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 1. Introducción a la síntesis

1.1 Objetivos y asunciones de este libro

Al profesor R. B. Woodward se le otorgó el Premio Nobel en 1965 por sus contribuciones durante muchos años
al "Arte de la Síntesis Orgánica”, una acertada descripción de una ciencia que requiere creatividad e
ingeniosidad tanto como de análisis lógico. Al considerar las posibles rutas para la síntesis de una molécula
blanco particular, uno utiliza una casi inimaginable inmensa base de datos de transformaciones potenciales y
por esta razón fue una materia sujeta grandemente a la opinión e interpretación personal. En este sentido, la
síntesis orgánica es como el ajedrez en que las reglas son simples pero aprender su aplicación eficaz puede
tardar muchos años en perfeccionar. El objetivo de este libro es enseñar las reglas y mantener algunas
directrices y pautas para su aplicación.

Al escribir este libro hemos asumido un conocimiento químico básico de aproximadamente el fin de primer
nivel o año aunque se proporciona alguna revisión de conceptos y convenciones importantes. Si en cualquier
fase usted encuentra que no está familiarizado con cualquier mecanismo de reacción o concepto, nosotros
sugerimos que se refiera a uno de los textos listados al final de cada capítulo. Para una introducción general o
revisión de conceptos importantes de síntesis orgánica recomendamos Fundamentos de Química de Orgánica,
número 9 de esta serie.

OMe
MeO N
H
N R = CO OMe
H
H
H OR OMe
MeO2C
OMe
Reserpsina, usada en el tratamiento de los desórdenes de hipertensión, se sintetizó en 1965 por Woodward.

1.2. La importancia de síntesis orgánica.

La síntesis de un compuesto particular desde los materiales de partida disponibles comercialmente es

fundamental a casi todos los aspectos de química orgánica. Después de todo, si las propiedades físicas,
químicas o fisiológicas de un compuesto serán examinadas necesitamos una muestra pura de él, por ejemplo,
el buckminsterfullerene, la molécula con forma de balón de fútbol (C60). Los miles de compuestos orgánicos
de origen natural y que pueden aislarse de las fuentes como los hongos, bacterias y plantas, a menudo no se
obtienen en las cantidades suficientes para un estudio comprensivo. Además, muchos compuestos fascinantes
no están presentes en la naturaleza y estas moléculas deben prepararse para permitir investigar sus
propiedades.

Buckminsterfullerene (C60)

Trabajando fuertemente con este libro nosotros esperamos que usted aprenda a utilizar su conocimiento
químico para diseñar síntesis lógicamente eficaces de compuestos orgánicos y evaluar la ruta sintética
propuesta críticamente.

Una clase de productos naturales que han despertado mucho interés de la comunidad científica son las
prostaglandinas. Estos compuestos tienen una base formada por un armazón carbocíclico de cinco miembros
con dos largas cadenas carbonadas en átomos adyacentes, por ejemplo la prostaglandina PGA2.

Se han encontrado prostaglandinas en casi todos tejidos humanos y han sido íntimamente involucradas en un
conjunto de procesos fisiológicos que incluyen la inducción de labor en el parto, la regulación de la respuesta

-2-
inflamatoria, y la disminución de la tensión arterial. La investigación inicial en prostaglandinas se dificultó
significativamente por las cantidades pequeñas de material que podía aislarse de las fuentes naturales, por lo
que muchas aproximaciones sintéticas elegantes se han inventado.
O

CO 2 H

OH
Prostaglandina PGA2
Considere los problemas propuestos para una síntesis de una molécula como PGA2: debe construirse un anillo
de ciclopentenona trans-disustituido, el alcohol secundario, la cetona, el ácido carboxílico, y tres enlaces
dobles todos en sus posiciones correctas (regioquímica) y debe controlarse la geometría de dos de los enlaces
dobles. Además, debe establecerse la estereoquímica del alcohol y la cadena lateral. ¡Para lograr una síntesis
eficaz de PGA2, por consiguiente, presenta un desafío significativo para las habilidades del químico orgánico!
Antes de dirigirse a los métodos para aproximarse a estos problemas, daremos una breve revisión de la
importancia de la polaridad del enlace y el uso de la notación de “flecha curva”.

1.3. La polaridad del enlace.

Aunque la descripción del enlace covalente (por ejemplo H3C-OH) hace pensar en un compartimiento de un
par de electrones, raramente este es el caso debido a la electronegatividad inherente de los átomos. La
mayoría de los átomos electronegativos generalmente quedan hacia la esquina derecha superior de la tabla
periódica y son aquéllos que atraen los electrones más fuertemente. Como resultado, los enlaces carbono-
heteroátomo se polarizan y como la mayoría de los heteroátomos son más electronegativos que el carbono (es
decir O, N, Br, Cl, I, etc.), una carga positiva neta reside en el carbono. Sin embargo, el hidrógeno, silicio y
metales como el magnesio y litio son electropositivos comparados con el carbono: la polaridad en el enlace C-X
en estos casos se invierte y una carga negativa neta reside en el carbono.
δ+ δ− δ+ δ− δ+ δ−
C Cl C O C N

δ− δ+ δ− δ+
C S iMe 3 C MgBr

Ejemplos de moléculas que contienen enlaces polarizados

Estas influencias en la distribución del electrón en los enlaces sigmas (σ) son conocidas como efectos
inductivos.
Pueden transmitirse los efectos de la polarización del enlace a posiciones remotas a través de enlaces pi (π)
conjugados que llevan a la deslocalización de la carga. Por ejemplo, un compuesto carbonílico α,β -insaturado
tiene dos sitios que llevan carga positiva parcial como se ilustra en las estructuras de resonancia mostradas
abajo (Figura 1.1). Por la juiciosa selección de condiciones de la reacción, es a menudo posible controlar la
posición de ataque de un nucleófilo a una enona para que solo uno de estos sitios deficientes en electrones
sea atacado. La transmisión de la distribución electrónica a través de los orbitales pi (π) es conocida como
efecto mesomérico.

-3-
 _ _
+
O O O O
+ +
_

δ+ δ−
O
Tota l
δ+ δ−
Figura 1.1. Estructuras de resonancia de la ciclohexenona.

Aunque los átomos electronegativos como el nitrógeno y oxígeno atraen a los electrones a través de los
efectos inductivos, su par de electrones puede donarse a través de un sistema pi adecuadamente alineado por
los efectos mesoméricos. Los modelos de la polarización resultante tienen una gran importancia en la
reactividad de compuestos orgánicos como lo ilustra el caso de la anilina (aminobenceno) que reacciona con
los electrófilos en las posiciones orto - o para- del anillo aromático así como en el nitrógeno (Figura 1.2).

+ + +
N H2 N H2 N H2 N H2

_ _

_
Figura 1.2 Estructuras de resonancia de la anilina.

1.4. La notación de la flecha curva.

Flechas usadas para describir los mecanismos: una revisión breve.

Cuando una molécula reacciona con otra, un enlace puede formarse entre un electrón del átomo deficiente
con una parcial (δ+) o completa carga positiva y una porción rica en electrones con una parcial (δ-) o total
carga negativa vía transferencia electrónica. La “flecha curva” es la convención usada por el químico orgánico
para ilustrar el movimiento de los electrones. Cada lateral de la cabeza de la flecha representa un electrón.
Así, las flechas con un solo lado en la cabeza o “ganchos de pez” (anzuelos) representan el movimiento de un
electrón (como en las reacciones radicales, ver más abajo) y una flecha de doble lado indica el movimiento de
dos electrones. Por consiguiente cada flecha de doble encabezamiento representa:
i) la formación o hendidura de un enlace sigma, por ejemplo, en el desplazamiento de SN2 de un yoduro por el
hidróxido (Figura 1.3) o la protonación de una base (Figura 1.4)
H H
δ+ δ−
_ _
HO C I HO C
H + I
H
H H
Figura 1.3. Una reacción SN2 típica.

H H
N + +
H N H
H H
H H
Figure 1.4. El mecanismo de Protonation/deprotonation.
ii) la formación o ruptura de un enlace pi (π), por ejemplo en la hidrólisis de un éster (Figura 1.5). Con la
excepción de protonación/desprotonación, tales procesos de ruptura y formación de enlaces raramente tienen
lugar aisladamente pero si como parte de un mecanismo extendido.

-4-
 R _
R O R
_ _
HO C O HO C C O + MeO
δ+ δ−
Me O OMe HO
Figura1.5. Hidrólisis de un éster.

Note cómo las flechas siempre "fluyen" una después de la otra. Las flechas con saetas completas en los
mecanismos nunca deben apuntar una hacia la otra. Una excepción para esto son las reacciones radicales que
se describen abajo.

1.5. Las reacciones de radicales libres.

La mayoría de las reacciones orgánicas involucran ruptura heterolítica de los enlaces y reacciones entre
especies cargadas positiva o negativamente o polarizadas. Sin embargo, los compuestos orgánicos también
pueden involucrarse en reacciones por radicales, una área que está creciendo en importancia en la síntesis. En
las reacciones radicales los mecanismos se ilustran usando flechas de solo un lado en su encabezado que
muestran el movimiento de uno en lugar del par de electrones. Al contrario de las flechas con encabezado
doble, se permiten que las flechas de radicales apunten una contra la otra, y de hecho éste es el caso general,
puesto que cada una contribuye con un miembro del par de electrones.

Las reacciones de radicales se han usado recientemente para reacciones de ciclación intramolecular como se
muestra por la síntesis de Hirsuteno. El paso importante involucra la formación de la molécula objetivo de un
precursor simple en una reacción radicalaria impresionante (Figura 1.6). La ruptura homolítica del enlace
carbono-yodo ocurre primero (iniciada por el ataque de un radical tributilestannano), seguida por la ciclización
intramolecular y finalmente la reacción con el hidruro de tributilestaño da el hirsutene.

H
I

65%
Hirsut eno
H H

hv n B u3 S n H SnBu 3
H

H
H

H H
H H
Figura 1.6. La etapa de ciclización por radicales en la síntesis del Hirsuteno.

1.6. Conclusiones.

Posteriores discusiones sobre la polaridad y su importancia en el diseño sintético se dan en los Capítulos 2 al
4. Muchos excelentes textos están disponibles y describen la inmensa serie de reacciones químicas que son
conocidas, algunos de los cuales son referenciados abajo. Con la práctica usted se podrá no sólo familiarizar
con estas reacciones sino que también empezará a apreciar la evolución de los modelos de reactividad que le
dan la belleza a la química orgánica en su simplicidad y lógica.

-5-
Lecturas Adicionales

M. Hornby and J. Peach. Foundations of Organic Chemistry (Oxford Chemistry Primer no 9), Oxford
University Press (1993).
K. P. C. Volhardt and N. E. Schore. Organic Chemistry (2nd edn), W. H. Freeman & Co. (1994).
R. O. C. Norman and J. M. Coxon. Principles of Organic Synthesis (3rd edn), Blackie (1993).
A Streitweiser, C. H. Heathcock and E. M. Kosover. Introduction to Organic Chemistry (4th edn),
Brooks/Cole (1992).
J. McMurry. Organic Chemistry (3rd edn), Brooks/Cole (1992).
P. Simpson. Basic Concepts in organic Chemistry: A Programmed Learning Approach (1st edn),
Chapman and Hall (1994).

-6-
 2. Análisis retrosintético 1: Los conceptos básicos.

2.1 Introducción.

Como se estableció en el Capítulo 1, la habilidad al sintetizar un compuesto particular de los

materiales disponibles comercialmente es fundamental conocer casi todos aspectos de química
orgánica. Cuando se presenta una molécula objetivo específica, debe diseñarse una ruta
sintética que permita obtener una muestra pura del producto deseado usando un procedimiento
conveniente y eficaz. Los factores siguientes necesitan ser tenidos en cuenta:

i) El diseño sintético debe llevar a la construcción del esqueleto de carbono requerido con todos
los sustituyentes y grupos funcionales en las posiciones correctas (la regioquímica) y con las
orientaciones tridimensionales requeridas (estereoquímica).

ii) Idealmente se requiere la ruta sintética más corta al producto. Una síntesis de diez pasos con
80% de rendimiento en cada etapa daría sólo un 10.7% de rendimiento global del producto final.

iii) Cada paso de la síntesis debe dar sólo el producto deseado idealmente. Con la dotación de
reactivos y reacciones químicas disponibles al alcance de nuestras manos, es a menudo posible
introducir selectivamente o hacer reaccionar un grupo funcional o isómero de una molécula
orgánica cuando otras reacciones son posibles. Sin embargo a veces se obtienen mezclas de
productos qué deben separarse por cromatografía o destilación.

Los químicos han desarrollado una aproximación lógica para el diseño de rutas para la
preparación de compuestos orgánicos que involucran el funcionamiento al revés de la síntesis
haciendo de las rupturas de los enlaces carbono-carbono el punto estratégico dónde, en la
dirección hacia adelante, las reacciones de construcción de esos enlaces puede lograrse. Esto se
conoce como la aproximación de las desconexiones o análisis retrosintético. Los principios del
proceso de análisis retrosintético pueden ser demostrados al considerar la síntesis del alcohol
secundario (1).
(1)
OH

Ph Ph
( 1)

Del examen de (1 1), intuitivamente podemos pensar en una posible ruta para su síntesis y, si se
puede, hay una probabilidad alta de que realmente podríamos estar usando inconscientemente
nuestro conocimiento químico para lograr un análisis retrosintético “informal” de (1 1). Sin
embargo, este acercamiento “informal” puede no tener éxito para la síntesis de una molécula
más compleja, por ejemplo el taxol. En este capítulo nosotros hemos escogido el alcohol simple
(1
1) para ilustrar el principio básico del análisis retrosintético y estas pautas fundamentales se
extenderán a sistemas más complejos en el Capítulo 3.

OAc O
Me
Me OH O N H CO P h

RO R = Ph
H
OH
HO H
OB z AcO
O
Taxol – Poderoso agente anticancerígeno

-7-
2.2. Síntesis de una molécula
molécula blanco que contiene un grupo funcional que requiere una sola
desconexión.

El análisis retrosintético es el proceso de “desbaratar” una molécula blanco en los materiales de

partida fácilmente disponibles por medio de la ruptura imaginaria de enlaces (desconexiones) y
por la conversión de un grupo funcional a otro por las reacciones químicas eficaces
(interconversiones de grupos funcionales). Lo que significa “materiales de partida fácilmente
disponibles o simples” no es a menudo obvio cuando se empieza a pensar sobre la síntesis
inicialmente. Como una guía, los materiales de partida fácilmente disponibles contienen cinco
átomos de carbono o menos (aparte de unidades tales como el anillo aromático) y sólo un o dos
grupos funcionales. Hay muchas excepciones sin embargo a esta regla general y cuando existen
rutas alternas para la síntesis de los compuestos orgánicos, es valioso referirse a los catálogos
de materiales disponibles comercialmente.

En este caso el análisis retrosintético usaremos para desarmar el alcohol (1 1) (nuestra molécula
blanco, target molecule, T.M.),
T.M. en los materiales de partida disponibles y entonces usaremos
este análisis para inventar una apropiada ruta sintética al T.M.
T.M Allí si a menudo el análisis puede
ser más correcto. Por ejemplo, incluso para una molécula relativamente simple tal como (1 1)
nosotros podemos pensar fácilmente en por lo menos seis maneras diferentes de trabajar al
revés para desarmar la molécula en los materiales de inicio prontamente disponibles. Estos seis
métodos serán descritos ahora para resaltar los principios de análisis retrosintético y entonces
evaluar los méritos relativos de cada ruta.

Análisis retrosintético 1 de (1).

Primero, imagine la ruptura (desconexión) del enlace del carbono-carbono de (1) mostrado en
figura 2.1 y coloque una carga positiva a final del enlace y una carga negativa en el otro
fragmento.
OH
M oléc ula
Blanc o Ph Ph
(1 )
T ray ec t oria A T ray ec t oria B

OH OH
Sint ones _ +
Ph + Ph Ph _ Ph

(2 ) (3 ) (4 )

OH
Re a c t i v o s Br BrMg
? Ph Ph
Ph H (5 )

Figura 2.1. Análisis retrosintético 1 del alcohol (1).

(1)

La desconexión se representa por una línea ondulada a través del enlace que va a ser roto y las
flechas retrosintético ==> representa la ida a la molécula objetivo “al revés”' al par de
fragmentos cargados (conocidos como sintones). En teoría esta desconexión pueden conducir a
dos pares de fragmentos idealizados o sintones de los que el alcohol puede prepararse. Si al
principio no está seguro qué carga poner en cual fragmento, pruebe ambos para ver cual de las
dos alternativas se relaciona más al reconocimiento de los grupos funcionales en los materiales
de partida fácilmente disponibles.

