Investigation of

Out-ofSpecification
Results
50 Pharmaceutical Technology

JANUARY 2002

Alex M. Hoinowski, Sol Motola,Richard J.Davis, and James V.McArdle*

Alex M. Hoinowski, MS, is a senior consultant for The Quantic Group, Ltd., Livingston, NJ. Sol
Motola, PhD, is the assistant vice-president of technical and regulatory affairs for Wyeth Ayerst
Global Pharmaceuticals, St. Davids, PA. Richard J. Davis most recently was the senior
vicepresident for quality assurance and regulatory compliance for DuPont Pharmaceuticals
Company, Wilmington, DE. James V. McArdle, PhD, is the vice-president of analytical
development and quality for Isis Pharmaceuticals, Inc., 2292 Faraday Ave., Carlsbad, CA
92008, tel. 760.931.9200, fax 760.603.4655, jmcardle@isisph.com, www.isip.com.
*To whom all correspondence should be addressed.

Why are out-of-specification investigations still a leading cause of warning

letters issued by FDA (1)? Many workshops, seminars, consultants, and
guidances are available, yet difficulties and inconsistent approaches to out-ofspecification investigations persist.
Porqu las investigaciones de los resultados fuera de especificacin siguen
siendo la causa principal de cartas de advertencia emitidas por la FDA?
Muchos talleres, seminarios, consultores y guas estn disponibles, si embargo,
persisten las dificultades y los enfoques diferentes hacia los resultados fuera
de especificacin.
Numerous working practices and various degrees of understanding of current
expectations in this area likely have led to many different approaches to
investigating out-of-specification results. For this reason, the Analytical
Research and Development Steering Committee of the Pharmaceutical
Research and Manufacturers of America (PhRMA) included the topic of
conducting out-of-specification investigations in its annual workshop held in
September 2000. Representatives from PhRMA member companies met to
consider this topic, share current practices, and agree on an acceptable
analytical practice (AAP) that represents good science and conforms to current
regulatory guidelines and expectations. The output of that workshop is
presented in this article.
Numerosas prcticas de trabajo y diferentes grados de comprensin de las
expectativas actuales en esta rea probablemente han llevado a muchos
enfoques diferentes para los resultados fuera de especificacin. Por esta razn,
el comit directivo de desarrollo e investigacin analtica de los Investigadores
1

farmacuticos y fabricantes de merica (PhRMA por Pharmaceutical Research

and Manufacturers of America) incluyeron el tema sobre la conduccin de
investigaciones de resultados fuera de especificacin en su taller anual
realizado en Septiembre del 2000. Las compaas miembros representativos
de PhRMA se reunieron para considerar este tema., compartir las prcticas
actuales y llegar a un acuerdo sobre prcticas analticas aceptables. Que
representen la buena ciencia y conformes a las guas regulatorias actuales y
expectativas. El resultado de es taller se presenta en este artculo.
Background
Historial
The guiding principles for out-of-specification investigations are based on a
legal ruling by Judge Wolin in 1993 (2) and the draft FDA guidance that followed
in September 1998 (3). Judge Wolin presided over a case brought by FDA
enforcement action against a generic-drug manufacturer. Among the issues that
FDA cited were averaging out-of-specification values with inspecification values
to get a passing result; maintaining an ineffective programfor process validation;
discarding raw data; conducting multiple retests with no defined end point;
performing inadequate failure investigations; and lacking method validation.
La gua de los principios de las investigaciones de resultados fuera de
especificacin se basa sobre una resolucin judicial del juez Wolin en 1996 (2)
y el borrador de la gua de la FDA que sigui en Septiembre de 1998 (3). El
Juez Wolin presidi un caso presentado por accin de aplicacin de la FDA
contra un fabricante de medicamentos genricos. Entre las cuestiones que cit
la FDA fueron promediar valores fuera de especificacin con valores que
consiguieron pasar el resultado; el mantenimiento de un programa inefectivo
para la validacin de proceso, descarte de datos crudos, conducir mltiples
reanlisis sin definir un punto final, realizar investigaciones de fallas
inadecuadas; y carecer de la validacin del mtodo.
Judge Wolins responsibility was to listen to experts from both sides and craft an
opinion that was based on the testimony and the law. In addition, he had to
interpret the current regulations about good manufacturing practices.
La responsabilidad del juez Wolin fue escuchar a los expertos de ambos lados
y elaborar una opinin que se bas en los testimonios y la ley. Adems, tuvo
que interpretar las regulaciones actuales acerca de las buenas prcticas de
fabricacin.
The trial itself generated 2300 pages of testimony and 400 exhibits and
declarations. Judge Wolin acknowledged that the pharmaceutical industry is a
business with legitimate business motivations.He also acknowledged the very
important task that FDA has as regulator of this industry. The judge found that
the company was mired in uncertainty and conflicting opinions about good
manufacturing practices and presented a troublesome attitude to the court.
El juicio en s gener 2300 pginas de testimonios y 400 de exposiciones y
declaraciones. El juez Wolin reconocin que la industria farmacutica es un
negocio con motivaciones legtimas de negocio. Tambin reconoci la tarea
muy importante que tiene la FDA como un regulador en la industria. El juez
2

encontr que la compaa estaba sumida en la incertidumbre y en opiniones

encontradas acerca de las buenas prcticas de fabricacin y present una
actitud problemtica ante el tribunal.
His final decision reflects good common sense. The judge stated that the history
of the product must be considered when evaluating the analytical result and
making a determination about the release of the product. Of course, analytical
results that are wrong may arise. The exact cause of the error often is difficult to
determine, and expecting that the cause of errors always will be determined is
unrealistic. The inability to identify the cause of the error will affect retesting
procedures, but it will not affect the inquiry required of the initial outofspecification result.
Su decisin final reflej el buen sentido comn. El juez declar que la historia
del producto debe considerarse al evaluar el resultado analtico y tomar una
decisin acerca de la liberacin del producto. Claro, pueden salir resultados
analticos que estn mal. La causa exacta de los errores frecuentemente es
difcil de determinar y esperar quesiempre se determine la causa de los
errores es irreal. La incapacidad para identificar la causa de los errores afectar
los procedimientos de reanlisis, pero no afectar la investigacin requerida de
resultado fuera de especificacin inicial.
Judge Wolin placed restrictions on the application of outlier tests. A firm may not
frequently reject results on the basis of outlier tests, and outlier tests may not be
applied to results of chemical testing. In fact, Judge Wolin cited USP as
governing the use of outlier tests. The draft guidance does allow the use of
outlier tests for providing perspective concerning the probability of obtaining the
suspect result as part of the overall evaluation of the batch.
El juez Wolin impuso restricciones sobre la aplicacin de pruebas de valor
extremo (outlier) Una empresa no puede rechazar frecuentemente resultados
en base a las pruebas de resultado extremo, y las pruebas de resultado
extremo no pueden aplicarse a los resultados de pruebas qumicas. De hecho,
el juez Wolin cit a la FDA como regidora del uso de pruebas de resultado
extremo. El borrador de la gua permite usar las pruebas de resultado extremo
para proveer perspectiva acerca de la probabilidad de obtener el resultado
sospechoso como parte de toda la evaluacin del lote.
Judge Wolin stated that the firm should have a retest policy and protocol and
that the protocol must define the point at which testing stops and evaluation
occurs.He did allow retests, but only when the laboratory investigations were
completed and an analyst error documented. Retests also could be justified
when a formal process investigation detected no process or nonprocess-related
errors and a review of the laboratory test was inconclusive.He also stated that
the firm could not conduct two retests and base a release on the average of
three results, nor could the firm simply assume a sampling or preparation error
as a justification for retesting and resampling. Judge Wolin directed that retests
were to be done on the same sample, not a different sample, but retests might
be conducted on a second aliquot from the same portion of sample or on a
portion of the same larger sample previously collected for laboratory tests.
El juez Wolin declar que la firma debera tener una poltica y protocol de
reanlisis y que el protocolo debera definir los puntos en los cuales parar y
3

