Aimee es ranstornos do Humor Descrigo dos transtornos do humor Oespectro bipolar 0s transtornos do humor sao progressivos? «= Neurénios noradrenérgicos Atipstese monoaminérgica da depresso Sitomas e circuitos na depressao Sintomas e circuitos na mania Genes e neuroimagem nos transtornos do humor Resumo ste capitulo discute transtornos caracterizados por anormalidades do humor, compreendendo depres ‘mania ou ambas. Estio inclufdas descrig6es de grande wiedade de transtornos do humor que ocorrem em amplo ‘tro clinico, Também esta inclufda a andlise de como ormalidades na regulagao do sistema trimonoaminérgico gs neurotransmissores —envolvendo as trés monoaminas ransmissoras noradrenalina (NA; também denominada jrepinefrina, ou NE), dopamina (DA) e serotonina (tam- im denominada 5-hidroxitriptamina, ou SHT) —explicam ipoteticamente a base biolgica dos transtornos do humor. abordagem utilizada aqui consiste em desmontar-se cada stonno do humor em seus sintomas componentes, seguida gla combinacdo de cada sintoma nos circuitos cerebrais ipoteticamente disfuncionais, cada um deles regulado por m ou mais neurotransmissores do sistema de neurotrans- nso trimonoaminérgico. Sao também brevemente men- conadasa regulacio génica e a neuroimagem desses circ\ psoerebrais hipoteticamente disfuncionais. A discussdio dos sntomas e dos circuitos neste capitulo visa a preparar 0 ter- 0 para a compreensiio dos conceitos farmacoldgicos sub- jjeentes aos mecanismos de aco e do uso de antidepressivos .drogas estabilizadoras do humor revisadas nos dois capi- los subsequentes (Caps. 12 e 13). As deserigdes clinicas e os critérios diagnésticos dos menstornos do humor so mencionados apenas de passa- gm. 0 leitor deve consultar fontes de referéncia-padrao janto a esse material. Vamos discutir aqui de que maneira descoberta de diversos neurotransmissores e circuitos Neurotransmissores e circuitos nos transtornos do humor Pode a depressao unipolar ser distinguida da depressao bipolar? ® Interacdes das monoaminas: regulaco da liberacdo de SHT pela NA * Interacdes das monoaminas: regulacdo da liberacao de NA e DA pela SHT Ahipotese monoaminérgica, receptores de monoaminas e expresso génica cerebrais influenciou a compreensdo dos sintomas dos transtornos do humor. O objetivo deste capitulo é apresen- tar as ideias atuais a respeito dos aspectos clinicos e bio- I6gicos dos transtornos do humor, de modo a preparar 0 leitor para compreender os diversos tratamentos desses transtornos discutidos em capitulos posteriores. Descri¢ao dos transtornos do humor Os transtornos do humor sdo também conhecidos como transtornos afetivos, pois o afeto é a expresso externa do humor ou da emogao vivenciada internamente. A depressio € a mania sdo vistas frequentemente como extremos opos- tos de um espectro afetivo ou do humor, Classicamente, a mania e a depressio sio “polos” separados, gerando os termos depressiio “unipolar” (isto €, 0s pacientes vivenciam apenas 0 polo para baixo ou depressivo) e “bipolar” [isto 6,08 pacientes, em momentos diferentes, vivenciam o polo ara cima (manfaco) ou © polo para baixo (depressivo)]. Na pratica, porém, a depresstio e a mania podem ocorrer simultaneamente, caso em que existe um estado afetivo “misto”. A mania também pode ocorrer em graus menores, chamados de “hipomania”; ou 0 paciente pode alternar tio rapidamente entre mania e depressio, o que ¢ denominado. “ciclagem rapida”. Os transtornos do humor podem ser visualizados de maneira titi, nao s6 para se distinguir um transtorno afetivo diferente do outro, como também para se resumir a evolugio. da doenga em pacientes individuais mostrando-se seusGratico do Humor =e een == HIPOMANIA © eee sete eee = DISTIMA sea ee eee FIG. 11.1 Gréafico do humor. Os transtornos do humor podem ser mapeados num grafico afetvo para se acompanhar a evolucao da doenca, identificar sua fase e auxiliar no diagnéstico diferencial. Como € mostrado neste grafico, o humor pode variar, passando da mania, na parte superior, &hipornania,& eutimia (humor normal) no meio e & distimia e depressio na parte inferior, eutimia (humor normal) transtornos mapeados num grafico afetivo. Assim, o humor varia da hipomania A mania na parte superior, passa pela eutimia (ou humor normal) no meio e chega & distimia e & depressio na parte inferior (Fig. 11.1). As anormalidades do humor nas prineipais entidades diagndsticas estao resu- midas na Fig. 11.2 e sio mostradas com maiores detalhes nas Figs. 11.3 a 11.29. depresséo rmisto Depressao Maior Episédio Unico ou Recorrente 7a ee HIPOMANIA = episéco ince FIG. 11.3 Depressao maior. A depressao maior é o transtorno do humor mais comum e é definida pela ocorréncia de pelo menos um epis6dio depresswvo maior isolado, embora muitos pacientes apresen- tem episddios recorrentes. Otranstorno do humor mais comum e mais prontamente reconhecido é a depressao maior (Fig. 11.3), apresentando- se como episédio tinico ou recorrente. A distimia é uma forma de depressio menos grave, porém com duragao mais prolongada (Fig. 11.4). Os pacientes com episédio depres- sivo maior que apresentam recuperagdo insuficiente entre Os episédios, somente até o nivel da distimia, que é seguida entio por outro episddio de depressao maior, sao referidos como portadores de “depressdo dupla”, com alternancias, entre depressiio maior e distimia, porém sem aleancar Episédo Maniaco Mania (humor ancrmatmerta elevac, expansive ouiritavel) mais 3 ou 4 outros sintomas Episéio Depressivo Maior Humor deprimido ou perda do ntoresse associado a quate ours sintomas Episédio Hipomaniaco Hipomania (humor elevado, expansive ou vel .e gravdade e draco menores do quo da maria) mais Sou autos sntomas Episéio Misto ‘Satistaz os citi tanto para episddo maniaco quant para episode depressive maior FIG. 11.2 Epis6« de humor. 0 transtorno bipolar caracteriza-se geralmente por quatro tipos de episodios de doenca: maniaco, de- pressivo maior, hisomaniaco e misto. Um paciente pode ter qualquer combinacao desses episédios durante o curso da doenca; episédios maniacos e depressivos subsindrémicos ocorrem também durante a evolucao da doenca, situacao na qual nao ha sintomas suficientes ou 0s sintomas nao sdo sufcientemente graves para satsfazer os critérios diagnésticos para um desses episédios. As manifestacées iniciais, os transtornos do humor podem, pois, variar muito. 302 | Transtornos do Humor2 anes FIG. 11.4 Distimia. A distimia é uma forma de depresséo menos grave do que a depressao maior, porém prolongada (mais de dois ‘anos de duracao) e com frequéncia sem remissa0. Depressao Dupla = DISTIML Br anes 26 meses | FIG. 11.5 Depresséo dupla. Pacientes com cistimia sem rernissa0 que também apresentem a superposicao de um ou mais episodios de depressao maior sao descritos como tendo depressao dupla. Esta também é uma forma de apresentacao de episddios depressivos mai res recorrentes com recuperacao insuficiente entre os episédios, Os pacientes bipotares I apresentam epis6dios manfacos francos e/ou episédios mistos de mania plena e depressio plena simultanea, frequentemente seguidos de um epis6dio depressivo completo (Fig. 11.6). A mania recorrente com pelo menos quatro episddios por ano é denominada cicla- gem répida (Fig. 11.17A). Os pacientes bipolares I também podem passar rapidamente da mania & depressio e de volta 2 mania (Fig. 11.17B). Por definicao, isto ocorre pelo Bipolar | Episédio Maniaco ou Misto + Transtomo Depressive Malor == = = DISTIMIA FIG. 11.6 Transtorno bipolar |. 0 transtorno bipolar | é definido como a ocorréncia de pelo menos um episédio maniaco ou misto (mania e depressao plenas simultaneamente). Os pacientes com transtorno bipolar | apresentam tipicamente também episédios depressivos maiores, embora isto nao seja necessério para este diagnéstico, ‘menos quatro vezes no ano, mas pode acontecer com fre- quéncia muito maior. transtorno bipolar II caracteriza-se por pelo menos um episdio hipomanfaco e um episédio depressivo pleno (Fig. 11.8). 0 transtomo ciclotimico caracteriza-se por osci- lagdes do humor menos graves do que mania franca e depressao plena, mas ainda assim apresenta exacerbagdes @ remissdes acima e abaixo dos limites do humor normal (Fig. 11.9). Pode haver graus menores de variagio do humor normal estveis e persistentes, incluindo o temperamento depressivo (abaixo do humor normal, porém niio se cons- tituindo em transtorno do humor) (Fig. 11.10) ¢ o tempe- ramento hipertimico (acima do humor normal, porém 10 se constituindo em transtorno do humor) (Fig. 11.11). Os temperamentos sio estilos de personalidade vitalicios de resposta a estimulos ambientais; podem ser padres here~ ditétios presentes no inicio da vida e persistindo daf em diante ¢ incluem dimensGes independentes da personali- dade como busca de novidades, evitagdo de danos e eseru- pulosidade. Alguns pacientes podem ter temperamentos relacionados ao humor que podem tomné-los vulneraveis aos transtornos afetivos, especialmente transtornos do espectro bipolar, mais tardiamente na vida O espectro bipolar De um ponto de vista estritamente diagndstico, nossa dis ussiio sobre os transtornos do humor pode estar agora con- ‘Transtornos do Humor | 303Mania em Ciclos Rapidos FIG. 11.7A Mania de ciclos rapidos. A evolucdo do transtorno bipolar pode ser por ciclos répidos, o que quer dizer que pelo menos quatro epis6dios acorrem no periodo de um ano. Isto pode se manifestar através de quatro episddios maniacos distintos, como é visto aqui. Muitos TR meses pacientes com esta forma de transtorno do humor apresentam mudancas de fase com frequéncia maior do que quatro vezes por ano. Ciclagem Répida Te meses ida (pelo menos quatro episédios maniacos distintos em um ano) também pode se mani- ‘estar por mudancas rapidas de fase entre episOdios maniacos e depressivos. cluida. Entretanto, ha o reconhecimento crescente de que ‘muitos pacientes vistos na prética clinica, ou mesmo a ‘maioria deles, podem ter um transtomo do humor insuficien- temente descrito pelas categorias apresentadas anteriormente. Formalmente, eles seriam designados como “sem outta espe- cificagao” ou “SOE”, mas isto cria uma enorme e tinica categoria para muitos pacientes que ndo expressa adequada- 304 | Transtornos do Humor mente a riqueza e a complexidade de seus sintomas, Tais pacientes siio cada vez mais vistos como pertencendo ao “espectro bipolar” (Fig. 11.12) e, mais especificamente, a uma de virias categorias descritivas adicionais propostas por especiallistas como Akiskal (Figs. 11.12 a 11.21). Duas formas de transtorno do humor frequentemente consideradas como sendo “nao exatamente bipolares”Bipolar Il Epleédios Depressivos e Hipomaniacos me mm = HIPOMANIA onl ) AIG. 11.8 Transtorno bipolar Il. 0 transtorno bipolar Il é definido ‘tmo uma evolucao da doenca consistindo em um ou mais epis6dios epressivos maiores e pelo menos um epis6dio hipomaniaco. ‘Temperamento Depressivo eee = = DISTIMAS = —__3+___ FIG. 11.10 Temperamento depressivo. Nem todas as variacdes to humor sao patoldgicas. Os individuos com temperamento de pressivo podem estar consistentemente tristes ou apaticos, mas tao satisfazem os critérios para distimia e nao apresentam neces- sariamente alteracdes em seu funcionamento. Todavia, 0s individuos tom temperamento depressivo podem ter mais risco de transtorno to humor mais tarde na vida, © Espectro Bipolar Transtorno Ciclotimico FIG, 11.9 Transtorno ciclotimico. 0 transtorno ciclotimico se c= racteriza por oscilacdes do humor entre hipomania e distimia, porém sem episédio maniaco ou depressivo maior pleno. ‘Temperamento Hipertimico 7 eu oe me oe me et HIPOMANIA ot ot ot oe to FS see Salem DIST RAS Seles wet Seana aaa FIG, 11.11 Temperamento hipertimico. 0 temperamento hiper- timico, no qual o humor é mais elevado do que 0 normal, porém, sem ser patolégico, inclu caracteristicas estéveis como extroversao, otimismo, exuberancia, impulsividade, confianca excessiva, grandio- sidade e desinibicdo. Os inividuos com temperamento hipertimico podem ter mais risco de desenvolvimento de um transtorno do hu- ‘mor mais tarde na vida FIG. 11.12 Espectro bipolar. 