MUTASI GEN PADA FABRY DISEASE

BAB I
A. Pendahuluan
Mutasi berasal dari kata Mutatus (bahasa latin) yang artinya adalah
perubahan. mutasi didefenisikan sebagai perubahan materi genetic (DNA) yang
dapat diwariskan secara genetis keketurunannya. Hampir semua perubahan
mempengaruhi kerja gen, namun kerusakan pada organism tidak selalu pasti terjadi.
Terdapat berbagai proses selular yang bekerja untuk mereparasi kerusakan DNA
sebelum ditransmisikan lebih lanjut saat mitosis atau meiosis.
Mutasi dapat mempengaruhi DNA maupun kromosom. DNA dapat
dipengaruhi pada saat sintesis DNA (replikasi). Pada saat tersebut factor mutagenic
mempengaruhi pasangan basa nukleutida sehingga tidak berpasangan dengan basa
nukleutida yang seharusnya (mismatch). Misalnya triplet DNA cetakan adalah TTA.
Namun karena adanya mutagen menyebabkan DNA polymerase memasangkan A
dengan C, bukan dengan T . Perubahan ini dapat berupa base substitution mutation,
frameshift mutation, reading frame yang salah akibat delesi atau penambahan basa.
Kedua tipe ini disebut point mutation karena tidak dapat dilihat ketika melihat
kromosom dibawah mikroskop.
B. Rumusan Masalah
1. Apa yang dimaksud dengan mutasi?
2. Apa yang dimaksud dengan mutasi gen?
3. Apa saja jenis-jenis mutasi gen?
4. Bagaimana mutasi gen pada penderita Fabry?

BAB II
A. Mutasi

Istilah mutasi petama kali digunakan oleh Hugo de Vries, untuk mengemukakan
adanya perubahan fenotipe yang mendadak pada bunga Oenothera lamarckiana dan
bersifat menurun. Ternyata perubahan tersebut terjadi karena adanya penyimpangan dari
kromosomnya. Seth wright juga melaporkan peristiwa mutasi pada domba jenis Ancon
yang berkaki pendek dan bersifat menurun. Penelitian ilmiah tentang mutasi dilakukan
pula oleh Morgan (1910) dengan menggunakan Drosophila melanogaster (lalat buah).
Akhirnya murid Morgan yang bernama Herman Yoseph Muller berhasil dalam
percobaannya terhadap lalat buah, yaitu menemukan mutasi buatan dengan menggunakan
sinar X .

Mutasi adalah perubahan pada materi genetik suatu makhluk yang terjadi secara
tiba-tiba, acak, dan merupakan dasar bagi sumber variasi organisme hidup yang bersifat
terwariskan (heritable). Mutasi juga dapat diartikan sebagai perubahan struktural atau
komposisi genom suatu jasad yang dapat terjadi karena faktor luar (mutagen) atau karena
kesalahan replikasi. Peristiwa terjadinya mutasi disebut mutagenesis. Makhluk hidup yang
mengalami mutasi disebut mutan dan factor penyebab mutasi disebut mutagen (mutagenic
agent). Perubahan urutan nukleotida yang menyebabkan protein yang dihasilkan tidak
dapat berfungsi baik dalam sel dan sel tidak mampu mentolerir inaktifnya protein tersebut,
maka akan menyebabkan kematian (lethal mutation).
Mutasi dapat mempengaruhi DNA maupun kromosom. DNA dapat dipengaruhi
pada saat sintesis DNA (replikasi). Pada saat tersebut factor mutagenic mempengarugi
pasangan basa nukleutida sehingga tidak berpasangan dengan basa nukleutida yang
seharusnya (mismatch). Misalnya triplet DNA cetakan adalah TTA. Namun karena adanya
mutagen menyebabkan DNA polymerase memasangkan A dengan C, bukan dengan T .
B. Mutasi Gen
1. Pengertian Mutasi gen

Mutasi gen merupakan perubahan pada gen. Hampir semua perubahan

mempengaruhi kerja gen, namun kerusakan pada organism tidak selalu pasti terjadi.
Terdapat berbagai proses selular yang bekerja untuk mereparasi kerusakan DNA sebelum
ditransmisikan lebih lanjut saat mitosis atau meiosis. Mutasi gen disebut juga mutasi titik
(point Mutation). Mutasi gen bertanggung jawab atas keanekaragaman luar biasa gen yang
bertanggung jawab atas keanekaragaman luar biasa gen yang ditemukan pada organisme
karena mutasi merupakan sumber pamungkas gen baru. Pada mutasi gen terjadi perubahan
kimiawi pada suatu pasangan basa gen (campbel,2010).

