Professional Documents
Culture Documents
AGRESIVE I SUBSTANE
ANTIDOT
CAPITOLUL 1
NOIUNI I CONCEPTE
FUNDAMENTALE N
TOXICOLOGIE
Conf. univ. dr. ing. Paul Ctlin BALAURE
An universitar 2014 - 2015
intoxiciilor la om.
Toxicologia veterinar: se ocup cu diagnosticarea i tratamentul
intoxiciilor la animale.
Toxicologia medico-legal: se ocup cu diagnosticarea intoxicaiilor
letale prin studiul modificrilor anatomopatologice produse de toxic i
prin detectarea otrvurilor n probe biologice prelevate de la intoxicai.
Ecotoxicologia: studiaz mecanismele de contaminare a mediului
nconjurtor cu poluani, transformrile poluanilor n biosfer i
efectele lor nefaste asupra ecosistemelor.
Toxicologia industrial: studiaz etiologia i patogenia intoxicaiilor cu
toxice prezente ntr-un mediu de munc industrial, evaluarea riscului
toxic, stabilirea unor limite maxime de expunere admise i a unor
reglementri de siguran a muncii.
rodenticide.
Medicamente
Aditivi alimentari
Substane chimice industriale i substane chimice casnice
Produii de combustie , n special hidrocarburi aromatice policiclice
(PAH), ce sunt asociai cu arderea incomplet a unor materiale
organice ca lemnul, crbunii, uleiurile, tutunul.
Unii produi naturali tot mai des utiliza i ca remedii naturiste sau n
suplimentele alimentare
Drogurile
Factori
ce
influen
eaz
toxicitatea
Toxicitatea unei substane depinde de o varietate de factori, cum ar fi:
a)
Doza
b)
c)
d)
S-(-)-talidomida
teratogenic
R-(+)-talidomida
amelioreaz
strile de grea
la gravide
e)
f)
g)
E3
E1
E2
E4
E5
E4
E6
Toxic
Molecul
int
(receptor
molecular)
Rt R RT
Rt T RT T K ;
T
RT
RT KT T Rt T ;
RT T
Rt KT T
E k3 RT
Emax k3 Rt ;
E Emax
RT sau E E T
R
K T
max
(1)
4.
Concentraia toxicului la locul su de aciune depinde
de doza de toxic administrat. Doza medie letal, DL50.
Doza medie letal 50, DL50, este doza care, fiind
administrat unei populaii de animale de laborator, se
estimeaz c va provoca moartea a 50% dintre indivizii
respectivei populaii, ntr-un anumit interval de timp.
Observm de la nceput c DL50 nu este o constant biologic,
ci o mrime virtual, determinat statistic. n orice popula ie
testat, vor exista indivizi care vor muri n urma administrrii
unor doze de toxic mai mici dect DL50, precum i indivizi
care vor supravieui administrrii unor doze mai mari dect
DL50, aceasta fiind o consecin a variabilitii biologice.
Datele experimentale obinute pot fi reprezenate grafic n mai multe moduri [3]. Figura din dreapta sus este
o histogram reprezentnd distribuia frecvenei deceselor, exprimat procentual, pe grupele de animale
supuse testului, mai exact pe intervale (numite clase) ale dozelor de compus testat administrate. Histograma
este alctuit din n dreptunghiuri cu baze egale care reprezint clasele. nalimile dreptunghiurilor
reprezint frecvenele mortalitii fiind egale cu procentul de decese din fiecare grup (procentul de decese
la o anumit doz administrat) minus procentul de decese din grupa imediat precedent (procentul de
decese la doza imediat inferioar). Dac bazele dreptunghiurilor se ngusteaz foarte mult (la limit
tinznd ctre zero), respectiv dac numrul de dreptunghiuri (de clase) crete foarte mult (la limit tinznd
ctre infinit), se obine curba desenat peste histogram. Dac mrimea eantionului este suficient de mare,
distribuia frecvenei deceselor pe intervale de doze administrate este o distribu ie normal (sau Gauss),
n form de clopot. Exist un numr mic de indivizi sensibili care mor la doze mici de toxic, un numr mic
de indivizi rezisteni care mor doar la doze mari de toxic, iar cei mai muli indivizi mor la o valoare medie a
dozei. Valoarea abscisei pentru care curba atinge maximul corespunde valorii DL50. Figura din dreapta
mijloc reprezint aceleai date, dar este o reprezentare a mortalitii cumulate n funcie de doza
administrat i are alura unei sigmoide. Diferena dintre reprezentarea prin histogram i cea prin sigmoid
este urmtoarea. Dac n grupa creia i s-a administrat doza de 50 mg/kg corp mor 30% dintre animale, iar
n grupa creia i-au fost administrate 100 mg/kg corp mor 50% dintre animale, nseamn c n intervalul de
doze 50<D100 mg/kg corp mor 20% dintre animale. Acesta este modul de reprezentare a datelor
din histogram. n schimb, curba sigmoid reprezint mortalitatea cumulat, adic unei doze de
50 mg/kg corp i corespunde o mortalitate de 30%, iar unei doze de 100 mg/kg corp, o mortalitate
de 50%. Doza letal 50, DL50, poate fi determinat folosind curba sigmoid, dar pentru acurateea
determinrii se prefer liniarizarea curbei sigmoide prin transformarea procentelor de
mortalitate cumulat n uniti probit (figura din dreapta jos). n toate cele trei moduri diferite de prezentare
a datelor experimentale, axa absciselor este gradat pe o scal logaritmic.
