Williams-Hematologia Tomo 1.abbyy PDF

Ernest Beutler, M.D. Ph.D.
(HON)
Thomas J. Kipps. M . D . , Ph.D.
Professor and Chairman

Department of Molecular and Experimental Medicine
The Scripps Research Institute
Clinical Professor of Medicine
University of California, San Diego
La Jolla. California
Professor and Head

Division of Hematology/Oncology
Deputy Director, UCSD. Cancer Center
University of California at San Diego
La Jolla, California
Barry S. Coller, M.D.
U r i Seligsohn, M . D .
Murray M. Rosenberg Professor and Chairman

Department of Medicine
Mount Sinai School of Medicine
Director and Chief of Medicine
Mount Sinai Hospital
New York, New York
Chairman, Department of Hematology and

Director of the Institute of Thrombosis and Hemostasis
The Chaim Sheba Medical Center Tel-Hashomer
Professor of Hematology
Sackler Faculty of Medicine
Tel-Aviv University Israel
Marshall A. I.ichtman, M.D.
Professor of Medicine. Biochemistry and

Biophysics
Univ. of Rochester School of Medicine and
Dentistry
Rochester. New York
Contenido
Volumen 1
SECCIN . Evaluacin clnica del paciente

/. Evaluacin inicial del p a c i e n t e
Ernest Beutler / Marshall A. Lichtman / Barry S. Coller /Thomas J. Kipps / Uri Seligsohn / William J. Williams
2. Estudio de la sangre perifrica

Daniel H. Ryan
3. E x a m e n de la m d u l a sea
Daniel H. Ryan17
17
SECCIN I I . Hematologa general

4. E s t r u c t u r a de la m d u l a sea y del m i c r o a m b i e n t e h e m a t o p o y t i c o
Camille N. Abboud / Marshall A. Lichtman
29
5. Tejidos linfoides
Thomas J. Kipps
59
6. Respuesta i n f l a m a t o r i a
Peter A. Ward / Jeffrey S. Warren
67
7. H e m a t o l o g a en el recin nacido
George B. Segel / James Palis
77
8. H e m a t o l o g a en el anciano
Marshall A. Lichtman / William J. Williams
93
SECCIN I I I . Hematologa celular y molecular

9. Principios de gentica y biologa m o l e c u l a r
Ernest Beutler
103
10. C i t o g e n t i c a y r e o r g a n i z a c i n gnica
Michelle M. LeBeau
I 15
f/.Apoptosis
Roberta A. Gottlieb
125
12. Regulacin del ciclo celular y e n f e r m e d a d e s h e m a t o l g i c a s

Mathias Schmid / Dennis A. Carson
131
13. G r u p o s de antgenos de diferenciacin

Thomas J. Kipps
141
14. Clulas m a d r e h e m a t o p o y t i c a s , clulas progenitoras y citocinas

Peter J. Quesenberry / Gerald A. Colvin
153
15. Molculas i n m u n e s accesorias y seales de transduccin

Theodore J. Yu / Edward A. Clark
175
SECCIN IV. Principios teraputicos

/ 6 . F a r m a c o l o g a y toxicidad de los f r m a c o s antineoplsicos
Bruce A. Chabner / Wyndham Wilson / Jeffrey Supko
185
17. T r a t a m i e n t o de las infecciones en el husped i n m u n o c o m p r o m e t i d o

Steven M. Beutler
201
III
Contenido
18. T r a s p l a n t e alognico y autlogo de clulas h e m a t o p o y t i c a s
Robert S. Negrin / Karl G. Blume
209
/ 9 . T e r a p i a gnica
Christopher E. Walsh / Johnson M. Liu / Arthur W. Nienhuis
249
20. U s o de dispositivos de acceso venoso

Donna Jo Mayo / McDonald K. Home, III / Alison G. Freifeld
257
2 / . T r a t a m i e n t o del dolor
Richard B. Patt / Neil M. Ellison
261
^ ^ ^ " S C C I N V . Eritrocitos
22. M o r f o l o g a del e r i t r o c i t o
Brian S. Bull
271
23. C o m p o s i c i n d e l e r i t r o c i t o
Ernest Beutler
289
24. M e t a b o l i s m o del h i e r r o
Virgil F. Fairbanks / Ernest Beutler
295
25. A s p e c t o s m e t a b l i c o s del cido flico y de la c o b a l a m i n a

Bernard M. Babior
305
26. M e t a b o l i s m o e n e r g t i c o y m a n t e n i m i e n t o de los e r i t r o c i t o s
Ernest Beutler
3 19
27. M e m b r a n a del h e m a t e
Bernard G. Forget / Ernest Beutler
333
28. E s t r u c t u r a y funcin de la h e m o g l o b i n a
Helen M. Ranney / Vijay S. Sharma
345
29. Produccin y destruccin de los e r i t r o c i t o s

Patrick G. Gallagher
355
30. Clasificacin y manifestaciones clnicas de las e n f e r m e d a d e s de los e r i t r o c i t o s

Alian J . Erslev
369
31. A n e m i a aplsica
Richard Kingsley Shadduck
375
32. Aplasia p u r a de clulas rojas

Alian J . Erslev
391
33. A n e m i a de la insuficiencia renal crnica

Jaime Caro / Alian J. Erslev
399
34. A n e m i a de las e n f e r m e d a d e s endocrinas

Alian J, Erslev
407
35. A n e m i a s diseritropoyticas congnitas

Ernest Beutler
413
36. H e m o g l o b i n u r i a paroxstica n o c t u r n a
Ernest Beutler
419
37. A n e m i a s megaloblsticas
Bernard M. Babior
425
38. Deficiencia de h i e r r o
Virgil F. Fairbanks / Ernest Beutler
447
39. A n e m i a d e b i d a a otras deficiencias nutricionales

Ernest Beutler
471
40. A n e m i a asociada con infiltracin de m d u l a

Alian J . Erslev
477
Contenido
4 1 . A n e m i a d e l a e n f e r m e d a d crnica
Alian J. Erslev
481
42. Trastornos del depsito y t r a n s p o r t e del h i e r r o

Virgil F. Fairbanks / David J. Brandhagen
489
43. Esferocitosis h e r e d i t a r i a , eliptocitosis y t r a s t o r n o s relacionados

Patrick G. Gallagher / Bernard G. Forget
503
44. Acantocitosis, estomatocitosis y t r a s t o r n o s relacionados

519
45. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y otras alteraciones

e n z i m t i c a s de glbulos rojos
Ernest Beutler
527
46. Talasemias
David J. Weatherall
547
47. E n f e r m e d a d e s de las clulas falciformes y t r a s t o r n o s relacionados

Ernest Beutler
581
48. H e m o g l o b i n o p a t a s asociadas con h e m o g l o b i n a inestable

Ernest Beutler
607
49. M e t h e m o g l o b i n e m i a y otras causas de cianosis

Ernest Beutler
61 I
50. A n e m i a h e m o l t i c a t r a u m t i c a cardaca
Alian J. Erslev
619
5/. A n e m i a hemoltica microangioptica

Jos Martnez
623
52. H e m o g l o b i n u r i a de la m a r c h a , a n e m i a de los d e p o r t e s y a n e m i a del espacio

Alian J. Erslev
627
53. A n e m i a h e m o l t i c a d e b i d a a agentes qumicos y fsicos

Ernest Beutler
629
54. A n e m i a h e m o l t i c a d e b i d a a infecciones por m i c r o o r g a n i s m o s

Ernest Beutler
633
55. A n e m i a h e m o l t i c a a d q u i r i d a d e b i d a a a u t o a n t i c u e r p o s de reaccin en c a l i e n t e
Charles H. Packman
639
56. S n d r o m e s h e m o l t i c o s criopticos
Charles H. Packman
649
57. A n e m i a h e m o l t i c a i n m u n e relacionada con f r m a c o s

Charles H. Packman
657
58. E n f e r m e d a d h e m o l t i c a a l o i n m u n e del recin nacido

Jayashree Ramasethu / Naomi L. C. Luban
665
59. A n e m i a por p r d i d a masiva d e sangre

Robert S. Hillman / Chaim Hershko
677
60. H i p e r e s p l e n i s m o e hipoesplenismo
Alian J. Erslev
683
6 / . Policitemia
Ernest Beutler
689
62. A s p e c t o s h e m a t o l g i c o s de la porfiria
Shigeru Sassa
703
63. A n e m i a s sideroblsticas h e r e d i t a r i a s y adquiridas

Ernest Beutler
721
Contenida
SECCIN V I . Neutrfilos, cosinfilos. basfilos v mastocitos
64. M o r f o l o g a de los neutrfilos, eosinfilos y basfilos
Dorothy F. Bainton
729
65. C o m p o s i c i n y m e t a b o l i s m o de los neutrfilos

Ernest Beutler
745
66. P r o d u c c i n , distribucin y destino de los neutrfilos

Bernard M. Babior / David W. Golde
753
67. Funciones de los neutrfilos

James E. Smolen / Laurence A. Boxer
761
68. Eosinfilos y sus t r a s t o r n o s

A . J . Wardlaw / A. Barry Kay
785
69. A l t e r a c i o n e s de basfilos y mastocitos

Dean D. Metcalfe / Stephen J. Galli / Ann M. Dvorak
801
70. Clasificacin y manifestaciones clnicas de los t r a s t o r n o s de los neutrfilos

Marshall A. Lichtman, Ernest Beutler / Barry S. Coller / Thomas S. Kipps / Uri S. Saligson / Williams J. Williams
817
71. N e u t r o p e n i a y neutrofilia
David C. Dale
823
72. Trastornos de los neutrfilos anomalas cualitativas

Laurence A. Boxer
835
SECCIN V I I . Mi mocitos y macrofago*

73. M o r f o l o g a de los m o n o c i t o s y los macrfagos
Steven D. Douglas / Wen-Zhe Ho
855
74. B i o q u m i c a y funcin de los m o n o c i t o s y los m a c r f a g o s

Tomas Ganz / Robert I. Lehrer
865
75. Produccin, distribucin y destino de los m o n o c i t o s y los macrfagos

Tomas Ganz / Robert I. Lehrer
873
76. Clasificacin y manifestaciones clnicas de los t r a s t o r n o s

de los m o n o c i t o s y los macrfagos
Marshall A. Lichtman
877
77. Monocitosis y m o n o c i t o p e n i a
881
78. Histiocitosis i n f l a m a t o r i a y m a l i g n a
Marshall A. Lichtman / Camille N. Abboud
887
79. E n f e r m e d a d e s de a l m a c e n a m i e n t o de lpidos
Ernest Beutler
899
SECCIN V I I I . Linfocitos y clulas plasmticas

80. M o r f o l o g a de los linfocitos y las clulas plasmticas
Stephen M. Baird
91 I
81. C o m p o s i c i n y b i o q u m i c a de los linfocitos y las clulas plasmticas

Thomas J. Kipps / Denis M Carson
919
82. O n t o g e n i a del linfocito

Tucker W. Lebien / Fred E. Bertrand
927
83. Funciones de los linfocitos B y las clulas plasmticas en

la produccin de inmunoglobulinas
Thomas J. Kipps
VI
937
Contenido
84. Funciones de los l i n f o c i t o s T : r e c e p t o r e s de las clulas T p a r a el antgeno
Thomas J. Kipps
949
85. Funciones de las clulas d e s t r u c t o r a s naturales

Giorgio Trinchieri / Lewis L. Lanier
959
86. Clasificacin y manifestaciones clnicas de los t r a s t o r n o s de los

linfocitos y las clulas plasmticas
Thomas J. Kipps
965
87. Linfocitosis y linfocitopenia

Fred S. Rosen
969
88. Inmunodeficiencias
Thomas J. Kipps
977
89. S n d r o m e de i n m u n o d e f i c i e n c i a a d q u i r i d a
Howard Liebman / Timothy Cooley / Alexandra M. Levine
985
90. S n d r o m e s mononuclesicos
Kuo-Liang Huang / Robert F. Betts
101 I
Volumen 2
SECCIN I X . Enfermedades malignas
9 / . Clasificacin y manifestaciones clnicas de los t r a s t o r n o s mieloides clnales
92. T r a s t o r n o s mielodisplsicos ( e n f e r m e d a d e s mieloides
clnales indolentes y l e u c e m i a oligoblstica)
Marshall A. Lichtman / James K. Brennan
1017
1029
93. L e u c e m i a m i e l g e n a aguda
Marshall A. Lichtman / Jane L. Liesveld
1047
94. L e u c e m i a m i e l g e n a crnica y t r a s t o r n o s relacionados

Jane L. Liesveld / Marshall A. Lichtman
1085
95. Mielofibrosis idioptica ( m e t a p l a s i a m i e l o i d e agnognica)

1125
96. Clasificacin de las e n f e r m e d a d e s malignas linfoides

Thomas J. Kipps
I 137
97. L e u c e m i a linfoblstica a g u d a
Ching-Hon Pui
1141
98. L e u c e m i a linftica crnica y e n f e r m e d a d e s relacionadas

Thomas J. Kipps
1163
99. L e u c e m i a de clulas peludas

Alan Saven
I 195
fOO. L e u c e m i a de clulas granulares grandes

Marshall E. Kadin / Thomas P. Loughran, Jr
1203
101. A n a t o m a patolgica de los linfomas

Peter M. Banks
1207
/ 02. L i n f o m a de H o d g k i n
Sandra J. Horning
1215
103. Linfomas
Kenneth A. Foon / Richard I. Fisher
1237
104. Neoplasias de clulas plasmticas: consideraciones generales

Stephen M. Baird
1263
VII
Contenido
IOS. G a m m a p a t a m o n o c l o n a l esencial
1271
/ 0 6 . M i e l o m a de clulas plasmticas
Bart Barlogie / John Shaughnessy, Jr. / Nikhil Munshi / Joshua Epstein
1279
/ 0 7 . Amiloidosis
Joel N. Buxbaum / Daniel R. Jacobson
1305
108. M a c r o g l o b u l i n e m i a de W a l d e n s t r m
Thomas J. Kipps
1317
/ 0 9 . E n f e r m e d a d e s de cadenas pesadas
Joel N. Buxbaum / Alice Alexander
1327
SECCIN X. Hemostasia y trombosis

/10. Megacariopoyesis y t r o m b o p o y e s i s
David J. Kuter
1339
/ / /. M o r f o l o g a , b i o q u m i c a y funcin de las plaquetas

Leslie V. Parise / Susan S. Smyth / Barry S. Colle
1357
/12. Biologa m o l e c u l a r y b i o q u m i c a de los factores de coagulacin y

de las vas de h e m o s t a s i a
Harold R. Roberts / Dougald M. Monroe, III / Maureane R. Hoffman
1409
/13. C o n t r o l de las reacciones de la coagulacin

