Pembacaan Jurnal

Judul

AGONIS RESEPTOR ERITROPOETIN BERDASAR PEPTIDA

UNTUK
APLASIA SEL DARAH MERAH MURNI

Iain C. Macdougall, M.D., Jerome Rossert, M.D., Nicole Casadevall, M.D., Richard B.
Stead, M.D., Anne-Marie Duliege, M.D., Marc Froissart, M.D., and Kai-Uwe Eckardt,
M.D.
Diambil dari: N. ENGL J MED 361;19 NEJM.ORG NOVEMBER 2009

Dibacakan Oleh: dr. Agni Bonendasari

Pembimbing: dr. Suhardi SpPD-KGH

LATAR BELAKANG
Induksi antibodi anti-eritropoetin yang menetralisir adalah komplikasi yang
jarang terjadi pada penggunaan rekombinan eritropoeitin manusia dalam rangka
meningkatkan produksi sel darah merah pada pasien dengan anemia akibat gagal
ginjal kronis. Anti bodi tersebut dapat menyebabkan aplasia sel darah merah
murni. Antibodi ini tidak saja menetralisir epoetin dan darbepoetin alfa tetapi juga
eritropoeitin pasien sendiri. Pada kasus yang berat akibat aplasia sel darah merah
murni yang dimediasi antibodi, hampir tidak ditemukan eritroblas pada sumsum
tulang, hitung retikulosit kurang dari 10 x 10 9 per liter, dan pasien bergantung pada
transfusi.
Insiden aplasia sel darah merah murni yang dimediasi antibodi seringkali
berhubungan dengan pemberian subkutan dari formula epoetin alfa yang dijual di
luar Amerika Serikat (Eprex atau Erypo [Janssen-Cilag]).
Komplikasi ini
menyebabkan ditariknya lisensi pemberian subkutan produk tersebut di Eropa dan
tempat lainnya. Untuk menurunkan risiko terbentuknya antibodi, pada bulan
November 2005 manufaktur dari agen yang menstimulasi eritropoesis
merekomendasikan pemberian intravena dari semua produk di Amerika Serikat
untuk pasien yang menjalani hemodialisis, walaupun memerlukan dosis yang lebih
tinggi.
Aplasia sel darah merah ini akibat antibodi antieritropoietin jarang sekali
sembuh sendiri, sehingga manajemen sering menjadi masalah. Pengobatan dengan
imunosupresif dapat mengobati beberapa kasus, namun ekspos berulang terhadap
epoetin atau darbopoetin alfa dapat menginduksi kembali terbentuknya antibodi.
Reaksi anafilaksi setelah injeksi berulang epoetin atau darbopoetin alfa juga telah
dilaporkan pada pasien dengan aplasia sel darah merah murni.
Sebuah observasi menemukan bahwa sebuah peptida dapat bertindak
sebagai agonis reseptor eritropoietin, sehingga menstimulasi eritropoiesis, yang
dilaporkan Tahun 1996, namun peptida orisinal ini (EMP-1) belum dikembangkan
sebagai agen terapi. Selanjutnya dikembangkan agonis reseptor eritropoietin
berdasar peptida dengan sekuen asam animo yang tidak berhubungan dengan
eritropoetin rekombinan asli (Hematide, Affymax) dan telah menunjukkan stimulasi
eritropoiesis in vitro dan pada berbagai spesies binatang.
Telah diteliti apakah temuan baru yaitu agonis reseptor eritropoietin berdasar
peptida sintesis (Hematide, Affymax) dapat menstimulasi eritropoetin pada pasien
dengan anemia yang disebabkan oleh antibodi antieritropoietin.

METODE
Desain Penelitian

Tujuan utama penelitian ini adalah untuk menentukan apakah agonis reseptor
eritropoietin berdasar peptida sintetis dapat meningkatkan dan mempertahankan
kadar hemoglobin diatas 11 g per desiliter tanpa memerlukan transfusi sel darah
merah pada pasien dengan antibodi eritropoetin dan aplasia sel darah merah murni.
Dilaporkan di penelitian ini yang pertama terdaftar adalah 14 pasien yang
didaftarkan antara 23 Maret 2006 dan 8 September 2008, dan diikuti sampai 31
Maret 2009.