-8-
En este caso, como el oxígeno es más electronegativo que el carbono, no es fácil pensar en un
reactivo simple que de la polaridad en el átomo del carbono del sintón (2
2) siendo el resultado de
la ruta A. Sin embargo, considerado la senda B, el benzaldehído y el reactivo de Grignard (5 5)
son los reactivos fácilmente disponibles equivalentes a los sintones (3
3) y (44). Por consiguiente
de este análisis está claro que una síntesis sincera de (1 1) sería la reacción del reactivo de
Grignard y benzaldehído como se muestra en la figura 2.2.

O OMgBr
+ BrMg H+/H2O
Ph TM (1
1)
Ph H Ph Ph
(5
5)
Figura 2.2. Síntesis 1 de (1
1).

El análisis de retrosintético y síntesis 2 de (1)

Otro análisis retrosintético de (1

1) igualmente posible involucra la desconexión del enlace
carbono-carbono que se muestra en la figura 2.3.
O MgBr
Molécula blanco
Ph Ph

Trayectoria C (1
1)
Trayectoria D

OH OH
Sintones P h+
Ph P h- + Sintones
Ph
(6
6) (7
7)

O
Reactivos ? ?
Reactivos
P hMgBr
H Ph
Figura 2.3 Análisis retrosintético 2 del alcohol (1
1)

De nuevo esto lleva a dos posibles pares de fragmentos ionizados. Sólo la ruta D da un par de
sintones (6
6) y (7
7) para los que hay reactivos equivalentes simples obvios es decir un reactivo de
Girgnard y un aldehído. La ruta sintética derivada de este análisis se muestra en figura 2.4.

O O M gBr
H+/H2O
P hMgBr + TM (1
1)
H Ph Ph Ph
Figura 2.4. Síntesis 2 de alcohol (1
1)

Análisis retrosintético y síntesis 3 de (1).

Como regla, un par impropio de sintones que puede conseguirse de una desconexión no se
muestra en la versión final escrita del análisis retrosintético aunque se pudo haber tenido en
cuenta al considerar la ruta más favorable para la síntesis de la molécula propósito. Por
consiguiente, un tercer análisis retrosintético de (1
1) puede representarse como lo mostrado en la
figura 2.5. Los favorecidos pares de sintones (8 8) y (9
9) son equivalentes al epóxido y al reactivo
de Grignard los cuales conducen a la ruta sintética simple mostrada en la misma figura.

-9-
 Análisis retrosintético
OH OH
+ _
Ph Ph Ph + Ph
(1
1)
(8
8) (9
9)

O
Ph BrMg Ph

Síntesis

δ− δ− OMgBr
O δ+ H+/H2O
Ph BrMg Ph TM (1
1)
δ+ Ph Ph

Figure 2.5. Análisis retrosintético y síntesis 3 de (1

1)

Análisis retrosintético y síntesis 4 de (1)

En cada una de las tres rutas sintéticas descritas arriba, el alcohol (1 1) simplemente se ha
preparado por la reacción de un reactivo de Grignard con un aldehído (métodos 1 y 2) o un
epóxido (método 3). Un acercamiento diferente a la síntesis de (1
1) se deriva del conocimiento de
que pueden reducirse las cetonas limpiamente para dar alcoholes secundarios con reactivos
como borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio.

O OH
Reducción

R1 R2 R1 R2

La Interconversión de Grupos Funcionales (Functional Group Interconversion, FGI) es el término

usado en el análisis retrosintético para describir el proceso de convertir un grupo funcional en
otro, por ejemplo por oxidación o reducción. Se representa por el símbolo ⇒ con FGI sobre él.

Por consiguiente si el alcohol (1

1) es convertido en una cetona como la primera fase del análisis
inicial a la ruptura del enlace carbono-carbono mostrada en figura 2.6, entonces el par de
sintones (10
10)
10 y (11
11)
11 son absolutamente equivalentes a la suma del enolato de la acetofenona y
al haluro que da la síntesis mostrada abajo (figura 2.6).

Recuerde que los protones alfa (α) a un grupo carbonilo son ácidos y pueden ser abstraídos con
una base para dar un enolato.

_
O
O O

R CH2 _
R :CH2 R CH2
H :base
n

- 10 -
Análisis retrosintético
OH O

Ph Ph Ph Ph

(1
1)

O
O

_ + + Br Ph
Ph CH3 Ph
Ph
(10
10)
10 (11
11)
11
Síntesis
O OH
O i) base LiAlH4
Ph Ph Ph Ph
ii) (1
1)
Ph CH3 Ph
Br
Figura 2.6. Análisis retrosintético y síntesis 4 de (1
1)

Análisis retrosintético
retrosintético y síntesis 5 de (l).

Un análisis retrosintético extenso de (11) (figura 2.7) de nuevo involucra una interconversión de
grupos funcionales de alcohol al de cetona antes de la ruptura del enlace carbono-carbono. Esto
da el sinton (1212)
12 con la carga positiva β al grupo carbonilo (para lo cual podemos usar la enona
(14
14)
14 como equivalente sintético), y el sintón (13 13)
13 para el cual puede usarse un apropiado
carbono nucleófilo como un dialquilcuprato o un reactivo de Grignard catalizado por cobre (vea
capítulo 6) (Figura 2.7).
Análisis retrosintético
OH FGI O

Ph Ph Ph Ph

(1
1)

O O
+
+ _ LiCu(CH2CH2Ph)2
Ph Ph Ph

(14
14)
14 (12
12)
12 (13
13)
13
Síntesis
O
O NaBH4
+ LiCu(CH2CH2Ph)2 TM (1
1)
Ph Ph
Ph
Figura 2.7. Análisis retrosintético y síntesis 5 de alcohol (1
1)

Análisis retrosintético y síntesis 6 de (1).

El último análisis retrosintético de (1

1) a ser considerado de nuevo requiere una interconversión
del grupo funcional inicial del alcohol a una cetona seguido por una segunda FGI para formar la
cetona α,β-insaturada (1515).
15 La ruptura del enlace carbono-carbono mostrada en la figura 2.8
conduce a una síntesis en la cual la adición del difenilcuprato del litio a la diona (16
16)
16 proporciona

- 11 -
el esqueleto de carbono requerido. La reducción de la enona (15
15)
15 con Borohidruro de sodio en la
presencia de iones cobre (I) conlleva a la reducción 1,4- (vea Capítulo 6) para dar el alcohol
secundario requerido (1
1) (figura 2.8).

Análisis retrosintético
OH FGI O

Ph Ph Ph Ph
(1
1) (15
15)
15

O O
_
+ LiCuPh2
+ Ph
Ph Ph
Síntesis
O O
NaBH4 / CuI
+ LiCuPh2 TM (1
1)
Ph Ph Ph MeOH
(16
16)
16 (15
15)
15
Figura 2.8. Análisis retrosintético y síntesis 6 de alcohol (1
1)

Los méritos de las

las seis rutas
rutas sintéticas de (1).

Los seis métodos para la síntesis de (1 1) que hasta ahora han sido considerados puedes
resumirse como es mostrado en figura 2.9.

- 12 -
 O

+ BrMg
1 Ph H Ph

OH 2
2
3
PhMgBr + OHC
Ph
Ph Ph 3
1
O
(1
1)
+ BrMg Ph
Ph

4 + Br Ph
Ph Me

OH 5 6 5 O
4

+ LiCu(CH2CH2Ph)2
Ph Ph Ph
6
(1
1) O
+ LiCuPh2
Ph

Figura 2.9. Sumario de las desconexiones del alcohol (1

1).

¿Cuál método es mejor?

La ruta que finalmente sea escogida para la síntesis de (1 1) puede depender de una variedad de
factores incluso el costo y disponibilidad de los reactivos.

Como regla general, las desconexiones más cercanas al centro de una molécula, normalmente
lleva a mayor simplificación como se verá en el Capítulo 3 y 4; por consiguiente pueden
preferirse los métodos 1, 3, y 4.

Además, el número ideal de pasos sintéticos debe ser el mínimo posible como una ventaja
cuando se usan FCI para facilitar una productividad alta de formación de enlaces carbono-
carbono en la reacción. Por este criterio métodos 1, 2, y 3 cada uno requiere sólo de un
recipiente para la síntesis de (1
1) y estarían por consiguiente en nuestra corta lista inicial para la
investigación. Sin embargo, la adición de dialquilcuprato de litio a las enonas ha demostrado ser
el método por excelencia para la formación de enlaces carbono-carbono, por consiguiente al
método 5 debe darse una consideración seria.

En el análisis retrosintético hay a menudo más de una respuesta correcta y la ruta finalmente
escogida simplemente puede reducirse a la opción personal. Las ventajas de análisis
retrosintético no pueden estar totalmente claras a partir del ejemplo de la síntesis del alcohol
simple (11), pero su valor debe ponerse ser más obvio cuando nosotros consideremos moléculas
blanco más complejas.

2.3. Equivalentes sintéticos de sintones comunes.

En todos los casos descritos arriba, la importancia del concepto de polaridad de los enlaces
dentro de los grupos funcionales (como se presentó en el capítulo 1) debe estar clara, por
ejemplo el epóxido con un δ- en oxígeno y un δ+ en carbono permite el ataque por el átomo del
carbono rico en electrones del reactivo de Grignard para formar el enlace carbono-carbono

- 13 -
requerido. Es importante y valioso que se familiarice de valor usted con algunos de los
equivalentes sintéticos que corresponden a sintones comunes. Éstos se dan en Mesa 2.1 y
pueden deducirse directamente de una consideración de polaridad del enlace y efectos de
resonancia.
Sinton Equivalente sintético

R+ R-Br, R-I, R-OMs, R-OTs

R = alquil, no aril
O
OH

R R
R + R

OH O

+ R
R
O
O
+
R
R

R- RMgBr, RLi, LiCuR2

O O O O
_
R R CH3 R OEt

O O O
O

_ EtO CH3
EtO EtO OEt
Tabla 2.1. Sintones y sus equivalentes sintéticos.
2.4. Ejercicios
Ejercicios de práctic
prácticaa

La especialización en el diseño sintético, como en muchos aspectos de química orgánica, viene

grandemente con la práctica y recomendamos que intente los siguientes ejemplos antes de
seguir al capítulo 3. En cada caso emplee el análisis retrosintético para diseñar una síntesis para
cada una de las moléculas siguientes usando los materiales de partida sugeridos y cualquier otro
reactivo necesario.
O O OH O
CH3
de de
CH3

H3C O OH
H3C O
de
Ph H3C de
H3C CH3 Ph Ph
HO

- 14 -
Los términos introducidos en esta sección: análisis retrosintético; molécula blanco, objetivo o
propósito; desconexión; sinton; interconversión de grupo funcional y equivalente sintético son
definidos en el Glosario.

Lecturas Adicionales
J. Fuhrhop y G. Penzlin. Organic Synthesis: Concepts, Methods and Starting Materials, Verlag
Chemie (1983)
S. Warren. Designing Organic Synthesis: A Programmed Introduction to the Sinton Approach,
Wiley (1978).
S. Warren. Organic Synthesis: The Disconnection Approach, Wiley (1982).
E. J. Corey and X. –M. Cheng. The Logic of Chemical Synthesis, Wiley Interscience (1989).

- 15 -
 3. Análisis Retrosintético II: Polaridad Latente y FGI.

3.1. Introducción
Introducción

De lo discutido hasta ahora debe ser evidente que el grupo carbonilo juega un papel clave en las
síntesis orgánicas. De hecho, los compuestos carbonilos fueron usados en cinco de las seis
síntesis del alcohol (1
1) sugeridas en el capítulo 2.
OH

Ph Ph
(1)

Hay dos reacciones básicas que el grupo carbonilo puede sufrir:

i) adición de un núcleofilo al grupo carbonilo, bajo condiciones básicas:

_
O O OH
H+

Nu Nu

Nu:
O bajo condiciones ácidas:

H
O H
O H
H+ + O
O
+

Nu
Nu: n

ii) desprotonación del carbono alfa al grupo carbonilo seguido por la reacción del
enolato resultante con un electrófilo:

:base -
O O O: O

H E+
:-

Alternativamente una cetona puede reaccionar con un electrófilo bajo condiciones ácidas vía un
enol.
H
O
enol

Compuestos carbonilos insaturados sufren reacciones similares a compuestos carbonilos

saturados como se muestra en la figura 3.1. Mayores detalles en el uso de reactivos selectivos
para controlar la reactividad son dados en el capítulo 6. Note como la reactividad de la enona (2
2)
hacia electrófilos o nucleófilos se alterna cuando nos movemos abajo en la cadena del grupo
carbonilo. De hecho el patrón de alternancia hacia los sitios nucleofílicos o electrofílicos puede

- 16 -
continuar hacia abajo cuando la cadena hidrocarbonada insaturada provea dobles enlaces
conjugados con el grupo carbonilo (es decir, un patrón alternado de dobles y simples enlaces).

i) adición de un nucleófilo
- :Nu
O -
O: Nu O Nu

(2)
E+ E
ii) desprotonación seguida por reacción del enolato resultante con un electrófilo a las posiciones
alfa (α) o gama (γ)

-
O O: O Nu

(2) - :base
E+
H E

- ó O Nu
O:

E+ E
Figura 3.1. Reacciones de compuestos carbonilos insaturados.

En los capítulos previos los conceptos básicos fueron introducidos y la importancia de la claridad
resaltada. La reactividad de los compuestos carbonilos insaturados introduce el uso de un patrón
más allá de la polaridad del enlace que está surgiendo en nuestra aproximación lógica al diseño
de eficientes síntesis de moléculas objetivo. La mejor desconexión (todas menos la desconexión
3) del alcohol (11) se mostraron en el capítulo 2 (sumariadas en la figura 2.9.) conducen a los
sintones que tienen un patrón alternativo de cargas cuando movemos afuera del grupo hidroxilo
o carbonilo, iniciando con una carga positiva en el carbono adyacente al oxígeno. Escribir estos
patrones alternantes de cargas imaginarias o “polaridades latentes” en una molécula objetivo
puede ayudar grandemente a la identificación de potenciales sintones puesto que romper un
enlace en la dirección retrosintética inmediatamente da sintones viables para los cuales
corresponden reactivos disponibles.

Muchos grupos funcionales comúnmente hallados en moléculas orgánicas exhiben un patrón

similar de polaridades latentes al grupo carbonilo e hidroxilo. Por ejemplo, haluros de alquilo (los
cuales pueden ser preparados de alcoholes), iminas y aminas tienen el mismo patrón de
polaridades latentes de un grupo carbonilo (figure 3.2.).

Note que para todos los casos las polaridades están arregladas tal que una carga positiva es
inicialmente colocada en el carbono adyacente al heteroátomo, unido a través de un simple o
doble enlace. Excepciones de estos patrones pueden ser resaltados como apropiados en la
siguiente discusión.

- 17 -
 O OH Br
_ _ _ _ _ _
Ph + + + Ph Ph + + + Ph Ph + + + Ph
cetonas alcoholes bromuros

NR NHR
_ _ _ _
Ph + + + Ph Ph + + + Ph
iminas aminas
Figura 3.2. La polaridad latente es un patrón imaginario de cargas positivas y negativas
alternadas usadas para ayudar en la identificación de desconexiones y sintones.
3.2. Moléculas blanco con dos grupos funcionales.

Si una molécula objetivo posee más de un grupo sustituyente o grupo funcional, esencial que la
síntesis se diseñe para que el diseño tome en cuenta la posición final de todos estos grupos. El
concepto de polaridad latente a menudo nos permite identificar la mejor posición para hacer una
desconexión en moléculas más complejas.

Compuestos 1,3-
1,3-disustituidos

Consideremos la síntesis de la β-hidroxicetona (3 3). Si las polaridades latentes que se proponen

para cada uno de los grupos funcionales se sobrescriben (adicionan), puede verse su
solapamiento (figura 3.3.). Esta relación coincidente de solapamiento de las polaridades latentes
es conocida como un patrón consonante y cuando este patrón está presente en una molécula, a
menudo puede lograrse una síntesis simple.
O OH

++ Ph
-
Figura 3.3. Las polaridades latentes del grupo carbonilo e hidroxilo en (3
3) puede ser
superpuesta.

Examinando el análisis retrosintético de (33), está claro que uno de las mejores desconexiones
conduce al sintones (44) y (5
5) correspondiendo al benzaldehído y al enolato de la acetona (figura
3.4.). Bajo las apropiadas condiciones esta molécula puede deshidratarse para dar la cetona
insaturada (figura 3.5).
O OH

(3)
Ph

O O OH O
+
+
- Ph H Ph
(4) (5)
Figura 3.4. Análisis retrosintético de (3
3).

