ANALGEZICE

OPIOIDE

Rez umat
Durerea i management-ul durerii
Scurt istorie a opiului
Peptidele opioide endogene
Structura chimic i caracteristicile legrii
analgezicelor opioide
Tipurile de receptori opioizi
Tipurile de analgezice opioide
Viitorul analgezicelor opioide

 The uncomfortable sensation of pain has caused man

to seek an explanation, using contemporary concepts
to find a reason for this discomfort.

Ce este durerea?
Durerea poate fi definit ca o senzaie
somatic de disconfort acut, un simptom
al unor agresiuni sau tulburri fizice sau
chiar tensiune emoional.
Este o experien uman obinuit de
aceea ideea de durere i management-ul
durerii apar dea lungul istoriei.

Ce este durerea ?
Durerea este un aspect crucial al
mecanismelor de aprare ale organismului.
Durerea este o parte a instruciei de
avertizare rapid a neuronilor motori din
sistemului nervos central elaborat pentru a
minimiza agresiunile fizice detectate.
Durerea poate fi clasificat n dou tipuri

Durerea Acut
Durerea acut este o durere de scurt durat
sau o durere cu o cauz uor de identificat.
Durerea acut este avertizarea organismului
despre o afectare actual a esutului sau o
boal. Este adesea rapid i ascuit urmat
de durere chinuitoare. Durerea acut este
centralizat ntr-o zon nainte de, oarecum, a
se rspndi. Acest tip de durere rspunde bine
la medicaie.

Durerea cronic
Durerea cronic este durerea care este mult mai
mult dect durerea asociat unei injurii anume.
Durerea cronic poate fi constant sau
intermitent i este, n general, mai greu de tratat
dect durerea acut.
Durerea poate fi, de asemenea, grupat dup
surs i n funcie de neuronii care detecteaz
durerea cum ar fi durerea cutanat, durerea
somatic, durerea visceral, i durerea neuropat.
Analgezicele opioide pot fi utilizate pentru a trata
multe dintre astfel de tipuri de durere.

Ce determin durerea ?
Durerea este cauzat de stimularea
receptorilor pentru durere (terminaii
nervoase libere).
Nocireceptorii sunt receptori pentru
durere localizai nafara coloanei
spinale, n ganglionii rdcinii dorsale
i sunt denumii dup aspectul
senzaiei terminale pe care o produc.
Aceste terminaii senzitive seamn
cu un mic arbust.
Exist dou tipuri de nocireceptori
care mediaz semnale dureroase
rapide sau lente.
Percepia durerii apare cnd aceti
receptori sunt stimulai i transmit un
semnal ctre SNC via neuronii
senzitivi din mduva spinrii.

Semnalizarea durerii
Aceti neuroni elibereaz
neurotransmitori excitatori care
transmit semnale de la un neuron la altul.
Aceste semnale sunt transmise la
talamus unde apare percepia durerii.
De la talamus semnalul cltorete ctre
cortexul somatosenzitiv din encefal la
care nivel individul devine complet
contient de durere.

Ce este analgezia ?
Analgezia nsemn, simplu, absena durerii fr
pierderea contienei
Sistemul analgezic este mediat de trei
componente majore: substana cenuie
periapeductal (midbrain), nucleii raphe
magnus (n mduv), i neuronii inhibitori ai
durerii din mduva spinrii (din cornul dorsal),
care acioneaz prin inhibarea neuronilor ce
transmit durerea, localizai de asemenea n
cornul dorsal al mduvii spinrii.
Aceste arii sunt ariile n care acioneaz
mecanismele biochimice ale opioidelor
analgezice.

Loca iile implicate n

semnalizarea durerii i
analgezie

Istoricul opiului
Opioizii sunt unele dintre cele mai vechi tipuri de
medicamente din istorie.
Referine inconrestabile la opium se regsesc n scrieri
din secolul III BC (Theophrastus).
Utilizarea opiului este menionat n China i
Mesopotamia cu mai mult de 2000 de ani n urm.
Grecii dedicau opiul zeilor morii (Thanatos), somnului
(Hypnos), i visurilor (Morpheus)
Secolul XVI este primul secol n care este menionat
utilizarea opiului pentru calitile sale analgetice.
Preparatele de opium sub form de elixiruri au dvenit
din ce n ce mai populare n secolele XVII, XVIII i XIX.
ncepnd cu secolul XIX opiul, sub forme variate, era
considerat la fel de legitim ca i tutunul sau cafeaua.

