Penanganan Terapi

Antiretroviral (ART)
dan TB aktif

DOTS
Epidemi TB
Epidemi HIV

HIV dgn risiko

HIV +
HIV + dgn TB aktif

Infeksi TB

TB aktif

Epidemiologi TB di Asia Selatan &

Tenggara

Asia Selatan dan Tenggara memikul

beban 40 % dari TB global

Di Asia Selatan dan Tenggara > 95%

kasus dijumpai di India, Indonesia,
Bangladesh, Thailand, dan Myanmar

TB merupakan penyebab kematian utama

akibat penyakit infeksi pada umur > 5
tahun di Asia Selatan & Tenggara

Epidemiologi ko-infeksi TBHIV

1/3 ODHA terinfeksi TB
TB merupakan IO terbanyak dan
penyebab kematian utama pada
ODHA
40 % kematian ODHA terkait
dengan TB

Epidemiologi ko-infeksi TBHIV

3,2 juta koinfeksi TB-HIV

terdapat di Asia Selatan &
Tenggara

Diperkirakan dalam 3-5 tahun

mendatang, 20-25% kasus TB
pada beberapa negara di Asia
Selatan & Tenggara berhubungan
langsung dengan HIV

TB-related Mortality in HIV

Patients : WHO 2010
33.3 million people live with
HIV/AIDS worldwide
1/3 (11 million) of HIVinfected patients are infected
with Mycobacterium
tuberculosis
1/10 (1.1 million)
developed TB disease
annually

9.4 million new TB

cases in 2009
1.1 million (11.7%)
cases were patients
with HIV

380,000 people with HIV died

from TB (4700 deaths a day)
Risk of developing active TB 7-10% per year vs 10% lifetime

Global tuberculosis control 2010.

Infeksi TB vs Penyakit TB (TB

aktif)

Infeksi TB organisme ada, tetapi

bersifat dormant (tidur), tidak dapat
menginfeksi orang lain
Penyakit TB orang tsb sakit dan dapat
menularkan penyakitnya ke orang lain
10% orang dgn infeksi TB akan menjadi
penyakit TB
Setiap orang dgn TB aktif dapat
menginfeksi 10-15 orang/tahun

Kapan infeksi TB menjadi

penyakit?

Kebanyakan terjadi dalam 2 tahun

pertama setelah infeksi
Jika orang menjadi
immunocompromised
HIV
Kanker
Khemoterapi
Diabetes yang tidak terkontrol
Malnutrisi

Interaksi TB-HIV
HIV merupakan faktor risiko utama
menyebabkan TB aktif
Jumlah progresi menjadi TB aktif:
> 40 % pada pasien dengan HIV
5 % pada pasien tanpa HIV

Risiko reaktifasi infeksi TB:

2.5-15 % setiap tahun pada pasien dgn
HIV
< 0.1 % setiap tahun pada pasien tanpa
HIV

Interaksi TB-HIV
TB mempercepat perjalanan infeksi
HIV
Pasien dgn koinfeksi TB-HIV
mempunyai viral load sekitar 1 log
lebih besar daripada pasien tanpa TB
Angka mortalitas pada ko-infeksi TBHIV k.l. 4 x lebih besar daripada
pasien dengan hanya TB sendiri

Interaksi TB-HIV
Kerentanan
Presentasi

TB

HIV

Progresi Penyakit
Mortalitas

TB increased HIV viral

replication

Relative life time risk

of tuberculosis
4.0

3.0

2.0

1.0
0
200
400

CD4+/u
L
600
800

20

Efek jumlah CD4 terhadap

risiko TB
di
antara
ODHA
Insidens TB (per 100 /thn)
>350 200-350 <200

15

10

0
Italia

AS

Afrika Selatan

Antonucci JAMA 1995;274:143; Markowitz Ann Int Med 1997;126:123; Badri Lancet 2002;359:2059

TB dan AIDS
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%

Risiko TB
selama hidup

60%

10%

PPD+/HIV-negatif

PPD+/HIV+

Masalah

Tuberkulosis kedaruratan global

Tuberkulosis di populasi dgn
prevalensi HIV yg tinggi
merupakan penyebab utama
morbiditas dan mortalitas di antara
ODHA
Ke-2 penyakit menimbulkan stigma
Ke-2 penyakit memerlukan
perawatan jangka panjang

