Pengaruh Acetaminophen pada International Normalized Ratio dalam

Menerima Pasien Warfarin Terapi

Gregory J. Hughes, Pharm.D., Priti Patel N., Pharm.D., Neera Saxena,
Pharm.D.
Pengungkapan
Farmakoterapi. 2011; 31 (6): 591-597.
Abstrak
Literatur menunjukkan interaksi yang relevan antara acetaminophen dan
warfarin tidak konsisten. Mengingat penggunaan mana-mana acetaminophen,
review efek pada rasio normalisasi internasional (INR) pada pasien yang
memakai warfarin diperlukan. Dengan demikian, kami melakukan pencarian
dari PubMed (1966-November 2010) dan International Pharmaceutical Abstrak
(1970-November 2010) database untuk meninjau literatur yang tersedia
menangani interaksi acetaminophen-warfarin dan mekanisme yang mungkin
terjadi. Contoh laporan kasus, di samping semua studi bahasa Inggris
dievaluasi, dan referensi yang relevan diperiksa untuk artikel tambahan.
Laporan antikoagulan coumarin nonwarfarin dikeluarkan. Diterbitkan
dokumentasi melaporkan interaksi antara acetaminophen dan warfarin terbatas.
Studi prospektif kecil dari berbagai desain dan studi kasus menggambarkan
hasil INR menyimpang pada pasien yang menggunakan acetaminophen saat
menerima warfarin. INR ketinggian ini biasanya melibatkan acetaminophen
konsumsi minimal 2 g / hari selama beberapa hari berturut-turut. Dalam
beberapa studi prospektif kecil, hasil INR terangkat sampai batas yang
signifikan secara statistik yang akan memerlukan perubahan warfarin dosis dan
pemantauan dalam praktek klinis. Mekanisme untuk interaksi ini masih harus
dijelaskan namun disarankan untuk terjadi melalui perubahan dalam
metabolisme hati. Penggunaan dosis sedang sampai tinggi acetaminophen saat
menerima hasil warfarin dalam INR supratherapeutic pada beberapa pasien.
Ciri-ciri yang dapat mempengaruhi pasien untuk interaksi ini tidak jelas, namun
meluasnya penggunaan acetaminophen panggilan untuk kesadaran dokter
ditingkatkan dan penguatan pendidikan pasien tentang interaksi ini.
Pengantar
Acetaminophen adalah banyak digunakan agen analgesik dan antipiretik.
Warfarin, antikoagulan oral juga sering digunakan untuk berbagai indikasi. Pada
pasien yang menerima warfarin, acetaminophen adalah analgesik yang disukai,
seperti obat antiinflamasi nonsteroid berinteraksi dengan warfarin dan
meningkatkan risiko perdarahan pasien. [1] Namun, interaksi antara
acetaminophen dan warfarin telah didokumentasikan dalam medis sastra dan
diakui di Amerika Serikat resep informasi dan Inggris ringkasan karakteristik
produk [2, 3] potensiasi terapi warfarin oleh coingestion acetaminophen adalah

