INTRODUO

A sndrome de Marfan (SMF) uma doena de herana autossmica

dominante do tecido conjuntivo, que envolve principalmente os sistemas msculoesqueltico, ocular e cardiovascular. A principal causa de morte prematura nos
pacientes afetados pela sndrome dilatao progressiva da raiz da aorta e da aorta
ascendente, causando incompetncia e disseco artica. Quanto incidncia, os
valores so conflitantes, variando de 4 a 6 indivduos em 100.000 2 a 10 em 100.000
em

dados

mais

atuais. A

expectativa

de

vida

mdia

tem

aumentado

significativamente desde 1972, aproximando-se da populao geral. Isto se deve,

pelo menos em parte, aos benefcios alcanados pela cirurgia cardiovascular e pela
terapia farmacolgica com betabloqueadores.

Uma grande variedade de anormalidades msculo-esquelticas ocorre na SMF

incluindo dolicostenomelia, aracnodactilia, escoliose, deformidades da parede
torcica, estatura elevada, frouxido ligamentar, mobilidade articular anormal e
protuso acetabular. Nas alteraes oftalmolgicas, a mais freqente a ectopia do
cristalino, que na maioria das vezes bilateral. As manifestaes cardiovasculares
mais comuns afetam a vlvula mitral e a aorta ascendente.

Em 1896, o pediatra francs Antoine Bernard Marfan descreveu o caso de uma

menina com quase seis anos que apresenta dedos longos, magros e membros que
ele denominou de dolicostenomelia. Esta menina tambm teve mltiplas contraturas
articulares e desenvolveu escoliose. Vrios anos depois, Achard (1902) descreveu
um paciente que tivera hiperflexibilidade das mos, como tambm hipogonadismo e
dolicostenomelia; esta condio foi chamada aracnodactilia. Em retrospecto,
nenhum destes pacientes podia ter sido afetado pelo que agora chamado
sndrome de Marfan (SMF).

At os dias de hoje, continua o debate a respeito do diagnstico de SMF do

poltico Abraham Lincoln, pois era alto, dolicostenomlico e hiperflexibilidade. J o
violinista

Paganini

era

inquestionavelmente

astnico

hiperflexibilidade,

caractersticas que lhe conferia maior percia e virtuosismo; porm o seu diagnstico
tambm incerto. Atualmente, vrios atletas jovens morreram infelizmente por
complicaes articas da SMF, alguns dos quais foram diagnosticados somente
atravs retrospectos clnicos. A morte em 1986 da estrela do voleibol olmpico norteamericano, Flo Hyman , aumentou a conscincia e a informao entre o pblico
geral, atletas, treinadores e mdicos ao longo do mundo. Porm os casos de
personalidades famosas no se restringem aos sculos atuais, pois se acreditam
que o fara Akhenaten, o qual governou o Egito antigo de 1350 a 1334 a.C. e fora
pai do futuro fara Tutankhamun, possusse vrias das caractersticas da atual SMF.

As mutaes no gene da fibrilina-1 (FBN1), que est localizado no cromossomo

15, so a causa da SMF. O gene FBN1 codifica a protena chamada fibrilina-1, o
principal componente das microfibrilas. Essas desempenham um importante papel
na deposio da tropoelastina e na formao das fibras elsticas, alm de
possurem uma funo de suporte em alguns tecidos.1

O tipo de mutao mais freqentemente encontrada a missense

(troca de sentido) que resulta da sntese de uma fibrilina defeituosa, mas capaz de
formar um polmero. A protena mutada se liga as fibrilinas normais; isto
potencialmente retarda ou previne a secreo de ambas, porm certamente
interferem na formao de agregados microfibrilares e deposio da fibrilina na
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matriz extracelular (efeito negativo). As mutaes nonsense, que so causadas por

cdons prematuros de terminao, reduzem a expresso do alelo mutante. O
resultado deste processo a formao de uma protena incompleta, que no
prejudica a funo das fibrilinas normais, produzindo um fentipo mais brando. Outro
modelo o das null mutation (mutaes nulas), que resultam na incapacidade de
produzir fibrilina em um alelo FBN1, acarretando um fentipo ainda mais leve.
Mutaes de exons skipping, defeitos durante o splincing molecular, parecem ter um
quadro mais severo.