John H. Griffin
1435
/14. Funcin vascular en la h e m o s t a s i a

Katherine A. Hajjar / Naomi L. Esmon / Aaron J. Marcus / William Muller
1451
( IS. Clasificacin / manifestaciones clnicas y evaluacin de los t r a s t o r n o s

de la h e m o s t a s i a
Uri Seligsohn / Barry S. Coller
1471
/ / 6 . M e c a n i s m o s m o l e c u l a r e s de la fibrinlisis
Katherine A. Hajjar
1479
/ / 7. T r o m b o c i t o p e n i a
James N. George / Mujahid A. Rizvi
1495
/ /8. T r o m b o c i t o s i s y t r o m b o c i t o p e n i a idioptica
Andrew I. Schafer
1541
/ / 9 . T r a s t o r n o s plaquetarios cualitativos h e r e d i t a r i o s
Barry S. Coller / Deborah L. French
1551
(20. Trastornos plaquetarios cualitativos adquiridos

debidos a e n f e r m e d a d e s / f r m a c o s y a l i m e n t o s
Sanford J. Shattil / Charles S. Abrams / Joel S. Bennett
/ 2 / . P r p u r a s vasculares
Paul I. Schneiderman
1583
1603
/ 2 2 . Deficiencias h e r e d i t a r i a s de los factores de la coagulacin I I , V,

V I I , XI X I I I y deficiencias combinadas de los factores V y V I I
y de los factores v i t a m i n a K-dependientes
Uri Seligsohn / Gilbert . White. II
123. H e m o f i l i a s BI
Harold R. Roberts / Mau1935reane R. Hoffman
1617
1639
/24. A l t e r a c i o n e s h e r e d i t a r i a s d e l fibringeno
Michael W. Mosesson
I659
Vili
Contenido
/ 2 5 . Disfuncin h e m o s t t i c a relacionada con e n f e r m e d a d e s hepticas y
trasplante heptico
Eberhard F. Mammen
1673
/ 2 6 . Coagulacin intravascular d i s e m i n a d a
Un Seligsohn
1677
/27. Trombofilia hereditaria

Scott H. Goodnight / John H. Griffin
1697
/ 28. A n t i c o a g u l a n t e s lpicos y t r a s t o r n o s relacionados

Jacob H. Rand
1715
/ 2 9 . T r o m b o s i s venosa
Gary E. Raskob / Russell D. Hull /
Graham F. Plneo
1735
130. Ateroesclerosis, t r o m b o s i s y e n f e r m e d a d a r t e r i a l c o r o n a r i a
Mark . Taubman
1473
131. T e r a p i a a n t i p l a q u e t a r i a
Harvey J. Weiss
'763
/ 3 2 . A n t i c o a g u l a c i n oral
Sam Schulman
1777
133. H e p a r i n a , h i r u d i n a y agentes relacionados

Gary E. Raskob / Russell D. Hull / Graham F. Plneo
1793
134. T r a t a m i e n t o fibrinoltico
Joseph Loscalzo
1803
/ 3 5 . E n f e r m e d a d d e Von W i l l e b r a n d
David Ginsburg
1813
/ 3 6 . T r a s t o r n o s de la fibrinlisis y e m p l e o de agentes fbrinoIticos

Fedor Bachmann
1829
SECCIN X I . Medicina transfusional

/ 3 7 . A n t g e n o s y anticuerpos e r i t r o c i t a r i o s
Loni Calhoun / Lawrence D. Petz
1843
/ 3 8 . A n t g e n o s leucocitarios y plaquetarios h u m a n o s
Karen A. Sullivan / Thomas J. Kipps
1859
139. O b t e n c i n y estudio de la sangre

Jeffrey McCullough
1871
/ 4 0 . C o n s e r v a c i n y uso clnico de los h e m a t e s y de la sangre t o t a l

Ernest Beutler
1879
141. Recogida y transfusin de leucocitos, clulas dendrticas y clulas m a d r e

Nicholas A. Bandarenko / Mark E. Brecher
1893
/ 4 2 . C o n s e r v a c i n y uso clnico de plaquetas

Scott Murphy
1905
/ 4 3 . P r e p a r a c i n y uso clnico del p l a s m a y de las fracciones del p l a s m a

Kenneth D. Friedman / Jay E. Menitove
1917
/ 4 4 . H e m a f r e s i s t e r a p u t i c a s : indicaciones, eficacia y complicaciones

Bruce C. McLeod
1935
NDICE
1943
ix
Autores
Nicholas A. Bandarenko, M.D. (141)
Camille N. Abboud, MD., F.A.C.P.(4)

Professor ol Medicine
Assistant Professor of Pathology and Laboratory Medicine
Hemalology/Oncology Unii
Associate Director
University of Rochester Medical Center
Transfusion Medicine Service
Rochester, New York
Director of Apheresis
University of North Carolina Hospitals
Charles S. Abrams, M.D. (120)
Chapel Hill, North Carolina
Assistant Professor ol Medicine
Peter M. Banks, M.D. <ioi)
Division ol Hematology-Oncology
University of Pennsylvania School of Medicine
Clinical Professor of Pathology
University of Pennsylvania Hospital
University of North Carolina-Chapel Hill
Philadelphia, Pennsylvania

Director of Hematopathology
Alice Alexander, Ph.D. (109)
Department of Pathology
Research Scientist
Carolinas Medical Center
Charlotte, North Carolina
New York Harbor Health Care Center
Bart Barlogie, M.D., Ph.D. (106)
New York, New York
Director Arkansas Cancer Research Center
Bernard M. Babior, M.D., Ph.D. (25,37,66)
University of Arkansas
Professor and Head
Little Rock, Arkansas
Division of Biochemistry
Joel S. Bennett, M.D. (120)
Department of Molecular & Experimental Medicine

Professor of Medicine & Pharmacology
Adjunct Professor of Medicine
University of Pennsylvania
UCSD School of Medicine
San Diego, California
Fred E. Bertrand, M.D. (82)

Research Associate
Fedor Bachmann, M.D. (136)

Emeritus Professor in Medicine
University of Minnesota Cancer Center
Minneapolis, Minnesota
University of Lausanne Medical School
Robert F. Betts. M.D. (90)
Lausanne, Switzerland
Professor of Medicine
University of Rochester School of Medicine & Dentistry
Dorothy F. Bainton, M.D. (64)

Professor of Pathology
Department of Medicine and Infectious Diseases Unit
Vice Chancellor, Academic Affairs
Rochester, New York
University of California, San Francisco
Steven M. Beutler, M.D. (17)
San Francisco, California
Assistant Clinical Professor of Medicine

University of California at Irvine
Stephen M. Baird, M.D. (80,104)

Professor of Clinical Pathology
Irvine, California
Associate Director
Chief, Pathology, and Laboratory Medicine
Division of Infectious Diseases
VA Medical Center
Arrowhead Regional Medical Center
Colton, California
xi
Autores
Ernest Beutler, M.D. (1,9,23.26,29.35,36,39,45,47.48.49,53.54.
Joel N. Buxbaum, M.D. (107,109)

Professor Department of Molecular and
61.63. 65,79)
Professor and Chairman
Experimental Medicine
La Jolla, California.
Loni Calhoun, M.T.(ASCP). S.B.B. (137)
Senior Technical Specialist
Department of Transfusion Medicine
Karl G. Blume, M.D. (18)
UCLA Medical Center
Los Angeles, California
Departments of Medicine and Bone Marrow Transplantation
Jaime Caro, M.D. (33)
Stanford University
Stanford Hospital and Clinics
Jefferson Medical College of Thomas Jefferson University
Stanford. California
Cardeza Foundation for Hematologic Research

Laurence A. Boxer, M.D. (67,72)
Professor of Pediatrics
Dennis A. Carson, M.D. (12)
University of Michigan
Director of Pediatric Hematology / Oncology
Womens Hospital
Ann Arbor, Michigan
Director of the Sam and Rose Stein Institute for Research on

David J. Brandhagen, M.D. (42)
Aging
Assistant Professor of Medicine
La Jolla. California
Division of Gastroenterology and Hepatology
Bruce A. Chabner, M.D. (16)
Mayo Clinic
Rochester. Minnesota
Harvard Medical School
Mark E. Brecher, M.D. ( H i )
Clinical Director
Professor. Department of Pathology & Laboratory Medicine
Massachusetts General Hospital Cancer Center
University of North Carolina
Chief, Hematology and Oncology
Director, Transplantation & Transfusion Services
Massachusetts General Hospital
Boston, Massachusetts
Chapel Hill. North Carolina
Edward A. Clark, Ph.D.(i5)
James K. Brennan, M.D. (92)
Professor of Microbiology S Immunology
Associate Professor of Medicine
University of Washington Medical Center
Hematology Oncology Unit
Seattle, Washington

Rochester. New York
Barry S. Coller, M.D. (1,111,115,119)

Murray M. Rosenberg Professor and Chairman
Brian S. Bull, M.D. (22)

Professor and Chair
Department of Pathology and Human Anatomy
Vice President & Dean Loma Linda University
Director and Chief of Medicine
School of Medicine
Mount Sinai Hospital
Loma Linda, California
New York, New York
XII
Autores
Gerald A, Colvin, DO.(14)
Allan J. Erslev, M.D. (32,33,34,40,41,50,52,60)
Assistant Professor Medicine
Distinguished Professor of Medicine
University of Massachusetts Medical School
Jefferson Medical College of Thomas Jefferson University
Worcester, Massachusetts

Timothy Cooley, M.D. (89)

Boston Medical Center
Naomi L. Esmon, Pn.D.(ii4)
Boston University School of Medicine
OMRF Associate Professor
Boston. Massachusetts
University of Oklahoma Health Sciences Center
David C. Dale, M.D. (71)

Associate Member
Cardiovascular Biology Research Program
University of Washington Medical Center
Oklahoma Medical Research Foundation
Seattle. Washington
Oklahoma City. Oklahoma
Steven D. Douglas, M.D. (73)
Virgil F. Fairbanks, M.D. (24,38,42)
Professor Emeritus
Associate Chair, Academic Affairs
Department of Laboratory Medicine and Pathology
Chief, Section of Immunology
Department of Internal Medicine
Director Clinical Immunology Laboratories
Mayo Clinic and Mayo Medical School
The Children's Hospital of Philadelphia
Rochester, Minnesota
Richard I. Fisher, M.D. (103)
Ann Dvorak, M.D. (69)
Dorothy W.&J.D. Stetson Coleman Professor
of Oncology
Senior Pathologist
Loyola University Medical Center
Director, Cardinal Bernardin Cancer Center
Beth Israel Deaconess Medical Center
Director, Division of Hematology/Oncology
Neil M. Ellison, M.D. (21)
Maywood, Illinois,
Kenneth A. Foon, M.D. (103)
Jefferson University College of Medicine
University of Cincinnati
Professor of Clinical Medicine
Director of The Barrett Cancer Center
Penn State College of Medicine
Cincinnati, Ohio
Philadelphia. Pennsylvania
Director of Palliative Medicine Program
Bernard G. Forget, M.D. (27)
Geisinger Health System
Professor and Chief
Danville. Pennsylvania
Section of Hematology
Joshua Epstein, D.Sc. (106)
Yale University School of Medicine
Attending Physician
University of Arkansas for Medical Sciences
Director of Laboratory Affairs
Yale-New Haven Hospital
Myeloma and Transplantation Research Center
New Haven. Connecticut
XIII
Autores
David Ginsburg, M.D. (135)
Alison G. Freifeld, M.D. (20)

Professor. Departments of Internal Medicine & Human
University of Nebraska Medical Center
Genetics
Omaha, Nebraska
University of Michigan
Investigator
Deborah L. French, M.D. (119)
Howard Hughes Medical Institute
Assistant Professor
Ann Arbor, Michigan
David W. Golde, M.D. (66)
New York, New York
Cornell University
Kenneth D. Friedman, M.D. (143)
Physician-in-Chief
Associate Professor
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Medical College of Wisconsin
New York, New York
Associate Medical Director
Scott H. Goodnight, M.D. (127)
Director of Hemostasis Laboratory

The Blood Center of Southeastern Wisconsin
Professor of Medicine & Pathology
Milwaukee, Wisconsin
Department of Hematology & Medical Oncology

Oregon Health Sciences University
Patrick G. Gallagher, M.D. (43,44)
Portland, Oregon
Associate Professor
Roberta A. Gottlieb, M.D. (H)
Department of Pediatrics
Yale University School of Medicine
Associate Professor
Attending Physician
Department of Molecular & Experimental Medicine
Department of Pediatrics
Yale-New Haven Hospital
New Haven, Connecticut
John H. Griffin, Ph.D. (113,127)

Professor
Stephen J. Galli, M.D. (69)

Mary Hewitt Loveless Professor
Department of Molecular &
Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
Experimental Medicine
Chair, Department of Pathology
Stanford University School of Medicine
Stanford University Medical Center
Katherine A. Hajjar, M.D. (H4,116)
Stanford, California
Stavros S. Naircons Professor of Pediatrics

Weill Medical College of Cornell University
Tomas Ganz, M.D., Ph.D. (74,75)

Professor of Medicine & Pathology
Attending Pediatrician
New York Presbyterian Hospital
UCLA School of Medicine
New York, New York
Chaim Hershko, M.D. (59)

James N. George, M.D. (117)

Hebrew University School of Medicine
Hematology-Oncology Section
Head, Department of Medicine
The University of Oklahoma Health Sciences Center
Shaare Zedek Medical Center
Oklahoma City, Oklahoma
Jerusalem. Israel
xiv
Autores
Daniel R. Jacobson, M.D. (107)
Robert S. Hillman, M.D. (59)

Associate Professor
Chairman Emeritus
New York University
Maine Medical Center
Attending Physician Research Service

New York Harbor Health Care Center
Portland, Maine
New York, New York
Wen-Zhe Ho, M.D. (73)
Marshall E. Kadin, M.D. (100)
Associate Professor of Pediatrics

Division of Immunology
The Children's Hospital of Philadelphia
Director of Hematopathology
Beth Israel Deaconess Medical Center
Maureane R. Hoffman, M.D. (112.123)
Associate Professor of Pathology

Assistant Professor of Immunology
A. Barry Kay, M.D., Ph.D. (68)
Duke University
Professor and Head
Director. Hematology and Blood Bank
Department of Allergy and Clinical Immunology
Durham VA Medical Center
National Heart and Lung Institute
Durham. North Carolina
London, United Kingdom

Thomas J. KippS, M.D., Ph.D. ( 1,5,13.81.83.86,87,96,98,108)
McDonald K. Home, III, M.D. (20)

Senior Clinical Investigator Hematology Service
Professor and Head
Clinical Pathology Department
Warren G. Magnuson Clinical Center
Deputy Director, UCSD. Cancer Center
National Institute of Health
Bethesda, Maryland
Sandra J. Horning, M.D. (102)
David J. Kuter, M.D . D.PHIL. (110)
Associate Professor Department
Stanford University
of Medicine
Palo Alto, California

