Abstraksi

Sistem klasifikasi biofarmasi (BCS) diperkenalkan oleh Amidon et al pada tahun 1995 sebagai metode untuk
mengidentifikasi situasi yang mungkin memungkinkan dalam pengujian disolusi in vitro yang akan digunakan untuk
memastikan bioekivalensi dalam tidak adanya studi bioekivalensi klinis sebenarnya lisan produk segera dibebaskan dengan
sistemik tindakan. Pendekatan ini dimaksudkan untuk mengurangi yang tidak perlu dalam studi vivo bioekivalensi
bagaimanapun, adalah Pembatasan zat obat non-kritis dalam hal kelarutan, permeabilitas, dan berbagai terapi, dan bentuk-
bentuk farmasi non-kritis. Meskipun sering dibahas, biowaivers berbasis BCS masih jarang digunakan mungkin disebabkan
ketidakpastian pada kedua, perusahaan farmasi dan pihak berwenang. Perbedaan substansial dari berkas biowaiver dan
ketetapan tersebut berkontribusi terhadap kesan bahwa pengertian umum kurang pada keberhasilan penggunaan konsep
BCS untuk mendukung biowaivers
Kata kunci: sistem klasifikasi biofarmasi (BCS), Bioekuivalensi, larut, permeabilitas,

Biofarmasi Sistem Klasifikasi (BCS) sistem memungkinkan membatasi prediksi menggunakan parameter kelarutan dan
permeability1 usus. Prinsip dari Biopharmaceutics, kelarutan dan permeabilitas, yang dari penting penting dalam obat
baru Penemuan dan optimasi memimpin karena ketergantungan penyerapan obat dan farmakokinetik pada kedua properti.
Klasifikasi kelarutan didasarkan pada Amerika Serikat Pharmacopoeia (USP) aperture2. The klasifikasi permeabilitas usus
adalah berdasarkan perbandingan dengan injeksi intravena. Semua faktor-faktor tersebut sangat penting, karena 85% dari
paling menjual obat di Amerika Serikat dan Eropa yang diberikan secara oral. Tujuan utama dari ilmuwan penemuan obat
di optimasi farmakokinetik adalah untuk menyesuaikan molekul sehingga mereka menunjukkan fitur BCS kelas I tanpa
mengorbankan farmakodinamik. BCS adalah kerangka kerja ilmiah untuk Bahan Obat mengelompokkan berdasarkan
kelarutan air dan usus permeability3. Ketika dikombinasikan dengan pembubaran produk obat, BCS memperhitungkan
tiga faktor utama yang mengatur laju dan tingkat obat penyerapan dari segera dibebaskan (IR) padat lisan bentuk sediaan:
pembubaran, kelarutan, dan permeability4 usus.

Klasifikasi biofarmasi
Sistem ini dikembangkan terutama di konteks segera dibebaskan (IR) padat bentuk sediaan oral. Ini adalah pertama
diperkenalkan ke pengambilan keputusan peraturan proses bimbingan dokumen pada Segera Rilis Padat Oral Dosis
Bentuk: Scale Up Dan Post Perubahan Persetujuan. Pada awalnya, biowaivers hanya diterapkan pada Scale-Up dan
Perubahan Postapproval (SUPAC), tapi kemudian prinsip biowaiver adalah diperpanjang untuk persetujuan generik baru
produk obat. Akibatnya, tidak perlu eksperimen manusia dapat dihindari dan biaya pengembangan produk generik dapat
secara signifikan menurunkan. Menurut untuk bimbingan FDA untuk industry 'Pembebasan in vivo bioavailabilitas dan
Studi bioekivalensi untuk immediaterelease bentuk sediaan oral padat berdasarkan
klasifikasi Biopharmaceutics sistem (Agustus 2000), biowaiver kaleng Saat diminta hanya untuk solid, oral segera-release
produk (85% rilis dalam 30 menit), mengandung obat dengan kelarutan tinggi selama rentang pH 1-7,5 (tertinggi dosis
