6

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Anatomi dan histologi tulang

Tulang merupakan salah satu jaringan terkeras dalam tubuh manusia dan
kemampuannya untuk menahan stress diposisi ke dua setelah kemampuan tulang
rawan terutama tulang rawan jenis fibrouscartilage. Sebagai unsur utama
kerangka tubuh, ia menyokong struktur-struktur tubuh lainnya, melindungi
organ-organ vital seperti yang terdapat di dalam rongga tengkorak dan dada, serta
mengandung sum-sum tulang tempat di mana sel-sel darah dibentuk.11,12
Tulang dewasa diklasifikasikan menurut bentuknya menjadi tulang
panjang (seperti femur), tulang pipih atau flat (seperti panggul), dan tulang
pendek (seperti tulang tangan dan kaki). Tulang panjang (dan beberapa tulang
pendek seperti tulang metakarpal) dibagi menjadi tiga wilayah topografi: diafisis,
epifisis, dan metafisis. Diafisis merupakan bagian poros tulang. Epifisis tampak
di kedua ujung tulang dan sebagian tertutup oleh tulang rawan artikular. Metafisis
merupakan

persambungan

antara

bagian

diafisis

dan

epifisis.

Dalam

perkembangan tulang, proses perkembangannya sendiri dimulai dari lempeng

epifisis (epifisis disk). Di tempat inilah di mana proses osifikasi endokhondral
terjadi, suatu proses pertumbuhan dimana terjadi secara longitudinal, kolom
tulang rawan yang mengandung vaskularisasi diganti dengan massa tulang.
Ketika tulang telah mencapai panjang dewasa, proses ini berakhir, dan terjadi
penutupan bagian epifisis, sehingga tulang menjadi benar-benar kaku. Waktu
penutupan epifisis berbeda di berbagai tulang dan jenis kelamin. Pada lempeng

Universitas Sumatera Utara

epifisis sangat penting dalam patologi tulang karena tempat ini adalah lokasi yang
cukup sering terjadinya tumor tulang. Selain itu, apakah epifisis masih dalam
keadaan terbuka atau tertutup akan mempengaruhi proses pertumbuhan yang
patologis, dalam arti bahwa tulang rawan sering setidaknya menjadi penghalang
untuk menyebarnya osteosarkoma. Jika epifisis tertutup dan tulang rawan tidak
ada lagi, daerah ini lebih mudah terinvasi oleh sel-sel tumor.11,12,13
Tulang juga diklasifikasikan sesuai dengan perkembangan embriologik.
Dua kategori utama adalah membranous (seperti tengkorak), jika terbentuk secara
de novo dari jaringan ikat primitif, dan endochondral (seperti tulang panjang),
jika pembentukan mereka didahului oleh pembentukan kartilago.11,12
Pada pemotongan, tulang matang terlihat dibentuk oleh lapisan kompak
luar (korteks, tulang kortikal, tulang kompak) dan wilayah tengah yang berbentuk
seperti spons (spongiosa, medula, tulang kanselus). Tulang kompak memiliki
saluran pembuluh darah yang unik, yang terbagi menjadi dua jenis berdasarkan
orientasinya dan hubungannya dengan struktur lamelar tulang disekitarnya:
membujur (kanal Haversian) dan melintang/miring (kanal Volkmann). Kecuali
untuk wilayah tulang rawan artikular, korteks dikelilingi oleh periosteum, yang
terdiri dari lapisan fibrous luar dan lapisan seluler dalam (kambium) dari lapisan
sel-sel osteoprogenitor (fibroblas dan osteoblas). Ini berisi filamen saraf yang
membawa impuls proprioseptif dan sensorik, saraf filamen kecil juga bisa lewat
dengan pembuluh nutrisi ke dalam kanal meduler. Bundel serat kolagen kasar
menembus lapisan kompak luar dari lapisan luar periosteum disebut serat
Sharpey atau serat perforasi.11,12,13,14

Universitas Sumatera Utara

Periosteum mungkin terlepas dan terangkat dari tulang dalam proses

patologis seperti trauma, infeksi, dan tumor ganas primer atau sekunder. Setiap
kali ini terjadi, pembentukan tulang baru antara periosteum ditingkatkan dan
tulang akan terbentuk. Ini muncul dengan pemeriksaan radiografi sebagai spikula
halus yang berada tegak lurus terhadap sumbu panjang tulang. Temuan ini
seringkali dianggap sebagai manifestasi dari suatu neoplasma ganas primer,
terutama osteosarkoma dan sarkoma Ewing. Namun demikian, pertumbuhan
tulang periosteal juga bisa terjadi pada sifilis, tuberkulosis, metastasis karsinoma,
dan hematoma subperiosteal. Dalam beberapa lesi, seperti myeloma sel plasma,
periosteum dapat dihancurkan sehingga tidak ada perubahan radiografi yang
terlihat.11,12,14
Pemahaman tentang suplai darah tulang membantu untuk menjelaskan
penyebaran dan keterbatasan infeksi, penyembuhan patah tulang, dan keterlibatan
tulang dengan neoplasma primer atau sekunder. Metafisis terutama disuplai oleh
arteri yang masuk dari diafisis dan berakhir pada lempeng epifisis. Epifisis
menerima suplai darah dari anastomosis pembuluh darah yang luas. Kortek
diafisis, dipasok oleh pembuluh yang masuk melalui kanal Volkmann dan
berkomunikasi dengan sistem Haversian. Arteri yang fungsinya memberi nutrisi
memasuki kanal meduler pada sekitar tengah diafisis, membagi, dan meluas baik
distal dan proksimal. Pertukaran metabolisme kalsium dan fosfor terjadi terutama
pada metafisis. Pembuluh getah bening yang ada di jaringan ikat yang melapisi
periosteum, tetapi tidak di korteks atau medula.11,12,14,15
Tulang terdiri dari bahan intersel yang mengalami kalsifikasi, matriks
tulang dan berbagai jenis sel: osteosit, yang ditemukan dalam rongga (lakuna) di

Universitas Sumatera Utara

dalam matriks; osteoblas, yang mensintesis komponen organik matriks tersebut;

dan osteoklas, yang merupakan sel raksasa berinti banyak dan diperlukan dalam
resorpsi dan perubahan bentuk jaringan tulang. Karena tidak terjadi difusi
melalui matriks tulang yang mengalami kalsifikasi, pertukaran diantara osteosit
dan kapiler darah tergantung pada hubungan seluler melalui kanalikuli, yang
menembus matriks tersebut. Kanalikuli ini memungkinkan osteosit untuk
berhubungan melalui penonjolan filipodial dengan tetangganya, dengan
permukaan dalam dan luar tulang, dan dengan pembuluh darah di dalam matriks
tulang tersebut.11,12,13,14,15
Osteoblas adalah sel-sel yang memproduksi tulang yang berasal dari
sumsum tulang, dimana sel mesenkimal berada. Osteoblas bertanggung jawab
untuk sintesis komponen matriks tulang (kolagen dan glikoprotein). Osteoblas
terletak pada permukaan jaringan tulang dan secara berdampingan, dalam suatu
cara yang menyerupai epitel sederhana. Bila sedang mensintesis matriks tulang,
osteoblas berbentuk kuboid dan mempunyai suatu sitoplasma yang basofilik. Bila
kegiatan sintesis sedang tidak aktif, menjadi gepeng atau pipih dan sifat basofilik
sitoplasmanya berkurang. Osteoblas memiliki nukleus bulat dan besar dangan
kromatin halus yang tersebar merata. Matriks tulang yang baru disintesis, belum
mengalami kalsifikasi, dan terletak di dekat osteoblas disebut dengan osteoid atau
prebone. Di dalam osteoblas yang aktif telah ditemukan granul sitoplasmik
dengan PAS positif yang mungkin merupakan prekursor mukopolisakarida netral
matriks tersebut.11,12,13
Osteosit adalah sel matur yang ditemukan terbungkus di dalam lapisanlapisan matriks tulang yang telah mengalami mineralisasi. Didalam kanalikuli

Universitas Sumatera Utara

10

yang mengandung lakuna, terdapat juluran filipodial osteosit dari sel-sel

berdekatan berhubungan melalui gap junction. Penggabungan ini memungkinkan
aliran ion dan molekul kecil antar sel (misalnya hormon yang mengatur
pertumbuhan dan perkembangan tulang). Hubungan filipodial di antara osteosit
yang berkapsul memberikan suatu mekanisme dimana nutrisi dan metabolit dapat
mengalir di antara pembuluh darah dan osteosit yang jauh. Bila dibandingkan
dengan osteoblas, osteosit lebih pipih dan mempunyai retikulum endoplasmic
yang kasar dan badan golgi yang jauh berkurang dan kromatin inti yang lebih
padat. Kematian osteosit diikuti dengan resorpsi matriksnya.11,12
Osteoklas adalah sel yang motil (dapat bergerak)

dan sangat besar.

