ABSTRAK

Idiophatic Intracranial Hypertension adalah suatu penyakit dengan etiologi

yang tidak diketahui, biasanya mengenai wanita muda dengan obesitas. Walaupun
banyak hipotesis dan publikasi dalam beberapa dekade ini, etiologinya masih belum
diketahui. Metabolisme vitamin A, jaringan adiposa yang menjadi jaringan endokrin
dan kelainan pembuluh vena pada otak adalah area aktif yang dipelajari pada
patofisiologi dari Idiophatic Intracranial Hypertension. Tidak ada konsensus berdasar
evidence based maupun petunjuk resmi mengenai penatalaksanaan dari penyakit
ini. Studi penatalaksanaan menunjukkan diagnosa dengan pungsi lumbar sebagai
intervensi yang penting, oleh karena itu manajemen berat badan sangat penting.
Namun, masih banyak pertanyaan akan kemanjuran dari acetazolamide, CSF
shunting procedures dan cerebral venous sinus stentin.
Idiopathic intracranial hypertension (IIH) adalah suatu sindrom dengan
karakteristik peningkatan dari tekanan intraktranial (TIK) dengan penyebab yang
tidak diketahui (box 1). Secara definisi, IIH adalah peningkatan TIK tanpa adanya
kelainan intrakranial, proses meningeal maupun cerebral venous thrombosis.
Namun, pasien dengan peningkatan TIK yang dipicu oleh obat-obatan tertentu atau
mempunyai stenosis sinus dari vena transversalis cerebral masih dapat
dikategorikan menderita IIH (gambar 1). Maka dari itu, walaupun tidak sempurna,
istilah IIH lebih sering dipakai dalam literatur bahasa Inggris untuk membedakannya
dengan pseudotumour cerebri (sering didapatkan pada pasien dengan
peningkatan TIK dengan penyebab lain misalnya trombosis vena cerebri) dan
benign intracranial hypertension. Istilah yang belum sempurna ini perlu direvisi
seiring dengan bertambahnya pengertian kita akan etiologi dan patofisiolgi dari IIH.
Walaupun telah ditekankan bawah gambaran otak haruslah normbal pada pasien
IIH, perkembangan dari pencitraan otak dan pembuluh darah non-invasif telah
mengubah deskripsi radiologis dari peningkatan TIK, termasuk IIH (box 2, gambar
2).
Walaupun termasuk penyakit yang jarang, IIH telah menjadi area yang
penting dalam aktivitas dan penelitian klinis, terutama karena meningkatnya angkat
obesitas. Baru-baru ini anggaran dari IIH di Amerika Serikat telah melebihi 444 juta
dolar per tahun, sebagian besar dikarenakan biaya rumah sakit, penatalaksanaan
yang tidak memuaskan, dan hilangnya produktivitas pada pasien muda.
Meningkatnya tingkat obesitas akan menyebabkan meningkatnya prefalensi IIH,
akibanya akan pengeluaran akibat IIH akan semakin meningkat.
Ada berbagai macam teori akan patofisiologi dari IIH tapi hipotesis yang
menyatukan. Tidak ada konsensus yang berdasar evidence based maupun petunjuk
resmi mengenai penatalaksanaan dari IIH walaupun percobaan klinis (didiskusikan
di bawah) sedang dilakukan di Amerika Serikat (http://www.nordiclinicaltrials.com/).
Ulasan ini akan menunjukkan hasi penelitian tentang epidemiologi, patofisiolgi dan
penatalaksanaan dari IIH.

