The new england journal o f medicine

Immunotherapy with a Ragweed Toll-Like Receptor 9

Agonist Vaccine for Allergic Rhinitis
Peter S. Creticos, M.D., John T. Schroeder, Ph.D., Robert G. Hamilton, Ph.D.,
Susan L. Balcer-Whaley, M.P.H., Arouna P. Khattignavong, M.D.,
Robert Lindblad, M.D., Henry Li, M.D., Ph.D., Robert Coffman, Ph.D.,
Vicki Seyfert, Ph.D., Joseph J. Eiden, M.D., Ph.D., David Broide, M.B., Ch.B.,
and the Immune Tolerance Network Group
abstrak
Latar belakang
Konjugasi urutan imunostimulan DNA untuk alergen spesifik menawarkan pendekatan baru
untuk imunoterapi alergen yang mengurangi respon alergi akut.
Metode
Kami melakukan secara acak, dari 2 vaksin yang terdiri Amb1 dan antigen ragweed-serbuksari,
dikonjugasikan untuk phosphorothioate dalam oligodeoxybonucleotide imunostimulannya
urutan DNA (AIC) di 25 orang dewasa yang alergi terhadap ragweed. Pasien menerima 6
suntikan Vaksin AIC atau placebo seminggu sekali sebelum musim ragweed an dimonitor
selama 2 musim ragweed berikutnya.

Hasil
Tidak ada reaksi sistemik pada vaksin yang berhubungan atau kelainan klinis laboratorium yang
signifikan. AIC tidak mengubah titik akhir primer, pembuluh darah permeabilitas respon (diukur
dengan tingkat albumin dalam cairan nasal-lavage) untuk hidung provokasi. Selama musim
ragweed pertama, kelompok AIC memiliki puncak yang lebih baik-musim rhinitis skor pada
skala analog visual (P = 0,006) gejala, puncak musim hidung harian diary skor (P = 0,02), dan
secara keseluruhan kualitas midseason-of-kehidupan skor (P = 0,05) dari kelompok plasebo. AIC
memicu kenaikan transien dalam Amb antibodi IgG 1-spesifik tapi tertekan kenaikan musiman di
Amb antibodi IgE 1-spesifik. Pengurangan A dalam jumlah basofil interleukin-4-positif pada
1

pasien yang diobati AIC berhubungan dengan rinitis rendah visual-analog skor (r = 0,49, P =
0,03). Manfaat Klinis AIC yang lagi diamati pada musim ragweed berikutnya, dengan perbaikan
lebih dari plasebo pada rhinitis puncak musim visual-analog skor (P = 0,02) dan puncak-musim
skor gejala harian hidung diary (P = 0,02). The IgE spesifik musiman respon antibodi kembali
ditekan, dengan tidak ada perubahan signifikan dalam antibodi IgE titer selama musim ragweed
(P = 0,19).
Kesimpulan
Dalam penelitian percobaan, rejimen 6-minggu vaksin AIC muncul untuk menawarkan jangka
panjang kemanjuran klinis dalam pengobatan rinitis alergi ragweed. (ClinicalTrials.gov
nomor, NCT00346086.) standar alergen immunotherapy telah menjadi landasan dari alergi's
terapi pilihan sejak diperkenalkan pada 1.911,1 Namun, pendekatan ini dibatasi oleh
potensi reaksi alergi sistemik, termasuk anafilaksis, disebabkan oleh dosis yang relatif besar
alergen yang diperlukan untuk efficacy.2-4 Lebih jauh, immunotherapy alergen standar logistik
sulit untuk mengurus karena membutuhkan teratur, sering dosis, biasanya selama 3 sampai
5 tahun, 5,6 dan dengan demikian sering mengakibatkan ketidaktaatan. 7,8 Oleh karena itu, ada
kebutuhan untuk immunotherapeutic baru agen yang telah menurun risiko efek samping yang
serius dan melibatkan rejimen pendek yang lebih mudah diikuti. Salah satu kemungkinan
merupakan senyawa immunotherapeutic di mana antigen ragweed-serbuk sari Amb sebuah 1
adalah konjugasi ke oligodeoxyribonucleotide phosphorothioate imunostimulan urutan
DNA mengandung CpG motif.9 imunostimulan urutan mengikat agonis reseptor 9 (TLR9), yang
umumnya dinyatakan dalam sel dendritik plasmacytoid, interaksi dikaitkan dengan
penghambatan kekebalan dimediasi oleh T helper tipe 2 (Th2) tanggapan cells.9, 10 Selain itu,
ketika darah mononuklear perifer sel dari pasien yang alergi terhadap ragweed dihadapkan pada
Amb 1-imunostimulan oligodeoxyribonucleotide konjugat (AIC) in vitro, produksi sitokin Th2
interleukin-4 dan interleukin-5 berkurang, 11 menunjukkan peran terapi yang potensial untuk
AIC pada pasien ini. Kami melakukan kecil, placebocontrolled uji klinis di mana pasien yang
yang alergi terhadap ragweed diimunisasi dengan rejimen enam-suntikan vaksin AIC sebelum
musim ragweed pertama dan dievaluasi selama berikutnya dua ragweed musim
Metode