Jika mutasi titik terjadi dalam gamet atau sel yang menghasilkan gamet, perubahan
itu bisa diteruskan ke keturunan dan generasi berikutnya. Jika mutasi memiliki efek buruk
pada fenotipe organisme , kondisi mutan disebut sebagai kelainan genetik atau penyakit
turunan. Misalnya pada penyakit sel sabit, yaitu terjadi mutasi satu pasangan basa dalam
gen yang mengodekan polipeptida -globin dari hemoglobin. Perubahansatu nukleotida
tunggal dalam untai cetakan DNA menyebabkan produksi proteinn abnormal. Pada orangorang yang homozigot untuk alel mutan tersebut, sel darah merah yang berbentuk bulan
sabit akibat hemoglobin yang berubah menghasilkan berbagai gejala terkait dengan sel
sabit (campbell, 2010).
Mutasi dapat terjadi pada sel mana pun pada waktu kapan pun, walaupun banyak
mutasi terjadi saat replikasi DNA. Mutasi germinal terjadi pada sel yang ditentukan untuk
menjadi ovum atau sperma. Mutasi somatik terjadi pada sel badan (paru-paru, hepar, usus
dan lainnya). Mutasi somatic dapat mempengaruhi fenotip karier, namun tidak

ditransmisikan pada keturunannya. Perlu diingat bahwa jika mutasi terjadi sangat awal
sebelum sel primordial ditentukan, mutasi dapat terjadi baik pada sel seminal amupun
germinal. Mutasi somatik diduga berperan pada perkembangan kanker (Effendi, 2010).
2. Jenis-Jenis Mutasi Gen
a. Tipe Substitusi basa
Substitusi pasangan basa (base-pair substitution) adalah penggantian satu nukleotida
sdan pasangannya dengan sepasang nukleotida lain. Mutasi gen teipe substitusi memiliki
beberapa tipe yaitu
1) Mutasi Bisu (Silent Mutation)
Mutasi ini terjadi akibat redundansi kode genetik, tidak memiliki efek
terhadap protein

yang dikodekan, dengan kata lain, perubahan pasang basa

mungkin mentransformasi suatu kodon menjadi kodon yang ditranslasikan menjadi

asam amino yang sama. Misalnya, jika 3-CCG-5 pada untai cetakan bermutasi
menjadi 3-CCA-5, kodon mRNA yang tadinya GGC akan menjadi GGU, namun
tetap saja glisinlah yang akan disisipkan di tempat yang tepat dalam protein.

2) Mutasi Salah Makna (Missense Mutation)

Mutasi salah makna merupakan salah satu tipe substitusi yang mengubah
asam amino menjadi asam amino lain. Pada mutasi salah makna terjadi perubahan
suatu kode genetic (umumnya pada posisi 1 dan 2 pada kodon) sehingga
menyebabkan asam amino terkait (pada polipeptida) berubah. Perubahan pada asam
amino dapat menghasilkan fenotip mutan apabila asam amino yang berubah
merupakan asam amino esensial bagi protein tersebut. Jenis mutasi ini dapat
disebabkan oleh peristiwa transisi dan tranversi. Mutasi salah makna mungkin

berefek kecil pada protein. Asam amino yang baru mungkin memiliki sifat-sifat
yang mirip dengan asam amino yang digunakan atau mungkin berada di dalam
wilayah protein tempat sekuens yang tepat dari asam amino tidak penting bagi
fungsi protein.