DATA EPIDEMIOLOGI YANG

PATOFISIOLOGI DARI IIH

BERHUBUNGAN

DENGAN

IIH terjadi paling sering pada wanita subur dengan obesitas. Studi kasus pada
wanita yang didiagnosa dengan IIH dengan wanita dengan kelainan neuroopthalmologis lainnya baru-baru ini menunjukkan adanya hubungan antara indeks
masa tubuh (IMT) dengan meningkatnya resiko IIH. Studi ini juga menunjukkan
bahkan wanita dengan IMT <30 mempunya resiko IIH jika mengalami peningkatan
berat badan (antara 5-15% dari berat badan awalnya). Studi lain pada 26 wanita
dengan IIH yang rekuren mempunya IMT yang lebih besar dibandingkan dengan
waktu pertama kali didiagnosis dengan IIH. Studi ini juga menunjukkan hubungan
peningkatan berat badan dengan antara resolusi dan rekurensi dibandingkan
dengan 24 wanita dengan IIH tanpa rekurensi. Pasien tanpa rekurensi memiliki berat
badan yang stabil, sedangkan pasien dengan rekurensi memiliki peningkatan berat
badan sebesar 6% yang menunjukkan bahwa bahkan peningkatan berat badan
yang sedikit mungkin merupakan faktor resiko dari rekurensi. Di tambah, studi juga
menunjukkan peningkatan dari obesitas juga berhubungan dengan peningkatan
resiko hilangnya penglihatan berat. Studi dari Israel menunjukkan gynecoid
adiposity lebih memiliki hubungan dengan IIH daripada visceral obesity yang
berhubungan dengan penyakit kardiovasuklar dan diabetes. Walaupun tidak semua
dari 40 wanita yang dievaluasi pada studi ini memiliki gynecoid adiposity, distribusi
lemak pada pasien IIH dengan jelas bergeser ke bagian tubuh bawah dibanding
dengan wanita obes yang memiliki umur sama di negara yang sama. Hubungan
pasti antara obesitas dan IIH masih belum dimengerti dengan baik, dengan
beberapa hipotesis yang diajukan, termasuk increased central venous pressure dan
perubahan hormonal dan metabolisme yang biasa ditemukan pada pasien obesitas.
Meskipun obesitas memiliki pengaruh besar dari terjadinya IIH, banyak pasien tanpa
obesitas pada kedua gender yang memiliki sindrom peningkatan TIK yang
menyerupai IIH. IIH jarang ditemukan pada prapubertas dan memiliki karakteristik
yang berbeda dengan orang dewasa, termasuk hubungan antara IIH dengan anak
perempuan yang obesitas. Setelah pubertas, predileksi dari IIH sama dengan orang
dewasa. Studi baru memastikan sekitar 10% dari pasien IIH adalah laki-laki. Lakilaki dengan IIH memiliki IMT serupa dengan wanita dengan IIH, secara rata-rata lakilaki dengan IMT lebih tua 10 tahun dari wanita dengan IIH. Walaupun ras tidak
mempengaruhi insiden dari IIH, studi memunculkan pertanyaan apakah hubungan
antara obesitas dan IIH pada orang Asia sama seperti populasi lainnya. Ras lebih
berpengaruh pada prognosis penglihatan pasien daripada prefalensi IIH, lebih buruk
pada pasien kulit hitam daripada kulit putih di Amerika serikat, dan lebih buruk
pada orang kulit putih di Amerika Serikat dibanding dengan Perancis. Walaupun lakilaki lebih jarang menderita IIH, prognosis penglihatannya lebih buruk, mungkin
dikarenakan laki-laki lebih jarang mengalami sakit kepala yang memperingatkannya
terhadap IIH.

Biarpun beberapa obat-obatan menyebabkan, atau lebih tepatnya

mempercepat IIH (seperti tetrasiklin dan derivatnya, siklosporin, lithium, asam
nalidixic, nitrofurantoin, kontrasepsi oral, levonorgestrel, danaxol dan tamoxifen),
terdapat data tes yang dipaksakan pada beberapa pasien (seperti pasien yand
diobati dengan tetrasiklin, terutama minoskilin).
Obstructive Sleep Apnoea (OSA) dihubungkan dengan IIH. Walaupun belum
jelas apakah obesitas memiliki hubungan patofisilogi atau OSA sendiri yang
merupakan faktor lain yang dapat memicu IIH. Penting untuk menekankan bahwa
OSA dapat menyebabkan prognosis yang lebih buruk pada pasien IIH. Skrining rutin
dari pasien IIH dengan kuesioner Berlin untuk OSA (kuesioner skrining singkat dan
valid beserta pertanyaan tentang mendengkur, somnolen di siang hari, IMT dan
hipertensi) terbukti berguna pada populasi muda dengan IIH. Polysomnograf
biasanya dilakukan pada pasien IIH yang dicurigai memiliki OSA.

