PRINSIP DASAR

KEMOTERAPI
Dr. Nur Hidayat, Sp.PD

Modalitas Pengobatan
Kanker
Terapi Lokal

Terapi Sistemik

1. Kemoterapi dengan obat

sitotoksik

1. Pembedahan
2. Radiasi

2. Terapi hormonal

3. Terapi biologik (target

molekuler)

KlNETlKA SEL DAN TRANSFORMASI

KEGANASAN
Kelompok sel dalam tubuh
kelompok sel yang aktif berproliferasi
kelompok sel yang berdiferensiasi
kelompak sel yang tidak aktif
berproliferasi (Go) yang dapat masuk ke
dalam siklus sel dengan stimulasi
tertentu.

Kanker muncul dari lesi genetik yang

menyebabkan pertumbuhan atau pembelahan
sel yang berlebihan yang tidak diiringi dengan
kematian sel yang adekuat. Kegagalan
diferensiasi selular menyebabkan perubahan
posisi selular dan kapasitas untuk berproliferasi
Enzim-enzim kinase tergantung siklin (cyclindependent kinases, CDKs) adalah enzim
yang berperan mengatur perjalanan sel
memasuki setiap fase dalam siklus sel

Proliferasi sel kanker juga diatur oleh proto-onkogen yang

dalam keadaan aktif akan menyebabkan perturnbuhan sel.
Proto-onkogen merupakan produk dari onkogen.
Dapat dibagi menjadi 2 kelompok,
1) onkogen yang bekerja di sitoplasma untuk
mengganggu sinyal faktor pertumbuhan normal, seperti
ras, raf; dan enzim tirosin kinase dari src, erbB atau sis;
2) onkogen inti, yang mengubah kontrol transkripsi gen,
seperti jum, fos, myc, dan myb.
Gen pensupresi tumor seperti P53 dan pRb, bekerja
menghambat atau mencegah terjadinya pertumbuhan sel
yang tidak teratur akibat aktivitasproto-onkogen tersebut.

Selanjutnya, kapasitas sel untuk membelah

diatur oleh aktivitas telomerase yang
mengatur replikasi kromosom.
Kapasitas invasi dan metastasis
dipengaruhi oleh kerjasama antara
metaloprotease matriks dan aktivator
plasminogen serta kapasitas untuk menarik
sel stroma pejamu pada tempat invasi
melalui tumor-induced angiogenesis.

DASAR BlOLOGl TERAPI SlSTEMlK PADA KANKER

Obat sitotoksik mempunyai efek primer pada

sintesis atau fungsi makromolekul, yaitu
mempengaruhi DNA, RNA, atau protein yang
berperan dalam pertumbuhan sel kanker,
sehingga sel kanker menjadi mati. Oleh
karena itu sebagian besar obat sitotoksik
tidak efektif terhadap sel-sel pada Go, oleh
karena sel-sel tersebut relatif inaktif, artinya
tidak ada sintesis makromolekul.

Kematian sel tidak terjadi pada saat sel

terpapar dengan obat. Seringkali, suatu sel
harus melalui beberapa tahap pembelahan
sebelum kemudian mati. Oleh karena
hanya sebagian sel yang mati akibat obat
yang diberikan, dosis kemoterapi yang
berulang harus terus diberikan untuk
mengurangi jumlah sel kanker.
Terdapat hubungan terbalik antara jumlah
sel dan kurabilitas obat kemoterapi.

Berdasarkan model pada tikus, efek

sitotoksik dari obat antikanker bersifat
logaritmik. Secara umum, suatu obat
diperkirakan membunuh sel tumor dalam
fraksi yang konstan bukan dalam jumlah
yang konstan. Artinya, jika suatu obat
membunuh sel kanker sebanyak log 3,
berarti akan mengurangi tumor dari 101
menjadi 107 sel. Dosis yang sama juga akan
mengurangi los sel tumor dari 10 5 menjadi
10 2

OBAT SlTOTOKSlK DAN SIKLUS SEL

Obat sitotoksik dapat dikategorikan menjadi

1). Obat yang efektif pada fase tertentu dari
siklus sel (phase specific drugs)
2). obat yang efektif pada sel yang berada
pada siklus sel, namun tidak tergantung
pada fase-nya (cell cycle-speczJic drugs),
dan
3). obat yang efektif baik saat sel berada
pada siklus sel ataupun istirahat (cell cycle
non specific drugs).