3) Mutasi tak bermakna (Nonsense Mutation)

Mutasi tanpa arti (nonsense mutation), yaitu perubahan kodon asam amino
tertentu menjadi kodon stop. Hampir semua mutasi tanpa arti mengarah pada
inaktifnya suatu protein sehingga menghasilkan fenotip mutan. Mutasi ini dapat
terjadi baik oleh tranversi, transisi, delesi, maupun insersi. Mutasi ini merupakan
tipe substitusi pasangan basa yang paling menyita perhatian adalah substitusi yang
menyebabkan perubahan besar pada protein.

Perubahan satu asam amino pada area yang penting dari protein atau situs
aktif enzim akan mengubah aktivitas protein secara signifikan. Terkadang mutasi
ini memunculkan protein yang lebih baik atau dengan kemampuan baru, namun
mutasi tersebut lebih sering bersifat membahayakan, menyebabkan pembentukan

protein yang tidak berguna atau kalah aktif yang mengganggu fungsi sel. Mutasi tak
bermakna mengubah kodon untuk asam amino menjadi kodon stop dan
menyababkan translasi diakhiri secara prematur. Polipeptida yang dihasilkan akan
lebih pendek daripada polipeptida yang dikodekan oleh gen normal. Hampir semua
mutasi tak bermakna menyebabkan pembentukan protein-protein non fungsional.
b. Insersi dan Delesi
Insersi (Insertion/penyisipan) dan delesi (deletion atau penghapusan) adalah
penambahan atau kehilangan pasangan nukleotida pada gen. Mutasi-mutasi ini berefek
merusak pada protein yang dihasilkan. Insersi dan delesi nukleotida mungkin mengubah
bingkai pembacaan pesan genetik, penggugusan triplet basa mRNA yang dibaca saat
translasi. Mutasi semacam itu disebut Framehift Mutation (Mutasi pergeseran Bingkai)
akan terjadi setiap kali jumlah nukleotida yang disisipkan atau terhapus bukanlah kelipatan
tiga. Semua nukleotida yang terletak di hilir delesi atau insersi akan dikelompokkan
menjadi kodon secara salah dan akibatnya adalah mutasi salah makna ekstensif biasanya
berakhir lebih cepat atau lebih lambat dalam terminasi tak bermakna dan prematur kecuali
jika pergeseran bingkai itu sangat dekat dengan ujung gen, protein yang dihasilkan hampir
pasti bersifat nonfungsional.

3. Mutasi Gen Pada Fabry Disease

a. Fabry Disease (Kelainan Fabry)
Penyakit Fabry (FD, OMIM 301500) adalah gangguan lisosom multisistemikX linked disebabkan oleh mutasi dari -galaktosidase (GLA) gen. Penyakit ini
merupakan kelainan genetik progresif metabolisme. Kelainan tersebut terutama pada
tahap awal, peran penting yang dimainkan oleh disfungsi seluler dan mikrovaskuler
patologi yang disebabkan oleh deposisi lisosom glycosphingolipid . ketiadaan atau
defisiensi dari lisosom exoglycohydrolase galactosidase A ( D-galactoside
galactohydrolase,

EC

3.2.1.22;

-gal

A)

hasil

akumulasi

progresif

globotriaosylceramide (Gb3 atau GL-3, juga dikenal sebagai ceramidetrihexoside atau

CTH) dan glycosphingolipids (galabiosylceramide) dalam lisosom yang mana
merupakan organel subselular, dalam berbagai jenis sel, termasuk sel-sel endotel
kapiler, ginjal (podocytes, sel-sel tubular, endotel glomerulus, mesangial dan sel
interstitial), jantung (kardiomiosit dan fibroblas) dan sel-sel saraf (germain,2010).
Penimbunan glikolipid dalam tubuh penderita itu pada akhirnya akan
menyebabkan penyakit angiokeratoma, yang dapat diartikan sebagai pertumbuhan kulit
yang jinak di batang tubuh bagian bawah. Penderita juga akan mendapat gejala pada
Kornea matanya,

