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UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA, SEDE BOGOT

DEPARTAMENTO DE PATOLOGA

ASIGNATURA: CNCER ASPECTOS PATOLGICOS I

ORLANDO RICAURTE G. MD
JINNETH ACOSTA F. MD
Docentes

FACTORES PRONSTICOS Y PREDICTIVOS EN CNCER DE SENO

Andrade Riao Jhonatan 25522734
Cardona Ardila Luisa Fernanda 25522776
Gonzlez Fajardo Juanita Del Pilar 05513357
Gonzlez Pinto Ivn 25522706
Melo Caicedo Erika Yurani 05513287
Navarro Tllez Sebastin Felipe 25522684
Simanca Castro Elkin Leonardo 25522688

23 DE SEPTIEMBRE DE 2015
BOGOT D.C

NDICE

!2

Pgina
INTRODUCCIN

1.FACTORES PRONSTICOS

1.1 FACTORES PRONSTICOS

CLSICOS TIEMPO DEPENDIENTES

1.1.1 T.N.M.

4-5

1 . 2 FA C TO R E S P R O N S T I C O S

CLSICOS BIOLGICOS
1.2.1 TIPO HISTOLGICO

1.2.2 GRADO HISTOLGICO

5-7

2 . FA C TO R E S P R E D I C T I V O S Y

PRONSTICOS
2.1RECEPTORES HORMONALES:

7-9

ESTRGENO Y PROGESTERONA
2.1.1 TRATAMIENTO HORMONAL

2.2RECEPTOR DE CRECIMIENTO

9-10

EPIDRMICO HUMANO TIPO 2 (HER2)

2.3 Ki67

10-12

3.DESARROLLOS ACTUALES:

12-13

PRUEBAS GENMICAS
BIBLIOGRAFA

14-16
INTRODUCCIN

Tradicionalmente el estudio, manejo y tratamiento de los pacientes con cncer de seno se

realiza de acuerdo a una variedad de caractersticas clnicas y patolgicas que permiten
evaluar el pronstico de la enfermedad y determinar factores predictivos que impactarn en

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el descenlace de la patologa y la conducta mdica adoptada, es decir, en la calidad y
cantidad de vida del paciente. As pues en sta revisin se expondrn los factores
pronsticos y predictivos que se evalan diariamente en la prctica mdica que gira en
torno al cncer de seno, siendo de vital importancia su conocimiento por parte del mdico
general. As pues, un factor pronstico es aquella caracterstica del paciente o del tumor
que nos indica la historia natural de la enfermedad sin el uso de terapia o tambin se puede
definir como cualquier medida disponible en el momento de la ciruga que se correlacione
con la sobrevida del paciente en ausencia de terapia y un factor predictivo es aquella
caracterstica especfica del paciente o del tumor que est relacionada con su respuesta o
falta de esta a un tratamiento especfico. De sta manera los factores que se abordarn en
sta revisin los podemos clasificar as para una mejor comprensin:
Factores pronsticos:

CLSICOS:
Tiempos dependientes: T.N.M.
Biolgicos: Grado y tipo histolgico.

Factores predictivos y pronsticos:

Receptores hormonales (estrgenos y progesterona)

HER2

Ki-67

No se debe olvidar que dentro de estos factores pronsticos y predictivos tambin se

incluyen caractersticas inherentes a la paciente como su edad, sexo, historia familiar de
cncer de seno, el grupo tnico al que pertenece entre otras caractersticas que no se
mencionan en sta monografa pues no es el centro de sta revisin. Adems existen
marcadores de inmunohistoqumica que se estn usando cada vez ms en la actualidad
como ki67 y diversas tcnicas moleculares, en particular perfiles de expresin gnica
como Oncotype, Mamaprint, entre otros, para ayudar a refinar la clasificacin del cncer
de mama y para evaluar el pronstico y respuesta al tratamiento de una manera ms
individualizada. Aunque el papel exacto de estas nuevas tcnicas en la gestin diaria de los
pacientes con cncer de mama sigue evolucionando, es claro que tienen el potencial de
proporcionar mayor valor del dado por el pronstico tradicional clnico y patolgico y los
factores predictivos y tienen un gran impacto en el manejo de los pacientes con cncer de
mama.
1. FACTORES PRONSTICOS
1.1 FACTORES PRONSTICOS CLSICOS TIEMPO DEPENDIENTES:
1.1.1 T.N.M (Tamao tumoral Ndulos linfticos afectados- Metstasis)
Los factores pronsticos de tamao, nmero de ganglios linfticos afectados y
metstasis, se agrupan en la clasificacin TNM realizada por el Joint American Committee
on Cancer (JACC) que actualmente va en su sptima edicin y hace referencia al estado