- 18 -
 O O O :- O OH O
i) base H+/H2O H+/H2O
ii) PhCHO Ph Ph Ph
(3)

Figura 3.5. Síntesis de (3

3).

Esta simple síntesis pone pulcramente ambos grupos funcionales en la cetona β-insaturada (3 3)
en la posición correcta. Una similar aproximación puede ser usada para la síntesis del compuesto
1,3-dicarbonílicos y 1,3-dioles, puesto que estos compuestos pueden ser simplemente
preparados de la cetona β-hidroxicetona (3 3) por interconversiones de grupos funcionales (figura
3.6).
O O O OH OH OH
oxidación reducción

Ph Ph Ph
1,3-dioles
1,3-dicetonas (3)

deshidratación

Ph
enonas
Figura 3.6. Reacciones de (3
3).
Compuestos 1,5-
1,5-disustituidos.

Como una regla general la desconexión más cercana al centro de una molécula normalmente es
la preferida para que la máxima simplificación
simplificación se logre. Como una extensión lógica al ejemplo
anterior, el análisis retrosintético del compuesto 1,5-dicarbonílico (6 6) revela un emparejado
similar o el modelo consonante de polaridades latentes (figura 3.7). En este caso el mejor par de
sintones es (77) y (8
8) correspondientes a la enona (99) y al enolato derivado de la acetona como
se muestra en la figura 3.8. La síntesis entonces es una adición conjugada (o Adición de Michael)
del enolato a la enona.
O O
_ _
+ + +
(6)
Figura 3.7. Las polaridades latentes de los grupos carbonilos en (6) pueden ser superpuestas.

La simplicidad es la clave. La reactividad del carbonilo solo sirve bien para controlar la ubicación
de los grupos funcionales en la molécula problema o blanco (6 6). No solo los compuestos que
contienen funciones 1,3- o 1,5-dioxigenadas pueden ser desconectados por esta vía, cualquier
sistema que contenga una función 1,n-dioxigenada donde n es un número impar, sigue este
patrón, con tal de que los reactivos para su síntesis son los insaturados para habilitar la
transmisión de la polaridad. El extensivo uso del grupo carbonilo a través de esta secuencia
subraya su importancia crucial en síntesis.

- 19 -
 O O

(6)

O O OH O
+ +
-
(7) (8) (9)
Figura 3.8. Análisis retrosintético y síntesis de (6
6).

3.3. Compuestos
Compuestos 1,4-
1,4-dicarbonílicos y la inversión de la polaridad (umpolung).

El proceso de identificación de las adecuadas desconexiones se torna más complejo cuando los
grupos en una M.T. poseen patrones de polaridad latente que no cuadran (no se refuerzan).
Considere la síntesis de 2,5-hexadiona (1010).
10 Si los patrones de cargas latentes son adicionados a
10 es claro que no son superponibles (figura 3.9). Esta relación es llamada disonante. En este
(10
10)
caso no podemos desconectar el sistema a un par de precursores que simplemente pueden
unirse bajo el control de la reactividad del grupo carbonilo.
O O O
i) ii)
_
_
+ _ + _ +
+ + +
[10] O O O
Figura 3.9. Patrón de polaridad latente en (10
10)
10 debido a i) grupos carbonilo a,
ii) grupo carbonilo b.

El análisis retrosintético de (10

10)
10 (figura 3.10) puede llevar a los sintones (11
11)
11 y (12
12);
12 está claro
que los anteriores corresponden al enolato de la acetona, la carga en (12 12)
12 no corresponde a la
polaridad normalmente asociada con el grupo carbonilo y sus derivados. Requeriremos entonces
un reactivo equivalente al sintón (1212 La palabra germana umpolung es usada para describir
12).
situaciones de este tipo en que un sintón de polaridad opuesta a la normalmente asociada con el
grupo funcional requerido debe usarse. Mucha investigación ha sido desarrollada en la búsqueda
de soluciones a este tipo de problema de las desconexiones y algunos de los métodos
comúnmente usados se describen más abajo.
O

[10] O

O O +

_ + ?
O
[11] [12]
Figura 3.10. Análisis retrosintético de (10
10)
10

a) Epóxidos.
Epóxidos Ya hemos visto un ejemplo de la utilidad de la apertura nucleofílica del anillo de un
epóxido en la preparación del alcohol (1) (capítulo 1, figura 2.5). La reacción de los epóxidos con
nucleófilos es un proceso relativamente fácil debido al alivio de la tensión que se logra con la

- 20 -
apertura del anillo del oxirano. Si el nucleófilo es un enolato, el producto puede contener un
patrón 1,4-dioxigenado. El subsiguiente ajuste del nivel de oxidación del compuesto 1,4-
dioxigenado puede ser usado (en el caso de (10) una oxidación es requerida, figura 3.11). Más
detalles del valor de los epóxidos son dados más adelante.
+

O
OH
Reactivo Sinton

O O
O
i) NaOH H+ CrO3 / H+

ii)
O
OH (10) O
Figura 3.1. Uso de un epóxido en la síntesis de un compuesto 1,4-dioxigenado.

b) α-Halocetonas o ésteres. Quizás la solución más simple al problema de polaridades latentes

disonantes es usar los reactivos con el heteroátomo estratégicamente puesto. La habilidad como
grupo saliente del bromo atropella el inherente patrón de polaridad latente impuesto por el
grupo carbonilo (figura 3.12). α-Bromocetonas o ésteres son generalmente preparadas por la
bromación catalizada por ácido de la cetona o éster padre.
+
Br

O O
Reactivo Sinton
O
O i) NaOH

ii) Br [10]
O
O
Figura 3.12. Uso de una β-bromocetona en la síntesis de una 1,4-dicetona.

Una palabra de cautela: los compuestos α-halo carbonilos pueden ser fácilmente desprotonados
en la posición adyacente del haluro y el enolato resultante puede entonces atacar a otro grupo
carbonilo dando una epoxi-cetona como se muestra en la figura 3.13. Esta reacción es conocida
como la condensación de Darzens. Aunque esta es una reacción valiosa, no da el producto
requerido en este caso. Una manera de engañar al problema es usar una enamina en vez de un
enolato (para mayores detalles ver textos recomendados). El rearreglo de Favorskii puede
también ser una reacción colateral competitiva (ver OUP Polar Rearrangements, número 5 en
esta serie).
_
O _ O O
O O O
base O

Cl Cl Cl

Figura 3.13. La condensación de Darzens.

c) 1,3-
1,3-Ditianos. La reacción de una cetona o un aldehído con 1,3-propanoditiol en la presencia
de un catalizador ácido bajo condiciones de deshidratación da un 1,3-ditiaciclohexano (1,3-
ditiano). Los átomos de hidrógeno en el átomo de carbono adyacente a los dos átomos de azufre
son relativamente ácidos (pKa 31) para que la reacción con una base fuerte tal como butillitio
resulta en la formación del anión correspondiente. El anión puede reaccionar con una variedad

- 21 -
de electrófilos incluyendo compuestos carbonilos, epóxidos y aminas primarias y secundarias.
Finalmente el tioacetal puede ser hidrolizado con buenos rendimientos por sales de mercurio
para dar el correspondiente compuesto carbónico (figura 3.14). Así el compuesto carbonilo
electrofílico sufre la inversión de la polarización en la formación del tioacetal (para volverse
nucleofílico). El 1,3-ditiano es conocido como un equivalente del anión acilo.
Reactivo Sinton
S
_ _

S O
Anión ditiano Anión acilo

S S _
H : H+
base
S S O

S
Hg(II), H2O
OH
S
OH O
Figura 3.14. 1,3-Ditianos como equivalentes del anión acilo.

Este procedimiento se ha puesto al buen uso de la síntesis total de (11

11),
11 el atrayente sexual del
escarabajo del ladrillo (bark beetle) (figura 3.15.).

O
H+ S BuLi
S
+ SH SH (-H 2O)
S
_
S
H H Li+

Br

OH O
NaBH4 HgCl2 S S
H2 O
(11)
Figura 3.15. Síntesis de la feromona del escarabajo del ladrillo (11
11).
11

d) La adición de cianuro. Cianuro de hidrógeno (cuidado: volátil y altamente tóxico) se adiciona

a cetonas y aldehídos para dar los aductos conocidos como cianohidrinas. La función cianuro
puede modificarse después, p. ej., la hidrólisis de la cianohidrina da el acido 2-hidróxicarboxílico.
En esta secuencia de la reacción el ión cianuro actúa efectivamente como el equivalente sintético
del sintón (12), el cual tiene una carga negativa localizada en el átomo de carbono directamente
unido al oxígeno (figura 3.16). Otras reacciones del cianuro (o nitrilo) son dadas más adelante
en este capítulo.

- 22 -
 Reactivo Sinton
_ _ O
C N C
OH

O
_ HCN HO CN H2 O HO CO2H
CN
R H R H R H
Cianhidrina α-hidroxi ácido
Figura 3.16. Uso del anión cianuro como u equivalente aniónico del ácido carboxílico.

El cianuro de sodio catalítico ha sido empleado con buenos efectos en la condensación benzoínica
en la cual una α-hidroxicetona es preparada por la dimerización de aldehídos aromáticos. La
reacción procede esencialmente por la inversión de la polaridad de uno de los grupos carbonilos
(figura 3.17). El ion cianuro puede ser usado solamente para acoplamiento de aldehídos no
enolizables, usualmente derivados del benzaldehído. En este caso la inversión de la polaridad es
en forma de un intermediario reactivo. Compare esto con el caso de los 1,3-ditianos los cuales
pueden ser aislados.
O _ CN O
_ O CN
+ CN HO
:
_
Ph H Ph H Ph H
Ph

O
_
Ph :O CN HO CN
Ph Ph Ph
H OH Ph Ph
H OH H OH
Figura 3.17. La condensación benzoínica.

e) El grupo nitro. La desprotonación en la posición adyacente a un grupo nitro puede ser

realizada con numerosas bases (n.b. nitrometano tiene pKa 10.2). El anión resultante es
nucleofílico y sufre las reacciones nucleofílicas típicas, por ejemplo, adición a un aldehído, la
reacción de Henry (figura 3.18).
O _ O
_
+ N CH2
_
O H
Reactivo Sinton

O O OH
_
NaOH n-C8H17CHO
+N CH3 +N CH2 O2N
_ EtOH _ 80% C8H17
O O
OH

i) base O
ii) ácido fuerte C8H17
acuoso
H
Figura 3.18. La reacción de Henry seguida por la reacción de Nef.

- 23 -
f) Alquinos. La desprotonación de un alquino (por ejemplo etino, pKa 25) con una base fuerte
resulta en la formación del anión (13
13).
13 El anión reacciona con un rango de electrófilo (figura
3.19). Este es un buen ejemplo de un equivalente del ion acilo puesto que el anión acetileno es
efectivamente equivalente al sintón (14
14).
14
_ O
H Li+ _

H
Reactivo Sinton

_ RCH2Br H HgSO4 R
H Li+
H O
Figura 3.19. Anión alquino como un equivalente del anión acilo.

3.4. Ejemplos de práctica.

Usando análisis retrosintético, sugiera la síntesis de los siguientes compuestos usando
materiales de partida que contengan no más de siete carbonos.
O
O O

O
O O

OH Ph Ph
OH

3.5. Síntesis de moléculas cíclicas.

El análisis retrosintético y por consiguiente la síntesis de sistemas cíclicos muestra

esencialmente las mismas reglas par los sistemas acíclicos. Sin embargo, una opción más
grande de posibles desconexiones generalmente existe si más de un grupo funcional puede ser
usado en el propósito de construir los anillos. Varios factores han de ser considerados:
i) La probabilidad de que las dos especies reactivas se encuentren para permitir a una reacción
intramolecular proceder. Existe una probabilidad más alta de que dos especies que chocan
cuando están poco separadas en lugar de ser separadas por una cadena larga. De hecho, si la
reacción de ciclización intramolecular conduce a un anillo de más de seis miembros, la reacción
intramolecular puede competir con el proceso de ciclación conduciendo a la formación de
dímeros, trímeros y otros polímeros. La reacción del diéster (15 15)
15 con etóxido de sodio da
ciclopentanona (16
16)
16 (Condensación de Dieckman) con 80% de rendimiento mientras la ciclación
de (17
17)
17 para formar ciclohexanona (18 18)
18 procede con solamente 54% de rendimiento (figura
3.20).

- 24 -
 O
CO2Et
NaOEt
CO2Et
CO2Et benceno,
80ºC, 80%
(15) (16)
O

CO2Et CO2Et CO2Et

NaOEt
benceno,
O O 80ºC, 54% O O

(17) (18)
Figura 3.20. El uso de la condensación de Dieckmann para la síntesis de anillos con cinco o seis
miembros.

Anillos carbocíclicos mayores pueden ser preparados limpiamente de diésteres por la reacción
aciloínica en la cual las funciones éster formen los aniones radicales reactivos en el metal (figura
3.21).
O
CO2Me 1) Na, xileno
CO2Me 2) H2O
66% OH
Figura 3.21. Condensación aciloínica.

ii) Efectos estereoelectrónicos. Es esencial lograr una alineación orbital conveniente para que la
reacción intramolecular ocurra. Algunas diferencias bastante dramáticas pueden resultar de
pequeños cambios estructurales. Por ejemplo, el tratamiento del éster (19 19)
19 con metóxido de
sodio da una butirolactona mientras que la reacción análoga con el éster (20 20)
20 conduce al
derivado del terahidropirano (figura 3.22). Para una mayor discusión de tales efectos
estereoelectróncios en las reacciones de ciclización (las cuales son controladas por las reglas de
Baldwin) ver las referencias citadas al final de este capítulo.
HO
base
(NaOMe)
MeO O O
O
(19)
O

base OMe
(NaOMe)
HO MeO O
O
(20)
Figura 3.22. Reacciones de ciclización intramolecular.

iii) Tensión angular del anillo. Como una guía la energía de tensión en anillos carbocíclcios
saturados no sustituidos puede ordenarse como sigue:

anillos pequeños (3, 4) > medianos (8-12) > anillos comunes (5, 6, 7) >> anillos mayores (13-
miembros y mayores)

- 25 -
 R

H H
HO

R=

Esta diferencia en la tensión del anillo puede ser usada con buenos efectos en la reacción de
formación del anillo conocida como anelación de Robinson, por ejemplo, en la síntesis de los
sistemas policíclicos tales como esteroides, como se ilustra en la figura 3.23. La reacción de la
cetona (21
21)
21 con una base, por ejemplo, metóxido de sodio, genera el enolato el cual sufre una
adición de Michael a 1-penten-3-ona para dar el aducto (2222)
22 el cual con la base también da un
enolato y el examen de la estructura indica que varios enolatos y productos aldólicos pueden
potencialmente ser formados. Sin embargo solamente uno conduce a una reacción aldólica
intramolecular con formación del anillo de seis miembros y, de hecho, el producto (23 23)
23 es
formado en un rendimiento de 65% de la cetona (2222).
22

Una interacción siguiente del proceso de anelación puede emplearse para la conversión de (2323)
23
al compuesto tetracíclico (2424).
24 La cetona (24
24)
24 está estructuralmente relacionada con los
esteroides, tales como el colesterol, los cuales son una importante clase de compuestos
fisiológicamente activos y este es uno de los más eficientes métodos para su preparación.
OMe
OMe OMe O

NaOMe
MeOH Adición de Michael
_ O
O O
(21)
(22)

Reacción
MeONa
aldólica
MeOH
intramolecular
OMe
OMe OMe

O HO

- H2O
(repetidas
anelaciones) O
O O
(23)
65% de (22)
Figura 3.23. La anelación de Robinson en la síntesis de esteroides.

Una reacción más importante en la formación de anillos que merece una atención particular es la
reacción de Diels-Alder en la cual un dieno y un dienófilo reaccionan en un proceso concertado
para dar un anillo de seis miembros conteniendo un doble enlace. Cualquier componente puede
contener en principio un heteroátomo y así una amplia gama de productos conteniendo anillos

- 26 -
de seis miembros puede prepararse. Las más adecuadas reacciones de Diels-Alder son aquellas
en las cuales un grupo electroatrayente está presente en el dienófilo. Un grupo electrodonador
en el dieno puede también ser benéfico. Algunos ejemplos son dados en la figura 3.24 y un
ejemplo específico para el uso de la reacción de Diels-Alder en una síntesis total es presentado
en el capítulo siguiente.
CO2Et CO2Et

+
CO2Et CO2Et

+
CO2Et CO2Et
Figura 3.24. Reacciones de Diels-Alder.