evaluar lo ocurrido. l permiti el reanlisis pero slo cuando la investigacin

del laboratorio se completara y se hubiese documentado un error del analista.
Los reanlisis tambin podrn justificarse cuando un proceso formal de
investigacin detectara errores no relacionados con el proceso y si una revisin
de la prueba del laboratorio no fuera concluyente. Tambin declar que la
empresa no podr realizar dos reanlisis y basar una liberacin en el promedio
de tres resultados, la empresa no podr simplemente asumir un muestreo o
error de preparacin como una justificacin para el reanlisis y remuestreo. El
juez Wolin orden que los reanlisis se hicieran en la misma muestra, no en
una muestra diferente, pero los reanlisis podran realizarse en una segunda
alcuota de la misma porcin de la muestra o sobre una porcin de la misma
muestra ms grande colectada previamente para las pruebas de laboratorio.
Invalid testing caused by known laboratory errors
Prueba no vlida causada por errores conocidos de laboratorio
An obvious error that invalidates the results may occur during testing. Such
errors are recognized easily without a formal investigation. A known error
caused by the analyst or by instrument failure does not require the performance
of a formal laboratory investigation, whether or not data have been generated.
Durante la prueba, puede ocurrir un error obvio que invalide los resultados.
Tales errores son reconocidos fcilmente sin una investigacin formal. Un error
conocido causado por el analista o por falla del instrumento no requiere que se
realice una investigacin formal del laboratorio, ya sea que los datos hayan o
no hayan sido generados.
Testing should be stopped, the supervisor notified, and the data invalidated.
Examples of these types of errors include transcription errors, miscalculations,
incomplete transfer of material, and incorrect settings of instrument parameters.
The analyst should document the error on the raw data record, and the
supervisor should initial and date the record. In the case of clerical errors such
as transcription errors or miscalculations, the analyst should correct the error
and continue with review of the data. In the case of laboratory errors such as an
incorrect dilution or a detector set on the wrong wavelength, the analyst should
invalidate the result. Testing may continue with no further consideration of the
invalid result.
La prueba debe pararse, el supervisor debe ser notificado, y los datos
invalidados. Los ejemplos de esos tipos de errores incluyen errores de
transcripcin, errores de clculo, transferencia incompleta del material, y
establecimiento incorrecto de los parmetros del instrumento. El analista debe
documentar el error sobre el registro de los datos crudos y el supervisor debe
poner sus iniciales y fecha en el registro. En el caso de errores de oficina tales
como errores de transcripcin o errores de clculo, el analista debe corregir el
errore y continuar con la revisin de los datos. En el caso de los errores tales
como una dilucin incorrecta o establecer una longitud de onda en el detector,
el analista debe invalidar el resultado. La prueba debe continuar sin mayor
consideracin del resultado invalidado.

If a laboratory investigation is initiated before the discovery of the known error,

the investigation should be completed as a means of documenting and
addressing the error. The draft guidance further discusses the responsibilities of
the analyst in this situation.
Si se inicia una investigacin de laboratorio antes del descubrimiento del error
conocido, la investigacin se debe completar como un medio de documentar y
abordar el error. El borrador de la gua adems discute la responsabilidad del
analista en esta situacin.
The formal laboratory investigation
La investigacin formal del laboratorio
The primary objective of the investigation of an out-ofspecification result is to
determine either that an asignable cause exists or that an assignable cause
cannot be identified.An assignable cause is a documented and scientifically
justified determination that the discrepant result can be traced to laboratory
error. Note that atypical results (those that are unusual on the basis of
experience, trending, or data review but still are within specification) also
warrant an investigation and may require the implementation of suitable
corrective actions. The rest of this discussion will focus on out-of-specification
results, but many of the principles and recommended courses of action also will
apply to the investigation of atypical results. An out-of-specification result is one
that falls outside of the tests acceptance criteria in, for example, filed
applications, approved marketing submissions, or official compendia.
El obejtivo principal de la investigacin de un resultado fuera de especificacin
es determinar si existe una causa asignable o que no puede identificarse una
causa asignable. Una causa asginable es documentada y justificada
cientficamente de que un resultado discrepante puede trazarse hacia un error
de laboratorio. Tenga en cuenta que los resultados atpicos (esos que son
inusuales sobre la base de la experiencia, tendencias o datos de revisin pero
que an estn dentro de la especificacin) tambin exigen una revisin y puede
requerir la implementacin de acciones correctivas adecuadas. El resto de la
discusin se enfocar en los resultados fuera de especificacin, pero muchos
de los principios y cursos de accin recomendados tambin aplicarn a la
investigacin de resultados atpicos. Un resultado fuera de especificacin es el
cae fuera de los criterios de aceptacin de la prueba en, por ejemplo,
aplicaciones archivadas, presentaciones de comercializacin aprobadas, o
compendios oficiales.
Phase 1 of the investigation.
Fase 1 de la investigacin.
As emphasized in the draft guidance, the analyst detecting an out-ofspecification result must report that result promptly to his or her supervisor. The
analyst and supervisor must then immediately conduct an investigation of the
result. If no obvious error is revealed, an out-ofspecification result must be
5

