1.

Pendahuluan
Osteosarkoma, tumor tulang ganas primer yang paling umum, biasanya muncul di
metafisis tulang panjang seperti femur distal, tibia proksimal, humerus proksimal dan
selama dekade kedua kehidupan. Sebuah puncak yang lebih kecil kedua terjadi antara 60
sampai 80 tahun [1,2]. Secara keseluruhan, osteosarcoma memiliki tingkat moderat
kejadian, dengan 10 sampai 26 per juta kasus baru di seluruh dunia setiap tahun [3]. The
5-tahun hidup di osteosarkoma pada paruh pertama abad ke-20 adalah kurang dari 20%
[4]. Pasien-pasien ini terutama dirawat oleh amputasi anggota tubuh dan sebagian besar
dari mereka meninggal karena metastasis paru-paru [5]. Sejak itu, kelangsungan hidup
jangka panjang untuk pasien dengan osteosarkoma lokal telah meningkat menjadi sekitar
60% karena baru diperkenalkan multi-agen kemoterapi bersama dengan teknik bedah
secara bertahap-perbaikan pada tahun 1970 (Gambar 1), namun sebagian besar tetap tidak
berubah sejak saat itu (Gambar 1). Sebaliknya, kelangsungan hidup jangka panjang
pasien dengan osteosarkoma metastatik masih tetap di 25-30% [6-8]. Bahkan, agen
kemoterapi utama yang digunakan untuk pengobatan penyakit metastasis tidak banyak
berubah selama 30 tahun terakhir [9]. Tinjauan ini berfokus pada meringkas strategi saat
pengobatan osteosarcoma dan memberikan gambaran perkembangan terapi baru di
bidang sarkoma tulang
2. Terapi saat ini
Pendekatan terapi umumnya berdasarkan berbagai faktor: entitas tumor, stadium tumor,
usia, jenis kelamin, kondisi umum, kualitas hidup, harapan hidup, dll Saat ini, ada tiga
pilihan terapi utama untuk pasien yang menderita osteosarcoma: operasi, kemoterapi, dan
radioterapi paliatif. Asosiasi pengobatan standar baik neoadjuvant kemoterapi adjuvan
dan dan pengobatan bedah. Radioterapi diberikan dengan reseksi bedah dalam beberapa
kasus.
1. operasi
Saat ini, operasi tetap merupakan bagian tak terpisahkan dari pengobatan osteosarcoma
bersama dengan kemoterapi. Jaffe et al. melaporkan bahwa hanya 10% dari pasien
dengan osteosarkoma sembuh secara eksklusif dengan kemoterapi dan menyoroti
pentingnya operasi dalam pengobatan osteosarcoma [11]. Tujuan dari operasi harus
pengangkatan tumor lengkap dengan lebar margin dari jaringan normal untuk
menghindari kekambuhan lokal dan meningkatkan kelangsungan hidup secara
keseluruhan. Saat ini, tingkat reseksi bedah dan marjin yang optimal ditentukan sesuai
dengan stadium tumor Enneking (Tabel 1). Pengobatan bedah osteosarcoma terdiri dari
beberapa pilihan seperti amputasi, tungkai-penyelamatan dengan rekonstruksi
endoprosthetic atau biologis, rotationplasty, dll Pilihan pilihan ini tergantung pada kelas
tumor, lokasi, dan respon terhadap kemoterapi neoadjuvant [12]. Namun, terlepas dari
teknik bedah canggih di era modern, tingkat kekambuhan lokal pada pasien dengan
osteosarkoma non-metastatik telah dilaporkan setinggi 46% [13]. Dengan demikian,
prosedur bedah harus dilakukan bersama-sama dengan kemoterapi konvensional untuk
kedua tumor lokal dan mikro-metastasis control [14,15]. Dengan mempertimbangkan

berbagai faktor termasuk jenis, kelas, dan lokasi tumor, respon tumor terhadap
kemoterapi, hasil fungsional dan preferensi pasien, dokter bedah yang diperlukan untuk
menentukan prosedur bedah yang optimal untuk pasien dengan osteosarkoma. Keluarga
pasien juga harus berpartisipasi secara positif dalam proses pengambilan keputusan [16].
a. amputasi
Amputasi adalah pilihan terapi utama dan standar untuk pasien dengan osteosarkoma
sebelum tahun 1970-an, dan 5 tahun tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan
dengan amputasi saja sudah 5-23% [18,19]. Hari ini, amputasi bukanlah pilihan pertama
lagi karena kemajuan yang dibuat dalam kemoterapi, teknik bedah, perangkat bedah, dan
metode diagnostik. Bahkan, sekitar 90% dari pasien saat menjalani reseksi luas dengan
tungkai-sparing operasi [20,21]. Tidak ada perbedaan dalam tingkat kelangsungan hidup
antara pasien yang menjalani prosedur ekstremitas-penyelamatan dan amputasi,
sedangkan ada kecenderungan tinggi kekambuhan lokal dengan tungkai-sisa [16,21,22].
Jika tumor tidak dapat dihapus dengan margin yang aman, amputasi harus diperhitungkan
sebagai pilihan lain bedah [23] (Tabel 2).
Beberapa komplikasi yang disebabkan oleh amputasi: luka nekrosis, infeksi,
pertumbuhan berlebih dari tulang pada anak-anak, neuroma, sakit tunggul, dan nyeri
phantom limb [16,24]. Dalam nyeri phantom limb tertentu, sensasi yang ekstremitas
diamputasi masih ada dengan pembakaran dan kram nyeri, yang khusus untuk amputasi,
telah dilaporkan [24]. Gejala ini dapat disebabkan oleh beberapa faktor: nyeri praamputasi, usia, kemoterapi tumor tulang, dll
b. Operasi Limb-penyelamatan saat standar emas dalam pengobatan osteosarkoma.
Tujuan dari operasi ekstremitas-penyelamatan adalah untuk maksimal melestarikan
anggota tubuh dengan fungsi yang memuaskan dan untuk menghindari masalah
psikologis dan kosmetik yang disebabkan oleh amputasi [27]. Kemajuan terbaru
dalam kemoterapi, operasi dan diagnosis telah memungkinkan pergeseran besar dari
amputasi pembedahan ekstremitas-penyelamatan di reseksi tumor [28-30]. Selain itu,
tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup bebas penyakit antara operasi
ekstremitas-penyelamatan dan amputasi pada pasien dengan high-grade osteosarcoma
[21,23]. Namun, penting untuk diingat bahwa operasi ekstremitas-penyelamatan
membawa risiko tinggi kekambuhan lokal dari amputasi [21,23]. Dengan demikian,
anggota badan-rekonstruksi harus dipertimbangkan dengan hati-hati. Massa tumor
harus benar-benar direseksi termasuk zona reaktif [31]. Saat ini, ahli bedah
menentukan margin reseksi, yang didefinisikan sebagai intralesi, marjinal, lebar, dan
radikal, menurut kriteria Enneking (Tabel 2) [32,33]. Margin ini terkait dengan risiko
kekambuhan lokal bersama dengan khasiat kemoterapi [23,34]. Singkatnya, operasi
ekstremitas-penyelamatan harus direkomendasikan dalam kondisi bahwa margin
bedah yang aman dapat dicapai dan bahwa pengobatan bedah ini akan dilakukan oleh
ahli bedah yang berpengalaman