Chief. Clinical Hematology
Kuo-Liang Huang, M.D. (90)
Massachusetts General Hospital
Assistant Clinical Professor Department of Medicine
University of California-Irvine Medical Center
Boston. Massachusetts
Orange, California
Lewis L. Lanier, M.D. (85)
Director. Section of Infectious Diseases

Professor Department of Microbiology & Immunology
Arrowhead Regional Medical Center
University of California-San Francisco
Colton, California
San Francisco, California

Michelle M. Lebeau, Ph.D. (10)
Russell D. Hull, M.D (129,133)

Professor Department of Medicine
University of Calgary Active Staff
Section of Hematology/Oncology
Department of General Internal Medicine
University of Chicago
Foothills Hospital Calgary. Canada
Chicago, Illinois
XV
Autores
Tucker W. Lebien, Ph.D. (82)
Thomas P. Loughran, Jr, M.D. (100)

Professor of Internal Medicine
Professor of Laboratory Medicine /Pathology

University of Minnesota
University of South Florida
Deputy Director, University of Minnesota Cancer Center
Program Learder Hematologic Malignancies
Minneapolis. Minnesota
H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute

Tampa, Florida
Robert I. Lehrer, M.D. (74.75)
Naomi L. C. Luban, M.D. (58)
Professor of Pediatrics & Pathology
UCLA Center for the Health Sciences
George Washington University
Los Angeles. California
School of Medicine
Director of Transfusion Medicine
Alexandra M. Levine, M.D. (89)
Children's Hospital Medical Center
Washington, District of Columbia
Chief, Division of Hematology

University of Southern California
Eberhard F. Mammen, M.D. (125)
Keck School of Medicine
Professor Emeritus
Medical Director
Department of Obstetrics and Gynecology
USC/Norris Cancer Hospital
C.S. Mott Center Wayne State University
Detroit. Michigan
Marshall A. LiChtman, M.D. (1,4,8,70,76.77,78,91,92.93,95.105)
Aaron J. Marcus, M.D. (U4)

Professor of Medicine and Pathology
Professor of Medicine and of Biochemistry and Biophysics
Weill Medical College of Cornell University
University of Rochester School of Medicine and Dentistry
Chief. Hematology-Oncology
Rochester, New York
VA New York Harbor Health Care System

Howard Liebman, M.D. (89)
New York, New York
Associate Professor of Medicine and Pathology

University of Southern California
Jose Martinez, M.D. (51)

Professor of Biochemistry & Molecular Pharmacology

Jane L. Liesveld, MO(93.94)
Jefferson Medical College
of Thomas Jefferson University
Director. Samuel E. Durand Blood
Associate Director
and Marrow Transplantation Unit
Rochester, New York
Donna Jo Mayo, R.N.. M.A. (20)
Johnson M. LiU, M.D. (19)
Research Nurse Specialist
Investigator Hematology Branch
National Heart, Lung, and Blood Institute
Bethesda, Maryland
Bethesda. Maryland
Jeffrey McCullough, MD. (139)
Joseph Loscalzo, M.D.. Ph.D. (134)
Professor
Wade Professor and Chairman
Department of Laboratory Medicine & Pathology
Director, Division of Laboratory Medicine & Section
Boston University School of Medicine
of Transfusion Medicine
Director, Whitaker Cardiovascular Institute
University of Minnesota Medical School
Minneapolis, Minnesota
xvi
Autores
Bruce C. McLeod, M.D. (144)
Robert S. Negrin, M.D. (18)

Professor of Medicine & Pathology Rush Medical College

Director, Blood Center
Departments of Medicine and Bone Marrow Transplantation
Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center
Stanford University
Chicago, Illinois
Stanford Hospital and Clinics

Stanford, California
Jay E. Menitove, M.D. (143)

Arthur W. Nienhuis, M.D. (19)

St. Jude Professor of Medicine & Pediatrics
University of Missouri-Kansas City School of Medicine

Executive Director and Medical Director
University of Tennessee, Memphis
Community Blood Center of Greater Kansas City
Director, St. Jude Children's Research Hospital
Kansas City, Missouri
Memphis, Tennessee
Dean D. Metcalfe, M.D. (69)
Charles H. Packman, M.D. (55,56,57)
Chief, Laboratory of Allergic Diseases
NIAID/National Institute of Health
University of North Carolina School of Medicine
Bethesda, Maryland

Chief, Section of Hematology/Oncology
Dougald M. Monroe, III, Ph.D. (112)
Carolinas Medical Center
Division of Hematology-Oncology
Charlotte, North Carolina

James Palis, M.D. (7)

Associate Professor of Pediatrics in Oncology
Michael W. Mosesson, M.D. (124)
Professor Department of Medicine
Rochester, New York
University of Wisconsin Medical School

Madison. Wisconsin
Leslie V. Parise, Ph.D. (111)

Professor Department of Pharmacology
Senior Investigator The Blood Research Institute

The Blood Center of Southeastern Wisconsin
University of North Carolina at Chapel Hill
Milwaukee. Wisconsin
William Muller, M.D., Ph.D. (114)
Richard B. Patt, M.D. (21)
Associate Professor Department of Pathology
Associate Professor of Anesthesiology
Weill Medical College ol Cornell University
Baylor School of Medicine
New York, New York
President & Chief Medical Officer

The Patt Center for Cancer Pain & Wellness
Nikhil Munshi, M.D. (106)
Houston, Texas
Professor of Medicine Department of Myeloma

and Transplantation Research Center
Lawrence D. Petz, M.D. (137)

Professor of Pathology & Laboratory Medicine
University of Arkansas for Medical Sciences
UCLA Medical Center
Scott Murphy, M.D. (142)

Graham F. Pineo, M.D. (129,133)
University of Pennsylvania
Professor of Medicine Department of Medicine and Oncology
Chief Medical Officer
University of Calgary
Amenican Red Cross. Penn-Jersey Region
Department of Medicine Foothills Hospital
Calgary, Alberta, Canada
XVII
Autores
Ching-Hon Pui, M.D. (97)
Harold R. Roberts, M.D. (112,123)
Sarah Graham Kenan Distinguished
University of Tennessee, Memphis-College of Medicine
Professor of Medicine & Pathology University of North Carolina
Director, Leukemia/Lymphoma Division
at Chapel Hill
Vice Chairman, Department of Hematology/Oncology
Attending Physician
St. Jude Children's Research Hospital
Memphis. Tennessee
Peter J. Quesenberry, M.D. (14)
Fred S. Rosen, M.D. (88)
James L. Gamble Professor of Pediatrics
University of Massachusetts School of Medicine
Cancer Center. University of Massachusetts Medical Center
Worcester, Massachusetts
Daniel H. Ryan, M.D. (2,3)
Jayashree Ramasethu, M.B.B.S.. M.D. (58)
Professor of Pathology & Laboratory Medicine
Assistant Clinical Professor of Pediatrics
Director of Clinical Laboratories
Georgetown University School of Medicine
Assistant Professor of Pediatrics
Rochester. New York
Division of Neonatology
Shigeru Sassa, M.D., Ph.D. (62)
Georgetown University Hospital
Associate Professor & Physician
Washington. District of Columbia
Emeritus & Head of Laboratory for

Biochemical Hematology
The Rockefeller University
Jacob H. Rand, M.D. (128)
New York. New York
Hematology Division
Alan Saven, M.D. (99)
Director, Coagulation Laboratory
Adjunct Professor
Mount Sinai-NYU Medical Center and Health System

The Scripps Research Institute Head, Division of
New York, New York
Hematology/Oncology
Helen M. Ranney, M.D. (28)
Director. Ida M. and Cecil H. Green Cancer Center
Professor of Medicine. Emeritus

The Scripps Clinic
Gary E. Raskob, Ph.D. (129,133)
Andrew I. Schafer, M.D. (118)
Samuel Roberts Noble Presidential Professor
The Bob and Vivian Smith Professor of Medicine
Departments of Medicine
Chairman, Department of Medicine
Biostatistics and Epidemiology
Baylor College of Medicine
University of Oklahoma Health Sciences Center
Houston, Texas
Associate Vice President for Clinical Research
Mathias Schmid, M.D.(12)
Oklahoma City, Oklahoma
University of Ulm
Internal Medicine III
Mujahid A. Rizvi, M.D.M.PH.(H7)
Hematology Oncology Rheumatology
Resident Department of Medicine
S Infectious Diseases
University of Florida Health Science Center
Ulm, Germany
Gainesville. Florida
XVIII
Autores
Sanford J. Shattil, M.D. (120)
Paul I. Schneiderman, M.D. (121)
Prolessor, Department of Vascular Biology
Associate Clinical Professor

Department of Dermatology
Columbia University College of Physicians S Surgeons
New York, New York

Sam Schulman, M.D. (132)
Assistant Professor Coagulation Unit

Department of Hematology
John Shaughnessy Jr., Ph.D. (106)
Karolinska Hospital
Assistant Professor
Stockholm, Sweden
University of Arkansas Medical School

Director Lambert Laboratory for Myeloma Genetics
George B. Segel, M.D. (7)
Professor of Pediatrics, Medicine,
James E. Smolen, Ph.D. (67)
Genetics S Oncology
Chief, Pediatric Hematology/Oncology & Genetics
Associate Professor
Department of Pediatrics, Section of Leukocyte Biology
Rochester, New York
Baylor College of Medicine

Houston. Texas
Uri Seligsohn, M.D. (1,115.122,126)
Susan S. Smyth, M.D., Ph.D. (111)
Chairman Department of Hematology

and Director of the Institute of Thrombosis
Clinical Instructor
and Hemostasis
The Chaim Sheba Medical Center
Division of Hematology
Tel-Hashomer
SUNY at Stony Brook
Professor of Hematology
Stony Brook, New York
Sackler Faculty of Medicine
Karen A. Sullivan, Ph.D.(i38)
Tel-Aviv University
Research Prolessor of Medicine
Israel
Director, Histocompatibility & Immunogenetics Laboratory

Tulane University Health Sciences Center School of Medicine
Richard Kingsley Shadduck, M.D. (31)
New Orleans, Louisiana

University of Pittsburgh School of Medicine
Jeffrey Supko, M.D. (16)
Director, the Western Pennsylvania Cancer Institute
Assistant Professor of Medicine
Pittsburgh, Pennsylvania

Director, Clinical Pharmacology Laboratory
Jean A. Shafer, B.S.,M.A.

Assistant Professor of Medicine and Pathology
Massachusetts General Hospital Cancer Center
Rochester, New York
Mark B.Taubman, M.D. (130)

Irene and Dr. Arthur Fishberg Professor of Medicine
Vijay S. Sharma, M.D. (28)

(Cardiology)
New York. New York
xix
Autores
Harvey J. Weiss, M.D. (131)
Giorgio Trinchieri, M.D. (85)

Professor
Professor Emeritus of Medicine
Immunology Program
Columbia University College of
The Wistar Institute
Physicians & Surgeons
St. Luke's-Roosevelt Hospital Center
Christopher E. Walsh, M.D. 0 9 )
New York. New York
Assistant Professor of Internal Medicine
Gilbert C. White, II, M.D. (122)
University of North Carolina Gene Therapy Center
John C. Parker Distinguished Professor
of Medicine and Pharmacology
Peter A. Ward, M.D. (6)
Division of Hematology-Oncology
Godfrey D. Stobbe Professor of Pathology
Director, Center for Thrombosis and Hemostasis
Chairman
University of Michigan Medical School
William J. Williams, M.D. (1,8)
Ann Arbor. Michigan
Edward C. Reifenstein Professor of Medicine
A.J. Wardlaw, M.D , Ph.D. (68)
Professor of Respiratory Medicine
Upstate Medical University
Department of Respiratory Medicine
State University of New York
Glenfield Hospital
Syracuse. New York
Leicester. United Kingdom
Wyndham Wilson, M.D.(16)
Jeffrey S. Warren, M.D. (6)
Senior Investigator
Warthin-Weller Endowed Professor
Medicine Branch
Director. Division of Clinical Pathology
National Cancer Institute
University of Michigan Medical School
Ann Arbor. Michigan
Bethesda, Maryland
Sir David J. Weatherall, M.D (46)
Theodore J. Yu, M.D. (15)
Regius Professor of Medicine
Department of Microbiology
University of Oxford
University of Washington
Honorary Director, Institute of Molecular Medicine
Seattle. Washington
John Radcliffe Hospital