reported to the quality assurance unit within a specified period of time, usually
one or two business days. This report to the quality assurance unit constitutes
the beginning of the formal investigation for most companies.
Como se enfatiza en el borrador de la gua, al detectar el analista un resultado
fuera de especificacin, debe reportar prontamente a su supervisor. Entonces
el analista y el supervisor deben conducir inmediatamente una investigacin del
resultado. Si no se revela un error obvio, se debe reportar un resultado fuera de
especificacin a aseguramiento de calidad dentro de un perodo de tiempo
especfico, usualmente uno o dos das hbiles. Este reporte a la unidad de
aseguramiento de calidad constituye el inicio de la investigacin formal para
muchas compaas.
However, some companies regard the notification of the supervisor by the
analyst as the start of the formal investigation. The firms standard operating
procedure (SOP) should be unambiguous about the point at which the formal
investigation begins.
Sin embargo, para algunas compaas, la notificacin del analista al supervisor
es el inicio de la investigacin formal. El procedimiento normalizado de
operacin (PNO) de la empresa no debe tener ambigedades acerca del punto
en el cual inicia una investigacin formal.
The analyst and the supervisor conduct phase 1 of the laboratory investigation
to determine whether or not the out-ofspecification result is assignable to the
testing laboratory. This part of the investigation should be completed in a short
and predefined period of time, usually one or two business days, and
documented in a report of the investigation. If this part of the laboratory
investigation cannot be completed within the predefined period of time, then an
interim report should be issued within the time limit.
El analista y el supervisor conducen la fase 1 de la investigacin del laboratorio
para determinar si o no el resultado fuera de especificacin es asignable a la
prueba del laboratorio. Esta parte de la investigacin se debe completar en un
periodo de tiempo corto y definido, usualmente slo uno dos das hbiles, y
documentarse en un reporte de la investigacin. Si esta parte de la
investigacin del laboratorio no puede ser completada dentro del periodo de
tiempo definido, entonces debe emitirse un informe provisional dentro del lmite
de tiempo.
A checklist of possible sources of error may aid this part of the investigation.
Una lista de chequeo de posibles fuentes de error pueden ayudar en esta parte
de la investigacin.
Checklist items to use in reviewing the analysts notebook include
Los puntos de la lista para usar en la revisin de la libreta del analista incluyen
Was the correct amount of sample taken?
- La cantidad de la muestra tomada fue la correcta?
Were the sample dilutions correctly performed?
- Las diluciones de la muestra se realizaron correctamente?
6

 Were other reagents and solutions correctly prepared and used?

- Los otros reactivos y soluciones se prepararon y usaron correctamente?
Are the calculations correct?
- Los clculos son correctos?
Were the correct volumetric flasks and pipettes used?
- Las pipetas y matraces volumtricos usados fueron los correctos?
Similar checklists can be developed to identify sources of error in sample
integrity and handling, instrument performance, method validation, analysts
technique, the test procedure, standards, and instrument output.
Una lista de chequeo similar puede desarrollarse para identificar fuentes de
error en la integridad y manejo de la muestra, desempeo del equipo,
validacin del mtodo, tcnica del analista, el procedimiento de la prueba,
estndares, y resultados del instrumento.
At this early stage, conducting limited testing of the samples that led to the outof-specification result may be helpful. The draft guidance states that such
immediate assessments allow more credibility to be given to laboratory error
theories. This limited testing usually will not suffice to determine the
acceptability of a batch, but it should be captured in the report about the
laboratory investigation.
En esta primera etapa, puede ser til conducir pruebas limitadas de las
muestras que llevaron al resultado fuera de especificacin. El borrador de la
gua declara que dichas evaluaciones inmediatas permiten dar ms
credibilidad a la teora de error de laboratorio. Estas pruebas limitadas
usualmente no sern suficientes para determinar la aceptacin de un lote, pero
debe ser capturado en el reporte acerca de la investigacin del laboratorio.
If the cause of the out-of-specification result can be assigned to the testing
laboratory, then the original sample is tested again.
Si la causa del resultado fuera de especificacin puede asignarse a la prueba
del laboratorio, entonces la muestra original se analiza otra vez.
If the result of the retest meets the acceptance criterion, then the original out-ofspecification result is invalidated. The root cause or the assignable cause of the
out-of-specification result is documented, and the effect of the finding on other
data is determined. Corrective actions may be taken to prevent recurrence of
this source of error. The investigation then is closed.
Si el resultado del reanlisis cumple con los criterios de aceptacin, entonces
se invalida el resultado fuera de especificacin original. La causa raz de la
causa asignable del resultado fuera de especificacin se documenta, y se
determina el efecto de descubrir otros datos. Las acciones correctivas pueden
tomarse para prevenir el recurrir de esta fuente de error. Entonces la
investigacin se cierra.

Phase 2 of the investigation.

Fase 2 de la investigacin.
The second phase of the laboratory investigation begins if an error assignable
to the testing laboratory cannot be identified during phase 1. The rationale for
the planned investigation should be documented. For example, the
documentation should include the tests that will be conducted, justification for
retesting or resampling if planned, the number of samples to be tested, and the
criteria for evaluation of the data. The protocol for retesting or resampling
should be included. The quality assurance unit should be involved in defining
the retest protocol and in determining whether or not retesting is justified. The
draft FDA guidance states that the firms SOP should specify the number of
retests to be performed on a sample. However, Judge Wolins decision stated
that the number of retests is case specific. The scientific basis for specifying the
number of retests for all situations in an SOP is difficult to understand. Such a
policy cannot take into account proper statistical design of the experiments that
will be needed to obtain an outcome that carries adequate confidence. One
paper that attempts to address this issue recently has appeared (4).
La segunda fase de la investigacin del laboratorio inicia si no puede
identificarse un error asignable a la prueba del laboratorio durante la fase 1. Se
debe documentar la razn para la investigacin planeada. Por ejemplo, la
documentacin debe incluir las pruebas que se realizarn, la justificacin para
el reanlisis o remuestreo, el nmero de muestras a ser analizadas, y el criterio
para la evaluacin de los datos. Se debe incluir el protocolo para el reanlisis o
remuestreo. La unidad de aseguramiento de calidad debe involucrase en definir
el protocolo de reanalisis y en determinar si se justifican o no los reanlisis. El
borrador de la gua de la FDA declara que los PNOs de la empresa deben
especificar el nmero de reanlisis a realizarse sobre una muestra. Sin
embargo, la decisin del juez Wolin declar que el nmero de reanlisis es
caso especfico. Es difcil entender las bases cientficas para especificar el
nmero de reanlisis para todas las situaciones en un PNO. Tales polticas no
pueden tomar en cuenta el diseo estadstico adecuado de los experimentos
que se necesitarn para obtener un resultado que lleve una confidencia
adecuada. Recientemente ha aparecido un documento que intenta abordar
este problema (4).
If the cause of the out-of-specification result is identified conclusively, then this
phase of the investigation may be concluded.
Si la causa del resultado fuera de especifacin se identific concluyentemente,
entonces esta fase de la investigacin puede concluirse.
For example, a low assay might be explained by the appearance of a significant
new impurity. If the investigation determines that the out-of-specification result
cannot be assigned to the testing laboratory, then an investigation of the
manufacturing process may be warranted. If that investigation does not reveal a
manufacturing error, and sufficient analytical data exist from the retest to decide
that the original out-of-specification result arose from an unassignable
8