PATOFISIOLOGI IIH
Mekasnisme patofisiologi dari meningkatnya TIK pada IIH masih belum jelas.
Pengajuan terdiri dari peningkatan kadar cairan otak, produksi CSF yang berlebihan,
berkurangnya absorpsi CSF dan meningkatnya cerebral venous pressure. Seperti
yang ditekankan, teori patofisiologi harus memperhitungkan predileksi IIH yang
terjadi pada wanita muda dengan obesitas, dan juga observasi epidemiologi di atas.
Mekanisme yang bersamaan tampaknya penting untuk membuat munculnya
sindrom IIH. Tampaknya pada beberapa pasien (seperti pasien dengan obesitas,
terutama wanita muda, dan pasien dengan anomali sinus transversal distal yang
menyebabkan stenosis sinus transversalis bilateral) memiliki predisposisi
meningkatnya TIK yang dipicu oleh situasi tertentu seperti peningkatan berat
badan, perubahan endokrin, keadaan hypercoagulable, obat-obatan tertentu dan
OSA.
Hipotesis yang berdiri lama dari patogenesis IIH terkait dengan metabolisme
abnormal vitamin A. Studi awal evaluasi serum vitamin A ditemukan peran yang
berlawanan dengan peran vitamin A, dua studi menunjukkan meningkatnya kadar
retinol pada CSF dari pasien IIH. Salah satu studi ini juga menunjukkan bahwa
pasien dengan IIH mempunyai kadar serum yang meningkat, dan menurunnya
kadar lower binding protein. Namun, biarpun banyak publikasi tentang IIH
belakangan ini, kami tidak dapat menemukan studi lain tentang metabolisme
vitamin A sejak diterbitkan pada tahun 2007. Percobaan IIH di Amerika Serikat
(http://www.nordicclinicaltrials/com/) menyajikan informasi yang berguna dalam
topik ini karena pengukuran vitamin A didapatkan pada pasien.
Observasi tentang vitamin A ini dapat dihubungkan dengan area lain dalam
endokrinologi dan IIH, jaringan adiposa yang berperan sebagai jaringan endokrin

secara alamiah. Secara khusus, retinol binding protein jaringan adiposa bekerja
sebagai modulator untuk sensivitas insulin. Adiposa lain memproduksi sitokin,
seperti leptin, terlibat dalam patofisilogi IIH tapi perannya masih belum jelar. Karena
sekresi hormon dan fungsi biologis dari jaringan adiposa sangat bergantung pada
penyebarannya dalam tubuh, distribusi lemak sama penting dengan jumlah total
adiposa dalam patogenesis IIH. Namun, penyebaran lemak tubuh pada tubuh
bagian bawah pada IIH sedikit mengejutkan, melihat bahwa IIH berhubungan
dengan kondisi meningkatnya lemak intraabdominal viseral, seperti meningkatnya
konsenterasi jaringan adiposa dengan retinol binding protein, penyakit ovarium
polikistik dan defisiensi androgen pada pria. Penelitian pada area lain memasukkan
brain water channel aquaporin-4, yang membuat rapid transmembrane osmotic
movement dari cairan dan berhubungan dengan homeostasis cairan otak. Sejauh
ini, hasil studi pada aquaporin-4 adalah negatif. Sebuah studi menganjurkan
spektroskopi MR nuklir dari CSF dan serum dapat mengidentifikasi antara IIH,
Multiple Sclerosis, penyakit serebrovasular dan penyakit neurologi campuran.
Peningkatan pada intracranial venous pressure
berhubungan dengan
stenosis dari bagian distal dari sinus transversal cerebri adalah mekanisme lain dari
IIH yang belakangan ini mendapat perhatian. Karena CSF di resorbsi secara pasif ke
dalam sinus vena intracranial melalui granulasi arachnoid, stenosis dari sinus
transversal dominan atau stenosis dari kedua sinus transversal dapat mengganggu
drainasi vena, menyebabkan hipertensi vena cerebri dan terganggunya absorpsi
CSF (nomor 1). Publikasi belakangan ini menunjukkan banyaknya pasien IIH dengan
TSS. Tetapi masih belum jelas apakah ini suatu kebetulan, penyebab atau akibat
dari meningkatnya TIK. Studi anatomis menunjukkan stenosis ini mungkin secara
tidak sengaja berhubungan dengan adanya trabekula, septa atau granulasi
arachnoid di sinus transversal. Ia juga menunjukkan TSS distal dapat terjadi karena
peningkatan TIK sebagai akibat dari kompresi eksternal pada bagian distal sinus
vena transversal. Obstervasi TSS setelah pungsi lumbal atau prosedur CSF shunting
mendukung teori ini (gambar 3). Sebagai tambahan, TSS biasanya ditemukan pada
pasien tanpa hipertensi intrakranial, menunjukkan bahawa tidak adanya fungsi
yang signifikan pada beberapa pasien. Apapun penyebab TSS yang ditemukan pada
pasien IIH, penatalaksanaan dengan stenting endovaskular biasanya menghasilkan
penurunan gradien tekanan vena, sehingga meningkatkan absorpsi CSF dan
menurunkan TI (gambar 3). Masih belum jelas, tapi munculnya unilateral atau
bilateral TSS mempunyai hubungan dan prognosis IIH.
Mekanisme vena lainnya yg diajukan pada meningkatnya TIK pada pasieh IIH
adalah munculnya mikrotrombosis dari trombofilia dalam vena cerebri, sehingga
menimbulkan kelainan absorpsi CSF.