DIAGNOSIS TB

Riwayat penyakit (anamnesis)

Pemeriksaan Fisik
Pemeriksaan Sputum
Foto Toraks
Tes Tuberkulin
Kecurigaan

Jenis TB terkait dengan jumlah CD4

500 CD4

HIV awal
Typical

Tuberculosis

200 CD4
50 CD4

Atypical
PTB

HIV lanjut

EPTB

Manifestasi Klinis TB pada HIV

Dini

Lanjut

Klinis
Tipikal
PPD
Biasanya (+)
Foto dada
Tipikal
Gamb Paru
Lobus Atas
bawah/tengah
TB ekstra paru Jarang
Mikobakteremi Tidak ada
Adenopati hilus/
mediastinum
Efusi pleura
Jarang

Atipikal
Biasanya (-)
Atipikal
Lob.
Sering/banyak
Ada
Tidak ada Ada
Sering

TB paru

Presentasi tergantung kpd

stadium HIV
HIV awal
(stad 1-2)

HIV lanjut
(stad 3-4)

Klinis

Haemoptysis
Batuk kronis
Keringat malam
BB

High fever
Sesak napas
BB

Hapusan

Sering positif
(80-90%)

Sering negatif

X-ray

Kavitas
Lobus atas
infiltrat

TB Primer:
Lobus bawah
infiltrat
KGB intra-torakal >

Gejala Penyakit TB aktif

Batuk > 3 minggu

(memproduksi
sputum)*
Nyeri dada*
Hemoptysis*
Demam
Menggigil

Keringat malam
Lemas
Napsu makan
menurun
Berat badan
menurun atau
tidak naik-naik

*Gejala yang sering terdapat pada kasus TB paru

Hasil X-foto dada pasien TB

dengan infeksi HIV

HIV lanjut
HIV awal

(severe immuno-compromise)

Infiltrat interstitial

Limfadenopati
hilar

Perbandingan gambaran klinis TB pada

derita terinfeksi HIV dan tidak terinfeksi
Gambaran
Keluhan
respirasi
Penyakit ekstra
paru
Kavitas
Foto toraks
atipikal
PPD neg
Efek samping
obat
Angka

HIV (+)
+++

HIV (-)
+++

+++

+
+++

+++
+

++
++

+
+

+++

Efek samping serius jenis OAT

PZA : 1,48%

INH : 0,49%

Rif : 0,43%

EMB :
0,07%

Risiko pd HIV 3,8 kali

Yee D et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1472-14

Kemungkinan faktor yg berperan

terjadinya hepatotoksisitas OAT

Nutrisi jelek
Parasitisme meluas
Infeksi kronis
Penggunaan OAT yg
sembarangan
Etnis
Beratnya penyakit
Alkoholisme kronis
Predisposisi
Genetik
Shakya
R et al. Ann Pharmacother 2004; 38:1074

Kemungkinan faktor yg berperan

terjadinya hepatotoksisitas OAT

Usia lanjut
Perempuan
Penyakit hati yg menyertainya
Dosis OAT terlalu tinggi
Efek potensiasi dgn obat
hepatotoksik lain
Asetilator cepat INH

Tost JR et al. Int J Tuberc Lung Dis 2005;9:534-54

Kriteria menghentikan OAT pd

hepatitis imbas obat

SGOT dan/atau SGPT > 5 x normal

tertinggi atau
SGOT dan/atau SGPT > 3 x normal
tertinggi dgn nausea, vomitus,
nyeri perut, lelah
Peningkatan bilirubin > 1,5 g%
Ikterus

AT
S

Diagnostik Pemeriksaan
Sputum

Pemeriksaan laboratorium

BTA 3 kali
Kultur
Identifikasi

Pemeriksaan BTA satu kali negatif ,

TB belum dapat disingkirkan

BTA positif memerlukan pengobatan

Kultur darah bisa positif

20 sampai 40% koinfeksi HIV-TB

Kumulatif Positifitas

Pemeriksaan tiga
sputum adalah optimal
93%

100%

100%

81%

50%

0%

Pertama

Kedua

Ketiga

Proporsi pasien dgn TB paru

yang mempunyai smear BTA
positif
70
60

HIV
Negatif

Positifitas BTA pd
pasien TB
HIV awal

50
40
30
20
10
0

HIV lanjut

TB ekstra-paru dengan HIV

Limfadenopati (sering)
Efusi pleura
Penyakit perikardial
TB milier
Meningitis
Lain-lain

% pasien

TB ekstra-paru

CD4 sel/L

% pasien

Mycobacteremia

CD4

TB Ekstra Paru yang sering ditemukan

Jenis

Lokasi

Gejala Klinis

Diagnosis
Aspirasi jarum halus
Biopsi

1.

