© FORMACION DE LAS CELULAS DE LA SANGRE (HEMOPOYESIS) 287 ‘Teoria monolilética de la hemopoyesis | 287 Eritropoyesis (lormacién de los eritrocitos) 289 Cinética de la eritropoyesis 293. Granulopoyesis (formacién de los granulocitos) | 293 ‘Gndtica dela graniilopoyesis | 294 ‘Monocitopoyesis (formacién de los monocitos) 295 ‘Trombocitopoyesis (formacién de las plaquetas} 296 Linfopoyesis (formacién de tos linfocitos) 296 © MEDULA OSEA | 296 Recuadro 10.1 Correlacién clinica: sistemas de grupos sanguineos ABO y Rh | 274 Recuadro 10.2 Correlacién clinica: trastornos de la hemoglobina | 276 Recuadro 10.3 Correlacién clinica: degradacién de la hemoglobina ¢ ictericia | 293 Recuadro 10.4 Correlacién clinica: celularidad de la médula ésea_ 298 © GENERALIDADES DE LA SANGRE La sangre es un tejide conjantive liquide que cireula a través del aparato cardiovascular Al igual que los demis tejides conjuntivos, la sangre (iejido sanguineo) estd formada por e¢hulas y un com- ponente exttacelutar cuyo volumen supera el de las células. £2 volumen total de sangre en un adulte normal es de alrededor de 6 liteos, to cal equivale al 7 a:8% 268 del peso corporal total. La sangre es impulsacke a través del aparate’ cardiovascitat por ta accion de bomba del corazon para que Hlegue a todos los tejdios del organis- mo. Entre sus muchas funciones sc pueden: mencionar las. siguientes * Transporte de sustancias nurritivas y oxigeno hacla as células en forma directs o indireeta. #- Transporte-de-desechos y didxide de carbono desde las élulas © Distribuciém de hormonas y otras sustancias regula doras en las eélulas y los tejides+ Mantonimiente de ta-homenstasis por actuar como amortiguador (bulfer) y particspar en la coagulacton y la termorregulacion, # Transporte de células y agentes fhumorales del sis- tema inmunitane que protegen al organismo de los agentes las proteinas extrafas y las ochalas pmadas (es decte, tas oéhalas del can cer) La sangre esta compuesta por células y sus dn om Metco proteins Lun celulas sanguineas ¥ sus derivados incluyen: HI plasma 3 el material exaracelular liquiclo que te iimpante a le samgre- sit luides:'E} volumen relative de ‘élubs y plasma es de alrededor de 45% y 55%, res: pectivamente. El volumen de los erittocitos compacta: tos: cn-una moestra de sangre tecibe el nombre de hematécrito, Este se obtiene mediante la centrifugaciéa de ona muestra de sangre a la que se le ha aftadide un amicoagulame y la ulterior medicton det porventae del ‘whinen del tubo de la centtifugadora que esta osupa- do por los erisrocitos en comparacion gon el yolumen sanguiney total, Los valores normales oscilan entre 39 1 50 en los.varones y entre 35. 45-en las mujeres: en consecuencia, del 39 al 50% o del 35 al 45% del volu- men sanguineo, segim se trate de un varono de una ‘tnujer, corresponde a los eritrecttos. Los valores hajes de hematocrito con. feccuenia reflejan wana. reduccion dela cantidad de erterocitos circulantes (anemia) y pues don indicar una pérdida de ‘sangre importante causada por una hemorragia interna 0 externa, Las leucocitos y las plaquetas constiniyen sie el 1% del yolumen sangiines. En tna muestra de sangre que se ha centrifugado la fracciom ochular (la pare de la muestra que contiene las células) esta formada princi- palmente por eritrocitos compactados (399%), Los leu coctos y las plaquetas estin contenides en ura capa muy. délgada en la parte superior de la fraccion celular llamada cubierta tromboleucocitica (en inglés, buffy coat). Como se indica en el caadro 10.1, bay casi 1 000 ‘veces mas erierocitos (~5 x 10"?/L de sangre) que Seu- eocites (-7 « 10Y/L de sangre) ‘Aunque las eélulas de la sangre son los objetos de imas interés en la histologia, también conviene formular un breve comentario sobre el plasma, cuya composi: idm se tesefis en el cuadro 10.2. Mus del 90% del peso. del plasma correspond al agua que sirve come sohen: te para wna gran variedad de solutes, entre cllos prote- inas, gases disueltos. electrolitos, sustancias nurrinvas, teguladoras y material de desecho. Los solu: tos del plasms contribuyen a mantencr la homeostasis, lun estado de equilibric que proporeiona una osmolari- dad y un pH dptimos pura ef metabolssmo cebular Las proteinas plasmaticas son prinespalmente albimina, globulinas y fibrindgeno La albimina es el principal componente proteica del plasma y eqtivale a mas o menos ta mitad de las ‘proteinas plasmticas touales. Es la proteina plismatica ‘mds pequefia (alrededor de 70 kDa) 'y’ se sintetiza en ‘el higado, La albumina es responsable de ejercer el gra dieme de concentracion entre ta sangre y el liquide ‘hisu¢o extracelulat. Esta importante presion osmotica sobite la pared de lus vasos sanguinens, artiad pre~ sion coloidosmética, mantienc la proporcion correcta del volumen sanguineo con respecto al volumen del emseid mliquide histico. Si una cantidad significativa de allem’ nna eseapa de los vasos hatia el tejilo conjimtive taxa 0 Se pierde hacia la orind en los rinones, la presion cvloidesmotics dela) sangre disminuye y se acumula liquido en los tejidos. (Este aumemia det liquide en los tejiclos, que-en clinica tecibe el: mombee de elema, se nota com facilidad come wna tumelaccion. vespertma de las regiones maléolares.) La albumina tambien actia como prowina transportadora porque fija y transpora hormonas (titoxina), metabolitos (biltrrubvina) y larmas as giobulinas no inmunes, que sot seeretadas. por ef higado, contribuyen. a’ mantener 1a presién osmotica rai ale itera amet ieg fel Par noe sanien ean ta fibronectina, las proteina plasmaitica mas. grande (340 kta, se sinerza en. ef higido, En una serie se reacciones en cascada, junto con otros factores de lt coagulacin, el fibrindgeno se translorma en fibrina (323 ey ag eee kes epi con rapidles para formar fibras imsolubles larges. Estas fibtas éstablecen enlaces cruzados