Quimioterapia Antiparasitaria

Farmacologa de Quimioteraputicos | 28 de Marzo, 2012
1 Quimioterapia antiparasitaria
Quimioterapia Antiparasitaria
Empezaremos teniendo presente que algunos frmacos antiparasitarios tienen otros usos,
tales como antifngicos o como antibiticos. Es por esto que, en general en la bibliografa los
antiparasitarios no estn descritos como grupo propiamente tal, sino que la mayora estn
entre los captulos de antibiticos y antimicticos. Adems, hay que considerar que nuestro
pas como no sufre de muchas enfermedades parasitarias, por ende no se maneja gran
variedad de medicamentos.
El objetivo de la clase es identificar los mecanismos de accin para los antiparasitarios,
describir los mecanismos de expresin de resistencia generales a distintos antiparasitarios.
Las enfermedades parasitarias son un problema de salud pblica a nivel mundial. En nuestro
pas, en general, no estamos afectados como en frica, aunque tenemos enfermedades
importantes en el norte de nuestro pas, como la enfermedad de Chagas.
Se produce un aumento de enfermedades parasitarias cuando existe una gran afluencia de
turistas en pases subdesarrollados y en los casos de inmunodeficiencia adquirida, los cuales
muchas veces debutan con alguna enfermedad parasitaria en el curso de la enfermedad, como
la toxoplasmosis. Tambin aquellos pacientes con cncer, los cuales igual estn
inmunodeprimidos y es factible que adquieran alguna enfermedad parasitaria.
En el ao 2000 se estimaba que 1.3 a 3 millones de personas en el mundo sufran una
enfermedad parasitaria por helmintos.
Es importante contener las enfermedades y conocer el mecanismo de accin de los
medicamentos para poder realizar un uso racional de medicamentos. Estas enfermedades
causan anemias, retraso del crecimiento, alteraciones en el estado nutricional y, en general,
disminuyen la capacidad fsica y mental.
Interaccin parsito, antiparasitario y husped
El tringulo de Davis opera tambin en los
antiparasitarios, cambiando microbio por
parsito y antibitico por antiparasitario.
Este parsito es capaz de resistir la capacidad
inmune del husped generando infeccin;
tambin es capaz de resistir la capacidad de
ataque del antiparasitario produciendo
resistencia. A su vez, este antiparasitario es
capaz de producir algunas reacciones adversas
en el husped y esperemos- sea efectivo contra el parasito.
Al igual que para un antibitico, se espera que el antiparasitario (y un antimictico) sea txico
selectivo, es decir, que ataque solamente al parsito y no al husped.

Farmacologa de Quimioteraputicos | 28 de marzo, 2012

Blancos farmacolgicos
Son tres los blancos farmacolgicos de la terapia antiparasitaria:
1. Enzima esencial ubicada solo en el parasito
En este caso podemos encontrar principalmente dos enzimas:
La dihidropteroato, que se expresa en cepas de Plasmodium sp., causante de la malaria y
Toxoplasma gondii, causante de la toxoplasmosis.
La ferredoxina oxidorreductasa, que est presente en Trichomonas vaginalis, Entamoeba
histolytica, Giardia lamblia.
2. Enzimas similares encontradas en ambos, en el husped y el parsito, pero
indispensable slo para el parsito.
3. Funciones bioqumicas comunes en el husped y el parsito, pero con diferentes
propiedades farmacolgicas.
i. Enzima esencial encontrada solo en los parsitos
Las dos enzimas nombradas anteriormente (dihidropteroato y ferredoxina) se encuentran
expresadas solamente en los parsitos y no se encuentran similares en el hombre, ni en los
mamferos, as representan blancos ideales para los antiparasitarios, al ser txico selectivos.
Sin embargo su utilidad estara limitada por la expresin de la resistencia, perdindose el
blanco farmacolgico.
Un factor importante a considerar es que no se han descrito gran cantidad de enzimas
especficas para los parsitos, ya que poseen una maquinaria metablica sobre simplificada.
Los frmacos predilectos son el metronidazol (para la ferredoxina) y las sulfas y folatos (para
la dihidropteroato sintasa).
a. Ciclo de los folatos y Sulfas