fenomena yang diakui; Namun, relevansi klinis untuk pasien individu dan
mekanisme yang terjadi tidak jelas.
Sebuah studi 2004 menemukan frekuensi penggunaan warfarin dengan obatobatan yang berpotensi berinteraksi. [4] Dari 134.833 pasien diresepkan
warfarin jangka panjang dalam studi retrospektif, 109.998 (81,6%) yang
diidentifikasi telah menerima setidaknya satu obat resep dengan potensi untuk
berinteraksi dengan warfarin; ini, 22,7% (atau 18,5% dari total jumlah pasien
yang diteliti) menerima resep untuk produk acetaminophen mengandung.
Penelitian ini tidak mengevaluasi penggunaan seiring over-the-counter agen,
sehingga kemungkinan bahwa penggunaan acetaminophen lebih tinggi dari apa
yang ditemukan oleh studi. Sebuah studi Eropa baru-baru menemukan bahwa
16,1% dari pasien yang menerima warfarin juga menerima produk
acetaminophen mengandung. [5] Di antara pasien yang menerima kombinasi
obat ini, kejadian kejadian perdarahan yang fatal adalah 4,6 kali lebih tinggi
dibanding pasien yang menerima hanya acetaminophen dan 2,7 kali lebih tinggi
dibandingkan pada pasien yang menerima hanya warfarin.
Pada tahun 2009, lebih dari 23 juta resep untuk warfarin diisi di Amerika
Serikat. [6] Mengingat banyaknya pasien yang menerima terapi warfarin dan
potensi hasil yang merugikan dari penggunaan kedua obat bersama-sama,
kehadiran interaksi antara acetaminophen dan warfarin memiliki implikasi
penting untuk perawatan pasien.
Diterbitkan Sastra pada Interaksi Acetaminophen-warfarin
Untuk lebih memahami implikasi dari interaksi acetaminophen-warfarin dan
mekanisme yang mungkin terjadi, kami melakukan pencarian literatur
menggunakan PubMed (1966-November 2010) dan International
Pharmaceutical Abstrak (1970-November 2010) database. Istilah pencarian
yang digunakan adalah asetaminofen, parasetamol, APAP, dan warfarin. Contoh
laporan kasus di samping semua studi berbahasa Inggris dianalisis, dan referensi
yang relevan diperiksa untuk artikel tambahan. Referensi yang berfokus pada
antikoagulan selain warfarin, seperti acenocoumarol atau phenprocoumon,
dikeluarkan dari ulasan ini.
Dating kembali ke 1991, sebelum waktu protrombin yang standar dalam rasio
normalisasi internasional (INR), laporan kasus mengidentifikasi interaksi
potensial antara acetaminophen dan warfarin. [7] Seorang wanita 66 tahun itu
menerima terapi pemeliharaan warfarin pada dosis rata-rata dari 3 mg / hari
untuk pencegahan sekunder stroke; asuhannya disediakan di klinik
antikoagulan. Waktu protrombin nya dipertahankan pada 15-19 detik, dengan
maksimum 23 detik lebih dari 4 tahun terapi. Setelah mengkonsumsi 48 tablet
kombinasi acetaminophen-codeine lebih dari 10 hari untuk berulang kembali
sakit, pasien dirawat setelah 3 hari hematuria dan perdarahan gingiva. Waktu
protrombin nya 96 detik. Pasien menyangkal asupan alkohol atau penyakit hati.

Setelah menerima 3 unit plasma beku segar, waktu protrombin nya kembali
normal.
Dalam laporan kasus kedua, seorang wanita 63 tahun yang menerima warfarin
4-4,5 mg / hari setelah penggantian katup aorta mengalami INR tinggi pada dua
kesempatan terpisah. [8] antikoagulasi pasien telah dikelola oleh sebuah klinik
di rumah sakit antikoagulasi , dan INR nya telah stabil selama beberapa bulan.
Pertamanya peningkatan nilai INR adalah 9,6, di mana titik warfarin
dirahasiakan. Keesokan harinya, INR pasien naik menjadi 12,0 dan kontak
perdarahan dari gusi dan memar spontan di daerah selangkangan dicatat.
Sembilan hari kemudian, INR-nya adalah 5,4, meskipun tidak menerima
warfarin selama 10 hari sebelumnya. Hari berikutnya, INR-nya adalah 2,6 dan
warfarin dimulai kembali pada 3 mg / hari. Sebelum elevasi ini, pasien tertelan
acetaminophen 2 g / hari selama 7 hari sebagai bagian dari obat kombinasi
untuk sakit yang termasuk dihydrocodeine, di bawah arahan dokter umum nya.
Sekitar 2 minggu setelah restart terapi warfarin, dia lagi diberi obat kombinasi
yang mengandung acetaminophen 1,5 g / hari dan kodein selama 8 hari. Pada
hari terakhir pasien mengambil obat kombinasi ini, INR nya 8,5 dan warfarin
lagi dirahasiakan. Enam hari kemudian, INR nya dalam kisaran terapeutik, dan
warfarin dimulai kembali. Tidak ada obat yang berpotensi berinteraksi lainnya
diidentifikasi, dan tidak ada vitamin K diberikan pada salah satu kejadian.
Pasien ini mengalami dua episode klinis relevan INR supratherapeutic setelah
digunakan acetaminophen.
Lain laporan kasus menggambarkan wanita 62 tahun menerima warfarin dosis
rata-rata 4,7 mg / hari setelah penggantian katup mitral, dengan INR stabil
selama beberapa bulan, yang datang ke gawat darurat dengan hematoma
retroperitoneal. [9] INR nya saat ini adalah 7,5, jauh lebih tinggi dari
sebelumnya INR nya 2,5, 1 bulan sebelumnya. Setelah konsultasi dengan
pasien, ditemukan bahwa dia telah mengambil 8-10 tablet 500 mg
acetaminophen selama 4 hari untuk nyeri lutut sekunder untuk jatuh. Semua
terapi narkoba, termasuk warfarin, telah berubah. INR pasien menurun menjadi
1,9 setelah pemberian 2 unit plasma beku segar dan 1 mg vitamin K. intravena
Seorang pria 74 tahun adalah subyek laporan kasus lain. [10] Pasien menerima
warfarin 5 mg / hari selama 4 tahun untuk pengobatan fibrilasi atrium, dengan
INR rata-rata 2,7. INR nya naik menjadi 4.0 ketika ia dilaporkan mengambil
acetaminophen 2 g / hari selama 3 hari untuk menghilangkan rasa sakit.
Warfarin dihentikan selama 1 hari dan kemudian restart pada dosis yang sama.
Satu minggu kemudian, selama waktu tidak menggunakan acetaminophen
dilaporkan, INR menurun menjadi 2,2. Setelah acara ini, pasien setuju untuk
menerima acetaminophen 1 g 4 kali / hari selama 3 hari, selama waktu tes
laboratorium dilakukan. INR naik dari nilai preacetaminophen dari 2,3-6,4 pada
hari setelah acetaminophen dihentikan. Tes fungsi hati yang ditemukan dalam
kisaran normal. Kegiatan faktor VII dan faktor X menurun dari 29,4% menjadi