0s inicos diagndsticos formas espe- cificos de bipolaridade identificados no Diagnostic and Statistical Ma- ‘nual of Mental Disorders (Manual Diagndstico e Estatistico dos Trans- tornos Mentais), quarta edicao (DSM) sao os transtornos bipolar |, bipolar Ie ciciotimico, com todos 0s outros quadros clinicos que in- Cluem sintornas do humor acima da variacao normal reunidos numa categoria unica designada coma "sem outra especificacao (SOE]". No entanto, hd uma variacao enorme nos quadros clnicos de pacientes nna categoria bipolar SOE. Pode ser mais uti, portanto, considerar esses pacientes como pertencentes ao espectro bipolar e identiticar subcategorias de quadros ciinicos, como foi feito por Akiskal e outros especialstas e como esta ilustrado nas proximas figuras, Transtornos do Humor | 305Bipolar % Episédios Depressivos Porém Escape Rapido dda Resposta aos Antidepressivos ——— 4+ — DOMANIA = a me at me mm to escape escape a resposia Garesposta escape a resposta antdepressivo antdepressivo _aniidepressivo FIG, 11.13 Bipolar 1/4. Alguns pacientes podem apresentar ape- nas sintomas depressivos, porém evidenciar resposta rapida ao tra- tamento antidepressivo que nao se mantém (conhecida como “es- cape"), Embora nao tenham sintomas afetivos espontaneos, esses pacientes podem se beneficiar do tratamento com estabilzadores do humor. Este quadro clinico pode ser denominado transtorno bi polar 0,25 (ou 1/4) podem incluir a forma bipolar 1/4 e a bipolar 1/2 (Figs. 11.13 e 11.14). A forma bipolar 1/4 (ou 0,25) pode desig- nar uma forma instivel de depressao unipolar que responde por vezes rapidamente, porém de forma pouco duradoura, ‘aos antidepressivos. Esta resposta irregular é denominada “escape” do antidepressivo (Fig. 11.13). Esses pacientes apresentam humor instavel, sem se configurar em trans- torno bipolar formal, porém as vezes podem se benefic de tratamentos estabilizadores do humor adicionados a tra- tamentos antidepressivos consistentes. A forma bipolar 1/2 (ou 0,5) pode indicar um tipo de transtorno “esquizobipo- Jar”, também denominado transtorno esquizoafetivo, com- binando sintomas positivos de psicose a epis6dios mania- cos, hipomaniacos e depressivos (Fig. 11.14). Colocar esses pacientes no espectro bipolar pode proporcionar uma base I6gica para traté-los com estabilizadores do humor e anti- psicoticos atipicos, além dos antidepressivos. Embora pacientes com hipomania protraida ou recor- rente sem depressao nao sejam formalmente diagnosticados como portadores de transtorno bipolar II, eles fazem parte definitivamente do espectro bipolar e podem se beneficiar dos estabilizadores do humor estudados principalmente no transtorno bipolar I (Fig. 11.15). Muitas vezes, esses pacientes acabam por apresentar um epis6dio depressivo maior, ¢ seu diagndstico muda ento para transtorno bipo- lar II. Nesse interim, eles podem ser tratados como tendo hipomania enquanto sao atentamente observados quanto a aparecimento de um epis6dio depressivo maior. ‘A forma bipolar It 1/2 é a designagao para os pacientes com temperamento ciclotimico que apresentam epis6dios depressivos maiores (Fig. 11.16). Muitos pacientes com temperamento ciclotimico so apenas considerados “mal- humorados” e nao consultam profissionais até apresentarem um episédio depressivo pleno. E importante reconhecer 0s pacientes nesta parte do espectro bipolar, porque o trata- mento de seus episGdios depressivos maiores com antide- Bipolar ¥% ‘Transtorno Esquizoatetivo ‘Sintomas Positives de Psicose com Episédios Manfacos, Hipomaniacos e Depressivos $immaspoesios S HIPOMANIA = = = = rigamania + stoma oatios 7 7 eprestto + antomas poste FIG, 11.14 Bipolar 1/2. 0 transtorno bipolar 1/2 foi descrito como transtorno esquizoafetivo, que combina sintomas positivos de ps cose com epistidios maniacos, hipomaniacos ou depressivos. 306 | Transtornos do Humor |Bipolar 1% ida sem Depressio ene = DISTIMIAS = = = FIG 11.15 Bipolar | 1/2. 0 diagndstico formal de transtorno bi: oar I toma necesséria a ocorréncia nao apenas de episOdios hi- “pomeriacos, mas também de epis6dios depressivos. Entretanto, ‘guns pacientes poder apresentar mania recorrente sem ter episo- “tio deoressivo — quadro clnico que pode ser chamado de bipolar [1/2. Esses pacientes podem ter o risco de desenvolver episédio tepressivo e sao candidatos a tratamento com estabilzadores do hunor, embora nenhum tratamento tenha sido formalmente apro- vat pa esta condicao. pressivo em monoterapia pode causar ciclagem do humor progressivamente ou mesmo induzir epis6dio manfaco franco, exatamente como pode ocorrer nos pacientes com episédios depressivos bipolares I ou II. De fato, os pacientes que desenvolvem episédio maniaco cwhipomanfaco quando em uso de antidepressivo so cha- mnaios de bipolares III (Fig. 11.17). De acordo com crité- ris diagndsticos formais, porém, quando o antidepressivo causa mania ou hipomania, o diagnéstico nao € de trans- torno bipolar, mas sim de “transtorno afetivo induzido por drogas”, Muitos especialistas discordam desta denomina- gio ¢ acham que os pacientes que apresentam resposta hipomanfaca ou manfaca ao antidepressivo o fazem por terem transtorno do espectro bipolar e podem ser mais apropriadamente diagnosticados como tendo transtorno bipolar III (Fig. 11.17) até apresentarem um epis6dio mani. co ou hipomaniaco espontineo sem estar fazendo uso de medicagiio, ponto em que seu diagnéstico passa a ser trans- tomo bipolar I ou II, respectivamente. A denominacio bipo- Jar III é util nesse fnterim, lembrando aos clinicos que tais pacientes ndo so bons candidatos a antidepressivos em ‘monoterapia, Uma variante do transtomno bipolar III foi denominada transtomo bipolar IIT 1/2 para designar o transtomo bipolar associado ao uso abusivo de drogas (Fig. 11.18). Embora alguns desses pacientes possam utilizar drogas de abuso no intuit de tratar episGdios depressivos, outros apresentaram anteriormente mania de ocorréncia natural ou induzida por drogas e fazem uso abusivo de drogas a fim de induzir a Bipolar It ¥e Eplsédios Depressivos com Temperamento Ciclotimico =e HIPOMANA === == FIG. 1.16 Bipolar Il 1/2. Os pacientes podem apresentar um ‘episddio depressivo maior no contexto do temperamento ciclotim- 0, que se caracteriza por oscilagdes entre estados hipertimicos ou tipomaniacos (acima do normal e estados depressivos ou distmicos {abaixo do normal), em que ha a intrusdo de um episéclo depressivo maior (bipolar I! 1/2). Os individuos com temperamenta ciclotimico tratados de episédios depressivos maiores podem estar em risco de ciclagem do humor induzida por antidepressivos. Bipolar tlt Episédios Depressivos com Hipom: Induzida por Antidepressivos: anticepressivo| FIG. 11.17 Bipolar Ill. Embora o DSMIV defina a thigolmania in- duzida por antidepressivos como transtomno do humor induzido por drogas, alguns especialistas acham que os individuos que apresen- tam (hipolmenia induzida por drogas estéo efetivamente predispos- tos a esses estados de humor e pertencem, portanto, ao espectro bipolar (bipolar th Transtornos do Humor | 307Bipolar Ill ‘Transtorno Bipolar, Abuso de Drogas abuso de droga = DISTIMIA= = abuso de crogas FIG. 11.18 Bipolar Il 1/2. 0 transtorno bipolar I 1/2 6 um trans- tomo bipolar com abuso de drogas, no qual este abuso vem asso- ciado a esforcos para se chegar @ hipomania. Tais pacientes devem ser avaliados atentamente para se determinar se a (hipo)mania ja ‘ocorreu na auséncia de abuso de drogas. mania. A combinagao de transtomo bipolar com abuso de drogas € uma frmula para se chegar ao caos e pode, com frequéncia, ser a hist6ria do paciente antes de procurar tra- {amento com um profissional de satide mental. Otranstorno bipolar IV constitui a associagdo de epis6- dios depressivos com temperamento hipertimico preexis- tente (Fig. 11.19). Os pacientes com hipertimia sao, com frequéncia, individuos alegres e radiantes, otimistas, pro- dutivos, bem-sucedidos, cujo temperamento se mostra estd- vel por anos a fio, mas que desabam subitamente em depres- sio grave. Nesses casos, pode ser titil ficar atento & neces- sidade de mais do que a monoterapia com antidepressivo se 0 paciente no responder a esse tratamento ou apresen- {ar ciclos répidos, estados hipomanfacos ou mistos em res- posta aos antidepressivos. Apesar de no terem um trans- oro bipolar formal, esses pacientes podem responder melhor a estabilizadores do humor. O transtorno bipolar V consiste em misto de depressdo e hipomania (Fig. 11.20). Os critérios diagndsticos formais para estados mistos exigem a expresso plena simultane tanto de mania como de depressao. No mundo real, porém, muitos pacientes deprimidos podem ter outros sintomas que os qualificam como apenas hipomania ou mesmo alguns sintomas manfacos leves. Depressao coexistindo com hipomania plena esté representada na Fig. 11.20 toma necessério 0 tratamento com estabilizadores do humor € ndo com monoterapia antidepressiva. 308 | Transtornos do Humor Bipolar IV Episédios Depressivos com Temperamento Hipertimice == === === HIPOMANA === meee =DISTIMIA= FIG. 11.19 Bipolar IV. 0 transtorno bipolar IV ¢ visto em individu os com temperamento hipertimico de evolucao longa e estavel, no ual ha a intrusao de um episécio depressivo maior. Os individuos com temperament hipertimico tratados de episOdios depressivos odem ter o risco aumentado de ciclagem de humor induzida por antidepressivos e podem, em vez disso, responder melhor aos es tablizadores do humor. Bipolar V Depressio com Hipomania Mista FIG. 11.20 Bipolar V. O transtorno bipolar V é definido como apre sentando episddios depressivos maiores com sintomas hipomania ‘cos que ocorrem durante o episédio depressivo maior, parém sem a presenca de epis6dios hipomaniacos cistintos. Como os sintomas nao satisfazem plenamente os critérios para mania, ndo se conside ra que esses pacientes tenham episédio misto completo, mas que apresentam ainda assim um quadra clinico misto e podem precisar de tratamento com estabilizadores do humor e nao monoterapia antidepressiva.QUADRO 11.1 Estados mistos de mania e depressao Descrigio Designagdo _ Comentiirios/Outros Nomes DSM-IV misto MD Critérios diagnésticos completos tanto para mania como para depressio Depresstio com hipomania mD Bipolar V Depressio com alguns sintomas manfacos mb Bipolar SOE, Mania com alguns sintomas depressivos Ma Mania distoriea Mania subsindsOmica com depressio subsindrémica md Estado prodrdmico ou pré-sintomstico ou estado de remissa0 incompleta 0s estados relacionados incluem estados de humor nos quais os critérios diagnésticos nao sao integralmente satis feito; podem ir de estados mistos completos [tanto critérios diagnésticos integrais para mania (M), como critérios diag- ndsticos integrais para depressio (D)] & depressio com hipo- ‘mania ou apenas alguns sintomas hipomanfacos (mD), como jd foi discutido. Além disso, outras combinagdes de mania ‘edepressdo variam da mania plena com apenas alguns sin- tomas depressivos (Md, chamada também de mania “di forica”) a estados subsindromicos, porém instaveis, cara terizados por alguns sintomas tanto de mania como de depressfio, mas nao diagndsticos de nenhuma delas (md) (Quadro 11.1), Todos esses estados diferem da depressio Bipolar VI Bipolaridade no Contexto de Deméncia FIG. 11.21 Bipolar VI. Qutra subcategoria do espectro bipolar pode ser a “bipolaridade no contexto da deméncia”, denominada bigolar Vi. A instabilidade do humor aaui se inicia tarde na vida, se- guida de alteracdes da atencao, initabilidade, reducdo da motive: 80 e desorganizacao do sono. O quadro clinico pode ser atribuido inicialmente a deméncia ou ser considerado depressao unipolar, porém pode ser exacerbado por antidepressivos e responder 20s estabilizadores do humor. Unipolar pertencem ao espectro bipolar; eles podem neces- sitar de tratamento