BAB II

TERAPI IMUNOSUPRESIF PADA TRANSPLANTASI GINJAL

Tahapan gagal ginjal kronik dapat dibagi menurut beberapa cara, antara
lain dengan memperhatikan faal ginjal yang masih tersisa. Bila faal ginjal yang
masih tersisa sudah minimal sehingga usaha-usahapengobatan konservatif yang
berupa diet, pembatasan minum, obat-obatan dan lain-Iain tidak memberi
pertolongan yang diharapkan lagi, keadaan tersebutdiberi nama penyakit ginjal
kronik (PGK). Pada stadium ini terdapat akumulasi toksin uremia dalam darah
yang dapat membahayakan kelangsungan hidup pasien. Pada umumnya faal ginjal
yang masih tersisa,yang diukur dengan klirens kreatinin (KKr), tidak lebihdari 5
mL/menit/l,73 m2.4
Pasien PGK, apa pun etiologinya, memerlukan pengobatan khusus yang
disebut pengobatan atau terapi pengganti ginjal (TPG). Setelah menetapkan
bahwa TPG dibutuhkan, perlu pemantauan yang ketat sehingga dapat ditentukan
dengan tepat kapan TPG tersebut dapat dimulai. 4

Gambar 1. Penyebab Gagal Ginjal Pasien Hemodialisis Baru di Indonesia 2010.5

Gambar 2. Skema penatalaksanaan gagal ginjal.6

Transplantasi ginjal telah menjadi terapi pengganti utama pada pasien
gagal ginjal tahap akhir hampir di seluruh dunia. Manfaat transplantasi ginjal
sudah jelas terbukti lebih baik dibandingkan dengan dialisis terutama dalam hal
perbaikan kualitas hidup. Salah satu di antaranya adalah tercapainya tingkat
kesegaran jasmani yang lebih baik. Misalnya, seorang perempuan muda yang
menerima ginjal transplan bisa hamil dan melahirkan bayi yang sehat.
Transplantasi ginjal yang berhasil sebenarnya merupakan cara penanganan gagal
ginjal tahap akhir yang paling ideal, karena dapat mengatasi seluruh jenis
penurunan fungsi ginjal. Di pihak lain, dialisis hanya mengatasi akibat sebagian
jenis penurunan fungsi ginjal. Di samping itu transplantasi ginjal masih
memberikan keuntungan lain dibandingkan dengan dialisis seperti terlihat pada
Tabel 1.Manfaat transplantasi paling jelas terlihat pada pasien usia muda dan pada
pasien diabetes melitus. Sebagai contoh, pasien dialisis nondiabetik yang berumur
20-39 tahun mempunyai harapan hidup 20 tahun, tetapi jika dilakukan
transplantasi ginjal harapan hidupnya menjadi 31 tahun. Pasien dialisis yang
diabetik pada kelompok yang sama mempunyai harapan hidup 8 tahun, jika
dilakukan transplantasi ginjal harapan hidupnya menjadi 25 tahun.6

Tabel 1. Keuntungan transplantasi dibandingkan dengan hemodialisa kronis.6

Transplantasi ginja ladalah pengobatan pilihan untuk gagal ginjal kronik.

Di seluruh dunia, puluhan ribu prosedur ini telah dilakukan. Tingkat mortalitas
pasca transplantasi tertinggi adalah pada tahun pertama dan berkaitan dengan usia.
Sekitar 2% untuk usia 18-34 tahun, 3% untuk usia 35-49 tahun dan 6,8% untuk
usia 50-60 tahun. Angka ini lebih baik dibandingkan dengan pada populasi dialisis
kronis bahkan setelah penyesuaian risiko usia, diabetes, dan status kardiovaskular.
Terkadang rejeksi ireversibel akut dapat terjadi setelah berbulan-bulan dengan
fungsi graft yang baik, terutama jika pasien lalai untuk mengkonsumsi obat
imunosupresif yang diberikan. Kebanyakan graft memiliki tingkat kerusakan yang
berbeda-beda untuk proses kronis, terdiri dari fibrosis interstitial, atrofi tubular,
vaskulopati,

dan

glomerulopathy.

Secara

keseluruhan,

transplantasi

mengembalikan sebagian besar pasien untuk gaya hidup yang lebih baik dan
harapan hidup lebih baik dibandingkan dengan pasien dialisis.7
Ketika azathioprine dan prednison mulai digunakan sebagai obat
imunosupresif pada tahun 1960, hasil dengan donor matched familial lebih unggul
dibanding dengan organ dari donor meninggal (tingkat kelangsungan graft pada 1
tahun 75-90% berbanding 50-60%). Selama 1970-an dan 1980-an tingkat
keberhasilan organ dari donor meninggal pada dalam 1 tahun naik secara
progresif. Saat ini, cangkok donor meninggal memiliki 89% kelangsungan 1 tahun
dan 95% untuk cangkok donor hidup.7
2.1.Imunologi Reaksi Rejeksi

Ginjal transplan direjeksi terutama karena adanya protein didalam

membran sel yang dikode oleh Majorhistocompatibility complex (MHC). MHC
pada manusia merupakan kumpulan gen yang menempati lengan pendek
kromosom 6. Kumpulan gen ini, dikenal sebagai Human Leucocyte Antigen
(HLA), mengkode glikoprotein membran sel, serta berperan pada inisiasi dan
akselerasi respons imun. Terdapat tiga jenis molekul yang dikode, yaitu Kelas I, II
dan III. Antigen Kelas I terdapat pada membran plasma hampir di semua sel dan
jaringan, sedangkan Kelas II terdapat pada sebagian kecil jenis sel seperti limfosit
B, makrofag, monosit, dan sel dendritik folikuler. Antigen Kelas II juga dapat
ditemukan pada membran sel jenis lain, seperti limfosit T, sel endotel, dan sel
tubulus ginjal sebagai akibat pengaruh sitokin, seperti interferon gama dan faktor
nekrosis tumor.6
Fungsi HLA adalah mempresentasikan antigen asing terhadap limfosit T
yang kemudian akan memicu respons imun. Molekul HLA dapat mengikat protein
asing dan bereaksi dengan kompleks reseptor sel-TED3 pada sel T dengan cara
yang khas, yaitu HLA Kelas I dengan sel TCD8 dan HLA Kelas II dengan sel TCD4.6
Respon imunitas baik seluler dan humoral dapat berperan dalam rejeksi
transplantasi ginjal. Rejeksi seluler diperantarai oleh limfosit yang merespon
antigen HLA yang diekspresikan oleh organ. Limfosit CD4+ merespon
inkompatibilitas kelas II (HLA-DR) dengan berproliferasi dan melepaskan sitokin
proinflamasi untuk memperkuat respon proliferatif dari kedua sel CD4 dan CD8.
Prekursor limfosit CD8 sitotoksik merespon terutama untuk antigen kelas I
(HLAA, B) dan tumbuh menjadi sel efektor sitotoksik. Cytotoxic effector
("killer") sel T menyebabkan kerusakan organ melalui kontak langsung dan lisi
ssel target donor. Peran alami molekul antigen HLA adalah untuk menyajikan
fragmen peptida diproses antigen ke limfosit T, fragmen berada dalam alur dari
molekul HLA distal ke permukaan sel. Mode stimulasi yang pertama disebut
direct presentation, dan modus kedua indirect presentation. Ada bukti bahwa anti
gen non-HLA juga dapat memainkan peran dalam episode rejeksi transplantasi
ginjal. Penerima yang menerima ginjal dari seorang saudara dengan HLA identik

