Neurofarmacologie

Neurofarmacologie
:
Se ocup cu:
Modul n care medicamentele
interacioneaz cu intele lor.
Modul n care farmacologia poate fi
utilizat prntru descoperirea de
medicamente noi.
Modul n care farmacologia poate fi
utilizat pentru a accentua nelegerea
funcionrii fiziologice i patologice a
creierului.
Receptoriopiai,sistemulopioidendogenncreier,
analgezia,stressuladaptativ,addicialamedicamente

Alcaloiziinaturalidinopium
Morfinastandarduldeaur
Codeina
Tebaina(nonanalgezic)

Structurachimicaopiailor
CH2=CHNaloxon

CH3C=0

Heroina

CH3C=0

Agonitiiopoiziendogeni
enkefalina2pentapeptide
endorfinaPOMC,ACTH
dinorfinaagonistendogenkappa
NH2TyrGlyGlyPheLeuCOOH

Opioizi

AINS

Tipuri de durere
Durere nociceptiv activare mecanic, termic, chimic a nociceptorilor
durerea somatic: rspuns la injuriile tisulare
mediatori inflamatori: prostaglandine, substana P,
bradikinina
Durerea neuropatic Lezuni ale nervilor (nevralgia de trigemen, durerea
postherpetic, neuropatia diabetic)

Aciunileopioizilor:

analgezie
anxioliz
sedare
euforie

hipomotilitateintestinal(constipaie)
suprimareareflexuluidetuse
depreserespiratorie
constriciepupilar
greaivrsturi
supresieendocrin
itching(specificmorfinei)

Peptideopioideendogene(enkefalinei endorfine)au
efecteMorfinlike
Analgezie
Opioidele
Euforie
endogene
Antidepresant
realizeazun
Reducereaanxietii
sistemreglator

importantal
Peptideleopioideendogene(dinorfina)
stressuluila
Analgezie
nivelulcreierului
Disforie
Depresant?
Crescanxietatea?
Analgeziaindusdestress
Disforiaindusdestress
Pregtirearecderiiindusdestress?

Mecanismeledeaciunealeopioizilor:
Activeazreceptoriiopioizimu( )delta( ),saukappa
( )

Principaliiopioiziutilizainterapiesuntselectivipentru
receptoriimu

Receptoriiopioizisuntmembriaisuperfamiliei
receptorilorcu7TM,cuplaicuproteinaG(>1.000
memberi,pnnprezent)
Activareareceptoriloropoiziinhibactivitateaneuronal
crescconductanapentrupotasiu
scadconductanapentrucalciu
inhibeliberareaneurotransmitorului

Cumacioneazopiaiilanivelmolecular?

GDP
GTP

rspuns

PO4

GDP

GDP
GTP

K+
Arestinaactivat
KinaseGreceptor

tolerana
dozadeopioid

Tolerana la opioizi

desensibilizarea receptorului
adaptri compensatorii n circuitul neuronal
mecanisme de nvare

Dependena fizic
adaptri compensatorii n circuitul neuronal
Abstinena la drog
ndeprtarea opioizilor demaschez adaptrile
compensatorii
Addicia la drog (extrem de rar pe durata terapiei durerii sub
control medical)

 arestinGPCRproducetoleranntroseriedepairezolvabili
GPCRPO4activeazarestina

ATP

ADP

Domeniulnouexpusalarr
leagGPCR
GPCRarrprevineasocierea
proteineiG

GRK

G Protein receptor kinaza

arr2

R169E
arr2

wildtype
-arrestin
arr2

ComplexulGPCRarreste
internalizatprintrun
mecanismdependentde diamin
iclaritin

Acute,morfinainhibdescrcrilenLC>sedare

Neuronhiperpolarizati
eliberareaNAinhibat

K+

OR
Opiaiiinhib

Neuronnoradrenergicnlocusceruleus(LC)

Cronic,aceastadeterminocreterecompensatorienactivareaLC,
scadeautoinhibiiaicreteconducereaexcitatorie

Tolerana

Desensibilizarea
receptorului

OR

R
Excitabilitatea
normalrestaurat

Conducereaexcitatorie

Neuronnoradrenergicnlocusceruleus

Abstinenalaopioizi(withdrawal)abstinencesyndrome
Severitateasdr.depindededozautilizatiratadeeliminare.
Rinoree
Lacrimare
Frilozitate
DurerimusculareMuscleaches
Diaree
Anxietate
Ostilitate
Hiperalgezie
Sdr.deabstinenprecipitatdeadministrareaunuiagonistparialsau
antagonist

Sdr.deabstinen(Withdrawal)

Clonidina,unagonistal
receptorului 2adrenergic,este
eficientnreducerea
hiperactivitiisistemuluinervos
simpaticasociatcuntreruperea
acutaadministrriiopioizilor

Absenaopiatului
OR

R
Staredehiper
excitabilitate

Conducereexcitatorie

Neuronnoradrenergicnlocusceruleus

Ce este addicia la drog?

Utilizarea corect a medicaiei pentru durere, anxietate i

hipertensiune produce toleran i dependen fizic.
Addicia este:
utilizarea compulsiv a drogului,
gnduri obsesive legate de drog,
utilizare n ciuda evideei obiective a suferinei,
pierderea controlului n utilizarea drogului,
risc mare de recdere (dup abstinen).
Abuzul de opiai prescrii n mod obinuit
Buprenorfina (Buprenex, Subutex, Suboxone)
Codeina
Fentanil (Actiq, Sublimaze, Duragesic)
Hidrocodona (Vicodin, Vicoprofen)
Hidromorfon (Dilaudid)
Meperidina (Demerol)
Metadona (Methadose, Dolophine)
Morfina (MS Contin, Avinza, Oramorph SR)
Oxicodona (OxyContin, Percocet, Percodan)
Propoxifen (Darvon)

BazelemolecularealeAddiciei
Administarevoluntar
tolerana
dependenfizic
sensibilizare

rapidreversibile

Administrareinvoluntarcompulsiv
foame,obsesie,comportamentselfdestructiv
riscnaltderecdere
Addicie

Progresialaaddicie
Provocrilanivelmolecular:
Provocrilanivelmolecular

identificareaschimbrilormoleculareicelularencreierul

addictiv
addictiv

genelecarecontroleazrisculaddiciei

evenimentelemolecularecarecontroleazrisculrecderii