Osteoklas mempunyai sitoplasma yang lebar dengan jumlah inti 6-50 atau lebih.
Osteoklas biasanya menonjol di atas permukaan matriks dan kadang-kadang
saling overlapping dengan osteoblas dan osteoklas lain.

Gambar 2.1.Gambar skematik dari sel-sel tulang.13

Universitas Sumatera Utara

11

Di dalam matriks tulang yang mengalami resorpsi, bagian osteoklas

raksasa ditemukan terletak di dalam cekungan matriks yang terbentuk secara
enzimatis dan dikenal sebagai lakuna Howship. Osteoklas timbul dari prekursor
mononuklear monosit-makrofag. Osteoklas mengandung fosfatase berlimpah
yang tahan asam, respon terhadap hormon osteotropik, dan bekerja di bawah
pengaruh kalsitonin. Mereka mengekspresikan osteoklas-spesifik antigen
(terdeteksi dengan antibodi monoklonal 13c2 dan 23c6), dan berbagai matriks
metalloproteinase.11,12,13,14
Jaringan tulang berkembang dari osifikasi intramembranosa, yang terjadi
di dalam suatu lapisan (membrane) jaringan penyambung, atau dengan osifikasi
endokondral, yang terjadi di dalam suatu model tulang rawan. Dalam kedua
proses ini, jaringan tulang yang muncul pertama kali primer atau imatur.
Merupakan suatu jaringan sementara dan segera digantikan oleh jenis tulang
definitif yang berlapis-lapis. Selama pertumbuhan tulang, daerah tulang primer,
daerah resorpsi, dan daerah tulang yang berlapis-lapis tampak saling
berdampingan. Kombinasi sintesis dan perusakan tulang tidak hanya terjadi di
dalam tulang yang sedang tumbuh tetapi juga terjadi selama kehidupan dewasa,
meskipun kecepatan perubahannya jauh lebih rendah.12,13,15
Osifikasi intramembranosa, sumber sebagian terbesar tulang pipih.
Osifikasi intramembranosa juga membantu pertumbuhan tulang pendek dan
penebalan tulang panjang. Di dalam lapisan lapisan jatringan penyambung
tersebut, titik permulaan osifikasi disebut sebagai pusat osifikasi primer. Proses
ini mulai ketika kelompok-kelompok sel yang menyerupai fibroblast muda
berdifferensiasi menjadi osteoblas. Kemudian terjadi sintesa osteoid dan

Universitas Sumatera Utara

12

kalsifikasi, yang menyebabkan penyelubungan beberapa osteoblas yang

kemudian menjadi osteosit. Bagian lapisan jaringan penyambung yang tidak
mengalami

osifikasi

menghasilkan

endosteum

dan

periosteum

tulang

intramembranosa.12,15

Gambar 2.2. Skematik pertumbuhan tulang secara intramembranousa.14

Osifikasi endokondral terjadi di dalam suatu potongan tulang rawan hialin

yang bentuknya mirip ukuran kecil tulang yang akan dibentuk. Jenis osifikasi ini
terutama bertanggung jawab untuk pembentukan tulang pendek dan tulang
panjang. Tulang panjang dibentuk dari model tulang rawan dengan pelebaran
ujung-ujung (epifisis) suatu batang silindris (diafisis). Dalam pertumbuhan jenis
ini, urutan kejadian yang dapat diperhatikan adalah: (1). Kondrosit yang terdapat
pada bagian tulang rawan hialin mengalami hipertropik dan memulai sintesa
kolagen X dan vascular endothelial cell growth factor (VEGF); (2). Pembuluh

Universitas Sumatera Utara

13

darah pada perikondrium memasuki bagian tengah dari tulang rawan, dimana
matriks akan mengalami kalsifikasi, osifikasi primer terbentuk; (3). Sel-sel
perikondrium bagian dalam membentuk bagian periosteal yang tipis pada titik
tengah poros tulang atau diafisis, periosteal akan membentuk tulang woven,
dengan pertumbuhan tulang intramembranosa yang nantinya akan menjadi
periosteum; (4). Pembuluh darah menginvasi rongga yang sebelumnya dibentuk
oleh kondrosit yang hipertropik dan sel-sel osteoprogenitor, dan sel-sel
hematopoetik

yang menembus

jaringan

perivaskular;

dan

(5).

Sel-sel

osteoprogenitor yang berdifferensiasi menjadi osteoblas yang tumbuh sejajar

dengan kalsifikasi tulang rawan dan akan menempati osteoid.14,15

Gambar 2.3. Zona pertumbuhan tulang secara Endrokondral. Tampak zona pertumbuhan
dimulai dari zona istirahat tulang rawan, zona proliferasi tulang rawan, zona hipertropi
tulang rawan, zona kalsifikasi, dan zona ossifikasi.15

Universitas Sumatera Utara

14

2.2 Osteosarkoma
Osteosarkoma merupakan keganasan primer pada tulang yang sering
terjadi, dengan insiden yang tinggi pada anak-anak dan dewasa, dan
menghasilkan matriks osteoid. Meskipun bisa terjadi pada semua umur, puncak
kejadian biasanya pada dekade kedua dan ketiga kehidupan. Distribusi secara
statistik sejajar dengan pertumbuhan tulang. Tulang memiliki

tingkat

pertumbuhan yang cepat, dan ketika osteosarkoma terjadi pada dekade kedua atau
setelah proses terhentinya pertumbuhan tulang, sering dihubungkan dengan
adanya abnormalitas lain pada tulang. Kemungkinan adanya predisposisi dari
faktor genetik seperti Li-Fraumeni atau sindroma Beckman-Wiederman, kelainan
yang mendasari penyakit Paget atau displasia fibrosa yang memiliki
kecenderungan untuk menjadi osteosarkoma, atau radiasi sebelumnya yang
melibatkan tulang.17,19,20
Sebagian besar osteosarkoma timbul secara de-novo pada daerah metafisis
tulang panjang, terutama ujung bawah tulang paha, ujung atas tulang tibia, dan
bagian ujung atas humerus. Pada beberapa kasus, osteosarkoma muncul di
diafisis, namun pada daerah epifisis sangat sedikit. Osteosarkoma juga sangat
jarang

dijumpai pada tulang pipih (tulang kraniofasial, pelvis, dan tulang

belikat), tulang belakang, dan tulang pendek. Kadang-kadang, osteosarkoma

bersifat multisenter dan sering pada kasus ini muncul pada anak-anak dan
cenderung membentuk gambaran yang sklerotik padat pada gambaran radiologis
dan sangat agresif. Mutasi germinal dan somatik dari p53 ditemukan pada
beberapa kasus. Sebagian besar dari osteosarkoma timbul pada rongga medular
dimana perkembangan panjang ke arah korteks tulang, hanya sedikit yang

Universitas Sumatera Utara

15

muncul berasal dari kortek, dan ketika terjadi kelihatan cenderung berasal dari
diafisis. 19

2.2.1 Etiologi
Penyebab tumor ini dan sama dengan hampir semua keganasan yang lain,
masih merupakan teka-teki yang belum terpecahkan. Radiasi dan virus
onkogenik, yang telah terlihat dalam terjadinya keganasan pada organ yang lain,
telah dianggap juga sebagai agen penyebab.15
Beberapa faktor etiologi telah terindentifikasi pada osteosarkoma orang
dewasa. Osteosarkoma epidemik dilaporkan pada lempeng radium yang
disebabkan oleh penumpukan radioaktif radium di dalam tulang, Thorotrast dulu
menggunakan bahan kontras radiografik yang mengandung radioaktif thorium
dioxide, ini erat hubungannya dengan timbulnya osteosarkoma seperti pada
neoplasma hati.15,17,18
Faktor genetik. Osteosarkoma pada anak-anak mungkin memiliki dasar
genetik, meskipun belum dapat dipastikan secara teoritis. Kelainan genetik pada
kromosom 13 diduga merupakan penyebab osteosarkoma pada kelompok pasien
ini. Terjadi displasia tulang, termasuk penyakit Paget, dysplasia fibrosa,
enchondromatosis,

dan

beberapa

eksostosis

yang

turun

temurun

dan

retinoblastoma yang juga merupakan salah satu faktor risiko. Kombinasi

konstitusional mutasi genetik dari RB (germline retinoblastoma) dan terapi
radiasi dikaitkan dengan risiko tinggi terutama pengembangan osteosarkoma, LiFraumeni Sindrome (mutasi germline p53), dan Rothmund-Thomson Sindrome