Rzboiul opiului
Opiaii erau cultivai n special n regiuni din Persia,
India, Malaezia i China
Deoarece utilizarea opiului a devenit larg rspndit,
comerul cu acest drog a devenit o industrie major.
Spre sfritul secolului XVIII, guvernul chinez a interzis
opiul din cauza efectelor nedorite i addictive.
Utilizarea i comercializarea opiului a rmas n afara
controlului n sudul Chinei n special datorit
Companiei germane a Indiilor de Est.
n 1840, guvernul chinez confisc aproximativ 1500
tone de opium de la comercianii britanici n tentativa
de a desfiina comerul cu opium.
Aceasta a determinat declanarea unor conflicte
armate care sau terminat n 1860.

Ce este un
opioid ?
Opioizii sunt medicamente derivate sau nrudite cu
opiul.
Opium este derivat din sucul capsulei de mac,
Papaver somniferum.
Opium conine peste 20 de alcaloizi distinci (morfina
a fost primul alcaloid din opium, izolat n 1806).
Spre sfritul secolului XIX utilizarea acestor derivai
puri de opiu s-a rspndit n lumea medical chiar
dac modul prin care aceste medicamente acionau
era necunoscut.

Peptidele opioide
endogene
De abia n anii 1970 (endorfina - John Hughes, printre alii)
cercetrile au permis modul n care medicamentele opioide
acioneaz (prin studierea sistemului opioid endogen).
n 1973 cercettorii au determinat existena locurilor de
legare pentru opioizi n creier prin studii cu radioliganzi
n 1975 a fost identificat un factor endogen opiat-like numit
enkefalina i puin dup aceasta au fost izolate nc dou
clase de peptide opioide endogene, dinorfinele i
endorfinele.

Peptidele opioide
endogene
Peptidele opioide endogene sunt liganzi naturali
endogeni pentru receptorii opoizi. Termenul endorfin
este utilizat pentru peptidele opioide endogene dar se
refer de asemenea i la un opioid endogen specific,
Beta-endorfina.
Aceste peptide sunt produse de glanda hipofiz i de
ctre hipotalamus.
Peptidele opioide se gsesc n sistemul nervos central
n special n sistemul limbic i ariile nervoase asociate
cu recepia durerii precum i n unele arii din mduva
spinrii.
Distribuia lor corespunde ariilor din creierul uman, arii
a cror stimulare electric poate nltura durerea.

Peptidele opioide
endogene

Aceste peptide naturale lucreaz ca liganzi care

interacioneaz cu receptorii specifici determinnd
modificri conformaionale care la rndul lor determin
alte modificri n neuronii afectai cum ar fi deschiderea
sau nchiderea canalelor ionice sau dezactivarea
anumitor enzime.
Peptidele opioide acioneaz prin modularea eliberrii
i recaptrii neurotransmitorilor specifici din neuronii
n care se gsesc. Aceast alterare a balanei
neurochimice creeaz un vast nivel de posibile efecte
fiziologice, printre care i analgezie.
Toate peptidele opoide endogene sunt derivate din
proteine precursoare corespunztoare i toate posed
o secven amino terminal comun care este
denumit opioid motif (model opioid).

Receptorii opiozi
Puin dup descoperirea i studierea peptidelor opioide
endogene, au fost identificate multiple clase de
receptori opioizi unici.
Sunt precizate patru mari tipuri de receptori opioizi,
receptori mu, receptori delta, receptori kappa i
receptorii ORL-1 (NOP1 = nociceptin receptor).
S-a crezut iniial c receptorii sigma sunt receptori
opioizi dar testrile farmacologice au sugerat c acetia
sunt activai de medicamente complet nenrudite cu
opioizii.
Receptorii se gsesc pe membranele celulelor din
sistemul nervos central (neuroni), n distribuii unice i
cu efecte diferite.

