CELULAS GERMINALES PRIMIGENIAS BI desarrollo se inicia con la fecundaci6n, proceso mediante el cual el gameto masculino 0 esperma- tozoide y cl gameto femenino u ovacito se fitsio~ nan y originan un cigoto. Los gametos derivan de las células germinales primigenias (CGP) que se forman en el epiblasto durante la segunda semana ¥ posteriormente se trasladan a la pared del saco vitelino (fg. 2-1). Durante la cuarta semana, estas células empiozan a migrar desde el saco vitelino ha- cia las génadas on desarrollo, donde legan hacia el final de la quinta semana, El mimero de divisiones mitéticas aumenta durante la migracién y cuando las células ya han aleanzado las gonadas. Para pre pararse para la fecundaciOn, las células germinales experimentan el proceso de gametogénesis, que incluye una meiosis, para reducir el niimero de cro- mosomas, y el de citodiferenciacién para acabar de madurar Cavidad amniotica Extremo Extremo oral caudal del embrién Futuro cordén umbilical Corazén Células, germinales primigenias en fa pared del saco vitelino ‘Saco vitelino Figura 2-1. Embrién al final de la tercera semana que muestra la posicion de las céiulas germinales primigenias ‘en la pared del saco vitelino, cerca del punto de anclaje el futuro cordén umbilical. Desde este lugar, las células, migran hacia las génadas en desarrollo. Cle ek Led CGP yteratomas Los teratomas son tumores de origen controverti- doqueamenudo contienendivetsos tejidos, como hueso, pelo, musculo y epitelio intestirial, entre otros. Se cree que estos tumores crecen a partit de células precursoras (0 citoblastos) pluripoten- tes capaces de diferenciarse en cualquiera de las tres capas germinales 6 sus derivados. Ciertas ob- servaciones sugieren que algunas CGP que se han extraviado durante la migracion, apartandose de su camino, podrian ser responsables de algunos de estos tumores (ig. 22). Otra fuente de este tipo de tumores podrian sar las células epibldsticas que originan las tres capas germinales durante Is gas. trulaci6n (fig. 5-10, pag. 63). Figure 2-2. Teratoma orofaringeo. Escs tumores pueden originarse a partir de células germinales pri- smiigenias 0 a partir de céluias epiblasticas (v, cap. 5), ambas pluripotentes. Entre los tejidos del interior det ‘tumor se encuentran derivados de las tres capas ger: minales, como intestinio, hueso, piel, dientes, et 13“ Parte | Embriologia general TEORIA CROMOSOMICA DE LA HERENCIA Las caracteristicas de un nuevo individuo vienen determinadas por genes especificos de los cromo- somas que hereda del padre y de la madre, Los seres, humanos poseen, aproximadamente, 35.000 genes en 46 cromosomas, Los genes situados en un mismo cromosoma suclen heredarse juntos, por lo que se conocen como genes ligados. En las céhulas soma ticas, los eromosomas aparecen agrupados en 23 pa~ res homélogos que forman el nimero diploide de 46, Existen 22 pares de cromosomas emparejados, llamados autosomas, y un par de cromosomas sexuales. Si el par sexual es XX, el individuo es genéticamente femenino; si este par es XY, el in- dividuo es genéticamente masculine. Uno de los cromosonus de cada par procede del gameto ma- ten u ovocita, y el otro, del gameto masculino © espermatozoide. Asi, cada gameto contiene un niimero haploide de 23 cromosomas y la fusion de los gamevos durante la fecundacién restablece el namero diploide de 46. Mitosis La mitosis es el proceso mediante el cual una célula se divide y origina dos c&hilas hijas genéticamente idénticas a la célula madre (ig. 2-3). Cada célula hija recibe el complemento entero de 46 cromo- Cromosoma D Anatase E Telofase somas. Antes de que una célula entre en mitosis, el Acide desoxirribonucleico (ADN) de todos sus ‘cromosomas se replica. Durante esta fase de replica~ in, los cromosomas son extremadamente largos y se diseminan de manera difusa por todo el nucleo, ce manera que no pueden reconocerse mediante un microscopio dptico. Cuando se inicia la mitosis, Jos cromosomias empiezan a enrollarse, contracrse y condensarse; estos acontecimientos marcan el inicio de la profase. En este momento, cada cromosoma esti formade por dos subunidades paralelas, lama~ das cromiatidas, que esvin unidas por una regién estrecha com@in a ambas llamada centrémero. A lo largo de la profase, los cromoxomas continiian con- densindose y acortindose, y se vuelven mis densos (fig. 2-34), pero hasta la prometafase no es posi- ble identificar las cromitidas (fig. 2-3B). Durante la metafase, las cromitidas se disponen alineadas en el plano ecuatorial ¥, entonces, st: estructura doble se hace claramente visible (fig. 2-3C). Todas las cro- mitidas estin ancladas por unos micretiibulos que se extienden desde el centromero hasta el centriolo formando el huso mitéstico. Pronto, el centréme- 70 de cada cromosoma se divide, lo que marca cl inicio de la anafase, y a continuacién las cromitidas migran hacia polos opuestos del huso. Finalmente, durante la telofase, los cromosomas se desenrollan y se alargan, el envoltorio nuclear se restablece y el citoplasma se divide (fig. 2-3D,E). Cada célula hija recibe la mitad del material ctomosémico duplicado Centriolo Cromosoma en estructura doble F Células hijas Figura 2-3. Diversas fases de la mitosis. En la profase, los cromosomas se observan como hebras delgadas. Las ¢ro- métidas dobles se hacen ciaramente visibles como unidades individuales durante la metafase, Durante la divisién, los ‘elementos que forman una pareja de cromosomas no se fusionan en ningiin momento, En azul, cromosomas paternos; en soj0, cromosomas matemnos.Capitulo 2 | Gametogénesis:transformacién de las células germinales en gametos fereninos y masculinos 8 Inicio det Las células contienen 23 cromosomas dobles: Las células contienen 23 cromosomas simples G Figura 2-4, Emparejamiento ‘emparejamiento de los cromosomas Formacion del quiasma Separacién de los eramasomas dobles Anatase de la primera divisién meiética Células resultantes e la primera division meidtica Céiulas resuttantes de la segunda division