3.6. Interconversión de grupos funcionales.

La mayoría de las moléculas complejas contienen muchos grupos funcionales que el simple
grupo carbonilo y a menudo pueden prepararse de grupos funcionales que contienen carbonilo.
Por ejemplo, considere la síntesis de la cetona (25 25),
25 que contiene un doble enlace. Algunos
alquenos pueden ser preparados por la deshidratación de alcoholes, la primera etapa en el
análisis retrosintético de (25
25)
25 puede ser una interconversión de grupos funcional a un alcohol.
Pero ¿cual alcohol? En un caso (2626)
26 el sustituyente resultante esta en una disposición disonante
mientras que en el segundo caso (27 27)
27 ellos son consonantes (figura 3.25). Obviamente nosotros
podemos evitar este problema usando uno de los métodos de involucran inversión de la
polaridad descritos en la sección 3.3. Sin embargo, es mucho más simple el uso de la
interconversión de grupos funcionales mientras conduzca a la relación consonante de los grupos
funcionales. El análisis sintético posterior conduce a la identificación de sintones y reactivos
adecuados. La síntesis de (2525)
25 puede ser lograda simplemente por vía una reacción aldólica con
acetofenona y benzaldehído.
O FGI O OH O OH

Ph Ph Ph Ph _ +
Ph Ph
(26)
(25)
polaridades latentes
que coinciden
O O
O FGI O

Ph H Ph
Ph Ph Ph Ph
Acetofenona Benzaldehído
(25) OH
(27)
polaridades latentes
que no coinciden
Figura 3.25. Análisis retrosintético de la enona (25
25).
25

En esta sección inspeccionaremos las principales interconversiónes de grupos funcionales que

son comúnmente encontradas en síntesis orgánica. Esto no intenta proveer una lista de
reacciones pero si resaltar las relaciones simples entre los grupos funcionales.

3.6.1. Grupos funcionales que contienen heteroátomos.

Por conveniencia, estos grupos funcionales pueden ser inicialmente divididos en tres grandes
clases dependiendo de su nivel de oxidación.

- 27 -
a) Ácidos carboxílicos y sus derivados.
Los compuestos de esta clase son el mayor grado de oxidación de los compuestos orgánicos e
incluyen ácidos carboxílicos (RCOOH), ésteres/lactonas (RCOOR’), amidas/lactamas (RCONHR),
anhídridos (RCO:O:COR’) y cloruros de acilo (RCOCl). Ellos pueden ser interconvertidos por una
serie de reacciones simples como se muestra en la figura 3.26.
_ O O
O R'O NH3

R OR' R Cl R NH2
éster cloruro de amida
acilo

H2O H2O = hidrólisis

H2O SOCl2
ácida o alcalina
o PCl5 H2O
H+ / R'OH

O O O
H2O
R C N
R O OR' R OH
nitrilo
anhídrido ácido
carboxílico
Figura 3.26. Transformaciones de los derivados de ácidos carboxílicos.

b) Aldehídos, cetonas y sus derivados.

Los grupos funcionales de esta clase poseen un grado deoxidación menor que la clase a) y
pueden incluir el rasgo C=X en el cual el átomo de carbono está directamente unido a un
hidrógeno u otro carbono (pero no a otro heteroátomo). El grupo incluye aldehídos (RHC=O),
cetonas (RR’C=O), iminas (RR’C=NR’’), hidrazonas (RR’C=NNHR’’) y oximas (RR’C=NOH). Estos
compuestos pueden generalmente ser interconvertidos usando reacciones de
adición/deshidratación. Por ejemplo, adición de una amina a un aldehído seguida por la pérdida
de una molécula de agua para dar una inima (figura 3.27).
FGI O FGI
OR' OR'
2 R'OH / H+ R H HS(CH2)3SH / H+ S S
R H
acetal -H2O aldehído -H2O R H
ditiano

H2O R'NH2, -H2O

R'
N R' = alquilo, arilo (iminas)
R' = NMe2 (hidrazonas)
R' = OH (oximas)
R H
Figura 3.27. Transformaciones de aldehídos.

La otra clase importante de compuestos en esta sección son aquellos que contienen dos
heteroátomos unidos al mismo átomos de carbono, por ejemplo, acetales (RO.CH’.OR) y ditianos
(RS.CHR’.SR). Métodos para sus interconversiones son mostrados en la figura 3.27.

c) Alcoholes y sus derivados.

derivados.
Aparte de los alcoholes (ROH), esta clase incluye también aminas (RNH2), tioles (RSH),
disulfuros (RSSR), éteres (ROR) y haluros de alquilo (RX). En orden de convertir un alcohol en
otro grupo funcional con el mismo nivel de oxidación, es necesario convertir el grupo hidroxilo en
un buen grupo saliente, por ejemplo, alquilsulfonatos (figura 3.28). Los sulfonatos son
preparados por la reacción del alcohol con el adecuado cloruro de alquilsulfonilo en presencia de

- 28 -
una base (los sulfonatos son excelentes grupos salientes debido a que la carga negativa
resultante es estabilizada por resonancia sobre los tres átomos de oxígeno).
R R'SO2Cl Nü- R Nu
OH R OSO2R' + RSO3-
base
Uso de un éster sulfonato como un grupo saliente.

Los alcoholes pueden ser convertidos a haluros por activación in situ del grupo hidroxilo (figura
3.29). Unas palabras de precaución: las reacciones de eliminación pueden competir con la
sustitución para dar alquenos.
-OH SOCl2 o PCl5
R Br R OH R Cl
HBr -OH

Figura 3.29. Interconversiones de alcoholes y haluros.

Interconversiones
Interconversiones entre los tres niveles de oxidación a, b y c de arriba.

Para moverse entre los grupos de clasificación de la sección anterior, es necesario realizar una
reacción de reducción o de oxidación en alguna fase.

Oxidación.
Algunos métodos han sido desarrollados paral a oxidación de los compuestos orgánicos y es
posible transformar un grupo funcional de menor nivel de oxidación a esencialmente un grupo de
nivel más alto (figura 3.30). Mayores detalles de estas reacciones se dan en el capítulo 5.
O O
PCC o PDC CrO3 / H+
Alcohol primario R OH
R H R OH

OH O
Alcohol secundario PCC o PDC

R R R R
Figura 3.30. Oxidaciones.

Reducción.
Esencialmente inversa a la oxidación, la reducción de un ácido carboxílico o sus derivados
generalmente procede vía “el nivel de oxidación del aldehído” antes de alcanzar el “nivel del
alcohol”. La reducción de los compuestos carbonílicos es usualmente lograda con hidruros
metálicos, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) (figura 3.31).

O O
LiAlH4 LiAlH4
Ésteres R OH Amidas R NH2
R OR' + R'OH R NH2

AlR2 O
LiAlH4 1 eq. DIBAL-H N H+ / H2O
Nitrilos R NH2 R CN
baja temperatura R H
R H
no aislado

Figura 3.31. Reducciones.

La total remoción de un grupo funcional para obtener un hidrocarburo puede ser lograda por un
número de vías. La deshidratación de un alcohol seguida por la hidrogenación catalítica del
alqueno resultante sobre un catalizador metálico, por ejemplo, Pd, da el correspondiente alcano.

- 29 -
Alternativamente un alcohol puede ser convertido a un alquilsulfonato en cual a su vez puede ser
reducido con LiAlH4 o a un tio-derivado adecuado (por ejemplo xantato) el cual puede ser
reducido con tri-n-butilestannano bajo condiciones radicalarias para dar el alcano (figura 3.32).

R'SO2Cl, Et3N LiAlH4

R OH R OSO2R' R H

S
i) NaH n-Bu3SnH
R OH ii) CS2 / MeI R O SMe AIBN R H
xantato
Figura 3.32. Remoción de un grupo hidroxilo.

Existen varios métodos para la remoción de un grupo carbonilo incluyendo la reducción de

Clemmensen (Zn, HCl) y la reducción de Wolf-Kishner (NH2NH2, KOH). Las opciones para las
condiciones de la reacción dependen de la presencia de otras funcionalidades en la molécula
(Figura 3.33).

O
cualquiera de:
1) NH2NH2, NaOH (Wolff-Kishner)
2) de tioacetal, reducción con níquel Raney
3) Zn / HCl (reacción de Clemmensen)

Figura 3.33. Remoción de un grupo carbonilo.

3.6.2. Hidrocarburos
Hidrocarburos insaturados.

Alquenos
Los alquenos tienen el mismo nivel de oxidación que un alcohol. Pueden ser preparados por
varias vías y sufrir un diverso rango de interconversiones de grupos funcionales como se
muestra en la figura 3.34. Algunas de estas reacciones representadas en la figura 3.34 pueden
ser desarrolladas con buen control regio- y estereoquímico como se discutirá en los capítulos
siguientes.

- 30 -
 OH
Alcano HO OH

H2, Pd / C
Alcohol OsO4
Diol
BH3 , NaOH / H2O2

Alqueno O3
RCO3H
O
H H
HBr
Br CHO
CHO
Epóxido
Compuesto
dicarbonílico
Bromuro de
alquilo
Figura 3.34. Reacciones de alquenos

Compuestos aromáticos
Mucha de la química de los compuestos aromáticos involucra reacciones de sustitución en las
cuales un electrófilo o un nucleófilo desplazan a un átomo de hidrógeno o a un grupo funcional
unido al anillo. La aromaticidad del anillo es mantenida. Sin embargo, una importante reacción
de los anillos aromáticos donde la aromaticidad no es retenida es su reducción a 1,4-dienos
usando sodio en amoníaco líquido (la reducción de Birch, figura 3.35). La posición de los enlaces
con relación a un sustituyente en el dieno depende de si el sustituyente es un grupo
electrodonador o electroatrayente.
X X X

X = grupo donador X = grupo atrayente

de electrones p. ej. de electrones p. ej.
Me , OMe. CO2H , NO2.
Figura 3.35. Reducción de Birch de anillos aromáticos.

3.7. Conclusión y ejemplos de práctica.

Muchas de las reacciones descritas en esta sección han sido discutidas con mayor detalle en los
primeros y segundos cursos de química orgánica y algunos excelentes textos están disponibles
donde dan los mecanismos de reacción y procedimientos experimentales. Armados con el
conocimiento de las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono, interconversión de
grupos funcionales y el concepto de polaridad, las aproximaciones retrosintéticas descritas en
este libro debe permitirle realizar la síntesis de algunos las moléculas bastante complejas.

Es útil en esta fase inventar síntesis de un rango de moléculas objetivo y recomendamos que
lleve a cabo los análisis retrosintéticos y piense en la síntesis de los compuestos siguientes a
partir de los materiales de partida que sean fácilmente disponibles. Debes emplear la tabla de
sintones y reactivos equivalentes dados en página 13 que resulta útil al trabajar estos ejemplos.

- 31 -
 O
OH OH OH OH

CO2Et
O

de un material de un material de un material de un material

de partida acíclico de partida acíclico de partida cíclico de partida monocíclico

Lecturas complementarias
1. E. J. Corey y X. M. Cheng. The Logic of Chemical Synthesis. Wiley Interscience (1989).
2. T. L. Ho. Polarity Control for Synthesis. Wiley (1991).
3. F. Serratosa. Organic Chemistry in Action: The Design of Organic Synthesis. Amsterdam
(1990).
4. T. A. Hase. Umpoled Synthons: A Survey of Sources and Uses in Synthesis. John Wiley and
Sons (1987).
5. D. Seebach. Methods of Reactivity Umpolung. Angew. Chem. Int. Edn Engl. 1979, 18, 18 239.
6. Baldwin’s rules: J. E. Baldwin. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734.
7. R. C. Larock. Comprehensive Organic Transformations. VCH (1989).

- 32 -
 4. Análisis Retrosintético III: Estrategia
Estrategia y planificación

4.1 Introducción
Hasta ahora en este libro nosotros hemos examinado los principios básicos de análisis
retrosintético. Armado con esta información, debe ser ahora posible para usted proponer rutas
sintéticas para moléculas razonablemente complejas. Sin embargo, normalmente hay un número
muy grande de posibles rutas sintéticas para la preparación de una molécula blanco dada.
Claramente es realmente impráctico probar cada método en el laboratorio, ver cuál es el mejor,
cómo sería el costo, el tiempo improductivo consumido. El objetivo de este capítulo es
proporcionar algunas pautas para permitirle proponer una ruta que llevaría a la síntesis más
eficaz del producto requerido.

4.2. Estrategia y planificación

1) Considere un rango de posibilidades. Asegúrese de examinar varias posibles aproximaciones
retrosintéticas a la molécula designada. Escoja un acercamiento para los reactivos que estén
fácilmente disponibles y sean baratos (refiérase a catálogos) y reacciones que, hasta donde
posible, den un alto rendimiento de un solo producto en cada etapa (vea Capítulos 5, 6 y 7 para
una discusión de la selectividad en la síntesis).

2) Síntesis convergente contra síntesis lineal. Cuando considerado las primeras desconexiones
en el análisis retrosintético intente dividir la molécula en mitades aproximadamente iguales y
después intente hacer lo mismo con cada desconexión subsiguiente. Esto llevará a una síntesis
que es convergente, es decir, varias “mini-síntesis” conducen a la molécula planteada. El
acercamiento lineal alternativo en que se agregan unidades pequeñas a una cadena creciente, es
menos eficaz. Una representación esquemática de una síntesis convergente contra la lineal es
mostrada en la figura 4.1. La molécula generalizada (1 1) consiste en seis diferentes grupos
unidos en una cadena. Si nosotros asumimos un rendimiento del 70% para cada manipulación
sintética en la trayectoria a la ruta lineal daría un rendimiento global del 17% para la molécula
patrón considerando que el acercamiento convergente llevaría a un rendimiento del 34%
(basado en la ruta más larga).

Figura 4.1 Representación esquemática de rutas sintéticas convergentes y lineales

Proponga una síntesis convergente de la molécula (2

2) usando análisis retrosintético dirigido por
el principio anterior.

- 33 -
 O

Ph

Ph O
(2
2)

Un caso notable donde una síntesis lineal es eficazmente usada es la construcción de péptidos
por unión secuencial de aminoácidos en un momento a una cadena creciente. Este método es
particularmente valioso para la síntesis de péptidos porque puede automatizarse eficazmente
(vea Capítulo 5).

3) Apunte a la mayor simplificación. Dada una opción de posible desconexiones, aquéllas

normalmente localizadas en los puntos ramificados que dan fragmentos de cadena rectos, son
más probables que sean comercialmente disponibles o de preparación más simple (Figura 4.2).
O O O
CO2Et CO2Et CO2Et
Me Me _ Me
+
+
Br
Ph Ph Ph
Figura 4.2. Desconexiones en un punto ramificado.

4) Use alguna simetría inherente en la molécula objetivo. El uso de elementos de simetría puede
reducir a menudo dramáticamente el número de pasos involucrados en una ruta sintética. En
algunos casos la simetría es obvia; sin embargo, a veces es disimulada por otros rasgos
estructurales. Por ejemplo, en la molécula blanco (3 3) el valor de simetría no puede ser
inmediatamente obvio. Sin embargo, la desconexión del enlace carbono-carbono mostrado en la
figura 4.3 conduce al uso de dos moléculas de ciclohexanona como materiales de partida para la
síntesis.

Análisis retrosintético
OH O O
OH O
+
_ 2

Síntesis
_
O O O
OH O
H H+
: base

Figura 4.3. Análisis retrosintético y síntesis de (3)

Un ejemplo extenso de la importancia de simetría está en la síntesis de 3-metilciclopenta-2-

enona (4
4) (Figura 4.4). Una interconversión de grupo funcional (FGI) del doble enlace en (44) al
alcohol terciario (55) (con un modelo de polaridad latente consonante), seguida por la
desconexión del enlace carbono-carbono lleva a la dicetona simétrica (6
6), síntesis de que ya se
ha descrito en el capítulo 3.

