MEKANISME KERJA TERATOGEN

MAKALAH
Untuk Memenuhi Tugas Mata Kuliah
Teratologi
Yang dibina oleh Ibu Dra. Amy Tenzer, M.S.

Oleh
Offering HK-2013 / Kelompok 5
Khoirum Mawarti
Qoniatul Munawaroh
130342615349

UNIVERSITAS NEGERI MALANG

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
JURUSAN BIOLOGI
Februari 2016

BAB I
PENDAHULUAN

BAB II
KAJIAN TEORI
A. Teratogenik
Teratogenesis adalah pembentukan cacat bawaan. Kelainan ini sudah diketahui selama
beberapa dasawarsa dan merupakan penyebab utama morbiditas serta mortalitas pada bayi
lahir. Hubungan antara cacat bawaan dan zat kimia tidak diduga waktu itu karena para ahli
toksikologi percaya bahwa dalam tubuh terdapat mekanisme perlindungan alami seperti
detoksifikasi, eliminasi dan barier plasentayang dapat melindungi embrio jika ibunya terpajan
zat kimia. Sebaliknya, diketahui bahwa mekanisme perlindungan alami tidak efektif melawan
radiasi ion, virus, dan kekurangan gizi (Lu, 1995).
Sadler (2006) mengemukakan prinsip dasar berkaitan dengan kelainan yang
dipengaruhi oleh teratogenik, sebagai berikut:
a. Tingkat perkembangan mudigah (embrio) menentukan kepekaan terhadap faktor-faktor
teratogenik.
b. Pengaruh faktor teratogenik tergantung pada genotip.
c. Zat teratogenik bekerja dengan cara khusus pada segi tertentu metabolisme sel.
Penggunaan obat pada saat perkembangan janin dapat mempengaruhi struktur janin
pada saat terpapar. Mekanisme berbagai obat yang menghasilkan efek teratogenik disebabkan
oleh beberapa faktor:
a. Obat dapat bekerja langsung pada jaringan ibu dan juga secara tidak langsung
mempengaruhi jaringan janin.
b. Obat mengganggu aliran oksigen atau nutrisi lewat plasenta sehingga mempengaruhi
janin.
c. Obat juga dapat memberikan efek langsung pada proses diferensiasi pada jaringan janin
yang sedang berkembang.
d. Diferensiasi zat esensial yang dibutuhkan janin juga berperan penting terhadap
terjadinya abnormalitas (Zakiah & Farn, 2011).
Pada dasarnya teratogen memberikan pengaruh terhadap terjadinya embriogenesis
dengan menyebabkan mutasi gen, kerusakan kromosom atau nondisjunction pengurangan
atau adanya hambatan prekursor maupun substrat, kekurangan sumber energi, hambatan
enzim, adanya perubahan pada membran sel (Edwards and Marshall, 1986). Keadaan tersebut
memicu kematian sel, berkurangnya pembelahan sel, kegagalan interaksi antar sel, gangguan
migrasi sel, hingga menyebabkan abnormalitas suatu embrio. Terdapat beberapa hal yang
mempengaruhi terjadinya teratogenesis, diantaranya:

1) Spesifisitas agen, beberapa agen dapat bersifat teratogenik dibandingkan yang

lainnya. Tetapi, ada pula agen yang hanya bersifat teratogenik pada spesies tertentu.
Misalnya, talidomid memicu terjadinya fokomelia pada primata tetapi tidak pada
rodentia. Pada spesies tertentu, teratogen ini dapat mempengaruhi sistem organ
dengan tetap mempertimbangkan waktu pemberian teratogen tersebut (Friedman and
Jan, 2010).
2) Dosis, dosis tinggi dari teratogen yang diberikan pada hewan coba pada umumnya
dipandang lebih berbahaya dibandingkan dosis rendah, hal ini tidak selalu benar.
Pada waktu tertentu, embrio dapat merespon teratogen melalui salah satu dari 3 cara;
1) pada dosis rendah, tidak ada pengaruh; 2) pada dosis sedang, terbentuk melformasi
organ; dan 3) pada dosis tinggi embrio bisa saja mati, disebabkan oleh adanya organ
yang terserang teratogen yang tidak dikenal (Garfield and Eugene, 1986). Efek
teratogenik tersebut tentu dipengaruhi oleh tahap perkembangan embrio saat
pemberian zat teratogen.
3) Tahap Perkembangan embrio, tahap embriogenesis merupakana tahapan penting
bagi suatu embrio untuk terpajan teratogen. Menurut Germain et al., (1985) Embrio
pada umumnya resisten terhadap teratogen selama minggu pertama kehidupan, yakni
2 minggu setelah terjadinya konsepsi. Namun, efek teratogenik yang besar dapat
menyebabkan kematian embrio.
4) Genotip, genotip parental dan fetus merupakan faktor pendukung yang dapat
mempengaruhi teratogenesis.
5) Interaksi obat, pemberian dua obat secara bersamaan akan memberikan efek
teratogenik yang berbeda dibandingkan pemberian obat secara terpisah.
B. Senyawa Teratogen
Selain faktor zat kimia masih banyak faktor yang dapat memicu terjadinya
perkembangan abnormal pada janin bila dimasukkan pada hewan uji selama masa bunting.
Beberapa faktor tersebut adalah kekurangan diet, infeksi virus, ketidakseimbangan hormonal
dan berbagai kondisi stress. Meskipun banyak zat kimia yang diketahui akan mampu
menyebabkan perubahan teratogenik dalam diri hewan laboratorium, ternyata hanya beberapa
senyawa yang dapat menimbulkan efek yang sama pada manusia. Beberapa zat yang bersifat
teratogenik pada spesies hewan laboratorium menurut Loomis (1987) adalah sebagai berikut:

a) Radiasi Ion, sebagaimana terapi radiasi yang banyak dilakukan pada metode
pengobatan saat ini ternyata dapat menyebabkan perubahan dalam struktur kimia
basa nitrogen sehingga embrio lebih rentan mengalami kerusakan DNA.
b) Logam Berat, dapat meningkatkan risiko kecacatan seperti cerebral plsy dan
gangguan neurologis tertentu.
c) Infeksi Virus
d) Lingkungan
e) Komponen Kimia Obat, penggunaan senyawa kimia saat ini sudah sangat ditemui
sehingga ada beberaoa bahan kimia bersifat teratogenik seperti isotretionin,
kaptopril, hormon androgenikm analapril.
C. Cara Kerja Teratogen
Beberapa jenis zat kimia telah terbukti bersifat teratogen pada hewan coba. Menurut
Lu (1995) Beragamnya sifat zat kimia teratogen melibatkan beberapa mekanisme
tertentu, yaitu:
Gangguan terhadap asam nukleat,

banyak zat kimia yang mempengaruhi

replikasi dan transkripsi asam nukleat atau translasi RNA.

Kekurangan pasokan energi dan osmolaritas, teratogen tertentu dapat
mempengaruhi pasokan energi yang dipakai untuk metabolisme dengan cara
langsung mengurangi persediaan substrat atau bertindak sebagai analog atau
antagonis vitamin, asam amino esensial dan lainnya. Selain itu, zat penyebab
hipoksia (CO, CO2) dapat bersifat teratogen dengan mengurangi oksigen dan
mungkin juga dapat menyebabkan ketidakseimbangan osmolaritas. Hal ini

dapat menyebabkan kelainan bentuk dan iskemia jaringan.

Penghambat enzim, penghambatan enzim seperti 5-flourourasil dapat
menyebabkan cacat karena mengganggu diferensiasi dan pertumbuhan sel
melalui penghambatan timidilat sintase, 6-aminokotinamid menghambat

glukosa 6-fosfat dehidrogenase.

Pada dasarnya mekanisme kerja teratogen dibedakan menjadi 3, yaitu: mekanisme
kerja teratogen dalam tubuh maternal, mekanisme kerja teratogen dalam plasenta dan
mekanisme kerja teratogen dalam tubuh embrio. Berikut ini akan dijelaskan lebih lanjut
mengenai ketiga mekanisme tersebut.
1. Mekanisme Kerja Teratogen dalam Tubuh Maternal

2. Mekanisme Kerja Teratogen dalam Plasenta

Plasenta memegang peranan yang penting dalam penggunaan dan metabolisme obat.
Plasenta memiliki sifat selektif untuk mentransfer obat secara perlahan atau secara cepat dari
ibu ke janin tergantung pada variabel, seperti kualitas aliran darah uteroplasenta, berat
molekul dari substansi dalam obat (bahan yang berat molekulnya lebih kecil dapat melintasi
plasenta lebih mudah), kadar ionisasi dari molekul-molekul obat (bahan yang lebih mudah
terionisasi akan lebih mudah menembus plasenta), dan derajat kemampuan ikatan obat
dengan protein plasma plasenta (obat-obat yang mudah berikatan tidak mudah menembus
plasenta) melawan kemampuannya untuk berikatan dengan plasma protein janin. Selain itu,
plasenta juga memiliki aktivitas enzimatik tersendiri dalam biotransformasi suatu obat yang
dapat mempengaruhi janin (Hayes dan Kee, 1993). Gambaran anatomi plasenta ditunjukkan
oleh Gambar 1. berikut.