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del tumor, el cual proporciona informacin importante acerca de la probabilidad de
recurrencia y muerte por causa de la enfermedad y tambin se utiliza para evaluar la
posibilidad de usar terapia sistmica en los pacientes.
a. TAMAO: Est relacionado con la frecuencia de encontrar ndulos linfticos a distancia
pues existe una probabilidad del 50% de encontrar ndulos linfticos positivos en pacientes
con tumores de

dimetro mayor a 2cm, adems en tumores con ms de 5 cms de

dimetro, se indica terapia sistmica.

b. NDULOS LINFTICOS: Es el factor pronstico ms importante en tumores en estadio
temprano, adems existe una relacin entre la ubicacin de los ndulos y el pronstico, ya
que los que estn ubicados en el pex de la axila o en la regin mamaria interna

son

indicativo de un peor pronstico. Existe tambin una relacin entre el nmero de ganglios
comprometidos y el riesgo de mal pronstico, como se resume en la siguiente tabla:
NO. DE GANGLIOS COMPROMETIDOS

RIESGO DE MAL PRONSTICO

ALTO

1-3

INTERMEDIO

1 a 3 + sobrexpresin de HER2/neu

ALTO

Para el anlisis de los ganglios linfticos se realiza el ndice de ndulos linfticos el cul
se determina mediante la razn entre ndulos linfticos positivos y los ndulos linfticos
resecados (ndulos positivos/ndulos resecados). Entre mayor sea el ndice de ndulos
linfticos es de peor pronstico el cncer que padece el paciente.
c. METSTASIS: Con base en un estudio de cohortes1 en el que se siguieron 210
pacientes con cncer de mama para identificar los factores asociados a la aparicin de
metstasis (esto con el fin de reducir la morbilidades que se presentan en la diseccin de
ganglios, tales como el linfedema) se puede decir que: 1. Los tumores con un dimetro
mayor a 2 cm tienen un aumento en el riesgo de aparicin de

metstasis (OR=3,02

IC=1,70-5,36) al igual que de aparicin de invasin linfovascular (OR=16,69 IC=8,33-16,56),

2.La expresin de citoqueratinas basales en los tumores y en especial los cnceres de tipo
basal

se relacionan con una menor aparicin de metstasis ganglionar (OR=0,25

IC=0,10-0,61 y OR=0,25 IC=0,08-0,80) aunque igual son cnceres de mal pronstico

porque presentan una baja sobrevida en comparacin con otro tipo de cnceres de mama.
1.2 FACTORES PRONSTICOS CLSICOS BIOLGICOS:
1.2.1 TIPO HISTOLGICO: Cabe resaltar que la mayora (del 60-75%) del cncer de seno
no presenta un tipo histolgico bien definido (carcinoma ductal invasivo sin tipo especial (no
special type /NST), por esta razn el uso de la tipificacin histolgica en la toma de
decisiones teraputicas tiene un uso limitado. Tipos especiales de tumores como: Tubular
puro, mucinoso puro y carcinomas cribiformes invasivos tienen un excelente pronstico,
mientras que el carcinoma infiltrativo lobular puro y el carcinoma medular tienen un

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pronstico moderadamente bueno y finalmente el carcinoma ductal comn infiltrativo tiene
un pronstico pobre.
1.2.2 GRADO HISTOLGICO: Un aspecto fundamental en la histopatologa del cncer de
seno es que la apariencia morfolgica puede ser correlacionada con el grado de malignidad
del tumor. Desde la publicacin por RB Greenhough del artculo titulado Varying degrees of
malignancy in cncer of the breast,2 en el ao de 1925 un gran nmero de estudios han sido
realizados en relacin a la valoracin histopatolgica del cncer de seno, surgiendo
mltiples mtodos para evaluar el grado histolgico; los dos ms importantes son: Bloom
and Richardson Score (originado en 1957) a partir del cual se desarroll el usado
actualmente: Nottingham Histologic Score system (the Elston-Ellis modification of ScarffBloom-Richardson grading system). Este ltimo surge con el propsito de hacer mucho ms
objetiva la graduacin histolgica, llevando al mnimo posible los problemas de
reproducibilidad y consistencia y se basa en el estudio Nottingham/Tenovus Primary Breast
Cancer realizado entre 1973-19893, en el que se evala la importancia de la graduacin
histolgica como un factor pronstico independiente en el cncer de seno. El Nottingham
Histologic Score system se basa en las siguientes caractersticas: Formacin de tbulos,
Pleomorfismo nuclear y Conteo mittico.
En la siguiente tabla se muestran los diferentes criterios para que el lector comprenda mejor
el proceso de graduacin:
Formacin de
tbulos