c. Limb recrontruction
Pilihan yang tersedia untuk rekonstruksi setelah reseksi tungkai-sisa tumor meliputi
penggantian endoprosthetic, Allografts, autografts, dan rotationplasty [20,30,35].
Rekonstruksi Endoprosthetic, pilihan yang paling umum dalam operasi ekstremitaspenyelamatan, adalah alternatif yang menarik untuk pilihan operasi lain dan
memainkan peran kunci dalam menjaga kualitas hidup pasien. Teknik bedah ini dapat
memberikan mobilisasi dini, stabilitas, dan berat-bearing untuk pasien [12,36], dan
telah dilaporkan menghasilkan hasil yang lebih baik dan lebih mudah diprediksi
daripada rekonstruksi allograft [37]. Di sisi lain, kerugian dari operasi endoprosthesis
telah dipertimbangkan, seperti infeksi, melonggarkan prostesis, kekakuan sendi,
ekstremitas-shortening atau memanjang dan fraktur implan. Secara khusus, infeksi
berhubungan dengan endoprosthesis adalah masalah serius di antara komplikasi ini.
Infeksi pada situs bedah diamati pada 11% pasien dewasa dengan tumor tulang
diobati dengan rekonstruksi endoprosthetic [38], sementara tingkat infeksi pada anakanak telah dilaporkan sekitar 20% [39]. Setelah infeksi telah terjadi, pengobatan
mendesak harus dilakukan dengan baik debridement intensif dan terapi antibiotik
yang optimal selama fase akut. Selain itu, operasi revisi dua tahap, dengan tingkat
keberhasilan sekitar 70%, harus dilakukan dalam fase kronis. Dalam beberapa kasus,
amputasi pada akhirnya akan diperlukan [40].
Autografts umumnya dilakukan dengan menggunakan cangkok fibula vascularized
untuk mengisi cacat tulang diaphyseal setelah reseksi tumor lebar. Fibula ini lebih
cocok untuk rekonstruksi tungkai atas dibandingkan dengan anggota tubuh bagian
bawah; karena fibula saja tidak memiliki kekuatan yang cukup untuk
mempertahankan berat badan, yang mengarah ke risiko tinggi fraktur. Dengan
demikian, dalam kasus rekonstruksi tungkai bawah, fibula vascularized biasanya
dimasukkan ke allograft seperti tibia untuk memperkuat jumlah pencangkokan tulang
yang [41]. Grafting Kombinasi ini telah menunjukkan hasil yang sangat baik dalam
persatuan tulang dan fungsi anggota tubuh [42]. Selanjutnya, tulang tumor-bearing
telah berhasil digunakan sebagai pilihan lain untuk autografts [43,44]. Pertama,
tulang tumor-bearing dihapus dan disterilkan dengan iradiasi extracorporeal [43] atau
pasteurisasi [44]. Kemudian, tulang disterilkan ini kembali ditanamkan kembali ke
tempat untuk mengganti cacat tulang.
Allografts dari bank tulang dapat digunakan untuk rekonstruksi cacat tulang setelah
tungkai-sisa reseksi tumor tulang ganas dengan hasil jangka panjang yang
memuaskan [45,46]. Rekonstruksi allograft pada anak-anak memiliki beberapa
keunggulan seperti integrasi biologi dan pelestarian bersama dibandingkan dengan
logam implan. Namun, komplikasi termasuk infeksi [46], fraktur [47], dan nonunion
dari host-allograft junction [48]. Komplikasi ini biasanya terjadi dalam tiga tahun
pertama setelah operasi [49]. Rotationplasty dirancang untuk rekonstruksi cacat

