s/d Lupus erythematosus nonspecific skin lesion) Fitzpatricks Dermatology in General Medicine7 th edition Chapter 156 Page : 1519-1527
Oleh : dr.T.Sy. Dessi Indah Sari A.S Pembimbing : dr. Oratna Ginting Sp.KK(K) Book Reading Departemen Ilmu Kesehatan Kulit &Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan - 2011 Unsur-Unsur Pokok Dalam Patogenesis Lupus Sel Dendritik dan Interferon Toll-Like Receptors Apoptosis dan Komplenen Tumor Necrosis Factor Sel T Sel B SD memiliki peran utama dalam mengenali antigen dan menstimulasi sistem imun
Watch dog like
SD imatur penting dalam mempertahankan toleransi perifer terhadap self-antigen
Housekeepers
Mempertahankan self-antigen tetap terjaga
Sel Dendritik (SD) & Interferon Sel Dendritik (SD) & Interferon (IFN ) SD Mieloid : Imatur matur SD Plasmasitoid Ditemukan pada jaringan limfoid Penghasil IFN yang besar sebagai respon terhadap virus dan bakteri Monosit Menangkap sel apoptotik yang bersirkulasi Mempresentasiikan self-antigen Sel TCD4 autoreaktif proliferasi & diferensiasi sel B Ekspresi klinis LE Sel Dendritik (SD) & Interferon (IFN ) IFN MENGAKTIFKAN SISTEM IMUN ADAPTIF Merusak toleransi terhadap komponen self-antigen tubuh mengaktiifkan SD Mieloid Aktivasi autoreaktif Sel T dan Sel B Menarik Sel T limfosit patogenik ke kulit Toll Like Receptors (TLR) Merupakan reseptor yang penting dalam imunitas innate Mengenali DNA mikroorganisme secara poten Lupus Erythematosus (LE)
DNA / anti DNA yang bersirkulasi memicu sinyal TLR
Proliferasi sel B autoreaktif
Sekresi IFN- dari sel SD
Memblok TLR implikasi dalam terapi LE Apoptosis & Komplemen Pasien LE Disregulasi Apoptosis Apoptotic cell Clearance Proses apoptosis keratinosit & sel darah monokluear pasien LE Degradasi Endonuklease DNA Mempertahankan sel apoptosis tetap intak Bila proses pembersihan tidak cepat
Sel apoptosis akan nekrosis
Disolusi membran selular dan dikeluarkan komponen intraselular ( ds DNA dan Ro/SS-A) Protein komplemen secara normal komplemen melekat pada sel apoptotois dibersihkan oleh house keeping makrofag Sel apoptosis dikenali oleh SD mengaktifkan sistem imun adaptifkaskade imun Tumor Necrosis Factor- (TNF ) TNF menginduksi lesi kulit lupus TNF
menginduksi apoptosis melalui FAS associated death ligand Menginduksi ekspresi HLA-DR pada keratinosit Stimulasi nuclear factor Kupregulasi molekul adhesi proinflamasi Keratinosit yang terpapar UVB TNF Mengatur produksi IFN- dengan menghambat SD plasmasitoid Sehingga kadar yang terlalu rendah juga dapat menginduksi lesi kulit lupus Sel-sel T Self antigen dipresentasikan SDsel T autoreaktif produksi autoantibodi dari sel B autoreaktif Sel T memfasilitasi kerusakan organ target Produksi imunoglobulin G (IgG) anti- dsDNA yang bergantung pada sel T Sel limfosit sitotoksis ditemukan pada lesi kulit SLE dan CLE Ekpansi Induksi Sel-sel B Memegang peranan dalam fase ekspansi LE Sel B Autoantibodi dsDNA dan Ro/SSA hallmark SLE
Imunkompleks menyebabkan Kematian sel langsung Aktivasi selular Opsonisasi Mengganggu fungsi molekul target
Unsur-unsur pokok dalam patogenesis SLE
Memegang peranan dalam perkembangan penyakit