Pleomorfismo nuclear (se hace un

juicio cualitativo y cuantitativo). Es

Conteo mittico (nmero de mitosis x 10 campos de alto poder): Solo se

cuentan los ncleos en los que se vea claramente la morfologa del estado de

necesario que se comparen los

ncleos tumorales con los de tejido
epitelial sano adyacente.

metafase, anafase y telofase. No se incluyen las formas en profase para evitar

la confusin con clulas apoptticas o linfocitos intratumorales. No se incluyen
los ncleos hipercromticos y apoptticos.

>75% del rea

Ncleos pequeos, poco incremento

1 punto: Dependiendo del microscopio (varan en el rea de los campos de alto

del tumor 1
punto

con respecto a las clulas epiteliales

normales, bordes definidos,
disposicin uniforme de la cromatina.

poder) pueden ir de 0-9 (campo de 0.274mm2) 0-5 (campo de 0.152mm2)

0-11(Campo de 0.312mm2)

(1 punto)
10-75% (2)

Ta m a o a u m e n t a d o , f o r m a s

2 puntos: Dependiendo del microscopio pueden ir de 10-19 (campo de

puntos

vesiculares, nuclolo visible,

moderada variabilidad en el tamao y

0.274mm2) 6-10 (campo de 0.152mm2) 12-22 (Campo de 0.312mm2)

la forma(2) puntos
<10%
puntos

(3)

Marcada variacin en tamao y forma,

3 puntos: Dependiendo del microscopio pueden ir de >20 (campo de

ncleo vesicular prominente con

mltiples nucleolos(3) puntos

0.274mm2) >11 (campo de 0.152mm 2) >23 (Campo de 0.312mm2)

Finalmente se suman los valores obtenidos, pudiendo ir desde 3 hasta 9 puntos. As: 3-5
puntos ser: GRADO I (bien diferenciado), 6-7 puntos ser: GRADO II (moderadamente
diferenciado) y 8-9 puntos ser: GRADO III (pobremente diferenciado). As pues el estudio
Nottingham/Tenovus Primary Breast Cancer3arroj resultados concluyentes como que el
intervalo libre de recurrencia y la sobrevida promedio es peor en los pacientes con tumores
pobremente diferenciados en comparacin con aquellos pacientes que tienen tumores bien
diferenciados.Pero no solo ste estudio soporta la importancia del grado histolgico como
factor pronstico, tambin se ha encontrado gran correlacin entre el grado histolgico y el

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ndice de proliferacin demostrado mediante inmunohistoqumica para el antgeno Ki-67.
Los tumores bien diferenciados tienden a tener bajo ndice de proliferacin mientras los
tumores pobremente diferenciados tienen un ndice alto. Tambin se ha comprobado por
citometra de flujo que aquellos tumores diploides son bien diferenciados mientras los
tumores aneuploides tienden a ser mal diferenciados4. La expresin de receptor para el
factor de crecimiento epidrmico y productos de oncogenes confiere un pronstico pobre y
se observa en mayor medida en tumores de grado III5. De esta manera se puede proponer
que el grado histolgico proporciona una perspectiva del nmero de eventos moleculares en
las clulas cancergenas, que a la vez se refleja en la morfologa celular. Finalmente se ha
demostrado que el grado histolgico es un factor pronstico independiente en subgrupos
especficos de cncer de seno, incluyendo pacientes con el subtipo ER-POSITIVO (ER=
Receptor de estrgeno) que han o no recibido terapia endocrina y en pacientes con
ganglios linfticos negativos o positivos independientemente de la expresin de ER; la
anterior afirmacin se basa en que el grado histolgico fue un predictor independiente de la
sobrevida libre de recadas en