meiética Primera y segunda division melética. A. Los cromosomas homélogos se aproximan. B. Los cromosomas hom@élogos se emparejan y cada miembro de la pareja esté formaco por dos cromatidas, C.Los cromosomas homélogos estrechamente emparejados intercambian fragmentos de cromatide (entrecruzamiemto). Obsérvese el quiasma, D. Los cromesomas en estructura doble se separan. E. Anafase de la primera divisién meidtica. F, G. Durante la segunda divi sign meldtica, los cromosomas en estructura dable se parten por el centrémero, Cuando la divisién se ha completado, los eromosomas de las cuatro células hijas son diferentes entre ellos. ys de esta manera, mantiene el mismo nimero de cromosomas que la célula madre, Meiosis La motosis os la divisién celular que tiene lugar en Jas células germinales para generar Jos gametos femeninos y masculinos, es decir, el évulo y el es permatozoide, respectivamente, La meiosis requiere dos divisiones celulares, ln meiosis I y la meiosis IL, para que la cantidad de cromosomas se reduzea al niimero baploide, que es de 23 (fig. 2-4). Como en la mitosis, al iniciarse la meiosis I, el ADN de las cGlulas germinales femenina y masculina (los ovo- citos primarios y los espermatocitos) se repli- «a, de manera que cada uno de los 46 cromosomas se duplica en cromitidas hermanas. Sin embargo, a diferencia de lo que sucede en la mitosis, los cro- mosomas homélogos se alinean en parejas, pro- oso que recibe el nombre de sinapsis. El empa- rejamiento se realiza de manera exacta punto por punto, excepto en el caso de la combinacién XY. ‘A continuacion, los pares homdlogos se separan en dos céhulas hijas, lo que reduce el nimero de cromosomas, que pasa de diploide a haploide. Poco después, la meiosis TT separa las cromatidas herma- nas. Asi, cada gameto contiene 23 cromosomas Entrecruzamiento FE] entrecruzamiento ¢s uno de Jos acontecimien- tos fandamentales de la meiosis 1, y consiste en el intercambio de segmentos de cromitidas entre Jos cromosomas homdlogos emparejados (fig. 2-4). Se rompen segmentos de cromuitidas que se inter- cambian cuando los cromosomas homélogos se sep2- ran, Durante el proceso de separicion, los puntos de intercambio quedan termporalmente unidos y forman tuna estructura parecida a una X Tamadz quiasma (fg. 2-4C), Los aprosimadamente 30 2 40 entrecru~ zamientos (1 0 2 por cromosoma) de cada primera divisién meidtica son mas frecnences entre los genes gue se sittan apartados uno del otro en el cromo- soma. E] resultado de las divisiones meiéticas es el si- guiente: + Un aumento de la variabilidad genética de- bida:16 Parte || Embriologia general ‘Ovocito primario despues de la Estas células contienen Espormatooito replicacién del ADN 46 cromosomas dobles primario después de Primera division de =n 23 cromosomas dobles ‘Ovocito secundario te = de maduracion ‘Ovocito maduro (224X). Corpiisculos :. (224+x) A \ = ‘cromosomas simples la replicacion del ADN > Espermatidas Figura 2-5. Acontecimientos que tienen lugar durante la primera y la segunda divisién de maduraci6n. A. La célula germinal femenina primitiva (ovocito primario} solo produce un gameto madiuro, el ovocito madurc. La célula ger ‘minal masculina primitiva (espermatacito primario) produce cuatro espermatidas, cada una de las cuales se desarroliaré en unespermatazoide + al entrecrazamiento, que redistribuye el ma- terial genético, y + ala distribucidn aleatoria de los cromosomas homalogos entre las céhalas hijas, + Cada célula germinal contiene un nine haploi-~ de de eromosomas, de manera que en la fecunda- cin se restablece el niimero diploide de 46. Corptisculos polares Asimismo, durante le meiosis, un ovocito primaria origina cuatro células hijas, cada uma con 22 cromo~ somias mas 1 cromosoma X (fig. 2-54). Sin embargo, sélo una de ellas se desarrollari en un gameto ma- duro, el ovocito; las otras eres, llamadas corpisculos polares, reciben mny poco citoplasma y degeneran darante Las subsiguientes etapas de desarrollo, De manera parecida, un espermatocito primario origi- tna cuatro oélulas hijas, dos con 22 cromosomias mis tun cromosoma X ¥ dos con 22 cromosomas més un cromosoma¥ (fig, 2-5B).No obstante, a diferencia de lo que ocurre en la formacién de ovocitos, las cuatto células se desarrollarin en gametos maduros. el cto de n'(p. ¢}, diplolel jabra aneuploide denomina cualCapitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células getminales en gametos femeninas y masculinos ‘Consideraciones cincas fcontinuacion) Ovocito 0 espermatocito primarios después de la duplicacién del ADN ‘Segunda division 23 cromosomas simples ‘cromasomas A B Figura 2-6 A, Divsiones de maduracin normales. 8. No dsyuncion en ta pamers dlvsion meta. € No ~ disyunci6n en la sequnda division meidtica. " hijas recibe un miembro de cada par (fig. 2-64). Sin embargo, a veces, la separacion no tiene lugar (no - disyuncién) y los dos miembros de un par se trasla- dana la misma célula (fig. 2-68,0), El resultado de una ~ no disyuncign cromosmica es que una célula recibe 24 cromosomas, mientras que la otra recibe 22, en “lugar de los 23 que corresponderfan normalmente. Cuando, en la fecundacién, un gameto con 23 cro- “ mosomas se fusiona con un gameto que posee 240 22 cromosomas, el resultado es o bien un individuo ‘con 47 cromosomas (trisomia) o bien un individue con ~ 45 cromosomas (monosomial. La no disyuncion, que _ puede darse durante la primera ola segunda division ~ meiética de las células germinales, puede afectar a Jos autosomas 0 a los cromosomas sexuales. En las mujeres, a incidencia de anomalias cromosémicas, Incluida fa no disyuncién, se inerementa con la edad, ‘especialmente a partirde los 35 afios. Ocasionalmentte, la no disyuncion tiene lugar en la initosis (no disyuncion mitética), durante las pri- ‘meras divisiones celulares de una célula embriona- “ria. Esto produce mosaicismo, con unas células que _poseen tin ntimero anémalo de cromosomas y otras Células normales. Los individuos afectados pueden exhibir algunas 