dalam media 250ml) dan tinggi permeabilitas (fraksi diserap 90%). Selain itu, hanya eksipien yang tidak mempengaruhi
tingkat atau tingkat absorpsi dapat digunakan. Pembatasan lainnya adalah bahwa obat dengan terapi yang sempit
jangkauan dan obat produk yang dirancang untuk menjadi diserap dalam rongga mulut mungkin tidak dipertimbangkan
untuk biowaivers. Sebuah obat klasifikasi kelarutan dalam BCS adalah fungsi dari dosis manusia dimaksudkan. Obat yang
larut dalam kondisi yang sesuai melebihi kekuatan dosis tertinggi dilarutkan dalam 250 ml diklasifikasikan sebagai "larut",
yaitu, Kelas I atau III sesuai dengan skema BCS. Obat yang tidak memenuhi kriteria ini adalah diklasifikasikan sebagai
Kelas II atau IV. Kelas I dan Kelas obat II memiliki permeabilitas yang tinggi di assay permeabilitas yang tepat sistem yang
telah divalidasi dengan senyawa yang dikenal pada manusia vivo penyerapan pecahan setelah lisan administrasi. Obat ini
tidak memenuhi kriteria kelas III, jika mereka memiliki tinggi kelarutan, atau kelas IV, jika kelarutannya adalah rendah 5.
Tujuan dari BCS Bimbingan: Memperluas aplikasi regulasi BCS dan merekomendasikan metode untuk mengklasifikasikan
obat-obatan. Menjelaskan ketika pengabaian atas in vivo bioavailabilitas dan Studi bioekivalensi mungkin diminta
berdasarkan pendekatan BCS6. Untuk meningkatkan efisiensi obat pengembangan dan review proses merekomendasikan
strategi untuk mengidentifikasi dibuang tes bioekivalensi klinis. Untuk merekomendasikan kelas immediaterelease (IR)
padat bentuk sediaan oral untuk yang bioekivalensi dapat dinilai berdasarkan in vitro pembubaran tests7. untuk
merekomendasikan metode untuk klasifikasi sesuai dosis bentuk pembubaran, bersama dengan kelarutan dan karakteristik
permeabilitas obat substansi.

Beberapa definisi penting
1. Absorption Number (A): Ini adalah rasio permeabilitas (P) dan usus radius (R) kali waktu tinggal (T) di usus kecil, yang
dapat ditulis sebagai rasio waktu tinggal dan waktu serap (t).
2 . Permeabilitas: Ini adalah rasio tingkat transportasi narkoba di kompartemen penerima (dM / dt) dengan produk dari
daerah membran (A) dan obat ruang apikal konsentrasi (C).
3 Pembubaran Number (D): Ini adalah rasio waktu yang berarti tinggal (T) untuk waktu pelarutan (t), yang meliputi
kelarutan, difusivitas, kepadatan dan radius partikel awal.
4. Bioavailabilitas: Tingkat dan luasnya dimana bahan aktif atau aktif separoh diserap dari produk obat dan menjadi
tersedia di lokasi tindakan.
5. Bioekuivalensi: Tidak adanya perbedaan yang signifikan dalam tingkat dan sejauh mana bahan aktif atau gugus aktif
dalam farmasi setara atau farmasi alternatif telah tersedia di Situs kerja obat bila diberikan pada dosis molar yang sama di
bawah sama kondisi dalam tepat dirancang penelitian
6 Biowaiver: A biowaiver3 adalah pembebasan yang diberikan oleh US FDA dari melakukan bioekivalensi manusia Studi
ketika bahan aktif (s) memenuhi kelarutan dan permeabilitas tertentu Kriteria in vitro dan ketika Profil pembubaran
bentuk dosis "segera" bentuk dosis rilis.
7 Comparator produk: Produk mengandung jumlah yang sama sama eksipien sebagai produk tes, kesamaan metode
manufaktur dan kualitas produk uji. The perbedaan kandungan obat atau potensi antara tes dan komparator produk 3
harus kurang dari 5%.