com as mesmas drogas usadas para se tratar 0 transtorno bipolar I ou I, com cautela apropriada ‘no uso da monoterapia antidepressiva. O fato de um paciente estar deprimido nao significa que ele deva comegar 0 tra- tamento com antidepressivo, Pacientes com estados mistos de depresstio e mania podem ser particularmente vulnerd- veis A indugio de ativacio, agitacao, ciclos répidos, disforia, hipomania, mania ou tendéncias suicidas quando tratados com antidepressivos, especialmente sem o uso concomitante de estabilizador do humor ou antipsic6tico atipico. Finalmente, 0 transtorno bipolar VI (Fig. 11.21) cons- titui a bipolaridade no contexto da deméncia, que pode ser incorretamente atribufda aos sintomas comportamentais da deméncia e ni reconhecida como estado de humor comor- bido e tratada com estabilizadores do humor e mesmo com antipsicsticos atfpicos. Muitos outros subtipos de transtor- nos afetivos podem ser descritos no espectro bipolar. O que hha de importante a se tirar desta discussdo é que nem todos 0s pacientes com depressdo tém transtorno depressivo maior necessitando de tratamento com monoterapia anti- depressiva ¢ que hé muitos estados do transtorno de humor no espectro bipolar além dos transtornos bipolares Ie IL Pode a depressdo unipolar ser distinguida da depressao bipolar? Um dos avancos importantes no campo dos transtomos do humor em anos recentes, de fato, foi o reconhecimento de que muitos pacientes considerados em épocas anteriores como apresentando transtorno depressivo maior tém efe- tivamente uma forma de transtorno bipolar, especialmente © transtorno bipolar II ou uma das condigdes no espectro bipolar (Fig. 11.22). Como os pacientes sintomaticos por- tadores de transtoro bipolar passam uma proporeao bem maior do tempo no estado depressivo do que no estado ‘maniaco, hipomanfaco ou misto, isto significa que muitos pacientes deprimidos foram incorretamente diagnosticados ‘como portadores de depressio maior unipolar e tratados com monoterapia antidepressiva, em vez. de serem diag- nosticados como tendo um transtorno do espectro bipolar Transtornos do Humor | 309Que Proporcao dos Transtornos do Humor E Bipolar? peradigma antigo oy 2% BL EPI rox SOE 20% Tom > paracigma om mudenga 2 BPI 15% BPI 50% 3% Tom spect Bipolar FIG. 11.22 Prevaléncia dos transtornos do humor. Em anos recentes, houve mudanca de paradigma quanto ao reconhecimento € diagnéstico de pacientes com transtornos do humor. Isto é, reconhece-se agora que muitos pacientes anteriormente considerados como tendo transtorno depressivo maior (paradigma antigo, a esquerda) apresentam transtorno bipolar Il ou outra forma de doenca bipolar den- tro deste espectro iparadigma em mudanca, a direita). € tratados inicialmente com Iitio, anticonvulsivantes esta- bilizadores do humor c/ou antipsicsticos atipicos antes de receberem antidepressivo. ‘Até metade dos pacientes anteriormente considerados, como tendo depressio unipolar so atualmente considera- dos pertencentes ao transtorno do espectro bipolar (Fig. 11.22) e, embora nao sejam necessariamente bons candi- datos a monoterapia antidepressiva, este é, com frequénci 0 tratamento que recebem quando nao se reconhece a natu- reza bipolar de sua condigdo. O tratamento antidepressivo do transtorno bipolar nao reconhecido pode nao apenas aumentar os ciclos do humor, os estados mistos e a conver- io para hipomania e mania, conforme referido anterior ‘mente, mas também contribuir para o aumento da tendéncia suicida nos pacientes tratados com antidepressivos, tendo adultos com idade inferior a 25 anos maior risco de tendén- cias suicidas induzidas por antidepressivos do que adultos de idade mais avancada; adolescentes mais risco do que adultos jovens; ¢ criangas mais risco do que adolescentes. Torna-se, pois, importante reconhecer se o paciente deprimido tem um transtomo do espectro bipolar ou trans- torno depressivo maior unipolar. Como isto pode ser feito? Na realidade, esses pacientes podem ter sintomas atuais idénticos (Fig, 11.23), de modo que a obtengao do perfil da sintomatologia atual nao é suficiente para se distinguir a depressdo unipolar da bipolar. A solugdo pode ser fazer as duas perguntas do Quadro 11.2, ou seja, “Quem é seu pai” ¢ “Onde est sua mae?” O significado disto € “Qual é sua hist6ria familiar?”, pois aexisténcia de um familiarem primeiro grau com transtorno do espectro bipolar pode ser fortemente sugestiva de que © paciente também tem transtorno do espectro bipolar e nao 310 | Transtornos do Humor depressao unipolar: Isto também significa, “Eu preciso obter uma histéria adicional de outra pessoa préxima de vocé”, porque os pacientes tendem a subnotificar seus sintomas manfacos, e a compreensdio bem como as informagoes de outro informante, como a mde ou o cOnjuge do paciente, podem fornecer uma hist6ria pregressa bem diferente daquela que o paciente esté relatando e ajudar, portanto, a estabelecer um diagndstico do espectro bipolar que os pré- prios pacientes nao percebem ou podem negar. padrao dos sintomas pregressos também pode dar uma pista quanto ao paciente ter depressdo do espectro bipolar endo depressdo unipolar, conforme discutido anteriormente e como € mostrado na Fig. 11.24. Assim, a resposta prévia QUADRO 11.2 A depressao ¢ unipolar ou bipolar? Perguntas a fazer Quem é seu pai? © Qual o hist6rico de sua familia para: = ‘Transtornos do humor ~ Internagies psiquidiricas = Suietdio ~ Alguém fez uso de Iitio, estabilizadores do humor, Antipsicéticos, amidepressivos Alguém jé fez ECT Estes podem ser indicios de transtomo unipolar ou bipolar na familia Onde esti sua mi = Enecessério obter uma hist6ria adicional sobre voe8 de alguém préximo, como mae ou esposa. Os pacientes podem ignorar os sintomas manfacos ¢ deixar de relaté-lo,‘A Depressi £ Unipolar ou Bipolar? Sintomas Atusis lénticos Paciente A: Pacionte Eplaédio Atual Epiaéaio Atual CA = = = HIPOMANAS ee | me =e DISTIMIA Se | ee DISTIMIA = a 7 ie Ards Dias Attic Hoje | 7DiaeArés — 9Dias Avs Hie FIG, 11.23 Apresentacao do quadro clinico unipolar versus bipolar. Os sintomas iniciais do episodio depressivo maior na doenca bipolar (Paciente B) podem ser indistinguiveis daqueles do episddio depressivo maior da depressao unipolar (Paciente A). Portanto, o qua dro cinico do momento nao é suficiente para se fazer o diagndstico diferencial. As informacdes adicionais necessarias incluem historia familiar, historia dos sintomas e da resposta ao tratamento e 0 feedback de um amigo ou familiar. HIPOMANIA = = = = = A Depressao E Unipolar ou Bipolar? Sintomas Prévios Diferentes Fazem o Diagnéstico lente A: PacienteB: Episédio atuale Historia Episédio AtualeHistéria == = = HIPOMANIA = = = = antcoressa Banosatds — 6mososatés hole | Sanosatés meses atiés oie FIG, 11.24 Historia de depressdo unipolar versus bipolar. Os padroes de sintomas pregressos e também @ historia de resposta a0 tretamenta podem ajudar a distinguir a doenca unipolar da bipolar. Como esta ilustrado aqui, embora ambos apresentem episddios de- pressivos maiores, os pacientes A e B tém histérias divergentes que podem sugerir doenca unipolar para o paciente A e doenca bipolar para o paciente B. Transtornos do Humor | 311‘Como Identificar a Depressao Bipolar Indicios dos Sintomas Atuais Lablidade do humor durante 0 episécio . ‘Sintomas psicdticos Ideias de suicicio DEPRESSAO BIPOLAR Mi ‘Tempo dormindo ‘Alimentacao em excesso ‘Ansiodado comérbida Retardo motor FIG, 11.25 Sintomas da depressao bipolar. Embora todos os sintomas do episédio depressivo maior possam ocorrer na depressdo unipolar ou bipolar, alguns sintomas podem se manifestar mais frequentemente na depressao bipolar em compara¢ao com @ unipolar, fornecendo indicios, quando nao a certeza diagndstica, de que o paciente tem transtorno do espectro bipolar. Esses sintomas incluem maior tempo de sono, alimentacao em excesso, ansiedade comorbida, retardo psicomotor, lablidade do humor durante os epis6dios, sintomas psicdticos e ideias de suicido. a antidepressivos, hipertimia ou hipomania anteriores podem ser indicagdes de sintomas pregressos que ajudam a distinguir a depressio unipolar daquela do espectro bipo- lar. Algumas indicagdes, ainda que nao suficientes para a certeza diagnéstica, podem vir até dos sintomas atuais suuge- rindo transtorno do espectro bipolar, como mais tempo de sono, ingestdo excessiva de alimentos, ansiedade comér- bida, retardo motor, labilidade do humor ou ideias psics- ticas ou de suicidio (Fig. 11.25). Indicagdes de que a depres- Como Identificar a Depressao Bipolar: prococe os sntomas ‘levadafrequéncla de episéicios depresses, ala proporgto co tempo doente 312 | Transtornos do Humor sio pode estar no espectro bipolar podem vir da evolugio da doenga nao tratada antes dos sintomas atuais, como idade de inicio precoce, alta frequéncia de sintomas depres- sivos, grande parte do tempo transcorrido doente e redugio ou inicio agudo dos sintomas (Fig. 11.26). Respostas ante- riores aos antidepressivos que podem sugerit depressao bipolar sio insucesso de muiltiplos antidepressivos, recu- peracio ripida e efeitos colaterais como insOnia, agitacio e ansiedade (Fig. 11.27). rmusanga e emprego FIG, 11.26 Identificacao da depres- so bipolar: historia. Mesmo na ausén- Cia de episédios (hipolmaniacos anterio- res, hd, com frequéncia, indicios especi- ficos na evolugao nao tratada da doenca que sugerem depressao como parte do espectro bipolar. Taisindicios incluemida- de de inicio precoce, elevada frequéncia dos episédios depressivos, grande pro: pporeao do tempo doente, inicio ou térmi- no agudo dos sintomas e sintomas com portamentais como mudancas frequentes de emprego ou relacionamentos.Como Identificar a Depressao Bipola Resposta a Antidepressivos lahas de mutipios antdpressivos Embora nenhuma dessas caracterfsticas possa discrimi nar com certeza a depressao bipolar da unipolar, deve-se ficaratento & possibilidade de que o que parece ser depres sio unipolar pode ser efetivamente depressiio do espectro bipolar quando a investigagao & mais cuidadosa e quando ‘tesposta ao tratamento € monitorada. Os transtornos do humor sao progressivos? ‘Uma das prineipais questdes nao resolvidas sobre a hist6- ria natural das doengas depressivas € se elas so progres sivas (Figs. 11.28 e 11.29). Mais especificamente, parece © Transtorno Depressivo Maior E Progressivo? insbnia agravada com uso de ate FIG. 11.27 Identificacdo da depressao bipo- lar: resposta aos antidepressivos. A historia de resposta ao tratamento, especialmente @ res posta prévia a antidepressivos, pode fornecer in formacdes quanto a depressao ser unipolar ou bipolar. As respostas prévias que sugerem de- pressao bipolar podem incluir falha dos antide- Pressivos, resposta répida ao antidepressivo € efeitos colaterais caracterizados por ativacao co- ‘mo insénia, agitacao e ansiedade. que muito mais pacientes nas préticas de satide mental tm doengas do espectro bipolar do que doencas unipolares, especialmente em comparagdo com algumas décadas atrés, Isto é simplesmente 0 produto da mudanga dos critérios diagnésticos ou a depressdo unipolar evolui para a depres- sio bipolar (Fig. 11.28)? Um corolirio desta questio € se 0 subtratamento erdnico generalizado da depressdo unipolar, permitindo que sinto- mas residuais persistam e ocorram recidivas e recorréncias, ocasiona em primeiro lugar mais epis6dios rapidamente recorrentes de depressio maior, em seguida evolugo para ‘uma condigo do espectro bipolar e, finalmente, resisténcia ——47# 1IPOMANIA ==, recuperacio insutsente bipolar ‘nie os esd FIG. 11.28 O transtorno depressivo maior 6 progressivo? Uma pergunta que ainda nao foi respondida é se os transtornos do humor 20 progressivos. 