DRUGS USED IN

EPILEPSI
Dwi Bagas Legowo, dr
Depart. Of Pharmacology & Therapy
Medical School Malahayati University

Benzodiazepine dan Barbiturate

Farmakokinetik :
A.

Absorpsi : kecepatan absorbsi dari benzodiazepine berbedabeda tergantung sejumlah faktor termasuk lipofilisitas.

B.

Absorbsi oral dari triazolam, diazepam serta metabolit aktif

clorazepate lebih cepat dibandingkan terhadap benzodiazepine.
Oxazepam, lorazepam dan temazepam diabsorbsi pada
kecepatan yang lebih lambat dari pada benzodiazepine.

Distribusi : transpor sedative-hipnotika di dalam darah

merupakan proses dinamis dimana molekul-molekul obat
masuk dan keluar jaringan pada kecepatan yang bergantung
pada aliran darah, perbedaan konsentrasi dan permeabilitas.

Kelarutan di dalam lipid memegang peranan penting dalam

menentukan kecepatan dimana sedatif-hipnotika tertentu
memasuki sistem saraf pusat. Misalnya, diazepam dan
triazolam lebih muda larut dalam lipid dari pada
chlordiazepoxide dan lorazepam sehingga mula kerja pada
sistem saraf pusat dari kedua obat tersebut lambat.

Lanjutan

Retribusi obat dari sistem saraf pusat menuju jaringan-jaringan

lainnya merupakan gambaran yang penting dari biodisposisi sedatifhipnotika.
Thiobarbiturate menunjukkan obat ini mengalami redistribusi sangat
cepat dari otak.

Pertama menuju jaringan-jaringan yang memperoleh perfusi yang sangat

tinggi, misalnya otot rangka.
Selanjutnya menuju jaringan adiposa yang memperoleh perfusi sangat
rendah.
Proses-proses ini memegang peranan penting dalam mengakhiri efek
utama obat ini terhadap SSP.

Semua sedatif-hipnotika menembus sawar darah-plasenta selama

kehamilan.

Laju keseimbangan konsentrasi darah ibu dengan janin lebih lambat

dibandingkan dengan laju keseimbagan antara darah ibu dengan SSP,
karena rendahnya aliran darah menuju placenta.
Jika sedatif-hipnotika diberikan pada masa-masa sebelum kehamilan,
obat ini bisa menyebabkan depresi pada fungsi-fungsi vital dari neonatus.
Sedatif-hipnotika dapat dideteksi di dalam air susu ibu dan dapat
mengakibatkan efek-efek depresan terhadap fungsi SSP pada bayi yang
mengkonsumsi air susu ibu tersebut.

Biotransformasi

C.

1.

Transportasi metabolisme menjadi metabolik yang lebih

mudah larut di dalam air sangat diperlukan bagi klirens
seluruh obat di dalam kelas ini dari tubuh.
Beberapa sedatif-hipnotika di ekskresikan dari tubuh dalam
bentuk tidak berubah, waktu paruh eliminasinya terutama
bergantung pada transformasi metabolismenya
Benzodiazepine

2.

Metabolisme hepatis menentukan klirens atau eliminasi seluruh

benzodiazepine.
Pola dan laju metabolisme bergantung pada tiap-tiap obatnya.

Barbiturate

Kecuali phenobarbital, hanya dalam jumlah yang tak berarti dari

berbagai barbiturate diekskresi dari tubuh dalam bentuk yang
tidak berubah.
Jalur metabolisme utama meliputi oksidasi oleh enzim-enzim hati
terhadap gugus kimia yang berikatan dengan C5, yang berbedabeda untuk tiap individu barbiturat.
Metabolit barbiturat tidak memiliki aktivitas farmakologis.

D.

Ekskresi

E.

Metabolit-metabolit larut air dari benzodiazepine

dan sedatif-hipnotika lain di ekskresi terutama lewat
ginjal.
Perubahan fungsi ginjal tidak memiliki efek yang
kuat terhadap eliminasi obat induk.

Faktor-faktor yang mempengaruhi Biodisposisi

Biodisposisi sedatif-hipnotika dapat dipengaruhi

oleh berbagai faktor, terutama perubahan dari
fungsi hati yang disebabkan oleh penyakit, usia
lanjut atau peningkatan serta penurunan aktivitas
enzim mikrosomal akibat pengaruh obat-obat.

BENZODIAZEPINE
Benzodiazepine terdiri dari :
1. Diazepam
2. Lorazepam
3. Clonazepam
4. Clorazepate dinatrium
5. Nitrazepam
6. Clobazam
Ke enam jenis benzodiazepine memainkan peranan
penting dalam pengobatan penderita epilepsi.
Obat-obat golongan ini memiliki 2 mekanisme yang
berbeda dalam kerja antiseizurenya, dengan tingkatan
yang berbeda-beda dari keenamnya.