Este esquema se ver con mayor profundidad en la clase de sulfas, porque las sulfonamidas
siendo antibiticos- tambin son efectivas contra los parsitos y se utilizan en combinacin con
la pirimetamina y trimetoprim, siendo la primera combinacin efectiva contra la
toxoplasmosis, en la que la enzima esencial esta encontrada solo en el parsito.
En el esquema se muestran tres vas: una solo para el hombre (paso de cido flico a
dihidroflico); otra solo para el parsito (de PABA y Pteridina a cido dihidroflico, pasando
por el cido dihidropteroico); y una tanto para el hombre como para el parsito (paso de cido
dihidroflico a tetrahidroflico, terminando con la formacin de cidos nucleicos)
Esta es la gran va de los folatos y lo ms importante es la disposicin del cido flico para la
sntesis de DNA y protenas, por lo tanto, esta va constituye un blanco farmacolgico
importante, ya que el parsito necesita sintetizar su propio folato, debido a que l no es
capaz de utilizar los folatos que provienen de la dieta a diferencia del hombre, el cual tiene
vas de transporte activo de los folatos-. Sin embargo, al inhibir la va completa se pueden
presentar RAM que se explicaran ms adelante.
La enzima dihidropteroato sintasa es capaz de formar el cido dihidropteroico, el cual est
formado por el PABA (cido p-aminobenzoico) y la pteridina. Las sulfas compiten con el PABA
al poseer una similitud estructural con este ltimo en la formacin del cido dihidropteroico
(precursor del cido dihidroflico), lo que se llama inhibicin competitiva.
La dihidrofolato reductasa, que es otro blanco farmacolgico, se encuentra en parsitos,
bacterias y en los humanos, pero existen diferentes afinidades de estos medicamentos por
esta enzima, por eso se utiliza pirimetamina en las enfermedades parasitarias y trimetoprim
en las enfermedades bacterianas.
Entonces, resumiendo:
Las sulfonamidas compiten por la utilizacin del cido p-aminobenzoico.
Las sulfonamidas inhiben la incorporacin del PABA al cido dihidropteroico.
El cido flico es requerido para el crecimiento de las clulas bacterianas, clulas
parasitarias y de las clulas de los mamferos para construir DNA.
El cido flico es incorporado al interior de las clulas de los mamferos mediante un
sistema de transporte activo.
Puesto que no penetra en la mayora de las clulas bacterianas ni en las clulas
parasitarias, ellas deben sintetizar el compuesto intracelularmente.
Esta diferencia entre la bioqumica de la clula bacteriana y la de los mamferos es la
base de la toxicidad selectiva de las sulfonamidas.
Para resumir la toxicidad que producen las sulfas sobre los parsitos y bacterias es que estos
no pueden sintetizar el cido flico, y como no pueden usarlo de la dieta, mueren.


b. Piruvato ferredoxina oxidorreductasa y metronidazol
Otra enzima esencial es la ferredoxina oxidorreductasa, presente en muchas bacterias
anaerobias. Esta enzima acta sobre vas metablicas para obtener electrones, ya que al ser
bacterias anaerobias, en general, tendrn un bajo potencial redox y no van a ser capaces de
utilizar electrones si no es, por ejemplo, del hidrgeno.
Ciertos parsitos protozoarios anaerobios carecen de mitocondrias y de la actividad
mitocondrial para generar ATP y disponer de electrones. En vez de esto, ellos poseen
protenas transportadoras de electrones con bajo potencial redox tipo ferredoxina o tipo
flavodoxina.
Esta enzima se encuentra en un organelo llamado hidrogenosoma, sin embargo especies
como Giardia lamblia o Entamoeba histolytica no tienen hidrogenosoma, pero han sido
aislados genes que codifican para la piruvato ferredoxina oxidorreductasa, a diferencia de las
Trichomonas si poseen este organelo.
Esta enzima acta sobre la
catlisis de piruvato, por lo
tanto, esta enzima formara
acetil coenzima-A y como
tiene un bajo potencial
redox, es capaz de donar
electrones al metronidazol y
activarlo.

El metronidazol es un derivado que tiene un grupo nitro
(nitroimidazol) y para ejercer su accin debe activarse
mediante una transferencia de electrones desde la ferredoxina
hacia l. Entonces el metronidazol se activa, se forma un
compuesto que es capaz de anclarse a distintas partes del DNA
y crear compuestos intermediarios citotxicos, que van a llevar
a la muerte de la clula. Es por esto que el metronidazol es
utilizado en enfermedades bacterianas, especficamente por
anaerobios, porque se necesita un ambiente anaerobio con un
bajo potencial redox para poder activarlo.
En general al metronidazol se le llama medicamento antianaerobio, por eso no se puede
dispensar fcilmente en las farmacias, debido a la presencia de resistencia bacteriana.
Resumiendo, el metronidazol es activado por este sistema enzimtico que se encuentra en
condiciones de baja tensin de oxgeno. Cuando llega el metronidazol este se activa y se
originan aniones superxidos y otros productos citotxicos, como radicales hidroxilo, que
provocan la destruccin de la clula.