1.071 pacientes con

tumores ER (+) HER2 (-), y de la

misma manera en un grupo de 316 pacientes con tumores ER (+) y volumen de metstasis
ganglionar pequeo (de 1 a 3 ndulos linfticos positivos) con tasas de riesgo de recada a
10 aos del 5% para grado histolgico 1, 24% para grado histolgico 2 y 43% para grado
histolgico 3.6
A pesar de que el grado histolgico puede emplearse individualmente, funciona mejor si se
combina con el estado histolgico de los ganglios linfticos y el tamao tumoral. As pues,
en el estudio 3 tambin se presenta un ndice pronstico compuesto.
NDICE PRONSTICO = 0.2 * TAMAO TUMORAL + ESTADO DE G.L (1-3) + GRADO
HISTOLGICO (1-3) A mayor ndice, el pronstico empeora. < 3.4 = buen pronstico (3%
de mortalidad anual), 3.4-5.4= pronstico moderadamente bueno (7% de mortalidad anual)
y >5.4= pronstico pobre (30% de mortalidad anual).
Finalmente puede concluirse que la graduacin histolgica ofrece una evaluacin simple, no
costosa y rutinaria sobre las caractersticas biolgicas intrnsecas del tumor y su
comportamiento clnico, de lo cual se deduce que el grado histolgico mediante el sistema
Nottingham sera de gran utilidad en pacientes en estado I o II de la enfermedad, con el
propsito de estratificar estos casos en alto riesgo, quienes recibiran la terapia sistmica
(quimioterapia) y aquellos de bajo riesgo en los que potencialmente podra evitarse el uso
de quimioterapia (pacientes con tumores de grado I (QUE SON PRCTICAMENTE TODOS
ER (+)) se les puede ofrecer una terapia a largo plazo potencialmente menos txica, como
la terapia endocrina. La mxima utilidad del grado histolgico se dara en el subgrupo de
pacientes con tumores ER (+), N0 o N1. Pero sera de valor limitado para cncer de seno
avanzado o metastsico (estadio III o IV de la enfermedad) en donde el grado no cambiara
las decisiones de tratamiento. A pesar de los beneficios que ya se han expuesto sobre la
graduacin histolgica de los tumores en el cncer de seno, en la sptima y ltima edicin

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de la clasificacin TNM realizada por la AJCC (Amerycan Joint Committee on Cancer), el
grado histolgico no estuvo incluido en el clculo del estado de la enfermedad,
argumentando que la subjetividad intrnseca de la prueba era la razn principal para haber
tomado sta decisin, lo cual podra superarse si siempre es un patlogo experto quien
hace la graduacin y la verifica por lo menos una vez en tiempos diferentes.
2. FACTORES PREDICTIVOS Y PRONSTICOS:
2.1 RECEPTORES HORMONALES: ESTRGENO (ER) Y PROGESTERONA (PR)
Los receptores hormonales de estrgenos y progesterona estn expresados en el 50-80%
de todos los cnceres de mama16, y es bien sabido que son factores pronsticos pero
principalmente predictivos en el desenlace de la enfermedad, pues se ha demostrado en
distintos estudios que utilizando como blanco de tratamiento estos receptores (terapia
hormonal) se modifican positivamente factores como: la sobrevida total, la remisin, la
recurrencia y la sobrevida a 5 aos en estos pacientes7,8,9,10,11,12,13,14,15. Por lo tanto es
necesario tener unos parmetros slidos para establecer qu pacientes se benefician y
cules no de la terapia hormonal7; para esto la ASCO(American Society of Clinical
Oncology) y el CAP(College of American Pathologists) en 2008 desarrollaron una gua de
manejo tomando como premisa que el 20% de todas las pruebas de
inmunohistoqumica(IHC) en todo el mundo pueden ser inexactas7.
El estado de los receptores de estrgenos(ER) y de progesterona(PgR) debern ser
medidos en todo diagnstico de cncer invasivo y lo primero es establecer cuales pacientes
son positivos para receptores hormonales, esto se hace por medio de ensayos de IHC, a los
cuales se les analizar tanto el porcentaje de clulas teidas como la intensidad de la
tincin, esto se hace mediante el Allred score17 el cual nos dar un puntaje de 0 a 8 con los
siguientes parmetros:

Intensidad: Negativa= 0 puntos; Leve= 1 punto; Moderada=2 puntos; Intensa=3

puntos.