tulang sekitar lutut berikut di atas lutut amputasi. Saat ini, teknik bedah ini diakui
sebagai pilihan berdiri di antara amputasi anggota tubuh dan operasi-penyelamatan.
Rotationplasty dapat biasanya diterapkan untuk tumor yang terletak di femur atau
tibia proksimal terutama pada pasien dengan potensi pertumbuhan yang tersisa.
Pertama, femur distal dengan tumor diangkat; bagian distal dari tungkai bawah dan
pergelangan kaki yang diawetkan. Kedua, tibia dan kaki diputar 180 dan melekat
pada tunggul femoral. Akibatnya, pergelangan kaki pada ketinggian yang tepat dari
lutut kontralateral [24], memainkan peran sebagai gabungan -knee fungsional,
sehingga pasien merasa nyaman dengan bawah lutut kaki palsu buatan [50]. Kerugian
utama adalah masalah kosmetik, yang dapat diterima terutama untuk remaja dan
wanita [51]. Informed consent berdasarkan diskusi yang cukup dengan pasien dan
keluarga pasien harus diminta.
d. Local Recurrence after Surgery
Meskipun tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup bebas penyakit antara
operasi ekstremitas-penyelamatan dan amputasi pada pasien dengan bermutu tinggi
osteosarcoma, operasi ekstremitas-penyelamatan meningkatkan risiko kekambuhan
lokal [21,23]. Kekambuhan lokal secara langsung berkorelasi dengan margin bedah
dan tingkat nekrosis tumor setelah kemoterapi. Picci et al. melaporkan bahwa tingkat
kekambuhan lokal dalam kelompok tungkai-penyelamatan atau operasi amputasi
adalah 7% atau 2,4%, masing-masing, pada pasien dengan high-grade osteosarcoma
[52]. Bacci et al. melaporkan bahwa kekambuhan lokal terjadi di 5% pasien
pembedahan diobati dengan osteosarkoma yang memiliki margin bedah yang tidak
memadai [53]. Dalam penelitian ini, amputasi / disarticulation atau 2 operasi
ekstremitas-penyelamatan dengan kemoterapi dilakukan pada kelompok kekambuhan
lokal.
e. Lung Metastasectomy
Pasien dengan osteosarcoma metastasis pada saat diagnosis, biasanya terletak di paruparu, memiliki prognosis yang buruk. Beberapa makalah telah menunjukkan bahwa
kelangsungan hidup secara keseluruhan pasien dengan osteosarkoma metastasis
berkisar dari 10-50% [7,54,55], tergantung pada lokalisasi dan jumlah fokus
metastasis [56,57]. Metastasectomy paru telah terbukti meningkatkan atau
memperpanjang kelangsungan hidup pada pasien osteosarcoma dengan metastasis
paru-paru [58-60], dan reseksi bedah memainkan peran penting dalam pengelolaan
pasien tersebut. Bahkan, kelangsungan hidup 5 tahun penderita metastasectomy paru
lengkap adalah 12-23%, sedangkan pasien tanpa reseksi bedah agresif adalah 2,6%
[61,62]. Hampir semua pasien akan meninggal akibat penyakit mereka tanpa reseksi
agresif. Oleh karena itu, metastasectomy paru lengkap harus dilakukan untuk
memperpanjang kelangsungan hidup pasien bila memungkinkan.
2.2. Kemoterapi
2.2.1. Standar Kemoterapi

Kemoterapi adalah pengobatan yang paling umum untuk pasien dengan osteosarkoma
sejak 1970-an. Sejak kemoterapi atau operasi saja tidak cukup efektif untuk
pengobatan osteosarcoma, kombinasi dari mereka biasanya diterapkan [11]. Rejimen
standar saat terdiri dari neoadjuvant dan kemoterapi adjuvan. Kemoterapi
neoadjuvant, diperkenalkan pada tahun 1978 [14], dapat menginduksi tumor necrosis
dalam tumor primer, memfasilitasi reseksi bedah, dan membasmi micrometastases
[31]. Tumor necrosis biasanya dinilai sebagai berikut: Grade I (tidak ada nekrosis), II
(50% sampai 95%), III (lebih dari 95% tetapi kurang dari 100%), dan IV (100%)
[14]. Pasien dengan tumor necrosis lebih dari 90% diklasifikasikan sebagai
penanggap yang baik untuk kemoterapi, sedangkan mereka yang kurang dari 90%
responden miskin. Derajat nekrosis tumor setelah kemoterapi neoadjuvant, dikenal
sebagai penanda prognostik, berguna untuk memverifikasi efektivitas pengobatan
kemoterapi [27,63]. Selain itu, tingkat kelangsungan hidup biasanya diperkirakan
oleh respon histologis tumor ke kemoterapi neoadjuvant pada saat reseksi bedah
[53,64]. Dengan demikian, obat-obatan untuk kemoterapi adjuvan harus dipilih
berdasarkan tingkat nekrosis tumor yang disebabkan oleh kemoterapi neoadjuvant.
Protokol standar saat ini untuk kemoterapi multi-agen (MAP) terdiri dari doxorubicin,
cisplatin dan dosis tinggi metotreksat (MTX) dengan leukovorin-penyelamatan,
ifosfamide [65] (Tabel 3), yang menyediakan sekitar 70% kelangsungan hidup secara
keseluruhan untuk pasien dengan osteosarcoma primer [66]. Memang, doxorubicin
dan methotrexate telah diterapkan sebagai agen kemoterapi sukses untuk pasien
dengan osteosarkoma lokal [67-70]. Selain itu, penambahan cisplatin dan ifosfamide
untuk doxorubicin dan MTX telah meningkatkan hasil klinis pengobatan
osteosarcoma [71,72]. Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa multi-agen rejimen
termasuk MAP ifosfamide telah hasil yang lebih baik yang signifikan dibandingkan
rejimen 2-obat, sedangkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara MAP dan MAP
dengan ifosfamid [73]. Sebaliknya, agen lain seperti vincristine, bleomycin, dan
dactinomycin dilaporkan tidak efektif [74,75].
2.2.2. Novel Kemoterapi
Pemetrexed (PMX), sebuah generasi baru antifolate-obat yang menargetkan beberapa
enzim dalam metabolisme folat, memiliki jangkauan yang lebih luas dari tindakan
dari MTX [76]. PMX saat disetujui sebagai pengobatan lini pertama atau kedua
sendiri atau dalam kombinasi dengan cisplatin untuk tumor ganas [77-79]. Namun,
meskipun PMX kurang beracun, tidak menginduksi apoptosis lebih efektif daripada
MTX di baris sel OS in vitro [80]. Dalam nada yang sama, sebuah studi tahap II dari
PMX dilakukan pada pasien dengan bermutu tinggi, canggih, atau osteosarcoma
tahan api untuk menilai tingkat respon dan toksisitas (NCT00523419) menunjukkan
bahwa PMX ditoleransi tetapi tidak meningkatkan aktivitas anti-tumor [81 , 82].
Dalam pendekatan lain, liposomal muramyl tripeptide fosfatidil etanolamin (L-MTPPE) adalah agen baru pertama yang disetujui untuk pengobatan osteosarkoma