Kriteria Masuk Penelitian

Pasien dianggap memenuhi kriteria inklusi jika usia lebih tua dari 18 tahun
dan jika mempunyai penyakit ginjal kronis (dengan atau tanpa memerlukan dialisis)
dan aplasia sel darah merah murni atau hipoplasia sel darah merah akibat adanya
antibodi antieritropoietin. Setiap pasien mempunyai riwayat hipoplasia atau aplasia
erithroid berat dan telah di diagnosis aplasia atau hipoplasia sel darah merah murni
atau hipoplasia berdasarkan hasil temuan histopatologis sumsum tulang; positif
terhadap antibodi antieritropoietin, yang diases dengan menggunakan
radioimmunoprecipitation assay; hitung retikulosit kurang dari 30 x 10 9 per liter;
dengan penurunan konsentrasi hemoglobin, atau memerlukan transfusi sel darah
merah, atau keduanya, walaupun sudah mendapatkan dosis stabil atau di
tingkatkan dari epoetin alfa, epoetin beta, atau darbepoetin alfa. Beberapa pasien
mendapatkan terapi imunosupresif, yang di hentikan minimal tiga bulan sebelum
pendaftaran. Tujuh pasien yang di diagnosis aplasia sel darah merah murni tidak
lama sebelum masuk dalam penelitian belum diobati dengan terapi imunosupresif.
Pada saat pendaftaran, pasien harus tergantung transfusi atau mempunyai
konsentrasi hemoglobin secara konsisten dibawah 11 g per desiliter. Kriteria
eksklusi mayor adalah adanya kelainan hematologis lain atau sebab lain dari aplasia
sel darah merah murni atau pengobatan saat ini dengan agen stimulasi eritropoeisis
atau agen imunosupresif.

Pengobatan dan Pengukuran Outcome

Sampel darah diambil untuk data dasar terhadap hitung darah lengkap dan
hitung retikulosit, kadar urea, kadar elektrolit, nilai fungsi hepar, status besi dan
kadar antibodi antieritropoietin dan antibodi antiagonis. Pengobatan dengan agonis
reseptor eritropoietin berdasar peptida sintesis dimulai dengan dosis 0.05 mg per
kilogram berat badan pada 12 pasien dan 0.075 mg per kilogram pada 2 pasien
(protokol diperbolehkan untuk dosis awal hingga 0.10 mg per kilogram). Agonis
tersebut diberikan dengan injeksi subkutan setiap 4 minggu, dan dosis disesuaikan
berdasarkan target kadar hemoglobin yang ditentukan. Awalnya target hemoglobin
adalah 11 hingga 13 gram perdesiliter, kemudian berubah pada awal tahun 2007
menjadi 11 hingga 12 gr per desiliter. Hemoglobin dan hitung retikulosit diperiksa

mingguan, dan sampel di ambil bulanan terhadap tes fungsi hepar, pengukuran
urea, kadar elektrolit dan kadar antibodi antieritropoietin dan antibodi antiagonis.

Analisis Statistik
Hasil di simpulkan menggunakan statistik deskriptif, dan data dipresentasikan
sebagai median, rentang interkwartil, dan rentang.
HASIL
Pasien dan Karakteristik Dasar
Sejumlah 14 pasien yang memenuhi syarat didaftarkan secara berturut-turut
antara 23 Maret 2006 dan 8 september 2008: 6 di Jerman, 4 di Inggris Raya, dan 4
di Perancis. Hasil dilaporkan sepanjang 31 Maret 2009 pada waktu tersebut durasi
median dari pengobatan adalah 28 bulan (rentang 3 hingga 36). Dari 14 pasien, 9
menjalani dialisis (7 dengan hemodialisis, dan 2 peritoneal dialisis), dan 5 tidak
memerlukan terapi pengganti ginjal pada saat pendaftaran. Usia median pada saat
pendaftaran adalah 72 tahun (rentang 38 hingga 91), dan 9 dari 14 pasien adalah
pria. Sebanyak dua belas pasien mendapatkan transfusi dengan median 8 unit dari
sel darah merah selama tiga bulan sebelum masuk, dan 12 pasien dengan kadar
ferritin serum lebih tingggi dari 1000 ng per mililiter. Sebelum pengobatan,
konsentrasi median hemoglobin adalah 9.0 g per desiliter (rentang 7.5 hingga 10.8),
dan hitung retikulosit adalah 10 x 10 9 per liter (rentang, 0 hingga 70 x 10 9).
Antibodi antieritropoietin di deteksi pada semua pasien. Temuan sumsum tulang
pada 11 pasien konsisten dengan aplasia sel darah merah murni. Pada tiga pasien
(Pasien 3, 4 dan 7), eritropoiesis ditemukan pada sumsum tulang, namun hipoplasia
sel darah merah juga tampak. Dari ketiga pasien tersebut, diagnosis aplasia sel
darah merah pada salah satu pasien (pasien 3) berdasarkan hitung retikulosit yang
rendah dan adanya antibodi antieritropoietin; pasien 4 sebelumnya telah di
diagnosis aplasia sel darah merah dan kambuh kembali setelah paparan ulang
epoetin, yang dibuktikan dengan peningkatan kadar antibodi antieritropoietin dan
turunnya konsentrasi hmoglobin; pasien 7 telah didiagnosis aplasia sel darah merah
murni 6 bulan sebelum pendaftaran dan merupakan dependen transfusi; dengan
hitung retikulosit adalah 31 x 10 9 hingga 70 x 109per liter sebelum masuk
penelitian.