Variasi klinis ekspresi LE Gejala Klinis Lesi Kulit Acute Cutaneous Lupus Erythematosus (ACLE) Subacute Cutaneous Lupus Erythematousus (SCLE) Chronic Cutaneous Lupus Erythematosus (CCLE) Acute Cutaneus Lupus Erythematosus (ACLE) Lokalisata Classic Butterfly rash of SLE Generalistata Erupsi morbilifom atau eksantematosus Dapat dijumpai ketelibatan kuku berupa eritema pada kulit kuku dan telengiektasis Acute Cutaneus Lupus Erythematosus (ACLE) Macular rash of SL,Photosensitive Lupus Dermatitis, SLE rash Bentuk akut dari ACLE Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) Bentuk dari vesikobulosa spesifik LEyang terjadi akibat apoptosis keratinosit dan nekrosis epidermis full thickness biasanya dipicu oleh paparan Ultraviolet, onset tiba-tiba, mukosa dapat terlibat/tidak Tidak menimbulkan skar kecuali bila dikuti infeksi sekunder ACLE dapat bersamaan dengan SCLE Tetapi kebersamaan dengan DLE adalah tidak biasa Subacute Cutaneous Lupus Erythematosus (SCLE) Diawali dengan makula dan/atau papula erythematosus papuloskuamous atau plak anular/ polisklik. Lesi karakteristik bersifat fotosensitif dan terlihat dominan pada area terpapar sinar matahari punggung atas, bahu, lengan ekstensor, area V leher, jarang pada wajah sembuh tanpa skarmenyembuh lebih lamameninggalkan bekas berupa vitiligo-like leukoderma dan telengiektasis Subacute Cutaneous Lupus Erythematosus (SCLE) Beberapa varian dari SCLE Erythema multiforme like lessions, TEN like ACLE, Pityriasiform dan eksantematosa, neonatal LE Setengah pasien SCLE dapat memenuhi kriteria ACR untuk SLE 10-15% pasien SCLE dapat berkembang manifestasi SLE berat nefritis, penyakit CNS dan vaskulitis sistemik Faktor resiko untuk berkembang menjadi SLE leukopenia, Titer ANA yang tinggi dan anti DsDNA SCLE dapat berkaitan dengan beberapa penyakit autoimun, keganasan organ internal dan penyakit lainnya( sweet syndrome, Porfiria kutanea tarda, gluten sensitive enterophaty dan penyakit crohn) Chronic Cutaneous Lupus Erythematosus (CCLE) DLE klasik Bentuk tersering dari CCLE Diawali makula,papula, plak kecil berwarna merah unguberkembang cepat permukaan hiperkeratotik Lesi DLE awal berbentuk diskoid ( berbentuk koin dan berbatas tegas) Pinggir menjadi eritema dan hiperpigmentasi meninggalkan tanda atrophic central scarring, telengiaktasia dan hipopigmntasi Carpet tack sign
Predileksi pada wajah, kulit kepala, telinga, V leher, alis mata, kelopak mata, hidung dan bibir Chronic Cutaneous Lupus Erythematosus (CCLE) Lesi DLE dapat timbul perioral pitted scarring Lesi DLE pada telinga luarfolikel dilatasi yang hiperpigmentasi Lesi DLE pada kulit kepala Scarring alopesia Telapak tangan dan telapak kaki dapat terlibat lesi erosif yang nyeri dan menyebabkan gangguan fungsi Keterlibatan kuku eritema lipatan kuku, telengiatasis, paronikia, pitting, leukonikia striata dan onikolisis Chronic Cutaneous Lupus Erythematosus (CCLE) Hubungan antara CCLE dan SLE 5 % pasien DLE akan berkembang --.SLE Pasien dengan DLE generalisata (lesi diatas dan dibawah leher)disertai abnormalitas imunologi >> resiko untuk berkembang ke arah SLE Faktor resiko untuk berkembang SLE Limfodenopati generalisata LE non-specific skin lessions seperti vaskulitis, alopesia diffuse non-scarring, telengiactasis lipatan periungual, fenomena raynaud, anemia yang idiopatik, leukopenia, tes positif palsu sifilis, titer ANA, anti ds DNA, hipergamaglobulinemia, LED, LBT + dan IL2 reseptor terlarut. Spektrum LE dan resiko relatif untuk berkembang menjadi SLE Perbedaan ACLE, SCLE & CCLE Lesi transien,