nonmetastatic dalam 30 tahun terakhir. Agen ini adalah stimulator poten dari
makrofag dan monosit, dan menginduksi sekresi beberapa sitokin termasuk
interleukin-1, -6, dan tumor necrosis factor-. Sebuah uji coba secara acak baru-baru
ini menunjukkan bahwa L-MTP-PE dengan MAP dan ifosfamid secara signifikan
meningkatkan 6 tahun kelangsungan hidup secara keseluruhan pasien dengan
osteosarkoma utama dari 70% menjadi 78% [83]. Oleh karena itu, kombinasi L-MTPPE dan MAP dengan ifosfamid sangat diharapkan menjadi agen -routine untuk
pengobatan pasien dengan osteosarkoma [84].

2.2.3. Osteosarcoma metastasis

Pasien dengan osteosarcoma metastasis pada diagnosis awal masih menunjukkan
prognosis buruk, pada dasarnya berkaitan dengan jumlah dan lokalisasi dari
metastasis. Pengobatan untuk pasien osteosarcoma metastasis dengan respon yang
buruk terhadap kemoterapi standar tetap merupakan masalah yang belum
terpecahkan. Tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan dari pasien ini berkisar
dari 10% sampai 50% [7,54,55], sedangkan pasien dengan osteosarkoma lokal sekitar
60% sampai 70% [27,85,86]. Sejauh ini, penelitian dengan multi-agen kemoterapi
MAP ifosfamide telah terbukti efektif untuk pasien dengan osteosarkoma dan telah
mengakibatkan 2 tahun tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan dari 39%
dan 58% untuk pasien dengan paru-paru dan tulang osteosarcoma metastasis, masingmasing [56]; Namun, jangka panjang tindak lanjut diperlukan. Dalam keadaan ini,
tidak ada alternatif yang memuaskan untuk kemoterapi kuat multi-agen termasuk
agen baru, kontrol tumor primer, dan metastasectomy lengkap untuk pengobatan
osteosarcoma metastasis [87].
2.3. Radioterapi
2.3.1. Foton dan Proton / Carbon Ion Radioterapi
Saat ini, radioterapi konvensional foton dengan dosis 50-60 abu-abu (Gy) hanya
memainkan peran kecil dalam pendekatan multi-disiplin yang melibatkan operasi dan
kemoterapi untuk memaksimalkan kontrol tumor [88,89]. Sejak osteosarcoma adalah
tumor yang relatif radio-tahan, penggunaan radioterapi terbatas dalam pengobatan
osteosarcoma primer dan biasanya tidak digunakan sebagai pilihan pertama [90].
Dengan demikian, foton radioterapi biasanya hanya diterapkan pada pasien dengan
dioperasi atau tidak dapat diakses osteosarkoma terjadi di situs aksial termasuk
kepala, leher, tulang belakang, dan panggul sebagai pilihan paliatif [88,91].
Radioterapi konvensional dalam kombinasi dengan operasi dan kemoterapi telah
dilaporkan untuk meningkatkan kelangsungan hidup jangka panjang di osteosarkoma
tulang belakang atau panggul [92,93]. Iradiasi telah dilakukan untuk menekan
kelangsungan tumor dan mengurangi kekambuhan lokal sebagai neoadjuvant,
pengaturan adjuvan [94,95]. Laporan terbaru juga telah menunjukkan efikasi