8 Sangat cepat melarutkan produk: At paling sedikit 85% dari jumlah berlabel adalah dirilis dalam waktu 15 menit atau
kurang dari tes dan produk pembanding. dalam hal ini perbandingan profil tidak dibutuhkan.
9. Cepat melarutkan produk: Setidaknya 85% dari jumlah berlabel dilepaskan dalam waktu 30 menit atau kurang dari tes
dan produk pembanding. profil adalah superimposibel atau profil comparisontest dan komparator produk. Kriteria untuk
biowaiwers BCS berbasis: Biowaiver didasarkan pada Biopharmaceutics (BCS) klasifikasi
bahan aktif. saat BCS kelas I dan beberapa kelas senyawa III memenuhi syarat untuk biowaivers.
The zat obat harus sangat larut dan sangat permeabel.
Sebuah produk obat IR harus cepat dissolving8.
Obat seharusnya tidak menjadi sempit obat indeks terapeutik.
eksipien yang digunakan dalam bentuk sediaan harus telah digunakan sebelumnya dalam FDA menyetujui IR bentuk
sediaan padat
Untuk keringanan dari kerabat in vivo Studi bioavailabilitas, pembubaran harus lebih besar dari 85% dalam 30 menit di
tiga pembubaran direkomendasikan Media (media asam, seperti HCl 0,1 N atau Simulasi Gastric Fluid USP tanpa enzim, pH
4,5 penyangga; dan pH 6,8 penyangga atau Simulasi usus USP Fluid tanpa enzim) 9.
Untuk keringanan dari in vivo bioequivalence10, tes dan referensi produk harus menunjukkan profil disolusi yang sama di
bawah kondisi uji disolusi yang ditetapkan untuk produk melarutkan cepat Dua profil pembubaran mungkin dianggap sama
jika dibandingkan menggunakan metrik f2 (f2> 50) .Ketika baik tes dan produk referensi melarutkan 85% atau lebih dari
label berjumlah <15 menit, di ketiga Media disolusi direkomendasikan di atas, perbandingan profil tidak perlu. Kelas BCS: 1
Kelas I Tinggi Permeabilitas, tinggi kelarutan mis Metoprolol, Diltiazem, Verapamil, propranolol Kelas I obat menunjukkan
daya serap yang tinggi jumlah dan pembubaran tinggi jumlah 3 Senyawa ini umumnya sangat diserap dengan baik. Untuk
Kelas yang saya senyawa dirumuskan sebagai langsung produk rilis, laju disolusi umumnya melebihi pengosongan
lambung. Oleh karena itu, penyerapan hampir 100% dapat diharapkan jika setidaknya 85% dari produk larut dalam 30
menit dari in vitro pengujian disolusi di berbagai pH nilai-nilai itu, in vivo Data bioekivalensi tidak diperlukan untuk
menjamin perbandingan produk 2
Kelas II - Permeabilitas Tinggi, Rendah kelarutan mis Fenitoin, Danazol, Ketokonazol, Asam mefenamat, Nifedinpine. Kelas
II obat memiliki daya serap yang tinggi nomor tetapi sejumlah pembubaran rendah. In vivo disolusi obat maka tingkat yang
membatasi langkah untuk penyerapan kecuali pada number3 dosis yang sangat tinggi. The bioavailabilitas produk yang
mengandung pound com ini mungkin akan pembubaran-rate terbatas. Untuk alasan ini, korelasi antara in vivo bioavai
kemampuan dan kecepatan disolusi in vitro (sebuah IVIVC) dapat diamati.
3 Kelas III Rendah Permeabilitas, tinggi kelarutan mis Cimetidine, Acyclovir, Neomycin B, captopril Untuk Kelas obat III,
permeabilitas adalah tingkat membatasi langkah untuk penyerapan obat. Maskapai obat menunjukkan variasi yang tinggi
dalam tingkat dan tingkat absorption3 obat. Penyerapan adalah permeabilitas tingkat terbatas tapi pembubaran
kemungkinan besar akan terjadi sangat cepat. Untuk alasan ini, ada memiliki
telah beberapa saran yang selama tes dan referensi formulasi tidak mengandung agen yang dapat memodifikasi obat
permeabilitas atau GI waktu transit, pengabaian kriteria mirip dengan yang berhubungan dengan Senyawa Kelas I mungkin
tepat.