15,5% dan 27% menjadi 20,2%, yang mencerminkan penurunan aktivitas

pembekuan setelah acetaminophen diberikan.
Laporan Kasus terakhir yang kami review membahas seorang wanita 81 tahun
yang menerima warfarin 4-4,5 mg / hari setelah penempatan katup aorta buatan.
[11] pasien INR tetap stabil di sekitar 3,0 untuk 6 bulan sebelumnya. Pasien
mengambil acetaminophen 1 g setiap 6 jam selama 3 hari, kemudian 1 g setiap
6 jam sesuai kebutuhan selama 4 hari lagi untuk demam. Pasien kemudian
datang ke rumah sakit untuk evaluasi kemungkinan endokarditis; Nilai INR nya
16,39 dan dia mengalami pendarahan gastrointestinal, yang dia pertama kali
dicatat pendarahan acara setelah memulai terapi warfarin. Setelah vitamin K
dan fresh frozen plasma diberikan, INR pasien menurun menjadi kurang dari
2,0; acetaminophen dihentikan, dan warfarin dimulai kembali dan dititrasi
dengan INR terapeutik. Pasien menyangkal penggunaan setiap resep lainnya,
over-the-counter, atau agen herbal.
Calon Studi
Sebuah studi kasus-kontrol prospektif yang melibatkan 93 kasus dan 196
kontrol menilai pengaruh berbagai faktor risiko, seperti pola makan, penyakit
bersamaan, konsumsi alkohol, acetaminophen konsumsi, atau obat-obatan lain,
pada INR. [12] pasien Kasus memiliki nilai INR yang lebih besar dari 6.0,
diminta telah mengambil warfarin selama lebih dari 1 bulan, dan diikuti selama
kurang lebih 11 bulan. Pasien kontrol yang memenuhi syarat diminta untuk
memiliki nilai INR dari 1,7-3,3 dengan tidak ada perubahan dalam dosis
warfarin. Target INR adalah 2,0-3,0 untuk semua kasus dan kontrol.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa pasien kasus lebih mungkin untuk
memiliki tertelan acetaminophen dibandingkan dengan kontrol (56% vs 36%, p
= 0,001) dan lebih mungkin untuk memiliki tertelan dosis yang lebih besar dari
acetaminophen (6756 vs 2938 mg / minggu, p <0,001) . Para penulis
berkomentar bahwa pasien yang tertelan minimal empat biasa-kekuatan (325
mg) tablet acetaminophen per hari selama lebih dari 1 minggu mengalami
peningkatan 10 kali lipat dalam kemungkinan mengembangkan INR lebih besar
dari 6,0 dibandingkan dengan mereka yang tidak mengambil acetaminophen
sama sekali (p = 0,001). Peningkatan INR ditemukan tergantung dosis.
Mekanisme yang disarankan untuk ini peningkatan INR adalah interaksi
farmakokinetik pada sitokrom P450 (CYP) tingkat. Variabel lain yang juga
ditemukan menjadi faktor risiko untuk INR meningkat termasuk keganasan
maju, perubahan vitamin K dan konsumsi alkohol, dan penyakit diare akut.
Namun, penulis menyatakan bahwa variabel independen tidak memiliki
interaksi 2-cara yang signifikan.
Para penulis tidak menunjukkan bagaimana warfarin dosis dikelola pada pasien.
Sebuah editorial di studi ini menyarankan bahwa pasien yang menerima
warfarin yang juga harus menerima acetaminophen harus memiliki pengukuran
INR dilakukan 1-2 kali / minggu dan INR tidak boleh melebihi 4,0. [13] Perlu