laboratory error, then one may conclude that the original out-of-specification
result is not representative of the batch. Product history also should be
considered at this point.
Por ejemplo, un ensayo bajo podra explicarse por la aparicin de una nueva
impureza significativa. Si la investigacin determina que el resultado no puede
asignarse a la prueba del laboratorio, entonces puede ser requerida una
investigacin del proceso de fabricacin. Si la investigacin no revela un error
de fabricacin, y existen datos analticos suficientes de los reanlisis para
decidir que el resultado fuera de especificacin original surgi de un error de
laboratorio inasignable, entonces se puede concluir que el resultado fuera de
especificacin original no es representativo del lote. Se debe considerar en este
punto el historial del producto.
The results and conclusions of this phase of the investigation of the out-ofspecification result should be documented in a laboratory report. An
assessment of other areas or tests that might be affected should be presented.
For example, other manufacturing operations or sites may be affected.
Se deben documentar los resultados y conclusiones de esta fase de la
investigacin del resultado fuera de investigacin. Deben presentarse una
evaluacin de otras reas o pruebas que pudieran ser afectadas. Por ejemplo,
pueden ser afectadas otros sitios u operaciones del fabricante.
Phase 3 of the investigation.
Fase 3 de la investigacin.
The final phase of the investigation involves a compilation of the investigation of
the out-ofspecification result and the investigation of the manufacturing process,
if relevant. The primary objective of this phase of the investigation is to identify
the most probable cause of the outof- specification result. If it was determined
that the out-ofspecification result was caused by the testing laboratory, then
perhaps equipment maintenance or additional training is indicated, for example.
La fase final de la investigacin involucra una recopilacin de la investigacin
del resultado fuera de especificacin y la investigacin del proceso de
fabricacin, si es relevante. El objetivo principal de esta fase de la investigacin
es identificar la causa ms probable del resultado fuera de especificacin. Si se
determin que el resultado fuera de especificacin fue causado por la prueba
del laboratorio, entonces, quizs, se indica mantenimiento del equipo o
capacitacin, por ejemplo.
The effect of the out-of-specification result on other batches, ongoing stability
studies, validated processes, and testing procedures should be determined.
The final report also should specify individuals responsible for corrective actions
to be taken to mitigate or prevent the recurrence of this type of out-ofspecification result.
Se debe determinar el efecto del resultado fuera de especificacin sobre otros
lotes, los estudios de estabilidad en curso, los procesos validados y los
procedimientos de prueba. El reporte final tambin debe especificar las
personas responsables de las acciones correctivas que deben adoptarse para

mitigar o prevenir la recurrencia de este tipo de resultado fuera de

especificacin.
Phase 3 of the investigation should be completed within a predefined period of
time, typically 30 calendar days from the discovery of the out-of-specification
result. Justification should be presented when completion by the predefined
deadline is not possible.
La fase 3 de la investigacin debe completarse dentro de un perodo de tiempo
definido, tpicamente 30 das calendario desde el descubrimiento del resultado
fuera de especificacin. Si no es posible completar la investigacin en el plazo
predefinido, se debe presentar una justificacin.
Additional concerns exist when out-of-specification results are generated
regarding a commercially distributed product.
Existen problemas adicionales cuando los resultados fuera de especificacin
son generados en relacin a un producto distribuido comercialmente.
Senior management in the quality assurance unit should be notified within a
short period of time, usually 24 hours, in such an instance. A field-alert report
must be issued to FDA within 72 hours of the discovery of an out-ofspecification result if at that time the cause of the result cannot be attributed to
the testing laboratory.
En ese caso, el gerente de la unidad de aseguramiento de calidad debe ser
notificado dentro de un perodo corto de tiempo, usualmente dentro de 24
horas. Se debe dirigir un informe de alerta de campo a la FDA dentro de las 72
horas del descubrimiento del resultado fuera de especificacin si en ese tiempo
el resultado no puede atribuirse a la prueba del laboratorio.

Responsibilities
Responsabilidades
The previous discussion makes clear that the analyst, the analysts supervisor,
and the quality assurance unit all have important responsibilities in the
investigation of an out-ofspecification result. A useful discussion of some of
these responsibilities is provided in the draft FDA guidance. Some additional
responsibilities of the analyst that may help to avoid the generation of out-ofspecification results include
El anlisis anterior deja claro que el analista, el supervisor del analista y la
unidad de aseguramiento de calidad tienen responsabilidades importantes en la
investigacin del resultado fuera de especificacin. Una discusin til de
algunas de esas responsabilidades se provee en el borrador de la gua de la
FDA. Algunas responsabilidades adicionales del analista pueden ayudar a
evitar la generacin de resultados fuera de especificacin incuyen
verifying that all paperwork is in order and matches the label information
- verificar que toda la documentacin este en orden y coincide con la
informacin de la etiqueta.

10

 verifying that the proper test method is used

- Verificar que se esta usando el mtodo de prueba apropiado.
retaining the original test preparation until data and results have been
checked
- retener la preparacin original de la prueba hasta que los datos y resultados
hayan sido revisados
discontinuing testing and notifying a supervisor as soon as possible if a
problem is suspected.
- interrumpir la prueba y notificar al supervisor tan pronto como sea posible si
se sospecha de un problema.
Additional responsibilities of the supervisor include
Las responsabilidades del supervisor incluyen
ensuring proper sample management within the laboratory
- asegurar el manejo adecuado de la muestra dentro del laboratorio
ensuring each analyst is properly trained
- asegurar que cada analista est capacitado apropiadamente
notifying the quality assurance unit when an out-ofspecification result arises
- notificar a la unidad de aseguramiento de calidad cuando salga un resultado
fuera de especificacin.
ensuring documentation and implementation of retesting protocols
- asegurar la documentacin e implementacin de los protocolos de reanlisis
ensuring that the investigation is conducted and documented within the
specified time frames.
- asegurar que la investigacin se realiz dentro del tiempo especificado.
Challenges and points for discussion
Retos y puntos para discusin.
What is a reportable value, and do only reportable values trigger an outof-specification investigation?
Qu es un valor reportable y, slo los valores reportables provocan
investigacin de resultados fuera de especificacin?
The draft FDA guidance states that a test might consist of replicates to arrive at
a result. For instance, an HPLC assay result may be determined by an average
of the peak responses from a number of consecutive, replicate injections of the
same preparation (usually two or three). The assay result would be calculated
using the peak response average.
El borrador de la gua de la FDa declara que una prueba podra consistir de
rplicas para llegar al resultado. Por ejemplo, un ensayo HPLC puede
11