0 tratamento insuficiente da depressao unipolar, na qual persistam sintomas residuais e ocorram recidivas, acarreta agrave mento progressivo da doenca, como recorrén: Cias mais frequentes e recuperacao pobre entre 05 episdios? Pode isso acabar evoluindo para uma condicao do espectro bipolar e,finalmente, para resisténcia ao tratamento? resisténcia Transtornos do Humor | 313© Transtorne Depressive Malor E Progressive? pisécios maniacos © epressives asirtos episédos mistos & ‘slricos a0 tratamento (Fig. 11.28). Muitos transtornos do humor resistentesao tratamento na prética psiquidtrica tém elemen- tos de transtomo do espectro bipolar identificaveis, e muitos desses pacientes necessitam de tratamento que envolve mais do que antidepressivos ou entio estabilizadores do humor e antipsieticos atipicos em vez. de antidepressivos. Isto € dis- cutido com detalhes no Cap. 12, que cobre os antidepressi- vos, e no Cap. 13, que cobre os estabilizadores do humor. Em pacientes ji diagnosticados como portadores de transtorno bipolar, hé preocupagaio semethante de que 0 transtorno possa ser progressivo, especialmente sem 0 tr tamento adequado. Assim, episédios manfacos e depres vos distintos podem evoluir para episGdios mistos e disf6- ricos e, finalmente, para instabilidade dos ciclos répidos e para resisténcia ao tratamento (Fig. 11.29). A esperanga & que o reconhecimento e o tratamento tanto das depressoes unipolares como das bipolares, ocasionando remissao dos sintomas por perfodo prolongado, possam impedir a pro- 10 para estados mais dificeis. Isso nao foi compro- vado, mas esta é, atualmente, uma hipstese importante, Enquanto isso, os profissionais em atividade precisam deci dir se vio cometer “pecado de omissiio" e ser conservadores em relacdo ao diagndstico de transtorno do espectro bipolar, errando assim para o lado do subtratamento, ou “pecado de comissio”, hiperdiagnosticando e tratando os sintomas na esperanga de que isto venha a impedir a evolucZo da doenga €0 “aprendizado diabélico” dos circuitos cerebrais, como foi discutido no Cap. 8 e ilustrado nas Figs. 8.4 a 8.7. Neurotransmissores e circuitos nos transtornos do humor Considera-se hé muito que trés neurotransmissores prin- cipais contribuem tanto para a fisiopatologia quanto para 314 | Transtornos do Humor cclagem ripida © watamerto FIG. 11.29 0 transtorno bipolar ¢ progres- sivo? Ha alguma preocupacao de que o subtra tamento de episédios maniacos e depressivos istintos possa permitir que evoluam para epis6- dios mistos e distoricos e, finalmente, para ciclos répidos e resisténcia ao tratamento, © tratamento dos transtornos do humor. Sao eles noradre- nalina, dopamina e serotonina e constituem o que, por vezes, € chamado de sistema neurotransmissor “trimono- aminérgico”. Essas trés monoaminas frequentemente agem de forma combinada. Muitos dos sintomas dos transtornos do humor envolvem hipoteticamente a disfungao de com- binagdes diversas desses trés sistemas. Praticamente, todos 6s tratamentos conhecidos para os transtornos do humor agem sobre um ou mais desses trés sistemas. Discutimos extensamente o sistema dopaminérgico no Cap. 9 € 0 ilustramos nas Figs. 9.18 a 9.24. Discutimos extensamente o sistema da serotonina no Cap. 10 ¢ 0 ilus- tramos nas Figs. 10.15 a 10.20. Apresentaremos aqui nlio 36 0 sistema noradrenérgico como também algumas inte- rages entre os trés sistemas neurotransmissores monoa- minérgicos, mostrando como eles se regulam mutuamente. Embora outros sistemas de neurotransmissio estejam, sem diivida, envolvidos nos transtornos do humor, sabe-se mais a respeito das ligagdes entre neurotransmissores trimono- aminérgicos e transtornos do humor, e por isto esses neu- rotransmissores sero enfatizados aqui. Terapeuticas novas baseadas no glutamato e nas neurocininas sao discutidas brevemente nos Caps. 12 e 13. Neurotransmissores e hor- monios do eixo hipotakimico-hipofisario-adrenal (HPA) si discutidos brevemente no Cap. 14, sobre ansiedade esiresse. Neurénios noradrenérgicos © neurdnio noradrenérgico utiliza noradrenalina (também denominada norepineftina) como neurotransmissor. A nora- drenalina é sintetizada, ou produzida, a partir do aminoscido precursor tirosina, que é transportado do sangue até o sis tema nervoso por meio de uma bomba de transporte ativoProdugao de Noradrenalina tarspocador erosina TY (roracrenatina) FIG. 11.30 Produgao de noradrenalina. Atirosina, precursor da roradrenalina (NAI, 6 captada pelos terminais nervosos noradrenér. feos por meio do transportador de tirosina e convertida em dopa pel enzima tirosina hidroxilase (TOM), A dopa é entao convertida em opamina (DA) pela enzima dopa descarboxilase (DDC), Finalmen- te,aDA€ conwertida em NA pela dopamina beta hidroxilase (DBH). Dénois da sintese, a NA ¢ embalada em vesiculas sindpticas pelo transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) e armazenada ai até sv leracdo na sinapse durante a neurotransmissao. (Fig. 11.30). Depois de chegar ao interior do neur6nio, a tirosina sofie os efeitos de trés enzimas em sequéncia: a primeira ¢ a tirosina hidroxilase (TOH), enzima limitadora da velocidade de reagao e a mais importante enzima na regulagdo da sintese de NA. A tirosina hidroxilase converte aminodcido titosina em dopa. Age entiio a segunda enzima, ddopa descarboxilase (DDC), que converte dopa em dopa mina (DA). A DA € um neurotransmissor dos neurdnios dopaminérgicos, como foi discutido no Cap. 9 ¢ ilustrado naFig, 9.18, Nos neurOnios noradrenérgicos, porém, a DA apenas um precursor da NA. De fato, a terceira e tiltima enzima de sintese de NA, a dopamina @ hidroxilase (DBH), converte DA em NA. Esta 6 entiio armazenada em embala- ‘gens singplicas conhecidas como vesiculas, até serliberada por um impulso nervoso (Fig. 11.30). ‘Nacio da NA é interrompida pelo efeito de duas enzi- mas destrutivas ou catabélicas principais que transformam NA em metabdlitos inativos. A primeira é a monoamino oxidase (MAO) A ou B, que se localiza em mitocondrias no neurSnio pré-sindptico e em outros locais (Fig. 11.31). ‘A segunda é a catecol-O-metil-transferase (COMT), que esté supostamente localizada em grande parte fora do ter- minal nervoso pré-sinaptico (Fig. 11.31). ‘A ago da NA pode terminar niio apenas pelo efeito de enzimas que a destroem, mas também por uma bomba de transporte de NA que impede que esta aja na sinapse sem destrui-la (Fig. 11.31). De fato, a NA ativada pode ser res- taurada para reutilizagdo num impulso nervoso neurotrans- missor posterior. A bomba de transporte que finaliza a ago sindptica da NA é denominada “transportador de NA” ou “NET" e, por vezes, “bomba de recaptagao de NA”. Essa bomba esta localizada no terminal nervoso noradrenérgico pré-sinaptico, como parte do maquinério pré-sindptico do neurénio, no qual ela age como um aspirador de po, reti- randoa NA da sinapse e dos receptores sinépticos e fazendo cessar suas ages sindpticas. Uma vez dentro do terminal nervoso pré-sinaptico, a NA pode ser armazenada nova- mente para reutilizagao subsequente, a0 chegar novo impulso nervoso, ou pode ser destrufda pelas enzimas cita- das (Fig. 11.31). O neurdnio noradrenérgico € regulado por uma multi- plicidade de receptores de NA (Fig. 11.32). transportador denoradrenalina ou NET € um tipo de receptor, assim como © transportador vesicular de monoaminas (VMAT2), que transporta NA no citoplasma do neurénio pré-sinaptico até as vesiculas de armazenamento (Fig. 11.32). Os receptores de NA sao clasificados como 1A, 1B, IC ou « 2A, 2B ou 2C ou como 1, fs 2 ou 8 3. Todos eles podem ser p sindpticos, mas somente os receptores ot 2 podem agir como autorreceptores pré-sinspticos (Figs. 11.32 a 11.34). Os receptores pés-siniipticos convertem sua ocupacao pela noradrenalina nos receptores « 1A, B ou C; «2A, B ou C: ou B 1, 2 ou 3 em fungdes fisiolégicas e, finalmente, em alteragdes na transdugio de sinais e na expressdo de genes no neurdnio pés-sinéptico (Fig, 11.32). Os receptores e 2 pré-sinspticos regulam a liberagiio de NA, sendo, portanto, designados como “autorreceptores” (Figs. 11.32¢ 11.33). Os autorreceptores o& 2 pré-sindpticos estdo localizados no terminal ax6nico (isto €, receptores a 2 terminais; Figs. 11.32 ¢ 11.33) e no corpo celular (soma) e nos dendritos vizinhos; estes tiltimos receptores «2 pré- sindpticos so, portanto, denominados « 2 somatodendr tivos (Fig. 11.34). Os receptores c 2 pré-sindpticos sio importantes porque tanto os receptores «2 terminais quanto ‘0s somatodendriticos so autorreceptores. Isto €, a0 reco- nhecerem a NA, os receptores a 2 pré-sindpticos desativam sua liberagao adicional (Figs. 11.33 ¢ 11.34). Assim, estes receptores agem como freio para 0 neurdnio noradrenér- gico e também causam o que é conhecido como sinal regu- lador de feedback negativo. A estimulacdo deste receptor (isto €, ato de pisar no freio) faz 0 neur6nio parar de emitir descargas. Isto provavelmente ocorre fisiologicamente para impedir descargas excessivas do neur6nio noradrenérgico, pois este pode se desativar quando a frequéncia de descarga se torna alta demais e 0 autorreceptor € estimulado. Deve- se nolar que as drogas podem nao apenas imitar 0 funcio- namento natural do neur6nio noradrenérgico, estimulando ‘o neurdnio «2 pré-sinaptico, mas também as que antago- Transtornos do Humor | 315‘Término da Agdo de Noradrenalina a> MAO-A ou B destréi NA \ transportador de noradrenalina wer) —_! >», he comr destrdi NA FIG, 11.31 Término da aco da noradrenalina. A aco da noradrenalina pode terminar por miltiplos mecanismos. A noradrenalina po: de set transportada para fora da fenda sindptica e de volta ao neurdnio pré-sindptico pelo transportador de noradrenalina (NET), sendo af reembalada para uso futuro, Como alternative, @ noradrenaiina pode ser decomposta extracelularmente pela enzima catecolO-metiltrans- ferase (COMT). Outras enzimas que decompoem a noradrenalina sao a monoamino oxidase A (MAO-A) e a monoamino oxidase B (MAO), ‘que estdo presentes em mitocéndrias do neurGnio pré-sinaptico e em outras células, incluindo outros neurénios e a glia Receptores de Noradrenalina O transportador de ‘noraarenalina —_! (NET) FIG. 11.32 Receptores de noradrenalina. Mos- Storer WaMse aqui os receptores de noradrenalina que re autormcr go gulam sua neurotransmisséo. 0 transportador de no radrenalina (NET) existe pré-sinapticamente e é res- ponsavel par eliminar da sinapse o excesso de nora- drenalina. 0 transportador vesicular de monoaminas {(VMAT2) transporta a noradrenalina para as vesiculas sinapticas e a armazena ai para uma neurotransmis- sao futura. Hd também um autorreceptor a 2 pré-si- naptico, que regula a liberacao de noradrenalina pelo neurdnio pré-sinaptico. Além cisso, ha vérios recepto- res pés-sinapticos, incluindo « 1, « 2A, « 2B, « 2C, B1,p2eB3. Roce sos Some Sie econ) epee 28 “ povsiapics 316 | Transtornos do Humorizam este mesmo receptor vio ter o efeito de cortar 0 cabo do freio, aumentando assim a liberacao de NA, Interagées das monoaminas: regulacdo da liberacao de SHT pela NA Mostramos anteriormente que a noradrenalina regula os neurdnios noradrenérgicos (Figs. 11.33 ¢ 11.34) e, no Cap. 10, que a SHT também regula os neurdnios serotoninérgi- cos (ver Figs. 10.18 € 10.19). Em ambos os casos, a regu- lagio envolve inibigdo por feedback negativo; ambos os neurotransmissores inibem Sua propria liberacZo. ‘Vamos mostrar agora que a NA regula os neurdnios sero- toninérgicos e, reciprocamente, que a SHT também regula os reurnios noradrenérgicos. No caso da regulagio da SHT pela NA Figs, 11.35 11.38),hé ndio apenas inibieao por feedback negativo da liberagio de SHT pela NA nos receptores a 2 dos terminais axénicos, agindo pois como fireio sobre a liberacdio deSHT (Figs. 11.35 e 11.36), assim como feedback positivo autorocoptor «2 acrenéraico résindpico NA ocupande autorreceptor «2 acrenorgio pre-snaptcn faz ‘cesar sua propria Ieracdo 8 FIG. 11.33A e B Receptores « 2 no terminal axénico. So mostrados aqui os autorreceptores « 2 adrenérgicos pré-sindpticos, localzados no terminal ax6nico do neurdnio noradrenérgico. Estes autorreceptores sao “guardides" de noradrenalina. Ou seja, quando nao estao ligados a noradrenalina, eles estao abertos, permitindo a lberacao de noradrenalina (A). Quando esta se liga aos receptores uardides, porém, eles fecham os portdes moleculares e impedem (ue a noradrenalina sejaliberada (B) autoreceptor a 2 Srenrgeo Somesenico > > Po A INA ceupando autorecoptor« 2 acrenérgico Somatodendriice causa dminuigao das ‘descargas e reduglo dalberagao a propia NA B FIG. 11.34 Receptores « 2 somatodendriticos. Os autorrecep- tores c 2 adrenérgicos pré-sindpticos também estao localizados na 4rea somatodendritica do neurdnio noradrenérgico, como & mos- trado aqui. Ao se ligar a estes receptores « 2, a noradrenalina faz ccessar 0 fluxo de impulsos neuronais no neurénio noradrenérgico (ver perda das descargas de raios no neurdnio da parte inferior da figura), e isto faz cessar a libera¢ao adicional de noradrenaiina ros receptores 1 da drea somatodendritica, agindo, deste modo, como um acelerador da liberagdo de SHT (Figs. 11.35 e 11.37). A NA exerce, portanto, controle bidirecional sobre 1 liberagdo de SHT, dependendo da predomindncia de esti- mulacao do heterorreceptor « 2 no terminal axdnico ou no receptor « | somatodendritico (Fig. 11.38). Interacées das monoaminas: regulacdo da liberacdo de NA e DA pela SHT Na direco oposta, a SHT também regula a liberacio de NA, mas somente por feedback negativo sobre os recepto- res SHT2A ou SHT2C, inibindo assim a liberagao de NA (Figs. 11.39 ¢ 11.40). Esta mesma regulacdo serotoninér- gica por feedback negativo ocorre em relagao a liberacio de dopamina e foi discutida quanto aos receptores SHT2A, no Cap. 10 e ilustrada nas Figs. 10.21, 10.24. 