Anatomia neuronului

Receptorul (mu)
Morfina i analogii si se leag cel mai puternic de
acest receptor i de fapt cele mai utilizate medicamente
opioide analgezice sunt selective pentru acest tip de
receptor.
Cnd opioidul se leag la receptorul mu, produce
efectul analgezic. Acest receptor este de asemenea
asociat i cu alte efecte cum ar fi sedarea, reducerea
presiunii sanguine, grea, euforie, depresie
respiratorie, mioz i scderea motilitii intestinale ce
conduce adesea la constipaie.
Cnd opioidul se leag la receptorul mu, el induce o
modificare conformaional a canalelor ionice asociate
membranei celulare.

Receptorul
Receptorul mu deschide canalul ionic permind
potasiului s ias din celul (hiperpolarizarea
potenialului membranar). Aceast depolarizare
determin extrem de dificill atingerea unui potenial de
aciune i prin aceasta descrcarea neuronal devine
mult mai rar i implicit excitabilitatea neuronului
descrete.
Eliberarea ionilor de potasiu face, de asemenea, ca
mai puini ioni de calciu s intre n terminaiile
neuronului. Aici este locul unde neurotransmitorii sunt
depozitai i, ca rezultat, aceasta reduce semnificativ
eliberarea neurotransmitorului.

Receptorul
Aceste efecte ale cuplrii ligandului la receptorul mu
determin turn off neuronului i prin aceasta
blocheaz transmiterea semnalelor de la receptorii
pentru durere.
Se gsesc n numr semnificativ n toate ariile SNC
asociate cu controlul durerii.
Exist dou subtipuri de receptori mu. Receptorii 1
par s fie asociai cu activitile analgezice iar receptorii
2 par s fie asociai cu depresia respiratorie i
constipaia.
Depresia respiratorie este considerat a fi efectul
advers letal al medicamentelor analgezice opioide i
este cauza decesului n cazurile de supradozare.

Receptorul
Receptorul kappa este foarte diferit de
receptorul mu prin faptul c nu exist muli
agoniti semnificativi cunoscui pentru acest tip
de receptor.
Receptorul kappa este asociat direct cu
analgezia i sedarea dar cu nici unul dintre
efectele nedorite ale receptorului mu.
Din aceast cauz el este acum intens studiat
i este promitor n sensul dezvoltrii unor
analgezice mai sigure.

Receptorul
Cnd un agonist sau un ligand se leag la receptorul
kappa, aceasta induce o modificare conformaional
care determin direct nchiderea canalelor din
terminaiile neuronale i implicit neuronul nu mai poate
transmite mesajele dureroase.
O alt diferen ntre receptorul mu i receptorul kappa
este c receptorii kappa afecteaz numai nervii care
transmit durerea produs de stimulii non-termici iar
receptorii mu inhib toate semnalele dureroase.
Se cunosc trei subtipuri de receptori kappa dar
diferenele dintre aceste subtipuri nu sunt clar precizate.

Receptorul
Receptorul delta este cel mai puternic loc de legare a
bodys natural pain killer, clasa de peptide opioide
numite enkefaline.
Morfina i alte analgezice opioide utilizate n mod
obinuit se leag de asemenea puternic la acest
receptor i acioneaz ca un agonist (asemntor cu
modul n care procedeaz cu receptorul mu).
Receptorul delta este un receptor cuplat cu proteina G.
Cnd un agonist se leag de receptorul delta, este
indus o modificare conformaional care la rndul ei
determin activarea unei proteine G specifice.

Receptorul
Aceast protein G inhib enzima legat de
membrana celular, adenilat-ciclaza, i previne
sinteza de AMPc. Transmisia semnalului
dureros necesit AMPc care s acioneze ca
mesager secund i n acest fel inhibarea
acestei enzime blocheaz semnalul.
Receptorul delta se gsete n celulele mai
mari (comparativ cu ceilali receptori) i pare a
fi important n realizarea analgeziei spinale.

Receptorul ORL-1
Receptorul ORL-1 sau receptor orfan (nociceptin
receptor), a fost recent descoperit.
Peptidul opioid natural care este ligand pentru receptor
este nociceptin (numit i orfanin).
Receptorul ORL-1 este asociat cu multe i diverse
efecte biologice cum ar fi: nocicepia, ingestia de
alimente, procesele de memorare, funcia
cardiovascular, renal, activitatea locomotorie
spontan, motilitatea gastrointestinal, anxietatea,
controlul eliberrii neurotransmitorilor.
Se crede c are efecte asupra nivelelor de dopamin i
este asociat cu eliberarea neurotransmitorilor pe
durata anxietii.