Edema
Malar area Lebih lama dan meninggalkan perubahan pigmen Hiperkeratotik Leher, bahu, ekstremitas atas dan batang tubuh Apabila wajah terlibat biasanya pada bagian lateral Lesi menimbulkan hipopigmentasi,hipe rpigmentasi, atrophic dermal scarring, follicular plugging dan skuama yang melekat Diskoid dan berinduirasi Wajah, kulit kepala, kelopak mata, hidung, bibir dan mukosa Hiperkeratotik butterfly shape ACLE SCLE CCLE Perbedaan histopatologi antara ketiganya berdasarkan kedalaman inflamasipada CCLE inflamasi lebih dalam Drug-induced Cutaneus Lupus Erythematosus Menunjukkan gejala dan laboratorium yang karakteristik dengan SLE idiopatik
Obat2an prokainamid, hidralazin, isoniazid, klorpromazin, fenytoin, minosiklin dan yang terbaru, obat anti-TNFmenginduksi berbagai bentuk gejala klinis SLE SCLEdiinduksi hidroklorotiazid, calcium chanel blocker, angiostensin converting enzyme inhibitors dan cinarizine, terbinafin, piroxicam, D-penicillamine, sulfonylurea, oxprenolol, terapi emas parenteral, griseofulvin, naproxen, spironolactone, IFN-, ranitidine, efalizumab, prophylthiouracil, carbamazepine, 5-fluorouracil sistemik, lansoprazole, bupropion, acebutolol dan tiotropium inhalan, anti TNF Beberapa subtipe LE specific skin disease yang jarang LE profundus /Panniculitis Lesi subkutan berupa nodul, keras diameter 1-3 cm. Kulit diatasnya sering melekat pada nodul-nodul subkutan dan tertarik ke dalam sehungga menghasilkan depresi dalam mirip cawan 50 % berkaitan dengan SLE namun kurang berat Beberapa subtipe LE specific skin disease yang jarang LE Chilblain/perniotic mula-mula berkembang sebagai makula-makula merah-ungu, papula-papula dan plak-plak pada jari kaki, jari tangan dan wajah, yang dipicu oleh iklim dingin dan lembab, secara klinik dan histologik serupa dengan chilblain (pernio) idiopatik
Berhubungan dengan antibodi anti -RO/ SS-A
Temuan-temuan histologik menunjukkan reaksi vaskular limfositik superfisial dan dalam selain dari deposisi fibrin pada pembuluh darah retikular dengan dasar- dermis. Beberapa subtipe LE specific skin disease yang jarang Lupus Erythematosus Tumidus (LET) suatu varian CCLE
plak-plak edema, succulent dengan tampilan-urtikaria dengan sedikit perubahan permukaan
temuan histopatologis dari DLE, yaitu deposisi musin berlebihan dan inflamasi perivaskular superfisial dan periadneksal. PERUBAHAN KULIT VESIKO-BULOSA PADA LUPUS ERITEMATOSUS Bula dapat berkembang pada ACLE & SCLE
Degenerasi liquefaksi sel basal epidermal
Disolusi sel basal
Menimbulkan gejala klinis dan histopatologis TEN
Autoantibodi terhadap kolagen tipe VII TERIMAKASIH Lupus Erythematosus Penyakit inflamasi autoimun, kronis dengan spektrum klinis yang luas ( Lesi DLE lokalisata yang ringan s/d manifestasi yang mengancam nyawa (SLE) seperti nefritis lupus, CNS, Vaskulitis)
Berakar pada suatu keadaan