determinarse promediando la respuesta del pico de un nmero de consecutivas

inyecciones repetidas de la misma preparacin (usualmente dos o tres). El
resultado del ensayo puede calcularse usando el promedio de la respuesta del
pico.
For example, consider an HPLC assay that has an acceptance criterion of
_98.0% for the average of four injections. If one obtains individual values of
98.0, 98.1, 98.2, and 97.9% by the validated method, is this an out-ofspecification result?
Por ejemplo, considere un ensayo de HPLC que tiene un criterio de aceptacin
de 98.0% para el promedio de cuatro inecciones. Si uno obtiene valores
individuales de 98.0, 98.1, 98.2 y 97.9% mediante el mtodo validado, este es
un resultado fuera de especificacin?
Nearly all meeting participants agreed this is not an out-ofspecification result.
The important point here is that the four individual values represent single data
points, and the average of the four data points is the result of the test. The
result of the test is compared with the acceptance criterion and judged to be
within specification. No investigation is warranted.
Casi todos los participantes reunidos acordaron que no es un resultado fuera
de especificacin. El punto importante aqu es que los cuatro valores
individuales representan datos individuales, y el promedio de los cuatro valores
individuales es el resultado de la prueba. El resultado de la prueba es
comparada con el criterio de aceptacin y se juzga que est dentro de
especificacin. No se requiere una investigacin.
Of course, unexpected variation in individual values should trigger an
investigation. Thus, if a test has an acceptance criterion of _90.0%, and one
obtains individual values of 96.0% and 85.0%, almost all participants agreed
that these values should not be averaged, and an out-of-specification
investigation should be initiated.However,when informed that this hypothetical
test had a relative standard deviation (RSD) of 15%, a small majority of meeting
participants felt that an out-of-specification investigation need not begin.
Por supuesto, las variaciones inesperadas en los valores individuales deben
dar lugar a una investigacin. As, si una prueba tiene un criterio de aceptacin
de 90.0% y se obtienen valores individuales de 96.0% y 85.0%, casi todos los
participantes acordaron que esos valores no deberan promediarse, y debera
de iniciarse una investigacin de resultado fuera de especificacin. Sin
embargo, cuando se inform que esta prueba hipottica tena una desviacin
estndar relativa de 15%, una pequea mayora de los participantes consider
no iniciar una investigacin de resultado fuera de especificacin.
Written method descriptions should be specific about reportable values, but
situations still may exist in which investigation of individual out-of-specification
data points may be necessary. An example of such an occurrence would be
when the variability of individual data points that go into a reportable value is
much greater than the expected variation for the method.
Las descripciones de los mtodos escritos deben especificar acerca de los
valores reportables, pero an pueden existir situaciones en las cuales puede
12

ser necesario una investigacin de resultados individuales fuera de

especificaci. Un ejemplo de esa situacin sera cuando la variabilidad de los
datos individuales que dan un valor reportable es mucho ms grande que la
variacin esperada del mtodo.
Methods also should be specific about the treatment of individual data points
that are within the expected variation of the method but outside of the
acceptance criterion. For example, the true value of the purity of a hypothetical
sample is 98.4%, and the assay method has a known variance. The lower limit
of the acceptance criterion is 98.0%. The method should describe the
procedures for averaging data points as well as describe statistical procedures
for identifying highly atypical individual replicate data points. Continuing the
previous example, consider the replicate values 97.9, 98.2, and 98.4%. The
average is 98.2%, within the specified limit. One data point for the assay of the
sample is 97.9%, which is below the limit. The RSD is 0.26%, not atypical of the
inherent variability of the method.
Los mtodos tambin deben ser especficos acerca del tratamiento de los datos
individuales que estn dentro de la variacin esperada del mtodo pero fuera
del criterio de aceptacin. Por ejemplo, el valor verdadero de la pureza de una
muestra hipottica es de 98.4%, y el mtodo de ensayo tiene una varianza
conocida. El lmite bajo del criterio de aceptacin es de 98.0%. El mtodo debe
describir el procedimiento para promediar los datos individuales as como
describir los procedimientos estadsticos para identificar los datos individuales
altamente atpicos. Continuando el ejemplo anterior, considere los valores 97.9,
98.2 y 98.4%. El promedio es 98.2%, dentro del lmite especificado, un dato
individual es de 97.9%, el cual est debajo del lmite. La desviacin estndar
relativa es de 0.26%, no atpica de la variabilidad inherente del mtodo.
Because the RSD is typical, the data point that is below the limit is included in
the average and no investigation is warranted.
Debido a que la desviacin estndar relativa es tpica, el dato individual que
est debajo del lmite se incluye en el promedio y no se requiere una
investigacin.
In other words, this result is to be expected as part of the normal analytical
variation.
En otras palabras, este resultado es de esperar como parte de la variacin
analtica normal.
When is averaging acceptable?
Cundo es aceptable un promedio?
The draft FDA guidance states that if a series of assay results (not single data
points) is part of a test procedure, then all test results should conform to the
acceptance criterion to report an average of the results. Note that each of the
individual results of this series may comprise single data points, and, as in the
previous example, no requirement exists that each data point meet the
acceptance criterion as long as no unexpected variation in the single data
13

points exists. Thus, if three determinations of three sample preparations gave

two results that met the acceptance criterion and one result that did not, nearly
all meeting participants would not average these results but would begin an outof-specification investigation. If the investigation revealed that the cause of the
out-of-specification result could be assigned to the testing laboratory, then that
finding would be used to invalidate the out-of-specification result, and that result
would not be considered further. If the out-of-specification investigation did not
reveal an assignable source of error or any discrepancies in the manufacturing
record, then retesting would be considered.
El borrador de la gua de la FDA declara que si una serie de resultados de
ensayo (no datos individuales) son parte de un procedimiento de prueba,
entonces todos esos resultados deben cumplir con los criterios de aceptacin
para reportar el promedio de los resultados. Tenga en cuenta que cada uno de
los resultados individuales de esta serie puede abarcar datos individuales, y,
como en ejemplo anterior, no existen requerimientos para que cada dato
individual cumpla con los criterios de aceptacin, siempre y cuando no exista
una variacin inesperada en los datos individuales. As, si tres determinaciones
de tres preparaciones de muestra dan dos resultados que cumplan con los
criterios de aceptacin y un resultado no cumple, casi todos los participantes
de esa reunin no promediaran esos resultados e iniciaran una investigacin
de resultados fuera de especificacin. Si la investigacin revelara que la causa
del resultado fuera de especificacin pudiera asignarse a la prueba de
laboratorio, entonces lo encontrado podra usarse para invalidar el resultado
fuera de especificacin, y ese resultado no se considerara ms. Si la
investigacin de resultado fuera de investigacin no revelara una fuente error
asignable o cualquier discrepancia en el registro de fabricacin, entonces se
considerara el reanlisis.
Proper statistical consideration should be given to the determination of how
many additional test results are needed to judge whether or not the out-ofspecification result is an outlier (4).
Se debe dar una consideracin estadstica apropiada para la determinacin de
cuantos resultados de las pruebas adicionales se necesitan para juzgar si un
resultado fuera de especificacin es o no un valor extremo (4).
Should the out-of-specification result be determined to be an outlier, it is
invalidated and not included in the average of all test results. If the out-ofspecification result is shown not to be an outlier, then testing stops, and all of
the data are used to guide decisions about the disposition of the batch.
Consideration of the out-of-specification result also should encompass product
history.
Si se determina que el resultado fuera de especificacin es un valor extremo,
este es invalidado y no se incluye en el promedio de los resultados de la
prueba. Si se demuestra que el resultado fuera de especificacin no es un valor
extremo, entonces pare la prueba, y todos los datos se usan para guiar las
decisiones acerca de la disposicin del lote. Las consideraciones del resultado
fuera de especificacin tambin deben abarcar el historial del producto.

