bastantes
favorveis na abordagem, tanto preventiva quanto curativa
no p diabtico, de modo que cirurgias em p diabtico
deixam cada vez mais de serem sinnimo apenas de
amputao. (16,17,18)
Essa abordagem parte do princpio de que algumas situaes
ortopdicas no p neuroptico como, por exemplo,
alteraes biomecnicas e deformidades que dificultam o uso de calados, so
de grande risco para o desenvolvimento de lceras e podem ser corrigidas
cirurgicamente. A correo cirrgica objetiva evitar a ocorrncia ou a recidiva
de lceras ou at complicaes maiores (19,20) . Os resultados que
observamos, no s na literatura como tambm em nossos servios, so
bastante animadores (figuras 7, 8 e 9).

Bom cirurgio
aquele que
consegue
amputar.
Melhor cirurgio
aquele que
consegue salvar
um membro.
Sir Astley
Paston Cooper
(1768-1841)

Fig. 07 - Clique na imagem para ampliar

Fig. 09 - Clique na imagem para ampliar
Cabe citar tambm a discusso sobre as possibilidades cirrgicas na Artropatia
de Charcot, principalmente nos casos em que no h osteomielite, e quando
as condies clnicas do paciente permitem. As intervenes cirrgicas na AC
tm como objetivo fixar o grupo ou grupos articulares acometidos, promover
estabilidade, evitar a progresso da deformidade, retirar as proeminncias
sseas e, principalmente, permitir que o paciente continue deambulando e,
ao mesmo tempo, tenha o risco de ulcerao minimizado. Indicadas e
conduzidas adequadamente, estas cirurgias representam mais uma aquisio
na abordagem da AC (19, 20)
Preveno
Devemos considerar a preveno como o foco maior na abordagem da
sndrome do p diabtico. As evidncias so indiscutveis em relao sua
eficcia na diminuio do nmero de amputaes. Em determinados centros
de tratamento so reportadas redues de at 80% dos eventos (17). A
preveno consiste na sistematizao do atendimento ao portador da
sndrome do p diabtico.
O diagnstico precoce e a conscientizao e orientao do paciente e seus
familiares quanto s implicaes desta complicao buscam obter a maior
adeso possvel a todos os cuidados necessrios e exigidos (21). Estes cuidados
incluem rotinas de higiene diria (figuras 10, 11 e 12), restries ao caminhar
descalo e orientaes sobre calados adequados, podendo chegar at
prescrio de calados especiais e sob medida.

Fig. 10 - Clique na imagem para ampliar

Fig. 11 - Clique na imagem para ampliar

Fig. 12 - Clique na imagem para ampliar
Os calados especiais tm indicao preventiva precisa nos casos de p
neuroptico ou neuro-isqumico com fatores de risco para ulcerao que,
numa abordagem inicial, no comportam indicao para correo cirrgica;
exemplos: deformidades nos dedos, calosidades plantares, alteraes
biomecnicas, etc. Este tipo de calado, quer encontrado comercialmente,
quer confeccionado sob medida, deve obrigatoriamente ser adequado ao
comprimento, largura e altura do p, obedecendo s seguintes caractersticas
tcnicas: ausncia de costuras internas, forro macio, caixa anterior larga e
alta, solado no flexvel e salto de 2 a 3 cm (22, 23) (tabela 8 e figuras 13, 14
e 15).




Fig. 13 - Clique na imagem para ampliar

Fig. 14 - Clique na imagem para ampliar

Fig. 15 - Clique na imagem para ampliar

De forma simplificada, a prescrio de calados segundo a classificao de
risco do p (5) obedece descrio abaixo (tabela 9):


Em suma, a preveno a chave do sucesso teraputico na abordagem da
sndrome do p diabtico, porm deve ser prtica constante na rotina de todo
e qualquer profissional que atenda ao portador de diabetes.
Agradecimentos desta autora aos seguintes profissionais que contriburam
para este trabalho:
Dra. Ada Letcia Murro (mdica pesquisadora do Grupo de Diabetes, HC-
UNICAMP).
Dr. rico Gurgel (mdico residente da Endocrinologia, Depto. Clnica
Mdica, HC-UNICAMP).
Enfa. Regina Fukuda Sazaki (enfermeira do ambulatrio de P
Diabtico, HC-UNICAMP).
Profa. Dra. Mrcia Nery (Chefe do Grupo de Diabetes, HC-FMUSP).
Prof. Dr. Tlio Diniz Fernandez (Chefe do Grupo de P do IOT, HC-
FMUSP).

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wisdom or evidence-based practice? Diabetes Care, 20(2):156-62, 1997.

Leituras Adicionais Recomendadas
Cuidados com o p diabtico - Video produzido e apresentado por Dr.
Walter Minicucci

Osteomielite em p diabtico
Capitulo 6
Dra. Gesa Maria Campos de Macedo
Mais de 60% das amputaes no traumticas de membros
inferiores ocorrem em diabticos, sendo a maioria delas
precedida por uma lcera infectada. A possibilidade de um
resultado adverso ainda maior nos pases em
desenvolvimento, onde o acesso ao cuidado mdico,
especialmente a terapias mais avanadas,
frequentemente limitado. A morbidade e a mortalidade
associadas a lceras infectadas em ps diabticos deve
aumentar, visto que diabetes uma epidemia que est
projetada para atingir a cifra de 366 milhes no ano
2030.(1)
Infeco em p diabtico um problema comum, de alto
custo, tem grande morbidade e a maior causa de
amputaes. Os pacientes diabticos tm 10 vezes mais
chances de hospitalizao por infeco nos ps, e uma
lcera infectada tem 30 vezes mais risco de amputao. A
presena de osteomielite aumenta em mais 8 vezes este risco (2).
Osteomielite uma infeco sria, que apresenta dificuldades no diagnstico
e tratamento, especialmente quando acomete os ossos dos ps de portadores
de diabetes.
O diagnstico e manuseio da osteomielite podal , talvez, o tpico mais
controverso nas infeces do p diabtico. Ela uma das conseqncias das
vrias complicaes do diabetes, especialmente lceras infectadas em ps
com neuropatia, com outros fatores contribuintes, como doena vascular
perifrica e defeitos na imunidade e na cicatrizao (3). A neuropatia, alm
de levar a deformidades nos ps, leva perda da sensibilidade dolorosa, entre
outras, o que dificulta a percepo da leso no p, que, especialmente se
infectada, necessita de tratamento urgente. A presena de doena arterial
perifrica facilita a disseminao da infeco, dificultando a chegada dos
leuccitos e antibiticos ao local infectado, comprometendo a viabilidade dos
tecidos moles e ossos. A presena dos sinais clssicos de infeco, leucocitose
e elevao dos marcadores inflamatrios podem no se manifestar
adequadamente na presena de isquemia crtica (1).
A osteomielite no p diabtico usualmente adquirida por contiguidade,
tendo como foco contaminante uma lcera infectada. Este processo leva dias
ou semanas, e raramente acontece em infeces agudas. A presena de

trauma e isquemia aumenta a susceptibilidade do osso invaso bacteriana.
Todos os pacientes com lceras de longa durao (2 semanas ou mais), ou que
no cicatrizam aps 6 semanas de tratamento adequado, infeces localizadas
em proeminncias sseas, ou com exposio ssea, devem ser avaliados para
osteomielite. As lceras com 2 cm ou mais de largura e profundidade igual ou
maior que 3 mm so mais associadas com osteomielite (4).
A combinao de alguns fatores clnicos e laboratoriais podem ser teis na
distino entre osteomielite e celulite:
- A presena de lceras com profundidade > 3 mm (p=0,001).
- Protena C Reativa (PCR) > que 3.2 mg/dl (p<0,001). Este o teste
laboratorial e clnico mais informativo.
- VSH > 60mm/h.
A profundidade da lcera, associada a marcadores inflamatrios, uma
estratgia til para o diagnstico de osteomielite, em pacientes com lceras
nos ps (sensibilidade 100% [IC 95% 89.7% - 100%]) (5).
Cerca de 25% dos pacientes diabticos vo desenvolver lceras nos ps em
algum momento de suas vidas, sendo que 40 a 80% delas se tornaro
infectadas, e apresentaro osteomielite (6). A presena de osteomielite
aumenta a possibilidade de falha teraputica e de amputao.
O curso desta osteomielite geralmente indolente, e sintomas como febre,
inflamao e leucocitose so usualmente ausentes. Dez a 20% das infeces
leves a moderadas do p, e 50 a 60% das infeces srias, levam
osteomielite. Geralmente a infeco progride para osteomielite porque sua
extenso subestimada e o tratamento tardio e sub-timo.
O aspecto clnico patognomnico de osteomielite a presena do dedo em
salsicha, ou seja, um dedo aumentado de volume, de cor vermelho escura,
podendo ou no ter um orifcio de drenagem de pus (Fig. 1).

Figuras 1 - Imagens de dedo em salsicha.

O diagnstico de osteomielite em pacientes diabticos com infeco nos ps
no uma tarefa fcil. Existem graus variados de dificuldade em distinguir os
quadros infecciosos dos no infecciosos e as infeces em tecidos moles das
infeces sseas, principalmente nas situaes iniciais. Pacientes diabticos
podem ter destruio ssea de causa neuro-traumtica, por neuroartropatia
de Charcot, o que pode ser difcil de distinguir de infeco.
Quando uma infeco se estende at o osso, primeiro atinge o peristeo,
causando uma periostite, em seguida o crtex, dando uma ostete, e
finalmente atinge a medula ssea, resultando em osteomielite. Na
neuroartropatia de Charcot a causa da destruio ssea no infecciosa.
Na osteomielite crnica, focos de osso necrtico (sequestro) podem ser vistos.
Eventualmente, fragmentos de osso infectado podem extruir pelo orifcio da
lcera, ou serem removidos durante o desbridamento.
Mtodos Diagnsticos
Na avaliao clnica deve ser includa a sondagem ssea, que consiste na
introduo de um estilete de metal esterilizado atravs da lcera. Se o
estilete tocar o osso, a sondagem positiva e indica que a osteomielite est
presente. O mtodo tem sensibilidade de 87% e especificidade de 91%, com
valor preditivo positivo de 57% e preditivo negativo de 98% (7).
A radiografia simples do p um exame de valor limitado no diagnstico de
osteomielite aguda, pois as alteraes caractersticas, como reao
periosteal, eroses corticais e destruio ssea s so visveis 2 semanas aps
o incio da infeco, quando 30 a 50% do osso est destrudo (6). A radiografia
tem valor no seguimento das alteraes sseas durante as semanas seguintes
ao diagnstico da osteomielite aguda. Se a osteomielite crnica, podemos
observar as leses tpicas j na primeira radiografia (Fig. 2).



Figura 2 - Imagens radiogrficas de leses de osteomielite.
Clique nas imagens para ampliar
A cintilografia ssea com Tecncio tem boa sensibilidade (85%), mas baixa
especificidade (45 a 50%) e no consegue distinguir osteoartropatia de
infeco, ou infeco ativa da recentemente curada. A cintilografia com
leuccitos marcados com ndio tem sido desapontadora. Estudos com vrios
outros marcadores parecem promissores, mas precisam ser comprovados.
A ultra-sonografia de alta resoluo, feita por profissional experiente, mostra
um valor preditivo positivo de 92%, com sensibilidade de 79% e especificidade
de 80%. Pode servir de teste de rastreamento para a deteco de osteomielite
(8).
A ressonncia nuclear magntica (RNM) o melhor mtodo de imagem para o
diagnstico da osteomielite (9). Tem alta sensibilidade (29% a 100%) e
especificidade (40% a 100%).
A tomografia por emisso de psitrons - PET- Scan (FDG-PET) tem se mostrado
til. Um estudo recente com 110 pacientes comparando, a radiografia
simples, ressonncia magntica e o FDG-PET, no diagnstico de osteomielite
em p diabtico, mostrou que a sensibilidade do mtodo FDG-PET foi de 81%,
com especificidade de 93%, com valor preditivo positivo de 78% e negativo de
94%. (13)
A biopsia ssea para coleta de fragmento para cultura e exame histolgico o
padro-ouro no diagnstico, pois, alm do diagnstico definitivo da
osteomielite, identifica o agente etiolgico. O material pode ser obtido por
puno ssea (com o cuidado de no atravessar a lcera), ou a cu aberto.
Devem ser colhidos 2 a 3 espcimes, enviando pelo menos um para cultura e
outro para exame histolgico.

Figura 3 - Algoritmo de diagnstico da osteomielite em p diabtico

(Adaptado de A. Berendt and B. Lipsky)
Os patgenos mais freqentes na osteomielite so os gram-positivos (estafilo e
estreptococos), mas flora polimicrobiana o usual, principalmente nas
infeces crnicas, com cerca de 2 a 5 germes/caso. Fungos raramente
causam osteomielite. Ps com necrose isqumica aumentam a possibilidade
de enterococos, gram-negativos e anaerbios.
Tratamento da Osteomielite
Quarenta a 60% dos pacientes que so tratados de lceras nos ps recebem
antibiticos. Nos portadores de doena arterial perifrica, muitas vezes a
concentrao local de antibiticos no atinge o nvel teraputico desejado,
mesmo quando os nveis sricos so adequados.
Deve-se incluir sempre um antibitico anti-estafilo e estreptococo. Os casos
que receberam antibiticos previamente, ou os casos mais severos, podem
necessitar de extensa cobertura, incluindo gram-negativos e enterococos.
A osteomielite pode ser tratada com abordagem cirrgica, fazendo amputao
do segmento do p onde o osso ou ossos esto acometidos, ou retirando
apenas as reas de osso infectado e seqestro sseo, com subseqente
tratamento clnico. Uma outra possibilidade fazer apenas o tratamento
clinico, com antibioticoterapia a longo prazo por vrios meses, at a cura.
No se pode prever em quais pacientes o tratamento clnico vai falhar.

Figura 4 - Tratamento da osteomielite

O tratamento clnico da osteomielite deve ser considerado quando a cura
cirrgica causar perda de funo inaceitvel, quando houver risco cirrgico
excessivo, quando houver isquemia no tratvel com revascularizao e o
paciente no aceitar amputao, e quando a infeco for restrita ao antep,
com mnima perda de tecido (10). Uma boa perfuso e a ausncia de
exposio ssea so fatores importantes para o sucesso teraputico. A
possibilidade de recidiva varia de 20 a 30%.


recomendvel usar antibiticos com boa penetrao ssea, por um tempo
mnimo de 6 semanas. Quando houver retirada cirrgica de todo o osso
infectado, sem infeco residual de tecidos moles, deve-se usar
antibiticos por mais 2 a 3 dias aps o procedimento. Quando houver retirada
cirrgica de todo o osso infectado, com persistncia de infeco de tecidos
moles, deve-se usar antibiticos por mais 7 a 14 dias. Se apenas o tratamento
clnico for feito, a antibioticoterapia deve ser prolongada por 3 a 6 meses, ou
mais (11).


A remoo de todo o osso infectado provavelmente d a melhor chance de
cura, assim como deixar osso infectado aumenta a possibilidade de
recorrncia. Pacientes que conseguem remisso apenas com antibiticos
devem ser cuidadosamente monitorizados por pelo menos um ano, pois podem
apresentar recorrncia da osteomielite, anos aps um tratamento
aparentemente apropriado (1).
Vrios estudos tm mostrado a possibilidade de sucesso no tratamento da
osteomielite, apenas com uso de antibiticos, embora no haja dados que
mostrem a superioridade de um antibitico em particular ou via de
administrao. preciso sempre usar drogas que tenham boa penetrao
ssea e que cubram estafilococos (aureus) e estreptococos (14).
Certamente que no momento de decidir sobre o uso apenas do tratamento
clinico, importante considerar o local da infeco, a quantidade de osso
envolvido, a bactria infectante e a vascularizao. Alguns antibiticos tem
surgido como novas opes teraputicas interessantes para o p diabtico
infectado, tais como daptomicina, tigeciclina, moxifloxacin, e telavancin, mas
faltam estudos sobre seu uso na osteomielite.
No h evidncias de que a terapia com larvas de moscas Lucilia Sericata e a
oxignioterapia hiperbrica sejam teis no tratamento da osteomielite(12).
A presena de doena arterial perifrica avanada, doena cardiovascular
aterosclertica e insuficincia renal pioram o prognstico.
fundamental controlar bem a glicemia, alm de tratar as co-morbidades que
usualmente esto presentes no paciente diabtico, como hipertenso arterial,
dislipidemia, e insuficincia vascular, alm do edema de membros inferiores.
Manter um bom estado nutricional, com nveis de albumina normais, tambm
importante para o sucesso teraputico.
Referncias bibliogrficas e leituras recomendadas
1. Mark A Kosinski and Benjamin A. Lipsky. Current Medical Management
of Diabetic Foot Infections. Expert Reviews Anti Infect Therapy. 8
(11),1293 1305 (2010).
2. Benjamin Lipsky and Anthony Berendt. The Foot in Diabetes,
4
th
edition, 2006.
3. Lipsky BA. Osteomyelitis of the Foot in Diabetic Patients. Clinical of
Infectious Diseases 25;1318-26, 1997.
4. Neuman LG Wallen J, Palestro CJ, et al. Unespected Ostemyelitis in
Diabetic Foot Ulcers: Diagnosing and Monitoring by Leuccocyte Scanning
With I
131
Oxyquinolone. JAMA 226;1246-51, 1991.
5. FleischerAE, Didyk AA, Woods JB, Burns SE, Wrobel JS, Armstrong DG.
Combined Clinical and Laboratory Testing Improves Diagnostic Accuracy
for Osteomyelitis in the Diabetic Foot. Journal of Foot and Ankle
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6. Anthony Berendt and Benjamin Lipsky. The Foot in Diabetes,
4
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7. Lavery, Lawrence A, Armstrong D G, Peters Edgar JG, Lipsky Benjamin
A. Probe-to-bone Test for Diagnosing Diabetic Foot Osteomyelitis:
Reliable or Relic? Diabetes Care, vol. 30 February, 270-274, 2007.
8. Diabetes Care 22:294-299, 1999.
9. Schweiter ME, Morrison WB. MR Imaging of the Diabetic Foot. Radiol
Clin North Am 42:61-71,vi, 2004.
10. Guidelines For Diabetic Foot Infections, 2004.
11. International Consensus on the Diabetic Foot, 2003.
12. International Consensus on the Diabetic Foot, 2007.
13. Nawaz A, Torigian DA, Siegelman ES, Basu S, Chryssikos T, Alavi A.
Molecular Imaging Biology. 2010 Jun;12(3):335-42. Epub 2009 Oct 9.
14. Berendt AR, Peters EJ, Bakker K et AL. Diabetic Foot Osteomyelitis: A
Progress Report on Diagnosis and Systematic Review of Treatment.
Diabetes Metab. Res. Rev. 24,S145-S161 (2008).
As complicaes macrovasculares e seus fatores de risco
Captulo 7
Dra. Mrcia Nery
DM e aterosclerose
Diabetes mellitus (DM) e doena cardiovascular (DCV), compreendida como
infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral e doena vascular perifrica,
parecem dois lados da mesma moeda: DM tem sido visto como um equivalente
de doena coronariana, e por outro lado, muitos portadores de DCV, se
investigados, tm o diagnstico confirmado de diabetes ou seus estgios pr
clnicos, especialmente intolerncia glicose. A prevalncia de diabetes e
tolerncia alterada glicose em 2446 pacientes com eventos coronarianos
agudos admitidos no InCor ,de 1997-1999, foi de 37% para os homens e 40%
para as mulheres (1). Assim tempo de os endocrinologistas e cardiologistas
trabalharem juntos para melhorar a qualidade de vida de milhares de
portadores dessas afeces.

Fig. 01
Pacientes com DM tipo 2 tem um risco de mortalidade por DCV de 2 a 4 vezes
maior do que nos no diabticos; alm disso, a doena ocorre mais
precocemente, mais grave.Sua prevalncia, chega a 55% entre
adultos diabticos em comparao com 2 a 4% na populao geral (2).

Fig. 02
Por outro lado, 65% dos portadores de sndrome coronariana aguda tm
anormalidades glicmicas quando avaliados por teste oral de tolerncia
glicose: 25%
Diabetes tambm fator de risco para acidente vascular cerebral (AVC),
particularmente o isqumico. Alm de mais prevalente, o AVC em diabticos
de recuperao mais difcil, com maior freqncia da recorrncia e maior
mortalidade.
Embora a DCV acometa portadores de diabetes independente da sua etiologia,
h diferena na prevalncia entre portadores de DM tipo 1 ou 2. Em
diabticos do tipo 1 a prevalncia de DCV maior em mais velhos e com
maior durao de doena (6% em pessoas de 15 a 29 anos e 25 % entre 45 a 59
anos) (3), aumentando dramaticamente com o aparecimento de
microalbuminria. Mais de 29% dos portadores de DM 1 com nefropatia tero
DCV 20 anos aps o diagnstico de diabetes, enquanto em diabticos sem
nefropatia essa freqncia de 2 a 3 % (4)

Fig. 03
O estudo de Framingham revelou que mulheres diabticas tm 5 vezes mais
chance de DCV quando comparadas a no diabticas, enquanto que essa
diferena para os homens era de 2,4 vezes; portanto, mulheres diabticas
perdem a proteo relativa contra a DCV, alm de terem maior mortalidade
que os homens (2)
Quanto aos estgios pr-clnicos de anormalidades glicmicas, os portadores
de intolerncia glicose (IGT) tm mais risco de doena aterosclertica que
os portadores de glicemia de jejum alterada IFG (Impaired Fasting
Glycemia) (5). Recentemente o estudo Hoorn mostrou que a converso de
glicemia de jejum alterada para diabetes trazia consigo um risco duas vezes
maior de morte cardiovascular que o de pessoas com glicose normal ou que
no progrediram para diabetes (6).
A maior parte dos estudos que analisaram a relao entre sndrome
metablica e doena cardio-vascular encontraram relao positiva entre elas
Por exemplo, Ninomiya e colaboradores (7), observaram que a Sndrome
Metablica estava relacionada significativamente a IAM e AVC, tendo como
componentes mais importantes: a glicemia de jejum 110 mg/dl, HDL-
colesterol baixo,hipertenso arterial e a hipertrigliceridemia.

Fig. 04
A relao entre glicemia e risco cardiovascular objeto de controvrsias. Um
estudo de necropsias relacionada morte por causas externas observou faixas
de aterosclerose muito mais graves e extensas em jovens com HbA1c8% do
que nos com HbA1c<8.0%.Esses autores posteriormente observaram
tambm em jovens, relao entre aterosclerose e obesidade (8).
Quase todos os estudos observacionais prospectivos mostram que o risco de
doena macrovascular aumenta ainda em valores de glicemia pouco acima ou
mesmo ainda dentro do intervalo de normalidade; mesmo na ausncia de
outros fatores de risco para a DAC(9).
A relao entre intensificao do controle glicmico e a reduo de
macroangiopatia menos evidente do que com a microangiopatia. O estudo
EDIC (10) que avaliou durante 11 anos os pacientes anteriormente seguidos no
DCCT mostrou que o controle glicmico intensivo foi de fato associado a
menor risco de doena macrovascular (reduo 42 %) cardaca, cerebral ou de
membros inferiores. Outros estudos como o UKPDS e o Kumamoto observaram
menor numero de eventos cardiovasculares, ainda que sem significncia
estatstica.
Portadores de diabetes tm como principais fatores de risco para DCV os
fatores clssicos para doena cardiovascular, como histria familiar e tnica,
hipertenso arterial, LDL colesterol, fumo, gnero; So tambm importantes a
microalbuminria, (marcador de disfuno endotelial) e PCR (marcador de
inflamao).
Os mecanismos fisiopatolgicos responsveis pelo aumento de risco para DCV
em diabticos so: disfuno endotelial, dislipidemia, alterao da fibrinlise,
hipercoagulabilidade, estresse oxidativo.

Fig. 05
Disfuno endotelial caracteriza-se por anormalidades da produo de
fatores derivados do endotlio, importantes na funo plaquetria, contrao
e proliferao de clulas musculares lisas.
Dislipidemia alteraes lipdicas so comuns em portadores de diabetes tipo
2. Em especial os nveis baixos de HDL e a presena de LDLs mais
aterognicas, por serem pequenas e densas, alm de aumento de oxidao
das LDL se associam a aumento de DCV.
Fatores de agregao plaquetria - no diabetes, h um desbalano entre
mecanismos pr-trombticos e antifibrinolticos; O inibidor do ativador
plasminognio tipo 1 ou PAI-1 (plasminogen activator inhibitor type 1) um
dos principais fatores inibidores da fibrinlise e sua funo est aumentada no
diabetes.
O estresse oxidativo um fator comum subjacente a diabetes e doena
aterosclertica (alm de envelhecimento e cncer). Um defeito mitocondrial
primrio, ou induzido por excesso de oferta de glicose ou tambm cidos
graxos provoca aumento na gerao de radicais livres, particularmente o
anion superxido capaz de induzir aumento de gerao de cido ntrico (NO),
alm de citocinas pr-inflamatrias. O estresse oxidativo est relacionado
tambm a aumento da gerao de AGEs, alterao na via de poliois de
hexosaminas, fatores relacionados ao desenvolvimento de complicaes do
diabetes.
Como as clulas endoteliais e as clulas beta da ilhota pancretica so tecidos
insulino-indepenentes e, portanto, livremente permeveis ao fluxo de
substratos elas so mais susceptveis ao estresse oxidativo, o que resultar em
disfuno endotelial e de clula beta.
A preveno de DCV em portadores de obesidade ou sndrome metablica est
claramente relacionada a modificaes de estilo de vida alm do controle dos
fatores de risco clssicos Alguns frmacos que previnem a progresso de
intolerncia glicose para o diabetes clnico podem ser teis. Em relao ao
portador de diabetes clinicamente manifesto, a preveno de DCV pode ser
resumida em se atingir os alvos propostos para o controle glicmico, de
lpides, de presso arterial e de IMC conforme recomendado pela SBD.

Fig. 06
Isquemia silenciosa Os achados clnicos em pacientes com doena arterial
coronria e diabetes so controversos em relao presena de isquemia
silenciosa. Questiona-se se sua ocorrncia seja devido idade e no ao
diabetes. O estudo de Framingham (11)observou a presena de infarto agudo
do miocrdio (IAM) sem dor em 25% dos casos pela presena de onda Q no
eletrocardiograma (ECG). Esses infartos foram mais freqentes em hipertensos
e diabticos e 39% ocorreram em homens e 17% em mulheres.

Fig. 07
Estudos clnicos, atravs do uso de ECG de esforo, ECG de 24 horas
Holter (12) e cintilografia miocrdica com Tl-201(13)demonstraram maior
presena de isquemia silenciosa no grupo diabtico. Em diabticos, a
concomitncia de neuropatia perifrica e doena autonmica cardaca foi de
34,2%. O infarto silencioso ocorreu em 20% e 4% dos pacientes com e sem
comprometimento autonmico respectivamente. O infradesnivelamento do
segmento ST no ECG (figura 2) ocorreu mais cedo nos diabticos, porm o
limiar de percepo dolorosa atrasou 86 segundos (14).

Fig. 08
Foi estudada a variabilidade da freqncia cardaca atravs do Holter em
pacientes que apresentaram isquemia miocrdica durante o ECG de
esforo (15). 42% eram diabticos e somente estes apresentaram disfuno
autonmica e menor variabilidade da freqncia cardaca. Outro
estudo (16) verificou a presena de isquemia silenciosa no ECG de esforo em
50% dos pacientes diabticos sem disfuno autonmica e em 10% de no
diabticos, sugerindo que a isquemia silenciosa mais freqente em
diabticos e no depende da disfuno autonmica.
Avaliao no invasiva de doena arterial coronria (DAC) em
diabticos assintomticos A epidemia de diabetes mellitus tipo 2 e a alta
prevalncia de DAC em diabticos aumenta a responsabilidade dos mdicos
em diagnostic-la precocemente em pacientes assintomticos. H dois
aspectos fundamentais: 1) Detectar a presena de aterosclerose subclnica
atravs de mtodos no invasivos e estabelecer o prognstico em longo prazo.
2) Detectar a presena de isquemia miocrdica silenciosa relacionada ao
prognstico a curto prazo, ou seja risco de ter IAM em 2 anos.
Avaliao de aterosclerose subclnica
Ultrassonografia de cartidas: medida do espessamento mdio-intimal
(IMT)
O estudo ARIC The Atherosclerosis Risk in Communities - (17) verificou para
IMT> 1 HR. 1,85 (ajustado 1,2) em homens e 5,07 em mulheres 5,07 (ajustado
2,62) em mulheres. O risco de foi considerado moderado para acidente
vascular cerebral e doena arterial coronria.
O Cardiovascular Health Study (18) encontrou risco relativo de 3,87 quando
comparou o quintil superior com o inferior de medidas do IMT.
O estudo IRAS The Insulin Resistance and Atherosclerosis Study -
(19) observou maiores ndices de IMT em diabticos com doena arterial
coronria e menores ndices em no diabticos sem doena arterial coronria

Fig. 09

Fig. 10
um mtodo simples, de baixo custo e de boa reprodutibilidade.
ndice tornozelo braquial (ITB) O ITB 50%. muito til na preveno de
doenas cardiovasculares, principalmente de amputao de membro inferior.
limitado na presena de esclerose de Mnckeberg.

Fig. 11

No estudo Rancho Bernardo (20) realizado em homens, idade 66 anos,
seguimento de 10 anos, a mortalidade em pacientes com DAP subclnica em
diabticos (D) e no diabticos (ND) foi de 33,8% vs. 15,4% respectivamente, 6
vezes maior. Em ausncia de DAP, a mortalidade foi menor 5,6% (D) vs 2,9%
(ND).
Tomografia das artrias coronrias e escore de clcio A nova tcnica com
64 cortes apresenta excelente acurcia para identificar leses proximais, as
medidas de placa e de reas de lmen correlacionam-se bem com ultrassom
intracoronrio. limitada para quantificao de grau de estenose em
presena de clcio ou em artrias com calibre <2 mm e a qualidade da
imagem melhor com freqncia cardaca < 65 bpm (21).

Fig. 12

Fig. 13
Estudo realizado, em 4903 pacientes, para determinar a acurcia prognstica
do EBCT () e a relao do escore de clcio com fatores de risco tradicionais e
eventos CV mostrou (22):


Concluiu-se que o escore de clcio prediz eventos CV com maior acurcia,
incluindo IAM no fatal e morte coronariana, independentemente dos fatores
de risco tradicionais.
Avaliao de presena de isquemia miocrdica.
ECG de esforo - Estudo de Callaham - Veterans Administration Hospitals-
(23) mostrou que alteraes do segmento ST em diabticos com ou sem dor
representam aumento de risco de DAC.
O estudo CASS Coronary Artery Surgery Study - (24) relacionou a presena de
isquemia silenciosa em diabticos a pior prognstico.
ECG de esforo continua sendo um teste confivel, de baixo custo para
estabelecer o diagnstico e prognstico da DAC em diabticos. Apresenta
sensibilidade diagnstica de 50% e especificidade de 83% para eventos CV
(morte cardaca, IAM, ou angina) em 41 meses de seguimento (25).
Estresse-ecocardiograma (exerccio ou estresse farmacolgico com
dobutamina ou adenosina )- Esse mtodo exibe sensibilidade e especificidade
superiores s do ECG de esforo.
Estudo (26), envolvendo 89 pacientes diabticos vs. 147 no diabticos
durante 25 meses, mostrou eventos CV (19% vs. 9,7%), de IAM ou morte sbita
(12,4% vs.5,6%) e eventos /ano (6% vs. 2,7%).
Cintilografia miocrdica com MIBI ou Tl-201 de esforo ou aps infuso de
droga (adenosina, dipiridamol e dobutamina) - O estudo da perfuso
miocrdica SPECT( single-photon emission computed tomography) com MIBI
normal equivale ao risco anual de eventos CV < 1% em no diabticos, mas em
diabticos o risco maior, porque as placas com estenose < 50%, que no
alteram a perfuso miocrdica durante o esforo, possuem intensa atividade
inflamatria instveis e podem se romper mais freqentemente.
O Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes Group MiSAD (27) analisou 925
diabticos e correlacionou o ECG de repouso com a perfuso miocrdica Tl-
201. O ECG anormal correspondeu a 25% de perfuso miocrdica anormal e o
ECG normal relacionou-se a 6% de perfuso anormal. Portanto, se deve
valorizar o ECG de repouso anormal.
A ADA (American Diabetes Association) (28) recomenda a realizao de testes
de deteco de isquemia miocrdica em diabticos com ECG de repouso
anormal, insuficincia vascular perifrica, sintomas de angina, dispnia e
fadiga e com 2 ou mais fatores de risco.
ACC (American College Cardiology) / AHA (American Heart
Association) (29) recomendam avaliao no invasiva para diabticos que
queiram iniciar exerccios, portadores de DAC conhecida ou suspeita, diabetes
tipo 1 h mais de 15 anos, diabetes tipo 2 h mais de 10 anos ou idade > 35
anos, presena de fatores de risco adicionais, evidncia de doena
microvascular ou de doena arterial perifrica ou neuropatia autonmica.
O estudo DIAD (Detection of Ischemia in Asymptomatic
Diabetics) (30) utilizando perfuso miocrdica com MIBI encontrou isquemia
silenciosa em 22% dos diabticos. Se adotasse os critrios da ADA, 41% dos
diabticos com isquemia silenciosa no seriam identificados.
O estudo da Mayo Clinic (31) realizou em 1427 diabticos assintomticos, o
estudo da perfuso miocrdica SPECT com MIBI que foi anormal em 58% dos
pacientes. Destes, 18% foram considerados de alto risco (rea de isquemia
extensa ou fibrose associada).
As diferenas entre os estudos DIAD e da Mayo Clinic foram devidas ao
critrios adotados de seleo de pacientes. No estudo da Mayo Clinic houve
maior nmero de homens, maior durao do diabetes, pior controle glicmico,
maior prevalncia de onda Q no ECG, maior prevalncia de DAP, hipertenso
arterial e dislipidemia.
O estudo do Cedars Hospital (32) detectou isquemia em 42% tanto nos
diabticos anginosos como nos assintomticos e em 51% dos pacientes com
dispnia, mostrando a importncia desse sintoma como equivalente
isqumico.
Tem sido observada dissociao entre os padres de perfuso miocrdica e de
anatomia cinecoronariografia. A presena de isquemia pode ocorrer em
ausncia de leses obstrutivas significativas. Esses achados podem refletir
presena de doena microvascular ou diminuio da reserva coronria
encontrada em diabticos (33,34) e no so considerados resultados falso-
positivos.
Portanto, ao avaliar diabticos consideramos sexo, idade superior a 65 anos,
presena de IVP, ECG de repouso anormal, insulinoterapia, dispnia e fatores
de disfuno autonmica.como indicadores de risco para presena de DAC. Os
diabticos com menos de dois fatores de risco apresentaram DAC em 41% vs.
22% com mais de dois fatores de risco (DIAD). A presena de isquemia em 42%
dos pacientes diabticos foi semelhante em anginosos e assintomticos.
Essas evidncias recomendam ampliao dos critrios da ADA para diagnstico
de isquemia em diabticos:
Infarto agudo do miocrdio (IAM) A mortalidade relativa ao IAM em
diabticos no perodo pr-tromblise era duas vezes superior ao dos no
diabticos (35). Com a reduo da mortalidade ps-tromblise nos dois
grupos, a proporo no mudou, continuou duas vezes maior (36).
A hiperglicemia inicial tem mostrado importncia prognstica no IAM maior
em no diabticos do que em diabticos. A hiperglicemia aguda, mas no o
diabetes, preditora de mortalidade hospitalar aps IAM na fase ps-
angioplastia.

Fig. 14
O fenmeno de no reperfuso, no reflow, mais freqente em pacientes
com hiperglicemia submetidos a angioplastia, e sugere a presena de
disfuno microvascular comprometendo a perfuso miocrdica desses
pacientes (37). A hiperglicemia no IAM comum e pouco tratada, associada
com aumento da mortalidade em pacientes idosos, principalmente naqueles
sem diagnstico prvio de diabetes. Valores de glicemia acima de 170mg/dl
so deletrios e aumentam significativamente, a mortalidade em pacientes
no diabticos (38). Discute-se se a hiperglicemia seria a causa ou a
conseqncia da gravidade do estado clnico ocasionado pela maior extenso
da rea de infarto do miocrdio.
Estudo multicntrico demonstrou importncia no controle da glicemia nas
primeiras 24hs atingindo nveis de 120mg/dl determinando melhor evoluo
dos pacientes infartados em relao queles que permaneceram com nveis
glicmicos mais elevados (39).
O estudo DIGAMI I (40) demonstrou que pacientes com IAM submetidos ao
controle glicmico intensivo durante 12 meses tiveram reduo da
mortalidade em 30% em relao ao grupo sob tratamento convencional. Aps
3,4 anos havia reduo de mortalidade absoluta em 11%. O estudo no pode
responder a questo se o benefcio era relacionado infuso glicose-insulina
ou ao controle metablico proporcionado pela insulina contnua ou ambos.
Elaborou-se um segundo protocolo, o DIGAMI II (41) com 3000 pacientes
divididos em 3 grupos: 1-) terapia intensiva com insulina EV 24 hs., seguida de
insulina SC durante os perodos hospitalar e ambulatorial. 2-) terapia intensiva
com insulina EV 24 hs. durante o perodo hospitalar seguida de tratamento
convencional hospitalar e no seguimento ambulatorial. 3-) terapia
convencional durante os perodos hospitalar e ambulatorial. Entretanto, s se
conseguiu arregimentar 1500 pacientes e o estudo perdeu a fora estatstica
em 50%. Conclui-se que embora no houvesse diferena entre os 3 tipos de
tratamento quanto a mortalidade total, mortalidade cardiovascular, re-infarto
com nveis de glicemia semelhantes, confirmou-se o papel da glicemia como
um dos mais fortes preditores de prognstico. Variaes da HbA1c e da
glicemia com aumento de 2% e de 3mmol/dl (54 mg/dl), respectivamente,
aumentam o risco cardiovascular em 20%. A glicemia de admisso, idade,
presena de insuficincia cardaca e creatinina plasmtica elevada foram
preditores independentes de mortalidade.
Em relao s diferenas entre os pacientes do DIGAMI I e DIGAMI II observou-
se glicemia inicial mdia 280mg/dl vs 230mg/dl), reduo de glicemia 99
mg/dl vs 61 mg/dl, HbA1c 1,4% vs 0,5%, respectivamente.
Em relao angioplastia primria, o sucesso foi semelhante nos grupos
diabticos e no diabticos e foi mais efetiva que a tromblise em diabticos
com IAM (42).
Angioplastia coronria Em 1996, a publicao do resultado do estudo do
estudo BARI (43) causou impacto no meio cardiolgico ao revelar que
diabticos submetidos angioplastia com balo apresentavam sobrevida de 5
anos 17,5% menor em relao aos diabticos submetidos cirurgia de
revascularizao miocrdica com utilizao da anastomose mamrio-
coronria.
Posteriormente, Van Belle (44) utilizando stent intra-coronrio sugeriu que a
restenose era secundria retrao elstica da artria coronria e a
colocao do stent evitaria o estreitamento da artria.
Porm, observou-se a proliferao neo-intimal intensa na artria coronria
ocasionando restenose, atravs de estudo com ultrassom intra-coronrio (45).
A reduo da proliferao neo-intimal foi observada em pacientes em uso de
pioglitazona (46). Entretanto, o seu emprego deve obedecer a critrios
clnicos, evitando sua indicao em pacientes com disfuno miocrdica
moderada ou severa. Em diabticos insulino-dependentes foi relatada a
presena de remodelamento negativo influindo na ocluso do vaso (47). Nos
diabticos insulino-dependentes com macroalbuminria, se observou
mortalidade elevada de 43,1% ps-angioplastia em 20 meses de
seguimento(48).
Os diabticos submetidos colocao de stent convencional apresentam taxa
de restenose duas vezes maior em relao a no diabticos. Os stents
revestidos com drogas parecem reduzir a taxa de reinterveno em 2/3 dos
pacientes diabticos (49). O estudo ISAR comparou stents farmacolgicos
revestidos com sirolimus ou paclitaxel e demonstrou a reduo da restenose
para nveis de 16,5% no grupo do paclitaxel e 6,9% no grupo do sirolimus (50).
Entretanto, a amostra de 250 pacientes no foi suficiente para tirar
concluses definitivas sobre a eficcia dos diferentes stents farmacolgicos.
Artrias de calibre inferior a 2mm ,com leses complexas e longas com ndice
prognstico de restenose elevado, tratadas com stent farmacolgico tiveram
melhor evoluo com reduo da restenose.
A anlise de quatro estudos comparando stents revestidos com sirolimus vs.
stent convencional (51) no demonstrou diferenas significativas entre os dois
tratamentos quanto taxas de morte, IAM, e trombose intra-stent. Em
diabticos, a taxa de sobrevida foi menor naqueles tratados com stent com
sirolimus pelo aumento de mortes de origem cardiovascular e de outras
causas. O mecanismo patognico responsvel pela maior ocorrncia de
trombose poderia estar ligado ao do sirolimus impedindo o crescimento
celular responsvel pelo processo de endotelizao do stent, deixando a sua
superfcie exposta adeso e agregao das plaquetas e formao de trombo.
O stent farmacolgico reduz a restenose no 1 ano, mas a partir do 2. ano de
seguimento provavelmente devido suspenso do clopidogrel, o risco de
trombose aumenta, reduzindo a vantagem obtida no 1.ano. Portanto,
recomenda-se manter esse medicamento ao longo da vida.
O estudo FREEDOM, em andamento, que, especificamente, compara o
emprego de stents farmacolgicos com a cirurgia de revascularizao
miocrdica em diabticos poder esclarecer dvidas em relao ao melhor
tratamento.
Cirurgia de revascularizao miocrdica (RM) Os pacientes diabticos
candidatos RM apresentam maior extenso da doena aterosclertica,
disfuno endotelial e anormalidades do mecanismo trombose/fibrinlise.
A anlise de 146786 pacientes, dos quais 41663 (28%) eram diabticos mostrou
mortalidade operatria em 30 dias de 3,74% em diabticos e 2,7% em no
diabticos (52). Aps ajuste para as diferenas de caractersticas basais com
modelos que incluem variveis demogrficas, clnicas, as relativas ao
procedimento e tratamento peri-procedimento, o diabetes correlacionou-se
de forma independente com a mortalidade de 30 dias (razo de risco 1,23, IC
95%). Em diabticos insulino-dependentes a razo de risco foi 1,39, e naqueles
em uso de hipoglicemiantes orais foi de 1,13. Aproximadamente 70% dos
bitos foram conseqentes a causa cardaca (IAM, ICC, arritmia), 9,6% causa
neurolgica (AVCI) e 12% de causas relacionadas ao diabetes. Desvios
eletrolticos, hiperglicemia, aumento da liberao de cidos graxos livres
exercem efeitos inotrpico negativo e arritmognico e podem explicar o
aumento da mortalidade em diabticos. Porm a mortalidade cardaca foi de
65,8% em diabticos vs. 68% em no diabticos. Isto sugere que a mortalidade
total mais elevada em diabticos seja influenciada pelas complicaes
neurolgicas, renais, infeces e outras causas. Como a mortalidade mais
elevada entre os insulino-dependentes recomenda-se fazer controle glicmico
rigoroso nesse grupo (glicemia 120mg/dl) com auxlio de bomba de infuso
venosa de insulina desde os perodos pr, trans e ps-operatrio seguido de
desmame gradativo da bomba entre o 3 e 5 dia ps-operatrio.
O estudo BARI (43) mostrou melhor evoluo cirrgica em relao
angioplastia em pacientes diabticos quando utilizada a mamria como
enxerto. Nos pacientes em que se utilizou somente enxertos venosos houve
evoluo semelhante entre os dois procedimentos. A explicao para melhor
evoluo dos pacientes com anastomose mamria coronria provavelmente se
deve ao fato da aterosclerose progredir, predominantemente, na poro
proximal das artrias coronrias e do enxerto ser colocado nas pores mdio-
distal das artrias. O stent proximal dilata apenas uma poro do segmento
proximal, permanecendo suas margens expostas progresso da leso
aterosclertica.
O estudo CABRI (53) demonstrou que pacientes submetidos angioplastia em
uso de sulfonilureas ou insulina apresentaram resultado tardio inferior ao da
cirurgia.
O estudo CASS (54) mostrou, em idosos > 65 anos diabticos, maior benefcio
da cirurgia em relao ao grupo sob tratamento clnico.
Observao em 212 pacientes diabticos vs. 1222 no diabticos submetidos
RM, durante 15 anos de seguimento, revelou mortalidade semelhante em
ambos os grupos (55). Aps 15anos, a probabilidade de sobrevida foi de 0,43
em diabticos (D) vs. 0,53 em no diabticos (ND), 0,33 com hipoglicemiante
oral e 0,19 nos insulino-dependentes. A perviabilidade dos enxertos foi de 78%
em D vs. 90% em ND. O nvel glicmico pr-operatrio foi preditor de
mortalidade tardia.
O estudo MASS II (56) analisou 611 pacientes dos quais 190 eram diabticos.
Comparou os tratamentos clnico, angioplastia e cirurgia durante 5 anos. No
subgrupo de diabticos verificou sobrevida semelhante nos 3 grupos at o 1
ano de seguimento, mas a partir do 2 ano, a mortalidade dos diabticos, sob
tratamento clnico, aumentou significativamente, enquanto nos grupos
tratados pela angioplastia ou pela cirurgia a mortalidade foi semelhante.
Essas observaes sugerem que placas de ateroma em diabticos so mais
instveis pela presena de processo inflamatrio intenso e se rompem mais
freqentemente ocasionando a trombose oclusiva da artria coronria.
Estudo em 1392 pacientes consecutivos (57), seguimento de 11,6 anos,
analisou o impacto da presena de retinopatia diabtica no prognstico tardio
ps RM. Setenta e nove pacientes apresentavam retinopatia diabtica. Destes
60,8% faleceram (16,5% IAM, 22,8% ICC, 1,3% arritmia ventricular) e em 144
sem retinopatia, 18,8% morreram. No grupo com retinopatia havia maior
incidncia de hipertenso arterial e nefropatia, que so fatores que aceleram
a progresso da aterosclerose e, portanto, podem influenciar no prognstico
tardio ps-cirrgico. Constatou maior taxa de ocluso de pontes no grupo com
retinopatia, sugerindo maior comprometimento do fluxo coronrio neste
grupo.
O estudo BARI 2D, em andamento, poder esclarecer dvidas em relao a
evoluo tardia entre diabticos submetidos angioplastia ou RM ou ao
tratamento clnico com drogas sensibilizadoras de insulina.
Resumo
O aumento da obesidade e conseqentemente do diabetes mellitus atingem
nveis alarmantes. Na populao geral a prevalncia de DM2 de 7-8% e no
pronto-socorro ocorre em torno de 30-40% dos pacientes. A principal causa de
morte em DM2 a doena arterial coronria. O infarto do miocrdio em DM2
apresenta mortalidade 2 vezes superior dos no diabticos. A hiperglicemia
na fase aguda do infarto do miocrdio agrava o prognstico, principalmente
em pacientes no diabticos.

Fig. 15
O controle glicmico intensivo necessrio para evitar complicaes. O
tratamento clnico convencional em pacientes diabticos com DAC apresenta
evoluo desfavorvel aps o 1 ano de seguimento em relao angioplastia
ou cirurgia. O uso de stent farmacolgico em relao ao stent convencional
apresenta vantagem no 1 ano de seguimento devido diminuio da
restenose, porm, a partir do 2 ano essa vantagem desaparece pelo aumento
da ocorrncia de trombose intra-stent. A RM em diabticos apresenta
mortalidade hospitalar pouco superior em relao a no diabticos
relacionada a causas no cardacas. Os resultados tardios foram melhores em
relao angioplastia quando foi utilizada a artria mamria como enxerto.
Diante dessas evidncias endocrinologistas, cardiologistas e clnicos devem
estar atentos para fazer o diagnstico precoce de aterosclerose subclnica e
de isquemia miocrdica em pacientes diabticos para instituir tratamento
clnico agressivo em nvel de preveno secundria e evitar complicaes
cardiovasculares.
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Leituras adicionais:
Managing Cardiometabolic Complexities: will new stratagies treatments
impact disease progression? (conjunto de 5 aulas com som)
Aulas do Congresso do IDF dezembro de 2006 Africa do Sul
Risco cardiometablico Sandra Ferreira e Marilia Brito
Diretrizes da SBD - 2006

Manifestaes dermatolgicas do diabetes
Captulo 8
Dr. Alberto Ramos
INTRODUO
A pele o rgo que envolve o corpo determinando seu
limite com o meio externo. considerado o rgo mais
extenso, correspondendo a 16% do peso corporal. Tm
diversas funes, como regulao trmica, defesa
orgnica, controle do fluxo sanguneo, proteo contra
agentes do meio ambiente e funes sensoriais. O diabetes
induz vrias formas de alteraes dermatolgicas, a
maioria causada por danos homeostase cutnea,
ocasionados tanto pelas anormalidades metablicas quanto
pelas complicaes vasculares e neuropticas.
A hiperglicemia induz anormalidades celulares por vrias
vias metablicas: glicao no-enzimtica das protenas,
ativao da aldose redutase, ativao do diacilglicerol
fosfatil quinase C (1). Produtos finais da glicosilao
ocasionam alteraes na elasticidade e espessura da pele,
que facilitam os ferimentos e dificultam a cicatrizao. A
insulina fator de crescimento essencial para induzir a
proliferao dos queratincitos, e seu dficit pode tambm
estar ligado a alteraes na cicatrizao (2). O Fator de
Crescimento Neural (FCN) tambm est envolvido na proliferao dos
queratincitos. Nas clulas basais da epiderme de pessoas com diabetes foi
encontrada depresso da expresso gnica do FCN (3).
A hidratao do tecido subcutneo depende de um fator umidificante solvel
em gua, dos lipdios intercelulares e dos lipdios nas glndulas sebceas. A
diminuio da hidratao em diabticos semelhante encontrada em idosos
e pode estar relacionada com a hiperglicemia e/ou com a inibio da
transduo do sinal da insulina (figura 1).


Fig. 01 Desidratao do subcutneo

Diferentes autores encontram diferentes prevalncias para as vrias
dermatopatias encontradas no diabtico. Obviamente, a pele, talvez de forma
mais intensa que outros rgos, retrata com mais veracidade os vrios
determinantes da doena, sejam eles sociais, tnicos, de gnero, etc. Nas
figuras 2 e 3 vemos paciente que procurou nosso servio com leses nos ps e
com higiene comprometida. Estudo realizado no Hospital Universitrio de
Ribeiro Preto em 403 pacientes com diabetes (tipos 1 e 2) fez 1198
diagnsticos de dermatopatias em 81% dos pacientes (mdia de 3,7
leses/paciente). Houve relao entre a frequncia de leses de natureza
infecciosa e o grau de controle (4). As alteraes esto listadas na tabela 1.



Fig. 02 Leses nos ps e higiene comprometida


Fig. 03 Leso na perna com higiene comprometida

As alteraes cutneas podem acometer cerca de 30% das pessoas com
diabetes (5) e podem ser classificadas em trs categorias (Tabela 2). Esta
classificao ser a utilizada neste captulo.


Doenas de pele relacionadas ao diabetes
Necrobiose Lipodica (NL)
Leso relativamente rara, em geral se inicia por uma ppula ligeiramente
elevada de 1 a 3 mm de dimetro, completamente contornada por bordas
afiadas. Pode ter vrias gradaes de cor ou ser moderadamente eritematoso
apesar de no desaparecer com a presso. Mais tarde torna-se redonda ou
oval, ou ainda apresenta-se como placas irregulares, porm de bordos bem
definidos, de consistncia firme e de superfcie brilhante. Pode aparecer
ulcerao no centro. A superfcie pode apresentar-se brilhante, pintalgada de
manchas amareladas e atravessada por finos vasos (figura 4).

Fig. 04 - Necrobiose Lipodica

H risco de infeces secundrias agravada pela piora das condies
circulatrias, aparecendo leses ulceradas de fundo raso, difceis de ocultar.
No existe tratamento especfico para a NL, embora o controle glicmico
adequado diminua a possibilidade de infeces secundrias e melhore a
situao vascular. Injees intradrmicas de corticides e remoo cirrgica
seguida de enxerto, j foram tentadas, com resultados conflitantes. Para as
leses ativas e/ou secundariamente infectadas, recomenda-se a higiene
meticulosa e eventualmente o uso de antibiticos. A cronicidade e as
ocasionais remisses espontneas da NL criam dificuldades para avaliar a
eficcia dos vrios tratamentos propostos.
Dermopatia diabtica
a alterao cutnea mais comum no diabetes, ocorrendo em cerca de 40%
dos pacientes com mais de 50 anos (6). Na srie de Ribeiro Preto, com
pacientes do tipo 1 (mdia de idade de 20 anos) e tipo 2 (mdia de idade de
58 anos) foram encontrados apenas 5 (1,2%) casos de dermopatia (4) ,
prevalncia inferior a outros estudos que variam entre 7 e 70% (7). Quando
presente manifesta-se com pequenas manchas arredondadas, atrficas,
circunscritas, encontradas principalmente nas extremidades inferiores (figura
5). Tais manchas podem aparecer isoladas ou em grupos, em nmero varivel,
geralmente bilaterais, no-simtricas. Inicialmente pequenas e claras,
tendem a coalescer e tornar-se mais escuras (Figuras 5, 6 e 7). No doem nem
tendem a ulcerar. A localizao na regio anterior das pernas sugere etiologia
traumtica.

Figura 5 Dermatopatia diabtica
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Fig. 06 - Dermatopatia diabtica


Figura 7 Dermatopatia diabtica

O aspecto histolgico de edema na derme, espessamento dos vasos
sangneos superficiais, extravasamento de eritrcitos e discreto infiltrado
linfocitrio (6). Os eritrcitos extravasados contm depsito de hemosiderina,
o que provavelmente responsvel pela pigmentao amarronzada.
Enquanto para uns no parece ter relao com a durao do diabetes, com
complicaes crnicas e com o grau de controle do diabetes(5), estudos mais
recentes tm encontrado relao entre a sua presena e complicaes, assim
como com a durao do diagnstico(7, 8). Outro estudo encontrou relao
apenas entre a presena de dermopatia e nefropatia (9). Esse mesmo grupo
de autores no encontrou diferena entre a dermopatia e o tipo de diabetes.
So assintomticas e no existe tratamento especfico.
Bolha diabtica
Alguns autores preferem o termo bulose idioptica ocorrendo em diabticos,
uma vez que essa complicao pode acometer no-diabticos, principalmente
idosos. Pouco comum, ocorre em aproximadamente 0,5% dos diabticos (10).
No foram relatadas em crianas. So mais comuns em homens e guardam
relao com o tempo de diabetes (10). Aparecem predominantemente na
regio dorsal de mos, ps cotovelos e tero inferior das pernas (figura 8). As
bolhas se desenvolvem espontnea e subitamente, e so geralmente
assintomticas. Quando aumenta a tenso no seu interior o paciente pode
referir sensao de ardor, embora na periferia das leses no exista eritema.

Fig. 08 Bolha diabtica

As leses regridem espontaneamente aps duas a cinco semanas, geralmente
sem deixar marcas, embora possam recorrer. O tratamento consiste em
cuidados locais de assepsia.
Xantomas eruptivos
O xantoma uma manifestao de deposio de lipdeos na pele e tendes.
Histologicamente contm clulas gigantes e clulas espumosas, que so
fagcitos repletos de lipdeos. Existem quatro tipos ou variedades de
xantomas: planos, tuberosos, eruptivos e tendinosos. Essas leses podem
ocorrer em indivduos normolipmicos com desordens nos histicitos
(xantogranuloma juvenil, xantogranuloma disseminado), em pacientes com
hiperlipoproteinemias primrias e secundrias. Em diabticos, o aparecimento
de xantomas sugere controle inadequado. Geralmente existe aumento do
colesterol e principalmente de triglicrides (10). As leses mais
caractersticas so ppulas firmes, vermelho-brilhantes, geralmente com halo
inflamatrio, com cerca de 5 mm de dimetro (figuras 9 e 10).

Fig. 09 Xantoma eruptivo


Fig. 10 Xantoma eruptivo

Os locais preferidos so cotovelos, joelhos, ndegas, ombros, trax e face. O
tratamento consiste no controle glicmico e lipdico e eventualmente na
retirada cirrgica.
Acantose nigricans
uma leso caracterizada por hiperpigmentao, papilomatose e
hiperceratose da pele, ocorrendo principalmente nas pregas cutneas. um
marcador da resistncia insulina, estando presente tanto em diabticos
como em pessoas com risco aumentado para diabetes. Antigamente era
condio rara e quase sempre associada malignidade. Estudos mais recentes
apontam para uma prevalncia cada vez maior, principalmente em
populaes emergentes (11).
Microscopicamente, a acantose nigricans (AN) caracterizada por aumento do
nmero de melancitos com hipertrofia papilar e hiperceratose (12).
possvel que a ao excessiva da insulina e do insulin growth factor 1 nos
queratincitos seja o fator causal de hiperplasia e pigmentao da
epiderme (13).
Recentemente foi proposto um escore para quantificar a acantose visando
uma melhor caracterizao do grau de acantose e de utilidade para avaliar o
impacto causado pelo tratamento (Tabela 3) (11).




Apesar de a imensa maioria dos casos de acantose estar associada
resistncia insulina, importante diferenciar a acantose associada
malignidade. Anamnese e exames fsicos cuidadosos so importantes. Se o
paciente desenvolveu AN de forma rpida, especialmente nas regies palmar
e plantar, sem histria familiar de diabetes e sem bitipo sugestivo de
resistncia insulina, a malignidade deve ser considerada (12).
Adenocarcinomas so os tumores mais comuns, sendo que em 60% dos casos
so gstricos, seguidos por coln, ovrio, pncreas, reto e tero (12). A
dosagem da insulina com clculo do HOMA importante nos casos onde no
existe certeza da resistncia insulina. Raramente vista em pessoas com
diabetes tipo 1 (figura 11)

Fig. 11 - Acantose nigricans

O tratamento etiolgico. O incentivo s mudanas de estilo de vida visando
diminuir a resistncia insulina fundamental. Se no for suficiente, o uso de
drogas como a metformina e as tiazolidinedionas costuma ser efetivo na
maioria dos casos.
Lquen plano
Ocorre em 1,6% a 3,8% da populao diabtica, principalmente do tipo 1 (10).
Doena de etiologia auto-imune, apresenta-se como leso pruriginosa, com
ppulas violceas de topo liso, principalmente em cotovelos, punhos, tero
inferior das pernas e regio lombar (figura 12). As mucosas, incluindo boca em
genitais, podem estar comprometidas em dois teros dos pacientes (10). Os
achados histolgicos incluem hiperceratose, engrossamento da camada
granular, acantose e irregularidades dentrias. Os objetivos do tratamento
so diminuir o prurido e acelerar a regresso das leses. Para tanto podem ser
usados anti-histamnicos e retinides (por exemplo, a acitretina) sistmicos e
corticides tpicos. Alguns autores sugerem evitar o uso de corticides
sistmicos pela possibilidade maior de recidiva aps suspenso (10).

Fig. 12 Lquen plano

Vitiligo
Doena auto-imune tem frequncia aumentada em pessoas com diabetes tipo
1, chegando a 9% em um estudo (5). Nos 298 pacientes com diabetes tipo 1
atendidos em nosso servio, no existe nenhum caso da doena. Os resultados
do tratamento cubano que esteve em voga durante algum tempo no foram
superiores aos da fototerapia convencional.
Psorase
Existe controvrsia sobre essa associao. Parece ser maior a freqncia em
homens abaixo dos 50 anos. Em um estudo com diabticos tipo 1 foi
encontrada prevalncia de 6% (5), enquanto na populao no-diabtica a
prevalncia de 1,4% (14). Nos pacientes tipo 1 atendidos em nosso servio
temos apenas 1 caso. Pacientes que apresentam a doena precocemente e
tm histria familiar positiva evoluem de forma mais grave do que os
pacientes que iniciam tardiamente e no tm casos semelhantes na
famlia (14).
Infeces
Alm de mais freqentes, as infeces progridem mais rapidamente em
diabticos. O motivo a diminuio das defesas em pacientes cronicamente
mal compensados.
Bacterianas
Alm da relativa deficincia imunolgica do diabtico, a reduo da
circulao e o comprometimento neurolgico tornam o diabtico presa mais
fcil de infeces bacterianas de gravidade e freqncia variveis (figuras 13,
14, 15, 16). A incidncia e a gravidade guardam relao com o grau de
controle, a existncia ou no de complicaes e o cuidado de higiene. O
paciente com alteraes circulatrias ou neurolgicas e cronicamente mal
controlado deve ser encarado com imunodeficiente e tratado de forma mais
agressiva, obviamente monitorizando cuidadosamente as possveis
complicaes. Grande parte dos pacientes tem infeces multibacterianas
tornando a associao de antibiticos bem mais comum que em pacientes no
diabticos.

Fig. 13 Infeco bacteriana
Clique imagem para ampliar

Fig. 14 Infeco bacteriana


Fig. 15 Infeco bacteriana


Fig. 16 Infeco bacteriana

Eventualmente a infeco se instala insidiosamente e o diagnstico pode
necessitar de sutileza por parte do mdico. Por exemplo: atendemos no
ambulatrio do Hospital Universitrio Alcides Carneiro, paciente portador de
diabetes tipo 1 h 23 anos, com complicaes neurolgicas (principalmente
sensitivas). Nos ltimos anos apresenta bom controle, fazendo monitorizao
domiciliar. Queixava-se apenas de que suas glicemias, nas ltimas 48 horas
estavam sempre acima de 300 mg/dl. Sem nenhuma outra queixa.
Confirmamos a glicemia alta e aps cuidadoso exame, notamos leve edema na
regio plantar do p E (figura 17 e 18). Foi encaminhado ao servio de p que,
aps confirmar diagnstico, realizou a exciso do abscesso (figura 19) e
introduo do antibitico adequado, com cura da infeco e normalizao da
glicemia.

Fig. 17 - Edema na regio plantar do p


Fig. 18 - Edema na regio plantar do p


Fig. 19 - Exciso do abscesso


Fngicas
Raramente so graves. No entanto, servem de porta de entrada para
microrganismos, com conseqncias potencialmente severas.
Dermatofitoses
Condies muito freqentes em diabticos, podendo atingir cerca de 82%
deles (4). Nos estgios precoces aparece discreto prurido, eritema e
macerao entre os dedos. Embora sejam mais comuns nos ps, outras regies
podem ser atingidas (figuras 20 e 21). So de extrema importncia as medidas
preventivas como a higiene local, evitando umidade. O tratamento costuma
ser a aplicao local de antifngicos. Em casos mais graves pode ser
necessrio o uso de antifngicos e antibiticos sistmicos. Facilitam o
aparecimento e a evoluo de infeces bacterianas.

Fig. 20 Dermatofitose


Fig. 21 Dermatofitose

Monilase
Normalmente a Candida albicans no habitante de pele e mucosas, sendo de
baixa patogenicidade. Em pacientes diabticos, no entanto, parece existir
uma predisposio a esse microrganismo. As queixas incluem eritema,
prurido, edema e escoriaes. Freqentemente se formam pequenas pstulas.
Pode haver infeco secundria. O uso local de antifngicos pode ser
suficiente. Eventualmente se faz necessrio o uso de medicao sistmica.
Onicomicoses
A grande frequncia, a dificuldade em tratar e o fato de que pode ser fator
para o desenvolvimento de infeces secundrias graves, tornam a
onicomicose um problema de sade pblica (figura 22). Enquanto na
populao no-diabtica a sua prevalncia varia entre 3% e 20% (Inglaterra e
EUA, respectivamente), no Brasil um estudo encontrou prevalncia de 19,34%,
sendo mais comumente causada pelos dermatfitos em 64,7%, Cndida spp em
30,1% e outros em 5,2% (14). Em diabticos essa associao pode estar
presente em 34,9% (15). Tanto o tratamento local quanto o sistmico tm
pouca eficcia, e a maioria dos pacientes abandona o tratamento por conta
dos custos ou pela demora dos resultados. Muitos pacientes tm que
suspend-lo devido aos efeitos colaterais, principalmente alteraes na
funo heptica.