Obat kategori pertama yang bekerja pada fase S,

contohnya adalah antimetabolit (sitarabin,
fluorourasil, gemsitabin, metotreksat, tioguanin,
fludarabin) yang mengganggu sintesis DNA atau
inhibitor topoisomerase I (topotecan) yang
mengganggu struktur DNA.
Obat yang bekerja pada fase G2 adalah antibiotik
(bleomisin), inhibitor topoisomerase I1 (etoposid),
serta stabilisatorl polimerisator mikrotubulus
(paclitaxel).
Obat yang bekerja pada fase M dengan mengganggu
segregasi kromosom adalah golongan alkaloid vinka
(vinblastin, vinkristin, vindesin, vinorelbin).

Obat yang efektifitasnya tidak bergantung pada sel berada

di fase manapun adalah sebagian besar obat alkilator
(klberada di fase manapun adalah sebagian besar obat
alkilator (klorambusil, siklofosfamid, melfalan, busulfan,
dakarbazin, sisplatin, karboplatin) dan antibiotika
(daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin, idarubisin).
Sebenarnya obat-obatan ini tidak benar-benar nonspesifik
karena mereka tetap menunjukkan efektivitas yang lebih
besar pada suatu fase dibanding fase yang lain, namun
derajatnya tidak sama dengan obat yang fase-spesifik.
Pemberian obat kategori ketiga serupa dengan pemberian
iradiasi foton, sehingga tidak tergantung apakah sel berada
pada siklus sel atau tidak. Contohnya mustard nitrogen
(mekloretamin) dan nitrosourea (karmustin, lomustin).

KEMOTERAPI KOMBlNASl

Pemberian obat sitotoksik tunggal dengan dosis yang masih dapat

ditoleransi secara klinis tidak dapat digunakanuntuk mengobati kanker,
dengan beberapa kekecualian seperti pada koriokarsinoma dan limfoma
Burkit.
Kemoterapi kombinasi memberi beberapa keuntungan sebagai berikut,
1) pemusnahan sel-sel kanker dapat terjadi
secara maksimal dengan kisaran toksisitas yang masih dapat ditoleransi
oleh tubuh pasien,
2) lebih luasnya kisaran interaksi antara obat dan sel tumor dengan
abnormalitas genetik yang berbeda pada populasi tumor yang
heterogen, dan
3) kemoterapi kombinasi dapat mencegah atau memperlambat
tumbulnya resistensi obat selular.
Panduan : Tidak memberi respon parsial, toksisitas tidak tumpang tindih

TOLAK UKUR PENGOBATAN

Pemberiannya saat ini dapat digolongkan menjadi

empat kelompok, yaitu:
1). terapi induksi primer untuk kanker di mana
kemoterapi merupakan satu-satunya cara
pengobatan yang efektif (misalnya limfoma,
tumor Wilm, rabdomiosarkoma embrional, kanker
paru sel kecil) atau kanker stadium lanjut;
2). terapi neoajuvan, untuk pasien dengan kanker
terlokalisir namun ukurannya terlalu besar untuk
dilakukan pembedahan atau radiasi dengan
optimal;
3). terapi ajuvan, sebagai tambahan terapi lokal,
baik pembedahan ata radiasi, yang bertujuan

Regresi tumor secara obyektif dapat diukur dengan

pengurangan ukuran tumor atau produk tumor seperti
imunoglobulin pada limfoma.
Respons Komplit didefinisikan sebagai tidak ditemukannya
kembali tandatanda tumor baik secara radiologis maupun
biologis.
Respons Parsial adalah penurunan ukuran diameter tumor
sekurang-kurangnya 50%. Penyakit Progresif adalah
peningkatan diameter tumor sekurang-kurangnya 25%.
Kriteria lain adalah Penyakit Stabil di mana pengukuran
ukuran tumortidak memenuhi syarat untuk respons parsial
atau peningkatan ukuran tumor tidak memenuhi syarat
untuk kriteria penyakit progresif

POLA SENSlTlVlTAS KANKER TERHADAP KEMOTERAPI

Kelompok I
Kanker dengan sitostatika mutakhir menghasilkan efek
sitoreduktif yang cepat dan kesembuhan umumnya terjadi
pada kanker yang secara intrinsik sensitif terhadap
kemoterapi sitostatika (contohnya: leukemia limfoblastik
akut pada anak-anak, penyakit Hodgkin, beberapa jenis
limfoma non-Hodgkin, kanker testis).
Kelompok II
Kanker yang biasanya berespons baik pada saat permulaan
diberikan sitostatika namun kemudian sering berubah
menjadi refrakter terhadap sitostika berikutnya (contohnya:
kanker payudara, kanker paru sel kecil, kanker ovarium yang
kambuh).
Kelompok Ill
Tumor yang secara intrinsik resisten terhadap hampir semua
kemoterapi sitostatika (contohnya: melanoma maligna)