Structura opioizilor
n scopul examinrii
caracteristicilor
structurale importante
ale analgezicelor opioide
(care sunt toate derivate
din structura opiat), ne
vom referi la structura
morfinei, primul alcaloid
identificat.

Structura opioizilor

Structura morfinei const din cinci

inele care formeaz o molecul sub
form de T.
Grupele importante pentru legare
sunt: fenol, inelul aromatic i amina
ionizat. Aceste grupuri se
regsesc n toate analgezicele
opioide.
Grupul fenol liber este crucial pentru activitatea
analgezic. Inelul aromatic pare pare de
asemenea necesar pentru aceast activitate.
Amina ionizat joac i ea un rol important n
aceast aciune. n experimentele n care azotul a
fost nlocuit cu carbon, activitatea analgezic a
fost suprimat.

Legarea opioidelor
nainte de descoperirea receptorilor opioizi prin
tehnici autoradiografice, nu se tia exact cum
interacioneaz alcaloizii opioizi pentru a
produce efectele fiziologice asociate cu aceste
medicamente.
Se considera c opioizii se leag rigid la un
singur receptor analgezic.
Ipoteza Beckett-Casy propunea o metod de
legare a medicamentelor opioide la acest
receptor.

MORFINA
Morfina este standardul de aur
printre analgezicele opioide cu a crei
structur i eficacitate sunt
comparate toate celelalte
medicamente.
Este ingredientul principal din opiu i
a fost izolat n 1806.
Morfina are afinitate de legare
puternic pentru receptorii opioizi mu
i delta i o afinitate mai slab pentru
receptorii kappa.

MORFINA
Morfina se administreaz
subcutanat, intravenos, sau
epidural; administrarea oral de
soluii este cu mult mai puin
eficient din punct de vedere al
efectului analgezic.
Morfina acioneaz extrem de
rapid i trece bariera hematoencefalic (dar nu este la fel de
rapid n aciune ca opioidele
liposolubile cum ar fi codeina sau
heroina).

Metabolismul morfinei
Odat administrat, 1/3 este legat de
proteinele plasmatice.
Calea major de metabolizare este
conjugarea morfinei cu acid glucuronic.
Sunt formai doi metabolii din aceast
conjugare, metabolii care trec bariera
hemato-encefalic. Morfin-6-glucuronidul
pare s fie metabolitul responsabil pentru
interaciunile asociate morfinei cu
receptorii opioizi.

Efectele secundare ale

morfinei
Efectele secundare ale morfinei includ
deprimarea reflexului de tuse (datorat
deprimrii respiratorii), greaa cauzat de
creterea sensibilitii vestibulare i scderea
motilitii gastrice cu un oarecare grad de
constipaie.
Se consider c utilizarea morfinei este
asociat de asemenea cu unele cazuri de
insuficien renal precum i cu pancreatite
acute.

Codein a
Codeina este de
asemenea un alcaloid
care se regsete n
opiu dar ntr-o cantitate
mult mai mic
comparativ cu morfina.
Difer structural de
morfin prin aceea c
grupul fenol este metilat.
Din acest motiv mai este
numit i metil-morfin.

Codein a
Oxicodona and metadona sunt analogi ai
codeinei.
Codeina prin ea nsi are afinitate de legare
slab pentru receptorii opioizi. Efectele sale
analgezice deriv din conversia la morfin.
Dup administrarea codeinei, aproximativ 10%
este convertit la morfin prin O-demetilare (ce
se realizeaz la nivelul ficatului prin intermediul
enzimei citocrom p450).
Din aceast cauz codeina este mult mai puin
eficace (ca analgezic), comparativ cu morfina.

Codein a
Codeina este administrat n
mod obinuit oral i este mult
mai eficace oral comparativ cu
morfina (aproximativ cu 60% mai
mult).
Datorit efectului secundar de
deprimare respiratorie i inhibare
a reflexului de tuse, codeina se
regsete adesea n
medicamentele antitusive.

Abu zul de c odein

Utilizarea codeinei ca drog
recreaional (pentru efectul
ei euforic), este larg
rspndit (Texas).
Utilizatorii n scop
recreaional se refer la
codein cu termenul de
lean i amestec drogul
cu alcool sau alte
medicamente.