radioterapi ion berat untuk pasien dengan osteosarkoma [96,97]. Partikel ion berat
termasuk ion karbon atau proton menawarkan selektivitas fisik lebih tinggi dan
efektivitas biologis dibandingkan dengan foton radioterapi [98]. Kamada et al.
menunjukkan kontrol 3-tahun lokal dan tingkat kelangsungan hidup secara
keseluruhan 73% dan 45%, masing-masing, pada pasien dengan tulang dan sarkoma
jaringan lunak diobati dengan radioterapi ion karbon, termasuk 15 pasien dengan
osteosarkoma dioperasi panggul (10 pasien) atau tulang belakang ( 5 pasien). Total
dosis berkisar 52,8-73,6 Gy [99]. Terapi Proton dilakukan dalam total 55 pasien
dengan dioperasi atau sebagian-direseksi osteosarkoma dalam sebuah studi yang
dilakukan di Massachusetts General Hospital [96]. Penelitian ini menunjukkan bahwa
tingkat lokal control (LC) pada 3 dan 5 tahun adalah 82 dan 67%, masing-masing.
Dosis rata-rata adalah 68,4 Gy. Selain itu, 5 tahun tingkat LC dan kelangsungan hidup
secara keseluruhan untuk 78 pasien dengan osteosarkoma dioperasi bagasi yang 61%
dan 32%, masing-masing [97]. Dengan demikian, karbon ion / proton radioterapi
dalam kombinasi dengan terapi standar dapat menawarkan kontrol lokal yang lebih
baik untuk pasien dengan dioperasi atau sebagian-direseksi osteosarcoma.
Di sisi lain, iradiasi extracorporeal (ECI), pertama kali dijelaskan pada tahun 1968
[100], telah digunakan dalam reimplantation tulang tumor-bearing sebagai sebuah
teknik inovatif [100-103]. Rekonstruksi ini tungkai biologis biasanya terdiri dari en
bloc reseksi tumor, iradiasi extracorporeal tulang patologis direseksi, dan
reimplantation tulang iradiasi. Penggunaan tulang iradiasi dapat memberikan
ketepatan anatomi segmen tulang ditanam kembali, menghindari penolakan
imunologi, dan mengurangi risiko infeksi pasca operasi [100-103]
2.3.2. Iradiasi profilaksis untuk Paru Metastasis
Iradiasi profilaksis untuk pasien dengan metastasis paru osteosarkoma dilaporkan
sebagai pengobatan pasca operasi pada akhir tahun 1970 [104-107]. Sebagian besar
penelitian sebelumnya melaporkan tidak ada manfaat dengan iradiasi paru profilaksis
untuk pasien [104105108109]; sedangkan hanya satu penelitian telah menunjukkan
kelangsungan hidup secara keseluruhan 66% di 41 pasien dengan osteosarkoma
diobati dengan baik kemoterapi dan 20 Gy iradiasi paru profilaksis [110]. Selain itu,
ada komplikasi serius dengan iradiasi paru profilaksis termasuk menurunkan regulasi
fungsi pernafasan dan infeksi oportunistik karena Imunokompetensi menurun [110].
Secara bersama-sama, iradiasi paru profilaksis belum menunjukkan manfaat yang
jelas sampai saat ini.
2.3.3. Paliatif Radioterapi untuk Nyeri Tulang Metastasis
Terapi radiasi dapat digunakan sebagai, pilihan paliatif yang efektif untuk metastase
tulang yang menyakitkan. Samarium-153 etilen diamin tetrametilen fosfonat (153SmEDTMP) adalah radiofarmaka tulang-mencari paliatif metastasis tulang
diperkenalkan pada tahun 1998 yang digunakan dengan dosis paliatif standar 1 mCi /

kg [111]. Pilihan terapi ini telah menunjukkan manfaat paliatif untuk pasien dengan
tulang metastatik osteosarcoma [112113]. Dalam kasus pengobatan dosis tinggi
dengan 153Sm-EDTMP (maksimum 30 mCi / kg) penyelamatan sel induk autologus
diperlukan untuk menghindari myeloablation. Dosis yang lebih rendah (1 mCi / kg)
dari 153Sm-EDTMP, dikombinasikan dengan bifosfonat, kemoterapi radiasi dapat
memberikan paliatif yang lebih baik dari metastase tulang pada osteosarcoma [111].
Singkatnya, 153Sm-EDTMP dapat dianggap sebagai terapi paliatif di tulang
osteosarcoma metastasis, meskipun evaluasi lebih lanjut dalam uji klinis terkontrol
diperlukan untuk menjelaskan manfaatnya [111114]
3. Muncul Terapi dan Sasaran Baru Terapi
Strategi baru dan pendekatan terapi inovatif diperlukan untuk lebih meningkatkan
kelangsungan hidup pada pasien dengan osteosarkoma. Pemahaman lingkungan
mikro tumor dan identifikasi target potensial baru akan menyebabkan terapi standar
generasi berikutnya untuk pengobatan osteosarkoma. Saat ini, beberapa agen terapi
baru yang menargetkan jalur transduksi sinyal dari metabolisme tulang atau sistem
kekebalan tubuh, serta sistem pengiriman obat baru telah dievaluasi atau sedang
menjalani evaluasi untuk efisiensi dan toksisitas dalam uji klinis.
3.1. Immunomodulation
3.1.1. Interferon (IFN)
Interferon (IFN) adalah kelompok sitokin dengan efek pleiotropik seperti
imunostimulasi, aktivitas antiangiogenic dan efek antitumor langsung [115], dan
keberhasilan mereka di osteosarcoma telah terbukti secara in vitro dan in vivo [116119]. Namun, sedikit yang telah ditampilkan pada kemanjuran IFN di osteosarkoma
pada pasien. Sebuah studi Skandinavia menunjukkan 10 tahun metastasis bebas
tingkat kelangsungan hidup 43% pada pasien dengan grade tinggi osteosarcoma yang
telah diobati dengan IFN- selama 3-5 tahun [120]. Selain itu, 5 tahun kelangsungan
hidup bebas penyakit adalah 63% dalam studi percontohan pasien dengan
osteosarkoma non-metastatik diobati dengan IFN- selama 3-5 tahun [121]. Di sisi
lain, tidak ada keuntungan antara IFN- dan kemoterapi standar dalam sebuah
penelitian di Jerman dengan osteosarkoma lokal [122]. Saat ini, khasiat IFN- di
bermutu tinggi osteosarcoma sedang diselidiki oleh kolaborasi internasional
EURAMOS-1 dan hasil ini tetap akan dipublikasikan.
3.1.2. Granulosit-Makrofag Colony-Stimulating Factor (GM-CSF)
Granulosit-makrofag colony-stimulating factor (GM-CSF) merupakan sitokin
imunomodulator lain yang telah diuji di osteosarkoma. Dalam fase saya belajar,
aerosol GM-CSF terbukti layak, aman, dan efektif pada beberapa pasien dengan
melanoma atau Ewing sarcoma [123]. Selanjutnya, GM-CSF ditoleransi dalam
percobaan fase II pasien dengan kekambuhan paru terisolasi pertama osteosarcoma.
Sebaliknya, GM-CSF tidak memiliki efek imunostimulan pada kekambuhan tumor
dan paru-paru metastasis [124].