14

All meeting participants agreed that averaging is not appropriate for a test that
is meant to measure variability such as a test for content uniformity. The draft
FDA guidance is clear on this point.
Todos los participantes de la reunin acordaron que el promedio no es
apropiado para una prueba que tiene por objeto medir la variabilidad tal como
una prueba de uniformidad de contenido. El borrador de la gua de la FDA es
claro en este punto.
Although the draft guidance offers advice about the notion of reportable values
and the use of averaging, a number of meeting participants reported
inconsistent treatment of these topics by regulators. For example, a number of
meeting participants reported that recent exchanges with regulators led them to
the conclusion that the regulators have taken the view that averaging cannot be
used, period. In response, some meeting participants suggested determining
HPLC assay values on the basis of a single sample preparation and a single
injection, and a number of participants stated they already have adopted that
practice.
Aunque el borrador de la gua ofrece consejos acerca de la nocin de valores
reportables y el uso del promedio, un nmero de participantes de la reunin
reportaron tratamientos inconsistentes de esos tpicos por los reguladores.
Por ejemplo, un nmero de participantes report que en los recientes
intercambios con los reguladores les llev a la conclusin de que los
reguladores han considerado que no puede usarse el promedio y punto.
Algunos participantes sugirieron determinar los valores de ensayo de HPLC
sobre la base de una sola preparacin de la muestra y una sola inyeccin, y un
nmero de participantes declar que ellos ya han adoptado esa prctica.
What strategies may be used to establish acceptance criteria that will not
lead to unwarranted out-of-specification results?
Qu estrategias pueden usarse para establecer criterios de aceptacin
que no darn resultados fuera de especificacin injustificados?
First of all, acceptance criteria must ensure the safety of the patient. Individual
impurities, degradation products, and residual solvents must be limited to those
levels that provide an adequate margin of benefit-to-risk for the treatment under
consideration.
En primer lugar, los criterios de aceptacin deben garantizar la seguridad del
paciente. Las impurezas individuales, la degradacin de los productos y los
solventes residuales deben ser limitados a esos niveles que proveen un
margen adecuado de riesgo-beneficio para el tratamiento en cuestin.
Obviously, analytical methods must be developed and validated to provide the
appropriate level of confidence that impurity profiles are adequately determined.
Obviamente los mtodos analticos deben desarrollarse y validarse para
proveer un nivel apropiado de confidencia de que los perfiles de impurezas son
determinadas adecuadamente.
Acceptance criteria also must be established with an understanding and
acceptance of statistical procedures and significant figures.
15

Los criterios de aceptacin tambin deben establecerse con un procedimiento

estadstico conocido y aceptado y con figuras significativas.
Acceptance criteria also must ensure the efficacy of the product.
Los criterios de aceptacin tambin deben garantizar la eficacia del producto.
All relevant data must be included in the process of establishing acceptance
criteria. The development history of the product should be taken into
consideration, as should any experience in manufacturing. A number of meeting
participants reported recent exchanges with regulators who were willing to
consider only a subset of development history or manufacturing experience.
Deben incluirse todos los datos relevantes en el proceso de establecer los
criterios de aceptacin. La historia del desarrollo del producto tambin debe
tomarse en consideracin, as como cualquier experiencia en la fabricacin. Un
nmero de participantes reportaron intercambios recientes con los reguladores
quienes estaban dispuestos a considerar slo un subconjunto de la historia del
desarrollo o experiencia en la fabricacin.
Ironically, some regulators labeled as outliers certain data that firms regarded
as reflecting the established range of process capability. As is easily predicted,
this narrow approach to establishing acceptance criteria led to frequent out-ofspecification results and subsequent investigations. Some of these firms then
felt under threat of being cited for conducting manufacturing operations that are
not under control, when the real issue was having improperly established
acceptance criteria. Meeting participants also reflected the notion that some
regulators believe that unless some percentage of products fails, acceptance
criteria are not set tightly enough.Most meeting participants found this idea to
be unsettling and without merit.
Ironicamente, algunos reguladores etiquetaron como valores extremos ciertos
datos que la empresa consider como reflejo del rango establecido de la
capacidad del proceso. Como es fcilmente predecible, este enfoque estrecho
para establecer criterios de aceptacin lleva a frecuentes resultados fuera de
especificacin y subsecuentes investigaciones. Algunas de esas empresas se
sintieron bajo la amenaza de ser citados por realizar operaciones de fabricacin
que no estn bajo control, cuando el problema real fue que tenan criterios de
aceptacin establecidos inapropiadamente. Los participantes de la reunin
tambin reflejaron la nocin de que algunos reguladores creen que, a menos
que algn porcentaje de los productos fallen, los criterios de aceptacin no
estn establecidos firmemente. Muchos de los participantes encontraon la idea
inquietante y sin mrito.
All meeting participants readily endorsed the principle that acceptance criteria
must ensure both the safety of the patient and the efficacy of the product.
Acceptance criteria also must reflect all relevant data that contribute to
understanding process capability.
Todos los participantes inmediatamente hicieron suyo el principio de que el
criterio de aceptacin debe garantizar la seguridad del paciente y la eficacia del
producto. El criterio de aceptacin tambin debe reflejar los datos relevantes
que contribuyen a conocer la capacidad del proceso.

16

What are some other acceptable strategies for limiting out-ofspecification

results?
Cules son algunas otras estrategias aceptables para limitar los
resultados fuera de especificacin?
The proper use of system suitability samples can establish additional
confidence in analytical results.
El uso apropiado de muestras de verificacin del sistema pueden establecer
una confianza adicional en los resultados analticos.
Historically, many firms system suitability requirements tended to be broad.
Perhaps this practice grew from the desire of the quality control laboratory to
limit the occurrence of system suitability failures.Meaningful system suitability
criteria should be determined during development and finalized with the quality
control laboratory. Only necessary criteria should be established for the quality
control laboratory. A failed system suitability test may lead to an investigation,
but this investigation will be different from an out-of-specification investigation. A
failed system suitability result leads to a halt in the test if no data have been
collected or the collected data have been invalidated. An out-of-specification
investigation of data generated following a system suitability failure should not
be required.
Historicamente, muchos requerimientos de la verificacin del sistema de las
empresas tiende a ser amplio. Tal vez esta prctica surgi del deseo del
laboratorio de control de calidad de limitar la aparicin de fallas de la
verificacin del sistema. Significativamente el criterio de la verificacin del
sistema debera determinarse durante el desarrollo y finalizar con el laboratorio
de control de calidad. Slo los criterios necesarios deberan establecerse para
el laboratorio de control de calidad. Una falla en la verificacin del sistema
puede dar lugar a una investigacin, pero esta investigacin ser diferente de
una investigacin sobre un resultado fuera de especificacin. Un resultado
fallido de verificacin del sistema conduce a un alto en la prueba si no han sido
colectado datos o los datos colectados se han invalidado. No debe requerirse
una investigacin de fuera de especificacin de datos generados despus de
una falla de la verificacin del sistema.
Another strategy for limiting out-of-specification results is the proper
qualification of equipment and analysts. Resources invested in these activities
will realize a return in reduced retesting and investigation. An understanding of
the critical aspects of a given method and an understanding of the critical
calibration requirements that an instrument must meet to perform that method
are essential. All firms have active training programs for their analysts.
However, some firms believe that general training in a technique such as HPLC
is sufficient to qualify an analyst to run most HPLC methods, but other firms
provide specific training for each HPLC method that an analyst needs.
Otra estrategia para limitar los resultados fuera de especificacin es la
apropiada calificacin del equipo y los analistas. Los recursos invertidos en
17

