1

.

SEFALOSPORIN
2
SEFALOSPORIN
KIMIA DAN KLASIFIKASI
Sefalosporin dan penisilin: gol antibiotika betalaktam.
Sefalosporin berasal dari fungus Cephalosporium acremonium,
dihasilkan tiga macam antibiotik, yaitu sefalosporin P, N dan C.
Inti dasar sefalosporin C ialah asam 7-aminosefalosporanat (7-
ACA : 7-aminocephalosporanic acid) yg merpkan kompleks cincin
dihidrotiazin dan cincin betalaktam.
Sefalosporin C resisten thd penisilinase, tetapi dirusak oleh
sefalosporinase.
Hidrolisis asam sefalosporin C menghasilkan 7-ACA, kmd
dikembangkan menjd berbagai antibiotik sefalosporin.
Modifikasi R1 pd posisi 7 cincin betalaktam berhubungan dg
aktivitas antimikrobanya
substitusi R2 pd posisi 3 cincin dihidrotiazin mempengaruhi
metabolisme dan farmakokinetiknya.
Struktur Sefamisin mirip dg sefalosporin, dg gugus metoksi
pada 7 cincin betalaktam.
3
Tabel STRUKTUR KIMIA BERBAGAI SEFALOSPORIN
4
5
SEFALOSPORIN
Sefalosporin dibagi menjadi 3 generasi berdasarkan aktivitas
antimikrobanya yang secara tidak langsung juga sesuai dengan
urutan masa pembuatannya.
Dewasa ini sefalosporin yang lazim digunakan dalam
pengobatan, telah mencapai generasi ketiga.

Sekarang sediaan sefalosporin yang terdapat di Indonesia ialah
sefalotin, sefazolin, sefradin, sefaleksin, sefotiam, sefmetazol,
sefoperazon, sefuroksim, sefotaksim, sefadroksil, sefsulodin,
seftriakson. dll.
6
SEFALOSPORIN
AKTIVITAS ANTIMIKROBA
Mekanisme kerja sefalosporin: menghambat sintesis dinding sel
mikroba. Yg dihambat ialah reaksi transpep-tidase tahap ketiga
dlm rangkaian reaksi pembtkan dinding sel, aktif thd kuman
gram-pos dan gram- neg.
SEFALOSPORIN GENERASI PERTAMA
In vitro, sefalosporin generasi pertama terutama aktif thd kuman
gram-positif. Keunggulannya dari penisilin ialah aktivitasnya thd
bakteri penghasil penisilinase. Efektif thd sebagian besar S.
aureus dan Streptococcus
SEFALOSPORIN GENERASI KEDUA
Kurang aktif thd bakteri gram-positif dibandingkan dg generasi
pertama, tetapi lebih aktif thd kuman gram-neg: misal H.
influenzae, Pr. mirabilis, E. coli dan Klebsiella.
SEFALOSPORIN GENERASI KETIGA
Umumnya kurang aktif dibandingkan generasi pertama thd kokus
gram-positif, jauh lbh aktif thd Enterobacteriaceae, termasuk
strain penghasil penisilinase.
7
SEFALOSPORIN
SIFAT UMUM
FARMAKOKINETIK
Dr sifat farmakokinetiknya, dibedakan dlm 2 gol:
Sefaleksin, sefradin, sefaklor dan sefadroksil yang dapat diberikan per oral
karena diabsorpsi melalui saluran cerna.
Sefalosporin lainnya hanya dpt diberikan parenteral. Sefalotin dan
sefapirin umumnya diberikan secara iv karena menyebabkan iritasi lokal
dan nyeri pada pemberian im. Yg lain secara im atau iv.
Kebanyakan sefalosporin diekskresi dlm btk utuh melalui ginjal,
dg proses sekresi tubuli, kecuali sefoperazon yg sebagian besar
diekskresi melalui empedu.
Probenesid mengurangi ekskresi sefalosporin, kecuali
moksalaktam dan beberapa lainnya. Sefalotin, sefapirin dan
sefotaksim mengalami deasetilasi; metabolit yang aktivitas
antimikrobanya lebih rendah juga diekskresi melalui ginjal.
8
BEBERAPA DATA FARMAKOKINETIK SEFALOSPORIN
9
SEFALOSPORIN
EFEK SAMPING
Reaksi mendadak yaitu anafilaksis dengan spasme bronkus dan
urtikaria dapat terjadi. Reaksi silang umumnya terjadi pada
penderita dengan alergi penisilin berat, sedangkan pada alergi
penisilin ringan atau sedang kemungkinannya kecil.
Sefalosporin merupakan zat yang nefrotoksik, meskipun jauh
kurang toksik dibandingkan dengan aminoglikosida dan
polimiksin. Kombinasi sefalosporin dengan gentamisin atau
tobramisin mempermudah terjadinya nefrotoksisitas.
Diare dapat timbul terutama pada pemberian sefoperazon,
mungkin karena ekskresinya terutama melalui empedu, sehingga
mengganggu flora normal usus.
10
ANTIBIOTIKA BETALAKTAM LAINNYA
Dewasa ini telah djkembangkan antibiotika betalaktam lain yang
tidak tergolong penisilin maupun sefalosporin.
MONOBAKTAM
Monobaktam merupakan suatu
senyawa betalaktam monosiklik, dg
inti dasar berupa cincin tunggal,
asam-3 aminobaktamat. Struktur ini
berbeda dg struktur kimia golongan
antibiotika betalaktam terdahulu
misalnya penisilin, sefalosporin,
karbapenem, berinti dasar cincin
ganda.
11
AZTREONAM
Aztreonam merupakan derivat
monobaktam pertama yang terbukti
bermanfaat secara klinis.
Monobaktam pd awalnya diisolasi dr kuman
Gluconocabacter, Acetobacter,
Chromobacterium, tetapi aktivitas
antibakterinya sangat lemah.
ANTIBIOTIKA BETALAKTAM LAINNYA
Kmd dikembangkan monobaktam sintetik, yaitu aztreonam, dg
menambahkan suatu oksim-aminotiazol sbg rantai samping
ditambah gugus karboksil pd posisi 3 dan satu gugus alfa-metil pd
posisi 4. Perubahan struktur tsb sangat meningkatkan stabilitas
aztreonam thd berbagai betalaktamase dan aktivitas
antibakterinya thd kuman gram-negatif aerobik, termasuk
Pseudomonas aeruginosa.
12
MEKANISME KERJA.
Aztreonam bekerja dg menghambat sintesis dinding sel kuman,
seperti antibiotika betalaktam lain. Antibiotik ini dg mdh
menembus dinding dan membran sel kuman gram-neg aerobik,
kmd mengikat penicillin-binding-protein 3 (-PBP 3). Pengaruh
interaksi tsb pd kuman ialah terjadi perubahan btk filamen,
pembelahan sel terhambat dan mati. KBM aztreonam thd kuman
yg peka tdk banyak berbeda dg KHM-nya. Aztreonam tdk terikat pd
PBP esensial kuman gram-positif dan kuman anaerob.
Aztreonam hanya aktif terhadap kuman gram-negatif aerobik
termasuk Haemophilus influenzas dan meningokokus serta
gonokokokus yang menghasilkan betalaktamase.
ANTIBIOTIKA BETALAKTAM LAINNYA
13
FARMAKOKINETIK.
Aztreonam harus diberikan secara im atau iv, karena tidak
diabsorpsi melalui saluran cerna.
Sekitar 56% aztreonam dlm darah terikat pd protein plasma.
Obat ini didistribusi luas ke dalam berbagai jaringan dan cairan
tubuh. Kadar dalam urin tinggi.
Ekskresi terutama melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus
ginjal dalam bentuk utuh, yaitu sekitar 70% dosis yang diberikan.
Probenesid memperlambat ekskresinya.
ANTIBIOTIKA BETALAKTAM LAINNYA
14