Universitas Sumatera Utara

16

(autosomal yang terdesak asosiasi dari bawaan cacat tulang , dysplasia rambut
dan kulit, hypogonadism, dan katarak).1,10,16,17

2.2.2 Gejala Klinik

Nyeri berhubungan dengan pembesaran massa yang progresif, merupakan
gejala yang khas pada osteosarkoma konvensional. Nyeri terjadi dalam hitungan
bulan sebelum diagnosis ditegakkan , terletak pada bagian yang dalam, intensitas
nyeri yang terus bertambah dan terkadang menghasilkan rasa tidak nyaman yang
terus menerus. Kulit disekitar tumor hiperemis, hangat, oedem dan dijumpai
pelebaran vena yang prominent. Pergerakan dan fungsi muskuloskletal
dipengaruhi oleh besarnya tumor dan dapat menyebabkan efusi pada persendian
dan pada kasus yang telah berat dapat menimbulkan penurunan berat badan dan
kaheksia.12,20

Gambar 2.4. Distribusi usia osteosarkoma.16

Universitas Sumatera Utara

17

Tabel 2.1 Predileksi puncak usia lesi-lesi pada tulang. 21

Gambar 2.5. Distribusi lokasi osteosarkoma. 16

Universitas Sumatera Utara

18

2.2.3 Makroskopis
Gambaran makroskopis dari osteosarkoma sangat bervariasi, tergantung
pada jumlah tulang, tulang rawan, sel-sel stroma dan pembuluh darah yang
terlibat. Kisaran gambarannya bisa dari massa yang keras sampai kistik, gembur,
nekrotik dan hemoragik. Osteosarkoma pada umumnya berukuran besar (lebih
dari 5cm), sering berpusat pada bagian metafisis, massa seperti daging (fleshy),
jika dijumpai massa yang keras kemungkinan mengandung tulang rawan. Sering
melewati bagian korteks dan berhubungan dengan massa jaringan ikat. Untuk
osteosarkoma osteoblastik massa tampak berwarna abu-abu dan bergranul
(seperti batu apung), sedangkan yang lain cenderung padat, sklerotik dan lebih
berwarna putih kekuningan. Untuk osteosarkoma kondroblastik, cenderung
berwarna putih keabu-abuan, kalsifikasi bervariasi dan gambaran segar seperti
daging ikan..1,2,18

Gambar 2.6. A&B, Makroskopis dari osteosarkoma pada tulang paha. Tampak
pada daerah metafisis yang khas. (A) Sebagian berbatas pada tulang (B) disertai
dengan ekstensi ke jaringan lunak yang luas. 18

Universitas Sumatera Utara

19

Gambar 2.7. A&B, Gambaran makroskopis lain dari osteosarkoma. (A0 Tumor
ekstensif melibatkan tulang belakang dan menghasilkan massa jaringan lunak
yang besar. (B), Tumor metafisis tibia atas yang tertahan tulang rawan. Daerah
yang hemoragik adalah daerah tempat biopsi dilakukan.18

2.2.4 Mikroskopis
Secara mikroskopis, osteosarkoma dapat merusak trabekula tulang yang
sudah ada sebelumnya atau tumbuh disekitarnya dengan cara apposisional. Kunci
dari diagnostik adalah dengan mendeteksi adanya osteoid atau tulang yang
dihasilkan oleh sel-sel tumor, dengan gambaran warna yang eosinofilik, glossy,
irregular dan dikelilingi oleh osteoblas. Mungkin sedikit sulit untuk membedakan
osteoid dengan kolagen yang mengalami hialinisasi, gambaran homogen dari
serat fibriler, awal dari proses kalsifikasi dan gambaran plumping dari sel-sel
sekitar yang mungkin saja lebih sesuai dengan gambaran osteoid. Dalam
osteosarkoma yang konvensional, hampir semua tipe menunjukkan gambaran sel
dan inti yang pleomorfik, mitosis yang atipik serta adanya massa mineral osteoid.
Fokus tulang rawan dijumpai pada osteosarkoma tipe kondroblastik, sedangkan
pada tipe fibroblastik dijumapi sel-sel bentuk spindel yang atipik seperti pada
fibrosarkoma. Sel-sel tumor mungkin terlihat seperti osteoblas yang atipik atau

Universitas Sumatera Utara

20

seperti gambaran epiteloid. Sedikit berbeda, tapi bisa jadi karakteristik kuat dari
osteosarkoma yaitu ditandai dengan adanya lapisan tipis anastomosis tubuler
mikrotrabekular, yang basofilik dan samar-samar menyerupai gambaran seperti
hifa jamur.11,17,18,21

Gambar 2.8. Osteosarkoma. Tulang yang malignant lebih basofilik dan memiliki
pinggir yang irregular daripada trabekula tulang normal. 18

Gambar 2.9. Tulang yang mengalami keganasan yang dibentuk oleh sel-sel tumor
dari osteosarkoma tanpa adanya tulang rawan. 18

Universitas Sumatera Utara

21

Gambar 2.10. Gambaran mikroskopis osteosarkoma yang menunjukkan

karekteristik trabekula tipis yang basofilik dengan gambaran yang mirip seperti
hifa jamur.18

2.2.5. Biopsi
Meskipun hasil tes pencitraan mungkin sangat membantu menegakkan
diagnosa untuk kanker tulang, biopsi juga salah satu cara untuk memastikan.
Biopsi juga merupakan cara terbaik untuk mengetahui osteosarkoma dan
membedakannya dari jenis kanker lainnya. Jika dijumpai adanya tumor pada
tulang, maka sangat penting bagi ahli bedah yang berpengalaman dalam terapi
untuk melakukan biopsi. Bila mungkin, biopsi dan pengobatan bedah harus
direncanakan bersama-sama, dan ahli bedah ortopedi yang sama harus melakukan
keduanya; biopsi dan operasi. Perencanaan yang tepat dari lokasi biopsi dan
teknik yang tepat dapat mencegah komplikasi di kemudian dan mengurangi
jumlah operasi yang dibutuhkan di kemudian hari.18,19
Biopsi terbagi atas 2 jenis, yaitu : (1). Biopsi jarum; dan (2). Biopsi bedah
(terbuka). Biopsi jarum; dengan teknik ini digunakan jarum berongga untuk
mengambil sedikit sampel tumor. Biopsi ini biasanya dilakukan dengan anestesi
lokal, dimana obat anestesi tersebut disuntikkan ke jaringan di atas lokasi daerah

Universitas Sumatera Utara

22

yang biopsi. Dalam beberapa kasus, obat penenang atau anestesi umum mungkin
diperlukan. Jika daerah yang dicurigai dekat dengan permukaan tubuh, jarum
dapat langsung diarahkan ke lokasi lesi,tetapi jika tumor tidak dapat dirasakan
karena terlalu dalam, maka dapat dipandu dengan menggunakan bantuan CT
scan. Ini disebut dengan CT dipandu biopsi jarum. Ada 2 jenis biopsi jarum yang
dikenal, yaitu; (1). Biopsi jarum inti, teknik yang digunakan biasanya
menggunakan jarum yang berdiameter besar dan berongga untuk mengambil
jaringan dari tumor. dalam biopsi jarum inti, dokter menggunakan jarum besar,
berongga untuk mengambil jaringan dari tumor; (2). Biopsi aspirasi jarum halus
(FNA), dengan biopsi FNA digunakan jarum suntik yang sangat tipis untuk
menarik (aspirasi) sejumlah kecil cairan dan beberapa sel dari tumor. Jenis biopsi
jarang digunakan untuk tumor tulang.18,19,20
Biopsi bedah (terbuka), dengan teknik ini ahli bedah akan memotong
melalui kulit, mengekspos tumor, dan kemudian mengambil jaringan dari massa
tumornya. Biopsi ini biasanya dilakukan dibawah anestesi umum, juga dapat
dilakukan dengan menggunakan blok saraf, yang membuat daerah mati rasa.
Jenis biopsi harus dilakukan oleh seorang ahli. Jika memungkinkan, pembukaan
melalui kulit yang digunakan dalam biopsi harus memanjang di sepanjang lengan
atau kaki karena ini adalah cara sayatan yang juga akan dibuat untuk operasi
dalam mengangkat massa tumor nantinya. Seluruh bekas luka dari biopsi juga
harus diangkat, sehingga dapat mengurangi jumlah jaringan yang perlu diangkat
di kemudian hari.18,19