esas actividades se regresarn en investigaciones y reanlisis reducidos. La

comprensin de los aspectos crticos sobre un mtodo dado y una comprensin
de los requerimientos crticos de la calibracin que un instrumento debe cumplir
para realizar ese mtodo son esenciales. Todas las empresas tienen
programas activos de capacitacin para sus analistas. Sin embargo algunas
empresas creen que la capacitacin general en una tcnica tal como HPLC es
suficiente para calificar a un analista para correr muchos mtodos de HPLC,
pero otras empresas proveen capacitacin especfica para cada mtodo por
HPLC que un analista necesita.
Careful and timely transfer of analytical technology between the development
laboratory and the quality control laboratory is another valuable tool for limiting
the generation of out-ofspecification results. An understanding of interlaboratory
variability is key to this effort. Training and qualification, as discussed in the
previous paragraph, also are important elements of technology transfer.A sound
program of technology transfer will anticipate potential out-of-specification
situations before the marketing application is filed.
La transferencia cuidadosa y oportuna de la tecnologa analtica entre el
laboratorio de desarrollo y el laboratorio de control de calidad es otra valiosa
herramienta para limitar la generacin de resultados fuera de especificacin.
Una comprensin de la variabilidad interlaboratorio es la clave para este
esfuerzo. Como se coment en el prrafo anterior, la capacitacin y la
calificacin, tambin son elementos importantesde la transferencia de
tecnologa. Un buen programa de transferencia de tecnologa anticipar
situaciones potenciales de fuera de especificacin antes de que sea
presentada la solicitud de comercializacin.
The use of internal or in-house limits (also called action limits) on some
parameters may be effective in limiting the number of out-of-specification
results. Internal limits may be effective when used consistently in conjunction
with SOPs. The SOP defines the investigation required for not having met an
internal limit, but that investigation and its documentation may be different from
those required for an out-of-specification result.
Los lmites internos o encasa (tambin llamados lmites de accin) sobre
algunos parmetros pueden ser efectivos en la limitacin del nmero de
resultados fuera de especificacin. Los lmites internos pueden ser efectivos
usados consistentemente en conjunto con los PNOs. El PNO define la
investigacin requerida por no cumplir un lmite interno, pero esa investigacin
y su documentacin pueden diferir de lo rquerido para un resultado fuera de
especificacin.
A significant number of meeting participants expressed concern about this
approach. The concern arises from recent comments made by field staff of
regulatory agencies wherein no distinction was allowed between in-house limits
on quality attributes and acceptance criteria concerning a specification.None of
the meeting participants could understand this stance, and none could find a
basis for it in statute or guidance. In fact, most recognized that the ability to
detect, investigate, and correct declining quality attributes before those
attributes fall out of specification is good manufacturing practice that should be
encouraged.
18

Un significante nmero de participantes expres su preocupacin acerca de

este enfoque. La preocupacin surgi de los recientes comentarios realizados
por el personal de campo de las agencias regulatorias donde no se permiti
distinguir entre los lmites en casa o atributos de calidad y los criterios de
aceptacin sobre una especificacin. Ninguno de los participantes pudo
entender esta postura y nadie pudo encontrar bases en estatutos o guas De
hecho, muchos reconocieron que la habilidad para detectar, investigar, y
corregir atributos de calidad que estn decayendo antes de que esos atributos
caigan fuera de especificacin es una buena prctica de manufactura que debe
ser fomentada.
Another strategy for limiting the occurrence of out-ofspecification results is to
trend data. Data trending can be of two types: out-of-specification findings and
lot-to-lot data.
Otra estrategia para limitar la aparicin de los resultados fuera de
especificacin es la tendencia de los datos. La tendencia de los datos puede
ser de dos tipos: Encontrar fuera de especificacin y datos lote a lote.
Most meeting participants agreed that the benefits of trending are not being
realized and that information available from trending data was not always being
used to actively manage the laboratory. For example, trending of out-ofspecification findings may reveal that certain instruments or even certain
analysts are associated more often with out-of-specification results than are
others. Trending of lot-to-lot data may reveal declining quality and allow steps to
be taken before an out-of-specification result is generated. Trending of data is
often left to the laboratory supervisor, but most participants felt that the quality
assurance unit should have some role in this function.
Muchos participantes acordaron que los beneficios de la tendencia no se estn
realizando y que la informacin obtenible de los datos de tendencia no siempre
se usa para manejar activamente el laboratorio. Por ejemplo, la tendencia de
fuera de especificacin encontrada puede revelar que ciertos instrumentos o
ciertos analistas estn asociados ms frecuentemente con resultados fuera de
especificacin que otros. Los datos de tendencia lote a lote puede revelar la
calidad est decayendo y permite parar para tomar medidas antes de que se
genere un resultado fuera de especificacin. La tendencia de datos
frecuentemente se deja al supervisor del laboratorio, pero muchos participantes
consideraron que la unidad de Aseguramiento de Calidad debe tener algn
papel en esta funcin.
Smart SOPs
PNOs inteligentes
The SOP that governs out-of-specification investigations should define what is
an assignable cause of an out-of-specification result and help the analyst and
the supervisor uncover laboratory error. The SOP also should define the options
for what to do in the event that no assignable cause is discovered, describe
finite reporting times for the various phases of the investigation, and describe
the internal documentation that will demonstrate that the SOP was followed.