dicatat, bagaimanapun, bahwa beberapa surat setelah editor memperingatkan

para penulis penelitian terhadap membuat pernyataan kausalitas berdasarkan
studi kasus-kontrol, sedangkan yang lain mencatat bahwa faktor-faktor lain
mungkin telah berkontribusi terhadap peningkatan INR selain asetaminofen
konsumsi. [14] Hal penting lainnya adalah bahwa peristiwa berdarah itu tidak
dilaporkan dalam penelitian ini.
A, studi longitudinal prospektif dari 171 pasien yang menerima warfarin
antikoagulan yang digunakan buku harian untuk melaporkan variabel dan hasil
yang menarik. [15] Buku harian yang disurvei menggunakan warfarin, peristiwa
berdarah, paparan faktor dilaporkan meningkatkan risiko perdarahan, dan
antikoagulasi supratherapeutic. Para pasien juga ditanya tentang penggunaan
agen komplementer dan alternatif, kondisi penyakit dan gejala, obat
nonprescription, asupan alkohol, dan makanan kaya vitamin K. Peristiwa
pendarahan, termasuk pendarahan ringan dan memar, yang sangat umum dan
terjadi pada 87 (51%) dari 171 pasien selama penelitian. Sembilan puluh lima
peserta (56%) melaporkan menggunakan acetaminophen selama masa studi 16minggu. Acetaminophen adalah faktor risiko yang signifikan secara statistik
untuk peristiwa pendarahan (p = 0,02), namun tidak signifikan untuk hasil INR
supratherapeutic (p = 0,13).
Dalam, double-blind, studi prospektif Crossover, 11 pasien menerima terapi
warfarin stabil selama lebih dari 1 bulan, dengan INR target 2,0-3,0. [16] Dalam
satu fase, mata pelajaran yang diterima 14 hari acetaminophen 1 g 4 kali / hari;
dalam fase lain, subyek menerima plasebo 4 kali / hari selama 15 hari. Subyek
secara acak ditugaskan untuk menerima baik acetaminophen atau fase plasebo
pertama, diikuti oleh fase lain, dengan periode washout 14 hari antara dua fase.
Mean SD maksimum INR adalah 3,47 0,75 pada fase acetaminophen dan
2.61 0.40 pada fase plasebo (p = 0,001). Mean SD peningkatan maksimum
INR adalah 1,04 0,55 pada fase acetaminophen dan 0,20 0,32 pada fase
plasebo (p = 0,003). Para penulis menyimpulkan bahwa acetaminophen 4 g
hasil / hari dalam interaksi klinis penting dengan warfarin.
Dalam kelanjutan dari penelitian sebelumnya, tambahan sembilan pasien yang
terdaftar. [17] Data dari total 20 pasien diterbitkan secara terpisah. Titik akhir
primer adalah area di bawah kurva INR perubahan waktu (AUC-INR), ukuran
dari perubahan INR dari waktu ke waktu. Dalam 18 pasien yang dievaluasi,
AUC-INR lebih tinggi pada fase acetaminophen dibandingkan selama fase
plasebo (rata-rata SD 6.64 5.28 vs -1,02 3.22, p <0,001). Perubahan INR
juga lebih tinggi selama fase acetaminophen dibandingkan pada fase plasebo
(0,63 0,65 vs -0,24 0,55, p <0,001). Empat belas pasien tidak membutuhkan
perubahan dosis warfarin, dua diperlukan dosis warfarin berkurang setelah fase
acetaminophen, dan tiga diperlukan peningkatan dosis warfarin setelah fase
plasebo. Kegiatan faktor II, VII, IX, dan X juga menurun secara signifikan
selama fase acetaminophen. Tidak ada episode perdarahan yang diamati selama