Pasien
2

25 pasien yang berumur 23 hingga 60 tahun dari usia dan memiliki riwayat musiman (musim
gugur) alergi rhinitis, tes tusuk kulit positif (sebagaimana tercermin dengan jumlah [eritema dari
diameter terpanjang dan diameter ortogonal memotong titik tengahdari] terpanjang diameter 30
mm) sebagai respon terhadap sebuah ragweed, berlisensi standar ekstrak (Greer Laboratorium),
dan respon positif langsung untuk ragweed tantangan hidung (tiga bersin lebih daripada yang
menimbulkan dalam menanggapi hidung pengencer tantangan dan dua kali lipat tingkat albumin)
terdaftar di Johns Hopkins Asma dan Alergi Center.

Desain Studi

Penelitian ini adalah acak, double-blind, placebo-dikendalikan, fase percobaan 2 klinis AIC di
pasien dengan ragweed-induced musiman alergi rhinitis. Pada saat pendaftaran, upaya yang
dilakukan untuk menyeimbangkan jumlah pasien dalam pengobatan kelompok sesuai dengan
respon mereka terhadap ragweed uji tusuk kulit, dengan pasien yang memenuhi syarat yang
ditetapkan untuk menerima baik AIC atau plasebo menurut rancangan acak. Studi personil yang
menyadari tugas perawatan pasien dikelola total enam suntikan pada interval mingguan sebelum
musim pertama ragweed (2001). Ukuran direncanakan dari enam dosis yang 0,06, 0.3, 1.2, 3.0,
6.0, dan 12,0 mg AIC; ini dosis disesuaikan dalam hal terjadi lokal atau sistemik reaksi suntikan
atau injeksi tidak terjawab. Setelah menjalani klinis dan imunologi evaluasi selama musim
ragweed pertama, pasien diminta untuk memberikan informed consent tertulis untuk melanjutkan
studi, dan 17 dari 25 tidak begitu. Tidak ada studi tambahan suntikan diberikan, dan pasien
diikuti melalui ragweed musim berikutnya (2002) dan dievaluasi untuk efek samping yang
serius, skor gejala, obat-obatan penggunaan, dan respon imun.

Bahan Studi

AIC disiapkan oleh Primedica untuk Dynavax Technologies. plasebo itu fosfat-buffer
garam. Yang banyak sama standar ekstrak ragweed (Artemisiifolia Ambrosia), mengandung kirakira 300 mg dari Amb 1 per mililiter, digunakan selama penelitian. Ragweed-serbuk sari jumlah
diukur di Baltimore dengan penggunaan rotorod standar sampling perangkat. Para pasien
diberi obat yang akan digunakan untuk relief moderat sampai berat hidung atau gejala mata yang
mereka tidak bersedia untuk mentolerir. Dynavax Technologies merupakan dukungan studi dan
membantu merancang sidang dan ditinjau naskah tetapi tidak mengumpulkan atau menganalisis
data atau dana sidang
3

Klinis dan penilaian mekanistik.

Titik akhir primer dari penelitian ini adalah efek pengobatan terhadap perubahan dari baseline di
albumin dalam cairan nasal-lavage setelah provokasi hidung dan didasarkan pada pengamatan
sebelumnya bahwa tingkat albumin merupakanpenanda kebocoran vascular dan peradangan yang
diturunkan oleh standar alergen immunotherapy.12 ragweed provokasi prosedur dilakukan
sebelum suntikan telah dimulai dan 2 minggu dan 2 bulan setelah suntikan selesai. Setelah
tantangan, Jumlah bersin dihitung dan derajat dari hidung tersumbat, Rhinorrhea, drip postnasal
dan gatal pada hidung, telinga, dan tenggorokan juga mencetak pada skala 0 (tidak ada gejala)
untuk 100 (gejala kemungkinan terburuk).
Berbeda dengan titik akhir sekunder klinis dicatat selama musim ragweed termasuk rhinitis
yang visual-analog skor, yang dilaporkan sendiri dan berkisar antara 0 mm (tanpa gejala) sampai
100 mm (gejala kemungkinan terburuk) 13, sedangkan hidung harian skor gejala harian, mulai
dari 0 (tidak ada gejala) untuk 5 (gejala yang sangat berat) 14; penggunaan lega medication14,
15 nilai pada Juniper standar rhinoconjunctivitis quality dari kuesioner, dengan nilai berkisar 0
(kualitas terbaik) sampai 6 (terburuk) 16; efek samping, dan kulit uji sensitifitas
Serum Amb 1-spesifik dan ragweed khusus pada IgG dan IgE tingkat diukur dengan
immunoassays17 enzim pada awal, setelah perawatan, sebelum ragweed musim pertama (tahun
2001), 2 minggu dan 2 bulan setelah akhir musim ragweed pertama, sebelum musim ragweed
kedua (tahun 2002), dan pada akhir musim ragweed kedua. Untuk ikuti respon antibodi terhadap
pengobatan, kita digunakan presentasi antigen fungsional (TPI) yang mengukur kemampuan
postimmunotherapy serum menghambat pengikatan alergen- IgE kompleks untuk sel B pada saat
yang sama points. Pada berbagai waktu, tingkat interleukin-4 pada sel T dan basofil dan tingkat
intraselular interferon- dan interleukin-10 serta tingkat disekresi diukur untuk menilai kekebalan
responses. Demikian pula, darah mononuklear perifer sel dianalisis dengan TaqMan (Terapan
Biosystems) reverse-transcriptase-polymerasechain reaksi (RT-PCR) assay untuk respon
kekebalan. Standar tes darah keselamatan kerja dilakukan pada skrining (atau dasar) dan selama
pengobatan .