dapat mengalami rejeksi dan terapi imunosupresi, sedangkan transplantasi kembar

identik tidak memerlukan imunosupresi. Ada data bahwa antigen non-HLA,
seperti endothelial-specific antigen system dengan polimorfisme terbatas dan anti
gen tubular, dapat mentarget responr ejeksi baik humoral ataupun seluler.7

Gambar 3. Jalur Pengenalan untuk Antigen MHC

Keterangan gambar. Rejeksi graft diawali oleh CD4 limfosit T helper (Th) yang
memiliki reseptor antigen yang mengikat kompleks spesifik peptida dan molekul
MHC kelas II pada antigen-presenting cells (APC). Pada transplantasi, berbeda
dengan respon imunologilain, ada dua set klon sel T yang terlibat dalam rejeksi.
Di jalur direct, MHC kelas II donor alogenik APC dikenali oleh sel CD4 Th yang
mengikat molekul MHC intak, dan MHC kelas I sel alogenik dikenal oleh sel T
CD8. Yang kemudian berproliferasi menjadi TC. Di jalur indirek, molekul MHC
inkompatibel diproses menjadi peptida yang disajikan oleh self-APC resipien.
Setelah sel-sel Th diaktifkan, berproliferasi dan dengan sekresi sitokin dan kontak
langsung, memberi efek helper yang kuat pada makrofag, sel T C dan B.8
Terdapat empat tipe reaksi rejeksi yang dapat terjadi pada transplantasi ginjal:

1. Rejeksi hiperakut adalah destruksi imunologik ginjal transplan yang terjadi

dalam waktu 73 jam pasca transplantasi dan sering terjadi intraoperatif.
Rejeksi ini disebabkan oleh reaksi antibodi resipien yang terbentuk pratransplantasi dengan antigen sel endotel pembuluh darah ginjal transplan.
Pasien menunjukkan gangguan imunologik berat dengan koagulasi
intravaskular diseminata. Ginjal transplan edema dan hemoragik, dan jika
tidak diangkat dapat pecah. Pemeriksaan histopatologik inenunjukkan
adanya endapan lgGdan C3 di dalam dinding kapiler glomerulus dan
peritubulus serta agregasi trombosit yang menyumbat lumen kapiler.
2. Rejeksi akut cepat (accelerated acute) adalah destruksi ginjal transplan
yang terjadi dalamn 24-72 jam pasca transplantasi. Rejeksi ini disebabkan
oleh respons imunitas humoral dan seluler resipien yang sering ireversibel
walaupun kadang-kadang dapat diatasi dengan terapi antilimfosit.
Pemeriksaan

histopatologik

menunjukkan

adanya

kerusakan

pada

pembuluh darah yang sering disertai vaskulitis nekrotik.

3. Rejeksi akut adalah destruksi ginjal transplan yang terjadi mulai pada
akhir minggu pertama sampai dengan 6bulan pasca transplantasi yang
disebabkan oleh respons imun selular dan humoral resipien. Resipien
mendadak demam, badan lemah. hipertensi, dan oliguria disertai
peningkatan kadar kreatinin darah dan penurunan nilai tes kliren kreatinin.
Ginjal transplan menjadi edema yang mengiritasi selaput peritoneum
sehingga menimbulkan rasa nyeri di daerah pelvis. Obat yang dapat
digunakan adalah steroid, antilimfosit globulin poliklonal dan antibodi
monoklonal OKT3. Pemeriksaan histopatologik menunjukkan infiltrasi
difus sel monoriukleus yang disertai edema dan perdarahan di dalam
jaringan

interstisial.

Kadang-kadang

disertai

infiltrasi

sel

polimorfonukleus, destruksi pembuluh darah dan proliferasi sel endotel

dengan

trombosis

mikrovaskular

dan

interleukin-2

plasma

pra

transplantasi berkorelasi positif dengan insiden rejeksi akut, dan

peninggian kadar interleukin-2 plasma dalam 24 jam pasca transplantasi
yang bermakna merupakan prediktor terjadinya rejeksi akut. Chen dan

kawan-kawan membuktikan bahwa ekspresi reseptor interleukin-2 (IL2)

pada jaringan ginjal dapat digunakan sebagai petanda rejeksi akut.
4. Rejeksi kronik adalah penurunan fungsi ginjal transplan secara perlahanlahan, disertai proteinuria dan hematuri mikroskopik, yang terjadi setelah
enam bulan pascatransplantasi. Ada yang berpendapat bahwa istilah yang
lebih tepat adalah gagal ginjal cangkok kronik atau chronic allograft
nephropathy. Dalam hubungan ini, yang berperan adalah beberapa faktor
seperti kerusakan iskemik pada saat transplantasi, histokompatibilitas,
umur donor, keseringan dan derajat episode rejeksi akut, hipertensi,
hiperlipidemia, dan penyakit ginjal rekurens. Pemeriksaan histopatologik
menunjukkan adanya fibrosis jaringan interstisial dan pembuluh darah,
proliferasi dan penebalan mesangial serta glomerulosklerosis. Pada saat ini
obat imunosupresif yang ada tidak bermanfaat dan pencegahan ditujukan
terutama untuk mengatasi faktor risiko tersebut.6
Risiko terjadinya rejeksi akut meningkat pada kondisi berikut :1,3
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