fase kedua. Para penulis menyimpulkan bahwa acetaminophen 4 g / hari dapat

meningkatkan INR selama terapi warfarin.
Dalam studi acak terkontrol plasebo double-blind prospektif , efek
acetaminophen pada INR diselidiki . [ 18 ] Pasien yang memenuhi syarat
diminta untuk memiliki dua berturut-turut hasil INR stabil dalam kisaran
terapeutik setidaknya 3 minggu terpisah sebelum belajar , tidak memiliki tandatanda atau gejala perdarahan , dan tidak mengalami adanya penambahan ,
penghapusan , atau perubahan agen diketahui berinteraksi dengan warfarin
dalam 2 minggu sebelumnya sebelum kemungkinan pendaftaran . Kriteria
eksklusi meliputi riwayat penyalahgunaan alkohol dalam satu tahun terakhir
( atau konsumsi melebihi 2 oz / hari ) , riwayat ketidakpatuhan , riwayat
penyakit hati , sindrom antifosfolipid , atau kadar serum transaminase yang
meningkat lebih besar dari 1,5 kali batas atas normal . Dalam hal pasien telah
tertelan acetaminophen dalam 2 minggu sebelumnya , periode washout 2
minggu dan penilaian INR berikutnya ( yang dibutuhkan untuk berada di
kisaran terapeutik ) adalah wajib sebelum dimasukkan dalam penelitian ini .
Titik akhir primer adalah perbedaan rata-rata INR antara kelompok pada
interval mingguan. Titik akhir sekunder adalah persentase dihitung dari pasien
dalam setiap kelompok dengan nilai INR supratherapeutic dan subterapeutik,
serta perbedaan dalam aminotranferase rata alanin (ALT) dan tingkat AST
antara kedua kelompok pada interval dua mingguan. Durasi dari penelitian ini
adalah 4 minggu, di mana pasien secara acak untuk menerima acetaminophen 1
g 4 kali / hari, pencocokan tablet plasebo 4 kali / hari, atau acetaminophen 1 g
dua kali / hari dengan plasebo. Serum transaminase dasar hati pengukuran
tingkat diambil pada saat dimasukkan dalam penelitian ini, dan pasien diminta
untuk mencatat asupan gizi harian termasuk konsumsi alkohol. Setelah itu, nilai
INR diukur mingguan, pada hari yang sama dari minggu itu setiap pasien
terdaftar, dan tes hati dilakukan pada 2 dan 4 minggu. Pasien diwawancarai
pada setiap kunjungan mengenai perubahan dalam obat setiap hari, asupan
vitamin K, kepatuhan, dan efek samping. Deviasi INR signifikan (didefinisikan
sebagai 1,8 atau 3,3 bagi mereka dengan INR target 2,0-3,0, atau 2,2 atau
3,8 bagi mereka dengan sasaran INR dari 2,5-3,5) mengakibatkan penarikan
pasien dari percobaan dan selanjutnya korektif tindakan yang diperlukan. Pasien
diamati memiliki kadar transaminase lebih besar dari 2 kali batas atas normal
juga ditarik dari penelitian ini. Analisis laboratorium meliputi evaluasi fungsi
hati INR.
Dari 43 pasien yang terdaftar, 36 ditugaskan untuk kelompok perlakuan. Tiga
belas (54%) dari 24 pada kelompok acetaminophen dan 2 (17%) dari 12 pada
kelompok plasebo mengalami INR supratherapeutic melebihi batas atas sebesar
0,3 atau lebih, yang mengakibatkan terminasi dini persidangan. Pada minggu ke
2, peningkatan yang signifikan secara statistik dalam mean INR 0,7 diamati