FAKTOR-FAKTOR YANG HARUS

DIPERHATIKAN DALAM MELAKUKAN KEMOTERAPI

Faktor yang harus diperhatikan dalam merencanakan

kemoterapi adalah pilihan rejimen pengobatan, dosis,
cara pemberian dan jadwal pemberian.
Faktor yang harus diperhatikan pada pasien adalah
usia, jenis kelamin, status sosioekonomi, status gizi,
status penampilan , cadangan sumsum tulang, serta
fbngsi paru, ginjal, hati, jantung dan adanya penyakit
penyerta.
Faktor yang berhubungan dengan tumor adalah jenis
dan derajat histologi, tumor primer atau metastasis,
lokasi metastasis, ukuran tumor, serta adanya efusi.

KONTRA INDIKASI

Kontraindikasi absolut adalah penyakit terminal

(harapan hidup sangat pendek), kehamilan
trimester pertama, septikemia, dan koma.
Kontraindikasi relatif adalah bayi di bawah 3
bulan,usia tua, terutama pada pasien dengan
tumor yang tumbuh lambat dan kurang sensitif
terhadap kemoterapi; status penampilan buruk
(kurang dari 40), terdapat gagal organ yang parah,
metastasis otak, demensia, pasien tidak dapat
datang secara reguler, pasien tidak kooperatif,
serta jenis tumornya resisten terhadap obat
antikanker.

OBAT YANG DIGUNAKAN SEBAGAI

TERAPI
SlSTEMlK PADA KANKER
Obat alkilator
adalah obat yang membentuk ikatan dengan asam nukleat, protein,
dan banyak molekul dengan berat molekul rendah. Obat ini
merupakan elektrofil atau akan menjadi elektrofil di dalam tubuh
untuk menghasilkan molekul terpolarisasi dengan daerah bermuatan
positif.
Molekul yang terpolarisasi ini kemudian dapat berinteraksi dengan
daerah yang kaya dengan elektron pada banyak molekul selular.
Mekanisme utama golongan obat ini adalah interaksi antara molekul
elektrofil dengan DNA. Interaksi ini menyebabkan terjadinya reaksi
substitusi, ikatan silang (cross-linking), atau pemutusan untai DNA.

Obat alkilator berinteraksi dengan DNA, RNA atau protein yang telah
terbentuk, sehingga obat golongan ini merupakan obat yang
tergolong tidak spesifik pada fase tertentu, bahkan beberapa juga
dapat aktif pada sel yang tidak berada di siklus sel (cell cyclenonspecific).

Obat Antimetabolit

Obat golongan ini adalah kelompok senyawa dengan

berat molekul rendah yang mempunyai efek
antineoplasma karena struktur atau fungsinya mirip
dengan metabolit yang secara alami terlibat dalam
sintesis asam nukleat.
Obat ini bekerja dengan menghambat enzim-enzim
penting yang terlibat dalam sintesis asam nukleat atau
terinkorporasi ke dalam asam nukleat dan menghasilkan
kode genetik yang salah. Kedua mekanisme ini
menyebabkan penghambatan sintesis DNA dan akhirnya
kematian sel.
Oleh karena efeknya terutama pada sintesis DNA, maka
obat ini paling aktif pada sel yang aktif turnbuh dan
sebagian besar termasuk kategori fase-spesifik.

Produk Natural
a) Inhibitor mitotik (vinkristin, vinblastin, vindesin,vinorelbin).
(antimikrotubul)
b) Derivat Podophyllum (etoposide, teniposide),
podofilotoksin semisintetik ini dapat membentuk kompleks
dengan enzim DNA topoisomerase 11, yaitu enzim yang
penting untuk menyelesaikan replikasi DNA. topotecan),
target primernya adalah DNA topoisomerase
c) Camptothecin (irinotecan, topotecan), target primernya
adalah DNA topoisomeraseI
d) Antibiotik, merupakan senyawa antimikroba
yangdiproduksi oleh Streptomyces sp., bekerja dengan
mempengaruhi fungsi dan sintesis asam nukleat;
e) Enzim, contohnya adalah asparaginase yang mengkatalisis
hidrolisis asparaginase menjadi asam aspartat dan amonia
sehingga sel ganas menjadi kekurangan asam amino

Efek samping Kemoterapi

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Supresi sumsum tulang

Mukositis
Mual dan muntah
Diare
Alopesia
Infertilitas