Existen otras enzimas que se
encuentran en otros organismos
anaerobios que tambin son capaces
de activar al metronidazol a travs de
la donacin de electrones a partir del
NADP reducido, como las
nitroreductasas.
El metronidazol es ampliamente utilizado en infecciones extraintestinales con absceso que
tienen baja tensin de oxgeno, donde hay un microambiente anaerobio. Es el frmaco de
eleccin en la disentera por amebas, giardiasis y tricomoniasis. Tambin es activo contra todos
los cocos aerobios y los bacilos anaerobios gram negativos
Es el frmaco de eleccin por la CDC para el tratamiento de la colitis infecciosa por Clostridium
difficile, debido a la emergencia del enterococo resistente a vancomicina.
Wiki dijo:
Clostridium difficile es una especie bacteriana del gnero Clostridium, los cuales son bacilos gram-positivos
formadores de esporas, anaerobios estrictos. C. difficile es parte de la microbiota intestinal normal en un
pequeo nmero de individuos sanos y de pacientes hospitalizados. Es la causa ms importante de colitis
pseudomembranosa, una infeccin del colon, con frecuencia secundario a la erradicacin de la flora saprfita
por el uso extenso de antibiticos. El tratamiento por lo general est basado en suspender los antibiticos con
excepcin de anti-clostridiales, como el metronidazol.
Lo anterior es importante a considerar, sobre todo, para pacientes inmunodeprimidos, as que
es importante mantener la efectividad del metronidazol y no dispensarlo sin receta, ya que
adems se usa en la Helicobacter pylori causante de ulceras gstricas.
FARMACOCINTICA DEL METRONIDAZOL
Por va oral, se absorbe de forma rpida
La concentracin plasmtica mxima se alcanza en un tmax de 13 horas
Vida media de eliminacin: 7 horas (vida media: 6-14 horas)
Baja unin a protenas plasmticas
Se distribuye rpidamente por todo el organismo, alcanzando concentraciones altas en
lquidos orgnicos y en LCR
Rango comn de dosis: 250-500 mg cada 6-8 horas
Lo importante a tener en cuenta son las muchas formulaciones de metronidazol que existen
para no confundirse y dispensar formas farmacuticas diferentes.


RAM A METRONIDAZOL
Su administracin se relaciona con alteraciones gastrointestinales, neurolgicas y
alrgicas.
Sabor metlico, vmitos, estomatitis y dolor de cabeza han sido reportados
Contraindicados en la lactancia y embarazo, ya que es mutagnico en animales y est
contraindicado para tratar la tricomoniasis en el primer trimestre.
Muchas veces en la farmacia se vern enfrentados a mujeres que piden metronidazol sin
receta, explicando un sin nmero de problemas con su esposo alcohlico, esto se debe a que
en contacto con el alcohol se produce una reaccin de tipo Disulfiram.
El disulfiram se administra a pacientes con problemas de alcoholismo, provocndole una
reaccin bastante incmoda, por lo que finalmente deja de beber alcohol. Sin embargo,
muchas veces es un medicamento caro versus el metronidazol, cuyo coste es mucho menor y
se produce el mismo efecto.
Caso Estudio: Hombre de 35 aos recibe, luego de una intervencin dental, amoxicilina 500 mg c/8
horas y metronidazol 250 mg c/8 horas va oral, por 7 das, para evitar una infeccin posterior a la
intervencin. Al segundo da de inicio del tratamiento, asiste a una despedida de soltero donde ingiere 2
cuba libre. A los 30 minutos manifiesta una rpida e intensa resaca asociada a rash cutneo.
La explicacin de lo que ocurri se puede obtener del siguiente cuadro:

Este esquema muestra la va enzimtica de degradacin del alcohol por la enzima aldehdo
deshidrogenasa. Esta enzima transforma el Et-OH en acetaldehdo y despus la enzima alcohol
deshidrogenasa transforma este acetaldehdo en cido actico; el metronidazol inhibe esta
enzima, acumulndose el acetaldehdo, compuesto responsable de esta reaccin txica
(intensa resaca).