H poucas correlaes gentipo-fentipo na SMF e estas no so bem

definidas. A chamada regio neonatal no exon 24-32 da poro central do gene
FBN1 compreende uma das poucas correlaes gentipo-fentipo descritas
geralmente aceitas. Os pacientes com a SMF neonatal apresentam manifestaes
clnicas atipicamente severas e rapidamente progressivas. 5

O diagnstico da SMF pode ser feito de acordo com os critrios de

nosologia de Gent. Devem ser preenchidos critrios maiores em dois sistemas, e um
terceiro sistema deve estar envolvido. Dilemas diagnsticos podem ocorrer devido a
considervel variabilidade inter e intrafamilial da SMF. Tambm outros achados da
sndrome, como prolapso da vlvula mitral ou escoliose, so comuns na populao
em geral ou podem acontecer em outras doenas do tecido conjuntivo. Muitas
manifestaes so idade dependente e, portanto, os critrios clnicos definidos pela
nosologia de Gent no podem ser estritamente aplicados em pacientes peditricos.
Isto particularmente verdadeiro no caso de crianas com ocorrncia espordica da
doena.

O aconselhamento gentico se faz extremamente necessrio para

auxiliar famlias com histria de sndrome de Marfan nas suas decises mdicas e
pessoais, uma vez que 75% dos indivduos diagnosticados com essa patologia tm
um dos pais afetados. Alm disso, toda mulher afetada por essa sndrome deve se
alertar tambm para a possibilidade de desenvolver determinados problemas
cardiovasculares na gestao. Os testes pr-natais para a SMF costumam ser feitos
por anlise de ligao e anlise mutacional.
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Manifestaes

A sndrome de Marfan (SMF) continua sendo definida, em grande

parte, pelas caractersticas clnicas e modo de herana, apesar da descoberta do
defeito fundamental. S em famlias nas quais a mutao especfica foi definida, ou
naquelas em que a ligao do fentipo clssico do locus da fibrilina-1 no
cromossomo 15 pode ser afirmada, dever a anlise molecular contribuir para o
diagnstico. Embora muitos sistemas sejam afetados, as caractersticas principais
que definem o fentipo clssico se aparecem em quatro sistemas: o msculoesqueltico, o oftalmolgico, o cardiovascular e o sistema nervoso central (SNC).

Msculo-esquelticas
Altura mdia na SMF maior do que os familiares no afetados ou da
populao em geral, conforme a mdia para mesmo sexo, idade, raa e fatores
culturais. No nascimento, crianas afetadas tendem a ser mais altas que o normal,
uma discrepncia que persiste, embora a taxa de crescimento no seja maior do que
no as crianas no afetadas. Os membros so desproporcionalmente longos
quando comparados com o tronco (dolicostenomelia). O aumento do comprimento
dos membros pode ser estimado pelo clculo do comprimento do membro inferior
(do ramo pbico at o cho) dividido pelo comprimento do membro superior (altura
menos o comprimento do membro inferior). Esta relao de envergadura/altura varia
com idade durante crescimento normal, mas na pessoa afetada pela SMF
normalmente pelo menos dois desvio-padro abaixo da mdia para idade, raa e
sexo. A relao de envergadura/altura pode ser exagerada devido a alteraes
promovidas pela escoliose ou cifose anormal. A aracnodactilia se apresenta em
numerosas outras sndromes e permanece de forma geral como uma caracterstica
subjetiva. Tentativas para prover um critrio radiolgico por meio da relao de
comprimento e largura dos ossos de mo (ndice metacarpiano) no demonstraram
melhoria no poder diagnstico, justificando assim o tempo, custo, e exposio
radiao.

Manifestaes Oftalmolgicas

A superfcie anterior da ris apresenta uma textura lisa, aveludada e translcida

em aproximadamente 10% de casos com Marfan. Tipicamente, o msculo ciliar
hipoplsico nestes pacientes. Na maioria dos casos, o cristalino de tamanho
normal, mas esferofaquia acontece em 3% de pacientes e est associada com erros
de

refrao

severos. A subluxao

(deslocamento

parcial)

luxao

(deslocamento completo da pupila) do cristalino (ectopia lentis) acontecem em uma

proporo de casos variavelmente estimados entre 50 a 80%, sendo normalmente
5

bilateral, e no frequentemente evidente ao nascimento.

Manifestaes
Cardiovasculares
As

duas

comuns na SMF so

caractersticas

cardiovasculares

mais

prolapso de vlvula mitral e dilatao da aorta

ascendente.30 Essas duas podem resultar em regurgitao mitral, enquanto a

segunda pode resultar em regurgitao artica e predisposio a dissecao artica
e ruptura. A idade mdia da morte est reduzida entre 30 a 40% em pessoas com
SMF, sendo que quase todas as mortes precoces so o resultado de uma
complicao cardiovascular.

