INTERPRETASI KENAIKAN KADAR SERUM FERITIN

(HYPERFERITINEMIA)

Kenaikan serum feritin memerlukan pertimbangan beberapa kondisi atau kategori
penyakit secara terpisah. Kategori-kategori ini termasuk dalam topik yang cukup luas,
diantaranya : kelebihan muatan besi (iron overload), kondisi inflamasi akut, penyakit
hati, dan kelebihan alkohol.
Secara praktis, hiperferitinemia dapat dibagi menjadi dua kategori :
1. Beberapa penyebab muatan besi yang berlebih :
- Primer
Hemokromatosis herediter
Aceruloplasminemia herediter (penyakit Wilson)
- Sekunder
Transfusi berlebih
Diet besi berlebih
Porfiria cutanea tarda
Eritropoiesis yang inefektif (anemia sideroblastik, thalassemia)

2. Penyebab-penyebab peningkatan serum feritin tanpa disertai kelebihan muatan
besi

Penyakit hati steatosis hepatitis non-alkoholik (Non-alcoholic Steatotic
Hepatitis/NASH) atau hepatitis akibat virus (B/C/G)
Kelebihan alkohol
Kondisi inflamasi kronik
o Reumatoid artritis, penyakit inflamasi usus
o Infeksi bakteri
Keganasan terutama hematologi
Tirotoksikosis
Familial hiperferitinemia dan sindrom katarak
* Can have iron overload in certain settings

Metode paling sensitif untuk memprediksi apakah kenaikan serum feritin
menggambarkan kelebihan muatan besi akibat hemokromatosis adalah dengan
menilai kadar transferin. Saturasi transferin pada >60% pria dan >50% pada wanita
menunjukkan sensitivitas >90% untuk kelebihan muatan besi. Jika saturasi transferin
menunjukkan peningkatan pada lebih dari satu kondisi maka tes pengujian mutasi
pada gen HFE diindikasikan untuk ras Kaukasia.
Yang dilakukan Cobalah untuk mengetes pasien ketika mereka dalam kondisi sehat
dan hindari tes skrining untuk hemokromatosis jika pasien dalam kondisi kurang baik.
Bila pasien sedang sakit, serum feritin dapat menunjukkan hasil peningkatan yang
palsu, seperti reaktan fase akut. Sebaliknya, serum transferin menurun drastis pada
kondisi penyakit akut sehingga dapat menutupi adanya kelebihan muatan besi. If a
high transferrin saturation is unexplained a fasting sample may be useful as iron
saturation can be affected by a high iron meal.

Hemokromatosis herediter
Penyebab terbanyak kelebihan muatan besi adalah mutasi pada gen HFE, yakni pada
substitusi tirosin dengan sistein pada asam amino-282. Homozigositas mutasi C282Y
ditemukan pada 85-90% pasien yang berasal dari Eropa Utara yang memiliki
hemokromatosis herediter tipikal sehingga menyebabkan ketiadaan gen HFE pada
permukaan sel.
Terdapat prevalensi tinggi pada mutasi ini dengan 10-14% laju heterozigositas C282Y
dan 0,5% homozigositas di antara para penduduk Kaukasus. Pasien-pasien homozigot
memiliki 50-75% resiko terjadinya kelebihan muatan besi. Penduduk dengan
heterozigot memiliki kemungkinan lebih kecil mendapat penyakit tersebut
dikarenakan ketiadaan faktor-faktor resiko lain pada kelebihan muatan besi tetapi
dapat mewariskan mutasi gen tersebut pada anak-anak mereka. Lima belas hingga 20
persen populasi pasien merupakan heterozigot untuk mutasi yang berbeda yang dapat
mengakibatkan substitusi aspartat dengan histidin pada asam amino-63 yang disingkat
H63D. Mutasi ini mengubah afinitas perikatan dengan reseptor transferin dan tidak
berkontribusi sebagai penyebab peningkatan kelebihan muatan besi pada ketiadaan
mutasi C282Y. Pasien heterozigot dengan mutasi C282Y dan H63D disebut
heterozigot dan dapat timbul hemokromatosis.
Pasien heterozigot baik dengan mutasi C282Y maupun H63D dapat timbul kelebihan
muatan besi dalam kondisi kelebihan alkohol, steatosis hepatis non-alkoholik
(NASH), atau porphyria cutanea tarda. Mutasi-mutasi lain yang melibatkan reseptor
transferin 2 dan feroportin dinamakan HFE 3 dan HFE 4. Hemokromatosis juvenil
(HFE2) adalah suatu kelainan autosomal resesif dan melibatkan mutasi pada
kromosom 1q. Anak-anak yang terkena memiliki kerusakan yang lebih parah pada
regulasi penyerapan besi dalam usus dan dapat timbul gejala-gejala hemokromatosis
pada awal usia 20 tahun.
Manifestasi klinis atau hemokromatosis herediter dapat digolongkan menjadi :
Tahap awal
Asthenia
Artralgia
Peningkatan serum transaminase