Fig. 22 Onicomicose

Reaes cutneas ao tratamento
Insulina
Lipodistrofia
Essa condio tipicamente encontrada no diabtico em uso de insulina. Pode
assumir duas formas: lipohipertrofia, com excesso da gordura subcutnea, e
lipoatrofia, em que a gordura subcutnea diminui ou desaparece.
No passado, a importncia da lipodistrofia (LD) era bem maior que
atualmente. Em estudo realizado em 1957 com 1.096 pacientes diabticos, de
todas as idades, com um ano ou mais de durao, 24% tinham atrofia em
algum grau. Entre 343 pacientes dessa srie, abaixo de 20 anos de idade, 44%
tinham atrofia, enquanto com 20 anos ou mais a incidncia era de 15%. Abaixo
dos 20, a incidncia era apenas discretamente maior nas mulheres, enquanto
acima dos 20 era sete vezes maior (16).
A pele que cobre as leses tem considervel diminuio de sensibilidade
sendo por isto regio preferida para aplicao da insulina com tendncia a
perpetuao das mesmas. A absoro prejudicada da insulina nestes locais
contribui para o mau controle metablico.
Vrias hipteses j foram levantadas para explicar sua etiologia. Entre outras:
preservativos (tricresol) na insulina; presena de lipase na insulina exgena;
processos inflamatrios; trauma mecnico da injeo e resqucios de lcool na
agulha.
Na atrofia o tipo de gordura que desaparece gordura neutra. O processo
consiste quase que exclusivamente no desaparecimento da gordura com pouca
ou nenhuma reao inflamatria. Tanto a atrofia como a hipertrofia podem
ocorrer em diabticos usando insulinas mais purificadas, humanas e
modificadas, embora em menor incidncia. O pH da insulina no parece
interferir no aparecimento da lipodistrofia.
A atrofia foi relatada com outras injees que no a insulina, como por
exemplo, narcticos. Nesse caso, porm, foi demonstrada reao
inflamatria.
A freqncia da LD tem sido subestimada. Poucos estudos foram publicados
nos ltimos anos sobre a associao de LD e diabetes. No entanto, nosso grupo
encontrou frequncia de 78,8% em 104 pacientes com diabetes tipo 1. Todas
apresentavam lipohipertrofia (figuras 23, 24, 25, 26). Nessa amostra foi
observada relao significativa entre a LD e a raa branca, falta de rodzio das
injees, pacientes mais jovens e injeo feita pelo cuidador. No foi
encontrada relao entre a reutilizao de seringas e agulhas e o
aparecimento de LD (17). Outros estudos concordam com essa
observao (18, 19). O tratamento geralmente eficaz com a alternncia dos
locais de aplicao.

Fig. 23 Lipohipertrofia


Fig. 24 - Lipohipertrofia


Fig. 25 - Lipohipertrofia


Fig. 26 - Lipohipertrofia

Posteriormente ao estudo acima citado tivemos 2 casos de lipoatrofia com
insulina humana. Como a recomendao de alternar os locais de aplicao,
seguimos tratamento proposto por Francisco Arduino (16) e usamos
betametasona associada insulina na mesma seringa, na dose de 0,075mg em
cada aplicao de insulina, injetada diretamente no centro da leso atrfica,
com timos resultados (figuras 27 e 28) (20) e dois outros casos ainda no
publicados (figuras 29, 30, 31 e 32).

Fig. 27 Lipoatrofia


Fig. 28 - Lipoatrofia


Fig. 29 - Lipoatrofia


Fig. 30 - Lipoatrofia


Fig. 31 - Lipoatrofia


Fig. 32 - Lipoatrofia

No caso das insulinas modificadas, foram relatados casos de lipoatrofia com
insulina glargina (21) e lispro (22).
Alergia
Em raros casos, a insulina pode desencadear reaes alrgicas, principalmente
sob a forma de urticria ou localmente como uma endurao ardente e com
eritema. So mais comuns durante as primeiras semanas de administrao de
insulina. Muito freqentemente uma reao local semelhante produzida
pela injeo intradrmica. Pode-se prescrever anti-histamnicos ou trocar por
uma insulina mais purificada ou humana. Em raras ocasies pode ser
necessria a dessensibilizao do paciente. Recentemente foram publicados
relatos de alergia associada insulina detemir (23). Tivemos um caso (ainda
no publicado) em nosso servio (figuras 33 e 34) com boa evoluo aps a
troca da insulina.

Fig. 33 Alergia insulina


Fig. 34 Alergia insulina

Infeces (abscesso insulnico)
No passado muito frequentes com as seringas de vidro, hoje so muito raras.
No Hospital Universitrio Alcides Carneiro, nos ltimos dez anos, no tivemos
nenhum caso, apesar de praticamente todos os pacientes reutilizarem as
seringas e agulhas descartveis. Tem sido relatada incidncia relativamente
aumentada em dispositivos para infuso contnua de insulina (CSII). Um estudo
seccional com 78 pacientes em terapia com CSII h mais de 4 meses mostrou
abscessos em 8 (10,2%) dos pacientes. Outras alteraes dermatolgicas
encontradas foram cicatrizes com menos de 3 mm em 47 (60,2%), com mais de
3 mm em 21 (26,9%) e lipohipertrofia em 36 (46,1%) (24)
Sulfonilurias
Tem sido relatada reao de hipersensibilidade caracterizada por uma
erupo maculopapular. Dermatite exfoliativa bastante rara. Alguns
pacientes, quando ingerem bebidas alcolicas estando em uso de
sulfonilurias, podem apresentar um quadro de rubor facial temporrio.
Referncias Bibliogrficas
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Doenas otoneurolgicas comumente associadas ao diabetes
Captulo 9
Dr. Gustavo Polacow Korn
Dr. Maurcio Malavasi Ganana

Introduo
Nos pacientes diabticos podem ocorrer sintomas
otoneurolgicos, como vertigens, tonturas no rotatrias,
perda auditiva, flutuao da audio, plenitude aural
(sensao de orelhas tapadas) e zumbido.
O labirinto, particularmente sensvel s alteraes do
metabolismo, tem seu gradiente eltrico e as
caractersticas inicas da endolinfa regulados pela bomba
de sdio-potssio adenina trifosfatase, dependente de um
aporte constante de energia e fluxo sanguneo
adequado (1). Prejuzos nesses mecanismos acarretaro
sintomas otoneurolgicos.
H inmeras observaes correlacionando alteraes do
metabolismo de carboidratos e sintomas otoneurolgicos.
No entanto, as que tratam especificamente do diabetes
mellitus so restritas,
especialmente focalizando sintomas vestibulares como
alteraes do equilbrio corporal. Num banco de dados
com 10.335 pacientes otoneurolgicos, o diabetes foi
observado em 4,99% (2).
Em vista da totalidade das publicaes tratarem
separadamente sintomas vestibulares e auditivos, faremos
uma abordagem semelhante, no obstante estes sintomas
deverem sempre ser analisados em conjunto.
Em relao aos sintomas auditivos, nfase ser dada a
surdez sbita, uma urgncia otoneurolgica que necessita
de pronta interveno.
Quanto ao tratamento, o controle do diabetes
fundamental, assunto primordial desse livro. Ao lado de enfatizar o controle
glicmico, faremos consideraes mais especficas e pertinentes nossa rea.
Alteraes auditivas


Identificada inicialmente por Jordo, em 1857, a associao entre diabetes
mellitus e perda auditiva tem sido motivo de controvrsias. observada
principalmente em doenas genticas, sendo a mais conhecida a Sndrome de
Wolfram, uma condio neurodegenerativa progressiva de herana
autossmica recessiva, caracterizada por diabetes insipidus, diabetes
mellitus, atrofia ptica e perda auditiva neurossensorial. Algumas doenas de
origem mitocondrial tambm envolvem perda auditiva e diabetes (3).
Em uma reviso procurando relao causa e efeito entre diabetes mellitus e
perda auditiva, a angiopatia e a neuropatia diabticas foram
responsabilizadas (4).
Outra extensa reviso no logrou implicar o diabetes como causa de perda
auditiva. H achados conflitantes em todos os aspectos: audiomtricos,
eletrofisiologia da audio e histopatologia. A qualidade dos dados disponveis
e o controle inadequado de variveis impedem uma metanlise ou uma
reviso sistemtica. Mesmo os estudos com grande nmero de pacientes
carecem de concluses satisfatrias. A maioria deles exclui indivduos idosos
para minimizar os efeitos da presbiacusia nos resultados, exatamente onde h
maior prevalncia de complicaes do diabetes. Impe-se, portanto, um
estudo longitudinal, em grande escala, em pacientes de todas as idades, com
um grupo controle contemporneo, bem pareado para todas as variveis
possveis (3).
Apesar da existncia de uma grande bateria de exames para topografar a
leso como estudo da funo das clulas ciliares externas (emisses
otoacsticas), funo do oitavo nervo craniano e tronco enceflico (potenciais
auditivos de tronco enceflico), alm do exame de processamento auditivo,
no existe na cclea um exame equivalente ao exame fundoscpico(5).
A associao entre diabetes e perda auditiva neurossensorial foi verificada
principalmente nas freqncias agudas (6). Pacientes diabticos com idade de
60 anos ou menos podem apresentar perda auditiva precoce em altas
freqncias, similar presbiacusia precoce (7). Mais comum em pacientes
diabticos do que em no diabticos, a gravidade da perda auditiva parece
correlacionar-se com a progresso da doena, refletida pela elevao da
creatinina srica, podendo ser decorrente da microangopatia (8).
Em 1200 pacientes com zumbido, o diabetes foi observado em 16% (9).
Em um estudo transversal, por meio de um levantamento nacional nos Estados
Unidos de uma amostra da comunidade de indivduos entre 20 e 69 anos (5140
participantes), com histria de diabetes tipo1 ou2 (399), observou-se um
aumento do risco de perda auditiva, odds ratio ajustado, de 1,82 a 2,16,
sendo que o grau de perda auditiva variou de leve a moderada, causando
alteraes difceis de serem detectadas sem um triagem auditiva. Os autores
sugerem que a perda auditiva pode ser uma complicao pouco reconhecida
da diabetes (10).
Em outro estudo transversal em uma populao com 2306 indivduos, divididos
em grupo jovem (40 a 64 anos, 4,7% diabticos) e idosos (65 a 86 anos, 9,4%
diabticos), foi observado como efeito da diabetes a perda da audio nas
freqncias altas, e com efeito mais pronunciado no grupo jovem (11).
H estudos especficos em pacientes diabticos dos tipos 1 e 2. Foi observado
em crianas com diabetes tipo 1 que a perda auditiva ocorre precocemente,
principalmente nas freqncias mdias e agudas, e que a perda auditiva est
relacionada durao da doena, ao grau de controle metablico
especificamente hemoglobina glicada e presena de complicaes
angiopticas. O controle glicmico pode prevenir ou protelar a perda
auditiva (12).
Os testes audiomtricos convencionais podem no ser sensveis para detectar
a fase inicial da perda auditiva, nem para determinar o tipo e a topografia
dessa perda. Na identificao precoce da perda auditiva em pacientes com
diabetes tipo 1 com audiometria normal, foi utilizado o uso combinado de
diferentes procedimentos objetivos para monitorizar as pores centrais e
perifricas da via auditiva. Os potenciais auditivos de tronco enceflico e as
otoemisses acsticas (que avaliam o funcionamento das clulas ciliadas
externas da cclea) revelaram alteraes cocleares e na via auditiva
retrococlear, respectivamente. Observou-se que a perda auditiva em
diabticos geralmente leve e subclnica, podendo ser detectada por
mtodos audiolgicos objetivos e precisos. Por meio de emisses otoacsticas,
foram estudados pacientes com diabetes tipo 1 e comparados esses achados
com pacientes sem diabetes e com pacientes diabticos com complicaes
microvasculares (retinopatia e nefropatia). Observaram-se alteraes
cocleares em pacientes diabticos com ou sem microangiopatia (13). A falta
de correlao significativa entre o grau de complicao microvascular na
retina e nos rins e a reduo da funo coclear sugere um prejuzo funcional
das propriedades das clulas ciliadas externas. Isto provavelmente decorre de
alteraes metablicas precoces no diabetes, como a glicao no-
enzimtica, relacionada hiperatividade dos radicais livres de oxignio, e no
diretamente da microangiopatia diabtica (14). Outra observao que a
cclea parece ser menos propensa a leses do que o tecido cerebral. Isso pode
ocorrer devido rica vascularizao coclear e s suas numerosas
anastomoses (13).
Outros estudos deram nfase para o diabetes tipo 2. No estudo da relao
entre perda auditiva e diabetes tipo 2 em pacientes com 55 anos ou mais,
observou-se que o uso de aparelho auditivo era 3 a 4 vezes mais prevalente
em pacientes diabticos tipo 2 do que em indivduos no diabticos da mesma
faixa etria. Dentro do grupo com diabetes, 48% apresentaram perda
auditiva (15). Em outro estudo de perda auditiva em pacientes diabticos tipo
2, observou-se que, comparado aos controles, o grupo com diabetes
apresentou perda auditiva subclnica e alterao da resposta dos potenciais
evocados do tronco enceflico, independentemente de haver neuropatia
perifrica, retinopatia ou nefropatia (16). Em homens de meia idade, o
diabetes tipo 2 est associado com perda auditiva, independentemente dos
fatores relacionados ao estilo de vida (17).
Em relao ao tratamento, alm do controle do diabetes, pode-se usar a
reabilitao auditiva com o uso de prteses auditivas de amplificao sonora.
Essa modalidade de reabilitao particularmente importante no idoso, uma
vez que o diabetes tambm representa uma das causas de perda auditiva
nessa faixa etria. A reabilitao auditiva pode ser analisada com mais
detalhes em outro artigo (18).
Surdez sbita
A surdez sbita merece destaque, pois entidade otoneurolgica muito
estudada em pacientes diabticos. Pode ser definida com uma perda auditiva
maior do que 30dB em pelo menos trs freqncias consecutivas adjacentes,
de instalao sbita ou em um tempo mximo de at 72 horas (19).
A prevalncia de diabetes nos casos unilaterais est entre 11 e 16,2% (19-21),
fadados a perda auditiva pior (20), sendo de 37,5% nos casos bilaterais (13).
Dois relatos de casos destacam-se pela descrio de pacientes com surdez
sbita em que foi realizado o diagnstico de diabetes a posteriori (22,23).
Isso nos leva a pensar que, nos casos de perda aguda da audio, o diabetes
no diagnosticado deve ser considerado entre outros fatores causais.
Em um estudo com 67 pacientes diabticos com surdez sbita, a perda
auditiva do tipo profunda no ouvido lesado foi comumente associada perda
auditiva no ouvido contralateral; a idade e a glicemia ps-prandial
apresentaram correlao significativa com a perda auditiva contralateral. O
prognstico pior da surdez sbita em pacientes diabticos poderia ser
decorrente de leses microvasculares pr-existentes no ouvido interno, sendo
a glicemia ps-prandial um indicador de risco para disfuno coclear em
pacientes diabticos (24).
Benefcios do tratamento com altas doses de glicocorticides so relatados e
sugeridos em pacientes diabticos com surdez sbita (24). Outra opo a
dexametasona intratimpnica (25), uma alternativa no destituda de riscos,
cuja indicao deve ser avaliada caso a caso.
Alteraes vestibulares
Algumas alteraes metablicas, como as presentes no diabetes mellitus,
conduzem a alteraes da funo vestibular (26).
importante ressaltar que doenas metablicas como o diabetes podem
causar tontura, no apenas pelo comprometimento do sistema vestibular
(que, alm do labirinto, envolve o VII par craniano, o tronco enceflico, o
cerebelo, as vias vestibulares e o crtex cerebral), como tambm dos sistemas
visuais e proprioceptivos (27).
H uma ampla divergncia de opinies em relao freqncia de diabetes ou
hiperinsulinismo nos pacientes com doena de Menire (caracterizada por
episdios de vertigem, acompanhados de zumbido, perda auditiva e plenitude
aural, cujo substrato fisiopatolgico uma hidropsia do compartimento
endolinftico). Outro ponto de controvrsia que as respostas relatadas s
intervenes nutricionais foram baseadas em sintomas subjetivos, sendo
possvel que a melhora tenha ocorrido, ao menos em parte, secundariamente
restrio de sal, reduo da hiperinsulinemia e reduo da
hiperlipidemia e da hiperviscosidade sangunea, resultantes da diminuio da
ingesta de gorduras. Alm disso, um dos problemas na mensurao objetiva
da funo vestibular nos pacientes com diabetes a alta incidncia de
anormalidades na eletronistagmografia, sem sintomas subjetivos ou queixas
de tontura. Muitos estudos em pacientes com diabetes insulino-dependente
demonstraram uma ampla variedade de anormalidades perifricas e
centrais (26).
Foi observado em crianas e jovens que os distrbios metablicos presentes
no tipo 1 de diabetes podem afetar diferentes partes do rgo vestibular,
principalmente a regio central. Alm disso, o acometimento do rgo
vestibular no diabetes tipo 1 depende principalmente da incidncia e
gravidade das hipoglicemias, da durao da doena, e, em certa medida, do
grau de compensao metablica do diabetes. Muitos pacientes apresentaram
comprometimento do aparelho vestibular, evidenciado pelas alteraes na
eletronistagmografia, mesmo na ausncia de queixas otoneurolgicas (28).
Tambm tem destaque no diabetes a vertigem posicional paroxstica benigna
(VPPB). A VPPB, causa mais comum de vertigem de origem perifrica,
caracterizada por breves episdios de vertigem, nusea e/ou nistagmo de
posicionamento s mudanas de posio da cabea. Em um estudo com 176
pacientes com VPPB, foi observado que 14% tinham diabetes. Segundo as
faixas etrias, observou-se o seguinte: abaixo dos 50 anos 6%; 50-64 anos
10%; 65-75 anos 20%; acima dos 75 anos 43% (29).
Alm do controle do diabetes, o tratamento otoneurolgico tambm envolve
recursos medicamentosos, exerccios de reabilitao vestibular, orientaes
nutricionais e apoio psicolgico e/ou psiquitrico, quando necessrios. A
cirurgia tratamento de exceo. interessante mencionar que o diabetes
uma das condies sistmicas que podem interferir na compensao
vestibular (30), de forma que seu controle fundamental para a eficcia dos
exerccios de reabilitao vestibular.
Comentrios finais
Os sintomas otoneurolgicos podem interferir de forma significativa na
qualidade de vida dos pacientes diabticos. O controle do diabetes, associado
reabilitao auditiva e terapia otoneurolgica integrada so de grande
valia no tratamento das alteraes auditivas e do equilbrio corporal em
pacientes diabticos.
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Infeces no paciente diabtico
Captulo 10
Dr. David Salomo Lewi
Introduo
Classicamente considera-se o paciente diabtico mais
propenso ao desenvolvimento de infeces, sejam elas
bacterianas, fngicas ou virais. Porm, contrariamente ao
senso comum, a associao de diabetes com maior
susceptibilidade s infeces em geral no evidenciada
por muitos estudos populacionais (1). Recentemente, em
estudo prospectivo com acompanhamento por 12 meses de
pacientes diabticos tipo1 e 2 comparados com 18 mil
controles hipertensos, pode-se observar um risco 30 a 40%
maior nos diabticos para o desenvolvimento de infeces
do trato respiratrio inferior, trato urinrio, pele e
mucosas. Nos pacientes diabticos as infeces do trato
urinrio inferior foram at 100% mais freqentes quando
comparados com os hipertensos no diabticos(2). Sabe-se
tambm que algumas infeces so mais freqentes em
pacientes diabticos e outras so exclusivas destes, e
existem evidentes alteraes imunitrias em pacientes
com diabetes (tabela 1), como descreveremos a seguir.
Fisiopatogenia diabetes e imunidade celular e humoral
Vrias alteraes imunitrias vm sendo descritas no diabetes, sendo a
imunidade celular mais comprometida, com alteraes nos polimorfonuclares,
moncitos e linfcitos. Nos polimorfonucleares h alteraes na aderncia,
quimiotaxia, fagocitose, queima oxidativa e capacidade bactericida
intracelular, havendo estudos que demonstram relao inversa entre este
ultimo mecanismo imunitrio e os nveis de hemoglobina glicada (3).
No existem evidncias de grandes alteraes na resposta imunitria humoral
no diabetes, ocorrendo nveis normais de imunoglobulinas e resposta
imunitria humoral aos antgenos vacinais semelhante de indivduos no
diabticos.






Infeces peculiares
Mucormicose rinocerebral Cinqenta a 75% dos casos de mucormicose
rinocerebral ocorrem em diabticos, sendo a cetoacidose o maior fator
predisponente. Como agentes infecciosos destacam-se as
espcies Rhizopus, Absidia e Mucor, da famlia Mucoracea. A partir da
inalao e penetrao do fungo nos seios paranasais ocorre a germinao, com
invaso do palato, seio esfenide e seio cavernoso, podendo envolver a rbita
e invadir o crebro. O quadro clnico caracterizado por febre, cefalia, dor
e edema facial, ocular e periorbital. Cerca de 40% dos pacientes apresentam
leso necrtica na mucosa nasal ou palato, devido isquemia tecidual, por
invaso vascular (figura 1) (4, 5, 6). Na evoluo pode ocorrer ptose
palpebral, oftalmoplegia e perda visual, por envolvimento orbitrio. No
comprometimento da artria cartida pode ocorrer extenso acidente vascular
cerebral isqumico. A pesquisa direta em fluidos biolgicos suspeitos, em
secrees nasais ou em material coletado no palato revela, com hidrxido de
potssio a 10% (KOH), hifas hialinas, largas, no septadas, ramificadas com
ngulo de 90 (figura 2). O tratamento consiste em extenso desbridamento e
altas doses de anfotericina lipossomal (7).

Fig. 01 -

Fig. 02 -
Otite externa maligna Infeco associada ao diabetes em cerca de 90% dos
casos pode evoluir para comprometimento cerebral quando no tratada (8). O
risco maior em pacientes que praticam natao, nos que usam aparelhos
auditivos e nos mal controlados.Pseudomonas aeroginosa o principal agente
envolvido. O quadro clnico caracterizado por dor, presena de tecido de
granulao e evidncia clnica e radiolgica de eroso do conduto auditivo. O
diagnstico feito atravs da cultura da secreo do conduto auditivo, com
comprovao do agente infeccioso. Pode ocorrer comprometimento do nervo
facial por infiltrao temporal, comprometimento da mastide e leso de
nervos craniais do IX ao XII pares, quando a extenso do processo atinge a
base do crnio. O tratamento envolve debridamento cirrgico extenso e uso
de antibioticoterapia com cefalosporinas antipseudomonas ou beta lactmicos
por 4 a 6 semanas. A mortalidade atinge 30% dos pacientes quando h
comprometimento intracranial (8).
Colecistite enfisematosa Rara infeco do trato biliar, associa-se ao
diabetes em 30 - 35% dos casos. Predomina em homens, com crepitao
palpao abdominal e demonstrao de gs na radiografia simples do abdome
ou na tomografia. Em cerca de 50% dos pacientes a afeco ocorre sem a
presena de litase biliar, podendo ocorrer perfurao ou gangrena da
vescula. O tratamento cirrgico, com colecistectomia e terapia
antimicrobiana complementar de largo espectro (1,9).
Infeces do trato urinrio Mulheres diabticas podem ter de 2 a 3 vezes
mais bacteriria do que pacientes no diabticas. Apesar de controvrsias
quanto ao tratamento da bacteriria assintomtica, o risco de infeco do
trato urinrio superior, como pielonefrite, chega a ser de 4 a 5 vezes maior
em pacientes diabticas, sendo muito freqente o comprometimento
bilateral. A infeco geralmente ascendente, destacando-se como
patgenos Escherichia coli, Enterobacter, Proteus e, Klebsiella. Preconiza-se
antibioticoterapia prolongada por 10 a 14 dias, havendo risco de complicaes
como abscesso renal e perirrenal, pielonefrite enfisematosa e necrose papilar
(10).
A pielonefrite enfisematosa, em particular, uma complicao praticamente
vista somente em diabticos (90% dos casos). Resulta de uma pielonefrite
multifocal aguda, sendo a Escherichia coli o agente mais comum. Outros
bacilos Gram negativos so descritos, comoEnterobacter aerogenes, Klebsiella
sp. e Proteus sp. Ocasionalmente Streptococcus sp. e Candida podem ser os
agentes etiolgicos. As mulheres tm, pelo menos, o dobro da probabilidade
de desenvolver a manifestao, sendo a obstruo do trato urinrio por
clculos um fator predisponente. Alm do quadro de dor, febre e toxemia,
observa-se massa palpvel no flanco, podendo ser demonstrado gs na loja
renal, mesmo radiografia simples do abdome. A tomografia leva ao
diagnstico de certeza, contribuindo para a localizao do processo no
parnquima renal, no espao perirenal ou no sistema coletor renal (pielite
enfisematosa). Alm da antibioticoterapia, necessria a nefrectomia quando
h comprometimento renal ou perinefrtico. Nos casos de pielite, a resoluo
da obstruo atravs de cateterismo pode ser suficiente para melhora do
prognstico (1, 9,10, 11).
Gangrena de Fournier outra afeco de ocorrncia predominante em
pacientes diabticos (at 60% dos casos) (12). Os pacientes desenvolvem uma
grave forma de celulite, com fascete necrotizante envolvendo os msculos
adjacentes, principalmente na regio perineal. A etiologia polimicrobiana,
havendo isolamento de bacilos Gram negativos, estreptococos aerbicos e
anaerbicos,Clostridium e Bacteroides. Dor, edema e necrose perineal so
caractersticos da evoluo. A infeco leva a rpida deteriorao clnica,
impondo-se extenso desbridamento algumas vezes com orquiectomia
antibioticoterapia de amplo espectro e oxigenoterapia hiperbrica. Apesar do
tratamento apropriado, a mortalidade chega a 30 a 40% dos casos (13, 14).

Fig. 03 -
Infeco no P Neuro-isqumico (figura 4) Problema bastante comum no
diabetes, pois 25% em mdia dos pacientes diabticos tm neuropatia, e cerca
de 35% a 40% dos pacientes diabticos com lceras nos ps sofrero
amputao num perodo de 3 anos. Considera-se ainda que mais de 50% das
amputaes de extremidades, no decorrentes de trauma, so relacionadas ao
diabetes. Inmeros so os fatores predisponentes, destacando-se os traumas
de sapatos, com formao de lceras e abrases no percebidas devido
neuropatia, alm da presena de onicomicoses e dermatomicoses.
As infeces podem ser classificadas em:
1. moderada, ou sem risco de amputao, quando superficial, com menos
de 2 cm de celulite, sem evidncia de isquemia, e sem
comprometimento sistmico ou envolvimento steo-articular; e
2. grave, ou com risco de amputao, quando apresenta lcera profunda,
com borda espessa, com mais de 2cm
2
de extenso, com isquemia,
comprometimento sistmico, e, eventualmente, evidncia de
acometimento sseo e/ou articular.
O comprometimento sseo, denotando osteomielite, pode ser clinicamente
visvel, podendo-se tambm eventualmente palpar o osso comprometido ou
toc-lo com um instrumento pontiagudo, atravs da lcera. J o envolvimento
sseo evidenciado em radiografias simples denota uma infeco com mais de
15 a 20 dias de evoluo, e com perda ssea de mais de 50%. A cintilografia
com leuccitos marcados e a ressonncia magntica, por sua vez, so mtodos
de imagem que propiciam um diagnstico mais precoce (15).
O tratamento das infeces moderadas resume-se, na maior parte das vezes,
em antibioticoterapia com durao mdia de 2 semanas. Nas infeces graves
fundamental o desbridamento, realizando-se a limpeza dos seqestros
sseos nos casos de osteomielite. A cobertura antimicrobiana emprica deve
incluir agentes ativos contra S. aureus, Pseudomona, enterococcos e
anaerbios (9, 15).

Fig. 04 -
Profilaxia
Apesar de ser difcil prevenir a grande parte das infeces nos pacientes
diabticos, vrios estudos indicam que um melhor controle glicmico diminui
seu risco e que, uma vez presentes, elas tm melhor prognstico no paciente
com bons nveis de hemoglobina glicada 16. Dada a alta freqncia de
infeces nas extremidades, fundamental a inspeo regular das mesmas.
Preconiza-se, ainda, a imunizao ativa no paciente diabtico, destacando-se
as vacinas antigripal anual e anti-pneumoccica a cada 5 anos.
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Mdulo 3
Tratamento do diabetes: abordagens educacionais e alteraes no
estilo de vida
Automonitorizao glicmica e monitorizao contnua da glicose
Captulo 1
Dr. Augusto Pimazoni Netto

Introduo
Na prtica clnica, a avaliao do controle glicmico feita atravs
da utilizao de dois recursos laboratoriais: os testes de glicemia e os
testes de hemoglobina glicada (A1C), cada um com seu significado
clnico especfico e ambos considerados como recursos
complementares para a correta avaliao do estado de controle
glicmico em pacientes diabticos [1], como mostra a figura 1.


Figura 1 Testes Tradicionais para Avaliao do Controle Glicmico

Os testes de glicemia refletem o nvel glicmico atual e instantneo no
momento exato do teste, enquanto que os testes de A1C refletem a glicemia
mdia pregressa dos ltimos 2 a 4 meses. Uma forma didtica bastante
simples para explicar aos pacientes os significados e as implicaes dos testes
de glicemia e dos testes de A1C a comparao com os termos j bastante
familiares aos pacientes que utilizam os servios bancrios: os testes de
glicemia revelariam o saldo atual da conta bancria, ou seja, a quantidade
exata de glicose sangnea no momento do teste. Por outro lado, os testes de
A1C revelariam o saldo mdio da conta bancria durante os ltimos 2 a 4
meses.
Os valores de correspondncia entre os nveis de A1C e os respectivos nveis
mdios de glicemia durante os ltimos 2 a 4 meses foram inicialmente
determinados com base nos resultados do estudo DCCT [2]. Estudo conduzido
mais recentemente reavaliou as correlaes entre os nveis de A1C e os
correspondentes nveis de glicemia mdia estimada [3], conforme mostra a
tabela 1. Note-se, por exemplo, que um resultado de A1C = 7%
corresponderia, pelos padres dos estudos originais, a uma glicemia mdia de
170 mg/dL. Agora, de acordo com os novos parmetros, esse mesmo nvel de
A1C = 7% corresponde, na realidade, a um nvel de glicemia mdia estimada
de 154 mg/dL.


Tanto os testes de glicemia como os de A1C so considerados testes
tradicionais para a avaliao do controle glicmico. Mais recentemente, desde
o incio de 2008, dois outros parmetros de avaliao do controle glicmico
foram desenvolvidos e ainda tm uma penetrao muito baixa entre os
mdicos que cuidam do diabetes, pelo fato de no estarem totalmente
familiarizados com as vantagens desses novos parmetros. So eles: a glicemia
mdia estimada (GME) [3] e a variabilidade glicmica, um importante fator
que vem sendo considerado como um fator de risco isolado para as
complicaes do diabetes, independentemente dos valores elevados de
glicemia mdia [4,5]. Assim, considerando os mtodos tradicionais e os novos
mtodos para avaliao do controle glicmico, agora so quatro parmetros
que podem ser utilizados para tal fim, como mostra a tabela 2.



As metas estabelecidas para caracterizao do bom controle glicmico pelos
mtodos tradicionais esto resumidas na tabela 3.


Conceito e Implicaes clnicas da Hemoglobina Glicada
No decorrer dos anos ou das dcadas, a hiperglicemia prolongada promove o
desenvolvimento de leses orgnicas extensas e irreversveis, afetando os
olhos, os rins, os nervos, os vasos grandes e pequenos, assim como a
coagulao sangnea. Os nveis de glicose sangnea persistentemente
elevados so txicos ao organismo, atravs de trs mecanismos diferentes:
mediante a promoo da glicao de protenas, atravs da hiperosmolaridade
e por meio do aumento dos nveis de sorbitol dentro da clula. atravs desse
processo de glicao das protenas que a glicose sangnea se liga molcula
de hemoglobina [2], conforme mostra a figura 2.

Figura 2 - Molcula da Hemoglobina Mostrando a Glicao das Molculas de
Glicose.

A quantidade de glicose ligada hemoglobina diretamente proporcional
concentrao mdia de glicose no sangue. Uma vez que os eritrcitos tm um
tempo de vida de aproximadamente 120 dias, a medida da quantidade de
glicose ligada hemoglobina pode fornecer uma avaliao do controle
glicmico mdio no perodo de 60 a 120 dias antes do exame. Este o
propsito dos exames de hemoglobina glicada, sendo mais freqente a
avaliao da hemoglobina A1C (HbA1c) [2].
Tradicionalmente, a A1C tem sido considerada como representativa da mdia
ponderada global das glicemias mdias dirias (incluindo glicemias de jejum e
ps-prandial) durante os ltimos 2 a 4 meses. Na verdade, a glicao da
hemoglobina ocorre ao longo de todo o perodo de vida do glbulo vermelho,
que de aproximadamente 120 dias. Porm, dentro destes 120 dias, a
glicemia recente a que mais influencia o valor da A1C. De fato, os modelos
tericos e os estudos clnicos sugerem que um paciente em controle estvel
apresentar 50% de sua A1C formada no ms precedente ao exame, 25% no
ms anterior a este e os 25% remanescentes no terceiro ou quarto meses antes
do exame [2], como mostra a figura 3.

Figura 3 - Impacto das Glicemias Mais Recentes versus as Mais Antigas sobre
os Nveis de A1C

O impacto de qualquer variao significativa (em sentido ascendente ou
descendente) na glicemia mdia ser diludo dentro de trs ou quatro
meses, em termos de nveis de A1C. A glicemia mais recente causar o maior
impacto nos nveis de A1C. Os exames de A1C devero ser realizados
regularmente em todos os pacientes com diabetes. Primeiramente, para
documentar o grau de controle glicmico em sua avaliao inicial, e
subseqentemente, como parte do atendimento contnuo do paciente [2].
IMPORTANTE
Freqncia recomendada para os testes de A1C
Os testes de A1C devem ser realizados pelo menos duas vezes ao ano para
todos os pacientes diabticos e quatro vezes por ano (a cada trs meses)
para pacientes que se submeterem a alteraes do esquema teraputico
ou que no estejam atingindo os objetivos recomendados com o
tratamento vigente.

Para uma avaliao correta do resultado do teste de A1C necessrio
conhecer a tcnica laboratorial utilizada na realizao do teste. Mtodos
laboratoriais distintos apresentam faixas de valores normais igualmente
distintas. Em princpio, os laboratrios clnicos deveriam utilizar apenas os
mtodos laboratoriais certificados pelo National Glycohemoglobin
Standardization Program (NGSP), o qual analisa o desempenho do mtodo
analtico utilizado e verifica se uma determinada tcnica laboratorial ou no
rastrevel ao mtodo utilizado durante o estudo DCCT. Esses mtodos
certificados pelo NGSP medem especificamente a frao de hemoglobina
glicada definida como HbA1c, que a frao que efetivamente est
relacionada ao risco cardiovascular. Para esse grupo de testes certificados, a
faixa de normalidade varia de 4% a 6% e a meta clnica definida de um nvel
de A1C <6,5% ou <7%, conforme recomendaes de diferentes sociedades
mdicas [2].
Conceito e Implicaes clnicas dos Testes de Glicemia
Os testes de glicemia podem ser realizados por tcnicas laboratoriais
tradicionais por laboratrios clnicos ou ento atravs da prtica da
automonitorizao domiciliar que, quando realizada de forma racional, pode
proporcionar uma viso bastante realista do nvel do controle glicmico
durante todo o dia, o que pode ser conseguido atravs da realizao de perfis
glicmicos de 6 pontos (3 testes pr-prandiais e 3 testes ps-prandiais,
realizados 2 horas aps as principais refeies). Para pacientes insulinizados
recomenda-se a realizao de mais um teste glicmico durante a madrugada
para a deteco de eventual hipoglicemia [6].
Em seu Posicionamento Oficial Standards of Medical Care in Diabetes-2008,
a American Diabetes Association considera a automonitorizao glicmica
(AMG) como parte integrante do conjunto de intervenes e como
componente essencial de uma efetiva estratgia teraputica para o controle
adequado do diabetes. Este procedimento permite ao paciente avaliar sua
resposta individual terapia, possibilitando tambm avaliar se as metas
glicmicas recomendadas esto sendo efetivamente atingidas. Os resultados
da AMG podem ser teis na preveno da hipoglicemia, na deteco de hipo e
hiperglicemias no sintomticas e no ajuste da conduta teraputica
medicamentosa e no-medicamentosa, tanto para portadores de diabetes
mellitus tipo 1 (DM-1) como para os portadores de diabetes mellitus tipo 2
(DM-2), variando apenas a freqncia recomendada, a qual deve ser definida
pelas necessidades individuais e pelas metas de cada paciente [1].
O papel da AMG nos cuidados com os portadores de diabetes foi extensamente
avaliado por uma Conferncia Global de Consenso, publicada como um
suplemento do The American Journal of Medicine de setembro de 2005. De
acordo com esse Consenso, a AMG uma parte integral, porm sub-utilizada
da estratgia integrada de gerenciamento da doena, tanto em portadores de
DM-1 como de DM-2. As diretrizes sobre as freqncias recomendadas e os
horrios para a realizao dos testes de glicemia variam entre as associaes
internacionais de diabetes. Alm disso, por falta de informaes, os pacientes
freqentemente desconhecem as aes mais adequadas que deveriam tomar
em resposta aos resultados da glicemia, obtidos atravs da AMG. O objetivo
dessa Conferncia Global de Consenso foi definir a AMG como uma ferramenta
de auxlio para otimizar o controle glicmico, complementando informaes
proporcionadas pela A1C, alm de detectar excurses ps prandiais e padres
inaceitveis de perfil glicmico, ajudando os pacientes a avaliar a eficcia de
suas aes de estilo de vida e de seu esquema teraputico. A AMG tambm
contribui para reduo do risco de hipoglicemia e para a manuteno de uma
boa qualidade de vida [7].
A importncia da automonitorizao no DM-1 universalmente aceita. Por
outro lado, tem sido contestada sua utilidade para a avaliao do controle no
DM-2. Na verdade, a automonitorizao tambm fundamental para os
portadores de DM-2, principalmente naqueles com tratamento insulnico. No
se deve discutir mais se essa prtica ou no til no DM-2 mas, sim, qual a
freqncia de testes seria a mais recomendada e a mais racional para cada
paciente em particular.
Ao definir o esquema de automonitorizao da glicemia, deve-se ter em conta
o grau de estabilidade ou de instabilidade da glicemia, bem como a condio
clnica especfica em que o paciente se encontra num determinado momento.
As principais condies nas quais a freqncia de testes deve ser ampliada
esto descritas na tabela 4 [6].


Uma vez obtido o controle glicmico e aps certificar-se de que o paciente j
tem conhecimentos operacionais suficientes para gerenciar seu controle
glicmico, a freqncia de testes de glicemia deve ser ajustada de acordo
com trs critrios principais: tipo de diabetes, esquema teraputico utilizado
e grau de estabilidade ou instabilidade do controle glicmico, como mostra a
tabela 5.
IMPORTANTE
No existe esquema padro de frequncia de testes glicmicos que seja aplicvel
a qualquer paciente, indistintamente. importante ter em mente que a
freqncia de testes para portadores de DM-2 deve ser determinada
exclusivamente com base no perfil de resposta clnica do paciente ao tratamento
institudo.



Conceito e Implicaes clnicas da Monitorizao Contnua da Glicose
A monitorizao contnua da glicose (MCG) proporciona informaes sobre a
direo, a magnitude, a durao, a frequncia e as causas das flutuaes nos
nveis de glicemia. Em comparao com a automonitorizao glicmica (AMG)
convencional que engloba algumas determinaes dirias e pontuais da
glicemia, o sistema de MCG proporciona uma viso muito mais ampla dos
nveis de glicose durante todo o dia, alm de proporcionar informaes sobre
tendncias de nveis glicmicos que podem identificar e prevenir perodos de
hipo ou hiperglicemia. Por outro lado, a AMG tem uma ampla indicao para
uso freqente e rotineiro pelo portador de diabetes, enquanto que a MCG tem
suas indicaes restritas a um grupo de condies clnicas especiais. As
indicaes clnicas para a realizao do exame de MCG incluem situaes que
exigem uma informao detalhada sobre as flutuaes da glicemia, as quais
somente podem ser detectadas atravs da monitorizao contnua [8].
O procedimento da MCG est indicado tanto para pacientes portadores de DM-
1 ou DM-2, desde que seja devidamente caracterizada a necessidade mdica
de um perfil glicmico completo, com a finalidade de identificar alteraes
significativas das flutuaes glicmicas ocorridas durante as 24 horas do dia. A
tabela 6 mostra as principais indicaes reconhecidas pela SBD para a
realizao da MCG, com base nas recomendaes de Klonoff [8].
As principais indicaes para a MCG esto resumidas na tabela 6.


Conceito e implicaes clnicas da Glicemia Mdia Semanal e da
Variabilidade Glicmica
Novos conceitos e mtodos de avaliao do controle glicmico esto sendo
mais intensamente divulgados durante este ano de 2008. Estudo clnico
recentemente publicado ressalta a importncia da utilizao do conceito de
glicemia mdia, definindo as correlaes matemticas entre os nveis de
hemoglobina glicada (A1C) e os nveis mdios de glicemia, de tal forma a
priorizar a utilizao das mdias glicmicas em substituio aos valores de
A1C [3].
Na prtica clnica, h uma necessidade urgente do desenvolvimento de
mtodos confiveis de fcil implementao e utilizao e de baixo custo para
a avaliao em curto prazo do controle glicmico e da adequao da conduta
teraputica. Tais informaes permitiro reorientar a definio de novas
abordagens de tratamento com o objetivo maior de otimizar a teraputica e
combater a inrcia clnica e seu impacto nocivo sobre a progresso das
complicaes crnicas do diabetes. Tanto a A1C como a frutosamina so
mtodos de avaliao de longo e mdio prazos, respectivamente.
A utilizao espordica e no estruturada de testes de glicemia capilar no
fornece os elementos necessrios para a avaliao completa do estado
glicmico. Por outro lado, a realizao de pelo menos 3 perfis glicmicos
dirios de 6 ou 7 pontos (3 glicemias pr-prandiais + 3 glicemias ps-prandiais
+ 1 glicemia durante a madrugada para pacientes insulinizados) em cada
semana permite estimar a Glicemia Mdia Semanal (GMS), viabilizando a
avaliao do nvel de controle glicmico e da adequao da conduta
teraputica em curtssimo prazo, quando esse mtodo utilizado em
avaliaes semanais durante o perodo de diagnstico glicmico e de ajustes
teraputicos.
Alm disso, a glicemia mdia mostrou ser o melhor preditor de complicaes
macrovasculares no diabetes tipo 1 (DM1), em comparao com a A1C, sendo
provavelmente a melhor maneira de se avaliar o risco cardiovascular [9].
Outros estudos em pacientes com DM1 confirmaram as correlaes entre os
nveis de A1C e os nveis mdios de glicemia atravs de sistemas de
monitorizao contnua da glicose (CGMS) [10,11, 12].
Estudos mais recentes confirmam a importncia da variabilidade glicmica
como um fator isolado de risco, uma vez que oscilaes muito amplas da
glicemia ao redor de um valor mdio ativam o estresse oxidativo e promovem
dano tissular. Alis, a importncia da variabilidade glicmica pode ser maior
que a importncia dos nveis elevados de A1C na determinao do risco de
complicaes cardiovasculares no paciente diabtico tipo 2 [4,5].
Consideraes especiais sobre a utilicao da Glicemia Mdia Semanal para
a Avaliao do Controle Glicmico
Uma nova abordagem intensiva de controle do diabetes foi desenvolvida pelo
Grupo de Educao e Controle do Diabetes Centro de Hipertenso e
Metabologia Cardiovascular do Hospital do Rim da UNIFESP. Esse mtodo
uma derivao da automonitorizao domiciliar que avalia o controle
glicmico do paciente atravs da realizao de 3 perfis glicmicos de 6 ou 7
pontos por semana. Os pacientes so atendidos semanalmente por uma equipe
interdisciplinar e recebem monitor de glicemia e tiras reagentes necessrias
para a realizao dos perfis glicmicos. Os resultados das glicemias so
baixados para um computador e, com o auxlio de um software especfico,
calcula-se a mdia e o desvio padro dos resultados semanais. Os novos
parmetros utilizados por esse mtodo incluem a Glicemia Mdia Semanal, a
Variabilidade Glicmica (desvio padro) e a anlise grfica do perfil
glicmico.
De posse dessas informaes, a equipe de atendimento pode verificar vrias
informaes de importncia, as quais permitem um ajuste semanal da
conduta teraputica com base na GMS, nos padres de glicemia apresentados
pelos perfis glicmicos e no desvio padro obtido a partir dos resultados dos
perfis glicmicos.
A figura 4 mostra o grfico de desempenho glicmico de uma paciente que se
recusava a receber tratamento insulnico e que, depois de devidamente
convencida pela equipe de atendimento, concordou em ser insulinizada. O
grfico mostra que 3 semanas aps o incio do tratamento insulnico a
paciente entrou em pleno controle glicmico, assim definido quando so
atingidos nveis de GMS abaixo de 150 mg/dL e desvio padro abaixo de
50 mg/dL. Neste caso, o acompanhamento semanal com base nos parmetros
mencionados permitiu que atingssemos uma perfeita adequao da conduta
teraputica s necessidades teraputicas da paciente, em curtssimo prazo (3
semanas), sem ter que aguardar a avaliao dos resultados dos testes de A1C,
os quais demoram de 3 a 4 meses para manifestar a totalidade do efeito
teraputico da conduta adequada.

Figura 4 Grfico de desempenho glicmico, mostrando normalizao da
glicemia e do desvio padro 3 semanas aps o incio da terapia insulnica.
Reduo da GMS de 342 mg/dL para 112 mg/dL e reduo do desvio padro
(expresso da variabilidade glicmica) de 60 mg/dL para 25 mg/dL.


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Monitorizao contnua da glicose: novas tecnologias
Captulo 2
Dr. Walter Minicucci
Introduo
Continuando o desenvolvimento de equipamentos que pudessem
fornecer informaes alm das medidas isoladas da glicemia
capilar, realizadas atravs da auto-monitorizao glicmica
(AMG) e que desvendassem as alteraes glicmicas, ocorridas
no somente durante o dia, mas tambm durante a noite, foram
desenvolvidos equipamentos para a monitorizao continua de
glicose.

O primeiro equipamento desenvolvido foi o CGMS criado por dois
fabricantes diferentes as empresas Meditronic e Manarini. No
Brasil, o equipamento em uso o CGMS (continuous glicose monitoring
system) da Meditronic, que terminou sendo o equipamento mais usado no
mundo todo.

Figura 1 CGMS Medtronic

Princpio do Mtodo
A monitorizao contnua da glicose (MCG) um recurso diagnstico de uso
mdico ou da equipe de sade, que permite uma avaliao precisa do
controle glicmico atravs da determinao dos nveis de glicose do lquido
intersticial do subcutneo.
O procedimento requer a introduo de um sensor de glicose no subcutneo
do paciente, com o objetivo de mensurar a concentrao de concentrao da
glicose intersticial ao longo do dia. Com base nos resultados, o sistema gera
um grfico de desempenho glicmico. O sensor pode ser mantido por 3 a 6
dias, enviando os resultados das medidas da glicose intersticial continuamente
a um monitor especial. Durante o perodo de medida o aparelho no mostra os
resultados das medidas de glicose intersticial. Ao final do perodo de
observao, feito um download no computador, com auxilio de um
software especfico e os resultados so exibidos sob a forma de grficos de
tendncia por horrios; por perodos relacionados com refeies; como lista
de valores de glicose a cada 5 minutos; como grficos de pizza e de rea sob
a curva ou ainda sob a forma de grficos de perfil de glicose intersticial,
conforme mostra a figura 1 abaixo.
Este mtodo diagnstico serve para a avaliao das alteraes glicmicas e
suas variaes para todos os pacientes com: diabetes de tipo 1, diabetes de
tipo 2 em insulinizao intensiva ou convencional e mesmo para aqueles
pacientes com DM2 em uso de drogas orais mas com controle glicmico
insatisfatrio. Os resultados

Figura 2 Representao grfica da monitorizao contnua da glicose antes,
e aps a obteno de um controle adequado da glicose intersticial, o que
reflete diretamente o nvel de controle glicmico.

Indicaes e Recomendaes para a monitorizao contnua da Glicose

As indicaes clnicas para a realizao do exame de MCG incluem situaes
que exigem uma informao detalhada sobre as flutuaes da glicemia, as
quais somente podem ser detectadas atravs da monitorizao contnua.

Pacientes em esquema de insulinizao intensiva, seja em uso de bomba de
infuso ou de MDI (esquema de mltiplas doses de insulina) so os candidatos
naturais para o uso destes sistemas, sejam aqueles usando somente os
monitores de glicose de tempo real (Guardian) seja aqueles usando o
sistema acoplado (Paradigma 722).
Segundo a ADA a monitorizao contnua de glicose em conjunto com o
esquema de insulinizao intensiva pode ser uma ferramenta til para
diminuir a hemoglobina glicada (A1C) em adultos maiores de 25 anos com
DM1. Alm disso, embora as evidncias de diminuio alcanada na A1C em
crianas, adolescentes e adultos mais jovens sejam menos fortes, a MCG
poderia ser til tambm neste grupo de pacientes. O sucesso estaria ligado
adeso ao uso do equipamento.
Outra indicao para seu uso, ainda segundo a ADA, seriam aqueles pacientes
com hipoglicemia assintomtica e/ou frequentes episdios hipoglicmicos.

Novas Tecnologias para a monitorizao contnua da Glicose
A MCG de tempo real (RT) proporciona o mesmo tempo de informaes que
como a MCG realizada com o aparelho CGMS da Meditronic. Porm, estes
equipamentos ao contrrio do CGMS que so de uso mdico, so de uso
pessoal e mostram no visor os valores da glicose intersticial do momento, por
isso so chamadas de real time (RT). Esses monitores acoplados a sensores
medem, os valores de glicose intersticial em tempo real e permitem que o
paciente no s veja esses resultados, como tambm as tendncias das
variaes de glicose nos prximos 10 a 15 minutos. Assim, o paciente
informado sobre eventuais episdios de hipo ou hiperglicemia, por meio de
alarmes especficos e de setas indicativas que so mostradas no visor quando
as mudanas ocorrem, indicando tambm a intensidade das mudanas.

Em comparao com a AMG convencional, que engloba algumas
determinaes dirias e pontuais da glicemia, o sistema de MCG proporciona
uma viso muito mais ampla dos nveis de glicose durante todo o dia.

Existem no mercado mundial 4 diferentes sistemas desse tipo. So eles os
seguintes equipamentos: Guardian, Paradigma 722, Abbott Free Style
Navigator e DexCom Seven. Desses, apenas o Guardian e o Paradigma
722 esto disponveis no Brasil.
Tanto o Guardian como a Paradigma 722 usam a mesma plataforma, o que
os diferencia que a Paradigma 722, alm de ter um monitor de glicose
intersticial, tambm tem acoplado no mesmo equipamento, uma bomba de
infuso de insulina. Embora ligados este equipamento ainda no permite
comunicao entre os dois equipamentos que no dependa da ao humana,
quer dizer o sensor no desliga a infuso de insulina pela bomba se os valores
de glicose intersticial detectados estiverem baixo, quem deve tomar esta
conduta o paciente ou seus familiares.

Figura 3 Bomba Paradigma 722

Onde A o conjunto bomba + Monitor do sensor, B conjunto de infuso da
bomba e C o sensor e D o transmissor (Minilink)
Caractersticas do sistema
O sensor de glicose um cateter de teflon que introduzido sob a pele
atravs de uma agulha de metal que a seguir retirada O sensor pode ser
colocado no abdmen, ndegas, coxas ou regio posterior do brao. Ele mede
a glicose intersticial a cada 1-5 min, dependendo do tipo do aparelho, atravs
da reao de enzimas que o envolvem com a glicose intersticial. No caso do
equipamento da Meditronic, mostrado um valor de glicose a cada 5 minutos,
no total de 288 valores de glicose por dia.
Os valores so transmitidos por um link de comunicao via wirelless, para
um receiver ou monitor (unidade receptora e gravadora) que transforma os
impulsos eltricos em valores de glicose intersticial.
Todos os sistemas em uso atualmente permitem download pelo paciente, pelo
mdico ou pela equipe de sade. Alguns, como o caso dos equipamentos
Guardian e Paradigma 722, permitem monitorizao do paciente
distncia atravs de um software especial e de um receptor que acoplado no
computador l as informaes dos equipamentos de monitorizao glicmica.
O paciente pode fazer um upload destas informaes ou o mdico
assistente ou algum de sua equipe pode em sua clnica baixar os dados do
equipamento e da avaliar como evoluram as glicemias durante os dias de uso
de sensor, como tambm avaliar o uso da bomba: quanto de insulina foi
liberado, em que horrios, a relao de insulina basal versus bolus liberada a
cada dia, o total de de bolus liberado, etc...
Mesmo se o paciente estiver em outro local do pas, o mdico ou membros de
sua equipe, desde que o paciente descarregue os dados de seu equipamento,
podem ter acesso a esses dados instantaneamente, atravs da internet.

Na tela do equipamento abaixo (Paradigma 722) o grfico mostra a variao
glicmica nas ultimas horas e a seta a tendncia da glicemia. Pode haver de
uma a duas setas, que indicam maior inflexo e velocidade de queda ou de
subida da glicose, caso esteja havendo variao importante dos valores de
glicose.

Figura 4

Apesar dos avanos nos sensores atuais em termos de qualidade, sensibilidade
e acurcia, podemos afirmar que a MCG ainda no uma substituta para a
AMG, em funo da diferena fisiolgica entre os valores medidos. Estes
equipamentos medem a glicose do lquido intersticial, ela comparvel
glicose sangunea, porm, existem diferenas nos valores medidos e um lag
time que pode chegar a 15 minutos. Essas diferenas entre a glicose
sangunea (capilar) e intersticial em situaes em que no existem grandes
variaes glicmicas no momento so compensadas pela calibrao do sensor,
no entanto, quando as taxas de glicemia esto variando rapidamente, seja
com aumento ou diminuio dos nveis glicmicos, essa diferena pode se
tornar significativa. importante lembrar que a glicose capilar sempre tem
esta diferena de tempo quando comparada intersticial de tempo, estando
sempre a frente da glicose medida no interstcio.
Por esse motivo, fundamental que se confirme com medida obtidas pelo
glicosmetro os resultados quando pelos achado de valores mais altos, por
exemplo, se necessite fazer uma correo da glicose com insulina.

A despeito destas dificuldades o trabalho STAR 3, mostrou que o uso de
sistema de infuso contnua de insulina acoplado ao sensor de glicose em
tempo real (Paradigma 722), resulta em melhora da A1C, sem aumento do
nmero de hipoglicemias, numa populao de pacientes com DM1.
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monitoring system. Diabetes Technol Ther, 2004;6(2):105-13.
6. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The
effect of intensive treatment of diabetes on the development and
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mellitus. N Engl J Med, 1993;329(14):977-86.
7. Bergenstal RM et al. STAR 3 Study Group. Effectiveness of sensor-
augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2010
Jul 22;363(4):311-20. Epub 2010 Jun 29.

Preveno primria no diabetes tipo 2: eficaz, porm efetiva?
Capitulo 3
Dra. Silmara Leite
Mudanas no estilo de vida
A prevalncia mundial de diabetes j tomou propores
epidmicas no mundo em desenvolvimento. O aumento da
prevalncia do diabetes est associado ao crescimento do
nmero de pessoas obesas e fisicamente inativas [1].
O custo financeiro do diabetes enorme e est aumentando
ao longo do tempo, sendo que aproximadamente 2/3 do custo
devido s complicaes micro e macrovasculares.
Alm disto, o impacto na qualidade de vida dos indivduos portadores de
diabetes relacionados s complicaes crnicas e a reduo da expectativa de
vida causados pela disfuno vascular determinada pela hiperglicemia crnica
[2], motivam a discusso da forma mais efetiva em prevenir ou adiar o incio
do diabetes tipo 2.
A literatura mostra que possvel reduzir o risco de desenvolver diabetes em
42% a 63% dos casos de portadores de pr-diabetes, (glicemia de
jejum>100mg/dL e/ou glicemia de 140mg/dL a 199mg/dL em 2h, no TOTG)
quando as pessoas so motivadas a diminuir o peso corporal com dieta e
atividade fsica [3].
Indivduos portadores de tolerncia glicose diminuda (TGD) so
considerados de alto risco para desenvolver diabetes, visto que 70% destes
indivduos desenvolvem a doena, quando no recebem nenhuma interveno
[4].
Estudos de grande porte comprovam os benefcios de um estilo de vida
saudvel para retardar a deteriorao da tolerncia glicose, sendo a maioria
conduzida em indivduos de alto risco para DM. Estudo realizado na Sucia
seguiu 260 homens de meia idade portadores de tolerncia glicose diminuda
(TGD) por 5 anos, sendo que 181 sofreram interveno baseada em orientao
diettica e AF, enquanto que 79 foram apenas observados [5]. Os indivduos
do grupo interveno perderam peso, sendo que 10,6% evoluram para DM,
contra 28,6% dos controles. Esta reduo de 60% no risco de DM sugeria o
potencial de mudanas no estilo de vida na preveno desta doena.
Um estudo americano empregou intervenes semelhantes em 154 indivduos
com excesso de peso e histria familiar de DM [6]. Apesar da dieta, associada
ou no a exerccio, ter resultado em perda de peso aos 6 meses de
acompanhamento, tal efeito foi perdido aps 2 anos. Mesmo com discreta
perda de peso, houve reduo no risco de progresso ao DM ao final do
perodo. Chamou-se ateno a necessidade de tornar mais duradouras as
mudanas no estilo de vida.
Investigadores do Da Qing Impaired Glucose Tolerance and Diabetes
Study examinaram 577 indivduos chineses com TGD quanto aos efeitos da
dieta e/ou AF no risco de progresso ao DM [7] (figura 1). Em 6 anos, a
incidncia caiu de 15,7 para 8 a 10 pessoas-ano nos diferentes grupos de
interveno, indicando reduo de cerca de 50% no risco de DM atribudo s
mudanas no estilo de vida. Porm, questionou-se se tais resultados poderiam
ser extrapolados a populaes de diferentes locais e etnias.

Figura 1 Preveno de DM2 pelo exerccio e dieta Da Qing IGT and Diabetes
Study

No Finnish Diabetes Prevention Study, 522 parentes de indivduos com DM2,
com diagnstico de TGD e IMC 25 kg/m
2
, foram alocados para receber ou no
interveno com dieta e exerccio (150 min/semana). O grupo controle
recebeu informao verbal e escrita quanto aos benefcios da AF enquanto
que o grupo interveno dispunha de grande suporte de nutricionistas e
preparadores fsicos, buscando atingir a meta de reduo de peso de pelo
menos 5%. A mdia de seguimento foi de 3,2 anos e houve baixa desistncia
do programa, denotando motivao em participar do mesmo. A interveno,
com a mudana dos macronutrientes da dieta e prtica de 4 horas de
atividade fsica por semana, resultou em mudanas mais significativas na
dieta e AF e maiores perdas de peso. A incidncia acumulada de DM foi 58%
menor no grupo interveno que no controle (figura 2).
Para aqueles que no aderiram ao programa, a incidncia acumulada de DM
foi de 35%. Estimou-se que 22 indivduos com TGD deveriam ser tratados por
um ano para se evitar um caso de DM. Conclui-se que o DM2 poderia ser
prevenido por mudanas no estilo de vida de indivduos de alto risco. A
avaliao desta mesma populao mostrou que o efeito da reduo de risco
perdurou com reduo de 35% de novos casos de diabetes em indivduos com
TGD, aps 4 anos do trmino do estudo [8].

Figura 2. Preveno de Diabetes por Mudanas no Estilo de Vida
Finnish Prevention Study

Em paralelo, foram divulgados os resultados do estudo americano, o Diabetes
Prevention Program [9], no qual indivduos com TGD foram submetidos a
intervenes de 2 tipos: mudanas de estilo de vida, incluindo orientao
diettica e exerccio, ou uso de metformina. As mudanas no estilo de vida
reduziram a incidncia de DM2 em 3 anos em 58%, aps ajustes para idade,
IMC e grupos tnicos (figura 3), enquanto que a reduo com metformina foi
de apenas 31%. Os resultados destes estudos so encorajadores no sentido de
se investir em populaes de risco por meio de programas de mudanas no
estilo de vida, potencialmente capazes de reduzir a progresso de TGD para o
DM.

Figura 3. Preveno de DM: Estilo de Vida vs. Metformina
Diabetes Prevention Program



Apesar dos resultados animadores dos estudos de preveno de DM,
conduzidos em portadores de TGD e excesso de peso, demonstrando a
superioridade das mudanas no estilo de vida sobre a interveno
farmacolgica na reduo do risco de DM, a complexa infra-estrutura e o
montante de recursos empregados nestes estudos no os tornam viveis
realidade dos servios de sade pblica de pases em desenvolvimento.
Na prtica clnica, a pergunta que permanece se a restrio diettica e a
prtica de exerccio so efetivas, ou seja, quantos indivduos conseguem
realmente alterar o estilo de vida para prevenir ou adiar o incio do diabetes.
A adeso mudana do estilo de vida varia muito entre os indivduos, mas a
variabilidade inter individual para aderir dieta ou ao exerccio varia ainda
mais. Para simplificar a interveno necessrio saber qual o componente
mais efetivo, ou o componente que mais fcil de ser adotado pelas pessoas
de alto risco.
Na literatura, no encontramos dados suficientes para determinar qual o
melhor efeito protetor na preveno do diabetes quando se compara o
aumento da atividade fsica ou a restrio diettica como mudanas no estilo
de vida [10].
Os indivduos respondem, ou aderem, a diferentes componentes de um
programa de interveno para prevenir a progresso da doena, de acordo
com a habilidade individual em realizar mudanas na dieta ou iniciar atividade
fsica regular.

Mudana no Plano Alimentar
Os indivduos com diagnstico de IGT podem evitar o incio do diabetes com a
troca de macro nutrientes da dieta.
Ao contrrio do que muitos acreditam no a quantidade elevada de
carboidratos na dieta que aumenta a incidncia de diabetes. Quanto maior o
consumo de gorduras saturadas e trans, maior o risco relativo de
desenvolvimento de diabetes, segundo Van Dam e colaboradores [11].
Porm, a elevada carga glicmica durante as refeies aumenta a resistncia
insulina.
Do ponto de vista prtico, devemos orientar aos pacientes que aumentem o
consumo dirio de carboidratos para 50-60% da energia total ingerida,
associado ao consumo de 15g de fibras para cada 1000 kcal/dia, com reduo
das gorduras para menos de 30%, com menos de10% de gordura saturada [12].
A perda de 5% do peso corporal total, ou mais, foi a interveno mais efetiva
na reduo do risco de desenvolver diabetes no DPS, pois, os indivduos que
aderiram tanto as mudanas do plano alimentar quanto atividade fsica
obtiveram a perda de peso.
Ao conhecermos a interveno mais efetiva, indivduos de alto risco poderiam
ser beneficiados, independente da perda de peso, com a mudana nos micro e
macronutrientes da dieta sem fazer restrio calrica, visto que, nem sempre
os pacientes conseguem a perda de peso [13].
O mesmo indivduo que se sente despreparado para mudar seu plano
alimentar, pode responder prontamente oportunidade de participar de
grupos de caminhadas ou aulas de dana de salo, por exemplo.

Mudana na Atividade Fsica
A atividade fsica tem o potencial de prevenir e ou adiar a progresso para
diabetes tipo 2 em muitos indivduos. Durante o DPP os participantes do
estudo praticavam 150 minutos de caminhada rpida por semana.
A eficcia da atividade fsica nas intervenes intensivas, com
acompanhamento de profissionais de educao fsica treinando os indivduos
durante 4 horas por semana em circuito de atividades aerbias e de
resistncia foi bem demonstrada no estudo DPS.
Fisiologicamente parece plausvel que o exerccio tenha um papel importante
na preveno do diabetes tipo 2.
O mecanismo pelo qual a insulina estimula a captao da glicose no msculo
aps sua ligao ao receptor a sinalizao de uma cascata de eventos que
resultam na ativao dos transportadores de glicose nomeados GLUT 4.
O efeito do exerccio na expresso do GLUT 4 foi estudado por Hughes e
colaboradores em pacientes com TGD. Aps trs meses de atividade fsica de
intensidade moderada, quatro vezes por semana foi realizado biopsia no
msculo vastus lateralis que mostrou aumento de 60% nos nveis do GLUT 4.
Este aumento no GLUT 4 foi associado com a melhora do teste oral de
tolerncia glicose [14]. Portanto, a atividade fsica torna a fibra muscular
mais responsiva insulina, reduzindo assim a resistncia ao da insulina.
Alm disto, outros estudos demonstraram que a atividade fsica reduz a
gordura visceral com conseqente melhora na composio e ndice de massa
corporal.
Para melhorar a efetividade do exerccio na prtica clnica, importante
determinar qual o nvel mnimo de atividade fsica necessrio para se
conseguir a proteo contra o diabetes, visto que, indivduos obesos
geralmente apresentam osteoartrites ou outras incapacidades que
impossibilitam a realizao de atividades fsicas vigorosas.
Exerccios de resistncia, como a musculao em intensidade leve, aumentam
a sensibilidade insulina [15], porm, no h estudos avaliando se este efeito
suficiente para evitar a progresso do diabetes em populao de alto risco,
assim como no h evidncia de que atividades leves como a ioga ou Pilates
provm algum benefcio na preveno. Estes tipos de atividades teriam maior
aceitao na populao idosa, ou naqueles indivduos que no aceitam iniciar
uma atividade mais intensa.
Apesar de a atividade fsica ser amplamente recomendada como um
componente essencial para manuteno do peso e reduo do risco do
desenvolvimento de diabetes, poucos estudos tem avaliado as evidncias do
efeito benfico do exerccio isolado.
Estudos futuros so necessrios para evidenciar o tipo, a frequncia e a
intensidade de atividade fsica efetiva para a preveno do diabetes,
independente da perda de peso e de outras modificaes no estilo de vida.
A eficcia da mudana do estilo de vida est amplamente demonstrada na
literatura, mas a efetividade na prtica clnica continua sendo um grande
desafio, embora o nvel de atividade fsica recomendada seja relativamente
vivel para quase todos os indivduos.
Como foi definida a importncia de prevenir o diabetes, naqueles casos em
que os indivduos no conseguem a motivao para a mudana do estilo de
vida, deve ser considerada todas as alternativas j propostas na literatura
para preveno, incluindo a interveno farmacolgica.