antara acetaminophen 2 g / kelompok hari dan kelompok plasebo (95%

confidence interval [CI] 0,27-1,2, p = 0,01). The acetaminophen 4-g group / hari
mengalami peningkatan signifikan secara statistik dalam mean INR
dibandingkan dengan plasebo pada minggu ke 1 (0,5, 95% CI 0,08-0,9, p =
0,04), minggu 2 (0.6, 95% CI 0,21-1, p = 0,01), dan minggu 3 (1,0, 95% CI
0,48-1,5, p = 0,01).
Seperti disebutkan di atas, lebih dari setengah pasien ditugaskan untuk
kelompok acetaminophen mengembangkan INR supratherapeutic pada minggu
keempat penelitian (INR kenaikan berkisar 0,6-2,8). Dari 13 pasien yang
menerima asetamino-phen yang mengalami INR tinggi, 12 (92%) melanjutkan
rejimen warfarin sama setelah acetaminophen dihentikan, dan pada 83% (10/12)
dari pasien yang INR kembali ke dalam rentang terapeutik.
Di antara titik akhir sekunder, satu pasien dalam setiap kelompok memiliki INR
subterapeutik. Tingkat ALT secara statistik meningkat secara signifikan dalam
acetaminophen 4-g group / hari minggu 2, tetapi tidak berbeda nyata pada
minggu 4. Dari catatan, dari lima pasien yang mengalami peningkatan tingkat
ALT lebih besar dari batas atas normal, empat menerima acetaminophen 4 g /
hari, dan semua lima memiliki peningkatan hasil INR. Salah satu episode
perdarahan ringan dan satu peristiwa memar kecil dilaporkan; kedua pasien
memiliki tingkat INR terapeutik.
Para penulis menyimpulkan bahwa interaksi klinis yang relevan terjadi pada
pasien yang menerima rejimen warfarin dan mulai konsumsi harian dosis tinggi
moderateto- acetaminophen. Meskipun sesuai dengan terapi warfarin selama
penelitian bertekad untuk menjadi 100%, ini murni atas dasar ingatan pasien,
yang sering tidak dapat diandalkan. Keterbatasan lanjut dari penelitian ini
meliputi ukuran sampel yang kecil dan terminasi dini, sebagai penarikan awal
pasien dengan INR 0,3 atau lebih di atas atau di bawah batas kisaran terapeutik
mereka mungkin terbatas pengamatan besarnya interaksi, baik secara klinis dan
statistik. Para penulis tidak menjelajahi mekanisme di balik interaksi.
Mekanisme yang diusulkan dari Interaksi Acetaminophen-warfarin
Warfarin tersedia sebagai campuran rasemat R dan S-enansiomer. Baik R dan Swarfarin dimetabolisme oleh berbagai enzim hati untuk tidak aktif metabolit.
Interaksi yang meningkatkan S-warfarin, yang memiliki 3 kali lipat potensi
yang lebih tinggi, yang dikenal untuk meningkatkan efek antikoagulan,
sedangkan efek yang dihasilkan dari interaksi yang hanya meningkatkan Rwarfarin yang kontroversial. S-warfarin secara dominan dimetabolisme oleh
CYP2C9 dan CYP3A4 oleh minimal, dan R-warfarin dimetabolisme oleh
CYP3A4 dan CYP1A2, dan minimal oleh CYP2C19. Acetaminophen
mengalami metabolisme terutama oleh glucuronidation dan sulfation sampai
dengan 15% dimetabolisme oleh CYP1A2, CYP2E1, dan CYP3A4.
Acetaminophen tidak berinteraksi langsung dengan metabolisme warfarin pada
CYP2C9 tetapi telah diamati untuk menghambat CYP3A4 in vitro. [19, 20]

