KOLAGEN

STRUKTUR
Kolagen yang memiliki hubungan erat dengan protein merupakan komponen utama
penyusun fibril dari jaringan ikat dan protein ekstraseluler dalam tubuh manusia. Peran
fisiologis serat kolagen pada kulit adalah kemampuan tarikan dari kolagen yang
memungkinkan kulit berperan sebagai organ pelindung terhadap trauma eksterna. Pada kulit
manusia, serat kolagen membentuk sebagian dari matriks ekstraselular dan menyusun lebih
dari 70 persen dari berat kering dermis. Sebagian besar kolagen pada dermis tergabung dalam
bentuk bundel besar, tersusun teratur, terdiri dari fibril dan mikrofibril. Fibril tersusun secara
paralel, sehingga membentuk pola menyilang yang dapat divisualisasikan dengan mikroskop
elektron (Gambar. 14-1). Yang paling menonjol dari lintasan menyilang tersebut adalah
bentuk pita yang muncul berulang, dan saling terpisah pada jarak kurang lebih 70 nm.
Salah satu jenis dari kolagen adalah kolagen tipe I, kolagen yang paling banyak
terdapat pada dermis dan jaringan ikat lainnya (Gbr. 14-2). Kolagen tipe I memiliki berat
molekul kurang lebih 290 kDa dan terdiri dari tiga rantai polipeptida, masing-masing
memiliki berat sekitar 94 kDa. Ketiga polipeptida ini, dinamakan rantai, yang saling
melingkari satu sama lain seperti helai tali, sehingga molekul kolagen memiliki struktur
triple-heliks. Bentuk tersebut menyebabkan molekul kolagen menjadi kaku, berbentuk seperti
batang dengan perkiraan dimensi 1,5 x 300 nm (Gambar. 14-2).
Struktur khusus dari triple helix kolagen adalah sebagian besar memiliki komposisi
asam amino yang tidak biasa yaitu berupa rantai alfa. Setiap rantai kolagen tipe I memiliki
sekitar 1000 asam amino, dan glisin yaitu asam amino terkecil, menyumbang sekitar
sepertiga dari jumlah total asam amino, tersebar merata di seluruh bagian polipeptida.
Akibatnya, rantai polipeptida kolagen dianggap mereprentasikan gambaran tripel glysin yang
berulang (Gly-X-Y)333 (Gambar. 14-2). Posisi X dan Y dari urutan yang berulang dapat
ditempati oleh berbagai asam amino, tetapi posisi X sering ditempati oleh prolin dan posisi Y
ditempati oleh hidroksiprolin. Dua asam amino ini menyusun sekitar 22 persen dari total
komposisi asam amino dari kolagen tipe I. Kandungan asam amino yang relatif tinggi dan
karakteristik berupa distribusi glycirie disetiap posisi ketiga diperlukan untuk membentuk
triple-heliks dari molekul kolagen, dan hidroksiprolin memainkan peran penting dalam
menstabilkan triple helix pada suhu tubuh (lihat di bawah). Bentuk triple-heliks menyebabkan

kolagen memiliki banyak sifat yang unik dan sangat penting untuk pembentukan fibril yang
normal. Mutasi yang mempengaruhi pembentukan triple helix mencegah pembentukan serat
kolagen yang stabil, mengakibatkan kecacatan yang serius pada jaringan ikat.
Gambar 14-1

Mikrograf elektron dari serat kolagen preparat dermis manusia menunjukkan bentuk
seperti pita yang regular dengan interval sekitar 70-nm. x 45.000.
HETEROGENITAS GENETIKA
Kolagen yang secara genetic memiliki hubungan erat dengan protein belum dapat
dibedakan. Dalam genom manusia ada sebanyak 36 gen berbeda yang mengkode rantai
urutan asam amino; sebuah rantai terdiri dari setidaknya 21 jenis kolagen, yang telah dinamai
dengan angka Romawi I sampai XXI (Tabel 14-1). Selain itu, beberapa protein kolagen
tambahan telah diidentifikasi, sebagian besar melalui teknologi DNA rekombinan atau
pencarian dari database genom, tetapi kurangnya informasi yang tepat tentang struktur dan
komposisi rantai alfa dari kolagen menghalangi identifikasi tersebut. Selain pada kolagen,
segmen berupa triple-heliks pendek juga terdapat dalam protein lainnya, termasuk
acetylcholinesterase, C1 komponen q dari sistem komplemen, protein surfaktan paru, reseptor
scavenger makrofag, dan ectodysplasin A, produk dari mutasi gen X-linked anhidrotic
ectodermal dysplasia. Namun, protein ini tidak termasuk dalam keluarga kolagen karena
kolagen bukan bagian molekul yang dominan, dan protein tersebut tidak berfungsi sebagai
komponen struktural matriks ekstraselular jaringan ikat.