Analisis Statistik

Puncak musim ragweed didefinisikan sebagai periode dimulai ketika jumlah serbuk sari
ragweed setidaknya 11 butir per meter kubik pada 2 hari berturut-turut dan berakhir pada hari
terakhir sebelum serbuk sari ragweed jumlah kurang dari 11 butir per meter kubik selama 2 hari
berturut-turut (yang tidak diikuti oleh 2 hari jumlah serbuk sari lebih tinggi). Perbedaan antara
kelompok di tingkat albumin pasca perawatan dalam cairan nasal-lavage, titik akhir primer,
dinilai secara to-treat oleh pemodelan regresi disesuaikan dengan nilai-nilai dasar, dengan nilai
P kurang dari 0,05 untuk hasil primer dan kurang dari 0,01 untuk semua hasil sekunder
digunakan untuk menunjukkan signifikansi statistik; nilai P adalah tidak disesuaikan dengan
beberapa perbandingan. Deskriptif statistik untuk harian buku harian skor gejala nasal dan
Rhinitis musiman visual-analog skor didasarkan pada nilai median pasien saat yang ditentukan
musiman periode (pra-musim dan musim puncak).
Berulang-langkah analisis digunakan untuk menguji perbedaan antara AIC dan plasebo dengan
kelompok gejala, penggunaan obat, dan skor pada rhinoconjunctivitis kualitas dari kehidupan
kuesioner (2002 hasil) dan digunakan untuk menguji untuk utama pengaruh kelompok perlakuan,
waktu, dan interaksi antara perlakuan dan waktu. Analisis pada kovariansi model yang termasuk
preseason skor sebagai kovariat yang juga digunakan untuk menganalisisnilai berikutnya pada
rhinoconjunctivitis pada kuesioner (2001 hasil). Wilcoxon ranksum test digunakan untuk
membandingkan skor rata-rata diberikan waktu untuk tanggapan serum imun, beberapa respon
imun seluler, dan tantangan hidung hasil, termasuk nilai baku dan perbedaan dari baseline.
Wilcoxon signedrank test digunakan untuk perbandingan dalam kelompok tanggapan serum
kekebalan tubuh. Uji chi-kuadrat digunakan untuk menganalisis hasil basophil. Analisis
dilakukan oleh Corporation Emmes, Johns Hopkins University, dan Toleransi Imun
Jaringan. Informasi tambahan diberikan dalam Lampiran Tambahan.
Hasil

Pasien

25 pasien yang alergi terhadap ragweed yang terdaftar pada bulan Mei dan Juni 2001(Gbr. 1).
Pada saat pengacakan, ada tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok studi usia atau
sensitivitas terhadap ragweed, sebagaimana ditentukandengan uji tusuk kulit (Tabel 1). Dari 14
pasien ditugaskan untuk pengobatan AIC, 1 pasien mundur setelah kejadian efek samping yang
serius berkaitan dengan sebelumnya operasi dan tidak berhubungan dengan pengobatan, 1
5

pindah, 1 hilang untuk menindaklanjuti, dan 1 mundur karena komitmen pekerjaan sebelum
memulai imunoterapi. Dari 11 pasien ditugaskan untuk plasebo, 2 mengundurkan diri sebelum
ragweed pertama musim: 1 karena ketidakpatuhan dengan studi protokol dan 1 karena konflik
penjadwalan. Dari 19 pasien dalam penelitian pada akhir ragweed musim pertama, 17
menyetujui untuk melanjutkan penelitian, dan 15 dari pasien ini (9 ditugaskan untuk plasebo dan
6 untuk AIC) tetap dalam persidangan melalui akhir musim ragweed kedua. Meskipun putus
sekolah, tidak ada perbedaan yang signifikan karakteristik demografi antara kelompok AIC dan
plasebo.