Porcentaje: 0% = 0 puntos; 0-1% = 1 punto; 1-10% = 2 puntos; 10-33% = 3 puntos;

33-66% = 4 puntos; 66 = 5 puntos.

Tomando como referencia estudios clnicamente validados se recomienda establecer qu

resultados mayores o iguales al 1% aunque sean de intensidad leve deben ser tomados
como positivos; por lo tanto puntajes en el Allred score de 0 a 2 sern negativos, mientras
que mayores o iguales a 3 sern tomados como positivos y probablemente se beneficiarn
de la terapia hormonal7. Cabe resaltar que aunque existen programas especializados en
determinar tanto la intensidad como el porcentaje de clulas teidas, estos no estn
estandarizados y en la actualidad la determinacin de estos parmetros est sujeta a la
interpretacin del patlogo. Se recomienda adems que las pruebas de deteccin como IHC
debern presentar 90% de concordancia con un ensayo estndar validado clnicamente
para considerarse como positivas y 95% para considerarse como negativas, y en caso de

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un resultado negativo est indicado repetir las pruebas debido al gran impacto y
relativamente poca toxicidad del tratamiento hormonal en pacientes positivos7.
El reporte de resultados deber incluir el porcentaje observado de clulas teidas, la
intensidad descrita como leve, moderada o intensa, adems la interpretacin del ensayo
positivo o negativo, si debe ser repetido o indeterminado si no se siguieron estndares de
calidad.En el momento de tomar la muestra el espcimen deber ser fijado tan pronto como
sea posible y el tiempo de recoleccin de este deber ser aadido al requerimiento de
laboratorio, as como tambin el momento de inicio de la fijacin y la diferencia no debe
superar una hora. En caso de requerir transporte se recomiendo que un patlogo en el lugar
de la extraccin del tejido fije el tejido en NBF(formaldehdo neutralizado y tamponado)
antes de transporte y slo debe utilizarse NBF al 10% durante un mnimo de 6 horas y un
mximo de 72 horas antes de ser procesado7.
2.1.1Tratamiento hormonal:
Tamoxifeno: Antagonista de los ER en el tejido mamario que tiene como principal efecto
adverso aumento en la incidencia de cncer de endometrio18. Se encuentra actualmente en
el POS19.
Inhibidores de la aromatasa como Exemestano, Letrozol y Anastrozol : Impiden el paso
de hormonas precursoras a estrgeno al inhibir la aromatasa del tejido adiposo, usados en
mujeres posmenopusicas principalmente18(estas no han sido aprobadas por la FDA en
Estados Unidos ni tampoco en Colombia).
2.2 RECEPTOR DE CRECIMIENTO EPIDRMICO HUMANO TIPO 2 (HER2)
Al igual que los receptores hormonales, HER2 es una factor pronstico y predictivo presente
hasta en un 20% de todos los cnceres de mama20; es un oncogn que codifica una
protena de membrana que acta como receptor de factores de crecimiento con actividad
tirosina quinasa; su activacin lleva a la activacin en el ncleo de genes que estimulan la
divisin celular. Una clula expresa unos 30.000 receptores; cuando hay amplificacin
puede llegar al milln de receptores por clula21. Hay evidencia que muestra su papel como
factor pronstico donde se ha visto que las pacientes

HER2 (+) tienen un tiempo a la

recada y una supervivencia global peores que las pacientes HER2(-); tambin tiene
importancia como factor predictivo pues hay una fuerte relacin con las respuestas a
diferentes tratamientos tanto adyuvantes como en tratamiento en enfermedad metastsica.
Se ha visto una relacin cruzada entre tratamiento hormonal y amplificacin de HER2; por
un lado el factor de crecimiento relacionado con HER2 induce una disminucin en los
niveles de receptores estrognicos, por ello su sobreamplificacin en clulas tumorales
dependientes de estradiol lleva a que estas adquieran la independencia hormonal y por otro
lado el tratamiento con modulador selectivo del receptor de estrgenos como Tamoxifeno
induce una sobreexpresin de HER2. En los tratamientos con quimioterapia se encontr
que todas las pacientes tratadas con quimioterapia tipo C.M.F(Ciclofosfamida+Metotrexate