Limfadenitis TB Leher

Nyeri tekan (-)

Dpt menjadi abses
G/ lain: - demam
- keringat malam
- nafsu makan

2.

TB milier

Batuk, nafsu makan

Sesak napas
G/ lain yg berhubungan
dengan organ yg terkena

Paru

TB ekstra paru, lanju

3.

Jenis

Lokasi Gejala Klinis

Diagnosis

Efusi pleura TB

Rongga
pleura

Sesak napas, nyeri dada,

demam

Foto toraks:
perselubungan
homogen
Pungsi aspirasi

4.

Meningitis TB

Otak

Sakit kepala, kesadaran Pungsi lumbal

kaku kuduk (+), kelainan
neurologi lainnya

5.

Efusi
perikardium TB

Perikardium

Lemah, pusing, nyeri

dada, napas pendek,
nyeri hipokondrium, kaki
bengkak

Foto toraks
EKG
Echocardiography
Perikardiocentesis

TB ekstra paru, lanju

Jenis
6.

Spinal

Lokas Gejala Klinis

i

Diagnosis

Nyeri punggung, gibus,

nyeri radikuler, abses
psoas, kompresi medula
spinalis

Foto sinar X (polos)

Biopsi jaringan

7.

Tulang

Osteomielitis kronis

Biopsi jaringan

8.

Sendi perifer

Monoartritis

Foto sinar X
Biopsi cairan sendi

9.

Usus

Diare, massa di perut

Barium sinar X

10.

Hati

Nyeri/massa di perut
kuadran kanan atas

USG, Biopsi

11.

Ginjal &
saluran kemih

Sering b.a.k, dysuri,

hematuri, nyeri/bengkak di
punggung

Steril piuria, biakan urin

Pielogram intravena

TB ekstra paru, lanju

Jenis

Lokas Gejala Klinis

i

Diagnosis

12.

Kelenjar
adrenal

Gambaran hipoadrenal
(hipotensi, Na , K /tetap,
urea , glukosa

Foto sinar-X (polos)

USG

13.

Infeksi sal
napas atas

Suara serak, nyeri telinga,

bengkak & sakit

Biasanya komplikasi TB
paru

14.

Salura genital
wanita

Infertilitas, infeksi panggul,

kehamilan ektopik

15.

Saluran genital
laki-laki:
Epididimidis

Pemeriksaan panggul
Foto sinar-X sal genital
Biopsi jaringan

Seringkali terjadi
akibatTB ginjal/saluran
kemih

Terapi TB aktif dan HIV

1.

2.

Menjamin terapi yang lengkap

(penting)
Terapi TB/HIV sama seperti HIV
(-), kecuali:

3.

Jangan gunakan pengobatan

rifampin atau rifabutin 2 x
seminggu jika jumlah sel CD4 < 100
sel/L

Waspada terhadap interaksi obat

dan reaksi paradoksikal (IRIS)

Pyrazinamide penting diberikan

2 bulan pertama dari terapi 6/8
bln
Kambuh (%)

100

Relapses

80
60
40
20

3.4%

10.3%

Pyrazinamide

Pyrazinamide (-)
Am Rev Respir Dis 1987;136:1339-42

Pyrazinamide tidak memberikan manfaat

tambahan jika diberikan di luar 2 bulan
pada terapi jangka pendek
100

96

90

92

Cure Rate (%)

80
60
40
20
0
2 bulan PZA

4 bulan PZA

6 bulan PZA
Am Rev Respir Dis 1991;143:700-6

Respons terhadap terapi

anti TB
Mortalitas lebih tinggi pada
smear-negatif
Mortalitas lebih tinggi pada
RZHE/HE daripada RZHE/RH
Angka kekambuhan
(recurrence/relapse) lebih tinggi
pada TB-HIV
Memperpanjang pemberian R/??
Memberikan INH pasca
pengobatan??