INTERACCIONES CON METRONIDAZOL:
Todo paciente que est en tratamiento no puede consumir alcohol.
Metronidazol inhibe la actividad de las enzimas que metabolizan a los anticoagulantes
orales (CYP2C9), obtenindose como resultado un incremento en el efecto
anticoagulante y, con ello, un mayor riesgo de hemorragia. Ocurre dentro de la
primera semana.
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Tinidazol se utiliza cuando existe resistencia de metronidazol.
Se han presentado casos de resistencia cruzada, lo cual significa que si
presenta resistencia a un medicamento, va a presentar resistencia al
otro. Aunque hay algunos aislados que han presentado resistencia solo
a tinidazol.
En anaerobios esta resistencia parece estar mediada por genes
transferibles, quiere decir que la adquisicin de la resistencia es por
transferencia de genes de una bacteria a otra.
En bacterias anaerobias, Bacteroides fragilis, parece estar mediada por genes transferibles que
codifican una metronidazol oxidorreductasa, que es incapaz de activar el metronidazol. Por lo
que no se produce el anclaje al DNA y posterior destruccin de la clula
Existen dos mecanismos de adquisicin de resistencia:
La mutacin
La transferencia.
La mutacin o expresin puede ser la sntesis de una enzima defectuosa por cualquiera de las
dos vas, inutilizando el frmaco.

ii. Enzimas similares encontradas en ambos
Estos blancos son enzimas que, si bien pueden ser encontradas en el husped y el parsito, son
indispensables solo para el parsito, por lo tanto, el husped tiene la capacidad que le
permite sobrevivir a la prdida de esta actividad enzimtica, ya que tiene otras bateras
enzimticas para obtener lo que necesita.
Adems existe una diferencia evolutiva entre los parsitos y el ser humano, por lo que los
primeros son seres ms simples, permitiendo que se produzca esta toxicidad relativa-
selectiva.


a. Lanosterol C-14 -desmetilasa
Miembro de la superfamilia del citocromo P450 (hgado, pulmn, intestino).
14 -desmetilasa interviene en las primeras etapas de la biosntesis de los esteroles.
Cataliza la remocin del grupo metilo en C-14 del lanosterol, lo que finalmente forma
el ergosterol y en el hombre el colesterol, lo que explicara algunas RAM.
La conversin de lanosterol en ergosterol, es fundamental para la membrana citoplasmtica de
los hongos, del Trypanosoma cruzi (causante de la enfermedad de Chagas) y del Leishmania
(causante de la enfermedad del sueo).
El bloqueo de la enzima impide la formacin de ergosterol, produciendo una alteracin de la
permeabilidad de la membrana, provocando una acumulacin de perxidos que terminan
daando la clula.
Ketoconazol e itraconazol son antifngicos del grupo de los azoles, usados en las
enfermedades parasitarias por T. cruzi y Leishmania.
En general, el ketoconazol es muy txico para el hgado y tiene interacciones importantes
sobre el CYP450, por lo que, a pesar de que es selectivo, tambin puede daar al husped.

iii. Funciones bioqumicas comunes
Este blanco representa funciones bioqumicas que son encontrados tanto en el husped, como
en el parsito, pero tienen propiedades farmacolgicas diferentes. Existen parsitos que
poseen la enzima bifuncional dihidrofolato reductasa y timidilato sintasa, que tienen dos
funciones que permiten mantener el ciclo de los folatos estudiados anteriormente. Tambin
estn los microtbulos y la transmisin sinptica.
a. Enzima bifuncional dihidrofolato reductasa/timidilato sintasa

Existen parsitos que poseen esta enzima bifuncional, que acta sobre el cido
tetrahidroflico (TFH), que es el precursor de la gran familia de los folatos. El TFH capta un
metilo y finalmente por la accin de la timidilato sintasa, se transfiere ese carbono hacia el
cido desoxiuridlico para transformarlo en cido desoxitimidlico y con este cido formar las
bases pricas.


Luego nuevamente volvemos al cuadro de la va de los folatos, donde tenemos el cido flico,
la pteridina, el PABA y el glutamato nuevamente.

Aparecen tambin el cido dihidroflico y el TFH, que en el fondo se va reduciendo, y una vez
que est totalmente reducido es capaz de aceptar un carbono que luego entrega para la
formacin del DNA.
Qu ocurre en el ciclo entre la dihidrofolato reductasa y la timidilato sintasa?
La dihidrofolato reductasa toma como sustrato al cido dihidroflico y lo transforma en cido
tetrahidroflico (TFH); luego por accin de otra enzima este TFH recibe un metileno (un
carbono) y finalmente la timidilato sintasa es capaz de utilizar el cido desoxiuridlico y
transformarlo en cido desoxitimidlico. Entonces, este ciclo de transferencias de carbono
vuelve a formar cido dihidroflico y el ciclo se regenera.
La dihidrofolato reductasa es inhibida por pirimetamina y trimetoprim, que en combinacin
con las sulfas son utilizados como antibacterianos. Pirimetamina acta como sustrato falso y
compite con el cido dihidroflico e inhibe a la dihidrofolato reductasa, por lo tanto, no se
puede formar TFH.
La combinacin de estos medicamentos (pirimetamina o TMP) con sulfas se debera hacer
siempre, porque si solo se inhibe la dihidrofolato reductasa, igual se produce el cido
dihidroflico. Si agotamos el cido dihidroflico, impedimos la posibilidad de que este ciclo se
reinicie.
Existen diferencias en la afinidad por las
enzimas especficas de cada clula, por lo
que se usa pirimetamina en
enfermedades parasitarias y trimetoprim
en enfermedades bacterianas.