10.25. Vamos ‘mostrar aqui a regulacdo simultinea por feedback negativo da SHT sobre a liberagio da NE ¢ da DA no cértex pré- Transtornos do Humor | 317Interagdes NA-SHT: Regulacao Noradrenérgica da SHT rdcleo darate locus ‘coeruleus esricnnaric, heteroneceptora 2 A ree de SHT oR FIG. 11.36A e B Noradrenalina como freio da liberacao de serotonina. Os heterorreceptores a 2 adrenérgicos estao localiza dos nos terminais axdnicos de neurdnios serotoninérgicos. Quando esses receptores nao estao ocupados pela noradrenalina, a seroto- nina € liberada pelo neurGnio serotoninérgico (A). Quando a noradre nalina se liga ao receptor « 2, porém, isto fecha o porto molecular @ impede que a serotonina sejaliberada (B). 318 | Transtornos do Humor FIG. 11.35 Regulacao da serotonina pela noradrenalina, A noradrenalina regula a liberacao da serotonina. Ela faz isto agindo como freio sobre a liberacao de serotonina nos receptores « 2 dos terminais axGnicos e como acelerador da liberacao de serotonina nos receptores w 1 da area somatodendrtica | sclrador de 47 = > & = Jem a oe FIG, 11.37A e B Noradrenalina como acelerador da liberacao de serotonina. Os receptores a 1 adrenérgicos esto locaizados nas regides somatodendhiticas de neurdnios serotoninérgicos. Quan- do esses receptores nao estao ocupados pela noradrenalina,alguma serotonina éliberada pelo neurdnio serotoninérgico (A). Quando an radrenalina se liga ao receptor « 1, porém, isto estimula 0 neurénio serotoninérgico, acelerando a liberacdo da serotonina (B) 8neurdnio serctoninégieo avtoreceptor e2pte frontal, devido &s agdes da SHT no tronco cerebral sobre os receptores SHT2A (Fig. 11.39) ou sobre os receptores SHT2C (Fig. 11.40). Em ambos os casos, a SHT bloqui aliberagio da NE e da DA no cértex pré-frontal. Na rea- lidade, a tegulacaio da liberacao da DA pela SHT nos recep toes SHT2A € mais complicada do que isso, mas nossa discussao aqui tem como objetivo proporcionar a base para secompreenderem as acdes dos antipsicsticos atipicos nos transtornos do humor; esta ndo pretende ser uma revisio cxaustiva de todos os aspectos da regulacZo da liberagiio deDA pelos receptores SHT2A. Outras evidéncias sugerem 4que alguns receptores SHT2A em algumas reas cerebrais podem, em determinadas circunstancias, facilitar efetiva- mente a liberago de DA (como foi discutido no Cap. 10 eilustrado na Fig. 10.31). Um cireuito separado regula também a inibiedo por SHT2C daliberagao de DA no nucleus accumbens (Fig. 11.41). Neste caso, a SHT age sobre neurdnios GABA no tronco cerebral, um dos quais inibe a projegdo dopaminérgica mesolimbica 40 serem ocupados os receptores SHT2C (Fig. 11.41). As agdes da SHT sobre um segundo neurénio GABA que faz projecio para o cdrtex pré-frontal acarretam a inibigio de uma projegdo glutamatérgica excitat6ria descendente ao neurénio 2 pe Ssnapico FIG. 11.38 Controle bidirecional da serotonina pela noradrenalina. A rnoradrenalina pode agir como freio sobre aliberacao de serotonina quan: do se liga a receptores 2 no termi: ral axénico e como acelerador da bera¢ao de serotonina quando se liga a receptores a 1 nas regides soma- todendrticas. A noradrenalina possui, portanto, controle bidirecional sobre a liberacao de serotonina, dopaminérgico, inibindo ainda mais a liberagdo de dopamina no nucleus accumbens (Fig. 11.41). Em suma, hd numerosas vias inter-reguladoras conhecidas e interagdes de receptores entre os sistemas de neurotransmis- sdo trimonoaminérgicos, de modo que eles possam se influen- iar uns aos outros e alterar a liberagdo nao s6 de seu préprio neurotransmissor como também de outros no sistema. Ahipotese monoaminérgica da depressao A teoria cléssica.a respeito da etiologia biol6gica da depres- sto propde a hipétese de que a depresso se deve 2 defi- ciéncia de neurotransmissores monoaminicos. Inicialmente, havia grande discussao questionando se a deficiéncia mais importante era de noradrenalina (NA) ow de serotonina (5- hidroxitriptamina; SHT), e a dopamina era relativamente negligenciada. Agora, a teotia das monoaminas sugere que todo 0 sistema neurotransmissor trimonoaminérgico pode estar disfuncional em diversos circuitos cerebrais, com dife- rentes neurotransmissores envolvidos, dependendo do per- fil de sintomas do paciente. A concepcio original era bastante simplista e se baseava nas observagoes de que algumas drogas que depletam tais Transtornos do Humor | 319Receptores SHT2A: Reduzem a Liberacdo de DA e NA no Cértex Pré-frontal este pre-ontal, hiperaago hipoatvagso ao ron FIG. 11.39 Os receptores SHT2A regulam a noradrenalina e (NA) e de dopamina (DA) no cértex prérontal por meio de receptor nios noradrenérgicos, dopaminérgicos e GABAérgicos. A ligacao d dopaminérgicos do tronco cerebral inibe diretamente a liberacao di dda 5HT aos receptores SHT2A em alguns interneurénios GABAérgi a liberacao de NA e DA. neurotransmissores monoaminérgicos podem induzir depres- slo e, além disso, que todos os antidepressivos eficazes agem estimulando um ou mais deles. A ideia era, pois, que a quan- tidade “normal” dessas monoaminas (Fig. 11.42A) de algum modo se esgotava — talvez por um processo mérbido nao 320 | Transtornos do Humor tihergeoe cantos de ourtransmissa0 20 care) a dopamina. A serotonina (SHT) regula a lberacdo de noradrenalina res SHT2A localzados nas extremidades somatodendrticas de neuré fa SHT aos receptores SHT2A em alguns neurdnios noradrenérgicos jesses neurotransmissores no cértex pré-rontal. Além disso, aligacdo icos do tronco cerebral aumenta a liberacao de GABA, que inibe entao conhecido, por estresse ou pela acto de drogas (Fig. 11.42B) — ocasionando os sintomas da depressio. Asevidéncias diretas da hipétese monoaminérgica ainda, sto muito insuficientes. Foram envidados muitos esforcos, especialmente nas décadas de 1960 e 1970, para se iden-Receptores S5HT2C: Reduzem a Liberacdo de DA e NA no Cértex Pré-frontal cortex présontal ipo iperatvagao oral taco locus coeruleus FIG. 11.40 Os receptores SHT2C regulam a noradrenalina e a radrenalina (NA) e dopamina (DA) no cértex prérontal por meio dos leer Gkahegeoe dopamina. A serotonina (SHT) também regula a liberacdo de no- receptores 5HT2C localizados em interneurénios GABAérgicos do tronco cerebral. A ligacao de SHT aos receptores SHT2C desses intereurdnios GABAérgicos aumenta a liberacdo de GABA, o que inibe entdo a liberacao de NA e de DA por seus respectivos neurdnios. tificarem as deficiéncias teoricamente previstas dos neu- rotransmissores monoaminicos. Tais esforgos, até 0 momento, infelizmente produziram resultados mistos e, por vezes, causadores de confusao. Alguns estudos suge- riram déficit de metabslitos da NA em alguns pacientes com depressdo, mas isto ndio foi uniformemente observado. Outros estudos sugeriram que o metab6lito da SHT, SHIAA (dcido 5-hidroxi-indol acético), est reduzido no liquor cefalorraquidiano de pacientes deprimidos. Ao exame mais, atento, porém, verificou-se que apenas alguns dos pacien- tes deprimidos apresentam baixos niveis de SHIAA no LCR, e esses pacientes tendem a ser aqueles que apresen- tam comportamentos impulsivos, como tentativas de sui cfdio de natureza violenta. Subsequentemente, relatou-se Transtornos do Humor | 321Receptores SHT2C: Reduzem a Libera¢ao de DA no Nucleus Accumbens a ta FIG. 11.41 Os receptores SHT2C regulam a dopamina no nucleus accumbens. A serotonina (SHT) também regula a liberacdo de dopamina (OA) no nucleus accumbens, por meio de neurénios GABAérgicos. Primeiramente, a estimulaco dos receptores SHT2C nos in- temeurdnios GABAErgicos do tronco cerebral (a direita) provoca liberacao de GABA nesse local, 0 que inibe, por sua vez, a atividade das projecdes dopaminérgicas mesolimbicas ascendentes. Isso resulta em menor liberacao de DA pelo nucleus accumbens. Segundo, a es. timulacdo de receptores SHT2C nos neurénios GABAérgicos que fazem proje¢ao para fora do tronco cerebral e para o cértex frontal (3 esquerda) ocasiona inbicdo de projecGes glutamatérgicas descendentes para neurdnios dopaminérgicos do tronco cerebral. Isto, por sua vez, também leva & reducdo de DA no nucleus accumbens. também que o SHIAA esté diminufdo no LCR de outras populagdes sujeitas a explosdes de violéncia ou a0 controle deficiente dos impulsos, porém nao deprimidas — a exemplo dos pacientes portadores do transtorno de perso- nalidade antisocial que sao incendidrios e aqueles porta- dores de transtorno de personalidade borderline com atos autodestrutivos, Portanto, niveis baixos de SHIAA no LCR. podem estar mais estreitamente associados a problemas do controle dos impulsos do que & depressio. 322 | Transtornos do Humor A hipotese monoaminérgica, receptores de monoaminas e expressao génica Devido a essas e a outras dificuldades em relagio & hipé- tese das monoaminas para depressio, o foco das hipéteses relativas & etiologia da depressio deslocou-se dos neuro- transmissores monoamfnicos para os receptores e para os eventos moleculares corrente abaixo que sao desencadea- dos por esses receptores, incluindo a regulagio da expres-Hipétese Monoaminérgica da Depressao estado normal -auséncia de dopressio A FIG. 11.42A Hipétese monoaminérgica classica da depressao, parte 1. De acordo com a hipdtese monoaminérgica classica da Cepressio, quando ha quantidade “norma” de atividade neurotrans: missora por parte das monoaminas, nao ha depressao. Hipétese Monoaminérgica da Depressio depresso ~ causa pla d detclanca de monoaminas FIG 11.42B Hipétese monoaminérgica classica da depres- sio, parte 2. / hipotese monoaminérgica da depressdo postula ‘qe depressao pode sobrevir se a quantidade “normal” de ativida- éeneurotransmissora das monoaminas for reduzida, esgotar-se ou tomarse disfuncional por alguma razao. sio dos genes. Por exemplo, a hipétese dos receptores de reurotransmissores para depressdo postula que uma anor- malidade nesses receptores leva a depressao (Fig. 11.43). Assim, se a deplegdo das monoaminas é o tema central, desta hipotese para depressio (Fig. 1 1.42B), a hipétese dos receptores de neurotransmissores leva este tema a um passo adiante: ou seja, a deplegdo dos neurotransmissores causa suprarregulagao compensatéria dos receptores pés-sindp- ticos dos neurotransmissores (Fig. 11.43). ‘AS evidéncias diretas disso ainda so escassas. Os estudos post mortem mostram consistentemente 0 aumento do niimero de receptores de serotonina 2 no eértex frontal de pacientes que cometem