Medidas farmacolgicas
Mais recentemente, foi publicado que a interveno na mudana de estilo de
vida tem melhor custo-benefcio do que o uso da terapia farmacolgica com
metformina que reduziu a incidncia de diabetes em 38% durante o DPP [16].
No estudo STOP NIDDM com uso de acarbose houve reduo de 49% do risco
relativo do desenvolvimento de diabetes [17]. No estudo Xendos houve uma
reduo de 37% na incidncia de novos casos de diabetes com uso de orlistat.
O uso de rosiglitazona durante o estudo DREAM foi associado reduo de 60%
da incidncia de diabetes [18].
A preveno de 25% a 60% de novos casos de diabetes nos estudos de
interveno com frmacos no se sustenta aps a suspenso das medicaes.
Assim, talvez devssemos substituir o termo preveno por tratamento
antecipado [19].
O tratamento antecipado do diabetes tipo 2 ir adiar suas conseqncias em
relao complicaes micro-vasculares, porm no h estudos suficientes
para demonstrar esta evidncia em relao incidncia da doena
cardiovascular, declnio cognitivo ou mortalidade, possvel que a
normalizao da glicemia tambm traga benefcio para reduzir a doena
macro vascular.
Baseado nestas evidncias a Associao Americana de Diabetes recomenda o
uso de medidas farmacolgicas para o tratamento precoce da disglicemia,
com a perspectiva de preservao da funo da clula beta em situaes
especiais. Nos indivduos que no aderem s mudanas de estilo de vida, com
glicemia de jejum alterada e ou TGD, idade menor que 60 anos, IMC maior
que 35, hipertensos, com histria familiar de diabetes em parentesco de
primeiro grau, triglicerdeo elevado, HDL colesterol reduzido e hemoglobina
glicada maior ou igual a 6% [20].

Referncias bibliogrficas
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Diabetes. Diabetes Care 27:1047-1053, 2004.
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19. Geloneze B. Pre-Diabetes: Tratar ou no Tratar? CM Magazine
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20. G Gerstein. Point: If it is important to prevent type 2 diabetes, it is
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approach. Diabetes Care 30: 432-433, 2007.

A educao em diabetes e a equipe multiprofissional
Captulo 4
Dra. Adriana Costa e Forti
Dra. Cristina Faanha
Dra. Graa Cmara
Introduo
A educao em diabetes vem sendo considerada importante no
manejo clnico dos indivduos com diabetes desde a dcada de
1930 desde os resultados dos primeiros trabalhos neste
campo, realizados na Clinica Joslin em Boston.
A Organizao mundial de Sade estabeleceu o conceito de
Educao teraputica de pacientes (1) como a educao do
paciente crnico, utilizada por profissional de sade habilitado
e com capacitao pedaggica, como um integrante da terapia
estabelecida.
Para garantir os resultados do processo educativo no controle
do diabetes e de suas complicaes o foco da educao no
deve estar somente na pessoa com diabetes mas, deve
envolver os profissionais de sade, os gestores dos servios, os
familiares,e toda a comunidade de modo a proporcionar uma
melhoria geral na qualidade de vida das pessoas com diabetes.
As Associaes Americanas de Diabetes e de Educadores em
Diabetes (2) respondem pela definio de um Protocolo
Nacional de Educao em Diabetes nos EUA. A IDF Federao
Internacional de Diabetes (3) publica protocolos internacionais
que reconhecem a educao como parte integral do cuidado
com diabetes, envolvendo interativamente o portador de
diabetes e o educador.
Esses protocolos definem todo o processo educativo com
relao estrutura (documentao, misso, metas, comits de
planejamento e de revises sistematizadas, perfil do
coordenador e do educador), definio da populao alvo e
suas necessidades, aos recursos necessrios, ao processo
educativo, aos indicadores e processos de avaliao e ao
currculo bsico para a formao do educador (4). Esse currculo bsico foi
atualizado em 2008 e, tem como objetivo promover uma educao de
qualidade, baseada em evidncias, adaptvel as diversas regies, com
utilizao de instrumentos pedaggicos adequados e inovadores.
Objetivos da educao em diabetes
Objetivo Principal
Proporcionar conhecimentos e o desenvolvimento de tcnicas
e habilidades para o manejo do diabetes melhorando a
qualidade de vida e evitando suas complicaes.
Objetivos Especficos
Incorporar hbitos saudveis de alimentao e
atividade fsica
Compreender a ao dos medicamentos e da insulina
Monitorar a glicemia
Fazer aplicao adequada da insulina
Desenvolver comportamentos para evitar o risco de
complicaes agudas e crnicas
Resolver problemas (hipoglicemias, hiperglicemias)
Manter equilbrio emocional para conviver bem com o
diabetes.
O COMPLEXO DA EDUCAO TERAPUTICA EM DIABETES
Compreende:
A estrutura organizacional
As condies de rea fsica
O educador
O processo educativo
O contedo programtico
O processo de avaliao
O educando
A Estrutura Organizacional
necessrio que haja o suporte institucional para a educao: definio da
educao como parte dos cuidados com o diabetes, identificao da equipe e
da coordenao especfica, espao fsico adequado, disponibilidade de
literatura e dos materiais educativos apropriados s caractersticas do
educando, facilidades tecnolgicas para a equipe multidisciplinar e alocao
de recursos.
As condies de rea fsica
Um local adequado, com condies para comportar o nmero de pessoas a
passarem pelo programa formal, em condies de temperatura e rudos e que
no traga riscos aos envolvidos traz muitos benefcios para o alcance dos
resultados propostos.
O Educador
Educadores em diabetes so profissionais de sade (enfermeiras,
nutricionistas, mdicos, assistentes sociais, farmacuticos e outros) treinados
em educao em diabetes.
O EDUCADOR EM DIABETES DEVE TER O FOCO NO PACIENTE
Neste sentido, a capacitao desses profissionais requer muito mais do que o
conhecimento tcnico da doena. preciso estimular a atualizao constante
desse conhecimento e o desenvolvimento de habilidades para lidar com os
diferentes tipos de pacientes, com seus hbitos de vida, necessidades e
dificuldades.
O cuidar efetivo e adequado da pessoa portadora de uma doena crnica
implica em estimular a busca pelo conhecimento sobre a doena, ajudar na
sua aceitao e fornecer instrumentos que desenvolvam a capacidade para o
auto cuidado. Portanto, a prtica educacional tem componentes de cuidados
clnicos, de educao, de promoo a sade, de aconselhamento, de
administrao e de pesquisa.
Estudos indicam que instrutores sem treinamento especializado em diabetes,
em intervenes comportamentais, em pedagogia, em estmulo a
desenvolvimento de habilidades e em prticas de auto manejo, no
conseguem bons resultados na mudana de comportamento dos pacientes. Da
a importncia da educao continuada dos profissionais em estratgias de
educao em diabetes e em intervenes comportamentais alm da sua
preparao bsica.
UM TRABALHO EM EQUIPE ESSENCIAL NO PROCESSO EDUCATIVO
O processo educativo deve acontecer de forma contnua em toda a relao
entre todos os profissionais, pacientes, familiares e acompanhantes. O
trabalho em equipe essencial para a integrao do educando com os
educadores.
A equipe o resultado da soma das caractersticas de cada um dos seus
membros e, sua interao fator determinante para o sucesso ou insucesso
das suas intervenes.
A equipe multiprofissional pode ser constituda de duas formas: a equipe
multidisciplinar, onde os profissionais de sade exercem suas funes de
forma isolada, cada um em sua rea de atuao, no mantendo uma
estratgia educacional integrada e efetiva (figura 1) e a equipe
interdisciplinar em que h uma atuao conjunta dos profissionais nas diversas
reas de atuao, proporcionando uma interveno diagnstica, educacional e
teraputica de carter integrado, em que o responsvel de cada rea avalia as
condies e necessidades de cada paciente e discute as intervenes
necessrias com os outros profissionais.
(figura 2) Quando um grupo genuinamente interdisciplinar, at as
intervenes de teraputica farmacolgica so debatidas por todos os
profissionais envolvidos o que facilita definio de objetivos e a linguagem
comum da equipe fazendo com que cada um seja responsvel,
individualmente, pelo sucesso ou insucesso das intervenes adotadas. Para
que esta interdisciplinaridade seja efetiva necessrio que os profissionais se
organizem com reunies de planejamento e avaliao, com troca de
informaes e experincias, sempre respeitando, reconhecendo e
incorporando a experincia individual dentro de um processo colaborativo e
integrado.




O Mtodo Educativo
As tcnicas educativas tm evoludo muito nas ltimas dcadas deixando as
tradicionais apresentaes didticas expositivas para incorporar intervenes
mais interativas,estimulando a participao e a colaborao do paciente
aproximando-o cada vez mais do contedo.
Aulas expositivas propem uma transmisso de informaes entre aquele que
Sabe para aquele que no sabe e, pressupe uma capacidade mental e
intelectual por parte do educando para a compreenso do educador. Exige
total interesse e desejo de receber a informao por parte de educando, o
que no acontece com a maioria dos pacientes, sendo primordial para o
educador despertar no educando o interesse pelo assunto abordado, alm de
adaptar-se capacidade mental, intelectual e realidade socioeconmica do
educando (10). Por estes motivos, tcnicas que facilitem o aprendizado ativo,
como o uso de comparaes, vivenciais, solues de problemas prticos da
vida diria, grupos de discusso entre outras, tem sido cada vez mais
utilizadas, pois permitem o desenvolvimento de habilidades a serem
praticadas de um modo muito mais concreto. (9, 10).


O diabetes uma doena crnica e uma doena de estilo de vida. Educar
pessoas com diabetes um processo ativo atravs do qual elas aprendem
sobre o diabetes para sua sobrevivncia e melhora da qualidade de vida, a
partir de suas necessidades, discutindo problemas do dia a dia, e praticando
habilidades de um modo muito mais concreto. fundamental no processo de
aprendizado dar poder ao paciente com diabetes para tomar decises efetivas
no seu auto cuidado e usar o sistema ou o profissional de sade, quando
necessrio.
A Associao Americana de Educadores em Diabetes em suas publicaes tem
reforado sempre a importncia do auto-cuidado. Vrios softweres tem sido
desenvolvido pra facilitar a comunicao e interpretao dos dados do
paciente e a equipe interdisciplinar (11).
Estudos demonstram que algumas barreiras educao esto associadas com:
maiores nveis de A1C, idade mais avanada, sexo masculino, baixo nvel de
alfabetizao, algum grau de incapacidade (diminuio da viso, por
exemplo), etc. Isso leva necessidade de que as intervenes devam
considerar os diferentes fatores citados alm de obstculos demogrficos,
socioeconmicos, culturais, para o sucesso da educao em diabetes (3).
Uma anlise de 31 estudos sobre o impacto da educao, em um seguimento
em curto prazo de pacientes com DM tipo 2, mostrou uma queda de 0,76% nos
valores de A1C e concluiu que o tempo de contato entre o participante e
educador foi um fator primordial nos resultados. Uma diminuio de 1% nos
valores de glicohemoglobina ocorreu para cada adicional 23,6 horas de
contacto (4).
O Contedo Programtico
O currculo para a formao do educador em diabetes proposto pela IDF
compe-se de 4 mdulos, que incluem conhecimentos sobre fisiopatologia,
classificao e tratamento; Aspectos psicossociais e mudanas de
comportamento; Aspectos nutricionais, atividades fsicas e habilitao para o
auto-cuidado; Princpios e mtodos pedaggicos (4). Como complementao
deste currculo, desenvolveu tambm um curso dividido em 5 mdulos
disponveis no Site da IDF, atualmente em reviso com publicao prevista
para fevereiro de 2011.
A anlise das necessidades do educando que deve definir que reas do
contedo programtico devem ser utilizadas no processo educativo, qual o
grau de detalhamento e tambm qual o processo mais eficaz. O contedo do
currculo deve ser adaptado s necessidades culturais e especficas da
comunidade ao qual se destina
Na elaborao do currculo deve-se considerar:
1. As informaes a serem repassadas.
2. Os objetivos e resultados a serem alcanados.
3. As alternativas de como as informaes vo ser repassadas.
4. As estratgias de avaliao.

Sugestes de temas para cursos de educao (IDF):
1. Integrao dos ajustes psicossociais vida diria.
2. Descrio do diabetes e as opes teraputicas.
3. Incorporao da cultura no manejo nutricional.
4. Incorporao da atividade fsica no estilo de vida.
5. Manuseio das medicaes para eficcia teraputica.
6. Monitorizao da glicemia e de cetonas (quando apropriado), utilizando
os resultados para melhora do controle.
7. Preveno, deteco e tratamento das complicaes agudas.
8. Preveno (atravs de mudana de comportamento para reduo de
risco), deteco e tratamento das complicaes crnicas.
9. Definio de metas para a promoo da sade e solues de problemas
da vida diria.
10. Obteno e utilizao dos insumos.
11. Informaes sobre organizaes de suporte.
12. Informaes sobre o papel de cada membro da equipe e como contat-
los.

O Processo de Avaliao
A Avaliao essencial para acompanhar os resultados alcanados em
qualquer tipo de trabalho educativo e deve ser planejada junto com a
elaborao do programa.
Consiste em descobrir se cada um dos objetivos educacionais foi atingido,
determinar a qualidade dos educadores e a adequao das tcnicas utilizadas.
um aspecto de grande importncia no processo educativo, que muitas vezes
negligenciado.
O resultado do processo de educao em sade implica em uma mudana no
comportamento do educando diante da sua doena. Da a dificuldade de um
simples teste de conhecimento abranger de forma completa os resultados de
um processo educativo.

ITENS QUE DEVEM SER AVALIADOS NUM PROCESSO EDUCACIONAL:
Objetivos do programa
Currculo
Os mtodos
O material
A participao da equipe
O acesso
A assiduidade
O tipo de participao
Os indicadores metablicos
A satisfao dos indivduos
Recursos fsicos
Recursos materiais
Recursos humanos

Os protocolos internacionais sugerem a importncia de um grupo consultor
de suporte ao grupo de educao para garantir a qualidade do processo. Esse
grupo deve ser formado por representantes dos profissionais de sade, das
pessoas com diabetes e da comunidade.
Resultados gerais esperados com a adoo da Educao em Diabetes como
ferramenta essencial no trato com pessoas com diabetes:
1- Aumento do conhecimento
2- Construo de habilidades e tcnicas
3- Facilidade de tomar decises responsveis e de autocuidado
4- Atitudes com melhoria no estado metablico e na qualidade de vida.
5- Reduo ou preveno de complicaes.

A aplicao do conhecimento avaliada a partir da capacidade dos indivduos
com diabetes em reconhecer e saber tomar uma atitude em relao a vrias
situaes (quadro abaixo):
Reconhecer sintomas de hipoglicemia e hiperglicemia
Desenvolver cuidados para prevenir hipos e hiperglicemias
Interpretar os resultados de seu monitoramento glicmico
Fazer mudanas de estilo de vida
Parar de fumar
Reduzir a ingesto de gorduras saturadas
Criar hbitos e/ou aumentar a freqncia na prtica da atividade fsica
Estar atento ao rastreamento de complicaes
Desenvolver solues adequadas para lidar com os seus problemas dirios sem
intervir nos cuidados com seu diabetes
Adaptar seu tratamento e controle de forma do diabetes de forma que este
no seja o causador de faltas ao trabalho ou a escola
Para garantirmos que uma pessoa com diabetes esteja educada para seu
autocuidado sugerimos que uma avaliao de conhecimento a partir da
descrio dos seguintes itens:
Os fatores envolvidos no desenvolvimento do diabetes
Os componentes do tratamento apropriado ao seu tipo de diabetes
As relaes entre hipertenso, dislipidemia, hiperglicemia e suas
complicaes
As inter relaes entre nutrio, atividade fsica, estresse e
medicamentos

Os indicadores de resultados clnicos tambm devem ser acompanhados a
partir de metas individuais, previamente estabelecidas e discutidas entre a
equipe e o paciente.
Principais Indicadores clnicos que devem ser acompanhados regularmente
pela equipe multiprofissional, alm da educao do paciente: IMC,
lipidograma, glicemia, A1C, PA, crescimento e desenvolvimento na criana,
estado psicolgico e hbitos de vida incluindo: fumo, atividade fsica,
consumo de frutas, verduras e gorduras.
Para facilitar e garantir o uso da educao em Diabetes como parte do
tratamento, a Associao Americana de Educadores em Diabetes (AADE)
definiu sete comportamentos que devem ser praticados pelos pacientes com
diabetes aps um trabalho educativo efetivo, como metas para o auto-cuidado
do paciente, so eles:
1. Comendo saudavelmente
2. Fazendo Atividade Fsica
3. Vigiando as taxas
4. Tomando os medicamentos
5. Encontrando solues
6. Reduzindo os riscos
7. Adaptando-se saudavelmente

No Brasil, instituies de profissionais e pacientes responsveis pelo cuidado
com o diabetes tm desenvolvido cursos de capacitao com o objetivo de
preparar profissionais de sade para o processo de educao em diabetes. O
modelo que vem sendo trabalhado pala Sociedade Brasileira de Diabetes o
Curso de qualificao de Profissionais de Sade em Educao em Diabetes
que faz parte do Projeto Educando Educadores. Organizado e executado em
parceria entre ADJ/SBD e IDF-SACA, o Curso vem preparando profissionais de
sade de todas as regies do Brasil para a prtica da Educao em Diabetes.
Concluso
Educar em diabetes um processo ativo e contnuo atravs do qual
profissionais, pacientes e familiares aprendem sobre o diabetes para a
sobrevivncia e melhoria da qualidade de vida.
O processo de educao deve ser integrado s intervenes clnicas e envolver
todos os membros da equipe de forma interdisciplinar.
Deve seguir princpios de educao que utilizem tcnicas didticas voltadas
participao, interao e vivncias mais prximas da vida e dificuldade dirias
do paciente, respeitando as individualidades do educando para o aprendizado
a partir de suas necessidades.
Deve privilegiar e valorizar o trabalho da equipe Interdisciplinar onde o
paciente deve ser parte integrante da equipe. Esse trabalho da equipe
interdisciplinar, que inclui a participao ativa do paciente em seu
tratamento, tem demonstrado melhora no controle metablico em vrias
publicaes.
Existem diretrizes e orientaes de entidades nacionais e internacionais que
facilitam o preparo dos educadores em diabetes e a elaborao de programas
educativos eficientes e adaptveis para a realidade local.
Referncias Bibliogrficas e Leituras Recomendadas
1. The WHO - Europe statement; Report of a WHO Working Group on
Therapeutic Patient Education.
http://www.euro.who.int/document/e63674.pdf
2. Funnell M et al .National Standards for Diabetes Self-Management
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4. INTERNATIONAL CURRICULUM FOR DIABETES HEALTH PROFESSIONAL
EDUCATION INTERNATIONAL DIABETES FEDERATION. Consultative
Section on Diabetes Education

International Diabetes Federation, 2008

5. Rhee MK - Barriers to diabetes education in urban patients:
perceptions, patterns, and associated factors. Diabetes Educ, 31(3):
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6. Susan L. Norris, MD, MPH
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7. Assessing the value of diabetes education. Duncan I, Birkmeyer C,
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8. Educational handbook for health personnel; JJ Guilbert - Geneva: WHO
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9. A Core Curriculum for Diabetes Education; FunnellM., Hunt C.;Kulkarni
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10. Therapeutic Education of patients New approaches to chronic illness.
A. Lacroix; J. Assal. 2
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edition. Maloin
11. Development of the American Association of Diabetes Educators
Diabetes Self-management Assessment Report Tool; Peyrot, M. Peeples,
M. Tomky D. Charron-Prochownik,D. Weaver T. on behalf of AADE
Outcomes Project and AADE/UPMC Diabetes Education Outcomes
Project Volume 33, Number 5, September/October 2007

Evidncias e mitos na terapia nutricional do diabetes mellitus tipo 1
Captulo 5
Dra. Gisele Rossi Goveia
Dra. Celeste Elvira Viggiano
Introduo
A Terapia Nutricional desempenha papel importante na gesto
do diabetes melito, bem como no tratamento e preveno das
complicaes decorrentes.

A cincia tem evidenciado que a interveno nutricional pode
melhorar o controle glicmico, promovendo reduo de 1.0 a
2.0% nos nveis de hemoglobina glicada, independente do tipo
de diabetes e tempo de diagnstico, ressaltando que
associada a outros componentes do cuidado em diabetes,
pode contribuir para melhorar os parmetros clnicos e
metablicos dessa doena.
A individualizao da conduta nutricional para a prescrio do
plano alimentar deve ser o foco em todas as fases da vida,
tendo como base idade, hbitos alimentares, scio-culturais e
disponibilidade de alimentos aliados ao diagnstico
nutricional, no diferindo de parmetros estabelecidos para
populao em geral.
A interveno nutricional direcionada s pessoas com
diabetes melito tipo 1 (DM 1), aponta como ponto chave para
o adequado controle metablico, a importncia de integrar
esquemas insulnicos flexveis ao plano alimentar
individualizado e atividade fsica. Para crianas e
adolescentes, em especial, a nutrio equilibrada, deve
tambm promover crescimento e o desenvolvimento
adequados, monitorados atravs das curvas de crescimento,
semelhante quelas utilizadas na populao geral.
A monitorao da glicemia uma ferramenta essencial, pois
as excurses glicmicas so potentes ativadores do estresse
oxidativo, um dos principais contribuintes para as
complicaes vasculares. Sendo assim as recomendaes
nutricionais atuais, reforam a importncia da implementao de
intervenes que minimizem a hiperglicemia ps-prandial.
No final da dcada de 90 a monitorao contnua da glicose abriu um novo
mundo de oportunidades para avaliar a resposta glicmica dos alimentos,
refeies, atividade fsica, medicamentos, estresse e outras situaes do
cotidiano. Atualmente o monitoramento de glicose em tempo real fornece
leituras mostrando a variabilidade glicmica cada poucos minutos durante o
dia e noite, dando a equipe e as pessoas com diabetes um feedback imediato
sobre a resposta glicmica dos alimentos, possibilitando o ajuste da terapia
insulnica, baseado no estilo de vida, quando necessrio.
A nutrio equilibrada, estabelecida a partir de concentraes apropriadas de
macronutrientes e micronutrientes, prescritos de forma individualizada, deve
se basear nos objetivos do tratamento. A ingesto diettica recomendada
(IDR) segue as mesmas recomendaes que para a populao geral, em todas
as faixas etrias.
Os resultados apresentados pelo DCCT indicaram que as pessoas que aderiram
mais que 90% do tempo ao plano alimentar individualizado, apresentaram
reduo mdia de 0,9%, hemoglobina glicada, contribuindo para preveno de
complicaes a longo prazo .
Embora o carboidrato seja o maior preditor da glicemia ps prandial, as
evidncias cientficas demonstram que, adequadas concentraes, melhoram
a sensibilidade ao da insulina e a Organizao Mundial da Sade
recomenda a ingesto no inferior a 130g/dia.
A quantidade e a qualidade do carboidrato consumido afetam a resposta
glicmica, pois estudos evidenciam melhora dos nveis glicmicos quando se
compara dietas de baixo e alto ndice glicmico. No entanto alguns fatores,
como por exemplo, a origem do alimento, forma de preparo, tempo
cozimento, teor de gorduras, protenas e acidez, podem influenciar na
resposta glicmica. Sendo assim, a utilizao do ndice glicmico como
estratgia nutricional de primeira escolha ainda controversa. Entretanto
existe concordncia que tais estratgias podem trazer benefcios adicionais,
quando o total de carboidratos da refeio contabilizado.
Os carboidratos das refeies podem ser contabilizados atravs de alguns
mtodos, como a contagem de carboidratos, o sistema de trocas, cotas ou
substituies de alimentos, aliados a experincia individual. Para as pessoas
em terapia insulnica esquema basal-bolus, tem o total de carboidrato das
refeies como determinante principal das doses de insulina do bolus
alimentar e a razo insulina/carboidrato pode ser um importante instrumento
para nortear os ajustes das doses da insulina s refeies.
O estudo de DAFNE demonstrou que os pacientes que monitoraram a glicemia
pr prandial, ajustando a dose de insulina ao total de carboidrato consumido
na refeio, apresentaram sensveis melhoras nos nveis de hemoglobina
glicada, sem aumento significativo nos episdios de hipoglicemia severa. Este
estudo mostrou tambm, efeitos positivos na qualidade de vida, na satisfao
com o tratamento, e no bem estar psicolgico, mesmo quando houve aumento
no nmero de injees e de testes de monitorao da glicemia.

Os indivduos em terapia insulnica tradicional, com doses fixas de insulina,
devem ser orientados quanto importncia de respeitar quantidades (gramas
ou nmero de substituies), de carboidratos por refeio e horrios.

A sacarose no aumenta a glicemia mais do que quantidades isocalricas de
amido. Sendo assim, sacarose e alimentos contendo sacarose, no necessitam
ser restringidos por pessoas com diabetes, no entanto, deve ser substituda
por outra fonte de carboidrato ou, se adicionada, deve ser compensada com
doses adicionais de insulina.
O objetivo principal no que se refere s gorduras est relacionado
preveno de doenas cardiovasculares. Por serem os principais
determinantes do colesterol - LDL, os cidos graxos saturados devem
contribuir com teores menores que 7% do valor energtico da dieta e as
gorduras trans no se devem ultrapassar a 2% do total de energia. Os cidos
graxos poliinsaturados (PUFA) devem contribuir no mximo com 10%. Em
relao aos cidos graxos monoinsaturados (MUFA), estudos tm mostrado que
possvel favorecer a perda de peso e o perfil lipdico, incorporando boa
proporo de MUFAs na dieta. Deste modo, recomenda-se que sejam definidos
individualmente de acordo com os objetivos de tratamento.
As recomendaes atuais sobre o consumo de colesterol a populao em
geral, se aplicam s pessoas com diabetes, ou seja, inferior a 200mg/dia.

A recomendao de protena para indivduos com diabetes e funo renal
normal similar indicada para populao em geral, no deve exceder 20%
da ingesto energtica diria. As pessoas com diabetes devem ter suas
necessidades de vitaminas e minerais atingidas diariamente por meio de
fontes alimentares provenientes do plano alimentar balanceado.
O quadro 01 apresenta a composio nutricional direcionada s pessoas com
DM 1 e 2:




Os indivduos em terapia insulnica devem integrar o esquema teraputico ao
seu estilo de vida. Com as diversas opes de esquemas teraputicos
atualmente disponveis, torna-se possvel desenhar algo que se adapte
rotina diria do indivduo, respeitando hbitos alimentares e estilo de vida.

Sndrome Metablica e Diabetes Melito Tipo 2
A obesidade j considerada uma epidemia mundial independente das
condies econmicas e sociais. A urbanizao e a industrializao,
acompanhadas de maior disponibilidade de alimentos altamente palatveis,
de maior densidade energtica e atividades do cotidiano mais sedentrias,
contriburam drasticamente com o aumento desta doena. A obesidade no
uma doena singular, e sim um grupo heterogneo de condies com mltiplas
causas que, em ltima anlise, refletem no fentipo obeso.
A sndrome metablica resulta da associao entre gentica e fatores
ambientais, que incluem sedentarismo e dietas desequilibradas, pobres em
vegetais e ricas em alimentos industrializados que possivelmente levam
obesidade, aumento de adiposidade central (visceral), resistncia insulina e
hiperinsulinemia, sendo esta um fator de risco independente, mas a obesidade
central um fator de risco maior, independentemente do ndice de massa
corporal (IMC). A elevada atividade lipoltica da gordura visceral resulta em
superproduo de cidos graxos livres, levando a resistncia perifrica.

A resistncia perifrica a insulina, confere um alto risco cardiovascular devido
combinao de intolerncia glicose, hipertenso arterial e dislipidemia
caracterizada por hipertrigliceridemia e nveis sricos baixos de lipoprotenas
de alta densidade (colesterol HDL). Nveis elevados de cidos graxos livres e
hiperinsulinemia, secundrios a resistncia perifrica a insulina, esto
relacionados a um bloqueio do eixo somatotrpico.
A resistncia insulnica pode ser definida como uma resposta diminuda s
aes biolgicas da insulina e uma incapacidade de exercer suas aes no
apenas no metabolismo dos carboidratos, mas principalmente no metabolismo
dos lipdeos e de sua ao anablica e anti-catablica.
A constituio da dieta parte importante da gnese da obesidade, no
somente no aspecto energtico, mas na sua constituio em macro e micro
nutrientes. O constituinte lipdico da dieta est envolvido no balano
energtico como tambm no controle metablico. A capacidade de estmulo
de secreo de insulina influenciada profundamente pelo comprimento da
cadeia e grau de saturao dos cidos graxos, porque a composio do cido
graxo na membrana modula a ao da insulina. H evidncias que dietas com
alto ndice glicmico (AIG) quando consumidas cronicamente afetam o apetite
positivamente e o aproveitamento dos macronutrientes, levando ao aumento
da adiposidade. Possivelmente, o consumo crnico de dietas ricas em
carboidratos com AIG leva a hiperglicemia e hiperinsulinemia ps-prandial,
ocasionando alta oxidao de carboidratos e baixa de gorduras, reduzindo a
glicemia e estimulando a secreo dos hormnios contra-reguladoras,
acentuando a glicogenlise e a gliconeognese. Sugere-se ainda que estas
dietas, com alto ndice glicmico, aumentam o apetite e o metabolismo de
macronutrientes e a lipognese em at 53%, como tambm os nveis
circulantes de cidos graxos livres, reduzem o gasto energtico e os nveis de
leptina, com aumento de ingesto alimentar e balano nitrogenado negativo.
Parece, portanto, que a constituio da dieta parte importante da gnese
da obesidade, resistncia insulnica e o desenvolvimento de diabetes melito
tipo 2 (DM2), no somente no aspecto energtico, mas na sua constituio em
macro e micro nutrientes.
O tratamento do DM 2 associado sndrome metablica requer ateno
nutricional, farmacolgica, psicolgica e estmulo para atividade fsica regular
para corrigir as alteraes metablicas e alcanar um bom estado de sade.

Terapia Nutricional
A conduta nutricional deve se basear na busca de perda de peso gradual e
manuteno de um peso saudvel, prevenir qualquer ganho de peso e o
manejo de comorbidades. O que pode ser obtido com estratgias de mudana
de estilo de vida, que inclui planos alimentares saudveis, segundo as
recomendaes dos guias alimentares que se baseiam em refeies
equilibradas com predominncia de alimentos frescos e atividade fsica
regular. Os resultados recentes de Action for Health in Diabetes (The Look
AHEAD) mostraram que esta conduta tantas vezes j mencionada e
questionada por diversos autores, realmente traz benefcios para o controle
dos riscos cardiovasculares em portadores de DM 2.
O estudo Dietary Intervention Randomized Controlled Trial (DIRECT) mostrou
que a perda de peso e a resposta metablica mais satisfatria ocorreram com
o uso da Dieta de Mediterrneo, quando comparada a dietas com baixo teor
de gordura ou baixo teor de carboidratos, todas com restrio energtica
moderada. Entretanto, ainda no dispomos de evidncias suficientes que nos
indique qual a melhor conduta nutricional para perda ponderal e
manuteno de peso adequado em indivduos portadores de DM.
Assim, na prtica diria podemos nos basear na conduta mais consagrada para
perda de peso, utilizada para a populao no diabtica, com resultados
satisfatrios em longo prazo, que envolve a prescrio individualizada, com
reduo energtica de 500 Kcal a 1000 Kcal em relao s necessidades
individuais para manter atividade metablica basal e permitir atividade fsica
diria. As dietas com valores de energia menores que 1000 Kcal dirias,
devem ser bem monitoradas e prescritas somente nos casos em que o
benefcio maior que o risco. O seguimento deve ser constante e podem ser
necessrios muitos meses para se atingir as metas estabelecidas, sempre
permeadas por um processo contnuo de educao nutricional, que grande
parte das vezes deve envolver a famlia, j que a alimentao contempla
aspectos culturais, sociais e familiares. tambm necessrio seguimento
psicolgico, no intuito de favorecer mudanas comportamentais.
Mais do que qualquer outra enfermidade, o DM necessita de avaliao
nutricional acurada e acompanhamento constante para atingir os objetivos
nutricionais e metablicos propostos para cada indivduo.
A semiologia nutricional consiste na identificao dos problemas nutricionais
presentes e potenciais, no diagnstico e conduta nutricional para a prescrio
e elaborao de um plano alimentar com objetivos especficos, incluindo
educao e outras estratgias de interveno, que possibilitem tambm a
avaliao de seus resultados. Deve iniciar no diagnstico e acompanhar todas
as fases de crescimento e desenvolvimento de crianas e jovens portadores de
DM, assim como a evoluo de adultos e idosos. A anamnese alimentar
possibilita o conhecimento dos hbitos alimentares, locais onde se realizam as
refeies dirias, intolerncias, averses, alergias e preferncias alimentares,
nvel de apetite, condies de mastigao e deglutio, integridade do
aparelho digestrio, nvel e freqncia de atividade fsica, tabus alimentares,
cultura alimentar e crenas religiosas que interferem na ingesto alimentar.
Na semiologia ainda se inclui a avaliao antropomtrica e de sinais clnicos e
bioqumicos de carncias nutricionais. Tambm devero ser conhecidos os
dados clnicos de controle de glicemia, lpides sricos, presso arterial e a
presena de comorbidades, assim como o uso de medicamentos.
De posse dos dados nutricionais estabelece-se o diagnstico nutricional que
em conjunto com os dados clnicos conduziro conduta e a implementar os
cuidados nutricionais que englobam todos os procedimentos envolvidos na
terapia nutricional, ou seja, a prescrio diettica, a orientao e educao
alimentar, acompanhamento e alta nutricional.
Conforme j exposto no quadro 01, a conduta nutricional para indivduos com
DM 2 no difere do DM 1 quanto composio nutricional, porm como h
resistncia insulina, em grande parte destes indivduos, pode-se adotar o
modelo Dietary Approaches do Stop Hypertension (DASH), que associada a um
estilo de vida mais saudvel pode promover aumento da sensibilidade
insulina. Este modelo diettico enfatiza o consumo de alimentos naturais com
conseqente reduo de industrializados, o que se traduz em menor consumo
lipdico, principalmente de cidos graxos saturados e na forma trans (cido
eladico), assim como reduz o teor de sdio da dieta. Incentiva tambm maior
consumo de alimentos vegetais, o que inclui hortalias, frutas, cereais pouco
refinados e as leguminosas, o que favorece o consumo de fibras, vitaminas,
minerais e substncias antioxidantes. O resultado em mdio prazo a reduo
gradual da adiposidade e dos nveis pressricos e em longo prazo melhora do
perfil lipdico, o que pode favorecer a reduo da resistncia insulina e do
risco cardiovascular.
Ainda, importante salientar que independente da terapia medicamentosa,
seja atravs de antidiabticos orais ou insulinizao, ou ainda a associao de
ambos, a alimentao deve ser fracionada em intervalos regulares, de forma a
reduzir o volume de alimentos em cada refeio e no haver grandes
intervalos entre elas, o que ir desfavorecer oscilaes glicmicas mais
importantes.
Dentro deste contexto valem as regras de higiene alimentar, incentivando que
as refeies sejam realizadas em ambiente favorvel alimentao,
considerar a importncia de sentar-se mesa em local calmo sem aparelhos
sonoros e visuais, estimular a mastigao lenta e o respeito s intolerncias e
preferncias alimentares mencionadas pelo indivduo na anamnese
nutricional.

As recomendaes baseadas em evidncias, apontadas neste captulo, tm por
objetivo, contribuir para melhorar o cuidado em DM, atravs da
conscientizao dos membros da equipe, quanto importncia da atualizao
constante sobre a Terapia Nutricional em diabetes.
Referncias Bibliogrficas e Leituras Recomendadas
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10. Goveia GR; Bruno L; Pascali PM. Contagem de Carboidratos &
Monitorizao 101 Respostas. Preventa, 2003.

Atividade fsica no diabetes tipo 1 e 2: bases fisiopatolgicas, importncia
e orientao
Captulo 6
Dra. Sandra Ferreira
Dr. Marco Antonio Vvolo
Introduo
Atividade Fsica e Diabetes Mellitus
A necessidade da atividade fsica (qualquer movimento corporal
produzido por ao muscular que aumenta o gasto energtico)
para sobrevivncia e sade amplamente reconhecida.
Comportamento sedentrio favorece o ganho de peso e associa-
se a numerosas doenas crnicas, tais como as componentes da
sndrome metablica (figura 1).
Doenas associadas inatividade fsica e obesidade so
importantes problemas de sade pblica mundiais, sendo
responsvel por at 11,7% das mortes nos pases desenvolvidos
(1) e estando causalmente associada ao diabetes mellitus tipo 2
(DM2), doena cardiovascular e outras. Felizmente, tambm
existem evidncias sobre o papel de mudanas no estilo de vida
na preveno especialmente do DM2. A figura 2 mostra reduo
de at 66% na mortalidade por doena cardiovascular como
benefcio da atividade fsica.

Figura 1 - Associao de comportamento sedentrio e risco de
sndrome metablica


Figura 1 continuao - Associao de comportamento sedentrio e risco de
sndrome metablica


Figura 2 Reduo no risco de morte, conforme o nvel de atividade fsica

O exerccio uma atividade fsica planejada e estruturada que gera respostas
agudas e crnicas no organismo, requerendo ajustes funcionais e
morfolgicos. O exerccio aerbio consiste de movimentos contnuos,
repetidos e rtmicos de grandes grupos musculares por no mnimo 10 minutos.
So exemplos a caminhada, corrida, natao e ciclismo; quando praticados na
intensidade, freqncia e perodo de treinamentos adequados ocorrem
melhora do condicionamento fsico, ou seja, o sistema respiratrio e
circulatrio fornece quantidades suficientes de oxignio e glicose aos
diferentes territrios orgnicos.
O treinamento de fora tambm conhecido como anaerbio usa a fora
muscular para mover um peso contra resistncia. So exemplos os exerccios
com halteres ou aparelhos de musculao. Se bem planejado e realizado
regularmente aumenta o condicionamento muscular generalizado. Para que o
indivduo otimize os efeitos do exerccio em longo prazo o ideal que se
submeta a um programa combinado de exerccios aerbios e de fora, que
trazem benefcios complementares.
Durante as atividades fsicas h aumento no consumo de oxignio,
especialmente na musculatura esqueltica. Para atender demanda
aumentada de energia, o msculo lana mo de seus estoques de glicognio e
triglicrides, alm da glicose liberada do fgado e de cidos graxos oriundos
do tecido adiposo. O crebro e outros rgos vitais necessitam que a glicemia
seja mantida estvel para preservar suas funes durante esta prtica.
Fisiologicamente, h queda na insulinemia e o glucagon necessrio para
produo heptica de glicose.
No exerccio prolongado as elevaes do glucagon e catecolaminas so
essenciais para estabilidade glicmica. Em indivduos com deficincia de
insulina pode haver liberao excessiva destes hormnios contra-reguladores
da insulina, determinando hiperglicemia e at mesmo elevao da cetonemia.
Por outro lado, a administrao exgena de insulina pode atenuar ou mesmo
impedir a necessria mobilizao de glicose e outros substratos energticos na
atividade fsica, causando hipoglicemia.
A maioria dos programas de exerccio destina-se a manter a sade ou tratar
doenas. neste contexto que se situa a atividade fsica e o exerccio nos
indivduos com DM, capazes de propiciar crescimento e desenvolvimento
adequados, de prevenir e tratar o DM2 e a sndrome metablica (SM), reduzir
o risco cardiovascular, aumentando sua qualidade de vida e longevidade.
No DM1 e DM2, a indicao da atividade fsica como integrante do esquema
teraputico exige, por parte da equipe de sade, conhecimento sobre os
riscos e benefcios desta prtica numa situao na qual as condies
fisiolgicas no esto preservadas e as adaptaes hormonais so imperfeitas.
As orientaes para atividade fsica devem ser individualizadas, uma vez que
diversos aspectos devem ser considerados como o tipo de DM, idade do
indivduo, objetivos do programa de atividade fsica, presena de
descompensao glicmica, complicaes crnicas e comorbidades.
Pode haver necessidade de incluir na equipe multiprofissional um profissional
conhecedor de fisiologia do exerccio. Atividade fsica no isenta de riscos
os quais devem ser ponderados no momento da sua recomendao. Exerccios,
em particular os de resistncia, podem elevar abruptamente a presso
arterial e desencadear eventos macro ou microvasculares, enquanto que
atividades fsicas de impacto podem provocar leses em membros inferiores
especialmente nos neuropatas. Avaliao clnica cuidadosa, associada a
exames subsidirios, minimizam as conseqncias adversas.
Na SM, o papel da atividade fsica e exerccio na sade e a reabilitao est
amplamente documentado no apenas nos indivduos com DM, mas naqueles
que apresentam os demais componentes da sndrome, que tem a resistncia
insulina (RI) como denominador comum. Parte da gradual reduo da
sensibilidade insulina que ocorre com o avanar da idade se deve falta de
atividade fsica.
A resistncia dos tecidos ao deste hormnio compromete a translocao
dos transportadores de glicose (GLUT-4) para a superfcie celular e,
conseqentemente, a captao da glicose. A RI do indivduo com SM tem
provavelmente origem multifatorial. No h dvidas de que atividade fsica e
exerccio so capazes de, no nvel celular, determinar maior captao da
glicose, defeito-chave na fisiopatognese do DM2. Dessa forma, exerccios
regularmente praticados representam armas valiosas na reduo do risco
cardiovascular global destes indivduos.
Importncia e orientao da atividade fsica no diabetes mellitus tipo 1
Qualquer atividade fsica associa-se a gasto energtico, uma vez que os
msculos responsveis pelos movimentos utilizam combustvel para sua
contrao. No repouso, a principal fonte de energia para a musculatura
esqueltica resulta da oxidao dos cidos graxos livres. No incio do
exerccio, os carboidratos assumem maior importncia e tornam-se fontes
eficazes de produo energtica. A contribuio percentual dos carboidratos
como fonte primria de energia para contrao muscular se eleva medida
que aumenta a intensidade do exerccio. No entanto, em exerccios de longa
durao os cidos graxos livres passam a ser o substrato energtico
preferencial (2).
A insulina responsvel pela sinalizao que permite a entrada da glicose
circulante nas clulas para ser usada como fonte de energia. O principal
mecanismo responsvel pela captao de glicose depende da ligao da
insulina ao seu receptor, desencadeando uma cascata de reaes
intracelulares que culminam com a translocao de transportadores de glicose
para a superfcie celular. Os GLUT4 so os principais responsveis pela
captao da glicose circulante nos humanos. A prtica regular de atividade
fsica traz efeitos benficos ao metabolismo da glicose e lpides, resultando
em aumento da sensibilidade insulina e dos nveis de HDL-c.
O conhecimento sobre os mecanismos pelos quais o exerccio eleva a captao
de glicose, especialmente na musculatura esqueltica, sofreu considerveis
avanos. Atividades fsicas regularmente praticadas estimulam a captao de
glicose pelos GLUT-4, promovendo a reduo da sua concentrao sangunea.
Importante salientar que este benefcio da atividade fsica ocorre por via
independente da ligao da insulina ao seu receptor (3,4). Em decorrncia
deste incremento na captao de glicose, em indivduos normais, o exerccio
determina reduo dos nveis circulantes de insulina e aumento dos nveis de
glucagon; estes efeitos servem para garantir o fornecimento de glicose pela
quebra do glicognio heptico durante esta prtica, impedindo a queda
exagerada da glicemia (2).
Para indivduos diabticos tipo 1, com deficincia na produo de endgena
insulina, manterem os mecanismos de oferta de substratos energticos de
forma sincronizada fundamental que tenham bom controle metablico. Para
tanto se faz necessria a monitorizao dos nveis glicmicos em vrios
momentos do dia. Dessa forma, conhecendo os diferentes padres de variao
glicmica podero adequar a quantidade de insulina ao seu plano alimentar e
de atividade fsica. Em situaes de diferentes condies de controle
metablico as respostas atividade fsica tambm so distintas.
Quando o exerccio realizado por indivduo bem controlado, isto ,
adequadamente insulinizado, obtm-se os benefcios de reduo da glicemia
em decorrncia da captao aumentada de glicose pelas clulas musculares.
J o indivduo diabtico mal controlado, sem insulina suficiente para manter a
glicemia prxima do normal, quando submetido a esforo fsico, pode ter seu
estado hiperglicmico agravado e tambm associado cetose. Dessa forma,
no recomendado exerccio mesmo que moderado ou intenso a indivduos
com DM1 em situaes de insulinopenia, pois o organismo no apenas deixar
de se beneficiar desta prtica, como poder acentuar a descompensao
metablica. Para que seja realizado de forma segura, a glicemia capilar pr-
exerccio deve ser inferior a 250 mg/dl e a cetonria negativa.
Valores elevados de glicemia ou cetonemia denotam situao de falta de
insulina, condio esta inadequada prtica de exerccio. Importante lembrar
que, fisiologicamente, o jejum prolongado pode levar cetonria, a qual,
nessa circunstncia, no representa contra-indicao ao exerccio desde que o
indivduo receba aporte calrico adequado. Essa condio de cetonria de
jejum deve ser lembrada para que no haja erro de interpretao e prejuzo
da eventual atividade fsica (5).
So inmeros os benefcios atribudos atividade fsica regularmente
praticada (quadro 1) e em se tratando do portador de DM1 vale ressaltar,
alm da melhora do condicionamento fsico, o aumento da captao de
glicose pelo msculo, reduo da presso arterial, melhora do perfil lipdico e
da funo endotelial (6). Em crianas e adolescentes fundamental para o
crescimento e desenvolvimento normais, o que torna imperioso o
conhecimento das implicaes do exerccio no controle do DM1 nesse grupo
especial de indivduos (5).
Apesar destes benefcios, os estudos que procuraram avaliar o papel do
exerccio correlacionado ao controle glicmico tm sido decepcionantes (7,8).
A atividade fsica no se relaciona melhora sustentada do controle
metablico no DM1. Porm, diversas outras vantagens, tornando estes
indivduos mais disciplinados em razo desta prtica, alm de melhorar seu
perfil de risco cardiovascular em mdio e longo prazo. Dentre as
consequncias indesejadas decorrentes da atividade fsica, a mais frequente
a hipoglicemia que ocorre principalmente nos indivduos bem controlados. Os
sintomas hipoglicmicos podem surgir durante, logo aps ou mesmo horas
depois do trmino do exerccio. Os episdios hipoglicmicos decorrem de uma
combinao de fatores como excesso de insulina circulante, ingesto
alimentar relativamente baixa ou, ainda, atividade fsica excessiva.
As hipoglicemias manifestadas 12 a 24 horas aps o trmino do exerccio
(hipoglicemia tardia) em geral ocorrem devido a excesso de atividade fsica,
no que diz respeito sua durao ou intensidade, associada a nvel
inapropriadamente elevado de insulina circulante. Nesta situao ocorre
depleo acentuada das reservas de glicognio muscular durante a atividade
fsica, fazendo com que, na presena de insulina, haja direcionamento da
glicose para a recomposio destes estoques musculares, alm de um bloqueio
da glicogenlise heptica (9).
Recomendaes para a prtica de exerccio no DM1
Apesar dos programas de exerccio isoladamente no terem se mostrado
eficazes na estabilizao do controle glicmico de indivduos com DM1 (7,8),
nfase deve ser dada ao desenvolvimento de estratgias que permitam uma
prtica segura da atividade fsica, a fim de que possam, dessa forma, gozar de
outros benefcios. De um modo geral, esta prtica deve ser encorajada no
DM1 com base nas evidncias de melhora do perfil de risco cardiovascular e
melhora da auto-estima (10). Porm, fundamental que estes indivduos
sejam previamente avaliados e educados antes de iniciarem um programa de
exerccio. A presena de complicaes crnicas (macroangiopatia,
retinopatia, nefropatia e neuropatia) pode se constituir em contra-indicao a
esta prtica.
A principal recomendao para otimizar as chances de um programa de
atividade fsica ser bem-sucedido que este seja coerente com o estilo
individual de vida. No raramente o profissional mdico necessitar do
educador fsico e de outros membros de uma equipe multiprofissional para
envolver o paciente na conscientizao e escolha realista das modalidades de
atividade fsica a serem praticadas. Uma vez definidos os tipos de atividade
fsica que mais traro satisfao e melhor se adaptaro ao cotidiano do
indivduo diabtico, existem orientaes que so comuns a todos.
Considerando-se as limitaes da insulinoterapia no que diz respeito
variabilidade dos seus efeitos hipoglicemiantes de um dia para outro,
fundamental que o indivduo conhea as variveis que interferem no seu caso
em particular. Embora as recomendaes para o exerccio tenham que ser
individualizadas, orientaes relativas freqncia de automonitorizao da
glicemia, adequao da ingesto de nutrientes, modificaes na dose de
insulina e escolha do local de aplicao diante do tipo de atividade fsica
devem ser generalizadamente lembradas.
A resposta glicmica ao exerccio varia de modo considervel de indivduo
para indivduo e de uma atividade para outra. essencial que indivduos com
DM1 monitorem sua glicemia antes, durante e aps essa prtica e que
realizem ajustes na dieta e no regime de insulina com base nestas
informaes, minimizando, dessa forma, o risco de hipoglicemia. O uso de
bombas de infuso, acopladas a sensores de glicose tem permitido que
praticantes de exerccios, mesmo os vigorosos, mantenham estabilidade
glicmica bastante satisfatria.
Sempre que possvel, o exerccio deve ser realizado aps refeies (uma a
duas horas), que, entre outras vantagens, atenua a hiperglicemia ps-prandial
(11). O consumo rotineiro de carboidratos extras previamente prtica deve
ser desaconselhado, pois contribui para aumento de peso. O ajuste da dose de
insulina, precedendo a prtica, tem ntida vantagem sobre a ingesto de
calorias extras. Porm, se houver hipoglicemia ou mesmo nveis normais-
baixos de glicemia no incio do exerccio, a suplementao de carboidratos
recomendada.
A magnitude da reduo da dose de insulina dever variar com a durao e a
intensidade do exerccio, tipo de insulina, momento do dia em que ser
realizado e ainda com a sensibilidade individual aos efeitos hipoglicmicos do
exerccio. Nesse sentido, os resultados da automonitorizao so
fundamentais para orientar os ajustes necessrios nas doses de insulina. Deve
ser lembrado que exerccio extenuante de curta durao no raramente causa
hiperglicemia. O uso de alimentos extras (por exemplo, lanche ao deitar) nos
dias de grande atividade fsica pode ter indicao para se evitar hipoglicemia
tardia.
Em geral, para exerccio realizado prximo hora do almoo por indivduos
em uso de insulina de ao intermediria (NPH ou lenta), a dose matinal deve
ser reduzida entre 30% e 40% (12). Quando so administradas insulinas de ao
intermediria e rpida, ou apenas a rpida, esta pode ser reduzida em cerca
de 50%, ou ambas podem ser ajustadas. Quanto s insulinas ultralentas (sem
pico), as evidncias mostram que a atividade fsica no interfere na sua
absoro (13). No existem dvidas de que o controle intensivo do DM com
mltiplas doses dirias de insulina ou o uso de bomba de infuso possibilita
maior flexibilidade nos ajustes de doses.
Nessa situao, a injeo pr-prandial deveria ser reduzida inicialmente em
torno de 50% e a resposta ao exerccio orientaria ajustes posteriores. Pode ser
necessrio corrigir a velocidade basal de infuso de insulina para indivduos
em uso de bomba ou da insulina de ao prolongada para aqueles em regime
de mltiplas doses (basal-bolus), evitando-se, assim, hipoglicemia tardia
noturna.
A absoro de insulina pode ser acelerada se aplicada no membro que est
sendo exercitado (5). Nesta condio, as contraes musculares do membro
exercitado aumentariam a velocidade de absoro da insulina, precipitando a
hipoglicemia. Outro cuidado a ser considerado na preveno de episdios
hipoglicmicos o emprego de material e tcnica adequados na injeo de
insulina. O uso indevido da via intramuscular ao invs da subcutnea pode
ocorrer em crianas ou indivduos magros. Este risco pode ser minimizado pelo
uso de agulhas curtas, injees cuidadosamente realizadas e preferindo-se a
aplicao na regio abdominal.
No DM1, observa-se perda da resposta fisiolgica demanda energtica
aumentada no msculo em exerccio, podendo apresentar nveis extremos de
insulina, bem baixos ou bem altos, resultando em hiperglicemia intensa ou,
mais freqentemente, em hipoglicemia. Portadores de DM2 em terapia
insulnica podero ter conseqncias semelhantes (14).

Figura 3 Exerccio prolongado e seu impacto na glicemia e cetonemia

O desafio aprender a adequar a alimentao e terapia insulnica para
permitir uma participao segura em atividades fsicas, programadas e no-
programadas, obtendo os maiores benefcios com o mnimo de efeitos
adversos. No possvel fazer recomendaes amplamente aplicveis ao DM,
mas algumas estratgias podem auxiliar na preveno de complicaes,
servindo de ponto de partida na busca do esquema ideal (15,16).
Os registros dos valores da glicemia e dos alimentos ingeridos ajudam a
determinar um padro de resposta ao exerccio que ser til para adaptar as
refeies ou a insulina hora e quantidade de exerccio planejada (15,17).
Para indivduos que se exercitam habitualmente, o planejamento da refeio
e a dose de insulina correspondente podem ser baseados nos padres de
atividade habitual. Contudo, para aquelas que se exercitam esporadicamente,
2 estratgias so viveis: antever a atividade fsica e ajustar a dose de
insulina ou aumentar a ingesto alimentar (17).
O tipo e a quantidade de alimentos necessrios para evitar a hipoglicemia
dependero, particularmente, da intensidade e durao do exerccio. Se o
exerccio de curta durao, muitas vezes melhor evitar consumir
alimentos extras at o trmino do exerccio e, somente aps a verificao da
glicemia, pode-se determinar se e quanto de carboidrato extra necessrio.
A escolha do momento para a prtica de atividade fsica deve levar em
considerao os supostos nveis de insulinemia para prevenir variaes
indesejveis da glicemia durante o exerccio. A atividade fsica realizada
tarde ou no incio da noite aumenta o risco de hipoglicemia noturna. Quando
isso ocorre, a ingesto de carboidratos adicionais (de absoro lenta) faz-se
necessria antes de deitar e, caso a glicemia se mantenha baixa, deve-se
repetir o procedimento durante a noite (15,16).

Figura 4 Principais causas de hipoglicemia durante o exerccio

A verificao dos valores glicmicos uma hora antes da atividade fsica no-
planejada ou intensa pode auxiliar na deciso dos ajustes na alimentao ou
na insulina. Se a glicemia estiver em 100 mg/dl antes do exerccio, um lanche
prvio recomendvel. Se entre 100 e 150 mg/dl, o exerccio pode ser feito
e, se necessrio, com um lanche aps. Se a glicemia estiver em 250 mg/dl
(precrio controle metablico e no-ingesto alimentar excessiva), deve-se
pesquisar elevao das cetonas. Se estiver em nveis elevados antes do
exerccio, insulina deve ser administrada para corrigir a subinsulinizao ou
opta-se pela no-realizao de exerccio naquele momento (17).

Figura 5 Recomendaes para exerccios no DM1

Nem sempre possvel antecipar a necessidade de diminuir a dose de
insulina, porque frequentemente os indivduos se deparam com atividades no
planejadas, especialmente crianas. Nesse caso, a ingesto de carboidratos
pode ter grande importncia para evitar a hipoglicemia. A absoro e a
disponibilidade metablica podem ser aceleradas se o carboidrato ingerido
estiver sob a forma de acares simples (suco de frutas, balas ou produtos
disponveis comercialmente para tratamento da hipoglicemia). Tais substratos
prontamente absorvveis so mais indicados durante a atividade fsica ou no
ps-exerccio imediato. Por outro lado, os carboidratos complexos de
absoro lenta so mais teis para reduzir o risco de hipoglicemia nas horas
subseqentes ao trmino do exerccio. Isto de particular importncia, se o
exerccio for realizado ao entardecer ou anoitecer devido ao risco de
hipoglicemia noturna (14,15).
Em suma, no h um tipo de exerccio mais indicado para o DM1.
Praticamente todas as formas de atividade fsica podem ser realizadas pelo
indivduo diabtico, adequadas as suas preferncias e possibilidades.
consenso que nfase deve ser dada ao ajuste do esquema teraputico,
permitindo a participao segura, principalmente de crianas e jovens. Dessa
forma, todos tero a oportunidade de se beneficiar desta prtica
semelhana da populao geral no-diabtica.
A experincia dos diferentes profissionais envolvidos na promoo da
atividade fsica revela que, levando-se em conta as caractersticas individuais,
a escolha da modalidade que mais bem-estar traz ao indivduo aquela que
tem a maior chance de ser sustentada em longo prazo. Em se tratando do
DM1, atividade fsica no se associa consistentemente melhora do controle
glicmico, embora revertam numa srie de vantagens do ponto de vista
cardiovascular e psicolgico.
BENEFCIOS E PRESCRIO DE ATIVIDADE FSICA NO DIABETES MELLITUS
TIPO 2
Importncia da atividade fsica ou exerccio no DM2
de longa data a constatao de que a inatividade fsica associa-se a excesso
de peso e doenas que elevam o risco cardiovascular. Mais recentemente,
dados da Unio Europia sugerem que a reduo do gasto energtico
especialmente no lazer pode ser o maior determinante da atual epidemia de
obesidade.
O impacto deletrio do sedentarismo no risco cardiovascular foi sedimentado
por estudos epidemiolgicos da dcada de 1960 (18). As evidncias apontadas
pelos estudos de Framingham foram posteriormente confirmadas em outras
coortes: indivduos mais ativos, independente do ndice de massa corporal
(IMC) no incio do perodo de seguimento, tiveram menores incidncias de DM,
enquanto os inativos apresentaram maior morbimortalidade cardiovascular
(19,20). Mais recentemente, verificou-se que os baixos nveis de atividade
fsica e de condicionamento cardiorrespiratrio so preditivos do
desenvolvimento de SM (21,22).
Est muito difundido na literatura o papel protetor da atividade fsica para
diversas doenas, em especial as metablicas e cardiovasculares. No entanto,
no raramente indivduos deixam de ter tais benefcios por entender que
estes s seriam obtidos por meio de exerccios programados, como aqueles
oferecidos em clubes ou academias de ginstica. Atividades fsicas no-
programadas rotineiras como andar e subir escadas pode trazer grandes
benefcios sade, particularmente daqueles portadores de SM. OSurgeon
Generals Report on Physical Activity and Health (23) recomenda que
indivduos acumulem 30 minutos de atividade fsica moderada na maior parte
dos dias da semana de forma contnua ou intervalada. Alguns dos mltiplos
efeitos benficos decorrentes desta prtica esto no quadro a seguir (24):





Figura 6 Impacto da dieta e o do exerccio sobre os lpides sanguneos.


Figura 7 Correlao entre aumento de peso e aumento dos nveis de presso
arterial

Os benefcios, em grande parte, so atribudos s modificaes
hemodinmicas (25) e na composio corporal, que resultam em melhora na
ao da insulina (26). Apesar da intensificao da atividade fsica poder
provocar perda ponderal a qual per se potencializa benefcios metablicos e
cardiovasculares, tais efeitos independem da reduo da adiposidade corporal
(27-29). Achados em participantes de um estudo de interveno
comportamental, submetidos a exerccio isolado ou combinado a um plano
diettico para perda de peso, mostraram que o aumento do consumo mximo
de oxignio (VO2mx) e a reduo de peso independentemente contriburam
para melhorar a sensibilidade insulina (29). Os mecanismos responsveis por
esta melhora devem ser distintos e sinrgicos.
O exerccio aumenta a sensibilidade insulina por alterar enzimas oxidativas,
determinando a translocao de GLUT-4 para membranas celulares no
msculo (30). O importante, do ponto de vista prtico, que existem hoje
amplas evidncias do papel protetor da combinao atividade fsica e perda
de peso, particularmente na progresso ao DM2 em indivduos de alto risco
(31,32). Alm disso, no DM2 os reconhecidos benefcios sobre o perfil
cardiometablico decorrente da prtica regular de atividade fsica (quadro 2)
fizeram com que esta integrasse definitivamente os esquemas teraputicos.




Vrios estudos associam inatividade fsica deposio preferencial de gordura
no territrio visceral (33) e h evidncias de que o exerccio crnico reduz em
especial a gordura intra-abdominal (34,35). A alta atividade lipoltica da
gordura visceral e a produo de fatores pr-inflamatrios comprometem a
ao insulnica, provocam distrbios metablicos e predispem aterognese
(36,37). O tecido adiposo produz adipocinas (interleucinas, TNF-,
angiotensinognio, PAI-1, leptina, adiponectina, resistina, visfatina) que
influenciam o metabolismo glico-lipdico e a integridade do sistema
cardiovascular (38,22). Um dos mecanismos pelo qual o exerccio melhora o
perfil cardiovascular relaciona-se reduo da secreo de TNF- e aumento
da adiponectina (39,40).
Exerccio acompanhado de hipertrofia do tecido muscular, importante stio de
ao insulnica, concorre para maior captao tecidual de glicose, requerendo
menor insulinemia para manter a homeostase da glicose. Mudanas na
distribuio do tecido adiposo, induzidas tanto por exerccio aerbio como
anaerbio (34,41), podem reduzir a produo de cidos graxos e citocinas,
melhorando a sensibilidade insulina.


inquestionvel o importante papel de um estilo de vida saudvel que inclui a
atividade fsica para preveno de doenas. Embora a manuteno de peso
saudvel seja importante medida no combate a RI, a prtica clnica mostra
que pode se constituir num dos maiores desafios dos profissionais da sade.
Dados consistentes comprovam a eficcia de medidas no-farmacolgicas e
farmacolgicas (31,32) na preveno do DM2 e tambm o HERITAGE Family
Study revelou benefcios do exerccio na preveno e controle da SM (42,26).
Dados mais recentes do Finnish Diabetes Prevention Study revelaram que a
interveno no estilo de vida reduziu as concentraes de marcadores
inflamatrios (PCR e IL-6) sugerindo efeito anti-inflamatrio crnico,
possivelmente dependente de ambos, mudanas na atividade fsica e dieta.

Figura 8 Componentes da sndrome metablica e frequncia de FRCV


Prescrevendo atividade fsica para indivduos com DM2
Uma vez portador de DM2 ou de SM, exercitar-se assume papel ainda mais
relevante no dia-a-dia, uma vez que passa a ser modalidade teraputica
dirigida a um de seus principais defeitos fisiopatognicos, a RI. Porm, a
prescrio do exerccio requer anlise do quadro individual, particularizando
as limitaes e riscos e identificando aquelas potencialmente capazes de
trazer satisfao pessoal e os maiores benefcios.
A Associao Americana de Diabetes ADA (43) periodicamente publica suas
recomendaes de atividade fsica para portadores de DM. O quadro 3 mostra
a classificao segundo a intensidade, adotada pela ADA com base no relatrio
do Surgeon General (44).




