Dalam tinjauan studi kohort yang diterbitkan, kami mengidentifikasi

14 malformasi kongenital utama yang

risiko tampaknya meningkat secara signifikan di
hubungan dengan paparan monoterapi asam valproik
selama trimester pertama kehamilan sebagai
dibandingkan dengan tidak ada paparan obat antiepilepsi
selama trimester pertama. Kami kemudian diuji ini
indikasi pada populasi besar berbasis kasusstudi kontrol dan asosiasi yang signifikan ditemukan
antara paparan monoterapi asam valproik
pada trimester pertama (dibandingkan dengan paparan tidak ada
terhadap obat antiepilepsi) dan enam dari
kondisi: spina bifida, defek septum atrium, Sumbing
langit-langit, hipospadia, polydactyly, dan craniosynostosis.
Risiko untuk lima dari kondisi ini adalah 2 sampai
7 kali lebih tinggi untuk terkena janin, dan risiko
untuk kondisi keenam, spina bifida, adalah 12 atau
16 kali lebih tinggi, tergantung pada kelompok kontrol
digunakan. Kami juga menemukan hubungan antara tungkai
cacat dan paparan monoterapi asam valproik
dibandingkan dengan tidak ada paparan antiepilepsi
obat-obatan, seperti yang disarankan dalam kasus-kontrol sebelumnya
penelitian.
Signifikan asosiasi dengan paparan asam valproik
yang terkenal karena lima dari enam tertentu
malformasi dalam analisis membandingkan eksposur
untuk monoterapi asam valproik dengan lainnya antiepilepsiobat monoterapi, sebuah asosiasi dengan

craniosynostosis tidak ditemukan. Sebuah signifikan

asosiasi dengan defek septum ventrikel adalah
terdeteksi, tapi hanya untuk perbandingan kasus
dengan kontrol pada kelompok yang memiliki kelainan
tidak terkait dengan kelainan kromosom
- Bukan untuk perbandingan kasus dengan
kelompok lain kontrol. Meskipun observasional
sifat penelitian ini menghalangi kesimpulan
tentang sebab dan akibat, temuan ini mendukung
Hubungan ini malformasi untuk valproik
asam khusus daripada obat antiepilepsi umum atau epilepsi mendasarinya.
Asam valproik adalah
digunakan untuk berbagai indikasi di negara-negara Eropa,
yang berarti bahwa penggunaannya tidak mungkin
sangat sangat terkait dengan jenis tertentu atau keparahan
epilepsi. Namun, kami tidak memiliki informasi
pada tipe atau keparahan epilepsi dan
karena itu tidak dapat mengesampingkan kemungkinan pembaur
dengan indikasi.
Studi mengevaluasi risiko malformasi umum
setelah dalam eksposur rahim dengan obat antiepilepsi dibandingkan dengan
tidak ada paparan tersebut memiliki
menunjukkan bahwa risiko secara signifikan lebih tinggi dengan
paparan asam valproik dibandingkan dengan paparan
lainnya antiepilepsi obat. Selain itu, studi ini
telah menyarankan peningkatan risiko malformasi
pada umumnya berkaitan dengan dosis yang lebih tinggi
asam valproik dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah.
13,15-17 Sejak set data kami tidak termasuk dosis

informasi, kami tidak dapat mengatasi

pertanyaan.
Sebelumnya studi monoterapi asam valproik
selama trimester pertama dan risiko spesifik
malformasi, selain spina bifida, 27,28 memiliki
umumnya dibatasi oleh sampel relatif kecil
atau bias seleksi potensial, karena mereka belum
telah populasi based.11, 13,15,17 Hasil kami
sejalan dengan orang lain, besar populationbased,
kasus kontrol registry studi bawaan
kelainan di mana kelompok kontrol memiliki
malformasi, asosiasi tertentu dilaporkan
antara paparan asam valproik dan spina bifida,
hipospadia, kelainan otak dan
jantung, dan anggota tubuh-pengurangan malformations.26
Sebuah penelitian baru menunjukkan bahwa anak-anak terkena
untuk asam valproik dalam rahim lebih cenderung untuk memiliki
gangguan fungsi kognitif pada usia 3 tahun dibandingkan
anak terpapar dalam rahim untuk antiepilepsi lainnya
drugs.29 The American Academy of Neurology memiliki
dianjurkan menghindari asam valproik pada kehamilan,
jika mungkin, atas dasar bukti bahwa paparan
untuk asam valproik dikaitkan dengan peningkatan
risiko malformasi kongenital utama
dan miskin kognitif hasil dan menganugerahkan tinggi
resiko dari itu terkait dengan paparan lainnya
antiepilepsi drugs.9
Untuk malformasi terlihat kurang sering, kami