Gambar 1. Struktur Anatomi Plasenta

Sumber: http://www.tulane.edu/
Placental and Fetal Membranes Total
Menurut Katzung (1998), terdapat dua mekanisme yang memberikan perlindungan janin
dari obat dalam sirkulasi darah maternal :
a). Plasenta berperan baik sebagai membran permeabel dan sebagai tempat
metabolisme beberapa obat yang melaluinya. Beberapa jenis reaksi oksidasi aromatik yang
berbeda telah terjadi dalam jaringan plasenta. Sebaliknya, kapasitas metabolisme plasenta ini
akan menyebabkan terbentuknya atau meningkatnya jumlah metabolit yang toksik.
b). Obat yang telah melewati plasenta masuk dalam sirkulasi janin melalui vena
umbilikus, kira-kira 40-60 persen aliran darah vena umbilikus masuk kedalam hati janin,

sisanya tidak lewat hati dan masuk dalam sirkulasi umum janin. Obat yang masuk sirkulasi
hati, sebagian dapat dimetabolisme sebelum masuk sirkulasi janin.
Selain mekanisme perlindungan pada plasenta tersebut, diketahui bahwa penggunaan
obat pada wanita hamil perlu diperhatikan karena dalam plasenta obat mengalami proses
biotransformasi,

sehingga

dapat

menyebabkan

teratogenik

atau

dismorfogenik.

Biotransformasi atau metabolisme obat ialah proses perubahan struktur kimia obat yang
terjadi dalam tubuh dan dikatalis oleh enzim. Pada proses ini molekul obat diubah menjadi
lebih polar, artinya lebih mudah larut dalam air dan kurang larut dalam lemak sehingga lebih
mudah diekskresi melalui ginjal. Selain itu, pada umumnya obat menjadi inaktif, sehingga
biotransformasi sangat berperan dalam mengakhiri kerja obat. Tetapi, ada obat yang
metabolitnya sama aktif, lebih aktif, atau tidak toksik. Ada obat yang merupakan calon obat
(prodrug) justru diaktifkan oleh enzim biotransformasi ini. Metabolit aktif akan mengalami
biotransformasi lebih lanjut dan/atau diekskresi sehingga kerjanya berakhir. Enzim yang
berperan dalam biotransformasi obat dapat dibedakan berdasarkan letaknya dalam sel, yakni
enzim mikrosom yang terdapat dalam retikulum endoplasma halus (yang pada isolasi in vitro
membentuk mikrosom), dan enzim non-mikrosom.
3. Mekanisme Kerja Teratogen dalam Tubuh Embrio
Toksisitas pada embrio ditunjukkan dengan adanya penurunan berat badan embrio yang
tidak dapat bertahan hidup (Lu,1995). Berikut ini penjabaran dari pernyataan tersebut:
1) Toksisitas pada masa perkembangan dan pertumbuhan
Perkembangan embrio meliputi proses proliferasi, diferensiasi, migrasi sel dan
organogenesis. Proses tersebut berlangsung secara berurutan dan saling berhubungan
satu sama lain dan dikendalikan oleh isyarat yang berisi informasi dan dicetak oleh DNA
(Ngatijan, 1990).
2) Penghambatan perkembangan embrio
Embriogenesis yang normal berakhir dengan terbentuknya individu baru yang
bentuk dan strukturnya sama seperti induknya, tapi embriogenesis yang abnormal
berakhir dengan terbentuknya individu bervariasi (Wilson, 1973). Bentuk anggota tubuh
normal dapat tercapai apabila kematian apoptotik terjadi pada lokasi tertentu pada
anggota tubuh (Zakeri dan Ahuja, 1994). Dasar perkembangan abnormal diantaranya,
malformasi, pertumbuhan terhambat, penurunan fungsi, dan kematian.
Suatu embrio yang terkena pengaruh toksik senyawa tertentu dapat mengalami
perubahan sitologis yang akhirnya menjadi fetus yang cacat, hal ini disebabkan oleh:
1. Gerakan Morfogenesis Terhalang