Em se tratando do DM2 que atinge indivduos em idade mais avanada, com
diagnstico clnico estabelecido anos aps do incio da doena e cujo risco
cardiovascular equivalente a de um coronariopata, a avaliao prvia para
rastreamento de complicaes crnicas fundamental. Dessa forma, est
indicada a investigao de macroangiopatia e das demais que podem
contraindicar certos tipos de atividade fsica. A ADA (43) sugere estratgias
para avaliar as complicaes e, considerando os resultados destas avaliaes,
as atividades fsicas a serem individualmente propostas.
Avaliao da macroangiopatia
Para realizar atividade fsica leve (25 anos quando o indivduo tiver DM2 h
mais de 10 anos ou DM1 >15 anos, ou na presena de complicaes crnicas
(43). Alteraes eletrocardiogrficas inespecficas requerem testes adicionais
como a cintilografia do miocrdio com radioistopo. Indivduos com
coronariopatia estabelecida avaliao da resposta isqumica ao exerccio
obrigatria, a fim de conhecer a predisposio a arritmias e determinar seus
limites.
Alm do territrio coronariano, os membros inferiores devem ser examinados
no planejamento do programa de atividade fsica. A avaliao clnica da
doena arterial perifrica pode ser complementada por medidas de presso
com doppler (tornozelo e hlux). Sua presena pode no ser contra-indicao
absoluta atividade fsica; porm, deve ser supervisionada.
Avaliao da microangiopatia
Indivduos com retinopatia proliferativa submetidos atividade fsica
extenuante podem desenvolver hemorragia vtrea ou descolamento de retina.
Portanto, devem ser evitados particularmente exerccios de fora que exijam
manobra de Valsalva. H propostas de estratificao do risco da atividade
fsica em indivduos segundo graus de retinopatia o que auxilia na adequao
da prescrio (46).
Portadores de nefropatia clnica (macroproteinricos) geralmente apresentam
baixa capacidade para atividade fsica. No existe razo para impedir
atividades fsicas leves ou moderadas a indivduos com micro ou
macroproteinria, mas a ADA considera que estes devem ser desencorajados
para as de alta intensidade, a menos que a presso arterial seja
cuidadosamente monitorada.
Avaliao de neuropatias
Reduo da sensibilidade em membros inferiores, exerccios de impacto e
repetitivo podem ocasionar ulcerao ou mesmo fraturas. Dessa forma, so
mandatrios testes de sensibilidade ttil, vibratria e de reflexos tendinosos.
A insensibilidade ao monofilamento de 10g nos ps indicativa de perda da
sensao protetora contra traumas. Atividades fsicas como longas caminhadas
e corrida esto contra-indicadas, podendo ser substitudas por natao ou
bicicleta. A neuropatia autonmica pode limitar a capacidade fsica do
indivduo com DM, alm de aumentar o risco de evento cardiovascular durante
esta prtica.
As principais manifestaes so a taquicardia de repouso e a hipotenso
postural. Morte sbita e infarto do miocrdio silencioso tm sido atribudos
neuropatia cardaca. Hipotenso e hipertenso aps exerccio vigoroso
ocorrem mais frequentemente em neuropatas. Para indivduos com distrbio
da termoregulao, recomenda-se que evitem exercitar-se em locais muito
frios ou quentes e a estarem atentos para hidratao adequada.
Indivduos diabticos tipo 2, de diferentes faixas etrias e condies clnicas,
requerem programas de atividade fsica distintos para torn-la a mais
benfica e prazerosa possvel. Independente do programa escolhido deve
estar bem compensado, hidratados e adequadamente vestidos e calados; as
sesses de atividade fsica devem incluir perodos de aquecimento e
desaquecimento com exerccios aerbios de baixa intensidade e alongamento.
Benefcios da atividade fsica ou exerccio no DM2
At o final do sculo, a maioria dos estudos em DM2 e risco cardiovascular
enfocaram o valor de atividades fsicas predominantemente aerbias no
controle dos mesmos. Em passado mais recente, a importncia da combinao
de atividades fsicas aerbias e anerbias tm sido ressaltadas, tanto em
indivduos diabticos jovens como nos mais idosos (47).
Ambos os tipos de atividade fsica so capazes de melhorar a sensibilidade
insulina e a hipertrofia da musculatura esqueltica induzida pelos exerccios
de resistncia podem trazer benefcios adicionais inclusive para idosos,
contribuindo para o equilbrio e prevenindo quedas e fraturas comuns nesta
faixa etria. Importante assinalar que foi demonstrado que o destreinamento
de 3 meses reverte os benefcios do exerccio sobre a RI.
Os estudos que revelaram benefcios desta prtica no metabolismo da glicose
envolveram programas de atividade fsica com intensidade entre 50-80% da
VO2mx, 3 a 4 vezes por semana, com sesses de 30-60 minutos (48). Tais
programas resultaram em decrscimos de 10-20% dos nveis de HbA1c basal de
indivduos com DM2 tipicamente resistentes insulina.
A ADA (43) critica estes estudos, pois nem sempre tiveram aleatorizao
adequada dos subgrupos analisados, podendo haver confundimento com outras
mudanas institudas no estilo de vida. Efeitos favorveis de exerccios de
resistncia sobre a sensibilidade insulina so relatados mais comumente em
amostras de indivduos com DM1, mas h tambm evidncias no DM2 de que a
RI avaliada pelo HOMA-IR caiu em resposta ao treinamento aerbico e ao de
resistncia.
Atividades fsicas com predomnio do metabolismo aerbio, praticadas
regularmente e combinadas com menor ingesto calrica, resultam em
aumento no condicionamento cardiovascular e reduo da adiposidade
corporal, contribuindo para atenuao dos fatores de risco cardiovascular
(48,49). Alguns estudos incluram especificamente indivduos com DM2 e com
frequncia outras mudanas dietticas e comportamentais foram institudas
dificultando isolar os benefcios exclusivos da atividade fsica (50). De
particular interesse so os resultados de maior reduo da adiposidade intra-
abdominal (34,41), mais intimamente associada s anormalidades metablicas
e doenas cardiovasculares.
Estudos em indivduos sem DM apontam proteo da atividade fsica a eventos
cardiovasculares. No Northern Manhattan Study (51) demonstrou-se efeito
protetor da atividade fsica no lazer sobre o risco de derrame cerebral
isqumico em idosos, tendo sido a caminhada a forma mais comum de
atividade fsica. Na mesma linha, o Reykjavic Study (52) revelou a importncia
da regularidade na prtica de atividade fsica ao longo da vida para que haja
efetiva proteo contra eventos cerebrovasculares.
Recentemente, a American Heart Association (AHA) divulgou consenso sobre
atividade fsica para indivduos com DM visando proteo cardiovascular. Tal
publicao inclui a prescrio dos tipos de exerccio, acompanhado do nvel
de evidncia correspondente a cada recomendao (quadro 4).




Eventos cardiovasculares so comuns no indivduo com DM2, uma vez que
apresenta tambm hipertenso e dislipidemia. No entanto, as 3
anormalidades podem ser minimizadas pela prtica regular de atividade
fsica. Reduo dos nveis pressricos em resposta a programas prolongados de
atividade fsica tem sido documentada indivduos hipertensos sem e com DM
(25,46). Atividade fsica regular tem se mostrado eficaz em elevar os nveis de
HDL-c e reduzir os de triglicrides (49). A melhora do estado pr-inflamatrio
tambm concorre para atenuar o risco cardiovascular. Porm, possveis
benefcios da atividade fsica na fibrinlise em indivduos diabticos tipo 2
ainda no esto suficientemente comprovados.
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Adeso ao tratamento, importncia da famlia e intervenes
comportamentais em diabetes
Captulo 7
Dra. Fani Eta Korn Malerbi

Os fatores psicossociais so as influncias mais
importantes que afetam o cuidado e o tratamento do
diabetes (Delamater, 2007).
Um grande interesse na pesquisa de aspectos psicolgicos
do diabetes comeou h cerca de 30 anos paralelamente a
um fortalecimento da ideia de que controlar os nveis de
glicemia deveria ser mais do que impedir episdios agudos
de ameaa vida. H mais de uma dcada dispomos de
amplas evidncias de que a manuteno dos nveis
glicmicos dentro da amplitude normal capaz de impedir
a ocorrncia das complicaes crnicas do diabetes
(DCCT, 1993; UKPDS, 1998). Estudos mais recentes tm
sugerido a possibilidade de preveno do diabetes tipo
2 por meio de mudanas no estilo de vida (Diabetes
Prevention Program [DPP], 2002).

Para manter os nveis glicmicos dentro de uma amplitude normal, o paciente
precisa enfrentar uma srie de desafios. Deve mudar seus hbitos de vida,
gerenciar sua doena 24 horas/dia, executar vrias tarefas dirias, como
tomar medicamento (comprimidos orais e/ou injeo de insulina), cuidar da
alimentao, praticar atividade fsica regularmente e monitorizar suas
flutuaes glicmicas.
No caso do diabetes tipo 1, o tratamento atual requer mltiplas mensuraes
da glicemia capilar, vrias injees dirias de insulina ou administrao de
uma bomba de infuso de insulina, ateno constante ao que comido e
atividade fsica praticada.
As novas abordagens teraputicas para todos os tipos de diabetes exigem no
apenas um maior envolvimento por parte dos pacientes, mas tambm das
pessoas que lhes fornecem apoio social.
Sabe-se que um controle glicmico pobre gera frustrao e est associado
com uma pobre qualidade de vida (Polonsky, 2000). Estudos que tm avaliado
o emprego da bomba de infuso de insulina como parte do tratamento do

diabetes verificaram que a obteno de um controle mais preciso dos nveis
glicmicos est associada a uma melhora na qualidade de vida do paciente,
uma reduo do medo de hipoglicemia e uma melhor adaptao ao diabetes
(Halford, Harris, 2010). Porm, o sucesso do tratamento deve ser medido no
apenas pelos valores de glicemias, mas tambm pelos comportamentos
apresentados na famlia, no grupo de amigos, na escola e no trabalho.

O nmero crescente de publicaes enfocando os aspectos psicolgicos no
tratamento do diabetes atesta o reconhecimento da importncia desses
aspectos. Os livros editados por Barbara Anderson e Richard Rubin (1996,
2002) e por Frank J Snoek e T Chas Skinner (2000, 2005), respectivamente nos
EUA e na Europa, oferecem uma perspectiva da aplicao da Psicologia no
cuidado do diabetes.
O objetivo deste captulo focalizar as questes envolvidas na adeso ao
tratamento, enfatizar a importncia da famlia para o auto-cuidado e
apresentar algumas estratgias de interveno comportamental no
tratamento do diabetes.
Adeso ao tratamento
A adeso ao tratamento pode ser definida como a extenso na qual os
comportamentos da pessoa correspondem s recomendaes dos profissionais
de sade. No caso especfico do diabetes que requer um tratamento
complexo, a adeso engloba muitos comportamentos de naturezas diferentes.
Sob a perspectiva comportamental, ao invs de classificar o indivduo como
aderente ou no, deve-se analisar o contexto no qual os comportamentos de
adeso ocorrem ou no.
Pesquisas realizadas em vrios pases tm apontado que a adeso ao
tratamento do diabetes , em geral, pobre, especialmente no que se refere
aos itens alimentao e exerccios fsicos (Borus, Laffel, 2010).
Os fatores associados pobre adeso ao tratamento de diabetes podem ser
classificados em trs conjuntos principais: 1) caractersticas do tratamento; 2)
comportamentos do paciente e 3) fatores sociais (Tabela 1).


1) Caractersticas do tratamento do diabetes. O fato de o diabetes ser uma
doena crnica e o seu controle requerer a apresentao de vrias
modalidades de comportamentos so as principais caractersticas associadas
com a pobre adeso ao tratamento. Ao receber o diagnstico de diabetes, a
pessoa deve alterar seu estilo de vida, que , talvez, a mudana de
comportamento mais difcil de ser conseguida. O tratamento do diabetes
interfere na rotina, choca-se com atividades sociais relacionadas com o comer
e beber e no segue um conjunto de regras fixas. Alm disso, o tratamento
pode produzir efeitos colaterais e riscos associados (ganho de peso,
hipoglicemia, etc.), tem um custo financeiro elevado e a pessoa precisa
gastar um tempo do seu dia-a-dia, cuidando-se.
importante salientar que o bom controle do diabetes no depende
exclusivamente de uma adeso ao tratamento e os resultados negativos
eventualmente produzidos pela auto-monitorizao podem punir o
comportamento de medir a glicemia.
2) Comportamentos do paciente. A obteno de informao sobre o diabetes
e seu tratamento e a aquisio de habilidades especficas, tais como a auto-
monitorizao da glicemia, a auto-aplicao de injees ou o manejo de uma
bomba de infuso de insulina e a administrao de situaes que diferem da
rotina constituem um pr-requisito para o auto-cuidado.
A forma como a pessoa enfrenta as dificuldades relacionadas ao diabetes
tambm pode interferir na sua adeso ao tratamento. Por exemplo, se a
pessoa esconder a sua condio, dificilmente poder apresentar os
comportamentos de auto-cuidado em pblico. Alm disso, apenas se o
indivduo acreditar nos benefcios do tratamento e na possibilidade de
controlar a sua doena apresentar um comportamento ativo no seu
tratamento.

3) Fatores sociais. Um dos principais fatores sociais associados baixa adeso
ao tratamento a pobre comunicao entre o profissional da sade e o
paciente. A linguagem tcnica de difcil compreenso, utilizada por muitos
profissionais da sade, e instrues demasiadamente genricas fornecidas por
estes impedem que o portador tenha clareza sobre quais so os
comportamentos de auto-cuidado necessrios. Alm disso, um plano de
tratamento ter maior probabilidade de ser incorporado na vida da pessoa se
uma discusso aberta esclarecer o sentido das vrias tarefas requeridas.

A falta de apoio dentro e fora da famlia, a discriminao do portador de
diabetes, sua excluso do ambiente social e a comiserao so outros fatores
associados com a pobre adeso ao tratamento.
Importncia da famlia
O cuidado efetivo do diabetes requer um envolvimento de toda a famlia
qualquer que seja a idade do paciente.
Quando o diabetes ocorre em crianas, os pais assumem toda a
responsabilidade pelo tratamento. Com o tempo, a criana vai adquirindo
condies de desempenhar um papel cada vez mais ativo no seu tratamento.
A autonomia da criana depende mais da sua maturidade do que da idade
cronolgica. Quando h muita presso para que os valores da glicemia sejam
normais, frequentemente a pessoa omite os valores anormais ou fabrica
bons resultados.
Alguns autores consideram que as relaes familiares so a varivel mais
importante para predizer a adeso ao tratamento nos primeiros anos da
doena. Quando h coeso, organizao e apoio familiares h uma melhor
adeso ao tratamento e um melhor controle metablico em crianas,
adolescentes e adultos com diabetes (Leonard, Garwick e Adwan, 2005;
Ingerski, Anderson, Dolan, Hood, 2010).
Famlias que no reconhecem o esforo dos portadores, criticam em excesso
os desvios, apresentam uma superviso insuficiente dos comportamentos de
crianas pequenas ou uma superviso exagerada dos comportamentos de
adolescentes contribuem para a ocorrncia de uma pobre adeso (Wiebe,
Berg, Korbel et al., 2005).
Comentrios crticos, hostilidade, envolvimento emocional exagerado e
ansiedade apresentados por pais tm sido relacionados com um controle
metablico pobre de crianas e adolescentes portadores de diabetes (Fiese e
Everhart, 2006; Herzer, Vesco, Ingerski et al., 2011).
Muitas vezes, observa-se a ocorrncia de um ciclo vicioso: a falta de adeso
encontrada principalmente em adolescentes gera um crtica por parte de seus
pais, a qual, por sua vez, torna-se uma fonte adicional de conflitos que
somada crescente negatividade dos pais leva o jovem a piorar a sua adeso
ao tratamento (Lewin, Heidgerken, Geffken et al., 2006).
Intervenes comportamentais
Muitas estratgias de interveno dirigidas para portadores de diabetes, tais
como grupos psicoeducacionais, acampamentos de frias, terapias individuais
e familiares, tm sido desenvolvidas para melhorar a adeso ao tratamento,
aumentar o repertrio de habilidades sociais, ensinar estratgias de
enfrentamento do estresse e melhorar a comunicao familiar. A educao
em diabetes tem se mostrado uma excelente estratgia para promover a
adaptao a essa condio (Scheen, Bourguignon, Guillaume, 2010).
necessrio esclarecer que as informaes sobre o diabetes e seu tratamento
so condio necessria, mas no suficiente, para a pessoa apresentar
comportamentos apropriados de auto-cuidado. As intervenes mais eficazes
so multifacetadas e incluem fornecimento de informaes, modificao de
comportamento e estratgias que tornam a pessoa capaz de administrar as
situaes enfrentadas no cuidado do diabetes (Knight, Dornan, Bundy, 2006)
Terapias comportamentais dirigidas ao sistema familiar tm sido avaliadas
como eficazes no apenas para melhorar o relacionamento e a comunicao
familiares, mas tambm para aumentar a adeso ao tratamento e melhorar o
controle metablico (Wysocki, Harris, Buckloh et al., 2006).
Vrios programas educativos tm sido testados para aumentar a adeso a um
ou a vrios itens do tratamento. No nosso meio, Fechio e Malerbi (2004)
realizaram uma pesquisa com o objetivo de verificar se um programa de
atividade fsica aumentaria a frequncia de se exercitar em pacientes
sedentrios portadores de diabetes. Participaram 14 pessoas entre 36 e 70
anos de idade, a maioria com diabetes tipo 2. O programa empregou um
sistema de pontos que eram trocados por artigos esportivos e itens de cuidado
do diabetes para incentivar as pessoas a participarem das aulas. Alm disso,
para metade da amostra, os familiares foram envolvidos no programa de
atividade fsica. Os resultados indicaram que o envolvimento familiar
contribuiu para a adeso ao programa de atividade fsica pelos portadores de
diabetes, principalmente quando o familiar tambm participava da atividade
fsica praticada pelo aluno. A interveno tambm teve como efeito uma
mudana no estilo de vida dos participantes, os quais aumentaram
significativamente o tempo que gastavam em atividade fsica fora das aulas.

A autora tem empregado estratgias psicoeducacionais dirigidas a jovens
portadores de diabetes e seus familiares na Associao de Diabetes Juvenil de
So Paulo (ADJ) desde 1997. Em sete encontros (uma hora e meia de durao)
so fornecidas informaes a respeito do diabetes e do seu tratamento, so
discutidas as dificuldades de integrao do portador na famlia e no grupo de
amigos e incentiva-se a troca de experincias dos problemas cotidianos
relacionados ao diabetes com nfase nas possveis solues. Com as crianas,
so desenvolvidas atividades ldicas sempre relacionadas ao diabetes. Com os
adolescentes, as atividades consistem de discusso em grupo, relato de
vivncias e uso de dramatizaes de situaes sociais que possibilitam a
aquisio de novos comportamentos de ajustamento. Com os pais, enfatiza-se
a importncia do apoio familiar no tratamento do diabetes.
Uma avaliao sistemtica da eficcia dessas estratgias envolveu o emprego
de trs questionrios dirigidos a 30 familiares antes e depois da interveno.
Dezesseis familiares participaram dos grupos psicoeducativos e 14 familiares
constituram o grupo de controle. Os resultados mostraram que a interveno
foi capaz principalmente de melhorar o nvel de informao sobre o diabetes
e fortalecer o apoio dos pais sobre os comportamentos de auto-cuidado de
seus filhos (Malerbi, 2005).
Compartilhar as experincias com outras pessoas auxilia pacientes e
familiares no enfrentamento do diabetes. Aps participarem de programas
educativos, portadores e familiares passam a aceitar melhor o
diabetes, aumentam a adeso ao tratamento e melhoram sua qualidade de
vida.

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Depresso e Diabetes
Captulo 8
Dr. Paulo Jacques Monteiro Leite

Introduo
Importncia Clnica
O diabetes mellitus (DM) uma doena crnica associada
a elevado estresse emocional devido s inmeras
implicaes de seu manejo, que envolvem medicaes de
uso contnuo e mudanas de hbitos de vida como dieta e
atividade fsica. A prevalncia da depresso maior em
pacientes portadores de diabetes (9-14%), quando
comparados com a populao geral (4-6%). Em indivduos
portadores de diabetes mal controlada a depresso
ainda mais freqente e associada a menor aderncia ao
tratamento medicamentoso e diettico. A depresso um
fator contribuinte para a dificuldade de controle
metablico, baixa qualidade de vida e aumento da
morbidade e mortalidade.
Hassan e col. estudaram uma populao americana
multirracial de 222 crianas e adolescentes (8-17 anos)
portadores de DM-1 e observaram a presena de depresso
em 3% dos pacientes com bom controle glicmico,
contrastando com 9.5% dos pacientes mal controlados. A baixa condio scio-
econmica foi tambm associada a um pior controle glicmico (p< 0.002). Os
adolescentes demonstraram maior propenso depresso.
A depresso tambm pode ser considerada como um fator de risco para o
desenvolvimento de diabetes tipo 2 (DM-2). Um estudo americano, com
15.972 adultos (45-64 anos) acompanhados por 6 anos, demonstrou a
associao de sintomas depressivos na primeira avaliao com um aumento do
risco de desenvolver diabetes em 63%. Esta associao persistia mesmo aps
ajustes para hbitos de vida (tabagismo, atividade fsica, ingesta calrica) e
co-variantes metablicas (insulina de jejum, glicemia, lipdios, presso
arterial e obesidade).
Um dos mecanismos pelo qual a depresso poderia induzir o aparecimento do
diabetes atravs do aumento dos hormnios contra-reguladores (cortisol e
catecolaminas) secundrio estimulao do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal
e do sistema nervoso simptico.

A depresso como outras formas de psicopatologia so subestimadas na
populao com mais de 60 anos, devido ao fato destes indivduos minimizarem
as queixas de tristeza, anedonia e outros sintomas depressivos. No caso de
crianas e adolescentes a irritabilidade pode ser um sintoma ligado a
depresso.
A avaliao clnica sistemtica de rastreamento para detectar a presena de
depresso no paciente portador de diabetes, deve ser uma rotina em todas as
faixas etrias.
DIAGNSTICO

O diagnstico e manejo teraputico da depresso tem uma impacto direto na
melhoria da qualidade de vida e diminuio das complicaes do diabetes. Os
pacientes portadores de diabetes associado a depresso maior no
diagnosticada apresentam maior utilizao dos servios de sade e maiores
ndices de complicaes.
Pacientes deprimidos em geral no se queixam espontaneamente de
alteraes do humor ou depresso nas avaliaes clnicas de rotina. A
depresso freqentemente se manifesta atravs de sintomas somticos
diversos, como tontura, cefalia, lombalgia, fraqueza, fadiga, distrbios do
sono, nusea, constipao e disfuno cognitiva (dficits na ateno e
memria).
O perfil do sono, como durao, presena de despertares noturnos, ronco ou
apneia, devem sem ser avaliados com intuito de rastreamento da presena da
Sndrome da Apneia Obstrutiva do Sono (SAOS), que bastante frequente nos
indivduos portadores de diabetes.
Depresso Maior
Conforme critrios da Associao Americana de Psiquiatria (vide tabela 1), o
diagnstico de depresso maior deve ser feito pela presena de ao menos
cinco dos nove sintomas a seguir, na maior parte do dia, com evoluo de 2 ou
mais semanas e associados alterao funcional e/ou ocupacional: 1) humor
deprimido, 2) diminuio do interesse em atividades prazerosas, 3) perda ou
ganho de peso significativo, 4) insnia ou hipersnia, 5) agitao ou retardo
psicomotor, 6) fadiga ou perda de energia, 7) sentimento de inutilidade ou
culpabilidade excessiva, 8) dificuldade de concentrao, indeciso, 9)
pensamento recorrente de morte (10).
A depresso maior caracterizada por episdios depressivos recorrentes,
podendo ocorrer em todas as faixas etrias, sendo 2 a 3 x mais freqente nos
parentes de primeiro grau de indivduos deprimidos do que na populao
geral. Os fatores de risco para as recadas so: histria de vrios episdios
depressivos prvios, falta de aderncia ou descontinuidade ao tratamento
medicamentoso, estresse emocional no ambiente de convvio e doena
associada. Aps o primeiro episdio de depresso, o risco de recada de 50%,
chegando a 80% aps 3 episdios.
Transtorno Bipola
O transtorno bipolar deve ser diferenciado da depresso maior, pois apresenta
particularidades significativas na abordagem teraputica, pois apresentam
grande risco de virada polar: desencadeamento de um episdio manaco pelo
uso de antidepressivo em monoterapia.
Os dois subtipos mais importantes do transtorno bipolar so os tipos I e II. O
transtorno bipolar tipo I caracterizado pela histria de um ou mais episdios
de mania (Tabela 2) com ou sem a presena de depresso. O transtorno
bipolar tipo II definido pela histria de um ou mais episdios de hipomania
(Tabela 3) associado a critrios para depresso maior.
A diferena entre mania e hipomania (tabela 3) a associao da mania com
disfuno social e/ou ocupacional significativa, presena de sintomas
psicticos e tambm a necessidade de internamento hospitalar para controle
dos sintomas.
Apesar da prevalncia do transtorno bipolar estar em torno de 1%, quando
consideradas as formas mais leves deste transtorno (o chamado espectro
bipolar), estudos indicam uma prevalncia de at 6% da populao geral.
Frequentemente os pacientes com transtorno bipolar tipo II mais graves so
diagnosticados e tratados como esquizofrnicos, devido aos episdios
psicticos; em outras, nas formas mais leves do transtorno, como deprimidos,
devido ao no reconhecimento de alguns sintomas, como irritabilidade,
impulsividade e hiperatividade.
O incio da doena geralmente se manifesta no fim da adolescncia e incio da
idade adulta. A recorrncia da mania aps o primeiro episdio maior que
90% e est associada a elevado risco de abuso de drogas e lcool (60%), alm
de suicdio (19%) ao longo da vida.
Devido ao alto risco de recorrncia e elevada morbidade associada ao
transtorno bipolar, a manuteno do tratamento deve ser recomendada aps
o primeiro episdio manaco com o objetivo de preveno das recadas e
otimizao funcional.
TRATAMENTO
Consideraes Gerais
No tratamento da depresso maior e transtorno bipolar o efeito coadjuvante
da psicoterapia, em especial a Terapia Cognitivo Comportamental(TCC), tem
recebido grande destaque pela sua significativa eficcia teraputica.
Indivduos portadores de diabetes e doena cardiovascular devem ser
avaliados com uma ateno especial, pois apresentam alta prevalncia de
depresso alm de particularidades na escolha do antidepressivo.
A Sndrome da Apneia Obstrutiva do Sono (SAOS) pode apresentar-se com
sintomas semelhantes aos observados na depresso, como sonolncia diurna,
perda da energia, dificuldade de concentrao e dficit de memria. Na
populao de portadores de diabetes tipo 2, existe uma alta prevalncia de
SAOS, com maior risco para indivduos obesos e idosos, estando relacionada
com pior controle glicmico e complicaes cardiovasculares.
A otimizao da qualidade e durao do sono, atravs de medicaes
antidepressivas com efeito sedativo e uso do Cpap na presena de apneia
obstrutiva do sono, deve ser considerada como coadjuvante no tratamento do
controle glicmico.
Os benzodiazepnicos de uma forma geral devem ser usados apenas em
situaes especficas e por curto perodo de tempo como o caso do
alprazolam nas crises de pnico.
Efeito Placebo
Vrias publicaes cientficas e da mdia tem questionado a eficcia
teraputica dos antidepressivos. Uma recente reviso do FDA (Food & Drug
Administration) mostrou que metade dos estudos clnicos com antidepressivos
no tratamento da depresso maior foram negativos. Por outro lado tem sido
observado um crescente aumento na magnitude da resposta clnica do placebo
nos estudos de depresso maior.
A fim de definir quais os fatores relacionados com a diferena nos ndices de
eficcia do placebo em vrios estudos clnicos com antidepressivos na
depresso maior, Posternak e Zimmerman realizaram uma meta-anlise, onde
foram selecionados 41 estudos duplos-cegos e placebos-controlados,
publicados no perodo de 1992 a 2001. Os autores concluem que o maior
nmeros de consultas no incio do tratamento tem efeito adicional eficcia
clnica tanto dos antidepressivo como dos placebo.
Depresso Maior
O tempo de tratamento medicamentoso aps o primeiro episdio de depresso
maior deve ser definido conforme a gravidade e o grau da resposta clnica dos
sintomas depressivos, sendo em mdia de 12 meses. A dose recomendada para
a manuteno deste tratamento deve ser a mesma usada na obteno da
remisso dos sintomas. Em pacientes com 3 ou mais episdios de depresso
maior ao longo da vida, o tratamento de longo termo deve ser considerado,
podendo variar de 5 anos at indefinidamente nos casos mais graves.
O efeito teraputico pleno dos antidepressivos pode levar at 4 semanas,
porm na presena de efeitos colaterais intolerveis no incio do tratamento,
a descontinuao deve ser feita de forma rpida e substitudo por outra droga
baseada nos sintomas clnicos.
A descontinuidade dos antidepressivos, dever ser feita de forma lenta e
progressiva por perodo mnimo 2 semanas, sendo que no caso dos
antidepressivos com efeito sedativo, este prazo deve ser estendido.
O risco aumentado dos antidepressivos inibidores seletivos da recaptao de
serotonina ISRS induzirem suicdio em crianas no est bem estabelecido,
sendo recomendvel o tratamento de crianas e adolescentes com
acompanhamentos freqentes e sempre que possvel associados
psicoterapia.
Os antidepressivos tricclicos apesar de sua inquestionvel eficcia associada
ao baixo custo, induzem efeitos colaterais indesejveis como a hipotenso
postural, aumento do apetite com ganho de peso, distrbio da conduo
cardaca e alteraes cognitivas (ateno e memria). Estes efeitos colaterais
so mais freqentes nos indivduos com mais de 60 anos.
A trazodona um antidepressivo atpico com ao inibitria da recaptao de
serotonina e anti-histamnica. Seu efeito sedativo semelhante aos
tricclicos, com a vantagem de no provocar disfuno sexual, apresentar
menor risco de hipotenso postural e no estar associada a ganho de peso.
Devido ao seu efeito sedativo dever ser administrada em dose nica diria ao
deitar, inicialmente 25 mg, seguido de aumento progressivo at cerca de 100
mg/dia. Doses de at 400 mg/dia podem ser usadas em casos de insnia
refrataria associado depresso. Apesar de raro mais de 200 casos de
priapismo foram relatados na literatura em pacientes com uso de trazodona,
sendo o risco em torno de 1 para 6.000 pacientes.
A mirtazapina tem ao noradrenrgica e serotonrgica, com bom efeito
sedativo e ansioltico. Os efeitos colaterais mais comuns so a sonolncia,
aumento de apetite e ganho de peso. uma medicao segura para uso em
pacientes cardiopatas e no esta relacionada com disfuno sexual. A dose de
manuteno da mirtazapina varia de 15 mg 45 mg em tomada em dose nica
ao deitar, sendo que a maior dosagem, paradoxalmente esta ligada a menor
efeito sedativo.
A mianserina apresenta um perfil de efeito clnico semelhante ao da
mirtazapina quanto sedao e ganho de peso, sendo seguro para uso na
presena de cardiopatia. Deve ser feita sempre em dose nica, ao deitar de
15 mg, seguido de ajuste at 60 mg. Neste caso quanto maior a dose maior o
efeito sedativo.
Devido ao efeito no aumento do apetite e ganho de peso, o uso da
mirtazapina e mianserina em pacientes portadores de diabetes e depresso
dever ser feita com rigorosa monitorizao do peso e circunferncia
abdominal. A fim de minimizar o ganho de peso associado ao uso destes
antidepressivos, a Bupropiona pode ser associada, naqueles pacientes que
obtiveram bom controle dos sintomas depressivos, mas apresentam ganho de
peso e sonolncia diurna.
Os Inibidores Seletivos da Recaptao de Serotonina (ISRS): fluoxetina,
sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram e escitalopram so drogas
com boa eficcia clnica e melhor tolerabilidade cardiovascular quando
comparadas aos tricclicos.
A fluoxetina apresenta um maior potencial para interao medicamentosa,
devido a sua vida mdia de at 6 dias, apresentando maior potencial para
interaes medicamentosas. A relevncia clnica deste dado no esta
completamente estabelecida. A fluoxetina deve ser feita em dose matinal
sendo que sua dose teraputica encontra-se entre 20 mg/dia e 60 mg/dia.
A sertralina uma droga eficaz e bem tolerada no tratamento da depresso e
ansiedade em pacientes diabticos. Dever ser usada em dose nica matinal
inicialmente de 25 mg, seguido de aumento progressivo at a dose de
manuteno que varia de 50 mg/dia a 150 mg/dia. Sua vida mdia 30 horas
e apresenta menor interao medicamentosa quando comparada a fluoxetina.
O citalopram e mais recentemente o escitalopram apresentam eficcia clnica
comparada aos demais ISRS, porm com melhor tolerabilidade na populao
acima de 60 anos. O escitalopram na dose de 20 mg/dia teve eficcia
semelhante a 225 mg/dia de venlafaxina no tratamento de depresso maior,
com menor ndice de efeitos colaterais.
A fluvoxamina apresenta eficcia e segurana no tratamento da depresso de
crianas e adultos, em especial na presena de sintomas de ansiedade e
sintomas obsessivos-compulsivos. Deve ser iniciada com 100 mg/dia, com dose
de manuteno de 200-300mg/dia em duas tomadas.
Num estudo prospectivo multicntrico com pacientes ambulatoriais (192
mulheres e 152 homens, idade 39,6 mais ou menos 11,4 anos) tratados com
ISRS (fluvoxamine, fluoxetina, , sertralina e paroxetina) foi observado que
entre elas a paroxetina estava associada maior freqncia a retardo do
orgasmo ou ejaculao e disfuno ertil, quando comparada com as outras
drogas da mesma classe (p menor 0,05). Neste estudo apenas 14% dos
pacientes reportaram queixas espontneas, sendo 58% dos pacientes referiram
apenas quando questionados pelo entrevistador. Este dado ilustra a
necessidade da abordagem da sexualidade na consulta mdica de rotina antes
e durante o tratamento com antidepressivos.
A bupropiona uma droga primariamente dopaminrgica, porm tambm
apresenta efeito noradrenrgico. Alm de boa eficcia como antidepressivo,
pode induzir diminuio e at interrupo do tabagismo, com pouco efeito
negativo na esfera sexual. Pode ser usada em pacientes portadores de
cardiopatia e apresenta menor risco de virada polar. Os efeitos colaterais da
bupropiona so: cefalia, boca seca, insnia e obstipao. Deve ser iniciada
na dose de 150mg pela manh, aumentando na seqncia para 150 mg pela
manh e aps o almoo, pois apresenta um efeito estimulante o que pode
levar a insnia com seu uso noturno.
Pacientes com boa resposta clnica da depresso ao uso dos ISRS, porm com
queixa de disfuno sexual secundria, apresentam melhora com a associao
da bupropiona. No caso de persistncia dos sintomas de disfuno ertil aps
o uso das alternativas referidas, recomenda-se a suspenso do ISRS e troca por
uma droga antidepressiva de outra classe teraputica.
O uso de medicaes especficas para disfuno ertil como o sildenafil,
tadalafil e vardenafil pode ser til no tratamento destes pacientes .
A venlafaxina, a desvenlafaxina e a duloxetina so antidepressivos com dupla
ao, pois so inibidores da recaptao de serotonina e noradrenalina (ISRSN).
Elas tambm apresentam eficcia no controle de sintomas dolorosos como
cefalia crnica e lombalgia.
A venlafaxina com liberao controlada apresenta melhor perfil de
tolerabilidade, e deve ser iniciada em tomada nica na dose de 37,5 mg/dia a
75 mg/dia, aps o caf da manh ou almoo, com ajustes posolgicos at a
dose de 225 mg/dia. Os efeitos colaterais mais freqentes so: nusea e
vmitos.
Num recente estudo a duloxetina mostrou-se eficaz no tratamento da
depresso em idosos com mais de 65 anos portadores de depresso maior,
tendo tambm apresentado efeito teraputico no controle de lombalgia, alm
de efeito positivo na cognio. A duloxetina deve ser iniciada na dose de 30
mg aps o caf da manh ou almoo a fim de atenuar os efeitos colaterais de
nusea e sonolncia, comumente observadas no incio do tratamento. A dose
de manuteno de 60 mg/dia, podendo chegar at 120mg/dia em casos
selecionados.
Na depresso maior a associao do carbonato de ltio a um antidepressivo
induz melhora clnica de 56-96% dos pacientes refratrios.
Apesar do alerta de que os antidepressivos poderiam induzir o suicdio na
populao peditrica, o uso destas medicaes para o tratamento da
depresso pode ser feito com segurana. recomendado uma boa interao
entre o mdico, o paciente e a famlia durante o tratamento farmacolgico, e
sempre que possvel associar a psicoterapia.
Transtorno Bipolar
Cerca de 15% a 30% dos pacientes tratados para depresso maior na verdade
apresentam o diagnstico de desordem bipolar I ou II. Indivduos portadores
de desordem bipolar apresentam com freqncia comorbidades como adio a
drogas, ansiedade, TDAH (Transtorno de Dficit de Ateno com
Hiperatividade) e enxaqueca.
Devido ao fato da depresso bipolar poder levar a um comprometimento
funcional significativo a psicoterapia associada intervenes de reabilitao
podem ser de grande auxlio.
Os indivduos com quadro depressivo e portadores de transtorno bipolar, em
especial do tipo I, devem ser tratados inicialmente com estabilizadores do
humor (carbobonato de ltio, anticonvulsivantes ou antipsicticos) antes do
incio dos antidepressivos, a fim de prevenir a virada polar.
O carbonato de ltio tem sido estudado h mais de 50 anos e ainda a
referncia no tratamento da mania aguda, com eficcia comparada ao
divalproato de sdio, carbamazepina, risperidona, olanzapina e outros
antipsicticos tpicos.
Pacientes portadores de transtorno bipolar com hipomania ou sintomas
manacos clssicos e poucos episdios de alterao do humor ao longo da vida
respondem melhor ao carbonato de ltio. Por outro lado pacientes com
sintomas depressivos proeminentes durante os episdios manacos (episdio
misto) e pacientes com ciclagem rpida (oscilao do humor freqente)
respondem melhor ao divalproato.
Na fase aguda da mania a dose do carbonato de ltio dever ser administrada
a fim de obteno de nvel srico entre 1.0 -1.4 mmol/L, aps o controle dos
sintomas agudos o nvel desejado dever ser de 0,8 - 1 mmol/L, visando
minimizar os efeitos colaterais, que so: nusea, vmito, tremor, sonolncia,
ganho de peso e lentido do raciocnio. Devido ao risco de induo de
hipotireoidismo com o uso de carbonato de litio, exames da funo tireoidiana
devem ser realizados periodicamente.
A lamotrigina um antiepilptico com efeito na estabilizao do humor. Deve
ser iniciada na dose de 25 mg/dia, aumentando 25 mg a cada 14 dias at a
dose de 100 mg/dia a 200 mg/dia em 2 tomadas. Os efeitos colaterais da
lamotrigina so: cefalia, nusea, boca seca e farmacodermia.
A lamotrigina e o carbonato de litio so recomendados como tratamento de
primeira linha na fase aguda como tambm na preveno de recorrncia de
depresso em indivduos com transtorno bipolar.
Os antipsicticos: quetiapina, olanzapina e clozapina so eficazes no
tratamento do transtorno bipolar, porm eles esto associados a ganho de
peso e sndrome metablica (18). Desta forma o uso destas drogas requer
monitorizao de peso e circunferncia abdominal.
Nos indivduos portadores de diabetes, o tratamento com drogas
antidepressivas deve ser feito em associao a uma monitorizao criteriosa
do peso e da circunferncia abdominal. Isto se faz ainda mais necessrio com
o uso de antipsicticos atpicos como a clozapina, olanzapina, quetiapina e a
risperidona. O aripripazol e ziprasidona no esto relacionados com ganho de
peso ou risco de diabetes, porm seu uso cronicamente esta associado com
parkisnonismo por droga, em especial na populao idosa.






Referncias Bibliogrficas:
Artigos Publicados:
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between mood and glycemic control. J Diabetes Complications.19:113-
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Impact of Untreated Obstructive Sleep Apnea on Glucose Control in
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Livros de Texto:
Essentials of Clinical Psychopharmacology. Chapter 8. Schatzberg AF,
Nemeroff CB (Eds) 2nd Ed. American Psychiatry Publishing, Inc. USA. 2006.

A mdia eletrnica na educao em diabetes: Internet e outras novas
tecnologias
Captulo 9
Dr. Reginaldo Albuquerque
A cena est se tornando comum. O paciente chega a um
consultrio mdico e, antes de o especialista falar, ele j
comea a dizer todos os sintomas, apontar as solues para
doena e, por vezes ainda debater utilizando o argumento:
pesquisei na internet e acho que o caso de tomar outro
remdio.

Figura 1 - Paciente usa o tablet durante consulta (acrescentar
udio)

Informaes sobre sade na Internet
A pesquisa do Instituto Ipso Mori revelou que 86% dos brasileiros
que procuram informaes sobre sade na internet, 68% esto em busca de
dados sobre medicamentos, 45% sobre hospitais e 41% querem conhecer
experincias de outros pacientes com os mesmos problemas. Diante destes
dados, fica claro, que a internet tem um enorme potencial de ajuda na
prtica mdica, especialmente nos processos educacionais e na comunicao
entre os pacientes e a equipe de sade.
O interesse por novas formas de interao tambm grande. Mais da metade
(55%) gostaria de usar a rede para marcar consultas, 54% mostram interesses
em receitas e em resultados de exames on-line. Na ndia e no Mxico, as
consultas sobre sade por meio da tecnologia, so feitas em maior proporo
por e-mail e mensagens de texto. Cerca de 36% dos indianos utilizam o correio
eletrnico para se corresponderem com os mdicos e 35% enviam torpedos

Dr. Reginaldo
Albuquerque
Mdico, Editor do
Site da SBD,
Research Fellow
da Universidade
de Londres
(1975-1979), Ex-
Professor de
Endocrinologia da
UNB (1967-1982),
Ex-
Superintendente
de Cincias da
Sade do CnPq.
com dvidas e pedidos de informaes. No Mxico, a proporo parecida,
sendo 38% via e-mail e 35% por SMS.
No Brasil, o nmero estimado de diabticos de 10 milhes distribudos
proporcionalmente em todo o pas. Devido a dimenso territorial e o nmero
de diabticos, o uso da rede da internet, tornou-se uma soluo natural
e uma forma eficaz de disseminao das informaes. A Sociedade Brasileira
de Diabetes (SBD), nos ltimos anos, tem utilizado o seu site
www.diabetes.org.br procurando transferir conhecimentos para todos os
profissionais de sade e a populao em geral. Os resultados tm sido
expressivos, pois recebe mensalmente 151 mil visitantes, que lem 500 mil
pginas, em 742 cidades do territrio nacional sendo, portanto, um poderoso
instrumento de educao em diabetes e da sade da populao em geral.
(Figura 2)

Figura 2 - Distribuio da demanda por contedos no site da SBD

A dcada da mobilidade
A ampliao da cobertura 3G, o aumento da velocidade da rede WI-FI e a
facilidade do bluetooth proporcionam novos usos para dispositivos mveis e
conquistam mais adeptos no mundo. Os nmeros de vendas de smartphones,
tablets, laptops, ipads, netbooks se superam a cada instante.
A Unio Internacional de Telecomunicaes (UTI) constatou que, at o fim
desta dcada, estaro em funcionamento mais de 55 bilhes de dispositivos
de comunicao mvel, sendo 12 bilhes de smartphones e tablets.
Na Amrica Latina e no Caribe mais de 335 milhes de pessoas possuem um
telefone porttil mvel (7 em cada dez habitantes). Por que no passar a
utilizar estas tecnologias para proporcionar melhores cuidados de sade
populao?
Como estas inovaes esto ajudando a sade
Tradicionalmente, o telefone mvel, usa voz e transfere dados para conectar
pessoas. Com a melhoria da sua capacidade e o barateamento dos preos de
transmisso, a telefonia mvel tornou-se um instrumento poderoso no
desenvolvimento de aplicaes em sade e ficou ainda mais importante
quando os smartphones foram, recentemente, associados internet.
O seu poder de inovao tornou-se insupervel, sendo capaz de atingir
indivduos e populaes muito alm da sua rea fsica.
Os telefones e tablets mais modernos so verdadeiros computadores, capazes
de fazer clculos complexos, de se auto geo-referenciarem e de se
comunicarem em tempo-real, permitindo a troca de informaes nas duas
direes, como por exemplo, entre o mdico e o paciente ou entre o setor
pblico e o privado.
O termo m-sude (mhealth) foi criado recentemente para incluir prticas
mdicas que usam dispositivos mveis.
Isto pode ter aplicaes na sade pblica, na medicina clnica, no
automonitoramento em tempo real, levantamentos de dados com coletores
eletrnicos, mensagens aos profissionais ou pacientes com a utilizao de
SMS, MSN, e-mails, redes sociais, sites, blogs, etc. Em resumo: o valor da
cadeia de sade no setor pblico e privado est mudando, por conta destas
inovaes tecnolgicas, que melhoram a eficcia e a eficincia dos sistemas
de sade.
O resultado esperado mais equidade, melhoria do acesso, dos desfechos
clnicos, da produtividade, do automonitoramento, da educao para a sade,
do fluxo da informao e da interconectividade dos sistemas sistema pblico e
privado.
A figura 3 mostra a rede e o fluxo de informaes entre os seus componentes,
tendo o cidado no seu centro.

Figura 3 - A rede e o fluxo de informaes entre seus componentes

Atualmente, vrias aplicaes esto sendo desenvolvidas. A IBM, por exemplo,
est trabalhando na construo de uma casa mdica inteligente visando
personalizar a medicina para cada cidado; a NTT Docomo deve lanar em
breve um kit de sade que, alm de um pronturio mdico eletrnico
acessvel remotamente, ser capaz de medir:
Gordura corporal
Ritmo cardaco
Halitose
Podmetro
O primeiro servio mdico, distncia, foi introduzido em Setembro de 2005
em Daejoeon, Coria do Sul. Este sistema mvel conecta um paciente com
um centro mdico usando a internet e uma conexo wireless. Isto torna
possvel um servio mdico distncia, sem restries de tempo e de
limitaes do espao fsico e proporciona ao paciente o gerenciamento dos
seus prprios problemas de sade.
Categorias de aplicaes dos sistemas de e-sade
Os especialistas reconhecem hoje 12 conjuntos de possveis aplicaes na e-
sade e que esto mostradas na seguir (Figura 4)

Figura 4 - Possveis aplicaes do conceito de m-sade (adaptado de Tiesser).

A seguir apresentamos as principais solues direcionadas para os cuidados
das doenas crnicas, especialmente os diabticos. Abordaremos
principalmente as aplicaes pertinentes ao grupo 1, 3, 4, 5 e 12, do esquema
mostrado na figura 4.
Fontes de informaes mdicas ou cientficas na web
Uma variedade de servios na web e de aplicativos para smartphones e tablets
pode ajudar a levar uma vida mais saudvel, alm de trazer informaes
sobre medicamentos e at mesmo ajudar no acompanhamento de doenas,
como o diabetes. Na AppStore, loja de aplicativos da Apple, do iPad so mais
de mil programas que prometem fazer esse servio.
Um dos aplicativos mais populares para iOS o WebMD. O programa (em
ingls) d ao paciente a possibilidade de procurar informaes sobre
tratamentos e remdios, alm de uma busca pela doena com base nos
sintomas apresentados. O software ainda permite ter noes de primeiros
socorros e listar hospitais e clnicas mais prximos.
Um dos diferenciais do WebMD a identificao dos medicamentos por meio
do formato, da cor e do que est impresso na plula. Se o usurio no tem o
tablet nem o smartphone, possvel obter diagnsticos e mais dicas no
website da empresa. No site da SBD pode ser encontrado um livro eletrnico,
Diabetes na Prtica Clnica e que pode ser transferido para smartphones e
tablets. O endereo : www.diabetesebook.org.br/2011
A plataforma Android tambm oferece boas opes para manter a sade em
dia. Com o Epocrates, possvel reunir dados sobre os sintomas e encontrar
um medicamento. O aplicativo ainda oferece notcias da rea mdica e
principais componentes dos remdios. Por US$ 160 anuais, o usurio pode ter
um guia para tratamento de doenas infecciosas, uma lista com
medicamentos alternativos e uma ampla gama de diagnsticos.
Programas de registros de glicemia e hipertenso arterial
Observao: Os monitoramentos contnuos da glicemias, os chamados CGMS,
so abordados neste e-book, no seguinte endereo www.????? A utilizao de
softwares de anlises de glicemias esto em: www.???????
Tradicionalmente os resultados so obtidos em glicosmetros e monitores de
presso arterial. Os dados so transferidos para papel, planilhas ou memrias
eletrnicas e levadas presencialmente ao conhecimento da equipe mdica e
analisados por softwares dos fabricantes das mquinas. Os grficos obtidos so
interpretados e as condutas teraputicas discutidas com os pacientes. O que
est sendo proposto, atualmente o uso de uma interface entre o dispositivo
que captura o dado biolgico e o smartphone que o transmite imediatamente
aos profissionais de sade, permitindo uma interveno teraputica imediata
(Figura 5).

Figura 5 - interligaes entre o domiclio do paciente, o centro de dados e os
profissionais de sade

No momento, os melhores aplicativos so o Bant e o Diabetes Log, mais
prticos e didticos. O primeiro mostra grficos onde aparece o horrio e na
horizontal os nveis glicmicos. (Figura 6)

Figura 6 - O aplicativo Bant mostrando o perfil glicmico do paciente

O Bant, cujo nome uma homenagem a Charles Bant descobridor da insulina
instalado num dispositivo mvel (celular,ipad) e permite uma interao
com o mdico ou uma empresa de prestao de servios de sade. O
esquema desta transmisso de dados pode ser vista a seguir.

A revista Diabetes Care, de agosto de 2010, publicou um estudo comparativo
entre dois grupos de diabticos. O primeiro realizava os exames e os
registrava no smartphone; no outro, as pessoas alm dos exames, recebiam a
cada 2 semanas, via internet, comentrios de suporte e orientaes de como
proceder diante dos resultados. A determinao da hemoglobina glicada foi
feita aos trs e seis meses da interveno em 50 pacientes.
No primeiro grupo a A1C no mudou, variando de 8,5% para 8,4%; no segundo,
a A1C passou de 8.8 % para 7.6 % mostrando que no basta apenas monitorar
as glicemias e que o sistema s efetivo com a participao da equipe
mdica.

(link para o artigo do Krakauer no site).
A comunicao pode ser efetuada via Wifi, SMS, MSN, vdeo conferncias, ou
mesmo por voz. No Brasil, esto sendo desenvolvidos alguns destes
aplicativos, no entanto, ainda faltam estudos de validao clnica dos
mesmos.

Os mesmos resultados foram obtidos no grupo de hipertensos, ou seja, os que
recebiam feedback e no apenas os registro dos valores, tiveram uma maior
queda na presso arterial (figura 7).

Figura 7 - Controle distncia da hipertenso arterial associado
orientao mdica promove melhor efeito redutor.

Um sistema similar chamado Diabeo foi testado em pacientes com diabetes do
tipo 1. Os dados so transmitidos atravs da internet e de GPRS (General
Packet Radio System). O programa foi testado em 180 diabticos do tipo 1 mal
controlados. A mdia inicial da A1C foi de 9,07%. Os pacientes foram divididos
em trs grupos: o primeiro registrou os dados eletronicamente, o segundo fez
registro eletrnico e teleconsultas, o terceiro usou apenas o registro dos
dados em papel. No fim de 6 meses os resultados da A1C foram
respectivamente: 8,63%, 8,41% e 9,1%.
Os autores concluem que o sistema melhora o controle de pacientes
diabticos do tipo 1 sem necessidade de maior gasto de tempo com os
mdicos e a um menor custo.
http://care.diabetesjournals.org/content/34/3/533.abstract?sid=cfbfa1f5-
481c-4413-abad-b07766476251

Programas para clculos nutricionais
No mercado existem vrios aplicativos sobre clculos nutricionais. Alguns so
mais elaborados, constando variveis tais como: contagem de carboidratos,
composio de macro e micronutrientes, gasto calrico nas diferentes formas
de exerccios, ndice glicmico, receitas, clculo de IMC, etc.
Um artigo recente comparou as funcionalidades de dez sistemas de
informao de nutrio clnica, utilizados em pacientes com alimentao via
oral. Este trabalho auxilia os pacientes e os profissionais na seleo dos
sistemas mais adequados s suas necessidades. Entre os programas analisados
esto: o dietWin Clnico, o dietWin Professional 2008, o Avanutri 3.0.9 e o
MED-FAT 8.0.
O quadro comparativo entre essas opes pode ser visto no seguinte
endereo: http://pt.scribd.com/doc/13077750/Comparativo-Softwares-
Nutricao.
Um estudo similar com os softwares desenvolvidos no exterior pode ser
encontrado em http://nutrition-software-review.toptenreviews.com/.
Programas de monitoramento do estilo de vida
A mudana do estilo de vida um dos itens fundamentais no tratamento do
diabetes, no entanto, ainda avaliamos com precariedade o cumprimento das
recomendaes feitas durante as consultas. No momento, os cientistas esto
tentando criar ferramentas de monitoramento dos hbitos das pessoas. So
softwares, sensores e equipamentos de GPS que acompanham todos os passos
do paciente ou voluntrio em pesquisas. Tudo, para garantir que a cincia,
consiga um retrato fiel da vida dessas pessoas, sem precisar usar a memria
que se mostra imprecisa, como mostrado em vrios estudos.
Assim, nos Estados Unidos foi desenvolvido um software para
acompanhamento dos hbitos nutricionais que revelou que cerca de 35% dos
alimentos que as crianas disseram ter comido no dia anterior, no
correspondiam verdade. Outros 15% de alimentos foram ingeridos, mas no
reportados aos pesquisadores.
A insuficincia dos questionrios levou os cientistas a desenvolver um
software de acompanhamento da dieta. Batizado de ASA24, o programa
todo animado, com um robozinho virtual que orienta a navegao. O software
apresenta pratos com desenhos de alimentos e faz uma pergunta: quanto
voc realmente comeu? Existem mais de 100 estudiosos testando o sistema.

Ainda nos Estados Unidos, pesquisadores da Universidade da Califrnia criaram
um software, que permite acompanhamento a cada segundo da rotina de
atividades fsicas. O monitoramento feito, em geral, com aparelhos GPS e
acelermetros (que indicam a velocidade de deslocamento do indivduo). O
programa mostra a rota de cada pessoa e como ela est se locomovendo pela
cidade a p, de carro, bicicleta, metr ou nibus. Este projeto chama-se
PALMS (Physical Activity and Location Measurement System) e tem servido
tambm para os governos melhorarem a qualidade de vida da populao, por
exemplo, construindo ciclovias em locais apropriados (figura 8).

Acelermetro / Mapa do Percurso obtido por GPS
Figura 8 - Sistemas de monitorizao das atividades fsicas


Figura 9 - Representao esquemtica do Sistema PALMS


Controle da cicatrizao de feridas
Em abril de 2009 pesquisadores alemes desenvolveram um curativo que pode
informar aos mdicos a evoluo da cicatrizao de uma ferida. A bandagem
tem sensores eletrnicos e uma antena que transmite os dados para os
cuidadores situados remotamente. Isto permite informaes sobre a situao
do curativo e quando ele deve ser trocado. Certamente ser de grande
benefcio para todos os diabticos portadores de leses nos membros, bem
como aos pacientes com feridas de difcil cicatrizao.

Comunidades Virtuais
A comunicao sem fio parte da charada de como melhorar os sistemas de
sade, mas no resolve o problema. Outro elo importante so as chamadas
comunidades virtuais do tipo Facebook, Orkut, Linkdin, Twitter e muitas
outras que ainda surgiro. Ao procurar no Google por comunidades virtuais
em diabetes aparecem 119 mil citaes. Em sade existem 550 milhes de
membros; se o Facebook fosse um pas seria o terceiro do mundo em
populao, maior do que a ndia e a China; 1 em cada 12 habitantes da terra
tem uma conta nele; os seus membros falam 75 diferentes lnguas e a cada
dia 700 mil pessoas se filiam ao site.
Estas comunidades vm tendo progressivamente cada vez mais importncia na
troca de informaes, produo de contedo e ajuda mtua. Nos Estados
Unidos, no fim de 2011, 61% dos mdicos tero um iphone e, na populao em
geral, 24% sero usurios de iphone. Os mdicos so precursores destas
tecnologias mveis desde o tempo dos pagers e foram usurios dos antigos
palms, onde eram armazenados tratados mdicos clssicos, calculadoras,
informaes sobre medicamentos e o CID.
(Acrescentar foto do Bant com a participao da comunidade)
A SBD j disponibiliza um livro eletrnico Diabetes na Prtica Clnica no
formato e-pub/PDF e que pode ser baixado nos smartphones ou ipads. Vrias
calculadoras, como: IMC, GME, ndice de estresse, teste Homa, risco
cardiovascular de Framingham, tambm podem ser usado no seu site ou
baixados para os dispositivos mveis.
Neste captulo, mostramos vrias aplicaes destas tecnologias e mostrando
como os mdicos podem hoje vencer vrios obstculos da sua prtica mdica
e usando estes recursos onde e como estiverem.

Figura 10 - De cuidados episdicos para contnuos



Recomendaes:

Programas para Ipad
Doctor speak, Eye, Manual Merck, Organs, Superfood, Dose cast, Medslogs,
lose it, First aid.) - MELHORAR MAIS TARDE
Vdeo imperdvel
http://www.ted.com/talks/eric_topol_the_wireless_future_of_medicine.html
Leituras Recomendadas
Effect of Internet Therapeutic Intervention on A1C Levels in Patients With
Type 2 Diabetes Treated With Insulin. Diabetes Care 2010;33:1738-1740;
doi:10.2337/dc09-2256.

Sites Recomendados

http://www.bulletinhealthcare.com/
http://www.ipenproject.org/
http://www.gpaq.com.br/
PALMS Overview
http://ucsd-palms-project.wikispaces.com/PALMS+Overview
http://ucsd-palms-project.wikispaces.com/search/view/Palms
Mdulo 4
Tratamento do diabetes: abordagens farmacolgicas
Viso geral dos antidiabticos orais tradicionais: secretagogos, inibidores
da alfa-glicosidase e sensibilizadores de insulina
Captulo 1
Dr. Marcos A. Tambasci
INTRODUO
O controle da hiperglicemia em longo prazo essencial
para a manuteno de qualidade de vida e preveno das
complicaes crnicas, tanto micro como macrovasculares.
Muitos pacientes no incio da doena acreditam que a
ausncia de sintomas significa bom controle.
Esse um dos motivos pelo qual as equipes cuidadoras
precisam estimular que pacientes com diabetes tipo 2 se
acostumem com a auto-monitorizao e com a necessidade
de atingir alvos glicmicos e metablicos definidos pela
equipe. O processo de controle envolve a necessidade de
mudana do estilo de vida, manuteno de peso ideal e o
uso de agentes antidiabticos. A escolha de cada agente se
faz em funo de seu mecanismo de ao, de
caractersticas da fisiopatologia de cada caso no momento,
de eventos colaterais, facilidade ao paciente e custo. Aqui trazemos as
caractersticas principais de cada agente oral tradicional e seus principais
efeitos colaterais.
Secretagogos
Entre os medicamentos orais para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 a
classe dos secretagogos de insulina esto entre os mais utilizados, embora a
maioria das recomendaes das sociedades mdicas preconize a utilizao
inicial de sensibilizadores como a metformina. Esta classe representada
pelas sulfonilurias e pelas glinidas. Elas agem estimulando a secreo de
insulina pelas clulas beta pancreticas e esto, em princpio, indicadas para
pacientes no obesos ou pacientes obesos cuja glicemia no foi controlada por
mudanas do estilo de vida e metformina.
A secreo de insulina regulada por um complexo mecanismo em que a
glicose entra na clula beta atravs da ao de um transportador especfico, o
GLUT2 e sua metabolizao pela gliclise fecha o canal de potssio levando a
despolarizao da membrana celular, entrada do on clcio com mudana da
carga eltrica e assim liberao dos grnulos de insulina. Os medicamentos
considerados como secretagogos tradicionais se ligam ao SUR1, sub-unidade
do canal de potssio ATP dependente localizado na superfcie da membrana

da clula beta e dessa interao ocorre uma inibio da outra sub-unidade, o
KIR6.2 que leva ao fechamento do canal de potssio e, assim, despolarizao
da membrana.
As sulfonilurias de modo geral tm uma ligao lenta e efeitos prolongados
na secreo de insulina. Eles no corrigem integralmente o retardo da
secreo de insulina relacionada refeio e continuam estimulando a
secreo de insulina mesmo no estado no relacionado refeio. Estimulam
assim a secreo da insulina no estado ps-prandial e tambm no estado de
jejum. De modo geral as sulfonilurias tm uma ao mais na glicemia de
jejum do que na ps-prandial. Como principais complicaes temos a
possibilidade de induo de hipoglicemia e de ganho de peso. O ganho de peso
est relacionado ao efeito anablico da insulina e das medidas para a
preveno da hipoglicemia.
Os principais representantes das sulfonilurias so a glibenclamida, com dose
til de 2,5 a 20 mg/dia, a glimepirida na dose de 1 a 8 mg/dia ,a gliclazida
(dose de 40 a 320 mg/dia) e a gliclazida MR (30 a 120 mg/dia). Temos ainda a
clorpropamida (dose de 125 a 500 mg/dia), praticamente em desuso nos dias
atuais.. A glibenclamida, clorpropamida e a gliclazida devem ser utilizadas em
1 a 2 tomadas ao dia e a gliclazida MR e a glimepirida em dose nica.
Uma possvel complicao com o uso de sulfonilurias a inespecificidade das
formulaes mais antigas que interagem tambm com o SUR2a, receptor
encontrado em cardiomicitos. Esses medicamentos podem interferir no pr-
condicionamento isqumico. Esse fenmeno importante para diminuir a
rea infartada aps eventos isqumicos transitrios. A glimepirida e a
gliclazida MR no apresentam esse inconveniente e teoricamente so mais
seguras para pacientes com doena coronariana prvia. Esses ltimos
medicamentos tambm esto associados com menor ganho de peso e taxas de
hipoglicemia menos frequentes.
Outros medicamentos considerados como secretagogos de insulina so as
meglitinidas ou simplesmente glinidas. So representadas pela nateglinida e
pela repaglinida. Esses medicamentos ligam-se a receptores especficos no
SUR1 e tm como caracterstica principal uma capacidade de ligao mais
rpida e com dissociao tambm mais rpida. Como vantagem em relao s
sulfonilurias esto sua ao mais rpida, e, portanto, menor possibilidade de
induzir hipoglicemia. Como principal desvantagem h a necessidade de vrias
tomadas ao dia, prejudicando a aderncia do paciente ao tratamento.
Inibidores da Alfa-Glicosidade
Os inibidores da alfa-glicosidase, no Brasil representados pela acarbose,
interferem com a digesto de carboidratos complexos e retardam a
velocidade de absoro dos monossacardeos. Essa diminuio da velocidade
de absoro resulta em uma diminuio da elevao da glicemia aps as
refeies. Carboidratos complexos so reduzidos a oligossacardeos pela
amilase pancretica e esses compostos so reduzidos a monossacardeos pela
enzima alfa-glicosidase, que est localizada na borda em escova os
entercitos do duodeno e jejuno anterior, e ento absorvidos.
Os inibidores da alfa-glicosidase so inibidores competitivos da ligao dos
oligossacardeos com essas enzimas. Esses medicamentos devem ser ingeridos
no incio das refeies e seu alvo principal na hiperglicemia ps-prandial. A
diminuio da glicemia de jejum ocorrer provavelmente pela reduo da
glicotoxicidade. A reduo da absoro dos monossacardeos levar
fermentao e assim aos efeitos adversos de flatulncia e meteorismo. A
intensidade do controle glicmico pequena comparada com outros agentes
anti-diabetes.
Sensibilizadores de Insulina
Sensibilizadores de insulina so agentes que diminuem a resistncia insulnica
e que melhoram a ao da insulina no metabolismo dos carboidratos. A ao
da insulina complexa e vrias passagens na sinalizao do receptor podem
ser alvos para melhorar a sua ao. Assim, vrios medicamentos tm algum
grau de ao sensibilizadora da insulina, mas atualmente consideram-
se apenas a metformina e as tiazolidinedionas como agentes sensibilizadores
tpicos.
Metformina uma biguanida que j vm sendo utilizada no tratamento do
diabetes tipo 2 h mais de 50 anos, com inmeros estudos j publicados.
Apesar disso, seu mecanismo de ao ainda no est totalmente esclarecido.
Sabemos que a metformina melhora a captao muscular de glicose
estimulada pela insulina, assim como em outros tecidos perifricos. Porm,
como a metformina tambm pode diminuir o apetite, e usualmente seus
usurios diminuem o peso, os estudos no valorizaram esse possvel fator
complicador.
Do ponto de vista clnico a metformina bastante eficaz no controle da
glicemia e da hemoglobina glicada em pacientes com diabetes tipo 2 A
reduo da glicemia deve-se principalmente s suas aes hepticas e
musculares. No hepatcito, provoca inibio da gliconeognese e da
glicogenlise, e estimulao da glicognese. J nos tecidos perifricos
insulino-dependentes, principalmente na musculatura esqueltica, aumenta a
captao de glicose provocando rpida reduo da glicemia plasmtica. Essa
ao independente do aumento dos nveis plasmticos de insulina. Alm
dessa ao no metabolismo glicdico, tambm interfere no metabolismo
lipdico, diminuindo os triglicrides plasmticos e os cidos graxos livres em
virtude de inibio da liplise.
Apresenta efeito no endotlio reduzindo discretamente a presso arterial.
Um possvel mecanismo pelo qual a metformina exerce sua ao por meio
da ativao da enzima AMPK. Essa enzima quando ativada, exerce efeitos
sobre o metabolismo da glicose e dos lipdios, sobre expresso gnica e sobre
sntese protica. A AMPK atua em diversos rgos, incluindo fgado, msculo
esqueltico, corao, tecido adiposo e pncreas. Sabe-se que ela ativada
principalmente pela reduo no contedo energtico celular e seu maior
efeito desligar vias metablicas que consomem ATP e estimular vias
metablicas que produzem ATP. Esses efeitos ocorrem porque a AMPK atua
sobre a expresso gnica e fosforila diretamente enzimas regulatrias. A
metformina absorvida no intestino delgado, tem uma meia vida de 2 a 5
horas e excretada sem metabolizao por via renal.
Sua indicao principal em monoterapia ou em tratamento combinado para
o diabetes tipo 2. A dose utilizada em clnica de at 2550 mg/dia, embora
aparentemente doses maiores que 2 g/dia no tenham efeito adicional. Os
efeitos adversos mais comuns so diarria, nuseas, vmitos e disteno
abdominal. O incio de tratamento com dose baixa seguido de aumento
progressivo da dose (500 mg/dia a cada 1 a 2 semanas) alm da ingesto aps
as refeies reduz consideravelmente esses eventos. Ainda assim, cerca de 5%
dos pacientes no conseguem utilizar o medicamento.
A forma de apresentao de ao prolongada (XR) minimiza os eventos
adversos gastrintestinais e deve ser utilizada sempre aps o jantar em dose
nica (at 2 g/dia). Eventos hipoglicmicos so raros pois a metformina no
um medicamento secretagogo de insulina. Um evento colateral raro mas grave
a acidose ltica, que est associada a situaes clnicas desencadeantes.
Diminui-se o risco desse evento respeitando-se as contra-indicaes da
metformina, a saber: insuficincias renal (creatinina maior que 1,5 mg/dL
para homens e 1,4 mg/dL para mulheres), cardaca (classe funcional III ou IV),
heptica (com aumento dos nvies de enzimas hepticas maior que o dobro do
limite superior) e respiratria (retendo CO2), assim como alcoolismo e uso
simultneo com contrastes radiolgicos. So condies em que podem ocorrer
acidose metablica. Seu uso tambm deve ser suspenso em cirurgias.
Tiazolidinedionas
As tiazolidinedionas ou simplesmente glitazonas representam uma classe de
sensibilizadores de insulina mais recente. Esses medicamentos so ligantes
agonistas dos receptores gama do proliferador do peroxissoma ativado ou
PPARgama. Esses receptores pertencem a uma classe de receptores nucleares
que agem com fatores de transcrio que regulam a expresso de
determinados genes. Os receptores PPARgama so parte de um heterodmero
que contm stios de ligao para as glitazonas e para o cido retinico. Aps
a ligao e sua ativao esses receptores regulam o transporte e a
metabolizao de lpides assim como a ao da insulina no tecido adiposo.
Tambm so ativos, embora em menor quantidade, em macrfagos, endotlio
vascular e na musculatura esqueltica.
O mecanismo de ao das glitazonas em melhorar a sensibilidade insulina
envolve a diferenciao de clulas primordiais no tecido adiposo em
adipcitos. Isso diminui a liberao de cidos graxos livres e do fator de
necrose tumoral alfa para a circulao. A diminuio dos cidos graxos e de
citocinas inflamatrias influencia positivamente na sinalizao insulnica
principalmente no tecido muscular . Ocorre uma diminuio do tecido adiposo
visceral e heptico e um aumento do tecido adiposo perifrico, o que
responsvel pelo aumento de peso que se nota clinicamente nos pacientes em
uso de glitazonas. Sabemos que a etiologia da resistncia insulnica envolve a
fosforilao do IRS1 (primeiro mensageiro da via de transmisso de sinal da
insulina), em serina e no em tirosina.
Isso resulta em dificuldade na transduo do sinal e portanto diminuio dos
efeitos da insulina. Citocinas inflamatrias induzem tambm um aumento da
liplise e conseqentemente da liberao de cidos graxos livres,
intensificando a sinalizao em serina. A adiponectina, que produzida pelos
adipcitos tem efeito cardioprotetor e sensibilizador da insulina e em
consequncia dos niveis elevados das citocinas inflamatrias est diminuida
do diabetes tipo 2 e na obesidade.
As glitazonas, atravs da correo da sensibilidade insulina, elevam a
adiponectina, teoricamente diminuindo o risco cardiovascular. Os principais
eventos adversos so a reteno hdrica com edema e a possibilidade de
induzir insuficincia cardaca em indivduos suscetveis. Aumentam o peso e
podem induzir perda ssea, principalmente em mulheres. Assim, o seu uso em
clnica, deve ser acompanhado de vigilncia com relao ao peso, fraturas e
possibilidade de insuficincia cardaca. Recentemente, a rosiglitazona foi
retirada do mercado mundial de medicamentos por eventual associao com
maior risco cardiovascular.
Permanece no mercado a pioglitazona, que deve ser utilizada na dose de 15 a
45 mg/dia. Sua principal indicao para pacientes diabticos tipo 2 com
resistncia insulina no totalmente controlados ou com eventos colaterais
metformina.
Concluses
Vrias classes de agentes orais antidiabticos so disponveis para o
tratamento do diabetes tipo 2. Esses agentes melhoram o metabolismo
glicdico por mecanismos distintos e seus efeitos so aditivos. Apenas
mudana do estilo de vida e dieta frequentemente no permite que o
paciente atinja as metas preconizadas e necessrio o uso de medicaes em
monoterapia ou combinadas. Uma abordagem mais racional combinando
agentes com mecanismos de ao distintos parece ser mais apropriada na
maioria dos casos.
Referncias Bibliogrficas e Leituras Recomendadas
1. Aronson D, Mittleman MA, Burger AJ. Effects of sulfonylurea
hypoglycemic agents and adenosine triphosphate dependent potassium
channel antagonists on ventricular arrhythmias in patients with
decompensated heart failure. Pacing Clin Electrophysiol.26:1254-1261,
2003.
2. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 Diabetes
Mellitus. Annals of Internal Medicine 131, 281-303, 1999.
3. Meneilly GS. Effect of repaglinide versus glyburide on postprandial
glucose and insulin values in elderly patients with type 2 diabetes.
Diabetes Technol Ther. 13:63-65, 2011.
4. Laube H. Acarbose: an update of its therapeutic use in diabetes
treatment. Clin Drug Invest 22: 141-156, 2002.
5. Cusi K, DeFronzo RA. Metformin: a review of its metabolic effects.
Diabetes Reviews 6: 89-131, 1998.
6. Zhou G, Meyers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J et al. Role of
AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin
Invest 108: 1167-74, 2001.
7. Willson TM, Lambert MH, Kliewer SA. Peroxisome proliferator activated
receptor gamma and metabolic disease. Annu Rev Biochem 70: 341-
367, 2001.
8. Lincoff AM, Wolski K, Nichols SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of
cardiovascular events in patients with type 2 Diabetes Mellitus. A meta-
analysis of randomized trials. JAMA 298: 1180-1188, 2007.