3.2. Intraseluler Signal Pathway

3.2.1. Src
Src adalah kinase tirosin yang terlibat dalam aktifitas osteoklas. Src mengaktifkan sel
tumor-motilitas dan invasi [125]. Terapi molekul kecil dengan penghambatan Src
kinase dapat menginduksi anti-proliferasi dan aktivitas pro-apoptosis di lini sel
osteosarcoma dan model xenograft [126127]. Dengan demikian, Src mungkin target
terapi yang menjanjikan untuk pengobatan osteosarkoma. Sebuah tyrosine kinase
inhibitor (dasatinib) telah ditunjukkan untuk menekan fungsi Src in vitro. Namun,
dasatinib telah menunjukkan tidak berpengaruh pada pertumbuhan tumor dan
metastasis di osteosarkoma in vivo [128]. Saat ini, Src tyrosine kinase inhibitor
AZD0530 (saracatinib), inhibitor Src untuk c-Src dan v-Abl, sedang diselidiki dalam
percobaan klinis fase II di paru-paru osteosarcoma metastasis dengan metastasectomy
lengkap dengan Penelitian Sarkoma Alliance melalui Kolaborasi global Koperasi
Jaringan (SARC012, NCT00752206).
3.2.2. Mamalia Target Rapamycin (mTOR)
Target mamalia dari rapamycin (mTOR), sebuah serin-treonin protein kinase,
menginduksi perkembangan dari G1 ke fase S dari siklus sel [129]. Protein kinase ini
terlibat dalam regulasi sintesis protein dan jalur sinyal dianggap sebagai target terapi
yang menarik untuk pengobatan tumor termasuk osteosarcoma [130]. Memang,
penghambatan jalur mTOR telah terbukti efektif dalam model osteosarcoma murine
[129131]. Selanjutnya, rapamycin monoterapi telah terbukti efektif pada
osteosarcoma dan beberapa model xenograft tumor manusia lainnya in vivo [132].
The mTOR inhibitor ridaforolimus telah dipelajari dalam percobaan fase II pasien
dengan tulang canggih dan sarkoma jaringan lunak. Studi ini menunjukkan bahwa
satu-agen ridaforolimus meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan di
sarkoma canggih termasuk osteosarcoma [133]. Saat ini, ada beberapa uji klinis
berlangsung menggunakan inhibitor mTOR pada pasien dengan osteosarkoma. Hasil
dari studi ini dapat memberikan wawasan yang berguna mengenai nilai terapi yang
potensial dari inhibitor mTOR dalam pengobatan osteosarkoma.
3.2.3. Hedgehog (Hh)
The Hedgehog (Hh) jalur sinyal mengatur beberapa proses termasuk proliferasi dan
diferensiasi sel selama embrionik dan postnatal pengembangan [134]. Ada tiga yang
berbeda Hh ligan jalur pada mamalia, Sonic Hh, India Hh, dan Desert Hh, yang
berikatan dengan reseptor transmembran ditambal (PTCH) untuk mendorong jalur
sinyal Hh. PTCH biasanya menghambat dihaluskan (SMO) aktivasi di negara tidak
aktif [135]. Ligan Hh mengikat PTCH menginduksi aktivasi SMO dan sinyal hilir
jalur Hh. Baru-baru ini, aktivasi menyimpang dari jalur Hh telah dilaporkan di
berbagai kanker [136]. Beberapa inhibitor Hh telah menunjukkan potensi sebagai
agen anti-kanker pada percobaan in vivo [137138] dan beberapa uji klinis [139-141].
Penghambatan Hh signaling juga telah ditunjukkan untuk down-mengatur proliferasi

sel pada sel osteosarcoma murine [142]. Oleh karena itu, inhibitor Hh, yang efektif
dalam SMO inaktivasi, dapat dianggap sebagai agen terapi baru di osteosarkoma.
3.3. Tirosin Kinase Reseptor
3.3.1. Insulin-seperti faktor pertumbuhan Receptor (IGF-R)
Reseptor faktor pertumbuhan insulin-seperti (IGF-R) adalah reseptor membran tirosin
kinase. Ada dua subtipe IGFR: IGF-1R dan IGF-2R. IGF-R ekspresi pada tingkat
mRNA telah terdeteksi di baris sel osteosarkoma: khususnya, IGF-2R yang
diekspresikan di semua lini sel osteosarcoma diuji [143144]. Peningkatan ekspresi
IGF-1R berkorelasi dengan metastasis tumor dan kelangsungan hidup secara
keseluruhan pada pasien dengan osteosarkoma [145].
Ada beberapa antibodi monoklonal manusia (mAbs) terhadap IGF-1R yang tersedia,
dan beberapa dari mereka telah atau saat ini sedang diselidiki dalam fase I / II uji
klinis termasuk pasien dengan osteosarkoma. Dalam fase saya belajar dengan
RG1507 antibodi monoklonal, antagonis IGF-1R, pasien dengan osteosarkoma
menunjukkan respon positif terhadap pengobatan dengan antibodi [146]. Selain itu,
percobaan tahap II dengan RG1507 (NCT00615680) menargetkan IGF-R di
osteosarcoma dan sarkoma lainnya masih berlangsung [147]. Manusia mAb SCH
717.454 (robatumumab) tidak efektif in vitro tetapi secara signifikan meningkat
kelangsungan hidup acara bebas in vivo dalam beberapa model dengan tumor padat
termasuk osteosarcoma [148]. Sebuah fase studi II dengan robatumumab sedang
berlangsung untuk pasien dengan osteosarkoma kambuh atau sarkoma Ewing
(NCT00617890). Cixutumumab adalah mAb manusia menargetkan membran-terikat
IGF-1R. Agen ini menghambat IGF-1 dan sinyal hilir. Sebuah Tahap I belajar
(NCT00609141) dari cixutumumab untuk pasien muda dengan kambuh /
osteosarcoma tahan api dan tumor padat lainnya yang bertujuan untuk menentukan
dosis yang optimal, toksisitas, dan farmakokinetik telah selesai baru-baru ini namun
belum dipublikasikan belum. Selain itu, cixutumumab diberikan kepada pasien
dengan kambuh atau refraktori tumor padat termasuk osteosarcoma untuk
menentukan efek tingkat respon dan sisinya seperti toksisitas dalam fase II studi yang
sedang berlangsung (NCT00831844).
3.3.2. Manusia Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER-2)
Manusia pertumbuhan epidermal reseptor faktor 2 (HER-2) yang sangat disajikan
dalam sekitar 40% dari sampel pasien osteosarcoma [149]. Peningkatan ekspresi
HER-2 ditemukan lebih sering terjadi pada pasien yang disajikan dengan metastasis
pada saat diagnosis dan pada kambuh. Ekspresi HER-2 juga berkorelasi dengan buruk
tumor necrosis kelas pada saat reseksi dan dengan acara bebas buruk kelangsungan
hidup [149]. Untuk pasien dengan sitoplasma HER-2 ekspresi, tidak ada asosiasi
tinggi HER-2 ekspresi dengan respon terhadap kemoterapi pra operasi atau prognosis
telah ditemukan [150]. Sebuah uji coba fase II (NCT00023998) trastuzumab, mAb