Universitas Sumatera Utara

23

2.2.6 Sitologi
Untuk gambaran dari hasil sitologi menunjukkan gambaran yang sedikit
bervariasi untuk masing-masing subtipe; (1). Subtipe osteoblastik, pada subtipe
ini menunjukkan variasi secara seluler, dengan derajat selularitas yang sedang
pada hapusan baik pada sel-sel tunggal maupun kelompokan selnya. Sel-selnya
sangat pleomorfik, bulat samapai oval, bahkan polygonal dan seringnya
membesar. Sel-sel tumor yang pleomorfik bisa menunjukkan gambaran sel
seperti osteoblas dengan inti yang eksentrik dan sedikit sitoplasma. Kelompokan
sel mungkin terlihat seperti epiteloid dengan membrane sitoplasma yang jelas dan
inti yang bulat dengan anak inti yang menonjol, bisa juga dijumpai sel dengan
inti banyak. Masaa nekrosis dan kalsifikasi juga dapat terlihat.18,19

Gambar 2.11. MGG, pembesaran besar. Osteosarkoma osteoblastik a dan b; sel

tumor dengan ukuran yang besar dengan inti bulat dan sitoplasma banyak.19

Universitas Sumatera Utara

24

Gambar 2.12, MGG, pembesaran sedang. (a) tampak matrik osteoid tipis
diantara sel-sel tumor. (b) tampak mitosis yang atipik. 19
(2). Osteosarkoma kondroblastik, pada subtipe ini tampak latarbelakang matrik
yang miksoid. Tampak sebaran sel-sel yang bervariasi, atipik, atau sel-sel tumor
dengan inti dua seperti osteoblas, dengan populasi sel seperti osteosarkoma
osteoblastik. Kadang kadang tampak fragmen tulang rawan hialin dengan selsel yang atipik dalam lakuna.18,19

Gambar 2.13. Osteosarkoma kondroblastik. MGG, pembesaran sedang;

Tampak sel-sel tumor yang atipik, besar yang tertanam pada matrik
kondroid. 19
(3). Osteosarkoma fibroblastik, pada subtipe ini menunjukkan gambaran sel-sel
bentuk spindel yang atipik dengan prosesus sitoplasma dan kromatin yang kasar.
Osteoid sedikit dijumpai.19

Universitas Sumatera Utara

25

Gambar 2.14. Osteosarkoma fibroblastic, H&E. (a) pembesaran kecil;(b)

pembesaran besar, tampak kelompokan sel-sel spindel dengan atipia
sedang dengan prosessus sitoplasma yang unipolar maupun yang
bipolar.19
(4). Osteosarkoma parosteal, tampak fragmen tulang rawan hialin dengan sel-sel
atipik yang jelas. Untaian dari sel-sel bentuk spindel yang atipik juga
dijumpai.19(5).Osteosarkoma sel kecil, osteosarkoma jenis ini gambaran yang
bervariasi dari kelompokan maupun sebaran sel-sel ukuran kecil sampai sedang
dengan

inti bulat atau spindel. Sel-sel tumor berinti bulat dengan kromatin

bergranul halus dan anak inti yang tersebar, bisa dijumpai fragmen tulang rwan
hialin dengan matriks osteoid yang minimal.19

Gambar 2.15. Osteosarkoma sel kecil. H&E, pembesaran sedang; tampak

kelompokan sel-sel tumor berukuran kecil sampai sedang, inti bulat
atipikdengan kohesi sedang dan sitoplasma yang sedikit.19

Universitas Sumatera Utara

26

2.2.7 Radiologi
Gambaran radiologis pada osteosarkoma tampak adanya gambaran
osteolitik dan osteoblastik, sedangkan pada MRI ditemukan garis destruksi. Pada
MRI ditemukannya garis ini akibat proses destruksi dan ekstensi jaringan lunak
oleh sel-sel tumor. Foto polos merupakan hal yang esensial dalam evaluasi
pertama dari lesi tulang karena hasilnya dapat memprediksi diagnosis dan
penentuan pemeriksaan lebih jauh yang tepat. Gambaran foto polos dapat
bervariasi, tetapi kebanyakan menunjukkan campuran antara area litik dan
sklerotik. Sangat jarang hanya berupa lesi litik atau sklerotik. Lesi terlihat agresif,
dapat berupa moth eaten dengan tepi tidak jelas atau kadangkala terdapat lubang
kortikal multiple yang kecil. Osteosarkoma konvensional memiliki massa yang
besar, bersifat destruktif, batas yang tidak jelas, campuran massa litik dan blastik
yang masuk ke korteks dan membentuk komponen jaringan lunak yang besar.
Beberapa tumor memberikan gambaran litik secara keseluruhan, gambaran
seperti ini sering dijumpai pada varian teleangiektasis, sedangkan yang lain dapat
memberikan gambaran massa sklerotik. Penyebaran pada jaringan lunak sering
terlihat sebagai massa jaringan lunak. Jika dekat dengan daerah persendian,
penyebaran ini biasanya sulit dibedakan dengan efusi. Area seperti awan karena
sklerosis dikarenakan produksi osteoid yang malignan dan kalsifikasi dapat
terlihat pada massa, sering kali terdapat ketika tumor telah menembus korteks.
Berbagai spectrum perubahan dapat muncul, termasuk Codman triangles dan
multilaminated,

speculated,

dan

reaksi

sunburst,

yang

semuanya

mengindikasikan proses yang agresif. Pertumbuhan neoplasma yang cepat

mengakibatkan terangkatnya periosteum dan tulang reaktif terbentuk antara

Universitas Sumatera Utara

27

periosteum yang terangkat dengan tulang dan pada X-Ray terlihat sebagai
segitiga Codman. Kombinasi antara tulang reaktif dan tulang neoplastik yang
dibentuk sepanjang pembuluh darah berjalan radier dari kortek tulang ke arah
massa tumor membentuk gambaran sunburst.12,19,21,23,24

Gambar 2.16. Foto polos dari osteosarkoma dengan gambaran Codman triangle
(arrow) dan difus, mineralisasiosteoid diantara jaringan lunak.19,21

Gambar 2.17. Perubahan periosteal berupa Codman triangles (anak panah putih)
dan massa jaringan lunak yang luas (anak panah hitam).19,21

Gambar 2.18. Sunburst appearance pada osteosarkoma di femur distal.19,21

Universitas Sumatera Utara

28

2.2.7 Klasifikasi
Menurut World Health Organization (WHO), osteosarkoma pada tulang
diklasifikasikan menjadi delapan subtipe dengan perilaku biologis dan klinis yang
berbeda : konvensional, telangiektasis, small cell, low-grade central, secondary,
parosteal, periosteal dan high grade surface.2
Tabel 2.2. Klasifikasi osteosarkoma berdasarkan WHO 2

Universitas Sumatera Utara

29

2.3 Osteosarkoma Konvensional

Osteosarkoma

konvensional

adalah

tumor

ganas

primer

pada

intramedullar dengan grading tinggi yang mana sel-sel neoplasmanya

menghasilkan osteoid bahkan walaupun dengan jumlah yang sedikit. Jenis
osteosarkoma ini paling sering dijumpai pada tumor ganas tulang, dengan insiden
sekitar 4-5 orang per sejuta populasi. Tidak ada hubungan yang signifikan dengan
etnis maupun ras. Osteosarkoma konvensional sering terjadi pada usia muda,
biasa pada dekade kedua dengan 60% kasus terjadi pada pasien dengan usia di
bawah 25 tahun, biasanya mengenai pria lebih banyak dibandingkan dengan
wanita dengan rasio 3:2.2,11,19
Osteosarkoma konvensional menunjukkan kecenderungan melibatkan
tulang panjang, khususnya distal tulang paha, proksimal tibia dan proksimal
humerus. Cenderung melibatkan metafisis (91%) atau diafisis (9%). Keterlibatan
primer epifisis sangat jarang sekali. Insiden yang relatif jarang terjadi pada bukan
tulang panjang seperti rahang, panggul, vertebra atau tengkorak cenderung bisa
meningkat sejalan dengan peningkatan usia.
Osteosarkoma konvensional dapat dibagi menjadi 3 menjadi: osteoblastik
(50%), kondroblastik (25%) dan fibroblastik (25%).2,11

2.3.1 Osteosarkoma osteoblastik

Tulang atau osteoid merupakan matrik yang predominan pada osteosarkoma
osteoblastik. Produksi matrik yang tipis, osteoid yang rapuh sampai padat,
osteoid yang padat/keras dan mirip dengan matrik tulang yang mengalami
sklerotik.2,11,18