Viso geral dos anlogos de GLP1 e dos inibidores da DPP-IV
Captulo 2
Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz
Racional
O GLP-1 produzido pelas clulas neuroendcrinas L da
mucosa intestinal e sua secreo no perodo ps-prandial
estimulada por nutrientes. O GLP-1 um dos principais
responsveis pelo efeito incretina, denominao que se
aplica ao fato de que a glicose quando administrada por
via oral, ter um poder 60% maior de estimular a secreo
de insulina do que quando aplicada por via endovenosa. O
efeito incretina ocorre porque o GLP-1 estimula a secreo
de insulina, alm disso, o GLP-1 inibe a secreo do
glucagon. Estas aes so glicose-dependentes e apenas
observadas em condies de hiperglicemia.
Os efeitos fisiolgicos do GLP-1contribuem de modo
importante para o controle da glicemia tanto no perodo
ps-prandial quanto em jejum e esto diminudos nos
portadores de diabetes do tipo 2 (DM2). O aumento da
concentrao srica do GLP-1 para nveis farmacolgicos
capaz de corrigir a hiperglicemia de pacientes com DM2 o
que motivou a formulao de estratgias para a o seu uso
teraputico.
O que inviabiliza o uso teraputico do GLP-1 nativo a sua vida mdia
plasmtica extremamente curta (menor que 3 min.) devida a sua rpida
degradao pela enzima dipeptidilpeptidase 4 (DPP-IV). Para contornar essa
limitao foram seguidas trs estratgias: o desenvolvimento de agonistas do
receptor do GLP-1, a sntese de anlogos do GLP-1 resistentes inativao
enzimtica (em conjunto conhecidos como incretinomimticos) e a criao de
agentes inibidores da DPP-IV (figura 1).




Figura 1 Mecanismo de ao dos inibidores da DPP-IV

Todos estes agentes tm demonstrado sua eficcia na teraputica sem causar
hipoglicemia. Os incretinomimticos apresentam o inconveniente de serem
drogas injetveis enquanto que os inibidores da DPP-IV so ativos por via oral,
e podem ter a ao adicional de potencializar o efeito de outros peptdeos
que tambm so degradados por esta enzima.
Com o uso dos inibidores da DPP-IV, os nveis de GLP-1 ativo aumentam de 2 a
3 vezes. Este aumento representa uma atividade biolgica menor do que a
obtida com o uso dos anlogos ou dos agonistas do GLP-1(7 a 20 vezes), por
este motivo, com o uso dos inibidores da DPP-IV, no h retardo significativo
do esvaziamento gstrico e nem reduo do peso. Em conjunto, essas
estratgias teraputicas so consideradas como "baseadas em incretinas" e se
constituem num desenvolvimento promissor no tratamento do diabetes.
As principais caractersticas dos incretinomimticos e dos inibidores da DPP-IV
esto resumidas no quadro abaixo (tabela 1).


Indicaes e uso clnico dos incretinomimticos
Os incretinomimticos aprovados para uso clnico no Brasil so: o agonista do
receptor de GLP-1 exenatide (Byetta

, Eli Lilly Pharmaceuticals) e o anlogo

do GLP-1 Liraglutide (Victoza

, Novo Nordisk).
Exenatida (Byetta

, Eli Lilly)
A exendina-4 um composto natural encontrado na glndula salivar do
lagarto Heloderma suspectum (Monstro de Gila), resistente ao da DPP-IV
de mamferos. A exenatida um composto sinttico anlogo da exendina-4,
tambm resistente ao da DPP-IV e tem uma meia-vida mais longa (3,5
horas) que o GLP-1 natural.
A exenatida tem aes glico-regulatrias semelhantes ao GLP-1, incluindo o
retardo do esvaziamento gstrico e a induo de saciedade alimentar. Alm
disso, a exenatida restaura a primeira fase de secreo de insulina,
habitualmente reduzida ou ausente no diabetes tipo 2.
A exenatida foi testada em estudos de fase III, duplo-cego, controlados com
placebo em monoterapia, em associao com metformina, sulfonilurias, TZDs
e com insulina.
Nos estudos foram utilizadas as doses de 5 (apenas nas primeiras quatro
semanas) ou 10 g duas vezes ao dia em injees subcutneas. A exenatida
reduz a hemoglobina glicada (A1C) em torno de 1% e, tambm, diminui a
glicemia de jejum e as excurses glicmicas ps-prandiais.
Como efeito benfico adicional observa-se uma perda de peso de 1,6 a 2,8 Kg
com a dose de 10 g. Nos estudos abertos com exenatida por 52 semanas
houve uma reduo de 1,1 0,1% na A1C com 48% dos pacientes atingindo
valores menores que 7%, enquanto que os estudos abertos de extenso de 3
anos de durao revelam a durabilidade do controle glicemico e uma reduo
progressiva do peso em mdia de 5,3 Kg.
Estudos com modelos animais in vivo e em culturas de clulas revelam a
capacidade da exenatida de estimular a proliferao e de melhorar a funo
das clulas beta pancreticas. Esta melhora tambm observada nos estudos
clnicos, porm quando aps 12 meses, se faz o wash-out da exenatida a
melhora funcional das clulas beta no mantida.
A reduo da A1C obtida com a exenatida equivalente a obtida com a
introduo da insulinoterapia em pacientes virgens de tratamento com a
insulina com a vantagem da reduo do peso. Hipoglicemias so observadas
apenas quando em associao com sulfonilurias ou insulina. O efeito
colateral mais freqente a presena de nusea e vmitos que so
responsveis pela sada de 2,2-6,4% dos pacientes dos estudos clnicos.
Estudos farmacolgicos indicam que a exenatida no deve ser utilizada aps
as refeies, bem como no deve ser usada em indivduos com
comprometimento intenso da funo renal (depurao de creatinina < 30
mL/min. ou doena renal terminal). Por outro lado, no so necessrios
ajustes de dose quando associada a estatinas, digoxina, inibidores de enzima
conversora (IECAs) ou anticoagulantes como a warfarina.
Liraglutide
O Liraglutide o primeiro anlogo do GLP-1 humano a ser utilizado
clinicamente. constitudo por duas modificaes na seqncia de
aminocidos da molcula nativa e um acoplamento de um cido graxo
cadeia peptdica. O mecanismo de ao e os seus efeitos so semelhantes ao
GLP-1 nativo, com potencia e vida mdia amplificados, permitindo o seu uso
clnico com apenas uma injeo subcutnea ao dia.
O seu programa de desenvolvimento contemplou o uso em pacientes com DM2
em todas as fases da evoluo natural da doena. Em monoterapia o
Liraglutide nas doses de 1,2 ou 1,8 mg diminuiu a A1C em 0,9-1,1% por um
perodo de at 2 anos. No uso combinado com outros agentes orais houve a
diminuio da A1C de cerca 1,0-1,5%. A presena de insuficincia renal leve
ou moderada no afeta o perfil farmacodinmico do frmaco.
A perda de peso e a diminuio da presso arterial so da mesma magnitude
que ocorre com a exenatida.
A incidncia de anticorpos anti-liraglutide ocorre em 8,6% dos pacientes
contra 40% dos casos com a exenatida. Os efeitos colaterais gastrointestinais
ocorrem da mesma forma com os dois incretinomimticos.
Consideraes prticas para o uso dos incretinomimticos
1. Usurios de insulina. Os incretinomimticos no so substitutos para a
insulina. A descontinuao abrupta da insulina pode causar um
aumento da glicemia. Ao considerar o uso combinado com a insulina
diminuir a dose de insulina gradualmente.
2. No uso combinado com sulfonilurias se a A1C<9% diminuir a dose desta
ltima em 50%.
3. A nusea um efeito colateral frequentemente observado e deve ser
informado aos novos usurios da medicao. A causa deste efeito
parece estar relacionada ao de retardo sobre a velocidade do
esvaziamento gstrico e tende a ser menos intensa e freqente com o
passar do tempo.
4. Os incretinomimticos podem alterar a dinmica de absoro
gastrintestinal de outras medicaes, em funo do retardo do
esvaziamento gstrico. Uma medida prtica a recomendao do uso
de medicaes orais pelo menos 1 hora antes da injeo.
Indicaes e uso clnico dos Inibidores da DPP-IV
Esto aprovadas para uso clnico no Brasil as gliptinas relacionadas abaixo, e
que por sua semelhana sero analisadas em conjunto (tabela 2).


Indicaes e doses
Os inibidores da DPP-IV so indicados para o tratamento do diabetes do tipo 2
em monoterapia ou em terapia combinada com outros agentes orais/insulina.
A utilizao dos medicamentos dessa classe em combinao com a metformina
como tratamento inicial do DM2 tem sido recomendada em alguns algoritmos.
Os estudos clnicos mostram que a incidncia de hipoglicemia quando se
utiliza estes agentes em monoterapia comparvel ao grupo placebo. A
associao dos inibidores da DPP-IV com medicaes secretagogas ou com a
prpria insulina, traz um risco potencial de hipoglicemias decorrente destas
ltimas.
A dose preconizada para a sitagliptina (Januvia) de 100 mg por dia em uma
nica tomada, da vildagliptina (Galvus) de 50 mg, duas vezes ao dia e da
saxagliptina (Onglyza) 5mg uma vez ao dia. Essa dose deve ser reduzida para a
metade na presena de insuficincia renal com depurao de creatinina
menor que 50 ml/min e para 25 mg/dia se a depurao for menor que 30
ml/min no caso da sitagliptina, as outras gliptinas no tem, por ora, indicao
na insuficincia renal severa. No h experincia clnica na administrao
destas drogas, assim como no caso dos incretinomimticos, em crianas,
gestantes ou lactantes. O uso em populaes geritricas foi estudado e
nenhuma modificao da dose necessria se a funo renal permanecer
normal.
Quando utilizados em monoterapia, os inibidores da DPP-IV podem levar a
uma reduo da A1C entre 0,6% e 1,8% dependendo da populao
considerada. De um modo geral, como ocorre com os outros agentes orais, a
reduo maior nos pacientes que tem A1C inicial acima de 9%. Em
combinao com a metformina, os inibidores da DPP-IV levam a uma reduo
da hemoglobina glicada entre 0,5% e 0,8%.
Tanto a glicemia de jejum quanto a glicemia ps-prandial contribuem para a
reduo da hemoglobina glicada. Na maioria dos estudos, a glicemia ps-
prandial cai cerca de 50 mg/%, enquanto que a glicemia de jejum apresenta
queda de aproximadamente 20 mg/%.
Os eventos adversos mais comuns verificados nos ensaios clnicos foram
faringite, nusea e cefalia. No houve diferena na ocorrncia de eventos
adversos srios entre os pacientes que receberam placebo ou inibidores da
DPP-IV.
Do ponto de vista da eficcia, o seu poder de reduzir a hemoglobina glicada
comparvel ao de outros agentes orais; portanto, no seu mecanismo de ao
que est o maior atrativo para seu uso.
Considerando que a reduo da populao de clulas beta um dos
mecanismos responsveis tanto pelo estabelecimento quanto pela progresso
do diabetes, se for demonstrado que a terapia baseada em incretinas capaz
de deter a progresso da doena no ser humano atravs da preservao das
clulas beta dos pacientes no longo prazo, ento essa classe de medicamentos
poder ser utilizada desde o estgio de pr-diabetes at as fases mais
avanadas. As evidncias de que isso de fato ocorre no ser humano so ainda
escassas.
Outro aspecto interessante do mecanismo de ao dos incretinomimticos e
dos inibidores da DPP-IV o fato do aumento da secreo de insulina ser
dependente da hiperglicemia, Isto , na ausncia de aumento da glicose
sangunea, no haver aumento da secreo de insulina, de tal maneira que
no se espera que este tipo de medicao induza hipoglicemia.
Leitura Recomendada
1. Gallwitz B. The evolving place of incretin-based therapy in type 2
diabetes.Pediatr. Nephrol 25:1207-1217, 2010.
2. VisbollT- Liraglutide:a new treatment for type2 diabetes. Drugs Today
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Viso Geral e Perfis das Insulinas e Anlogos de Insulina
Captulo 3
Dr. Ruy Lyra
Uma breve histria da insulina.
As primeiras preparaes de insulina produzidas eram
dolorosas e de qualidade limitada. O muco marrom
espesso que Banting injetou Leonard Thompson em 1922
no teve nenhum benefcio perceptvel clnicamente e as
habilidades de Collip foram necessrios para produzir o
extrato que salvou a vida de Thompson . A cristalizao da
insulina desenvolvida por Abel em 1926 resultou numa
maior pureza. A insulina de ao lenta era claramente
necessria e Hagedorn a desenvolveu, atravs do
acrscimo de uma protena alcalina para tornar a insulina
menos solvel em um pH neutro.
Ainda, a protamina provou ser um excelente agente de
retardamento, sendo ento desenvolvida uma soluo
estvel e neutra pela mistura de insulina solvel com
protamina em isofano. Essa insulina passou a ser conhecida
como NPH (neutral protamine Hagedorn), tambm
chamada de insulina isofana. Em seguida, qumicos estabeleceram a adio de
zinco a uma soluo neutra de insulina, criando cristais de vrios tamanhos
que se dissolviam lentamente aps a injeo. Estas passaram a ser chamadas
de insulinas de zinco ou lentas, possibilitando a utilizao de uma aplicao
ao dia. O uso de grandes cristais isolados produziu a insulina ultralenta, a
primeira insulina de longa ao. Anos depois foram desenvolvidas as insulinas
geneticamente modificadas e posteriomente, com o avano da cincia, foi
possvel a criao dos chamados anlogos de insulina.
Insulinas humanas e anlogos de insulina
A abordagem da teraputica com uso da insulina muito varivel e a
estratgia deve ser adaptada a cada paciente, dependendo do controle
glicmico, estilo de vida do paciente, preferncia do paciente e possibilidade
de aderncia. Para isso, existem insulinas que, por suas diferentes
caractersticas farmacocinticas e farmacodinmicas, devem ou no ser
prescritas para um determinado paciente. Anteriormente, a insulina derivava
de fontes porcinas e bovinas, at que desenvolveu-se a insulina recombinante
humana e em seguida os anlogos de insulina.

A secreo fisiolgica de insulina consiste em 2 componentes: a liberao de
insulina basal constante, para manter os nveis de glicose basal no perodo
interprandial e a insulina secretada em resposta aos alimentos, com finalidade
de controlar a glicemia ps-prandial. A insulinoterapia tenta reproduzir a
secreo fisiolgica das clulas pancreticas tanto quanto possvel, mas os
produtos disponveis de insulina humana administrada por via subcutnea no
correspondem muito bem este perfil. As insulinas solveis humanas agregam
em hexmeros no local da injeco e so absorvidos muito lentamente para
lidar com picos de glicose ps-prandial, enquanto as insulinas humanas de
ao intermediria apresentam picos imprevisveis. Uma insulina de ao
rapida ideal teria um rpido incio de ao e pico de concentrao com uma
curta durao.
Um insulina de ao longa ideal, por outro lado, deveria simular a insulina
basal e contnua, sem picos e ao prolongada. Anlogos de insulina so
insulinas sintticas com pequenas mudanas na seqncia de aminocidos
feitas para atingir melhores caractersticas farmacocinticas. Ambos os
anlogos com essas caractersticas, de ao rpida e longa, vem sendo
utilizados. Anlogos da insulina pr-misturada composta por uma mistura de
um anlogo de insulina de ao rpida e de ao mais lenta, tambm so
disponibilizados. Essas visam fornecer os efeitos da insulina basal e prandial
em uma nica injeo. Embora disponveis em frascos, os anlogos da insulina
tambm esto disponveis em dispositivos caneta para proporcionar uso mais
simples e discreto para os pacientes, bem como diminuir erros de dosagem.
A mudana da insulina NPH humana para anlogos de insulina traz algumas
peculiaridades no controle e nos eventos adversos. Por exemplo, com os
anlogos, estudos tm evidenciado um reduo significativa nos eventos
hipoglicemicos. Essas e outras caractersticas sero discutidas a seguir.
Insulinas humanas
O tratamento dos portadores de diabetes tipo 1 e tipo 2 contam com
estratgias teraputicas e o uso da insulina humana uma de suas possveis
formas. A insulinoterapia pode ser estabelecida com insulinas de duraes
longa, intermediria e curta. As insulinas de ao intermediria e prolongada
visam simular a demanda basal e controle da glicemia interprandial, enquanto
aquelas de ao rpida ou ultrarrpida visam o controle da glicemia
psprandial.
A insulina ultralenta produzida pela combinao de zinco com insulina
regular (humana). O incio de ao de cerca de 6 a 10 horas, com pico de 8
a 15 horas e durao de 18 a 24 horas. Sua absoro, incio e durao de ao
so altamente variveis e, portanto, no uma escolha ideal de insulina.
A insulina NPH (neutral protamine Hagedorn) uma insulina de ao
intermdia, resultante da adio de protamina insulina regular. Seu incio
de ao estimado em 2 a 4 horas, com um pico de 4 a 10 horas, e pode
durar 10 a 18 horas. Ele tem at 80% de variabilidade, com absoro
imprevisvel. A insulina lenta, feita atravs da adio de zinco insulina
regular, tem um perfil semelhante.
A insulina regular cristalina (humana) de ao rpida, tendo um incio de
ao com 30 a 60 minutos, um pico com 2 a 3 horas e durao de 5 a 8 horas
aps a injeo. Assim, a insulina regular deve ser administrada cerca de 30
minutos antes refeies.
Existe ainda vrias preparaes pr-misturadas com insulina humana,
contendo um percentual fixo de 2 diferentes tipos de insulina: 70%% NPH/30
regular, NPH/50% 50% regular, dentre outras. Todas as insulinas no Brasil tm
a concetrao U-100, definida como 100 unidades de insulina por 1 mL. As
caractersticas de todas as insulinas disponveis podem ser vistas na Tabela 1.
Anlogos de insulina de ao prolongada
O perfil de ao longa e relativamente plana tem sido conseguido com
pequenas modificaes da sequncia de aminocidos da molcula de insulina.
A insulina glargina foi desenvolvida atravs da substituio da asparagina na
posio A21 por glicina e 2 argininas foram adicionadas ao terminal C da
cadeia B. Esta alterao resultou em baixa solubilidade em gua em pH
neutro. Esse anlogo de insulina disponibilizado em uma soluo cida, que
neutralizado no local da injeo, levando formao de microprecipitados,
a partir do qual liberado lentamente na circulao.
A insulina detemir, outro anlogo de ao prolongada, difere da insulina
humana pela omisso da treonina da posio B30, e uma cadeia de cidos
graxos C14 (cido mirstico), foi anexada lisina na posio B29. A detemir
formulada como uma soluo neutra que permanece solvel mediante a
injeco no tecido subcutneo. A auto-associao aumentada e a reduzida
absoro sistmica das molculas da detemir no local da injeo prolongam o
seu efeito. A ligao reversvel de detemir molculas de albumina no local
da injeo tambm contribui para a sua ao prolongada, enquanto a ligao
albumina na circulao pode amenizar as mudanas na taxa de absoro e
potencialmente limitar a varaibilidade farmacodinmica.
A insulina NPH tem um pico distinto e varivel, o que aumenta o risco de
hipoglicemia, especialmente noite. Alm disso, os pacientes devem injetar
insulina NPH duas vezes ao dia para assegurar os nveis de insulina suficientes
ao longo de um perodo de 24 horas. Diferentemente, anlogos de insulina de
ao prolongada, oferecem nveis de insulina, que so mais suaves e do
cobertura para at 24 horas com uma nica injeo.
Os dados farmacocinticos das diferentes insulinas, anlogos ou no, no
podem ser diretamente comparados, uma vez que existem diversos
mecanismos de protrao que influenciam a concentrao plasmtica de
insulina "livre". Nesse sentido, os dados de farmacodinmica, tais como tais
como capacidade de reduo da glicose, incio de ao, pico de ao e
durao da ao das diferentes insulinas, so geralmente considerados mais
relevantes, podendo ser determinados diretamente.
Os anlogos de insulina de ao prolongada podem ser utilizados em
portadores de diabetes tipo 2 em combinao com antidiabticos orais ou em
tratamento com insulina no esquema basal-bolus. Glargina indicada para
administrao nica diria e Detemir pode ser administrado uma ou duas
vezes ao dia.
Anlogos de insulina de ao ultrarrpida
As principais vantagens dos anlogos de ao ultrarrpida so o rpido incio
de ao, pico precoce e curta durao de ao, que simulam o aumento ps-
prandial de secreo de insulina pelas clulas pancreticas em
normoglicemicos, de forma mais prxima com a fisiologia insulnica, quando
comparada com a insulina regular humana.
Trs anlogos de insulina de ao rpida esto disponveis atualmente: a
insulina asparte, a insulina lispro e a insulina glulisina. Para cada anlogo de
insulina de ao ultrarrpida, pelo menos1 aminocido foi substitudo. Essas
alteraes reduzem a tendncia normal das molculas de insulina para se auto
montarem em hexmeros uma vez injetadas, facilitando assim a rpida
absoro para a circulao sistmica, resultando em um rpido incio de
efeito hipoglicemiante e relativamente curta durao de ao.
As insulinas de ao ultrarrpida so absorvidas mais rapidamente do que a
insulina regular humana, atingindo concentraes sricas de forma mais
precoce e com maior pico, que permite um melhor controle das excurses
glicmicas ps prandiais (GPP).
A insulina regular humana deve ser aplicada pelo menos 30 minutos antes das
refeies, que muitas vezes inconveniente para os pacientes e
frequentemente no feito. Por outro lado, os anlogos de insulina de ao
ultarpida podem ser administrados imediatamente antes ou durante as
refeies. Este um benefcio prtico para os pacientes e pode ser
particularmente vantajoso para as crianas, cujos padres alimentares podem
ser imprevisveis.
Anlogos de insulina em pr mistura
Anlogos da insulina em pr-mistura fornecem tanto insulina de ao
ultrarpida como de ao intermediria em uma nica injeo, limitando
assim o nmero de injees dirias necessrias, com isso fornecendo
cobertura da glicemia basal e ps-prandial. Estas preparaes so usados
principalmente por pacientes com diabetes tipo 2, embora tambm possam
ser utilizadas em certos pacientes com diabetes tipo 1. Ainda, as formulaes
de anlogos em pr-mistura tm uma proporo fixa dos dois tipos de
insulina, o que torna impossvel para ajustar apenas um dos componentes.
Insulina asparte bifsica 70/30 composta de 70% de suspenso de asparte
protaminada e 30% de asparte solvel de ao rpida. O componente solvel
(asparte) absorvido mais rapidamente, e controla melhor a GPP que a
insulina regular humana. Os restantes 70%, na forma cristalina como asparte
protaminado, tem um perfil de absoro prolongado e fornece cobertura
basal.
Lispro 75/25 composta por 75% de suspenso de insulina lispro
protaminanada de ao intermediria e 25% lispro de ao rpida.
Na lispro 50/50 lispro, os 2 componentes esto presentes, com 50% de
suspenso de lispro protaminada e 50% de lispro. A Lispro 50/50 pode ser
usada para pacientes que utilizam refeies com grandes quantidades de
carboidratos, de modo que a maior proporo do anlogo de ao rpida
proporciona melhor cobertura ps-prandial.
As principais vantagens dos anlogos da insulina em pr-mistura em relao
insulina humana pr-misturada so um incio de ao mais rpido, um pico de
concentrao maior e mais precoce, com conseqente melhor controle da GPP
e mais conveniente utilizao na hora das refeies. Os anlogos de insulina
em pr-mistura podem ser utilizados 1, 2 ou 3 vezes por dia, de acordo com
as necessidades individuais do paciente. Em contraste, as insulinas pr-
misturadas humanas no devem ser administradas mais de duas vezes por dia,
em decorrncia de seus picos de ao sobrepostos.
Nos estgios iniciais da teraputica com insulina no diabetes tipo 2, uma
injeo de um anlogo da insulina pr-misturada, dada geralmente antes do
jantar, alcana as metas de controle glicmico em mais de 40% dos pacientes,
tornando-se um mtodo simples de iniciar a insulinoterapia. Os anlogos da
insulina pr-misturada devem ser injetados perto horrios das refeies e no
devem ser injetados na hora de dormir, uma vez que o componente de ao
rpida pode causar hipoglicemia noturna.

Fonte: Hahr AJ and Molitch M, 2010 (referncia 3)
Referncias Bibliogrficas Leitura Recomendada
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of a long-acting insulin analogue. Clin Ther 25:1541- 1577, 2003.

Insulinizao Basal no tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2
Captulo 4
Dr. Augusto Pimazoni Netto
Dr. Saulo Cavalcanti
Revendo os conceitos de insulina basal e prandial
O pncreas secreta cerca de 4050 U de insulina por dia em
adultos normais. Existe uma secreo basal, que a
quantidade secretada continuamente, inclusive durante a
fase de jejum, caracterizando assim a insulinemia basal. Por
outro lado, uma parcela da insulina secretada em funo de
uma demanda aumentada de insulina aps as refeies
caracteriza a insulinemia prandial, ou seja, aquela
quantidade de insulina que s secretada quando o
organismo se alimenta. Na mdia diria, o organismo secreta
cerca de 40% a 50% de insulina basal e outro tanto de insulina
prandial.
O padro de secreo fisiolgica normal da insulina,
mostrando os nveis de insulina basal e prandial, est
resumido na figura 1.
Tanto os nveis de glicemia como os nveis de insulina
circulante tendem a aumentar significativamente logo aps
as refeies, caracterizando a hiperglicemia ps-prandial. No
indivduo no diabtico, cuja glicemia basal baixa, os picos
de glicemia aps as refeies permanecem dentro dos limites
normais, assim como os nveis de insulina circulante. Por
outro lado, no indivduo portador de diabetes, o nvel de
insulina basal alto e, por isso, os picos de glicemia e de
insulinemia ps-prandial tendem a ser bem mais
pronunciados.

Figura 1 Padro de secreo fisiolgica normal da insulina
Adaptado de Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167. (ref. 1)

Benefcios clnicos da insulinoterapia no DM2 Conceito de insulinoterapia
oportuna
Insulinoterapia oportuna a situao mdica na qual o tratamento insulnico
institudo, to logo seja clinicamente constatado um nvel mais acentuado de
descontrole glicmico que exija uma interveno teraputica mais agressiva e
intensiva. No confundir insulinoterapia oportuna com insulinoterapia
precoce, cujo conceito envolve a utilizao do tratamento insulnico em fases
bem mais precoces do que as usualmente recomendadas pelas diretrizes
internacionais.

Tradicionalmente, os mdicos tendem a retardar demasiadamente a
introduo do tratamento insulnico, com graves prejuzos sade do
paciente. Em grande nmero de casos, o tratamento insulnico s iniciado
em ltimo caso, o que se constitui em lamentvel equvoco teraputico.
muito importante lembrar que o tratamento insulnico deve ser considerado
sempre que o nvel de controle dos parmetros glicmicos esteja
sistematicamente muito alm dos valores limites recomendados. Esta
recomendao vale para qualquer estgio do algoritmo de tratamento do DM2
(figura 2).

Figura 2 Condies clnicas que justificam a insulinoterapia oportuna
Adaptado de: Sociedade Brasileira de diabetes (ref. 2) e Nathan et. al. (ref. 3)

Indicaes de insulinoterapia no DM2 (ref. 2 e 3)
A escolha do esquema mais indicado para a insulinizao do paciente com DM2
vai depender da capacidade residual de produo endgena de insulina pelas
clulas beta do pncreas e tambm do grau de sucesso ou insucesso do
tratamento combinado com antidiabticos orais.
Em geral, numa primeira fase do tratamento insulnico, ainda existe uma
funo residual da clula beta que permite a utilizao de esquemas apenas
parciais de insulinizao, ou seja, o controle glicmico ainda pode ser
plenamente atingido com o uso combinado de uma insulina basal associada ao
tratamento com antidiabticos orais. Neste caso, a insulina basal tem a
funo de proporcionar a cobertura das necessidades insulnicas basais
durante as 24 horas do dia, tendo sua ao teraputica complementada por
antidiabticos orais.
H algumas condies clnicas nas quais a indicao de insulinoterapia em
pacientes com DM2 torna-se uma necessidade bem caracterizada. Dentre
essas condies, incluem-se as seguintes: hiperglicemia grave, com cetonria;
doena renal ou heptica, com impacto sobre o controle glicmico; estresse
clnico ou cirrgico; e situao de ps infarto do miocrdio ou ps AVC.

Insulinizao basal (parcial)
Para a implementao do esquema de insulinizao parcial pode-se recorrer
s insulinas de ao intermediria, como a insulina NPH, cujo perfil
teraputico no ideal, uma vez que proporciona uma cobertura durante
apenas 12 a 18 horas e no durante as 24 horas do dia, como seria desejvel.

Como melhor opo, esse esquema de insulinizao basal e parcial poder ser
proporcionado com muito mais eficcia e segurana atravs do uso dos assim
chamados anlogos de insulina de longa durao, como a insulina glargina,
que pode proporcionar uma cobertura basal adequada durante as 24 horas do
dia, com risco substancialmente diminudo de hipoglicemia. Em geral, o
esquema de insulinizao parcial do paciente com DM2 prev uma injeo de
insulina de ao intermediria ou de ao prolongada noite, associada ao
uso de antidiabticos orais durante o dia.

Insulinizao plena
Depois de alguns anos de evoluo, vrios pacientes com DM2 podero
necessitar de um esquema de insulinizao plena, com a utilizao combinada
de insulina basal de durao intermediria ou longa com insulinas de ao
rpida (insulina regular) ou ultra-rpida (anlogos de insulina de ao ultra-
rpida) para a cobertura das necessidades insulnicas aps as refeies.

Quando o paciente atingir este estgio na evoluo natural do diabetes, a
melhor opo encaminh-lo ao especialista, tendo em vista as dificuldades
na definio e implantao de esquemas adequados de insulinizao plena
que, nestes casos, so bastante similares aos esquemas adotados para o
tratamento do DM1.
Esquema prtico simplificado de insulinizao para implantao por
clnicos no endocrinologistas
A insulinizao uma prtica quase que obrigatria para o controle do DM2,
principalmente depois de vrios anos de evoluo da doena, quando os
antidiabticos orais mostram-se insuficientes para proporcionar o controle
necessrio da glicemia. importante ressaltar, entretanto, que a
insulinoterapia pode se tornar necessria a qualquer momento durante a
evoluo da doena, mesmo nas fases mais precoces, caso no se consiga
obter o controle glicmico dentro das metas clnicas apenas com tratamento
oral.

Estima-se que pelo menos 70% dos diabticos tipo 2 sejam atendidos por
clnicos no especialistas, restando apenas 30% que so regularmente
atendidos por endocrinologistas. Os endocrinologistas, em funo de sua
maior familiaridade com a insulinoterapia, sentem-se mais vontade para
implement-la, quando necessria, nos pacientes com DM2. Mesmo assim, o
ndice de insulinizao no Brasil e em muitas partes do mundo ainda est
muito aqum do desejvel e do necessrio. O atraso na implementao da
insulinoterapia um dos principais fatores responsveis pelo grande nmero
de pacientes com DM2 fora de controle.
Classicamente, os clnicos no especialistas tm certo receio em insulinizar
seus pacientes com DM2, tendo em vista a aparente complexidade dessa
conduta teraputica, principalmente em funo dos vrios esquemas
disponveis. Embora existam vrios esquemas para a insulinizao do paciente
com DM2, vamos nos concentrar apenas em um esquema simplificado, prtico
e eficaz para a maioria dos casos, o qual pode ser implementado com
segurana pelos clnicos no especialistas que tenham uma noo adequada
sobre como conduzir as estratgias teraputicas para o controle glicmico no
DM2.

Diferenas entre as opes de insulina basal no tratamento do DM2
Existem diferenas importantes entre as insulinas NPH, glargina e detemir em
relao a seus respectivos perfis farmacolgicos. A insulina NPH tem seu incio
de ao entre 2 a 4 horas, atingindo um pico entre 4 a 10 horas e uma
durao de ao de 10 a 16 horas. Essa insulina apresenta uma grande
variabilidade intra e inter-individual, o que promove a obteno de perfis
teraputicos bastante variveis e imprevisveis. A insulina detemir apresenta
um incio de ao entre 1 e 2 horas, sendo que tanto o pico de ao como a
durao de ao esto na dependncia das doses utilizadas. Por outro lado, a
insulina glargina tem o incio de ao entre 1 e 2 horas, no apresenta pico de
ao e proporciona uma durao do efeito teraputico de at 24 horas. Do
ponto de vista de eficcia teraputica, avaliada pelo potencial de reduo dos
nveis de A1C, as 3 insulinas se equiparam, apesar de suas significativas
diferenas em termos de estabilidade e de perfil de ao. A tabela 1 mostra
os perfis de ao das insulinas e dos anlogos de insulina disponveis no Brasil
(4).




Iniciando a insulina glargina no paciente com controle glicmico
inadequado
A forma mais eficaz e segura de se diagnosticar se o controle glicmico
inadequado decorre de falta de insulina prandial ou de falta de insulina basal
a realizao do perfil glicmico de seis pontos, durante trs dias por
semana, utilizando-se os resultados obtidos atravs da automonitorizao
domiciliar da glicemia. A figura 3 mostra o perfil glicmico de um paciente
com diabetes tipo 2, ainda no insulinizado, cujos resultados de glicemia
foram distribudos pelos vrios horrios do dia, durante a realizao do perfil
glicmico. Note-se que os resultados referentes ao perodo das 8:00 s 12:00
horas apontam para a existncia de uma hiperglicemia ps-caf da manh,
seguida de uma hiperglicemia continuada durante todo o perodo entre as
12:00 horas e as 21:00 horas. Essa condio de hiperglicemia continuada entre
as refeies que caracteriza a falta de insulina basal.

Figura 3 Perfil glicmico de paciente com hiperglicemia ps-prandial aps o
caf da manh e com hiperglicemia continuada durante toda a tarde e a noite

Como iniciar a insulinizao no paciente com diabetes tipo 2? Etapa 1:
dose nica diria de insulina NPH ou de insulina glargina. [5]
Na maioria dos casos, o paciente com diabetes tipo 2 oferece uma resistncia
considervel ao incio do tratamento insulnico. O mdico e a equipe de sade
devem explicar ao paciente todos os benefcios da insulinoterapia oportuna,
ajudando-o a superar esse medo do tratamento insulnico. A dose inicial
segura para o incio da insulinoterapia de 10 UI em dose nica diria,
aplicada ao deitar. Para muitos pacientes essa dose inicial pode ser
insuficiente e, nesses casos, o referencial para o clculo da dose inicial pode
ser de 0,2 UI/Kg, tambm aplicada na hora de dormir. Preferencialmente, o
esquema insulnico inicial deve ser implementado com um anlogo de insulina
de longa durao, como a glargina. Outra opo seria a insulina detemir e,
finalmente, a terceira opo seria a insulina humana NPH de durao de ao
intermediria. Como mostra a figura 4, a partir da dose inicial, a dose diria
pode ser corrigida tendo como referencial um aumento de 1 UI/dia, at que a
glicemia de jejum esteja ao redor de 100 mg/dL. (5)

Figura 4 Dose inicial e aumento progressivo da dose de insulina glargina no
incio do tratamento
Gerstein HC et al. Diabet Med. 2006 Jul;23(7):736-42

Como progredir a insulinizao no paciente com diabetes tipo 2 tratado
com insulina NPH? Etapa 2: duas doses dirias de insulina NPH.
A insulina humana NPH apresenta um pico de ao entre 4 a 10 horas e uma
durao total de ao de 10 a 16 horas. Portanto, se o esquema insulnico da
etapa 1 no estiver dando os resultados esperados, a etapa seguinte seria a
introduo de uma segunda dose de insulina humana NPH, num esquema de
duas doses dirias, com intervalo aproximado de 10 a 12 horas entre as doses.
A condio clnica do paciente e o grau de controle glicmico atingido com o
tratamento vigente iro determinar se o paciente deve ou no continuar com
os antidiabticos orais como suplemento do tratamento insulnico. A figura 5
mostra que o nvel de insulina basal proporcionado por duas doses de insulina
humana NPH bastante irregular, contribuindo para a ineficcia do
tratamento insulnico.

Figura 5 Representao esquemtica da utilizao de duas doses dirias de
insulina NPH.

Por outro lado, a figura 6 mostra que o uso de insulina glargina, com uma
durao de ao de 24 horas, proporciona nveis constantes de insulina basal
com apenas uma administrao diria. Para se avaliar a adequao dos nveis
de insulina basal, a meta controlar a glicemia de jejum e a titulao deve
continuar at que este objetivo tenha sido alcanado (GPJ = 100 mg/dL)
desde que no aconteam hipoglicemias graves ou noturnas.

Figura 6 Representao esquemtica da utilizao de dose diria de insulina
glargina, proporcionando nveis perfeitamente adequados de insulina basal.

Minimizando danos com uso de insulina basal no paciente com DM2: caso
clnico interativo

A insulinizao do paciente com DM2 pode ser implementada mesmo pelo
clnico no especialista, seguindo-se as seguintes regras bsicas:
1. A insulinizao deve ser considerada em qualquer momento da
evoluo da doena sempre que o paciente no consiga atingir o
controle glicmico desejado apenas com o tratamento oral.
2. A falha do tratamento oral caracterizada quando as metas
teraputicas no so atingidas mesmo com o uso de doses mximas de
pelo menos dois antidiabticos orais com distintos mecanismos de ao.
3. Numa primeira etapa, deve-se implementar esquemas de insulinizao
basal (parcial) do paciente, ou seja, o tratamento insulnico deve visar
a reposio das necessidades insulnicas basais do paciente, mantendo-
se o tratamento oral j utilizado.
4. Nas etapas subsequentes da evoluo da doena, os resultados do
tratamento oral tornam-se cada vez menos expressivos at que, depois
de alguns anos de doena, torna-se necessria a insulinizao plena do
paciente, com a cobertura das necessidades basais e prandiais de
insulina por administrao exgena.

Referencias bibliogrficas
1. Bolli GB et al. Insulins analogues and their potential in the management
of diabetes mellitus. Diabetologia 42:1151-1167, 1999.
2. Sociedade Brasileira de Diabetes. Algoritmo para o Tratamento do
Diabetes Tipo 2 Atualizao 2009. Posicionamento Oficial SBD N 3,
2009.
3. Nathan DM, et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2
Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of
Therapy. Diabetes Care 32:193-203, 2009.
4. Hahr AJ e Molitch ME. Optimizing Insulin Therapy in Patients With Type
1 and Type 2 Diabetes Mellitus: Optimal Dosing and Timing in the
Outpatient Setting. Disease-a-Month 56:148-162, 2010.
5. Gerstein HC et al. Implementing New Strategies with Insulin Glargine
for Hyperglycemia Therapy. Diabet Med 23(7):736-42, 2006.

Pontos-Chave
O percentual de pacientes com DM2 apresentando controle glicmico
adequado de apenas 26%.
Em geral, ainda existe muita relutncia dos mdicos em implementar
um esquema mais intensivo de tratamento do DM2, seja com
antidiabticos orais, seja com insulina.
Essa postura, caracterizada como inrcia clnica, traz consequncias
danosas ao paciente, aumentando o risco de complicaes crnicas.
Alm da relutncia do mdico, os prprios pacientes costumam
apresentar resistncia ao uso de insulina, com base no conceito
equivocado de que o tratamento insulnico s indicado em ltimo
caso, para quem j est em estado avanado da doena.
Os clnicos no especialistas so responsveis pelo atendimento de pelo
menos 70% de todos os portadores de DM2, o que reflete a importncia
de um bom conhecimento sobre diabetes como um dos fatores positivos
para seu sucesso profissional.
Com regras simples e com a disponibilidade de anlogos de insulina, os
clnicos no especialistas so perfeitamente capazes de implementar
esquemas iniciais de insulinizao, encaminhando aos endocrinologistas
os pacientes que apresentem maior dificuldade de controle.
A insulinoterapia oportuna, ou seja, aquela conduta teraputica
adotada em tempo hbil para proporcionar seus reflexos positivos,
pode ser uma importante aliada do mdico e do paciente nos esforos
para a normalizao dos nveis glicmicos no paciente com DM2.

Esquemas de insulinizao no diabetes tipo 1
Captulo 5
Dr. Balduino Tschidel
Dra. Mrcia Puales
Os benefcios alcanados, a longo prazo, com um controle
metablico mais rigoroso na preveno e na reduo das
complicaes crnicas do diabetes mellitus (DM) foram
inicialmente estabelecidos tanto no DM tipo 1 (DM1) quanto no
DM tipo 2 (DM2) a partir dos estudos prospectivos Diabetes
Control and Complications Trial (DCCT) e United Kingdom
Prospective Study Survey (UKPDS). No entanto, diferentes
estudos tm demonstrado a dificuldade na manuteno do
controle mais intensivo ao longo dos anos de evoluo da
doena, sendo evidenciados nveis de hemoglobina glicada A1c
acima de 7,0% em 81-87% dos indivduos da coorte do estudo
DCCT e acima de 7,5% em 74% dos indivduos da coorte no Reino
Unido.
O objetivo do tratamento do DM1 mimetizar a secreo
endgena de insulina da clula beta-pancretica e manter as
glicemias ao longo do dia dentre os limites da normalidade,
evitando os episdios hipoglicmicos e a ampla variabilidade da
glicemia. As metas da glicemia e A1c recomendadas pelas
diferentes associaes (American Diabetes Association
(ADA), American Association of Clinical
Endocrinologists (AACE),International Society for Pediatric and Adolescent
Diabetes (ISPAD) e sociedades (Sociedade Brasileira de Diabetes, SBD) esto
descritas na tabela abaixo:










Esquemas de Insulinizao
Diferentes esquemas teraputicos tm sido utilizados ao
longo dos anos no manejo dos indivduos com DM1. No
entanto, o tratamento insulnico e as metas glicmicas
devem ser individualizadas, considerando a idade do
paciente, histria de hipoglicemias, principalmente noturnas
e despercebidas, nvel scio-econmico e/ou intelectual,
hbitos e estilo de vida, prtica de atividade fsica,
contagem de carboidratos, presena de comorbidades ou
doenas macrovasculares severas.
Na prtica, o tratamento com insulina deve incluir a
reposio de insulina basal, que evita a liplise e a liberao
heptica de glicose no perodo inter-digestivo, de insulina
prandial (bolus refeio) e doses complementares de insulina
para corrigir as hiperglicemias pr-prandiais e/ou inter-
alimentares (bolus correo).
O tratamento insulnico no DM1 classicamente divide-se em
tratamento convencional ou intensivo. No esquema
convencional, utiliza-se uma a duas aplicaes ao dia da
insulina NPH associada ou no insulina regular ou
ultrarrpida. Devido ao perfil farmacocintico da insulina
NPH, o esquema teraputico convencional no mimetiza o
padro de secreo normal de insulina basal, podendo ocasionar episdios de
hipoglicemia no seu pico de ao e de hiperglicemia 10-14 horas aps a sua
administrao. Alm disso, aps o estudo DCCT ficou ntido que essa forma de
tratamento, alm de no mimetizar a insulinemia fisiolgica, no consegue
manter as glicemias pr e ps-prandiais e a A1c dentro de metas
recomendadas.
O outro esquema de insulinizao em indivduos com DM1 o esquema
intensivo (basal-bolus), seja com mltiplas aplicaes de insulina ao dia (trs
ou mais aplicaes de insulina ao dia, de diferentes tempos de ao), seja
com sistema de infuso contnua de insulina (bomba de insulina). O controle
metablico (A1c) obtido com o uso do sistema de infuso continua
discretamente superior ao obtido com as mltiplas doses, no entanto, ambos
os mtodos so adequados e eficazes.
O esquema intensivo de tratamento com mltiplas aplicaes ao dia pode ser
obtido atravs da aplicao da insulina NPH (duas a quatro vezes ao dia):
antes do desjejum e ao deitar; ou antes do desjejum, almoo e ao deitar; ou
antes do desjejum, almoo, jantar e ao deitar) ou insulina glargina (uma vez
ao dia: antes do desjejum ou almoo ou jantar ou ao deitar) ou
insulina detemir (uma ou duas vezes ao dia: antes do desjejum e/ou jantar
e/ou ao deitar) associada insulina de ao rpida (regular) administrada
meia hora antes das principais refeies ou de ao ultrarrpida (lispro,
asparte ou glulisina) administrada antes das principais refeies ou at mesmo
logo aps as refeies, em crianas pequenas que no ingerem a quantidade
total do carboidrato programada da dieta.
A forma clssica de tratamento intensivo a aplicao da insulina NPH em
duas doses diria, aplicando-se em torno de 70% pela manh e 30% ao deitar,
associada a trs aplicaes dirias de insulina de ao rpida ou ultrarrpida.
Em esquema de trs aplicaes de NPH ao dia, administra-se em torno de 50%
da dose de insulina total pela manh (70% NPH e 30% rpida ou ultrarrpida),
aproximadamente 25% no almoo (60% NPH e 40% rpida ou ultrarrpida) e o
restante 25% ao deitar. Em esquema de quatro aplicaes ao dia, aplica-se em
torno de 30% da dose pela manh (70% NPH e 30% rpida ou ultrarrpida),
aproximadamente 30% no almoo (60% NPH e 40% rpida ou ultrarrpida), 20%
no jantar (90% NPH e 10% rpida ou ultrarrpida) e os 20% restante ao deitar
(somente NPH), aproximadamente 0,2 U/Kg.
A substituio da insulina NPH pela insulina glargina realizada atravs da
reduo da dose da insulina basal em 20%, sendo posteriormente ajustada
conforme o resultado da glicemia de jejum. A substituio da insulina NPH
pela insulina detemir no requer diminuio da dose da insulina previamente
utilizada, porm pode necessitar duas aplicaes ao dia.
O tratamento intensivo constitui hoje a principal forma de tratamento e
aliada terapia nutricional com contagem de carboidratos, prtica de
atividade fsica regular e planejada e automonitorizao, complementam o
tratamento, cujo objetivo principal alcanar o bom controle metablico,
postergar as complicaes crnicas advindas de um mau controle e evitar as
hipoglicemias, principalmente as mais graves, noturnas e despercebidas.
Dose de Insulina e Titulao
A dose de insulina total recomendada em indivduos com DM1 recm
diagnosticado ou logo aps o diagnstico do episdio de cetoacidose varia de
0,5 a 1,0 U/Kg/dia. No entanto, frequentemente, doses maiores de insulina
tm sido descritas como necessrias para a recuperao do equilbrio
metablico. Essa dose depende da idade, peso corporal, estadio puberal,
durao e fase do diabetes, estado do local de aplicao de insulina, ingesto
de alimentos e sua distribuio, resultados da automonitorizao e A1c, rotina
diria e das intercorrncias (infeces e dias de doena). Na fase de remisso
parcial, a dose total de insulina diria utilizada geralmente < 0,5 U/Kg/dia e
posteriormente, passada essa fase, a necessidade diria de insulina aumenta
para 0,7 a 1,0 U/Kg/dia em pr-pberes, podendo alcanar de 1,0 a 2,0
U/Kg/dia na puberdade ou de 1,2 a 1,5 U/Kg/dia em situaes de estresse
fsico ou emocional.
Aps a fase inicial de insulinizao, geralmente nos primeiros seis meses,
pode ocorrer um perodo de normalizao das glicemias, conhecido como fase
de lua-de-mel, no qual se recomenda reduzir a dose de insulina total
administrada, para evitar os eventos hipoglicmicos. Nessa fase, recomenda-
se manter doses pequenas de insulina, sem a suspenso total, j que esse
perodo pode durar de algumas semanas a meses.
A titulao da dose de insulina diria realizada a partir da glicemia de jejum
e dos resultados das glicemias capilares ao longo do dia, pr e ps-prandiais.
A dose da insulina NPH ao deitar reajustada de acordo com os resultados da
glicemia do desjejum inicialmente e as demais doses pelos resultados pr-
prandiais, podendo ser ajustada a cada trs ou quatro dias. Os ajustes da dose
da insulina glargina ou detemir devem ser realizados atravs do resultado da
glicemia do desjejum e pelo menos a cada cinco a sete dias.
O ajuste das insulinas de ao rpida ou ultrarrpida realizado atravs do
resultado da glicemia duas horas ps-prandial, considerando o fator de
sensibilidade individual e a contagem de carboidratos. Esse mtodo considera
que, em um indivduo sem diabetes, com peso e composio corporais
normais, aproximadamente 25U de insulina chegam diariamente ao sistema
porta, sendo 40 a 50% de forma rpida (em picos ou bolus) e 50 a 60%
gradualmente.
No esquema teraputico basal-bolus, utiliza-se uma insulina basal e doses de
insulina de ao rpida ou ultrarrpida como bolus correo (glicemia capilar
do momento menos a meta glicmica desejada dividida pelo fator de
sensibilidade individual ou esquema fixo) adicionado ao bolus refeio,
utilizando-se a razo insulina/carboidrato a fim de realizar a contagem de
carboidratos. Inicia-se o processo da contagem atravs do clculo da razo
insulina/carboidrato, com a regra que consiste em dividir 500 pela quantidade
de insulina aplicada por dia ou considerando o peso corporal e, de maneira
geral, utiliza-se a relao de aproximadamente uma unidade de insulina
rpida ou ultrarrpida para 25 a 30g de carboidrato para crianas, 10 a 20g
para adolescentes e 8 a 12g de carboidrato para adultos.
Quando o plano alimentar for o convencional ou o paciente no realizar
contagem de carboidratos (independentemente do porqu), a dose de insulina
regular ou ultrarrpida aplicada de acordo com o resultado da glicemia pr-
prandial deve considerar a quantidade de carboidratos normalmente ingerida
pelo paciente, mesmo que de forma aproximada.
Logo, para manter o bom controle metablico, deve-se aplicar insulina basal e
insulina bolus alimentao e bolus correo, com o objetivo de manter os
nveis da glicemia de jejum, inter-prandiais e ps-prandiais dentro da
normalidade.

Referncias Bibliogrficas e Leituras Recomendadas
1. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and
progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes
mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.
N Engl J Med. 1993 Sep 30;329(14):977-86.
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Design, implementation, and preliminary results of a long-term follow-
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with conventional treatment and risk of complications in patients with
type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)
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4. Rewers M, Pihoker C, Donaghue K, Hanas R, Swift P, Klingensmith GJ.
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6. Rewers M, Pihoker C, Donaghue K, Hanas R, Swift P, Klingensmith GJ.
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adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes. 2007 Dec;8(6):408-18.
7. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes. Alvos no controle clnico
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1. http://diabetes.org.br. 2007:80-3.
8. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes. Avaliao do controle
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9. Ludvigsson J, Bolli GB. Intensive insulin treatment in diabetic children.
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10. White NH, Cleary PA, Dahms W, Goldstein D, Malone J, Tamborlane
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11. Bolli GB. Insulin treatment in type 1 diabetes. Endocr Pract. 2006 Jan-
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12. Bolli GB, Di Marchi RD, Park GD, Pramming S, Koivisto VA. Insulin
analogues and their potential in the management of diabetes mellitus.
Diabetologia. 1999 Oct;42(10):1151-67.

O papel da bomba de insulina nas estratgias de tratamento do diabetes
tipo 1
Captulo 6
Dr. Walter Jos Minicucci
Dra. Solange Travassos de Figueiredo Alves
INTRODUO
As bombas de insulina comearam a ser utilizadas a partir
do final dos anos 1970 (1) como recurso para se obter e
manter um controle rgido dos nveis glicmicos das
pessoas com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) (2), simulando
o que acontece na fisiologia normal, com liberao
contnua de insulina e de pulsos (bolus) de insulina, no
horrio de refeies ou para corrigir uma hiperglicemia.

A bomba de insulina um dispositivo mecnico, com
comando eletrnico, do tamanho de um carto de crdito
e de aproximadamente 3 cm de espessura, que injeta
insulina, continuadamente, a partir de um depsito com
insulina, para um cateter inserido no subcutneo,
geralmente no abdmen ou em outros locais recomendados
para a aplicao (figuras 1 e 2).



Clinque nas imagens para ampliar
A maioria dos dispositivos ainda , basicamente, uma seringa preenchida com
insulina, operada a bateria e que tem um pequeno motor que empurra um
parafuso que avana segundo uma programao previa ou no momento de
liberao de um bolus
(3)
(figura 3).

Figura 3 Esquema operacional de uma bomba de insulina

A bomba de insulina deve ser usada ao longo das 24 horas, a maioria no
prova de gua, devendo ser desconectada durante o banho. Seus componentes
descartveis so: o reservatrio da insulina, o conjunto de infuso e as
baterias ou pilhas.
Atualmente se usa anlogos ultra-rpidos de insulina nas bombas de infuso.
Assim tanto Lispro (Humalog) como Insulina Aspart (NovoRpid) ou Glulisina
(Apidra) podem ser utilizadas nestes equipamentos (4, 5), pois causam
menos hipoglicemias do que a insulina Regular (6). Como estes anlogos tm
curta durao, se o paciente ficar mais do que 2 horas sem o uso da bomba,
provavelmente, ocorrer elevao da glicemia pelo trmino da ao da
insulina, podendo ocasionar um quadro de cetoacidose diabtica.

O cateter do subcutneo, tambm chamado de cnula, trocado a cada trs
dias e o restante do conjunto de infuso e o reservatrio, geralmente, a cada
seis dias.
Os cateteres so inseridos com a ajuda de uma agulha guia, a qual
descartada aps a aplicao, permanecendo no subcutneo do paciente
apenas uma cnula de teflon. Existem cnulas para aplicao com inclinao
de 90 e 45, as quais podem ser inseridas com e sem o uso de aplicadores
(figuras 4 e 5).

Figura 4 - Cateter 90

Figura 5 - Cateter 45

Atualmente existem diversas marcas de bomba.
No Brasil so comercializadas as bombas Minimed 508 e Paradigm 715 e 722
fabricadas pela Medtronic e os modelos Accu Check Spirit e Accu Check
Combo da Roche (fotos 5). O equipamento Paradigm 722 pode ser utilizado
em conjunto com o sensor de monitorizao contnua da glicemia e a Combo
possui um glicosmetro que controla remotamente a bomba. Assista aos vdeos
com a preparao de dois sistemas de infuso disponveis no Brasil (vdeos 1 e
2).

Figura 6 Bombas de insulina disponveis no Brasil

Nos Estados Unidos e na Europa j existem as Patch Pumps. Esses
equipamentos so compostos por um dispositivo descartvel, que adere pele
e contm insulina suficiente para 2 ou 3 dias e por um outro aparelho
semelhante a um palm que controla a infuso de insulina e calcula a dose dos
bolus. As patch pumps no utilizam fios para conexo (comunicao Wireless)
e podem ser utilizadas na gua (foto 6).

Figura 7 Patch pump - Omnipod

As bombas de insulina permitem dois tipos de liberao do hormnio: a
infuso basal e os bolus (de refeio e corretivo). O basal pr-programado
pela equipe de profissionais de sade e geralmente representa de 40% a 60
%da dose total diria de insulina. A liberao de insulina basal pode ser
constante ou varivel, podendo ser dividida em diferentes basais ao longo do
dia, adaptando-se s necessidades do paciente (7). Por exemplo, podemos
programar um basal menor no incio da madrugada para reduzir o risco de
hipoglicemia e aumentar infuso de insulina prximo do amanhecer para
evitar o Dawn phenomenon. Geralmente so necessrias at trs ou quatro
taxas basais distintas.

A taxa basal inicial determinada da seguinte maneira: Soma-se o total de
insulina usado nos dias anteriores instalao e calcula-se a mdia diria. A
seguir, desconta-se de 15 a 25% da dose total e divide-se por dois. O total
obtido distribudo pelas 24 horas.


Os bolus de refeio (BR) so liberados pelo paciente de acordo com a
quantidade de carboidratos que ser ingerida naquela refeio e, em mdia,
usa-se uma unidade de insulina para cada 10 a 20 gramas de carboidrato. J o
bolus corretivo (BC) usado para corrigir a hiperglicemia e leva em conta a
sensibilidade insulina, que individual. A sensibilidade insulina determina
quantos mg% de glicose so metabolizados por uma unidade de insulina.


Na ltima dcada, houve uma importante evoluo na tecnologia utilizada nos
sistemas de infuso. Os dispositivos modernos so capazes de calcular a dose
da insulina a ser injetada na forma de bolus, levando em conta no s o
consumo de carboidratos, mas, tambm os resultados da glicemia medidos no
momento da aplicao e, ainda, a quantidade de insulina residual dos ltimos
bolus. A exemplo da possibilidade de se programar basais diferentes ao longo
das 24h, tambm possvel utilizar distintos coeficientes de relao
insulina/carboidrato e fatores de correo variveis de acordo com diferentes
horrios do dia. Estas informaes ficam armazenadas e o paciente apenas
informa qual a quantidade de carboidratos que ser consumida e o valor da
glicemia do momento, que a bomba calcular a dose de insulina que dever
ser enviada.
O clculo da insulina residual e a correo automtica da dose de insulina do
bolus a ser liberado so facilitadores importantes da terapia e ampliam suas
indicaes. Assim, estas bombas inteligentes, quando adequadamente
programadas, podem recomendar ao usurio as doses de insulina com base nos
nveis correntes de glicemia, na previso da ingesto alimentar, nos nveis de
insulina circulantes e em outros fatores
(8)
.
Assista ao vdeo sobre a utilizao de equipamentos inteligentes (vdeo
3).