Nasal Allergen Challenge

AIC gagal untuk mempengaruhi titik akhir utama dari penelitian, peningkatan kadar albumin
dalam sekresi hidung setelah pasca perawatan ragweed (P = 0,47). Selanjutnya, peningkatan
tersebut tidak berkurang oleh AIC dalam dua tantangan sebelum berikutnya, juga tidak ada
6

perbedaan pasca perawatan kadar histamin dalam cairan hidung-lavage. Beberapa titik akhir
klinis alergi hidung tantangan yang ditingkatkan pada tantangan pasca terapi. Jumlah rata-rata
meningkat bersin dari baseline oleh 3 pada kelompok plasebo dan turun dari baseline sebesar 1,5
pada kelompok AIC (P = 0,03 untuk perbedaan antara kelompok-kelompok dalam perubahan
dari awal). Dibandingkan dengan kelompok plasebo, kelompok AIC juga memiliki perbaikan
dalam gejala pasca-tantangan total skor, termasuk jumlah bersin (median, 37 : 70; P = 0,03); total
pasca-tantangan gejala hidung skor, tidak termasuk hitungan bersin (median, 33 : 60 P = 0,02),
dan nilai postnasal drip (median, 24 : 57 P = 0,007).

Hasil untuk ragweed Musim Pertama (2001).

Panel A menunjukkan plot kotak rhinitis keseluruhan yang dilaporkan sendiri visual-analog skor
menurut kelompok perlakuan dan minggu. Skor dapat berkisar dari 0 sampai 100, dengan skor
yang lebih tinggi menunjukkan gejala yang lebih parah. Box plot menunjukkan nilai minimum
7

dan maksimum, garis horizontal di masing-masing plot kotak menunjukkan median, dan segmen
berwarna menunjukkan interkuartil jangkauan. Tanggal merujuk ke awal sebenarnya setiap
minggu. Nilai P adalah untuk interaksi antara perlakuan dan waktu. Panel B menunjukkan
hidung harian rata-rata skor gejala harian menurut kelompok perlakuan dan hari. Skor bisa
berkisar dari 0 sampai 20, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan gejala yang lebih. Yang
rusak garis vertikal menunjukkan awal dan akhir musim penuh. Panjang garis horizontal
menunjukkan skor gejala nasal preseason berarti buku harian. Nilai P adalah untuk efek

pengobatan

Hasil untuk ragweed Musim Kedua (2002).

Panel A menunjukkan plot kotak rhinitis keseluruhan yang dilaporkan sendiri visual-analog skor
menurut kelompok perlakuan dan minggu. Skor dapat berkisar dari 0 sampai 100, dengan lebih
tinggi skor menunjukkan gejala yang lebih parah. Box plot menunjukkan nilai minimum dan
maksimum; garis horisontal di setiap petak kotak menunjukkan median, dan segmen berwarna
menunjukkan kisaran interkuartil. Tanggal merujuk ke awal sebenarnya setiap minggu. Nilai P
adalah untuk interaksi antara perlakuan dan waktu. Panel B menunjukkan gejala buku harian
rata-rata harian hidung skor menurut kelompok perlakuan dan hari. Skor dapat berkisar dari 0
sampai 20, dengan skor yang lebih tinggi di di cating lebih parah gejala. Garis-garis vertikal
putus menunjukkan awal dan akhir musim penuh. Panjang garis horizontal menunjukkan gejala
pra-musim hidung berarti buku harian skor. Nilai P adalah untuk efek pengobatan
10

Pada tahun 2002, gejala nasal nilai rata-rata harian selama musim puncak berkurang sebesar 53%
di AIC kelompok, dibandingkan dengan kelompok plasebo (2,8 vs 5,9, P = 0,02 dengan
berulang-langkah analisis), hasil yang mirip dengan yang diamati pada tahun 2001. Skor gejala
nasal buku harian untuk musim penuh menunjukkan pola yang sama, tetapi perbedaan itu tidak
signifikan (P = 0,06 dengan berulang-tindakan analisis) (Gambar 3B). Dibandingkan dengan
plasebo, Pengobatan AIC juga menurunkan peak-season 2002 skor untuk penggunaan obat
bantuan (median, 0 vs 0,6; P = 0,08 dengan berulang-langkah analisis), dan mengakibatkan hari
lebih sedikit dari penggunaan antihistamin (median, 0 vs 8 hari) dan menggunakan dekongestan
(median, 0 vs 4 hari). Kehidupan skor kuesioner diperbaiki dalam AIC kelompok pada tahun
2002, dengan efek pengobatan di aktivitas subscore (P = 0,04 dengan berulang-tindakan
analisis), yang subscore hidung (P = 0,03 oleh repeatedmeasures analisis), tren-in-praktismasalah subscore (P = 0,06 dengan berulang-tindakan analisis), dan skor total (P = 0,06 oleh
repeatedmeasures analisis