Secara genetic kolagen dapat dipisahkan atas dasar sifat fisikokimia. Bisa juga
melalui, pemetaan peptida dengan pencernaan secara enzimatik atau reagen kimia terbatas,
seperti sianogen bromida, yang membelah polipeptida pada setiap residu methionyl, sangat
memfasilitasi identifikasi awal bentuk genetik yang berbeda dari kolagen. Baru-baru ini,
pendekatan kloning molekuler dan penyelesaian database genom manusia telah
memungkinkan identifikasi gen kolagen tambahan yang dapat dilihat dari lokasi kromosom
mereka (Tabel 14-2).
Atas dasar arsitektur serat dalam jaringan, kolagen secara genetik dapat dibagi ke
dalam kelas yang berbeda (Tabel 14-1). Jenis kolagen tipe I, II, III, V, dan XI memiliki fibril
yang relatif besar dan merupakan kolagen pembentuk fibril. Tipe IV diatur dalam jaringan
yang saling bertautan dalam dasar membran, sedangkan tipe VI merupakan pembentuk
mikrofibril dan kolagen tipe VII merupakan penahan fibril. Sebuah kelompok baru, FACIT
(kolagen fibril terkait dengan triple heliks yang terputus) kolagen, termasuk jenis IX, XII,
XIV, XIX, XX, dan XXI. Banyak dari kolagen ini berhubungan dengan serat kolagen yang
lebih besar dan dapat berfungsi sebagai jembatan molekul yang penting bagi pengaturan dan
stabilitas matriks ekstraselular. Tipe XIII dan XVII adalah protein transmembran. Gambaran
dari kolagen berpotensi memberikan kontribusi untuk mengetahui fisiologi dan patologi kulit
yang disajikan di bawah ini (lihat Tabel 14-2). jenis kolagen lainnya (termasuk II, IX, X, XI,
XIX, XX, dan XXI) tidak dibahas secara rinci karena mereka ternyata tidak terdapat dalam
kulit dalam jumlah yang signifikan.
Kolagen tipe I, bentuk yang paling banyak didistribusikan dan kolagen terbanyak,
terutama ditemukan dalam tulang dan tendon dan menyumbang sekitar 80 persen dari total
kolagen pada dermis manusia dewasa. Kolagen tipe I memiliki 2 rantai alfa yang sama,
ditunjukkan 1(I), dan rantai yang ketiga, yang disebut 2(I), mereka berbeda dalam
komposisi asam aminonya. Dengan demikian, komposisi rantai kolagen tipe I adalah
[1(I)]22(I). Kolagen yang terdiri dari tiga rantai alfa yang sama 1(I) juga telah terdeteksi,
disebut sebagai l(I) molekul trimer dengan komposisi rantai [l(1)]3 yang muncul untuk
mewakili sebagian kecil dari kolagen pada ikat jaringan, seperti kulit. Kolagen tipe I dan III
membentuk serat ekstraseluler yang relatif luas, terutama bertanggung jawab untuk kekuatan
tarik pada dermis manusia. Mutasi pada gen kolagen tipe I dan III dapat mengakibatkan
kelainan jaringan ikat di kulit dan persendian, pada jaringan lain, bentuk lain dari sindrom
Ehlers-Danlos dan kerapuhan tulang pada osteogenesis imperfecta.