Headington Oxford, United Kingdom
XX
Prefacio
En los aos que han transcurrido desde la aparicin de la anterior edicin de Williams
Hematologa hemos asistido a un enorme progreso en numerosas reas de la hematologa, incluyendo
los mecanismos de hematopoyesis, el papel de las citocinas, la regulacin gentica y de crecimiento
celular, el funcionamiento del sistema inmunitario y la comprensin de la hemostasis y la trombosis.
Al preparar la presente edicin de este libro, hemos tenido la suerte de aadir a la lista de autores al Dr. Uri Selingsohn. cuyo vasto conocimiento de la hematologa y su experiencia en el campo de
la hemostasis y la trombosis nos han servido de gran ayuda. Todos nuestros colaboradores son expertos reconocidos en su materia. Sin embargo, como en el resto de las ediciones, los autores hemos supervisado cada uno de los captulos, y cuando ha resultado necesario incluso hemos vuelto a redactar parte
del material con el objetivo de mantener cierta homogeneidad y asegurarnos de que el capitulo le resultara de utilidad al lector.
Intentar incorporar los nuevos contenidos que se han ido acumulando durante los ltimos cinco
aos y al mismo tiempo publicar una obra concisa y de fcil lectura ha resultado todo un reto para los
autores. Con este fin hemos decidido eliminar la seccin del libro que trataba las tcnicas de laboratorio. Esta parte del libro haba resultado de gran utilidad desde la primera edicin y pareca cubrir una
necesidad importante. En mayor medida que en el resto de las especialidades mdicas, la hematologa
est basada en el laboratorio, y es esencial tener un acceso rpido a las tcnicas necesarias. Cuando
publicamos nuestra primera edicin el residente poda llevar el libro al laboratorio y llevar a cabo
muchas de las tcnicas necesarias para establecer un diagnstico, a veces quizs con la ayuda de un
tcnico de laboratorio experto en hematologa. La automatizacin de los procedimientos de laboratorio ha reducido drsticamente la necesidad de que los residentes realicen las pruebas, y aunque esta
tendencia ha mejorado indudablemente la Habilidad de los resultados, ha hecho decrecer la importancia de poseer informacin detallada sobre los aspectos especficos de las mismas. Sin embargo, seguimos sosteniendo nuestra creencia de que los residentes deberan saber cmo se realizan los estudios y
cmo interpretarlos de manera crtica; por eso hemos incluido una exposicin de los elementos ms
importantes de las pruebas y de su interpretacin en los captulos correspondientes. Adems, queremos
animar a los residentes a consultar otras referencias o los manuales suministrados por los fabricantes
de los ensayos y del instrumental.
Cuando revisamos la estructura de esta edicin, comprobamos que en las ediciones anteriores
se le dedicaba casi tanto espacio a los hemates como a la hemostasis. Al sistema inmunitario, tal y
como se presenta en la Seccin V I H . "Linfocitos y clulas plasmticas", slo se le dedicaba la mitad
de ese espacio. Los hemates tienen, por supuesto, una gran importancia para el hematlogo. y. de
hecho, para todos los mdicos. Despus de todo, las anemias son algunas de las manifestaciones pato-
xxi
Prefacio
lgicas ms comunes. Aun asi. la naturaleza dinmica de la ciencia nos obliga a reestructurar el espacio. Esto ha sido posible, en parte, mediante la eliminacin de algunas de las extensas recopilaciones
de variantes genticas de la hemoglobina, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y diversas protenas plasmticas. Se han realizado ciertas modificaciones para ayudar al lector de este texto. Se ha aadido un
breve resumen al principio de cada capitulo y para evitar al lector la tarea de buscar una definicin, los
acrnimos o abreviaturas que los autores han permitido utilizar a los colaboradores se definen tambin
al principio de cada captulo.
La realizacin de este texto ha requerido la cooperacin de nuestros muchos colaboradores.
Queremos agradecerles su contribucin, que ha posibilitado la publicacin de un libro tan completo y
exhaustivo. En esta edicin se han revisado y aumentado el nmero de lminas en color. Jean A. Shafer.
B . S . , M.A., Assistant Profesor of Medicine (Hematology) and Pathology de la University of Rochester
School of Medicine and Dentistry nos ha proporcinado la mayora de las microfotografias de la sangre
y de la mdula. Las microfotografias de las secciones de ganglio linftico de las lminas X1V-6 Y
X X I I - 4 a X X I I - 1 0 nos las cedi Joshua Z. Sickle, M.D. de El Camino Hospital. Mountain View.
California, anteriormente en el Department of Pathology and Laboratory Medicine en la University of
Rochester School of Medicine and Dentistry. Michelle Le Beau. Ph.D. contribuy con las microfotografias de la lmina X X I V , y Paul Schneiderman, M.D. con las fotografas de las lminas X X V - 1 a 42.
Virgil Fairbanks. M.D. aport la fotografa de la lmina X X V - 4 3 . y Kart Blume, M.D.. las de las lminas X X V - 4 4 y 45.
Varios colegas nos ayudaron a revisar y criticar partes del texto. Nos gustara agradecer a
Daniel Salomn, M.D. del Scripps Research Institute y a George B. Segal. M.D. de la University of
Rochester su contribucin en este sentido. Organizar la produccin de los muchos captulos de este
libro fue una tarea extremadamente trabajosa, por eso queremos expresar nuestro agradecimiento a
Mrs. Jane Verenini por haberla realizada y por coordinar la produccin de Williams Hematology en La
Jolla. Tambin queremos agradecer a Ms. Alice Nahum. Ruth Aped, Suzanne Riveray Susan M. Daley
por su preocupacin por el detalle y su colaboracin en investigacin bibliogrfica, correccin, revisin y su mediacin con la editorial, los editores y los autores. Por ltimo, y no por ello menos importantes, han sido las familias de los autores y su infinita paciencia los que han hecho que este libro vea
la luz.
xx
Williams
Hematologa
S E C C I N
Evaluacin clnica del paciente
Evaluacin inicial del paciente

Ernest Beutler, Marshall A. Litchman, Barry S. Coller, Thomas J. Kipps, Uri Seligsohn y Williams J. Williams
El objetivo de todo mdico, en trminos idcalisas. es prevenir la

enfermedad y, para los hematlogos, existen muchas formas de
prevenir el desarrollo de una enfermedad hematolgica. Una de
ellas es identificar los factores de riesgo genticos individuales, y
evitar situaciones que hagan que una enfermedad latente se manifieste o aplicar una terapia preventiva, como por ejemplo evitar la estasis venosa en pacientes heterocigotos para el dficit de
protena C o administrar profilctica de heparina subcutnea
tras una ciruga mayor en esta clase de pacientes. Los hematlogos tambin pueden prevenir las enfermedades participando en
los esfuerzos de la salud pblica y la medicina comunitaria, como
por ejemplo eliminando las fuentes de plomo en el medio ambiente que pueden provocar anemia infantil. El diagnstico prenatal de las enfermedades hematolgicas puede proveer informacin a las familias en cuyo seno aparezca un feto afecto.
Cuando las acciones preventivas no estn disponibles o fallan, el cuidado del paciente empieza con el intento sistemtico
de determinar la naturaleza de la enfermedad mediante una
anamnesis en detalle y la realizacin de la exploracin fsica. El
mdico debera identificar los sntomas importantes y obtener la
mxima informacin relevante posible sobre su origen y evolucin y. en general, todo acerca de la salud del paciente a travs
de preguntas apropiadas diseadas para explorar las experiencias cercanas y remotas del paciente. La revisin de la historia
previa puede aadir datos importantes para comprender el inicio o la progresin de la enfermedad. Se deben buscar y evaluar
cuidadosamente factores hereditarios o ambientales. El mdico
contina la elaboracin de la historia con la exploracin fsica
para obtener datos sobre la salud general del paciente y buscar
signos de la enfermedad que le sugiere la historia. La historia se
completa durante la exploracin fsica y los hallazgos sugieren
un diagnstico alternativo o adicional. Por tanto la anamnesis y
la exploracin fsica deben considerarse un todo que nos ofrece
la informacin bsica y en la que cualquier informacin adicional se integra.
Las enfermedades hematolgicas primarias son poco frecuentes, mientras que las manifestaciones hematolgicas secundarias a otras enfermedades son frecuentes. Por ejemplo,
los signos y sntomas de la anemia y la presencia de adenopatas son hallazgos clnicos comunes y pueden estar relacionados
con una enfermedad hematolgica, pero se dan ms frecuentemente como manifestaciones secundarias de enfermedades no
consideradas hematolgicas primariamente. Una gran variedad de enfermedades puede producir signos o sntomas de hematolgicas enfermedades. As, un paciente con un carcinoma
metasttico puede manifestar signos y sntomas de anemia, y
las adenopatas pueden ser llamativas, pero existirn otros hallazgos relativos a la afectacin de otros sistemas que no sean, la
sangre o el sistema linftico. Por tanto, en este captulo hemos
eufatizado los hallazgos clnicos asociados a enfermedad hematolgica o como complicacin de un proceso hematolgico para
evitar la presentacin de un extenso catlogo de signos y sntomas presentes en la medicina clnica en general.
Los acrntmos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: PS. performance status.
En la descripcin especfica de las enfermedades, en los siguientes captulos, mostramos los sntomas y signos detallndolos para cada entidad. Este captulo se ha abordado de una
forma ms general y sistemtica.
ANAMNESIS'"
FRMACOS Y PRODUCTOS QUMICOS

Frmacos
La toma de frmacos es muy frecuente en nuestra sociedad, ya sea prescrita por un mdico o bien en forma de automedicacin. Los frmacos,
frecuentemente, inducen o agravan una enfermedad hematolgica. por
lo que es esencial una cuidadosa anamnesis de todos los pacientes sobre la toma de frmacos, incluyendo cualquier efecto beneficioso o adverso observado. Los frmacos que los pacientes toman con regularidad
pasan a veces a formar parte de su rutina diaria, y a menudo se olvidan
o no son reconocidos como frmacos. Frmacos como aspirina, laxantes, ansiolticos. hierro, vitaminas y otros suplementos nutricionalcs c
hipnticos pertenecen a este grupo. Adems, los frmacos pueden ser
ingeridos de forma desapercibida, como los antibiticos en la comida o
la quinina en la tnica. Puede ser necesario preguntar insistentemente y.
repetidas veces para completar la historia de toma de frmacos. Es importante obtener informacin detallada sobre el consumo de alcohol de
cada paciente. Las cuatro preguntas CAGK sobre sentimientos suicidas.
cutting (lowii: sentirse molesto por las crticas, annoyed; tener sentimientos de culpabilidad, guilty. y necesitar que alguien "le abra los
ojos", exe-opener permiten una buena aproximacin a la historia de
abuso de alcohol. Tambin hay que preguntar a los pacientes sobre el
uso de drogas cuando salen de "fiesta". El uso de frmacos de la llamada "medicina alternativa" o hierbas medicinales es frecuente y muchos
pacientes no las tienen en cuenta o pueden, a propsito, ocultar informacin de su uso. Un interrogatorio sin prejuicios puede ser etica/ para identificar los agentes de este tipo que el paciente consume.
Agentes qumicos
Adems de los frmacos, la mayora de las personas estamos expuestas a una variedad de agentes qumicos en el medio ambiente, de los
que algunos pueden ser potcncialmente dainos en las enfermedades
hematolgicas. As. la exposicin laboral tambin debe tenerse en
cuenta. Si existe esta sospecha, las actividades diarias del paciente y
el medio ambiente en el que se mueve deben ser cuidadosamente revisados, ya que puede darse por casualidad una exposicin significativa a agentes txicos.
Vacunas
Las vacunaciones pueden provocar exacerbaciones de las trombopcnias inmunes.
Nutricin
La informacin sobre la nutricin puede servir para deducir su posible
papel en una anemia deficitaria. La abstinencia de ciertos grupos de
alimentos, como en los vegetarianos, o la ingesta de pescado no cocinado o carne pueden ser pistas para la patognesis de la anemia.
SECCIN I
EVALUACIN CLNICA DEL PACIENTE
SNTOMAS GENERALES
El performance status ( P S ) * es un concepto til, en principio, para
establecer la gravedad de la minusvala del paciente y evaluar los
efectos de la terapia . La Tabla 1-1 muestra los criterios, bien establecidos, para evaluar el performance status.
La prdida de peso acompaa a muchas enfermedades graves, incluyendo las hematolgicas. pero no es un signo sobresaliente de la
mayora de las enfermedades hematolgicas. Muchas enfermedades
que producen emaciacin, como el cncer diseminado o la tuberculosis, causan anemia, y la emaciacin pronunciada debera sugerir una
de estas enfermedades ms que la anemia como enfermedad primaria.
La fiebre es una manifestacin comn de leucemias y linfomas. en
ocasiones secundaria a infecciones, pero otras veces como resultado de
la enfermedad misma. En pacientes con fiebre "de origen desconocido"
las leucemias, los linfomas y. en particular, la enfermedad de Hodgkin.
deberan tenerse en cuenta. La mielolibrosis y la leucemia linftica crnica tambin pueden producir fiebre. En casos excepcionales de anemia perniciosa grave o anemias hemolticas la fiebre puede ser elevada.
Las tiritonas pueden acompaar a los procesos hemolticos y a las bacteriemias que pueden complicar al paciente neutropnico o inmunodeprimido. La sudoracin nocturna sugiere la presencia de fiebre de bajo grado, y puede observarse en pacientes con linfoma o leucemia.
2
El cansancio, el malestar y la lasitud son acompaantes tan comunes en enfermedades fsicas y psicolgicas que su evaluacin es
compleja y. a menudo, dificultosa. En pacientes con una enfermedad
grave, estos sntomas son fcilmente explicables por la fiebre, la emaciacin muscular u otros hallazgos. Los pacientes con anemia refieren frecuentemente cansancio, malestar o lasitud, y estos sntomas
pueden acompaar a las enfermedades hematolgicas. El cansancio y
la lasitud pueden aparecer en el dficit de hierro incluso en ausencia
de anemia llamativa. En las anemias que se desarrollan ms lentamente, el paciente puede no ser consciente de su escasa tolerancia al
ejercicio, etc.. pero, s en retrospectiva, si se obtiene una remisin por
el tratamiento. La anemia puede ser responsable de ms sntomas que
los tradicionalmente reconocidos, como lo sugiere la llamativa mejora en la calidad de vida de los pacientes urmicos tratados con eritropoyetina-'.
La debilidad puede acompaar a la anemia o a las enfermedades
que producen emaciacin, en cuyos casos se manifiesta como una
Tabla 1-1
Criterios del performance status
Capaz de llevar una actividad normal, no requiere cuidados especiales.

100% Normal; no sntomas; no pruebas de enfermedad
90% Capaz de llevar una actividad normal; signos o sntomas de enfermedad mnimos.
80% Actividad normal con esfuerzo; algunos signos o sntomas de la
enfermedad.
Incapaz de trabajar; capaz de vivir en casa, necesita cuidados para las
necesidades ms personales; un grado variable de asistencia es requerido.
70% Cuida de s mismo; incapaz de llevar vida normal o trabajar.
60% Requiere cuidados ocasionales pero no para sus necesidades
ms personales.
50% Requiere mas cuidados y frecuentemente stos son mdicos.
Incapaz de cuidarse a s mismo; requiere cuidados equivalentes a un
hospital u otra institucin; la enfermedad puede estar progresando rpidamente.
40% Invlido; requiere cuidado especial y asistencia.
30%
Gravemente invlido; est indicada la hospitalizacin pero la
muerte no es inminente.
20%
Muy enfermo; hospitalizacin necesaria; tratamiento intensivo necesario.
10% Moribundo; los procesos que conducen a la muerte progresan rpidamente
0%
Muero.
Fuente: Cncer 1:634 1948
prdida de resistencia o una reducida capacidad para el ejercicio. Esta