MECANISMOS DE RESISTENCIA PARASITARIA
Como a todo frmaco antibacteriano, los antiparasitarios tambin presentan resistencia,
debido a la capacidad evolutiva de estos seres vivos.
La resistencia a pirimetamina, en general se basa en mutaciones sucesivas que van
disminuyendo la actividad del sitio cataltico. Existen resistencias en un solo paso y resistencias
en mltiples pasos.
Mutacin en mltiples pasos: se requieren varias mutaciones para que finalmente se
exprese la resistencia; por ejemplo: si muto la serina 108, no basta para que se pierda la
actividad de la dihidrofolato reductasa, sino que tienen que acumularse mutaciones para que
la pirimetamina pierda afinidad para unirse e inhibirla.
Resistencia en un solo paso: solo basta una mutacin para que se genere resistencia,
como por ejemplo, la rifampicina.
La pirimetamina se usa en infecciones por Plasmodium y Toxoplasma al inhibir selectivamente
la enzima dihidrofolato reductasa de ambos parsitos.
FARMACOCINTICA PIRIMETAMINA
Se absorbe bien por va oral, de forma lenta pero completa, alcanzando valores mximos en 4-
6 horas. Se metaboliza y acumula principalmente en el rin, pulmn, hgado y el bazo.
Su vida media de eliminacin es de 4 das y sus concentraciones plasmticas eficaces se
mantienen hasta 14 das.
Al ser de tratamientos prolongados, puede que esta pirimetamina pudiera afectar las sntesis
de folato de algunas estructuras celulares del hombre.
REACCIONES ADVERSAS A PIRIMETAMINA
Produce un descenso considerable en la lnea roja causando trombocitopenia y anemia
megaloblstica.
Esta anemia megaloblstica ocurre por deficiencia de folatos, ya que hay cido
tetrahidroflico disponible para la sntesis de ADN. En general, esta anemia megaloblstica se
produce por una sntesis defectuosa de ADN, pero como la sntesis de protenas y ARN se
mantiene, se producen eritrocitos de mayor tamao (macrocitosis), pero su DNA no se replica.
Este problema se ve sobre todo en pacientes con tratamientos prolongados, como por ejemplo
pacientes con VIH. El tratamiento se base en la administracin de cido folnico o leucovorina a
dosis de 10 mg/Kg.
Wiki dijo:
La leucovorina se indica para la anemia megaloblstica causada por deficiencia de cido flico. Tambin
es utilizada para disminuir el efecto txico de altas dosis de antibiticos inhibidores de la dihidrofolato
reductasa como el trimetoprim y la pirimetamina.


La leucovorina va a solucionar el dficit de folato, pero no va afectar la eficacia clnica de la
pirimetamina. Esto ocurre, porque la bacteria no puede incorporar la leucovorina y as no
puede recuperar su sntesis de folatos.
RESISTENCIA A PIRIMETAMINA
Adquisicin de la resistencia:
Mutaciones de la enzima DHF reductasa
Expresin bioqumica de la resistencia:
Modificacin del sitio activo, disminucin de la unin y reduccin en la afinidad.
b. Microtbulos
Los carbamatos benzimidazlicos (albendazol, mebendazol y triclabendazol) y los metabolitos
como el albendazol sulfxido, se desarrollaron en la dcada de 1970 para uso veterinario,
comprobndose despus su eficacia en medicina humana.
Estas molculas se fijan a los microtbulos del parsito, bloquean el ensamblaje de las
tubulinas que, una vez polimerizadas, van a formar las protenas microtubulares de los
helmintos, responsables del normal funcionamiento celular.
De forma particular se ve alterada la incorporacin de glucosa y la secrecin de
acetilcolinesterasa.

BENZIMIDAZOLES
Son antihelmnticos de amplio espectro que poseen un anillo
bicclico en que el benceno se fusiona en la posicin 4 y 5 del
imidazol.
Son importantes porque las enfermedades que tratan estos
medicamentos son un problema de Salud Pblica en chile.
Son tiles e indicados para las infecciones helmnticas intestinales
por Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis.
El mecanismo de accin se basa en alterar diversas reacciones
bioqumicas del gusano al interaccionar con la -tubulina, protena del citoesqueleto,
inhibiendo de ese modo la polimerizacin necesaria para la formacin de los microtbulos. As
interfiere en las funciones celulares dependientes de los microtbulos.
El efecto farmacolgico sobre el parsito es la inmovilizacin y posterior muerte de ste; la
toxicidad es relativa, pero dadas las caractersticas sobre los que acta en los parsitos es casi
absoluta. En general, la afinidad es mucho mayor por la tubulina del parsito que por la
tubulina del mamfero (250 a 400 veces mayor).
Son poco hidrosolubles, absorbindose irregularmente en el tracto gastrointestinal. Slo el
10% del mebendazol es absorbido despus de una administracin oral. Las comidas grasas
aumentan la absorcin.


