BAB I

PENDAHULUAN
Definisi Eosinofilia adalah sekelompok kondisi yang diturunkan dan
ditandai dengan ditandai eosinofilia persisten dan keterlibatan satu
atau lebih sitem organ. Keadaan hipereosinophilic (HE) didefinisikan
oleh jumlah eosinofil persisten melebihi 1,5 x 109 / L darah.
Penyebab eosinofilia dapat bermacam-macam, dapar berupa
keganasan, infeksi maupun reaksi alergi. Keadaan eosinifilia ini dapat
menginduksi kerusakan organ dengan symptom yang ringan sampai
berat. Diagnosis dapat ditegakkan dari hasil pemeriksaan klinis,
molekular dan histopatologi serta gejala klinis yang menunjukkan
kerusakan

organ

yang

akhirnya

disebut

sebagai

sindrom

hipereosinophilic,
Keadaan klinis, prognosis, dan respon terhadap obat tertentu
sangat bervariasi antara pasien dan di antara varian penyakit. Selama
beberapa tahun terakhir, beberapa penanda penyakit dan target organ
baru telah diidentifikasi, meningkatkan diagnosis, prognosis, dan
terapi untuk pasien dengan HE. Selain itu, beberapa upaya telah
dilakukan untuk menetapkan kriteria umum yang berhubungan kuat
dan klasifikasi untuk penyakit HE-terkait. Namun, pathogenesis dan
mekanisme kerusakan organ yang diinduksi HE masih belum pasti.
Mengingat

meningkatnya

Organisasi Alergi Dunia;

jumlah

penderita

penyakit

alergi,

membuat serangkaian konsensus yang

disebut International Consensus ON (ICON) yangsedang dikembangkan

mendukung dokter dalam mengelola berbgai penyakit alergi yang
berbeda-beda.

ICON

memberikan

usulan

untuk

memperbaharui

nomenklatur dan klasifikasi gangguan terkait HE.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

Secara umum, sindrom hipereosinophilic (HES) telah digambarkan sebagai kondisi

yang ditandai eosinofilia pada pemeriksaan darah perifer yang persisten, kerusakan
sistem organ, dan tidak termasuk kriteria eksklusi dari penyakit yang mendasari atau
kondisi medis yang lain bisa menyebabkan eosinofilia peristen.1-5
KLASIFIKASI
HES adalah kondisi yang sangat heterogen mengakibatkan keterlibatan organ yang
dimediasi oleh eosinofil. HES yang diturunkan secara familial juga telah ditemukan
dalam penelitian. Akhirnya HES telah didefinisikan ulang sebagai bentuk HE (bukan
hanya idiopatik) terkait dengan kerusakan organ. Dengan demikian, HES dapat dibagi
menjadi HES primer (neoplastik) , HES sekunder (reaktif) dan HES idiopatik. 1
Dalam HES primer atau HES sekunder, penyakit yang mendasari penting untuk
diidentifikasi dan dimasukkan dalam diagnosis akhir, misalnya, leukemia kronis
eosinofilik (CEL) menyebabkan HES primer. Sebaliknya, diagnosis idiopathic HES
menyiratkan tidak diketahui etiologinya.1-5

Gambar 1. Diagram Alur Diagnostik Eosinofilia1

2

Menggunaka kriteria ini, dalam menegakkan diagnosis HES dokter wajib untuk
menyelidiki dan mencari mekanisme yang mendasarinya. Dibandingkan dengan
klasifikasi WHO sebelumnya, HES dikatakan sebagai sinonim dari CEL. Namun dalam
klasifikasi terbaru dari WHO istilah HES tidak dianjurkan sebagai sinonim dari CEL.
Spektrum luas gangguan non neoplastik dan neoplastik yang dapat mendasari HES dan
gangguan alergi sering menjadi pertimbangan penting dalam diferensial diagnosis. 6
Pemeriksaan molekuler , imunologi, dan histopatologi dari sel myeloid (eosinofil)
serta klinis dan laboratorium menunjukkan adanya proses reaktif harus dicari pada
pasien. 6 Algoritma diagnostik dapat dilihat pada tabel 1.