11

Keselamatan
Tidak ada pola sistemik vaksin terkait reaksi yang merugikan atau laboratorium klinis signifikan
kelainan. Tidak ada formasi baru atau meningkatkandalam titer dari antinuclear, anti-DNA untai
tunggal DNA diamati. Pasien pada kedua kelompok melaporkan reaksi lokal untuk injeksi:
erythema mulai dari 0 hingga 75 mm diameter dan bercak 0-44 mm pada kelompok AIC, dan
eritema dari 0 sampai 27 mm dengan diameter dan bercak dari 0 sampai 6 mm diameter pada
kelompok plasebo. Eritema atau bercak terjadi dalam menanggapi AIC di 45 dari 71 suntikan
(63%). Semua reaksi lokal selflimited, dan pengobatan tidak diperlukan atau mengubah dalam
dosis pengobatan. Satu AIC-dirawat pasien memiliki parah gatal di tempat suntikan. Satu pasien
di kelompok plasebo mengalami gejala sistemik (rhinitis) setelah suntikan. Secara keseluruhan,
135 efek samping diamati pada 23 pasien selama tahun pertama: 73 (54%) dalam AIC kelompok
dan 62 (46%) pada kelompok plasebo. Dari jumlah tersebut, 112 (83%) adalah ringan atau
sedang dan 23 (17%) yang parah; 12 dari parah merugikan peristiwa terjadi pada kelompok AIC,
dan 11 di kelompok plasebo. Sepuluh dari 135 kejadian yang merugikan (5 disetiap grup)
digolongkan sebagai kemungkinan berhubungan denganStudi obat-obatan. Dua efek samping
serius dilaporkan dalam kelompok AIC selama tahun pertama:

Titer Antibodi

Standar hasil imunoterapi alergen dalam signifikan peningkatan antibodi IgG melawan
diimunisasi allergen.22, 23 Pasien diimunisasi terhadap bagian protein utama ragweed
(Amb 1). AIC memicu kenaikan sementara dalam Amb IgG 1-spesifik dan ragweed-spesifik.
Tidak meningkat pasca perawatan di Amb 1-spesifik atau ragweed-spesifik IgG titer diamati
pada kelompok plasebo. Selain itu, uji FAP menunjukkan tidak ada bukti bahwa IgG dalam
serum dari AICtreated pasien menghambat pengikatan ragweed alergen-IgE kompleks untuk sel
B. AIC memicu kenaikan tingkat ( SE) rata-rata Amb antibodi IgE 1-spesifik dari data dasar
nilai 94,3 34,3 U per mililiter untuk 162,8 70,1 U per mililiter setelah pengobatan; perbedaan
median adalah 10,3 U per mililiter (P = 0,008). Perlakuan pasca titer pada kelompok plasebo
tidak mengalami perubahan. Pengobatan ditekan AIC meningkatkan dalam sebuah Amb IgE 1spesifik yang biasanya diamati selama musim alergi ragweed: IgE berarti Kadar 180,0 90,2 U
per mililiter sebelum 2001 ragweed musim dan 97,0 37,0 U per mililiter 2 bulan setelah
season.24, 25 Pasien dalam kelompok plasebo memiliki peningkatan musiman yang khas dalam
12

Amb sebuah IgE 1-spesifik, dari 60,4 22,0 U per milliliter sebelum musim 2001 ragweed
untuk 105,7 38,5 U per mililiter 2 minggu setelah musim, dengan perbedaan rata-rata 18,0 per
mililiter U (P = 0,008) (Gbr. 4). Hasil serupa terlihat di 2002 selama musim kedua, dengan
kenaikan kelompok plasebo dari 66,8 25,8 U per mililiter sebelum musim untuk 87,3 28,0 U
per mililiter setelah musim (P = 0,02), tetapi tidak ada kenaikan seperti di AIC kelompok (82,1
35,2 dan 52,4 26,9 U per mililiter sebelum dan sesudah musim, masing-masing; P = 0,19)
(Gbr. 4). Pengukuran ragweedspecific keseluruhan IgE antibodi pada kelompok plasebo
menghasilkan hasil yang sama

Kulit-Test Sensitivitas

Pemberantasan respon kulit-test segera (di 15 menit) dan tanggapan akhir fase (di 24 jam),
diukur sebagai penurunan tusukan baik atau intradermal reaktivitas tes kulit, juga melayani
sebagai penanda imunoterapi alergen standar sukses. 15,26-29 AIC menurun segera intradermal
kulit-test reaktivitas: penurunan rata-rata di ukuran wheal setelah pengobatan dengan AIC adalah
8 mm, dibandingkan dengan 3 mm dengan plasebo (P = 0,04 untuk perbedaan dari awal).