f x
1
e
2
2 2
(2)
i 1
x x
N
i 1
(4)
N 1
(5)
f x
i
i 1
f
i 1
N fi
i 1
(8)
(9)
x
m
i 1
x fi
N 1
(10)
158-163
160,5
164-169
166,5
170-175
172,5
11
176-181
178,5
182-187
184,5
188-193
190,5
174,9 cm
3 5 11 2 6 3
30
160,5 174,9
3 166,5 174,9 5 172,5 174,9 11 178,5 174,9 2 184,5 174,9 6 190,5 174,9 3
9 cm
30 1
2
Normarea
distribuiei
se
realizeaz
reprezennd grafic pe axa absciselor valorile
xx
s
k'
k
x z
k'
; o relaie liniar
y unitati probit a b x ; unde x lg Doz din care se poate determina DL50, ca:
5 a
b
nDL
rela
ia de mai sus,(11)
a este ordonata la origine, iar b este panta dreptei. Aceste valori pot fi u or
50 10
determinate dac se reprezint datele experimentale cu ajutorul unui program, ca de ex. Excel.
Doza medie letal 50 este deci o mrime determinat statistic. Mrimile statistice caracterizeaz
eantioane i sunt estimri ale parametrilor unei popula ii. De ex., dac se determin DL 50 pe un
eantion de animale de laborator, i se repet experimentul pe un alt e antion, este foarte probabil
s se obin valori diferite, din cauza variabilit ii biologice a indivizilor din cele dou e antioane.
Se poate obine astfel o distribuie a valorilor DL 50 a eantioanelor. Dac ne imaginm c putem
obine toate eantioanele posibile, de o anumit mrime, dintr-o popula ie dat, distribu ia valorilor
DL50 ce caracterizeaz aceste e antioane va fi o distribu ie normal, iar valoarea medie a
distribuiei valorilor DL 50 ale tuturor eantioanelor va fi valoarea DL 50 pentru ntrega populaie, un
rezultat cunoscut n statistic sub numele de teorema limitei centrale. De obicei, se utilizeaz un
singur eantion [3], se determin DL50 pentru acel eantion i se estimeaz valoarea DL 50 pentru
ntreaga populaie cu un anumit nivel de ncredere. Valoarea DL 50 pentru ntreaga populaie va fi
cuprins ntr-un interval de ncredere avnd o limit inferioar i una superioar, de tipul urmtor:
DL
50 esantion
t x , DL50 esantion t x
sau
(12)
devia
s, a eantionului
ia standard,
(13)
x
N
s
x
(14)
N
N dimensiunea eantionului (de ex, n cazul determinrii DL 50 numrul total
al indivizilor din eantionul pe care se efectueaz testul).
2t s
N
(15)
lg Doza
2
2
lg Doza 1
(17)
64
lg D84 lg D16
(18) s lg DL50 2
lg DL
84
2
2
2
m
s lg DL50
1
2
2
b
m lg Doz lg Doz
2
(20)
N'
(22)
cu
(23).
f LD S
50
2 , 77
N'
f LD
50
cu relaia
(23)
50
limita inferioar
LD50
f LD
50
(24)
(25)
1
12
34
81
98
Interval de dozaj
logD0,732394
0,732394<logD0,85125
8
0,851258<logD0,91381
4
0,913814<logD1,00432
1
1,004321<logD1,07554
7
logD>1,075547
Log Doz
1
12
34
81
98
Frecvena
mortaliii(%)
1
11
22
47
17
2
0,732394
0,851258
0,913814
1,004321
1,075547
Probit
2,67
3,82
4,59
5,88
7,05
(1,0043214 1,075547 ) 17 / 2
0,9369169
97
DL50 10 x 10 0 ,9369169 8,648 mg/kg corp
Dup liniarizarea curbei sigmoide se calculeaz doza medie letal 50, cu rela ia
(10). Similar se calculeaz lgDL84 i lgDL16 i valorile corespunztoare DL84 i DL16.