0 varias de las caracteristicas de un sindrome particulat, dependiendo del némero de células afectadas y de como se distribuyen. ‘A veces, los cromosomas se rompen y los trozos de uno de ellos se adhieren a otro cromosoma. E5- ‘as translocaciones pueden ser equilibradas, en “euyo caso fa rotura y la adhesion tienen lugar entre ¥ No disyuncién Primera division meidtica Segunda division ~ tyisomia del cromosoma 21 debida a une ne: »disyun: 7 No disyunoion Segunda division meistica ‘cromosomas e dos cromosomas sin que se pierda material genético fundamental, por Io que los individuos estén sanos,. ‘odesequilibradas, en este caso se pierde parte de "un cromosoma y esto genera un fenotipo alterado. Por ejemplo, las translocaciones desequilibradas entre los braz0s largos de los cremosomas 14 y 21 durante la meiosis [© Il produce gametos con una copia extra del cromosoma 21, una de la causas de! sindrome de Down (fig. 2-7). Las translocaciones son. especialmente comunes entre las cromosomas 13, 14 15,2122. yaque estos cromoromasse agrvpan durante la meiosis. Tnsonin oo coominans 21 (auonome ae Dom) #1 sine drome de Down sucle deberse a una copia extra del cromosoma 21 (trisomia del cromosoma 21) (fig. 2-8). Las caracteristicas que presentan los nifios - con sindrome de Down son las siguientes: retraso del crecimiento; varios grados de retraso mental; anomalias craneofaciales, entre ellas ojos achinados, epicanto (repliegues cutaneos extras en los dnguios mediales de los ojos), cara plana y orejas pequeiias; efectos cardiovasculares, € hipotonia (fig. 10s individuos también presentan una incidencia te lativamente alta de leucemia, infecciones, disfuncio nes tiroideas y envejecimiento prematuro. Ademas, asi todos desarrollan sintomas de la enfermedad de Alzheimer cuando sobrepasan los 35 afios. En el 95' de los casos, este sindrome esté causado por unaParte || Embriologia general 14321)Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos 9 Consideraciomes elinicas (continuacién) iL =] a i AEP io fm of ho OBE me FR FF eee } & oss BS BF Re aa z 7 a 9 10 m7 2 5 : ; Bs » yi df Bho ote oon oie * " i 16 id 18 HF OAR ph as AN Figura 2-8. Cariotipo de uns trisomia de! cromosoma 21; sindrome de Down, Figura 2-9. A. Bebé con sindrome de Down. Nétese la cara ancha y aplanada, las fsuras palpebrales oblicuas y la lengua protuberante. Los ‘ifios con sindrome de Down generalente presentan clerto grado de fetraso mental y muchos tienen defectos cardiacos, B. Otra caracteris- tica de estos ninos es una mano ancha con una sola linea transversal (pliegue simiescol, feontinda)20 Parte | Embriologia general Consideraciones clfnicas (comtinuaci6n) | Figura2-10, Bebé con trisoriedelcromosoma 18. Né- ‘tense las orejas de implantacién baja, a boca pequena, la mandibula deficiente {micrognatia}, la flexion de las manos ya ausencia y/o hipaplasie del radio y el ciblto, ‘na de gestacién y el término de la misma, mientras ‘que fos nacides vivos suelen morir hacia los 2 me- sesdeedad. ‘Tusomta ve cromosotis' 13 Las principales anoma- Jias de la trisomia del cromosoma 13 son retraso mental, holoprosencefalia, defectos cardiacos con- génitos, sordera, labia leporino y fisura palatina, y efectos oculares, como microftalmia, anoftalmia y ‘coloboma (fig. 2-11), La incidencia de esta anomalia es de aproximadamente un caso por cada 20.000 nacidos vivos, y més del 90% de los bebés mueren durante el primer mes de vida, Shuonome ox Kunersiten Las caracteristicas clinicas del sindrome de Klinefelter, que sélo se presenta en vvarones y suele detectarse en la pubertad, son este- rilidad, atrofia testicular, hialinizacién de los tabulos seminiferos y, generalmente, ginecomastia, Las célu- lasposeen 47 ctomosomas con un complementocro- Bebé con trisomia del cromosoma 13. Figura 2-1 'Notese el labio leporino bilateral. [a frente inclinada ha- cla atrds ya anoftaimia, mosémico sexual de tipo XXY y en el 80% de los ca ‘05 se observa una masa de cromatina sexual (cor- pusculo de Barr) (fig 2-12). (Corpasculo de Barr: se forma por condensacion de un cromesoma x inac- tivado; en las mujeres sanas también se observa un corpiisculo de Barr, ya que una de los cromosomas X estd.normalmente inactivado) La incidencia de este sindrome es de aproximadamente un caso por ada 500 varones. La no disyuncion de los cromoso- mas XX homdlogos es la causa mas habitual de este sindrome. En ocasiones, vs pacientes con sindrome de Klinefelter poseen 48 cromosomas: 44 autosomas y 4 cromosomas sexuales (XXXY). Aunque el retraso mental no suele caracterizar este sindrome, cuantos mas cromosomas X hay, més probable es que se dé alguin grado de deteriora mental, Sinoyome oe Tuawen El sindrome de Turner, con un catiotipo 452%, es la unica monosomia compatible con la vida, incluso asl, e! 98% de los fetos con este sindrome se abortan de manera esponténea. Por su aspecto, los pocos que sobreviven son, sin nin guna duda, mujeres (fig, 2-13) y se caracterizan por la ausencia de ovarios (disgenesia gonadal) y son de baja estatura, Otres anomalias habituaimente asociadas a este sindrome son las siguientes: cuello corto, linfedema de las extremidades, malformacio- ries dseas y pecho ancho con los pezones muy se- parados. Aproximadamente el 55% de las mujeres continda)Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos a Figura 2-12, Paciente consindrome de Kiinefelter que presenta un desarrollo normal del alo peroginecomas- tie (pechos agrendades). _ afectadas son monosémicas para el cromosoma Xy_ ‘no presentan corpusculos de Barr debidio 4 una no disyuncion. En ef 80% de estas mujeres, la causa del sindrome es ja no disyuncion en el gameto mascu- fino. En el resto de ellas, las causas son anomalias estructurales del cromosoma X 0 una no disyuncién mitética que provoca mosaicismo. Sinoaome o¢ reieix X Las pacientes con sindrome de triple X son infantiles, con oligomenorrea y cierto grado de retraso mental, Presentan dos scorpescutes de Barr en sus células. | Anomalies estructurales Las anomalias cromosémicas estructurales, que ‘afectan a uno o més cromosomas, suelen debers¢ a tuna rotura de los mismos. La rotura puede producir- 9 factores ambientales, como virus, radiaciones ‘yfarmacos, y sus consecuencias dependen deo que les suceda a los trozos resultantes. En algunos casos, ‘el trozo roto de un cromosoma se pierde y el niio con la delecién parcial de dicho cromosomaes anor- _mal. Un sindrome bien conocido causado por la de- lecién parcial del brazo corta del cromosoma 5 es e!. BS 8 6 Ss 8 8 gS ccaracteristicas principales de este sindrome son cuello corto, baja estatuta, forex ancho y ausencia de eae racion sexual. < sindrome del maullide de gato.