13

Kelompok AIC juga mengalami penurunan lebih besar dalam segera (tusukan) dan akhir-fase
(intradermal) kulit test eritema

Imun selular respon

Tidak ada korelasi yang jelas terdeteksi antara AIC pengobatan dan tingkat intraselular
interleukin-4 atau interferon- di diaktifkan CD4 + CD69 + T sel, seperti diukur dengan sitometri
atau enzim-linked immunosorbent assay. Interferon- terdeteksi dalam sampel kontrol positif
(perifer-darah sel mononuklear dirangsang dengan toxoid tetanus) oleh kedua metode.
Peningkatan kadar interleukin- 10 yang spontan disekresikan oleh darah perifer mononuklear sel
dikultur dalam medium saja untuk 16 hari, tetapi tingkat tidak berbeda secara signifikan antara
sel-sel dari pasien dalam kelompok AIC dan sel-sel dari pasien pada kelompok plasebo. Ini efek
tampaknya didorong oleh alergi musiman paparan, karena interleukin-10 sekresi paling jelas
dalam darah perifer-sel mononuklear diambil dari pasien dalam kelompok baik 2 minggu setelah
akhir musim ragweed. Demikian pula, tingkat ekspresi dari 184 sitokin, kemokin, dan
immuneresponse gen dianalisa oleh TaqMan RT-PCR uji menunjukkan tidak ada perbedaan yang
konsisten sebelum dan sesudah perlakuan. Dua minggu setelah akhir tahun 2001 ragweed
musim, kelompok plasebo mengalami peningkatan rata-rata dari baseline pada frekuensi
interleukin-4- positif basofil dengan faktor 5,0 2,7 (P = 0,02). Sebaliknya, efek ini tidak
diamati di setengah AIC-diperlakukan pasien. Perbedaan antara kedua kelompok tidak signifikan
(P = 0,06). Namun, ada korelasi antara frekuensi berkurang interleukin-4-positif basofil dan
rhinitis rendah visual-analog skor untuk dua kelompok (r = 0,49, P = 0,03).
Diskusi
Meskipun kami tidak menunjukkan bahwa terkena AIC titik akhir primer (permeabilitas vaskular
hidung sebagaimana dinilai oleh albumin nasal-lavage), kami tidak menunjukkan bahwa sekalimingguan, enam-injeksi rejimen AIC substansial berkurang alergi gejala rhinitis selama musim
ragweed. Selanjutnya, perlindungan yang diberikan oleh pemerintah AIC sebelum musim
ragweed pertama dipertahankan selama ragweed kedua musim. Sebaliknya, beberapa studi
standar imunoterapi alergen (terdiri dari 14-27 suntikan diberikan sebelum awal musim) hanya
menunjukkan peningkatan 35 sampai 40% di ragweed skor gejala musiman, 30,31 dengan tidak
memberikan manfaat yang langgeng, 5,32,33 dan-tahan lama manfaat bertahan setelah
14

penghentian immunotherapy alergen standar telah ditunjukkan hanya setelah 3 atau 4 tahun
treatment.
Dalam penelitian kami, tidak ada efek samping yang serius yang timbul untuk AIC terjadi, tidak
ada suntikan dihentikan karena reaksi lokal, dan penyesuaian dosis adalah serupa pada frekuensi
dan ketik kelompok AIC dan plasebo. Sebaliknya, sistemik reaksi terjadi pada 1 sampai 20% dari
pasien yang menerima standar alergen immunotherapy2-4 dan di sampai dengan 73% dari pasien
yang menerima "cluster" atau "buru-buru" immunotherapy.35, 36 Dalam imunoterapi alergen
standar, penumpukan lambat (dua suntikan per minggu selama 10 sampai 12 minggu) umumnya
digunakan untuk meminimalkan risiko reaksi alergi terhadap injections.5, 37 AIC mungkin
karena itu juga menawarkan rute lebih aman dari alergen administrasi yang tidak mengorbankan
efektivitas Keterbatasan penelitian kami termasuk kecil jumlah pasien yang terdaftar, kurangnya
pengaruh AIC pada titik akhir primer, dan yang tidak diketahui jangka panjang keamanan
pengobatan. Oleh karena itu, tambahan percobaan klinis jangka panjang dengan tindak lanjut
diperlukan untuk menilai keamanan dan efektivitas klinis AIC.
Mekanisme dengan mana AIC menginduksi klinis toleransi dari alergen dihirup adalah tidak
sempurna dipahami. Seperti imunoterapi alergen standar, AIC blunts kenaikan musiman di
ragweedspecific dan Amb sebuah IgE 1-spesifik yang umumnya diamati pada orang dengan
atopy. 23, 25,38 kami menemukan bahwa rejimen enam injeksi ditekan kenaikan IgE ragweedspesifik selama berikutnya musim alergi memberikan bukti bahwa ini rejimen memiliki efek
imunomodulator terkait dengan manfaat klinis yang berlangsung melalui dua ragweed musim.
Data konsisten dengan pengamatan kami bahwa AIC menghambat kulit menanggapi tantangan
dengan ragweed, yang ditetapkan ciri sukses immunotherapy.15, 26,29 Dalam Berbeda dengan
imunoterapi alergen standar, vaksinasi sukses dengan AIC tampaknya mandiri pembentukan
alergen spesifik IgG, karena AIC diinduksi hanya moderat dan sementara kenaikan Amb 1spesifik dan ragweed khusus Antibodi IgG dan tidak menghambat alergen- IgE kompleks dari
mengikat ke B cells.5, 13,18,39
Sebagai kesimpulan, penelitian ini memberikan pendahuluan bukti bahwa rejimen enam AIC
mengurangi injeksi gejala rhinitis alergi selama ragweed musim. Selain itu, dampak klinis AIC
tampak berhubungan dengan induksi modulasi kekebalan tahan lama. Meskipun mekanisme
yang mendasari manfaat klinis memerlukan penyelidikan lebih lanjut, vaksin AIC memiliki sifat
yang membuatnya lebih unggul daripada kualitatif alergen standar imunoterapi. Skala besar fase
15