Kolagen tipe III, bentuk genetik lain dari kolagen, mendominasi dalam jaringan ikat
gastrointestinal dan pembuluh darah, tetapi juga mewakili sekitar 10 persen dari total kolagen
dalam dermis manusia dewasa.1 Kolagen tipe III awalnya dinamai sebagai kolagen janin,
karena mendominasi pada kulit manusia selama masa embrio. Namun, sintesis kolagen tipe I
dipercepat selama periode postnatal awal sampai rasio perbandingan kolagen tipe I dengan
kloagen tipe III manusia dewasa adalah 8: 1. Kolagen tipe III terdiri dari tiga rantai alfa yang
identik, l (III), dibedakan dari rantai kolagen tipe I dengan adanya kandungan yang relatif
tinggi dari hidroksiprolin dan glisin dan adanya residu sistein. Mutasi pada gen kolagen tipe
III menyebabkan sindrom Ehlers-Danlos type vasculer (lihat di bawah).
Kolagen tipe IV adalah terbanyak berada pada membranes basement. Pada kulit,
kolagen tipe IV ditemukan dalam membran basement di taut dermo-epidermidermal,
terutama dalam lamina densa, di mana ia membentuk karakteristik serat kolagen dermal.
Kolagen tipe IV ada pada kulit manusia didominasi dalam bentuk heterotrimer,
[1(IV)]22(IV), meskipun, kadang-kadang, ada homopolimer [1(IV)]3 dan [2(IV)]3
dapat ada. Berat molekul dari rantai 1(IV) dan 2(IV) adalah 185 dan 175 kDa. Molekul
kolagen tipe IV ditandai dengan adanya interupsi noncollagenous dalam domain tripleheliks, sehingga menyebabkan kolagen ini lebih fleksibel. Baru-baru ini, empat tambahan
rantai -- 3(IV), 4(IV), 5(IV), dan 6(IV) -telah teridentifikasi. Molekul kolagen tipe
IV yang mengandung subunit polipeptida muncul untuk diekspresikan terutama pada
membran basement glomerulus dan mereka berperan penting dalam fisiologi ginjal yang
dibuktikan oleh fakta bahwa mutasi pada gen pengkode 5(IV) menyebabkan sindrom
Alport, penyakit ginjal X-linked. Selanjutnya, autoantibodi yang menyerang rantai 3(IV)
mendasari terjadinya syndrome Goodpasture. Akhirnya, rantai 5 kolagen tipe IV telah
terbukti menjadi target autoantibodi IgG dalam penyakit autoimun dengan lepuh subepidermal dan insufficiency pada ginjal.
Kolagen tipe V memiliki empat jenis rantai alfa. Bentuk dominan pada kulit adalah
[1(V)]22(V). Tipe V hadir di sebagian besar jaringan ikat, dan dalam kulit tipe V
mewakili kurang dari 5 persen dari total kolagen. Pentingnya kolagen tipe V telah dibuktikan
oleh penemuan mutasi pada gen tipe V pada pasien dengan klasik, bentuk dominan
autosomal (jenis I dan II) dari sindrom Ehlers-Danlos (EDS). Ini adalah penting bahwa, jenis
klasik klinis serupa EDS, dapat berasal dari tidak adanya ekspresi tenascin-X, yang
mengarah ke bentuk penyakit autosomal resesif. tenascin-X terkait dengan Fibrillogenesis

