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Síntesis Orgánica
NO
.
. . .
.
. Het Het
.
Het . SI NO
Rivera
W Muñoz
2009
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CONTENIDO
Pág.
1. Metodología de la Síntesis Orgánica
………………………………………. 4
1.1. La metodología del análisis retrosintético
………………………………… 5
1.1.1. Análisis retrosintético
1.1.2. Método de las desconexiones o método
del sintón
2. Estrategia general del método de las desconexiones .
……………….…….. 9
2.1. Principios generales para la formación de enlaces C-
C ……………………. 9
2.2. Reglas para una buena estrategia
…………………………………………… 12
2.3. Sintones electrófilos y nucleófilos
………………………………………….. 12
2.3.1. Sintones electrófilos
2.3.2. Sintones nucleófilos
3. Formación y desconexión de enlaces C-X (heteroátomos)
............................... 20
3.1. Formación y desconexión de un grupo C-X
……………………………….. 20
3.2. Desconexión de dos grupos C-X
………………………….……………… 23
4. Desconexión C-C, vía la desconexión de un grupo funcional
………………. 25
4.1. Desconexión de alcoholes simples
…………………………………………. 25
4.2. desconexión de olefinas simples
…………………………………………… 26
4.3. Desconexión de aril cetonas
……………………………………………….. 27
4.4. Desconexiones de Cα-carbonílicos
………………………………………… 27
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7. Compuestos 1,6-difuncionalizados
………………………………………….. 58
7.1. Compuestos 1,6-dioxigenados
……………………………………………. 58
7.2. Oxidación de Baeyer-Villiger
……………………………………………. 62
7.3. Transposición de Beckmann
……………………………………………… 67
8. Formación de sistemas heterocíclicos
……………………………………… 70
8.1. Ciclación intramolecular
…………………………………………………. 70
8.1.1. Modelos para la ciclación intramolecular
8.1.1.1. Modelo saturado
8.1.1.2. Modelo α-insaturado
8.1.1.3. Modelo α-carbonilo
8.1.2. El grupo ciano en la síntesis de
heterociclos
8.1.3. Heterociclos con varios heteroátomos
8.1.3.1. heteroátomos a distancia
(1,2)
8.1.3.2. Heteroátomos a distancia
(1,3)
8.1.3.3. Heteroátomos a distancia
(1,4)
8.2. Ciclación intermolecular
………………………………………………….. 84
8.2.1. Ciclaciones 1,3-dipolares
8.2.2. Reacción de Diels-Alder
8.2.3. Cicloadiciones
8.3. Heterociclos Condensados
………………………………………………… 91
8.3.1. Síntesis de Quinoleinas
8.3.1.1. Síntesis de Combes
8.3.1.2. Síntesis de Conrad-
Limpach-Knorr
8.3.1.3. Síntesis de Skraup
8.3.1.4. Síntesis de Döbner-Miller
8.3.1.5. Síntesis de Friedländer
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CAPITULO 1
METODOLOGÍAS DE LA SÍNTESIS ORGÁNICA
ANÁLISIS SINTONES
RETROSINTÉTICO
EQUIVALENTES
MOb S1 S2 SINTÉTICOS
Desconexión
(Moléculas precursoras)
(Transformación)
SÍNTESIS
Reacción
Fig. 1. Esquema general del análisis retrosintético2
1.1.2. Método de las Desconexiones o Método del Sintón
El nuevo paradigma de la síntesis orgánica, es decir, el análisis
retrosintético aplicado a la síntesis de una molécula y a cada una de
las moléculas precursoras originadas, como se indica en el esquema
de la Fig. 1, hasta llegar a los materiales de partida, ha dado lugar a
una poderosa herramienta sintética, denominada, Método de las
Desconexiones o Método del Sintón.
El método de las desconexiones, comprende dos fases, que se dan en
direcciones contrarias y simultáneamente, a las que se conoce como:
Fase de análisis, y fase de síntesis
Glosario de Términos utilizados en el método de las
desconexiones
Consiguientemente, se deberá
MOb esperar que existan las siguientes
SINTONES
desconexiones:
Desconexión
♦ Desconexiones Heterolíticas
S S 1 S
S+
2 ♦ Desconexiones Homolíticas o
de radicales
♦ Desconexiones Electrocíclicas
Reacción
Conexión.
Es la operación sintética de reconectar dos puntos de la Molécula
Objetivo, en lo que llegaría a ser la molécula precursora. La reacción
estaría vinculada a la ruptura del enlace “reconectado”
Reordenamiento
La operación de transformación, que permite reubicar una
subestructura de la MOb que se somete a análisis retrosintético, para
establecer las estructuras de los sintones, equivalentes sintéticos
(moléculas precursoras), se denomina reordenamiento. La reacción
que ocurre entre las moléculas precursoras, será una reacción de
transposición. La transposición pinacolínica, el reordenamiento de
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CAPITULO 2
ESTRATEGIA GENERAL DEL MÉTODO DE LAS DESCONEXIONES
MOb
ANÁLISIS
ESTRUCTURAL NO
DESCONEXIONES
SIMPLIFICACIÓN ¿COMERCIAL?