3 studi akan dibutuhkan untuk menentukan peran AIC sebagai pilihan terapi di ragweed
diinduksi alergi penyakit.

referensi
1. Noon L. Prophylactic inoculationagainst hay fever. Lancet 1911;1:1572-3.
16

2.

Lockey RF, Benedict LM, Turkeltaub PC, Bukantz SC. Fatalities from immunotherapy
(IT) and skin testing (ST). J Allergy Clin Immunol 1987;79:660-77.

3. Du Buske LM, Ling CJ, Sheffer AL. Special problems regarding allergen
immunotherapy. Immunol Allergy Clin North Am 1992;12:145-75.
4. Bukantz SC, Lockey RF. Adverse effects and fatalities associated with subcutaneous
allergen immunotherapy. Clin Allergy Immunol 2004;18:711-27.
5. Creticos PS. Immunotherapy with allergens.JAMA 1992;268:2834-9.
6. Walker SM, Varney VA, Gaga M, Jacobson MR, Durham SR. Grass pollen
immunotherapy: efficacy and safety during a 4-year follow-up study. Allergy 1995;50:
405-13.
7. Lower T, Henry J, Mandik L, Janosky J, Friday GA Jr. Compliance with allergen
immunotherapy. Ann Allergy 1993;70: 480-2.
8. Tinkelman D, Smith F, Cole WQ III, Silk HJ. Compliance with an allergen
immunotherapy regime. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;74:241-6.
9. Tighe H, Takabayashi K, Schwartz D, et al. Conjugation of immunostimulatory DNA to
the short ragweed allergen Amb a 1 enhances its immunogenicity and reducesits
allergenicity. J Allergy Clin Immunol 2000;106:124-34.
10. Tighe H, Takabayashi K, Schwartz D, et al. Conjugation of protein to immunostimulatory
DNA results in a rapid, longlastingand potent induction of cell-mediated and humoral
immunity. Eur J Immunol 2000;30:1939-47.
11. Marshall JD, Abtahi S, Eiden JJ, et al. Immunostimulatory sequence DNA linked to the
Amb a 1 allergen promotes T(H)1 cytokine expression while downregulating T(H)2
cytokine expression in PBMCs from human patients with ragweed allergy. J Allergy Clin
Immunol 2001;108:191-7.
12. Baumgarten CR, Togias AG, Naclerio RM, Lichtenstein LM, Norman PS, Proud D.
Influx of kininogens into nasal secretions after antigen challenge of allergic individuals. J
Clin Invest 1985;76:191-7.
13. Eng PA, Reinhold M, Gnehm HP. Long-term efficacy of preseasonal grass pollen
immunotherapy in children. Allergy 2002;57:306-12.
14. Norman PS, Ohman JL Jr, Long AA, et al. Treatment of cat allergy with T-cell reactive
peptides. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1623-8.
17