suicfdio. Da mesma forma, alguns estudos de neuroimagem identificaram anormal dades nos receptores de serotonina em pacientes deprimi dos, mas esta abordagem ainda ndo conseguiu identificar lesées moleculares consistentes e replicaveis nos recepto- res de monoaminas na depressio. ‘Assim, nfo hi evidéncias claras e convincentes de que a deficiéncia de monoaminas seja responsavel pela depressio; ou seja, nao hi déficit “real” de monoaminas. Também n3o ha evidéncias claras e convincentes de que anormalidades nos receptores de monoaminas sejam responsaveis pela depressdo. A énfase esté se voltando agora para a possibili- dade de que haja, na depressio, deficiéncia na transducio de sinais do neurotransmissor monoamfnico e de seu neu- rOnio p6s-sinéptico no sentido corrente abaixo, na presenca de quantidades normais do neurotransmissor e do receptor. O suposto problema molecular na depress pode estar, por- tanto, nos eventos moleculares distais ao receptor, no sistema de cascata de transducZo de sinais e na expresso apropriada dos genes. Este € 0 tema de muitas pesquisas atualmente sobre a base molecular potencial dos transtomos afetivos. ‘Um mecanismo candidato proposto como local de pos- sivel falha na transduedo de sinais pelos receptores é 0 gene alvo do fator neurotrdfico derivado do cérebro (BDNF: ver Hipétese Monoaminérgica da Depresséo receplores tornam-se suprarregulados ‘devido a carénca de monoaminas FIG. 11.43 Hipétese dos receptores monoaminérgicos para depressio. Ahipdtese dos receptores de monoaminas para depres 0 amplia a hipdtese monoaminérgica classica, postulando que a deficiéncia da atividade dos neurotransmissores causa a suprarregu: lacdo dos receptores pds-sinépticos e que isto leva a depressao. Transtornos do Humor | 323Receptores SHT2C: Reduzem a Liberagao de DA no Nucleus Accumbens FIG. 11.41 Os receptores SHT2C regulam a dopamina no nucleus accumbens. A serotonina (SHT) também regula a liberacao de dopamina (DA) no nucleus accumbens, por meio de neurdnios GABAérgicos. Primeiramente, a estimulacao dos receptores SHT2C nos in- terneurdnios GABAérgicos do tronco cerebral (a direta) provoca liberacao de GABA nesse local, o que inibe, por sua vez, a atividade das projecdes dopaminérgicas mesolimbicas ascendentes. Isso resulta em menor libera¢ao de DA pelo nucleus accumbens. Segundo, a es- timulacao de receptores SHT2C nos neurdnios GABAérgicos que fazem projecao para fora do tronco cerebral e para 0 cortex frontal (a esquerda) ocasiona inibicdo de projecdes glutamatérgicas descendentes para neurénios dopaminérgicos do tronco cerebral. Isto, por sua vez, também leva a reducao de DA no nucleus accumbens. também que o SHIAA esté diminufdo no LCR de outras populagdes sujeitas a explosdes de violencia ou ao controle deficient dos impulsos, porém nao deprimidas — a exemplo dos pacientes portadores do transtorno de perso- nalidade antissocial que s4o incendidrios e aqueles porta- dores de transtomo de personalidade borderline com atos autodestrutivos. Portanto, niveis baixos de SHIAA no LCR podem estar mais estreitamente associados a problemas do controle dos impulsos do que & depressao. 322 | Transtornos do Humor et A hipotese monoaminérgica, receptores de monoaminas e expressao génica Devido a essas e a outras dificuldades em relagdo & hipé- tese das monoaminas para depressio, o foco das hipsteses relativas & etiologia da depressdo deslocou-se dos neuro- transmissores monoam{nicos para os receptores e para os eventos moleculares corrente abaixo que sao desencadea- dos por esses receptores, incluindo a regulagao da expres-Hipétese Monoaminérgica da Depressio estado normal ~auséneia de depresséo A FIG, 11.42A Hipétese monoaminérgica classica da depressao, parte 1. De acordo com a hipétese monoaminérgica classica da ‘epressio, quando hd quantidade “normal” de atividade neurotrans- mmissora por parte das monoaminas, nao ha depressao. Hipétese Monoaminérgica da Depresséo depressto— causada pola defeléncia de monoaminas 8 FIG. 11.42 Hipétese monoaminérgica classica da depres- so, parte 2. A hipdtese monoaminérgica da depressao postula {ue depressao pode sobrevir se a quantidade ‘normal” de ativida- de neurotransmissora das monoaminas for reduzida, esgotar-se ou tornar-se disfuncional por alguma razao. dos genes. Por exemplo, a hipétese dos receptores de neurotransmissores para depressdio postula que uma anor- malidade nesses receptores leva 4 depressao (Fig. 11.43). ‘Assim, se a depleco das monoaminas é o tema central desta hipotese para depressao (Fig. 11.42B), a hipotese dos receptores de neurotransmissores leva este tema a um passo adiante: ou seja, a depleco dos neurotransmissores causa suprarregulacio compensatria dos receptores pés-sindp- ticos dos neurotransmissores (Fig. 11.43). As evidencias diretas disso ainda so escassas. Os estudos post mortem mostram consistentemente 0 aumento do ntimero de receptores de serotonina 2 no cértex frontal de pacientes que cometem suicidio. Da mesma forma, alguns estudos de neuroimagem identificaram anormali- ‘dades nos receptores de serotonina em pacientes deprimi- dos, mas esta abordagem ainda no conseguiu identificar lesGes moleculares consistentes e replicaveis nos recepto- res de monoaminas na depressao. ‘Assim, ndio hé evidéncias claras e convincentes de que a deficiéncia de monoaminas seja responsiivel pela depressio: ou seja, nao ha déficit “real” de monoaminas. Também nao hd evidéncias claras e convincentes de que anormalidades de monoaminas sejam responsaveis pela depressio. A énfase estd se voltando agora para a possibili- dade de que haja, na depressio, deficiéncia na transdugio de sinais do neurotransmissor monoaminico e de seu neu rénio pés-siniptico no sentido corrente abaixo, nia presenca de quantidades normais do neurotransmissor e do receptor. Ossuposto problema molecular na depressZo pode estar, por- tanto, nos eventos moleculares distais ao receptor, no sistema de cascata de transducao de sinais e na expresso apropriada dos genes. Este é 0 tema de muitas pesquisas atualmente sobre a base molecular potencial dos transtornos afetivos. ‘Um mecanismo candidato proposto como local de pos- sivel falha na transdugao de sinais pelos receptores € 0 gene alvo do fator neurotrético derivado do cérebro (BDNF; ver nos receptor Hipétese Monoaminérgica da Depressao recaptores tornam-se suprarregulados devido a caréncia de monoaminas FIG. 11.43 Hipdtese dos receptores monoaminérgicos para depressdo. Ahipétese dos receptores de monoaminas para depres: io amplia a hipdtese monoaminérgica classica, postulando que @ eficiencia da atividade dos neurotransmissores causa a suprarregu lacao dos receptores pés-sindpticos e que isto leva a depressao. Transtornos do Humor | 323discussao no Cap. 2 ¢ ilustragdes nas Figs, 2.5 a 2.7 ena Fig. 2.10). Normalmente, o BDNF mantém a viabilidade dos neurénios cerebrais; sob estresse, porém, 0 gene do BDNF pode ser reprimido, ocasionando atrofia e possivel apoptose de neurénios vulnerdveis no hipocampo quando seu fator neurotr6fico BDNF é inativado. A ideia é que isto, por sua vez, ocasiona depressao e as consequéncias de epi- sédios depressivos repetidos; ou seja, mais e mais epissdios € resposta ao tratamento progressivamente menor. A pos- sibilidade de os neur6nios hipocampais diminufrem de tamanho e terem sua funcdo alterada durante a depressio 0s transtornos de ansiedade é apoiada por estudos recen- tes de aquisicdo de imagens clinicas mostrando diminuigio do volume cerebral de estruturas relacionadas. Isto proporciona uma hipstese molecular ¢ celular da depressao consistente com mecanismo distal ao receptor de neurotransmissores ¢ envolvendo anormalidade na expresso génica, Portanto, a vulnerabilidade induzida pelo estresse diminui a expresso de genes que produzem fato- res neurotréficos como BDNF, criticamente importantes para a sobrevivéncia e a funco de neurdnios-chave. Um corolirio desta hipstese € que os antidepressivos agem revertendo este proceso, ocasionando a ativacdo dos genes de fatores neurotroficos. As consequéncias biolégicas do estresse sao discutidas mais detalhadamente no Cap. 14, sobre transtornos ansiosos. Embora seja evidentemente uma nogao por demais sim- ada da deptessio, a hipGtese monoaminérgica tem sido muito util para chamar a atengao para os trés sistemas mono- amfnicos de neurotransmissZo: noradrenalina, dopamina e serotonina, Isto levou a um conhecimento bem maior do funcionamento fisiolgico desses trés neurotransmissores e, pli specialmente, dos diversos mecanismos pelos quais todos 6s antidepressivos conhecidos agem estimulando a neuro- transmissio em um ou mais desses trés sistemas. Sintomas e circuitos na depressao A hip6tese monoaminérgica da depressdo tem sido aplicada na elucidagdo de como o sistema de neurotransmissao tri- monoaminérgico regula a eficiencia do processamento de informacées em grande variedade de circuitos neuronais possivelmente responsaveis pela mediacdo dos diversos sintomas da depresstio, Evidentemente, numerosos sinto- ‘mas sii necessérios para se fazer o diagnéstico do epissdio depressivo maior (Fig. 11.44). Cada sintoma esté associado hipoteticamente & deficiéncia do processamento de infor- mages em varios circuitos cerebrais, estando diferentes sintomas localizados topograficamente em regides cere- brais espec‘ficas (Fig. 11.45). Nao apenas cada um dos nove sintomas listados para o diagndstico de um episédio depressivo maior pode ser mapeado em circuitos cerebrais que medeiam teoricamente tais sintomas (Fig, 11.45), mas também as regulagdes tri- monoaminérgicas hipotéticas de cada uma dessas areas cerebrais podem ser mapeadas em cada regio cerebral que inervam (Figs. 11.46 a 11.54). Isto cria um conjunto de neurotransmissores monoaminicos que regulam cada regitio cerebral especifica hipoteticamente disfuncional. Alcan- gando cada regiao com drogas que atuam em neurotrans- missores relevantes no sistema de neurotransmissio trimo- noaminérgica, pode-se promover redugao de cada sintoma individual experimentado por um paciente especifico, a0 se aumentar a eficiéncia do processamento de informagdes ‘cuitos disfuncionais de cada sintoma especi Dimensées dos Sintomas do Episddio Depressivo Maior de Acordo com o DSM-IV FIG. 11.44 Sintomas da depressao de acordo com o DSMHV. De acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Dior ders, quarta edicao (DSMHV), 0 episédio depressivo maior consiste em humor deprimido ou perda do interesse e pelo menos quatro dos seguintes: alteracdes do peso/apette, insénia ou hipersonia, agitacao ou retardo psicomotor, fadiga, sentimentos de culpa ou menos. valia, disfunedo executiva e ideacao suicida 324 | Transtornos do HumorCorrespondéncia de Cada Sintoma Diagnéstico do DSM-IV do Episédio Depressivo Maior com Circuitos Cerebrais Hipoteticamente Disfuncionais {adetenergia picomotres feciga sie) fteressaprazer pecomatces faone ‘er ua fatiga (ie) cxipa FIG. 11.45 Correspondéncia entre sintomas depressivos € ireuitos. Alteracdes da atividade neuronal e da eficiencia do pro- cessamento de informacdes em cada uma das onze regides cere- byais mostradas aqui podem ocasionar sintomas de episodio de- pressivo maior. A funcionalidade em cada regiao cerebral se asso- Ca hipoteticamente a uma constelacao diferente de sintomas. PFC, cirtex préfrontal; BF, prosencéfalo basal; S, estriado; NA, nucleus accumbens; T,talarno; Hy, hipotalamo; A, amigdala; H, hipocampo; Ni, ceniros neurotransmissores do tronco cerebral; SC, medula e: pith; cerebelo. Quando bem-sucedida, esta escolha tendo como alvos as rmonoaminas em areas cerebrais especfficas pode eliminar ‘0s sintomas e fazer com que 0 episédio depressivo maior entre em remissdo (Figs. 11.46 a 11.54) Em geral, 0 funcionamento monoaminérgico nesses cir- cuitos no transtorno depressivo maior esta representado em aul, ou teduzido, de modo consistente com a hipétese das ‘monoaminas. Entretanto, uma representacao mais precisa pose ser “fora