PENATALAKSANAAN DARI IIH

2 tujuan utama dalam penatalaksanaan IIH adalah untuk meringankan gejala
dari meningkatnya TIK, seperti sakit kepala dan melindungi penglihatan.
Rekomendasi umum termasuk evaluasi dan penatalaksanaan dari faktor resiko
(termasuk penambahan berat badan dan obesitas, penggunaan obat-obatan,
anemia dan OSA), penurunan berat badan dan pengobatan dari sakit kepala.
Manajemen segera didasari oleh durasi dari gejala, evaluasi dari fungsi penglihana
dan karakteristik pasien (box 3).
Pengobatan dari peningkatan TIK sendiri dimulai dengan lumbal pungsi, yang
biasanya efektif untuk meringankan tanda dan gejala. Menariknya, sering
didapatkan efek yang menetap dari pungsi lumbal sehingga tidak diperlukan
pengobatan maupun terapi pembedahan. Fenomena ini tidak bisa dijelaskan dari

banyaknya CSF yang diserap maupun lubang yang dibuat di dura oleh jarum untuk
pungsi lumbal. Hydrolik dari CSF menjelaskan fenomena ini dari interaksi berbagai
faktor, seperti pembentukkan CSF, aliran darah cerebri dan resistensi aliran yang
menyebabkan stabil dan ketidakstabilan dari TIK pada IIH. Penelitian ini
menunjukkan pentingnya lumbal pungsi sebagai prosedur terapi dari IIH sebagai
tambahan untuk kepentingan diagnosa. Hal ini juga menjelaskan mengapa pada
beberapa pasien terjadi perbaikan yang dramatis dalam dua atau tiga kali pungsi
lumbal atau perlunya pungsi lumbar secara episodik agar tetap asimptomatik.
Pasien dengan tanda dan gejala yang menetap diterapi dengan
menggunakan obat-obatan dan bedah, walaupun belum ada hasil dari penelitian
untuk membandingkan hasil dari terapi.
Penurunan berat badan penting untuk penatalaksanaan pada pasien IIH
overweight dan obesitas. Sedikit penurunan berat badan (sekitar 5-10% dari berat
tubuh) biasanya diperlukan untuk memperbaiki tanda dan gejala. Studi baru-baru
ini menunjukkan penurunan berat badan pada 25 wanita dengan obesitas tidak
hanya mengurani sakit kepala dan papiledema, tapi juga TIK. Penurunan berat
badan sering tidak efektif untuk terapi jangka pendek sehingga harus disertai juga
dengan terapi lainnya, tapi penurunan berat badan penting untuk meminimalisir
resiko rekurensi. Operasi Bariatric dipertimbangkan pada pasien IIH yand sulit untuk
menurunkan berat badan, dua studi menunjukkan efek positif dari operasi bariatric
pada IIH.
Carbonic anhydrase inhibitors seperti acetazolamide (1-2gr sehari, sering
dibagi dalam dua dosis) adalah terapi medikamentosa utama dari IIH.
Acetazolamide menurunkan produksi dari CSF pada manusia sehingga selalu dipilih
sebagai terapi pada pasien IIH walapun belum ada data penelitian untuk
mengkonfirmasi efektivitasnya. Pada penelitian dari Birmingham, Inggris, 50 pasien
secara acak mendapat acetazolamide sulit dilakukan karena rekrutmen yang buruk
dan efek samping daripengobatan (parestesis, kelainan pengecapan dan letargi).
Pada penelitian placebo yang disebut IIHTT (the Idiopathic Intracranial Hypertension
Treatment Trial) di Amerika Serikat membandingkan kemanjuran dari acetazolamide
dan placebo dalam terapi IIH. Semua pasien juga mendapat diet rendah sodium dan
berpartisipasi dalam program penurunan berat badan. Penelitian ini diharapkan
dapat menjelaskan kemanjuran dari acetazolamide dan penurunan berat badan
pada padien IIH dengan penurunan penglihatan.
Topiramate (mempunyai efek carbonic anhydrase inhibitor lemah) juga
dianjurkan dalam terapi IIH, terutama untuk nyeri kepala. Penelitian kecil