Diazepam
Diberikan

secara IV atau rectal sangat efektif untuk

menghentikan aktivitas seizure yang terus-menerus,
terutama pada kasus epileptikus tonik-klonik.
Dapat juga diberikan secara oral pada penggunaan
kronis.

Lorazepam
Bila

diberikan secara IV, tampaknya lebih efektif dan

bekerja lebih lama daripada diazepam dalam
pengobatan status epileptikus.

Clonazepam
Bekerja

berlangsung lama
Merupakan salah satu antiseizure yang sangat poten.
Efektif pada beberapa kasus seizure mioklonik.

Clorazepate dinatrium
Memiliki

efek samping yaitu rasa ngantuk dan letargi

sepanjang obat ini dinaikkan dosisnya secara
bertahap. (45 mg/ hari).

Nitrazepam

untuk spasme infantil dan sizure

mioklonik dan obat ini kurang poten dibandingkan
daripada Clonazepam.

Digunakan

Clobazam

Merupakan

1,5-benzodiazepine
Memiliki potensi sedatif kurang daripada

benzodiazepine.

Waktu

paruhnya 18 jam dan efektif pada dosis 0,51mg/kg/hari.

ACETAZOLAMIDE

Merupakan salah satu diuretika yang kerja

utamanya adalah menghambat carbonic
anhydrase.
Kerja depolarisasi dari ion bikarbonat yang keluar
dari neuron melalui kanal ion dari reseptor GABA
akan diakhiri oleh carbonic anhydrase.
Penggunaan acetazolamide sangat terbatas
karena cepat terjadinya toleransi dengan kembali
terjadinya seizure dalam beberapa minggu.
Inhibitor carbonic anhydrase lainnya yaitu
Sultiame tidak efektif sebagai antikonvulsan.

BROMIDE
Merupakan obat antiseizure pertama
dengan efikasi yang terukur.
Bromide masih bermamfaat terhadap
pengelolaan epilepsi pada pasien dengan
porfiria.
Waktu paruhnya 12 hari.
Efek samping sering terjadi ruam kulit,
sedasi dan perubahan tingkah laku.

FARMAKOLOGI KLINIK OBAT

ANTISEIZURE

Klasifikasi Seizure :
Seizure

Umum
Seizure Khusus

Obat-obat yang digunakan untuk seizure

parsial kurang lebih sama untuk semua
grup, tetapi obat yang digunakan seizure
umum adalah ditentukan oleh tipe sizure
itu sendiri.

Seizure Parsial

Seizure di mana lokalisasi dari awal serangan

dapat diketahui, baik melalui pengamatan
klinis maupun pengamatan EEG, serangan
mulai pada suatu lokasi spesifik di dalam otak.
3 tipe seizure parsial, tergantung dari
derajat keterlibatan otak dalam letupan
abnormal, yaitu :
Seizure Parsial Simpel
2. Seizure Parsial Kompleks
3. Serangan Umum sekunder
1.

1.

2.

Seizure Parsial Simpel

Ditandai oleh penyebaran minimum dari letupan
abnormal, sehingga kesadaran dan kewaspadaan
normal tetap terjaga.

Seizure Parsial Kompleks

Memiliki titik awal serangan yang terlokalisasi,
tetapi letupan menjadi lebih meluas (biasanya
bilateral) dan hampir selalu melibatkan sistem
limbik.
Serangan Umum sekunder
Seizure parsial yang secara mendadak
mendahului seizure tonik-klonik umum (Grand
mal)

3.

Seizure Umum

Seizure yang tidak diketahui lokalisasi dari fokus dan kelompok ini
cukup heterogen.

Seizure tonik-klonik umum (grand mal)

Seizure epileptik yang paling dramatis dan ditandai oleh
adanya kekakuan tonik pada semua ekstremitas.
Pasien siasanya dalam keadaan stupor.
Lidah dan pipi mungkin tergigit dan umumnya terjadi
inkontinensia urine.
Seizure Absen (petit mal)
Ditandai dengan adanya serangan mendadak dan berhenti
tiba-tiba.
Lamanya sizure umumnya kurang dari 10 detik dan jarang
melebihi 45 detik.
Kesadaran tidak berubah.
Seizure absen mulai pada masa kanak-kanak atau remaja dan
dapat terjadi sampai ratusan kali sehari.

Hentakan mioklonik

Seizure Atonik

Ditemukan dalam jumlah besar dan kecil pada berbagai macam

seizure termasuk seizure tonik-klonik umum, seizure parsial,
seizure absen, dan spasme infantil.
Penanganan seizure meliputi hentakan mioklonik harus lebih
diarahkan pada tipe seizure utamanya daripada terhadap
miokloniknya.
Terjadi bilamana pasien secara tiba-tiba kehilangan tonus
postural.
Jika berdiri, pasien dapat tiba-tiba jatuh ke lantai dan cidera.