sebuah menargetkan HER-2, dimulai pada pasien dengan osteosarkoma metastasis

dari tahun 2001 ke 2010. Trastuzumab diberikan bersama dengan kemoterapi
konvensional. Penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam acara bebas dan secara keseluruhan kelangsungan hidup antara HER-2 positif
kelompok diobati dengan trastuzumab dan kelompok HER-2-negatif diobati dengan
kemoterapi sitotoksik saja [151].
3.3.3. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) ekspresi telah dilaporkan terlibat
dalam pengembangan metastasis paru dan penurunan baik secara keseluruhan dan
acara-free survival pada pasien dengan osteosarkoma. Selain itu, reseptor VEGF
(VEGFR) telah terbukti diekspresikan dalam baris sel osteosarcoma [143]. Secara
khusus, VEGFR-3 telah terbukti berkorelasi terbalik dengan kedua secara
keseluruhan dan acara-free survival [144]. Sebuah percobaan fase II dari sorafenib,
inhibitor VEGF, telah dilakukan pada pasien dengan kambuh dan dioperasi bermutu
tinggi osteosarcoma. Perkembangan hidup bebas adalah 4 bulan, tingkat kontrol
respon dan penyakit secara keseluruhan, 14% dan 49% masing-masing [152].
3.3.4. Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)
Faktor platelet-derived growth (PDGF) dan reseptor (PDGFR) dikenal untuk
mengaktifkan proliferasi sel dan diferensiasi baik osteoblas dan osteoklas [153].
Dalam osteosarcoma, PDGF / PDGFR sinyal berkorelasi dengan pertumbuhan tumor
dan progresi [154]. Saat ini, ada dua laporan yang bertentangan tentang korelasi
antara PDGF dan prognosis tumor di osteosarcoma [155156]. Imatinib mesylate (STI571), sebuah tyrosine kinase inhibitor, telah dianggap sebagai kemungkinan target
untuk pengobatan baru dari osteosarcoma [157]. Namun, imatinib telah menunjukkan
sedikit keberhasilan di pasien dengan osteosarkoma refraktori dalam studi fase II
(NCT00031915) [158].
3.4. Obat Delivery System
Modifikasi dalam sistem pengiriman agen kemoterapi saat ini dapat mengakibatkan
manfaat klinis. Liposomal enkapsulasi doxorubicin telah terbukti efektif in vitro dan
in vivo [159160]. Selanjutnya, khasiat SLIT cisplatin telah diteliti, khususnya pada
pasien osteosarcoma [67]. Menghirup rilis lipid berkelanjutan menargetkan (SLIT)
cisplatin dapat memberikan efek terapi berkepanjangan cisplatin di paru-paru. Sebuah
Tahap I uji klinis / II dengan SLIT cisplatin (NCT00102531) dimulai pada tahun 2005
pada pasien dengan kambuh / progresif osteosarcoma metastasis ke paru-paru. Hasil
awal menunjukkan aktivitas yang menjanjikan dan menunjukkan bahwa SLIT
cisplatin ditoleransi dengan baik; Namun, hasil akhir tetap akan diterbitkan [161].
Selain itu, percobaan klinis tahap II (NCT01650090) menggunakan SLIT cisplatin
pada pasien osteosarcoma dengan reseksi bedah lengkap berikut satu atau dua