Perlu diingat bahwa hipereosinofilia (HE) belum tentu disertai dengan kerusakan
organ (kriteria untuk HES tidak terpenuhi), Keadaan ini sangat mungkin terjadi ketika
pasien dengan HE terdeteksi pada awal proses penyakit. Karena itu kita tetaop harus
waspada dalam mengamati perkembangan penyakit pada pasien ini.7

ETIOLOGI

Gambar 2. Etiologi Eosinofilia

Algoritma diagnostik harus dimulai dari pemeriksaan darah perifer. HE
didefinisikan sebagai elevasi persisten eosinofil darah di atas 1,5x10 9 / Liter darah.
Istilah "HE jaringan" juga telah diusulkan dan mungkin berguna dalam evaluasi ,
klasifikasi penyakit dan kelainan terkait HE. Namun, pemeriksaan isolasi jaringan HE
(tanpa periksaan darah HE) adalah sulit untuk ditentukan, karena data dari penelitian
yang terpercaya tidak tersedia. Selain itu, pemeriksaan jaringan HE kadang-kadang

membutuhkan reagen khusus untuk protein granul dari eosinofil. Oleh karena itu,
pemeriksaan darah perifer HE dianggap yang paling penting untuk diagnosis.1,5,7
Pada beberapa pasien, pemeriksaan darah perifer didapatkan hasil normal, tetapi
pemeriksaan molekuler dan klinis positif termasuk dalam indikasi gangguan eosinophilic
tertentu, dengan atau tanpa HES. Pasien-pasien ini harus terus diamati karena dapat
berkembang menjadi HES dari waktu ke waktu. 1
Dua pertanyaan kritis harus terjawab untuk membuat diagnosis akhir: (1) apakah
ada yang mendasari penyakit atau kondisi dan (2) yang ada tanda-tanda klinis dan gejala
atau kelainan laboratorium yang mengarah ke HES. Misalnya, pemeriksaan darah perifer
mengkonfirmasi leukemia eosinophilic (CEL), dan klinis menunjukkan adanya trombi
endomiokard trombosis / fibrosis. Diagnosis akhir pada pasien ini adalah CEL dengan
HES primer. Pada pasien tersebut, dengan manifestasi klinis yang khas dari HES,
pemeriksaan histopatologi jarang diperlukan lagi untuk diagnosis. 1
Namun dalam manifestasi sistem organ yang langka atau atipikal (seperti gagal
ginjal

atau

diare

berdarah),

biopsi

jaringan

mungkin

diperlukan

untuk

mendokumentasikan jaringan HE, dan akhirnya untuk menegakkan diagnosis HES.

Keberadaan deposit derivate protein eosinofil, missal

eosinofil major basic protein

(MBP) mendukung kesimpulan bahwa organopathy adalah terkait HE. 1

Akhirnya 4 kelompok penting dari gangguan yang mendasari HE dapat
diidentifikasi:
(1) Hematopoietic neoplasma,
(2) lainnya (nonhematopoietic) neoplasma atau paraneoplastic HE
(3) Reaksi Alergi, reaktif, atau imunologi
(4) Sindrom klinis disertai dengan HE, termasuk kelainan bawaan yang langka. 1-5
Keganasan Darah
Meskipun banyak keganasan darah yang ditandai dengan eosinofilia, hanya sedikit
yang merupakan neoplastik HES primer (neoplastik) atau disebut juga Hipereosinophilic
Neoplasm (HEN) dan sangat sedikit keganasan darah yang diikuti HE dan HES. 1-5

Kondisi Keganasan non-hematopoietic yang diasosiasikan dengan HE

Ada beberapa tipe kanker yang diikuti dengan esoinofilia, antara lain
adenokarsinoma pada paru, saluran cerna, pankreas dan tiroid, tumor ginekologikal serta
kanker kulit. Meskpun patogenesisnya belum jelas, hipotesis umumnya yaitu sel-sel
kanker memproduksi eosinophilopoetic cytokines. 1-5