entre sf y {orman tina ted impencttable en el sitio de la lesion de tos vases ‘sanguineos, ky que impide la hemortagia adicional Aparte de estas proteinas grandes y de las sustancias 270 reguladoras, que son polipeptidos o proteinas peque- Plasma fas, casi todos los ders componentes uel plisma som lo suficientememte pesquettos come. para attavesar Mt ie los vasis e introducirse en el espacio extrace- Jular del tejalo conjunnvo comtiguo. ‘Tor lo general las proteinas phismaticas reacctonan con Tos fijadores comunes 9a menudo queda ren ddas dentro de los yasos sanguineos en los comes histo locos. Estas protetrats no adoptan sina forma determi rida mas alld del nivel molecular, en consecuenel, Noes infrecuente que con fines diagndsticos se extraigan mursttas de sangre de-una vena (venopen tura), Cuande se la saca de la cerculacién te sangre evagula de inmediato. Un codgule sanguinea consiste sobre toda en eritroctos incluidos en una red de libtas finas compuesas por fibeina, un products de by conversion del fibrindgeno, Para impedir la coagula: clon, cuando se-obtiene la muestra de sangie se le afiade-un anticoagulante como ef e:ttato o la heparma El catrato ja los tones de aitleio. que son indispensae ues ta he aa 7 ian ag i tiva los tactores possi nesmifpriilpediuegl! | tores de la coagulacion reabe el nombre de swerve. Para muchas pruchas bioqimicas de laboratorio puede usarse tanto plasma coma suero, El sucro se preliere para varias pruebas espectticas porque los anticoagu- antes en el plasma pueden interletir sobre los resi tados. Sin embargo, las pruebas de comgulacion requit: Fen que todos los lactores de Lt coagulacion. estén conservados; en comsecuencia, el suero no sirve part estas pruebas UH liquido intersticial de los tejidos conjuntivos ‘Ne sorprende qiie el liquide: intersnictal tenga uma composicion clectrolitica que delata su origen en el plasma sanguineo. No. dbstame, la composicidn del Tiquido intersticial en los tejidos ne cunjuntivos, estd sujeta 4 una modificacton considerable por las activida- les absorenas y secretoras ile los epttelios. Los epite- lios crearian microambicntes ¢xpectales que les permi- polectinarsamgpidf wenger ty bere nervioso hay una barrera hematoenerlahca. También hay batreras entee la sangre y el wyido parenguimatoso ert el testiculo, la glindula tiinica, el ojo y otras com- que se ocupan de estos, Organvs pariculares. a = —|ra el examen de las e¢lulas de ta sangre hay utilizar técnicas de preparacion y tincian en parafina ni se secciona. fin lugar de ello, se coloca te una gota de sangre en-un:portaobjctos y se extende sobre su superficie cor le ayuda de otro cbiewos, tuy bore corto ‘artastea” la gota para una delgada monocapa celular (fig. [0.fa), tusegn prea, Ora diferencia ¢n cuanto ala preparacion de sanguineos es que en lugar de hematoxilina y {rosa (14-0) se-utilitan.mezclas especiales de-coloran Hos 0 si el mediante el uso de objetives de gran nto (objetivas de inimersion en. aceite) (fig. 10.1b Mamina 16, fig. 1, p. 301), 1a tincién de tipo Romsnowsky modificada que jen una mezcla de azul dé metileno (colorame hisico), ses emparentados (lambién colorantes faisicon) y ana (coloramte Acido). De acuerdo com su aspecto haber sido coloreados los leucocites se subdividen or tradiciom en granulocites y agranulocitos, Aunque ambos tipos cehulires. contengan granulos, los granulo- tos poscen. granulaciones especificas obvias en sti ‘tuoplasina En general los colotantes bisicos tien Jos Jos grimulos de los basifilos y el RNA del cito- lasma, mientras que los coloramtes Acidos tien los ‘ereroctos y los: grinulos de tos eosindfilos. Antes se ‘ria que las finas granulaciones de los neutrdfiles eran ‘efidas por un “coloramte neutto" que se formaba cuan- ido el azul de metileno y los azures empurertados se sombinaban con li gosina. Sin embargo, no se sabe a siencia cierta cual es el meranismo de coloracion para ps grnulos especificos de los neutrofiles. Algunos de lbs colorantes bisicos (los. azures) son metacromaticos Y pueden imparrir un color rojo violiceo af material qu tien. S ERITROCITOS ‘Los critrocitos son discos biesneavos anucleados Los eritocitos hematies. son productos cehukares amacleados carentes de los orgimulos tipicos. Actian ‘solo dentro de! torrente circulatorio, en donde fijan oxt- geno 4 la altara:de los: pulmones:para-entregatio a los Aejuéos y fijan didxado de carbooo a la altura de los teji- ‘des para levarla a los pulmones. Su forma es li de'un “disco biconcave con un ditmerro de 7,8 jum, un espe- sor de 2.6 wm en su borde y un espesor de OS pm en FIGURA 10.1, Extendide de sangre; técnica de Preparacién y microfotografia panoramica, a. Fotogratia que fustra ef método para realizar un extendlide (roti) sanguinea, $e coloca una gota de sangre directa- mente sobre un portacbjetos de vidrio y se extiende por fa superficie de este con ef borde corto de otro portandjetos. b. Micrototografia de un extendido de sangre periférica, ‘coloreado con la técruca de Wright, en la que puede verse ‘que la mayoria de 40s elementos figurados, que estan dis- tribuidos de manera uniforme, corresponden 3 hematies, ‘aunque se ven tres leucocitos. Las flechas serialan plaque- tas, 350%. su centro. Esta configuractn del ertrocito te confiere la ‘mayor cantidad de superficie posible en relacidn con su volumen, un atnbuto importante para el intercambio de gases sousoss3La longevidad (vida media) de los etitrocitus es de uunos 120 dias, desputs de fos cuales la mayotia (0%) sulte fagocitosis pot los macrofagos det hazo, la médue la dsea y ef Iigado. EI resto de los eriirdcitos envejesi- dos (10%) se desintegran dentrp de Jos vasos con libe- racién de cantidacles imsignificantes de hemoglobina hacia la sangre. En los cortes teftides con-H-E los eritrocitos suelen medir entre 7 y 8 jim de didmetro: Dado que su tama- 60 es