kolagen dan ketiadaannya bisa menjelaskan serat kolagen yang rusak serupa dengan pasien
dengan mutasi pada gen kolagen tipe V. Peran pathoetiologic dari tenascin-X dikonfirmasi
oleh perkembangan TNX tikus null, yang menunjukkan hyperextensibility progresif dan
kekuatan tarikan kulit yang berkurang.
Tipe VI awalnya dianggap sebagai kolagen kecil dalam jaringan seperti dermis.
Namun, perbaikan prosedur isolasi biokimia menunjukkan bahwa tipe VI dapat menjadi
komponen yang relatif melimpah dalam berbagai jaringan, termasuk kulit. Kolagen tipe VI
terdiri dari tiga rantaiyaitu 1(VI), 2 (VI), dan 3 (VI) yang saling melipat menjadi
triple-heliks dengan panjang sekitar 100 nm, dengan domain globular di kedua ujung
molekul. Kolagen tipe VI membentuk mikrofibril yang relatif tipis yang membentuk
jaringan independen dengan serat kolagen sebelumnya, terutama kolagen tipe I dan III.
Jaringan microfibril dapat melakukan fungsi penahan dengan menstabilkan bentuk dari serat
kolagen yang luas serta membran basement. Studi terbaru menunjukkan bahwa mutasi pada
masing-masing gen kolagen tipe VI dapat menyebabkan berbagai bentuk kongenital otot
dystrofi, tanpa fenotipe yang jelas dalam kulit tetapi dengan mobilitas terbatas dari sendi.
Kolagen tipe VII, komponen utama dari fibril yang berperan sebagai pelekat pada
membrant basement didaerah dermo-epidermal awalnya terbentuk sebagai kolagen rantai
panjang (LC) triple-heliks berantai panjang dengan panjang sekitar 450 nm. Hanya memiliki
satu jenis rantai alfa, 1(VII), dan domain triple-heliks mengandung ikatan disulfida dan pepsinsensitif didekat pusat molecule. Domain kolagen triple-heliks diapit oleh domain besar
nonhelical (NC-1) pada amino terminal dan domain karboksil pendek terminal nonhelical (NC2). Kolagen tipe VII adalah konstituen utama dari serat-serat pelekat yang memperpanjang taut
dermo-epidermal ke papilla dermis. Molekul kolagen tipe VII tersusun sebagai fibril pelekat
melalui pembentukan dimer antiparalel yang terhubung melalui karboksil terminal. Aminoterminal, domain noncollagenous besar pada kolagen tipe VII berinteraksi di salah satu ujung
dengan kolagen tipe IV dan / atau komponen laminin 5 pada membrant basement dermalepidermal dan di ujung lain dengan struktur membrane dermis, yang dikenal sebagai plak
pelekat, ditemukan di papiler dermis. Struktural dari fibril pelekat bisa menstabilisasi bentuk
dari membran basement pada dermo-epidermal sampai dermis yang mendasari. Atau, telah
disarankan bahwa kebanyakan fibril pelekat membentuk loop berbentuk U yang menjerat serat
yang lebih besar seperti kolagen tipe I dan III. Perubahan ekspresi, struktur, atau interaksi
molekul kolagen tipe VII dengan komponen membran basement lainnya dapat mengakibatkan

kerapuhan kulit. Situasi seperti dicontohkan oleh distrofik epidermolisis bulosa (DEB),
sekelompok penyakit mechanobullous yang diturunkan ditandai adanya blister setelah trauma
minor (lihat Bab. 65). Sedikitnya ekspresi kolagen tipe VII dan kelainan pada fibril pelekat
menyebabkan distrofi dominan epidermolisis bulosa (EB), fibril pelekat dan kolagen tipe VII
menyebabkan beberapa kasus distrofik resesif parah EB. Mutasi yang berbeda dalam berbagai
bentuk DEB telah dibuktikan pada lebih dari 300 keluarga, dan sejauh ini terungkap mutasi
terjadi dalam gen pengkodean 1(VII) polipeptida pada kolegen tipe VII. Selanjutnya, kolagen
tipe VII berfungsi sebagai autoantigen pada EB (lihat Bab. 66).
Kolagen tipe VIII awalnya diisolasi dari struktur sel endotel dan tipe sel lainnya. Terdiri
dari dua polipeptida, 1(VIII) dan 2 (VIII), dan membentuk heksagonal pada membran
Descemet kornea. Observasi ini menjelaskan temuan bahwa mutasi pada gen kolagen tipe VIII
(COL8A2) menyebabkan dystrophy pada kornea.
Kolagen tipe XII termasuk kelompok kolagen FACIT yang memiliki lebih dari satu
domain triple-heliks dipisahkan oleh segmen noncollagenous. Mereka tidak mengalami proses
proteolitik, dan oleh karena itu tidak keluar sebagai procollagens. FACIT serat kolagen terbentuk
hanya jika berhubungan dengan kolagen fibril. Misalnya, kolagen tipe XII, yang terdiri dari tiga
l (XII) rantai identik, terlokalisir pada jaringan ikat padat dan terhubung dengan kolagen tipe I.
Namun, kulit menunjukkan resedikit reaktivitas terhadap antibodi kolagen tipe XII spesifik, dan
kuantisasi tepat dan peran kolagen tipe XII pada kulit tetap harus dijelaskan. Namun, telah
disarankan bahwa kolagen tipe XII memediasi interaksi antara serat kolagen dan memodulasi
pembentukan matriks ekstraselular.
Kolagen tipe XIII, protein transmembran, yang terdapat dalam jumlah kecil di sebagian
besar jaringan, dan khususnya, ekspresi kolagen ini telah terdeteksi pada kulit manusia normal
dan keratinosit. Penelitian tentang immunolabeling pada kolagen tipe XIII epitop kolagen dalam
epidermis sampai pada tempat kontak antar sel serta pada taut dermo-epidermal. Kolagen ini
mungkin, pada kenyataannya, menjadi komponen dari adherens junctions. Pengamatan biasa
pada mRNA kolagen tipe XIII yang ada, sebanyak 17 varian, yang menampilkan diferensiasi
ekspresi yang berbeda pada jaringan. Namun, perbedaan fungsional dari protein yang berasal
dari varian ini tidak diketahui.
Kolagen tipe XIV termasuk kelompok FACIT dan memiliki struktur yang sama dengan
kolagen tipe XII. Dianalogikan dengan kolagen tipe IX komponen dari matriks tulang rawan,