lg DL50
5 6,8965
0,93094 ; DL50 10 0 , 93094 8,53 mg/kg corp
12,779
6 6,8965
1,009195 ; DL84 101, 009195 10,2134 mg/kg corp
12,779
4 6,8965
lg DL16
0,852688 ; DL16 10 0 ,852688 7,1234 mg/kg corp
12,779
lg DL84
limita inferioar lg DL50 lg DL50 0,009782 0,93094 0,009782 0,921158 ; limita inferioar DL50 100 , 921158 8,34 mg/kg corp
limita superioar lg DL50 lg DL50 0,009782 0,93094 0,009782 0,940722 ; limita superioar DL50 10 0 , 940722 8,724 mg/kg corp
8,53
7,1234 1,19735 1,19746
S
1,1974
2
2
2,77
0,19586
200
f LD
50
cu
8,53
8,234 mg/kg corp
1,0359
Practic netoxice
Cu toxicitate redus
Moderat toxice
Foarte toxice
Extrem de toxice
Supertoxice
Intrrile 1-3 n tabel corespund unor substan e supertoxice, 4-6 unor substan e extrem
de toxice, 7-12 unor substan e foarte toxice, 13-16 unor substan e moderat toxice, intrrile
17 i 18 unor substane cu toxicitate redus, iar intrrile 19 i 20 unor substan e lipsite
practic de toxicitate. O astfel de clasificare, de i util din punct de vedere al normelor de
ambalare, etichetare i avertizare asupra poten ialului toxic al diferitelor substan e, este mai
degrab general, grosier i, neaducnd informa ii specifice, adeseori irelevant. Doza
medie letal 50 singur nu este suficient pentru realizarea unei compara ii corecte ntre
toxicitatea a dou sau mai multe substan e. Un factor esen ial pentru o astfel de compara ie
este i panta curbei doz-rspuns despre care valoarea DL 50 nu furnizeaz niciun fel de
informaie.
Mortalitatea (%)
IT
DL50
DE50
(26)
Anion complex
Ion central Co2+, cifra de
coordinare 6
Ligand hexadentat, EDTA
FS
100
Rspuns (%)
Deficien
Efect advers
Exces
Efect advers
Concentraii
normale
Doz
Acid folic
EPN
Disulfiram
azbest, clor, acid cianhidric i sruri ale acestuia, nitrii, oxizi de azot,
oxizi de sulf etc.) i organice (ex: alcool metilic, pesticide, majoritatea
medicamentelor, otrvuri produse de unele organisme vii etc.).
Biologice - includ acele bacterii i virusuri capabile s provoace boli
organismelor vii. Msurarea toxicitii biologice este complicat de faptul
c pragul limit (threshold dose) poate fi reprezentat de un singur
organism.
Fizice - se refer la factori crora nu le atribuim n mod uzual atributul
toxic, cum ar fi: ocuri fizice, vibraii, sunete, cldur, frig, radia ii
neionizante precum lumina vizibil i infraroie, dar i radiaii ionizante
ca razele X, , , .
Substanele toxice pot fi clasificate dup mai multe criterii.
-Steran
-Steran
Gend 0
Componenta exergonic;
Gex 0
Ciclul ATP-ului
(31)
(32)
Valinomicina
Cum cea mai mare parte a ATP-ului celular se sintetizeaz prin fosforilarea
oxidativ a ADP-ului, aciunea pe termen lung a decuplan ilor este periculoas
deoarece las procesele anabolice fr surs de energie.
Pesticide
Medicamente
Solveni
Aditivi alimentari etc.
7. Dup starea de agregare n condi ii normale: substan e gazoase, lichide,
solide.
substanei toxice. Efectele locale sunt acelea care apar la primul loc de contact dintre organism i toxic.
De ex, inhalarea de clor produce leziunea i imflamarea esuturilor cilor respiratorii superioare cu
posibile efecte letale, dei o cantitate foarte mic de clor este absorbit n fluxul sangvin. Efectele
sistemice necesit absorbia toxicului n marea circula ie sau circula ia sistemic i distribu ia sa n
esuturi i organe aflate la distan de locul de intrare a toxicului n organism i de locul absorb iei sale n
snge. Locul de aciune al toxicului este diferit deci de locul n care are loc primul contact dintre toxic i
organism. Majoritatea substanelor, cu excep ia celor foarte reactive, prezint efecte toxice sistemice.