bastante constante en el tefido fijade, se pueden unilar para-calcwlar el tamatio de otras cclalas y esiructuras en los cortes histoldgicos; en este papel el ‘ritrocita $¢ considera con propiedad la “regha del his: rologo’. Dado que tanto los entrocitos vivos como los fijados hhabitualmente aparecen con la forma de discos bicine cavos, pueden dar la impresiin de que son rigidos ¢ inaélasticos (fig, 10.2) pero en realidad son muy defor mubles. Atrwviesan con facildad los vasos sanguineos amis pequefins a plegarse sobre si mismos y-as\ poe den pasar incluso por los Gapilares. mas estrechos. Con Ja cosina se titer de manera unilorme. En: los cones finos para ef microscopic: electrémico de: transmisiét (MET) el contenido del eritrocito se ve come wn mate nal dense finamente granulado. La forma del eritrocito es mantenida por proteinas de ta membrana en asociacion con el citoesqueleto La membrana crliar del eritrocito std compuests [por tna bicapa tipidica tipica cque contiene dos grupis de proteinas umportantes desde el punta de vistz fun ‘cional: '* Proteinas integrales de la membrana, que son We mayorta de las proteinas en la bicapa lipidica y que se agrupan en dos familias principales: gucoforimas ¥ proteina banda 3. tos dominios extracelulares de estas proteinas imegrales de La membrana esein glu- cosilados y expresan antigenos de grupo sanguineo FIGURA 10.2. Morfologia de los eritrocitos. a. Microfotogratia de tres capilares (Cap) que se reunen para formar ‘una vénuta (¥) en el tejido ddiposo de un ipreparado de mesenteno montado entero, sin cortar. Los eritiocitos estan dis ppuestos en fila india (uno detrés del otro} ent uno de fos capilares (los otras dos estén vacios). La region central palida en ‘algunos de los erittocitos es producto de su forma bicancava. Los. hématies som muy plasticos y pueden plegarse sobre si igmés Cuando tienen que atravesar capllares muy estrechos, Las estructuras redondeatlas grandes son adipocitos (A). 470 x. b. Microfotogtatia electronica de barrido de entroatos recogidos en un tubo para sangre. Obsérvese su forma bicdr- ‘v9, Los rimeros 0 pilas de eritrocitos en estas preparaciones no son infrecuentes y reciben el nombre de “rouleaux" (que fn frances significa roles). Estas formaciones in viva indican un aumento de la concentracion de inmunogiobulinas plas maticas. 2-800 x.especificas. La gluodforina C, un miembto de la familia de tis ‘shucoforinas, desempenaun_ papel importante en la adhesion de la membrana celular a | bapa lipkdica a ttavés dle la anquirina, que mterac- ona con la proteina banda 4.2 y con la proteins integral de la membrana Uarnada banda 3. Esta singular disteibucion eitoesquelénica conteibuye rho es estitico sino que sulre-una redisttibucion conti- rua en respuesta a diversos lactores fisieos'y estimulos quimicos conforme el eritrocito cireula através de ka red vascular. Cualquier defacto en ta expresién de los genes que: codifican estas proteinas citoesqueléticas: esc bina Soca Ue este spl guracién anormal y frigiles. For ejemplo, la esferocitosis hereditaria’¢s causada por un defecta primario en la expresiin del gen de la espectrina, cuyo resultados ka formacién de eritrcitos esféricos. La eliptocitosis here- diuaria es provocada por una deficiencia de la proteina hhanda 4.1 que determina que se fortnen eritrocitos lip 10s, Em ambos trastormos las eritrocitos son incapaces de adaprarse a los cambios de su ambiente (p. ¢}., pre= sin osmética y delormaciones mecinicas}. lo cul causa su destrucciin 0 hemolisis. os eritrocitos contienen hemoglobina, una proteina especializada en el transporte de oxigeno y dioxide de carbono uno de los mondmeros que forman la hemoglobina tetra rmérca tiene ures composicion y una estructura. semejan- tes a las de la mioglobina, la proteina fijadora de oxige- ‘no. que se-halla en df mnisculo estriado. Dentro de los svitrocitos hay una gran concentrackim de esta proteins, que es la causa de la tincidn uniforme con la eosina y de Ji gramlaridad citoplasmatica visible con el MET. ta forma de disco del ertrocito facilita 4 intercambio de Biss porque mis mokéalas de hemoghobina estam cetca sde la membrana plasmatica de las que fo estarlan en. una ‘fila esferondal: Ror ende; los gases. tienen na distancia ante es la especttina. en eee arenes plasmatica por varios complejos nroteicos. enor pura dilundlitse dentro de ta céhula hasta akcanzar meee ae ‘por cuatro cadenas secon elon: ow 5 RE} hoe on deo ‘cuales forma un complejo con un grupo heme que con- tiene haerro, La estructura de las cadenas polipeptidicas ‘aria y segim los polipepridos particulares que haya en Ja mactomoléeula pueden distinguirse varios: tipos de hemoglobin: algae kN a gan prevalencia en adultos (alrededor del 96% de la hemoglobina ean cae de iad nyse ee 104), '* Hemoglobina A, (HbA,), que conssruye del 1.5 ab 9% de la ina total ent los adultos. Esta com puesta por dos cadenas a y dos cadenas 8 Hemoglobina F (IDF), que totaliza menos del 1% de la hemoglobina en los adultos. Contiene dos cadenas @ y dos cadenas 7 y es la forma hemoglobinica prin- cipal del feto, Aunque persiste en un porcentaje un poco mayor que ¢ mormal en la drepanocitosis (enfermedad de células falciformes) y la talasemia, no parece desempenar un papel en la patogenia Las mutaciones en los genes codificadores de las cadenas de gdobinas ppoeden causar trastomnos en la produceién de ki hemogiobma. En la correlacion clint- cadet recuadro 10.2 se comenta:un ejemplo de una senseaieaee ‘408 ), por lo tanto, son receptares universales de cual- eer na Bt que son dadores universales de sangre. Si una persona ‘ecibe una transfusion de sangre de un tipo incompatible onm madres RIXDY: yes el producto de un Tatra inmunogiobulinas nitaria de tas. antiO maternas que han atravesado ta placenta, Los anticverpos anti-D son produ dos por la madre en respuesta al