| : afectados presentan un llanto parecido al mautlide de un gato, ademas de microcefalia, retraso mental y enfermedades cardiacas congénitas, Se sabe que otros sindromes elativamente rar se deben a una tmicrodeleci6n o el sindromede genes son Los ares tenido lugar estas scm te mosoma 15 (15q11-15q)3 (Nota: seguin la posicion del. ‘centrémero, los cromosomas poseen un braz0 lar ‘se designa con la letra spa) Los nifios que heredan ‘esta microdelecién en el cromosoma materno sufren, el sindrome de Angelman y presentan retraso men tal, no pueden hablar, su desarrollo psicomotor. ‘pobre y son propensos a la risa piolongada e inapr piada (hg. 2-14), Si los afectados heredan el defect en el cromosoma paterno, desarrollan el sindrom. de Prader-Willi, que se caracteriza por hipotonia, tcominiia)2 Parte || Embriologia general Consideraciones cliieas (continuactn) Figura 214, Paciente con sindrome de Angelman debido 3 una microdelecion ch el cromosoma materno 15, Siel defecto se hereda en el cromosoma patemo, se desarrolla sindrome de Prader-Willi fig. 2-15) obesidad, tetraso mental, hipagonadismo y criptor- quidia (fig. 2-15). Las caracteristicas que se expresan de manera distinta dependiendo de si e) material Figura 215. Paciente con sindrome de Prader-Willi debido a una microdelecién en el cromosoma pateno 48. Sicldefecto se hereda en el cromosoma matemo, se desairolla sindrome de Angelman (ig. 214). genético se hereda de la madre o del padre consti- ‘tuyen ejemplos de sellado genémico. Fristen otros sindromes de genes contiguos que se pueden here- dar de cualquiera de los dos progenitores como, por ejemplo, el sindrome de Miller-Dieker (lisencefalia, retraso en el desarrollo, convulsiones y anomalias car: diaces y faciales debidas a una delecion en 17p13) yla mayoria de casos de sindrome velocardiofacial (0 de Shprintzen) (defectos palatinos, malformaciones cardiacas conotruncales,retraso ene! lenguaje, pro- blemas de aprendizaje y una enfermedad parecida a laesquizoftenia debido a una delecién en 22q)1) Los lugares fragiles son regiones de los cromo- somas propensos e separarse o romperse bajo de- terminadas manipulaciones celulares. Estos se pue~ den detectar, por ejemplo, cultivando linfocits del paclente en un medio deficiente en folato. Aunque sehan definido numeroso lugares fragiles que estan formados por repeticlones CGG, sdlo los que se en- ‘cuentran en el gen FMRI del brazo largo del cromo- soma X (Xq27) se han podide telacionar con un fe- notipo alterado que recibe el nombre de sindrome del cromosoma X fragil. En {a region promotora de! gen de los individuos afectados puede haber mas de 200 repeticiones, mientras que en individuos sanos se encuentran de 6 a $4. Fl sindrome del cromoso- ‘ma X fragil se caracteriza por retraso mental, arejas grandes, mandibula prominente e iris de color azul pilido. Este sindrome se da en uno de cada 5.000 in- dividuos y afecta mas a menudo alos varones quea as mujeres, lo que explicarla el predominio de varo- ines entre los retrasados mentales, Después del sin- drome de Down, al sindrome del cromosoma X frégil sla segunda causa més frecuente de retraso mental debido @ enomalias cromosémicas. (conuinda)Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos Consideraciones cliicas (continuacién} ‘Mutaciones génicas ‘Muchas de las malformaciones congénitas de los seres humanos se heredan y algunas muestran un patron de herencia claramente mendeliano. Diver: a5 anomialias congénitas se pueden atribuir direc: tamente a un cambio en la estructurs o la funcion de un solo gen, de ahi que se hable de mutaciones monogénicas, Se estima que este tipo de defecto representa aproximadamente el 8% de las malfor- maciones en los seres humanos, Excepto en los cromasomas X © ¥ del varén, los genes se encuentran en parejas 0 alelos, de manera ue existen dos dosis de cada determinante genéti- co: una procedente de la madre y la otra procedente del padre. Si un gen mutado produce una anomalia al encomtrarse en una sola dosis, es decir, a pesar de la presencia de un alelo normal, la mutacién es do- minante. Si para producir la anomalia los dos alelos deben ser anormales (dosis doble) o si la mutacién std ligada al cromosoma X (tiene lugar en el cromo- soma X] del varon, la mutacin es recesiva, La gra- dacion en los efectos de los genes mutados puede deberse a factores modlificantes. La aplicacién de técnicas de biologia molecular ha ampliado nuestros conocimientos sobre los ae nes responsables del desarrollo normal. Por su par- te, el analisis genético de los sindromes humanos ha demostrado que las mutaciones de varios de estos genes son responsables de determinadas anomalias y enfermedades infantile. Asi, la relacion entre los genes que desempefian un papel clave en el desa~ rrollo y la funeion de los mismos en fos sindromes dlinicos es cada vez més clara. ‘Ademas de causar malformaciones congénitas, las mutaciones pueden provocar errores innatos del metabolismo (metabolopatias congénitas). Es- 23 ‘tas enfermedades, las mds conocidas de las cuales son la fenilcetonuria, la homocistinuria y fa ga- factosemia, con frecuencia causan 9 van unidas a distintos grados de retraso mental. ‘Técnicas de diagnéstico para la identificacién de anomalias genéticas Fl andlisis citogenético se usa para analizar el nv meroy|a integridad de los cromosomas. Esta técnica requiere células en division, por lo que hay que fa- bricar cultivos ¢elulares y detenetlos en ia metafase mediante tratamientos quimicos. Los cromosomas se tifien con la tincién Giemsa para visualizarlos pa- trones de bandas oscurasy claras (bandas Gifig. 