PENGHAMBAT BETALAKTAMASE
DENGAN KOMBINASINYA

15
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE
Penghambat betalaktamase yg telah digunakan dlm pengobatan
ialah asam klavulanat dan sulbaktam.
Penghambat tsb tdk memperlihatkan aktivitas antibakteri, shg
tdk dpt digunakan sbg obat tunggal utk menanggulangi penyakit
infeksi. Bila dikombinasi dg antibiotika betalaktam, penghambat
ini akan mengikat enzim betalaktamase, shg antibiotika
pasangannya bebas dr pengrusakan oleh enzim tsb dan dpt
menghambat sintesis dinding sel bakteri yg dituju.
Sifat ikatan betalaktamase dg penghambatnya ini umumnya
menetap, penghambatnya seringkali bekerja sbg suatu suicide
inhibitor, karena ikut hancur di dlm betalaktamase yg diikatnya.
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA
16
ASAM KLAVULANAT.
Obat ini diisolasi dari jamur Strep.
clavuligerus.
Sulbaktam, suatu sulfon asam
penisilinat, merupakan derivat
sintetis 6-aminopenisilinat.
Kedua inhibitor ini mengham-bat
eksoenzim stafilokok
Contoh sediaan kombinasi tetap
yang tersedia untuk pengobatan
ialah a.l.
Amoksisilin/klavulanat potasium,
ampisilin/sulbaktam dan
tikarsilin/klavunamat potasium.
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA
17
KOMBINASI AMOKSISILIN/KALIUM KLAVULANAT
Amoksisilin tunggal in vitro aktif terhadap berbagai kuman
aerobik dan anaerobik gram-positif dan gram-negatif bukan
penghasil betalaktamase.
Kombinasi amoksisilin/kalium klavulanat tdk meningkatkan
aktivitas in vitro terhadap kuman yang sensitif tersebut, tetapi
memperluas spektrum aktivitasnya terhadap kuman penghasil
betalaktamase yang intrinsik termasuk strain yang sensitif.
Kombinasi ini tidak aktif terhadap S. aureus yang resisten
terhadap metisilin.
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA
18
FARMAKOKINETIK.
Kedua komponen obat kombinasi ini profil farmakokinetik-nya
mirip dan tdk saling menghambat.
Absorpsi kalium klavulanat tdk dipengaruhi oleh makanan, susu
atau antasid, tahan thd suasana asam.
Sekitar 30% Kalium Klavulanat (KV) terikat pd protein plasma,
sisanya didistribusi ke dlm cairan ekstra sel.
Ekskresi KV terutama melalui ginjal, tetapi probenesid tdk
mempengaruhi bersihan ginjal obt tsb. Setelah 6 jam
pemberian, sekitar 25% sampai 40% obat ini tdp di dlm urin dlm
btk asal. Wkt paruh eliminasinya sekitar 1 jam. Wkt paruh ini
memanjang bila ada gangguan fungsi ginjal.
Penyesuaian dosis KV dibuat bersama dg penyesuaian dosis
amoksisilin.
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA
19
DINATRIUM TIKARSIUN/KALIUM KLAVULANAT
Tikarsilin ialah suatu karboksipenisilin, berspektrum antibakteri
lebih luas dr ampisilin, termasuk Ps. aeruginosa dan kokus gram-
negatif. Aktif thd bakteria gram- positif kecuali enterokok dan
stafilikok penghasil betalaktamase atau resisten terhadap metisilin.
Tambahan as. klavulanat tdk meningkatkan aktivitas tikarsilin thd
Ps. aeruginosa, A. calcoacetieus, S. marcescens dan Enterobacter.
Seperti kombinasi amoksisilin/klavulanat, kombinasi
tikarsilin/kalium klavulanat memperluas spektrum tikarsilin.
Kombinasi ini kurang efektif thd stafilikok yg resisten metisilin
Efek samping kombinasi sama dengan tikarsilin dan
amoksisilin/kalium klavulanat.
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA
20
FARMAKOKINETIK.
Setelah pemberian infus (30 menit) 3 g tikarsilin/100 g kalium
klavulanat, segera dicapai kadar puncak rata-rata dalam darah
tikarsilin 330 mg/ml dan asam klavulanat 8 mg/ml. Kadar yang
sama akan dicapai bila kedua obat tersebut diberikan masing-
masing dalam bentuk tunggal.