de sintonia”e ndo puramente deficiente. Algu- mas regides cerebrais na depressdo apresentam, de fato, aumento da ativago neuronal e outras apresentam redugo a ativagdo neuronal, Ainda assim, todos os tratamentos monoaminérgicos disponfveis atualmente para depressi0 estimulam, em geral, uma ou mais monoaminas. Por exemplo, 0 sintoma nuclear de um episédio depres- sivo maior € 0 humor deprimido, supostamente ligado a0 rocessamento ineficiente de informagGes na amigdala e nas {eas “emocionais” do e6rtex pré-frontal, especialmente no céitex pré-frontal ventromedial (VMPEC) ¢ na drea subge- nual vizinha do c6rtex cingulado anterior (Fig. 11.46). Cada um dos ts neurotransmissores monoaminérgicos do sistema, deneurotransmissio trimonoaminérgico inerva essas areas; 1oé, portanto, de se estranhar que antidepressivos que esti- rmulem algum desses neurotransmissores possam melhorar ‘humor na depressao (Fig, 11.46). humor deprimido oe >. vere vuPre I ™ c FIG. 11.46A, Be C Circuitos do humor deprimido. Considera-se que o humor deprimido esta ligado a deficiéncia do processamento de informacées na amigdala (A) e no cortex prérontal ventromedial (VMPFC), ambos inervados por projecdes serotoninérgicas (A), nora- Grenérgicas (B) e dopaminergicas (C) de nucleos do tronco cerebral. O funcionamento monoaminérgico reduzido, disfuncional e deficiente nessas regides esta ilustrado aqui como hipoativa (em azul). ‘A apatia ou perda do interesse é outro sintoma-chave na depressiio e pode ser mais comum em pacientes idosos com depressiio, mesmo na auséncia de humor deprimido. Como pode alguém ter apatia sem humor deprimido? A resposta & que esses sintomas podem envolver circuitos cerebrais ¢ neurotransmissores diferentes, Oui seja, a apatia pode envol: ver difusamente 0 e6rtex pré-frontal, ndo apenas o VMPFC. mas também, especialmente, o c6rtex pré-frontal dorsolate- Transtornos do Humor | 325apatia/perda do interesse Ge Ge FIG. 11.47A e B Circuitos da apatia. Embora sejam frequen. temente considerados como sintomas semelhantes, 2 apatia e 0 humor deprimido so hipoteticamente regulados por diferentes cir cuitos cerebrais. Considera-se que a apatia esteja relacionada com ineficiéncia do processamento de informacdes (mostrado aqui como azul ou hipoatvo) difusamente pelo cdrtex prérontal (PFC), assim ‘como nos centros hipotalémicos (Hy) e no nucleus accumbens (NA). Estas funcOes no cortex pré-frontal e no higotdlamo so suposta- mente reguladas, em parte, por neurGnios noradrenérgicos que fa- em projecéo para essa regido (A), enquanto no eértex prérontal, no hipotélamo e no nucleus accumbens estas funcdes so também supostamente reguladas por projecdes dopaminérgicas (B). ral, assim como os centros “motivadores” hipotalamicos e centro do interesse ou “prazer” do nucleus accumbens (Fig. 11.47), Além disso, enquanto a deficiéneia de dopamina e de noradrenalina pode regular essas reas e a sua estimula- ¢20 por antidepressivos pode ajudar a ‘0s sintomas associados a essas dreas, a estimulagdo da serotonina pode agir, efetivamente, reduzindo ambos os neurotransmissores sintomas. Os mecanismos pelos quais a sero- tonina os reduz foram discutidos anteriormente neste capitulo e ilustrados nas Figs. 11.39 a 11.41. Portanto, apenas a NA. eaDA sdo mostradas na Fig. 11.47. 326 | Transtornos do Humor wa] disturbios do sono FIG. 11.48A, B e C Circuitos do sono. Acredita-se que os dis- trbios do sono estao ligados a um processamento ineficiente das informacdes no hipotalamo (Hy), no télamo (T), no prosencéfalo basal (BF) e difusamente no cortex pré‘rontal (PFC), regides repre- ssentadas aquina cor azul, que indica hipoatividade. Todas essas re- glides cerebrais sao reguladas por projecdes serotoninérgicas (Al, oradrenérgicas (B) € dopaminérgicas (C) a partir de nicleos do tronco cerebral Os distirbios do sono podem estar difusamente represen- tados em diversas dreas cerebrais, especialmente hipotélamo, ‘dlamo, prosencéfalo basal e difusamente por todo o cértex pré-frontal, com impulsos regulat6rios vindos das trés mono- aminas (Fig. 11.48). Fadiga ou perda de energia esta ligada A deficéncia do funcionamento da NA e DA no c6rtex pré- frontal, especialmente no caso da fadiga mental, assim comoB FIG, 11.49A @ B Circuitos de fadiga. Fadiga ou perda de ener- a esta ligada a um processamento ineficiente das informacdes em varias regides cerebrais e também na medula espinhal, mostradas ‘aqui como em hipoatividade (em azul). Mais especificamente, a fad 2 mental esta relacionada com um funcionamento noradrenérgico inefciente no cértex pré-rontal (PFC), enquanto a fadiga fisica est’ relacionada ao funcionamento noradrenérgico ineficiente em proje- ‘Ges medulares espinhais (SC) descendentes (A). A dopamina tam ‘bém desempenha papel na fadiga, com funcionamento dopaminér- ico deficiente no PFC relacionado & fadiga mental e funcionamento dapaminérgico ineficiente no estriado (S), nucleus accumbens (NA), hipotatamo (Hy) e SC relacionado a fadiga fisica (B) no estriado e no nucleus accumbens, especialmente no caso da fadiga fisica (Fig. 11.49). A disfungdo executiva foi razo- avelmente bem caracterizada como tendo localizagio no cértex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) e como sendo regu- lada principalmente por DA e NA (Fig. 11.50). Os sintomas psicomotores, seja agitagao seja retardo, estdo ligados a cir- cuitos motores, especialmente no estriado, mas também no cértex pré-frontal e, secundariamente, talvez também no cerebelo (Fig. 11.51). As alteragdes no peso e no apetite, ‘quer aumento quer diminuigdo, tém importantes componen- tes hipotalamicos e serotoninérgicos em sua regulacio (Fig. disfuncao executiva NA A (ae DA 8 FIG. 11.50A e B Circuitos da disfuncao executiva. A disfuncao ‘executiva associa-se ao processamento ineficiente das informacdes (mostrado aqui como azul ou hipoativo), mais especificamente no cértex pré-frontal dorsolateral (DLPFC), que recebe importantes pro- jegdes reguladoras tanto de neurdnios noradrenérgicos (A) quanto de neurénios dopaminérgicos (B). 11.52).A ideagio suicida (Fig. 11.53) assim como sentimen- tos de culpa e menos-valia (Fig. 11.54) tém, todos, profun- das conexdes com a serotonina e com circuitos ligados & amigdala e as dreas reguladoras emocionais do cértex pré- frontal, incluindo o c6rtex pré-frontal ventromedial e talvez 0 c6rtex orbitofrontal “Muitos dos sintomas da depressio relacionados ao humor, podem ser classificados como apresentando bem pouco aleto positivo ou demasiado afeto negativo (Fig. 11.55). Esta ideia esti ligada ao fato de que hd conexdes anat6micas difusas do sistema neurotransmissor trimonoaminérgico por todo 0 cérebro, com disfungo difusa da dopamina neste sistema impulsionando, predominantemente, a redugao do afeto posi- tivo, com a disfuneo difusa da serotonina impulsionando, predominantemente, 0 aumento do afeto negativo e com a Aisfung2o da noradrenalina estando envolvida em ambas. O Transtornos do Humor | 327= alteragées do peso/apetite FIG. 11.51A, B e C Circuitos dos sintomas psicomotores. A agitacdo ou o retardo psicomotores podem ter relacao com 0 pro cessamento ineficiente das informacGes em multiplas regides cere brais inervadas por projecdes serotoninérgicas (Al, noradrenérgicas (B) e/ou dopaminérgicas (C). Essas regioes incluem o cerebelo, que recebe projecdes serotoninérgicas e noradrenérgicas, 0 estriado e (© nucleus accumbens, que recebem projecdes serotoninérgicas e dopaminérgicas, e 0 cértex prérontal (PFC), que recebe projecdes de todas as trés monoaminas. Nesta figura, o funcionamento mono- aminérgico esté representado como hipoativo (em azul) 328 | Transtornos do Humor FIG. 11.52 Circuito do peso e do apetite. 0 apetite e o peso S80 mediados em grande parte pelo hipotdlamo (Hy), que recebe projecdes serotoninérgicas. Assim, qualquer alteracao do peso ou do apetite como sintoma de depressao pode estar relacionada em parte com o controle serotoninérgico do hipotdlamo (mostrado aqui ‘em azul para indicar hipoatividade). FIG. 11.53 Circuito do suicidio. Considera-se que a ideacdo sui cida seja regulada pelo processamento ineficiente de informacdes (mostrado aqui em azul para indicar hipoatividade) em regides ce Tebrais associadas 4 emocionalidade, como a amigdala (A), o cor tex pré-frontal ventromedial (VMPFC) e o cértex orbital frontal (OFC), Estas regides cerebrais recebem importante controle regulador das tendéncias suicidas pelas projecdes seratoninérgicas.culpa/menos-val i vupec FIG. 11.54 Circuito de culpa/menos-valia. Como ocorre coma ideacdo suicida, os sentimentos de culpa ou menos-vala sao regu- lados por regides cerebrais “emocionais” como a amigdala (A) e 0 cértex préfrontal ventromedial (VMPFC), que sao inervados por im- portantes projecdes reguladoras serotoninérgicas. O processamento neficiente das informagdes nessas regides (mostrado aqui como azul ‘ou hipoativo) pade fazer com que ocorram esses sintomas. ateto positive reduzido humor deprimiso vox dio ere) otda do inieresseprazet fda da ererpaideemtusismo Pe pmnuigao da viguancla camiruig ca aioeorianga (C3 humor normal afeto positive reduzido envolve, portanto, sintomas como humor deprimido, mas também perda de felicidade, alegria, interesse, prazer, vigilncia, energia, entusiasmo e autocon- fianca (Fig. 11.55, A esquerda). A estimulacdo da fungio dopaminérgicae possivelmente também a da noradrenérgica podem melhorar o processamento de informagdes nos cir- cuitos que medeiam este grupo de sintomas. Por outro lado, ‘aumento do afeto negativo inclui nao apenas humor depri- mido, mas também culpa, repugndncia, medo, hostilidade, inritabilidade e solidao (Fig. 11.55, Adireita). A estimulagao da fungao serotoninérgica e, possivelmente, também da fun- gio da noradrenérgica pode melhorar 0 processamento de informagées nos circuitos que medeiam, hipoteticamente, este grupo de sintomas. Os pacientes com sintomas de ambos ‘0s grupos podem precisar de tratamentos de agio triplice, {que estimulem os trés neurotransmissores. Sintomas e circuitos na mania (O mesmo paradigma geral de regulagdo do sistema neuro- transmissor trimonoaminérgico da eficiéncia do processa- mento de informagdes em circuitos cerebrais especificos pode ser aplicado mania, assim como a depressio, embora, no caso da mania, frequentemente se considere que esteja na diregdo oposta e em algumas regides cerebrais super- postas, assim como em algumas regides cerebrais diferen- tes em comparago com a depressio. Os numerosos sinto~ afeto negative ‘aumentado "rstidade rteplide ‘odio. 7) FIG. 11.55 Afetos positivo e negative. Os sintomas de depressao relacionados ao humor podem ser caracterizados por sua expres- <0 afetiva— ou seja, se eles causam reducao do afeto postivo ou aumento do afeto negativo. Os sintomas relacionados a reducao do ‘eto positive incluem humor deprimido; perda de felicidade, iteresse ou prazer; perda de energia ou entusiasmo; reducdo da vigincia; ¢ diminvicao da autoconfiarica. 