Ketidakcocokan HLA yang tinggi

Resipien usia muda
Donorusia tua
Etnis African-American
(Panel Reactive Antibody) PRA >0%
Adanya donor-specific antibody
Inkompatibilitas golongan darah
Delayed onset of graft function
Cold ischemia>24 jam
Limfosit T memainkanperan sentral dalampengenalanallograftsebagai

benda asingdandalam inisiasiprosesrejeksi. Secara singkat, APC(sel dendritik,

makrofag,

activated

endotelium),

bermigrasikeorganlimfoidsekunder

terutama
dariresipien,

yang

berasal

dari

donor,

dimanaantigenasingdisajikan

kelimfositT. T Cell Receptor(TCR)terlibat, ketikasinyalkostimulatori(CD80 /

86keCD28) tersedia, jalur transduksi sinyal diaktivasi, meliputijalurkalsineurin.
Sitokin yang diproduksi termasuk moleku lIL-2, dan ekspresi molekul permukaan
(CD25). Ikatan IL-2 dengan reseptornya memicu proliferasi dan ekspansi sel.
Aktivasi Januskinase 3 (JAK3), signal transducer and activator of transcription 5
(STAT5) dan mammalian target of rapamycin (mTOR) memicu inisiasi siklus

pembelahan sel. Sintesis nukleotida diperlukan. Limfosit B dapat diaktifkan oleh

anti gen asing, namun dengan bantuan limfosit T.9
Sel T memainkan peran penting dalam rejeksi, sehingga sel ini adalah
target utama dari terapi imunosupresif. Berbagai mekanisme aktivasi sel T dan
replikasi dapat dijadikan target. Beberapa imunosupresif memilik iefek terhadap
sel-sel kekebalan lainnya, seperti sel B dan fagosit mononuklear. Dapat
diklasifikasikan sebagai berikut :10
1.
2.
3.
4.
5.

Antibodi yang memiliki reseptor pada permukaan sel T

Inhibitor kalsineurin (Calcineurin Inhibitors/CNIs)
Glukokortikoid
Sintesis purin inhibitor
mTOR inhibitor

Gambar 4. Tahapan Aktivasi Sel T dan Tempat Kerja Agen Imunosupresif.9

Keterangan gambar : Sinyal1: Ca2+ dependent signal yang diinduksi oleh TCR
yang terstimulasi mengaktivasi kalsineurin, proses ini dihambat oleh CNIs.
Calcineurin dephosphorylates nuclear factor of activated T cells (NFAT)
memungkinkan untuk memasuki inti dan terikat promotor IL-2. Kortikosteroid
berikatan dengan reseptor sitoplasma, memasuki inti, dan menghambat transkripsi
gen sitokin di kedua sel T dan APC. Kortikosteroid juga menghambat aktivasi
nuclear factor light-chain enhancer of activated B cells (NF-B) (tidak
ditampilkan). Sinyal2: sinyal co stimulatory, seperti CD 28 pada sel T dan B7
pada APC, diperlukan untuk mengoptimalkan transkripsi sel T gen IL-2,
mencegah energi sel T dan menghambat apoptosis sel T. Sinyal 3: stimulasi

reseptor IL-2 menginduksi sel untuk memasuki siklus sel dan berproliferasi. IL-2
dan sitokin terkait memiliki kedua efek autokrin dan parakrin. Sinyal 3 dapat
diblokir oleh IL-2 reseptor antibodi atau dengan sirolimus. Selanjutnya,
azathioprine dan mycophenolate mofetil (MMF) menghambat progresi dalam
siklus sel dengan menghambat purin dan sintesis DNA.9
2.2 Terapi Imunosupresif
Obat imunosupresif dapat diklasifikasikan dalam tiga kategori yang
berkaitan

dengan

mekanisme

kerjanya:

Depleting

agent,

CNIs

dan

antiproliferating agent disamping beberapa obat yang masih dalam uji klinis.
Strategi imunosupresif dapat dibagi menjadi dua, imunosupresif induksi dan
maintenance imunosupresif.10
Imunosupresi induksi didefinisikan sebagai terapi kerja cepat dalam
penekanan imun, biasanya ketika transplantasi, dengan penggunaan depleting
agent. Efek imunosupresi dapat dipertahankan dengan kombinasi obat oral dengan
mengambil efek aditif atau sinergistik dari kategori obat yang berbeda untuk
meminimalkan efek samping non imunosupresif. Dosis biasanya lebih besar
dalam 3 bulan setelah transplantasi dan diturunkan setelah itu. Kombinasi yang
umum meliputi CNIs, agen antiproliferative dan steroid.10
Terapi induksi adalah terapi dengan agen biologis, baik lymphocyte
depleting agent atau Interleukin 2 receptor antagonis (IL2-RA), dimulai sebelum,
saat, atau segeraa setelah transplantasi. Tujuan dari terapi induksi adalah untuk
deplesi atau modulasi responsel T pada saat presentasi antigen. Terapi induksi
dimaksudkan untuk meningkatkan efektivitas imunosupresi dengan mengurangi
rejeksi akut, atau dengan memungkinkan pengurangan komponen lain dari
rejimen, seperti CNIs atau kortikosteroid. Tersedia pula lymphocyte depleting
agent termasukan tithymo cyteglobulin (ATG), antilymphocyte globulin(ALG)
dan monomurab-CD3. Basiliximab dan daclizumab, dua IL2-RA yang saat ini
banyak tersedia mengikat antigen CD25 (IL2 reseptor rantai alpha) di permukaan
activated

Tlymphocyte

dan

dengan

demikian

kompetitif

menghambat

aktivasilimfosit IL2 mediated, fase penting dalam seluler respon imun dari rejeksi
allograft.1