kolagen tipe XIV berorientasi sejajar dengan permukaan serat kolagen besar seperti kolagen tipe
I dan III. Kolagen tipe XIV, seperti kolagen FACIT lainnya, mungkin terlibat dalam interaksi
fibril kolagen satu sama lain dan dengan komponen lain dari matriks ekstraselular.
Kolagen tipe XVII awalnya diidentifikasi sebagai 180-kDa antigen pada pemfigoid
bulosa(BPAG2), yang diakui beredar sebagai autoantibodi dalam beberapa pasien dengan
pemfigoid bulosa atau herpes pada kehamilan. Antigen ini, disintesis oleh keratinosit sel basal,
terlokalisir oleh imunoelektron mikroskop ke hemidesmosom di zona membran basal dermoepidermal kulit manusia. Kolagen tipe XVII adalah protein transmembran tipe 2; yaitu, dimana
akhir dari amino-terminal berada pada intraseluler sedangkan ectodomain karboksi-terminal
berada didaerah ekstraselular. Ectodomain terdiri dari 15 domain kolagen dengan distribusi
berulang dari urutan Gly-XY yang membentuk heliks. Domain kolagen dipisahkan oleh segmen
noncollagenous dengan ukuran yang bervariasi, dan akibatnya, kolagen tipe XVII adalah protein
yang memiliki karakteristik adanya segment yang bergantian dari bagian kolagen dan non
kolagen. Gen kolagen tipe XVII dipetakan pada kromosom lengan panjang manusia. Lokasi ini
berbeda dari setiap kolagen peta kolagen sebelumnya dan juga membedakan BPAG2 dari
BPAG1, 230-kDa antigen pemfigoid bulosa, yang telah dipetakan pada kromosom lengan
pendek. Pentingnya kolagen tipe XVII juga ditunjukkan oleh mutasi pada gen (COL17A1) yang
mendasari varian dari junctional EB yang tidak mematikan, atrofi jinak epidermolysis bulosa
(GABEB). Pasien ini memiliki bula seumur hidup, atrofi jaringan parut, alopecia, dan distrofi
kuku.
Kolagen tipe XV, XVI, XVIII, XIX, XX, dan XXI yang ditemukan oleh cDNA kloning
atau dengan pemeriksaan database genom, dan struktur utama lengkap mereka. Berisi beberapa
domain triple-heliks yang dipisahkan oleh daerah noncollagenous yang pendek. Selain itu,
mereka memiliki domain globular besar di ujung amino, yang memiliki kesamaan urutan dengan
N-terminal dari kolagen minor fibrillar, kolagen FACIT, dan thrombospondin. Kolagen ini
dibagi lagi menjadi dua subkelompok. Tipe XV dan tipe XVIII mengandung homolog domain
C-globular besar dan terdapat dalam membran basement. Menariknya, fragmen C-terminal dari
kolagen tipe XV dan XVIII telah diidentifikasi sebagai endostatin, inhibitor angiogenesis dan
pertumbuhan tumor. Kolagen tipe XVI, XIX, XX, dan XXI berbagi karakteristik fitur C-terminal
dari kolagen FACIT , tetapi tidak diketahui apakah mereka terkait dengan kolagen fibril. Tipe
XVI berada pada dermis papiler atas di zona bawah membrane kulit, di sekitar kolagen tipe VII.
Selanjutnya, kolagen tipe XVI berada didaerah dermo-epidermal junction, tapi tidak di lapisan
yang lebih dalam dari dermis. Pengamatan ini menunjukkan bahwa kolagen tipe XVI dapat

berkontribusi menjaga stabilitas membrane basement kulit.