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CAPITULO I:
CLULAS PRESENTADORAS DE ANTGENOS
Todas las funciones de los linfocitos T depende de sus interacciones con otras clulas.
Por esta razn, se han dedicado a muchos esfuerzos a definir como los antgenos
asociados a las clulas son presentados a los linfocitos T.
Los linfocitos T que estn presentes en la sangre, el bazo o los ganglios linfticos de
individuos inmunizados con un antgeno protenico se pueden activar mediante la
exposicin a ese antgeno en cultivos tisulares. Si se retiran de los cultivos las clulas
dendrticas, los macrfagos y los linfocitos B contaminantes, los linfocitos T purificados
no responden al antgeno y se puede restaurar la reactividad aadiendo de nuevo
clulas dendrticas, macrfagos o linfocitos B (figura 6-2). Estos mtodos
experimentales se utilizan habitualmente para determinar que clulas pueden actuar
como CPA para la activacin de los linfocitos T.
Si los macrfagos u otras CPA captan in vitro un antgeno y se inyectan a ratones
posteriormente, la cantidad de antgeno asociado a clulas que es necesario para
inducir una respuesta es 1000 veces menor que la cantidad del mismo antgeno que
se precisa cuando se administra solo, sin clulas. En otras palabras, las protenas
asociadas a clulas son mucho ms inmungenas que las protenas solubles en una
base molar. La explicacin de este hallazgo es que la forma inmungena del antgeno
es la forma asociada a la CPA, y solo una pequea parte del antgeno inyectado libre
acaba asociada a las CPA in vivo. En este momento se est explotando
este
concepto para inmunizar a pacientes con cncer contra sus propios tumores cultivando
las CPA (especficamente, clulas dendrticas) de estos pacientes, incubando las CPA
con antgenos humorales y volviendo a inyectarlas en los pacientes como vacunas
basadas en clulas.
Las CPA tienen dos funciones importantes en la activacin de los linfocitos T CD4+. En
primer lugar, las CPA convierten los antgenos protenicos en pptidos y muestran
complejos pptido-CPH para que sean reconocidos por los linfocitos T. La conversin
de protenas originales en fragmentos peptdicos asociados al CPH que realizan las
CPA se denomina procesamiento del antgeno. En segundo lugar, algunas CPA
suministran a los linfocitos T estmulos que van mas alla de los que ponen en marcha
mediante el reconocimiento de los complejos pptido-CPH por el receptor del antgeno
de los linfocitos T. Estos estmulos, denominados coestimuladores, son necesarios
para que se produzcan las respuestas completas de linfocitos T.
La funcin de presentacin del antgeno de las CPA se potencia por la exposicin a
productos microbianos. Las clulas dendrticas y los macrfagos expresan receptores
de tipo toll que responden a los microbios aumentando la expresin de las molculas
del CPH y los coestimuladores, mejorando la eficiencia de la presentacin del antgeno
y activando a las CPA para que produzcan citocinas, que estimulan las respuestas de
los linfocitos T. Adems, las clulas dendrticas y los macrfagos que son activados
por los microbios expresan receptores de quimiocinas que estimulan su migracin a
los puntos de infeccin, lo que amplifica aun ms la presentacin del antgeno y la
activacin de los linfocitos T. Para inducir una respuesta mediada por linfocitos T. Para
inducir una respuesta mediada por linfocitos T frente a un antgeno protenico en una
vacuna o de manera experimental, se debe administrar el antgeno con sustancias
denominadas coadyuvantes. Los coadyuvantes son productos de los microbios, como
micobacterias muertas (que se utilizan experimentalmente), o simulan que son
microbios y estimula las respuestas de los linfocitos T por los mismos mecanismos de
los productos microbianos. No es posible emplear la mayora de estos coadyuvantes
microbianos en los seres humanos debido a la inflamacin patolgica que provocan
los productos microbianos.
Diferentes tipos celulares actan como CPA para activar a los linfocitos T efectores
vrgenes y diferenciados previamente (figura 6-3 y tabla 6-2). Las clulas dendrticas
son las CPA ms eficaces para activar a los linfocitos T CD4+ y CD8+ vrgenes y, por
tanto, para iniciar las respuestas de los linfocitos T. Los macrfagos presentan
antgenos a los linfocitos T CD4+ diferenciados (efectores) en la fase efectora de la
inmunidad mediada por clulas y los linfocitos B presentan los antgenos a los
linfocitos T cooperadores durante las respuestas inmunitarias humorales.