Risiko rejeksi paling tinggi adalah 3 bulan pascatransplantasi, sehingga

imunosupresif secara maksimal diberikan periode ini dan diturunkan setelah
pasien stabil untuk mengurangi toksisitas. Terapi awal yang saat ini digunakan
,terdiri dari glukokortikoid, CNIsdan MMF. Imunosupresif maintenance biasanya
terdiri dari dosis yang lebih rendah dari tiga agen pertama. Rasionalisasi dari
triple terapi tersebut adalah bahwa dosis imunosupresif yang adekuat dapat
dicapai tanpa mencapai dosis toksik dari salah satu agen. Secara umum, dikatakan
bahwa makin kuat imunosupresi, rnakin kecil keuntungan yang diperoleh dengan
kesesuaian HLA. Pada resipien yang mendapat 4 jenis obat imunosupresif,
pengaruh kesesuaian antigen HLA rnenjadi tidak tampak. Meskipun demikian,
pengaruh ketidaksesuaian antigen HLA terhadap ketahanan hidup ginjal transplan
diduga masih ada dalam jangka waktu panjang setelah transplantasi.6
Agen-agen imunosupresif yang umum digunakan sebagai berikut :10
Tabel 2. Agen Imunosupresif yang umum digunakan
Golongan

Mekanisme Kerja

obat
Glukokortikoi

Menghambat

sitokin seperti IL-2 dan berbagai hiperlipidemia,

sintesis

Efek samping
beberapa Intoleransi

efek anti inflamasi.

glukosa,

hipertensi,
osteoporosis,

osteonekrosis, miopati, cacat kosmetik;

penekananpertumbuhanpada

Cyclosporin

anak.
Menghambat calcineurin. Sintesis Nefrotoksisitas(akut

dan

anakkronis),

IL-2 dan penghambatan aktivasi sel hiperlipidemia, hipertensi, intoleransi

Tacrolimus

T.
Serupa

glukosa, cacat kosmetik

Secaraumum

denganCyclosporinmeskipunmengik

denganCyclosporin;

atproteinsitoplasmayang

diabetesmellituslebih

berbeda(FKBP)

Hipertensi,

serupa
sering.

hiperlipidemiadankosmetikcacatjarang.
purin, Supresi
sumsum
tulang;

Azathioprine

Menghambatbiosintesis

MMF

sehingga replikasilimfositterhambat
Menghambatjalurdenovo

jarangpankreatitis, hepatitis.
Penekanan sumsumtulang, gangguan

biosintesispurin(relatif
limfositselektif),
Sirolimus

pencernaan. PenyakitCMVlebih umum

sehingga dibandingazathioprine

replikasilimfositterhambat
kompleks
Sirolimus-FKBP Penekanan

sumsumtulang,

menghambatTOR,

sehingga hiperlipidemia, pneumonitisinterstisial;

proliferasilimfosit

meningkatkantoksisitasCyclosporine/ta

kesitokinterhambat

crolimus

2.2.1 DepletingAgent
Rabbit antithymocyte globulin (Thymoglobulin), horse antithymocyte
globulin (Atgam) dan muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3) adalah agen yang
disetujui di AmerikaSerikat untuk terapi rejeksi akut. Alemtuzumab(Campath)
biasa digunakan untuk pengobatanleukemia limfositik kronis selB, namuntelah
digunakan secara off-label untuk imunosupresif induksi.10
Antibodi Poliklonal
Antibodi poliklonal dipersiapkan dari kelinci (Thymoglobulin) atau kuda
(Atgam) terhadap limfosit manusia atau thymocyte. Immunoglobulin yang
dihasilkan oleh hewan ini kemudian dikumpulkan dan dimurnikan. Penelitian
secara acak membandingkan Atgam dengan Thymoglobulin dalam pengobatan
rejeksi akut dan terapi induksi telah menunjukkan keunggulan Thymoglobulin.11
Target epitop oleh Thymoglobulin mencakup lebih dari 20 target. Antibodi pada
konsentrasi yang lebih tinggi meliputi TCR, CD2, CD3, CD5, CD6, CD8,
CD11A, CD49 dan 2-microglobulin.12,13 Mekanisme deplesi sel T diduga
melibatkan complement-dependent lysis, terutama di kompartemen darah, serta
apoptosis dan fagositosis limfoid di jaringan perifer. Antibodi terhadap adhesi
molekul yang didapat dari Thymoglobulin juga memiliki peran dengan modulasi
fungsi leukosit.14 Thymoglobulin diberikan 1,5mg/kg perhari. Regimen terapi
awal7-14 hari pengobatan,saat ini jarang digunakan karena pengobatan 5 hari
telah menunjukkan efikasi yang sama.15 Efek samping pemberian secara infus
seperti demam, menggigil, hipotensi, dan kejadian kardiovaskular (jarang)
biasanya ringan, terutama jika diberikan premedikasi memadai dengan pemberian
steroid dan antihistamin infus tetes lambat. Reaksi ini lebih sering terjadi pada

infusan awal. Serum sickness, ditandai dengan demam, ruam, dan arthralgia,
terjadi 10 sampai 15 hari setelah perawatan, lebih sering pada pasien yang tidak
menerima profilaksis steroid.16
Antibodi Monoklonal
Infus muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3), suatu mouse antihuman
monoclonal antibody terhadap antigen CD3 terkait dengan TCR, memicu aktivasi
awal sel T, yang terkait dengan pelepasan sitokin yang kemudian diikuti dengan
penghambatan fungsi sel T.
Jumlah dan fungsi sel T biasanya kembali ke batas normal 1 minggu
setelah selesai pengobatan. Cytokine release syndrome biasanya timbul saat
infusan pertama, yang sering dilaporkan flulike illness yang sembuh sendiri.
Namun reaksi mengancam jiwa seperti kejadian kardiovaskular yang serius dan
manifestasi sistem saraf pusat juga dilaporkan. Reaksi pemberian secara infus
dapat dihindari dengan pemberian subkutan. Edema paru nonkardiak muncul
terutama jika pasien kelebihan beban cairan pre transplantasi. Antimouse
neutralizing antibodies dapat muncul dengan cepat, yang dapat membatasi
efektivitas pengobatan dan mencegah retreatmen. Penggunaan muromonab-CD3
saat ini telah berkurang sejak diperkenalkan 20 tahun yang lalu karena efek
sampingnya, serta munculnya alternatif agen imunosupresif yang lebih baik,
seperti Thymoglobulin dan IL-2 blockers.17 Alemtuzumab (Campath) adalah
humanized