antigeno D expresado » _ervlosertroxitosfetales ue se cuelar hac su reutacn | mae “Antigenas Ay 8 a ‘Sin antigen.A mi antigeno B Anti~A y ant-8 A,B, Aly © (corde “songre universal) rmutacién en el gen codificador de la gobina fs Cabe descacar que se han identificado mis de 550 tpos de moléculas de hemoglobina anormales. pero la mayoria carece de tmportancia clinica. | LEucocITOS Los leucotitos se subclasifican en dus gripos gene- tales. El fundamento de la division es la presencia o la ausencia de grdmulas especificos prominentes en el citoplasma Las oflulas que contienen grinulos spec ficos se classfican como. granulocitas (newtrdfilos, eos néfiles y basdfiles) mientras. que las. que carecen de estos grimulos se incluyen en el grupo de los agrame lacitos (linfocitos y monocitos) (lamina 16, fig, 2 a 7, p. 301). No obstamte, tanto las granulocitos coma lis agranulocitos poseen pequenios grdmulos inespecificos ezurdfilas, yue cortesponden 4 lisosomas. La cantidad relativa de los diversas leucocisos se detalla en el cant dio 10.1Neutréfilos ‘Los neutrofiles son los leucocitos mas abundantes y también los granulocitos mis comunes En los extendidos de sangre los neueréfiles miden 10 #12 jumede diametre y-obviamente som mas grandes cue Jos eritrocitos. Aunque su nombre proviene de las carac~ teristicas trnoruiles de su citoplasma, tambien se identi- fican con failidad. por las smiluples lobulaciones de: su ickee, mzdn pot la cixal se los lama adetets leweardios et en hhebras de, material nuclear (lamina 17, figs. 1-2, p. 303) Esta orginizacon no es estitiea sino que en los neuttétilos. vivos los lobules y sus hebras de conexién sambuan de forma, de posicion y hasta de cantidad, la cromatina del newrrofilo tiene una distmibucion caracteristica. Se ven amplias regiones de heterocroma- ‘ina principalmente en la periferia del nacleo, en con- acto cort la envoltuta mucleat: Las tegiones de eucroma- wa estan ubicadas sobre todo en el centro det micleo, imientras que en contacto con la envoltura nuclear s6lo hay una cantidad telativamente escasa-de este tipo de cromanina (fig. 126), En las mujeres el \corpusculo ide Barr se ve como un apéndice con forma de “palillo de tumbor” en uno de los lobulos nucteares. Los nentrifilos contienen tres tipos de granules En el ctoplasma del neutrilo hay tres clases de gra: mos. LOC mes Ss pare Nb ‘as funciones fagacincas de la célula © Lox granulos:expecifices (granulos secundarios) son fos gtinulos mas pequehos y, por lo menos dos veces mas ubundames que los granulos azurdfilos. Apenas se ven con ef microscopio Optica y en kas sicrolotogralias electronicas aparecen de forma elip~ ‘sidil (vease 1a fig, 10:6), Los granulos especificos consienen diversas cnsimas (eolagenasa de tipo 1V, {fospolipidasa) asi como activudores det complemenco ¥y ottos agentes bacteriostiticos y hactericidas (liso- ima) * Los grénulos azurifiles (grimulos primatios) son ‘globina, Et plegamiento de la cadena de giobna ubica el ‘hemo cerca de la superficie de la molécula, en donde es de técil acceso para el oxigeno. Hay cuatro tipos diferentes de ‘tadenas de globina: kt te ‘gobina que determinan el tipo de hemoolobina La figura usta la hemogiobina A (HbA), que esta compuesta por dos cade- ‘nas ay dos cadenas fi a Hamadas defensins, cuya funcidn ¢s andloga a la de Jos anticuerpos. © Los gramulos terciarias en los neurrstilos son de dos tipos. Un tipo contiene fosfatasas y a veces se lo llama “foslasoma” mientras que el otra tipo contiene (p. ej, gelatinasas y colagemasas) que segiin se-cree facilitan la migsacién del neutrd- fhe x novor wpa conjure Aparte de estos grimulos, los orginulos Iimitados pot membrana sim pocos. En el-centra de a celula se ve un apatato de Golg} pequen y hay una cantidad wlativamemte excasa de mitocondrias (véase fig, 10.6) “Los neutrafilos son células movies; abandonan ta ireulacion y migran hacia su sitio de accion en el ‘conjuntivo Una propiedad importante de los neutrofilos y otros leucoxitos 5 su movilidad. [10s neutrofiles. som tos leu cocitos mas abundantes de la primera onda de células que legan a un sitio de lesién histica, La migracion esta controlada por la expresion de mokéeulas de-adhesion cen la superficie del neutrdfil eae suet Iigandos correspondientes en tas elas las endotetiales (fig 10.7) fo ewer2 ieieersdies in : iithin iene uree 4 nsion de: ide ta srerese La fase inicial de la migracion neurréfila ocurre en lus vénuilas poscapilares y-estd regulada por un meca- nismo que comprende el’ reconocimienty neutrofilo: ‘c@lula endotelial Las selectins presentes en li supertl- ie del neutrofile circulante (CD62L) meeraccionan con receptores (GlyCAM/1) en la superficie de las oetolas sendoceliales, Como consecuencia de esta interaccién el neutrolilo se adhiere parcialmente a fa céhula endotelal, Jo que reduce la velocidad de cireulacién del leucocita y-dletermina que "ruede” sobre la superficie del endote- ko. En una segunda fase otras grupos de moléculas de adhesion presentes en la superficie del neutriilo, las 5 drepanocitos son mas rigidos que las células “normals y se adfueren con mas taciidad a la superficie -endotelial. En consecuencia, estos eritrocitos se apilan en ‘os capilares mas pequefios y privan de oxigeno y nutrien- tes a distintas partes de tejidos y Organos. Tambien puede ‘producirse la obstruccign de vasos mayores, que en los ‘nfs con frecuencia conduce @ una apopleja. Los dreps- nocites tambien son mas fragiles y se desintegran o se -destruyen con una rapider mayor (después de 20 dias) que los-erivrocitos noemales. ; lamnacias imtegrinas (LA 5), es activacio por sefales de quimiocinas de las celulas endoteliales. En la tercera fase las imegrinas y otras moléculas de athesion de la ia de tas inmunoglobulinas (p. c}, molecule de adhesin imercelular | [[CAM-1}. molécula de adbe- sion celular vascular 1 [VCAM-1}) expresadas