Las clulas dendrticas, los macrfagos y los linfocitos B expresan molculas del CPH
de la clase II y coestimuladores y, por tanto, son capaces de activar a los linfocitos T
CD4+. Por este motivo se ha denominado a estos tres tipos celulares CPA
profesionales; sin embargo, a veces este trmino se utiliza para referirse solo a las
clulas dendrticas, porque este es el nico tipo celular cuya funcin principal es captar
y presentar antgenos, y son las nicas CPA capaces de iniciar las respuestas de los
linfocitos T.
molcula
Activacin de la
antgenos
macrfagos y los linfocitos B. Existen otras estirpes celulares que, aun no siendo
APCs profesionales, son capaces de expresar molculas de
determinadas condiciones.
MHC-II bajo
antgeno
A. Clulas dendrticas
Mientras estn en estado inmaduro, las clulas dendrticas tienen gran capacidad de
captacin de antgeno del medio y una maquinaria proteoltica eficiente, expresan
bajos niveles de MHC y de molculas coestimulatorias; expresan receptores Fc
(CD32), de manosa y de complemento, implicados en captacin de antgeno por
endocitosis, fagocitosis y, sobre todo, macropinocitosis. Al activarse su maduracin en
presencia de citocinas inflamatorias, aumenta considerablemente su capacidad de
macropinocitosis y la expresin de receptores que permiten la captacin de antgeno;
tambin se activa la sntesis de molculas de MHC-I y II que unirn con gran eficiencia
tanto pptidos originados en la propia clula dendrtica como pptidos externos que se
hallan en el lugar de inflamacin. Desde el sitio de la herida, las clulas dendrticas
maduras expresan un alto nmero de complejos MHC/pptido de alta estabilidad en su
membrana, paran la sntesis de novo de MHC, pierden la capacidad de captacin de
antgeno y la expresin de algunos receptores iniciando su migracin los rganos
linfoides secundarios (ganglios linfticos, bazo o mucosas).
Durante el transporte de los tejidos perifricos a los rganos linfoides por los vasos
linfticos, las clulas cambian de morfologa y reciben el nombre de clulas veladas
(veiled cells). A su llegada a los rganos linfoides secundarios, las clulas dendrticas
maduras se emplazan en las zonas ricas en clulas T (recibiendo el nombre de clulas
dendrticas interdigitantes) donde realizan su funcin de presentar pptidos a clulas T
especficas que all se encuentren, inicindose as la respuesta inmune contra el
agente agresor. Las clulas dendrticas son especialmente eficientes en la activacin y
estimulacin de clulas T pre-inmunes, tanto CD8 como CD4. Mediante la unin de
pptidos exgenos o endgenos a sus molculas de MHC-I, altamente expresadas,
pueden iniciar una respuesta de clulas T CD8+, incluso simultnea a la activacin de
clulas T CD4+. Por otra parte, se las ha propuesto como responsables en gran parte
del mantenimiento de la memoria T ya que los complejos MHC-II/pptido formados
permanecen expuestos en su membrana durante un perodo de tiempo largo
proporcionando a las clulas T de memoria un contacto continuado con el antgeno
que las ha estimulado en la respuesta primaria.
B. Monocitos - macrfagos
Los macrfagos son clulas fagociticas mononucleares de linaje mieloide y con gran
capacidad de procesamiento de antgenos tanto solubles como particulados. Los
macrfagos inmaduros de sangre perifrica se denominan monocitos.
Los macrfagos diferenciados localizados en tejidos se encargan de eliminar
restos celulares in situ. Estos macrfagos diferenciados son residentes
esenciales de los tejidos linfoides, pero tambin se encuentran en otras
localizaciones, en suspensin o integrados en tejidos slidos; all reciben
distintos nombres y, aunque mantienen sus propiedades principales, adquieren
caractersticas especficas al diferenciarse en los diferentes tejidos. Los
macrfagos en suspensin son clulas muy activas en la eliminacin de
partculas extraas y restos celulares, entre ellos se encuentran principalmente
los peritoneales y los alveolares. Los macrfagos de tejido slido son ms
especializados, por ejemplo las clulas de Kupffer del hgado son responsables
de la eliminacin de productos particulados y bacterias de la circulacin
sangunea. Entre este grupo se agrupan las clulas de la microgla del sistema
nervioso central, los osteoclastos del tejido seo o las clulas mesangiales del
glomrulo renal, entre otros.