- 34 -
 FGI
O + O O
O O _ HO
OH

Figure 4.4 Retrosintético analysis of 3-methylcyclopent-2-enone (4)

Teniendo presente la importancia de la simetría, use retrosíntesis para plantear una síntesis
eficaz de (7
7) usando materiales de partida que contengan cuatro átomos de carbono o menos.
OH

(7
7)

5) Introduzca grupos funcionales que sean reactivos en una fase tardía en una síntesis. Es a
menudo difícil hacer reaccionar selectivamente un grupo funcional menos reactivo cuando hay
presente funcionalidades más reactivas dentro de una molécula (vea Capítulo 5). Por ejemplo,
un epóxido reaccionará con una gama amplia de nucleófilos bajo condiciones ácidas y básicas
(vea Capítulo 6). Un ejemplo elegante de la introducción de un epóxido como última etapa de
una síntesis en la preparación de escopina (8
8) por Noyori. La cetona (9
9) se preparó en buen
rendimiento usando química organometálica. La reducción de la cetona con DIBAL-H dio el
alcohol (10
10)
10 que al tratarse con mCPBA dieron los epóxidos requeridos (8 8) (Figura 4.5). Las
razones para el orden de los pasos en esta secuencia de reacción se aclaran en capítulos
posteriores.
NMe NMe
NMe

O
DIBAL-H m-CPBA
m-CPBA H
H
Escopina
OH OH
O
Figure 4.5 Introducción tardía del grupo epóxido reactivo en la síntesis de escopina.

6) Introduzca grupos funcionales cuando y donde los requiera para facilitar la construcción de
nuevos enlaces. El diseño de una ruta sintética a una molécula objetivo debe llevar a la
construcción del esqueleto de carbono requerido con todo los sustituyentes en sus posiciones
correctas y con la estereoquímica apropiada. Sin embargo, grupos funcionales que no están
presentes en la molécula final pueden ser esenciales en reacciones de formación de enlaces
carbono-carbono. Por ejemplo, se ha usado ampliamente malonato de dietilo y acetoacetato de
etilo en síntesis. La preparación del ácido (11
11)
11 (Figura 4.6) involucra la reacción de acetoacetato
de etilo (1212)
12 con el acrilato etílico para dar el diéster (13 13)
13 seguida por la hidrólisis y
descarboxilación del ácido β-cetónico (14
14)
14 (vea Capítulo 6).
O
O
CO2Et EtONa CO2Et
CO2Et + EtOH Me
Me
CO2Et

O O
- CO2
CO2H CO2H
Me
CO2H

Figure 4.6. Uso de un éster para facilitar la formación de enlace carbono-carbono

- 35 -
Si nuestra molécula blanco contiene un esqueleto de carbono complejo y muy pocos o ningún
grupo funcional, entonces claramente después los grupos funcionales pueden ser requeridos
para armar el esqueleto de carbono requerido. Un ejemplo elegante de esto es la síntesis del
alcohol patchouli (15
15),
15 (Figura 4.7). Una reacción de Diels-Alder intramolecular del diene cíclico
con el alqueno terminal fue usada con éxito para obtener el esqueleto de carbono requerido en
un paso. La hidrogenación catalítica del alqueno resultante da la molécula designada (15
15).
15

OH H
H
230ºC decalina H2-Pd/C
t-BuOK
OH
OH
patchouli

Figure 4.7 Síntesis de alcohol patchouli (15

15)
15

Finalmente
En un libro de esta longitud no es posible incluir un alcance comprensivo de todas las posibles
estrategias sintéticas pero las pautas básicas para habilitarlo en el reconocimiento de buenas
desconexiones se han descrito. Una discusión más detallada puede encontrarse en los libros
referenciados al final del Capítulo 2.

Lecturas adicionales
Synthesis of scopine: R. Noyori, Y. Baba and Y. Hayakawa, J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 3336.
Synthesis of patchouli alcohol: F. Naf and Q. Ohloff, Helv. Chim. Acta, 1974, 57,
57 1868.

- 36 -
 5. Grupos funcionales
funcionales de diferente reactividad

La mayoría de las moléculas contienen varios grupos funcionales y es necesario reaccionar

selectivamente una de ésas funciones mientras se dejan las otras intactas. Como se indica
arriba, es posible obtener la transformación requerida empleando reactivos suaves en reacciones
quimioselectivas. Consideremos la reducción del cetoéster (1) mostrado abajo.

OH OH
LiAlH4 O O NaBH4 OH O

OEt OEt
(2)
(1) (3)
Figura 5.3. Reducción quimioselectiva del ceto-éster (1
1).

La reacción de (11) con un poderoso agente reducto, e.g. LiAlH4, lleva a la reducción de ambos la
cetona y el éster para dar un diol (2 2) mientras que la reducción con un reactivo suave, p. ej.
borohidruro de sodio (NaBH4), da el hidroxiéster (33) a través de la reducción única de la cetona.
Un nuevo ejemplo de una reducción quimioselectiva es la reducción de una enona (Figura 5.4).
La reacción de ciclohexenona con borohidruro de sodio en presencia de iones cerio da el alcohol
alilico mientras que en presencia de iones cobre (I) el mayor producto es el alcohol saturado.

OH O OH

NaBH4, Cu(I) NaBH4, Ce(III)

MeOH MeOH

Figura 5.4. Reducción quimioselectiva de una enona.

5.3 GRUPOS PROTECTORES EN SÍNTESIS

Como una regla general, cuando hay dos grupos funcionales de distinta reactividad dentro de
una molécula, el más reactivo puede reaccionar solo. De cualquier forma puede que no sea
posible que reaccione selectivamente el grupo funcional menos reactivo. Por ejemplo, en el caso
del cetoéster (11) mostrado arriba, el éster no puede ser reducido directamente dejando la
cetona inafectada. El problema puede ser solucionado de dos maneras:
i) Usando grupos protectores.
ii) Cambiando la estrategia sintética a la molécula objetivo de forma que no sea
necesario que reaccione selectivamente un grupo funcional menos reactivo.
Si es necesario reducir un éster en presencia de una cetona, como en la conversión de (1 1) a (4
4)
(Figura 5.5), primero la cetona debe ser convertida a una función que sea estable al agente
reductor. El éster puede ser reducido entonces y la cetona subsecuentemente regenerada. En
éste caso la cetona debe ser protegida como un acetal.

- 37 -
 O O O
cambio total

OEt OH
(1) (4)

- H2O , H+
HO OH H+/H2O

O LiAlH4
O O O O

OEt OH
Figura 5.5. Protección de una cetona durante la reducción de un éster.

Cuando se escoge un grupo funcional conveniente, deben considerarse los siguientes factores. El
grupo protector debe ser:
i) Fácil de suministrar con gran rendimiento
ii) Estable a las condiciones de reacción
iii) Fácil de remover, también con gran rendimiento.
El grupo protector acetal dado en el ejemplo satisface todos esos criterios. Los grupos
protectores han sido diseñados para la mayoría de los grupos funcionales incluyendo alcoholes,
aminas, ácidos carboxílicos y alquenos. Son ampliamente utilizados en la síntesis de moléculas
complejas como péptidos, aminoácidos, antibióticos β-lactamas y carbohidratos. Han sido
escritos excelentes textos que describen las ventajas y desventajas de la plétora de grupos
protectores que son asequibles actualmente, los cuales no serán considerados en detalle aquí.
De cualquier forma, algunos grupos protectores usados comúnmente para alcoholes así como el
uso de acetales para protege aldehídos y cetonas son descritos a continuación.

Protección de grupos carbonilo como acetales cíclicos

En la síntesis del cedrol (Figura 5.6) es necesario proteger la cetona principal para la reacción de
la función éster con dos equivalentes de metil litio para dar el alcohol terciario. Como se ve en la
figura 5.5 un grupo protector útil para aldehídos y cetonas es un acetal cíclico que debe ser
preparado de la reacción del compuesto carbonilito con 1,2-Etanodiol o un diol relacionado en
presencia de catálisis ácida.
El uso del diol provee una ventaja entrópica sobre el uso de dos equivalentes de un alcohol para
preparar un acetal porque dos moléculas de material de partida dan dos moléculas de producto
(con un mono alcohol son requeridos tres moléculas de material de partida para reaccionar y
formal el acetal).
Los acetales cíclicos se revierten fácilmente a aldehídos y cetonas en presencia de ácido acuoso.
De cualquier forma en contraste con los aldehídos y cetonas, los acetales son grupos
relativamente inertes. Por ejemplo, los acetales no reaccionan con bases o reactivos
organometálicos (e.g. reactivo de Grignard) o con agentes reductores hidruros y por lo tanto son
valiosos en la síntesis del cedrol como se muestra en la figura 5.6.

- 38 -
 O
O
O
HO
OH MeLi / Et2O O
O
H+ / PhH
CO2Me OH
CO2Me

O
OH
TsOH / H2O varias etapas
H
OH
H
Cedrol (fragancia de
madera de cedro)
Figura 5.6. Uso de un acetal como grupo protector en la síntesis de un producto natural.

Protección de alcoholes
Los alcoholes pueden convertirse a una serie de derivados para prevenir su rápida reacción en
síntesis. La elección del grupo protector depende de las otras funcionalidades presentes dentro
de la molécula y la naturaleza de las transformaciones que se van a realizar.
a) Uso de acetales Los acetales no sólo son grupos protectores útiles para aldehídos y cetonas.
Ellos también encuentran un amplio uso en la protección de alcoholes. Los acetales comúnmente
utilizados incluyen derivados de tetrahidrofurano (THF) (preparados de dihidrofurano en
presencia de catálisis ácida), y el derivado del metoxietoximetil (MEM) (preparado por la
reacción del alcohol con cloruro de metoxietoximetilo bajo condiciones básicas). Cada acetal
tiene propiedades a los acetales cíclicos descritos arriba y son simplemente removidos por
tratamiento con ácido acuoso (Figura 5.7).

, H+ H 2O / H+
O ROH
ROH
protección desprotección
RO O

Tetrahidropirano (THP)
Estable a la oxidación, reducción
y a las bases
Cl O
O
piridina H2O / H+
RO O ROH
ROH
O desprotección
protección
Metoxietoximetilo (MEM)
Estable a la oxidación, reducción
y a las bases
Figura 5.7. Acetales como grupos protectores de alcoholes.

b) Uso de éteres Los alcoholes pueden ser convertidos a éteres simplemente por ataque
nucleofílico a un haluro de alquilo adecuado. Los éteres son estables a bases y condiciones
ácidas suaves; ellos no reaccionan con agentes reductores y oxidantes y son inertes a reactivos
organometálicos. De cualquier forma ésta estabilidad significa que muchos éteres no son
fácilmente convertidos a su pariente alcohol bajo condiciones suaves. Por lo tanto ciertos éteres
son comúnmente utilizados como grupos protectores para alcoholes, e.g. bencil éteres (Figura
5.8) que son convertidos a alcoholes bajo condiciones neutrales por hidrogenolisis catalítica y t-
butil éteres (Figura 5.8) que son fácilmente hidrolizados con ácido diluido.

- 39 -
 PhCH2Cl, piridina Ph H2 / Pd
ROH R O ROH
protección desprotección
bencil éter
Estable a bases, ácido
suaves, oxidación y
reducción

ó
H2O / H+
ROH R O ROH
H+, protección desprotección
t-Butil éter
Estable a las bases, ácidos
suaves, oxidación y
reducción
Figura 5.8. Éteres como grupos protectores de alcoholes

Una protección con t-butil éter ha sido empleada en las series de reacciones mostradas en la
Figura 5.9, en las cuales las posiciones de una cetona y un alcohol se trasponen. La protección
inicial permite la diferenciación de dos grupos de alcoholes, uno de los cuales debe ser
subsecuentemente oxidado.
O
O

H
H
t-BuOH / H+
H H protección
H H
HO
t-BuO

i) LiAlH4, Et2O
O ii) H2O

OH
O

i) (CH3CO)2O, piridina H
H
ii) ácido diluido
iii) PCC
H H
H H
t-BuO
O
Figura 5.9. Uso de grupos protectores en la manipulación funcional de un esteroide.

c) Uso de trialquilsilil éteres Un grupo que ha encontrado un uso común para la protección de
alcoholes en síntesis orgánica son los derivados de trialquilsilil éteres como el trimetilsilil éter
(TMS). Estos son preparados por reacción de un alcohol con cloruro de trimetilsilil en presencia
de base. No obstante los trimetilsilil éteres no son particularmente estables y sufren escisiones
bajo condiciones ácidas o básicas y son atacados por ciertos nucleófilos (Figura 5.10).
SiMe3
Me3SiCl, piridina H + ó F-
ROH R O ROH
protección desprotección
Trimetil silil éter (ROTMS)
Estable a las bases, oxidación
y reducciones.
Figura 5.10. Uso de un trimetil silil éter para proteger alcoholes.

Para superar estos problemas ha sido desarrollado un número de grupos protectores trialquilsilil
más voluminosos, e.g. t-butildimetilsilil (TBDMS), triisopopilsilil (TIPS), y t-butildifenilsilil
(TBDPS) éteres. Los TBDMS éteres son más estables a la hidrólisis que los TMS éteres por un
factor de 104. El factor estérico que hace al grupo TBDMS más estable que el grupo TMS

- 40 -
también impide la formación del éter de t-butildimetilclorosilano. Sin embargo la reacción del
alcohol con el clorosilil en presencia de imidazol da altos rendimientos del silil éter.
Los silil éteres pueden ser transformados a sus parientes alcoholes por el ion fluoruro. Una
fuente conveniente de ion fluoruro para ésta aplicación es el fluoruro de tetra-n-butilamonio
(Bu4NF, o TBAF). El uso del ácido hidrofluorhídico no se ve favorecido debido a su naturaleza
corrosiva.
En la síntesis de leucotrieno B4 reportada por Corey, fue preparado usando una reacción de
Wittig un intermediario clave (6) que contiene ambos grupos protectores silil y acetal (ver
capítulo 6). Usando condiciones ácidas suaves fue posible hidrolizar selectivamente el acetal sin
remover el grupo silil para dar (7), así se liberó selectivamente un grupo hidroxilo para ser
utilizado en otra reacción de Wittig. El grupo sililo fue dejado en su lugar hasta el fin de la
síntesis, como se muestra de forma abreviada en la Figura 5.11.

Si Ph
Si Si
Ph
R O R O R O
t-Butildimetilsilil éter Triisopropilsilil éter t-Butildifenilsilil éter
(TBDMSOR) (TIPSOR) (TBDPSOR)
O H O OMe
O OMe
C5H11 Reacción de Wittig
H C5H11
PPh3 H
OTBDPS
OTBDPS

Ácido diluido
O H PPh3 H OH
O i) TsCl , Et3N (remueve el acetal,
CO2Et ii) NaI pero no el grupo sililo)
n +
C5H11 iii) PPh3 C5H11
H H H
iv) n-BuLi
OTBDPS OTBDPS
(7)
O OH
H H CO2H
3 CO2Et
3

C5H11 varias etapas C5H11

H H
OTBDPS OH Leucotrieno B4

Figura 5.11. Síntesis del Leocotieno B4

Protección de aminas
El par de electrones solitarios en el grupo amino provoca la protonación de una amina así como
las reacciones con electrófilos. Por consiguiente, es necesario proteger éste grupo de forma tal
que el par electrónico sea mucho menos reactivo. La forma más conveniente y eficiente forma
para hacer esto es convertir la amina en una amida o un grupo carbamato. El grupo carbonilo
retira efectivamente la densidad electrónica del nitrógeno y la vuelve no reactiva. Cuando se
requiere, la amina puede ser regenerada por hidrólisis catalizada por ácido de la amida o el
carbamato. El grupo t-butilcarbamato es especialmente valioso en éste aspecto ya que es fácil
de remover usando ácidos débiles. Ha sido explotado constantemente en el proceso Merrifield
para la síntesis de péptidos en los cuales una cadena peptídica es aumentada en un aminoácido
al tiempo que un polímero sólido sirve de soporte (Figura 5.12). Después, todos los aminoácidos
que han sido añadidos al péptido se remueven del polímero por hidrólisis.

N N

DCC

- 41 -
 La diciclohexilcabodiimida (DDC), es un agente deshidratante versátil.
R O R O
H H2O / H+
Polímero O N O Polímero O NH2
N n protección N n
H H
O R O O R
O
H
N O
HO
n n+1
R O
+ DCC
(Agente deshidratante)

R O R O
H
Polímero O N
N n N O
H H
O R O
Figura 5.12. Construcción de una cadena de péptido usando el proceso Merrifield.
CN
AIBN N N N2 + 2 . CN
NC
En la reacción radicalaria el azo(iso-bisbutironitrilo, (AISN), actúa como un iniciador en la
formación de los radicales. Inicia una reacción de cadena radicalaria entre el hidruro de estaño y
el bromo, resultando en una reducción.