Reaksi Imunologi
Beberapa proses reaksi sistem imunmenyebabkan Hipereosinophilic Reactive
(HER). Termasuk didalamnya penyakit infeksi (infeksi parasit, cacing, HIV) , penyakit
alergi (Alergi makanan, asma, dermatitis atopik, maupun alergi obat/ Drug Reaction
With Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS) dan penyakit autoimun. Pada
pemeriksaan

imunoserologi

seringkali

ditemukan

peningkatan

produksi

eosinophilopoietic cytokines in vitro oleh limfosit T. 1-5

Gambar 3. Manifestasi Klinis DRESS

Sindrom langka yang diikuti oleh HE

Termasuk

diantaranya

yaitu

Gleich

Syndrome,

Chug-strauss

Syndrome,

Eosinophilia Myalgia Syndrome, Omenn Syndrome, dan Hyper IgE Syndrome.

Gleich Syndrome ditandai dengan angioedema episodic yang rekurens , eosinofilia,
peningkatan serum IL-5 dan IgM (polyclonal IgM). Pada Chug-strauss Syndrome
vaskulitis nekrotikans diikuti dengan asma dan eosinofilia.
Eosinophilia Myalgia Syndrome (EMS) ditandai dengan myalgia, eosinofilia,
simptom neurologis dan kulit yang abnormal. Pada kasus epidemis didapatkan EMS
disebabkan oleh eksposur dari L-triptofan yang terkontaminasi dan toxic oil syndrome.
Sedangkan Omenn Syndrome, dan Hyper IgE Syndrome merupakan sindrom
imunodefisiensi langka yang dapat diturunkan.
Dapat disimpulkan dari keseluruhan kondisi ini, eosinofilia dipicu oleh faktor
eosinophilopoietic contohnya IL-5 atau GM-CSF. 1-5
EPIDEMIOLOGI
Data epidemiologi kasus HE dan HES saat ini belum jelas. Hal ini dikarenakan
penyakit ini langka dan umumnya dikategorikan berdasarkan penyakit keganasan darah
yang mendasarinya. Beberapa keganasan yang terkait dengan eosinofilia menunjukkan
prevalensi terhadap gender tertentu, misalnya PDGFRA-reaaranged

CEL , yang

biasanya mengenai kaum lelaki. 1

PATOFISIOLOGI
Secara garis bear dibagi menjadi 2. Pertama, peningkatan produksi eosinofil
menyebabkan HE dan kemudian bermanifestasi menjadi HES. Kedua, aktivasi persisten
dari eosinofil menyebabkan HES.
Beberapa mekanisme dasar dapat menjelaskan penumpukan eosinofil pada
pembuluh darah dan jaringan, termasuk peningkatan proliferasi , peningkatan progenitor
sel eosinofil, dan pemanjangan usia dari sel eosinofil yang matur. Terjadi mutasi
progenitor sel osinofil diantaranya PDGFR atau FGFRI dan over produksi sitokin IL-5
yang menstimulasi perkembangan, diferensiasi dan perpanjangan usia dari eosinofil dan
prekusornya.6,7
8

Mekanisme terjadinya HES sendiri dapat dijelaskan sebagai berikut. Eosinofil

merupakan mediator sel dan sitokin, memiliki faktor pertumbuhan dan peptide
kemotaktik, vasoaktif , profibrotik dan molekul angiogenik. Eosinofil juga memproduksi
mediator lipid dan protein yaitu eosinophil cationic protein (ECP) , eosinophil major
basic protein (MBP 1 dan MBP 2), eosinophil peroxidase (EPO) dan eosinophil derived
neurotoxin (EDN). Protein inilah yang toksik terhadap sel maupun mikroorganisme
asing, atau juga secaratidak langsung mengaktifasi sitem imun yang menghancurkan sel.
Secara bersamaan mediator ini menyebabkan kerusakan jaringan bahkan remodeling
jaringan. 6,7
Produk eosinofil juga dapat mengaktivasi platelet dan sel