Algunas de las RAM presentadas involucran molestias gastrointestinales en caso de infestacin
masiva y durante la expulsin. Son contraindicados en embarazo y nios menores de 2 aos,
puesto que se ha observado en animales efectos embriotxicos y teratgenos.
Resistencia a benzimidazoles se basan en la mutacin de un solo paso en el aminocido 200,
por lo que es importante el correcto uso de este medicamento:
Las poblaciones de nematodos son heterogneas genticamente.
Mutaciones en 1 slo gen de la -tubulina confiere resistencia.
c. Transmisin sinptica
Esto se basa en las diferencias existentes entre el sistema nervioso de helmintos y artrpodos
con el de los vertebrados. A pesar de que tenemos neurotransmisores iguales, existen
diferencias de ubicacin entre el sistema nervioso de los parsitos y el de vertebrados.
ARTRPODOS
Sinapsis excitatorias: cido L-glutmico en la unin neuromuscular
Acetilcolina: en el SNC
Sinapsis inhibitorias: GABA en la unin neuromuscular
NEMTODOS
Sinapsis excitatorias: Acetilcolina en el cordn central ventral y en la unin
neuromuscular (nicotnicos).
Sinapsis inhibitorias: cido L-glutmico, en el cordn central ventral
GABA en la unin neuromuscular.
MAMFEROS
Sinapsis excitatorias: Sinapsis unin neuromuscular: receptor nicotnico
Sinapsis inhibitorias: Sinapsis GABA en SNC protegidos por BHE.
Antihelmnticos neurotxicos
A nivel de este blanco farmacolgico (transmisin sinptica) actan los antihelmnticos
neurotxicos, los que deben ser administrados sistmicamente a los huspedes mamferos
para alcanzar los parsitos nematodos, por lo tanto, si son absorbidos ellos no deben ser
txicos para el SN del husped. Adems, ellos deben penetrar la gruesa cutcula de los
nematodos a fin de ser efectivos.
1.- Agonistas ganglionares nicotnicos de la acetilcolina
Tienen una accin tipo nicotina, estimulando y subsecuentemente bloqueando la unin
neuromuscular.
Como ejemplos tenemos al levamisol, el cual tiene una accin nicotnica, estimulando y
subsecuentemente bloqueando la unin neuromuscular, lo que provoca una parlisis en el
parsito.


2.- Agonistas glutamatrgicos
Tambin se utilizan agonistas glutamatrgicos como la ivermectina, que en Chile se utiliza ms
en veterinaria. Corresponden a mezclas de lactonas, que son producidos por seres vivos.
Se unen al canal inico de cloruro activado por GABA y glutamato, y aumentan la
permeabilidad neuronal a los iones cloruro causando hiperpolarizacin en las sinapsis
inhibitorias del sistema nervioso. Produciendo parlisis y muerte del parsito.
El mecanismo de resistencia se basa en cambios en la actividad de bombas de glicoprotena P,
que actan como transportadores en las membranas removiendo frmacos desde el interior
de las clulas y cambios estructurales de los canales de cloruro activados por glutamato.
Ectoparsitos
Aqu se utilizan frmacos que se indican en el tratamiento de las infecciones
parasitarias de la piel, producidas por artrpodos
Las principales infecciones parasitarias de la piel son: escabiosis y pediculosis.
Por lo general, estas enfermedades se ven en pacientes inmunodeprimidos,
sobre todo la escabiosis.
Escabiosis (sarna)
Infeccin parasitaria de la piel causada por el caro Sarcoptes scabiei. Se transmite fcilmente
por contacto directo.
La hembra deposita sus huevos en la capa crnea, y las larvas se
congregan alrededor de los folculos pilosos.
Ectoparasitosis de distribucin universal, que afecta a personas de
todas las edades y estratos socioeconmicos. En Santiago la prevalencia es del 1-5%.
El perodo de incubacin es de 3 a 6 semanas en la infestacin primaria y de 1 a 3 das en las
reinfestaciones.
Las lesiones son resultado de la hipersensibilidad a los parsitos. El primer signo
de infestacin es el prurito intenso. Las lesiones iniciales son surcos
caractersticos en la piel con ppulas (elevacin slida y superficial de la piel que
alcanza hasta 1 cm de dimetro).
Tambin aparecen lesiones inflamatorias en las manos, muecas, codos y pliegues axilares.
Alrededor de la arola mamaria en la mujer y en los genitales en los varones. Puede haber
tambin numerosas excoriaciones y ppulas inespecficas en tronco y las extremidades.