4. Kelas IV Rendah Permeabilitas, Low Kelarutan mis taxol, hydroclorthiaziade, furosemide. Senyawa tersebut memiliki
miskin bioavailabilitas. Biasanya mereka tidak baik diserap dari mukosa usus dan variabilitas tinggi expected3 dengan
bioavailabilitas oral yang sangat miskin. Maskapai senyawa tidak hanya sulit untuk larut tapi setelah dibubarkan, sering
menunjukkan permeabilitas yang terbatas di seluruh GI mukosa. Obat ini cenderung sangat sulit untuk merumuskan dan
dapat menunjukkan Subjek antar sangat besar dan subjek intra variabilitas.
Batas kelas:
1 Sangat larut: Sebuah zat obat adalah dianggap sangat larut ketika kekuatan dosis tertinggi larut dalam <250 ml air selama
rentang pH 1-7,59.
2 Sangat Permeable: obat A substansi dianggap sangat permeabel ketika tingkat penyerapan pada manusia ditentukan
untuk menjadi> 90% dari dosis yang diberikan, berdasarkan massa-balance atau
dibandingkan dengan referensi intravena dose3.
3 Cepat Membubarkan: Sebuah produk obat dianggap cepat melarutkan ketika> 85% dari jumlah berlabel bahan obat larut
dalam waktu 30 menit dengan menggunakan alat USP I atau II di volume <900 ml penyangga solutions3.
Penentuan obat kelarutan kelas:
Kelas kelarutan boundary5 didasarkan pada kekuatan dosis tertinggi IR produk yang merupakan subjek dari Permintaan
biowaiver. Perkiraan Volume 250 ml berasal dari BE khas protokol studi yang meresepkan pemberian produk obat puasa
relawan manusia dengan gelas (sekitar 8 ons) air. sebuah tujuan pendekatan BCS adalah untuk menentukan kelarutan
keseimbangan obat substansi di bawah pH fisiologis kondisi. Profil pH-kelarutan zat obat uji harus ditentukan pada 37
1oC di air media dengan pH di kisaran 1-7,5. A jumlah yang memadai pH conditions5 harus dievaluasi secara akurat
menentukan profil pH-kelarutan. Jumlah kondisi pH untuk kelarutan Penentuan dapat didasarkan pada karakteristik
ionisasi tes bahan obat. Misalnya, ketika pKa obat adalah di kisaran 3-5, kelarutan harus ditentukan pada pH = pKa, pH =
pKa +1, pH = pKa-1, dan pada pH = 1 dan 7,5. Minimal tiga meniru penentuan kelarutan dalam setiap kondisi pH dianjurkan.
Tergantung pada variabilitas studi, replikasi tambahan mungkin diperlukan untuk memberikan perkiraan yang dapat
diandalkan kelarutan. Larutan buffer Standar dijelaskan dalam USP dianggap sesuai untuk digunakan dalam studi
kelarutan. Jika buffer ini tidak cocok untuk alasan fisik atau kimia, lainnya larutan buffer dapat digunakan. Solusi pH harus
diverifikasi setelah penambahan zat obat untuk buffer. metode selain goyang-labu tradisional Metode, seperti asam atau
basa titrasi metode, juga dapat digunakan dengan pembenaran untuk mendukung kemampuan metode tersebut untuk
memprediksi kesetimbangan kelarutan zat obat uji. Konsentrasi zat obat di buffer yang dipilih (atau kondisi pH) harUs
ditentukan dengan menggunakan divalidasi stabilitas menunjukkan uji yang dapat membedakan bahan obat dari
perusahaan produk degradasi. Jika degradasi zat obat diamati sebagai fungsi komposisi penyangga dan / atau pH, itu harus
dilaporkan bersama dengan Data stabilitas lainnya.