endotel yang

menghasilkan protrombotik dan anti-fibrinolisis sehingga terjadi fibrosis dan thrombosis

pada jaringan tubuh. 6,7
MANIFESTASI KLINIS
Target organ yang sering terkena adalah kulit, paru, saluran cerna, jantung dan
sistem saraf pusat. 1,2,7
Pada thrombosis dan fibrosis endomicardium sering merupakan gejala HES,
diasosiasikan dengan gen FIP1LI-PDGFRA. Pemeriksaan EKG maupun ekokardiogram
merupakan protap wajib pada pasien HE. MRI jantung dan pemeriksaan kadar troponin
membantu membedakan kelainan yang disebabkan oleh HE atau bukan. Biopsi
endokardium hanya dikerjakan untuk penelitian dan bukan pemeriksaan standar. Pada
biopsi umumnya didapatkan thrombosis dan fibrosis.2
Sistem pernafasan juga dapat diperiksa dengan tes fungsi paru, rontgen, CT scan
maupun bronkoskopi. Diagnosis diferensialnya yaitu alergi obat , Chug-strauss
Syndrome, chronic eosinophilic pneumonia, Asma bronchial dengan eosinofilia, allergic
bronchopulmonary aspergilosis dan lainnya. 7
Biomarker penting untuk asma bronchial dengan eosinofilia adalah sputum dengan
eosinofilia. Pemeriksaan ini berguna dalam menilai terapi dan kontrol terhadap serangan
asma.7
Pemeriksaan biopsi kulit juga dapat dilakukan pada pasien HES. Gejala umumnya
dapat berupa papul, eksim,angioedema, urtikaria, eritrodermi, luka pada mukosa (oral
dan genital) dan vaskulitis nekrotikans.1

Pemeriksaan sumsum tulang dilakukan apabila dicurigai HE disebabkan oleh

keganasan darah, diantaranya MPN, MDS, Acute Myeloid Leukemia (AML). 1
Gejala klinis pada sistem perncernaan termasuk nyeri perut, muntah, diare kronis
dan chronic ulcerative disease. 1

PENATALAKSANAAN
Pasien HE tanpa manifestasi klinis tidak memerlukan terapi. Namun pada HES
terapi diperlukan berdasarkan kausa penyebabnya. Pada pasien dengan HES primer
(neoplastik) , terapi dengan kemoterapi mungkin diperlukan. Eosinofilia dapat dikontrol
dengan interferon alfa (IFN-). Pada pasien dengan HES idiopatik, diobati dengan
kortikosteroid. Namun penggunaan kortikosteroid jangka panjang menyebabkan banyak
efek samping. Penggunaan Mepolizumab (corticosteroid sparring agent)

dikatakan

efektif dan aman pada pasien HES sekunder (non-neoplastik)., dan pada pasien Asma
bronchial dengan eosinofilia serta Chug-strauss Syndrome.8-10
Pada pasien dengan kelainan PDGFRA atau PDGFRB penggunaan imatinib efektif
dan merupakan pengobatan lini pertama. Berdasarkan aktifitas poten dari bloker kinase
ini , imatinib juga digunakan pada pasien suspek CEL. 8-10
Sedangkan pada pasien dengan FGFR1-derived fusion protein. imatinib tidak efektif
sehingga tidak direkomendasikan. Kondisi ini termasuk penyakit stem sel yang agresif
dan seringkali disebut sindrom 8p11. Penatalaksanannya adalah dengan kemoterapi dan
transpalantasi stem sel alogenik, atau dengan bloker kinase yang lebih poten yaitu
ponatinib. 8-10

PROGNOSIS
Prognosis penyakit ini tergantung pada penyakit yang mendasarinya. Apabila
penyakit yang mendasarinya adalah keganasan, prognosis umumnya adalah Ad malam.1

10