Heroin a
Heroina este diacetilmorfin
produs prin acetilarea
morfinei.
Heroina a fost sintetizat
pentru prima oar 1874.
Dei heroina este ilegal,
este nc legal prescris, n
special la pacienii terminali
(ca diamorphin).

Heroin a
Heroina se gsete cel mai des sub form cristalin
alb (diacetilmorfin hidrocloric).
Este administrat prin injectare intravenoas dar poate
fi administrat i oral sau vaporizat.
Se leag cel mai puternic n special de receptorii mu i
este activ, de asemenea ca morfin, dup nlturarea
gruprilor acetil.
Produce efecte euforice similare morfinei dar oricum se
crede c aceste aciuni sunt mai puternice i mai
addictive datorit efectului extrem de rapid.
Aciunea sa rapid este rezultatul extremei
liposolubiliti (datorit gruprilor acetil), cu trecerea
rapid a barierei hemato-encefalice.

Heroin a
Utilizarea heroinei determin
organismul s produc mult mai
puine peptide opioide naturale
(endorfine). Aceasta creeaz
dependena la heroin.
Cnd un utilizator de heroin
nceteaz s mai utilizeze drogul,
simptomele abstinenei sunt
severe.
Simptomele abstinenei includ
anxietate, depresie, crampe,
vrsturi, diaree, sindromul
restless leg, i senzaia sever
de durere fr cauz.
Muli addictivi n abstinen
dezvolt itchy blood care poate
determina individul s-i provoace
leziuni severe.

Metadon a
Metadona este adesea
utilizat pentru tratarea
addiciei la heroin
deoarece este un opioid cu
durat lung de aciune.
Are un timp de semivia de
la 24 la 48 ore comparativ
cu 2-4 ore pentru morfin
sau codein.
Este un analog al codeinei
i a fost sintetizat pentru
prima dat n 1937.

Alte analgezice opioide

Exist multe alte
analgezice opioide n uz
toate fiind dezvoltate pe
baza structurii comune
opiate.
Aceste medicamente
difer prin substituenii
care schimb efectele i
modul de aciune asupra
receptorilor.

Alte analgezice opioide

Fentanil este de
aproximativ 1.000 ori mai
puternic dect morfina.

Carfentanil este de
aproximativ 10.000 ori
mai puternic dect
morfina (este utilizat ca
tranchilizant la animalele
mari).

Antagonitii opioizi
Antagonitii opioizi sunt utilizai pentru
tratamentul cazurilor de supradozare a
opioidelor.
Majoritatea sunt derivate de la tebain (un
alcaloid din opium)
Au afinitate de legare puternic pentru receptorii
mu.
Acioneaz prin inhibiie competitiv la locurile
de legare (se leag dar nu modific receptorul
blocnd n acelai timp cuplarea agonistului).

Antagonitii opioizi
Naloxona este un exemplu de
antagonist opioid.
Este administrat intravenos.
Poate produce rapid
simptomele abstinenei
asociate addiciei la opioide.
Naltrexona este un alt
exemplu de antagonist opioid.
Este mai puternic dect
naloxona i este utilizat n
tratamentul addiciei la alcool
(dar mecanismul n acest
tratament nu este cunoscut).

Viitorul analgezicelor
opioide
Viitorul analgezicelor opioide pare a
fi legat de studiul receptorilor kappa.
Receptorul kappa induce analgezie
fr efectele nedorite i periculoase
asociate cu receptorii mu i delta.
Oricum, pn n prezent nu exist
agoniti puternici i selectivi pentru
acest receptor.

Viitorul analgezicelor
opioide
O alt zon de cercetare important pentru viitorul
analgezicelor opioide este studiul peptidelor opioide
endogene.
Deoarece aceste peptide sunt endogene, dup
degradarea metabolic (spre deosebire de opiai), ele
se desfac n aminoacizi. Astfel, metaboliii sunt
netoxici i nu determin afectri hepatice sau renale.
De asemenea, deoarece sunt realizai din reziduuri
aminoacidice, pot fi sintetizai um mare numr de
analogi din cteva blocuri de baz i modificri
simple pot fi ncercate pentru a dezvolta analogi cu
efectele biologice dorite.
Studiile viitoare ale peptidelor opioide endogene par
s fie eseniale pentru dezvoltarea de medicamente
noi, mai sigure.