Antidepresan trisiklik dan tetrasiklik (lazim disingkat menjadi TCA) merupakan terapi yang efektif untuk orang dengan suatu kisaran luas gangguan, termasuk depresi, gangguan panic, gangguan ansietas menyeluruh, gangguan stress pasca trauma, gangguan obsesif kompulsif, gangguan makan dan sindrom nyeri. engan keterseediaan beberapa alternati!e yang kurang toksik saat ini, termasuk selective serotonin reuptake inhibitors (""#I), bupropion ($ellbutrin), nefazodone ("eizone), !enlafa%ine (&ffe%or), trazodone (esyrel), dan mirtazipine (#emeron), TCA tidak lagi digunakan secara luas untuk indikasi ini. Antidepresan Trisiklik Imipramin suatu deri!at dibenzazepin, dan amitriptilin deri!at dibenzodikloheptadin, merupakan antidepresi klasik yang karena struktur kimianya disebut sebagai antidepresi trisiklik. 'edua obat ini paling banyak digunakan untuk terapi depresi( boleh dianggap sebagai pengganti penghambat )A* yang tidak banyak digunakan lagi. eri!at dibenzazepin telah dibuktikan dapat mengurangi keadaan depresi, terutama depresi endogen. +erbaikan ber,ujud sebagai perbaikan suasana perasaan (mood), bertambahnya akti!itas fisik, ke,aspadaan mental, perbaikan nafsu makan, dan pola tidur yang lebih baik, serta berkurangnya pikiran morbid. *bat ini tidak menimbulkan euphoria pada orang normal. -olongan obat ini bekerja dengan menghambat ambilan kembali neurotransmitor. Ada yang sangat sensitif terhadap norepinefrin, ada yang sensitif terhadap serotonin dan ada pula yang sensitif terhadap dopamin. Tidak jelas hubungan antara mekanisme penghambatan ambilan kembali katekolamin dengan efek antidepresinya. Kerja famakologis "ebagian besar TCA diabsorbsi secara utuh dari pemberian secara oral, dan terdapat metabolisme yang signifikan dari efek lintas pertama. 'onsentrasi plasma puncak terjadi dalam . hingga / jam, dan ,aktu parah TCA ber!ariasi dari 01 hingga 21 jam, notyptilin (3i!actile) bias memiliki ,aktu paruh yang lebih lama. $aktu paruh yang lama memungkinkan semua senya,a ini diberikan sekali sehari. ibeikan 4 hingga 2 hari untuk mencapai konsentrasi plasma yang stabil. Impiramine pamoate adalah bentuk depo obat untuk pemberian secara intramuscular (im) indikasi penggunaan sediaan ini terbatas. TCA menyekat ambilan kembali serotonin dan noepinefrin sera merupakan antagonis kompetitif pada reseptor muskarinik asetilkolin, histamine 50, dan reseptor alfa 0, dan 6eta . adrenegik. Efek pada ogan dan sistem spesifik &fek utama TCA adalah pada sistem saraf pusat, meskipun efek antikolinergik obat ini memberikan kisaran efek samping yang berbeda dan diperantarai oleh sistem saraf otonom. "elain efek ini, TCA memiliki efek yang signifikan pada sistem kardio!askular. +ada dosis terapeutik, obat ini digolongkan sebagai obat anti aritmia tipe 0 A, karena mengakhiri fibrilasi !entrikel dan dapat meningkatkan pasokan darah kolateral ke jantung yang iskemik. )eskipun demikian, pada o!erdosis, obat ini sangat kardiotoksik dan menyebabkan penurunan kontraktilitas, meningkatkan iritabilitas miokardial, hipotensi serta takikardia. Indikasi Terapeutik Gangguan Depresif Berat Terapi untuk episode depresif dan terapi profilaktik gangguan depresif berat merupakan indikasi utama untuk menggunakan TCA. *bat ini juga efektif di dalam menerapi depresi pada pasien dengan gangguan bipolar I. Ciri melankolik, episode depresif sebelumnya, dan ri,ayat keluarga adanya gangguan depresif meningkatkan kecenderungan respon terapeutik. Terapi episode depresif berat dengan cirri psikotik hamper selalu memerlukan pemberian obat anti psikotik dengan anti depresan secara bersamaan. Gangguan Mood Akibat Keadaan Medis Umum dengan cirri depresif epresi akibat keadaan medis umum (depresi sekunder) dapat berespon terhadap terapi TCA. epresi terkait dengan demensia dan dengan gangguan gerakan seperti penyakit +arkinson. epresi akibat ac7uired immune deficiency syndrome (AI") dapat berespon tehadap obat ini. Gangguan Panik dengan Agorafobia Imipiramine (Tofranil) merupakan obat trisiklik yang paling sering dipelajari untuk gangguan panik dengan agorafobia, tetapi TCA lain juga efektif. 