Kultur Sumsum Tulang

Adanya eritropoietin 1 IU per mililter, serum dari tiga pasien menginhibisi
pertumbuhuan erithroid komplit. Sebaliknya, perbedaan erithroid di temukan dalam
kondisi yang sama jika ditambahkan agonist (0.55 g per mililiter) ke dalam kultur.

Hasil Dari Pengobatan

Dari 14 pasien, 13 pasien mencapai titik akhir primer dari konsentrasi
hemoglobin diatas 11 g per desiliter tanpa transfusi reguler. Durasi median dari
pengobatan adalah 28 bulan. Hitung retikulosit meningkat pada kesemua 14 pasien
dalam 2 minggu setelah tiap injeksi dari agonist, dengan hitung puncak median
meningkat menjadi lebih besar dari 100 x 10 9per liter (nilai dasar median adalah 10
x 109 per liter)(gambar 1). Konsentrasi hemoglobin median meningkat dari 9.0 g per
desiliter (seringkali dengan dukungan transfusi sel darah merah) sebelum
pengobatan dengan agonis hingga 11.4 gram per desiliter pada saat pemberian
terakhir agonist (gambar 2); waktu median untuk mencapai titik akhir primer adalah
11 minggu (rentang 4 hingga 24). Selama jalannya penelitian, dosis agonis
ditingkatkan dari median dosis 0.05 mg per kilogram per bulan (rentang 0.05
hingga 0.075) hingga 0.10 mg per kilogram per bulan (rentang 0.025 hingga 0.21)
pada saat kadar hemoglobin mencapai target. Dosis agonis disesuaikan sesuai
respon masing-masing pasien (sesuai dengan kadar hemoglobin yang ditentukan);
tiga pasien yang memerlukan dosis lebih sering dari biasa untuk mendapatkan
kadar hemoglobin sesuai target mendapatkan agonis tiap 2 minggu untuk
sementara waktu (dua pasien mendapatkan satu dosis ekstra tiap 4 minggu dan
satu pasien mendapatkan empat dosis ekstra dalam 16 minggu).
Setelah pengobatan dengan agonis reseptor eritropoietin, kebutuhan
transfusi berkurang, dan sebagian besar pasien tidak memerlukan transfusi setelah
bulan pertama pengobatan (Gambar 2). Dua pasien memerlukan transfusi reguler
setelah 4 dan 6 bulan. Setelah waktu tersebut, empat pasien mendapatkan
transfusi sementara saja apakah selama rawat inap atau infeksi yang bersamaan
(yang merupakan akibat komplikasi transplantasi renal oleh sitomegalovirus pada
satu pasien dan peritonitis tuberkulosis pada lainnya) atau selama penghentian
pengobatan agonis pada dua orang pasien yang tidak berangkat ke tempat
penelitian.
Satu pasien (pasien 10) menunjukkan respon awal terhadap agonis reseptor
eritropoietin berdasar peptida sintetis, namun setelah 3 bulan setelah dimulainya
terapi, walaupun dilakukan peningkatan dosis, kadar hemoglobin dan hitung
retikulosit menurun dengan pasti. Pengikatan antiagonis dan antibodi netralisir di
deteksi setelah kurang lebih 4 bulan terapi. Setelah enam bulan, agonis dihentikan
dan pengobatan dengan transfusi sel darah merah di lanjutkan. Antibodi yang
melawan agonis belum di kembangkan pada 13 pasien lainnya.
Antibodi
eritropoietin bertahan pada 8 dari 14 pasien, dan titernya jatuh dibawah deteksi
batas dari assay pada 6 pasien.

KESIMPULAN

Temuan ini memberi sugesti bahwa agonis reseptor eritropoietin berdasar

peptida dapat menjadi terapi alternatif dalam manajemen anemia pada pasien yang
memerlukan agen stimulasi eritropoiesis. Agonis yang digunakan nampaknya
mempunyai profil keamanan yang kurang lebih sama dengan agen stimulasi
eritropoiesis lainnya, namun keamanan jangka panjang dan profil efek samping bat
dapat dicapai hanya jika diselesaikannya percobaan klinis fase 3 yang sedang
berlangsung.
Hasil dari penelitian ini mendukung prinsip bahwa peptida yang tidak
berhubungan secara struktural dapat menyerupai efek biologis dari protein
terapetik dan dapat menstimulasi respon biologis yang poten bahkan pada setting
adanya antibodi netralisir terhadap protein terapi dan endogen.