2-7), especificos de cada cromosorna, Cada banda tepre- senta entre 5 x 108 y 10 x 10% pares de bases de ADN, que pueden incluir desde unos cuantos genes a di- versos centenares, Recientemente, se han desarro- liado técnicas de bandeo metafasico de alta re- solucién que permiten visualizer un mayor numero de bandas que se corresponden con fragmentos de ADN incluso més pequerios, 'o que facilita el diag: néstico de deleciones de pequerio tamaho. Las nuevas técnicas moleculares, como la hk bridacién in situ con fluorescencia (FISH), usan sondas de ADN especificas para identificar ploidias de algunas cromosomas seleccionados, Las sondas fluorescentes se hibridan con cromosomas © loci gensticos utilizando células depositadas sobre un portaobjetos y el resultado se observa mediante un microscopio de fluorescencia (fig. 2-16). La tincion de cromosomas requiere e! uso de sondas fiuores- centes que reconocen regiones a lo largo de todo e! ‘cromosoma (fig. 2-168). Esta técnica permite identif- ‘ar translocaciones y feorganizaciones entre cromo- somas. El carlotipado espectral (SKY) es una tec nica en la que cada cromosoma se hibrida con una sonda fluorescente especifica de diferente color: Los resultados se analizan mediante un ordenador. Figura 2-16, A, Hibridacl6n in situ con fluorescencia en la que se ha empleado una sonda para el cromosoma 21 (puntos rojos), Nétese que hay tres puntos rojos en cada célula, lo que indica una trisomia del cromosoma 21 (sindro- me de Down). Los puntos verdes representan una sonda de control para el cromosoma 13, Enel angulo inferior dere- ‘cho hay dos células superpuestas, lo que da la impresion de que existen multiples sondas. B. Tinci6n de cromasomas ‘que muestra una reorganizacién de los cromosomas 4 y 14.24 —_Partel| Embriologia general t Division mitéiica A Célula germinal primigenia Figura 2-17. © Ovocito primario en la profase Las células germinales primigentas empiezan a diferenciarse en ovogonios poco después de llegar al ova- rio, Hacia el tercer mes del desarrollo, algunos ovogonios dan lugar a ovocitos primarios que entran en la profase de la primera divi CAMBIOS MORFOLOGICOS DURANTE LA MADURACION DE LOS GAMETOS Ovogénesis La ovogénesis es el proceso mediante el cual los ovogonios se diferencian en ovocitos maduros. La maduracién de los ovocitos se inicia antes del nacimiento Una vez que las eélnlas germinales primige- nias (CGP) han alcanzado la gonada de una mujer Epitelio superficial del ovario Ovocitos primarios en’ la protase de la primera division melética Figura 2-18, Ovocito primario en la profase n meidtica. Esta profase puede durar 40 afios o mésy sélo termina cuando la célula inicia la maduracién final. Durante este periodo contiene 46 cromosomas dobles. (desde el punto de vista genético), se diferencian en ovogonios (fig. 2-17.4,B).Fstas células experimen- tan diversas divisiones mitdticas y, hacia el final del tercer mes, se disponen en grupos rodeados por una capa de células epiteliales planas (figs. 2-18 y 2-19) Mientras que es probable que todos los ovogonios de un grupo procedan de una misma eélula, las ¢€- lulas epiteliales planas, conocidas como células fo~ Ticulares, se originan a partir del epitelio superficial que recubre cl ovario. La mayoria de ovogonios continétan dividiéndo- se por mitosis, pero algunos de ellos detienen sus divisiones celulares en la profase de la meiosis | y Ovocito primario en reposo (fase de diploteno) Célula folicular Rocién nacido. Secciones del ovatio en distintas fases del desarrollo, Los ovogonios se agrupan en la parte cortical del varia, Algunos estén en mitosis; otras se han diferenciado en ovacitos primarias y han entrado en la profase dela prime- ra divisién meidtica. B. Casi todos los ovogonios se transforman en avacitos primarios durante la profase de la primera division meidtica. C. Ya no hay ovogonios. Cada ovocito primario estd rodeado por una sola capa de células foliculares, lo.que forma el foliculo primordial. Los ovocitos han entrado en la fase de diploteno de la profase, en el que permanece- ran hasta justo antes de la ovulacion, Solo entonces entrarén en la metafase de la primera divisién meidtica,Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de as células germinales en gametos femeninos y masculinos 25 Célula folicular ccuibica Célula epitelial plana (folicular), Nicleo del ‘ovocito primario A Foliculo primordial B Foliculo en crecimiento Inicio de una u Zona peluciéa zona peliicica re Telide conjuntivo del ovario Foliculo primario Figura 2-19. A. Foliculo primordial formado por un ovocito primario rodeado de una capa de células epiteliales pla nas, B.Foliculo primario, en una fase nicial o prenatal, dela reserva ce foliculos primordiales. A me la que el foliculo cre- ce las células foliculares van adoptando forma cabica y empiezan a segregar la zona peluicida, que se hace visible en forma cde manchas irregulares sobre la superficie del ovocito. C. Foliculo primario maduro (prenatal) cuyas células foliculares han formado una capa estratificada de células granulosas alrededor del ovocito y ya posee una zona pelticida bien definida forman ovocitos primarios (figs. 2-17C y 2-184) Durante los meses siguientes, el nimero de ovogo- nios aumenta ripidamente y hacia el quinto mes del desarrollo prenacal el ndimero total de células germi- nales en el ovario alcanza su ciffa méxima, estimada ep 7 millones. En este momento, las eélulas empie- zan a morir y muchos ovogonios y ovocitos pri- marios degeneran y se vuelven atrésicos. Facia el séptimo mes, la mayoria de ovogonios han degene- rado, excepto tnos curantos que se encuentran cerca de ta superficie. Todos los ovocitos primarios super vivientes han eatrado