menjadi seperti berawan, hingga mengakibatkan gangguan

penglihatan. Selain itu, penderita juga akan merasakan nyeri seperti terbakar yang biasa
terjadi di daerah lengan dan tungkai, penderita juga mungkin mengalami demam
hingga Kematian yang disebabkan oleh gagal ginjal, penyakit jantung atau stroke
akibat tekanan darah tinggi.
Diagnosis biasanya didasarkan pada gejala, vyshe.Test terdaftar untuk
mengukur enzim alpha-galaktosidase, atau analisis DNA dapat mengkonfirmasi
penyakit Fabry. Tidak ada pengobatan untuk penyakit Fabry. Tapi 2003 tahun diuji dan
disetujui untuk penggunaan obat Farazim (Agalsidaza beta), untuk pengobatan
penyakit Fabry. Sementara efek jangka panjang dan risiko pengobatan ini belum
diketahui, pengobatan sekarang direkomendasikan untuk semua orang dewasa dengan
penyakit Fabry dan untuk semua wanita dewasa, yang nostelyami nya. Saat ini,
perawatan penelitian aktif untuk penyakit Fabry.

b. Mutasi Gen pada Fabry Disease

Mutasi gen penyebab penyakit fabry
diduga dari pasien GAL-A enzim dalam tiga
substitusi

asam

(c.155GNA),

amino

baru:

p.G183A

p.C52Y

(c.548GNC),

p.Y216C (c.647ANG). p.C52Y merupakan

mutasi missense, yang diidentifikasi dalam
P1, menghapuskan disulfida yang diperlukan
terikat dekat lokasi aktif. disulfida obligasi
ditemukan di dekat p.W47, situs residu aktif
penting

untuk

pengenalan

dari

bagian

terminal galaktosa pada substrat dan produk. Substitusi dari p.Y216C asam amino dengan
Cys membuat kontak ke loop kritis pada situs aktif, loop b5-a5. Gangguan loop ini dengan
substitusi Y216C mungkin kemudian sebagian mengubah geometri dari situs aktif. Untuk
p.G183A, terdeteksi di P2 pasien wanita, rantai sisi panjang (Ala) diganti rantai pendek
(Gly183),

kemungkinan

menyebabkan

konformasi

GAL-A.

Perubahan

yang

mempengaruhi enzim folding . Menurut pemodelan tiga dimensi dari mutan, ada sedikit
ruang dalam struktur wild type untuk mengakomodasi rantai sisi yang lebih besar dalam
substitusi p.G183A.

perubahan lokal dalam struktur protein akibat mutasi menyebabkan enzim kurang stabil
dan hilangnya aktivitas enzim.

BAB III
PENUTUP

Simpulan
Mutasi merupakan perubahan pada gen. Hampir semua perubahan mempengaruhi kerja
gen, namun kerusakan pada organism tidak selalu pasti terjadi. Terdapat berbagai proses
selular yang bekerja untuk mereparasi kerusakan DNA sebelum ditransmisikan lebih lanjut
saat mitosis atau meiosis. Perubahan ini seringkali berupa base substitution mutation,
penggantian satu basa dengan yang lain. Mutasi yang lain adalah frameshift mutation,
reading frame yang salah akibat delesi atau penambahan basa. Kedua tipe ini disebut point
mutation karena tidak dapat dilihat ketika melihat kromosom dibawah mikroskop.

DAFTAR PUSTAKA
Campbell, Nail. A. 2010. Biologi Edisi 8 Jilid 1. Jakarta: Erlangga.
Effendy, Syarif Hidayat. 2012. Kode Genetik dan Mutasi. http://pustaka.unpad.ac.id/wpcontent/uploads/2014/07/GENETIK-DAN-MUTASI.pdf
Filloni C, A. Caciotti a, L. Carraresi a, C. Cavicchi a, R. Parini b, D. Antuzzi c, A. Zampetti
c, S. Feriozzi d, P. Poisetti e, S.C. Garman f, R. Guerrini a, E. Zammarchi g,,
M.A. Donati a, A. Morrone a,g. 2010. Functional Studies of New GLA Gene
Mutations Leading to Conformational Fabry disease. Biochimica et biophysica
Acta. 247-252
Germain, Dominique P. 2010. Fabry Disease Review. Germain Orphanet Journal of Rare
Diseases.5(30).
Warianto,

Chaidar.

2011.

Mutasi.

http://skp.unair.ac.id/repository/Guru-

Indonesia/Mutasi_ChaidarWarianto_17.pdf
.