Outra importante caracterstica das bombas a possibilidade de se alterar a
forma e a durao do bolus, utilizando esquemas de onda quadrada ou
onda dupla para se adequar quantidade e aos tipos de alimentos
ingeridos. No esquema de bolus estendido (ou quadrado), uma dose constante
de insulina liberada durante algumas horas, segundo uma programao
prvia, enquanto que no esquema de bolus bifsico (ou de onda dupla)
primeiro se libera uma dose de insulina com a refeio. Essa dose geralmente
corresponde a cerca de 50% da dose total necessria, sendo que os 50%
restantes so liberados sob a forma de um bolus estendido, durante as
prximas horas. Esta opo utilizada para prevenir o aumento tardio da
glicose causado por refeies mistas e com alto teor de gorduras. O bolus
bifsico pode ajudar a manter a glicemia controlada em pizzarias e o bolus
estendido pode ser uma boa opo para festas.
A maioria das bombas de insulina permite ao usurio programar diferentes
taxas de insulina basal, de modo a ajustar a liberao de insulina a diferentes
estilos de vida ou a condies fisiolgicas como o fenmeno do alvorecer e o
fenmeno do entardecer, bem como a acomodar as necessidades variveis de
insulina durante todo o perodo de 24 horas.
Doses em bolus devem ser administradas pelo usurio antes das refeies,
com base nos nveis de glicemia, no consumo de carboidratos e no nvel de
atividade fsica. Um bolus suplementar, tambm conhecido como bolus de
correo, deve ser administrado para controlar nveis inadequadamente altos
de glicemia.
Vantagens da Terapia com bomba de infuso de insulina
Entre as vantagens farmacocinticas do uso da bomba de insulina versus a
terapia com mltiplas doses de insulina (MDI), destacamos:
O uso somente de anlogos de insulina de ao ultra-rpida - causando
absoro mais previsvel que a das insulinas NPH ou mesmo do que a da
insulina glargina
(7)
; No h praticamente depsito de insulina subcutneo e
utiliza-se um s local de aplicao a cada dois a trs dias, reduzindo a
variabilidade na absoro causada pela rotao dos locais de aplicao.
Adicionalmente, a programao da liberao de insulina, ao longo das 24
horas, simula a funo do pncreas normal. Ademais, o uso de bomba de
infuso reduz as variaes glicmicas ao longo do dia e a necessidade de
insulina diria em at 20%.
(3,9)
Alm dos benefcios acima indicadas, as bombas de insulina so muito
precisas. Elas liberam a quantidade exata programada, praticamente at
mesmo doses muito pequenas, como 0,05 Unidades/hora, e at se pode
programar a no liberao de insulina por algumas horas. Tambm possvel
aumentar ou reduzir, temporariamente, a infuso de insulina, como no caso
de infeces e durante a atividade fsica. A possibilidade de reduo ou
mesmo interrupo momentnea da oferta de insulina facilita muito a
preveno e o tratamento das hipoglicemias. Assim possvel alcanar um
melhor controle glicmico, com menos hipoglicemia(10), inclusive
assintomticas
(11)
, com consequente melhora importante da qualidade de
vida.
Indicaes para o uso da bomba de infuso de insulina
Sabe-se que o controle adequado do diabetes mellitus capaz de reduzir ou,
pelo menos, de postergar o desenvolvimento de complicaes crnicas
associadas doena. Entretanto, na atualidade, a maioria dos pacientes ainda
no consegue atingir a meta de controle glicmico e est sujeita a apresentar
complicaes micro e macrovasculares graves e de alto custo financeiro e
social. Tanto a bomba de infuso de insulina quanto teraputica de MDI so
meios efetivos para se implementar o manejo intensivo do diabetes, com o
objetivo de chegar a nveis glicmicos quase normais e obter um estilo de vida
mais flexvel (2).
A terapia com bomba de infuso de insulina to segura quanto terapia de
Mltiplas Doses de Insulina (MDI) e tem vantagens sobre ela, sobretudo em
pacientes com hipoglicemias freqentes (10), com um fenmeno do alvorecer
importante, com gastroparesia, na gravidez e com um estilo de vida errtico.

A Associao Americana de Diabetes (ADA) sugere que todas as pessoas
motivadas e com desejo de assumir responsabilidade pelo seu autocontrole
devem ser consideradas candidatas a usar a bomba de insulina. Ao contrrio
da recomendao da ADA, John Pickup, um dos pioneiros nos estudos com
bombas de infuso, julgava que essa teraputica deveria ser reservada para
aquelas pessoas com problemas especficos, tais como crises imprevisveis de
hipoglicemia e fenmeno do alvorecer (11). Em praticamente todos os pases
existem diretrizes e normas para o uso de bomba de insulina. em alguns como
os Nos Estados Unidos da America do Norte o seu uso chega a 35% das pessoas
com diabetes de tipo 1, embora em outros pases o numero de pessoas em uso
de bomba de infuso seja muito menor. As justificativas para este fato
incluem: a falta de conhecimento das vantagens deste tipo de tratamento, as
dificuldades de implementao por falta de equipes de apoio, os custos
financeiros e a dificuldade de se conseguir pagamento da bomba e dos
implementos pelas seguradoras.
No Brasil, a SBD publicou em seu Posicionamento n* 6- O papel da bomba de
insulina nas estratgias de tratamento do diabetes de 2007(8) e os principais
atributos de um bom candidato a terapia com bomba de insulina, listados
abaixo, que ainda se aplicam nos dias de hoje. Assim como os principais
requisitos e indicaes para a utilizao da bomba de insulina.

O uso da bomba de insulina na gravidez
A obteno de um timo controle glicmico de extrema importncia para
reduzir o risco de complicaes maternas e fetais associadas ao diabetes. A
maior limitao para se atingir um rgido controle a ocorrncia de
hipoglicemia, especialmente, no primeiro trimestre ou mesmo na preparao
para a gravidez. A percepo da hipoglicemia parece alterada e a repetio
dos episdios favorece a ocorrncia de hipoglicemia grave. Por outro lado,
com a evoluo da gestao ocorre uma reduo fisiolgica da ao da
insulina, resultando num aumento das necessidades de insulina no segundo e
terceiro trimestres. Assim, um delicado equilbrio deve ser atingido, evitando-
se episdios de hipo e hiperglicemia. Esse controle glicmico rgido pode ser
atingido com estratgias teraputicas que utilizam mltiplas injees dirias
de insulina ou bomba de infuso.
Ensaios clnicos randomizados no foram capazes de mostrar superioridade da
bomba de insulina sobre as mltiplas picadas considerando desfechos
maternos, fetais ou neonatais. Reviso sistemtica, publicada em julho de
2007 pela Cochrane Collaboration
(12)
, concluiu que as evidncias atualmente
disponveis no permitem afirmar a superioridade da bomba de insulina em
relao ao esquema de mltiplas injees dirias de insulina. No entanto, os
grupos estudados eram pequenos para permitir a avaliao da superioridade
de um ou outro tratamento e questes como o gerenciamento da doena e
qualidade de vida nunca foram avaliados, sendo estas duas questes da maior
importncia para os pacientes
(13)
.
Uso da bomba de insulina em crianas
As vantagens farmacocinticas das bombas citadas anteriormente so
especialmente teis na infncia e adolescncia. Diversas situaes comuns
nessas faixas etrias, como: a falta de regularidade na alimentao e na
prtica de atividade fsica, a maior freqncia de infeces virais, a
dificuldade no reconhecimento de episdios hipoglicmicos e a perda da
preciso na administrao de doses baixas de insulina, so mais facilmente
manejadas com a terapia de infuso contnua. A possibilidade de reduo ou
mesmo interrupo da oferta de insulina, exclusiva deste tipo de terapia,
facilita a preveno e o tratamento das hipoglicemias e consequentemente
reduz a ansiedade dos pais e cuidadores. Assim, o uso do sistema de infuso
de insulina permite reduzir as restries alimentares e melhorar o controle
glicmico nesta populao, diminuindo o risco de hipoglicemia e melhorando
a qualidade de vida, tornando-se uma opo teraputica importante para este
grupo de pacientes
(14)
.
Segundo Kaufman, essa teraputica deve ser considerada uma alternativa
vivel em crianas de qualquer idade.
(15)
Abaixo listamos as indicaes da Academia Americana de Pediatria para o uso
desta teraputica em crianas
(16)
.


Outras indicaes para o uso da bomba de insulina
Outras indicaes citadas para o uso da bomba de insulina incluem a
dificuldade para normalizao da glicemia mesmo com monitorizao
intensiva e, tambm, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
(17,18)
,
pobremente controlados com esquemas de duas ou mais aplicaes de
insulina. Estudos recentes demonstram que a terapia com bomba de insulina,
com a utilizao de anlogos ultra-rpidos de insulina, no apenas melhora o
controle glicmico, mas tambm reduz a frequncia de hipoglicemia severa,
em comparao com os esquemas de mltiplas injees dirias (MID). O custo
da terapia com bomba de insulina pode ser um obstculo importante para
alguns pacientes, razo pela qual a opo por sua utilizao deve
necessariamente levar em conta o poder aquisitivo do paciente. As
instituies pblicas e privadas de ateno ao portador de diabetes devem
proporcionar cobertura para esta modalidade teraputica em pacientes com
efetiva e comprovada necessidade mdica em relao ao uso da bomba A
segurana e a eficcia do uso da bomba de insulina so altamente
dependentes da seleo adequada do paciente, de seu nvel de educao em
diabetes, sua adeso s recomendaes teraputicas e do nvel tcnico e da
competncia da equipe multidisciplinar responsvel por seu atendimento
(8)
;

A bomba de insulina est se tornando uma modalidade cada vez mais
frequente de tratamento dos casos mais graves e de mais difcil controle
glicmico, com foco primrio no diabetes tipo 1 e, mais recentemente, em
pacientes com diabetes tipo 2 j plenamente insulinizados.
Possveis complicaes resultantes do uso da bomba de insulina
Vrios trabalhos mostram aumento das complicaes em pacientes em uso de
terapia com bomba de infuso de insulina, quando comparados com terapia
com MID e terapia convencional, tais como: infeco dos locais de aplicao,
cetoacidose e coma hipoglicmico (19,20). No entanto, importante salientar
que muitos destes trabalhos so anteriores dcada de 1990, quando as
bombas de infuso eram menos sofisticadas, com mecanismos de controles
internos de qualidade inferior, com menor tecnologia e com os cateteres e
agulhas menos desenvolvidos do que os atuais. Mesmo assim, ainda nos dias de
hoje, existem complicaes no uso desta teraputica, tais como:
Hiperglicemia / cetoacidose
Aumentos importantes das taxas de glicemia podem ser observados sempre
que houver interrupo total ou parcial do fluxo de insulina. Essa interrupo
pode ocorrer se a cnula do subcutneo dobrar ou obstruir (figura 8), se a
insulina do reservatrio acabar, se o paciente esquecer-se de ligar ou
conectar a bomba ou se houver vazamento de insulina. Este ltimo pode ser
notado pela roupa molhada ou, ainda, por sentir o cheiro de insulina.

Figura 8 Cnula do subcutneo com dobra, prejudicando o fluxo de insulina

Como esses equipamentos utilizam insulina ultra-rpida, quando a infuso de
insulina cessa, ocorre rpida elevao da glicemia, podendo levar a quadros
de cetoacidose diabtica. Esses quadros podem ser prevenidos, se a pessoa
que usa a bomba fizer medies freqentes da glicemia e corrigir alteraes
glicmicas sempre que ocorrerem.

O paciente deve saber que hiperglicemias inexplicveis e mantidas, a despeito
de correes, so uma indicao de interrupo da liberao de insulina,
mesmo que no tenha sido dado o alerta, pela bomba, de obstruo (no
delivery) e que, por isso, o conjunto de infuso deve ser trocado e a insulina
ultrarpida deve ser aplicada com caneta ou seringa no mesmo momento da
troca do conjunto. A frequncia de cetoacidose igual a dos pacientes em
outras terapias, embora parea haver uma leve vantagem a favor do uso da
bomba de infuso de insulina
(11)
. Entretanto, a cetoacidose pode ser
prevenida com a educao dos pacientes e de seus familiares.
Infeces de pele
Infeces de pele, embora raras, podem ocorrer no local da colocao do
cateter devido falta de cuidados na assepsia do local de aplicao ou de
limpeza das mos. Podem aparecer desde uma pequena ferida infeccionada a
grandes abscessos, dependendo da extenso da contaminao e do estado de
sade do paciente. Geralmente, antibiticos sistmicos resolvem e raramente
necessrio associar drenagens nestes casos.
Falhas das bombas
So raras, mas podem ocorrer. As bombas tm inmeros mecanismos de
autocontrole e alarmes que detectam as falhas imediatamente. Quando
detectado um problema, a bomba aciona um alarme e pode interromper o
fornecimento de insulina por medida de segurana. A falha da bateria,
embora muito rara, tambm pode ocorrer, sendo sinalizada pelos sensores da
bomba. Assim, os usurios devem ter sempre insulina disponvel, para ser
aplicada via caneta ou seringa, e pilhas ou baterias extras caso haja qualquer
interrupo no funcionamento da bomba, especialmente em viagens.

Outro problema que pode ocorrer mais frequentemente o de sub-ocluso do
cateter, o que leva a aumento da glicemia muitas vezes a valores elevados,
podendo chegar a ate 600 mg/dl. As novas bombas Accu Check Combo
possuem um sistema que detectaria o aumento de presso dentro do cateter e
teoricamente diminuiriam as chances de estes episdios serem percebidos
mais tardiamente.
Hipoglicemia
Embora ocorra, muito menos freqente do que durante a terapia intensiva
(MID). Seus riscos podem ser diminudos com medidas freqentes da glicemia,
principalmente antes das refeies, de madrugada e antes de dirigir. Erros de
dose de bolus de refeio e de correo so causas freqentes de
hipoglicemias. Pacientes com hipoglicemia assintomtica parecem se
beneficiar da teraputica com bomba de infuso, apresentando menos
episdios desta complicao aps o inicio de seu uso. Tal benefcio
observado principalmente com o uso das modernas bombas inteligentes, j
existentes no Brasil, e que possuem os softwares internos que levam em conta
a insulina remanescente e que impedem o empilhamento de doses de insulina,
frequente nos pacientes em uso de MDI.
Outras complicaes
A grande complicao do tratamento a falha humana, quando o usurio da
bomba acredita que seu uso, por si s: sem os cuidados necessrios; sem as
trs ou mais medidas dirias de glicemias capilaresa; sem o clculo das
correes das glicemias e de quanto deve ser injetado antes das refeies
seja suficiente para controlar o diabetes. Nestes casos, comum ver um
paciente que, apesar de usurio de bomba, apresenta um controle glicmico
insatisfatrio, com nveis de A1C muitas vezes acima de 10%.
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Algoritmo para o tratamento do diabetes tipo 2 Atualizao 2009 -
Posicionamento Oficial SBD 2009 n 3
Captulo 7
Dr. Domingos Malerbi
Dr. Augusto Pimazoni Netto

Como Foi Desenvolvido o Algoritmo 2009 da SBD
O Algoritmo 2009 para o Tratamento do Diabetes Tipo 2 foi
desenvolvido pela SBD atravs de uma metodologia mais
ampliada de participao de especialistas na definio da
recomendaes e diretrizes da entidade para melhorar o
controle do diabetes no Brasil. Essa nova metodologia
incluiu trs fontes distintas de avaliao de conceitos que
serviram de base para a elaborao desse importante
documento.
A primeira fonte foi uma enquete publicada no site da
SBD, contendo oito afirmaes que refletiam controvrsias
mdicas sobre o tratamento do diabetes, para as quais os
leitores foram convidados a manifestar suas respectivas
opinies. Nada menos do que 217 scios da SBD
responderam a essa enquete.
Uma segunda fonte foi a avaliao de um conjunto de
trinta controvrsias teraputicas sobre a terapia do
diabetes, as quais foram submetidas avaliao de um
painel de dez renomados especialistas brasileiros que se
manifestaram a respeito do nvel de aceitabilidade das
afirmaes apresentadas. Uma terceira fonte foi a
literatura mdica internacional sobre o assunto.
A tabela 1 apresenta o Algoritmo para o Tratamento do
Diabetes Tipo 2, em sua edio original de 2009. As
recomendaes teraputicas foram divididas em trs
etapas, conforme o estado clnico e a condio evolutiva
do diabetes no momento da consulta. A etapa 1 trata das
recomendaes iniciais para as intervenes teraputicas,
ainda na fase de monoterapia.
A etapa 2 traz orientaes sobre como adicionar ou
modificar o segundo agente teraputico, caso a abordagem
inicial no tenha surtido o efeito necessrio. A etapa 3

Dr. Domingos
Malerbi
Doutor em
Endocrinologia
pela Faculdade
de Medicina da
Universidade de
So Paulo

aponta as providncias a serem tomadas para a incluso de um terceiro
agente antidiabtico oral ou para o incio ou intensificao do tratamento
insulnico.

Tabela 1 Algoritmo SBD 2009 Verso Original Etapa 1


Tabela 1 Algoritmo SBD 2009 Verso Original Etapa 2


Tabela 1 Algoritmo SBD 2009 Verso Original Etapa 3


Opes Farmacolgicas para o Tratamento Oral do DM2
A tabela 2 aborda as diversas opes de antidiabticos orais, com uma breve
descrio sobre os respectivos perfis farmacolgicos e mecanismos de ao.
Ressalte-se que nesta tabela foi mantido o texto original do Algoritmo SBD
2009.


A tabela 3 aborda os perfis de ao das insulinas humanas e dos anlogos de
insulina humana. Ressalte-se que nesta tabela foi mantido o texto original do
Algoritmo SBD 2009.




A tabela 4 aborda as formulaes de anlogos bifsicos de insulina de ao
ultrarrpida e prolongada. Ressalte-se que nesta tabela foi mantido o texto
original do Algoritmo SBD 2009.



Comentrios e Atualizao sobre a Verso Original do Algoritmo 2009 da
SBD
Os seguintes tpicos merecem comentrios e atualizao em relao s
recomendaes emanadas em 2009:
Permanece sem comprovao definitiva a alegada diferena de
segurana cardiovascular entre as diferentes sulfonilureias. As
preferncias tm sido dirigidas para as sulfonilurias de geraes mais
recentes, como a glimepirida, a gliclazida e a glipizida, em funo de
efeitos adversos menos frequentes do que aqueles das sulfonilurias de
geraes mais antigas, como a clorpropamida e a glibenclamida, as
quais apresentam incidncia maior de hipoglicemia e outros efeitos
adversos, como hiponatremia, flush, etc.
Como a rosiglitazona foi retirada do mercado, a nica glitazona
disponvel atualmente a pioglitazona. No entanto, com o surgimento
de um nmero crescente de publicaes a respeito da eficcia e
segurana dos inibidores da DPP-4, estes tm sido prescritos com
freqncia crescente em substituio s glitazonas, embora
apresentem diferentes mecanismos de ao.
A classe dos inibidores da DPP-4 foi ampliada com o lanamento de
saxagliptina, que apresenta o mesmo perfil teraputico da sitagliptina
e da vildagliptina, com posologia em dose nica diria de 2,5 mg a 5,0
mg.
As formulaes de liberao prolongada da metformina podem
apresentar vantagens de melhor tolerabilidade em relao s
formulaes tradicionais, alm de facilitar a aderncia por permitir
posologia em dose total diria nica.
A segurana dos anlogos de GLP-1 foi confirmada por novos estudos,
em relao ocorrncia de pancreatites, carcinoma pancretico e
carcinoma medular de tiride. Esta classe teraputica dever ser
brevemente ampliada com o lanamento do liraglutide, um anlogo de
GLP-1 de dose nica diria e que est sendo estudado para utilizao
no tratamento da obesidade, mesmo em pacientes no diabticos
Em pacientes insulinizados e com dificuldades de controle glicmico, os
anlogos da insulina humana podem apresentar vantagens teraputicas
em virtude de sua cintica mais previsvel e menor incidncia de
hipoglicemias.

Alguns Questionamentos Gerais sobre Algoritmos de Tratamento
1. Um algoritmo de tratamento deve levar em considerao aspectos
estritamente mdico-cientficos ou tambm considerar os aspectos
econmicos dos esquemas teraputicos recomendados?
Um algoritmo baseado unicamente em aspectos tcnico-cientficos pode ter
sua viabilidade comprometida pela realidade da prtica clnica diria local.
Portanto, os aspectos econmicos devem tambm ser levados em conta,
desde que no comprometam as recomendaes cientficas baseadas em
evidncias.
2. Quando a conduta pessoal bem sucedida do mdico for diferente das
recomendaes dos algoritmos, qual opo deve prevalecer?
As decises clnicas so baseadas num trip formado por evidncias de
pesquisa, preferncias dos pacientes e experincia clnica do mdico.
Portanto, a conduta pessoal do mdico deve sempre prevalecer sobre o
algoritmo, desde que respaldada cientificamente e aceita pelo paciente de
forma no impositiva.
3. O intervalo de 2 a 3 meses para a correo da conduta teraputica no
seria muito longo, dificultando a promoo do bom controle glicmico e
contribuindo de forma importante para a inrcia clnica?
Mesmo utilizando-se algoritmos de tratamento, as condutas sempre devem ser
individualizadas. Portanto, nos casos de significante descontrole glicmico,
inicial ou no, seria recomendvel a intensificao do monitoramento e os
ajustes mais frequentes do esquema teraputico.

Referncia Bibliogrfica
Sociedade Brasileira de Diabetes. Algoritmo para o Tratamento do Diabetes
Tipo 2. Posicionamento Oficial SBD n 3, 2009.

Tratamento do diabetes gestacional e da gestante com diabetes
Captulo 8
Dr. Airton Golbert
Introduo
Diabetes mellitus uma das mais frequentes
complicaes mdicas da gestao. Estima-se, de acordo
com dados de 2002, que nos Estados Unidos diabetes
ocorra em 8% das 4 milhes de gestaes que acontecem
a cada ano
[1].
Noventa por cento dos casos so de diabetes
gestacional, definido como intolerncia glicose de
intensidade varivel com incio ou primeiro
reconhecimento na gestao. O Estudo Brasileiro de
Diabetes Gestacional mostrou uma prevalncia entre de
4,7 a 12% das gestaes no nosso pais
[2]
. Um dos motivos
para a diferente prevalncia nos vrios estudos a falta
de um critrio diagnstico universal, porm, espera-se
que essa dificuldade desaparea, a partir de 2010 com a
publicao dos novos critrios sugeridos a partir do
estudo Hapo pela Organizao Mundial de Sade. O
diabetes pr-gestacional tipo 1 ou 2 responsvel por
10% das mulheres com diabetes na gestao.

DIABETES GESTACIONAL (DG)
a intolerncia aos carboidratos de intensidade varivel com incio ou de
diagnstico pela primeira vez na gestao, podendo ou no persistir aps o
parto
[3]
. Os fatores de risco para desenvolvimento de DG so descritos na
tabela 1.
Existem controvrsias na literatura sobre o melhor mtodo para o
rastreamento e diagnstico de diabetes gestacional. Nas figuras 1, 2 e tabela
2 esto as recomendaes da American Diabetes Association e OMS e
Sociedade Brasileira de Diabetes(SBD)
[4,5,6,6a,6b]
. A partir de 2010 a SBD adotou
os padres internacionais sugeridos pela OMS para diagnostico de DG.
[6a]




Figura 1 - Procedimento para o rastreamento do diabetes gestacional



Figura 2 - Procedimento para o diagnstico do diabetes gestacional


Diagnstico de DG: Critrio da ADA(at 2009) - dois ou mais dos valores
alterados;Critrio da OMS-ADA-SBD(2010)
[6a,6b]
um dos valores alterados.


Necessidade de Insulina Durante a Gestao


TRATAMENTO DO DG
Evidncia recente confirma que a interveno em gestantes com diabetes
gestacional pode diminuir a ocorrncia de eventos adversos na gravidez
[7]
.
Dieta e Exerccio Fsico
As recomendaes gerais dietticas para gestao devem ser seguidas nas
mulheres com DG. Como consequncia do consumo constante de glicose da
me pelo feto, e a tendncia formao de corpos cetnicos, devem ser
evitados perodos de jejum de mais de 4 a 5 horas.
As prescries de dieta devem ser individualizadas e modificadas na evoluo
da gravidez. Adoantes artificiais no calricos (aspartame, a sacarina,
acesulfame-K e neotame) podem ser utilizados com moderao
[8,9]
.
Recomenda-se que o ganho de peso durante a gestao seja de 7 a 16 kg,
dependendo do peso da gestante prvio a gravidez. O aumento nas calorias
recomendados para o segundo e terceiro trimestres da gestao de 100 a
150 kcal por dia
[10]
. Como prescrio inicial sugere-se no incio da gestao ou
pr-concepo um clculo de 30 kcal/kg de peso atual, com aumento para 35
a 38 kcal/kg dependendo do apetite e ganho de peso da paciente. Variaes
de at 25 a 30% do total de calorias podem ser necessrias para obter o ganho
recomendado.
A Associao Americana de Diabetes sugere 24 kcal/kg de peso atual para
obesas e 12 kcal/kg para obesas mrbidas. A restrio da quantidade de
carboidratos a 40% do total de calorias pode ser til na obteno de glicemias
ps-prandiais adequadas
[11]
.
Atividades fsicas podero ser mantidas durante a gravidez, porm com
intensidade moderada, desde que no existam contra-indicaes
obsttricas
[12]
.
Controle Glicmico
A monitorizao domiciliar recomendada, devendo ser realizada de 3 a 7
vezes por dia, pr e ps-prandiais. Pode ser feito com uma glicemia de jejum
e duas ps-prandiais semanais, medidas em laboratrio, em casos com
alteraes leves controlados com dieta e exerccio, e quando no for possvel
a monitorizao. Se aps duas semanas de dieta, os nveis glicmicos
permanecerem elevados: jejum maior que 90 a 99 mg/dl e 2 horas ps-
prandial maior ou igual a 130 mg/dl, recomenda-se iniciar tratamento
medicamentoso
[20,22]
. O critrio de crescimento fetal, atravs da medida da
circunferncia abdominal fetal maior ou igual ao percentil 75, na ecografia
entre 29 e 33 semanas, tambm pode ser utilizado para indicar introduo de
tratamento com insulina
[13,14,15]
.
A dose inicial de insulina de ao intermediria deve ser em torno de 0,5
U/kg, com ajustes individualizados para cada paciente
[16]
. Associar insulinas
de ao intermediria e rpida, divididas em 2 ou 3 doses antes das refeies.
A insulina NPH da noite deve ser administrada antes de dormir, para evitar
hipoglicemias na madrugada. O uso dos anlogos da insulina de ao rpida
(lispro e aspart) parece ter vantagens no controle das excurses glicmicas
psprandiais e ser seguro
[17]
. O uso de insulina glargina e detemir na gestao
no tem apresentado problemas, mas os dados so limitados e estudos com
grande nmero de casos seriam necessrios confirmao da segurana dessas
insulinas na gravidez
(17a)
.
No sculo vinte e um, os antidiabticos orais foram includos no arsenal
teraputico do DG. Existem estudos, que comprovam a segurana do uso na
gestao dos antidiabticos orais, glibenclamida e metformina. A
glibenclamida no ultrapassa significativamente a barreira placentria,
embora algu ns relatos mais recentes contestem essa afirmativa
[18]
. A
metformina, apesar de passar para o feto, no mostrou efeitos deletrios. No
relato de Kahn, 95 mulheres com uso de glibenclamida foi encontrado 20 % de
falhas no controle do DG, relacionadas a: diagnstico precoce de DG, idade
mais avanada, alta paridade e glicemias de jejum mais altas, refletindo
reduzida capacidade funcional da clula beta de responder a um secretagogo
de insulina. O estudo MIG no mostrou efeitos indesejveis com o uso da
metformina no DG, embora 46 % das gestantes necessitaram associao de
insulina para obteno do controle do diabetes. Esses relatos, no so ainda
suficientes para justificar a indicao generalizada dessas drogas no
tratamento do DG
[18a,18b,19,20,20a]
.
Parto
As gestantes com timo controle metablico e que no apresentem
antecedentes obsttricos de morte perinatal, macrossomia, ou complicaes
associadas, como hipertenso, podem aguardar a evoluo espontnea para o
parto. O diabetes gestacional no indicao para cesariana e a via do parto
uma deciso obsttrica. Se for programada a interrupo da gestao antes
de 39 semanas, necessrio realizar amniocentese e avaliao da maturidade
pulmonar fetal com dosagem de fosfatidilglicerol e avaliao da relao entre
lecitina e esfingomielina
[21]
.
No parto programado, a gestante deve permanecer em jejum, a insulina NPH
suspensa, e uma soluo de glicose a 5 ou 10% deve ser administrada, com
controle horrio da glicemia capilar. Se necessrio, administrar insulina de
ao rpida. As necessidades de insulina diminuem no trabalho de parto
devido ao perodo de jejum e ao aumento da utilizao de glicose. Quando o
parto for de incio espontneo e a insulina diria j tiver sido administrada,
recomenda-se a manuteno de um acesso venoso com infuso contnua de
soluo de glicose. Durante o trabalho de parto, a glicemia deve ser mantida
em nveis prximos ao normal (70 a 120 mg/dl). Pode-se utilizar a infuso
contnua de insulina endovenosa com baixas doses (1 a 2 unidades/hora) ou
com injees subcutneas de insulina de ao rpida conforme a glicemia
[22]
.
recomendado a presena do neonatologista na sala de parto.
Ps-parto
Deve-se observar os nveis de glicemia nos primeiros dias aps o parto.
Orientar a manuteno de uma dieta saudvel. A maior parte das mulheres
no mais requer o uso de insulina. O aleitamento natural deve ser estimulado
e, caso ocorra hiperglicemia durante esse perodo, o tratamento deve ser com
insulina.
A tolerncia glicose dever ser reavaliada a partir de 6 semanas aps o parto
com glicemia de jejum

ou com o teste oral com 75 g de glicose (TOTG),
dependendo da gravidade do quadro metablico apresentado na gravidez.
COMPLICAES FETAIS
A preveno de complicaes perinatais o principal objetivo do diagnstico
e tratamento da intolerncia aos carboidratos na gestao e DG. Se o diabetes
existia prvio gestao, h o risco aumentado de abortamentos espontneos
e malformaes fetais. O DG aumenta a ocorrncia de macrossomia, distcias,
aspirao de mecnio, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiperbilirrubinemia,
policitemia, hipoglicemia e morte neonatal.
A macrossomia definida por um feto acima de 4 quilos ou acima do percentil
90 em relao idade gestacional. A macrossomia est associada incidncia
aumentada de hiperbilirrubinemia, hipoglicemia e acidose. um fator
predisponente para traumas de parto vaginal com distcia de ombro, paralisia
facial, leses de plexo braquial e fratura de clavcula. Portanto importante
diagnosticar a macrossomia para com a indicao de parto cesariano prevenir
as complicaes acima relatadas. Mesmo com tratamento intensivo do
diabetes na gestao, a macrossomia pode ocorrer. Hipoglicemia no recm-
nascido definida como uma glicemia menor que 35 mg/dl no termo e, como
menor que 25 mg/dl na criana prematura. A orientao,para prevenir
hipoglicemias, dosar glicose no filho de mulheres com DG cada 30 minutos,
1 e 2 horas aps o parto. Se o valor for 40 mg/dl ou menos deve-se iniciar
alimentao. O risco de ocorrncia de hipoglicemia no est limitado a
algumas horas aps o parto, pois a hiperinsulinemia crnica intra-uterina
pode inibir a liberao de glicognio e diminuir a produo heptica de
glicose
[22]
.
A hipomagnesemia e hipocalcemia que podem ocorrer nas 24 a 72 horas aps
o parto seriam devidas a um retardo na maturao e funcionamento das
paratireides do feto.
A hiperglicemia e hiperinsulinemia esto associadas a um aumento de
consumo de oxignio, levando a uma hipoxemia fetal e conseqente
policitemia
[23]
. A hiperbilirrubinemia relacionada com o aumento do
hematcrito e imaturidade heptica.
A hiperinsulinemia fetal do DG causa atraso na formao do surfactante
pulmonar, levando a um risco aumentado de 5 a 6 vezes de sndrome de
membrana hialina pulmonar em gestaes com interrupo antes da 38
semana, comparada com fetos de mulheres no diabticas
[24]
.
A hiperinsulinemia tambm tem um papel no crescimento do septo cardaco
podendo levar a hiperplasia e hipertrofia do mesmo, alterao que regride
aps o parto
[22]
.
Essas alteraes no metabolismo intra-uterino podem causar um aumento no
risco de desenvolvimento de obesidade, intolerncia glicose e diabetes
mellitus na adolescncia e vida adulta dos filhos de mes que apresentaram
DG.
COMPLICAES MATERNAS
Os riscos de aumento de morbidade para a gestante com diabetes gestacional
esto descritos na tabela 4.


DIABETES PR-GESTACIONAL
A partir da descoberta da insulina em 1921, ocorreu uma modificao radical
na possibilidade de sucesso nas gestaes das pacientes com diabetes. Nos
raros relatos na era pr-insulnica, a mortalidade perinatal e materna era
muito alta
[25]
. Mais recentemente, com o advento da automonitorizao e o
reconhecimento da importncia do controle glicmico materno antes e
durante a gravidez a morbidade nas gestaes de mulheres portadoras de
diabetes mellitus est quase semelhante ao de mulheres no diabticas. As
mulheres com diabetes prvio, assim como as com DG, apresentam um risco
aumentado de perda fetal no primeiro trimestre, malformaes congnitas,
infeces do trato urinrio, macrossomia, distcias de parto, natimortalidade
e parto prematuro. O seu neonato tambm tem maior risco de hipoglicemia,
hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, policitemia e morbidade e mortalidade de
malformaes congnitas ou grave prematuridade. Filhos de mes com
diabetes tm risco de obesidade, intolerncia a glicose e doena
cardiovascular durante a sua vida. Balsells em metaanlise comparou
mulheres com diabetes tipo 1 e tipo 2 e encontrou que a com tipo 2 tinham
menor HbA1c na primeira consulta mas apresentaram um maior nmero de
complicaes perinatais
[25a]
.
CLASSIFICAO DO DIABETES
Tradicionalmente o diabetes na gestao era classificado, conforme o
trabalho pioneiro de Priscilla White, de acordo com o incio, a durao e as
complicaes do diabetes, para prever o desfecho perinatal. Embora a
classificao de White possa ainda ser til, atualmente, utiliza-se a
nomenclatura de diabetes gestational e pr-gestacional. O diabetes pr-
gestacional pode ser do tipo 1 ou do tipo 2. O nmero de casos de gestaes
em portadores de diabtes tipo 2 vem aumentando progressivamente, devido
ao maior nmero de mulheres que planejam gestao com idade mais
avanada e ao aumento da prevalncia do diabetes em mulheres em faixa
etria mais baixa.
PLANEJAMENTO PR-CONCEPO
A orientao sobre os riscos da gravidez, tanto para me quanto para o feto,
deve ser oferecida a todas as mulheres portadoras de diabetes em idade
reprodutiva.
A principal causa de morbidade e mortalidade perinatal, aps a descoberta e
uso da insulina, o aumento nas malformaes congnitas. Se o controle
metablico no momento da concepo no estiver idealmente compensado, o
risco de malformaes aumenta 3 a 6 vezes, em relao a mulheres no
diabticas. A hiperglicemia tem efeito txico para o feto, principalmente no
perodo de organognese, que ocorre quase que completamente at a 7
semana de gestao
[26]
(Tabela 5). Alm do risco de malformaes, os
abortamentos espontneos acontecem com maior freqncia em mulheres
com diabetes no compensado
[27]
. fundamental orientar o planejamento da
gestao nas mulheres com diabetes para prevenir esses problemas.
No planejamento da gravidez as mulheres com diabetes devem realizar
monitorizao da glicemia capilar, tendo como metas nveis de glicose de 80 a
110 mg/dl em jejum e 2 horas aps as refeies de 155 mg/dl, e hemoglobina
A1c na faixa normal, ou at 1 % acima dos limites superiores para o mtodo
utilizado
[28]
. O uso de mtodos anticoncepcionais deve ser mantido at a
obteno do controle metablico recomendado.
A suplementao de cido flico deve ser utilizada para preveno de
malformaes do tubo neural e outras, podendo ser usado 400 mcg/dia desde
o perodo periconcepo at a 6 semana de gestao
[29]
.



REPERCUSSES DA GESTAO PARA A MULHER COM DIABETES
A avaliao da presena de complicaes crnicas do diabetes deve ser
realizada antes da concepo, pois algumas destas podem levar a um aumento
na morbidade da gestao como ser descrito a seguir:
Retinopatia
A retinopatia no-proliferativa, em geral, no progride para proliferativa na
gestao. O Diabetes in Early Pregnancy Study mostrou, porm, que mulheres
que apresentavam alteraes de retinopatia proliferativa moderada a grave
no perodo pr-concepo, progrediram em mais de 50% durante a
gestao
[30]
. Fatores de risco para deteriorao na retinopatia, incluem a
qualidade do controle glicmico e a presena concomitante de hipertenso
arterial.
A fotocoagulao com laser, se indicada, deve ser realizada antes da
concepo em mulheres com retinopatia proliferativa que tenham inteno de
engravidar. Todas as mulheres com diabetes devem ser avaliadas e
acompanhadas por um oftalmologista na gestao.
Nefropatia
A gravidez no aumenta o risco da mulher com diabetes apresentar nefropatia
diabtica. A nefropatia diabtica em geral no progride durante a gestao,
embora em estgio mais avanado possa piorar, principalmente quando existe
hipertenso arterial associada
[31]
. Acompanhamento com avaliao da presso
arterial, creatinina plasmtica e proteinria importante na gestao de
mulheres com diabetes. Os medicamentos inibidores da enzima conversora da
angiotensina devem ser suspensos assim que a gestao for confirmada, pois
tm possveis efeitos teratognicos.
Neuropatia
A neuropatia diabtica parece no piorar na gestao. Porm a presena de
neuropatia autonmica, particularmente manifestada por gastroparesia,
reteno urinria, hipoglicemia no percebida ou hipotenso ortosttica, pode
tornar muito difcil o tratamento e a evoluo da gestao. Em geral, a
gravidez mal tolerada em mulheres com grave disfuno autonmica, pelo
risco de hipoglicemias, e por aumento na instabilidade no controle glicmico
durante a progresso da gestao
[32]
.
Doena Cardiovascular
Mulheres com doena macrovascular devem ser avaliadas por um cardiologista
antes da concepo. Doena arterial coronariana ativa uma forte contra-
indicao para gestao em mulheres com diabetes, e pode ser indicao
legal para interrupo da gravidez, pelo risco de vida para a gestante
[32]
.
Complicaes Obsttricas
Mulheres com diabetes na gravidez tm risco aumentado de complicaes
mdicas e obsttricas, tais como hipertenso, parto prematuro, infeces do
trato urinrio e em outros locais, doena periodontal, parto por cesariana e
trauma obsttrico.
A prevalncia de pr-eclmpsia relatada em torno de 10% a 20% comparada
com 5% a 8% em mulheres no diabticas. O percentual de pr-eclmpsia
aumenta com a gravidade do diabetes e com a presena de proteinria no
incio da gravidez
[33]
.
Partos prematuros espontneos ou iatrognicos esto aumentados em
mulheres diabticas compardas com no diabticas (16% versus 11% e 22%
versus 3%, respectivamente). A frequncia de parto prematuro antes de 35
semanas de gestao tambm aumenta com a gravidade do diabetes e com a
presena de proteinria no incio da gestao
[33]
. As causas para o aumento
nos partos prematuros espontneos no so muito claras, mas tm sido
relatadas ao mau controle glicmico, polidrmnio, ou infeco. Kovilam e
colaboradores encontraram um aumento de 37% de risco de prematuridade
relacionado a cada 1% de aumento na HbA1c antes do parto
[34]
.
TRATAMENTO PS-CONCEPO
Dieta e Exerccio Fsico
As recomendaes gerais dietticas para gestao so as mesmas descritas
para mulheres com diabetes gestacional.
Atividades fsicas podero ser mantidas durante a gravidez, porm com
intensidade moderada, evitando exerccios de alto impacto
[12]
. Hiperglicemia
acima de 250 mg/dl com cetose ou acima de 300 mg/dl sem cetose contra-
indicao realizao de atividade fsica do ponto de vista metablico. A
presena de complicaes crnicas do diabetes, especialmente retinopatia e
nefropatia em graus mais avanados, neuropatia autonmica com doena
cardaca ou hipoglicemias graves, frequentes ou sem percepo, e neuropatia
perifrica com prejuzo da sensao ttil dos ps podem ser contra-indicaes
prtica de atividade fsica.
Controle Glicmico Durante a Gestao
A introduo da monitorizao da glicemia foi responsvel por um grande
avano no manejo da mulher diabtica grvida, sendo recomendado pelo
menos 3 a 7 medidas por dia, pr e ps-prandiais. No sendo possvel
monitorizaes domiciliares com essa freqncia, sugere-se a realizao de
perfil glicmico semanal em servios de sade.
As metas de controle metablico durante a gestao so de manter a glicemia
to prxima ao normal quanto possvel, evitando hipoglicemias. Esse controle
melhora os desfechos clnicos tanto para a me quanto para o feto.
Recomendam-se glicemias capilares em jejum e pr-prandiais entre 70 e
105mg/dl e 2 horas ps-prandiais menores que 130 mg/dl
[35]
. A HbA1c pode
ser medida a cada 4 a 6 semanas, visando valores na faixa de indivduos no
diabticos. Para alcanar essas metas, as consultas devem ocorrer com maior
freqncia (entre 7 e 20 dias de intervalo), sendo, s vezes, necessrio
hospitalizao.
Os esquemas de aplicao de insulina so sempre intensificados. Se a paciente
no vinha usando insulina, a dose de 0,5 unidades por quilo de peso pode
inicialmente ser prescrita. A Associao Americana de Diabetes sugere 0,7
unidades/kg no primeiro trimestre, 0,8 u/kg no segundo e 0,9 u/kg no
terceiro trimestre. Para esquemas de mltiplas doses, dois teros da dose
total podem ser administrados antes do desjejum (dois teros insulina NPH e
um tero insulina regular ou lispro) e um tero da dose total noite (metade
insulina regular ou lispro antes do jantar e metade insulina NPH antes de
dormir). A insulina regular ou lispro pode ser administrada antes de cada
refeio e suplementada com insulina NPH antes do desjejum e antes de
dormir. Os anlogos de ao ultra-rpida, como a insulina lispro e aspart, com
um incio de ao em 10 a 15 minutos e pico entre 1 e 2 horas, tm sido
usados com vantagens prticas em relao insulina regular para controlar a
tendncia hiperglicemia ps-prandial que ocorre durante a gestao.
Estudos com a insulina lispro mostram melhor controle metablico com menos
hipoglicemias quando comparada com insulina regular
[17]
. Idealmente, as
doses de insulinas de ao rpida deveriam ser calculadas segundo o contedo
de carboidratos da refeio e a medida de glicemia pr-prandial. No incio da
gestao, 1 unidade de insulina para cada 15 gramas de carboidratos pode ser
suficiente. Com a piora na resistncia insulina durante a gravidez, a razo
carboidrato/insulina pode diminuir para 10:1 ou menos, sendo necessrias
doses maiores de insulina. Para compensar a hiperglicemia pr-prandial, 1 a 2
unidades de insulina ultra-rpida pode ser usada para cada 25 a 50 mg/dl
acima de 120 mg/dl
[36]
.
Com relao insulina glargina e detemir, anlogos de ao prolongada e sem
picos, ainda no h estudos com um grande nmero de casos, mas sua
utilizao no tem mostrado problemas relacionados a teratognicidade ou
outros efeitos adversos na gestao
[37,37a]
.
Os sistemas de infuso contnua de insulina( bombas) so considerados padro
ouro para o tratamento com insulina nos pacientes com diabetes tipo 1,
podendo ser mantidos na gestao, mas no se recomenda iniciar com esse
sistema na gravidez
[38]
. As bombas de infuso contnua de insulina imitam a
secreo fisiolgica de insulina, sendo muito eficientes para o controle do
diabetes, mas tm um custo elevado e necessitam cuidados com
monitorizaes frequentes. Novas tecnologias tm sido desenvolvidas para
controle do diabetes, como o uso da monitorizao contnua das
glicemias(CGMS), possibilitando uma avaliao mais precisa das oscilaes da
glicemia e correo das mesmas. O uso do CGMS pode ser til para otimizar o
controle do diabetes na gestao
[39]
.
Na gestante com diabetes tipo 2 recomenda-se que qualquer antidiabtico
oral seja substitudo por insulina durante a fase pr-concepo.
Recentemente, tem surgido um crescente interesse na utilizao de
glibenclamida e metformina durante a gestao.
[40,20]
. A metformina tem se
mostrado eficaz, em mulheres com sndrome de ovrios policsticos, em
auxiliar na concepo, preveno de abortamentos e controle do diabetes,
sem repercusses deletrias para o feto, embora evidncias recentes
contestem esses efeitos
[41,41a]
. Entretanto o nmero de mulheres nesses
estudos ainda pequeno para modificaes nas diretrizes quanto utilizao
de drogas orais na gestao.
Necessidade de Insulina Durante a Gestao
Durante uma gravidez normal, a progressiva resistncia insulina provoca um
aumento mantido nos nveis de insulina em jejum at o parto (Figura 3)
[42]
.
Essa resistncia seria conseqncia de uma diminuio de 44% na sensibilidade
insulinal
[43]
. A mdia de aumento na necessidade de insulina durante a
gestao em mulheres com diabetes pr-gestacional 114% comparada com
50% de aumento nos nveis de insulina numa gravidez normal.
Esse aumento correlaciona-se diretamente com o ganho de peso materno
durante as semanas 20 a 29 de gestao e peso pr-gestao e correlaciona-
se inversamente com a durao do diabetes
[44]
. A necessidade de insulina
aumentada significativamente maior nas pacientes com diabetes tipo 2 que
nas do tipo 1
[43,45]
. A diminuio nas necessidades de insulina durante o
segundo e terceiro trimestre da gravidez pode sugerir morte fetal intra-
uterina.


Figura 3 Nveis de Insulina na Gestao. A linha contnua representa a
necessidade de insulina na mulher com diabetes tipo 1. A linha pontilhada
mostra a necessidade de insulina na mulher no diabtica grvida e a linha
tracejada no estado no gestacional.

Manejo Intra-parto e Ps-parto
O manejo intra-parto semelhante ao descrito para mulheres com diabetes
gestacional. Na ausncia de complicaes, mulheres diabticas com um bom
controle metablico podem aguardar a evoluo espontnea para o parto at
o termo.
As necessidades de insulina diminuem no trabalho de parto, devido ao perodo
de jejum e aumento da utilizao de glicose. A glicemia deve ser
monitorizada a cada 2 horas na fase latente e a cada hora na fase ativa do
trabalho de parto. Para manter a glicemia nos nveis fisiolgicos de variao
(70 a 120 mg/dl) sugere-se utilizar infuso contnua de insulina endovenosa
com baixas doses (1 a 2 unidades/hora) ou com injees subcutneas de
insulina regular conforme as glicemias.
A resistncia insulina desaparece em poucas horas aps o parto. As
necessidades de insulina diminuem at 60 % da dose pr-gestao. Esse fato
ocorre pelo estado de transitrio de hipopituitarismo pela supresso da
secreo de hormnio de crescimento no ps-parto, que ocorre pelos nveis
elevados de hormnio lactognio placentrio
[46]
. Nos primeiros dias aps o
parto, sugere-se administrar um tero da dose usual pr-gravidez e fazer
suplementao com insulina de ao rpida conforme as medidas de glicemia
capilar. As necessidades de insulina em 5 a 6 dias voltam s anteriores
gestao.
A amamentao no afeta a necessidade de insulina, apesar do controle do
diabetes ser mais difcil
[47]
. No se recomenda utilizao de antidiabticos
orais nesse perodo.
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Peculiaridades do tratamento no idoso com diabetes
Captulo 9
Dr. Antonio Carlos Lerrio
Nas ltimas dcadas, tem sido observado um expressivo
aumento da expectativa de vida e envelhecimento da
populao, especialmente em pases em desenvolvimento. No
Brasil, partir da dcada de 1950, uma acentuada modificao
do tipo de distribuio etria da populao tem sido tambm
observada, passando de um predomnio da populao jovem -
nesta poca 50% dos indivduos era constituda de indivduos
com idades menores do que 18 anos - para um gradual aumento
das faixas populacionais mais idosas, se elevando a
participao de indivduos com idades acima de 60 anos, cuja
prevalncia estimada alcanar 25 % da populao, at o ano
de 2025.
Uma das diversas implicaes advindas envelhecimento populacional, que
incluem modificaes dos custos atuariais, programas sociais e ocupacionais,
destaca-se o crescente aumento da prevalncia e importncia das doenas
crnicas como as doenas circulatrias, os processos degenerativos steo-
articulares, as doena pulmonares e especialmente as alteraes
neuropsiquitricas cognitivas e o diabetes, que atualmente passaram a
constituir um importante problema de sade pblica devido ao seu elevado
impacto como fator de morbidade, mortalidade, piora da qualidade de vida e
de custos da assistenciais de sade.
O Diabetes e o Envelhecimento
Recentes dados epidemiolgicos tem evidenciado que entre as doenas
crnicas, o Diabetes Mellitus tipo 2 vem apresentado um dos maiores
incrementos de prevalncia, adquirindo caractersticas epidmicas,
especialmente na populao com faixas etrias mais idosas, sendo que a atual
prevalncia na populao com idades superiores a 60 anos estimada em 20
%,tende ainda a aumentar em aproximadamente 50% nas prximas 2 dcadas.
Alm de apresentarem um maior de risco para as complicaes micro- e
macroangiopticas devido ao maior tempo de exposio ao diabetes, os
pacientes com idosos com diabetes esto ainda sujeitos a ter o seu quadro
clnico agravado pelas deficincias funcionais associadas ao envelhecimento,
tornado o seu tratamento muito mais complexo.
Alm da maior prevalncia de acometimento de doenas crnicas, os
indivduos idosos apresentam uma condio particular de agravamento das
condies de sade que o desenvolvimento das Sndromes Geritricas (SG),
que so alteraes associadas ao envelhecimento orgnico e da ao deletria
acumulada nos diferentes sistemas decorrentes das doena crnicas. So
consideradas como componentes da SG: o maior risco s fraturas associadas
uma maior tendncia a quedas e a osteoporose, a incontinncia e urgncia
urinrias, a depresso, piora cognitiva, a incapacidade funcional para a
realizao de exerccios fsicos e mesmo para as atividades fsicas dirias que
conjuntamente causam ao indivduo idoso um estado de fragilidade que o
tornam muito mais suscetvel perder a sua capacidade fsica e ao
desenvolvimento de outras enfermidades doenas.
O diabetes e as Sndromes Geritricas
Estudos e coortes e mesmo epidemiolgicos tem evidenciado uma relao de
reciprocidade entre o diabetes e de componentes da sndrome geritrica.
Incapacidade funcional: Alguns estudos transversais tem sistematicamente
demonstrado que quando comparado ao idoso no diabtico, o paciente DM
idoso apresenta uma menor capacidade em realizar uma srie de atividades
dirias como usar transporte pblico, pagar contas, fazer compras, ler livros e
revistas, preencher formulrios, ter atividades intelectuais e ter atividades
sociais que pioravam com o aumento a faixa etria, sendo que o risco 2 a 3
vezes maior de desenvolver capacidade funcional nas atividades rotineiras
como tomar levantar da cama, banho, se vestir, se alimentar.
Depresso: Vrios estudos epidemiolgicos tm indicado que indivduos
diabticos apresentam uma prevalncia 10 a 30% maior de desenvolver um
quadro depressivo, que se correlaciona com a piora da sensao de bem estar
e a qualidade de vida.
Quedas: Uma maior frequncia de fraturas associada a quedas de idosos que
levam a uma acentuada piora da qualidade de vida e na reduo da atividade
fsica, que reconhecidamente dificultam o controle glicmico necessrio para
a preveno das complicaes diabticas. Pacientes DM apresentam um maior
risco s quedas que so relacionadas a piora da viso,artrite, alteraes da
marcha, neuropatia, obesidade e a hipoglicemias.
Incontinncia urinria: Pacientes idosos DM apresentam uma maior urgncia
urinria e incontinncia que so geralmente associadas a neuropatia e podem
contribuir para a maior incidncia de infeco urinria e obesidade.
Desnutrio: A perda de peso freqentemente observada em pacientes
idoso diabticos, sendo relacionada a inapetncia e ao aumento do
catabolismo protico que podem estar associados a insuficincia renal, maior
risco de infeces deficincia de vitamina D.
DM e alteraes cognitivas: O DM tem um risco 1,6 a 3 vezes maior de
apresentar alteraes cognitivas devidas tanto a alteraes vasculares
cerebrais como a Doena de Alzheimer. Entretanto, apesar desta associao
ser mais evidente em relao s alteraes a vasculares, persiste uma
controvrsia destes achados em relao Doena de Alzheimer devido s e a
falta de acurcia e de reprodutibilidade dos testes diagnsticos clnicos para
esta patologia.
Controle glicmico e SG
O desenvolvimento ou ao agravamento de sndromes geritricas pode ser
causada tanto da ao direta da hiperglicemia acentuada (ex: a fraqueza
geral causando a incapacidade funcional: poliria facilitando a incontinncia
urinria; o aumento do catabolismo protico e alteraes cognitivas levando a
desnutrio) como do efeitos deletrios da hiperglicemia crnica causando as
complicaes crnicas do diabetes. Entretanto, a manuteno de um controle
glicmico rigoroso persistente em nveis prximos aos fisiolgicos (HbA1c: 6,5
7,0) ,obtida pelo tratamento intensivo, que recomendada para a
populao diabtica em geral, tem sido questionada em relao alguns
idosos diabticos devido uma potencial ao adversa da hipoglicemia como
fator de mortalidade e piora da qualidade de vida.
Enquanto, Gao estudando 1139 pacientes com idades > 65 anos, observou que
indivduos com HbA1c > 7,5 apresentaram um risco aumentado para a CV e
mortalidade, confirmando as recomendaes preconizadas que o controle
ideal seria < A1c <7,0, o estudo Health, Ageing and Body Composition
constatou que a HbA1c 75 anos aumenta com HbA1c < 7,0 provavelmente
devido maior freqncia de hipoglicemias.
Recentemente, Currie C e col estudando 47970 pacientes diabticos idades
50 anos tratados intensivamente com terapia oral combinada ou insulina
relataram uma maior mortalidade, no somente em pacientes nos grupos com
HbA1c mais elevadas (HR: 1,79) e mais baixas (1,52). Achados semelhantes
foram tambm relatados por Calles-Escandon J e col que ao revisar os dados
de uma coorte de aproximadamente 5000 pacientes diabticos do estudo
randomizado Accord, que foram mantidos por 5 anos em um controle
glicmico rigoroso, evidenciaram um maior ndice de mortalidade em
pacientes que apresentavam valores de HbA1c maiores que 8,5 e menores que
7,0. Na sua discusso atribui a possibilidade de que o aumento de mortalidade
em pacientes com HbA1c baixos tenha se e relacionado ao maior prevalncia
de quadros hipoglicmicos.
Considerando estes achados, alguns autores preconizam para pacientes idosos
um menor rigor em se manter nveis baixos de HbA1c. Em suas recomendaes
atuais, o Grupo de Trabalho Europeu de Diabetes para Pessoas Idosas
(European Diabetes Working Party for Older People) considera como mais
seguros os seguintes alvos de tratamento para o tratamento de indivduos
diabticos idosos: HA1c 7,0 e glicemias basais entre 80 e 114 mg/dL em
pacientes com bom estado funcional e nveis de HbA1c 8,0% e glicemias
basais entre 96 e 130 mg/dL em pacientes com fragilidade ou doena
avanada. Para pacientes idosos com SG com comorbidades o controle
glicmico de v ser individualizado em funo da idade, expectativa de vida,
SG, preferncias do paciente, polifarmcia e alteraes cognitivas
Cuidados particulares de interveno no paciente diabtico idoso
Assim como o diabetes traz ao paciente idoso um aumento de risco para s
SG, a presena das SG dificultam o tratamento do diabetes facilitando o
desenvolvimento de alteraes cognitivas e da depresso que por sua vez
passa a agir adversamente na piora do controle glicmico e nas complicaes
crnicas do diabetes, criando um ciclo vicioso que aumenta a mortalidade.
Portanto, importante que o mdico que no acompanhamento mdico do
paciente idoso diabtico faa conjuntamente com o tratamento convencional
do diabetes, uma avaliao clnica criteriosa com um enfoque no diagnostico
dos componentes da SG valorizando dados como a qualidade de viso,
marcha, capacidade fsica, cognio, estado mental, depresso, e inicie
precocemente o seu tratamento preventivo com base na pratica de exerccios
(que incluem o exerccio muscular aerbio pode retardar ou diminuir a
incapacidade fsica), nos cuidados nutricionais e no uso de medicamentos
O tratamento de resistncia de membros inferiores muito importante para
garantir a liberdade individual do idoso. O treinamento fsico dever incluir
medidas que possa evitar quedas assim como o maior cuidado com uso de
drogas psicotrpicas o uso excessivo de medicamentos antidiabticos. A
alimentao adequada para o estilo de vida do paciente pode evitar a
desnutrio, a obesidade e a grande variabilidade glicmica melhorando a sua
qualidade de vida e o bem estar. Outras medidas de orientao do paciente
incluem como e quando utilizar a toalete, o treinamento da musculatura
plvica, a perda de peso, o tratamento da depresso com drogas
antidepressivas, o suporte psicolgico e uso de medicaes que no interfiram
no seu bem estar ou que piorem a incontinncia urinria.
Consideraes quanto ao tratamento farmacolgico do diabetes
O tratamento medicamentoso para a manuteno do controle glicmico de
pacientes diabticos idosos utiliza os mesmos frmacos utilizados para a
populao diabtica no-idosa, mas importante que seu emprego leve em
considerao os seus efeitos adversos, a facilidade posolgica e as condies
clnicas individuais de cada paciente.
Biguanidas: A metformina a droga de primeira escolha para o paciente
diabtico tipo 2, especialmente os com excesso de peso, por no estar
associada hipoglicemia (quando em monoterapia) e por no promover o
ganho ou reduzir o peso reduzir peso corporal. Por poderem causar a perda do
apetite e a perda de peso, deve-se ter cautela no uso de metformina em
pacientes com fragilidade. O emprego dever ser evitado em pacientes com
insuficincia renal, cardaca e heptica devido ao risco do desenvolvimento de
acidose ltica.
Sulfonilurias: A sulfoniluria um dos antidiabticos orais de maior eficcia
na reduo dos nveis glicmicos e so utilizados rotineiramente aps a falha
da terapia diettica ou com o uso de isolado de metformina, inibidores da
alfa-glicosidases e tiazolidenidionas. Um maior cuidado recomendado do seu
emprego em pacientes idosos devido ao maior risco de causarem
hipoglicemias relacionadas ao natural decrscimo da funo renal associada
ao envelhecimento. Outras aes indesejveis ligadas ao uso de sulfonilurias
so relacionadas a facilitao do ganho de peso e o efeitos inibitrio das
sulfas de primeira gerao no pr-condicionamento isqumico em pacientes
corionariopatas.
Glinidas: Apesar de tambm ser um secretagogo de insulina, seu emprego
apresenta um perfil de ao mais conveniente para pacientes diabtico,
reduzindo potencialmente o risco de hipoglicemias nos perodos de jejum
noturno e ps-prandial tardio, em funo de seu tempo de ao mais curto
que o das sulfonilurias. Apesar desta vantagem de emprego em relao s
sulfonilurias, tem como potencial inconvenincia a necessidade de ser
utilizada em vrias doses dirias precedendo as refeies principais, condio
esta, que traz maior dificuldade de aderncia teraputica ao paciente idoso
que geralmente utiliza mltiplos medicamentos.
Inibidores da alfa-glicosidades: Por atuar primordialmente na hiperglicemia
ps-prandial, sua ao adequada para pacientes idosos, evitando
hipoglicemias no jejum prolongado, especialmente na madrugada. Pode ser
potencialmente til em pacientes idosos com constipao intestinal e quando
os outros agentes orais no so tolerados. A sua utilizao pode ser limitada
devido a baixa eficcia de sua ao hipoglicemiante e os seus efeitos adversos
gastrointestinais, especialmente a flatulncia a diarria e desconforto
abdominal.
Tiazolidenidionas: Por reduzir a resistncia insulina, as tiazolidenidionas
melhoram o controle glicmico sem apresentar riscos causar hipoglicemias,
quando utilizada em monoterapia, por no estar associada ao
desenvolvimento de acidose ltica descrita com o uso de metformina.
Entretanto, seu emprego deve ser evitado em pacientes idosos com
insuficincia cardaca e edemaciados, por poderem causar um aumento da
reteno hdrica, agravando o quadro de insuficincia cardaca congestiva.
Seu uso deve tambm ser evitado em mulheres com histria familiar de
fraturas sseas e com reduo da densidade ssea, considerando que
descrita uma associao do uso de tiazolidenidionas com a osteoporose e a
maior incidncia fraturas sseas.
Incretinas: Por melhorar o controle glicmico, no aumentar o peso corpreo,
ter uma fcil posologia e apresentar poucos efeitos colaterais, as gliptinas
(vildagliptina, sitagliptina e saxagliptina) constituem uma boa opo
teraputica antidiabtica para pacientes idosos diabticos. A limitao de seu
uso se restringe a pacientes com quadros infecciosos respiratrios,
considerando que uma discreta maior incidncia de infeces respiratrias
descrita em pacientes que utilizam estes inibidores do DPP-IV. O emprego de
incretinomimticos em pacientes diabticos idosos tem como principais
vantagens a eficcia em reduzir os nveis glicmicos e por promover a perda
de peso corporal geralmente que benfica a pacientes DM obesos. Os
incretinomimticos no devem ser prescritos em pacientes idosos que
apresentam sintomas gastrointestinais associados ao uso destas drogas e em
pacientes com desnutrio e fragilidade alm da maior dificuldade ligadas a
necessidade de serem injetadas por via parenteral.
Concluses
O acompanhamento mdico do indivduo diabtico idoso apresenta algumas
particularidades especficas em relao aos demais pacientes diabticos
devidas ao agravamento de suas condies clnicas conseqentes s
deficincias funcionais de diferentes rgos relacionadas a maior prevalncia
de comorbidades associadas ao envelhecimento. Algumas condies
comumente observadas nos indivduos idosos como a interao ou
incompatibilidade medicamentosa, a falta de comprometimento do paciente e
de aderncia em relao ao tratamento, a piora da qualidade de vida, a
coexistncia com outros fatores de morbidade e especialmente o estado de
fragilidade, usualmente dificultam de forma significativa a implementao
das estratgias e algoritmos preconizados para o seu tratamento e contribuem
para a reduo da sua expectativa de vida.
Portanto, para que possamos lhes garantir uma maior efetividade da nossa
abordagem teraputica necessrio complementar s estratgias
teraputicas preconizadas para o tratamento os demais pacientes diabticos
com uma especial ateno para as suas alteraes geritricas, comentadas
anteriormente neste texto. Apesar de ainda faltam estudos clnicos
randomizados que comprovem a sua eficcia ou que estabeleam condutas
especficas para este grupo de pacientes, reconhecida a importncia destas
recomendaes apresentadas, que procuram para poder garantir
simultaneamente o xito teraputico e da qualidade de vida dos pacientes
diabticos idosos.
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Hiperglicemia intra-hospitalar: preveno e tratamento
Captulo 10
Dr. Roberto A Raduan
Introduo
Hiperglicemia de estresse a elevao da glicose na presena
de doenas agudas. Em pacientes internados um fenmeno
frequentemente observado. Os fatores que contribuem para
hiperglicemia nestes pacientes incluem a liberao de
hormnios de estresse (ex, epinefrina e cortisol), o uso de
medicaes tais como corticides e catecolaminas, e a
liberao de mediadores como nos casos de sepse ou trauma
cirrgico (figura 1).


Figura 1 - Mecanismos de formao do estresse hiperglicmico em pacientes
crticos. Adaptado de: Inzucchi, SE


Todas as condies acima citadas inibem a liberao e a ao da insulina,
portanto, aumentando a neoglicogenese, inibindo a sntese de glicognio e
dificultando a captao de glicose mediada pela insulina, nos tecidos
perifricos. As solues intravenosas de glicose comumente utilizadas em
nutrio parenteral e na administrao de antibiticos, tambm colaboram.
A hiperglicemia na UTI se mostrou mais associada a desfechos adversos em
pacientes sem diagnstico prvio de diabetes, do que naqueles sabidamente
diabticos. Esta associao reflete a severidade da doena (por exemplo,
maior possibilidade de hiperglicemia em pacientes mais graves), porm, a
hiperglicemia por si pode tambm contribuir para elevar a gravidade da
doena (figura 2).


Figura 2 Hiperglicemia como marcador independente de mortalidade intra-
hospitalar


Vrios mecanismos foram propostos para explicar como a hiperglicemia pode
causar danos. Entre eles, um aumento de susceptibilidade para sepse,
provavelmente o maior contribuidor para desfechos adversos, em pacientes
criticamente doentes (figura 3).

Figura 3 Causas e efeitos da hiperglicemia de estresse

Identificao do problema
Tradicionalmente, hiperglicemia aguda era definida como glicemia aleatria
maior que 200 mg/dL mas, em 2010, a American Diabetes Association props
um limite de 140 mg/dL. Em pacientes sem diagnstico prvio de diabetes, a
hemoglobina glicosilada deve ser medida; valores acima de 6,5% indicam
existncia prvia da doena e necessidade das devidas orientaes por ocasio
da alta.
Em estudo previamente publicado, foi relatada hiperglicemia presente em 38%
dos pacientes admitidos em hospital e 1/3 destes no tinham histria de
diabetes antes da admisso.

Abordagem clnica e teraputica
Estudos sobre insulinoterapia intensiva

Antes de 2001, na ausncia de evidencias que controle glicmico intensivo
pudesse influenciar o risco de doena ou morte, pouca ateno era dada ao
controle da glicemia nas UTIs. Durante a ltima dcada, vrios estudos
prospectivos randomizados relataram que controle glicmico intensivo reduz a
mortalidade a curto e longo prazo, falncia de mltiplos rgos e infeces
sistmicas, permanncia no hospital e na UTI, e custos hospitalares totais.
A tabela 1 resume as principais concluses dos estudos clnicos de maior
significado na rea de hiperglicemia intra-hospitalar, que geraram um
consenso da AACE e da ADA propondo controle rigoroso da glicemia.