en Ja profase de la meiosis T y la mayoria esti rodeados por una capa individual de células foliculares epiteliales planas (fig. 2-188) El conjunto formado por un ovacito primario y las clulas epiteliales planas que le rodean se conoce com foliculo primordial (fig. 2-194). La maduracién de los ovocitos contintia en la pubertad Cuando se acerca el momento del nacimiento, to- dos los ovocitos han iniciado la profase de la meiosis I, pero en lugar de continuar en la metafase, entran en fase de diploteno, una etapa de reposo du- rante In profase que se caracteriza por una red laxa de cromatina (fig, 2-18C). Los avacitos primarias se detienen en ta profase y no completarin su primena divin sidn meiStion hasta la pubertad. Esta fase de reposo es inducido por el inhibidor de la maduracién del ovocito (IMO), un pequefio péptido que segreygin las células foliculares. Se estima que en el momento del nacimiento el néimero total de ovocitos varia centre 600,000 y 800.000. Durante la infancia, la ma~ yoria de ovocitos se vuelven atrésicos;al inicio de la pubertad s6lo quedan unos 40.000, de los cuales se ovularin menos de 500. Algunos ovacitos que alean- zan la madurez en las ctapas tardias de la vida antes de ser ovulados permanecen inactivos en la fase de diplotene de la primera division meiética durante A) afios o mas. No se sabe si la fase de diploteno es Ja fase mis aclecuada para proveger al ovocito de los dafios ambientales. El hecho de que el riesgo de dar a luz a nifios con anomalias cromosdmicas aumente con la edad de la madre indica que los ovocitos pri- marios se hacen mds vulnerables con la edad. En la pubertad se establece una reserva de folicu- Jos en crecimiento que se mantiene gracias al sumi- nistro de foliculos primordiales. Cada mes, entre 15 y 20 foliculos de esta reserva empiezan a madurar, y en cl proceso pasan por tres etapas: J) primatia o pre- natal, 2) secundaria o antral y 3) preovulatoria (foliculo de De Graaf). La fase antral es Ja mas larga, mientras que la preovulatoria abarca, aproximada- ‘mente, las 37 h anteriores a la ovulaci6n, Mientras el ovocito primario empieza a crecer, las c&lulas folic Jares que le rodean pasan de planas a ctibicas y proli- feran para generar un epitelio estratificado de eélulas granulosas. Esta unidad se conoce como folfeulo primario (fig. 2-198, C). Las células granulosas des- cansan sobre una membrana basal que las separa del tejido conjuntivo circundance del ovario (células del estroma) que forma la teca folicular. Las células granulosas y el ovocito también segregan una capa de glucoproteinas en la superficie del ovocito que forma la zona pelicida (fig. 2-19). Mientras los foliculos continéan creciendo, las células de la teca folicular se estructuran en una capa interna de ulas secretoras (teea interna) y una cépsula fibrosa externa (teca externa). Ademis, pequefias prolon— gaciones digitiformes de las células foliculares se ex- tienden a través de la zona peliicida y se intercalan centre las microvellosidades de la membrana plasmi- tica del ovocito. Estas prolongaciones son importan— es para el transporte de materiales desde las células foliculares hasta el ovocito.26 Parte || Embriologia general A medida que el desszrollo continéa, aparecen espacios lenos de liquido entre las células granu- losas. La coalescencia de estos espacios forma el antro y, entonces, el foliculo recibe el nombre de foliculo secundario (vesicular). Al principio, el ano tiene forma de arco pero con el tiempo se agranda (fig. 2-20). Las eéhulas granulosas que ro- dean al ovocito se mantienen intactas y forman el cémulo ovéforo. El foliculo secundario madu- ro puede alcanzar o superar los 25 mm de diimetro, Esti rodeado por la teca interna, que esti formada Teca interna. Teca externa Figura 2-20. ‘no central; el antro se he desarrollado a parti por células que exhiben caracteristicas de secrecién esteroidea, con abundantes vasos sanguineos, y por la teca externa, que se fisiona gradualmente con el tejido conjuntivo del ovarie (fig. 2-20). En cada ciclo ovérico, emprezan a desarrollar- se unos cuantos folicnlos, pero generalmente sélo uno alcanza Ja madurez. Los otros degeneran y se wuelven atrésicos (fig, 2-20C). Cuando el folfculo secundario ha madurado, una descarga de hormona luteinizante (LH) induce la fase de crecimiento preovulatoria, Se completa la meiosis 1,10 que leva a A. Foliculo en fase secundaria (antral). E| ovocito, rodeade por la zona peliécida, se encuentra en posicién Jel liquido acumulado en los espacios intercelulares, Notese la dispesicién de las células dela teca interna ya teca externa. B. Foliculo secundario (de De Graaf) maduro. El antro se ha agrandado considerablemente, estélleno de liquide folicular y le rodea una capa estratiicads de células granulosas. El ovocito se encuentra inmerso en un monticulo de células granulosas, el cimulo ovéforo. C. Microfotografia de un foliculo secun- dario maduro con un antro agrandado lleno de liquidoy un dismetro de 20 mm (x 65). CG, células granulosas;CO, cimulo ovoforo; FA, foliculo atrésico; TI, eca interna,Capitulo 2 | Gametogénesis:transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos 27 A B 2% Ovocito primario Ovocito secundario en division Y primer corpuscullo polar Célutas granulosas: Ovocito secundario ‘en division Compasculo polar on division Figura 2-21. Maduraciondelovocito, A. Ovocito primario que muestra el huso de la primera divisiin meiética. B.Ovo- ito secundario y primer corpiisculo polar. La membrana nuclear esté ausente. C. Ovocito secundario que muestra el huso de la segunda divisién metatica. El primer corpusculo polar también esté dividiéndose. Ja formacién de dos células hijas de tamatio designal, cada una con 23 cromosomas dobles (ig. 2-21 A,B). ‘Una de estas céhulas, el ovoeito secundario, reci- be la mayor parte del citoplasma; la otra, el primer corpiisculo polar, pricticamente no recibe cito- plasma. Fl primer corpiseuilo polar se dispone entre |i zona peliicida y la membrana