debilidad puede localizarse como resultado de una complicacin neurolgica de una enfermedad hematolgica. En la anemia perniciosa
puede haber debilidad de los miembros inferiores, acompaada de
hormigueos, acorchamiento e inestabilidad de la marcha. La neuropata perifrica tambin puede aparecer en las disproteinemias. La
debilidad de una o las dos piernas, en un paciente con leucemia, linfoma o micloma. puede significar infiltracin o compresin del sistema nervioso central o perifrico. Las miopatas secundarias a enfermedades malignas se observa en las enfermedades hematolgicas y
se suele manifestar como debilidad de los grupos musculares proximales. La cada de un pie o de la mueca pueden darse en la intoxicacin por plomo, amiloidosis. enfermedades sistmicas autoinmunes. o como complicacin tras la administracin de vincristina. La
parlisis puede darse en las porfirias agudas intermitentes.
SNTOMAS ESPECFICOS
Sistema nervioso
El dolor de cabeza puede deberse a muchas causas en el contexto de
las enfermedades hematolgicas. La anemia o la policitemia pueden
provocar desde leves a intensos dolores de cabeza. La invasin o
compresin del cerebro por leucemias o linfomas. o la infeccin del
sistema nervioso central por Cryptococcus o tuberculosis tambin
puede causar dolor de cabeza en los pacientes con enfermedades oncohematolgicas. La hemorragia cerebral o subaracnoidea en pacientes con trombopenia u otros trastornos hemorrgicos puede provocar
un dolor de cabeza repentino e intenso.
Las parestesias pueden producirse como consecuencia de la neuropata perifrica en los pacientes con anemia perniciosa o cuando
son secundarias a otra enfermedad hematolgica maligna o a la amiloidosis. Tambin puede deberse a la terapia con vincristina.
I ;i -iinfusin puede acompaar a cualquier proceso maligno o infeccioso que afecte al cerebro, muchas veces por la propia fiebre
acompaante. La confusin tambin puede darse con la anemia intensa, hipercalcemia o tratamiento con glucocorticoides. La confusin o la senilidad aparente pueden ser manifestaciones de la anemia
perniciosa. Una psicosis franca puede aparecer en la porfiria aguda
intermitente o en el tratamiento con glucocorticoides.
La disminucin del grado de conciencia puede deberse al aumento de la presin intracraneal debido a hemorragia o tumor que afecte
al sistema nervioso central. Tambin puede acompaar a la anemia
grave o a la policitemia, o puede deberse al sndrome de hiperviscosidad por la presencia de una paraprotena en plasma.
Ojos
Las alteraciones visuales pueden darse en la anemia, policitemia, leucemias o macroglobulinemia. En ocasiones puede aparecer una ceguera por hemorragia retinal secundaria a anemia y trombocitopenia
o hiperviscosidad intensa. La diplopa o trastornos oculares motores
pueden darse con los tumores orbitarios, o la parlisis del tercer, cuarto o sexto par craneal por compresin tumoral.
Odos
Como consecuencia de anemia intensa, policitemia o hiperviscosidad
provocada por una macroglobulinemia pueden aparecer vrtigo, tunitus o ruidos auditivos.
Nasofaringe y boca
La epistaxis puede observarse en cualquier enfermedad hemorrgica. La
anosmia o alucinaciones olfatorias se pueden manifestar en la anemia
perniciosa. La nasofaringe puede ser invadida por un tumor maligno que
genera sntomas relativos a las estructuras invadidas. La lengua seca
puede presentarse en la anemia perniciosa o en las deficitarias por vitaminas o hierro. La macroglosia se da en la amiloidosis. Las encas sangrantes pueden aparecer en cualquier trastorno hemorrgico. La infiltracin de las encas por clulas tumorales se produce en la leucemia
CAPTULO 1
EVALUACIN INICIAL DEL PACIENTE
monoctica. La ulceracin de la lengua o de la mucosa oral puede ser

llamativa en las leucemias o en pacientes ncutropnicos. La sequedad de
boca puede deberse a la hipercalcemia. secundaria, por ejemplo, a un
mieloma mltiple. La disfagia puede observarse en pacientes con una
atrofia mucosa grave asociada a la anemia crnica por dficit de hierro.
dadosamente la intensidad de la prdida de sangre. Se puede establecer una semicuantificacin por estimacin de los das de sangrado intenso (habitualmente 1 2). el nmero total de das de sangrado (normalmente de 5 a 7). nmero de lampones o compresas usados, grado
de empapamiento y cogulos detectados. La metrorragia puede observarse en pacientes con trastornos hemorrgicos.
Cuello
La edeinatizacin indolora del cuello es caracterstica del linfoma.
pero puede deberse a otras muchas enfermedades. F.n ocasiones, las
adenopatas de los linfomas pueden ser levemente dolorosas o muy
dolorosas por infeccin secundaria o rpido crecimiento. La edemalizacin difusa del cuello o la cara puede producirse por la obstruccin de la vena cava superior por parte de un linfoma.
Trax y corazn
Tanto la disnea como las palpitaciones, habitualmente de esfuerzo
pero ocasionalmente en reposo, pueden darse por anemia. Puede sobrevenir una insuficiencia cardaca congestiva y angor en pacientes
anmicos. El impacto de la anemia en el sistema circulatorio depende, en parte, de la rapidez de su instauracin; as. la anemia crnica
puede instaurarse sin producir sntomas llamativos, y. sin embargo, el
paciente con sangrado agudo puede desarrollar un shock con niveles
casi normales de hemoglobina. La tos puede deberse a adenopatas
mediastnicas. El dolor torcico puede deberse a la afectacin de las
costillas o el esternn, infiltracin o compresin de las races nerviosas, o herpes /ster; el dolor de herpes /ster suele ir precedido de lesiones cutneas durante das. El dolorimiento esternal puede ser pronunciado en la leucemia mieloide aguda o crnica, en la miclnfibrosis
0 si el esternn ha sido invadido por un linfoma o mieloma.
Sistema gastrointestinal
La disfagia se comenta en el epgrafe "Nasofaringe". La anorexa es
frecuente pero no tiene un significado diagnstico especfico. La hipercalcemia y la a/ocemia causan anorexia. nauseas y vmitos. Una
gran variedad de sntomas que entraran en la calificacin de "indigestin" pueden observarse en las enfermedades hematolgicas.
Sensacin de estmago "lleno ". plenitud pospandrial. meteorismo o
discomfort pueden ocurrir por una csplcnomegalia importante, pero
dicha esplenomegalia tambin podra ser asintomtica. El dolor abdominal puede deberse a obstruccin intestinal por linfoma. sangrado rctroperitoneal. envenenamiento por plomo. leo secundario a la
terapia con alcaloides de la vinca, hemolisis aguda, prpura alrgica,
crisis abdominales de la anemia falciforme. o porfiria aguda intermitente. La diarrea puede presentarse en la anemia perniciosa. Puede
ser intensa en las muchas formas de malabsorcin intestinal, aunque
una malabsorcin significativa puede darse sin diarrea. La malabsorcin puede indicar la presencia de un linfoma de intestino delgado. El
sangrado intestinal por trombopenia 11 otros trastornos hemorrgicos
puede ser oculto o manifestarse en forma de hemaiemesis o melena.
El estreimiento puede darse en casos de hipercalcemia o administracin de alcaloides de la vinca.
Sistemas genitourinario y excretor
La impotencia o las disfunciones de la vejiga pueden darse si hay lesiones de la mdula espinal o de nervios perifricos debidas a enfermedades malignas hematolgicas o con la anemia perniciosa. El prapismo puede ocurrir en la leucemia o en la anemia de clulas
faleiformes. La hematuria puede ser la manifestacin de cualquier
trastorno hemorrgico. Las orinas rojizas pueden darse en las hemolisis, la porfirinuria o mioglobinuria. La infusin de antraciclinas o drogas como la fenazopiridina tien la orina de rojo. La beeturia es una
enfermedad gentica benigna. La amenorrea puede acompaar a cualquier enfermedad grave. Puede estar producida por ciertos frmacos,
como los antimetaholitos o los agentes alquilantes. La metrorragia es
una causa frecuente de anemia ferropnica. y se debe investigar cui-
Espalda y extremidades
El dolor de espalda puede acompaar a reacciones hemolticas o puede ser debido a la afectacin de los huesos o del sistema nervioso por
enfermedades malignas.
La artritis o las artralgias pueden darse en la gota debido la produccin de cido rico en pacientes con enfermedades malignas, mielofibrosis o anemia hemoltica. Tambin pueden aparecer en las discrasias de clulas plasmticas, leucemias agudas o en la anemia
falciforme. sin signos evidentes de gota, y en la prpura alrgica. La
artritis puede acompaar a la hemocromatosis. La hemartrosis produce dolor intenso en las articulaciones de pacientes con trastornos hemorrgicos graves. Las enfermedades autoinmunes se pueden manifestar como anemia y/o trombocitopenia; la artritis puede aparecer
ms tarde. Un dolor de hombro izquierdo puede ser debido a infartos
esplnicos y. en el lado derecho, a patologa de vescula biliar asociada con anemia hemoltica crnica, como en la esferocitosis hereditaria. El dolor seo se puede manifestar por infiltracin de las enfermedades oncohematolgicas o por tumor metasttieo: es comn en las
anemias hemolticas congnitas. como la anemia de clulas faleiformes. y puede darse en la miclolibrosis. En los pacientes con enfermedad de Hodgkin, la toma de alcohol puede producir dolor en cualquiera de las lesiones, incluidas las seas. El edema de miembros
inferiores, algunas veces unilateral, puede deberse a la obstruccin del
retomo venoso o linftico por adenopatas. Las lceras en miembros
inferiores son una queja frecuente de los pacientes con anemia falciforme. y se dan menos frecuentemente en otras anemia hereditarias.
Piel
Las manifestaciones cutneas de las enfermedades hematolgicas
pueden ser de gran importancia; stas incluyen cambios de color,
prurito y la presencia de lesiones especficas o no especficas. La
piel del paciente con anemia ferropnica puede ser seca, el pelo seco
y fino, uas frgiles. En el hipoliroidismo. que puede ocasionar anemia, la piel es seca, tosca y escamosa. La ictericia puede manifestarse en la anemia perniciosa congnita. o en la anemia hemoltica congnita. Se dice que la piel de los pacientes con anemia perniciosa es
amarillo "limn" por la aparicin sucesiva de palidez e ictericia. La
ictericia tambin puede aparecer en pacientes con enfermedades hematolgicas por infiltracin del hgado u obstruccin de la va biliar.
La palidez es frecuente en la anemia, aunque algunos pacientes muy
anmicos no la manifiesten. Una eritrodermia extensa puede aparecer en el linfoma T cutneo y en algunos casos de leucemia linftica
crnica o linfoma linfoctico. La piel se encuentra a menudo afectada gravemente en la reaccin injerto contra husped tras el trasplante de progenitores. Los pacientes con hemocromatosis pueden tener
la piel griscea o bronceada. La cianosis se da en la metahemoglobilinemia. ya sea hereditaria o adquirida, sulfhcmoglobolinemia, hemoglobinas anormales con baja afinidad por el oxgeno y policitemia primaria o secundaria. La cianosis de las orejas o de las yemas
de los dedos puede aparecer tras exposicin al fro en pacientes con
crioglobulinas o aglutininas fras.
El prurito puede darse ausencia de lesin cutnea en la enfermedad de Hodgkin. y puede ser muy intensa. La micosis fungoides u
otros linfomas con manifestaciones cutneas tambin pueden presentarlo. Un nmero significativo de pacientes con policitemia vera suelen notarlo tras un bao.
Los pacientes con trombocitopenia. prpura no trombocitopnica o
trastornos hemorrgicos no trombocitopnicos presentan frecuentcmen-
SECCIN I
le petequial y equimosis. A no ser que sean producidas por un traumatismo, suelen ser indoloras, aunque las lesiones de la prpura psicgena o
del eritema nodoso lo son. El sangrado fcil es un sntoma comn, especialmente entre las mujeres, y cuando no hay otros sntomas, es frecuente no encontrar una causa objetiva despus de estudio concienzudo. Este
sntoma, sin embrago, puede indicar trastorno hemorragia) leve, como
en el von Willcbrand o en otras trombocitopatas.
Las lesiones infdiralivas se pueden dar en leucemias y linfomas y.
a menudo, son el sntoma inicial. Las lesiones necriieas pueden darse en las coagulaciones intravasculares. en la prpura fulminaos, en la
necrosis cutnea producida por anticoagulantes orales, y ms raramente en pacientes con aglutininas fras o crioprotenas a la exposicin al fro.
HISTORIA FAMILIAR
La obtencin cuidadosa de la historia familiar puede ser de gran ayuda
en el estudio las pacientes con enfermedades hematolgicas. En el caso de los trastornos hemolticos. las preguntas deben incidir en la ictericia, anemia o litiasis biliar de los familiares. En los pacientes con trastornos de la hemostasia o con trombosis venosa profunda se debe
prestar particular atencin a las manifestaciones hemorrgicas y trombos en los miembros de la familia. En el caso de los trastornos hereditarios recesivos, como dficit de piruvato kinasa. los padres no suelen
ser afectos, pero un sndrome clnico parecido puede haberse dado en
los hermanos. Es particularmente importante preguntar por hermanos
que hubieran podido morir en la infancia, porque pueden haberse olvidado, especialmente en los pacientes mayores. Cuando se sospecha herencia ligada al sexo, es importante preguntar por sntomas que pudiera haber tenido el abuelo materno, tos matemos, hermanos y sobrinos.
En los pacientes con trastornos hereditarios dominantes, como la esferocitosis hereditaria, podemos esperar que uno de los padres, y posiblemente uno de los hermanos e hijos del paciente tengan estigmas de
la enfermedad. Las races tnicas pueden ser importantes para ciertas
enfermedades como la talasemia. la anemia falciforme. el dficit de
glucosa-6-fosfato-deshidrogcnasa u otras enfermedades hereditarias
concentradas en ciertas reas geogrficas.
HISTORIA SEXUAL
Debido a la epidemiologa de la infeccin por virus de la inmunodeficicncia humana es importante conocer las preferencias sexuales y
los factores de riesgo de los pacientes.
EXPLORACIN FSICA
En cada paciente deberamos practicar una exploracin fsica detallada, con la suficiente atencin dedicada a cada sistema como para obtener una evaluacin completa de la salud del paciente. Ciertas reas del
cuerpo son especialmente pertinentes a la enfermedad hematolgica y.
por tanto, merecen una especial atencin. Estas son: la piel, los ojos, la
lengua, los ganglios linfticos, el bazo, el hgado y el sistema nervioso.
PIEL
Palidez y eritema
El color de la piel se debe a los pigmentos que contiene y al flujo de sangre a travs de los capilares cutneos. La contribucin del flujo sanguneo al color de la piel es una gua til para la anemia o la policitemia. ya
que la palidez podra deberse a cifras de hemoglobina reducidas, mientras que el eritema aparece cuando la cifra de hemoglobina est aumentada. La cantidad de pigmento en la piel puede modificar el color de la
piel y confundir al clnico: as. en individuos plidos de piel o con intensa pigmentacin, la valoracin del color de la piel no es vlida.
Las alteraciones del flujo sanguneo y en el contenido de hemoglobina pueden cambiar el color de la piel, lo cual tambin puede
confundir al clnico. Las emociones tambin pueden provocar palidez
o eritema. La exposicin al calor o al fro tambin. La exposicin
continua al sol o al viento puede provocar enrojecimiento de la piel y
la ingestin crnica de alcohol tambin produce eritema facial. El
grado de eritema de la piel puede ser ev aluado apretndola con el pulgar, por ejemplo en la frente: as se vacan los capilares, y al soltar
compararse el color del rea oprimida con la piel de alrededor.
Las mucosas y los lechos ungueales son ms fiables para el diagnstico de la anemia o la policitemia que la piel. Las conjuntivas o las
encas pueden estar inflamadas, y por tanto, no reflejar el nivel de hemoglobina, o las encas pueden parecer plidas por la presin de los
labios. Las encas y los lechos ungueales pueden tambin estar pigmentados, y los capilares correspondientes oscurecidos. En algunos
individuos, el color de los capilares no es tan evidente a travs de las
uas, a no ser que comprimamos la punta de los dedos lateralmente o
en el extremo de la ua.
Las lneas de la palma de la mano son indicadores fiables del nivel de hemoglobina y aparecen de color rosado en la mano abierta a
no ser que la hemoglobina est en 7 g/dl o por debajo. Las enfermedades hepticas pueden producir enrojecimiento de las eminencias tenar e hipotenar incluso en pacientes con anemia.
Cianosis
La deteccin de la cianosis, como la palidez, puede resultar difcil en
piel pigmentada. La cianosis es funcin del total de la hemoglobina
reducida, metahemoglobina o sulfhemoglobina. La cantidad mnima
de estos pigmentos que puede causar cianosis es de 5 g de hemoglobina reducida, de 1.5 g a 2 g de metahemoglobina y 0.5 g de sulhemoglobina por decilitro de sangre.
Ictericia
La ictericia se puede observar en la piel de individuos que no estn
intensamente pigmentados, o en la conjuntiva y en las mucosas. El
paciente debera ser examinado a la luz del da y no en entornos con
luz. artificial incandescente o fluorescente, porque el color amarillento de stas oculta el del paciente. La ictericia se debe a la tincin de
la piel por el pigmento biliar, y la bilirrubina glucoronizada (bilirrubina directa o conjugada) tie la piel ms fcilmente que la forma no
conjugada. La ictericia en la piel puede no detectarse con niveles de
bilirrubina por debajo de 2 mg-3 mg/dl. La pigmentacin amarillenta
de la piel puede darse en la carotinemia. especialmente en nios pequeos.
Petequias y equimosis
Las petequias son lesiones circulares, pequeas (de I mm a 3 mm).
rojas u oscuras, resultantes de pequeas hemorragias en la piel, y se
presentan en reas de alta presin venosa como la parte baja de las
piernas. Estas lesiones no se aclaran con la presin, lo que puede ser
demostrado fcilmente presionando la piel con un portaobjetos de microscopio o una lupa. Ocasionalmente, las petequias pueden estar sobreelevadas, pueden incluso ser palpables, lo que sugiere vasculitis.
Las equimosis pueden ser de varios tamaos y formas, pueden ser rojas, prpuras, azules o verde-amarillentas, dependiendo del volumen
de hemorragia y de su edad. Pueden ser planas o estar elevadas, y algunas pueden ser dolorosas. Las lesiones de las hemorragias teleangiectticas suelen ser pequeas, planas, no pulstiles y violceas.
Aclaran con la vitropresin.
Escoriacin
El picor puede ser intenso en algunos trastornos hematolgieos. como en la enfermedad de Hodgkin. incluso sin lesiones cutneas. La
escoriacin de la piel debida al rascado es el nico signo clnico de
este sntoma grave.
CAPTULO 1
EVALUACIN INICIAL DEL PACIENTE
Ulceras en las piernas
Trax
F.n la regin del malolo inierno o externo aparecen, en ocasiones, lceras abiertas o cicatrices de lceras curadas en pacientes con anemia
falciforme u otras anemias hereditarias.
Un signo importante es el dolor a la palpacin del esternn o las costillas, a menudo olvidado. El aumento del dolor puede ser generalizado, como en la leucemia, o localizado, como en el mieloma o los tumores metastticos. Las caras superficiales de todos los huesos
deberan ser examinadas aplicando una presin firme, con las yemas
de los dedos, para localizar reas potenciales de enfermedad.
Uas
La deteccin de la palidez o del eritema examinando las uas ya ha
sido tratado. Las uas de los pacientes con anemia ferropnica crnica pueden estar rayadas longitudinalmente y ser aplastadas, o cncavas m;s que convexas. Este ltimo cambio se denomina koiloniquia.
y es poco comn hoy en da.
Ojos
La ictericia, la palidez o la pltora se pueden delectar a travs de los
ojos. La ictericia es ms fcilmente detectablc en la esclera que en la
piel. La exploracin oftalmoscpica tambin es esencial en los pacientes con enfermedades hematolgicas. Las hemorragias retianos y los exudados se observan en pacientes con anemia grave y
trombopenia. Estas hemorragias son tpicamente "flamgeras", pero
pueden ser suficientemente grandes y sobreelevadas como para simular un tumor oscuro. Tambin son distinguibles hemorragias redondeadas con centros claros. La dilalacin de las venas puede verse tambin en la policitenia; en pacientes con macroglobulinemia.
estas venas estn engrosadas y segmentadas, recordando una ristra
de salchichas.
Boca
La palidez de las mucosas ya ha sido tratada. La ulceracin de la
mucosa es habitual en el paciente neutropnico. En las leucemias
puede haber infiltracin de las encas con edema, enrojecimiento y
sangrado. El sangrado de la mucosa puede darse en cualquier enfermedad hematolgica. En la intoxicacin por plomo, una lnea oscura de sulfito de plomo puede depositarse en las encas o en la base
de los dientes. La lengua puede aparecer dcpapilada en la anemia
ferropnica grave o en la perniciosa. Los pacientes con prtesis
dentales superiores pueden tener tambin atrofia papilar, probablemente por causa mecnica. La lengua puede estar lisa y enrojecida
en pacientes con dficit nutricionales. Esto puede ir acompaado de
fisuras en los ngulos, pero estas fisuras pueden deberse a dentaduras mal ajustadas.
Ganglios linfticos
Los ganglios linfticos estn ampliamente distribuidos por el organismo y pueden afectarse con cualquier enfermedad. El objetivo
principal en la exploracin fsica ser detectar ganglios engrosados
o dolorosos en las regiones cervical, supraclavicular. axilar, epitroclear. inguinal o femoral. En condiciones normales, los nicos ganglios fcilmente palpables son los de la regin inguinal, donde varios ganglios de 0.5 cm a 2.0 cm estn asociados a la fase i a densa
situada debajo del ligamento inguinal y en el tringulo femoral. En
los nios se pueden palpar, en la regin cervical, mltiples ganglios
pequeos de 0.5 cm a 1.0 cm. A menudo, los ganglios supraclaviculares slo pueden evidenciarse si el paciente realiza una maniobra
de Valsalva.
Las adenopatas se detecta habitualmente en reas superficiales
por la palpacin, aunque en ocasiones son suficientemente grandes
como para ser vistas. La palpacin debe ser delicada y debe llevarse
a cabo mediante movimientos circulares de las yemas de los dedos
utilizando una presin levemente ascendente.
Las adenopatas no accesibles mediante palpacin por su localizacin ms profunda sern detectadas con radiologa, incluyendo tomogral'a axial computarizada (TC). resonancia magntica (RM). linfografa. linfografa isotpica o ecografa.
Bazo
5 8
El bazo, en un adulto normal, no es palpable en la exploracin fsica,

