ANTI PLATELET

ANTI PLATELET
Fisiologi hemostatis
Pembuluh darah yang bocor akan menginduksi formasi
gumpalan darah guna mencegah kehilangan banyak darah
dan mempercepat penyembuhan.
Formasi gumpalan harus melakukan lokalisasi untuk
mencegah tersebarnya gumpalan dengan pembuluh yang
tidak rusak.
Formasi lokalisasi gumpalan pada tempat luka di bagi menjadi
4 tahapan yang kadang-kadang overlapping.

Hemostasis primer
Tujuan dari hemostatis primer adalah terbentuknya platelet untuk
menstabilisasi dengan cepat terjadinya kerusakan vaskuler.
Platelet adalah fragmen sel yang dibangun dari megakaryocyte
sumsum tulang belakang. Bentuknya kecil, berupa ikatan
membran terdiri dari sitoplasma dan intinya.
Reseptor glikoprotein didalam membran plasma platelet adalah
mediator primer yang akan mengakivasi platelet.
Hemostatis primer mentransformasi platelet menjadi kondisi plug
hemostatik melalui 3 reaksi : (1) Adhesi platelet, (2) Reaksi
pelepasan granul platelet, (3) Agregasi platelet dan konsolidasi.

Adhesi Platelet
Reaksi pertama terjadi ketika kolagen
subendothelial vaskular mengalami kerusakan.
Adhesi akan dimediasi oleh von Willebrand factor
(vWF), suatu protein multimerik yang disekresi
untuk mengaktivasi platelet dan ketika terjadi
kerusakan endhotelium vaskular.
vWF berikatan dengan reseptor permukaan
glycoprotein Ib (GPIb) pada membran platelet
dan terikat pada subendhotelial collagen Ikatan
ini memediasi adhesi platelet-collagen.

Adhesi Platelet dan Agregasi

Reakasi Pelepasan Granul Platelet

Reaksi pelepasan diinisiasi oleh ikatan agonis sel dan reseptor
permukaan, yang diaktivasi protein intraseluler cascade
fosforilasi dan akhirnya menyebabkan pelepasan granul.
Secara spesifik, stimulasi oleh ADP, ephineprine, dan collagen
akan mengaktivasi membran platelet phospholipase A2 (PLA2).
PLA2 pada membran phospholipid dan adanya arrachidonic
acid akan dikonversi menjadi cyclic endoperoxide oleh platelet
cyclooxygenase.
Sintesa Thromboxane dikonversi dari cyclic endoperoxide menjadi
Thromboxane A2 (TxA2). TxA2 melalui reseptor G proteincoupled menyebabkan vasokonstriksi pada bagian pembuluh
yang rusak, dengan menginduksi penurunan kadar cAMP dalam
sel otot polos pembuluh darah. TxA 2 juga menstimulasi reaksi
pelepasan granul platelet. ADP juga merupakan partikel yang
penting untuk memediasi agregasi platelet.

Konsolidasi Agregasi Platelet

TxA2, ADP dan serat collagen adalah mediator potensial untuk
terjadinya agregasi platelet. Ikatan TxA 2 dengan ReseptorTxA2 platelet akan mengaktivasi phospholipase C (PLC),
yang akan menghidrilosa phosphatidylinositol 4,5biphosphate (PIP2 ) menjadi Inosito 1,4,5-triphosphate
( lIP3 ) dan Diacylglycerol (DAG). IP3 akan meningkatkan
Ca2+ pada cytosolic, DAG mengaktivasi protein kinase C
(PKC) yang akan mengaktivasi phospholipase A2 (PLA2).
PLA2 akan mengaktivasi GPIIb-IIIa suatu protein fungsional
pada membran, sehingga membentuk ikatan fibrinogen dan
akan terjadi agregasi platelet.
ADP juga merupakan partikel yang penting untuk memediasi
agregasi platelet. Ada 2 sub tipe reseptor G proteinpcoupled platelet ADP yaitu Reseptor P2Y1 dan reseptor
P2Y(ADP).