Cauda Dural

Ectasia da bolsa dural caudal um achado comum, evidente na

radiografia da coluna lombo-sacral como eroses sseas, especialmente dos
forames neurais, e na tomografia computadorizada axial ou na ressonncia
magntica como um canal neural alargado.
Uma manifestao extrema a meningocele intraplvica que pode
apresentar-se como uma massa plvica e pode confundir com um cisto ovariano ou
tumor. A dura pode apresentar-se extremamente fina e frgil quando manipulada. A
ectasia dural normalmente assintomtica, mas deveria estar no diagnstico
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diferencial de um paciente com Marfan com uma dor na coluna lombar e radicular
baixa ou com perda de fora nos membros inferiores.

Pele
A anormalidade predominante da pele estrias atrficas, geralmente
localizadas acima dos ombros, regio lombar e quadris laterais. Estrias gravdicas
(striae gravidarum) podem ser caractersticas de em mulheres com SMF. A pele
entretanto no extraordinariamente frgil ou suscetvel a contuses ou m
cicatrizao, porm pode ser hiper-extensvel. Hrnias freqentemente acontecem,
especialmente na regio inguinal. Elas podem aparecer logo na infncia e uma
histria de mltiplos tratamentos no incomum.

Sistema Pulmonar

Pneumotrax espontneo acontece em aproximadamente 5% de

pacientes com Marfan. Alguns pacientes possuem a capacidade pulmonar total e o
volume residual reduzidos, notadamente atribuvel a cifo-escoliose deformante ou ao
pectus excavatum. At mesmo em pacientes sem distoro torcica, a capacidade
vital forada constantemente menor do que a esperada, baseado na idade e altura.
Porm, os usos de um fator de avaliao mais precisam do tamanho torcico, como
a altura sentando, mostram que volumes de pulmo esttico na ausncia de
escoliose severa e pectus excavatum no so notadamente anormais.

A prevalncia de distrbios respiratrios durante o sono provavelmente

no to alto quanto sugerido no estudo de Cistulli e Sullivan (1993), mas o
paciente (ou cnjuge) deveria ser diretamente questionado sobre roncar, respirao
peridica noturna ou hipersonolncia diurna, especialmente na presena de
marcada de retrognatia.
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Sistema Nervoso Central

Relata-se que as pessoas com sndrome de Marfan no apresentam nenhum

prejuzo de funo cortical. Realmente, avaliou-se consecutivamente 30 pacientes
em idade escolar sendo que todos tiveram o desenvolvimento intelectual e motor
normais. Porm, a metade destes jovens paciente teve um ou mais dficits
neuropsicolgicos, inclusive inaptido de aprendizagem, dficit de ateno (com ou
sem hiperatividade), imaturidade neuronal e discrepncia na performance verbal
(Hoffman et al., 1988). A hiperflexibilidade da mo e do pulso contribuiu para dficit
posterior, mas a patognese do restante dos problemas ainda obscura. Outros
estudos acharam problemas com tarefas que requerem ateno visual contnua e
habilidades de construo visuais; estas dificuldades no puderam ser explicadas
simplesmente em base da acuidade visual reduzida.

CONCLUSO
A contribuio crucial das microfibrilas ricas em fibrilina para a integridade e
funo tecidual foi claramente delineada a partir do momento em que foram
identificadas as mutaes no gene da fibrilina na Sndrome de Marfan e doenas
correlacionadas. Entretanto, a identificao de numerosas mutaes no foi
traduzida

em

um

entendimento

das

correlaes

gentipo-fentipo

das

microfibrilopatias, principalmente porque a estrutura e organizao molecular das

microfibrilas permanecem indefinidas.

Conforme elucidado, o aspecto fundamental para o tratamento efetivo da SMF

consiste no estabelecimento precoce do diagnstico, o que se tornou mais factvel
aps o surgimento das tcnicas moleculares, tais como anlise de ligao e
screening mutacional. Essas tcnicas complementam os critrios diagnsticos
clnicos e apresentam-se mais relevantes naqueles pacientes que no fecham os
critrios clnicos, e que antes eram considerados portadores de outras doenas que
no a sndrome de Marfan.

BIBLIOGRAFIA

Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE. Emery and Rimoins Principles and Practice
of Medical Genetics 3th vol.1 Churchill Livingstone: New York, 1997.

Geneclinics: GeneReview - Marfan syndrome

http://www.geneclinics.com

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