Tahap lanjut
Hepatomegali
Sirosis dan hepatoma
Diabetes
Artritis pada sendi MCP (metacarpal-phalanges) kedua dan ketiga
Kardiomiopati
Pigmentasi
Impotensi
Oleh sebab itu, pasien-pasien dengan diagnosis genotip hemokromatosis herediter
harus dievaluasi kadar glukosa darah dan enzim hati secara berkala. Jika ditemukan
adanya hepatomegali, kenaikan enzim hati atau serum feritin melebihi 1000 ug/L,
maka terdapat indikasi biopsi hati untuk mengeksklusi adanya sirosis hepatis. Jika
ditemukan adanya sirosis, pasien memerlukan skrining untuk karsinoma
hepatoseluler secara berkala.
Biopsi hati
Biopsi hati perlu dipertimbangkan apabila pasien memiliki peningkatan serum feritin,
terutama dengan kadar saturasi transferin yang tinggi. Pola distribusi besi pada HH
adalah lebih dominan pada periportal dan hepatositik dibandingkan pada sel-sel
Kuppfer. Biopsi hati memperlihatkan konsentrasi zat besi dalam hepar dan untuk
evaluasi semikuantitatif kelebihan besi. Hasil yang menunjukkan angka lebih besar
dari 1,9 sangat mengarahkan pada HH. Biopsi hati kerap kali mendeteksi adanya lesi
yang berkaitan seperti pada kondisi steatosis.
Penanganan hemokromatosis
Venaseksi
Pasien-pasien dengan peningkatan serum feritin dan mutasi HFE C282Y +/+ atau
C282Y+/H63D+ sebaiknya dilakukan venaseksi. Tujuan venaseksi adalah untuk
mencapai dan mempertahankan serum feritin pada batas bawah normal, biasanya 50
ug/L. Hal ini dapat dicapai dengan menginisiasi 400-500 mL venaseksi setiap
minggu kemudian dilanjutkan hingga mencapai kadar feritin yang diinginkan.
Frekuensi atau volume venaseksi diturunkan bila kadar hemoglobin pasien tidak
dapat dipertahankan dalam kadar normal atau pasien memiliki kesulitan dalam
mentoleransi prosedur yang dijalankan. Sekali kadar feritin pasien mencapai kadar
yang diinginkan, maka dapat dilakukan lebih jarang (setiap 3-6 bulan sekali).
Selain pasien dengan hemokromatosis juvenil, venaseksi tidak disarankan untuk
dilaksanakan pada anak dengan usia di bawah 18 tahun mengingat pentingnya
kandungan besi pada masa anak-anak dan remaja.
Darah dari pasien-pasien dengan hemokromatosis dapat digunakan oleh bank darah
Selandia Baru bagi pasien yang memenuhi kriteria donor darah yang aman. Sebuah
studi pada pasien-pasien dengan hemokromatosis yang melakukan venaseksi pada
klinik rumah sakit menemukan bahwa 40% dari mereka memenuhi kriteria untuk
donor darah.
Harapan dari program venaseksi
Harapan hidup kembali normal tanpa diabetes maupun sirosis dapat ditentukan pada
saat diagnosis.
Kemungkinan besar perbaikan : asthenia, pigmentasi kulit, enzim hati.
Kemungkinan terjadi perbaikan : diabetes, fibrosis non-sirosis, artralgia.
Tidak ada perbaikan : sirosis bersifat ireversibel. Karsinoma hepatoseluler
tetap dapat timbul pada pasien sirosis meskipun kelebihan muatan besi membaik
dengan venaseksi.
Bila terdapat hasil positif C282Y proband, maka keluarga diindikasikan untuk
melakukan skrining.
C282Y homozigot berisiko tinggi terhadap timbulnya penyakit. Pasien-pasien
heterozigot memiliki kemungkinan kecil untuk timbul penyakit namun dapat
menurunkannya kepada anak-anak mereka.
Kemungkinan heterozigot menikah dengan heterozigot lain adalah 10%, hal
ini dikarenakan tingginya prevalensi dari mutasi gen HFE. Skrining fenotip
sebaiknya dilakukan lebih dahulu atau berbarengan dengan tes genetik.
Dietary issues
Alkohol (>60gr/hari) sudah terbukti memperberat kerusakan hati yang
disebabkan oleh kelebihan muatan besi.
Hindari konsumsi vitamin C saat mengkonsumsi makanan tinggi kandungan
besi seperti daging merah. Meminum teh pada saat makan dapat bermanfaat
mengingat phytates dalam teh dapat berikatan dengan besi.
Aceruloplasminemia herediter
Aceruloplasminemia herediter (penyakit Wilson) merupakan suatu kelainan langka
yang disebabkan oleh mutasi pada kromosom 3 yang menyebabkan hiperferitinemia
serta kelebihan muatan tembaga. Aceruloplasminemia menyerupai HH karena bersifat
keturunan dan dapat menyebabkan kelebihan muatan besi dan diabetes. Namun, hal
ini berhubungan dengan kelainan neurologis seperti demensia dan ataksia serebelar
yang tidak ditemukan pada HH. Aceruloplasminemia dapat dibedakan dengan HH
melalui nilai serum saturasi transferin yang rendah dan konsentrasi serum
ceruloplasmin yang tidak dapat terdeteksi.
Kelebihan muatan besi sekunder
Kelebihan muatan besi sekunder akibat transfusi darah berulang atau kondisi
hematologis seperti anemia sideroblastik biasanya dapat dibuktikan secara langsung
dan tidak menimbulkan masalah diagnostik. Management is more difficult as
venesection is not appropriate. Desferroxamine diberikan melalui infus subkutan 8-12
jam/hari untuk mengeliminasi kelebihan besi terutama pada pasien yang memerlukan
transfusi terus-menerus seperti pasien thalasemia.