eélular del ovocito secundario en el espacio perivitelino (fig. 2-21B).A continuacién, la célula entra en la meiosis II, pero se detiene en la metafase aproximadamente 3h antes de la ovulacién, La meiosis TT s6lo se completa si Célula germinal primigenia. Célula de Sertoli Membrana basal Figura2-22. Espermatogonios el ovocito es fecundado; en caso contrario, la célula degenera aproximadamente 24 h después de la ovu- lacién. EI primer corpisculo polar puede experi- mentar una segunda division (fig. 2-21), Espermatogénesis La maduracion de los espermatozoides se inicia en la pubertad La espermatogénesis, que se inicia en la pubertad, incluye todos aquellos acontecimientos mediante los Espermatozoide Espermétidas en maduracion Espermatidas Espermatocito primario en Division de los espermatagonios - Seccion transversal a través de los cordones sexuales primitivos de un var6n recién nacido que muestra las células germinales primigenias y las células de sostén. B. Seccién transversal de un tUibulo seminifero en la pubertad. Notense que la espermatogénesis se encuentra en distintas fases y las células espermaticas en desarrollo se disponen ‘entre las prolongaciones citoplasmaticas de la célula de Sertoli28 Parte || Embriologia general SUE Espormatogonios ‘oscuros de tipo A ———— Espermatogonios plidos de tipo A ——— Espermatogonios pialidos de tipo A —Espermatogonios anil de tipo B \ / Espermatocitos primarias Espermatocitos secundarios Espermatidas tempranas v— ge es je Espormatidas tardias Cuerpos residuales @ = Espermatozoides Figura 2-23. Los espermatogonios de tipo A, que derivan de la poblacién de células precursoras de espermatoganios, son las primeras células del proceso de espermatogénesis. Se establecen clones de células que en las sucesivas divisiones ‘quedan unidas por puentes citoplasmaticos, hasta que cada espermatozoide se separa de los cuerpos residuales, De hecho, el nimero de células independientes interconactadas es considerablemente mayor de lo que se representa en esta figura,Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos 29 Espermatogonio de tipo B Espermatocito primario en reposo Espermatocito secundario Espermatida @ ©; @@ Mitosis Primera, division meidtica Segunda divisin meiética Figura 2-24. Productos de la meiosis espermatogénica en el ser humano. cuales los espermatogonios se transforman en es permatozoides. En el momento del nacimiento, en los condones testiculares de um varén recién na- cido pueden reconocerse las células germinales, que aparecen como células grandes y pilidas rodeadas por células de sostén (fig. 2-22). Las células de sostén, gue como las células foliculares derivan del epitelio superficial de la glindula, se convierten en células sustentaculares o células de Sertoli (fig, 2-228) Poco antes de la pubertad, los cordones esperm’- ticos adquieren una luz y se transforman en titbulos seminiferos. Aproximadamente al mismo Gempo, las CGP originan células precursors de espermato- gonios. A intervalos regulares, emengen células de esta poblacién de células madre que forman espermato- gonios de tipo A, la produccién de los cuales marca elinicio de la espermatogenesis. Las células de tipo A experimentan un némero limitado de divisiones mi- réticas y forman clones celulares. La Giltima division celular origina espermatogonios de tipo B, que a continuacién se dividen y forman espermatocitos primarios (figs. 2-228 y 2-23). En exe momento, los espermatocitos primarios entran en una profise larga (22 dias) y seguidamente completan con rapidez la meiosis I y forman espermatocitos secundarios. Durante Ta segunda division meidtica, estas células empiezan a formar espermétidas haploides inmedia- tamente (figs. 2-228 a 2-24).A lo largo de toda esta serie de acontecimientos, desde el momento en que Centriolo. Mitocondria Material ieee de Galgi de Golgi Granulo acrosémico Eateoral A B las células de tipo A abandonan la poblacién de cé- lulas made hasta que se forman ls espermiétidas, hh citocinesis permanece incompleta, de manera que las sucesivas generaciones de células quedan. unidas por puentes citoplasmaticos. Asi la prole de un tinico espermatogonio de tipo A forma un clon de eélulss germinales que se mantienen en contacto durante la diferenciaciG (fig. 2-28). Ademis, mientras se desa- rrollan, los espermatogonios y las espermitidas per- muanecen dentro de cavidades profiundas de las eélulas de Sertoli (Gig. 2-22B). De esta manera, las eélulas de Sertoli sostiencn y protegen lis células germinales, participan en la nutricién de las mismas y ayudan a liberar los espermatozoides maduros. La espermatogénesis esth regulada por la produc cién de LH por parte de la hipétisis. La LH se une a Jos receptores de las células de Leydig y estimela {a produccién de testosterona que, a su vez, se une a has células de Sertoli y estimula la espermatogénesis. La hormona estimuladora del foliculo (FSH) también es esencial, ya que al unine a las eélulas de Sertoli estinula la produccién de liquido testicular y la Sintesis de proveinas receptoras de andrégeno intracelular. Espermiogénesis La serie de cambios que transforman las espermi- tidas en espermatozoides constituyen la espermio- Pieza de Golgi lacola Estructura en anillo’ c D ‘Niicleo cubierto par el acrosoma Figura 2-25. Fasesimportantes del proceso de transformacién de las espermatidas humanas en espermatozoides.30 Parte || Embriologia general eer as “ Gametos anémalos ee © tres, ovocitos primar eases distinguibles “fig. 2-26A). Aunque estos ovocitos pueden originar gemelos o tuilizos, generalmente degsneran antes de llegar a la madurez. En algunos casos raros, un “ovocito primerio contiene dos o incluso tresniicleos. (fig, 2-268). Estos ovacitos binucleados 0 trinuclea- fi ar la madurez. sostipos de espermatozoides andmalos. génesis. Estos cambios consisten en la formacion del aerosoma (1), que cubre la mitad de la super- ficie miclear y contiene enzimas que ayudan a pe~ netrar el vulo ¥ las capas que lo rodean durante la