en. la superficie def neutrofilo interaccionan con sus recepto- tes especilicos en las cétulas endoteliates, lo que fija el feucocito al endotelio. El neutréfilo extiende entonces vun seudopodo hacia una union ineercelutar: La histami- navy la hepatina libetadas en el sitio dela lesion por Jos mastocitos perivasculares abren la unin interceli-lar y el neutnafilo migra hacia el tejido conjuntive, Con el MET el seuddpodo de un neutrdfilo se presenta como unt expansion de mattiz citoplasmitica granular fina careme- de orginulos membiranosos (véase fig. 106), El aspecto: granulade fino es atribuible a la pre sencia dé flamentos de actina, algunos microtibulos y ducégeno, que participan en la extension del citoplas- ‘ma para formar los seudépodds y en la contraccion ukerior que permite el avance de la célula. Una vez que ¢ newersfilo s¢ fee introducido:en ef tejido conjunive 1a mugraciin adicional hacia el sitio de la lesion std dingida por un proceso conocida como quimiotaxis, que consiste-en la union de mokiculas quimiocacricas (atrayentes quimicos) y proteias de la matriz extrace: lular a receptores especificas en la superticie- del leuco- «ito Los neutrofilos son fagocitos activos en los sitios de inflamacion: Una vez en el sitio de la lesion histica el neutrofilo debe reconocer cadiquier sustancia extraa antes de que pueda producirse: su fagncitosis, Los ‘neutrstiles cme B pueden’ reconocer algunas bacterias y’gérmenes extra- fos que no han sufrido modificaciones de su. superfis Ge; pera otros tmicroorganismoas tienen que estir opso+ nizados (cubiertos de anticuerpo. complemento. 0 ambos). para'que les resuilten. mis atracttwos, Despues, del reconocimiento y ta adhesi6a el antigeno es incur: porado en cl neutrofilo mediante La extensién de seu- opodos e internalizade para formar un fagosoma (ig 108) Luego los granules azuréfiles y especificos. se fusionan oon fa membrana del lagosoma y las hidrola- sas lisosmicas de los. grinulos azurdfilos digicren el material extrato. Tras la digestion el material degrada- do se almacena en cuerpos resichiales «sulte excito- sit. La mayorta ide los neutrofilos mueren ¢n este pro- eso; la acumulaciin de bacterlas destruidas y neutFofilos muertos conssituye el espeso exudade ama- rillento Hamade pws. Los neutrifiles también secretan inserleweima-} (IL- 1), una sustancia conocicla como. pérdgeno. (agente inductor de fiebre). 1a IL-1 induce-ta sintesis de: pros- ‘taglandinas, lis que-a suver-actgan sobre el centro tet> morreguiador del hipecalamo para producit ef aumen- FIGURA 10.6. Microfotografia electrénica de un neutréfilo madure humano. (! nice es tipicamente mul> ‘iobulado y posee heteocromatina en Ja periferia y eucromatina en la regién central. Apatece un aparate de Golgi (G) ‘Pequetic y los demas org’inulds son escasos. El aspecto.punteado. det citoplasma contiguo a la convexidad del nucleo es ee op wepsemiogusa pare designar a la célula hasica de la hemopoyesis. Las descendientes de esta céhula se diferencian en CPU- GEMM (la célula madee micloide muleipotencial) y CPUS. (la odula madre linfode multipotencial), Luego- la CFU-GEMM se: diferencia en progenioras de tinaje especificas: CFU-E (tina célula que da origen al lima- Je erittocitico), CFU-GM (una céhula que origina el lie neuttifilo y el-finaje monoefties), CFUEo (una cdl de a que detraran Woe eosioo los), CFUsBa (una celula precursors de los basofilos) 208 y CEU-Meg (una c#lula que da origen a los megicario: | i Le cites) (cuadro 10.5) La PPSC no soto es capaz de dife~ venciarse en todos los linajes de las células de ta san- gre sino oe rambien es capar de autorrenovarse, es decir que el fondo comin de células madte es auto- sustentable ‘Tal vez la manera mas sencilla de comenzar el estu- Adio histelogico de la hemopoyesis sea reliriendose « las tlustraciones que aparecen en la figura 10.27..En esta figura se-muestran las etapas de lt hemopoyesis en las cuales con el microscopio oprico se pueden identificar tpos celulares caracteristicos cn un cortea = Formacion de las células de fa sangre themopoyesis) Be ogee FIGURA 10.15, Etapa hepatica de la hemopoye: ‘sis. Microfatografia de un corte do higado tetal tetido con HAE que muestra una hemopoyesis activa, Los pequefios corpusculos redondeados son en 5u mayoria nicleos de ctlulas Ge la seme enteoide (precursores de eritroxitas) Aunque es dificil de discernit, estas células estan ubicadas entre ios hepatocitos en desarralio la pared de los sinusoi- es vasculares. 350 histologico'o un extendide ile médula dsea Vit hemo- povesis se imicta de un modo. al) parecer. sleatorio cuando tas células madre individuales comienzan. a diferenctarse en unis de los linajes de células de la sangre. Las células madee tienen receptors superficia- les para eitoginas y factores de crecimiento especifi- os, incluides los factores estimulamtes dé colonias, que ejercen wns influencia directriz sobre su prolile- racion ¥ su maduracion hasta convertirse en linajes espeetficos. Eritropoyesis (formacién de los eritrocitos) las erierocitos se dlesatrollan & partir de la eehuli madre micloide multipotencial (CFU-GEMM) bajo la influencia de li etitropoyetina, el factor estimulante de ‘olottias de gramuocitos y macrolagos (GM-CSF), la IL- By la IL-4. La CPU-E, célula progenitors enitrocttica sensible a la evitropoyerina, da origen ab primer precer~ sof enttrocitico reconocible. ef proeritroblaste La primera célula precursors reconocible de la eritropoyesis se Hama proeritroblasto Fl proeritrablasta es una cells relativamente grande que mide de 12a 20 pum de diumetro, Contiene un niickeo esleroidal volumingso con uno o des mucléolos ‘isibles El citoplasma extibe una basolitia leve como consecurncia de sus ribosomas libres. Si biem es reco- nodible, el proeritroblasto no.se identifica con facidd ett los extendidos de médula’ ésea de ritina. 