membanding acetazolamide dan topiramate untuk terapi IIH menunjukkan bahwa
topiramate mungkin efektif untuk IIH. Mekanisme kerja dari topiramate pada pasien
IIH adalah sebagai penurun berat badan dan pengurangan dari pembentukan CSF.

Studi kecil menunjukkan octreotide, inhibitor dari growth hormone yang

poten dan insuline-like growth factor 1, mungkin dapat menurunkan TIK dari pasien
IIH. Walaupun obat ini tidak diberikan secara rutin untuk menurunkan TIK pada
pasien IIH, obat ini memberikan area penelitian yang menjanjikan.
Steroid oral dulu telah digunakan sebagai terapi IIH tapi memiliki efek
samping jangka panjang seperti peningkatan berat badan yang sangat tidak
diharapkan pada populasi sehingga tidak dianjurkan. Terapi IV steroid dosis tinggi
masih digunakan untuk pasien yang mengalami hilangnya penglihatan dengan
progesivitas yang cepat.
Pembedahan diperlukan pada pasien dengan onset yang berlangsung sangat
cepat atau kegagalan dalam terapi lainnya untuk mencegah hilangnya penglihatan.
Pembedahan jarang dilakukan untuk sakit kepala pada peningkatan TIK yang kronik.
Prosedur tergantung dari sumber daya lokal dan juga tanda dan gejala dari pasien.
Pada pasien dengan papiloedema yang mengalami kehilangan penglihatan yang
parah, tapi hanya mengalami sakit kepala ringan dianjurkan untuk melakukan ONSF
(Optic nerve sheat fenestration), sedangkan pada pasien yang kehilangan
penglihatan, papiledema dan sakit kepala, dianjurkan untuk melakukan terapi untuk
CSF seperti VP (ventriculo-peritoneal) atau LP (lumbo-peritoneal) shunting.
Manajemen agresif dengan ONSF atau CSF Shunting biasanya diperlukan jika pasien
mengalami kehilangan penglihatan yang cepat dan berat. Pasien juga mendapat
keuntungan dari drainase lumbar sementara selagi menunggu prosedur operatif.
Jika tersedia, ONSF sering dilakukan pertama kali pada pasien dengan kehilangan
penglihatan dan papiledema. Walaupun tidak ada studi prospektif yang efektif
untuk mebandingkan LP shunt dengan VP shung, banyak publikasi belakangan ini
ditujukan untuk intervensi dari IIH. Studi retrospektif menunjukkan bahwa kedua
teknik sama efisiennya dalam mengendalikan manifestasi dari Iih dan juga
mengurangi TIK. Kegagalan lebih sering terjadi pada VP shunts (14%) daripada LP
Shunts (11%) tetapi perbaikan lebih tinggi pada VP (60%) daripada LP (30%).
Walaupun memiliki komplikasi (dan kegagalan) yang tinggi, prosedur CSF Shunting
tetap menjadi terapi bedah yang sering dilakukan pada IIH dan biasanya sangat
berguna untuk mencegah hilangnya penglihatan yang berat. Penting untuk
mengetahui bahwa IIH hampir semuanya bersifat benign dan selt-limited,
sehingga tidak memerlukan pembedahan.
Stenting dari stenosis sinus vena transversal telah diterima dengan baik
untuk mengurangi TIK dan memperbaik tanda dan gejala dari pasien IIH. Tetapi,
stenting dari sinus vena endovaskular dapat menimbulkan komplikasi serius, seperti
migrasi dari stent, perforasi sinus vena, thrombosis, subdural hemorrhage dan
rekurensi dari stenosis. Sampai didapatkan data lebih banyak tentang keamaan dan
efek jangka panjang dari stenting vena pada pasien IIH, prosedur ini harus dibatasi
pada pasien tertentu dengan TSS bilateral atau hypoplastik sinus transversalin pada
satu sisi dengan TSS pada sisi lainnya, gejala refrakter dari peningkatan TIK yang
tidak bisa diterapi dengan pembedahan konvensional.