fecundaci6n (fig. 2-25); la condensacién del miclea (2); la formacién del cuello, la pieza intermedia y la cola (3), y el desprendimiento de la mayor parte del citoplasma en forma de cuerpos residuales que serin fagocitados por las células de Sertoli (4). En Jos seres humanos, el tiempo que requiere un esper- matogonio para convertirse en un espermatozoide maduro es de aproximadamente 74 dias, y cada dfa se producen, aproximadamente, 300 millones de es- permatozoides uando estin completamente forn permatozoides entran en la Tuz de los tiibulos semi niferos, Alli, elementos conurictiles de la pared de los tébulos seminiferos los irmpulsan hacia el epi- didimo. Al principio los espermatozoides son poco méviles, pezo en el epididimo adquieren la movil dad completa. ios, los es RESUMEN Las células germinales primnigenias (CGP) aparecen en li pared del saco vitelino ca la cuarta semana y migran hacia la gGnada no diferen~ cinda (fig, 2-1), donde legan hacia el final dv la quinta semana. Mientras se preparan para ser fecun- dadas, tanto las células germinales femeninas como zoides pueden Hipeale ies veces, estén 9 (fig. 2-260), Los espermatozoides con anoma- lias morfolégicas carecen de la movilidad normal Probablemente no fecundaran ae das masculinas experimentan la gametogénesis, proceso que incluye la meiosis y la citodiferen- ciacién. Durante li meiosis I, los cromosomas homdlogos se emparejan e intercambian ma- terial genético; durante la meiosis I, las células no replican su ADI, de manera que cada una contiene un nimero haploide de cromosomas y la micad de Ja cantidad de ADN que una célula somitica normal (fig. 2-4). Por esto, los gumetos femeninos y mascu- Jinos maduros poseen 22 cromosomas mas un cro- mosoma X o un cromosomaY, respectivamente Tos defectos de nacimiento pueden deberse a anomalias en cl niimero o cn [2 estructura de los cromosomas, pero también al mutacién de un Gnico gen. Aproximadamente, el 7% de los princi- pales efectos congénitos se deben a anomalias ero- mosémicas, mientras que un 8% sv debe a uma mu- tacién génica. Las trisomias (un cromosoma extra) y lis monosomiias (pérdida de un cromosoma) se originan durante la mitosis o la meiosis. Durante la meiosis, los cromosomas homGlogos se empargjan y posterior mente se separan. Sin embargo, si fa separa cién falla (no disyuncidn), una de las céiulas recibe demasiados cromosomas, mientras que la otra recibe tun nimero insuficiente (fig. 2-6). La incidencia de Jas anomalias en el nitmero de cromosomas aumen= ta con la edad de la madre, especialmente en las mae ddres de mis de 35 aftos. Las anomalias estructurales de los cromosomas pueden ser macrodeleciones (sindrome del maullido de gato) o microde~Capitulo 2 | Gametogénesis:transformacion de las células germinalesen gametos femeninos ymasculincs 31 leciones, Estas iltimas afectan a genes contiguos y pueden provocar defectos como el sindrome de Angelman (delecién materna, cromosoma 15q11- 15q13) o el sindrome de Prader-Willi (delecién paterna, 15q11-15q13). Como estos sindromes de~ penden de si el material genético se hereds del pa~ dre o de la madre, también son un ejemplo de sella~ do genémico. Las mutaciones génicas pueden ser dominantes (6lo tienen que atectar a uno de los genes de un par de alelos para producir la alteracién) © recesivos (deben mutar ambos alelos del gen) Las mutaciones sesponsables de diversas anomalias congénicas afectan alos genes que intervienen en el desarrollo embrionario normal En la mujer, el proceso de madumcién desde la célula germinal primitiva hasta el gameto maduro, que recibe el nombre de ovogénesis, empieza an- tes del nacimiento; en el varon recibe el nombre Ge espermatogénesis y se inicia en la pubertad. En la hembra, las CGP forman ovogonios. Después de repetidas divisiones mitéticas, algunos de estos ‘ovogonis se detienen en ls profise de la meiosis I y forman ovocitos primarios. Hacia el séptimmo mes, muchos ovogonios se han vuelto atrésicos y s6lo los ‘ovocitas primarios siguen rodeados por una capa de células foliculares derivadas del epitelio superficial del ovario (fig. 2-18). Juntos, el ovocito y su capa de células foliculares, forinan el foliculo primordial. En Ja pubertad, se establece una reserva de foliculos cen crecimiento que se mantiene gracias al suministro finito de los foliculos primordiales. Ast, cada mes, entre 15 y 20 foliculos empiczan a crecer y, mientras, maduran, pasan por tres fases: 1) primaria o pre~ antral, 2) secundaria o antral (vesicular, de De Graaf), y 3) preovulatoria. El ovocito primazio se detiene en la profaxe de la primera divisiGn mei6tica hasta que el foliculo secundario est maduro. En este momento, una descarga de LH estimula el creci- miento preovulatorio; la meiosis I se completa y se forman un ovocito secundaria y un corptisculo po- lr. Entonces, el ovocite secundario se detiene en la ‘metafase de la meiosis [1 aproximadamente 3 h antes de la ovulacién, y no completa la divisién cehular hasta la fecumdacion. En el vardn, las células primigenias permanecen en estado latente hasta la pubertad y solo enton- ces se diferencian en espermatogonios. Estas células madre originan espermatocitos primarios que,a ta vvés de dos divisiones meiéticas sucesivas, producen cuatro espermitidas (fig. 2-5). Las espermétidas experimentan una serie de cambios (espermio- génesis) (fig. 2-25) que consisten en: {) la forma~ cién del acrosoma; 2) la condensaciéa del néicleo; 3) la formacién del cuello, la pieza intermedia y la cola, y 4) el desprendimiento de la mayor parte del Gitoplasina. Bl tiempo que se requiere para que un espermatogonio se convierta en tin espermatozoide maduro es de aproximadamente 74 dias. RESOLUCION DE PROBLEMAS G. en el nimero de cromosomas? Pon un ejemplo de sindrome elinico que se deba a un néimero anormal de cromosomas, sl es Ia causa més habitual de una anomalia EI Ademis de las anomalias numéricas, zqué otros tipos de alteraciones cromosémicas tienen lugar? {Qué es el mosaicisme y cémo tiene lugar?