Pediculosis
Infestacin por piojos, que puede afectar:
La cabeza (Pediculus humanus capitis): Se transmite por contacto personal y a
travs de objetos (por ejemplo: peines, sombreros, ropa personal o de cama). La
infestacin se localiza en el cuero cabelludo, aunque a veces afecta las cejas, las
pestaas y la barba.
El cuerpo (Pediculus humanus corporis).
La zona genital (Phthirius pubis o ladillas).
Farmacologa
Es crtico que el paciente y sus contactos potenciales sean tratados adecuadamente,
considerando que los acaricidas tpicos deben ser aplicados al cuerpo entero, incluyendo
debajo de las uas.
Retratamiento es necesario, debido a que los acaricidas no tienen propiedades ovicidas y para
poder matar a los caros recin nacidos. Adems se debe considerar que las escabiosis
recurrentes son por reinfestacin debido a contactos no tratados.
Se debe evaluar el costo y disponibilidad. El frmaco debera ser barato, ya que es una
enfermedad de gran costo para el Sistema de Salud Pblico.
Idealmente el acaricida debe ser:
Fcil de aplicar.
Ser mnimamente absorbido a travs de la piel.
Ser seguro para el husped.
Efectivo contra caros y sus huevos.
Eficaz en rgimen de una dosis.
Frmacos
Piretrinas
Las piretrinas naturales son constituyentes activos del extracto de las flores del gnero
Pyrethrum (trmino referido al extracto seco y pulverizado de las flores del Chrisanthemum
cinerariaefolium).
Luego como estos frmacos no tenan tanta potencia aparecieron los piretroides sintticos
(piretrinas naturales modificadas estructuralmente), los que hoy en da son utilizados para el
tratamiento de la sarna y la pediculosis.
Wki dijo:
La actividad insecticida de las piretrinas y piretroides se debe a su accin sobre la bomba de sodio de las
neuronas. Mediante un proceso fisicoqumico estas molculas inhiben el cierre del canal de sodio de la
membrana celular, de manera que producen una transmisin continua del impulso nervioso. Las
consecuencias de esta transmisin continua son los temblores, la parlisis muscular y, eventualmente, la muerte.



Piretroides sintticos
Dentro de este grupo se encuentra la permetrina (Kilnits) y la deltametrina o decametrina
(Launol).
MECANISMO DE ACCIN
Son potentes neurotoxinas que actan sobre los axones del SNC y del SN perifrico
interaccionando con los canales de sodio, aumentando la conductancia al Na.
Interfieren en los canales de sodio en el SNC, causan su apertura prolongada y ocasionan
depolarizacin de la membrana, descargas repetidas de neurotransmisores y, por lo tanto,
provocan perturbaciones en la sinapsis. Se producen efectos hiperexcitatorios y muerte.
Slo una pequea fraccin de la poblacin de los canales de sodio, aproximadamente 1 %, es
requerida para producir los efectos farmacolgicos y txicos.
Los piretroides en comparacin con organoclorados y organofosforados tienen mayor eficacia
y una relativa baja toxicidad.
Al ser relativamente ms estables a la luz y el calor que las piretrinas, los piretroides tienen
efecto residual, siendo efectivos en matar los piojos (y los huevos?).
FARMACOCINTICA
Tienen un intenso metabolismo en mamferos por hidrlisis del ster, oxidacin y
conjugacin. Adems son potentes inductores enzimticos, efecto dependiente de la dosis, por
lo que la ingestin del frmaco puede resultar en toxicidad sistmica.
RAM A LOS PIRETROIDES
En animales de experimentacin, tras dosis altas se observan sntomas neurolgicos como
salivacin, irritabilidad, temblor, ataxia y muerte, por lo tanto, la ingestin del frmaco puede
resultar en toxicidad sistmica.
En raras ocasiones aparecen irritacin cutnea, prurito y parestesias, cuando la piel se pone en
contacto con formas galnicas lquidas. El sudor, el sol, el calor y el contacto con el agua
aumentan estas sensaciones desagradables. Este efecto puede manifestarse al cabo de unos
minutos, a las 12 horas de exposicin (lo ms comn) o a las 24 horas (rara vez persiste).
Absorcin percutnea de piretroides es mnima, en pacientes con escabiosis severa a
moderada, la absorcin sistmica es menor al 2% de la dosis, as la toxicidad es
extremadamente baja.
Permetrina est clasificada por la FDA en la categora B de frmacos en el embarazo y la
lactancia. El riego fetal no ha sido estudiado en una poblacin de mujeres gestantes y los
estudios de reproduccin en animales no han mostrado riesgo fetal o, que los eventos
adversos en los estudios animales no han sido confirmados en estudios humanos.