Evitando el uso de un grupo protector

Aunque los grupos protectores deben ser fáciles de suministrar y sufrir escisión rápidamente con
alto rendimiento, uno de los criterios de una buena estrategia sintética es tomar la ruta más
corta posible. Idealmente un esquema sintético debe ser diseñado y los reactivos escogidos tal
que el uso de grupos protectores sea mínimo.
Como un ejemplo consideremos de 3-bromopropan-1-ol a 3-deuteriopropan-1-ol. Está bien
establecido que la hidrólisis de un reactivo de Grignard con D2O es un método efectivo para la
introducción de deuterio en una molécula. Si esta reacción fuera utilizada en este caso, el
alcohol debería ser protegido, por ejemplo como un derivado de t-butileter, antes de la
formación del reactivo de Grignard. (¿Por qué es necesario proteger el alcohol antes de la
formación del reactivo de Grignard?) la reacción del reactivo de Grignard O-protegido con D2O
seguido de la desprotección del éter con acido sulfúrico acuoso, daría entonces 3-
deuteriopropan-1-ol.
Por otro lado una ruta más directa para el 3-deuteriopropan-1ol de 3-bromopropan-1-ol que no
requiere protección del alcohol es la reducción radicalaria del bromuro con tri-n-butil-[2H] -
estanano en presencia de un iniciador radicalario apropiado (Figura 5.13).
t-BuOH , H+ Br Ot-Bu
Br OH

Mg , Et2O
n-Bu3SnD , AIBN entonces D2O

H+ , H2O D Ot-Bu
D OH

Figura 5.13. Síntesis de 3-deuteropropan-1-ol.

5.4 REACCIÓN DE SOLO UNO DE DOS GRUPOS FUNCIONALES IDÉNTICOS.

Cuando una molécula contiene dos grupos reactivos, hemos demostrado que es posible hacer
reaccionar cada grupo funcional separadamente con el uso de reactivos suaves y/o grupos

- 42 -
protectores. Por otro lado no solo es posible diferenciar entre dos grupos funcionales de distinta
reactividad dentro de una molécula, sino que también puede ser posible que reaccione uno de
dos grupos funcionales idénticos. Esto puede ser obtenido con sucesos limitados con reacción
con un equivalente de reactivo, e.g. en la conversión del diol al etiléter (figura 5.14). Los otros
componentes que están presentes en la mezcla de reacción son el diol y el diéter; estos son
fácilmente separables. Por otro lado en el caso de una molécula con dos grupos casi idénticos, la
reacción con equivalente de reactivo podría llevar a una mezcla de productos que serian difíciles
de separar.

Na , xileno + HO OH + HO
HO OH HO OEt OEt
1 equivalente EtBr
fácilmente separado del
63 %
producto esperado

Na , xileno + EtO OH + diol + diéter

HO OH HO OEt
1 equivalente EtBr
1 : 1
(de difícil separación)
Figura 5.14. Monoalquilación de un diol usando un equivalente de bromuro de etilo.

Alternativamente, solo uno de dos grupos idénticos puede reaccionar si el producto es menos
reactivo que el material de partida, como por ejemplo la reducción parcial de 1,3-dinitrobenceno
con hidrogeno sulfuro de sodio. En este ejemplo la densidad electrónica creciente en el anillo
aromatico de 3-nitroanilina reduce la reactividad del grupo nitro.
Un método más confiable es el uso de un derivado de los grupos funcionales idénticos que
puedan reaccionar selectivamente como por ejemplo la reducción selectiva y esterificación del
19-acido carboxílico del producto fungal fujenal diácido. El diácido es convertido al anhídrido (8)
antes de la reducción con borohidruro de sodio para dar la lactona (9) o formación del ester (10)
con metoxido de sodio (Figura 5.15).

NO2 NH2
NaHS ,
MeOH 90%

NO2 NO2
Reducción selectiva por formación de un producto menos reactivo.

- 43 -
 CHO DCC
CHO
CO2H Formación del
O
anhídrido
CO2H
O
Diácido Fujenal O
(8)
NaBH4
NaOMe

OH CHO
O
CO2H
O CO2Me
(9) (10)
Figura 5.15. Quimioselectividad en la síntesis de un producto natural.

5.5 GRUPOS FUNCIONALES QUE PUEDEN REACCIONAR DOS VECES.

Muchos grupos funcionales son capaces de reaccionar más de una vez. Un ejemplo de estos es
el grupo amino, que puede ser alquilado varias veces y además da una mezcla de productos
(figura 5.16).
RX + NH3
RNH2 + R2NH + R3N + R4N+X-
Figura 5.16. Aminoalquilación.

La forma de solucionar este problema es acilar el átomo de hidrogeno, la amida resultante no es

capaz de una nueva alquilación. La reducción a una amida con hidruro de aluminio y litio da
entonces el producto mono alquilado requerido (figuras 5.17).
R X R NH2
LiAlH4 NH2
+ NH3 R
O O
No hay más
alquilación
Figura 5.17. Estrategia de amino alquilación.
Una vía alterna para preparar una amina primaria es la vía de alquilación de Ftalamida (11). La
reacción del producto alquilado (12) con hidracina resulta la conversión de la correspondiente
amina primaria. Esta secuencia es conocida como la síntesis de Gabriel de una amina (figura
5.18).

- 44 -
 O
O O

H2NNH2 NH
base , RX + R --NH2
N H N R
NH

(11) O (12) O O
Figura 5.18. Síntesis de Gabriel de una amina.

Otro ejemplo de control quimioselectivo es observado en la alquilación electrofílica en anillos

aromáticos. Principalmente el benceno puede ser sustituido seis veces; por otro lado, puede
obtenerse una monoalquilación por la formación de un producto menos reactivo que el material
de partida. La acilación de Friedel-Crafts y la nitración son ejemplos apreciables de reacciones de
sustitución aromática que satisfacen éste criterio (Figura 5.19). Para más información del
mecanismo y aplicaciones de reacciones aromáticas recomendamos el OUP Química Aromática
Básica, número 4 en ésta serie.
O
NO2
MeCOCl , AlCl3
HNO3 , H2SO4
Acilación de Friedel-Crafts
< 50 ºC
Nitración aromática

Figura 5.19. Reacciones de sustitución electrofílica aromática dando productos monosustituidos.

5.6 EJEMPLOS PARA PRÁCTICA

Usando análisis retrosintético elucidar la síntesis de las siguientes moléculas. Para dirigir su
aproximación, los materiales de partida son sugeridos en cada caso.
OH
HO
de un material de
partida acíclico

O O
de
Me Ph Me Br
HO

de

O O

OH CO2Et
de

- 45 -
 6. SELECTIVIDAD 2: REGIOSELECTIVIDAD.

6.1 Introducción

Cuando se divisa una ruta sintética para una molécula orgánica, los sustituyentes y grupos
funcionales deben estar ubicados en las posiciones requeridas, i.e. con la regioquímica correcta.
En éste capitulo empezamos por evaluar la regioselectividad de algunos de los métodos más
comunes para la preparación de alquenos. Luego será descrito el control de la reactividad de los
grupos funcionales que son capaces de dar más de un producto, con particular referencia a:

a) Adición electrofílica a un doble enlace (sección 6.3)

R1 R3 R1 R3 R1 R3
Y X y/ o X Y
R2 R4 R2 R4 R2 R4
b) Sustitución electrofílica aromática (sección 6.4)
X X X X
E
E+ y/ o y/ o

E
E
c) Adición electrofílica a un enolato (sección 6.5)
R2 R2
i) base
R R1 R R1 y/ o R R1
ii) R 2 X
O O O
d) Adición nucleofílica a una enona (sección 6.6)
Nu
:Nu - Nu
y/ o
O O OH
e) Adición nucleofílica a un epóxido (sección 6.7)
OH Nu
O i) :Nu -
ii) H + N u y/ o HO

f) Oxidación de una cetona a un éster o lactona (sección 6.8).

O R1 R O
R R1 R 2 CO 3 H (perácido) R y/ o R1
O O O

6.2 Métodos para la preparación de alquenos

Consideremos por ejemplo la síntesis total del Muscaluro, el atrayente sexual de la mosca casera
hembra Musca domestica. El diseño de una ruta sintética para ésta molécula debe tener en
cuenta la formación de un doble enlace cis entre los carbonos 9 y 10.
¿Cuál de los muchos métodos conocidos para formar alquenos sería el más asequible en éste
caso? Los méritos de tres métodos son considerados abajo.

- 46 -
 9 10

H H
Muscaluro

1. Deshidratación de alcoholes

Tal vez la forma más obvia de obtener alquenos es vía alcoholes que sufren deshidratación
cuando interactúan con ácidos fuertes. Una de las ventajas de éste procedimiento es que los
alcoholes son fácil de preparar, e.g. por la adición de reactivos de Grignard (RMgBr) a
compuestos carbonilo o la reducción de compuestos carbonílicos (Figura 6.1).
OH O OH
R 2 MgBr NaBH 4
R2 R3 R2 R2
R1 R1
R1 H
Figura 6.1. Preparación de alcoholes.

Sin embargo la reacción es de uso limitado ya que se forman usualmente mezclas de alquenos
que pueden ser difícilmente separados por destilación o cromatografía. Predomina el compuesto
con el doble enlace más sustituido (regla de Saitzeff), e.g. la deshidratación de 2,3-dimetilbutan-
2-ol catalizada con ácido da una mezcla 9:1 de dos alquenos (1 1) y (2
2) (Figura 6.2).
H
Me Me Me Me Me b CH 2
Me Me Me Me Me +
+
H :O H H OH2 H a Me
H+

Me Me Me CH 2
+ Me

Me Me H Me
(1) (2)
trayectoria a trayectoria b
Figura 6.2. Deshidratación del 2,3-dimetil-2-butanol.

Una desventaja frecuente de éste procedimiento es el rearreglo del esqueleto carbonado que
puede ocurrir bajo condiciones ácidas. Por ejemplo el tratamiento del alcohol (3
3) con ácido
produce la migración de un grupo metilo para generar el carbocatión terciario más estable (55) de
(4
4) antes de la subsiguiente desprotonación al producto final (Figura 6.3).

- 47 -
 Me H Me H Me H
Me Me 85% H 3 P O 4 Me Me Me +
80ºC +
Me :O H Me OH2 Me Me
H+ (4)
(3)

Me Me Me b H
Me Me
Me +
+ Me
Me Me H 2C H H 2C a M e
H
80% 20% (5)
Figura 6.3. Migración catalizada por ácido de un grupo alquilo.

Un uso importante de la reacción de deshidratación es la síntesis de compuestos carbonilo

-insaturados. Inicialmente se forma un nuevo enlace carbono-carbono entre dos moléculas
que contengan carbonilos (condensación aldólica) y es seguida por deshidratación del -
hidroxi derivado resultante (6
6) (Figura 6.4).

O
- :OH
O O O
N aOH O H+
H
Ph Ph Ph Ph
Ph H

H*

+
O O O H2
O :Ö H H+
- H 2O H+
Ph Ph Ph Ph
H Ph Ph
Chalcona H H
75%
Figura 6.4. La condensación aldólica.

2. Reducción de alquinos
Un diverso rango de compuestos con un alquino incorporado pueden ser preparados usando el
anión acetilénico como un nucleofilo (Figura 6.5).
NaNH 2 -
R'X
R H R Na + R R'

O
O
R R'
R'

HO OH
R' R
R
R R'
Figura 6.5. Preparación de alquinos.

- 48 -
La reducción del alquino es entonces un método excelente para la preparación regioespecífica de
alquenos donde la posición del alqueno es fijada del alquino original. En la adición la geometría
del doble enlace debe ser controlada por la escogencia de las condiciones de reducción. Alquenos
cis son formados con hidrógeno en presencia de catálisis de Lindlar mientras que la reacción con
sodio y amoniaco líquido da alquenos trans (Figura 6.6).
H R' H H
NaNH2 H2, Pd, BaSO4
R R' (catalizador de Lindlar)
R H R R'
Figura 6.6. Reducción de alquinos.

3. Uso de iluros de fósforo – La reacción de Wittig

La reacción de Wittig es un método excesivamente útil para preparar alquenos. Una sal de alquil
fosfonio, preparada de un haluro de alquilo y trifenilfosfina, es desprotonada con una base fuerte
como el n–butil litio para dar un iluro. La mayoría de los haluros de alquilo primarios y
secundarios dan buen rendimiento de sales de fosfonio. El iluro reacciona entonces con aldehídos
y cetonas para dar un alqueno con completa regioespecificidad, la posición del doble enlace está
determinada por la posición de la función carbonílica original (Figura 6.7).
_
n-BuLi +
P h 3P + MeI P h 3 P + CH 3 I - P h3P CH 2 P h3 P CH2
Sal de fosfonio iluro de fósforo
Preparación de un Iluro de fósforo.

R R H
+ _
O + P h3P CH2 + P h 3P O
R R H
Figura 6.7. La Reacción de Wittig.

Una mezcla de isómeros cis y trans puede ser formada en la reacción de Wittig pero como una
regla general los iluros no estabilizados (i.e. Ph3P=CHR donde R es un grupo alquilo) da
principalmente dobles enlaces cis con aldehídos. Los iluros estabilizados (i.e. Ph3P=CHR donde R
es un éster (CO2R´) o grupos conjugados (Ar) etc.) son generalmente no reactivos frente a las
cetonas pero reaccionan con aldehídos para dar alquenos predominantemente trans (Figura 6.8).
La geometría del doble enlace resultante también depende de otros factores incluyendo la
escogencia del solvente y la presencia de haluros de litio.

Iluros no estabilizados dan predominantemente alquenos cis.

R Me R Me
+ _ + P h 3P O
O + P h3 P
H H H H
cis-alqueno
Iluros estabilizados dan predominantemente alquenos trans.
R CO 2Et R CO 2Et
+ _ + P h 3P O
O + P h3 P
H H H H
trans-alqueno
Figura 6.8. Formación estereoquímica de alquenos.

Una variante estrechamente relacionada de la reacción de Wittig emplea un grupo éster

fosfonato en lugar de trifenilfosfina. Esa es conocida como la reacción Horner-Wadsworth-
Emmons y tiene la ventaja que se forma un producto soluble en agua. Existen muchos otros
métodos elegantes para la preparación de dobles enlaces incluyendo la reacción de Peterson y la
eliminación de selenóxidos, sulfóxidos y alquilsulfonatos (Ver siguientes lecturas). Un ejemplo de

- 49 -
formación de alquenos por eliminación de sulfoxidos en la síntesis del producto natural
Retronecino se da en el capitulo 8.

Volviendo al problema de la síntesis total de Muscaluro, es evidente de la discusión anterior que

el análisis retrosintético de Muscaluro debe dar sintones para los cuales la olefina requerida se
forma por vía reacción de Wittig o vía un alquino (Figura 6.9).

Me Me FGI Me Me
6 11 6 11

H H
muscalure
_ _ +
+
Me 6 Me
11

Br Br
6
H H
Me
Me 11

Figura 6.9. Análisis retrosintético de Muscaluro usando un alquino.

Ambas rutas han sido examinadas y la síntesis vía un alqueno promete ser la mejor estrategia.
Usando un alquino (Figura 6.10), el doble enlace 9,10 cis (Z) se forma con completo control
regio- y estereoquímico. En el caso de la ruta de Wittig (Figura 6.11), aunque hay un competo
regiocontrol, se forma una mezcla 85:15 de cis (Z) y trans (E) alquenos y tiene que ser
separada.

i) n -BuLi Br
6
H H
ii) Me(CH 2 ) 7 Br Me

i) n-BuLi
ii) Me(CH
Me(CH 2 ) 12 Br

Me Me Me Me
H 2 , catalizador de
6 11 6 11
Lindlar
H H
muscalure
Figura 6.10. Síntesis de Muscaluro vía un alquino.

Me Me
6 11
H H cis - 85%
Me Me
+ (muscalure)
6 11

O P P h3 H
Me
6
11 Me
H
trans - 15%
Figura 6.11. Uso de una reacción de Wittig para la síntesis de Muscularo.

- 50 -
6.3 Adiciones regioselectivas a alquenos

Ha sido ilustrado arriba que la posición de un doble enlace dentro de una molécula puede ser
controlada. Una vez formado el alqueno puede sufrir reacciones regioselectivas como una
hidrogenación.

Hidratación

El enlace p de un alqueno es rico en electrones y por ende tiene tendencia a reaccionar con
reactivos electrófilos. Si el alqueno es asimétrico la regioquímica de la reacción de adición puede
ser controlada. Por ejemplo la hidrogenación de un doble enlace es usualmente desarrollada
comercialmente por la adición del alqueno a una mezcla de ácido sulfúrico y agua. Con un
alqueno asimétrico la protonación inicial ocurre en tanto que se forme el carbocatión más
estable. Como los sustituyentes alquilo estabilizan los carbocationes, el protón se añade al
carbono menos sustituido del doble enlace (A menudo conocida como Adición Markovnikov,
Figura 6.12).
H+

H H H H H H
H +, H 2 O H - H+ HO H
+
H 3C H H 3C H H 3C H

H 2 O:
Figure 6.12. Hidratación Markownikoff de un alqueno.