Box 1 Kriteria Dandy untuk diagnosis dari IIH yang telah dimodifikasi
1. Tanda dan gejala dari meningkatnya TIK (sakit kepala, mual, muntah,
pandangan kabur sementara, papiledema)
2. Tidak ada tanda focal neurologi kecuali paresis nervus VI unilateral atau
bilateral
3. Tekanan terbuka CSF > 25cm* tanpa kelainan sel atau kimia
4. Neuroimaging normal yang cukup untuk menyingkirkan trombosis vena
cerebri terdiri dari, MRI otak yang sering dilengkapi dengan CT atau MR
venography
*Tekanan terbuka CSF 25 cm tidak menjadi patokan absolut, terutama
pada anak-anak di mana ditemukan tekanan terbuka CSF 28 cm telah
didokumendasikan sebagai hal yang normal
Box 2
1.
2.
3.
4.

Gambaran otak dan pembuluh darah pada pasien IIH

Kutub posterior dari mata yang rata
Selubung saraf optikus yang melebar dan berliku-liku
Sella tursika kosong
Stenosis dari vena situs transversus yang unilateral atau bilateral
Walapun sering dijumpai pada IIH, temuan radiologi di atas tidak spesifik
untuk IIH. Terkadang pasien dengan TIK normal juga dapat ditemukan satu

atau semua temuan radiologi di atas.

Box 3 Faktor-faktor yang diasosiasikan dengan hasil penglihatan yang lebih buruk
pada pasien IIH
1. Laki-laki
2. Ras (Kulit Hitam)
3. Obesitas
4. Anemia
5. Obstructive sleep apnoea
6. Tanda gejala dari peningkatan TIK yang akut (IIH Fulminan)

KESIMPULAN
Masih banyak pertanyaan tentang IIH yang belum terjawab. Terutama
hubungannya pada wanita dan obesitas. Namun, studi mengindikasi bawah IIH juga
bisa terjadi pada laki-laki, dewasa tanpa obesitas, orang tua dan anak prapubertas.
Identifikasi pada subgrup dengan resiko tinggi hilangnya penglihatan seperti pasien
kulit hitam, laki-laki dan pasien dengan IIH fulminan (box 3), membantu untuk
menentukan penatalaksanaan dan strategi follow-up. Studi tentang patofisiologi,
dan juga uji klinis yang sedang berlangsung terlihat menjanjikan dan dapat
membantu memperluas wawasan pada sindrom IIH.