kambuh paru sebelum dimulai pada tahun 2012. Hasil studi ini akan memberikan
wawasan baru ke dalam manfaat klinis pendekatan terapi ini .
3.5. Tulang Metabolisme
3.5.1. Bifosfonat
Bifosfonat, yang menghambat resorpsi tulang osteoklas-dimediasi, telah terbukti
untuk menekan metastasis paru dan meningkatkan kelangsungan hidup secara
keseluruhan dalam model osteosarkoma in vivo [162]. Beberapa jenis bifosfonat telah
dipelajari in vitro dan in vivo model osteosarkoma [163164]. Misalnya, Alendronat
menghambat invasi sel dan menginduksi apoptosis sel dalam baris sel osteosarcoma
manusia [165]. Pada gilirannya, ada hasil yang bertentangan tentang kemanjuran
zoledronate, yang merupakan bifosfonat generasi ketiga, dalam model osteosarkoma
in vivo. Zoledronate menurunkan regulasi pertumbuhan tumor dan metastasis paruparu pada beberapa model dengan osteosarkoma [166167], sedangkan pada orang
lain, itu menghambat pertumbuhan tumor primer tidak juga tidak mengurangi
metastasis paru-paru meskipun menghambat osteolisis dan pembentukan tulang tumor
yang diinduksi [168169].
Baru-baru ini, dua uji klinis dengan zoledronate untuk pengobatan osteosarcoma telah
dimulai. Sebuah fase I / II trial (NCT00742924) dari zoledronate, bersama-sama
dengan kemoterapi konvensional termasuk ifosfamide dan etoposid, baru-baru ini
selesai pada pasien yang baru didiagnosis osteosarcoma metastasis. Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk menentukan dosis optimal zoledronate untuk
meminimalkan efek samping. Hasilnya tetap akan dipublikasikan. Selain itu,
percobaan fase II / III (NCT00691236) dari zoledronate digunakan sebagai agen
tunggal atau bersama-sama dengan kemoterapi adjuvan di bermutu tinggi
osteosarcoma sedang berlangsung. Respon terhadap zoledronate dan kelangsungan
hidup bebas penyakit akan dievaluasi.
3.5.2. RANK / RANKL / OPG Axis
Osteosarcoma sangat terkait dengan keseimbangan diregulasi dari aktivator reseptor
triad molekul nuklir faktor- (RANK), ligan (RANKL) dan osteoprotegerin reseptor
decoy (OPG), yang mengarah ke remodeling tulang patologis dan metabolisme
[170171]. Dalam penelitian terbaru, ekspresi RANK fungsional telah dilaporkan di
beberapa baris sel osteosarcoma manusia [172]. Selanjutnya, RANKL telah terbukti
dinyatakan pada pasien dengan osteosarkoma, dan 5 tahun event-free survival adalah
miskin (kurang dari 20%) pada pasien dengan ekspresi RANKL tinggi [173]. Selain
itu, OPG tidak langsung disebabkan baik pencegahan osteolisis tumor yang diinduksi
dan penghambatan perkembangan tumor terkait yang meningkatkan tingkat
kelangsungan hidup secara keseluruhan di osteosarkoma in vivo [174]. Selain itu,
penghambatan RANK di jalur sel osteosarcoma telah ditunjukkan untuk mengurangi
motilitas sel dan invasi [175]. Dengan demikian, RANK yang / RANKL / OPG axis

mungkin memainkan peran dalam pengembangan osteosarcoma, dan mungkin

menjadi sasaran terapi baru dalam RANK-positif osteosarcoma.
Denosumab, yang menghambat resorpsi tulang oleh osteoklas, adalah antibodi
monoklonal manusiawi untuk RANKL untuk pengobatan osteoporosis dan metastasis
tulang [176177]. Saat ini tidak ada uji klinis yang berkelanjutan dengan denosumab
untuk pengobatan osteosarkoma. Namun, khasiat denosumab telah dibuktikan dalam
uji klinis dari tumor sel raksasa tulang [178]. Memang, sebuah penelitian terbaru
menunjukkan bahwa denosumab mampu mengurangi ukuran tumor lebih dari 90%
pada semua pasien dengan tumor sel raksasa RANK-positif [179]. Sebuah percobaan
fase II denosumab (NCT00680992) saat ini sedang dilakukan pada pasien dengan
tumor sel raksasa berulang atau dioperasi tulang. Hasil ini dapat menjadi pemicu bagi
pengembangan pengobatan inovatif untuk pasien yang menderita osteosarcoma.
4. Perspektif Masa Depan
Prognosis osteosarkoma lokal telah secara dramatis meningkatkan pada paruh kedua
abad terakhir dengan pengenalan perawatan multi-modal termasuk operasi yang kuat,
kemoterapi multi-agen, dan terapi radiasi. Namun, tingkat kelangsungan hidup belum
membaik setelah itu. Selanjutnya, prognosis metastatik dan osteosarcoma berulang
masih tetap miskin. Dengan demikian, agen terapi baru yang diperlukan dengan jelas,
dan berbagai studi klinis dengan agen baru telah dilakukan baru-baru ini atau yang
sedang berlangsung. Namun, mereka belum berhasil namun dalam lebih
meningkatkan tingkat kelangsungan hidup untuk pasien dengan lokal atau metastasis
osteosarcoma.
Salah satu alasan untuk ini adalah bahwa obat baru biasanya diuji pada pasien dengan
osteosarkoma refraktori seperti metastasis atau penyakit berulang atau resisten
terhadap pengobatan standar osteosarcoma. Juga, jumlah pasien dengan osteosarkoma
kecil karena kelangkaannya. Akibatnya, uji klinis mengevaluasi potensi terapi
inovatif dibandingkan dengan pilihan konvensional mengambil waktu lama sebelum
hasil yang signifikan dapat diperoleh. Oleh karena itu, kolaborasi multicenter dan
internasional yang besar diperlukan untuk memfasilitasi pengembangan obat yang
inovatif dan pendekatan terapi. Tantangan lain adalah bahwa osteosarkoma
merupakan tumor heterogen dan kacau dengan berbagai perilaku genetik dan klinis,
mengakibatkan variabilitas prognosis antara individu [180]. Dengan demikian,
pendekatan terapi yang optimal harus lebih tepat ditetapkan untuk setiap
subkelompok populasi osteosarcoma dengan stratifikasi yang tepat dari pasien.
Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk membangun pengobatan standar baru untuk
pasien dengan osteosarkoma.