aunque ocasionalmente se intuye. Su posible palpacin puede depender de su hbito corporal, aunque hay polmica en este tema. Los bazos agrandados pueden ser detectados por palpacin, percusin o una
combinacin de ambos. Algunos bazos agrandados pueden verse protruyendo a travs de la pared abdominal.
Un bazo normal pesa 150 g y descansa en la cavidad peritoneal
contra el diafragma y la pared abdominal posterolatcral a la altura de
las tres ltimas costillas. Al engrosarse permanece prximo a la pared
abdominal, mientras el polo inferior se proyecta hacia abajo, anteriormente y a la derecha. Los bazos engrosados slo un 409c pueden ser
palpables, pero pueden producirse engrosamienlos ms importantes y
el rgano puede no ser palpable en la exploracin fsica. Un sistema
bueno, pero imperfecto, ha permitido correlacionar el tamao del bazo estimado por gammagrafa isotpica o por ecografa con el peso del
bazo obtenido tras autopsia. Aunque es frecuente fallar al mentar palpar una csplenomegalia. la palpacin de un bazo normal no es habitual, y por tanto, un bazo palpable es un signo fsico significativo.
Al buscar un bazo agrandado hay que recordar que se encuentra
debajo de la pared abdominal, que puede ser identificada por los mo\ miemos respiratorios. La hendidura esplnica puede ser detectablc
en bazos lo suficientemente grandes. Durante la exploracin, el paciente descansa en una posicin relajada y en supino. El explorador,
localizado a la derecha, palpa con su mano derecha el cuadrante superior izquierdo del abdomen mientras ejerce una presin escasa y
apoyndose con la mano izquierda en la parrilla costal baja derecha.
Si no se nota nada, la palpacin deber repetirse, moviendo la mano
exploradora 2 cm. cada vez. hacia el ligamento inguinal ipsilateral. A
veces es til iniciar la exploracin con el paciente acostado en decbito lateral derecho, con la rodilla izquierda flcxionada. y repetirlo
con el paciente en supino.
No es posible asegurar que. siempre, una masa en el cuadrante superior izquierdo es el bazo; masas en el estmago, colon, rion o pncreas pueden simular una csplenomegalia en la exploracin fsica.
Siempre que exista una falta de certeza sobre la naturaleza de una masa en el cuadrante izquierdo superior abdominal las imgenes radiolgicas darn un diagnstico acertado.
Hgado "
La palpacin del borde heptico en el cuadrante superior derecho del
abdomen es habitual para detectar hepatomegalias. aunque se han
descrito errores en la precisin de este mtodo. Es necesario determinar, por percusin, el borde superior e inferior del hgado para precisar su tamao. El hgado normal puede ser palpable incluso hasta 4
cm 5 cm por debajo del reborde costal, pero no en el epigastrio. La
altura del timpanismo heptico se mide mejor con lneas especficas
a 8.10 cm y 12 cm de la lnea media. Las tcnicas deberan estar estandarizadas para que las mediciones seriadas se pudiesen realizar. El
alcance vertical del hgado normal, determinado por esta tcnica, debera encontrarse en un rango de entre 10 cm. en un hombre de estatura media, y cerca de 2 cm menos en la mujer. Debido a las variaciones inherentes de esta tcnica, cada mdico debera determinar el
rea normal de timpanismo heptico por su propio/a tcnica. La correlacin de datos isotpicos con determinaciones extradas de la exploracin fsica indica que. a menudo, un hgado de tamao normal se
SECCIN I
considera agrandado en la exploracin fsica y un hgado agrandado

se considera normal. 1.a tcnicas de imagen son vlidas para demostrar lesiones localizadas infiltrati vas,
Sistema nervioso
F.s necesaria una concienzuda evaluacin de las funciones neurolgicas
en los pacientes con enfermedades hematolgicas. El dficit de vitamina B , afecta a las funciones olfatorias, cerebrales, de la mdula espinal
y de los nervios perifricos, y algunos estados carenciales crnicos
pueden llevar a una degeneracin neurolgica irreversible. La meningitis leucematosa se suele manifestar como dolor de cabeza, alteraciones visuales o disfunciones de los pares craneales. El crecimiento de un
tumor en el cerebro o la compresin de la mdula espinal pueden deberse a linfoma o mieloma. En pacientes con diversas leucemias y linfomas a consecuencia de la infiltracin, sangrado o infeccin se pueden
desarrollar muchas alteraciones neurolgicas.
:
Articulaciones
En los pacientes con hemofilia A. B. o dficit grave de factor V I L y
como consecuencia de repetidas hemorragias, encontramos deformidades de rodillas, codos, tobillos, muecas o caderas. Habitualmcnte
es una la articulacin diana afecta de forma prominente.
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Estudio de ia sangre perifrica

Daniel H. Ryan
El estudio de la sangre perifrica es de suma importancia en

el diagnstico y tratamiento de las enfermedades hematolgicas. I n pocas disciplinas puede un mdico hacer un diagnstico tan especfico y hacer el seguimiento teraputico a partir
de muestras de un tejido, tan fcilmente accesible con los medios disponibles, que lo puede realizar en su propia consulta.
El recuento de clulas rojas, de los distintos tipo de leucocitos, y de plaquetas, habitualmcnte obtenido mediante contadores automatizados de partculas, y el estudio de la extensin o frotis de sangre perifrica para valorar los cambios
cualitativos en la apariencia de los eritrocitos, leucocitos y
plaquetas, as como la presencia de precursores hematopoyticos de la mdula, clulas malignas y parsitos intracelulares
pueden emplearse para diagnosticar enfermedades especficas, ganar perspectiva en la fisiopatologa del proceso y medir la respuesta al tratamiento.
Estudiamos la sangre perifrica para responder a dos preguntas: est produciendo la mdula suficiente cantidad de clulas maduras para todas las estirpes celulares?; el desarrollo de cada una de las series
hematopoyticas. es cualitativamente normal? Las medidas cualitativas obtenidas por los contadores automticos son bastante fiables y
permiten un manera eficiente de identificar alteraciones groseras de
la hematopoyesis. El estudio morfolgico es esencial para confirmar
ciertos hallazgos cuantitativos y confirmar ciertos hallazgos cualitativos e investigar cualitativamente las posibles diferenciaciones anormales de las estirpes celulares. Guiado por el estudio morfolgico, el
mdico puede concentrarse ms en la mdula sea o las enfermedades sistemicas que de forma secundaria afectan al sistema hematopoytico. La tabla 2-1 muestra los valores de la poblacin normal.
El recuento hematolgico es una parte necesaria en el proceso
diagnstico de una gran variedad de enfermedades. De forma similar,
el recuento diferencial de leucocitos y el estudio de la extensin de
sangre perifrica, a pesar de sus limitaciones como test de screening
de las enfermedades ocultas , son importantes en el diagnstico diferencial de muchos pacientes graves. El estudio cuantitativo y cualitativo de los elementos formes de la sangre es estudiado, por conveniencia, en este captulo aparte, pero debe entenderse que estas
caractersticas no son excluyentes. y que ciertas medidas, inicialmentc confinadas como cualitativas pueden tornarse cuantiticables y poder ser determinadas, de rutina, a medida que avanza la tecnologa.
1
MEDIDAS CUANTITATIVAS DE L O S E L E M E N T O S
HEMATOPOYTICOS DE LA SANGRE
En un tpico contador automtico la sangre aspirada de una muestra

es dividida en dos. una es lisada y diluida para permitir medir la concentracin de hemoglobina y el recuento de leucocitos, y la otra es diluida, pero sin lisis para el recuento y medida de las clulas rojas y las
plaquetas. Algunos instrumentos recientemente desarrollados ya permiten el recuento de reticulocitos tambin.
l~os acronimo-, y abreviarura-S que aparecen en esle capitulo son: HCM. hemoglobina
corpuscular media: CHCM. concentracin de hemoglobina corpuscular media: VCM.
volumen corpuscular medio: VPM. volumen plaquetaro medio. RBC. eritrocitos;
ADh. amplitud de la distribucin leucocitaria.
CLULAS ROJAS
La mayora de los contadores automatizados determinan el recuento
de eritrocitos, el V C M (volumen corpuscular medio), y la hemoglobina directamente. Todos los dems parmetros de la serie roja son
extrados de estos. El recuento total de hemates se obtiene de hacer
pasar una muestra de sangre diluida en una solucin electroltica,
bien mezcladas, a travs de un pequeo orificio en el que la impedancia elctrica es cuantificable-'. Al pasar, cada clula, produce un
salto de impedancia. al no poder transmitir, por la bicapa lipdica de
su membrana, la electricidad. Las clulas rojas son distinguidas de las
plaquetas por la impedancia elctrica, que es proporcional al tamao
celular. De forma alternativa, el ngulo de desviacin y la intensidad
de una luz lser al atravesar las clulas puede emplearse para el recuento y determinar el tamao de las clulas rojas y otros elementos
hematopoyticos.
Medida del recuento de clulas rojas