Porphyria cutanea tarda biasanya bermanifestasi klinis sebagai fotosensitivitas
kutaneus dan kelebihan muatan besi hepar, diagnosis ditegakkan berdasarkan
peningkatan ekskresi porfirin urin dan feses. Penanganan termasuk venaseksi dan
hindari konsumsi alkohol, estrogen eksogen dan obat-obat tertentu.
Nutrisi dengan kandungan besi berlebih sebagai penyebab sekunder kelebihan muatan
besi secara klasik mengacu pada penduduk sub-sahara Afrika yang mengkonsumsi
(who consume a traditional fermented beverage brewed in iron cans that is rich in
iron). minuman berfermentasi tradisional yang diseduh dalam kaleng besi yang kaya
akan kandungan besi. Kondisi ini berbeda dengan kelebihan muatan besi alkoholik
dan HH berdasarkan histologis.

Alkohol
Sudah terbukti bahwa konsumsi alkohol secara reguler sangat berperan dalam
kerusakan metabolisme besi yang normal pada manusia, yang mengakibatkan
deposisi besi berlebih pada kurang lebih sepertiga pasien alkoholik. Mekanisme
secara keseluruhan yang terlibat belum diketahui, namun, kemungkinan besar dua
protein utama dalam metabolisme besi, yakni feritin dan transferin berperan besar
dalam proses ini. (The elevation of serum ferritin caused by alcohol excess can occur
without elevation of other liver enzymes often falls dramatically with abstinence from
alcohol.)

Peningkatan feritin tanpa kelebihan muatan besi
Steatohepatitis
Peningkatan serum feritin dengan saturasi transferin normal sering ditemukan pada
pasien dengan steatosis hepatis. Peningkatan feritin diduga disebabkan oleh
kombinasi metabolisme glukosa, lipid, dan besi yang terganggu. Peningkatan serum
feritin merefleksikan kelebihan muatan besi pada pasien-pasien yang telah melakukan
diet diabetes secara tepat. (in whom it persists despite an appropriate (diabetic) diet).
Hepatitis viral
Hepatitis akut sekunder akibat infeksi virus serta hepatitis A, B, C, EBV, dan CMV
dapat menyebabkan peningkatan serum feritin yang mengindikasikan adanya
inflamasi hati tetapi bukan karena kelebihan muatan besi. Infeksi hepatitis B atau C
kronik secara klinis dapat bersifat ? dan harus diperiksa tes ? walaupun hanya terdapat
gangguan minimal pada enzim liver pada kasus-kasus hyperferitinemia yang tidak
dapat dijelaskan penyebabnya.
Kondisi inflamasi
Pasien-pasien dengan penyakit inflamasi autoimun, seperti SLE dan arthritis
reumatoid seringkali terdapat peningkatan serum feritin yang kemungkinan besar
merefleksikan aktivitas penyakit, terutama pada kasus SLE. Pada pasien anemia,
serum feritin tidak dapat dijadikan panduan status besi pasien. Reseptor transferin
terlarut lebih dapat dijadikan sebagai panduan adanya defisiensi besi dibandingkan
dengan serum feritin karena perannya yang bersifat sebagai reaktan fase akut.
Masalahnya, reseptor transferin terlarut tidak tersedia dalam tes rutin.
Infeksi aktif juga dapat berhubungan dengan peningkatan serum feritin tanpa
adanya kelebihan muatan besi. Peningkatan CRP dan LED menjadi tanda
kemungkinan terdapatnya inflamasi tersembunyi yang tidak diketahui.
Latihan berat seperti lari ultramaraton dapat menyebabkan peningkatan serum
feritin di antara reaktan-reaktan fase akut lainnya.
Keganasan juga dapat menjadi penyebab penting reaksi fase akut tetapi lebih
kecil kemungkinannya untuk bermanifestasi melalui peningkatan serum feritin saja
tanpa tanda klinis lain atau hasil laboratorium yang abnormal.
Serum feritin juga dapat meningkat pada kondisi tirotoksikosis.
Hyperferitinemia dalam keluarga dan sindrom katarak merupakan suatu
kelainan langka yang tidak berhubungan dengan kelebihan muatan besi. Anggota
keluarga yang terkena memerlukan pengecekan oftalmologi dan pembersihan katarak.