Unele substane prezint ambele tipuri de efecte. De ex,. tetraetilplumbul, (C 2H5)4Pb, produce efecte
locale pe piele i la locul de absorb ie, dar este transportat de ctre snge i produce efecte sistemice
asupra sistemului nervos central i altor organe. Cele mai multe substan e ce prezint efect toxic sistemic
nu manifest aceeai toxicitate fa de toate organele, ci efectele toxice se resimt n special asupra
anumitor organe (puine ca numr), numite organe int. Nu este obligatoriu ca organul int s reprezinte
n acelai timp i locul de concentra ie maxim a toxicului n organism. Sngele distribuie toxicul n toate
esuturile i organele, iar acestea re in cantit i mai mici sau mai mari de toxic n func ie de afinitatea lor
pentru acesta. n general se folose te urmtoarea terminologie:
- pentru esuturile i organele int asupra crora ac ioneaz toxicul se folose te termenul de
localizare;
- pentru celelalte esuturi i organe ce re in cantit i importante de toxic fr ca toxicul s ac ioneze
asupra lor se folosete termenul de stocare.
De obicei, organul int nu este i locul de stocare a toxicului n organism. De ex., plumbul este stocat
n oase, dar acioneaz asupra esuturilor moi; insecticidele organoclorurate sunt stocate n esuturile
adipoase, dar acioneaz asupra sistemului nervos central.
Referine bibliografice
[1]. E. Hodgson, A textbook of modern toxicology, 3 rd Edition, Wiley Interscience,
2004, pp 5-8.
[2]. J. Trevan, Proc. R. Soc. 101 B, 1927, 483-514.
[3]. C. D. Klassen, Principles of Toxicology in Toxicology: The Basic Science of
Poisons, 3rd Edition, Editors C.D. Klassen, M.O. Amdur, and J. Doull, Macmillian,
New York, 1986, pp. 11-32.
[4]. S. Balint, L. Tnasie, Statistic noti e de curs, Universitatea de Vest din
Timioara, pp.12, web-ng.info.uvt.ro/~balint/files/ statistica.pdf
[5]. S. S. Desphande, Handbook of Food Toxicology, Marcel Dekker, Ink, New York,
Basel, 2002, Table 6.4, pp. 133.
[6]. D. J. Finney, Probit Analysis, Cambridge: The University Press, 1971, pp 33-34.
[7]. D. J. Finney, Arch. Toxicol., 56, 1985, 215-218.
[8]. C. I. Bliss, The Statistics of Bioassay, Academic Press, New York, 1952.
[9]. M. Roberts, C. B. C. Boyce, Principles of Biological Assay in Methods in
Microbiology, Edited by J. R. Norris and D. W. Ribbons, Volume 7A, Academic
Press, London and New York, 1972, pp. 153-191.
Referine bibliografice
[10]. J. T. Litchfield, J. W. Fertig, Johns Hopkins Hosp. Bull., 69,
1941, 276-286.
[11]. M. N. Ghosh, Statistical Analysis in Fundamentals of
Experimental Pharmacology, 2nd Edition, Scientific Book Agency,
Calcutta, 1984, pp. 187-189.
[12]. S. P. McKee, S. A. Klein, Perception & Psychophysics, 37 (4),
1985, 286-298.
[13]. M. Weis Bentzon, P. Krag, Bull. Wld. Hlth. Org., 29, 1963, 745751.
[14]. E. A. Heinrichs, S. Chelliah, S. L. Valencia, M. B. Arceo, L. T.
Fabellar, G. B. Aquino, S. Pickin, Manual for testing insecticides
on rice, International Rice Research Institute, Manilla, Philippines,
1981, Appendix A, Table 8, pp. 106.
Referine bibliografice
[15]. J. T. Litchfield, F. A. Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 1949, 99-113.
[16]. F. W. H. Beamish, G. L. Mackie, K. Cottenie, R. J. Frank, M. T. Rush,
Biology of Polluted Waters Laboratory Manual, University of Guelph,
Guelph, Ontario, Canada, 2009.
[17]. M. C. Newman, Quantitative Ecotoxicology, CRC Press, 2013, pp. 144146.
[18]. T. A. Gossel, J. D. Bricker, Principles of Clinical Toxicology, Raven Press,
New York, 1984.
[19]. Hayes Handbook of Pesticide Toxicology, 3 rd Edition, Volume1, Academic
Press, 2010, Table 1.2, pp. 25 i Table 1.5, pp. 49.