19

The SOP should emphasize how essential it is that all data generated during
testing and during the subsequent investigations be retained.
El PNO que gobierna las investigaciones de fuera de especificacin debe
definir que es una causa asignable de un resultado fuera de especificacin y
ayudar al analista y al supervisor descubrir error en el laboratorio. El PNO
tambin debe definir las opciones de que hacer en caso de que no se
descubran causas asignables, describir los intervalos de tiempo para las varias
fases de la investigacin, y describir la documentacin interna que demostrar
que el PNO se sigui. Tambin debe enfatizar en cuan esencial es que se
retenga todos los datos generados durante la prueba y durante las siguientes
investigaciones.
The SOP should include careful consideration of measurements that may be
exempt from out-of-specification investigations.
El PNO debe incluir consideraciones cuidadosas de las mediciones que pueden
estar exentas de las investigaciones de fuera de control.
For example, data generated during training or generated under a technology
transfer protocol may be excluded if the suspect data were generated by a
person not yet qualified to perform the method. Similarly, data generated on
intentionally stressed samples should not have to be investigated as out of
specification. The SOP also may distinguish between out-ofspecification
investigations and out-of-trend investigations.
Por ejemplo, los datos generados durante la capacitacin o generados bajo el
protocolo de transferencia de tecnologa pueden excluirse si el dato
sospechoso fue generado por una persona an no calificada para realizar el
anlisis. Del mismo modo, los datos generados sobre muestras estresadas
intencionalmente no deben ser investigados como fuera de investigacin. El
PNO tambin puede distinguir entre investigaciones fuera de especificacin e
investigaciones fuera de tendencia.
These investigations may differ, but an SOP should define the procedures.
Esas investigaciones pueden diferir, pero un PNO debe definir los
procedimientos.
A majority of meeting participants favored having separate SOPs for
development and commercial manufacturing. Maintaining one SOP for both
development and commercial manufacturing was favored by some because the
two procedures will have a common investigation process. However, most felt
that separate SOPs are preferred because, although the investigation process
is the same, various actions may result from the investigation.
La mayora de los participantes en la reunin preferan tener PNOs separados
para el desarrollo y la fabricacin comercial. El mantener un PNO para el
desarrollo y fabricacin comercial se vio favorecido por algunos debido a que
los dos procedimientos tendrn un proceso de investigacin comn. Sin
embargo, la mayora consider que son preferibles procedimientos
normalizados de trabajo separados, ya que, aunque el proceso de investigacin
es el mismo, distintas acciones pueden resultar de la investigacin.

20

During development the analytical laboratory has a major responsibility to

understand the appearance of new impurities or degradation products or a
change in product performance such as dissolution. The analytical development
laboratory also has the responsibility to improve continuously the suite of
methods used during testing. Improvements in analytical methods may lead to
the apparent discovery of new impurities that upon investigation prove to have
been present in early batches. In addition, more flexibility exists during
development than during commercial manufacturing to improve acceptance
criteria as more is learned about the drug substance or the drug product.
Durante el desarrollo, el laboratorio analtico tiene una mayor responsabilidad
para comprender la aparicin de nuevas impurezas o productos de
degradacin o un cambio en el desempeo del producto, tasl como la
disolucin. El laboratorio de desarrollo analtico tiene tambin la
responsabilidad de mejorar continuamente el conjunto de mtodos usados
durante la prueba. Las mejoras en los mtodos analticos pueden conducir al
aparente descubrimietno de nuevas impurezas que sobre la investigacin se
prueba que han estado presentes en los primeros lotes. Adems, existe ms
flexibilidad durante el desarrollo que durante la fabricacin comercial para
mejorar los criterios de aceptacin a medida que se aprende ms acerca del
frmaco o el producto.
In general, the analytical development laboratory has a major responsibility to
contribute to knowledge of the development candidate to enable future reliable
commercial manufacturing.
En general, el laboratorio de desarrollo analtico tiene una gran responsabilidad
para contribuir al conocimiento del candidato a desarrollar permitir la futura
fabricacin comercial confiable.
The commercial analytical laboratory must find an answer to the question of
whether the product should be released for the commercial market. In addition,
the firm has important responsibilities should an out-of-specification result be
obtained on a product already distributed for sale.
El laboratorio comercial debe encontrar una respuesta a la pregunta de si el
producto debe liberarse para el mercado comercial. Adems, la empresa tiene
responsabilidades importantes en caso de que se obtenga un resultado fuera
de especificacin sobre un producto que ya se distribuy para venta.
Summary
Resumen
The essentials for conducting an investigation of an out-ofspecification result in
a compliant, reliable, and timely manner include having a well-organized and
understood process; having well-informed and well-trained analysts,
supervisors, and manufacturing personnel; and maintaining clear and concise
documentation. The firms procedure for investigating out-ofspecification results
should describe the various phases of the investigation and the recommended
timing for the completion of the phases. The types of errors that may arise and
how to deal with them should be defined. Checklists may help determine the
21

presence or absence of certain types of errors. The procedure also should

provide for the thorough documentation of the investigation.
Lo esencial para conducir una investigacin de un resultado fuera de
especificacin de manera compatible, confiable y oportuna incluye tener bien
organizado el proceso y su comprensin; tener bien informados y bien
capacitados a los analistas, supervisores y personal de fabricacin ; y mantener
la documentacin clara y concisa. Los procedimientos de la empresa para la
investigacin de resultados fuera de especificacin deben describir las varias
fases de investigacin y el tiempo recomendado para completar esas fases. Se
debe definir los tipos de errores que puedensurgir y como tratar con ellos. Las
listas de verificacin pueden ayudar a determinar la presencia o ausencia de
ciertos tipos de errores. El procedimiento tambin debe proveer la
documentacin completa de la investigacin.

Careful description of methods and reportable values, including appropriate

system suitability parameters, can help to avoid out-of-specification results.
La descripcin cuidadosa de los mtodos y los valores reportables, incluyendo
los parmetros apropiados de la verificacin del sistema, pueden ayudar a
evitar los resultados fuera de especificacin,
Qualification of equipment and analysts and rigorous transfer of analytical
technology will help to ensure that a laboratory is fully capable of performing an
analytical method.
La calificacin de los equipos y analistas y una rigurosa transferencia de la
tecnologa analtica ayudar para garantizar que un laboratorio es totalmente
capaz de realizar un mtodo analtico.
Acknowledgments
Reconocimientos
We thank Drs. William Gore, Galen Radebaugh, and Jean Wyvratt for their
expert assistance in leading the breakout sessions and capturing all the
valuable input from the meeting participants. We thank Dr. Jeffrey D. Hofer for
his helpful discussion of statistical issues.
Agradecemos a los Doctores William Gore, Galen Radebaygh, y Jean Wywratt
por su experta asistencia en la conduccin de las sesiones temticas y captura
de todas las valiosas aportaciones de los participantes de la reunin.
Agrademos al Dr. Jeffrey D. Hofer por su til discusin de cuestiones
estadsticas.
References
Referencias
1. F-D-C Reports, Inc., The Gold Sheet, 34 (3), 122 (2000).
2. FDAs Summary of Judge Wolins Interpretation of GMP Issues Contained

22

in the Courts Ruling in USA vs. Barr Laboratories, (GMP Institute),

www.gmp1st.com/barrsum.htm.
3. Guidance for Industry, Investigating Out of Specification (OOS) Test Results
for Pharmaceutical Production (Food and Drug Administration, 4 September
1998), www.fda.gov/cder/guidance/1212dft.pdf.
4. J.D. Hofer and E.C. Rickard, A Guide to Determining Sample Sizes and
Outlier Criteria in Analytical Investigations, Pharm. Technol. 25 (3), 5266
(2001). PT

23