Universitas Sumatera Utara

30

Gambar 2.19. Osteosarkoma osteoblastik terdiri dari sel-sel malignan yang

pleomorfik dan neoplastic woven bone yang luas. 17

2.3.2 Osteosarkoma kondroblastik

Matriks kondroid merupakan komponen yang dominan dari osteosarkoma
tipe kondroblastik. Gambarannya seperti tulang rawan hialin dengan grading
tinggi yang secara tidak teratur bercampur dengan unsur-unsur non kondroid.
Bentuk miksoid dan tulang rawan lainnya jarang dijumpai kecuali pada rahang
dan panggul atau dengan kata lain sering pada tulang pipih. Secara makroskopis,
gambaran kondroid yang terbuka sangat jarang terlihat, mungkin secara sekunder
komponen tulang rawan menjadi sedikit terbentuk dan bergabung dengan elemen
non kondroid yang dihasilkan pada area yang terjadi differensiasi kondroid dan
menghasilkan gambaran seperti berwarna biru keabuan.2,11,18

Gambar 2.20. Osteosarkoma kondroblastik dengan sel-sel tulang rawan diantara

sel-sel tumor. 17

Universitas Sumatera Utara

31

2.3.3 Osteosarkoma fibroblastik

Keganasan sel-sel bentuk spindle yang high grade dengan jumlah matrik
osseous yang minimal dengan atau tanpa tulang rawan yang merupakan tanda
khas dari osteosarkoma fibroblastik. Secara umum, gambaran histologinya
hampir mirip dengan fibrosarkoma atau malignant fibrous histiocytoma. Dalam
banyak kasus, sedikitnya osteoid, tulang atau tulang rawan membuat banyak
klinisi memasukkannya menjadi tipe osteosarkoma yang fibroblastik.2,11,17,18

Gambar 2.21. Osteosarkoma fibroblastik terdiri dari sel-sel spindle yang

malignan diantara deposit dari tulang yang neoplastik.17

2.4 Osteosarkoma Parosteal

Osteosarkoma parosteal adalah osteosarkoma permukaan yang paling
umum dijumpai, sekitar 5% dari semua kasus osteosarkoma dan sekitar 75% dari
semua osteosarkoma permukaan. Ada dominasi perempuan dengan puncak
kejadian pasien pada dekade kedua sampai keempat kehidupan. Tumor ini
biasanya mengenai metafisis dari tulang panjang dan bagian posterior dari distal
femur adalah posisi yang paling sering (sekitar 62% dari kasus). Prognosis
osteosarkoma

parosteal

lebih

baik

dibandingkan

dengan

osteosarkoma

konvensional.2,17,20,22

Universitas Sumatera Utara

32

Secara klinis, osteosarkoma parosteal ini biasanya muncul sebagai massa

yang menimbulkan rasa sakit yang berlahan-lahan, kecuali yang dekat dengan
sendi, yang dalam hal ini tumor dapat menyebabkan nyeri lokal dengan
hilangnya berbagai fungsi pergerakan. Secara biologis, osteosarkoma parosteal
ini penyakit dengan progresif yang lambat. Metastasis ke paru cenderung muncul
dalam perjalanan penyakitnya dan sering kali terjadi rekurensi lokal. Oleh karena
itu, terapi bedah diarahkan sebagai kontrol tumor primer. Secara histoanatomi,
osteosarkoma parosteal berasal dari dari jaringan ikat fibrous luar dari periosteum
dan biasanya low-grade, tampak stroma fibroblastik minimal atipik serta matriks
tulang yang luas. Matriks tulang sering membentuk gambaran struktur paralel
yang panjang dengan gambaran pulau-pulau osteoid yang tidak jelas. Trabekula
yang terbentuk bisa menunjukkan ada atau tidak adanya rimming osteoblas.
Stroma intertrabekula biasanya hiposeluler. Secara radiologis, gambaran klasik
adalah massa berlobul dan eksofitik, dengan ossifikasi sentral yang padat yang
berdekatan dengan tulang. Adanya pemisah antara massa tumor dangan korteks
normal dapat di lihat pada hampir 30% kasus secara radiologis.11,18,20,22
Dedifferensiasi low-grade sampai yang high grade pada osteosarkoma
parosteal telah di laporkan sekitar 16-43% dari kasus-kasus yang ada. Diantara
tipe-tipe histologi dari dedifferensiasi parosteal osteosarkoma, osteosarkoma
konvensional dengan grading tinggi yang paling sering dijumpai diikuti dengan
fibrosarkoma dan malignant fibrous histiocytoma. Dedifferensiasi dapat di
korelasikan secara radiologi dengan adanya peningkatan lisis pada tulang dan
adanya massa jaringan lunak tanpa ossifikasi.

Universitas Sumatera Utara

33

Diagnosa banding dari osteosarkoma parosteal biasanya adalah kelainan

jinak seperti osteochondroma, myiositis ossificans dan periosteal chondroma,
kelainan ganas seperti fibrous malignancy, chondrosarkoma periosteal dan tipe
lain dari osteosarkoma jukstakortikal.2,11,20,22

Gambar 2.22. Osteosarkoma parosteal femur distal pada pria 29 thn. Radiologi
lutut (a) dan rontgen (b) dan foto makroskopis (C) dari bagian sagital segmen
menunjukkan tumor yang eksofitik mengeras. Tampak gbran spt landasan
pesawat pada tepi tumor (anak panah pada gbr b&c). Pusat tumor keras dan
mengandung jaringan tulang rawan . Garis putih pemisah antara tumor dan
jaringan tulang dasarnya terlihat dan berhubungan dengan periosteum.19

Gambar 2.23. Histologi dari osteosarkoma parosteal (H&E, 25x), menunjukkan

sela periosteum (*) antara tumor yang memproduksi tulang yang grading rendah
(sebelah kiri periosteum) dengan tulang dasar (sebelah kanan periosteum). Tumor
biasanya grading rendah dan terdiri dari stroma fibroblastic dengan atipia sel yg
minimal dan matriks tulang yg luas yg sering membentuk pola trabekular.11

Universitas Sumatera Utara

34

2.5. Osteosarkoma Periosteal

Osteosarkoma periosteal adalah jenis kedua terbanyak dari osteosarkoma
permukaan

(jukstakortikal),

terhitung

sekitar

1.5%

dari

semua

kasus

osteosarkoma. Biasanya mengenai pasien pada dekade kedua dan ketiga

kehidupan, dengan karakteristik lokasi sepanjang diafisis tulang panjang, paling
sering pada bagian tibia. Prognosis untuk osteosarkoma periosteal (83% untuk
angka kelangsungan hidup 5 tahun) lebih baik dari osteosarkoma konvensional
tapi lebih buruk dari osteosarkoma parosteal.11,23,26
Osteosarkoma periosteal berasal dari lapisan germinativum periosteum.
Pada tumor ini predominan mengandung tulang rawan dan dengan grading
sitologi intermediate atau grade 2, grading dimana di bawah osteosarkoma
konvensional tapi di atas osteosarkoma parosteal. Gambaran radiologis yang
lazim dijumpai adalah massa jaringan lunak dengan reaksi periosteal, erosi
kortikal dan penebalan kortikal. Osteosarkoma periosteal sering meluas tegak
lurus dari bagian dalam korteks ke arah batas luar dari tumor.11,23
Karena pertimbangan dalam mendiagnosa secara radiologis osteosarkoma
periosteum termasuk dalam tipe-tipe lain dari osteosarkoma jukstakortikal dan
tumor-tumor

kondroid

periosteal.