Figura 4 Resultados do The Portland Diabetic Project, mostrando o
aumento da mortalidade cirrgica proporcionalmente ao aumento da glicemia




Figura 5 Benefcios sobre a mortalidade e a morbidade com a terapia
intensiva em pacientes cirrgicos

Baseado nestes estudos, e em outros menos bem controlados, a American
Association of Clinical Endocrinologists (AACE) emitiu um consenso
recomendando uma meta de glicose sangunea de 110 mg/dL, em pacientes
de UTI, independentemente da presena ou ausncia de um diagnstico prvio
de diabetes, e uma meta pr prandial de 110 mg/dL, e nvel mximo ps
prandial menor do que 180 mg/dL, em pacientes fora da UTI. Uma anlise
detalhada dos dados nos quais o consenso da AACE foi gerado, no parece
justificar uma diretriz to abrangente, com a implicao que uma nica meta
de glicemia se ajusta a todos os casos.
As principais crticas a este consenso so: (a) os estudos em que ele foi
baseado foram realizados em UTIs cirrgicas e no clnicas ou em enfermarias.
(b) com exceo de poucos estudos [7,8,9] a maioria dos estudos no foi
randomizada ou controlada. (c) Estes estudos no mostraram diferenas na
mortalidade entre o grupo intensivo vs. controle durante os primeiros 3 a 5
dias de cuidados intensivos; e mais importante, um nmero crescente de
estudos clnicos prospectivos, randomizados, realizados posteriormente,
falharam em mostrar efeitos benficos de controle glicmico intensivo em
pacientes crticos.
A tabela 2 resume as principais concluses dos estudos clnicos de maior
significado na rea de hiperglicemia intra-hospitalar, que preconizam o
controle moderado da glicemia.


Ainda nesse mesmo ano, Kosiborod et al publicaram no Circulation um estudo
que comparava glicemia mdia dos pacientes durante a internao e
mortalidade. Os achados revelaram como no grfico abaixo, uma curva em
forma de J, ou seja, a hipoglicemia tambm deve ser evitada a todo custo
(figura 6). [14]

Figura 6 Glicemia mdia e mortalidade hospitalar: risco relativo de morte
em relao glicemia mdia

O maior estudo de controle glicmico restrito em UTIs, o Normoglycemia in
Intensive Care Evaluation-Survival Using Glucose Algorithm Regulation (NICE
SUGAR), incluiu 6.104 pacientes cirrgicos e clnicos mais do que os outros
todos juntos em 42 centros [15]. Quando comparado com o grupo controle, o
grupo de terapia intensiva neste estudo teve um aumento absoluto na
mortalidade de 2,6% e um aumento importante na incidncia de hipoglicemia
(6,8% vs. 0,5%). O objetivo da glicemia no grupo intensivo era semelhante aos
estudos anteriores, mas o obtido foi maior (118 +/- 25 mg/dL) e o grupo
controle <180 mg/dL (valor atingido 145 mg/dL). Portanto, neste estudo as
metas do grupo controle, tambm atingidas com quantidades razoveis de
insulina IV, foram moderadas e no permissivas. A mortalidade do grupo
controle neste estudo foi de 24,9%, bem menor que a prevista de 39% (score
APACHE II).
Uma meta- analise de 26 estudos (muitos menos ambiciosos em termos de
metas de glicemia que os estudos inicialmente citados) e que incluiu mais de
13.500 pacientes mostrou que o controle restrito da glicemia (80 a 110
mg/dL) no tem efeito algum sobre a mortalidade e aumenta muito a
hipoglicemia, que foi seis vezes maior [16]. Entretanto, a anlise mostrou que
em um grupo de pacientes cirrgicos houve reduo da mortalidade com o
controle intensivo (RR 0,63, 95% CI, 0,44 a 0,91).
Em 2010, publicao de outra meta-anlise na revista CHEST, com sete
estudos randomizados e controlados e 11.425 pacientes, incluindo os dois
estudos de Leuven e o NICE-SUGAR, concluiu que no existem dados que
evidenciem que metas de glicemias rgidas melhorem desfechos clnicos [17].
O autor sugere que a infuso excessiva de glicose IV nos estudos da Dra Van
den Berghe, explicariam os resultados conflitantes por ela obtidos.
Diretrizes propostas por diferentes sociedades
A AACE e ADA em 2009 propuseram para pacientes em UTI, incio de insulina
EV para valores acima de 180 mg/dL, com metas de 140 a 180 mg/dL e
definindo hipoglicemia em valores <70 mg/dL.
A Surviving Sepsis Campaign, tambm em 2009, props inicio de tratamento
com glicemias acima de 180 mg/dL, com metas de 150 mg/dL, sem definio
de hipoglicemia.
Em 2008 a American Heart Association, antes da publicao do NICE SUGAR,
props para pacientes em UTI com sndromes coronarianas agudas, incio de
ao com valores acima de 180 mg/dL e metas entre 90 e 140 mg/dL.
A EASD emitiu seu ltimo parecer sobre o assunto em 2007, sugerindo para
pacientes de UTI com doenas cardiolgicas, um controle rigoroso da glicemia
sem fornecer valores.
Consideraes importantes sobre monitorizao e insulinoterapia
A monitorizao da glicemia pode ser feita com amostras colhidas de
diferentes locais, tais como cateteres venosos, arteriais, ou ponta de dedo.
Estar atento para no haver contaminao por solues endovenosas ricas em
glicose. Na glicemia capilar a presena de edema, hipoperfuso ou anemia,
pode alterar o resultado.
Os protocolos de infuso de insulina devem ser bem validados, de fcil
entendimento pela enfermagem, e o ritmo da infuso deve acompanhar as
variaes da glicemia.
A variabilidade glicmica, ou seja, a amplitude das alteraes das glicemias
importante fator de aumento de mortalidade, independente do valor da
glicemia. O uso intra-hospitalar do CGMS nos parece promissor e til neste
aspecto em particular.
A incapacidade do doente crtico em utilizar mecanismos de defesa contra
hipoglicemia, j foi apontado como motivo suficiente para no usar metas
glicmica muito rgidas. A relao entre a hipoglicemia e o aumento da
mortalidade foi observada em todos os estudos anteriormente citados.
Concluses e Recomendaes
Embora os resultados dos estudos randomizados de insulinoterapia intensiva
na UTI tenham sido inconsistentes, a maioria dos dados no sustentam uma
hiptese de benefcio de sobrevida com metas rgidas, e alguns dados sugerem
aumento da mortalidade.
Todos os estudos, nos quais as metas de glicemia do grupo intensivo eram de
80 a 110 mg/dL, mostraram aumento excessivo de episdios hipoglicmicos.
Por outro lado, a hiperglicemia, por si, est associada com risco aumentado
de eventos adversos.
Em face destas evidencias, na dependncia de novos dados que nos guiem
para nveis timos de glicemia, ns recomendamos alvos entre 140 a 180
mg/dL (o que est de acordo com as diretrizes mais recentes), usando um
protocolo preestabelecido de amplo conhecimento do staff da instituio, e
com monitorizao frequente da glicemia.
Considerando os objetivos moderados propostos para os nveis da glicemia,
ns recomendamos que o suporte nutricional devesse ser introduzido
gradualmente, de preferncia por via enteral, e que a infuso de grandes
quantidades de glicose intravenosa, sejam evitadas.
manuseio do diabetes e da hiperglicemia em pacientes internados no
crticos
Existem disponveis na literatura mdica mundial, inmeros artigos
relacionados ao tratamento da hiperglicemia de pacientes em unidades de
terapia intensiva, assim como de pacientes ambulatoriais. No entanto, quando
se trata do controle de pacientes internados em enfermaria, so raras as
publicaes encontradas.
A hiperglicemia em pacientes hospitalizados um problema freqente, nem
sempre valorizada, e associada com desfechos clnicos indesejveis.
Este Posicionamento Oficial da SBD visa a sugesto de metas a serem atingidas
e a proposio de esquemas teraputicos eficientes para alcan-las.
Controle farmacolgico da glicemia: insulina a droga de escolha.
Embora os agentes orais sejam amplamente usados em pacientes
ambulatoriais, existem muitas desvantagens em mant-los durante a
internao. Os secretagogos de insulina causam hipoglicemia se houver
necessidade de jejum, ou reduo da ingesto calrica. Estas hipoglicemias
podem ser de longa durao.
A metformina envolve risco de acidose ltica na vigncia de falncia renal,
falncia circulatria ou hipoxemia, complicaes gastro intestinais, e
inconvenincia de seu uso na necessidade de contrastes radiolgicos.
As tiazolidinedionas tm incio de ao demorado, e esto associadas
reteno de lquidos e insuficincia cardaca congestiva.
Os anlogos de GLP-1 e os inibidores de DPP IV so drogas relativamente
recentes, e com experincias limitadas nestes pacientes.
Ao contrrio, a insulina age rapidamente, responde bem s titulaes da dose,
e pode ser utilizada em praticamente todos os pacientes, e em qualquer
condio clnica para controlar a glicemia. A via de administrao endovenosa
a preferida nos pacientes crticos, e a via subcutnea nos pacientes no
crticos.
Alvos glicmicos em pacientes no crticos durante internao.
At o momento, as recomendaes das metas de glicemia a serem atingidas se
baseiam inteiramente em opinies de experts, tendo em vista no haver
estudos clnicos comparando diferentes objetivos glicmicos com seus
respectivos resultados.
A proposta de 90 a 130 mg/dL para jejum e pr prandial, e a qualquer
momento inferior a 180 mg/dL.
Reposio fisiolgica de insulina (basal- bolus mais dose de
correo).
Pacientes quando hospitalizados sofrem uma mudana radical de sua rotina,
tanto na parte nutricional quanto no seu tratamento medicamentoso. Existe
ainda o estresse da doena de base, e o uso de medicaes que podem
impactar no controle da glicemia.
O programa de insulinizao do paciente internado necessita ser
suficientemente flexvel, para permitir a manuteno do controle glicmico
na presena das mais tumultuadas circunstncias.
Um regime fisiolgico de insulina pode ser definido como tendo trs
componentes: insulina basal, insulina prandial (ou nutricional) e insulina de
correo (ou suplementar).
A dose total de insulina (DTI) a soma destes trs componentes, e representa
a quantidade de insulina requerida em um dia, desde que a nutrio seja
adequada.
Aproximadamente 50% da DTI insulina basal e 50% insulina prandial. A dose
de insulina de correo dada quando o regime basal + prandial prescrito no
atinge as metas desejadas.
Vale ressaltar que a DTI de pacientes internados maior do que as
domiciliares, devido ao dos hormnios contra reguladores e a fatores
previamente mencionados e que, por outro lado, medida que o paciente
melhora, as necessidades de insulina vo diminuindo podendo, em alguns
casos, se tornar desnecessria.
A insulina basal exgena a ser utilizada, preferencialmente, a insulina
glargina uma vez ao dia, devido sua durao de ao (24 hs) e ausncia de
pico. Como alternativa temos a insulina detemir, igualmente sem pico, porm
com mais curta durao e, finalmente, a insulina NPH, duas a trs vezes ao
dia, igualmente eficaz, porm com maior incidncia de hipoglicemias.
A insulina prandial exgena pode ser representada pelos anlogos de ao
rpida (lispro, asparte ou glulisina) aplicadas imediatamente antes da
nutrio (refeio ou dieta enteral), ou ainda insulina regular, sendo que esta
apresenta inconveniente de incio de ao mais retardada o que, no ambiente
hospitalar, representa uma dificuldade a mais para a enfermagem, que deve
aplic-la 30 minutos antes da nutrio.
Para as doses de correo, ou suplementar, deve ser utilizada a mesma
insulina da nutrio (ou prandial), sendo adicionada na mesma aplicao.
Sempre que as doses de correo estejam sendo usadas de modo muito
freqente, ou em grande quantidade, devem-se corrigir as doses do basal-
bolus que, provavelmente, estaro insuficientes. Uma proporo da insulina
de correo usada no dia anterior deve ser distribuda entre basal e prandial,
para o dia seguinte.
O diabetes e a hiperglicemia no hospital requerem do mdico uma atitude
pr-ativa, exigindo acertos dirios de dose que, em geral, so baseados no
comportamento glicmico do dia anterior. O uso de tabelas progressivas de
insulina de acordo com a glicemia (sliding scale) isoladamente, se baseia
num conceito equivocado, de tratar hiperglicemia com estratgia reativa.
Neste tipo de tratamento, a insulina s aplicada quando o controle
metablico j foi perdido e, freqentemente, a dose excessiva, provocando
episdios indesejveis de hipoglicemia. Portanto, o uso isolado de sliding
scale, apesar de amplamente utilizado, contra indicado nestes pacientes.
Abordagem prtica para um esquema fisiolgico de insulina
1. Faa uma estimativa da DTI (dose total diria de insulina)
2. Defina a situao nutricional do paciente (ex: jejum, refeies
normais, dieta enteral, etc.).
3. Decida como a DTI ser dividida, e escolha o tipo de insulina que ser
usada como basal e prandial.
A DTI pode ser estimada de vrias maneiras:
a) Nos pacientes que usavam insulina antes da internao, avalie se o
controle glicmico estava adequado com dosagem da HbA1c, e ajuste a dose
de acordo com o resultado. Aumente a dose se o controle estava pobre, e
diminua em caso de hipoglicemia.
b) Nos pacientes que no usavam insulina, a estimativa pode ser feita atravs
do peso, ou atravs da glicemia na admisso.
c) Se o critrio adotado for o peso, inicie com 0.4 U/Kg em pacientes
aparentemente normo sensitivos insulina; 0,3 U/Kg em pacientes com alta
sensibilidade (magros, idosos, renais crnicos, diabticos do tipo 1, etc.); e
0,5 U/Kg ou mais em pacientes insulino resistentes (obesos ou recebendo
doses altas de corticides).
Se o critrio adotado for a glicemia na admisso, utilizar 0,4 U/Kg para
glicemias entre 140 e 200 mg/dL; e 0,5 U/Kg para glicemias entre 201 e 400
mg/dL.
2. Defina a situao nutricional do paciente (ex: jejum, refeies normais,
dieta enteral, etc.).
3. Decida como a DTI ser dividida, e escolha o tipo de insulina que ser
usada como basal e prandial.
Prescrever 50% da DTI como basal, sendo que em pacientes em dieta enteral
40% pode ser mais conveniente. Administre o restante em doses iguais,
divididas em insulinas prandiais de acordo com a dieta que o paciente est
recebendo.
Selecione uma tabela de insulina correcional (ou suplementar) a ser utilizada.
4. Monitorize a glicemia com uma escala apropriada para o regime
nutricional e ajuste as doses de insulina de acordo com a necessidade. O
acerto deve ser feito pelo mdico assistente diariamente.
5. Para pacientes sendo transferidos da unidade de terapia intensiva para
enfermaria, e que vinham em uso de insulina endovenosa, utilize a
quantidade de insulina recebida por hora, na bomba de infuso, e multiplique
por 20 (estimativa mais conservadora), obtendo assim a DTI. Em seguida
proceda de maneira idntica ao anteriormente descrito.
Recomendaes da Comisso de Controle de Glicemia da Sociedade
de Medicina Hospitalar dos Estados Unidos, publicadas no Journal
of Hospital Medicine [18] quanto ao uso de insulina em diferentes
situaes de nutrio
A Comisso de Controle de Glicemia da Sociedade de Medicina Hospitalar
preconiza utilizao de insulina em doses distintas conforme as diferentes
situaes da terapia nutricional (tabela 3).


Exemplo de prescrio de regime basal-bolus com insulina suplementar:
1. Dieta
2. Glicemia capilar 4x por dia (pr-refeies e s 23 hs.)
3. Glargina 0,4 UI/Kg s/c 24/24 hs ou Detemir cada 12 hs
4. Lispro/Asparte/Glulisina 0,1 UI/Kg s/c antes do caf, almoo e jantar
5. Lispro/Asparte/Glulisina. Acrescentar ao item 4
- At 140 nada
- 141 a 180 2 UI
- 181 a 220 4 UI
- 221 a 260 6 UI
- 261 a 300 8 UI
- 301 a 350 10 UI
- 351 a 400 12 UI
- > 400 14 UI
No dar lispro/aspart/ glulisina se o paciente no comer ou se glicemia
capilar < 70.
Condutas possveis na ocasio da alta hospitalar
Assim como na ocasio da internao, no momento da alta, importantes
alteraes no tratamento da hiperglicemia costumam acontecer.
Nos pacientes que no recebiam insulina antes da internao e que agora
devem utiliz-la, as orientaes pertinentes devem ser fornecidas antes da
alta, pela equipe hospitalar.
Uma reavaliao antes de 30 dias, aps a sada do hospital, obrigatria.
Pacientes no diabticos, que apresentaram hiperglicemia durante
internao, tem maiores possibilidades de se tornar diabticos.
Concluso
O manuseio da hiperglicemia em pacientes no crticos hospitalizados est
atravessando um processo de transformao, saindo da inadequada tabela
progressiva de insulina de acordo com a glicemia, para um esquema mais
fisiolgico de reposio.
A necessidade do uso de insulina basal em pacientes internados, em
associao com a prandial e a complementar, de fundamental importncia.
O entendimento dos princpios bsicos de um regime fisiolgico do uso da
insulina nos permite prescrev-la adequadamente em qualquer situao
clnica. O clculo da dose inicial e a titulao para obteno das metas pode
ser feita de maneira simples e segura.
A figura 7 mostra uma proposta de algoritmo para orientar a conduta
teraputica em paciente hiperglicmico e internado na condio no crtico.

Figura 7 Algoritmo para orientar a conduta teraputica em paciente
hiperglicmico e internado na condio no crtico. (Adaptado de ref. 19)

Referncias Bibliogrficas - Leituras Recomendadas
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Dislipidemia no paciente diabtico: aspectos etiopatognicos, clnicos e
teraputicos
Captulo 11
Dr. Raul Dias dos Santos
Caractersticas da dislipidemia do diabetes
A dislipidemia do diabetes tipo 2 (DM2) associa-se
resistncia insulnica e caracterizada por diminuio do
HDL-C, discretas elevaes dos triglicrides (TG) e
mudana no padro de densidade e discreto aumento da
lipoprotena de baixa densidade (LDL). Predominam
partculas de LDL pequenas e densas. Nos portadores de
diabetes tipo 1 (DM1), com exceo daqueles com
descontrole glicmico, nos quais pode haver elevao dos
TG, raramente encontram-se distrbios marcantes dos
lpides.

A doena aterosclertica multifatorial, sendo que os
fatores de risco, como hipertrigliceridemia, hipertenso
arterial e HDL-C baixo so aditivos, de modo que o risco
cardiovascular aumenta a cada fator de risco adicional
presente. Cabe ainda ressaltar que a presena de diabetes
aproximadamente dobra o risco de evento cardiovascular
maior comparado com a populao no diabtica,
independentemente do nmero de fatores de risco. Neste
contexto, as dislipidemias so um dos principais fatores de
risco coronariano modificveis na populao de diabticos.
PRINCIPAIS ESTUDOS CLNICOS COM HIPOLIPEMIANTES QUE AVALIARAM
ESPECIFICAMENTE INDIVDUOS PORTADORES DE DIABETES MELLITUS

Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)
O CARDS foi projetado especificamente para avaliar o efeito de estatinas em
cerca de 2.800 pacientes diabticos com idade entre 40 e 75 anos,
independentemente do nvel de colesterol. Os pacientes tinham nveis
mximos de LDL-C, 160 mg/dL, mdia de 117 mg/dL, HDL-C 54 mg/dL e TG de
cerca de 150 mg/dL. No apresentavam doena cardiovascular estabelecida,
mas necessitavam apresentar pelo menos um fator de risco associado:
hipertenso, retinopatia, albuminria (micro ou macro) ou tabagismo. Os
pacientes receberam 10mg/dia de atorvastatina, fazendo com que os nveis
de LDL-C cassem em mdia 40% ao longo do estudo. A incidncia de doena
coronariana e foi reduzida em 37%, e o risco de AVC, em 48 % em relao ao

Dr. Raul Dias dos
Santos
Professor Livre
Docente em
Cardiologia
Faculdade de
Medicina da USP.
Diretor da
Unidade Clnica
de Lpides InCor
HCFMUSP
placebo. A mortalidade total diminuiu em 27%, fato que no atingiu
significncia estatstica. Foram prevenidos 37 eventos para cada mil pacientes
tratados, ou seja, o nmero necessrio para se tratar (NNT) foi de 27
pacientes durante quatro anos.
Estudo de Proteo do Corao (HPS)
O HPS avaliou 5.963 portadores de DM com mdia de idade de cerca de 62
anos com colesterol total >135 mg/dL. O medicamento de escolha foi a
sinvastatina na dose de 40 mg/dia. Desses, 1.125 (19%) j haviam apresentado
doena coronariana e 49% no apresentavam nenhuma doena vascular prvia.
A mdia do LDL-C dessa populao era de 124 mg/dL. O tratamento com
sinvastatina reduziu os eventos coronarianos (IAM fatal ou no) em 27%, o AVC
em 24% e a revascularizao do miocrdio em 17%. Nos diabticos sem doena
vascular prvia houve diminuio de 33% nos eventos cardiovasculares. O
benefcio foi similar entre diabticos e no-diabticos.

Estudo de tratamento para novas metas (TNT)
No TNT foram estudados 1.501 diabticos com DAC prvia. Ao final do estudo
o LDL-C mdio foi de 77 mg/dl no grupo atorvastatina 80 mg e 98,6 mg/dl no
grupo atorvastatina 10 mg. Em relao ao grupo que recebeu 10mg de
atorvastatina, houve reduo de 25% nos eventos cardiovasculares, de 31% nos
de AVC e de 15% nos eventos cardiovasculares totais. No houve diferena
entre os grupos nas taxas de eventos adversos e elevao persistente de
enzimas heptivas. Os dados mostram que indivduos coronarianos estveis
portadores de DM2 se beneficiam da diminuio intensa do LDL-C.

Deutsche Diabetes Dialyse Studie (4D) - Estudo Alemo de Diabticos sob
Dilise

Este estudo avaliou uma populao especial de diabticos renais crnicos em
programa de dilise. Foram avaliados 1.255 indivduos que receberam 20mg
de atorvastatina ou placebo. Apesar da diminuio de 42 % no LDL-C, no
houve reduo significativa dos eventos cardiovasculares aps cerca de quatro
anos de tratamento, diferentemente do ocorrido nos estudos CARDS e HPS.
Alguns fatores devem ser considerados para essa populao em questo e que
explicariam os resultados desfavorveis. O mais importante seria o tratamento
tardio numa adiantada fase da doena vascular em que o papel do colesterol
seria minimizado por fatores agravantes como doena microvascular, alta
prevalncia de hipertrofia ventricular esquerda, fibrose cardaca,
hiperatividade simptica, entre outros. Os resultados do 4D indicam que os
diabticos devem ser tratados precocemente para que a preveno da
aterosclerose seja eficaz.
Metanlises do Cholesterol Treatment Trialists (CTT) de estudos com
estatinas que avaliaram diabticos
A segunda metanlise do CTT publicada em 2008 avaliou os dados individuais
de 18.686 diabticos (1.466 DM1 e 1.7220 DM2) participantes de 14 estudos
randomizados comparando estatinas com placebo. Aps seguimento mdio de
4,3 anos houve redues proporcionais, para queda de cerca de 40 mg/dL no
LDL-C, de 9% para mortalidade total, [RR] 0,91 (99% IC 0,821,01; p=0,02) e
13% para a mortalidade cardiovascular (0,87 IC99% 0,761,00; p=0,008). Houve
reduo de 21% (0,79, IC99% 0,720,86; p<0,0001), nos eventos vasculares
maiores, de 22% (0,78, IC99% 0,69087; p<0,0001) no infarto do miocrdio ou
morte coronria, 25% na revascularizao do miocrdio (0,75 IC99% 064
088; p<0,0001) e 21% no acidente vascular cerebral (0,79 IC 99% 0,670,93;
p=0,0002) para cada 40 mg/dL de reduo do LDL-C. Os efeitos foram
similares para os portadores ou no de doena cardiovascular manifesta
previamente. Aps 5 anos foram prevenidos 42 (95% IC 3055) eventos
cardiovasculares maiores para cada 1.000 indivduos tratados com estatinas.

Em 2010 a nova metanlise do CTT avaliou 21 estudos comparando estatinas
contra placebo e 5 estudos comparando doses elevadas versus doses mais
baixas ou estatinas mais potentes versus menos potentes. Esse estudo mostrou
que redues adicionais de LDL-C de 80 a 120 mg/dL diminuram o risco de
eventos aterosclerticos maiores em 40 e 50% respectivamente. Mesmo
indivduos com LDL-C inicial < 80 mg/dL se beneficiaram do tratamento
hipolipemiante. No houve heterogeneidade dos resultados entre DM1, DM2 e
no diabticos. A reduo do LDL-C foi segura e no se associou a neoplasias
ou AVC hemorrgico.
ESTUDOS DE PREVENO COM FIBRATOS
Os fibratos diminuem os TG plasmticos, com elevao do HDL-C, alm de
reduo da VLDL e da LDL pequena e densa. Desse modo, parecem evitar as
alteraes fisiopatolgicas que ocorrem na dislipidemia diabtica.
Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)
O estudo FIELD avaliou o fenofibrato micronizado em 9.795 diabticos com
idade entre 50 e 75 anos, e que no usavam estatina na randomizao. Foram
avaliados, respectivamente, 2.131 e 7.664 pacientes com e sem doena
cardiovascular prvia. Estes tinham colesterol total entre 116 mg/dl e 252
mg/dl e relao colesterol total/HDL-colesterol acima de 4,0 ou TG
plasmticos entre 90 mg/dl e 450 mg/dl. O desfecho primrio foi morte por
doena coronria ou IAM no-fatal. Do total de pacientes no grupo placebo,
5,9% tiveram um evento coronrio ao contrrio de 5,2% do grupo fenofibrato
(reduo de risco relativo de 11%, p=0,16). Este achado correspondeu
reduo de 24% no IAM no fatal (RR=0,76; IC=0,62-0,94; p=0,010) e aumento
no significante em mortalidade por doena arterial coronria (RR=1,19; IC=
0,90-1,57; p=0,22). Eventos cardiovasculares totais foram reduzidos em 13,9%
(RR=0,89, IC= 0,80-0,99; p=0,035). Este achado incluiu uma diminuio de 21%
na necessidade de revascularizao miocrdica (RR=0,79; IC=0,68-0,93;
p=0,003). No houve queda na mortalidade total. O Fenofibrato foi associado
com menor progresso de albuminria (p=0,002) e menor retinopatia com
necessidade de tratamento com laser (5,2% vs 3,6%, p=0,0003). A maior
incluso de pacientes em terapia com estatinas no grupo placebo pode ter
mascarado um benefcio moderado com o uso de fenofibrato.
ESTUDOS DE ASSOCIAO DE FIBRATOS COM ESTATINAS
O estudo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)-LIPID
avaliou o efeito da associao sinvastatina com fenofibrato versus a primeira
em uso isolado em 5.518 DM2 seguidos por 4,7 anos. Apesar de modificaes
significativas nas concentraes de HDL-C e TG no grupo que recebeu
associao no houve benefcio da mesma para diminuir os eventos
cardiovasculares e mortalidade em relao ao uso isolado da sinvastatina.
Uma das possveis explicaes para o fracasso do estudo foram os nveis pouco
alterados de triglicrides (mediana 162 mg/dL), HDL-C (mdia 38 mg/dL) e
LDL-C (mdia 100 mg/dL) dessa populao. Houve sugesto de benefcio,
porm no estatisticamente significativo, para os indivduos com TG > 204
mg/dL e HDL < 34 mg/dL (p=0,057).
CONSIDERAES FINAIS
Diabticos apresentam elevado risco de desfechos cardiovasculares ao longo
da vida. Embora sua principal dislipidemia sejam alteraes tpicas dos
estados de resistncia insulnica, ou seja, HDL-C baixo e TG elevados, s h
evidncia de benefcio preventivo para a reduo do LDL-C. Embora as
diretrizes preconizem valores de LDL-C < 100 mg/dL e < 70 mg/dL nos
indivduos com e sem doena cardiovascular prvia, a metanlise do CTT
mostra benefcio proporcional a queda do LDL-C e que redues de 80 e 120
mg/dL deste podem reduzir o risco relativo dos eventos aterosclerticos
maiores em 40-50%. Logo redues intensivas do LDL-C devem ser tentadas
nessa populao. Embora alteraes no HDL-C e TG possam significar risco
residual de eventos aps o uso de estatinas como mostrado no estudo TNT,
no h evidncia at o momento de que sua modificao previna eventos
cardiovasculares em pacientes tratados com estatinas. Uma maneira de se
tratar estes lpides que se associa a reduo de risco de eventos
cardiovasculares ocorre pela reduo do colesterol no HDL. O colesterol no
HDL (calculado pela subtrao do HDL-C do colesterol total) deve ficar 30
mg/dl acima da meta do LDL-C recomendada para o grau de risco do
paciente.

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Hipertenso no paciente diabtico: aspectos etiopatognicos, clnicos e
teraputicos
Captulo 12
Dra. Maria Teresa Zanella

Hipertenso arterial e diabetes mellitus so condies
clnicas que freqentemente se associam. No diabetes tipo
1 (DM1), existe evidente relao entre hipertenso e
desenvolvimento de nefropatia diabtica, sendo que a
primeira raramente ocorre na ausncia do
comprometimento renal. Os achados diferem em pacientes
com diabetes tipo 2 (DM2), sendo que cerca de 40% j se
encontram hipertensos por ocasio do diagnstico de
diabetes.
Aspectos Etiopatognicos
No DM tipo 1, que habitualmente acomete indivduos
jovens com peso corporal adequado, elevaes discretas na
presso arterial ocorrem quando surge a microalbuminria,
indicando a ocorrncia de leso renal. A hiperglicemia
crnica provoca alteraes estruturais na membrana basal
dos capilares glomerulares, alm de distrbios na
hemodinmica renal. Uma vasodilatao mais acentuada da arterola aferente
em relao eferente provoca aumento da presso intra-glomerular e
hiperfiltrao. A membrana basal glomerular progressivamente se espessa
com prejuzo de suas propriedades fsico-qumicas, perdendo sua seletividade
passagem de macromolculas.
A microalbuminria (20 a 200 mg/min) persistente, acompanhada de
pequenas elevaes da PA, caracteriza o estgio incipiente da nefropatia.
Medidas teraputicas destinadas a reduzir a microalbuminria e os nveis
pressricos elevados que consistem na adoo de um esquema
antihipertensivo que inclua inibidores do sistema renina-angiotensina e a
correo da hiperglicemia so eficazes em impedir ou postergar sua evoluo.
No caso do DM2, verifica-se uma forte associao entre a hipertenso e a
presena de obesidade abdominal, que muito prevalente neste tipo de
diabetes e que constitui o principal determinante da resistncia insulina e
da conhecida sndrome metablica. So vrios os fatores que contribuem para
o aumento da presso arterial nesta condio e entre eles podemos citar
como principais, o aumento da atividade do sistema renina angiotensina,

aumento na produo de aldosterona, hiperinsulinemia e a elevao dos nveis
de leptina. Estes fatores atuando em conjunto resultam no aumento da
reabsoro renal de sdio e aumento da atividade simptica que por sua vez
levam elevao dos nveis da presso arterial.
Tratamento
O tratamento da hipertenso arterial particularmente importante nos
pacientes diabticos, tanto para a preveno da doena cardiovascular (DCV)
quanto para minimizar a progresso da doena renal e da retinopatia
diabtica. A teraputica inicial inclui mtodos no-farmacolgicos, como
reduo de peso, prtica de exerccios fsicos, moderao no consumo de sal e
lcool e abandono do fumo. Os resultados do estudo clnico Action in Diabetes
and Vascular Disease (ADVANCE) do suporte recomendao de que nveis
pressricos mais baixos devam ser mantidos em indivduos com diabetes.
Neste ensaio foi feita administrao rotineira de agentes antihipertensivos a
indivduos com diabetes e alto risco cardiovascular, independentemente da
presso arterial que viessem a apresentar.
Os pacientes foram aleatoriamente divididos para receber uma combinao
fixa de perindopril e indapamida (4/1,25 mg) ou placebo desta combinao.
Durante um perodo mdio de 4,3 anos, os nveis pressricos se mostraram
mais baixos (mdia de 5,6/2,2 mmHg) no grupo em uso da combinao
perindopril-indapamida em relao ao grupo placebo. Ao final do estudo, os
nveis da presso arterial de 134,7/74,8 mmHg, observados no grupo com a
combinao ativa, se associaram a um risco 9% menor de ocorrncia do
desfecho primrio composto que consistia na combinao dos principais
eventos micro e macrovasculares alm de reduo na mortalidade total,
cardiovascular e nos eventos renais.
AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS
Diurticos
A reduo da presso arterial com a utilizao de pequenas doses de um
diurtico tiazdico tem se mostrado eficaz no que diz respeito proteo
cardiovascular. Isso foi demonstrado no Antihypertensive and Lipid Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), que comparou a
ocorrncia de eventos cardiovasculares em trs grupos de pacientes tratados
com trs agentes antihipertensivos diferentes para reduzir a presso arterial a
nveis inferiores a 140/90mmHg. De forma semelhante, tanto o uso da
clortalidona como o da anlodipina e do lisinopril resultaram em reduo da
mortalidade cardiovascular e de eventos cardiovasculares no fatais em
pacientes diabticos ou no que apresentavam hipertenso arterial associada
a outros fatores de risco para DCV.
Bloqueadores do Sistema Renina- Angiotensina (SRA)
Embora nem sempre eficientes como monoterapia para controle da presso
arterial, os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e os
bloqueadores do receptor AT1 na angiotensina II, os BRAs, oferecem certo
nmero de vantagens como antihipertensivos. No apresentam efeitos
adversos no que diz respeito ao metabolismo de lpides e podem at
contribuir para o controle da glicemia por aumentar a sensibilidade insulina.
Quanto proteo de rgos alvo da hipertenso estes agentes
comprovadamente reduzem a progresso da nefropatia diabtica em
indivduos com DM1 e DM 2. Alm disso, no estudo Heart Outcomes Prevention
Evaluation (HOPE), o uso de um IECA, o ramipril, se associou a menor
incidncia de eventos cardiovasculares em pacientes com DM2 e alto risco
cardiovascular.
Proteo cardiovascular foi tambm demonstrada no estudo LIFE (Losartan
Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study), em pacientes
com DM2 e hipertrofia ventricular com o emprego de um BRA, o losartan que
foi comparado ao atenolol. Entretanto no existem evidncias de que os
benefcios obtidos com o emprego de um IECA ou de um BRA, nos estudos
HOPE e LIFE, possam tambm ser obtidos em pacientes que no se encontrem
em alto risco cardiovascular. No United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS), o atenolol e o captopril se mostraram igualmente eficientes na
preveno das complicaes micro e macrovasculares do diabetes.
O primeiro inibidor direto da renina, o aliquireno, embora potencialmente
possa promover um bloqueio mais completo do SRA, sua eficcia quanto
reduo dos nveis pressricos semelhante a dos IECAs, BRAs e demais
agentes antihipertensivos. A experincia clnica com este medicamento
ainda limitada no tendo sido ainda realizados estudos de desfecho
Bloqueadores dos canais de clcio (BCC)
Os bloqueadores dos canais de clcio (BCC) so bastante eficazes no que diz
respeito reduo da presso arterial e no provocam alteraes no
metabolismo de lpides ou carboidratos. Isso se aplica tanto aos
diidropiridnicos quanto aos no-diidropiridnicos (diltiazem e verapamil), No
estudo ALLHAT, o grupo que foi tratado com anlodipina apresentou taxas de
mortalidade coronariana e infarto do miocrdio similares quelas observadas
nos grupos em uso de clortalidona ou lisinopril. Quando comparada
clortalidona, entretanto, a anlodipina se associou maior taxa de
insuficincia cardaca, tanto em pacientes diabticos como em no-
diabticos.
Betabloqueadores
Embora haja certa preocupao relativa possibilidade de mascarar episdios
de hipoglicemia, exacerbar a doena vascular perifrica ou piorar o controle
glicmico, os betabloqueadores constituem agentes eficazes para tratamento
da hipertenso em pacientes diabticos. Havendo necessidade da utilizao
de um betabloqueador, o uso do carvedilol poderia trazer vantagens. Os
resultados do estudo Gemini mostraram que comparado ao metoprolol o uso
do carvedilol se associou maiores benefcios no que diz respeito ao controle
glicmico e reduo da albuminria.
Combinao de agentes antihipertensivos
A combinao de vrios agentes antihipertensivos em geral necessria em
praticamente todos os pacientes com hipertenso e diabetes para que os
objetivos relativos aos nveis pressricos possam ser atingidos e para que se
obtenha a mxima proteo cardiovascular e renal.
Combinao de bloqueadores do Sistema Renina Angiotensina (SRA)
Discute-se se existiriam vantagens na associao de um IECA com um BRA. O
ensaio clnico Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril
Global Endpoint Trial (ONTARGET) avaliou 25.620 pacientes de alto risco
cardiovascular, sendo 38% deles portadores de diabetes, que foram tratados
de forma aleatria com ramipril, telmisartan ou com os dois medicamentos
combinados. No foram observadas diferenas entre os grupos no que se
referiu incidncia do desfecho cardiovascular primrio que compreendia
morte cardiovascular, infarto do miocrdio no fatal, acidente
cerebrovascular no fatal ou hospitalizao por insuficincia cardaca.
No grupo em uso da combinao ramipril /telmisartan, comparado ao grupo
em uso de ramipril em monoterapia, a incidncia de efeitos adversos foi
maior. No grupo em uso da combinao ramipril /telmisartan, sintomas de
hipotenso, sncope e mesmo disfuno renal, foram eventos adversos graves
o bastante para indicar a suspenso da terapia. Os resultados tambm no
foram diferentes nos pacientes com diabetes. Desta forma, no que diz
respeito proteo cardiovascular, os resultados sugerem equivalncia entre
o telmisartan e o benazepril, que no existem benefcios adicionais com a
utilizao do duplo bloqueio do sistema renina angiotensina e que a terapia
combinada pode ocasionar um aumento considervel nos efeitos adversos.
Embora nos pacientes de alto risco cardiovascular includos no estudo
Ontarget no tenham sido observados benefcios relativos proteo renal,
em pacientes proteinricos possvel que a terapia combinada IECA/BRA
traga vantagens. A importncia de se reduzir a excreo urinria de protenas
foi demonstrada no estudo IDNT que mostrou um risco dobrado para os
desfechos do estudo para cada duplicao nos valores da protena urinria.
Alm disso, neste estudo, reduo de 50% na proteinria observada aos 12
meses de tratamento com irbesartana se associou a uma reduo de 50% no
risco de duplicao da creatinina ou de atingir os estgios finais da
insuficincia renal. Uma anlise post-hoc do estudo RENAAL mostrou ainda
que, com o emprego da losartana, uma reduo de 50% na albuminria nos
primeiros seis meses de tratamento se associou a uma reduo de 36% no risco
de insuficincia renal e de 45% no desfecho renal total durante todo o
seguimento.
Um nmero razovel de ensaios clnicos tem demonstrado que a associao de
um IECA com um BRA tem um efeito antiproteinrico maior quando
comparado ao uso isolado de um destes agentes. Uma metanlise realizada
em 2008 que incluiu 14 estudos com durao de 5 a 12 meses, mostrou que a
terapia combinada resulta em reduo da proteinria 18 a 25% maior que
aquela obtida com monoterapia. A superioridade do duplo bloqueio no que se
refere reduo da proteinria na nefropatia diabtica foi tambm observada
em pacientes com diabetes. Embora a reduo da proteinria seja
considerada um marcador de melhor evoluo da doena renal, no existem
evidncias de que a terapia combinada reduza a velocidade de progresso da
doena renal. Assim, os possveis benefcios renais da terapia combinada,
devem ser cuidadosamente avaliados, diante do risco de efeitos colaterais
graves em pacientes de alto risco cardiovascular.
Mais recentemente os resultados do estudo AVOID demonstraram que a
combinao de um AAII, o losartan, com um inibidor direto da renina (IDR), o
alisquireno, promove reduo adicional de 20% na albuminria em pacientes
diabticos com nefropatia diabtica, quando comparada monoterapia com
losartan. Entretanto, so ainda necessrios estudos de desfecho para que se
comprove a superioridade deste tratamento em relao ao tratamento que
utiliza um nico agente bloqueador do sistema renina angiotensina.
Outras combinaes de medicamentos
Discute-se se existiriam vantagens no uso de uma ou outra associao de
medicamentos para o tratamento da hipertenso em pacientes com diabetes.
O ensaio clnico Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy
in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) incluiu 11 506
pacientes com alto risco cardiovascular e hipertenso arterial (60% com
diabetes) que foram aleatoriamente distribudos para receber a combinao
de um IECA, o benazepril, com um bloqueador dos canais de clcio, a
anlodipina, ou com um diurtico, a hidroclorotiazida. O desfecho
cardiovascular composto inclua morte cardiovascular e eventos
cardiovasculares no fatais, hospitalizao por angina, ressucitao e
revascularizao coronariana. O estudo foi encerrado prematuramente aps
um perodo mdio de trs anos, por ter sido observada uma reduo de 20% no
desfecho cardiovascular composto no grupo tratado com a combinao
benazepril e anlodipina, em relao ao grupo que recebeu a combinao
benazepril e hidroclorotiazida, Os resultados foram semelhantes em pacientes
com ou sem diabetes.
Objetivos do tratamento anti-hipertensivo
As evidncias indicam que nveis pressricos mais baixos que os usuais
precisam ser atingidos para que se obtenha mxima proteo cardiovascular e
renal Assim, nveis da presso arterial inferiores a 130/80 mmHg vinham
sendo recomendados h algum tempo em todos os indivduos com
diabetes
,
enquanto o objetivo pressrico em pacientes com insuficincia renal
ou proteinria acima de 1 a 2 g/dia deveria se aproximar de 120/75 mmHg.
Mais recentemente, entretanto, o estudo The Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes blood pressure trial (ACCORD BP) avaliou os
resultados de um tratamento mais intensivo da presso arterial em pacientes
com DM2 e doena cardiovascular ou pelo menos dois fatores de risco
cardiovascular.
Foram estudados 4.733 pacientes que foram aleatoriamente divididos para
receber terapia antihipertensiva intensiva, que reduzisse os valores da
presso arterial sistlica a nveis inferiores a 120 mmHg, ou terapia
convencional que reduzisse a presso arterial sistlica a nveis inferiores a 140
mmHg. O grupo em tratamento intensivo atingiu mdia da presso sistlica de
119 mmHg e o grupo convencional, mdia de 133,5 mmHg, sendo que na
condio basal apresentavam valores da presso arterial de 139/76
mmHg. Neste estudo, entretanto, no foram observadas redues nas taxas
de eventos cardiovasculares (infarto do miocrdio, insuficincia cardaca e
morte cardiovascular) com a terapia mais agressiva, embora tivesse ocorrido
uma reduo no nmero de eventos cerebrovasculares.
Eventos adversos srios, entretanto, ocorreram mais no grupo submetido
terapia mais agressiva em comparao ao grupo em tratamento convencional
(3,3% VS 1,3%) e incluram hipotenso, sncope, bradicardia, arritmia,
hipercalemia, angioedema e insuficincia renal. Assim sendo, o tratamento
antihipertensivo nos pacientes diabticos, deve objetivar o alcance de nveis
pressricos acima de 120 mmHg, sendo razovel ter como objetivo valores
prximos a 130/80 mmHg, a no ser em pacientes com proteinria nos quais
nveis mais baixos, de 125/75 mmHg, parecem trazer benefcios.
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Tratamento da obesidade e controle do excesso de peso no paciente
diabtico
Captulo 13
Dra. Cintia Cercato
Dr. Alfredo Halpern

A perda de peso no paciente prtador de diabetes mellitus
tipo 2 (DM2) melhora o controle glicmico e fatores de risco
para doena cardiovascular. Neste captulo revisaremos
o tratamento farmacolgico da obesidade.
Tratamento farmacolgico da obesidade
Em qualquer discusso sobre o uso racional de
medicamentos antiobesidade importante entender alguns
conceitos: 1) O tratamento farmacolgico s se justifica em
conjuno com orientao diettica e mudanas de estilo de
vida. Os agentes farmacolgicos somente ajudam a
aumentar a aderncia dos pacientes a mudanas nutricionais
e comportamentais; 2) O tratamento farmacolgico da
obesidade no cura a obesidade quando descontinuado,
ocorre reganho de peso; 3) Medicaes antiobesidade devem
ser utilizadas sob superviso mdica contnua; 4) O
tratamento e a escolha medicamentosa moldada para
cada paciente.
Os riscos associados ao uso de uma droga devem ser
avaliados em relao aos riscos da persistncia da
obesidade; 5) O tratamento deve ser mantido apenas
quando considerado seguro e efetivo para o paciente em
questo.
O tratamento farmacolgico convencional da obesidade
inclui agentes catecolaminrgicos (Dietilpropiona,
Femproporex e Mazindol), Sibutramina e Orlistate
(Tabela 1).


Dra.
Cintia Cercato
Doutora em
Endocrinologia e
Metabologia
pela
Universidade de
So Paulo.
Mdica
Assistente do
Grupo de
Obesidade e
Sndrome
Metablica do
HCFMUSP

Dr.
Alfredo Halpern
Professor Livre-
docente da
Faculdade de
Medicina da
Universidade de
So Paulo. Chefe
do Grupo de
Obesidade e
Sndrome
Metablica do
HCFMUSP

Tabela 1 Doses recomendadas e apresentaes comerciais disponveis dos
medicamentos anti-obesidade aprovados no Brasil

Agentes Catecolaminrgicos
Um problema relacionado aos agentes catecolaminrgicos refere-se
regulamentao de seu uso. Na poca em que estas drogas foram aprovadas,
no foram submetidos estudos de longa durao e a grande maioria dos
estudos teve durao de 12 semanas. Assim sendo, o FDA aprovou o uso destes
medicamentos por curto prazo, regulamentao esta que persiste at hoje. A
obesidade uma doena crnica e o seu tratamento deve ser crnico. Porm
existem poucos estudos bem controlados de longa durao com estes
medicamentos.
Dietilpropiona: Dose regulamentada: 40-120 mg/dia
o mais antigo agente catecolaminrgico aprovado e comercializado no
Brasil. Uma metanlise publicada em 2005 avaliou o uso de dietilpropiona e
identificou 13 estudos publicados entre 1965-1983. A durao do tratamento
variou de 6 a 52 semanas, com preponderncia de estudos com menos de 20
semanas. Mais de 80% dos pacientes que participaram dos estudos eram
mulheres. A dose de dietilpropiona utilizada foi de 75 mg/ dia (dose
recomendada pelo FDA). Os pacientes tratados com dietilpropiona perderam
uma mdia de 3 Kg (IC -1,6 a 11.5 Kg) de peso adicional comparado com
placebo. De acordo com a associao mdica americana, foi considerado o
medicamento catecolaminrgico mais seguro do ponto de vista cardiovascular,
tendo sido estudado em pacientes com hipertenso arterial leve a moderada e
em pacientes com isquemia miocrdica. Entretanto, devido aos seus efeitos
simpatomimticos deve ser utilizado com cautela em pacientes com
cardiopatia. Infelizmente os estudos de segurana e eficcia por longo prazo
so bastante escassos.
Nosso grupo conduziu no Hospital das Clnicas da FMUSP um estudo para
avaliar a eficcia da dietilpropiona durante 1 ano no tratamento de obesos
com nfase na segurana cardiovascular e psiquitrica. Trata-se de um estudo
randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, utilizando dietilpropiona
50 mg 2 x ao dia em 69 pacientes obesos por 6 meses, seguido de uma fase de
extenso de mais 6 meses, onde todos os pacientes passaram a receber
dietilpropiona numa fase aberta nas mesmas doses. Como resultados,
observamos que o grupo que recebeu dietilpropiona perdeu uma mdia de
9,8% do peso corporal vs. 3,2% no grupo placebo (p<0,0001). Ao final de 12
meses o grupo que recebeu dietilpropiona desde o incio do estudo perdeu
10,6% do peso indicando que a dietilpropiona foi eficaz na perda de peso e
manuteno em longo prazo.
No houve diferenas na PA, FC, ECG e avaliao psiquitrica entre os grupos.
Boca seca e insnia foram os eventos adversos mais freqentes no grupo ativo,
porm sem diferena significativa aps 3 meses de tratamento. Nossos
achados reforam que a dietilpropiona produz perda de peso sustentada e
clinicamente significativa e parece ser segura do ponto de vista psiquitrico e
cardiovascular. Entretanto importante salientar que a populao do estudo
era de baixo risco cardiovascular e saudvel do ponto de vista psiquitrico.
Mazindol: Dose regulamentada: 1-3mg/dia
Pelo fato de no ser um medicamento -fenetilamnico tem sido considerado
o medicamento catecolaminrgico com menor potencial de abuso e
dependncia. Foi aprovado pelo FDA em 1973. O efeito do mazindol foi
investigado em animais em dois tipos de obesidade: obesidade hipotalmica e
dieta induzida. Aps 8 semanas de uso de mazindol, a perda de peso foi
significativamente maior nos animais com obesidade hipotalmica, indicando
um melhor efeito desta medicao neste tipo de obesidade. Alm disso,
alguns trabalhos demonstraram que o mazindol reduz a absoro de glicose no
intestino delgado em ratos. Estudo com mulheres portadoras de obesidade
mrbida demonstrou que o mazindol aumenta a sensibilidade insulina,
podendo ser uma medicao til no paciente obeso com diabetes tipo2. Pelos
efeitos catecolaminrgicos deve ser utilizado com cautela em hipertensos e
cardiopatas. Um dos efeitos colaterais mais freqentes boca seca que tem
sido sugerida como preditora da eficcia anortica.
Femproporex: Dose regulamentada: 25-50 mg/dia
uma droga com ao anorexgena potente. um dos medicamentos
catecolaminrgicos mais utilizados em nosso meio. Possui o menor custo
dentre as drogas anorexgenas catecolaminrgicas. O femproporex apresenta
na sua estrutura qumica ponto de clivagem para anfetamina. Assim a ingesto
de femproporex resulta na excreo urinria de anfetamina. Entretanto, na
prtica clnica no h evidncias de maior risco de dependncia com o uso de
femproporex, porm os estudos com este medicamento so bastante escassos.
Como todas as drogas catecolaminrgicas, o femproporex no deve ser
utilizado em pacientes com antecedente de adio.
Sibutramina:
Atua atravs do bloqueio da recaptao de NE e de serotonina, reduz a
ingesto alimentar e tambm estimula a termognese em tecido adiposo
marrom em animais de experimentao.
Uma metanlise sobre tratamento de obesidade publicada em 2005 concluiu
que a sibutramina com mudana de estilo de vida foi mais efetiva que placebo
em promover perda de peso. Uma mdia de 4,5 Kg a mais de peso foi perdido
aps 1 ano no grupo que recebeu sibutramina. Os efeitos adversos mais
comuns associados ao uso de sibutramina so cefalia, boca seca,
constipao, insnia, rinite e faringite e ocorrem em 10-30%. Nas doses de 5-
20 mg por dia, a elevao mdia da presso arterial diastlica e sistlica foi 1-
3 mmHg e da freqncia cardaca foi 4-5 batimentos por minuto.
Uma meta-anlise de oito estudos randomizados, duplo-cego e controlados
por placebo, com sibutramina em pacientes com DM2 mostraram que o
tratamento com sibutramina reduziu significativamente o peso corporal e
circunferncia da cintura quando comparados com o grupo placebo. Glicemia
em jejum e HbA1c foram significativamente melhores aps o tratamento com
sibutramina. No houve diferenas na presso arterial sistlica entre a
sibutramina e o placebo, enquanto a presso arterial diastlica e freqncia
cardaca foram ligeiramente maior no grupo sibutramina . Em outra meta-
anlise de quatro ensaios, incluindo 391 pacientes com diabetes, os dados
mostraram uma perda de peso de 3,3% durante 12 a 26 semanas e um
decrscimo de 0,7% em HbA1c com sibutramina. Alteraes nos nveis de
glicemia observados nos pacientes de sibutramina e placebo foram similares
para o mesmo grau de perda de peso, sugerindo que a ao do
medicamento sobre o metabolismo da glicose seja indireta devido perda de
peso.
Devido aos seus efeitos cardiovasculares de elevao de freqncia cardaca e
presso arterial, existiu uma exigncia regulatria por parte da agncia que
regulamenta a aprovao de medicamentos na Europa (EMEA) para a
realizao de um estudo de desfecho cardiovascular. O estudo SCOUT
(Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial) foi realizado em cerca de 10000
pacientes acima de 55 anos com alto risco cardiovascular. Mais de 75% da
populao do estudo possuia histrico de evento cardiovascular.
Recentemente foram reportados dados do estudo cujo objetivo primrio era
avaliar se a medicao era capaz de reduzir um composto de eventos
cardiovasculares (incluindo IAM, AVC, parada cardiorrespiratria revertida ou
morte cardiovascular).
Houve um aumento discreto, porm significativo, desses desfechos no grupo
de pacientes recebendo a sibutramina (11,4 vs. 10%), o que motivou a EMEA e
FDA a suspender a comercializao da droga na Europa e EUA. A Anvisa optou
por no suspender a droga, emitindo um parecer reforando contra o uso da
medicao em pacientes com essas caractersticas, o que j era previsto
anteriormente em bula. Resta ainda a anlise completa dos dados do estudo
para avaliar eventuais diferenas entre os subgrupos de pacientes. Portanto,
no presente momento, permanece a mxima de que fundamental a
avaliao criteriosa de mdicos especialistas, pesando os riscos e os
benefcios do uso dessa medicao e levando em considerao a caracterstica
individual de cada paciente.
Orlistate:
O orlistate um potente inibidor de lipases gastrintestinais (GI). As lipases
catalisam a remoo hidroltica dos cidos graxos dos triglicrides, produzindo
cidos graxos livres e monoglicrides. O orlistate liga-se de maneira
irreversvel no stio ativo da lipase e cerca de um tero dos triglicrides
ingeridos permanecem no digeridos e no so absorvidos pelo intestino
delgado, atravessando o trato GI e sendo eliminados nas fezes. O orlistate no
possui efeito sobre circuitos neuronais reguladores do apetite, embora
promova uma liberao mais precoce de GLP-1, que tem ao incretnica e
sacietgena.
Em todos os estudos analisados, no existem diferenas na freqncia de
efeitos adversos no GI entre os grupos orlistate e placebo. Os efeitos GI so
relacionados ao mecanismo de ao do orlistate (fezes oleosas, aumento do
nmero de evacuaes, flatulncia com ou sem eliminao de gordura,
urgncia fecal) e em geral so de curta durao e ocorrem em freqncia
muito menor aps as primeiras semanas de tratamento. Esse fenmeno parece
estar relacionado ao aumento da adeso em longo prazo a um consumo de
alimentos com menor teor de gordura.
Um estudo multicntrico randomizado e controlado de 57 semanas, examinou
os efeitos de 120 mg de orlistate trs vezes ao dia em combinao com dieta
hipocalrica em pacientes adultos diabticos em tratamento com
sulfoniluria. Houve melhora significativa no grupo de interveno no controle
glicmico, como refletido na reduo da HbA1c (-0,28% vs 0,18%), glicemia de
jejum (-0,47 vs 0,36 mmol / L), e redues de dose das sulfonilurias (- 23%
vs 9%). Vrios parmetros lipdicos tambm melhoraram.
Resultados semelhantes tambm foram relatados em pacientes com DM2 com
controle metablico subtimo quando tratados com insulina isolada ou com
insulina em combinao com agentes orais. Tivemos a oportunidade de
participar de um estudo latino-americano que avaliou o uso de orlistate por 24
semanas em pacientes diabticos. Nesse estudo houve uma diminuio
significativa da glicemia de jejum, glicemia ps-prandial, e de HbA1c.
O estudo mais significativo com orlistate foi o estudo XENDOS, um estudo
prospectivo, multicntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo,
realizado por um perodo de 4 anos cujo objetivo foi investigar a efetividade
do orlistate na preveno de diabetes tipo 2. A perda de peso foi maior no
grupo orlistate (6.9 kg, vs. -4,1 Kg). Apesar desta pequena, mas significativa
perda de peso entre os grupos, houve reduo significativa na incidncia de
diabetes tipo 2 no grupo que recebeu a droga ativa. Os mecanismos que esto
implicados na preveno de diabetes com o uso de orlistate incluem reduo
nos nveis de cidos graxos livres, reduo de adipocitocinas pro-
inflamatrias, aumento do nvel de adipocitocinas antiinflamatrias e
aumento dos nveis de incretinas.

Referncias Bibliogrficas - Leituras Recomendadas
1. Cercato C, Roizenblatt VA, Leana CC, Segal A, Lopes Filho AP, Mancini
MC,Halpern A. A randomized double-blind placebo-controlled study of
the long-term efficacy and safety of diethylpropion in the treatment of
obese subjects. Int J Obes (Lond). 2009 Aug;33(8):857-65.
2. Halpern A, Mancini MC. Treatment of obesity: an update on anti-obesity
medications. Obes Rev. 2003 Feb;4(1):25-42.
3. Halpern A, Mancini MC. Diabesity: Are Weight Loss Medications
Effective? Treat Endocrinol 2005; 4 (2): 65-74
4. Li Z, Maglione M, Tu W, Mojica W, Arterburn D, Shugarman LR, Hilton L,
Suttorp M, Solomon V, Shekelle PG, Morton SC. Meta-analysis:
pharmacologic treatment of obesity. Ann Intern Med. 2005 Apr
5;142(7):532-46.
5. Mancini MC, Halpern A. Orlistat in the prevention of diabetes in the
obese patient. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(2):325-36.
6. Mancini MC, Halpern A. Pharmacological treatment of obesity. Arq Bras
Endocrinol Metabol. 2006 Apr;50(2):377-89.
7. Rucker D, Padwal R, Li SK, Curioni C, Lau DC. Long term
pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis.
BMJ. 2007 Dec 8;335(7631):1194-9. Erratum in: BMJ. 2007 Nov
24;335(7629).