y el hematcrito
En los instrumentos electrnicos, la medida del hematcrito (porcentaje del volumen de sangre ocupada por los eritrocitos) es calculada
desde el recuento directo de hemates y del volumen corpuscular medio (Hto (pl/lOOml) = [eritrocitos ( R B C ) en millones por ul X V C M
en fl] * 10). Se pueden observar V C M falsamente elevados y recuentos de hemates disminuidos cuando existen anticuerpos frente a
hemates y mantienen su capacidad de unin a temperatura ambiente,
particularmente las aglutininas fras o en algunos casos de anemia hemoltica autoinmunc'. Esto provoca agregacin de las clulas rojas y.
al afectar la precisin del recuento de hemates y el V C M . tambin
afecta al clculo del hematcrito.
El hematcrito se puede determinar al provocar el empaquetamiento de los hemates en el menor volumen posible al aplicar una
fuerza centrfuga . Antes de que se desarrollan mtodos estandarizados para medir la hemoglobina, el hematcrito era el mejor mtodo
para evaluar la adecuacin de la produccin de hemates. Sin embargo el hematcrito obtenido mediante centrifugacin de la sangre es
un proceso manual no correctamente adaptado al proceso rutinario
de un laboratorio con un gran volumen de muestras. El microhemalcrito incluye plasma atrapado entre las clulas rojas en el volumen
celular empaquetado , lo cual es un factor de confusin entre el hematcrito obtenido por centrifugacin y el automatizado. La cantidad de plasma atrapada es del 2 al 3%*-'. Los microhematcritos medidos en sangre que contiene eritrocitos anormales (anemia de
clulas falciformes. talasemia. dficit de hierro, esferocitosis. macrocitosis) estn relativamente incrementados por el atrapamiento
del plasma que se debe a la rigidez aumentada de la clula roja ' . La
sangre completamente oxigenada tiene un hematcrito un 19c menor
que la totalmente desoxigenada". En las muestras policitmicus (Hto
>S5) hay ms plasma atrapado. As. aunque se ajusten los valores de
los hematcrito automatizados para que sean equivalentes al hematcrito obtenido por centrifugacin en las muestras normales, en las
anormales, el hematcrito obtenido por centrifugacin puede estar
artcfaetualmente elevado (hasta un b9c en las microcitosis). En general, el hematcrito automatizado es ms preciso y fcil de obtener
habitualmcnte que el obtenido por centrifugacin, aunque la determinacin de la hemoglobina se prefiere, a cualquiera de ellos, dado
que su medicin es directa.
4
6 7
10
SECCIN I
Tabla 2-1
Recuentos celulares sanguneos en la poblacin normal*

Hombres
Mujeres
Determinacin del tamao

y del contenido de hemoglobina
de los hemates (ndices eritrocitarios)
El tamao y la cantidad de hemoglobina de los

eritrocitos se ha venido empleando para el diagnstico diferencial de las anemias . En la prc13.8 (12,3-15,3)
tica actual el parmetro ms til es el V C M " " .
40 (36-45)
Los contadores automatizados miden el
88.0 (80.0-96.1)
V C M segn el principio de Coulter. segn el
cual el rea transversal de una partcula no
30.4 (27.5-33.2)
conductiva, sumergida en un solucin electroltica, (ej. una clula) es directamente propor34.4 (33.4-35.5)
cional al aumento de impedancia elctrica proAncho de distribucin
vocado por la partcula cuando pasa por un
eritrocitaria, CV (%)
13,1 (11,5-14,5)
orificio estrecho'". El V C M ha sido empleado
Plaquetas. 103/ml
311 (172-450)
como gua en el diagnstico diferencial de los
* Expresados en media y rangos de referencia (rango normal) Dado que las curvas de distribucin oueden no ser gauspacientes con anemia, por ejemplo, estudiando
sianas el rango de referencia es el intervalo de confianza no paramtnco del 95% Los resultados estn basados en 426
los pacientes con anemia microctica para el
adultos normales y 212 mujeres adultas normales con estudios realizados en un Coulter Modelo S-PKJS IV. Esta tabla est
pensada como guia Los rangos de normalidad deben ser validados por tos distintos laboratorios clnicos y con sus metodficit de hierro o talasemia ". y aquellos con
dos especficos.
anemia macroctica para dficit de folatos o
V
J
dficit de vitamina B u " . Esta asuncin es vlida de forma prctica, pero sus limitaciones deben ser reconocidas ".
por ejemplo, un paciente anciano puede tener una anemia mcgaloMedida de la hemoglobina
blstica con un V C M normal . En 1/3 de los pacientes ancianos la
La hemoglobina est intensamente teida, as que esta propiedad
causa de un V C M aumentado no es evidente-"-". Numerosas manipulase ha utilizado en los mtodos para eslimar su concentracin de la
ciones matemticas de los ndices eritrocitarios. particularmente el
sangre. Los eritrocitos contienen una mezcla de hemoglobina, oxiV C M y el recuento de hemates, han sido realizadas intentando ayuhemoglobina. carboxihemoglobina. melahemoglobina. y menor candar en el diagnstico diferencial de la anemia ferropnica frente a la
tidad de otras formas de hemoglobina. Para determinar la concentratalasemia . pero su utilidad ha sido cuestionada"' debido a un signicin de hemoglobina en la sangre perifrica, las clulas son lisadas y
ficativo solapamiento y la existencia de pruebas ms precisas para eslas variantes de la hemoglobina son convertidas a un compuesto estas enfermedades.
table de cianometeglobina para la cuantificacin por absorcin a 540
nm. Todas las formas de hemoglobina son fcilmente convertidas a
Los otros ndices eritrocitarios son menos tiles en la toma de decianometahemoglobina. excepto la sulfhemoglobina. que raras veces
cisiones clnicas. La hemoglobina corpuscular media (HCM). o canse encuentra en una cantidad apreciable. F.n los contadores automtidad de hemoglobina por clula, se calcula con la frmula HCM
ticos, la hemoglobina es medida precisa y directamente, as que su
(pg/clula)=[llb en g/dl / recuento de clulas en milloncs/ml |\ 10. Los
determinacin es preferible para el diagnstico de anemia. En la
cambios de la HCM acompaan a los del V C M y provee de poca inprctica su mayor fuente de interferencias es la quilomicronemia".
formacin diagnstica adicional. La concentracin de hemoglobina
Las mejoras instrumentales y metodolgicas pueden minimizar esta
corpuscular media (CIICM) o concentracin de hemoglobina por M i interferencia .
lumen de eritrocitos, se calcula mediante la frmula C H M C (g/dl)=
hemoglobina in g/dl/ hematcrito en mi/100 mil xlOO. Una CHCM
Los niveles de hemoglobina varan con la edad (vase la tabla 2mayor de 35 se ha asociado a esferocitosis hereditaria , y una baja
2). Los cambios de la hemoglobina en el perodo neonatal son revisaCHCM es tpica de la anemia ferropnica ''. pero su rendimiento
dos en el captulo 7. Tras la primera o segunda semana de vida exdiagnstico est limitado-" . El rango dinmico de la medicin del
trauterina, la hemoglobina cae desde 17 g/dl a 12 g/dl a los 2 meses
C H C M est limitado en los instrumentos automticos por razones
de vida. A partir de ah la cifra permanece ms o menos constante a lo
tcnicas-"', pero las mejoras tcnicas de los nuevos instrumentos puelargo del primer ao de vida. Cualquier nio por debajo de 11 g/dl dede mejorar la utilidad de este parmetro . En el laboratorio, la
be ser considerado anmico ' . Los cambios en la hemoglobina del
CHCM es til como un aviso de las potenciales interferencias en la
anciano son discutidos en el Captulo 8.
Leucocitos. 103/ml
7.8(4,4-11,3)
Hemates. 106/ml
Hemoglobina, g/dl
Hematcrto (%)
Volumen corpuscular medio,
fl/hemates
Hemoglobina corpuscular
media, pg/hematies
Concentracin de hemoglobina
corpuscular media, g/dl
4,60 (4.10-5.10)
5,21 (4.52-5,90)
15,7(14,0-17.5)
46 (42-50)
15
17
21
;l
12
25
12
131 1
Tabla 2-2
Recuento leucocitario normal, recuento diferencial y concentracin de hemoglobina segn edad"

Neutrfilos
Eosinfilos
Basfilos
Lintocitos
Monocitos
Hemoglobina
(g/dl)
3.2(1.0-8,5)
0.30(0.05-0,70)
0.05(0-0.20)
7.0(4,0-10,5)
0.55(0.05-1.1)
12,6(11,1-14,1)
28
2.6
0.4
61
4.8
0.27(0-1.0)
3,5(1.5-7,5)
0.25(0,02-0,65)
0.05(0-0.02)
4.5(2,0-8,0)
0,45(0-0,8)
3.0
39
2.8
0.6
50
5.0
4.3(1.5-8,0)
0.25(0-1.0)
4.0(1.5-7,0)
0.23(0-0.65)
0.05(0-0.2)
3.5(1.5-7.0)
0,40(0-0.8)
51
3.0
48
2.7
0.6
42
4.7
4.4(1.8-8,0)
0.24(0-1,0)
4,2(1,8-7,0)
0.20(0-0,60)
0,04(0-0,2)
3.1(1.5-6.5)
0.35(0-0,8)
54
3.0
51
2.4
0.5
38
4.3
4,4(1.8-7,7)
0,22(0-0.7)
59
3.0
4,2(1.8-7,0)
56
0,20(0-0.45)
2.7
0.04(0-0,2)
0,5
2,5(1,0-4.8)
34
0.30(0-0.8)
4.0
Edad
Leucocitos
(x lOVul)
Total
12 m
11.4(6,0-17.5)
3.5(1.5-8.5)
0.35
31
3.1
3.8(1.5-8,5)
42
4a
6a
10a
21 a
9.1(5,5-15,5)
8.5(5,0-14.5)
8.1(4,5-13,5)
7,4(4,5-11,0)
Cayados Segmentados
12,7(11.2-14,3)
13,0(11,4-14,5)
13.4(11,8-15,0)
M 15.5(13,5-17,5)
F 13,8(12,0-15,6)
Para el recuento leucocilario y diferencial vase PL Altman y DS Diltmor (editores), Blood and Other Body fluids Federation ol American Societies tor Experimental Biology, Washington DC
1961. Con permiso. Para las concentraciones de hemoglobina vase AM Rudolph y Jl Hoffman (editores) en Pediatrics. 18th edition, pp 1011.1012 Appleton and Lange. Norwalk. CT 1907
Los nmeros en itlicas indican porcentaje. Esla tabla debe emplearse como gua Los rangos de normalidad deben ser validados por los distintos laboratorios clnicos y con sus mtodos especficos
CAPTULO 2
ESTUDIO DE LA SANGRE PERIFRICA
11
medida del V C M y el recuento de hemates. Por ejemplo, una cifra

anormalmente baja de CHCM sugiere la posibilidad de un V C M falsamente elevada en pacientes con hiperglucemia cuya muestra ha sido diluida en suero fisiolgico previamente al anlisis .
F.l V C M . la HCM y la CHCM son obtenidas como medias y pueden no detectar anomalas en poblaciones mixtas de eritrocitos. Por
ejemplo, los pacientes con anemia sideroblstica suelen tener sangre
de aspecto dimrfico con hemates hipocrmicos y normocrmicos.
Los ndices pueden estar en el rango normal y el hallazgo importante
de una poblacin celular mixta puede que no llegue a detectarse. Es
posible identificar las poblaciones mixtas por el examen directo del
histograma de los valores del V C M (o concentracin de hemoglobina
por eritrocito, en aquellos instrumentos que lo hagan para cada clula individual'"), de las clulas individuales que se imprime por el aparato pero que no aparece clsicamente en el papel de la analtica. Otro
ndice, la amplitud de la distribucin eritrocitaria o ADE. est especficamente diseado para reflejar las variaciones en el tamao de los
hemates. Se basa en la amplitud de la curva de distribucin del volumen de los hemates, por tanto valores mayores indican ms variabilidad. Una cifra elevada de A D E puede ser un signo temprano de anemia ferropnica" y. aunque ha sido propuesto como una ayuda en
el diagnstico de la anemia lerropnica frente a otras causas de anemia microclica". slo la A D E no es suficiente arma diagnstica para obviar otras pruebas ms especficas ' . La ADE puede emplearse
en el laboratorio como indicador que permita seleccionar que muestras, de las remitidas para estudio automatizado, deberan ser revisadas manualmente para estudiar la morfologa de los hemates.
"grupos'". Los instrumentos modernos utilizan parmetros adicionales