Sonnenberg, 13th Intl AIDS Conference, Durban, 2000

Recurrence/reinfection??

Tergantung kepada derajat

pajanan
326 pasien TB: 46 % HIV +, F/U 2
tahun
16% per tahun HIV +65
6% per tahun pd HIV Recurrence:

13/21 HIV+ akibat re-infeksi vs.

1/18 HIV
Peningkatan risiko recurrence pd

Sonnenberg, 13th Intl AIDS Conference, Durban, 2000

Terapi ko-infeksi TB-HIV

Paling sedikit diberikan selama 6

bulan
Pada kasus tertentu diberikan 9
bulan

Terapi ko-infeksi TBHIV

Mulai ART pada semua TB-HIV berapapun

jumlah CD4nya
Mulai dengan terapi TB dan dilanjutkan ART
secepat mungkin
Gunakan EFV jika Odha sedang dalam
terapi TB

Jika tidak ada EFV, bisa dipergunakan

NVP
(2 minggu I 200 mg/hari, selanjutnya
Pedoman WHO 2010

Absorpsi

Interaksi obat2
TB/HIV
Metabolisme

CYP3A4
PI

Metabolisme

NNRTI

Eliminasi

Absorpsi

Interaksi obat2
TB/HIV
Metabolisme

Rifampisin
CYP3A4
PI

Metabolisme

NNRTI

Eliminasi

Efek Rifampisin terhadap

obat2 anti HIV

Protease inhibitor

%
%
%
%
%

berkurang
berkurang
berkurang
berkurang
berkurang

Nonnucleoside reverse
transcriptase inhibitor
(NNRTI)

Saquinavir 80
Ritonavir 35
Indinavir 92
Nelfinavir 82
Amprenavir81

Nevirapine 37 % berkurang
Efavirenz 26 % berkurang

Reverse transcriptase

TB dan HIV:
Pemberian HAART segera vs
ditunda
Alasan menunda terapi HIV sampai TB
diobati:
1. HIV merupakan penyakit kronis.
2. Adherence dapat bermasalah.
3. Manajemen toksisitas lebih rumit.
4. Immune restoration dapat
menimbulkan
paradoxical
reactions.

TB dan HIV:
Pemberian HAART segera vs
ditunda
Alasan memulai terapi HIV pada awal
TB:
1. TB berkaitan dengan aktifasi imun,
peningkatan replikasi HIV, dan
mempercepat progresi penyakit HIV.
2. Terapi antiretroviral yg poten dapat
mengurangi jumlah HIV RNA,
memperbaiki fungsi imun dan
memperlambat progresi penyakit HIV.
3. Terapi HIV mengurangi risiko
timbulnya IO yang lain.

Efek HAART pd insidens TB di

Afrika Selatan
18
16
14
12
Kasus TB per10
100 org/thn 8
6
4
2
0

HAART

Tanpa HAART

>350

200-350

<200

Jumlah CD4 basis

Badri et al., Lancet
2002;359:2059-64

Terapi ko-infeksi TB-HIV

Masalah terapi:
Adherence / jumlah pil banyak
Efek toksisitas yang tumpang tindih

mual, muntah, ruam kulit, hepatitis, anemi

Interaksi obat

Rifampisin merupakan enzyme inducer yang kuat

Paradoxical worsening TB

Reaksi Immune reconstitution

Lebih sering jika ART dimulai lebih dini pada terapi
TB
Jika mungkin tunda ART sampai fase intensif selesai

Efek samping

HAART
- demam
- ruam kulit
- gangguan hati
- neuropati

Terapi TB
- demam
- ruam kulit
- gangguan hati
- neuropati

Sering terjadi dan sama

Immune Reconstitution
Inflammatory Syndrome
(IRIS)

TB Immune
reconstitution

Infeksi TB yang sebelumnya

tenang menjadi nyata 2-3 minggu
setelah memulai ART akibat
meningkatnya respons inflamasi

Gejala meliputi demam,

limfadenopati, abses, lesi paru
yang bertambah buruk dan
meluasnya lesi sus. saraf pusat,