Telah diusulkan bahwa polimorfisme genetik CYP2C9, yang hadir dalam

sebanyak 25% dari Kaukasia, mungkin memainkan peran dalam variabilitas
respon antikoagulan untuk warfarin. [19] polimorfisme genetik akan
menyebabkan minoritas pasien ini memiliki lebih lambat pembersihan
metabolik S-warfarin dan memerlukan dosis yang lebih kecil dari warfarin
untuk mempertahankan INR terapeutik. Polimorfisme ini mungkin bisa
menggeser metabolisme S-warfarin untuk CYP3A4, meningkatkan pemanfaatan
jalur biasanya kecil ini. Dengan lebih substrat didorong ke CYP3A4, pentingnya
interaksi obat dengan jalur ini meningkat. Ini adalah mekanisme yang
disarankan dari interaksi dengan acetaminophen, acetaminophen berinteraksi
dengan kedua enantiomer di CYP3A4 dan R-warfarin pada CYP1A2. [19]
Komponen tambahan interaksi antara pengamatan bahwa R-warfarin telah
terlihat untuk menghambat CYP2C9 in vitro, berpotensi meningkatkan
konsentrasi S-warfarin. [20] Sejak R-warfarin dimetabolisme oleh CYP1A2
baik atau CYP3A4, untuk interaksi obat yang signifikan terjadi dengan agen
dipakai bersamaan, agen campur harus bersaing untuk kedua isoform secara
bersamaan. [20] Peningkatan pemanfaatan enzim untuk metabolisme
acetaminophen dapat terjadi di berbagai pengaturan di mana glucuronidation,
sulfation, dan CYP2E1 berkurang. Proses penuaan dan negara jaringan hipoksia
disarankan untuk mengurangi metabolisme dengan jalur ini, meningkatkan
acetaminophen sebagai substrat untuk CYP1A2 dan CYP3A4. Mekanisme ini
menunjukkan mekanisme biologis yang masuk akal untuk meningkatkan
antikoagulasi dengan coadministration acetaminophen dengan warfarin.
Beberapa studi telah meneliti efek acetaminophen pada INR dan pembekuan
spesifik faktor, dengan hasil yang bertentangan. Satu studi prospektif meneliti
30 kasus overdosis acetaminophen dibandingkan delapan kontrol dengan
overdosis psikotropika. [21] Para peneliti melaporkan bahwa faktor fungsional
VII secara signifikan lebih rendah dan berbanding terbalik dengan INR pada
kelompok acetaminophen. Para peneliti yang sama melakukan analisis
retrospektif pasien dengan acetaminophen overdosis tetapi tanpa bukti cedera
hati. [21] Nilai-nilai INR dari 143 pasien dianalisis, dan korelasi ditemukan
antara acetaminophen dosis tertelan dan INR tinggi. Bertentangan dengan studi
ini, sebuah, acak, studi Crossover prospektif dari 20 pasien yang diperiksa
farmakokinetik dosis tunggal dari R dan S-enansiomer warfarin dan
menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam faktor konsentrasi VII
diaktifkan. [22] Pengukuran dilakukan setelah menerima dosis tinggi tunggal
warfarin atau plasebo pada pasien yang menerima baik tidak ada acetaminophen
atau acetaminophen 4 g / hari.
Pengelolaan Obat Berinteraksi Dengan antikoagulan Terapi
Pengelolaan terapi antikoagulan merupakan komponen penting dari pengobatan
berbagai negara penyakit. Pencegahan tromboemboli, pengobatan, dan negaranegara hiperkoagulasi sering membutuhkan berkepanjangan penggunaan