(SINTONES = EQ. SINTÉTICOS)
ELECCION DE UN
MOb DESARROLLO DE FIN SI
SÍNTESIS EN LAB. CAMINO DE SÍNTESIS
CORRECCIONES
O
+ MgBr CH3
H3C H3C
c2
c1 c2 c1
Fig. 3. Formación de enlaces entre dos carbonos funcionalizados
b. Uno de los átomos de carbono tiene inicialmente
funcionalidad, mientras que el otro es adyacente a un grupo
funcional.
c1
c1
COOEt COOEt
H3C +al al
c2 c2
CH3SH
d0 CH3S
C N NaCN
d1 1 0
CH2-CHO CH3CHO/B-
d2 1 0
2
CH3 LiCH3
alquil d
P(CH3)2 ClP(CH3) 2
0
a 0 OH O +
(H )
1
a1 . . . .
O O
O Br
. ó
a3 . OMe OMe
OMe
+
alquil a CH3 (CH3) 2S Br-
HO
O
H3C
COOH
O
O 5
2 2
3 CH3 H3C 1 1 COOEt
H3C 1 4 H
3
O0 OH O 4
2
1, 3 - difuncional 1, 4 - difuncional 3
1, 5 - difuncional
4 O
5 1 COOEt 1, 4 - difuncional
4 3 2 1, 5 - difuncional
3 1, 6 - difuncional
52
6 COOEt
1
Fig. 7. Distancias difuncionales en la MOb.
Cuando reaccionan sintones alquil (a) + sintones alquil (d), los
productos obtenidos no presentan funcionalidad. En cambio en
cualquier otra combinación posible se tendrán productos con alguna
funcionalidad.
2.2. Reglas para una buena Estrategia
1. En las moléculas polifuncionales, los sintones deben contener más
de un grupo funcional
2. Los compuestos monocíclicos pueden provenir de la combinación
intramolecular de un sistema de cadena abierta que contenga un
carbono dador (d) y uno aceptor (a) en ambos extremos.
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EtOOC
COOEt (d)
(d)
C- C
O
(a) O (a)
OEt
3. Las reacciones entre un centro dador (d) y un centro aceptor (a)
en sistemas cíclicos originan compuestos espirocíclicos, anillos
fusionados o anillos puente.
O
O .
(d) .
(a)
a) HO
O ejem.: O
Nu
OH
R R1
R R1 R R1 Nu
H 3C CH3 Nu
R1 R OSiMe 3
MeS
b) O
Nu
O X = Cl, OCOR, SR', OR'
R X
O
R
AlCl
4 (RCOCl/AlCl
3)
R
2.3.1.3. Sintones a1 derivados de enlaces múltiples C- N:
Sintón a1 Equivalentes sintéticos
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(Si R' = H)
a)
NR' NR' NHR'
R X X R
R
NR 2 ' Nu Nu
Nu
R1 R NR 2 ' NR 2 '
por ejemplo:
R X Reacción de Mannich
R X
Nu
Nu
b)
O N NH H+/HO O
(a) 2
R CH
R Nu R Nu R Nu
R Nu
Nu O
MeO OMe
X X = Br, OTs, OMs
a) (a) R1
R3 R2
O
R2 NO 2 R2 NO 2
(seguido de la
R reacción de Nef)
(a)
R3 R1 R3 R1
R3 R2
Knoevenagel
NO 2 1) B-
O NO 2 +
NO 2
2) H /H 2 O
R2 R3
+ H
.
-78 ºC . .
R1 R1 reacción de Nef
R1
OH
b) H
(a) R1 X = Br, Cl, OTs, OMs
O R2
R3
O
(a)
R (a) R1
R2
R3
Nu
a) H3C H3C
H3C H3C H3C X H3C CH
CH3
3 1
2 H3C CH3 Nu CH3 CH3
H3C C
Nu
R2 O
R2 O
1) B-
+ Nu
b) R1 R3 2) H3O (R3 = H, R, OMe )
R1 R3
R2 O Nu R4 H
R4
2 1
R1 3 O
R H3C O
H3C H3C
H
R4 (a) CH3 (a)
(a) H
H3C H3C
CH3 H3C CH
CH3
R2 N
R2 N
C
R1 C
H R1
R4
R4
Equivalentes sintéticos: Substratos de la reacción de MIchael
2.3.1.6. Carbenos
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H3C
No son clasificables según lo expuesto anteriormente. Son
especies neutras, pero deficientes en electrones. Muy reactivas
H3C como electrófilos
Reaccionan con alquenos para rendir ciclopropanos, con
carbonilos cetónicos para generar epóxidos o con moléculas
aromáticas ricas en electrones.