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+Fluoruracilo) responden al tratamiento, sin embargo en pacientes HER2(-) la eficacia y la
supervivencia fue mayor. Tambin se ha encontrado menor sensibilidad a tratamiento con
Antraciclina en pacientes HER2(+). En general se dice que HER2(+) se asocia con
resistencia al tratamiento de quimioterapia asociada a una rpida proliferacin de las clulas
tumorales que sobreviven. Finalmente, la mayor importancia de HER2 radica en su
utilizacin como diana teraputica, el tratamiento dirigido contra HER2 como Trastuzumab
mostr disminucin en el riesgo de recurrencia y en la mortalidad20, 21. El trastuzumab es un
anticuerpo monoclonal humanizado aprobado para el tratamiento de cncer de mama
metastsico por la FDA en

199820 y que en Colombia se encuentra incluido en el POS

desde el 201022, este anticuerpo acta directamente sobre el dominio extracelular de la

oncoprotena HER2. Est indicado como monoterapia para pacientes HER2(+) que han
recibido al menos dos regmenes quimioteraputicos o en combinacin con quimioterapia,
estudios han mostrado que el uso de Trastuzumab en combinacin con quimioterapia lleva
a ndices de respuesta ms altos. Sin embargo para administrarlo hay que tener en cuenta
dos puntos vitales, primero, el riesgo de cardiotoxicidad asociado que puede llevar a
alteraciones cardiacas graves cuyo riesgo aumenta cuando se administra junto con
quimioterapia21; y segundo, los altos costos para el sistema; a pesar de la regulacin de
precios hecha en el 2013 por el gobierno Colombiano sigue siendo alto: 3927613 por
caja23, adems los tratamientos son largos (12 meses) y suelen requerir dosis de
mantenimiento posteriores20. Por tanto es importante la seleccin adecuada de

las

candidatas a recibir el tratamiento, esto se hace mediante estudios de inmunohistoquimica

(IHQ) que determinan la presencia de la oncoprotena en la membrana celular y mediante
hibridacin fluorescente in situ (FISH) donde se determina la sobreexpresin del gen HER2
en casos de resultados ambiguos por IHQ20. A continuacin se definen los criterios
clasificatorios de estas pruebas.
HER2 positivo: IHQ 3+: presencia de la protena en toda la superficie de la membrana
celular, con un patrn circular e intenso en ms del 10% de las clulas tumorales. FISH
positivo: razn HER2/CEP17 2,0 con un promedio de nmero de copias 4,0;

razn

HER2/CEP17 2,0 con un promedio de nmero de copias < 4,0; razn HER2/CEP17 < 2,0
con un promedio de nmero de copias 6,0.
HER2 ambiguo: IHQ 2+: tincin de membrana circular incompleta en ms del 10% de las
clulas tumorales; O tencin completa e intensa en menos del 10% de las clulas
tumorales. Para los casos de IHQ ambiguo se debe confirmar por medio de FISH. FISH:
razn HER2/CEP17 < 2,0 con un promedio de nmero de copias entre 4 y 6. Para los casos
ambiguos en FISH se debe repetir la prueba.
HER2 negativo: IHQ1+: tincin incompleta de baja intensidad en ms del 10% de las
clulas tumorales. IHQ 0: no se observa tincin, o tencin incompleta y de baja intensidad
en menos del 10% de las clulas tumorales. FISH: razn HER2/CEP17 < 2,0 con un
promedio de nmero de copias < 4,024.