8aporan a,al juga menunjukan bah,a imipramine dosis kecil (41 mg perhari) sering efektif. )eskipun demikian, studi baru9baru ini menunjukan bah,a biasanya diperlukan dosis anti depresan yang biasa. 6eberapa tahun terakhir ini, ""#I, terutama paro%etine (+a%il), telah menjadi agen tambahan untuk terapi gangguan panik. Gangguan Anietas Men!eluruh +engguanaan do%epine (Adapin, "ine7uan) untuk menerapi gangguan ansietas disetujui oleh food and drug Administration (:A) di Ameika. "ejumlah data riset menunjukan bah,a imipramine juga dapat berguna, dan sejumlah klinisi menggunakan obat yang mengandung kombinasi chlordiazepo%ide dengan amitryptiline (8imbitrol) untuk campuran ganggguan ansietas dan depresif. Gangguan "bsesif kompulsif -angguan *bsesif kompulsif digolongkan sebagai gangguan ansietas. -angguan ini tampak secara khusus memberikan respons terhadap chlormipramine dan ""#I. Tidak ada TCA lain yang seefektif clomipramine untuk gangguan ini. +ercobaan multisentra dengan control placebo menemukan bah,a clomipramine mengungguli ""#I dan percobaan terkontrol lain menemukan bah,a pao%etine sama efektifnya dengan clomipramine untuk terapi gangguan obsesif kompulsif. Gangguan makan Anoreksia ner!osa dan bulimia ner!osa telah berhasil diterapi menggunakan imipramine dan desipramine (;orpramine, pertorfane), meskipun TCA lain juga dapat efektif. Gangguan #!eri -angguan ;yeri kronis, termasuk sakit kepala (seperti migrain), sering diterapi dengan TCA Gangguan lain &nuresis masa kanak sering diterapi dengan imipramine. +enyakit ulkus lambung dapat diterapi dengan do%epin, yang memiliki efek antihistaminergik yang nyata. Indikasi lain untuk trisiklik dan tetrasiklik adalah narkolepsi, gangguan mimpi buruk, serta gangguan stres pascatrauma. *bat ini kadang9 kadang digunakan untuk anak dan remaja dengan gangguan defisit atensi<hiperakti!itas, gangguan berejalan saat tidur, gangguan ansietas perpisahan dan gangguan teror tidur. Clomipramine telah digunakan untuk menerapi ejakulasi dini, gangguan gerakan, dan perilaku kompulsif pada anak dengan gangguan autistik. PERHATIAN DAN REAKSI SIMPANG Efek Psikiatrik &fek simpang utama semua TCA dan anti depresan lain adalah kemungkinan untuk mencetuskan episode manik pada pasien dengan dan tanpa ri,ayat gangguan bipolar I. 'linisi harus mengamati efek ini pada pasien dengan gangguan bipolar I, terutama jika mania yang dicetuskan zat pernah menjadi masalah di masa lalu. )engguanakan TCA dosis rendah pada =pasien ini atau menggunakan agen seperti fluo%etine (+rozac) atau bupropion, yang mungkin lebih kecil kemungkinannya untuk mencetuskan episode manik, merupakan tindakan bijaksana. TCA juga dilapokan memicu gangguan psikotik pada pasien yang rentan. Efek Antikolinergik 'linisi harus memperingatkan pasien bah,a efek antikolinergik lazim terjadi tetapi pasien bisa mengalami toleransi terhadap efek ini dengan berlanjutnya terapi. Amitryptiline (&la!il, &ndep), imipramine, trimipramine ("umontil), dan do%epine merupakan obat yang paling bersifat antikolinergik, amo%apine (Asendin), nortriptyline, dan maprotiline kurang bersifat antikolinegik, dan desipramine merupakan yang paling kurang besifat antikolinergik. &fek antikolinergik termasuk mulut kering, konstipasi, penglihatan buram, dan retensi urine. +ermen karet tanpa gula, permen, atau tablet hisap befluorida dapat mengurangi gejala mulut kering. 