Virchowtriad

Antiplatelet
Ada 3 golongan obat yang dapat digunakan untuk
mengatsi pembentukan thrombus yaitu :
1. anti platelet
2. anticoagulan
3. thrombolitik.
Pada maklah ini hanya difokuskan kepada obat anti
platelet.
Golongan obat anti platelet dapat dikelompokan
menjadi : inhibitor cyclooxygenase (COX)
inhibitor phosphodieterase
inhibitor reseptor ADP pathway
antagonis GPIIb-IIIa.

1. Inhibitor Cyclooxygenase
Aspirin menghambat sintesis prostaglandin yang selanjutnya
menghambat reaksi pelepasan platelet dan mempengaruhi
agregasi normal platelet. Secara biokimia sintesis prostaglandin
pada platelet dan sel endothelial merupakan dasar mekanisme
kerja aspirin sebagai obat antiplatelet.
Aktivasi platelet dan sel endothelial menginduksi phosphplipase A2
(PLA2) pada membran phospholipid dan pelepasan arachidonic
acid. Arahidonic acid akan ditranformasi menjadi cyclic
endoperoxide yang dikenal dengan prostaglandin G2 (PGG2) oleh
enzim COX. Pada platelet cyclic endoperoxide dikonversi
menjadi thromboxane A2 (TxA2). Yang akan bekerja pada reseptor
TxA2 pada sel permukaan. TxA2 menyebabkan vasokonstriksi
lokal dan menginduksi agregasi platelet serta reaksi pelepasan
granul platelet. Di dalam sel endothelial cyclic endoperoxide
dikonversi menjadi prostacyclin (PGI2). PGI2 menyebabkan
vasodilatsi lokal dan menghambat agregasi platelet serta reaksi
pelepasan granul platelet.

Sintesis Prostaglandin

Aktivasi Platelet oleh Thromboxan A2

2. Inhibitor Phosphodiesterase
Dipyridamole adalah inhibitor phosphodieterase platelet
yang dapat menurukan agregabilitas platelet.
Pada platelet peningkatan konsentrasi cAMP intrasel akan
menurunkan agregabilitas platelet. Kadar cAMP platelet
diregulasi secara fisiologi oleh TxA2 dan PGI2 sebagai
mediator. cAMP mengaktivasi protein kinase A, yang
dengan adanya Ca2+ intrasel akan menghasilkan agregasi
platelet.
Inhibitor Phosphodiesterase platelet akan menurunkan
agregabilitas platelet dengan menghambat degradasi
cAMP, sebagai aktivator dari platelete adenyl cyclase dalam
penurunan agregabilitas platelet dengan peningkatnya
sintesis cAMP.

Aktivasi Platelet oleh ADP dan Thrombin

3. Inhibitor Reseptor ADP Pathway

Ticlopidine dan Clopidogrel nerupakan derivate
Thienopyridine.
Obat ini secara ireversibel menghambat jalur (pathway) ADPdependent pada aktivasi platelet.
Ticlopidine dan Clopidogrel mekanisme kerjanya dengan
membenuk ikatan kovalen dan menginaktivasi reseptor
platelet P2Y(ADP) yang disebut juga P2Y12 , yang secara
ikatan fisiologi akan menghambat adenyl cyclase.
Clopidogrel adalah prodrug yang akan dioksidasi oleh enzim
P450 3A4 hepatic, menjadi bentuk bentuk yang aktif.
Seperti Ticlopidine, Clopidogrel juga memerlukan loading
dose untuk mendapatkan efek antiplatelet yang maksimal.

4. Antagonis GPIIb-IIIa
Contoh obatnya adalah Eptifibatide, Abciximab, dan
Tirofiban.
Reseptor membran platelet GPIIb-IIIa sangat penting dalam
proses agregasi platelet, pembentukan molekul fibrinogen
dan jembatan platelet antara satu dengan yang lain.
Variasi stimulus dapat terjadi contohnya dengan TxA2, ADP,
epinephrine dan thrombin. Sehingga penghambatan
reseptor GPIIb-IIIa akan menghambat agregasi platelet.

Mekanisme Kerja Antiplatelet

Terima Kasih