warfarin sebagai landasan terapi. Mempertahankan kisaran terapeutik yang

sempit yang diperlukan untuk penggunaan yang aman dan efektif obat ini
sangat penting untuk menghindari dosis suboptimal dan efek samping. Efektif
memantau INR membutuhkan pengetahuan klinis, perhatian, dan keterampilan
komunikasi pasien.
Pengetahuan tentang mekanisme kerja warfarin, mekanisme interaksi obat, dan
interpretasi nilai-nilai laboratorium sangat penting untuk dokter yang efektif.
Dokumentasi keparahan diduga interaksi obat dan rekomendasi untuk
manajemen mereka tidak sempurna, dan ada kekurangan informasi dalam
banyak kasus. Tingkat keparahan interaksi dengan warfarin bervariasi dan
menentukan rekomendasi yang sangat berbeda untuk manajemen dan
monitoring. Dalam interaksi yang paling penting, tidak ada perubahan dalam
dosis atau pemantauan diperlukan, sedangkan beberapa interaksi memerlukan
pengurangan empiris yang signifikan dalam dosis warfarin dan pemantauan
ketat INR.
Laporan dari interaksi antara acetaminophen dan warfarin jarang dan umumnya
memiliki ukuran sampel yang kecil; Namun, perubahan yang cukup berarti
dalam INR dapat terjadi pada beberapa pasien yang memakai kedua obat.
Kebanyakan laporan kasus termasuk pasien yang menerima warfarin dengan
INR sebelumnya stabil yang kemudian mengambil dosis menengah-kedisarankan maksimal acetaminophen selama beberapa hari dengan INR tinggi
yang dihasilkan. Studi prospektif [12, 16-18] telah dikaitkan acetaminophen
dengan nilai-nilai INR tinggi pada pasien yang menerima warfarin dengan nilai
INR sebelumnya stabil. Pada pasien ini, ketinggian di INR umumnya terjadi
dengan pemberian acetaminophen 2-4 g / hari selama beberapa hari dan kembali
ke kisaran terapeutik dalam beberapa hari penghentian acetaminophen tersebut.
Meskipun ada kekurangan data hasil tertentu, seperti pendarahan atau
tromboemboli peristiwa, dalam banyak percobaan prospektif, hubungan antara
INR tinggi dan efek samping hemorrhagic mapan dan tidak dapat diabaikan.
[23]
Kesadaran Clinician dan Pendidikan Pasien
Salah satu aspek merepotkan dari interaksi antara acetaminophen dan warfarin
adalah ketersediaan luas dan penggunaan acetaminophen. Seperti disebutkan
sebelumnya, sebuah penelitian diketahui bahwa 18,5% dari sejumlah besar
pasien yang memakai warfarin menggunakan produk acetaminophen
mengandung [4] opioid Acetaminophen- mengandung resep kombinasi dan
over-the-counter persiapan sering. Sumber acetaminophen. Kehadiran
acetaminophen dalam rejimen obat pasien dapat diabaikan dengan sengaja atau
tidak sengaja. Dengan pemikiran ini, dapat dipahami bagaimana pasien dapat
mengambil kombinasi produk-produk yang mengandung acetaminophen dan
mencapai dosis harian yang tinggi atau bahkan dosis yang melebihi dosis harian
maksimum yang diterima saat ini dari 4 g.

Dengan demikian, pasien harus menerima pendidikan yang layak tentang

pelaporan penggunaan setiap baru over-the-counter atau obat resep, termasuk
acetaminophen, ke dokter mengelola antikoagulasi mereka. Jika acetaminophen
diperlukan pada dosis dekat atau lebih besar dari 2 g / hari selama lebih dari 1
hari, pengukuran INR ekstra mungkin tepat. Perhatian ekstra harus diambil pada
pasien rentan terhadap fluktuasi INR, seperti pasien geriatri atau mereka yang
berisiko tinggi untuk perdarahan atau yang memiliki riwayat perdarahan yang
signifikan. Berdasarkan pengamatan yang ada, penyimpangan dari INR
terapeutik harus ditangani sesuai dengan perawatan berbasis pedoman. Jika
pasien mengalami INR tinggi dan ditemukan telah menggunakan
acetaminophen, penghentian acetaminophen, pemotongan warfarin dosis (s),
dan pemantauan INR dekat harus dilakukan sesuai kebutuhan. Setelah INR
terapeutik atau tren diprediksi menuju INR terapeutik dicapai, warfarin harus
dilanjutkan pada dosis biasa.
kesimpulan
Interaksi antara warfarin dan acetaminophen banyak tersedia dapat
mengakibatkan peningkatan signifikan INR dan menempatkan pasien pada
peningkatan risiko untuk komplikasi hemoragik . Faktor risiko - pasien tertentu
untuk interaksi ini tidak jelas dan mungkin memiliki komponen genetik dan
metabolik . Meskipun mekanisme interaksi antara acetaminophen dan warfarin
tidak sepenuhnya didirikan , itu mungkin terkait dengan polimorfisme genetik
atau shunting dari metabolisme R atau S - enantiomer karena interaksi
acetaminophen . Mekanisme biologis yang masuk akal untuk interaksi tidak
ada, dan ada banyak variabel dalam clearance hepatik warfarin dan
acetaminophen di tingkat enzimatik . Terlepas dari itu, pengakuan klinis
preemptive interaksi yang diperlukan untuk mengurangi risiko efek samping
hemorrhagic dengan merekomendasikan menghindari kombinasi atau ketika
acetaminophen diperlukan , melakukan pemantauan yang memadai dan
penyesuaian dosis