monoclonal

antibody

terhadap

CD52,

yang

pada

awalnya

dikembangkan untuk mengobati refraktori B sel leukemia limfositik kronis. Terapi

Alemtuzumab mengakibatkan deplesi dari limfosit T dan B jangka panjang. Studi
mengenai dosis untuk penggunaan alemtuzumab sebagai agen induksi belum ada.
Dosis empiris yang biasa digunakan 30mg. Sampai saat ini, belum ada studi yang
terdaftar untuk transplantasi. Alemtuzumab sebagai agen induksi memiliki angka
kejadian rejeksi yang lebih rendah dibandingkan dengan IL-2 blocker; setara
dibandingkan dengan Thymoglobulin namun pada satu studi dilaporkan tingkat
rejeksi lebih rendah pada Alemtuzumab.18 Neutropenia dan anemia dapat terjadi,
juga munculnya autoimunitas setelah perawatan. Infeksi fungi muncul pada dosis

yang lebih tinggi. Keuntungannya meliputi pengobatan dosis tunggal dan biaya
yang lebih rendah dibandingkan dengan agen induksi lainnya.
Interleukin-2 Receptor Antagonist(IL-2-RA)
Daclizumab adalah humanized monoclonal antibody dan basiliximab
adalah

chimeric

monoclonal

antibody.

Keduanya

merupakan

antibodi

imunoglobulin G1 (IgG1) direk terhadap subunitreseptor IL-2 yang timbul

hanya pada activated sel T. Karena densitas antigen yang rendah pada permukaan
sel, complete lysis dari sel CD 25 tidak memiliki efek, namun modulasi imunitas
dapat tercapai. Agen ini mengurangi tingkat rejeksi sekitar 40% bila digunakan
dalam kombinasi dengan immunosupresif konvensional.10
IL-2-RA belum terbukti efektif dalam mengobati rejeksi yang resisten
terhadap steroid. Thymoglobulin lebih efektif dalam mengurangi tingkat rejeksi,
tetapi risiko infeksi lebih tinggi dari IL-2 RA.15 Keunggulan dari penghambat
reseptor IL-2 mencakup minimalisasi efek samping injection-related dan
rendahnya risiko infeksi atau kanker dibandingkan dengan placebo.19
Daclizumab telah dihapus dari pasar pada akhir 2009 dan dengan demikian
basiliximab adalah satu-satunya IL-2 blocker di Amerika Serikat. Regimen
pengobatan terdiri dari duainfusan20mg; pertamapada saattransplantasi, dan yang
kedua,3 sampai 4 haripost transplantasi. Rejimendosis secara farmakokinetik
menyediakanprofilaksisselama 30 haripasca transplantasi.9
Anti-CD20 Antibodi monoklonal
Rituximab adalah chimeric anti-CD20 cytolytic monoclonal antibody yang
telah diapprove untuk pengobatan limfoma non-Hodgkin, leukemia limfositik
kronis, rheumatoid arthritis dan terbukti bermanfaat dalam transplantasi ginjal.
Rituximab telah digunakan untuk pengobatan post transplan penyakit limfo
proliferatif. Ini mengganggu allorespons humoral yang dengan secara spesifik
menargetkan limfosit B normal, Penggunaan kombinasi dengan dosis tinggi
intravenous imunoglobulin (IVIG) polyspecific G dapat membantu mengurangi
antibodi donor-specific antibodies (sehingga memungkinkan transplantasi pada
pasien yang sangat sensitif) dan memperbaiki rejeksi humoral akut.20,21Rituximab

biasanya diberikan secara intravena 375 mg/m2 atau 1g dua kali dalam 2 minggu.
Premedikasi dengan pemberian steroid dan antihistamin yang berikan dalam
infusan 6 jam menghasilkan insiden efek samping yang lebih rendah.
2.2.2 Calcineurin Inhibitors (CNIs)
Calcineurin merupakan protein fosfat, memainkan peran penting dalam
responallo recognisi. Setelah presentasi dari anti gen asing terhadap TCR dan
kostimulasi, calcineurins dephosphorylate NFAT, yang kemudian translokasi ke
inti untuk mengaktif kangen encoding sitokin dan reseptornya. IL-2 diproduksi
terikat reseptor sehingga mengawali ekspansi sel T. CNIs memiliki kontribusi
signifikan dalam graft survival dan perluasan transplantasi organ extrarenal.
Karena efek samping yang dapat diperhitungkan, CNIs merupakan terapi utama
imunosupresi dalam praktek klinis.9
Adapun

mengingat

kemungkinan

efek

samping

CNIs,

Pernefri

menganjurkan untuk pemeriksaan kadar CNIs darah sebagai berikut :3

1. Selang sehari selama periode segera pasca operasi sampai kadar target
tercapai.
2. Setiap ada perubahan terapi atau kondisi pasien yang dapat mempengaruhi
kadar obat dalam darah.
3. Setiap ada penurunan fungsi ginjal yang menunjukkan adanya
nefrotoksisitas ataupun rejeksi.
Cyclosporine (CsA)
Cyclosporine adalah asam amino peptida siklik yang berikatan dengan
sitoplasma cyclophilin, membentuk kompleks yang menghambat kalsineurin.
Formulasi awal merupakan oil base (Sandimmune) memiliki kekurangan dalam
absorpsi yang buruk dan tidak tepat. CsA Mikroemulsi (Neoral) telah
dikembangkan dan memiliki peningkatan absorpsi yang signifikan. Efek samping
dari cyclosporine meliputi hipertensi, hiperlipidemia, hiperplasia gingiva,
hipertrikosis, tremor, dan yang paling penting nefrotoksisitas. Nefrotoksisitas
akibat CNIs berkontribusi dalam penurunan survival graft jangka panjang dan
ginjal asli nefrotoksisitas pada penerima organ nonrenal.22,23

Cyclosporine adalah peptida jamur dengan aktivitas imunosupresif kuat.

Bekerja pada jalur kalsineurin untuk memblokir transkripsi mRNA untukIL-2 dan
sitokin proinflamasi lainnya, sehingga menghambat proliferasi sel T. Meskipun
dapat digunakan tunggal, Cyclosporin elebih efektif dalam kombinasi dengan
glukokortikoid

dan

mycophenolate.

ributransplantasiginjaldengan

Hasilklinisdenganpuluhan

outcomemengesankan.