Los macrfagos activados en el lugar de infeccin inician un proceso de
fagocitosis muy activo mediante receptores especficos, receptores tipo toll
(TLR) y receptores scavenger, capaces de reconocer patrones moleculares
(PAMPS) expresados en los patgenos. Los macrfagos tambin pueden
endocitar
antgenos
opsonizados
con
molculas
del
complemento
C. Linfocitos B
CAPITULO II
PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO
Se entiende por procesamiento del antgeno la degradacin del mismo dando lugar a
fragmentos peptdicos, los cuales se unirn a molculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) de la clase I o II. Son fragmentos decisivos para activar a
los linfocitos T. Los TCR son ms sensibles a la secuencia de aminocidos presentes
en el surco de unin a pptidos de la molcula del MHC que a los determinantes
conformacionales reconocidos por los anticuerpos. Los linfocitos, las nicas clulas
con receptores especficos de antgeno, son responsables de iniciar y llevar a cabo la
respuesta inmune adaptativa. Los linfocitos B interaccionan con el antgeno mediante
su receptor (BCR), una inmunoglobulina de membrana (mIg) que reconoce
determinantes
antignicos
tridimensionales
en
protenas
otras
molculas
Una vez que el pptido ha ingresado va TAP se une a la molcula del MHC I naciente,
ahora este complejo pptido-MHC I se encuentra en una conformacin estable que se
libera de las tapasina y se encuentra disponible para expresarse en la membrana.
Cabe plantearse la cuestin de: Cmo es posible que el pptido que ingresa al ER no
se una a las molculas de clase II, que tambin estn siendo sintetizadas en el ER? en
caso de que estemos hablando de una APC. Esto no es posible por dos motivos: uno
de ellos es que las molculas de clase I se encuentran unidas a las TAP por las
tapasinas, y de esta manera cuando el pptido ingrese ya toma contacto con el MHC I.
Otro mecanismo, como se ver ms adelante, es que las molculas de clase II
mantienen cubierto susitio de unin al pptido en el ER por una protena denominada
cadena invariante (Ii).
Expresin del complejo pptido-MHC I en la superficie celular.
Como se ha mencionado, la conformacin estable del MHC I, se logra cuando este se
encuentra unido al pptido. Este complejo se vehiculiza a travs del ER y el Golgi
hasta llegar a la membrana celular por vesculas exocticas. Una vez ubicados en la
membrana la molcula del MHC I puede ser reconocida por los Linfocitos T CD8+.
El segundo paso consiste en quitar al CLIP de la hendidura, esto es llevado a cabo por
la molcula HLA-DM. Quien adems facilita la entrada del pptido antignico en su
lugar. El gen que codifica la protena HLA-DM se encuentra ubicado en la regin II del
MHC.
Expresin del complejo pptido-MHC II en la superficie celular.
Una vez que el pptido se ha unido a la molcula de clase II esta se estabiliza y puede
ser presentada en la membrana celular. Finalmente en la membrana los complejos
pptido-MHC II pueden interactuar con los Linfocitos T CD4+.
Fig. Procesamiento de antgenos extracelulares y asociacin a molculas de clase II
La otra posible explicacin nos habla del reciclaje, donde molculas de clase I de
superficie, son endocitadas, y estas vesculas endociticas son destinadas asu
degradacin. Pero existe un pequeo grupo, que intercepta la va de procesamiento de
molculas de clase II. De esta forma las molculas de clase I se disocian de los
pptidos endgenos debido al pH cido del endosoma y sigue una ruta similar a la
previamente descripta.
Se pretende dejar en claro que adems de las clsicas vas de procesamiento de las
molculas de clase I y II, existe una va alterna para el MHC I: una TAP dependiente, y
otra donde las molculas de clase I, ya sea que provengan de la superficie celular o
del ER, interceptan a la va del MHC II y experimentan un proceso conocido como
disociacin/cambio de pptidos, donde pierden al pptido endgeno y se unen a uno
exgeno (TAP independiente). Este cambio solo se da en medios cidos. As tambin
queremos que el lector sea consciente que es una va en etapa de investigacin y en
permanentes cambios.