Aunque la hidrogenación directa es un proceso industrial importante, es raramente usado como

procedimiento en el laboratorio ya que pueden obtenerse mezclas de productos como resultado
de migraciones alquílicas (Ver sección previa).

Oximercuración – desmercuración

Un método más seguro para la hidrogenación de olefinas a pequeña escala involucra el uso de
ion mercurio, Hg (II), del que resulta la misma adición regioselectiva de agua al doble enlace, i.
e. el resultado es una hidrogenación Markovnikov del doble enlace (Figura 6.13).

H 3C HgO Ac
H 3C CH 3 H 3C H gO Ac
+ H H 2O
Hg(OAc) 2 HO H
(solución acuosa)
H 3C CH3
H 3C H H 3C CH3

+
H g O Ac
H 3C H

H 3C H
H 3C CH3 HO H

H 3C CH3
Figura 6.13. Hidratación Markownikoff usando Acetato de mercurio.

Hidroboración

La reacción de alquenos con diborano fue descubierta por el profesor H. C. Brown en 1956 y se
ha convertido en una de las reacciones más importantes en el repertorio de la química sintética.
Esto fue reflejado por el hecho de que Brown fue galardonado con el premio Nobel de Química

- 51 -
en 1979 por sus invaluables contribuciones a la química sintética.
H BH2 H 3C
H 3C CH3 CH3
BH 3
H BH2
H 3C H H 3C H
La primera etapa de la hidroboración involucra la adición del borano a lo largo del doble enlace
del sustrato, conformación de un enlace carbono-boro al extremo estéricamente menos
impedido.

En la reacción de hidroboración, el enlace hidrógeno-boro se añade rápidamente a un alqueno

en donde el átomo de Boro generalmente ataca al carbono menos sustituido y menos
congestionado estericamente (Figura 6.14). Los productos alquilboranos no son usualmente
aislados pero se convierten al alcohol con peróxido de hidrógeno e hidróxido de sodio. El
resultado de la hidroboración y oxidación-hidrólisis es la hidratación anti-Markovnikov del doble
enlace. Para descripciones más detalladas de éste mecanismo y de las reacciones descritas
arriba ver las lecturas adicionales.
H 3C CH3 H 3C CH3
i) BH 3
ii) H 2 O 2 , NaOH , H 2 O H OH
H 3C H H 3C H
Figura 6.14. Hidroboración de un alqueno.

6.4 Sustitución electrofílica aromática

En contraste con la reacción de alquenos, los compuestos aromáticos dan sustitución, más que
reacciones de adición con electrófilos. La posición de la sustitución de electrófilos al anillo
aromático depende de los sustituyentes ya presentes en el anillo. Si los compuestos aromáticos
tienen sustituyentes que estabilizan una carga positiva adyacente entonces el electrófilo se
añade predominantemente en las posiciones orto o para e.g. la nitración de tolueno da una
mezcla de 2- y 4- nitrotolueno (Figura 6.15).
CH3 CH 3 CH3

N O2
HN O 3 / H 2 SO 4
25 ºC + para - 34%
orto - 63%
N O2
Figura 6.15. Nitración del Tolueno.

En contraste si los sustituyentes desestabilizan el catión hexadienilo, el ataque regioselectivo

ocurre en la posición meta del anillo. La nitración de benzonitrilo da 3- nitrobenzonitrilo como
producto mayoritario (Figura 6.16). Más detalles de reacciones de sustitución aromática pueden
ser encontrados en las secciones de lecturas adicionales al final de éste y otros capítulos.
CN
CN

HN O 3 / H 2 SO 4
25 ºc (+ 17% orto- y 2% para-)

N O2
Figura 6.16. Nitración del Benzonitrilo.

- 52 -
6.5 Alquilación regioselectiva de cetonas

Como se describió en los capítulos 2 al 4, un poderoso método para la formación de enlaces

carbono-carbono involucra la alquilación de compuestos carbonilo, i. e. la abstracción del protón
a ácido a un grupo carbonilo con base seguido por la reacción del enolato resultante con un
electrófilo como un aldehído o un haluro de alquilo. El enolato se estabiliza por resonancia y la
carga negativa reside parcialmente en el átomo de oxígeno y parcialmente en el átomo de
carbono (Figura 6.17). Ambas formas son importantes en reacciones nucleofílicas de iones
enolatos y los hidrógenos pueden añadirse al carbono o al oxígeno. Una especie que puede
reaccionar de ésta forma para dar dos productos es conocida como ambidentada (del Latin
amb.-ambos y dents- dientes).
_
O O
O
base
H 3C CH 3 ¨_ H 2C CH3
H 2C CH3
Figura 6.17. Formación de un enolato.

La alquilación del enolato de la propanona con haluros de alquilo y compuestos generalmente

resulta en reacción al carbono (C-alquilación). De hecho la mayoría de las reacciones de enolatos
con electrófilos ocurre sobre el carbono. Una excepción importante es la reacción con trialquilsilil
cloruros que toma lugar en el átomo de oxígeno (O-silación) para dar silil enol éteres que
contienen fuertes enlaces oxigeno-silicio (Figura 6.18). Los silil enol éteres son importantes
intermediarios en síntesis orgánica y son descritos con más detalle adelante.
_ Si M e3
O O O
O
CH 3 I , M e 3 SiCl ,
H 3C
CH 3 C-alquilación O-alquilación
¨_
H 2C CH3 H 2C CH3 H 2C CH3

Figura 6.18. Reacción de un enolato con electrófilos.

En el caso de una cetona asimétrica hay un problema en el control de la posición de la

alquilación. Por ejemplo, la extracción de un protón ácido de butanona conlleva potencialmente a
dos aniones enolatos isoméricos (Figura 6.19). La desprotonación es más rápida en el carbono
menos sustituido, y por lo tanto el menos impedido, dando como resultado la formación de un
enolato cinético (es decir el que se forma más rápido). Por otro lado, la desprotonación en el
carbono más sustituido da el enolato termodinámicamente más sustituido (el más estable). La
reacción de cada enolato con un electrófilo como un bromuro de bencilo dará un producto
diferente.
O

O
_ O
_
O O
P hCH 2 Br P hCH 2 Br

Ph cinético termodinámico
Ph
Figura 6.19. Alquilación cinética y termodinámica de enolaos.

¿Cómo debe ser controlada la alquilación regioselectiva de una cetona asimétrica?

- 53 -
Hay dos estrategias básicas:

i) Formación selectiva de enolatos cinéticos o termodinámicos y trimetilsilil enol éteres:

Por la alteración de las condiciones de reacción usadas para la preparación del ión enolato, es
posible producir selectivamente el enolato termodinámico o cinético. Podemos medir la
proporción entre los enolatos por la adición de cloruro de trimetilsilil a la mezcla de reacción el
cual atrapa los enolatos como derivados del trimetil silil enol éter (Figura 6.20).
O OTMS OTMS

Producto Producto
termodinámico cinético

LDA, -78ºC, THF, Me 3 SiCl 1 99

Et 3 N, 130ºC, Me 3 SiCl 12 1
Figura 6.20. Desprotonación cinética y termodinámica de 2-Metilciclohexanona.

Las condiciones ideales para la formación de enolatos cinéticos involucra el uso de una base
fuerte impedida (como diisopropilamidade litio) a baja temperatura (ca. -780C) en un solvente
no polar (por ejemplo THF o éter). Esas condiciones favorecen una desprotonación irreversible
de la cetona, un requerimiento esencial para la formación de enolatos cinéticos. En contraste,
calentando el compuesto carbonílico a 1300C con una base débil (trietilamina) en presencia de
cloruro de trimetilsililo da el trimetilsil enol éter del enolato termodinámico. En éste caso el
producto es formado por la vía de un proceso de enolización reversible.

Diisopropil amiduro
de Litio (LDA) es
N una base orgánica
fuerte e impedida.
Li

Los enol éteres pueden ser aislados y utilizados en reacciones adicionales. La separación del éter
enólico seguida por la reacción con metillitio da el enolato de litio libre el cual puede reaccionar
subsecuentemente con un haluro de alquilo u otro electrófilo (Figura 6.21). Alternativamente un
electrófilo poderoso puede ser capaz de reaccionar directamente con el doble enlace del silil
éter en cuyo caso la remoción del sililo es el segundo paso. Un ácido de Lewis puede ser
empleado para promover ésta reacción.

_
_
Si M e 3 Me +
O Li O
O
Br
M eLi

Figura 6.21. Reacciones regioselectivas de éteres silil enoles.

ii) Adición de un grupo activante tal que la acidez de los protones a cada lado del grupo
carbonilo pueda ser diferenciado.

- 54 -
La monoalquilación de una cetona asimétrica es difícil de controlar si los protones de cada lado
del grupo carbonilo son de similar acidez. Una excelente forma de controlar la desprotonación es
adicionar un grupo activador al sustrato tal que los protones de una posición sean
significativamente más reactivos que los de la otra. El grupo más comúnmente utilizado es una
función éster  al grupo carbonilo que va a ser alquilado. El éster no sólo sirve para aumentar la
acidez del protón  en ambas funciones carbonílicas, también puede ser removido simplemente
al final de la síntesis por hidrólisis y descarboxilación. En la Figura 6.22 se muestra un ejemplo
de cómo la alquilación de algún -cetoéster puede ser utilizada en la dialquilación
regiocontrolada de una cetona.

Los pasos del mecanismo de descarboxilación involucran la eliminación de dióxido de carbono del
-ceto ácido formado por hidrólisis del éster. El producto inicial es un enol que se revierte
rápidamente a la estructura de una cetona (Figura 6.23). Dos reactivos comúnmente utilizados
en síntesis que se benefician de éste “Efecto activador del doble enlace” son el Acetoacetato de
etilo (CH3COCH2CO2Et) y el malonato de etilo (EtO2CCH2CO2Et). Estos reactivos son
efectivamente equivalentes a los sintones CH3COCH2 _ y HO2CCH2- respectivamente (Ver tabla
2.1, página 13).
+
Na
_ O O
O O O O
NaOEt EtOH M eI

O Et OEt
O Et

NaOEt,
EtOH

+
Na
_
O i) H + / H 2 O O O O O
(hidrólisis) P hCH 2 Br
Ph ii) calor ( - CO 2 ) OEt OEt
Ph
Figura 6.22.El uso de un grupo activante en reacciones de alquilación directa.

H H
O O O
O O O
H+ / H 2 O - CO 2
OEt h idrólisis Ph
O Ph
Ph
Ph
Figura 6.23. Mecanismo de descarboxilación de un -cetoéster.

6.6 Adición regioselectiva de nucleófilos a compuestos carbonílicos ,-

,- insaturados

La adición de nucleófilos a compuestos carbonílicos - insaturados es otro ejemplo de una

clase de reacción que puede tener más de un resultado regioquímico. En un compuesto
carbonílico -insaturado el grupo funcional es polarizado de tal forma que hay dos lugares
potenciales para el ataque por nucleófilos (ver pág. 3). La adición directa al grupo carbonilo es
conocida como 1.2-adición mientras que el ataque al carbono de un alqueno es conocida como
1,4- o adición conjugada (Figura 6.24).

- 55 -
 O O
HO Nu
_ _
Nu Nu
adición 1,4 adición 1,2
adición conjugada
Nu
Figura 6.24. Adición regioselectiva de enonas.

Como una regla general los nucleófilos fuertemente básicos tienden a atacar directamente al
carbono carbonílico (i.e. 1,2-adición), mientras que los nucleófilos débilmente básicos tienden a
la 1,4-adición. En la tabla 6.1 se da una lista de selectividades. Si la adición conjugada involucra
el ataque por un carbono nucleófilo, se conoce como la reacción de Michael.

Producto de Producto de
Átomo nucleofílico Nucleofilo
adición 1,4 adición 1,2
RLi X

R2CuLi
X
Carbonos nucleófilos RMgBr X

RMgBr/CuI
X
NaCH(CO2Et)2
X
LiAlH4 X

Hidrógenos nucleofilos NaBH4/CuI
X
NaBH4/CeCl3 X

RNH2
X
Heteroátomos nucleófilos RSNa
X
RONa
X
Tabla 6.1 Productos predominantes de la adición de nucleófilos a compuestos carbonílicos 
insaturados.

El ataque nucleofílico a un compuesto carbonílico insaturado tiene un alcance enorme en

síntesis porque el enolato resultante de una reacción de adición pede ser atrapado por un
electrófio como se muestra en la Figura 6.25. El resultado estereoquímico de estas reacciones es
discutido en el capítulo 7.

O O
HO Nu
_ _
Nu Nu
adición 1,4 adición 1,2
adición conjugada
Nu
Figura 6.25. Adición conjugada seguida de adición de un electrófilo.

6.7 Adición regioselectiva de nucleófilos a epóxidos

Los epóxidos (oxiranos) son propensos a ser atacados por un amplio rango de nucleófilos bajo
condiciones ácidas y condiciones básicas dando como resultado la apertura del anillo. En el caso
de un epóxido asimétrico el lugar de ataque depende en gran medida de las condiciones de
reacción. Consideremos por ejemplo la reacción de óxido de propileno con metóxido de sodio
(Figura 6.26) Hay dos lugares de ataque posibles: a) en C-1 dando 1-metoxi-2-propanol o b) en
C-2 dando 2-metoxi-1-propanol. Con metóxido de sodio ocurre un ataque SN2
regioselectivamente en la posición estéricamente menos impedida, i.e. en el átomo de carbono
menos sustituido. El resultado estereoquímico de la reacción es discutido en el capítulo 7.

- 56 -
 O OMe OH HO CH3
a O b

CH3 CH3 M eO
CH3
_ _
:OMe :OMe no observada
83%
Figura 6.26. Apertura del epóxido por un nucleófilo.

La reacción de óxido de propileno bajo condiciones catalizadas por ácido puede dar
potencialmente dos productos. Por otro lado ésta reacción procede por la vía de un mecanismo
diferente a la reacción catalizada por base. La protonación inicial del oxígeno del oxirano da el
ión oxonio intermediario con el enlace carbono-oxígeno sustancialmente polarizado. La carga
positiva parcial está más estabilizada en el átomo de carbono secundario que en el primario.
Esta distribución de carga desigual contrarresta los efectos estéricos, por lo tanto la reacción de
óxido de propileno con HCl/MeOH da el alcohol primario como producto mayoritario (Figura
6.27).

H+ H
MeO OH HO OMe
Ö HCl / M eOH O+
+
éter
CH3 CH3
CH3 CH3
11% 89%

Figura 6.27. Ataque nucleofílico catalizado por ácido a un epóxido.

6.8 Oxidación regioselectiva

regioselectiva de cetonas a esteres. La reacción Baeyer-
Baeyer-Villiger

Un ejemplo adicional de una reacción regioselectiva es la oxidación de Baeyer-Villiger que

transforma cetonas acíclicas a esteres y cetonas cíclicas a lactonas. La reacción procede por el
mecanismo mostrado abajo involucrando una migración 1,2 de un grupo alquilo a un átomo de
oxigeno deficiente en electrones (Figura 6.28).
O O

RCO 3 H O Oxidación de Baeyer-Villiger

H+

O O
R
R O H R'
R R'
O
+
O O R'
Ar O O
O
Ar O H H
H+
Ar O
Figura 6.28. Mecanismo de la Reacción de Baeyer-Village.

El resultado general de la oxidación de Baeyer-Villiger es la inserción de un átomo de oxígeno en

uno de los enlaces al grupo carbonilo. Las cetonas asimétricas pueden dar potencialmente dos
productos de oxidación. Por otro lado hay suficiente diferencia en la aptitud migratoria de grupos
alquilo para que la reacción proceda selectivamente (Figura 6.29). Como resultado el oxígeno es
insertado entre el carbono carbonílico y el carbono  más sustituido.

- 57 -
Aptitud migratoria: Hidrogeno> alquil terciario> alquil secundario> fenil> alquil
primario> metil

O O
Ph O
Et O O
Et Ph O
Figura 6.29. Oxidaciones Baeyer-Village regioselectivas.
La reacción de Baeyer- Villiger ha sido utilizada con total regiocontrol en la preparación de la
lactona Grieco (Figura 6.30). Este es un material de partida valorable para la síntesis de cis-
Jasmone, usado en la industria de la perfumería. La reacción ha sido utilizada en la síntesis de
prostaglandina, cuyo significado biológico fue resaltado en el capítulo 1.
O

CH O

O
O cis -jasmona
O
H H H H
O
CO2H
90%
grecolactona

HO
OH P GE 1
Figura 6.30. Síntesis y aplicaciones de la lactona Grieco.