Pada

osteosarkoma

parosteal

massa

jukstakortikal menjadi padat dan kaku yang terletak di luar korteks dan terjadi
pada metafisis, sedangkan osteosarkoma periosteal biasanya lebih litik dan
menyebabkan erosi dan adanya reaksi kortikal periosteal, dan terjadi pada
diafisis. Tumor-tumor kondroid periosteal adalah massa jaringan lunak
juxtakortikal dengan batas yang tegas, lokai tipikal di metafisis dan mengandung
kalsifikasi melengkung sepanjang lobules tulang rawan di perifer, sebaliknya

Universitas Sumatera Utara

35

osteosarkoma periosteal adalah massa jaringan lunak yang luas, lokasi biasanya
di diafisis dan menghasilkan erosi kortikal dan reaksi periosteal yang tegak lurus
dengan korteks.2,11,17,18,23

Gambar 2.24. Histologi dari osteoarkoma periosteal ( H&E, pembesaran 25x)

menunjukkan struktur gambaran tegak lurus dengan matriks tulang (panah
melengkung) dan fokus dari neoplasma tulang rawan antara periosteum luar
(kepala anak panah) dan bagian dalam dari tumor (anak panah). Makroskopis
potongan koronal dari tumor.11

Gambar 2.25. Histologi dari osteoarkoma periosteal (H&E, pembesaran 25x)

menunjukkan gambaran tulang rawan antara periosteum luar .19

2.6 Osteosarkoma High Grade Surface

Osteosarkoma jenis ini sangat jarang, terhitung sekitar 0.4% dari semua
kasus osteosarkoma dan merupakan yang paling sedikit dari jenis osteosarkoma
jukstakortikal. Tumor ini biasanya mengenai dekade kedua dan ketiga dari
kehidupan. Lokasi yang umum termasuk diafisis dan metafisis tulang panjang,
dengan tulang paha menjadi daerah yang paling umum. Tumor ini biasanya besar,
dengan ukuran antara 4,5-22cm. Prognosis untuk osteosarkoma jenis ini dulunya

Universitas Sumatera Utara

36

diperkirakan buruk dibandingkan jenis osteosarkoma juxtakortikal yang lain dan

mirip dengan osteosarkoma konvensional, dengan angka kelangsungan hidup 5
tahun sekitar 46,1%, namun penelitian lebih lanjut menemukan prognosis yang
lebih baik untuk osteosarkoma konvensional, mungkin karena baiknya
kemoterapi dan operasi reseksi.11,17,19,27,28
Pada analisis patologis, osteosarkoma permukaan dengan grading tinggi
ini berasal dari permukaan tulang, dan tidak seperti yang lain, ia mempunyai
aktifitas mitotik yang cukup tinggi mirip dengan osteosarkoma konvensional.
Secara radiologi, ossifikasi yang padat dan reaksi periosteal tampak pada
kebanyakan kasus, erosi kortikal dan penebalan sering terlihat. Rata-rata invasi
intramedular dijumpai sekitar 8%-48% dari kasus. Secara imaging, osteosarkoma
permukaan dengan grading tinggi mirip dengan osteosarkoma parosteal dengan
massa berbatas dan sakit dengan pembentukan tulang yang banyak dengan
hancurnya kortikal dan reaksi periosteal tergantung pada differensiasi
osteoblastik dan kondroblastik. Keterlibatan tulang menjadi lebih dominan.
Ketika dijumpai adanya invasi pada medullari, sulit untuk membedakannya
dengan osteosarkoma konvensional dengan banyaknya komponen ekstra
tulang.2,11,17,18,19,20

Universitas Sumatera Utara

37

Gambar 2.26 (A), tampak tumor biasanya berasal dari permukaan metafisis atau
diafisis dari tulang panjang dan dapat mengenai tulang. (B), gambaran histology
dari high grade surface OS, dengan H&E, 157x, tampak massa tulang yang
dibentuk oleh sel-sel tumor yang atipikal bentuk polyhedral dan spindle.19

2.7 Osteosarkoma Telangiektatik

Osteosarkoma telangiektatik terhitung sekitar 1,2%-7,0% dari semua
kasus osteosarkoma dan biasanya mengenai dekade pertama dan kedua
kehidupan. Tumor muncul sering pada metafisis tulang panjang, dengan daerah
femur paling sering. Sejak ditemukannya terapi neoadjuvant pada tahun 1975,
prognosis untuk osteosarkoma ini jadi lebih baik. Angka kelangsungan hidup 5
tahun

meningkat

dari

17%

menjadi

67%,

mendekati

osteosarkoma

konvensional.11,18,19
Pada analisa patologi, perdarahan, kista atau area nekrotik bisa dijumpai
pada 90% kasus, dengan hanya sedikit bagian yang solid dari fragmen jaringan.
Untuk itu, osteosarkoma ini mirip dengan Aneurysma Bone Cyst (ABC). Matriks
tulang sedikit, dengan pembesaran besar tampak sel-sel dengan inti yang sangat
pleomorfik dan mitotik yang cukup tinggi pada matriks tulang. Gambaran
radiologisnya dapat dilihat dengan ekspansi yang asimetris, tulang yang litik dan
pertumbuhan yang massif dengan rusaknya kortikal dan sedikit sklerosis di

Universitas Sumatera Utara

38

perifer. Patah tulang yang patologis sering dijumpai (43%-61% dari

kasus).2,11,18,19,24,25
Secara radiologis dapat di diagnosa banding dengan ABC, Giant Cell
Tumor (GCT) pada tulang, metastasis dan osteosarkoma konvensional tipe
kondroblastik. Menjadi tantangan untuk membedakannya dengan ABC oleh
karena secara radiologis sama-sama dijumpai adanya hipervaskular, ekspansi
yang agresif, osteolitik dan perdarahan dengan massa cairan. Tetapi pada ABC
hanya menunjukkan adanya batas tipis perifer dan septa tanpa mineralisasi matrik
osteoid. Untuk itu, adanya penebalan septa nodular, mineralisasi matrik osteoid
pada massa jaringan lunak dan pertumbuhan yang agresif dapat membedakan
antara osteosarkoma telangiektatik dengan ABC. Untuk GCT, sulit dibedakan
khusus pada lesi di tulang, berdekatan dengan tulang subkondral dan massa yang
solid.19,24,25

Gambar 2.27, memperlihatkan pertumbuhan tumor berasal dari metafisis tulang

panjang dan ekspansi serta litik. Berisi cairan dengan dilapisi oleh massa
perdarahan. Gbr 2.28 (A), H&E, 25x tampak lesi dengan predominan sinusoid
pembuluh darah yang dilapisi oleh septa seluler yang tipis dan tebal, (B) tampak
osteoid yang minimal yang dihasilkan oleh sel-sel tumor yang pleomorfik.19

Universitas Sumatera Utara

39

2.8 Osteosarkoma Small Cell

Osteosarkoma sel kecil, sekitar 1% dari semua kasus osteosarkoma dan
mengenai pasien pada dekade kedua dan ketiga kehidupan. Mengenai daerah
metafisial dari tulang panjang, sering pada femur tapi bisa juga murni dari diafisis
secar minoritas. Angka kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 42-50%. Pada analisa
histologis, osteosarkoma sel kecil sering salah arti dengan sarkoma Ewing atau
tumor primitive neuroendrocrine karena sel-selnya yang bulat kecil-kecil, inti
yang hiperkromatik dengan sedikit pleomorfis inti. Produksi matriks osteoid oleh
sel-sel tumor harus selalu diidentifikasi untuk membuat diagnosa dari
osteosarkoma. Gambaran radiologis tampak destruksi litik dari tulang pada
semua kasus dan massa jaringan lunak, reaksi periosteal (>50% kasus).
Kalsifikasi pada rongga intramedular atau massa jaringan lunak ekstraosseus
sering dijumpai dan menolong menegakkan diagnosa sebagai lesi matriks osteoid
yang dihasilkan oleh osteosarkoma sel kecil. Diagnosa sering dikacaukan dengan
sarkoma

ewing,

limfoma

dan

osteosarkoma

konvensional.

Untuk

membedakannya dengan sarkoma ewing adalah jarangnya terjadi kalsifikasi pada

sarkoma ewing, juga termasuk penebalan kortikal dan penghancuran pada
kortikal. Penghancuran kortikal terbentuk oleh destruksi lokal periosteal oleh
tumor dan dibatasi oleh reaksi periosteal, yang mana erosi tekanan pada tulang
yang sedang melakukan proses remodeling oleh massa di luar tulang. Limfoma
pada tulang umumnya berupa lesi litik yang berhubungan dengan massa
ekstraosseus, seperti sarkoma ewing, limfoma bisa menyebar ke luar tulang tanpa
merusak tulang. Akan tetapi, kalsifikasi tidak umum pada limfoma sebelum
terapi. Secara umum, gambaran histopatologi dan imunohistokimia diperlukan

Universitas Sumatera Utara

40

untuk membedakan osteosarkoma sel kecil dengan yang lain dan untuk
menyingkirkan diagnosa banding.2,11,17,19,27,29

Gambar 2.28, tampak tumor pada umumnya berasal dari metafisis tulang panjang
dan bersifat litik, mengenail kanal medular. Gbr 2.23, gambaran histology dari
osteosarkoma sel kecil, dengan H&E, 400x , tampak massa tumor terdiri dari selsel kecil yang uniform,round blue cell yang mirip dengan sarkoma ewing, tetapi
tampak tulang baru atau terbentuknya osteoid.18