Rujukan dan perawatan

TB-HIV
Program TB
Program AIDS
Penemuan kasus/
diagnosis

Perawatan Pallatif

Pencegahan HIV

ART

Fase lanjutan

Dukungan psiko-sosio-ekonomi

Intensive
Phase

Terapi IO

Fase intensif

Profilaksis IO

Terapi TB (DOT)

Entry point/T&C

Multi-drug Resistant (MDR) TB

MDR-TB terjadi jika timbul resistensi

terhadap isoniazid dan rifampisin

Sekitar 300 000 kasus baru MDR-TB
setiap tahun
Saat ini 79% MDR-TB resisten terhadap
paling sedikit 3 atau 4 OAT
Disebabkan oleh pemberian obat yang
tidak sesuai dan adherence yang buruk

MDR = Multiple drug-resistant

Isolat TB yg resisten paling sedikit
terhadap isoniazid dan rifampisin

XDR = Extensively drug-resistant

MDR + resisten terhadap fluoroquinolone
dan 1 dari 3 obat suntik (amikacin,
kanamycin, capreomycin)

MDR TB adalah masalah yg dibuat manusia

Ini membutuhkan biaya, kematian,
kelemahan, dan ancaman terbesar bagi
strategi penanggulangan TB saat ini.

Multi-drug Resistant (MDR) TB

Secara bermakna meningkatkan

angka morbiditas dan mortalitas

Memerlukan penggunaan terapi lini
kedua yang mahal dan toksik
Strategi DOTS penting dalam
mencegah terjadinya MDR-TB

Three I utk HIV/TB

Intensified TB case finding

Isoniazid preventive therapy

Infection control for TB in HIV care

Intensifikasi penemuan kasus TB

Skrining gejala TB pd orang yang

berisiko tinggi mendapat TB aktif
Odha
Risiko tinggi mendapat HIV
Kontak rumah tangga, narapidana,
pengguna NAPZA suntik
DOTS

Terapi profilaksis INH

Reduces risk by 3367% for up to 48 months.

Apa?
Penggunaan isoniazid (INH) pada orang
dengan infeksi laten M. tuberculosis
Mengapa?
Untuk mencegah progresi menjadi
penyakit TB aktif

Hal penting - HIV- TB

TB adalah penyebab IO terbesar

TB bisa terjadi pada semua tahapan
HIV
HIV merupakan faktor pencetus
terbesar untuk terjadinya TB aktif
Semakin lanjut tahapan dari HIV,
semakin tidak khas gambaran TB
Anergi terhadap tes tuberkulin
meningkat seiring dengan
menurunnya CD4

Hal penting - HIV- TB

Terapi jangka pendek adekuat untuk
pengobatan
Profilaksis INH efektif tetapi masih
kontroversi
Penanganan klinis yang tepat memperbaiki
prognosis walaupun tanpa ART
ART dapat diberikan bersama-sama dengan
OAT, tetapi dengan pilihan ART terbatas jika
digunakan rifampisin

Perilaku risiko tinggi utk HIV

Infeksi TB

Kel. 1:
HIV + dan TB Kel. 5:
HIV - dan
TB aktif

Kel 4:
HIV tetapi
berperilaku risiko
tinggi dan TB aktif

Kel. 2:
HIV + dan infeksi
TB laten
Kel. 3:
HIV + dan TB aktif

Perilaku risiko tinggi utk HIV

Kel. 1:
HIV + dan TB -

Infeksi TB

Risiko HIV

Kel. 1:
HIV (+) dan TB (-)
BCG (utk anak kecil, HIV
asimptomatik)
Perawatan HIV/AIDS
berkesinambungan
Penyuluhan kes utk HIV
(dan TB), termasuk
skrining IMS, promosi
kondom dan NAPZA suntik
yg aman
Pemantauan terus
menerus terhadap TB aktif

Infeksi TB

Risiko HIV

Kel. 2:
HIV (+) dan infeksi TB laten
Profilaksis primer utk infeksi TB
Perawatan HIV/AIDS
berkesinambungan
Penyuluhan kes utk HIV (dan
TB), termasuk skrining utk IMS,
promosi kondom dan NAPZA
sutik yg aman
Pemantauan terus menerus
terhadap TB aktif