11 eritroblasto basofilo es mas pequefio que el procritroblasto en el que se origina por division mitorica El nucleo del eritroblasto baséifilo es mas pequeto (10 a 16 jm de diamerro) y cada vez mds heteroctn- mifica con lis miosis sucestwas. El chtoplisma exhibe ura hasofilia imcensa por la gran carmidad de ribosomas libres (polirtibosomas) que sintetizan hemoglobina. La acumulacién de hemogobina en la célula: eambia gra- dualinente la reacciont tntorial del Se] =P eo}zemed w1B ride ceil ese imps ‘grinulos azurafilos : El promielocito posee un nicleo esleroidal grande y grinulos azurdfilos (primanos) en su ctoplasma. Estos ducen granules azurdfiles, Por esta tazén, la cantidad de granulos azurdfilos se reduce con cada division del Ppromieocito y sa progenie. Los promielocitos no tenen Los mielocitos son los primeros en exhibir Los miclocitos comienzan ‘con un muiclea mis 0 ‘menos esferordal que cada vez se toma mas hipercro- mitica y adqutere una indentacion o escatadura bien definda durante las divisiones ulteriores. Los granulos ‘empiczan a surgir de la superficie convexa Gaewece incindaaild pacar filos se fallan en el lado cémcavo. El significado de esta Separacion no se conove. Los mielocitos consisuan divi- diéndose y- dan origen a los metamielocitos El metamiclocito es la etapa en la cual se pueden neutrofiles, identificar bien los linajes de eosindfilos y basofilos por la presencia de muchos grimulos especificos Em el citoplasma de cada meramielocito hay unos pocos centenares de geimulos y los granules especificos ‘de cada linaye superan en cantidad a los granalos azu- tofiles. En los neuerohios esta proporcion entre los gra- nulos espetificos ¢ inespecificos (azuréfilos) es mas 0 menos de 2 a 1, EI nicleo se torna mds heterocromd- fico y la indentacion se toma mis profunda haste akanzar una forma nuclear arrifonad, En tooria, ta etapa de metamielocito de la granulopoyesis es segds por la etapa dle banda 0 cryado y luego por la ctapa de _franulocito segmentade. Si bien estas etapas son obvias en Ia serie neutrofila (vease despues), es mfrecuente encontratlas, si acaso se las encuentra, en lis seties -eosinéfila y bassfila, en las cuales la siguiente etapa del desarrollo que se recomoce con facilidad es la de ens ‘nofilo maduro y hasofito maduro, respectivamente. ‘En la scrie neutrofila la oéluta en banda (célula en ‘eayado) €s anterior al desarrollo de los primeros Jobulos nucleares discernibles El muicleo de La célula em banda (célula en cayado} es alargado, curve y dle un ancho east uniforme, lo que te da ‘el aspecto de uma herradura. Mis tarde aparecen constric- ‘ones en el micleo de estas células en handa y s¢ tornan mas hasta que se rreconocer tos a -auatro Wibules nucteares: la célula se considera entonces Toes i bamarioey ec oasis ogee eee Cinética de la granulopoyesis La division celular en la granulopoyesis cesa al final de la etapa de mielocito: La fase mitona de la granulopoyrsis dura alrededor riamente de la sangre, 3 decit que un neutrstilo, dado puede circular durante poces minutos 0 hasta 16 horas antes cle introducitse ene tejido conpuntive pertvascubt Los neutrafilos wiven de 1 a 2 ihas en ef tejudo con- ddurns alrededor de cimco veces mayor que la que hay en la carculacidn. Este fonclo comin de reserva libera neutro- filos hacia la circulackon en forma constamte y es abaste- ido por células-en-proceso-de-maduracién, Los nestr= Druscamene en fn el comparimiento vascular cambien hay un rescrvorio de neucrohilos. Esta reserva consiste en wn fondo comin libre circulante y un fondo comin de newtrofilos margmados, este timo contenido en. los vasus sanguineos ue pequefio calibre, Los neutréfilos se adhieren al endotelia de tn modo similar a como lo hacen antes de abandonar la vasculatura en los sitios de lesion o infeccion (véase p. 273). En cambio, los new tnélilos. targinados normales se adbieren de manera laxa al endotelio a través de la accidn de las selectins ¥ pueden ser-rectutados con mucha: rapidez. Estin en ‘eqailibrio dinarmico com el fondo comun circalante y factores estimulantes que regulan todas las ‘etapas de la hemopoyesis ‘Ademas de Jograr la identificacion de los diversos. ‘upos de celulas progemtotas y precursoras varios estu- «dios reciemtes han conseguido idenuficar y comenzar a ‘curacterizit gran cantidad de ghacoproteinas que actdano (© Formacién de las células de ta sangre (hemopoyesis) ogee como hormonas circulates y como medidciores locales pata regular la hemopoyesis y bs diferenciacion: de los tipos erlulares especificas (cuadro 106), Un factor. la yA mencionada, regula el dessrrollo de los erierocitos. Otras sustancias, denormmnadas en forma colectiva cstimulantes de colonias (CSF), se subelasifican de acuerdo con las eélulas 0 grupos de ediulas especificas que alectan. Entre estos lactones ais- lados recientemente los earacterizaders ke un modo mas completo son varios que estimulan ta formacién de multe y macrilagos: GALESE. GSP'y MCSF (ee tor estimulante de colonias de macrofagos). ‘as inter leucimas, producidas por los hnfocitos, actitan sobre orros leucocitos y sus progenitores. La IL+3 es una cite: ‘Gna que parece afgctar a la mayoria de las CFU e incla: soa ¢éhilas con diferenciaciin terminal. Cualquier cito: snd particular puede actuat em una etapa de la hemopoyesis o mis y puede afectar la division celular, la siferenciaciém ofa funcion:de fas cthulas. Estos: fac- totes so sintettzados por machos tipos celulares dife- rentes, entre los que se encuentran las céhulas remales (etitropoyetina), los linfocites T {IL-3), las eelulas endo teliales (11.6), las células advermicias de la méduls osea (IL-7) y los mactéfages (los CSF que alectan el desarto- lo de los gramulocitos y los mactolagos). El atslamiento, la caracterizacion, la elaboracton y ba ‘dlinica de las citocinas para el tratamien to de enfetmedades