Penentuan kelas permeabilitas: Permeabilitas efektif (P) umumnya dijelaskandalam hal unit molekul
jarak gerakan per satuan waktu (mis 10 cm / s). Obat permeabilitas tinggi adalah mereka yang
memiliki tingkat penyerapan lebih besar dari atau sama dengan 90% dan tidak berhubungan
dengan didokumentasikan ketidakstabilan pada saluran pencernaan. Metode ini berkisar dari yang sederhana minyak / air
(O / W) Koefisien partisi bioavailabilitas mutlak studi 6.
a. Tingkat penyerapan pada manusia:
Studi Mass-balance farmakokinetik.
Studi bioavailabilitas mutlak.
b. Metode permeabilitas usus:
In vivo perfusions studi usus di manusia.
Dalam vivo atau perfusi usus in situ studi pada hewan.
Dalam percobaan in vitro permeasi dengan dipotong usus manusia atau hewan jaringan.
permeasi percobaan in vitro di monolayers11 sel epitel.
Metode uji disolusi:
Dalam pedoman ini, produk obat IR adalah dianggap cepat melarutkan bila tidak ada
kurang dari 85% dari jumlah berlabel zat obat larut dalam waktu 30
menit, menggunakan AS Pharmacopeia (USP) Aparatur I pada 100 rpm (atau Aparatur II pada
50 rpm) dalam volume 900 ml atau kurang di
setiap media seperti 0,1 N HCl atau Simulasi USP Cairan lambung tanpa enzim, pH 4,5 penyangga, pH 6,8 penyangga atau Si
mulasi usus USP Fluid tanpa enzymes5.

Pembubaran profil perbandingan:
Bunga Regulatory adalah untuk mengetahui bagaimana sama kedua kurva
tersebut, dan untukini Alasannya, perbandingan f2 telah fokus di Badan Pedomanpenyajian. ketika dua profil yang
identik, f2 = 100 An Perbedaan rata-rata 10% di semua diukur time hasil poin di f2 sebuah nilai 50. FDA telah
menetapkan publik standar nilai f2 antara 50-100 untuk menunjukkan kesamaan antara
dua pembubaran profiles5. Setidaknya 12 unit harus digunakan untuk masing-masing profil tekad. Untuk
menggunakan rata-rata pembubaran data, koefisien% dari perbedaan di titik sebelumnya tidak boleh lebih
dari 20% dan pada titik waktu lainnya tidak boleh lebih dari 10%. pembubaran pengukuran dari dua
produk (T dan R, pra dan pasca perubahan, dua kekuatan) harusdibuat di bawah kondisi pengujian yang
sama. pembubaran titik waktu untuk kedua profil harus sama, misalnya, untuk produk IR 15, 30, 45 dan 60 menit, untuk
produk ER 1, 2, 3, 5 dan 8 jam. Karena nilai-nilai f2 adalah sensitif
terhadap jumlah pembubaran titikwaktu, hanyasatu pengukuran harusdipertimbangkan setelah 85% pembubaran product
6 tersebut. untuk produk yang cepat melarutkan, yaitu, lebih dari 85% pembubaran dalam 15 menit atau kurang,
profilperbandingan tidak perlu. nilai f2 dari Memastikan 50 atau lebih besar kesamaan atau kesetaraan dua kurva dan,
dengan demikian, kinerja dua produk. untuk keadaan dimana variabilitas lebar diamati, atau evaluasi statistik f2 metrik
yang diinginkan, pendekatan bootstrap untuk menghitung interval kepercayaan dapat dilakukan.Pertimbangan lain untuk
meminta biowaiver a: Eksipien yang digunakan dalam bentuk sediaan harus telah digunakan dalam sebelumnya segera
dibebaskan disetujui padat lisan bentuk sediaan oleh Food and Drug Administration3. Jumlah eksipien dalam produk IR
harus konsisten dengan fungsi dimaksudkan mereka. Jumlah besar eksipien tertentu, seperti surfaktan (misalnya, natrium
lauril sulfat) atau osmotik bahan (mis, sorbitol) mungkin bermasalah. Situs Konversi prodrug terhadap obat harus
dipertimbangkan, jika terjadi sebelum penyerapan usus maka permeabilitas Penelitian obat harus dilakukan jika Studi
permeabilitas prodrug harus dilakukanProduk tertentu tidak berlaku untuk aplikasi untuk keringanan bioavailabilitas dan
studi bioekivalensi. Persempit Terapi Obat Rentang seperti digoxin, phenytoin tidak dianggap untuk aplikasi biowaiver
karena keselamatan sudut pandang. Produk dirancang untuk menjadi diserap dalam rongga mulut seperti bukal tablates
dan lozenzes juga tidak berlaku untuk aplikasi biowaiver.