PENGGUNAAN.
Tikarsilin/klavulanat diindikasikan untuk infeksi berat saturan
napas bawah, saluran kemih, tulang dan sendi, kulit dan jaringan
lunak dan septisemia oleh bakteria gram-negatif, S. aureus
penghasil betalaktamase, dan kuman yang peka terhadap
tikarsilin. Selain itu digunakan juga untuk pengobatan infeksi
campur intra-abdominal dan ginekologik.

PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA
21
KOMBINASI KARBAPENEM
IMIPENEM/NATRIUM SILASTATIN
Imipenem, suatu turunan tienamisin, merpkan karbapenem pertama yg
digunakan dlm pengobatan. Tienamisin diproduksi oleh St. cattleya.
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA
Imipenem mengandung cincin betalaktam
dan cincin segi lima tanpa atom sulfur. Oleh
enzim dehidropepti-dase yg terdpt pd brush
border tubuli ginjal, obat ini dimetabolisme
menjadi metabolit yg nefrotoksik.
Silastatin, penghambat dehidropeptida-se-
1, tdk beraktivitas antibakteri. Bila diberikn
bersama imipenem dg perban-dingan sama,
silastatin akan mening-katkan kdr imipenem
aktif di dlm urin dan mencegah efek
toksiknya thd ginjal.
22
Mekanisme kerja dan spektrum antibakteri.
Imipenem mengikat PBP2 dan menghambat sintesis dinding sel
kuman. In vitro obat ini berspektrum sangat luas, termasuk
kuman gram-positif dan gram-negatif, baik yg aerobik maupun
anaerobik; imipenem beraktivitas bakterisid.
Obat ini resisten thd berbagai jenis betalaktamase baik yg
diperantarai plasmid maupun kromosom. Imipenem in vitro
sangat aktif thd kokus gram-positif, termasuk stafilokok,
streptokok, pneumokok dan E. faecalis serta kuman penghasil
betataktamase umumnya. Obat ini tdk aktif thd stafilokok
resisten metisilin atau galur yg uji koagulasinya negatif.
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA
23
FARMAKOKINETIK.
Imipenem maupun silastatin tdk diabsorpsi melalui saluran
cerna, shg hrs diberikan secara suntikan. Kira-kira 20% imipenem
dan 40% silastatin terikat protein plasma.
Distribusi merata ke berbagai jaringan dan cairan tubuh.
Obat ini diekskresi melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubuli
ginjal.
Bila diberikan bersama silastatin, 70% dari dosis imipenem
diekskresi di urin dalam bentuk asal 10 jam sesudah pemberian,
sisanya dimetabolisme.
Silastatin diekskresi dalam urin sekitar 75% dalam bentuk asal,
sisanya dimetabolisme. Metabolit utama sebanyak 12% dari
dosis terdapat di urin sebagai N-asetil silastatin. Ekskresi
imipenem maupun silastatin melalui tinja hanya sekitar 1 %.
Waktu paruh imipenem dan silastatin 1 jam pada orang
dewasa.
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA


TERIMAKASIH
24