humanas formian patte de tina acti- vidad a la que la floreciente industria biotecnalégica destina importantes recursos. Ya se usan ¢n la prictica dlinica varias citocinas y lintopeyericas daboradas mediante tecnologia de DNA recombinante {p. ¢}. eritropoyetina, GCSE GM-CSF ¢ 13), Otras mis estin en activa proceso de investigacion, Monocitopoyesis: (formacién de los monocitos) La célula madre micloide multipotencial (CFU- GEMM) tambien da origen a las celulas que siguen la linea de desarrollo de monocito-macrofago: Los monocitos se producen en la méduls sea a Us cocias hemopoyeticai nchiye Factores estmulante de colomas (CVF, nteseacinasy fatones WidOReS C8 todas 5 ‘st paipepndica hice de abedeary de 20 1Da.Prictcamerte tates actuan sobre eda made ‘sem ces), undaces formadoras de cctoras (CFU has ‘ormadoras de colors KFC, ceils comprometdas 0 predesteadas, tiles en pecan de madueaiony céias madotas fn cenecvenci, is danas ae se menconan en este cuatro scm linea Celulares ras que ces indus Kon utacade J epootedomay) asdves ey op seymjy> sey ap uopremses wFw eduta so0e ‘parts de una célula madre bepotencial (CFU-GM) que puede madurat hasta convertirse en momocitos’ 0 en La diferenciacién y el desarralla de la CFU-GM hasta su. conversion en monocitos es estimu- Jada por el GM-CSE. la I-3 y el M-CSE Los precurso- Tes monoeiticos en la médula dsea son los monoblas- tos y los: promonocites. Los promonocitos de divistan rapida constituyen alrededor de ta mitad de las eéls- las: progenitoras le este linge ent la médula Osea, La ‘otra mitad parece corresponder a protnonoctios que sufren una divisién fenta y sirven como. poblaciin de reserva de células progenitoras. La translormacion de la CFU-GM en monoato tarda alrededor de 55 horas y los monocitos permanecen en la circulacion por xolo unas 16 horas antes de emigrar hacis los tejidos, en donde se diferencian en macrolages. La duracién de li vida de los macrsfagos todavia no se ha diluci- dado, (formacién de las plaquetas) ee ante mieloide multipotencial (CFU-GEMM), que se diferencia en la célula CFU-Meg predestinada a convertirse en megacariocito ‘las plaquetas s¢ forman en la médula sea come productos de una célula derivada de la misma c¢lula madre multipotencial (CFU-GEMM) que da origen a las series erittocitiea'y granulocitica. Bajo la influencts: del GM-CSF y la IL-3 esta célula madre se diferencia en ta CFU-Meg. que est predestinada. a continusr desarro- llandose hasta conveninse eri megacattoblasto (megeaca- riecitoblasio). EI megacarioblasto que surge de esta ‘CFU>Meg es una e¢lula grande (de mis © menos 30 jim de diametro) con un nucleo no lobalado. En esta erapa no hay iedicios de formacion pliquetaria El mugacario- blasto. suite endomitosis sucesivas, e3 decir que kos erv- mmosomas se duplican pero no hay cariocinesis ni cito- cinesis. Con la estimulacion hormonal de la trombopoyetina la ploidia aumenta de 8n a 64n antes: ‘de que cese la rephcacion cromosémica, La célula se comviette emonces en un megacariocito formador de plaques, una célula de 50 a 70 wim de didmetro con un niicleo mulilobulado complejo y grinulos azuréfilos dispersos. Tanto él micleo como la célula aumentats de jamano en proporcion a la plowtia celular Con el MET ven estas células también se:vet! centtiolos multiples y Cuando se examina la médula dsea eh un extendi- do, una gran parte del citoplasma penilérico del megacariocita s¢ ve llena de campos de plaquetas. Si se usa el MET el citophasma perilérico del megacario- vito parece estar dividide en pequefos comparti- mientes por inivaginaciones de la membrana pplasmi- tica. Coma ya se:menciond, estas invaginaciones for: man los canales de demarcaciin plaquetaria (vease fig. 10.13), Linfopoyesis (formacién de Ios linfocitos) Las cétalas madre linfoides (CFU-D) también se originan en la médula ose Aunque los linfocitos. proliferan continuamente en Jos drganos hinkiticos periférices, su fuente sigue siendo la médula'osea, La progente de las células madre linfi- des multipotenciales (CFU-L) dlesonada a convertirse om linfocitos T abandona la médula dsea y se traslads hacia inmo, en donde completa su diferenciacion y su “edu- cacién” de célula timica (véase cap. 14, Sistema Tink 60), Luego vuelve a la circulacion en ta forma de linlo- cits T pequehos de vida Latga En los mamiferos las celulas destinadas a convertirse en linfocitos B se orig man en ursaequivalentes como ta médtuls dea, ef rejido:Tinfatico asociado con ef imestino (GALT) ye baz. No obstante, la tédala yea es el sitio primario de la linfopoyesis en los mamiferos. Los linfocites cons- tituyen hasta ef 30% de todas las células mucteadas de la médula Osea, Los precursores de los linfocitos ncn. peyote. rm médula Osea se denominan células transécionales. ‘Apenas mas grandes que los linfocieos, también exh ben un fino "reborde de citoplasma alrededor del nticieo ¥ pocos orginulos, El micleo:contiene un fino reciculs- do ¢romatinico pore tefiide: Aunqae para los seres humanos no hay cifras disponibles, se calcula qué en la Imédula dsea del taton se producen diartamente fasts 10* linfocitos pequenios. Esta produccién y dilerencis- idm de los Tinfocttos se comentan: con mis detalles en, el capitate 14 (Sistema infatico), ™ MEDULA OSEA La médula 6sea roja se halla enteramente dentro de los huesos, tanto en ta cavidad medular de los, hacen one Bees eeees covets be meee: que hay entre las trabéeulas del hueso esponjoso La médula Osea esté compuesta por vases sanguine- ‘os, estructuras rasculares especializadas que reciben el nombre de -sinusoidesy una malla o red esponjosa de celubis hemopoyeticas. En los cores las células hemo- poyéricas parecen formar “cordones” entre los sinusob- des 0 entte tos sinasoides y el hueso, El simusoide de la médula Osea ropa es una unidad ‘aiscalar singular Bsta-ubicado en la posicion que nat- amalmemte ooupst un capilat, es decir que estd interpues- to entre arterias y-venas. Se cree que deriva ee vases que han irrigado ef tgide dse0 cortical. Los simusoidesIslote entrobidstieo FIGURA 10.20. Representacién esquematica de Ia médula Ssea hemopoyética. Dbservense los nidos er ‘rebldsticos que estén produciendo eritroditos, los megacaniocitos que estan liberanda plaquetas hacia los sinusoides, las cdlulas endateliales cootiguas a una (émina basal que es escasa en algunas sitios y falta donde las células maduras de las progenies entran en fos sinusoides y las céiulas adventicias 0 reticulares.que se extienden desde la lamina bysal hacia ef compartimienta hemopoyético, (Modificada de Weiss 1. ed. Cell and Tissue Biology: A Textbook of Histology. 