6.9. Ejemplos de práctica.

Teniendo presente la necesidad de controlar la regioquímica, proponga una síntesis de las

moléculas blanco de abajo desde los materiales de partida indicados.
Ph
O
O
de de

Ph
Ph Ph
de del Etino
OH

- 58 -
Lecturas adicionales
S. E. Thomas. Organic Synthesis: The Role of Boron and Silicon. (Oxford Chemistry Primer Nº
1), Oxford University Press (1991).
P. Sykes. A Guidebook to Mechanismin Organic Chemistry. (6th edn.) Longman (1986).
L. Harwood. Polar Rearrangements. (Oxford Chemistry Primer Nº 5), Oxford University Press
(1992).
R. S. Ward. Bifunctional Compounds. (Oxford Chemistry Primer Nº 17), Oxford University Press
(1994).

- 59 -
 7 Selectividad III: Estereoselectividad

7.1 Introducción

Las propiedades físicas y biológicas de las moléculas orgánicas utilizadas como drogas,
insecticidas, reguladores del crecimiento de las plantas, perfumes, etc., dependen en
gran manera de la estereoquímica de los sustituyentes y grupos funcionales. La
estereoquímica también tiene un efecto importante sobre la reactividad de los
compuestos. Por ejemplo, la oxidación del cis-4-butilciclohexanol ocurre 3 veces más
rápido que el trans- isómero usando trióxido de cromo en ácido acético.

CrO 3 CrO 3
OH O OH
ácido acético ácido acético
Velocidad relativa = 3.23 Velocidad relativa = 1
Figura 7.1. Velocidad de oxidación relativa de lo estereoisómeros del 4-t-butilciclohexanol.

Los estereoisómeros tienen la misma estructura carbonada y los sustituyentes tienen

idéntica regioquímica; por otro lado los isómeros difieren en su arreglo espacial
tridimensional de los átomos dentro de la molécula. Cada isómero tiene una
configuración relativa única que sólo puede ser convertido en otro por un proceso de
rompimiento y formación de enlaces.

Los estereoisómeros que contienen dos o más centros estereogénicos son descritos
como diasterómeros (diastereoisómeros). Los diasterómeros son estereoisómeros que
no son enantiómeros, p.ej., que no tienen una imagen especular uno del otro. Un
compuesto con estereocentros tendrá un máximo de 2n estereoisómeros. Por otro lado
el compuesto simétrico ácido tartárico puede existir en sólo tres formas en lugar del
máximo teórico de 4. Dos de estos, las formas (+)R, R- y (-)S, S- son enantiómeros
del otro, y en consecuencia tienen signos de rotación opuesta. La tercera forma (i.e.
los diasterómeros R, S y S, R) ni tiene actividad óptica y son conocidos como ácido
meso-tartárico.
H O 2C CO2 H H O 2C CO2H H O 2C CO2H

HO OH HO OH HO OH
Ácido Ácido Ácido
(+)-R,R-tartárico (-)-S,S-tartárico meso-tartárico

7.2 Reacciones estereoespecíficas

Algunas reacciones químicas tienen un mecanismo que demanda un resultado

estereoquímico específico -éstas son conocidas como reacciones estereoespecíficas,
e.g. Las reacciones SN2. Una reacción SN2 involucra un desplazamiento concertado de
un buen grupo saliente con un nucleofilo por un ataque estereoespecífico inverso
dando como resultado una inversión de la configuración en el centro estereogénico.
I OH

NaOH

(S)-2-yodoheptano (R)-2-heptanol
Reacción SN2 estereoespecífica.

- 60 -
Los 1,2-dioles pueden ser preparados de alquenos utilizando procedimientos oxidativos
estereoespecíficos. La reacción de ciclohexeno con tetraóxido de osmio da el osmiato
éster que puede sufrir escisión para dar el producto con los dos grupos hidroxilo sobre
el mismo lado de la molécula, el syn o cis diol (Figura 7.2). En contraste, la reacción de
ciclohexeno con un perácido da un epóxido que, en tratamiento con ácido acuoso, da el
ataque al otro lado del epóxido dando el producto con los dos grupos hidroxilo sobre
diferentes lados de la molécula (el anti o trans diol).

OH H O OH
H +/ H 2O mCP BA OsO4
O O sO2
OH O OH
H
trans-diol cis-diol
Figura 7.2. Síntesis estereoselectiva de 1,2-dioles.

Otro método para la preparación de 1,2- dioles de alquenos requiere el uso de acetato
de plata en yoduro (Figura 7.3). La estereoquímica resultante de la reacción depende
críticamente de que haya o no agua presente, y cualquiera, el cis o el trans diol,
pueden ser preparados selectivamente con buen rendimiento. Si el agua está presente
entonces se forma un cis-diol (Reacción de Woodward), si no entonces un trans- diol
se forma después de la hidrólisis del diacetato (reacción de Prevost).

O +
+ I O O O
I
_
I2 :OAc

OH
+ HO OH
:OH 2
O O O O
Condiciones H 2O H + / H 2O
" húmedas" (-H + )

cis- (Woodward)

+
OAc OAc HO OH
O O
Condiciones _ H+ / H 2 O
anhidras :ÖAc

trans-(Prevost)
Figura 7.3. Preparación de 1,2-dioles usando Acetato de plata.

7.3
7.3 Reacciones estereoselectivas

Las reacciones estereoselectivas son reacciones cuyos mecanismos ofrecen caminos

por los cuales las reacciones pueden proceder por la vía más favorable (control
cinético) o por la vía del camino que da el estereoisómero más estable como producto
mayoritario (control termodinámico). Más comúnmente la selectividad de éste tipo es
desarrollada a través de la presencia de una barrera que impida la formación de un

- 61 -
isómero (impedimento estérico). En general, es más simple desarrollar éste tipo de
control en sistemas cíclicos rígidos.

Moléculas Cíclicas

Un ejemplo de una reacción estereoselectiva en una molécula cíclica es la reacción de

4-metilciclohexenona con dimetilcuprato de litio que resulta en una adición conjugada
de un grupo metilo en las posiciones β de la enona (es decir, una reacción
regioselectiva, Figura 7.4). Sin embargo, dos estereoisómeros pueden ser formados
uno en el cual el nuevo grupo metilo introducido es cis al grupo metilo existente y el
otro isómero en el cual los grupos metilo son trans. En la práctica el isómero trans es
el producto mayoritario siempre que la aproximación del voluminoso reactivo cuprato
ocurra predominantemente en la cara menos impedida estéricamente de la enona,
p.ej. por el otro lado del grupo 4-metilo.
O O O

i) Me 2 CuLi
+
ii) H + / H 2 O
CH 3 CH3
CH3 CH 3 CH 3
98% 2%
Figura 7.4. Reacción de adición conjugada estereoselectiva.

Un sustituyente adicional puede ser introducido en posición α al grupo carbonilo si el

enolato que se forma en la adición conjugada es alquilado por un electrófilo. Los
factores estéricos una vez más controlan el producto estereoquímico de ésta reacción y
el producto preferido es en el cual los sustituyentes α y β en el grupo carbonilo sean
trans uno del otro. El control secuencial de la estereoquímica de ésta forma ha sido
utilizado en la síntesis de prostaglandinas, como se ilustra en la Figura 7.5.

OMe _ OMe
N N
L iCN Cu ( C H 2 ) 4C H 3
Et 2 O, -78ºC
+ BF 3 .Et 2 O, P hCH 3
T BD MSO ( C H 2) 4CH 3

TBD MSO TBD MSO

OTBD MS

OO
I HMP A, Et 3 N
3 O

OMe
O
N OO
CO2H
varias etapas 3 O

( C H 2 ) 4C H 3
HO
OH T BD M SO
OTBD MS
Figura 7.5. Control estereoquímico en la síntesis de las Prostaglandina E.

- 62 -
Moléculas acíclicas

El estereocontrol en moléculas acíclicas es bastante más difícil de obtener que en casos

cíclicas a causa de la gran flexibilidad de los compuestos. Por otro lado, un caso en el
que podemos predecir el resultado estereoquímico es en la adición de un nucleófilo a
una cetona acíclica. Como ya hemos visto, la adición de un nucleófilo a un compuesto
carbonílico puede ocurrir bajo condiciones básicas o ácidas. La adición de un nucleófilo
a una cetona asimétrica simple da un alcohol terciario. El producto será siempre una
mezcla racémica (es decir, mezcla de enantiómeros 1:1) porque el ataque inicial del
nucleófilo será por estadística igualmente probable arriba o abajo del plano de la
molécula (Figura 7.6).
O Me OH HO Me
MeM gBr +

1 1
Figura 7.6. Adición de nucleófilos a cetonas.

Por otro lado si el átomo de carbono α al grupo carbonilo posse un centro

estereogénico, entonces las dos caras del grupo carbonilo no son igualmente
equivalentes. La adición del nucleófilo por arriba o abajo del plano del grupo carbonilo
no es estadísticamente igual y se forma una mezcla de diasteroisómeros (Figura 7.7).

Cuando la adición del nucleófilo es reversible, es probable que de los dos posibles
productos, se formará predominantemente el más estable termodinámicamente. En
contraste para reacciones esencialmente irreversibles p.ej., la reacción de Grignard o
una reducción, es probable que el producto cinético sea el diasterómero mayoritario.
Las dos caras del grupo carbonilo son descritas como re o si; y el producto descrito
anti. Esos términos son definidos en el Glosario.
como syn o anti
O Me OH HO Me
MeMgBr +

H Me H Me H Me
syn- anti-
producto minoritario producto mayoritario
Figura 7.7. Adición diastereoselectiva a una cetona.

La adición de un nucleófilo a un compuesto carbonílico es irreversible si el nucleófilo es

hidruro (H-) o un carbanión (R-), pero generalmente es reversible si el nucleófilo es un
alcóxido (RO-), haluro (X-) o una amina (RNH2).

Algunos modelos han sido formulados para racionalizar el resultado estereoquímico de

éstas reacciones. Aunque el modelo inicial, de Cram es empleado también, el modelo
de Felkin-Ahn es ahora preferido. La base de éste modelo es que la cara del grupo
carbonilo en la cual se prefiere la adición del nucleófilo es controlada por las posiciones
en el espacio de los sustituyentes en el centro estereogénico relativo al grupo
carbonilo. Se asume que los constituyentes más reactivos son aquellos en los cuales el
enlace al grupo más grande en el centro estereogénico es perpendicular al plano del
grupo carbonilo. Los dos sustituyentes que permanecen en el centro estereogénico
pueden estar dispuestos entonces de dos formas, es decir, con el grupo más pequeño
hacia o en contra del oxigeno carbonílico, (11) o (2
2) respectivamente.

- 63 -
Recordemos que un nucleófilo es agregado al grupo carbonilo en un ángulo óptimo de
107º. La comparación de dos posibles constituyentes reactivos revela que el nucleófilo
será impedido por el grupo de tamaño medio en (1 1) pero solo por el grupo pequeño en
(2
2). Por esto, (4
4) es el producto mayoritario (Figura 7.8).
:Nu -
O O
S = grupo pequeño
107º L M = grupo mediano
O L = grupo grande
H Me S M
Nu:- -:N u

M S M S

Et O O Et

L L
(1) (2)

Desfavorecida Favorecida

Nu Nu
M S M S HO Nu

Et OH HO Et H Me
L L
(3) (4)
Figura 7.8. Aplicación del modelo Felkin-Ahn. 1) Identificar el grupo más voluminoso y el más pequeño. 2)
Ubicar el grupo voluminoso perpendicular al carbonilo en la proyección de Newman. 3) El nucleófilo preferirá
atacar la cara del grupo carbonilo mostrado en (2) para dar a (4) como producto mayoritario.

El resultado estereoquímico de la reacción puede ser distinto cuando hay un grupo

coordinante, como un metoxilo, en el centro α- a la cetona. En éste caso la quelación
del contraión (es decir, el catión magnesio en el caso de un reactivo de Grignard) tiene
lugar en el que la molécula se cierra efectivamente en una forma cíclica. El grupo
voluminoso bloquea entonces la aproximación del nucleófilo a una cara y la adición
tiene lugar predominantemente en el lado opuesto (Figura 7.9).
- :R

+
O . . . M.gBr HO R
O .
. OMe
OMe RM gBr O Me H +/ H 2 O
H
H H
Producto
mayoritario
Figura 7.9. Adición nucleofílica por quelación controlada a una cetona.

- 64 -
Las normas generales dadas arriba se proveen como una introducción a cómo el
estereocontrol puede ser obtenidos en manipulaciones sintéticas de ambas moléculas
cíclicas y acíclicas. Detalles adicionales pueden ser encontrados en las referencias
citadas al final de éste y capítulos previos.

7.4
7.4 Conclusiones

La discusión presentada en los capítulos 5, 6 y 7 deberían proveer la mayoría del

conocimiento básico esencial que se requieren para divisar las aproximaciones
sintéticas a la molécula objetivo en el caso donde se deba formar más de un isómero.
Abajo hay algunos ejemplos de moléculas objetivo/blanco para las que se pueden
practicar diseños sintéticos.
Me O
O
Ph Ph Ph Ph
de

Me OH OH
OH OTBDMS
de

OH O

de
Ph

TB D MSO HO

Lecturas adicionales.
E. L. Eliel, S. H. Wilen y L. N. Mander. Stereochemistry of Organic Compounds. Wiley
(1994).
A. Bassindale. The Third Dimension in Organic Synthesis. Wiley (1984).
M. Nogradi. Stereoselective Synthesis. VCH (1987).

- 65 -
 REGLAS DE BALDWIN
Tomado y traducido de
"A Mnemonics for Baldwin's Rules for Ring Closure" Eusebio Juaristi* and Gabriel Cuevas*.
Rev. Soc. Quím. Méx. Vol. 36 No. 1, pag. 48, 1992 Trabajo de Educación Química

Hace ya varios años, J. E. Baldwin sugirió una serie de reglas para usar en la predicción de la
facilidad relativa de diferentes cierres1. Con el propósito de discutir las diferentes posibilidades,
un prefijo numérico denota el tamaño del anillo, por ejemplo, el número de átomos que
constituyen el esqueleto del anillo. Además, el proceso de formación del anillo se distingue como
exo o endo dependiendo de si la ruptura del enlace es exocíclico o endocíclico al formar en ciclo
(esquema 1), y los sufijos dig, trig y tet indican la geometría del átomo que da origen al nuevo
enlace (A en el esquema 2).

Esquema 1
Las reglas propuestas son las siguientes:
A. Sistemas tetraédricos
a) 3- a 7-exo son todos favorecidos (favorables)
b) 5- a 6-endo son desfavorables
B. Sistemas trigonales
a) 3- a 7-exo y 6- a 7-endo están todos favorecidos
b) 3- a 5-endo están desfavorecidos
C. Sistemas digonales
a) 3- a 7-endo y 5- a 7-exo favorecidos
b) 3- a 4-exo están desfavorecidos.

Estas reglas han sido de gran aceptación2; no obstante, con la impresión de que a pesar de su
simplicidad ellas se olvidan fácilmente, nos gustaría proponer los gráficos mnemotécnicos del
Esquema 2 para facilitar su uso.

El compartimiento del vehículo y la cabina del pasajero son fácilmente asociadas con los modos
exo y endo, el aumento de tamaño del anillo con el frente y la parte posterior del camión, y las
condiciones dig (digonal), trig (trigonal) y tet (tetraedral) son secuencialmente acomodados en
la rueda delantera, el puesto del conducto y la rueda trasera, respectivamente. Claro, la señal de
la parada nos recuerda que todos estos cierres del anillo son los desfavorecidos.

- 66 -
 Esquema 2

Referencias
1. Baldwin, J. E. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1976, 1976 734.
2. See, for example:
(a) Baldwin, J. E.; Lusch, M. J. Tetrahedron l982,
l982 38, 2939.
(b) Beak, P.; Basha, A,.; Kokko, B.; Loo, D. J. Am. Chem. Soc., 1986,
1986 108, 6016.
(c) García, H.; Ibarraa, S.; Primo J.; Miranda, M. A. J. Org. Chem., 1986,
1986 51,
4432.
(d) Williams, R. M.., Maruyama, L. K. J. Org. Chem., 1987,1987 52, 4044.
(e) Clive, D. L. J., Chesshire, D. R. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987,1987 1520.
(f) Brennan, C. M., Johnson, C. D.; Mcdonnell, P. D. J. Chem. Soc., Perkin
Trans. II, 1989,
1989 957.

- 67 -