Gbr 2.29 (A). Radiologis osteosarkoma sel kecil menunjukkan lesi litik dengan
fraktur patologis; (B). Gambaran makroskopis menunjukkan lesi intramedular
dan massa jaringan lunak ekstraosseus yang berhubungan dengan fraktur
patologis. 19

2.9. Osteosarkoma Low Grade Central

Osteosarkoma low grade central ini merupakan subtipe yang jarang (<1%
dari semua kasus osteosarkoma). Usia rata-rata pada dekade ketiga dan keempat

Universitas Sumatera Utara

41

dari kehidupan dan umumnya dijumpai pada kanal medular dari femur distal dan
proksimal tibia. Prognosis untuk pasien ini lebih baik dari osteosarkoma
konvensional, dengan angka kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 90%. Tetapi
dengan terapi yang tidak adekuat, dapat berpotensi menjadi dedifferensiasi,
rekurensi lokal dan menyebar atau bermetastasis. Secara analisa histologis, terdiri
dari matrik tulang yang menunjukkan gambaran mikrotrabekular pada stroma
yang fibrous dengan banyaknya produksi matriks tulang. Gambaran histologi ini
mirip dengan fibrous dysplasia dan lesi fibrous pada tulang, tetapi lebih sering
menunjukkan gambaran osteosarkoma parosteal yang grading rendah. Oleh
karena itu, sering dianggap setara dengan intramedulla osteosarkoma parosteal
grading rendah, dan keduanya biasanya diterapi dengan bedah reseksi saja.
Ekstensi premitif dari sel-sel tumor antara trabekula tulang yang matur atau ke
tulang kortikal adalah kunci untuk membedakan differensiasi dari osteosarkoma
yang low grade central dengan lesi-lesi jinak fibrous.11,17,19,26,27,29
Secara radiologis gambarannya sangat bervariasi, umumnya adalah
gambaran ekspansi litik dari destruksi tulang dengan penebalan atau penipisan
yang tidak sempurna dari trabekula. Gambaran sklerotik yang padat sedikit
dijumpai. Dekstruksi kortikal dan ekstensi massa jaringan lunak sering dijumpai
pada CT dan MRI. Secara radiologis, didiagnosis banding dengan lesi-lesi jinak
fibro-osseus seperti fibrous dysplasia, non ossifying fibroma dan desmoplastic
fibroma. Adanya gambaran agresif seperti destruksi kortikal, ekstensi jaringan
lunak dan reaksi periosteal sangat membantu untuk membedakan osteosarkoma
dengan low grade central ini dengan lesi-lesi lunak yang tidak lazim.19,20,30

Universitas Sumatera Utara

42

Gambar 2.30. Tampak tumor beasal dari kanal metafisis tulang panjang pada
femur dan tibia dengan gambaran yang bervariasi. Ekspansil dan litil dengan
septa trabekula adalah gambaran yang lazim dijumpai. Sklerotik homogeny juga
bisa dijumpai. Gambaran yang agresif seperti destruksi tulang kortikal atau
medullar dan massa ektraosseus merupakan tanda keganasan walaupun lesinya
fokal dan sedikit.19

Gambar 2.31, Menunjukkan gambaran histologi dari osteosarkoma low grade

central, H&E, 160x tampak lamellar tulang kompak dengan korteks yang
diinfiltasi oleh osteoid immature.11

Universitas Sumatera Utara

43

Gambar 2.32, Osteosarkoma low grade central pada laki-laki usia 51 tahun. (a)
Radiologis pada lutut menunjukkan ekspansil dan lesi litik pada metafisis distal
femur. Lesi berupa trabekula yang tebal dan irregular dan menyebabkan destruksi
pada anterior kortikal. (b) Potongan sagital dari maksroskopis specimen
menunjukkan lesi intramedular yang menyebabkan ekspansi dan penipisan
anterior kortek denagn detruksi fokal. Cement (c) terlihat pada pusat lesi dan pin
fixasi terlihat. Pasien sebelumnya mengalami kuretase pada lesi oleh karena
preopertif didiagnosa dengan tumor jinak fibrous. (c) MRI pada axial T1
menunjukkan ekstensi ekstraosseus pada tumor, gambaran agresif menunjukkan
perbedaan dengan lesi jinak fibrous.19

2.10 Osteosarkoma Sekunder

Ada beberapa penyakit pada sistem rangka yang dapat menghasilkan
bentuk sekunder osteosarkoma, yang kemungkinan besar disebabkan oleh mutasi
kedua di usia lanjut pada pasien dengan penyakit jinak yang kronik. Penyakitpenyakit ini termasuk penyakit Paget, osteoblastoma, dysplasia fibrous, giant cell
tumor yang jinak, infark tulang, dan osteomyelitis kronis. Yang paling umum dari
kelompok ini adalah penyakit paget. Sekitar 1% dari pasien dengan penyakit
paget biasanya akan menjadi osteosarkoma sekunder dengan angka kejadian
sekitar 3% dari semua osteosarkoma. Lokasi paling umum untuk osteosarkoma
sekunder ini adalah humerus, selanjutnya adalah tulang panggul dan tulang paha.
Pada osteosarkoma sekunder akibat dari radiasi biasanya berkembang di tulang

Universitas Sumatera Utara

44

mana yang terkena radiasinya, dan lokasi yang paling umum adalah tulang pelvik
dan bagian bahu. 2,22
Gejala klinis biasanya adanya perubahan rasa sakit yang semakin
memberat, pembengkakan, kadang-kadang adanya fraktur yang patologik (1220%, biasanya di femur). Pada pemeriksaan X-Ray tampak massa litik dan ini
biasanya lebih dominan dari gambaran blastik atau sklerotik, dengan gangguan
pada kortek dan massa jaringan lunak. Tulang yang terlibat menunjukkan
gambaran radiologik dari penyakit paget. Pada osteosarkoma akibat radiasi
gambaran radiologinya biasanya sklerotik atau litik Secara makroskopis,
gambarannya

sangat

variatif,

pada

umumnya

seperti

gambaran

pada

osteosarkoma konvensional. Gambaran histology untuk osteosarkoma sekunder

ini pada umumnya merupakan high grade sarcoma, kebanyakan osteosarkoma
osteoblastik atau fibroblastik. Sel raksasa seperti seperti osteoklas sering
dijumpai. Pada osteosarkoma sekunder akibat radiasi biasanya menunjukkan
gambaran osteitis akibat radiasi. Prognosis pada pasien ini biasanya buruk,
terutama jika mengenai tulang-tulang pelvik dan tulang tengkorak. 2,20,22

2.11 Osteosarkoma Extraskeletal

Osteosarkoma ekstraskeletal terhitung sedikitnya 2% dari semua sarkoma
jaringan lunak. Tidak seperti osteosarkoma konvensional, osteosarkoma
ekstraskeletal cenderung muncul pada usia lanjut dan kebanyakan terjadi pada
usia dekade kelima dan ketujuh kehidupan. Kebanyakan kasus muncul pada
jaringan ikat dalam dengan predileksi pada paha, diikuti pada bokong,
ekstremitas atas dan retroperitoneum. Gejala klinis pada umumnya adalah adanya

Universitas Sumatera Utara

45

pembesaran pada jaringan lunak dan massa cenderung sakit. Gambaran radiologis
menunjukkan adanya massa yang ditunjukkan dengan gambaran mineralisasi dan
dengan CT scan tampak peningkatan lapangan daerah yang mengalami
mineralisasi. Secara histologi, tumor menunjukkan gambaran semua tipe dari
osteosarkoma yang terjadi pada tulang. Gambaran yang paling sering tampak
adalah gambaran histologi dengan subtipe yang osteosarkoma low grade.
Prognosis pada osteosarkoma ektraskeletal pada dasarnya buruk pada yang tipe
high grade, dengan sekitar 75% pasien meninggal selama 5 tahun
terdiagnosis.20,22

2.12 Immunohistokimia
Ketidakadaan bukti yang pasti tentang penyebab dari osteosarkoma ini
menyebabkan minimalnya pemeriksaan imunohistokimia dan penggunaan
mikroskop

elektron

imunohistokimia

untuk

pemeriksaan

mengungkapkan

beberapa

osteosarkoma.
gambaran

Pemeriksaan

karakteristik

dan

digunakan untuk membantu menyingkirkan lesi-lesi lain seperti metastasis

sarkomatoid sarkoma dan sarkoma synovial atau bahkan untuk membedakannya
dengan kelainan jinak. Osteosarkoma yang ekstraskeletal reaktif dengan
vimentin, dan elemen matriksnya sering dilabel dengan CD57. Alpha-smooth
muscle actin mungkin terlihat secara fokal, dan bisa koekspres dengan desmin.
Protein S100 biasanya diobservasi hanya pada area yang mengalami differensiasi
tulang rawan.2,29,30,31,33
Protein matriks tulang osteonectin (ONN) dan osteocalcin (OCN) banyak
digunakan tetapi efikasi dalam mengidentifikasi osteosarkoma masih perlu