Síntesis de O
Reformatsk O O H3C
y OMe
H3C Zn H3C RCHO
OMe OMe
éter OH
Br ZnBr R
R C + R'Br R R'
H3C H3C
++
Hg
HC C
+R'Br H R'
H2SO4 O
R' R
O
sintón1 d
"ilógico"
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Aniones nitroalquilo
NO
2 R O R O-
NO
2 OH- +
+
R N N
R R = H, Me, alquilo - -
O
O
como equivalentes sintéticos de
sintones d1 NO2 O
reacción
NO
2
O R R
de Nef
R R
R R
Anión cianuro, NC- . Su equivalente sintético es el cianuro de
hidrógeno (HCN) o sus sales (NaCN). Puesto que el nitrilo es
hidrolizable a ácido carboxílico, es considerado como el equivalente
sintético del sintón d1 “ilógico” HOOC-.
Aniones estabilizados por S y P como equivalentes sintéticos de
sintones d1
S O HS R S S
BuLi H3C
H3C
R H
+
HS S
H S
S (d1 )
O O O O
NaH
S S
S
H3C CH3 H3C CH
2 CH2
R CH2 H3C
(d1 )
Anión DIMSIL
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R = alquilo
Ph3P (alquiliden)
CH3
R = función no carbonada
Ph 3 P OMe
Ph3P (alquiliden d
R = función carbonada
Sintones alquiliden
Ph3P COOMe
(alquiliden d
Ph3P (CH
2)n-2 (alquiliden dn )
COOEt
Obtención:
B- Ph3P
Ph3P
RCH
2Br + Ph3P Ph3P
(d)
R R
Br R
KH
R CH CHO R CH CHO
(se produce autocondensación)
2 THF
R1-NH
2 LDA
2 CH NR
R CH 1 R CH CH NR
1
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CH3
CH3 CH3
O
HO O
BuLi/THF
R CH2 CN + CH3
-78ºC
N CH CH3
HO N CH CH3 3
CH3 3
R
R
R R
O O
1) HCl / EtOH R1 LDA/THF CH R1
2) HO R1 -78ºC
N N
H2N R2 R2 R2
O O
B
R CH2 R1 R CH2 R1
R'NH2
NR' NR'
B
R CH2 R1 R CH R1
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O O O
H3C H H3C H3C
1) B
H H
+
2) Me 3 SiCl
+ +
LDA/ 1 , 2 -dimetoxietano/oºC ClSiMe 3 Et 3 N/DMF/calefacción ClSiMe 3
OTMS OTMS
H 3C H 3C
enolato enolato
cinético termodinámico
( 78%) ( 99 %)
NRR' NRR' O
O
HNRR' HNRR'
=
R2 H+ R2 R2
R1 N N
R1 R1
H H
enamina
piperidina
morfolin
LDA
R2 CH CN R2 CH 2 CN R2 CH CN
THF
CN CN CN CN
R CN NaOMe
R pKa = 12 - 13
MeOH
H2 C CN COOEt COOEt COOEt COOEt
CN CN CN CN
+
OH-M
pKa = 11
CN CN CN CN
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COR O
R
R'= Me, Et 1) NaOH/H 2 O
+
R = Me, OR' 2) H 3 O
O
(Ar)R (Ar)R
(Ar)R O
R = Me R = OH
calor (-CO 2 ) H calor (-CO 2 )
R O O
O HO
Me
corresponde al sintón: corresponde al sintón:
O O
H 3C CH 2 H 2C OH
5 “August Wilhelm von Hofmann (1818), que había trabajado bajo la dirección de Lieibg fue importado a
Londres desde Alemania. Como ayudante se le asignó, algunos años más tarde, a un joven estudiante,
William Henry Perkin (1838-1907). Un día, en presencia de Perkin, Hofmann especulaba en voz alta sobre la
posibilidad de sintetizar quinina, el valioso antimalárico. Hofmann había realizado investigaciones sobre los
productos obtenidos del alquitrán de hulla, y se preguntaba si sería posible sintetizar quinina a partir de un
producto del alquitrán de hulla como la anilina”
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COOR'
Igualmente H2 C CN proviene de
CN
2.3.1.4. Sintones d3 derivados de aniones estabilizados a larga
distancia
H
H2 C 2 BuLi .
H 2C SH S Li
S
COOH
COOH + COOH
tBUO-K
COOH COOH COOH