Efektoksik

meliputi

nefrotoksisitas, hepatotoksisitas, hirsutisme, tremor, hiperplasiagingiva dan

diabetes.7
Tacrolimus
Tacrolimus(sebelumnya

disebut

FK506)

adalahmacrolidejamuryang

memilikimode aksiyang sama dengan Cyclosporinesertaprofil efek sampingyang

sama

namun

tidak

mengakibatkan

hirsutismeatauhiperplasiagingiva.

Diabetesmellitusde novolebih seringdengantacrolimus. Obat inipertama kali

digunakan

dalamtransplantasi

hatidan

dapatmenggantikanCyclosporineseluruhnyaataudipertimbangkansebagai
alternatifpada pasienginjal dengan penolakandalam terapiCyclosporine.7
Tacrolimus(Prograf)

adalah

antibiotikmakrolidayang

mengikatmolekulyang berbeda(FKBP12) dibandingkan Cyclosporin. Kompleks

yang

terbentuk

denganFKBP12

Banyakpenilitianmenunjukkan

dapat

penurunan

menghambatkalsineurin.

kejadian

rejeksidibandingkan

denganCyclosporine.24
Dengan toksisitas yang berbeda dariCyclosporine. Tacrolimustidak terkait
denganhiperplasiagingiva, hipertrikosisatauhiperlipidemia, demikian pula dengan
efek

hipertensidannefrotoksisitaslebih

ringan

dariCyclosporine.

Namunkemungkinanneurotoksisitas lebih besar, insidensidiabetes pasca transplan

yang lebih tinggidan toksisitasgastrointestinal.25
Tacrolimus

juga

telah

tersedia

dalam

Sebuahformulasiextended-releasedaritacrolimus(Advagraf)

formulagenerik.
telah

disetujuidi

beberapa negara tapibelum diAmerika Serikat.Formulasitacrolimussekali sehari

inibisamenguntungkan untuk komplians pasien.26
Voclosporin

Voclosporin(ISA247)
dimanaditambahkan

merupakan

turunan

molekulkarbontunggal

Modifikasi

ini

dariCyclosporine,

padaamino1residuCyclosporine.

meningkatkan

pengikatan

kalsineurin,voclosporindapatmencapaipenghambatanlebih

tinggikalsineurinpada

dosis4

dan

sampai

10kali

lebih

rendah

peningkatan

dalampenghambatanaktivitasfosfat. Voclosporinsaat ini masih dalam uji coba

faseII untuk transplantasi ginjaldan faseIII untuk pengobatanpsoriasis.27
2.2.3 AgenAntiproliferatif
Azathioprine
Azathioprine(Imuran)

adalahanalogpurinyang

mengganggusintesisDNA

dapat

sehingga

merupakan

agenimunosupresifnonspesifik.Azathioprineadalah
agenimunosupresifutamabersama
pengenalancyclosporine,

denganprednisonsebelum

namun

masih

dimanfaatkan

obatadjuvantuntukCyclosporin.

Efek

dariazathioprinemeliputimyelosupresiringan,

yang

perannyasebagai
samping

dapat

mengancam

jiwajikaallopurinoldiberikanbersamaan. Azathioprinesecara luas telah digantikan

oleh MMF.Keuntunganpotensial penggunaannya adalah faktorekonomi, namun
tidak terlalu bermakna karena formula generik MMF telah tersedia.28
Azathioprine,
kunciuntukterapi

analog

darimercaptopurineselama

imunosupresifpada

inidapatmenghambatsintesisDNA,
Terapidenganazathioprinedalam
keCyclosporinsebagai

manusia.

RNA,

atau

dua

dekade
Agen
keduanya.

dosis1,5-2mg/kgperhariumumnyaditambahkan
saranamengurangidosis

Cyclosporin.

Pengurangandosisdiperlukankarenaleukopeniadan

kadang-

kadangtrombositopenia. Penggunaan berlebihan dapat menyebabkanpenyakit

kuning,

anemia,

dosisazathioprineharus

danalopecia.
dikurangi.

Jikadigunakanallopurinolbersamaan,
Kareba

penghambatanxantin

oksidasemenundadegradasi, kombinasi inisebaiknya dihindari.7

AsamMycophenolate

Sekarang

digunakanmenggantikanazathioprinedi

beberapa

center.

Inimemiliki mode aksi yang serupa namun dengan derajat toksisitas

gastrointestinalringandengan

penekanan

sumsumtulang

minimal.

Keuntungannyaadalahpotensinyameningkatdalam
ataupengulanganpenolakan.

mencegah

Pasien

denganhyperuricemiadapat

diberikanallopurinoltanpapenyesuaiandosisasam

mikofenolat.

Dosis

umum

adalah2-3g/hari dalam dosis terbagi.7

MMFadalahprodrugyang melepaskanAsamMycophenolate, penghambat
dari

inosine

monophosphate

dehydrogenase(IMPDH)

yangdiperlukanuntukdenovosintesisguanosindariinosin.

MMFmerupakan

obat

imunosupresif yang lebih spesifikdaripadaazathioprinekarena sintesis purin

kedualimfosit

TdanB

dihambat

pada

jalur

menunjukkanbahwaMMFmengurangitingkat

denovo.

Uji

klinistelah

rejeksiakutsebesar

50%

dibandingkan denganazathioprineatauplacebo.29
Meta-analisis

terbaru

dari19percobaantelah

menunjukkanMMFyangdikaitkan dengan penurunanrejeksiakutdan peningkatan

ketahanangraftdibandingkan
denganazathioprine.28Cyclosporinmenghambatsiklusresirkulasimetabolisme
enterohepatikMMF,
sampingdariMMF

sehingga
didominasi

mengurangi
oleh

eksposursekitar40%.25Efek

gejalagastrointestinal(diare,

nyeri

epigastriumdan mual). MMFjuga dapat menyebabkanneutropeniadananemia.

Namun,tidak

terkait

hiperlipidemiaatauhipertensi.MMFterkaitdengan
harusberalih

dengannefrotoksisitas,
peningkatanteratogenitasdan

keazathioprineketikamerencanakan

kehamilan.

Variabilitasfarmakokinetik antar danintraindividualtinggi sehingga belum dapat

ditentukan

protokol

monitoringnya.