Autoimunitas
Antibodi terhadap komponen antigen tubuh sendiri yaitu nuklear antigen ( nucleosome dan ribonucleosom) Lesi kulit lupus erythematosus LE specifik skin disease (cutaneous LE) LE nonspecifik skin disease Morfologi lesi klinis dan histopatologi karakteristik untuk LE Morfologi lesi klinis dan histopatologis tidak karakteristik untuk LE tetapi ditemukan pada penyakit autoimun lain ACLE SCLE CCLE Vaskulitis, periugual telengiektasis, fenomena raynaud, livedo retikularis dan non scarring alopesia Identifikasi lesi kulit ini penting karena dapat digunakan sebagai indikator aktivitas penyakit sistemik Epidemiologi ACLE 20-60 % dari LE Wanita :pria 8:1 Lebih awal terlihat pada waita kulit hitam SCLE 7-27 % dari LE wanita>>pria Wanita kulit putih dekasde ke 5 CCLE 15-30% dari LE wanita :pria 3:2-3:1 Ras kulit hitam Keterlibatan kulit pada LE terbanyak kedua setelah inflamasi sendi 70-85 % LE menunjukkan keterlibatan kulit Prevalensi Lupus 40 : 100.000Eropa utara >200: 100.000Ras kulit hitam 14,6-130 :100.000USA Sering mengenai wanita usia 15-50 tahun 4 tahun SVR pada tahun 1950 50 % 15 tahun SVR pada saat ini 80-90 % Penyebab kematian tersering : infark miocard dan strokje Beberapa literatur komplikasi penggunaan imunosupresif 35-60 % ditemukan pada pasien dengan SLE patogenesis Patogenesis dari LE specific skin disease belum sepenuhnya dipahami, namun dikatakan patogenesisnya menyerupai patogenesis SLE HOST Gen yang rentan, hormonal LINGKUNGAN UVR, virus dan obat Kehilangan toleransi terhadap komponen tubuh sendiri self antigens AUTOIMUNITAS Aktivasi dan ekspansi sistem imuncedera imunologis pada organ target ekspresi gejala klinis Gen Kembar monozigot 20 X kemungkinan sama-sama menderita LE Merupakan penyakit poligenikabnormalitas genetik yang berbeda klinis fenotip yang berbeda
Hormonal LE sering terjadi pada wanita usia reproduktif sehingga dikatakan hormon estrogen dan progesteron menyebabkan autoreaktivas humoral Dengan meningkatkan jumlah sel T yang reaktif terhadap komponen self Meningkatkan rasio CD4/CD8 Meningkatkan jumlah sel B yang meninggalkan sum sum tulang Androgen menggeser profil sitokin kearah Th1 cell mediated immun response Lelaki dengan sindrom klinefelter meningkat insidensi SLE DHEA yang diberikan 200 mg selama 7-12 bulan menurunkan kebutuhan kortikosteroid dan frekuensi kekambuhan UVR memindahkan autoantigen seperti Ro/SS-A dan La/SS-B dan calreticulin dari lokasi normal pada bagian dalam epidermal keratinositke permukaan sel
UVR terutama UVB meningkatkan dihasilkannya CCL27 (cutaneous T cell attracting chemokine)mengaktifkan autoreactive sel T dan SD penghasil IFN Smoking & LE Polisikils aromatik hidrokarbon
Komponen utama rokok
Mengurangi level terapi dengan menginduksi enzim hati hepatic mixed functions oxidases CYPIA2 isoenzim metabolisme beberapa obat menjadi bentuk inaktif