[20]. C. Lamanna, E. R. Hart, Toxicol. Appl. Pharmacol., 13, 1968, 307-315.
[21]. J. H. Duffus, Introduction to Toxicology in Fundamental toxicology, Edited
by J. H. Duffus and H. G. J. Worth, RSC Publishing, 2006, Table 1.1, pp. 2.
Referine bibliografice
[22]. T. C. Marrs, Toxicology of Organophosphate Nerve Agents, in
Chemical Warfare Agents Toxicology and Treatment, 2nd Edition, Editors:
T. C. Marrs, R. L. Maynard and F. R. Sidell, Wiley, 2007, Table 5, pp.
197.
[23]. http://www.sciencelab.com/msds.php?msdsId=9927707
[24]. Safety (MSDS) data for caffeine.
[25].
http://pmep.cce.cornell.edu/profiles/extoxnet/metiram-propoxur/paraquat
-ext.html
[26]. https://www.caymanchem.com/msdss/70260m.pdf
[27]. http://extoxnet.orst.edu/pips/carbaryl.htm
[28]. http://pmep.cce.cornell.edu/profiles/extoxnet/24d-captan/24d-ext.html
Referine bibliografice
[29].
http://nepis.epa.gov/Exe/ZyNET.exe/9
100YD4J.txt?ZyActionD=ZyDocument&Cli
ent=EPA&Index=1986%20Thru%201990&Doc
s=&Query=&Time=&EndTime=&SearchMetho
d=1&TocRestrict=n&Toc=&TocEntry=&QFi
eld=&QFieldYear=&QFieldMonth=&QField
Day=&UseQField=&IntQFieldOp=0&ExtQFi
eldOp=0&XmlQuery=&File=D%3A%5CZYFILE
S%5CINDEX%20DATA%5C86THRU90%5CTXT
00000025%5C9100YD4J.txt&User=ANONYMO
Referine bibliografice
[33]. http://www.nafaa.org/ethanol.pdf
[34].
http://www.hmdb.ca/system/metabolites/msd
s/000/000/190/original/HMDB00258.pdf?1358
895907
[35].
https://www.google.ro/url?sa=t&rct=j
&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CC4Q
FjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.bugwood.or
g%2Fpat%2Fpowerpoint%2F03.%2520Toxic
ology%2520-%2520General.ppt&ei=F59hU
Referine bibliografice
[36]. J. A. Timbrell, Principles of Biochemical Toxicology, 4 th Edition, Informa
Healthcare, New York, London, 2009, pp. 22-24.
[37]. F. Loghin, Toxicologie general, Editura Medical Universitar Iuliu
Haieganu, Cluj-Napoca, 2002, pp. 92-96.
[38].
http://2012books.lardbucket.org/books/general-chemistry-principles-patterns-and
-applications-v1.0/section_27_06.html
[39]. S. F. Zakrzewski, Environmental Toxicology, 3 rd Edition, Oxford University
Press, 2002, pp. 24-25.
[40]. E. Z. Hanna, S. P. Chou, B. F. Grant, Alcohol Clin. Exp. Res. 21, 1997, 111118.
[41]. A. Albert, Selective Toxicity, 5th Edition, Chapman and Hall, London, 1973.
[42]. T. R. Fukuto, Environmental Health Perspectives, 87, 1990, 245-254.
[43].http://www.emc.maricopa.edu/faculty/farabee/biobk/biobookendocr.html
[44]. http://click4biology.info/c4b/6/hum6.5.htm
[45]. http://moodle.rockyview.ab.ca/mod/book/print.php?id=58094
Referine bibliografice
[46]. G. M. Cooper, R. E. Hausman, The Cell A molecular Approach,
4th Edition, ASM Press, Whasington, D. C., Sinauer Associates, Inc.,
Sunderland, Massachusetts, 2007, pp. 602-603.
[47]. W. G. Landis, M-H. Yu, Introduction to Environmental
Toxicology: Impacts of Chemical upon Ecological Systems, 3 rd
Edition, Lewis Publishers, 2003, pp. 142-144.
[48]. D. Ciorba, A. Armencea, G. Gfu, P. David, F. Mihai, Ecoterra,
29, 2011, 13-16.
[49]. D. L. Nelson, M. M. Cox, Lehninger Principles of Biochemistry,
5th Edition, W. H. Freeman and Company, New York, 2008, pp. 23.
[50]. E. E. Hatch, J. R. Palmer, L. Titus-Ernstoff, JAMA, 280, 1998,
630-634.
[51]. F. L. McEwen, G. R. Stephenson, The Use and Significance of
Pesticides in the Environment, Wiley, New York, 1979.