Gerakan morfogenesis adalah gerakan sel dari satu bagian embrio menuju
bagian tertentu sel sebagai orgen, yang berperan dalam gerakan ini adalah mikrotubuli
atau mikrofilamen sebagai sitoskeleton yang menyebabkan gerakan morfogenesis
terhenti sehingga tidak terjadi agregasi sel yang mengakibatkan timbulnya kelainan
perkembangan.
2. Hambatan Proliferasi Sel
Proliferasi sel terjadi dengan jalan mitosis. Kecepatan proliferasi merupakan
fungsi kecepatan pertumbuhan. Pembelahan sel yang terhambat menyebabkan
pertumbuhan menjadi lambat. Sebaliknya bila pembelahan berlangsung dengan cepat
dapat mengakibatkan gigantisme bahkan proliferasi sel tidak terkendali sehingga
menyebabkan kanker (Ritter, 1977).
3. Biosintesis Protein Berkurang
Selama proses perkembangan, terjadi diferensiasi dari sel-sel yang sama
menjadi bermacam-macam sel atau jaringan. Terjadinya diferensiasi karena adanya
protein baru yang khusus untuk masing-masing sel atau jaringan. Sintesis protein
melalui RNA itulah yang menentukan jenis protein baru tersebut. Agen kimia yang
menghambat sintesis protein bekerja sebagai teratogen karena menghambat
diferensiasi sel dan mengakibatkan kematian sel (Umansky, 1996).
4. Kegagalan Interaksi Sel
Pada proses morfogenesis, terjadi interaksi antar sel atau jaringan yang dikenal
dengan istilah induksi. Apabila tidak terjadi interaksi secara normal dapat
menyebabkan morfogenesis yang menyimpang sedhingga berpotensi menyebabkan
kematian embrio (Ritter, 1977).
5. Kematian Sel yang Berlebih
Kematian sel dalam tubuh embrio menyebabkan pertumbuhan terhambat.
Apabila terlalu banyak sel yang mati, maka dapat menyebabkan kekerdilan. Jika sel
yang mati berada dalam organ tertentu maka organ tersebut tidak dapat terbentuk
sempurna, misalnya: kematian sel setempat dapat menyebabkan deformasi di bagian
wajah, misalnya bibir sumbing.

6. Gangguan Mekanis atau Fisik

Luka pada embrio dapat menyebabkan kelainan perkembangan.Tekanan
hidrostatis cairan amnion, tekanan mekanik embrio menyebabkan perubahan arah
pertumbuhan.

Robert (1971) dan Wilson (1973) menyatakan bahwa teratogenitas dapat bersifat
genetik dan bukan genetik. Teratogenitas genetik merupakan kelainan yang terjadi akibat
mutasi gen, kelainan kromosom dan perubahan fungsi asam nukleat. Teratogenitas yang
bukan bersifat genetik disebabkan karena kekurangan energi, hambatan yang sifatnya
enzimatik, perubahn permeabilitas membran dan tidak seimbangnya tekanan osmotik
membran sel.

BAB III
KESIMPULAN
Kesimpulan dari makalah ini adalah sebagai berikut:
1. Plasenta berperan baik sebagai membran permeabel dan sebagai tempat metabolisme
beberapa obat yang melaluinya selain itu, dalam plasenta obat mengalami proses
biotransformasi, sehingga dapat menyebabkan teratogenik atau dismorfogenik.
2. Suatu embrio yang terkena toksikan dapat menjadi fetus yang cacat karena adanya
gerakan morfogenesis yang terhalang, hambatan proliferasi sel, biosintesis protein
berkurang, kegagalan interaksi sel, kematian sel berlebih, dan adanya gangguan
mekanis atau fisik.

DAFTAR RUJUKAN
Edwards and Marshall, J. 1986. "Hyperthermia as a Teratogen: A Review of Experimental
Studies and Their Clinical Significance." Teratogenesis, Carcinogenesis, and
Mutagenesis 6: 56382
Friedman and Jan, M. 2010. "The Principles of Teratology: Are They Still True?" Birth
Defects Research
Garfield and Eugene, 1986. "Teratology Literature and the Thalidomide Controversy." In
Essays of an Information Scientist. Philadelphia: ISI Press, 40412.
Germain, Mary-Ann, William, S., Webster, and Marshall J. Edwards. 1985. "Hyperthermia as
a Teratogen: Parameters Determining Hyperthermia-Induced Head Defects in the Rat."
Teratology 31, 26572.
(Online). (http://www.tulane.edu/), diakses pada 23 Februari 2016.
Kee, J. L. dan E. R. Hayes. 1993. Farmakologi: Pendekatan Proses Keperawatan.
Penerjemah: Anugrah, P. Jakarta: Penerbit EGC.
Loomis TA. (1987). Essential of toxicology: 3rd ed. Philadelpia.
Lu, Frank C. 1995. Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran dan Penilaian Resiko: edisi II.
UI Press: Jakarta: hal. 154-168.
Katzung, G. Bertram. 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik: Edisi keenam. EGC:Jakarta.
Kee, J. L. dan E. R. Hayes. 1993. Farmakologi: Pendekatan Proses Keperawatan.
Penerjemah: Anugrah, P. Jakarta: Penerbit EGC.
Ritter, E.J. 1977. Altered Biosynthesis In: Hand Book of Teratology .Vol. 2. Edited by J.G
Wilson and FC Fraster. New York: lenum Press.
Sadler, T. W. 2006. Embriologi Kedokteran. Edisi ke-10. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran.
Zakeri, Z.F &. Ahuja, H.S. 1994. Apoptotic Cell Death in The Limb and Its Relationship to
Pattern Formation. Biochem. Cell Biol., 72 : 603-613.