!10
2.3 Ki6725, 26,27
Gracias al uso de diferentes estrategias para la deteccin temprana del cncer de mama,
como la mamografa y el tamizaje temprano en casos de riesgo conocido, las metodologas
utilizadas para evaluar el riesgo, el pronstico y escoger la terapia adecuada para una
paciente han perdido efectividad, ya que al detectar lesiones malignas en estadios
tempranos e incluso lesiones pre-malignas, caractersticas como el tamao tumoral o la
afectacin de ganglios linfticos no tienen tanta sensibilidad como antes. Por esta razn han
surgido y tomado fuerza las caractersticas de la biologa tumoral, como la capacidad de
proliferacin o la capacidad de producir metstasis; en ese sentido Ki67 ha sido uno de los
marcadores de proliferacin celular ms ampliamente estudiados y utilizados hasta ahora.
Ki67 es un antgeno nuclear expresado tanto en clulas normales como cancergenas,
descubierto en la dcada de los 80s por Gerdes y cols. cuya expresin est ntimamente
relacionada con la progresin del ciclo celular, aumentando su expresin progresivamente
desde G1 hasta la Fase M, est ausente en G0; aunque su funcin an es incierta, se sabe
que la protena Ki67 puede ser expresada por todas las poblaciones celulares, sin embargo,
solo aquellas en proliferacin codifican la protena. Esto, sumado a su corta vida media, lo
hacen un blanco molecular altamente sensible para detectar grupos celulares en
proliferacin en una muestra histopatolgica, como en el caso de las neoplasias de tejido
mamario. El gen que codifica la protena Ki67 se encuentra en el cromosoma 10q26, y est
ampliamente descrito en la literatura la estructura del gen y algunos polimorfismos; gracias
al avanzado conocimiento sobre su estructura gnica, Ki67 ha sido susceptible de ser
incluido en las bateras de pruebas genticas para los tumores mamarios; sin embargo,
dichas pruebas son muy costosas, por lo que no todos los pacientes tienen acceso a ellas.
En cambio, desde hace varios aos muchos investigadores en todo el mundo comenzaron a
trabajar en el uso y la estandarizacin de Ki67 como marcador inmunohistoqumico de la
proliferacin celular, bajo esta metodologa Ki67 sigue siendo altamente sensible, pero
adems es una prueba mucho ms costoefectiva que ha ganado terreno como marcador
pronstico y predictivo para el cncer de mama. Para utilizar Ki67 como marcador
inmunohistoqumico contamos actualmente con dos anticuerpos monoclonales, uno de
ratn (MIB1) y otro de conejo (SP6), los cuales se unen a un eptope de 5 aminocidos
presentes en el motivo Ki67 de la protena, la evidencia indica que ambos anticuerpos
tienen rendimientos similares. Otra de las ventajas de utilizar Ki67 como marcador de la
proliferacin celular frente a otras protenas es que posee una mayor estabilidad en las
fases pre-analticas del proceso de laboratorio histopatolgico, por lo que es ms preciso y
confiable al momento de realizar la lectura de las muestras histopatolgicas teidas con
Ki67.
En los ltimos aos se han propuesto diversas metodologas para la lectura de muestras,
como el conteo manual de clulas teidas, software asistido para detectar clulas teidas e
incluso software automtico para el conteo de clulas teidas. Aunque ha sido difcil su

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estandarizacin debido a que, por su expresin diferencial en el ciclo celular, se observan
tinciones con intensidades diferentes dentro de una misma muestra, este efecto es
potenciado por la heterogeneidad intra-tumoral, lo que hace difcil elegir un campo para
evaluar el ndice de tincin; adicionalmente, ya que los procesos neoplsicos tienen
procesos inflamatorios concomitantes, las clulas linfoides en proliferacin producen ruido
en la muestra. No obstante, algunos autores han planteado varias recomendaciones para
hacer ms confiable el uso de Ki67 como marcador inmunohistoqumico, como contar
individualmente las clulas de la periferia hacia el interior de la muestra hasta completar un
mnimo de 500 clulas contadas, aunque recomiendan contar 1000 clulas idealmente;
tener en cuenta todos los ncleos teidos cuando la evaluacin sea realizada por un
patlogo entrenado capaz de diferenciar las clulas tumorales de las linfoides; y finalmente,
aplicar el mismo procedimiento siempre en un mismo laboratorio para asegurar
comparabilidad de los resultados, esto incluye utilizar la misma metodologa para
seleccionar el campo de conteo. Una vez hecho el conteo, se obtiene el ndice de tincin
como el nmero de clulas teidas con Ki67 dividido entre el nmero total de clulas
contadas, este valor se multiplica por 100 para obtener el resultado en forma de porcentaje.
La importancia de Ki67 como marcador de la biologa tumoral radica en su capacidad
pronostica y predictiva, ya que la evidencia indica que un mayor ndice de tincin para Ki67
se relaciona con mayor riesgo de recurrencia post-tratamiento en los tumores ER+/PR+,
razn por la cual una muestra con un alto ndice de tincin para Ki67 recibe la indicacin de
tratamiento hormonal ms quimioterapia adyuvante, para as disminuir el riesgo de
recurrencia y mejorar la sobrevida y el tiempo libre enfermedad de las pacientes. Se ha
descrito el ndice de tincin de 14% como punto crtico para diferenciar los tipos de cncer
luminal A del luminal B, el primero tiene un ndice menor del 14% y se considera que el
riesgo de recurrencia es bajo, mientras en el segundo el ndice de tincin es mayor de 14%
y recibe la indicacin de quimioterapia adyuvante. Gracias a su valor pronstico y predictivo,
adems de su alta sensibilidad para los tumores ER+/PR+, Ki67 cada vez es ms aceptado
y ms utilizado por los patlogos en sus informes de rutina para realizar un diagnstico ms
preciso y reducir as el riesgo de recurrencia por tratamientos incompletos y el riesgo de
comorbilidades por tratamientos innecesarios.
3. DESARROLLOS ACTUALES: PRUEBAS GENMICAS
El desarrollo de nuevas tecnologas ha permitido crear herramientas cada vez ms precisas
y completas para el anlisis del cncer de seno como lo son las pruebas genmicas, que
permiten el estudio de la expresin de mltiples genes al mismo tiempo lo cual permite
obtener informacin pronstica mucho ms completa que la que se obtiene con las pruebas
histopatolgicas, adems de esto permiten predecir el riesgo de recurrencia a partir del cual
se puede determinar el tratamiento de eleccin para un tumor en especfico. Existen 3
pruebas disponibles a nivel comercial, a saber:

!12
-Oncotype DX: Oncotype es una prueba que se basa en una PCR en tiempo real la cual
estudia un grupo de 21 genes relacionados con el cncer de seno, entre los cuales se
encuentra el HER2, receptor de estrgenos, genes de proliferacin e invasin28.Esta prueba
solo analiza tumores que sean positivos para receptores de estrgenos, que no tengan
metstasis a distancia y adems estos deben estar en estadios 1 o 2. Con base a la
expresin de estos genes se genera un score de recurrencia que permite clasificar a las
pacientes en riesgo alto con un riesgo de metstasis de 20%, riesgo intermedio con un
riesgo de metstasis de 14% y riesgo bajo con un riesgo de metstasis de 10%28.Entre las
principales utilidades de Oncotype est la de valorar la utilidad de la quimioterapia, a partir
de estudios realizados con Oncotype se pude determinar que la quimioterapia solo es til en
mujeres clasificadas como riesgo alto, mientras que las de riesgo bajo no tienen un
beneficio significativo de la quimioterapia1. El principal limitante de Oncotype es el anlisis
de cncer negativo para receptores de estrgenos, pues frente a estos hay una proporcin
de falsos negativos del 51%28.
-MammaPrint: Es una prueba basada en microarreglos donde se analiza un grupo de 70
genes relacionados con la proliferacin y progresin del tumor, con base en la expresin de
estos genes permite clasificar a las mujeres en dos grupos: un grupo de alto riesgo con una
sobrevida a 10 aos menor al 90% y un grupo de bajo riesgo con una sobrevida a 10 aos
mayor al 90%28. Esta herramienta permite obtener mejor informacin pronstica que los
datos histopatolgicos, as mismo tiene un valor predictivo negativo cercano a 100%28 para
detectar a las mujeres en el grupo de bajo riesgo, y es til para la valoracin de la
quimioterapia28, confirmando los resultados obtenidos por Oncotype de que solo las mujeres
en alto riesgo se benefician de la quimioterapia. Su mayor limitante es que solo permite
analizar tumores positivos para receptores de estrgenos, puesto que todo tumor que no
sea positivo para este receptor es clasificado como de alto riesgo por esta herramienta sin
tener en cuenta el perfil molecular29.
-Pam50: Es una prueba que se basa en el uso de una RT-PCR para el anlisis de 50 genes
que permiten identificar a los tipos de cncer luminal A, luminal B, Her2 enriquecido y
basaloide29 y a partir de esto predecir la supervivencia a largo plazo, as como brindar
informacin sobre el comportamiento biolgico del tumor y su grado de proliferacin29. Su
principal desventaja es su reciente fecha de aprobacin (2013)28 lo que hace considerar que
se requieren ms estudios para determinar la confiabilidad y reproducibilidad de esta
prueba en el tiempo para poder usarse de forma ms extensiva28.
A pesar de que son grandes herramientas su complejidad y alto costo son grandes
limitantes que deben ser superados, otro de los grandes limitantes es la falta de
concordancia entre las diferentes pruebas en especial la discordancia en la clasificacin de
los pacientes por riesgo entre Oncotype y MammaPrint29.

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