Infeksi TB

Risiko HIV

Infeksi TB

Kel. 3:
HIV (+) dan TB aktif
DOTS
Perawatan HIV/AIDS
berkesinambungan
Penyuluhan kes utk HIV dan TB,
termasuk skrining utk IMS, promosi
kondom dan NAPZA suntik yg aman
Kotrimoksasol selama terapi TB

Risiko HIV

Infeksi TB

Kel. 4:
HIV (-) berisiko dan
TB aktif
DOTS
Penyuluhan kes utk
HIV dan TB,
termasuk skrining utk
IMS, promosi
kondom dan NAPZA
suntik yg aman

Risiko HIV

Infeksi TB

Kel. 5:
HIV (-) dan
TB aktif
DOTS

Risiko HIV

Infeksi TB

Kel. 1:
HIV (+) dan TB (-)
BCG (utk anak kecil, HIV
asimptomatik)

Kel. 5:

Perawatan HIV/AIDS
berkesinambungan

HIV (-) dan

TB aktif

Penyuluhan kes utk HIV (dan

TB), termasuk skrining utk IMS,
promosi kondom dan NAPZA
suntik yg aman

DOTS
Kel. 4:
HIV (-) berisiko dan
TB aktif

Pemantauan terus menerus

terhadap TB aktif
Kel. 2:
HIV (+) dan infeksi TB laten
Profilaksis primer utk infeksi TB
Perawatan HIV/AIDS
berkesinambungan
Penyuluhan kes utk HIV (dan TB),
termasuk skrining utk IMS, promosi
kondom dan NAPZA suntik aman
Pemantauan terus menerus
terhadap TB aktif

Kel. 3:
HIV (+) dan TB aktif
DOTS
Perawatan HIV/AIDS
berkesinambungan
Penyuluhan kes utk HIV dan TB,
termasuk skrining utk IMS, promosi
kondom dan NAPZA suntik yg aman
Kotrimoksasol selama terapi TB

DOTS
Penyuluhan kes utk
HIV dan TB,
termasuk skrining utk
IMS, promosi
kondom dan NAPZA
suntik yg aman

Studi Kasus

Kasus 1
Seorang pria berusia 35 tahun, menikah,
dng 2 anak umur 4 tahun dan 2 tahun.
Ia sudah lama menderita batuk-batuk,
namun ia selalu menganggapnya karena
ia perokok berat dan sering minum
alkohol.
Riwayat penggunaan heroin 5 tahun lalu.
Ia bekerja sebagai petugas keamanan.

Kasus 1

(lanjutan)

Suatu ketika ia melihat batuknya berdarah

dan atas desakan istrinya ia
memeriksakan diri ke dokter.
Ia diberitahu bahwa ia menderita TB dan
harus menjalani pengobatan dalam jangka
waktu yang cukup lama.
Dokter melakukan tes HIV padanya dan
ternyata hasilnya positif. (dengan informed
consent)

Kasus 1

(lanjutan)

Apa diagnosis pasien ini ?

Rencana diagnosis pasien ini
Apa tatalaksana pasien ini ?

diagnosis
Tb paru, bta ? Lesi ? Kasus baru
B20 stadium 3

Rencana diagnosis

Sputum bta 3x kultur resistensi

Toraks PA
Periksa CD 4
Periksa dl
Periksa LFT

Tatalaksana
KIE
Etika berbatuk
Periksa kontok tb
Buka status pada istri
Istri di kts

RHZE
Cotri

Follow up

Hasil cd 4 200
Kapan arv diberikan ?
Apa toleransi pemberian ARV ?
Apa regimen ARV ?

 2 8 mgg
Hb > 10, Lft < 2 kali normal
Duviral 2 x 1 dan Evafiren 1 x 1

Follow up
Setelah 2 mgg pasien tetap
mengalami mimpi yang tidak enak
dan sangat menggangu
ARV apa yang akan disubtitusi ?
Jadi apa regimen ARV nya ?
Berapa dosis arv nya ?

Kasus 1

(lanjutan)

Evafiren dengan Nevirapin

Duviral 2 x 1 dan Nevirapin 2 x 1

Follow up
Setelah 8 mgg pasien mengalami
batuk batuk dan timbul benjolan di
leher
Apa yang saudara pikirkan
Apa yang akan saudara lakukan ?

Follow up
Setelah 3 bulan pasien mengalami
rash yang hebat
Apa yang saudara pikirkan
Apa yang akan saudara lakukan ?