0 afeto positivo reduzido pode estar hipoteticamente relacionado @ disfuncao dopaminérgica, com post ‘el papel também da disfuncdo noradrenérgica. Os sintomas associados ao aumento do afeto negativo incluem humor deprimido, culpa, repugnancia, medo, ansiedade hostiidade, iritablidade e solidao, O aumento do afeto negativo pode estar ligado hipoteticamente a dis: funcao serotoninérgica e talvez também a disfuncdo noradrenérgica. Transtornos do Humor | 329Twumor elovador ‘cepansive na ones ine FIG. 11.56 Sintomas de mania de acordo com o DSM-IV. De acordo com o Diagnostic and Statistical Manuel of Mental Disorders, quarta edicao (SMH), 0 episdio maniaco consiste em humor elevado/expansivo Ov iritavel. Além disso, pelo menos trés dos seguintes dever estar presentes (quatro se 0 humor for irtavel: autoestima aumentada/grandiosidade, aumento da atividade di ida a objetwos 0u agitacao, correr riscos, menor necessidade de sono, distratiblidade, pressao para falar e pensamento acelerado, ‘mas necessérios para o diagnéstico de um epis6dio manfaco esto ilustrados na Fig. 11.56. Como ocorre no caso da depressiio maior, cada sintoma da mania também estd, em hipotese, associado a deficiéncia do processamento de informag6es em diversos circuitos cerebrais, com sintom: diferentes localizados topograficamente em regides cere~ brais especificas (Fig. 11.57). De modo geral, o funcionamento monoaminé ses circuitos na mania esté representado em vermelho, ou hiperativo, e, portanto, basicamente na diregdo oposta & disfungdo proposta hipoteticamente para depressio (ver Figs. 11.46 a 11.54). Como ocorre nesta tltima, porém, a representagdo mais precisa pode ser como estando “fora de sintonia” e ndo simplesmente em excesso, especialmente Correspondéncia de Cada Sintoma Diagnéstico do DSM-IV do Episédio Maniaco com Circuitos Cerebrais Hipoteticamente Disfuncionals ensameno scoeredo ‘Srigio a ebjobvos andesdade pensamentoacooreso (gandecidede ‘featicade lequscdade! presto para falar rin do Sonatas (gandesidade FBquacisadotpressdo para falar ponsamento acolreco rmotoresagtagio i mini do onal Aiirigs0 0 enolate FIG, 11.57 Correspondéncia entre os sintomas de mania e circuitos. As alteracdes da neurotransmissao em cada uma das onze regides cerebrais mostradas aqui podem ser hipoteticamente ligadas aos diversos sintomas do episédio maniaco. A funcionalidade em cada regiao cerebral pode se associar a uma constelacao diferente de sintomas. PFC, c6rtex pré-frontal; BF, prosencéfalo basal; S, es- triado; NA, nucleus accumbens; T, télamo; Hy, hipotélamo; A, amigdala; H, hipocampo; NT, centros neurotransmissores do tronco cere- bral; SC, medula espinhal; C, cerebelo. 330 | Transtornos do Humorporque alguns pacientes podem apresentar simultanea- mente sintomas tanto manfacos quanto depressivos. Em geral, porém, os tratamentos da mania reduzem ou estabi- lizam a regulagao trimonoaminérgica dos circuitos asso- ciados aos sintomas de mania. ‘Assim como foi mostrado para depresstio, cada um dos nove sintomas relacionados para o diagnéstico de mania (Fig. 11.56) também pode ser mapeado nos circuitos cere- brais que medeiam, teoricamente, esses sintomas (Fig. 11.57), earegulacdo trimonoaminérgica hipotética de cada uma dessas dreas cerebrais pode ser igualmente mapeada emcada uma das regiGes cerebrais inervadas por elas (Figs. 11,58 a 11.62). Ter como alvo cada regitio afetada pelas drogas que atuam sobre os neurotransmissores relevantes no sistema neurotransmissor trimonoaminérgico poderia levar potencialmente & reducdo de cada sintoma manfaco individual apresentado por um paciente especffico em deoorréncia do aumento da eficiéncia do processamento de informagdes em circuitos disfuncionais para cada sin- toma especifico. Caso venhaa ser bem-sucedida, a escolha ‘das monoaminas como alvos em dreas cerebrais especificas poderia eliminar os sintomas maniacos e levar 8 remissfio do epissdio manfaco (Figs. 11.58 a 11.62). Por exemplo, os sintomas centrais em um episélio manf- aco so humor elevado, expansivo ou irritavel (Fig. 11.58). Os pacientes podem apresentar, portanto, aumento dos ele- rmentos de afeto negativo, como iritabilidade e disforia, con- forme se vé em alguns pacientes deprimidos (Fig. 11.55). Como ocorre no humor deprimido, esses outros humores estio hipoteticamente ligados 2 amfgdala, ao cértex pré-frontal ven- tromedial e ao cértex orbitofrontal, sendo regulados pelos trés sistemas neurotransmissores monoaminicos (Fig. 11.58). Por outro lado, sintomas de autoestima aumentada, gran- diosidade, fuga de ideias e pensamento acelerado podem estar relacionados com os sintomas psicéticos discutidos no Cap. 10, portanto, com Areas limbicas como 0 nucleus accum- bens, estando o comportamento de risco ea presséo para falar ligados & deficiéneia do controle dos impulsos e talvez, por- tanto, 0 c6rtex orbitofrontal (Fig. 11,59), O distiirbio do sono como um sintoma do episddio manfaco (Fig. 11.60) pode estar ligado a muitas das mesmas dreas como o distirbio do sono na depressao (Fig. 11.48), embora o sintoma na mania 9 seja efetivamente insOnia, mas sim de menor necessidade subjetiva de sono. Da mesma forma, a distratibilidade e a dificuldade de concentraco como sintomas do epissdio de mania (Fig. 11.61) esto provavelmente associadas & mesma {rea cerebral associada & disfungo executiva como dificul- dade de concentracio no episddio depressivo maior (Fig. 11,50) —ou seja, oe6rtex pré-frontal dorsolateral, O aumento de atividade dirigida a uma finalidade ou a agitactio podem estar ligados ao estriado na mania (Fig. 11.62). Como o leitor pode perceber, hi considerdvel superpos <0 entre mania e depressZo, ¢ 0s sintomas comuns so hipo- teticamente mediados pelos mesmos circuitos. Evidente- mente, esta é uma abordagem simplista e reducionista no vupre orc eo FIG. 11.58A, Be C Circuitos do humor elevado/irritavel. Ohu ‘mor elevado/expansivo ou iritavel pode ser hipoteticamente ligado a uma ineficiéncia do processamento de informacdes (mostrado aqui fem vermelho para denotar hiperatividade) na amigdala (A), no cortex prérontal ventromedial (VMPFC) e no cértex orbitofrontal (OFC), to- dos inervados por projecdes serotoninérgicas (A), noradrenérgicas (B) e dopaminérgicas (C) de nicleos do tronco cerebral. mapeamento dos sintomas de mania e depresséo; muitas reas cerebrais esto envolvidas, pois cada uma delas esti ligada a muitas outras. Apesar disso, a ideia de se montar ‘um diagnéstico, desmonti-lo em seguida em seus sintomas componentes e, entio, fazer a correspondéncia de cada sin- toma com um circuito cerebral hipoteticamente disfuncional pode ser titil na escolha do tratamento de pacientes indivi- duais, Esta abordagem 6, por vezes, designada como selegio e combinagao de tratamentos com base nos sintomas e € Transtornos do Humor | 331‘autoestima ‘correr riscos ‘mals loquaz fuga de idelasi aumentadal pressao para falar pensamento randiosidade ‘elorado © FIG. 11.59A, B e C Circuitos dos sintomas de mania. Sintomas como grandiosidade, fuga de ideias e pensamento acelerado po- dem ser hipoteticamente ligados ao processamento ineficiente das informacdes (mostrado aqui em vermelho para indicar hiperatividade) nas mesmas regides cerebrais associadas aos sintomas positivos de psicoses [isto é, nucleus accumbens (NA). Outros sintomas mani- acos, como correr riscos e pressao para falar, podem ser manifestacdes de controle deficiente dos impulsos e ser regulados, portanto, pelo cértex orbitofrontal (OFC). Outras areas do cértex pré-frontal, como o cértex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) e o cértex pré-frontal ventromedial (VMIPFC), também podem estar envolvidas nesses sintomas. A regulacao dessas areas pelo processamento de informacoes supostamente ineficiente no cOrtex préfrontal inclui projecdes serotoninérgicas (A), noradrenérgicas (B) e dopaminérgicas (C), enquanto © nucleus accumbens é inervado por projecdes serotoninérgicas (A) e dopaminérgicas (C), menor necessidade de sono Noa B c FIG. 11.608, Be C 1s do sono. Embora se manifestem de maneira diferente no episodio depressivo maior em comparacao com © episddio maniaco (insénia ou hipersonia versus diminuicao subjetiva da necessidade de sano}, os disturbios do sono ainda podem ser regulados por muitas das mesmas regides cerebrais. A menor necessidade de sono pode estar ligada a ineficiéncia do processamento de informacdes no hipotalamo (Hy), no talamo (T) e no prosencéfalo basal (BF), mostrados aqui em vermelho para indicar hiperatvidade. ‘Todas estas regides cerebrais sao inervadas por projecdes serotoninérgicas (Al, noradrenérgicas (B) e dopaminérgicas (C) provenientes de nicleos do tronco cerebral, 332 | Transtornos do Humordistratibilidade/difi de concentragaéo > - FIG. 11.61A eB Circuito da distratibilidade. Os problemas cog. ritvos na mania, como distratibiidade ou dificuldade de concentra: (do, podem se associar ao processamento aberrante de informa: ies Imastrado aqui como vermelho ou hiperativo) mais especifica- rete no cértex pré frontal dorsolateral (DLPFC), que recebe impor- tantes projecées reguladoras tanto de neurénios noradrenérgicos (A quanto de neurénios dopaminérgicos (B). discutida com muito mais detalhes no Cap. 12, sobre anti- deptessivos, € no Cap. 13, sobre estabilizadores do humor. Genes e neuroimagem nos transtornos do humor Muitos problemas encontrados na identificagdo das anor- rmalidades genéticas dos transtornos do humor so os mes- mos discutidos no Cap. 9 para identificaco das anorm: dades genéticas da esquizofrenia. De fato, muitas dentre as mesmas anormalidades genéticas associadas & esquizo- frenia podem se aplicar em parte aos transtomnos do humor, especialmente ao transtorno bipolar (ver Figs. 9.53 29.58). Considera-se que a confluéncia do risco genético com os aumento da atividade dirigida a objetivos ou agitagao x Na FIG. 11.62A e B Circuito da atividade dirigida a objetivos. 0 aumento da atividade dirigida a objetivos ou a agitacao na mania pode se associar a ineficiéncia do processamento de informacdes no estriado, talver relacionado a hiperatividade das projecbes sero- toninérgicas (A) e dopaminérgicas (B) (mostradas em vermelho). fatores de estresse ambientais constitui o mesmo paradigma geral para transtornos do humor, conforme foi discutido anteriormente para esquizofrenia. O papel do estresse dos genes € também discutido no Cap. 14, sobre ansiedade. Nao é de se estranhar que varios genes-chave que regulam hipoteticamente as redes do humor sejam convergentes para o sistema neurotransmissor trimonoaminérgico (Fig. 11.63). A influéncia desses genes sobre o neurodesenvol- vvimento, a plasticidade sinaptica, a conectividade neuronal e aeficiéncia do processamento neuronal de informagdes nos transtornos do humor est atualmente sendo intensa- mente investigada. Em termos de neuroimagem dos transtornos do humor, ‘© consenso geral € de que na depressio pode haver redu- Transtornos do Humor | 333Genes-chave que Regulam Hipoteticamente Redes do Humor: Convergéncia para Si: Neurotransmissores Trimonoaminérgicos sHT2A = ON TRYOH ‘BDNF 5 sent — ont fot cour oise-1 FIG. 11.63 Genes-chave que regulam hipoteticamente redes do humor, Estao ilustrados aqui varios genes-chave que codificam proteinas que regulam redes afetivas. Muitos desses genes convergem para o sistema neurotransmissor trimonoaminérgico, apoiando 0 pa- pel dos neurotransmissores — serotonina, noradrenalina e dopamina —=nos sintomas e nos tratamentos dos transtornos do humor. Ativagao Cerebral na Depressa: Ho da atividade do c6rtex pré-fromtal dorsolateral, asso- ciada a sintomas cognitivos, ¢ aumento da atividade da amigdala e do c6rtex pré-frontal ventromedial, associado a varios sintomas emocionais, incluindo o humor depri- mido (Fig. 11.64). Além disso, testes de provocagao em pacientes com transtornos do humor podem fornecer algum insight quanto & disfungdo dos circuitos cerebrais expostos a estimulos ambientais e seu processamento. Por exemplo, alguns estudos de pacientes deprimidos mostram que seus circuitos neuronais na amigdala e no cértex pré-frontal ventromedial sio excessivamente reativos 3 tristeza induzida, porém insuficientemente reativos i feli- cidade induzida (Fig. 11.65). Por outro lado, imagens do cOrtex orbitofrontal de pacientes manfacos mostram que eles nao ativam de maneira apropriada essa regido cerebral num teste que exige que eles suprimam a resposta, suge- rindo problemas com impulsividade associada a mania e a essa regido cerebral especifica (Fig. 11.66). De modo geral, os achados de neuroimagem apoiam © mapeamento dos sintomas em regides cerebrais especificas, discutido anteriormente neste capitulo, porém hé muitos trabalhos adicionais em curso atualmente e precisam ser completa dos para que se possam aplicar os resultados da neuroi- Atividade em Repouso Esta Baixa no DLPFC e Alta no VMPFC/Amigdala normal — em repouso deprimido ~ em repouso

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