MECANISMO DE RESISTENCIA A PIRETROIDES
La resistencia al tratamiento con permetrina, ocurre presumiblemente por exposicin repetida
al frmaco y mayoritariamente por mutacin.
La eficacia de permetrina ha disminuido en el tiempo. Al ao 1985 exista un 100 % de
sensibilidad, con actividad ovicida del 80 %, a diferencia del ao 2000, que slo exista un 28 %
de sensibilidad.
Se observa un efecto en la dilucin del frmaco, en la que el agua diluye la concentracin de
piretrinas en el cuero cabelludo, lo cual puede favorecer la seleccin de resistencia.
Bioqumicamente se observa una alteracin de la estructura blanco y un aumento de la
actividad esterasa, que resulta en aumento de metabolitos no txicos.
Lindano
Es un organoclorado, cuyo mecanismo de accin se basa en un antagonismo indirecto del
canal inico de cloruro activado por GABA.
El efecto farmacolgico es una excesiva estimulacin del SNC, con presencia de convulsiones y
finalmente la muerte del ectoparsito.
FARMACOCINTICA LINDANO
La absorcin del lindano ocurre ms eficientemente a travs del exoesqueleto del piojo, que a
travs de la piel humana.
Puede ser absorbido a travs del tejido adiposo y en el sistema nervioso y ha sido asociado a
reacciones adversas graves.
Este frmaco ya no se usa porque produce muchos efectos adversos:
Neurotoxicidad, que se puede presentar con mareos, convulsiones, dolor de cabeza y
parestesia.
Dermatolgicas, que se pueden presentar con prurito pos-tratamiento.
Neurolgicas, con insomnio y mareos.
ADVERTENCIA DE LA FDA
Lindano es tratamiento de 2da lnea que slo debiera ser usado en pacientes que no toleran
los tratamientos de 1ra lnea o quienes han tenido fracaso de tratamiento
Lindano no debe ser nuevamente aplicado si el tratamiento inicial fracasa.
Lactantes, nios, ancianos, pacientes con alguna patologa en la piel, pacientes con peso
inferior a 50 Kg, tienen mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas serias.
Est contraindicado en pacientes con trastornos convulsivos no controlados y en aquellos con
sensibilidad conocida al lindano.


Cuadro resumen
Azufre
Dosificacin: 2 10% precipitado en una base de vaselina.
Ventajas: Seguro para infantes, embarazadas, en lactancia; econmico.
Desventajas/Contraindicaciones: Mal olor y puede causar irritacin de la piel. Se requieren
mltiples tratamientos son requeridos. Falta de datos de seguridad y eficacia.
Crotamitn
Dosificacin: 10% en ungento.
Ventajas: Seguro para infantes: Se ha reportado actividad antibacteriana y antipruriginosa;
baja toxicidad; bien tolerado.
Desventajas/Contraindicaciones: Eficacia clnica cuestionable; se requieren mltiples
tratamientos; se ha reportado resistencia.
Bencil benzoato
Dosificacin: 25% en ungento.
Ventajas: Efectivo y econmico.
Desventajas/Contraindicaciones: Puede causar severa irritacin de la piel; contraindicado
en embarazadas e infantes.
Lindano
Dosificacin: 1% en locin o crema.
Ventajas: Efectivo y econmico.
Desventajas/Contraindicaciones: En nios puede causar entumecimiento, calambre,
mareos, convulsiones; contraindicado en embarazadas en infantes; se ha reportado
resistencia; en distintos pases se ha retirado debido a la preocupacin de neurotoxicidad.
Permetrina
Dosificacin: 5% en champ y crema.
Ventajas: Efectiva; bien tolerada; segura.
Desventajas/Contraindicaciones: Puede causar raramente irritacin de la piel, costosa; se
ha reportado resistencia.
Ivermectina
Dosificacin: 200 /Kg oral.
Ventajas: Antiparasitario de amplio espectro, pocos efectos adversos.
Desventajas/Contraindicaciones: Contraindicado en embarazadas e infantes; costos;
rgimen de dosis ptima incierto; se ha reportado resistencia.

Quimioterapia Antiparasitaria

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Farmacologa de Quimioteraputicos | 28 de Marzo, 2012

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