Tacrolimusdansirolimustidak

mengganggumetabolismeMMF. Dosis yang diapprove 1 grdua kali seharibila

digunakan bersamadenganCNIsdansteroid.10
Sodium mycophenolate(Myfortic) adalah formula slow releaseenterik dari
asam

mycophenolateyang

dikembangkanuntuk

mengurangiefek

sampinggastrointestinaldariMMF. Beberapa RCT telah menunjukkan efektivitas

yang samadanprofilefek sampingdibandingkan MMF.30
2.2.4 mTORInhibitors
Sirolimus(sebelumnya

disebut

rapamycin)

adalahmacrolidejamur

tetapimemiliki mode aksiyang berbedayaitumenghambatfaktor pertumbuhan

signaling

pathwaysselT,

mencegahrespon

Sirolimusdapatdigunakan

bersama

terhadapIL-2

dansitokinlain.

dengancyclosporineatautacrolimus,

ataudenganasam mikofenolat, untuk menghindari penggunaan CNIs.7

Sirolimus(Rapamune)

adalah

memilikisifatimunosupresif.

antibiotikmakrosiklikyang

Kompleks

dengantacrolimus(FKBP12)

tidak

yang

juga
dibentuk

mengganggukalsineurin.

Sebaliknya,

berikatandenganmTOR, suatu protein kinaseyangbermuara pada cellular growth

factors(IL-2 pada limfosit) dan mengatursiklus selmencegahpembelahan sel.
Sirolimusmenghambatproliferasi selulerlimfosit T dan Bdan mengurangi produksi
antibodi.13Efek imunosupresifnya dalamstudi praklinismemiliki efeksinergis
denganCsAatautacrolimus.31,32
Efek

sampingdarisirolimusmeliputihiperlipidemia,

trombositopenia,

anemia, gangguan penyembuhan luka, diare, pneumonitis, sariawan, proteinuria,

danedema perifer. Ketika digunakandalam kombinasi denganCsAdanpada batas
tertentu,

dengantacrolimus,

tampaknyamempotensiasinefrotoksisitasdankejadianhemolytic uremic syndrome

(HUS) terkaitCNIs.9
Sirolimusjuga

telah

terbukti

alternatifobatimunosupresifdalam
pasiendenganbersihan

dapat

digunakansebagai

hubungannefrotoksisitas

kreatininkurang

dari30

CNIs.
mL/

Namun
menit

ataudenganproteinuriayangmelebihi500mg/ haritampak mengalamiperburukan.

InhibitormTORtelah
Sirolimusuntuk

terbukti
pasien

memiliki

efek

dengansarkoma

anti

tumor.33

Kaposi

Penggunaan
menunjukkan

regresitumordanremisi padabeberapakasus.34
Everolimus(Zortress) merupakan turunan darisirolimus, memiliki waktu
paruh

lebih

pendek.

Telah

disetujuidi

Amerika

Serikatuntuk

profilaksisterhadaprejeksipadatransplantasiginjaldan

hati

disamping

untuk

pengobatankarsinomaselginjal lanjut (Afinitor). 10

2.2.5 JAK3Inhibitor
Tofacitinib, sebelumnya bernamatasocitinib(CP-650550), adalahagenoral
yangmenghambatJAK3dan menurunkantranscription-regulation proteins, STAT5.
Adanya

penghambatanJAK3,

darisubfamilirantai(interleukin

menghambat
2,

4,

7,

signalingsitokin
9,

15,

dan21),

mengakibatkanimunosupresi. Berbeda denganmTOR, ekspresiJAK3terbatas untuk

sel T, B, dan selNK, dantingkatspesifisitasdapat memperbaikiprofiltoksisitas.
Dalam sebuah pilot studibaru-baru ini, tofacitinibdigunakandalam kombinasi
denganMMFdansteroids.45Tingkat

rejeksisebanding

dengankelompoktacrolimus,tapitingkat infeksiterutama human polyomavirus BK

(BK virus) dan cytomegalovirus (CMV), secara signifikan lebih tinggi.
Tofacitinibsaat ini sedang dievaluasidalam faseII yang lebih besar.10
2.2.6 Costimulatory Signal Blockers
Belataceptadalahkostimulasiblockerselektif.
proteinfusimanusiainimengikatliganCD80danCD86padaAPCdan
mencegahinteraksi

mereka

denganreseptorkostimulasipada

Blokadedari

sel-selT(CD28).

sinyalkostimulasimencegahaktivasiselT.

Belataceptdiberikansebagaiinfusan intravena. Belumdikembangkan untukmenjadi

ageninduksi

imunosupresiftetapi

hanya

untukimunosupresi

maintenance.

Dalampilot studifaseII, belatacept dalam kombinasi denganMMFdanprednisone,

memiliki insidenrejeksiakutyang samanamun denganfungsi ginjalyang lebih
baikdibandingkankeregimenberbasisCsA.Belatacept

memilikiinsiden

dariPost

Transplant Lymphoproliferative Disorder(PTLD) yang lebih tinggipadadua trial.

Pasien dengan VirusEpstein-Barr (EBV) negatif, yang menerimaorgandonor
dengan EBVpositif memiliki risiko lebih tinggi kejadianPTLD.10

2.2.7 Kortikosteroid

Sejak awal adanya transplantasi, kortikosteroidmemainkanperan penting

dalampengelolaan imunosupresifresipientransplantasi. Dapat digunakan untuk
terapi induksi maupun maintenance. Dan hingga kini masih merupakan lini
pertamapengobatanrejeksi

akut.

Kortikosteroidmemiliki

antiinflamasidanimunosupresif.

Efekanti

properti

inflamasisteroiddimediasi

olehpenurunanmolekulproinflamasitermasukplatelet

activatingfactor

(PAF),

prostaglandin, leukotriendanpenguranganpelepasantumor necrosis factor- (TNF).

