10 15 20 25 30 35, 40 45, 50 55 ES 2 362 752 T3 DESCRIPCION Utlizacién de compuestos de c-2-enilciclohexillmetiiamina para el tratamiento de trastornos de ansiedad La invencién se refiere a la utiizacién de [2-(3-metoxifeniljciclohexiimeti-dimetiamina y sus metabolitos para la produccién de un medicamento destinado al tratamiento de trastornes de ansiedad y a procedimientos para fl tratamiento de trastornos de ansiodad. Los trastomos de ansiedad son enfermedades cuya sintomatologia principal consiste en manifestaciones de ansiedad irreales 0 excesivamente exageradas. En el caso de las fobias, entre cuyos subtipos se encuentran las, denominadas fobias simples, trastornos sociales de ansiedad, agorafobias, los ataques de ansiedad estén felacionados con determinados objetos o situaciones. No obstante, también se pueden producir ataques de ansiodad pronunciados sin que éstos sean provocados por situaciones o citcunstancias especificas. Por ejemplo, los trastomos de panico se caracterizan por ataques de ansiedad pronunciados y recurrentes que no son provisibles y. por ello, provocan una expectativa de angustia. Los trastornos de ansiedad generalizados consisten en angustias flotantes continuas con métiples sintomas, en particular sintomas vegetativos. Los pacientes que sutren trastornos de estrés postraumatico (en inglés: posttraumatics stress alsorders, PTSD) han estado sometides @ un suceso 0 acontecimiento breve 0 prolongado de amenaza extraordinaria 0 de proporciones catastréficas. Este suceso provocara una profunda desesperacién practicamente a cualquier persona. Los afectados reviven una y otra vez el eestrés en imagenes, acompafiadas de sintomas psicovegetativos, como fuerte transpiracién y taquicardia, entre otros. Los trastornos obsesivos compulsives (en inglés: obsessive compulsive disorders, OCD) se caracterizan por pensamientos, impulsos 0 acciones desagradables reiterativas que persisten durante varias semanas, que se suffen ‘como pertenecientes a la propia persona y a los que so opono, al menos on parte, ciorta resistencia, ya quo ol afectado los percibe como absurdos. Se dan con mucha frecuencia trastornos de ansiedad mixtos o trastomos de ansiedad asociados a depresiones. Las depresiones son trastornos afectives con un sindrome depresivo en primer plano, estando relactonado el término “depresivo" con desaz6n o tristeza. Entre las enfermedades depresivas se encuentran las depresiones Uunipolares graves con o sin doliio, depresiones de grado modio, dopresiones ligoras, distimia, melancola, depresiones bipolares (trastornos bipolares |, mania y depresion grave: trastormos bipolares I, hipomania y depresiones graves; trastornos de personalidad ciclotimlcos, hipomanta y depresiones leves). Para el tratamiento de los trastomos de ansiedad y la depresién se utlizan ampliamente medicamentos ‘cuyo efecto ansiolico y antidepresivo se basa en una inhibicién de la reabsorcién de las monoaminas noradrenalina ylo serotonina (Pacher, P., Kohogyi, E., Kecskemeti, V., Furst, S., Current Medicinal Chemistry 2001, 8, 89-100; Goddard, A. W., Coplan, J. D., Gorman, J. M.. Chamay, D. S., en: Neurobiology of montal illness, Chamoy, D. S. Nestier, &. J., Bunney, B. S. (Edit), Oxiord University Press, Nuova York, 1999, pp. 548-563). Una gran desventaja consiste en que los inhibidores de la reabsorci6n de monoaminas no despliegan su efecto ansiolitco y antidepresivo Jncluso después de varias semanas de tratamiento y sélo alcanzan su elicacia maxima después de aproximadamente 3-4 semanas. Al comienzo del tratamiento en pacientes de ansiodad y también depresién, con frecuencia las medicaciones estindar refuerzan o inducen estados de ansiedad, desasosiego, aumento de la irrtablidad y pensamientos sulcidas. Estos estados de excitacién psicomotores y pensamicntos suicidas se pproducen con especial frecuencia durante los primeros dias después del comienzo de la terapia tanto con ntidepresivos triciclioos, inhibidores de la reabsorcién de serotonina selectivos (denominados SSRI), como de inhibidores de la reabsorcién de serotonina mixtos (denominados SNR), y estan asociados a un clovado riosgo de Suicidio (Jick, H.. Kaye, J. A., Jick, S. S.: Antidepressants and the risk of Suicidal behaviours, JAMA (2004) 292, 338- 343), Esto implica la necesidad de una vgllancia estrcta de los pacientes tratados con antidepresivos estandar y, en ‘caso dado, de una reduccién de la desis. Por consiguiente, existe una gran necesidad de una terapia para los trastomos de ansiedad y la depresién que so caractorice por desplogar un efecto rapido y que no provoque al comienzo de la terapia ningin efecto secundario ansiogénice y, en consecuencia, ningun aumento del riesgo de suicldio, o que inhiba los efectos secundarlos inducidos por los antidepresivos. Dado que aproximadamente el 20-30% de los pacientes que suften trastornos de ansiedad y depresi6n no muestra ninguna mejoria después del tratamiento con los antidepresivos y ansioliicas autorizados, los nuevos planteamientos terapéuticos para el tratamiento de pacientes hasta ahora resistentes a la farmacoterapia son muy tiles. Los inhibidores de la reabsorcién de monoaminas utilizados para la terapia de trastomnos de la ansiedad y la dopresién se utllizan también para ol tratamiento de pacientes con dolor crénico. Ademas de los propios efectos antidepresivos y ansiolitices, los inhibidores de la reabsorcién de noradrenaiina y serotonina también producen un tefecto analgésico independiente, al activarse vias descendentes de inhibicién del dolor a nivel de la médula espinal Los inhibidores de la reabsorcién de monoaminas se utlizan clinicamente para la monoterapia en caso de dolor nouropatico, pero también como adyuvantes de opticoos para ol tratamiento del dolor erénico (entre otros, dolor infiamatorio, dolor tumoral, floromialgia) (Sindrup, en: Yaksh, T.L., y col, Anesthesia. Biological foundations Philadelohia: Lippincott-Raven, 1997, 987-997), Dado que en muchos pacientes los dolores crénicos estan asociades a trastomes de la ansiedad o depresién, una sustancia con propiedades agonistas de opiéceos 1 2