Universitas Sumatera Utara

46

pembuktian lain. Pewarnaan positif untuk osteonectin terlihat dalam komponen

neoplastik osteosarkoma dan osteoblastoma, tapi beberapa pleomorphic dan
fibrosarcomatous osteosarcoma juga reaktif secara fokal untuk osteonectin.
Temuan terakhir mungkin berhubungan dengan fakta bahwa produksi osteonectin
merupakan tanda awal differensiasi osteoblastik. Secara umum, dilaporkan
spesifisitas imunoreaktif untuk osteonectin dan osteocalcin kira-kira 40% dan
95%, masing-masing untuk diagnosis tumor-tumor yang membentuk matriks
tulang. Dua marker ini mungkin dapat berguna untuk panel pewarnaan imun
secara bersamaan untuk mendiagnosis osteosarkoma ekstraskeletal, tetapi
identifikasi matriks osteoid yang terkait dengan sel-sel ganas tetap dibutuhkan
untuk diagnosis.31,32,33
Untuk mendiagnosis low-grade osteosarcoma cukup menantang. Karena
perjalanan klinis yang berlarut-larut dan gambaran histopatologi yang sedikit
meragukan, low-grade osteosarcoma sering membingungkan dengan lesi-lesi
jinak, paling sering dengan fibrous dysplasia atau myositis ossifican. Beberapa
pembelajaran menunjukkan bahwa amplifikasi dari MDM2 dan CDK4 pada lowgrade osteosarcoma ditranslasikan dengan overekspresi imunohistokimia dari
produk proteinnya. Gamberi dkk menunjukkan bahwa 92% (23/25) osteosarkoma
parosteal positif dengan CDK4 dan 40% (10/25) dengan MDM2. Park Likewise
dkk menunjukkan imunoreaktif MDM2 pada 33% sampel kasus low-grade
central osteosarcoma (7/21). Namun pewarnaan imun ini belum teruji pada
gambaran jinak secara histologi dengan low-grade osteosarcoma, dan untuk itu
pewarnaan imunohistokimia MDM2 dan CDK4 tidak digunakan untuk tambahan
diagnosis potensi sarkoma ini.32,33,34,35

Universitas Sumatera Utara

47

Gambar 2.33. Gambaran aspirasi osteosarkoma dengan pewarnaan

imunohistokimia osteonectin (a) dan osteocalcin (b).12

2.13 Grading
Grading dari suatu keganasan biasanya berhubungan dengan agressifitas
dari tumor tersebut. Secara garis besar ada tiga tingkat kegansan pada sarkoma :
(1) Low grade; dimana pertumbuhan tumor yang lambat, belum invasif dan
belum dijumpai adanya metastasis. (2) Intermediate grade; tumor lebih agresif
dengan kecenderungan rekuren pada lokasi yang sama dan kemungkina dijumpai
metastasis.(3) High grade; pertumbuhan tumor yang cepat, lebih invasif,
cenderung menimbulkan fraktur yang patologis dan bermetastasis.17,18
Secara klinis, staging dari sarkoma tulang juga sangat penting untuk
penentuan terapi pada pasien. Penilaian staging sangat mempengaruhi prognosis
pasien dengan sarkoma pada tulang. Tumor, node, metastasis (TNM) dapat
membantu klinisi dalam menentukan ukuran dan pertumbuhan tumor yang
sejalan dengan keterlibatan nodus dan ada atau tidaknya metastasis.

Universitas Sumatera Utara

48

Tabel 2.3. Sistem Enneking et al untuk staging dan grading dari sarkoma
musculoskeletal.36
Stage

Gradea

Siteb

Metastasisc

IA

Low (G1)

T1

M0

IB

Low (G1)

T2

M0

IIA

High (G2)

T1

M0

IIB

High (G2)

T2

M0

III

G1 atau G2

T1 atau T2

Regional dan
metastasi jauh (M1)

G1 = Low grade; G2 = high grade.

T1 = Intracompartmental; T 2 = extracompartmental.
c
M0 = No regional or distant metastasis; M1 = regional or distal metastasis.
b

Tabel 2.4. Staging Keganasan tulang menurut American Joint Committee.36

Staging

Gradinga

Tumor
Primerb

Metastasis jauhd

T1

Metastasis pada
lymph node
regionalc
N0

IA

G1 atau G2

IB

G1 atau G2

T2

N0

M0

IIA

G3 atau G4

T1

N0

M0

IIB

G3 atau G4

T2

N0

M0

III

Tidak

M0

dijumpai
IVA

Semua G

Semua T

N1

M0

IVB

Semua G

Semua T

Semua N

M1

G1 =Well differentiated; G2 = moderately differentiated; G3 = poorly differentiated; G4 =

undifferentiated.
Ewings sarcoma and malignant lymphoma are graded as G4.
b
T1 = Tumor confined within the cortex; T 2 = tumor extends beyond the cortex.
c
N0 = N0 metastasis in regional lymph nodes; N1 = metastasis in regional lymph nodes.
d
M0 = N0 distant metastasis; M1 = distant metastasis.

Universitas Sumatera Utara

49

2.14 Pengobatan
Pengobatan

untuk osteosarkoma berdasarkan pada usia dan kondisi

medik dari pasien dan lokasi, ukuran, grading dan staging dari tumor. Eradikasi
dari tumor primer dan mencegah metastase merupakan tujuan dari terapi.
Osteosarkoma lokal dapat diterapi dengan limb salvage, reseksi bedah yang luas
untuk apendikular tumor, dan eksisi pembedahan dengan kombinasi dengan
radiasi untuk tumor dengan batas reseksi yang tidak yakin negatif.2,11,17,18,19,34,35
Sebelum tahun 1970, prognosis untuk osteosarkoma sangat buruk, karena
angka kelangsungan hidup pasien kurang dari 10-20% untuk pasien dengan lesi
lokal yang diterapi dengan operasi. Setelah diperkenalkannya terapi neo-adjuvant
dan adjuvant sistemik seperti kemoterapi, angka kelangsungan hidup meningkat
secara drastis sekitar 65-75% pada pasien yang terbukti tanpa adanya metastasis.
Perubahan pada kemoterapi sejalan dengan perkembangan ilmu bedah yang
berdampak terhadap kontrol dan evaluasi maupun teknik penegakan diagnosa.
16,17,18,19

Low grade central dan osteosarkoma parosteal biasanya diterapi hanya

dengan pembedahan. Terapi kuratif tujuannya adalah untuk mengangkat massa
tumor dengan batas sayatan bedah yang adekuat. Tipe pembedahan tergantung
pada lokasi dan ukuran dari massa tumor. Osteosarkoma high grade biasanya
diterapi dengan kombinasi pembedahan dan kemoterapi. Terapi dengan
multimodal biasanya meningkatkan angka harapan hidup dari 10-20 % menjadi
60% dibandingkan hanya dengan pembedahan saja.17
Faktor-faktor yang mempengaruhi prognosis pasien dengan osteosarkoma
termasuk usia pasien, jenis kelamin, ukuran tumor, lokasi, staging dan respon

Universitas Sumatera Utara

50

terhadap kemoterapi, status multidrug resistance, loss of heterozigositas dari gen

retinoblastoma dan ekspresi HER2/erB-2.2,11,19

Universitas Sumatera Utara

51

2.15 Kerangka Teori

Mutasi Genetik
Li-Fraumeni
Syndrome
Rothmund-Thomson
Syndrome
Retinoblastoma
herediter

Pasca Radiasi
(Osteosarko
ma sekunder)

Muncul
secara de
novo

Virus
onkogenik

Lesi Pendahulu
Fibrous
dysplasia
Enchondroma
tosis
Displasia
tulang
Pagets
disease

Hilangnya tumor suppressor

Induksi dari onkogen
Disregulasi dari signaling
pathway
Differensiasi dari mesenchymal
stem cell

Defek pada catenin/Rb/p53/p27 dll

Osteosarcoma precusor

Defek pada stimulasi differensiasi

mitosis, tidak terkontrolnya siklus sel
yang menghambat proses apoptosis

Osteosarcoma

Subtipe

Ost.
Konvensional

Ost.
Periosteal

Ost.
Parosteal

Ost. Small
cell
Ost. Low
Grade
Central

Ost. High
Grade
Surface
Ost.
Telangiektat
ik

Universitas Sumatera Utara