6th ed. Baltimore: Urban & Schwarzenberg, 1988.) surgen dé estos vasos en el limite orticomedular La pared sinusoidal comsiste en un revestimiento endote- al, una mina basal y una capa externa de célalas adventicias (fig. 10.20), 1 entotetia es un epitelio sim: ple plano. La eélula adventicia, tambien lamada eétula reticu- lar, emice profonigaciones laminates hacia el imerior de los cardones hemopoyéticos que proveen cierto: grado de_sostén para las células sanguineas en desarrollo ‘Ademas. las céhalas adventicias producen fibras reticu- lites. De alguna manera también intervienen er la esti- mulacion de la diferenciacién de las cthibas ile las series hemopoyéticas en Ins elementos figurados madutns de a sangre por la secrecion de varias citocmas (p. ¢} CSF 1-7), Cuando ta hemopiyesis y-el pase che bas c@ulas maduras hacia los sinusoxdes son activos. la célula adveneicta y la limana basal son desplazadas por las células sanguineas madturas al aproximarse al endos tlio para inrroducirse en el sinusoide desde la cavidad medular dsea El sistema de sinusoides de la médula ésea es una circulacion cerrada; los elementos figurados nuevos tienen que atravesar el endotelio para ‘entrar en la cireulacién ‘Cuando una oéala sanguinea ya madhura o la prolon- gacién de un megacariocito empuja una célula endore- lial, la membrana plasmatica abluminal de-esta ulema ¢s comprimida contra su membrana plasmitica luminal hasta que ambas se fusionan y se forma un orifcio @ abertura tuniitoria. La célula migrante o la prolonga- ion del megacariocito literalmente: perforan la célula endotelial, Todo elemente figurade debe eslizarse a través de una abertuta como esta para alcanzar ta luz de-un sinusoide.: De manera simiat; la prolongacién de tun megacariocito tiene que procemr através de unafm state soen ‘TEyIDO SANGUINEO. a Cree] "La celuliridad €5 uno. de los factores mids importantes activas Bian oe eecaneuin ane, 20 a A0% (100 ~ 70 20:2 JW) Como 6 desrende ie cid ln ca Ach ere a mminuye con la edad. La meéduta con un indice norrnal para Soc bina anne a ys (aac ace ass ‘que aparece en la anemia aplasica 0 luego de la quimioterapia, la biopsia ‘medulat contiene $6lo una cantidad pequefia de célvlas hemopoyéticas fig. 10.270). Asi, una persona de $0 ios CON este trastorno podria tenet un indice de celulatidad medular Osea de 10 a 20%. En una persona de ta misma psn ioelTs cokes tee de abdeds desea Garr ees ape a ccs ddiente a una persona:con anemia aplésica. La médula dsea esta compuesta heropayetica correspon ‘por acipacitos y carece de poeaiesaeatc rainy agtepetbin nr aerials inpar Obsérvese que todo el campo junto a la trabécula Ouea esta repleto de mie- medula hipercetular Joblastos muy apretades. En esta imagen aparecen solo unos pocos adtipocitos, (Reproducida con autorizacion de Rubin Goren Schwarting W Stayer Ds Rubs Pathology. 0 ed Raine Lippingott Wiliams: & Wilkins, 2004, fig, 20-12, fig. 20-54) abertura para que las plaquetas pucdan ser liberadas ditectamente en la luz sirusoidal- La abertuta esta lemi- tada por las membranas plasmiticas fusionadas, con lo que se mantiene la integridad de la célula endotelial durante ef paso-transceluixe Una vez que la célula san- guinea ha completado su paso a través de la abertura 0 ef megacariocito que ha emitido las plaguetas retrae sx prolongacién, la vélula endotelial se “autorrepara’ y be abertura desaparece. En fa médula dsca.roja activa los cordones de célus las -hemopoyéticas contienen principalimente vélulas singuineas en desarrollo y megacartocites. Ex los cor dones también hay macréitagos,-mastocitos y- algunos adipocitos. Aunque los cordones de tejide hemopoyétt co parecen estar desorganizados, los tipos especificos de elementos figurados se desarrollan ent cttmullos 0 nidos. Todo nide eritropoyéticn contiene un macrifago y estd ubicado cerca de la pated de un sinusoide, Los megacariocitos también estan ubleados junto a la pared sinasoidal y emiten sus plaquétas directamemte en la haz del sinusoide a través de abernuras en et: endorelio En cambio, los granulocitos se desarrollan en nidos: cases crlolares algjados dela pared del sinusoidle. Cuando — mente ‘sth maduro, el graruocito migra hacia el sinusoide y —huesos que tienen médola dsea hemopoyencamente entra en fa circulacion, acova en los seres humanns adultos, como las costillas, La medula dsea que no ex activamente hemopoyé-—— 8 S08) rad = tia contiene sobte todo adipocitos, lo que le da el ed eer aca ed rp Fa aac do adipose y la otta mutad contiene el tejido hemopo- Jor wath ce ico be sila dent Potencialidad hemopoyética y, si es necesarto, como i osea amanila. Es la forma principal de médula dsea ocurre despues de una hemortagia grave. puede volver ‘mn la cavidad mextular dle Jos huesos del aduko que ya a.convertitse en médula roja tanto por la extenskin det fo sont Jeoperisarsee Si activos. como los huesos —tejido hemopoyético hacia la médala amarilla como por largos de las extremidades, includes los de los dedos. la:eepoblacidin de esta ultima jpor celulas madre citcu- yebafeceysberrenpomcent ny completa: lantes. F coo empowe