penelitian mampu untuk menyingkirkan risiko yang sangat besar tetapi tidak
lebih kecil risiko. Batas-batas keyakinan yang lebar,
menunjukkan bahwa bahkan sebuah studi dari hampir 4 juta kehamilan
tidak cukup untuk mengatasi berpotensi
moderat hubungan antara kelainan langka
dan pajanan obat relatif jarang.
Keterbatasan penelitian kami, seperti yang dibahas di atas,
adalah kurangnya informasi tentang pembaur potensial.
Selain itu, kami menggunakan kontrol dengan malformasi
bukannya mereka yang tidak cacat,
karena EUROCAT tidak termasuk rinci
data berbasis populasi pada hasil kehamilan
tanpa malformasi. Sebuah keuntungan dari menggunakan
kontrol dengan malformasi adalah bahwa hal itu meminimalkan
potensi bias dan lainnya yang mungkin
sumber Penetapan diferensial paparan,
meskipun bias seperti itu akan tidak mungkin untuk mempengaruhi
hasil, karena sebagian besar informasi obat
tercatat sebelum hasil kehamilan
dikenal. Penggunaan kontrol dengan malformasi untuk perbandingan dapat
menyebabkan estimasi konservatif
dari risiko yang terkait dengan asam valproik
eksposur jika beberapa kelainan hadir
pada kelompok kontrol juga dikaitkan dengan
paparan ini, namun, dengan desain yang kita dikecualikan
dari malformasi kelompok kontrol sebelumnya
terkait dengan paparan asam valproik. Itu
tingkat paparan asam valproik serupa pada
Dua kelompok kontrol (1,1 per 1000), dan titik

Perkiraan untuk kelompok kontrol dengan kromosom

Kelainan serupa tapi sedikit
lebih tinggi daripada kelompok kontrol tanpa
kromosom kelainan pada perbandingan
paparan obat antiepilepsi tanpa seperti
eksposur. Oleh karena itu kami menyimpulkan bahwa ada
mungkin sedikit atau tidak ada kontaminasi dari kami
kelompok kontrol dengan jenis malformasi terkait
dengan paparan asam valproik dan meremehkan yang
rasio odds karena bias ini adalah
tidak mungkin.
Meskipun relatif risiko malformasi beberapa
meningkat terkait dengan eksposur
untuk asam valproik selama trimester pertama,
harus diakui bahwa tingkat absolut
malformasi spesifik rendah, dan mayoritas
anak-anak yang lahir dari ibu yang mengambil valproik
Asam tidak memiliki malformasi. Sebagai contoh,
dasar prevalensi spina bifida adalah sekitar 0,5
kasus per 1000 (lihat Bagian 2 di Tambahan yang
Lampiran). Kami menghitung suatu odds yang disesuaikan
rasio 12,7 untuk risiko spina bifida saat
membandingkan paparan asam valproik tanpa
paparan obat antiepilepsi (Tabel 3), sedangkan
mutlak risiko memiliki anak dengan spina bifida
adalah sekitar 0,6% dalam kasus paparan valproik
Asam monoterapi selama trimester pertama.
Mutlak risiko estimasi yang lain

lima malformasi setelah paparan adalah sebagai berikut:

defek septum atrium, 0,5%, sumbing, 0,3%, hipospadia,
0,7%, polydactyly, 0,2%, dan craniosynostosis,
0,1%. Dalam menentukan apakah akan meresepkan
antiepilepsi obat, serta obat mana
untuk meresepkan, beberapa faktor harus diperhitungkan
akun, di antaranya tujuan mengoptimalkan
kejang kontrol di masing-masing pasien. Itu
Keputusan harus dibuat oleh pasien dan nya
dokter setelah mempertimbangkan manfaat dan
risiko berbagai agen.
Singkatnya, kami menemukan bahwa paparan valproik
Asam selama trimester pertama dikaitkan
dengan peningkatan risiko enam malformasi spesifik,
dibandingkan dengan tidak ada paparan antiepilepsi
obat, dan risiko dari lima dari enam malformasi
tetap meningkat secara signifikan ketika kita
dibandingkan paparan asam valproik dengan paparan
lainnya antiepilepsi obat. Temuan kami menyediakan
dukungan lebih lanjut untuk rekomendasi dari
American Academy of Neurology untuk menghindari penggunaan
asam valproik, jika mungkin, di women.9 hamil
Sejak beralih obat selama atau sebelum kehamilan
adalah sulit, risiko yang terkait dengan valproik
penggunaan asam harus secara rutin dipertimbangkan dalam
memilih terapi untuk wanita dengan subur
potensial.