Sifatimunosupresifsteroidmencakup

penghambatanproduksi
antigen.

efek

Penggunaansteroid

pencegahanproliferasi

sitokintermasukIL-2,
inidimediasi

jangka

dangangguan

selT,

padapresentasi

melaluipenghambatandariaktivasiNF-kB.

panjang

berpotensi

mengakibatkan

apoptosis

limfosityang berefeklimfopeniadanberperandalamtrafficking leukosit.35

Berbagaimekanismeinimembuatsteroidampuhdanserba guna sebagai obat
imunosupresif. Namun, efek sampingyang berhubungan denganpenggunaan
jangka panjangnyajuga luas(misalnya, diabetes, hipertensi, hiperlipidemia,
osteoporosis,

nekrosisavascular,

obesitastruncal,

hipertrikosis,

jerawat,

dankatarak). Munculnyaobat imunosupresifyang lebih barudanlebih kuattelah

memungkinkanuntukminimalisir

penggunaan

steroid.

studimelaporkanrejimenimunosupresibebas

Beberapa

steroidyangtidak

meningkatkantingkatrejeksi akut.36,37
Pendekatan tersebutharus dipertimbangkanuntuk pasien yangsangatrentan
terhadapefek

sampingsteroid.

Sebuah

reviewdari30randomized

trialmenunjukkanbahwa penghindaransteroid(kurang dari 2 minggu paparan) dan

strategipenarikansteroidtidak berhubungan denganpeningkatanmortalitasataugraft
lossmeskipun peningkatanrejeksi akutketikaMMF, Myfortic, ataumTOR inhibitor
digunakan bersamadenganCNIs. Risiko rejeksi yang lebih tinggi tampak pada
kelompok yang menggunakan CsA dibandingtacrolimus.36
Di antarapilihan kortikosteroid, prednisonememiliki efekyangpaling
mudahuntuk dinilai, dandalam dosis besarbiasanyaefektif untuk mengatasi rejeksi.
Secara

umum,

200-300mgprednisondiberikansegera

sebelumataupada

saattransplantasi, dandosisdikurangi menjadi30mgdalam waktu seminggu. Efek

sampingdariglukokortikoid,

terutamapenurunanpenyembuhan

lukadanpredisposisiinfeksi, sehingga sebaiknya diturunkan sesegera mungkinpada

periode pasca operasi. Beberapa centersekarang memiliki kecenderungan
untukmenghindaristeroidkarena efek sampingjangka panjang padatulang, kulit,
danmetabolisme glukosa. Untuk pengobatanpenolakan akut, methylprednisolone,
0.5-1gIV, diberikansegera setelahdiagnosisawalrejeksi dantetap diberikansekali
sehari selama3hari. Ketikaobat ini efektif, hasilnya biasanyaterlihatdalam waktu
96jam.

Kebanyakanpasien

yangfungsi

ginjalstabilsetelah

6bulanatau

satu

tahuntidak memerlukandosis besarprednisone; dosispemeliharaan10-15mg/hari.

Efekutamadaristeroidadalahpada

sistemmonosit-makrofag,

mencegah

pelepasanIL-6danIL-1.7
2.3 Terapi Imunosupresif di Indonesia
Adapun KDIGO 2009 dan Pernefri melalui konsensus transplantasi ginjal
tahun 2013 merekomendasikan sebagai berikut :1,3
2.3.1 Terapi induksi
1. Terapi induksi diberikan sebelum dan saat transplantasi. Dianjurkan
pemakaian IL2RA (basiliximab) sebagai terapi induksi lini pertama.
Diberikan 20 mg (berat badan >35 kg) intravena 2 jam sebelum operasi
dan dosis kedua 20 mg intravena pada hari ke 4 pasca operasi.
2. Pada resipien dengan risiko imunologis tinggi dianjurkan pemberian
lymphocyte depleting agent (ATG) atau ditambahkan rituximab dan IVIG.
Untuk terapi maintenance yang digunakan di Indonesia sesuai konsensus dari
Pernefri adalah sebagai berikut :1,3
2.3.2 Terapi maintenance awal
1. Dianjurkan

pemberian

kombinasi

imunosupresif

sebagai

terapi

maintenance termasuk CNIs dan obat anti proliferatif dengan atau tanpa
kortikosteroid.
2. Obat CNIs yang pertama diberikan sebaiknya Tacrolimus. Dianjurkan
pemberian tacrolimus atau CsA sudah diberikan sebelum atau saat
transplantasi.

3. Tacrolimus diberikan mulai dosis 0.15-0.3 mg/kgbb/hari, selanjutnya dosis

maintenance disesuaikan dengan kadar tacrolimus darah dan fungsi ginjal
transplan.
4. Target awal kadar tacrolimus darah 6-8 mg/l
5. Cyclosporine diberikan dengan dosis 4-10

mg/kgbb/hari

dosis

maintenance disesuaikan dengan kadar cyclosporine darah.

Metilprednisolon 500 mg intravena selama 3 hari berturut-turut dimulai
saat intraoperasi sebelum klem dilepas, kemudian dalam waktu 24 jam dan 48 jam
berikutnya diberikan dengan dosis yang sama. Dosis steroid diturunkan mulai hari
keempat menjadi 20 mg/hari setara prednison (metilprednisolon 16 mg/hari).
Dianjurkan pemakaian mycophenolate sebagai antiproliferatif lini pertama.1,3
1. MMF: 1000 mg diberikan 2 kali sehari.
2. Mycophenolate acid (MPA) : 720 mg diberikan 2 kali sehari.
2.3.3 Terapi maintenance jangka panjang.
1. Dalam 2-4 bulan pasca transplantasi sebaiknya diberikan imunosupresif
dengan dosis terendah yang tidak menimbulkan rejeksi akut.
2. Sebaiknya CNIs tetap dilanjutkan pemberiannya.
3. Jika menggunakan prednison dalam satu minggu pasca transplantasi,
sebaiknya tetap diberikan.
Contoh protokol pemberian steroid (metilprednisolon) untuk terapi
maintenance jangka panjang:
1.
2.
3.
4.
5.

Hari ke-2 sampai 42 (minggu 1-6) : 20 mg/hari per oral.

Minggu ke-7 dan 8
: 17.5 mg/hari per oral
Minggu ke-9 dan 10
: 15 mg/hari per oral
Minggu ke-11 dan 12
: 12.5 mg/hari per oral
Minggu ke-13 dan 14
: 10 mg/hari per oral
6. Jika hasil biopsi tidak menunjukkan tanda rejeksi, turunkan dosis sebesar 1
mg setiap 2 minggu, contohnya menjadi 9 mg, kemudian 8 mg, kemudian
7 mg, kemudian 6 mg, kemudian 5 mg/hari secara progresif. Tetap berada
pada dosis 5 mg/hari sampai kurang lebih 12 bulan pasca transplantasi,
kemudian lakukan evaluasi ulang.1,3