15. Creticos PS, Reed CE, Norman PS, et al. Ragweed immunotherapy in adult asthma. N
Engl J Med 1996;334:501-6.
16. Juniper EF, Thompson AK, Ferrie PJ,Roberts JN. Validation of the standardized version
of the Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire. J Allergy Clin Immunol
1999;104:364-9.
17. Hamilton RG, Adkinson NF Jr. Immunological tests for diagnosis and management of
human allergic disease: total and allergen-specific IgE and allergen-specifi IgG. In: Rose
NR, de Macario EC, Folds JD, Lane HC, Nakamura RM, eds. Manual of clinical
laboratory immunology. 5th ed. Washington, DC: ASM Press, 1997:881-92.
18. Wachholz PA, Soni NK, Till SJ, Durham SR. Inhibition of allergen-IgE binding to B cells
by IgG antibodies after grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol
2003;112:915-22.
19. Prussin C, Metcalfe DD. Detection of intracytoplasmic cytokine using flow cytometryand
directly conjugated anti-cytokine antibodies. J Immunol Methods 1995; 188:117-28.
20. Schroeder JT, Lichtenstein LM, Roche EM, Xiao H, Liu MC. IL-4 production by human
basophils found in the lung following segmental allergen challenge. J Allergy Clin
Immunol 2001;107:265-71.
21. Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using realtime
quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) method. Methods 2001;25: 402-8.
22. Lichtenstein LM, Norman PS, Winkenwerder WL, Osler AG. In vitro studies of human
ragweed allergy: changes in cellular and humoral activity associated with specific
desensitization. J Clin Invest 1966; 45:1126-36.
23. Creticos PS, Van Metre TE, MardineyMR, Rosenberg GL, Norman PS, Adkinson NF Jr.
Dose response of IgE and IgG antibodies during ragweed immunotherapy. J Allergy Clin
Immunol 1984;73:94-104
24. Creticos PS. Immunologic changes associated with immunotherapy. Immunol Allergy
Clin North Am 1992;12:13-37.
25. Lichtenstein LM, Ishizaka K, Norman PS, Sobotka AK, Hill BM. IgE antibody
measurements in ragweed hay fever: relationship to clinical severity and the results of
immunotherapy. J Clin Invest 1973;52: 472-82.

18

26. Walker SM, Pajno GB, Lima MT, Wilson DR, Durham SR. Grass pollen immunotherapy
for seasonal rhinitis and asthma: a randomized, controlled trial. J Allergy Clin Immunol
2001;107:87-93.
27. Pienkowski MM, Norman PS, Lichtenstein LM. Suppression of late-phase skin reactions
by immunotherapy with ragweed extract. J Allergy Clin Immunol 1985;76: 2729-34.
28. Parker WA Jr, Whisman BA, Apaliski SJ, Reid MJ. The relationships between late
cutaneous responses and specific antibody responses with outcome of immunotherapy for
seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunmol 1989;84:667-77.
29. Nish WA, Charlesworth EN, Davis TL, et al. The effect of immunotherapy on the
cutaneous late phase response to antigen. J Allergy Clin Immunol 1994;93:484-93.
30. Lichtenstein LM, Norman PS, Winkenwerder WL. A single year immunotherapy for
ragweed hay fever: immunologic and clinical studies. Ann Intern Med 1971;75: 663-71.
31. Norman PS, Winkenwerder WL, Lichtenstein LM. Immunotherapy of hay feverwith
ragweed antigen E: comparisons with whole pollen extract and placebos. J Allergy
1968;42:93-108.
32. Lowell FC, Franklin W. Double-blind study of treatment with aqueous allergenic
extracts in cases of allergic rhinitis. J Allergy 1963;34:165-82.
33. Lowell FC, Franklin W. A doubleblind study of the effectiveness and specificity of
injection therapy in ragweed hay fever. N Engl J Med 1965;273:675-9.
34. Durham SR, Walker SM, Varga E-M, et al. Long-term clinical efficacy of
grasspollenimmunotherapy. N Engl J Med1999;341:468-75.
35. Van Metre TE Jr, Adkinson NF Jr, Amodio FJ, et al. A comparison of immunotherapy
schedules for injection treat- ment of ragweed pollen hay fever. J Allergy Clin Immunol
1982;69:181-93.
36. Hejjaoui A, Dhivert H, Michel FB, Bousquet J. Immunotherapy with a standardized
Dermatophagoides pteronyssinus extract. IV. Systemic reactions according to the
immunotherapy schedule. J Allergy Clin Immunol 1990;85:473-9.
37. Frew AJ. Immunotherapy of allergicdisease. J Allergy Clin Immunol 2003;111:
Suppl:S712-S719.

19

38. Gleich GJ, Zimmermann EM, Henderson LL, Yunginger JW. Effect of immunotherapy on
immunoglobulin E and immunoglobulin G antibodies to ragweed antigens: a six-year
prospective study. J Allergy Clin Immunol 1982;70:261-71
39. Nouri-Aria KT, Wachholz PA, Francis NJ, et al. Grass pollen immunotherapy induces
mucosal and peripheral IL-10 responses and blocking IgG activity. J Immunol
2004;172:3252-9.
Copyright 2006 Massachusetts Medical Society.

20