Diagnstico e tratamento da dor neuroptica
Captulo 14
Dra. Mariana Camargo Palladini

Introduo
O estudo da dor vem tomando seu espao: hoje fonte de
preocupao das autoridades pelo seu impacto social
econmico. A dor crnica uma das causas, talvez a
principal de afastamento temporrio e at mesmo
permanente de profissionais nas mais diversas reas de
atuao.
O custo disso enorme fazendo as autoridades cada vez mais
fomentar as pesquisas e o desejo de novas descobertas, para
que cada vez mais se estudem novas medicaes e formas de
se tratar a dor. Existem relatos de dor desde a pr-histria e
no passado a dor era encarada como "...Um sofrimento
necessrio...", at como meio de purificao espirituhostpal.
Hoje sabemos que a dor traz prejuzos social, psicolgico,
emocional e econmico, e por isso deve ser tratada.
DEFINIO DE DOR
"Dor uma experincia sensitiva e emocional desagradvel,
associada a um dano tecidual real ou potencial e que se
expressa por uma reao orgnica e ou emocional." Essa
definio recente, foi estabelecida pela IASP em1994
(International Association for the Study of Pain) e abrange as
patologias dolorosas crnicas, como por exemplo: Sndrome
Dolorosa do Membro Fantasma, no bem contemplada com as definies
anteriores.
Deve-se lembrar que a dor SEMPRE subjetiva.
CLASSIFICAO DE DOR
Pela origem: oncolgica ou no oncolgica
Por sua evoluo: aguda ou crnica
Pelo mecanismo: somtica (nociceptiva, inflamatria), neuroptica
(perifrica ou central), psicognica.
A dor muitas vezes relatada como um desconforto, uma "sensao ruim",
algo que incomoda, que o paciente no consegue nem descrever muito bem, o

Dra. Mariana
Palladini
Mdica
Anestesiologista
e Especialista em
Dor, Assistente
de Ensino do
Servio de
Anestesiologia e
Dor da Santa
Casa de So
Paulo, Grupo de
Dor do Hospital
Alemo Oswaldo
Cruz.
que gera uma dificuldade em diagnosticar sua etiologia ou mesmo em
classific-la.
A classificao da dor em aguda ou crnica meramente temporal e didtica.
A dor aguda (durao menor que trs meses) funciona como um alerta,
permitindo que o indivduo se proteja do causador do estmulo doloroso. Um
exemplo clssico, a dor que sentimos quando tocamos em uma chama de vela,
nosso instinto nos protege, comandando o reflexo de retirada da mo.
A dor crnica (durao maior que trs meses), em compensao, sempre
malfica, envolvendo a sua fisiopatologia mecanismos de memria, cujas
causas podem continuar ativas mesmo sem a presena do estmulo doloroso.
Quanto origem, o prprio nome indica, quanto ao seu mecanismo esse
trabalho se dedica dor neuroptica.
DOR NEUROPTICA
Definio
"Dor neuroptica a conseqncia de uma leso ou disfuno que afeta o
sistema somatossensorial". O termo disfuno, hoje, est sendo modificado
para "hipersensibilidade", j que algumas disfunes como alodnea e
hiperalgesia tambm so observadas em dores de origem no neuroptica.
A dor neuroptica se inicia com alteraes aps uma leso nervosa,
provocando mudanas na transmisso e leitura do estmulo doloroso, na
medula espinhal e no sistema nervoso central, o que se denomina
neuroplasticidade. A perda de funes perifricas gera uma compensao
central, parecendo que os mecanismos envolvidos sejam mltiplos e
localizados em diversas regies centrais. A alodnea e a hiperalgesia lideram a
ideia dessas compensaes centrais,j que se imagina que uma leso nervosa
deveria causar perda sensorial e no aumento da sensao dolorosa.
A cascata de mudanas inicia no nervo perifrico e envolve canais inicos e
fatores de crescimento. Os terminais perifricos dessas fibras aferentes esto
alterados, assim como a transmisso nervosa, aumentando a excitabilidade do
neurnio sensorial espinhal, e induzindo sensibilizao central. Igualmente,
existe a alterao dos controles descendentes proporcionando mudanas em
volta dos efeitos facilitatrios.
O tratamento da dor crnica baseado nessa fisiopatologia e por isso a
terapia com diferentes tipos de drogas benfico, visando modular mais que
um mecanismo e mais que um stio de ao.
Diagnstico
Manifestaes clnicas ajudam a distinguir a dor neuroptica das outras
patologias dolorosas mas no so condies obrigatrias para fechar um
diagnstico.
importante considerar a latncia em relao ou incio da dor, o que pode
acontecer aps vrios anos do incio da leso. Exemplo disso, o que
acontece na seringomielia, onde o quadro clnico se inicia insidiosamente aps
leso da medula, afetando primeiramente a regio distal evoluindo para
cranial.
Ainda se estudam algoritmos para o diagnstico da dor neuroptica. Uma
comisso foi criada na IASP para especificamente discutir quais parmetros
devem ser usados para um diagnstico certeiro.
A dor central tem diagnstico mais complexo, j que sua distribuio no
segue um padro em relao aos dermtomos sendo por isso mais difcil ser
identificado onde ocorreu a leso no sistema nervoso central.
A distribuio da dor neuroptica explicada pela neuroanatomia e segue a
organizao somatotpica que so os dermtomos e sua organizao nas
regies corticais. A dor provavelmente central quando acomete todo um
lado do corpo, direito ou esquerdo. central espinhal quando acomete uma
regio abaixo do nvel da leso espinhal, ou seja mais perifrica. Nem sempre
essa distribuio seguida: um exemplo na esclerose mltipla.
No existe um goldstandard para o diagnstico preciso da dor e existe uma
dvida se os parmetros clnicos so suficientes para diagnosticar sua
etiologia.
O diagnstico da dor neurpatica em relao a descrio sensorial mostra
algumas descries patognomnicas por parte dos pacientes. Treede et al (2)
questiona que no se deve validar a dor neuroptica pela clnica. Um estudo
recente no Canad (3)implantou alguns questionrios para verificar a
prevalncia da dor neuroptica e o resultado foi uma prevalncia em 17,9 por
cento na populao. No Brasil, um estudo realizado por Teixeira em 1997 (1)
na Unidade de Triagem da USP, foi verificado que a dor neuroptica mais
predominante em mulheres e na faixa etria de 46 anos. A neuropatia
diabtica incide em 10 a 100 por cento dos portadores dessa doena.
O exame clnico neuromuscular fundamental para identificar os dermtomos
acometidos, descobrindo quais stios neurolgicos esto danificados. A
eletroneuromiografia mostra acometimentos perifricos (importante nos
diabticos), a ressonncia magntica e tomografia computadorizada so teis
para descartar patologias da medula espinhal.
Sinais e sintomas
Os relatos mais freqentes so de queimao, choque (mais caracterstico e
no descrito em outros tipos de dor no neuropticas), lancinante, parestesia.
A grande maioria dos pacientes relata dor espontnea e somente a minoria
relata dor somente aps algum estmulo. Em histria clnica detalhada
podemos verificar que normalmente a dor contnua e s a intensidade dela
que varia. Exceo a neuralgia trigeminal e glossofarngea que
caracteristicamente so paroxsticas com durao de poucos segundos e
freqncia altssima.
Dor evocada definida por alodnia, que dor aps um estmulo no
doloroso, podendo ser causada at pelo frio. A alodnia no exclusividade da
dor neuroptica, mas bem comum nesses casos. A hiperalgesia (resposta
dolorosa aumentada aps estmulo doloroso) tambm freqente. A dor
neuroptica tambm esta associada parestesia e disestesia, fenmenos
sensoriais no descritos como dor. A distribuio das alteraes sensoriais
tambm segue a inervao dos territrios da estrutura nervosa acometida.
Assim importante mapear a distribuio de todos os sintomas relacionados
ao quadro clnico, para diagnosticar a origem do problema, e programar
tratamento adequado. Para tanto a maior ferramenta ainda consiste na
histria clnica, ao lado do doente, englobando exame neurolgico sensorial, e
mapeando em relao aos dermtomos.
A prova teraputica no descarta outras etiologias, j que tanto a dor
nociceptiva, a ps-operatria e a neuroptica se mostraram reduzidas com o
uso da Gabapentina. Isso se deve a um possvel compartilhamento da
fisiopatologia dessas entidades e no exclui uma ou outra fisiopatologia.
Tratamento
Como nas outras entidades de dor crnica, sabe-se que a dor neuroptica
influenciada no s pelos fatores biolgicos como tambm pelos psicolgicos e
sociais. Isso deve ser levado em conta quando se institui o tratamento.
Por tanto, deve-se considerar tratar tambm a diminuio da ansiedade,
melhora do sono, psicoterapia, e suporte psicossocial.
Na maioria das vezes, a causa da dor neuroptica no consegue ser bem
definida faltando subsdios para concretizar o tratamento ideal s vezes at
passando por tentativas e erros no seu tratamento. A experincia do clnico,
especialista em dor, fundamental para que se obtenham resultados
positivos.
A maioria dos tratamentos para dor neuroptica esto limitados no manejo
geral da hiperexcitabilidade neuronal perifrica e central. Hoje, j temos
dados que especificam a necessidade de se tratar stios especficos e algumas
molculas envolvidas na hiperexcitabilidade neuronal, obtendo-se assim
melhora da dor neuroptica.
Para um ideal acompanhamento da dor importante fazer uma avaliao
subjetiva da intensidade da dor, e isso feito em adultos pela Escala
Numrica Verbal (que inicia em zero: sem dor alguma, e dez a pior dor
possvel). No ltimo Congresso Mundial de Dor, em Montreal, no Canad, em
2010, houve uma mesa redonda sobre essa escala, j que a pior dor para o
paciente depende de suas experincias pregressas. Existe ainda uma escala
dinamarquesa, tambm apresentada nesse congresso, que est em processo
de validao, denominada Dolo-test. Essa seria uma escala que abrange: a
escala numrica verbal, a qualidade de sono, o impacto da dor na vida social,
nas atividades laborativas, nas atividades fsicas, no humor, e reduo da
energia/fora do paciente.
Mesmo sabendo que a dor SUBJETIVA, importante a impresso de pessoas
que convivem com o paciente para nortear o tratamento.
Medicaes utilizadas de acordo com sua classificao farmacolgica:
ANTIDEPRESSIVOS
Sua utilizao est bem estabelecida na dor neuroptica. So eles:
antidepressivos tricclicos, os inibidores da recaptao da serotonina e
noradrenalina e os inibidores especficos da serotonina.
Tricclicos: agem inibindo a recaptao das monoaminas, serotonina e
norepinefrina nos terminais pr-sinpticos. Tambm tem ao colinrgica,
adrenrgica antihistaminrgica, bloqueiam os canais de sdio. Seu uso em dor
no visa quadros depressivos, mas se a depresso tambm est associada ele
se torna primeira escolha. Devido sua atividade ritmognica mandatrio
solicitar um eletrocardiograma antes da introduo dessa droga. Convulses
tambm so contra indicaes. Outros efeitos colaterais so: boca seca,
reteno urinria, sedao, tontura e hipotenso ortosttica.
As drogas mais usadas so a amitriptilina (primeira escolha), nortriptilina,
imipramina e clomipramina.
Amitriptilina: Sua eficcia bem comprovada para neuropatia diabtica,
outras polineuropatias, dor por leso nervosa direta, neuralgia ps herptica e
leso da medula espinhal. Doses: 25 a 75 mg por dia.
Inibidores seletivos da recaptao da serotonina: seu efeito bem limitado
para dor neuroptica. So eles: citalopran, escitalopran e paroxetina.
Inibidores seletivos da recaptao da serotonina e noradrenalina: foram
comprovados como reduzindo a dor na neuropatia. Cinco estudos mostraram a
eficcia da Venlafaxina (dose 37,5 a 150 miligramas por dia) e
da Duloxetina (dose 30 a 60 miligramas por dia) no tratamento da dor
neuroptica (4, 5). Sua ao no bloqueio da dor se deve provavelmente ao
bloqueio dos canais de sdio. Efeito colateral: sedao.
ANTICONVULSIVANTES
Agem diminuindo o processo de hiperssensibilidade do neurnio, tanto
diminuindo a excitabilidade, quanto aumentando a inibio da transmisso
neuronal. Os mais usados so a gabapentina, pregabalina (mais recente no
nosso mercado), carbamazepina, oxicarbamazepina e o topiramato. Contra
indicados em pacientes com febre. Efeitos colaterais: sedao, tremor,
tontura e rush cutneo.
Gabapentina: age bloqueando o canal de clcio, inibindo o influxo desse on
para dentro da clula neuronal. Age em diversos stios do sistema nervoso
central. Dose utilizada: 300 a 1200 miligramas por dia, divididos em at trs
tomadas.
Pregabalina: age modulando o canal de clcio, para que o influxo desse on
seja menor, diminuindo assim a excitabilidade neuronal. Dose: 75 a 600
miligramas por dia.
Tanto a gabapentina, quanto a pregabalina, so eficazes no tratamento de
neuropatia diabtica, sndrome ps herptica, sndrome do membro fantasma,
dor central e neuropapia pelo HIV e neuropatias mistas. Ambos podem dar
como efeito colateral: sedao, tontura e edema de membro inferiores.
Valproato, lamotrigine e topiramato no tm se mostrado eficazes no
tratamento da dor neuroptica.
Carbamazepina e oxicarbamazepina so as drogas de escolha para o
tratamento da neuralgia do trigmio. A primeira na dose de: 300 a 1200 mg
por dia e a oxicarbamazepina na dose de: 300 a 900 mg por dia.
OPIIDES
Os opiides agem nos receptores mu, kappa e delta distribudos por todo
sistema nervoso, inibindo a transmisso da dor por mltiplos mecanismos
incluindo: perifricos, pr e ps sinpticos. Eles so eficientes no tratamento
da neuralgia ps herptica, diabtica, leso da coluna espinhal e sndrome do
membro fantasma. Efeitos colaterais so: obstipao, prurido, alteraes
cognitivas, nusea e reteno urinria. O risco de adico contra indicao
relativa para a introduo dessa classe de medicamento, em dor no
oncolgica. Inicia-se o tratamento com opiides de ao mais curta,
administrado com intervalos de 4 ou 6 horas, considero mandatrio deixar
resgate na prescrio, e aps 2 semanas titulando a dose converte-se para
algum opiide de longa durao.
Tramadol: estudos demonstram ser muito eficaz em polineuropatias
particularmente nas de causa diabtica. Menor chance de adico. Pior efeito
colateral: nuseas, mas tambm tontura e sedao. Dose: 400 miligramas por
dia.
Morfina: titular a dose iniciando com 5 a 10 mg por dia dependendo das
condies clnicas do paciente.
NMDA ANTAGONISTAS
Dextrometorfano: til para neuropatia diabtica, mas no para neuropatia
herptica, pode ser usado na dose: 10 a 30 mg de 6 em 6 horas. Pode dar
dependncia se usado erroneamente, pouco prescrito em nosso pas.
Memantine: inefectivo para dor.
Quetamina: usado somente em pacientes hospitalizados, j que no tem
apresentao em comprimidos ou patchs, impedindo seu uso
ambulatorialmente.
CANNABINIDES
Estudado no uso para tratar a dor de esclerose mltipla, avulso de plexo e
dor neuroptica mista. Os estudos so limitados devido a sedao e os
incovenientes gastrointestinais.
AGENTES TPICOS
Lidocana
Aplicao tpica silencia descargas ectpicas em pequenas fibras aferentes
bloqueando canais de sdio inespecificamente. Para neuralgia ps herptica e
dor perifrica focal. Apresentao em patchs a 5 por cento para uso
domiciliar. Melhora sintomas como alodnea e hiperalgesia sem efeitos
colaterais.
Capsaicina
Derivado da pimenta, responsvel por abrupta liberao de substncia P,
esgotando-a e por isso diminui a dor. A concentrao 0,075 por cento,
disponvel no mercado ainda no suficiente. Em 2010 foi lanado a
capsaicina a 8 por cento na tentativa de buscar uma otimizao dessa droga.
TERAPIA MULTIMODAL
Seu objetivo diminuir as doses das medicaes quando usadas em conjunto,
em relao terapia monomodal (utilizando uma droga s).
NOVAS ABORDAGENS
Toxina botulnica: alvio em pacientes com neuropatia perifrica focal,
alodnea e neuropatia diabtica.
Terapias de neuroestimulao eltricas e magnticas: para algumas
condies neuropticas tem sido usadas estimulaes medulares, para
sndrome de dor complexa regional tipo 1 e sndromes ps laminectomias.
Para dor central ps AVC ainda discutido o efeito da estimulao cerebral
profunda, mas parece ser eficiente em dor ps amputao. Outra estratgia
que parece ser efetiva a estimulao do cortex motor para dor ps AVC e
neuroptica de origem facial. A estimulao magntica transcranial obtm
analgesia atravs de uma estimulao cortical no invasiva. A desvantagem
desses mtodos so o alto custo, e sua eficcia ainda no bem estabelecida
(6).
Infiltrao peri dural: realizada pelo anestesiologista, vivel nos casos de
dor por compresso discal, principalmente quando a cirurgia deve ser
postergada por motivos clnicos, ou quando no existe a possibilidade da
mesma. Nesses casos benfico a infiltrao com corticide de longa
durao, uso de opiides e de alfa2-agonista como a clonidina.
Na prtica, os tratamentos so utilizados de formas combinadas pensando nos
diversos mecanismos da dor neuroptica e vizando diminuir seus efeitos
colaterais.
O efeito do tratamento no previsvel e pacientes tratados com os mesmos
medicamentos no respondem da mesma forma. A experincia do clnico em
dor fundamental para obter sucesso no manejo e indicao do tratamento.
Referncias Bibliogrficas - Leituras Recomendadas
1. Teixeira, M.J. et al. Epidemiologia clnica de dor. Rev. Med.,v.78,p.36-
54,1999.
2. Treede, R.D. et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system
for clinical and research porposes. Neurology 2008;70:1630-5.
3. Toth, C. et al. The prevalence and impact of chronic pain with
neuropathic pain symptoms in tha general population. Pain Med
2009;10:918-29.
4. Dworkin, R.H, O'Connor A.B. et al. Recommendations for the
farmacological management of neuropathic pain: an overview and
literature update. Mayo Clin Proc 2010;85:S3-14.
5. Finnerup, N.B. et al. Algorithm for neropathic pain treatment: an
evidence-based proposal. Pain 2005;118:289-305.
6. Cruccu, G. et al. EFNS guidelines on neuroestimulation therapy for
neuropathic pain. Eur J Neurol 2007;14:952-70.

Indicaes e tcnicas para o tratamento cirrgico do diabetes
Captulo 15
Dr. Ricardo Cohen
Introduo
O Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) uma das maiores causas
de morte no mundo devido a sua relao direta com as
doenas crdiovasculares, crebrovasculares e
insuficincia renal. Alm disso, responsvel por um
grande nmero de complicaes como a cegueira,
amputaes, disfuno ertil, diarria e a gastroparesia.
O tratamento clnico para essa doena avanou
consideravelmente e inquestionvel que novas drogas j
disponveis no mercado so boas opes de controle
teraputico, mas um bom nmero de pacientes continua
sem controle adequado (Hb glicada, 7%) e, ainda,
susceptvel s suas graves complicaes.
Resultados aps cirurgias baritricas
A resoluo clnica do DM2, usualmente definida como a
independncia de todas medicaes antidiabticas,
ocorreu em 48% dos pacientes submetidos banda gstrica
ajustvel, 84% aps bypass gstrico em Y de Roux e 98%
aps Derivao bilio-pancretica numa metanlise
publicada por Buchwald em 2004. A resoluo do DM2 aps
na Banda gstrica proporcional perda de peso. A resoluo que ocorre
aps os dois ltimos procedimentos tipicamente ocorre muito rapidamente
para ser atribuda apenas perda de peso, sugerindo que pode existir um
efeito direto e mais profundo sobre a homeostase da glicose. O efeito
antidiabtico da cirurgia baritrica perdura por longo perodo, tendo em vista
que grandes sries de bypass gstrico em Y de Roux demonstraram controle
glicmico e nveis normais de hemoglobina glicada at com 14 anos de
seguimento.
A relativa independncia do controle glicmico da perda ponderal levarou ao
desenvolvimento de modelos experimentais em animais que demonstraram
que se os alimentos forem excludos do contato com o duodeno e intestino
proximal e chegarem ao intestino distal menos digeridos, tem importante
efeito sobre o controle do DM2. inquestionvel que a perda ponderal e a
restrio calrica no ps operatrio tem papel importante, mas estudos que
compararam a perda de peso em 30 dias em 2 grupos, um submetido ao

Dr. Ricardo Cohen
Centro de
Excelncia de
Cirurgia Baritrica
e Metablica do
Hospital Oswaldo
Cruz, So Paulo.
Presidente,
Sociedade
Brasileira de
Cirurgia Baritrica
e Metablica,
Binio 2011-2012
bypass gstrico em Y de Roux e outro ao tratamento clnico, demonstraram
controle glicmico/metablico e ao incretnica mais importante no grupo
operado.
Sabe-se que a maioria dos diabticos no obeso mrbido, mas sim tem
sobrepeso ou obesidade grau 1. Se existem evidencias que pode existir
controle do DM2 por mecanismos distintos da perda ponderal, porque no
pensar em desenvolver protocolos de estudo do papel da cirurgia nesses
pacientes?
Mecanismos provveis para o controle glicmico
Independente do entendimento da explicao molecular, que ainda est por
ser elucidada, ser muito importante entender qual parte da nova anatomia
originada do re-arranjo ps bypass gstrico em Y de Roux ou derivao bilio-
pancretica essencial para o efeito sobre o diabetes.
a) Mecanismos do intestino proximal e distal. O mecanismo do intestino
proximal afirma que a excluso do duodeno e do jejuno proximal do trnsito
alimentar poderia inibir a secreo de um Possvel sinal que promove a
resistncia insulnica, levando ao controle do DM2.
Uma proposta alternativa, o mecanismo do intestino distal, justifica a
remisso do DM2 como resultante de um contato rpido do bolo alimentar
com o intestino distal, aumentando um sinal fisiolgico que melhora o
metabolismo glicdico. O potencial candidato a mediador desse efeito o
GLP-1 e/ou peptdeos do intestino distal.
Apesar de no ser simples identificar molculas responsveis por esses efeito
com o conhecimento atual, se essas teorias se mostrarem verdadeiras,
poderemos abrir novas oportunidades na busca da causa e da cura do
diabetes.
b) Neoglicognese intestinal
Recentemente, um grupo Frances publicou um trabalho muito elegante
comparando o efeito de dois tipos de cirurgia sobre o controle do DM2 banda
gstrica e excluso duodenal. O grupo da excluso duodenal especificamente
reduziu a ingesto alimentar e aumentou a sensibilidade insulina, medida
pela produo endgena de glicose. A neoglicognese intestinal aumentou
apos o procedimento de excluso duodenal, mas no aps a banda gstrica.
Eles forneceram uma evidncia mecanstica que o re-arranjo da anatomia do
intestino proximal leva a um efeito benfico na ingesto alimentar e na
homeostase da glicose envolvendo a neoglicognese intestinal, independente
dos nveis de GLP1 ou alterao no peso. Eles aventaram a possibilidade de
um importante caminho de sensores hepato-portais.
c) Alteraes de mecanismos transportadores de glicose
Em setembro de 2009, em um trabalho experimental, foi demonstrado que a
excluso duodenal reduz significantemente a estrutura celular intestinal e o
transporte de glicose, com diminuio da capacidade absortiva aps a
reconstruo em Y de Roux. Esses achados abrem outra fronteira na
explicao da ao antidiabtica apos a excluso da passagem de alimentos
pelo intestino proximal.
Cura, controle ou remisso?
O Diabetes tipo 2 tem um fisiopatologia extremamente complexa que inclui
produo inadequada de glicose pelo fgado, gentica, deposio pancretica
de amilide, resistncia insulnica e diminuio do efeito incretnico. Como
extremamente difcil entender completamente todos os mecanismos
relacionados a como a cirurgia pode contribuir para melhorar o DM2, o termo
CURA no deveria nunca ser usado para descrever os resultados ps-
operatrios.
A cirurgia, como todas outras formas de tratamento, deveria ser interpretada
como complementar e, no, como terapia exclusiva. Nunca devemos esquecer
que algumas drogas e, at a insulina, podem ser muita teis para obter o
controle do DM2, principalmente na fase inicial do ps-operatrio. Entre
essas, Metformina, Pioglitazona e sulfonilureias e inibidores da DPP-IV podem
ser necessrias para manter nveis adequados de glicose.
Uma Declarao Consensual da Sociedade Americana de Diabetes (ADA)
definindo cura do DM2 foi publicada em Novembro de 2009. Os autores
concordaram com as seguintes definies, que so as mesmas para o diabetes
tipo 1 e tipo 2:
Remisso definida como a obteno de uma glicemia abaixo da faixa
para diabetes na ausncia de terapia farmacolgica adequada
(Medicaes anti-hiperglicmicas ou imunossupressoras aps
transplante), grande esforo na mudana do estilo de vida, histria de
cirurgia baritrica/metablica ou procedimentos em desenvolvimento
(repetidas trocas de dispositivos endo-luminais).

Remisso pode ser caracterizada como parcial ou completa. A remisso
parcial significa uma hiperglicemia sub-diabtica (A1C no diagnstica para
diabetes [<6,5%] e glicemia de jejum entre 100 e 125 mg/dl [5,6 6,9
mmol/l]) por pelo menos 1 ano de durao na ausncia de terapia
farmacolgica ativa ou procedimentos em desenvolvimento. A remisso
completa o retorno s medidas normais do metabolismo da glicose (A1C na
faixa normal, glicemia de jejum < 100mg/dl [5,6 mmol/l]) por pelo menos 1
ano de durao na ausncia de terapia farmacolgica ativa ou procedimentos
em desenvolvimento.
Uma glicemia no diabtica resultante de medicaes de uso contnuo ou
repetidos procedimentos no se adequaria definio de remisso, tendo em
vista que essas intervenes so consideradas tratamento.
Remisso pode ser considerada como resultado de um dispositivo implantvel
(p. ex.: banda gstrica, dispositivos endoluminais) apenas aps o paciente ter
alcanado a estabilidade, no necessitando mais de repetidos ajustes e/ou
troca de dispositivos.
Remisso prolongada a que dura mais do que 5 anos e pode ser considerada
operacionalmente com cura. O Perodo de 5 anos foi escolhido
arbitrariamente, tendo em vista que no existe dado atuarial indicando a
probabilidade de recidiva durante vrios perodos de tempo a partir do incio
da normoglicemia. reconhecido que o risco de recidiva provavelmente se
mantm mais alto para pessoas com diabetes do que para indivduos pareados
por idade, sexo, IMC e raa que nunca tiveram diabetes
Indicaes e Precaues
De acordo com diretrizes nacionais e internacionais, diabticos com IMC maior
que 35 kg/m2 beneficiam-se do tratamento operatrio, principalmente
aqueles que tm outras comorbidezes associadas obesidade. Baseado no
exposto acima, ser que indivduos com IMC menor do que 35 teriam
indicao operatria?
Recentemente, diversas publicaes mostram que o IMC isoladamente no
deveria ser o marcador para seleo de pacientes a qualquer tratamento. Um
fisiculturista, com 40 de IMC, com refluxo gastroesofageano e hipertenso
leve, se levadas a risca as diretrizes de indicao cirrgica poderia ser levado
a uma operao baritrica. Em contrapartida, um indivduo com IMC de 33
kg/m2, hipertenso, hiperlipidmico e diabtico de difcil controle, com
persistente Hb glicada de 9%, apesar de modificaes comportamentais e
medicaes corretas e ajustadas, teoricamente no tem indicao operatria.
O IMC isoladamente um grande marcador epidemiolgico da obesidade,
porm, extremamente discriminatrio quanto a raa, sexo, idade e no leva
em considerao a distribuio de gordura corprea. inquestionvel que
necessitamos de mais parmetros para determinar a potencial indicao do
tratamento operatrio baseado em diversos outros critrios. Isso no significa
que deveremos abandonar o IMC como critrio para indicao operatria, mas
sim utiliz-lo em conjunto com esses outros parmetros.
Em suma, a definio de obesidade maligna est nascendo. Diversos centros
no Brasil e no mundo esto estudando se a interveno cirrgica realmente
mais eficaz que o melhor tratamento clnico em pacientes obesos
metabolicamente malignos Esses critrios de indicao devem reunir o
sexo, raa (os indivduos do extremo oriente tem doenas metablicas graves
em IMCs entre 24 e 26!), composio corprea e circunferncia abdominal.
Porm, na populao ocidental, naqueles com sobrepeso ou obesidade grau 1,
uma palavra de precauo deve ser levantada. Nesses pacientes, a
fisiopatologia do DM diversa do que daqueles onde predomina a resistncia
severa insulina. Uma boa parcela destes tem uma grave disfuno da clula
beta, onde talvez o rearranjo da anatomia gastrointestinal e a melhora da
secreo incretnica, no sejam suficientes para o controle adequado do
diabetes. Trabalhos randomizados e controlados esto sendo produzidos para
o estabelecimento do eventual papel da cirurgia nesse grupo de pacientes.
Quais ento, baseados no conhecimento atual, so os parmetros de indicao
de tratamento cirrgico nos protocolos experimentais em cirurgia metablica
naqueles com IMC menor do que 35?
1. Peptdeo C em jejum maior que 1ng/ml em jejum e que suba aps 120
minutos de refeio mista;
2. Relao cintura /quadril maior que 1;
3. Anticorpos negativos, para a excluso de diabetes autoimune.
Porm, ainda estamos engatinhando na definio de quais pacientes se
beneficiariam do tratamento operatrio.
Tcnicas Operatrias. Necessitamos de novas tcnicas em cirurgia do
diabetes?
Apesar de que novidades e progresso serem sempre bem vindas, temos como
herana deixada pela cirurgia baritrica, os excelentes resultados do bypass
em Y de Roux em longo prazo em relao ao controle do diabetes tipo 2.
Temos que explorar bastante essa opo cirrgica nos estudos comparativos
mencionados anteriormente (trabalhos randomizados e controlados de cirurgia
versus o melhor tratamento clnico).
A partir da definio do papel do tratamento cirrgico do diabetes,
poderemos ento buscar alguma variao tcnica. Mesmo assim, se novas
tcnicas aparecerem, elas necessariamente devem ser aplicadas em
protocolos de investigao aprovados por Comits de tica em Pesquisa.
Uma opo interessante que aparece a excluso duodenal por via
endoscpica. Atravs da introduo de uma manga impermevel de 75 cm,
loca-se a mesma a 1 cm abaixo do piloro e assim evita-se o contato da comida
com o duodeno e pores proximais do jejuno. At o momento, com
seguimento curto, 70% dos pacientes tratados com o dispositivo (com IMCs
entre 26 e 32) esto sem medicao ou com menos medicao que o pr-
implante. uma alternativa que parece promissora.
Recomendaes propostas
No fim de Marco de 2007, um grupo de aproximadamente 53 profissionais
envolvidos com DMT2, se reuniu em Roma para uma Conferencia de Consenso
sobre os prximos passos que deveriam ser seguidos para alcanar o sucesso
no campo da Cirurgia Metablica. Entre os especialistas, havia cientistas
Bsicos, endocrinologistas, diabetologistas e cirurgies. O evento foi chamado
2007 Diabetes Surgery Summit. Vrias apresentaes ocorreram nos dois
primeiro dias e, no terceiro, apos um painel de votao eletrnica entre os
especialistas, algumas definies sobre o futuro da Cirurgia Metablica foram
divulgadas. Para validar qualquer definio, isto , para cham-la de
Consenso, Deveriam receber uma votao de pelo menos 70% dos especialistas
envolvidos. As principais definies com consenso foram:
1. Todas cirurgias baritricas melhoram o DM2, entretanto, s algumas
delas apresentam os critrios para defini-las como cirurgias anti-
diabticas (100%);
2. Modificaes anatmicas de vrias regies do trato gastrointestinal
parecem contribuir para a melhora do DM2 atravs de distintos
mecanismos fisiolgicos (83%);
3. O bypass gastrointestinal pode melhorar o diabetes por mecanismos
que esto alem da mudana na ingesto alimentar e do peso corporal
(98%);
4. A cirurgia gastrointestinal pode ser apropriada para o tratamento do
DM2 em pacientes que sejam candidatos apropriados a cirurgia com IMC
entre 30 e 35 e que estejam inadequadamente controlados pra terapia
medicamentosa e mudanas de estilo de vida (82%);
5. A colaborao entre endocrinologistas, cirurgies e investigadores de
cincias bsicas deveria ser encorajada para facilitar o entendimento
dos mecanismos pelos quais o trato gastrointestinal regula o
metabolismo e para permitir o uso desses mecanismos para melhora do
tratamento do DM2 (100%).

Em Novembro de 2009, durante o Primeiro Congresso Panamericano de
Cirurgia do Diabetes, a Sociedade Brasileira de Cirurgia Metablica e
Baritrica (SBCBM), atravs de votao em plenrio, tambm emitiu sua
posio e est no Anexo 1.
Concluses
Procedimentos convencionais sobre o trato gastrointestinal para o tratamento
da obesidade mrbida demonstraram uma melhora dramtica do DM2,
resultando em uma glicemia e nveis de HbA1c normais com a suspenso de
todos medicamentos relacionados ao diabetes ou insulina. Muitas vezes, o
retorno euglicemia de jejum, nveis normais de glicemia ps prandial e
nveis regulares da insulina foi observado em dias ou semanas apos a cirurgia,
sugerindo que a perda de peso sozinha no consegue explicar inteiramente
porque a cirurgia melhora o diabetes. Apesar de que a melhora dos sintomas
do diabetes clara e rpida, a retirada dos medicamentos e da insulina tem
que ser balanceada e lenta.
Estudos experimentais recentes ilustraram que o re-arranjo da anatomia
gastrointestinal o mediador primrio do controle cirrgico do diabetes. Os
mesmos resultados foram observados em estudos investigacionais em
humanos. Esses achados levantaram a possibilidade mecanismos do intestino
proximal podem estar implicados na fisiopatologia do DM2. Juntos, esses
dados sugerem um conceito novo e revolucionrio sobre uma doena antiga:
DM2 pode ser uma doena intestinal opervel. Assim como as novas
tendncias na literatura sobre diabetes, ns devemos buscar estudos
randomizados e controlados, cirurgia X o melhor tratamento clnico, focando
no controle glicmico, de lpides e da presso arterial. Esses estudos, alm de
demonstrar o papel potencial da cirurgia para diabetes, podem definir o
melhor momento para a indicao cirrgica.
Anexo 1
Posio da SBCM e Cirurgia para o Diabetes Melitus tipo 2
So Paulo, 16 de Novembro de 2009
Consideramos consenso, o tpico que teve mais de 75% de aprovao
aps votao:
1) Cirurgia gastrointestinal (Derivao Gastrojejunal em Y de Roux, Banda
Gstrica Ajustvel e Derivaes Biliopancreaticas) DEVEMser consideradas no
algoritmo de tratamento de diabticos com IMC maior ou igual a 35 kg/m
2
,
que no so bem controlados com modificaes de estilo de vida e tratamento
clinico.
Alternativas cirrgicas PODEM ser consideradas como opes adequadas para
tratar diabticos tipo 2 no controlados com IMCs entre 30-35 kg/m
2
. Nesta
populao, a DGJYR parece ser at o momento a opo mais adequada. SIM,
97%.
2) Embora procedimentos novos, como a gastrectomia vertical, excluso
duodenal, transposio ileal e procedimentos endoluminares, demonstrem
resultados PROMISSORES para o tratamento do diabetes tipo 2 em estudos
clnicos iniciais, eles devem NO MOMENTO SEREM REALIZADOS SOMENTE EM
PROTOCOLOS APROVADOS POR COMITS DE TICA EM PESQUISA LOCAIS E, SE
NECESSRIO, NACIONAL. SIM 88%.
3) Estudos randomizados e controlados so encorajados com o objetivo de
comprovar a utilidade de operaes sobre o trato gastrointestinal para tratar
o DM2. SIM 94%.
4) Pesquisas em diabticos com IMCs abaixo de 30 kg/m2 so prioritrias. SIM
84%.
5) A SBCBM est aberta a receber dados de todos os grupos que desenvolvem
ou desenvolvero pesquisa em cirurgia do diabetes, para que a informao
seja clara e cristalina a todos os cirurgies, clnicos e pblico em geral,
interessados em reforar a credibilidade dos estudos realizados. SIM 97%.
Referncias Bibliogrficas
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Summit Consensus Conference Recommendations for the Evaluation and
Use of Gastrointestinal Surgery to Treat Type 2 Diabetes Mellitus. Ann
Surg, 2010, in press.
2. Laferrre

B, Teixeira J, McGinty J, Tran H, Egger JR, Colarusso A,
Kovack, B, Bawa B, Olivan B - Effect of weight loss by gastric bypass
surgery versus hypocaloric diet on glucose and incretin levels in
patients with type 2 diabetes. Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism, 93(7): 2479-85, 2008.
3. ADA Consensus Statement How we define cure of Diabetes? DIABETES
CARE, 32(11): 2133-2135, 2009
4. Cummings DE, Overduin J, Foster-Shubert KE, Carlson M - Role of the
bypassed proximal intestine in the antidiabetic effects of bariatric
surgery. Surgery for Obesity and Related Diseases 3:109-115, 2007.
5. Pories W; Dohm L; Mansfield C - Beyond the BMI: The search of better
guidelines for bariatric surgery. Obesity, 18(5), 865-870, 2010
6. Rubino F, Forgione A, Cummings DE, et al. The mechanism of diabetes
control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the
proximal small intestine in the pathophysiology of type 2 diabetes. Ann
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7. Cohen R, Pinheiro JS, Correa JL, Schiavon CA. Laparoscopic Roux-en-Y
gastric bypass for BMI <35 kg/m2: a tailored approach Surgery for
Obesity and Related Diseases 2006; 2: 401-404
8. Strader AD, Vahl TP, Jandacek RJ, Woods SC, DAlessio DA, Seeley RJ.
Weight loss through ileal transposition is accompanied by increased
ileal hormone secretion and synthesis in rats. Am J Physiol Endocrinol
Metab; 288:E44753,2005.
9. Troy S, Soty M,Ribeiro L, laval L,Migrenne S, Fioramonti X, Pillot B,
Aubert R, Viollet B, Foretz M, leclerc J,Thorens B, Magnan C, Mithieux
G, Andreeli F -Intestinal Gluconeogenesis Is a Key Factor for Early
Metabolic Changes after Gastric Bypass but Not after Gastric Lap-Band
in Mice. Cell Metabolism 8, 201211, 2008
10. ADA Consensus Statement How we define cure of Diabetes? Diabetes
Care, 32(11): 2133-2135, 2009
Terapias Inovadoras em Diabetes: 1 - Transplante de Ilhotas
Captulo 16
Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz
O diabetes tipo 1 (DM1) o resultado da destruio auto-
imune das clulas- beta pancreticas, responsveis pela
produo da insulina. Ao longo da histria representou uma
condio clnica fatal que, com o advento da terapia com
insulina exgena, h cerca de 80 anos, se transformou em
doena crnica. At hoje, a insulinoterapia constitui o
principal pilar do tratamento destes pacientes.
Novas estratgias para obter um perfil farmacocintico mais
fisiolgico da insulina administrada com o uso dos anlogos da
insulina e das bombas de infuso contnua tm se tornados
disponveis na ltima dcada como alternativas para atingir as
metas de controle glicmico. No entanto, apesar desta
evoluo significativa da insulinoterapia, permanece um
pequeno contingente de pacientes que apresenta flutuaes
intensas e inesperadas das suas glicemias, resultando em mltiplos episdios
de hipoglicemia, freqentemente assintomticos. Para estes pacientes, o
transplante de pncreas a alternativa que j est em uso clnico e o
transplante de ilhotas (Tx de ilhotas) a alternativa em desenvolvimento.
O racional para o desenvolvimento do Tx de ilhotas que estas representam
apenas 1% a 2% da massa celular do pncreas, sendo todo o restante do rgo
representado por tecido no-endcrino, cujo transplante desnecessrio para
o paciente com DM1.
O Procedimento do Transplante de Ilhotas
As ilhotas so implantadas no fgado por meio de uma infuso na veia porta. O
acesso ao sistema venoso portal se faz atravs de cateterizao transcutnea
dirigida por ultra-sonografia; este mtodo tem sido preferido em vez da
cateterizao de veia mesentrica realizada por microlaparotomia. (Fig. 1) As
ilhotas acondicionadas em uma bolsa estril siliconizada esto suspensas em
aproximadamente 250 mL de meio de cultura de clulas modificado contendo
heparina. A infuso leva de 20 a 40 minutos para ser completada. Durante
este perodo a presso venosa portal monitorizada e o procedimento deve
ser interrompido se a presso portal ultrapassar 20 mm de gua ou atingir o
dobro do valor basal. A escolha do fgado como local do implante decorrente
da capacidade elstica deste rgo em acomodar o volume da infuso, do fato
que a insulina ser fisiologicamente secretada no sangue portal e da
experincia clnica acumulada com este stio de implante.
Resultados do Transplante de Ilhotas
Decorridos onze anos da publicao de J. Lakey e cols. (protocolo de
Edmonton), o Tx de ilhotas seguindo este protocolo ou suas variantes, foi
realizado em mais de 500 pacientes de 53 centros, incluindo o Ncleo de
Terapia Celular e Molecular da Universidade de So Paulo (Nucel). A
reavaliao crtica dos progressos e dos desafios que o Tx de ilhotas
pancreticas humanas ainda deve superar para migrar do campo da pesquisa
clnica para o da terapia estabelecida.
A taxa de sucesso, medida pela insulino-independncia em um ano, obtida nos
trs centros com maior experincia na Amrica do Norte (Edmonton, Miami e
Minneapolis) com a infuso de ilhotas obtidas de 1 a 4 pncreas de 82% (nos
demais centros varia de 0% a 63%) e em todos se observa perda progressiva da
insulino-independncia. Trs anos aps o transplante, 50% dos pacientes
permanecem livres de insulina e aps cinco anos, apenas 13% dos pacientes
no necessitam de insulina para controlar a sua glicemia. No entanto, o
peptdeo C continua detectvel em 80% dos pacientes e esta secreo residual
da insulina traz o benefcio da melhora ou o desaparecimento da labilidade,
uma grande reduo dos eventos hipoglicmicos e da manuteno de uma A1c
dentro das metas recomendadas.
Estes resultados mostram que o Tx de ilhotas, da forma como realizado
hoje, no deve ser considerado, para a maioria dos pacientes, como um
mtodo capaz de reverter o diabetes. No entanto, mesmo necessitando de
insulina, a resoluo das condies que levaram indicao do Tx de ilhotas
tambm pode ser considerada uma forma de benefcio.
Apesar de relativamente pouco invasivo, o procedimento do Tx de ilhotas
pode causar eventos adversos, os mais freqentes esto relacionados
na Tabela 1. As alteraes das transaminases so transitrias e denotam o
processo inflamatrio associado presena das ilhotas no parnquima
heptico antes do processo de nidao. O sangramento um risco inerente
puno heptica e ocorre em menos de 5% das punes, enquanto a
ocorrncia de trombose de ramos da veia porta se tornou um evento raro aps
o abandono da seringa e a adoo da infuso lenta das ilhotas contidas em
bolsa siliconizada.
A Imunossupresso no Transplante de Ilhotas
A imunossupresso recomendada pelo protocolo de Edmonton consiste em
daclizumabe, sirolimo e tacrolimo, sem o uso de corticides. O daclizumabe
(anticorpo monoclonal anti-CD25) administrado por via endovenosa na dose
de 1 mg/kg no dia do implante e em mais 4 aplicaes, a cada 2 semanas,
aps cada infuso. O sirolimo dado por via oral, uma vez ao dia, na dose
necessria para manter o nvel srico na faixa de 12 a 15 ng/ml, durante os
primeiros 3 meses; posteriormente, a dose ajustada para manter nveis
entre 7 a 12 ng/ml. A dose inicial administrada de sirolimo de 0,2 mg/kg, a
dose subseqente de 0,1 mg/kg, que ser depois ajustada semanal ou
quinzenalmente at que as concentraes sricas desejadas sejam atingidas.
O tacrolimo administrado na dose inicial de 1 a 2 mg/dia, depois ajustada
para manter a concentrao srica de 3 a 6 ng/ml. A terapia
imunossupressora mantida por toda a vida. Desse modo, importante
considerar os efeitos colaterais dos imunossupressores. A Tabela 2 relaciona
os efeitos colaterais mais freqentes da terapia imunossupressora.
Alm dos eventos adversos relacionados imunossupresso utilizada no
protocolo de Edmonton devemos considerar o achado recente do seu efeito
antiproliferativo e diabetognico, tanto por seu efeito inibidor da secreo de
insulina quanto por induzir resistncia ao deste hormnio.
A associao do sirolimo com o tacrolimo frequentemente se agrega
linfocitopenia, o que desencadeia resposta homeosttica proliferativa de
linfcitos de memria, potencialmente capazes de recrudescer a resposta
auto-imune dirigida contra as ilhotas. Por esse motivo vrios protocolos de
imunossupresso alternativos esto atualmente em ensaio clnico.
Em resumo o transplante de ilhotas um procedimento em desenvolvimento,
como alternativa para o tratamento do diabetes tipo 1 que est na fronteira
entre o experimental e o clnico. uma terapia celular na qual as clulas so
implantadas em territrio diferente do fisiolgico. Aperfeioar este processo
para obter os mesmos resultados que no transplante de pncreas, representa
um desafio para o qual convergem contribuies da biologia celular, da
imunologia e das tcnicas de laboratrio que se entrelaam de maneira
extremamente complexa.







Leitura Recomendada
1. Eliaschewitz F. G. Franco D R, Mares Guia T R, Noronha I L, Labriola L,
Sogayar M C. Islet transplantation as a clinical tool: present state and
future perspectives. Arq Brs Endocrinol Metabol, 53 (1), 15-23. 2009.
2. Hering BJ, Kandaswamy R, Ansite JD, Eckman PM, Nakano M, Sawada T,
et al. Single-donor, marginal-dose islet transplantation in patients with
type 1 diabetes. JAMA. 2005;293:830-5.
3. Robertson R P Islet transplantation a decade later and strategies for
filling a half-full glass. Diabetes May 27, 2010 vol. 59 no. 6 1285-1291
4. Eliaschewitz FG, Aita CA, Genzini T, Noronha IL, Lojudice FH, Labriola
L, et al. First Brazilian pancreatic islet transplantation in a patient with
type 1 diabetes mellitus. Transplant Proc. 2004; 36:1117-8.
5. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, Warnock GL, et al.
Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus
using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med.
2000; 343:230-8.
6. Collaborative Islet Transplantation Registry [acesso em 2007].
Disponvel em: http:\\spitfire.emmes.com/study/isl/index.html
7. Alejandro R, Lehmann R, Ricordi C, Kenyon NS, Angelico MC, Burke G,
et al. Long-term function (6 years) of islet allografts in type 1 diabetes.
Diabetes. 1997;46:1983-9.
8. Ryan EA, Lakey JR, Paty BW, Imes S, Korbutt GS, Kneteman NM, et al.
Successful islet transplantation: continued insulin reserve provides
long-term glycemic control. Diabetes. 2002;51:2148-57.

Terapias Inovadoras em Diabetes: 1 - Transplante de Ilhotas
Captulo 16
Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz
O diabetes tipo 1 (DM1) o resultado da destruio auto-
imune das clulas- beta pancreticas, responsveis pela
produo da insulina. Ao longo da histria representou uma
condio clnica fatal que, com o advento da terapia com
insulina exgena, h cerca de 80 anos, se transformou em
doena crnica. At hoje, a insulinoterapia constitui o
principal pilar do tratamento destes pacientes.
Novas estratgias para obter um perfil farmacocintico mais
fisiolgico da insulina administrada com o uso dos anlogos da
insulina e das bombas de infuso contnua tm se tornados
disponveis na ltima dcada como alternativas para atingir as
metas de controle glicmico. No entanto, apesar desta
evoluo significativa da insulinoterapia, permanece um
pequeno contingente de pacientes que apresenta flutuaes
intensas e inesperadas das suas glicemias, resultando em mltiplos episdios
de hipoglicemia, freqentemente assintomticos. Para estes pacientes, o
transplante de pncreas a alternativa que j est em uso clnico e o
transplante de ilhotas (Tx de ilhotas) a alternativa em desenvolvimento.
O racional para o desenvolvimento do Tx de ilhotas que estas representam
apenas 1% a 2% da massa celular do pncreas, sendo todo o restante do rgo
representado por tecido no-endcrino, cujo transplante desnecessrio para
o paciente com DM1.
O Procedimento do Transplante de Ilhotas
As ilhotas so implantadas no fgado por meio de uma infuso na veia porta. O
acesso ao sistema venoso portal se faz atravs de cateterizao transcutnea
dirigida por ultra-sonografia; este mtodo tem sido preferido em vez da
cateterizao de veia mesentrica realizada por microlaparotomia. (Fig. 1) As
ilhotas acondicionadas em uma bolsa estril siliconizada esto suspensas em
aproximadamente 250 mL de meio de cultura de clulas modificado contendo
heparina. A infuso leva de 20 a 40 minutos para ser completada. Durante
este perodo a presso venosa portal monitorizada e o procedimento deve
ser interrompido se a presso portal ultrapassar 20 mm de gua ou atingir o
dobro do valor basal. A escolha do fgado como local do implante decorrente
da capacidade elstica deste rgo em acomodar o volume da infuso, do fato
que a insulina ser fisiologicamente secretada no sangue portal e da
experincia clnica acumulada com este stio de implante.
Resultados do Transplante de Ilhotas
Decorridos onze anos da publicao de J. Lakey e cols. (protocolo de
Edmonton), o Tx de ilhotas seguindo este protocolo ou suas variantes, foi
realizado em mais de 500 pacientes de 53 centros, incluindo o Ncleo de
Terapia Celular e Molecular da Universidade de So Paulo (Nucel). A
reavaliao crtica dos progressos e dos desafios que o Tx de ilhotas
pancreticas humanas ainda deve superar para migrar do campo da pesquisa
clnica para o da terapia estabelecida.
A taxa de sucesso, medida pela insulino-independncia em um ano, obtida nos
trs centros com maior experincia na Amrica do Norte (Edmonton, Miami e
Minneapolis) com a infuso de ilhotas obtidas de 1 a 4 pncreas de 82% (nos
demais centros varia de 0% a 63%) e em todos se observa perda progressiva da
insulino-independncia. Trs anos aps o transplante, 50% dos pacientes
permanecem livres de insulina e aps cinco anos, apenas 13% dos pacientes
no necessitam de insulina para controlar a sua glicemia. No entanto, o
peptdeo C continua detectvel em 80% dos pacientes e esta secreo residual
da insulina traz o benefcio da melhora ou o desaparecimento da labilidade,
uma grande reduo dos eventos hipoglicmicos e da manuteno de uma A1c
dentro das metas recomendadas.
Estes resultados mostram que o Tx de ilhotas, da forma como realizado
hoje, no deve ser considerado, para a maioria dos pacientes, como um
mtodo capaz de reverter o diabetes. No entanto, mesmo necessitando de
insulina, a resoluo das condies que levaram indicao do Tx de ilhotas
tambm pode ser considerada uma forma de benefcio.
Apesar de relativamente pouco invasivo, o procedimento do Tx de ilhotas
pode causar eventos adversos, os mais freqentes esto relacionados
na Tabela 1. As alteraes das transaminases so transitrias e denotam o
processo inflamatrio associado presena das ilhotas no parnquima
heptico antes do processo de nidao. O sangramento um risco inerente
puno heptica e ocorre em menos de 5% das punes, enquanto a
ocorrncia de trombose de ramos da veia porta se tornou um evento raro aps
o abandono da seringa e a adoo da infuso lenta das ilhotas contidas em
bolsa siliconizada.
A Imunossupresso no Transplante de Ilhotas
A imunossupresso recomendada pelo protocolo de Edmonton consiste em
daclizumabe, sirolimo e tacrolimo, sem o uso de corticides. O daclizumabe
(anticorpo monoclonal anti-CD25) administrado por via endovenosa na dose
de 1 mg/kg no dia do implante e em mais 4 aplicaes, a cada 2 semanas,
aps cada infuso. O sirolimo dado por via oral, uma vez ao dia, na dose
necessria para manter o nvel srico na faixa de 12 a 15 ng/ml, durante os
primeiros 3 meses; posteriormente, a dose ajustada para manter nveis
entre 7 a 12 ng/ml. A dose inicial administrada de sirolimo de 0,2 mg/kg, a
dose subseqente de 0,1 mg/kg, que ser depois ajustada semanal ou
quinzenalmente at que as concentraes sricas desejadas sejam atingidas.
O tacrolimo administrado na dose inicial de 1 a 2 mg/dia, depois ajustada
para manter a concentrao srica de 3 a 6 ng/ml. A terapia
imunossupressora mantida por toda a vida. Desse modo, importante
considerar os efeitos colaterais dos imunossupressores. A Tabela 2 relaciona
os efeitos colaterais mais freqentes da terapia imunossupressora.
Alm dos eventos adversos relacionados imunossupresso utilizada no
protocolo de Edmonton devemos considerar o achado recente do seu efeito
antiproliferativo e diabetognico, tanto por seu efeito inibidor da secreo de
insulina quanto por induzir resistncia ao deste hormnio.
A associao do sirolimo com o tacrolimo frequentemente se agrega
linfocitopenia, o que desencadeia resposta homeosttica proliferativa de
linfcitos de memria, potencialmente capazes de recrudescer a resposta
auto-imune dirigida contra as ilhotas. Por esse motivo vrios protocolos de
imunossupresso alternativos esto atualmente em ensaio clnico.
Em resumo o transplante de ilhotas um procedimento em desenvolvimento,
como alternativa para o tratamento do diabetes tipo 1 que est na fronteira
entre o experimental e o clnico. uma terapia celular na qual as clulas so
implantadas em territrio diferente do fisiolgico. Aperfeioar este processo
para obter os mesmos resultados que no transplante de pncreas, representa
um desafio para o qual convergem contribuies da biologia celular, da
imunologia e das tcnicas de laboratrio que se entrelaam de maneira
extremamente complexa.







Leitura Recomendada
1. Eliaschewitz F. G. Franco D R, Mares Guia T R, Noronha I L, Labriola L,
Sogayar M C. Islet transplantation as a clinical tool: present state and
future perspectives. Arq Brs Endocrinol Metabol, 53 (1), 15-23. 2009.
2. Hering BJ, Kandaswamy R, Ansite JD, Eckman PM, Nakano M, Sawada T,
et al. Single-donor, marginal-dose islet transplantation in patients with
type 1 diabetes. JAMA. 2005;293:830-5.
3. Robertson R P Islet transplantation a decade later and strategies for
filling a half-full glass. Diabetes May 27, 2010 vol. 59 no. 6 1285-1291
4. Eliaschewitz FG, Aita CA, Genzini T, Noronha IL, Lojudice FH, Labriola
L, et al. First Brazilian pancreatic islet transplantation in a patient with
type 1 diabetes mellitus. Transplant Proc. 2004; 36:1117-8.
5. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, Warnock GL, et al.
Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus
using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med.
2000; 343:230-8.
6. Collaborative Islet Transplantation Registry [acesso em 2007].
Disponvel em: http:\\spitfire.emmes.com/study/isl/index.html
7. Alejandro R, Lehmann R, Ricordi C, Kenyon NS, Angelico MC, Burke G,
et al. Long-term function (6 years) of islet allografts in type 1 diabetes.
Diabetes. 1997;46:1983-9.
8. Ryan EA, Lakey JR, Paty BW, Imes S, Korbutt GS, Kneteman NM, et al.
Successful islet transplantation: continued insulin reserve provides
long-term glycemic control. Diabetes. 2002;51:2148-57.

Terapias Inovadoras em Diabetes: 2 - Transplante de Pncreas
Captulo 17
Dr. Marcelo Perosa de Miranda
Dr. Luciano Giacaglia
Dr. Trcio Genzini
1. INTRODUO
Apesar do progresso das diversas opes teraputicas, o
transplante de pncreas (TP) atualmente o nico
tratamento capaz de estabelecer estado euglicmico
permanente e normalizar a hemoglobina glicosilada em
portadores de Diabetes Mellitus (DM) tipo 1. Seu principal
objetivo melhorar a qualidade de vida dos pacientes, mas
pode exercer tambm papel fundamental na estabilizao ou
reverso de complicaes secundrias do DM nos olhos, rins,
nervos e sistema cardiovascular.
O primeiro TP em humanos foi realizado em 1.966 por Kelly et
al.
12
, na Universidade de Minnesota. Desde ento os
resultados melhoraram progressivamente, quer pelo
refinamento tcnico-cirrgico, quer pelo desenvolvimento de
novas drogas imunossupressoras. No Brasil, a primeira srie
clnica de TP ocorreu em Porto Alegre, de 1987 a 1993,
seguido do incio de nosso programa, em So Paulo, a partir
de 1996.
O TP consolidou-se, nas ltimas dcadas, como procedimento
teraputico eficaz no manejo do paciente diabtico tipo 1 de
alto risco, especialmente naqueles com insuficincia renal
crnica. Cerca de 1300 TP tm sido realizados nos Estados
Unidos anualmente, acumulando-se mais de 30.000
procedimentos reportados ao Registro Internacional de
Transplante de Pncreas at dezembro de 2008. Nmero
semelhante de TP tem sido realizado anualmente fora dos
Estados Unidos, destacando-se a atividade na Europa e
Amrica Latina. O Brasil tem sido o responsvel por 78% da
atividade em TP da Amrica Latina, com realizao de cerca
de 120 procedimentos anuais.
2. SELEO DOS PACIENTES
De maneira geral, a indicao do TP pode ser distribuda em
trs categorias :

Marcelo Perosa
de Miranda
Mestre em
Cirurgia
Digestiva pela
Faculdade de
Medicina da
USP.
Coordenador da
HEPATO -
Hepatologia e
Transplantes de
rgos
Hospital
Beneficncia
Portuguesa e
Oswaldo
Cruz,SP;

Dr. Luciano
Giacaglia
I. TRANSPLANTE DE PNCREAS E RIM SIMULTNEO: indicado
para portadores de DM tipo 1 com insuficincia renal crnica,
em dilise ou fase pr-dilise, desde que a depurao de
creatinina seja inferior a 15 ml/minuto/1,73m
2
de superfcie
corporal;
II. TRANSPLANTE DE PNCREAS APS RIM : indicado para
portadores de DM tipo 1 j submetidos a transplante renal e
com funo estvel do enxerto renal (creatinina srica <
2,0mg/dl);
III. TRANSPLANTE DE PNCREAS ISOLADO: indicado para portadores de DM tipo
1 de forma hiperlbil, devidamente documentado por endocrinologista e
caracterizado por freqentes crises de cetoacidose e principalmente
hipoglicemias assintomticas, gerando perda de autonomia e dependncia de
terceiros e geralmente acompanhado de complicaes secundrias como
retinopatia, neuropatia, nefropatia incipiente ou doena cardiovascular
progressiva.
3. Seleo de Doadores
Apesar de alguns casos de TP com doadores vivos e pncreas segmentares na
literatura, a grande maioria dos procedimentos realizada com rgo total
proveniente de doador falecido e retirado juntamente com o bao e segmento
de duodeno. Algumas particularidades referem-se idade do doador,
idealmente at 45 anos, estabilidade hemodinmica e manuteno de nveis
adequados de glicemia durante o perodo de manuteno do doador.
4. TCNICA OPERATRIA
A cirurgia do receptor realizada habitualmente atravs de laparotomia
mediana, posicionando-se tanto o pncreas como o rim no espao
intraperitoneal. O pncreas posicionado preferivelmente a direita e o rim, a
esquerda, nos casos de transplantes duplos.
O pedculo arterial colocado geralmente na artria ilaca comum do
receptor e a drenagem venosa pode ser realizada na veia ilaca
externa/comum ou no sistema porta.
A drenagem venosa para o sistema porta tem o atrativo de ser mais
fisiolgica, uma vez que a insulina liberada ter sua primeira passagem pelo
fgado, semelhana do pncreas nativo; assim, o fgado capaz de modular
adequadamente a insulina circulante e evitar estado de hiperinsulinemia.
Outro aspecto tcnico fundamental nos TP a drenagem da secreo
excrina. Atualmente, a tcnica mais utilizada a drenagem entrica por

Dr. Trnio
Genzini
devolver o suco pancretico ao intestino, simulando tambm estado
fisiolgico do pncreas nativo.
Nossa conduta atual a realizao de TP com drenagem entrica e portal em
todos os casos (Figura 1). Quando o tempo de isquemia breve e o rgo
mostra-se com bom aspecto aps reperfuso, temos optado ainda por
drenagem excrina para o duodeno nativo, alcanando, desta forma, o TP
mais fisiolgico possvel, uma vez que a secreo excrina drenar para o
duodeno e a insulina para o fgado, mimetizando o pncreas nativo.
5. IMUNOSSUPRESSO
O pncreas reconhecidamente mais imunognico e portanto mais propenso a
rejeies do que os outros rgos slidos.
A maioria das equipes usa esquema de induo nos primeiros dias com anti-
linfocticos e manuteno com tacrolimus, micofenolato mofetil e corticoides.
Vrios servios optam atualmente por manuteno da imunossupresso sem
corticoides.
6. COMPLICAES
As principais complicaes precoces do TP so tcnicas, incluindo tromboses,
sangramentos, fstulas, pancreatites e colees abdominais. Cerca de 10% dos
enxertos pancreticos so perdidos por motivos tcnicos. No seguimento
tardio, a maior causa de perda do enxerto pancretico imunolgica, sendo
mais freqente aps transplantes de pncreas solitrios ( aps rim e isolado )
e menos comum aps os transplantes de pncreas-rim.
7. RESULTADOS
7.1. Resultados Mundiais
A maioria (72%) dos TP realizados no mundo so duplos de pncreas-rim,
seguido de 17% TPAR e 7% TPI . A sobrevida dos pacientes submetidos ao TP
tem sido superior a 90% no primeiro ano e vem melhorando nos ltimos anos
De forma semelhante, o sucesso do enxerto pancretico e renal vem
aumentando nas ltimas anlises anuais, sendo para o pncreas de 85% e,
para o rim, de 91% .
7.2. Experincia Pessoal
Com mais de 500 TP realizados nos ltimos 14 anos, nossa equipe acumula a
maior experincia latino-americana neste procedimento. Nas Figuras 2 e 3 ,
verifica-se a sobrevida de paciente e enxerto pancretico em nosso Grupo.
Como se depreende, temos alcanado melhor sucesso com a categoria
pncreas aps rim. Por tal razo, temos estimulado, quando h doador vivo
para rim disponvel, a realizao inicial do transplante renal intervivos e, num
segundo momento, o TP ps-rim.
8. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK, Idezuki Y, Goetz FC.
Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with the
kidney in diabetic nephropathy. Surgery 1967; 61:827.
2. Gruessner AC, Sutherland DER, Gruessner RWG. Pancreas
Transplantation in the United States : a review. Curr. Opin. Org.
Transpl. 2010;15 : 93.
3. Perosa M, Boggi U, Cantarovich D, Robertson P. Pancreas
Transplantation Outside the USA: an update. Curr Opin Org Transpl
2011;16:135-141.



Figura 1 Tcnica de transplante de pncreas com drenagem venosa portal e
excrina entrica


Figura 2 Sobrevida de paciente em 5 anos em 506 transplantes de pncreas
realizados por nosso grupo.

TPAR: Transplante de Pncreas Aps Rim
TPI: Transplante de Pncreas Isolado
TPRS: Transplante de Pncreas e Rim Simultneo
TPRS-V : Transplante de Pncreas e Rim com Doador Vivo Renal

Figura 3 Sucesso do pncreas em 5 anos em 506 transplantes de pncreas
realizados por nosso grupo.

TPAR: Transplante de Pncreas Aps Rim
TPI: Transplante de Pncreas Isolado
TPRS: Transplante de Pncreas e Rim Simultneo
TPRS-V : Transplante de Pncreas e Rim com Doador Vivo Renal

Terapias Inovadoras em Diabetes: 3 - Terapia Gnica e Terapia Celular
Captulo 18
Dr. Carlos Eduardo Barra Couri
As clulas-tronco so clulas que expressam duas
capacidades principais que
so a autorrenovao e a diferenciao em outras
linhagens celulares mais maduras. Justamente estas
caractersticas tornaram a terapia celular alvo de
muita especulao e de muita perspectiva.
Exceto por algumas doenas hematolgicas que j tm
seu tratamento consagrado com transplante de clulas-
tronco hematopoticas, o uso de clulas-tronco ainda
se restringe ao ambiente de pesquisa e estudos para
avaliar a sua real eficcia e segurana certamente
duraro vrios anos.
Tanto o diabetes tipo 1 (DM1) quanto o diabetes tipo 2
(DM2) tm se tornado alvos para pesquisas com terapia
celular, embora o desafio no seja de fcil execuo.
No DM1 a insulinopenia resultante destruio
autoimune da massa de clulas beta. Portanto, no
basta apenas promover aumento desta massa ou sua
regenerao. necessrio tambm promover, em
paralelo, a modulao do sistema imunolgico. Neste
tpico, faremos uma breve atualizao dos principais estudos clnicos com
clulas-tronco sendo que a grande maioria tem sido desenvolvida para
tratamento do DM1.
A primeira pesquisa com clulas-tronco em humanos com diabetes foi
desenvolvida pelo Brasil no Hospital das Clnicas de Ribeiro Preto USP. Esta
pesquisa se iniciou em 2003 e incluiu, at dezembro de 2010, vinte e cinco
pacientes com idade entre 14 e 31 anos e com DM1 diagnosticado h menos de
3 meses.
A ideia original da pesquisa foi testar o efeito do reset imunolgico, ou seja,
uma imunossupresso agressiva com quimioterapia (provocando um
desligamento quase completo do sistema imunolgico defeituoso) seguida
por transplante autlogo de clulas-tronco hematopoticas (com o objetivo de
religar ou regenerar o sistema imunolgico). importante destacar que
estas clulas tm como objetivo regenerar um novo sistema imunolgico e
elas no tm capacidade de se diferenciar em clulas beta diretamente. Com

Dr.
Carlos Eduardo Barra
Couri
CREMESP 102310
ce.couri@yahoo.com.br
PhD em Endocrinologia
pela Faculdade de
Medicina de Ribeiro
Preto USP.
Pesquisador da Equipe
de Transplante de
Clulas-Tronco do
Hospital das Clnicas da
Faculdade de Medicina
de Ribeiro Preto
USP.
isto, o principal objetivo deste protocolo foi preservar a massa de clulas beta
ainda no destrudas pela automoimunidade.
Neste estudo no controlado, 21 pacientes ficaram livres de insulina em algum
momento. At o dezembro de 2010, seis pacientes permanecem
continuamente livres de insulina desde o transplante (mdia de tempo de 56
meses variando de 38 a 74 meses) e 15 pacientes necessitaram retornar
insulinoterapia em doses mais baixas e em apenas 1 ou 2 aplicaes dirias
aps perodos que variaram de 6 a 60 meses. Ao longo de um perodo mdio
de 5 anos houve aumento dos nveis de peptdeo-C em relao ao perodo pr-
transplante em ambos os grupos de pacientes. Em 2008 foi iniciado
ineditamente o uso de sitagliptina nos pacientes que retomaram a
insulinoterapia e observou-se que 3 deles conseguiram permandcer
completamente livres de insulina novamente com o uso experimental deste
medicamento. Nos demais pacientes que usaram sitagliptina houve reduo
importante das doses de insulina. Como efeitos colaterais graves, foram
observados 2 quadros de pneumonia hospitalar bilateral.
Com estes resultados animadores iniciais, outros centros de pesquisa como a
Universidade de Varsvia na Polnia e a Universidade de Nanjing na China
conseguiram obter resultados semelhantes em grupos menores de pacientes
seguidos por perodo mais curto. Em Nanjing na China, foi testada a incluso
de pacientes com mais de 3 meses de diagnstico, porm, nenhum paciente
conseguiu ficar completamente livre de insulina.Isto corrobora a teoria de que
em pacientes com mais tempo de diagnstico necessrio protocolos de
pesquisa que visem no s preservar a massa de clulas beta residual, mas
tambm utilizar clulas com capacidades regenerativas (figura 1).

Figura 1 Propostas de uso de clulas-tronco em funo do tempo de
diagnstico do diabetes tipo 1


Em 2010, Vanikar e colaboradores apresentaram dados clnicos de uma
tcnica indita que alia imunossupresso e regenerao de clulas beta em
pacientes com DM1 de longa durao. Neste protocolo eles coletam clulas
mesenquimais da gordura subcutnea de um doador e a diferencia em clulas
beta in vitro por meio de fatores de crescimento. Alm disto, neste mesmo
doador feita a coleta de clulas de clulas da medula ssea (mistura de
clulas-tronco mesenquimais, endoteliais e hematopoticas) e congeladas. Em
seguida, no paciente receptor feita uma imunossupresso intensa no-
mieloablativa com anticorpos anti-linfcitos T e anti-linfcitos B, alm de
irradiao subdiafragmtica. Imediatamente aps isto, feita a infuso das
clulas beta diferenciadas pela veia omental por meio de uma mini-
laparotomia. Neste protocolo foram includos 11 pacientes com idades entre
14 a 41 anos e com DM1 h 8 anos em mdia; eles seguidos por at 1 ano. Em
comparao com o grupo controle, houve elevao de cerca de 3 vezes nos
nveis de peptdeo-C e reduo de cerca de 40% na dose diria de insulina.
No houve nenhum efeito adverso grave.
Outras pesquisas menores foram realizadas para DM1 usando-se apenas
infuso endovenosa autloga de clulas-tronco hematopoticas diretamente
por cateterismo de artria mesentrica sem qualquer manipulao do sistema
imunolgico e os resultados no foram animadores como seria de se esperar.
O mesmo resultado pouco animador foi obtido com tcnica parecida em
pacientes com DM2.
Quanto doena vascular perifrica, uma complicao comum no paciente
diabtico, resultados animadores foram obtidos com a auto-infuso de um
aglomerado de clulas-tronco autlogas mononucleares de medula ssea. Este
conjunto de clulas coletado previamente pela crista ilaca e infundido por
via arterial e/ou intramuscular. Casos graves de vasculopatia perifrica com
pacientes em vias de amputao foram revertidos assim como casos de
pacientes com claudicao para mnimas distncias.
Em suma, apesar de a maioria dos estudos com clulas-tronco ainda serem
curtos e com nmero reduzido de voluntrios, este um campo da cincia
que est aberto e inmeros estudos maiores esto em andamento avaliando
no s eficcia, mas tambm segurana destas novas estratgias. Ao lado da
grande expectativa de cura do diabetes, devemos ficar atentos da origem
multifatorial desta doena e que o termo cura uma meta difcil de ser
alcanada. Apenas com estudos ticos e bem desenhados realizados em
centros de pesquisa reconhecidos haver como responder a maioria das
perguntas que ainda esto por ser respondidas como qual a clula-tronco
adequada para cada caso, riscos de cncer, vias de administrao, critrio de
cura, melhora de qualidade de vida, etc.
Referncias Bibliogrficas e Leituras Recomendadas
1. Voltarelli JC, Couri CEB, Stracieri ABPL, Oliveira MC, Moraes DA, Pieroni
F, Coutinho M, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simes BP, Foss MC,
Squiers E, Burt RK. Autologous Nonmyeloablative Hematopoietic Stem
Cell Transplantation in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus. JAMA
2007; 297:1568-1576.
2. Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, Moraes DA, Pieroni F, Barros GM,
Madeira MI, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simes BP, Martinez EZ,
Foss MC, Burt RK, Voltarelli JC. C-peptide levels and insulin
independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic
stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus.
JAMA 2009; 301:1573-1579.
3. Couri CE, Voltarelli JC. Stem Cell-Based Therapies and
Immunomodulatory Approaches in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes.
Curr Stem Cell Res Ther 2010 Oct 18. [Epub ahead of print]