Spasme infantil

Merupakan suatu sindroma epilepsi dan bukan merupakan

suatu tipe seizure.
Secara klinis ditandai dengan suatu hentakan mioklonik singkat
berulang-ulang pada tubuh dengan pembengkokan atau
peregangan mendadak pada tubuh dan tungkai.

PENGELOLAAN EPILEPSI

Seizure parsial dan Seizure Tonik-Klonik Umum

Pilihan

obat-obat umumnya terbatas pada phenytoin,

carbamazepine atau berbagai barbiturate.

Seizure Umum
Pengobatan

seizure tonik-klonik umumnya sama

seperti pada seizure parsial, disamping itu, valproate
secara nyata sangat bermamfaat.
Tiga jenis obat yang efektif untuk penanganan seizure
absen, yaitu

Ethosuximide Bersifat nonsedatif

Valproate
Clonazepam sangat efektif, mempunyai kerugian yaitu
terjadinya toleransi.

Lanjutan
Sindroma mioklonik spesifik umumnya
diobati dengan valproate karena obat ini
efektif dan bersifat nonsedatif.
Seizure atonik seringkali bersifat refrakter
terhadap semua pengobatan yang
tersedia, misalnya valproate, lamotrigine.

Obat-Obat Yang Digunakan

Dalam Spasme Infantil

Sebagian besar pasien menerima corticotropin

IM dan beberapa klinis mencatat bahwa prednisone
sama efektifnya dan dapat diberikan peroral.
Efek toksik dari corticotropine merupakan
karakteristik dari kelebihan corticosteroid,
termasuk hipertensi, obesitas cushingoid,
gangguan gastrointestinal, perubahan kulit,
osteoporosis dan ketidakseimbangan elektrolit.

STATUS EPILEPTIKUS
Status epileptikus tonik-klonik umum, merupakan
suatu kondisi darurat yang membahayakan nyawa pasien
dan segera memerlukan pengelolaan kardiovasculer,
pernafasan dan metabolisme serta terapi farmakologis.
Diazepam merupakan obat yang paling efektif untuk
menghentikan serangan dan diberi langsung secara IV.
Diazepam dapat mendepresi fungsi pernafasan.
Efek diazepam tidak berlangsung lama.
Phenytoin merupakan obat dengan daya kerja lama
dan digunakan pada pasien yang tidak benar-benar
dalam keadaan seizure yang bersifat kritis, tetapi para
dokter sering menggunakan lorazepam yang memiliki
efek yang sama dengan diazepam namun dengan daya
kerja yang lebih lama.

Aspek-Aspek Khusus Toksikologi

Obat-Obat Antiseizure

Teratogenitas

Pasien yang menderita epilepsi berat sering menerima berbagai

obat antiseizure dalam dosis tinggi.
Anak-anak yang dilahirkan oleh ibu yang mengonsumsi obat-obat
antiseizure memiliki resiko yang lebih tinggi untuk mendapat

malformasi kongenital.

Phenytoin dihubungkan dengan sindroma yang disebut Sindroma

Hydantoin Fetus.
Valproate juga dihubungkan dengan malformasi yang spesifik
yaitu Spina Bifida.

Penghentian Pengobatan

Penghentian pengobatan antiseizure, baik secara sengaja maupun

tidak dapat memperberat seizure dan menaikkan frekuensinya.
Ada 2 faktor yang harus dipertimbangkan yaitu :
1. Efek penghentian itu sendiri.
2. Kebutuhan akan kelanjutan obat yang menekan seizure pada
pasien secara individual.

Pada umumnya penghentian obat-obat antiabsen lebih

mudah dibandingkan dengan obat-obat untuk

seizure parsial dan seizure tonik-klonik

umum.
Barbiturate dan benzodiazepine merupakan obat yang

paling sulit dihentikan.

Penghentiannya bisa berminggu-minggu sampai berbulan-bulan
dengan pengurangan dosis secara bertahap agar mendapat
hasil yang sempurna, terutama apabila pasien tidak menjalani
rawat inap.

Overdosis

Obat-obat antiseizure merupakan depresan SSP, namun

jarang bersifat mematikan.
Dampak paling membahayakan dari obat-obat antiseizure setelah
overdosis tinggi adalah depresi pernapasan.
Pengobatan overdosis obat-obat antiseizure bersifat
suportif, stimulansia tidak diperbolehkan.
Usaha yang dilakukan untuk mempercepat penghentian obat-obat
antiseizure, misalnya alkalinisasi urine (karena phenytoin
merupakan asam lemah) biasanya tidak efektif.

THANK YOU
FOR YOUR
ATTENTION