6ethanecol (>echoline), .4 hingga 41 mg tiga sampai empat kali sehari, dapat mengurangi hesitensi urine dan dapat membantu pasien dengan impotensi jika obat dikonsumsi ?1 menit sebelum hubungan seksual. -laukoma sudut sempit juga dapat dipeburuk dengan obat antikolinergik, seta tercetusnya glaukoma membutuhkan terapi ga,at darurat dengan agen mikotik. TCA dapat digunanakan pada pasien dengan glaukoma sudut sempit, dengan tetes mata pilocarpine yang diberikan bersamaan. &fek antikolinerfik berat dapat menimbulkan sindrom antikloinergik ""+ dengan kebingungan dan delirium, terutama jika TCA diberikan dengan antipsikotik atau obat antikolinergik. "ejumlah klinisi mengguankan physostigmine (Antilirium) intramuskula atau intra!ena sebagai alat diagnositk untuk mayakinkan adanya delirium antikolinergik. $edasi "edasi adalah efek TCA yang lazim terjadi dan dapat diterima dengan baik jika tidak dapat tidur merupakan suatu masalah. &fek sedatif TCA terjadi akibat akti!itas serotonergik, kolinergik, dan histaminergik (50). Amityptiline, trimipramine, dan do%epin merupakan agen yang paling bersifat sedasi. Imipramine, amo%apine, nortriptyline, dan maprotiline memiliki beberapa efek sedasi dan desipramine serta protryptiline yang paling tidak bersifat sedasi. Efek otonom &fek otonom yang paling lazim, sebagian karena blokade Alfa 0 adrenergik, adalah hipotensi ortostatik, yang dapat mengakibatkan jatuh serta cedera pada pasien yang mengalaminya. ;ortryptiline mungkin merupakan obat yang paling kecil kemungkinannnya untuk menimbulkan masalah tersebut, dan beberapa pasien berespons terhadapfludrocortisone (:lorinef) 1,14 mg dua kali sehari. &fek otonom yang mungkin lainnya adalah keringat yang berlebihan, palpitasi, dan meningkatnya tekanan darah. Efek jantung @ika dibeikan dengan dosis terapeutik yang biasa, TCA dapat menimbulkan takikardia, mendatarnya gelombang T, inter!al AT yang memanjang, dan depresi segmen "T pada elektrokadiogram (&'-). Imipiramine memili efek mirip 7uiinidine pada konsentrasi plasma terapeutik dan dapat mengurangi jumlah kontraksi !entrikel prematu. 'arena obat ini memperpanjang ,aktu konduksi, penggunaannya pada pasien dengan defek konduksi sebelumnya dikontraindikasikan. +ada pasien dengan ri,ayat gangguan jantung, TCA harus dimulai dengan dosis rendah, dengan peningkatan dosis secarra bertahap dan penga,asan fungsi jantung. +ada konsentrasi plasma yang tinggi, seperti yang terjadi pada o!erdosis, obat menjadi aritmogenik. Agen ini haus dihentikan beberapa hari sebelum operasi bedah elektif karena dapat terjadi episode hipertensif selama pembedahan pada pasien yang mendapatkan TCA. Efek neurologis isamping sedasi yang dicetuskan oleh TCA dan kemungkinan terjadinya delirium yang dicetuskan antikolinergik, dua trisiklik (desipramine dan protriptyline) dikaitkan dengan stimulasi psikomotor. 'edutan mioklonik serta tremor lidah dan ekstemitas atas lazim terjadi. &fek yang jarang mencakup hambatan bicara, paratyesia, palsi peroneal dan ataksia. Amo%apine bersifat unik didalam menimbulkan gejala parkinson, akatisia, dan bahkan diskinesia, karena akti!itas penyekatandopaminergik dari salah satu metabolitnya. Amo%apine juga dapat menimbulkan sindrom maligna neuoleptik pada kasus yang jarang. )aprotiline dapat menimbulkan bangkitan ketika dosis ditingkatkan terlalu cepat atau dipertahankan pada kadar tinggi terlalu lama. Clomipramine dan amo%apine dapat lebih mengurangi ambang bangkitan daripada obat lain di dalam golongkan ini. )eskipun demikian, sebagai salah satu golongan obat, TCA memiliki risiko yang relatif rendah untuk mencetuskan bangkitan kecuali pada pasien yang memang memiliki risiko untuk bangkitan (contoh pasien dengan epilepsi atau lesi diotak). )eskipun TCA tetap dapat digunakan pada pasien tersebut, dosis a,al harus lebih rendah dari biasanya, dan peningkatan dosis selanjutnya harus dilakukan secara bertahap. Efek %ematologis dan Alergik #uam &ksantematosa ditemukan pada B hingga 4 persen pasien yang diterapi dengan maprotiline. Ikterik jarang terjadi. Agranulositosis, leukositosis, leukopenia, dan eosinofilia adalah komplikasi terapi obat tetrasiklik yang jarang terjadi. )eskipun demikian, seorang pasien yang mengalami nyeri tenggorok atau demam selama beberapa bulan pertama terapi dengan TCA, harus segera dilakukan hitung darah lengkap.