CAPITULO III:
PRESENTACION DEL ANTIGENO
Una de las funciones ms avanzadas de los organismos multicelulares lo
constituye el sistema inmune, el cual ha evolucionado a la par de estos
organismos. Esta respuesta tiene dos componentes fundamentales, uno innato,
con una respuesta rpida y general, y otro especfico, donde se requiere de un
proceso ms elaborado para montar una respuesta muy sensible y especialmente
dirigida para cada agresin en forma muy peculiar. La presentacin de antgenos
representa el punto intermedio entre ambas respuestas, captando antgenos en
sitios estratgicos de forma muy temprana y colaborando con la respuesta inmune
especfica para hacer as un bloqueo muy completo.
A continuacin se hace un anlisis muy didctico para explicar estas interacciones.
La presentacin de antgeno hace referencia al fenmeno por el cual los antgenos
proteicos son procesados, generando pptidos que bajo la forma de complejos con
el MHC se expresan en la superficie celular, lo que promueve la interaccin con el
linfocito T.
El proceso que sufre el antgeno para ser presentado a las clulas inmunes. Se
considera la presentacin de pptidos, tanto extracelulares, como intracelulares y
antgenos lipdicos.
VA DEL MHC I
En esta va se inicia con protenas intracelulares presentes en el citoplasma, tanto
protenas procesadas por la misma clula en su metabolismo habitual, protenas
producto de oncogenes, o productos de la sntesis viral en clulas infectadas o de
bacterias intracelulares. Dentro de la clula se encuentra un sistema de marcaje y
sealizacin, similar a la fosforilacin, en base a una protena llamada ubiquitina;
en este caso la ubiquitina se une a secuencias especficas de pptidos y servir
como marca para el siguiente paso.
Una vez dentro, el antgeno se propone que hay una degradacin parcial en
endosomas tardos, probablemente esto sea por asociacin a un pH especfico
necesario para la activacin enzimtica, aunque no se conocen las enzimas que
participaran en el proceso. Al igual que con el MHC, de forma paralela se forma el
complejo de CD1 acompaado de sus chaperonas en el retculo endoplsmico
rugoso, a partir de aqu puede seguir diferentes vas, una parte ser protegida por
una cadena invariable y se transportar hasta los endosomas tardos, donde se
unir con el lpido. Otra parte de CD1 an no es claro si puede unirse dentro del
mismo retculo endoplsmico al lpido.
Tambin se han descrito en los endosomas tempranos la presencia de protenas
transportadoras de lpidos (LTPS). Una parte importante del transporte de lpidos
ha sido la comprobacin del trfico de vesculas que permite la recirculacin de las
molculas CD1 de acuerdo a cargas y al apoyo para su movimiento de LTPs.
Finalmente, por cualquiera de sus vas logran presentarse los lpidos en la
superficie de las clulas presentadoras y ser reconocidos por linfocitos como ya
hemos mencionado.
En conclusin, podemos mencionar que el proceso de presentacin del antgeno
es muy complejo y que asegura el reconocimiento de lo propio y no propio
mediante la prueba de antgenos externos como de los propios componentes
celulares, siendo esto indispensable para el correcto funcionamiento del sistema
inmune y de la inmunidad especfica, de pendiendo del bagaje gentico, la
respuesta inmune montada puede ser de tolerancia, o bien de activacin de la
respuesta inmune especfica si la molcula presentada es reconocida por linfocitos
y de esta manera conferir proteccin contra infecciones, tumores, y en otros casos
de respuestas que llevan a alergia o autoinmunidad.
Presentacin cruzada
Por qu ocurre?
Antgenos:
CPH (CLIP); este pptido ser desplazado gracias a la ayuda del HLADM o por
HLA-DO en el caso de linfocitos B, permitiendo finalmente la unin del pptido al
sitio de unin, una vez unido el complejo antgeno y MHC, se desplaza la vescula
hacia la superficie de la membrana, con la cual se fusiona, dando as lugar a la
presentacin del antgeno, el cual podr ser reconocido por linfocitos CD4.
REFERENCIA BIBLIOGRFICA
ANEXOS
http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula_presentadora_de_ant%C3%ADgeno
http://www.uco.es/grupos/inmunologia-molecular/inmunologia/tema06/etexto06.htm
http://www.slideshare.net/enrichiptell/procesamiento-y-presentacion-del-antigeno-2111760
http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_09.htm
Fig. Las molculas MHC de la clase I presentan pptidos endgenos (A) mientras que las de
clase II presentan pptidos que proceden del exterior
Fig. Tabla de las caractersticas comparativas de las vas del CPH de las clases I y II de
procesamiento y presentacin de los antgenos
Presentacin de antgenos