Aplikasi BCS: Penggunaan BCS sebagai alat sederhana pada awal pengembangan obat untuk menentukan langkah tingkat-
membatasi dalam penyerapan lisan proses, yang telah memfasilitasi informasi antara para ahli yang berbeda terlibat dalam
obat secara keseluruhan proses pembangunan. Hal ini dapat menghemat waktu dan uang-jika langsung - rilis, obat oral
memenuhi kriteria khusus, FDA akan memberikan sebuah pengabaian atas mahal dan memakan waktu bio-ekuivalensi
studies8. Langkah ini tentu akan mengurangi jadwal dalam proses pengembangan obat, baik langsung dan tidak langsung,
dan mengurangi paparan obat yang tidak perlu dalam sehat relawan, yang biasanya studi Populasi dalam studi BE. The
penerapan strategi BCS dalam obat pembangunan akan menyebabkan signifikan tabungan langsung dan tidak langsung
untuk companies.BCS farmasi memiliki dikembangkan terutama untuk regulasi aplikasi, tetapi memiliki juga beberapa
aplikasi lain di kedua praklinis yang dan pengembangan obat klinis proses dan telah memperoleh lebar pengakuan dalam
penelitian berbasis-industri. Prinsip-prinsip BCS sistem klasifikasi dapat diterapkan untuk NDA dan ANDA persetujuan
serta skala-up dan persetujuan pasca perubahan manufacturing7 obat. klasifikasi BCS Oleh karena itu dapat menghemat
farmasi perusahaan dalam jumlah yang signifikan dalam waktu pengembangan dan mengurangi costs13.
Obat Kelas I: Tantangan utama dalam pengembangan sistem pengiriman obat untuk kelas I obat adalah untuk mencapai
target profil pelepasan yang terkait dengan pharmcokinetic tertentu dan / atau profil farmakodinamik. formulasi
pendekatan mencakup kontrol laju pelepasan dan tertentu sifat fisikokimia obat-obatan seperti profil pH-kelarutan obat.
Kelas II obat: Sistem yang dikembangkan untuk kelas II obat didasarkan pada mikronisasi, liofilisasi, Selain surfaktan,
formulasi sebagai emulsi dan mikroemulsi sistem, penggunaan agen kompleks seperti siklodekstrin.
Kelas III obat: Kelas obat III memerlukan teknologi yang alamat untuk keterbatasan fundamental absolut atau
permeabilitas regional. peptida dan protein merupakan bagian dari kelas III dan teknologi penanganan seperti bahan yang
meningkat sekarang hari.
Obat Kelas IV: obat Kelas IV hadiah Tantangan utama bagi pengembangan sistem pengiriman obat dan rute Pilihan untuk
memberikan obat-obatan tersebut parenteral dengan formulasi mengandung enhancer kelarutan.
kesimpulan: Prinsip BCS memberikan wajar pendekatan untuk pengujian dan menyetujui obat quality13 produk. Aplikasi
BCS untuk Kelas 2 dan 3 adalah menantang, tetapi pada saat yang sama memberikan kesempatan untuk menurunkan beban
regulasi dengan rational14 ilmiah. BCS juga menyediakan jalan untuk memprediksi disposisi obat, transportasi,
penyerapan, eliminasi. The kinerja vivo obat tergantung pada kelarutan dan permeabilitas. The sistem klasifikasi biofarmasi
adalah alat membimbing untuk prediksi kinerja vivo obat substansi dan pengembangan obat sistem pengiriman sesuai yang
kinerja..