Perokok lebih susah diobati dengan obat antiinflamasi atau imunosupresifmenurunnya efektifitas level obat Pasien SLE yang merokok dosis terapi yang lebih besar Toll like receptor: struktur dan fungsi -Pertama kali diklasifikasikan sebagai protein perkembangan dari drosophila untuk menentukan polaritas embrionic dorsal,ventral dan perkembangan kardioblast pada mamalia merupakan reseptor transmembran yang tdd 3 domain: Intraselular :IL1 identity region (TIR) homolog dengan reseptor IL1 Transmembran Ekstraselular: Pathogen associated molecular pattern (PAMPS) yang terdiri dari leusin TLR diekspresikan pada sel CD4 seperti sel dendritik, sel T dan sel mast Aktivasi TLR akan mengaktifkan MyD88 (myeloid differentiation factor 88) yang terdiri dari C terminal domain yang berhubungan dengan TIR intraselular domain TLR dan N- teminal death domain,
Aktivasi IL-1 associated kinase (IRAK) Familiy(protein serin dan treonin kinase)
Kaskade sinyal
Aktivasi NF kB faktor transkripsi
Dihasilkan sitokin proinflamasi : TNF,IFN , IL18 COX2
Peganum Harmala tumbuh-tumbuhan yang hidup di india, cina, Amerika selatan dan ASorganik molekul carbolines yang dapat menghambat TLR Lupus band test adalah pemeriksaan immunofluoresence direct IgG, IgM,,IgA,komplemen (c3,c4,c1q,properdin, faktor b dermal-epidermal junction berbentuk granular atau linear continous Lupus band test lesional pada sampel biopsi
Lupus band test non lesional Pada daerah tanpa lesi yang tidak terpapar sinar matahari ( bokong) Penanda adanya penyakit sistemik agresif Imunohistologi penting untuk konfirnasi diagnosis LE specific skin disease dan meningkatkan sensitivity dan specificity diagnosis
Hasilnya selalu positif pada pada pasien LE tetapi harus dibedakan reaksi false positif Pada penderita SLE
Yang dapat dilihat dari meningkatnya Ekspresi marker diferensiasi (CD1a) Ekspresi marker maturasi ( CD80,CD86,HLADR) sitokin proinfllamasi (IL8) dari monosit/makrofag dan SD
aktivasi dan proliferasi sel T tanpa ada danger sinyal rusaknya toleransi IL8 kemotraktan kuat yang kuat untuk sel T dan neutrofil memicu jalur leukotrien dengan me relase elastase dan lactoferinmeningkatkan perlekatan neutrofil ke sel endotel Anti-Ds DNA sekresi IL 8 dan TNF dari sel mononulear
Meningkatkan reaksi inflamasi dan polarisasi ke arah TH2
Dan disertai perubahan pattern sitokin
IL4, IL10 dan IL 2
Pada penderita SLE upregulasi gen IL8 dan reseptornya CXCR-2 Histopatologi Histopatologi dari LE specific skin disease adalah perbedaan konstelasi dari Hiperkeratosis atrofi epidermal degenerasi vakuolar sel basal penebalan dermal-epidermal junction basement membrane edema dermis deposisi musin dermis daninfiltrasi sel mononuklear pada dermal-epidermal junction dan dermis dengan fokus distribusi pada perivaskular dan adneksa ACLE The most striking change in acute cutaneous lupus erythematosus is the presence of edema involving upper dermis and focal liquefactive degeneration of the basal cell layer. Cellular dermal infiltrate is sparse and consists of lymphocytes. In extreme cases, dissolution of the basal layer occurs secondary to extensive vacuolization, forming a subepidermal bulla. [4]
SCLE
IFN dihasilkan sebagai respon terhadap infeksi virussebagai mekanisme pertahanan tubuh terhadap virus
Aksi antiviral ini dimediasi oleh beberapa IFN induced gene products
Protein MxA
Indikator produksi endogen dari IFN
Protein MxA sebagai antivirus influenza A Campak Vesicular stomatiitis bunyaviruses