(tpicamente la dispersin de la luz desde diferentes ngulos o la conductividad elctrica) para identificar y enumerar los cinco tipos morfolgicos principales en la sangre perifrica. Algoritmos complejos sirven para sealar las muestras que. con ms probabilidad, contengan
poblaciones celulares anormales (variantes como granulocitos inmaduros o linfocitos activados) y deban ser revisadas manualmente. Los
neutrfilos en banda no pueden ser especficamente identificados por
ningn contador automatizado actual pero sealan s su numero aumentado y la necesidad de una revisin manual. Los contadores automatizados actuales si pueden realizar un recuento preciso en 5 "grupos" sin la necesidad de un recuento manual entre el 5O-80< de las
muestras de un centro mdico "" . Hay que reconocer, sin embargo, que
siempre habr poblaciones anormales que se escaparn al recuento automtico o al manual. El porcentaje de falsos negativos en la deteccin
de clulas anormales vara del 1 al 20$. dependiendo del instrumento y
el lmite de deteccin establecido (1-5% de las clulas anormales) **.
Las clulas de linfoma y los linfocitos reactivos son los ms problemticos, tanto para los contadores automatizados como para el observador
humano . Si se necesita buscar clulas anormales o estudiar la morfologa anormal de los leucocitos no existe alternativa a la extensin de
sangre perifrica, adecuadamente teida, y su estudio por un observador instruido. A pesar de la instrumentacin que permite el estudio automatizado de muchas muestras clnicas, este estudio es muy laborioso
respecto a otras pruebas de gran volumen en el laboratorio, y su valor
como un instrumento para encontrar casos en el screening de sujetos
normales se ha cuestionado - .
Como con cualquier otro parmetro de laboratorio el uso clnico

de los ndices de eritrocitos depende de la prevalencia de la enfermedad y el medio en el que se encuentre. Por ejemplo, los Centersfor
Disease Control recomiendan el screening de la hemoglobina y un
mes de ensayo teraputico con hierro oral en aquellas poblaciones
con riesgo particularmente alto (nios de 9 a IS meses, mujeres embarazadas). En ausencia de datos clnicos de otras causas de anemia
se debe exigil un esfuerzo diagnstico mas alia de la medicin de la
hemoglobina slo si la hemoglobina no se eleva, al menos. 1 g/dl durante el ensayo teraputico". Al contrario, en cualquier otro grupo de
poblacin, la anemia detectada, en un estudio rutinario, debe ser cuidadosamente estudiada en busca de la causa.
El recuento diferencial de los leucocitos vara con la edad (vase

la Tabla 2-2). Tal y como se describe en el captulo 7. en los primeros
das tras el nacimiento los polimorfonucleares neutrfilos son predominantes, pero a partir de ah los linfocitos representarn la mayor
parte de los leucocitos. Este fenmeno persiste hasta los 4 o 5 aos de
edad cuando los neutrfilos pasan a ser las clulas predominantes durante la infancia y el resto de la vida adulta. Los cambios en el recuento de leucocitos en los ancianos son comentados en el captulo 8.
El recuento de leucocitos puede disminuir en las personas mayores por
descenso de los linfocitos. El rango de referencia para el recuento de
neutrfilos es ms bajo en los afro-americanos, africanos y algunas
poblaciones del Oriente Medio que en los caucsicos (Tabla 2-3) *- .
29
12
1 1
LEUCOCITOS
Recuento leucocitario
Los recuentos leucocitarios son realizados por contadores automticos en muestras de sangre adecuadamente diluidas con una solucin
que lisa los hemates (ej. cido o detergente) pero preserva la integridad leucocitaria. El recuento manual de leucocitos slo se realiza
cuando el instrumento informa de posibles interferencias o el recuento es mayor que los lmites de linealidad del instrumento. Los recuenios manuales estn sujetos a ms variabilidad tcnica que los automatizados debido a factores estadsticos o tcnicos. Los recuentos
leucocitarios pueden estar falsamente elevados debido a las crioglobulinas o al criofibringeno"'. plaquetas agregadas o fibrina de una
muestra no adecuadamente anticoagulada o mezclada'", agregacin
plaquetaria inducida por E D T A ' \ hemates nucleados'". o hemates
no usados, hstas interferencias provocan la aparicin en el histograma de volumen leucocitario de partculas de pequeo tamao que originan una seal que indica la necesidad de revisin manual.
42
41
1 45
PLAQUETAS
Las plaquetas son enumeradas electrnicamente al contar partculas

de una muestra, no usada, de una ventana restringida a un volumen
especificado (ej. 2-20 fi). El recuento de plaquetas fue ms difcil de
automatizar que el recuento de hemates por su pequeo tamao, la
tendencia a agregarse y el potencial solapamiento de las plaquetas
con las clulas rojas ms numerosas. Los contadores actuales, habitualmentc. crean un histograma de volmenes plaquetarios basado en
el tamao medido de la plaqueta dentro de la ventana de volumen plaquetario y lo extrapola matemticamente teniendo en cuenta las plaquetas cuyo tamao se solapa con las clulas rojas o al ruido de fondo. El tamao plaquetario es menor en los individuos con races
tnicas africanas '' (Tabla 2-3).
4
Dado que el tamao plaquetario. en la salud o en la enfermedad,

siguen una distribucin normal'", aquellos hisiogramas que no sigan
dicha distribucin sern marcados para revisin manual. El recuento
de plaquetas, con los mtodos automticos actuales, es fiable y preciso, incluso en el rango trombocitopnico . y mucho ms preciso que
el recuento manual. Los recuentos plaquetarios. sean manuales o automticos, pueden estar falsamente disminuidos si la muestra no est
completamente anticoagulada (a menudo observable en forma de pequeos cogulos o trazas de fibrina en la muestra teida). De modo infrecuente habr que comprobar los recuentos automticos manualmente (con contraste de fase) o una estimacin de la extensin de
sangre perifrica cuando sospechemos posibles interferencias. Estas
51
Recuento leucocitario diferencial

Los leucocitos de la sangre perifrica cumplen diferentes funciones y
proceden de distintas estirpes hemaiopoylicas. as que es importante
evaluar por separado los diferentes tipos de leucocitos. Las diferencias
de tamao entre linfocitos. monocitos y neutrfilos son empleadas habitualmente para establecer una diferenciacin de los leucocitos en tres
* s
12
SECCIN I
E V A L U A C I N CLNICA DEL PACIENTE
Tabla 2-3 Diferencias tnicas en los valores normales de la sangre

Hombres
Leucocitos*
Neutrfilos
Linfocitos
Monocitos
Eosinfilos
Plaquetas
Caucsicos
n= 100
Afrocaribeos
5.7(3.6-9,2)
3.2(1.7-6,1)
1.7(1.0-2.9)
0.34(0,18-0,62)
0,12(0,03-0,48)
218(143-332)
5,2 (2.8-9.5)
2.5(1,0-5.8)
1.9(1,0-3.6)
0.33(0.18-0.52)
0,13(0,03-0,58)
196(122-313)
Mujeres
Africanos
n = 65
Caucsicas
n= 100
Afrocaribeas
n = 51
Africanas
n = 50
4.5(2,8-7,2)
2,0 (0,9-4.2)
1,8(1,0-3.2)
0.29 (0,15-0,58)
0,12(0,02-0,79)
183(115-290)
6,2(3.5-10,8)
3,6(1.7-7.5)
1.8(1,0-3,5)
0,30(0.14-0,61)
0,13(0,04-0,44)
246(169-358)
5,7 (3.3-9.9)
3.0(1.4-6.5)
2.0(1.2-3.4)
0,31 (0,16-0,59)
0,10(0,03-0,33)
236(149-374)
5.0 (3,2-7,8)
2.4(1,3-4.2)
2,0(1.1-3.6)
0,28 (0,15-0,39)
0,10(0,02-0,41)
207(125-342)
/7=51
* Adaptado de Bain et al 49 Todos los recuentos estn expresados Vi03/mi media geomtrica y el intervalo de confianza del 95% son estudios realizados con un contador Bayer Tecnnicon H 2. Esta
tabla debe emplearse como guia Los rangos de normalidad deben ser vaiic-aoos por los distintos laboratorios clnicos y con sus mtodos especficos.
incluyen fragmentacin celular intensa (recuento falsamente elevado),

ncrocitosis. "satelitismo" o agregacin plaquetara. Los instrumentos
actuales son capaces de identificar e indicar cuando estas anomalas
estn presentes. Algunos contadores nuevos incluyen nuevas tcnicas
como tincin con anticuerpos frente a la glicoprotena Illa o medida
del ndice de dos parmetros volumen/refractivo, para minimizar la
necesidad de recuentos manuales . La agregacin plaquetara o el
"satelitismo" plaquetario (adherencia de las plaquetas a neutrfilos)
puede deberse a la existencia de anticuerpos en la superficie de las plaquetas , y es asintomtico. Paradjicamente, estos anticuerpos reconocen protenas de adherencia en la superficie celular que son expuestas en la ausencia de cationes divalentes. por tanto resultarn activadas
en la sangre anticoagulada con EDTA o citrato . Esta situacin ocurre
en alrededor de 0.19c de los pacientes hospitalizados, y el origen de la
tronibopenia en estos casos puede deberse a grupos de plaquetas agregadas con la apariencia de pequeas partculas en el histograma que
representa los leucocitos"'. El recuento plaquetario bajo estas circunstancias puede ser difcil, pero los problemas pueden minimizarse al recolectar la sangre en tubos de citrato"' o estimar el recuento plaquetario a partir de una extensin capilar fresca.
12
52
52
El volumen plaquetario se mide de la misma forma que el de los

eritrocitos: el volumen plaquetario medio ( V P M ) ha sido propuesto
como un arma vlida en el diagnstico diferencial de las trombocitopenias ' y como factor de riesgo de los procesos trombticos - - . Los
estmulos protrombticos se relacionan de una forma compleja '' con el
VPM y no la edad plaquetara per e . Sin embargo, a pesar de la conocida relacin del aumento del volumen plaquetario en la extensiones
de sangre perifrica con las trombopenias de consumo, el tamao plaquetario es un instrumento difcil para cuantificar con precisin y usar
como diagnstico por la gran variacin fisiolgica en sujetos normales
(ej. la macrotrombocitemia mediterrnea) y la susceptibilidad in vitro
de la plaquetas, en medio anticoagulante, de "inflarse" con el paso del
tiempo'. La amplitud de la distribucin plaquetara (ADP) se calcula
igual que la ADE y se correlaciona con el recuento plaquetario y el
V P M " . Esta determinacin todava no ha encontrado una aplicacin
clnica definitiva, aunque una ADP ms alta de lo esperada se ha detectado en las enfermedades mieloproliferativas.
5
de l()()x. La eleccin de zonas que sean demasiado gruesas o finas

es. con mucho, el error ms frecuente en la lectura de las extensiones. Por ejemplo, los blastos leucmicos pueden presentarse densos
y redondeados pero pueden perder sus caractersticas en zonas gruesas de la extensin. Para determinados propsitos las zonas gruesas
y las "colas" laterales de la extensin son de inters (por ejemplo,
para detectar microfilarias y parsitos de malaria o para detectar
macroplaquctas o agregados plaquetarios). Algunas veces es mejor
estudiar sangre fresca diluida en suero fisiolgico para evitar artefactos de fijacin y tincin que pueden simular esferocilosis o acantocitosis.
Se empieza a leer la extensin con una magnificacin media de
2()x para confirmar un reparto proporcionado de los leucocitos y buscar la presencia de clulas anormalmente grandes o inmaduras en las
"colas" laterales del porta. Las "colas" son examinadas buscando
agregados plaquetarios. Las clulas anormales, los eritrocitos agregados o el rouleaux, la tincin azulada de fondo compatible con paraproteinemia y el hallazgos de parsitos son caractersticas que pueden
ser valoradas con un aumento medio. Entonces el rea ptima de estudio es examinada con mayores aumentos (50- lOOx. con objetivo de
inmersin i para valorar sistemticamente tamao, forma y morfologa de las estripes celulares principales.
54 5 5
MORFOLOGA DE LOS ERITROCITOS
57
EXAMEN MORFOLGICO DE LA SANGRE PERIFRICA
El examen microscpico de la extensin de sangre perifrica sobre

un porta ofrece informacin muy valiosa sobre todos los elementos
formes de la sangre. El proceso por el que obtenemos una fina extensin de sangre causa un dao mecnico a las clulas. Adems las
clulas se aplanan durante el secado y la fijacin y tincin suponen
exposicin de la clula a mctanol y agua. As se producirn algunos
artefactos pero con una buena tcnica podemos minimizarlos. El
rea ptima de las preparaciones ha de ser tan fina que slo unos pocos eritrocitos entre en contacto con los otros con una magnificacin
Los hemates deben ser valorados en la forma, tamao, concentracin

de hemoglobina y su distribucin, propiedades al teirlos, distribucin en la preparacin e inclusiones (vanse las Ilustraciones I-IV).
Los eritrocitos normales, en una extensin seca, son casi uniformes en tamao, con una distribucin normal de 7.2 a 7.9 pm. El dimetro del eritrocito puede ser medido con la incorporacin de un disco micromtrico en el microscopio aunque los expertos no necesitan
esta ayuda. Es til comparar el tamao del eritrocito con el dimetro
similar del ncleo de un linfocito pequeo. Ntese que el V C M es
una medida ms sensible que el dimetro eritrocitario. Sin embargo,
un observador avezado ser capaz de intuir alteraciones en el tamao
medio eritrocitario cuando el V C M est aumentado o disminuido.
Atusocitosis es el trmino empleado para referirse a variaciones del
tamao entre los hemates de una misma preparacin y es el correlato morfolgico de la A D E . La maerocitosis aparece en varias enfermedades. Los hemates son considerados macrocitos si estn bien hemoglobinizados y su dimetro excede los 9 pm. Los reiticulocitos
"jvenes" (aquellos con A R N residual) se muestran azulados y grandes en las extensiones de sangre perifrica y algunas veces se describen como clulas policromatfilas. Miemciio es el trmino empleado
para describir una clula menor de 6 pm de dimetro.
El eritrocito normal en la extensin es redondeado con un centro
plido. La poiquilocitosis es un trmino empleado para expresar variaciones en la forma de los eritrocitos. La predominancia de una forma anormal en los eritrocitos puede ser una pista fundamental en los
CAPTLUO 2
pacientes con anemia. Estas estn descritas en el Captulo 22 y en las

ilustraciones I-IV. Los eritrocitos con salientes puntiagudos o cieados pueden producirse como artefacto por almacenamiento prolongado de la muestra o pueden reflejar errores metablicos del hemate.
El eritrocito normal es un disco con un ribete de hemoglobina y
un rea ms plida central. El rea central plida ocupa menos de la
mitad de la superficie del hemate. Un ensanchamiento de este rea
central o hipocroma se asocia a defectos en la produccin de hemoglobina. La evaluacin correcta de la hemoglobini/.acin as como
del tamao de la clula roja depende completamente del adecuado
examen de la parte central de la extensin. Las clulas en las "colas"
sern siempre ms grandes y carecern de centro plido mientras que
las clulas en la parte gruesa parecern pequeas, redondeadas y sin
centro plido. Un borde afilado y refringente demarcando el rea plida central es un artefacto secundario a la no desecacin de la extensin antes de la tincin (debido a la humedad, y es ms frecuente
en las muestras anmicas). Los esferocitos estn ms intensamente
teidos y parecen ms pequeos por su forma redondeada y mostrarn un rea plida central disminuida o inexistente. Algunos contadores automticos muestran un histograma con la concentracin de
hemoglobina que identifica las poblaciones hipercrmicas. hipocrmicas y normocrmicas . La hemoglobina puede aparecer distribuida de manera desigual en los hemates, particularmente en algunas
clulas en las que se distingue una mancha o disco en el centro rodeada de un halo claro, dando la imagen de una diana -dianocitos-. En
realidad se trata de una clula con forma de copa que est deformada al aplastarla el porta. Estas clulas son encontradas habitualmente en alteraciones de la sntesis de hemoglobina (cj. talasemias o dficit de hierro) al existir una alta relacin superficie celular versus
volumen.
10
13
Una plaqueta puede ocasionalmente solapar a un hemate lo que

puede confundirla como un cuerpo de inclusin o un parsito. Se diferencia por la existencia de un halo alrededor de la plaqueta, lo que
indica que se dispone en un plano superior al eritrocito, y por la existencia de las caractersticas habituales de la morfologa plaquctaria en
la "inclusin".
MORFOLOGA LEUCOCITARIA
La distribucin de los leucocitos en la extensin no es uniforme tendiendo las clulas ms grandes, como los monocitos o los polimorfonuclcares. a concentrarse en las "colas" de la extensin. Las clulas
que normalmente encontramos en la sangre perifrica son: los leucocitos polimorfonucleares neutrtilos. eosinfilos y basfilos: linfocitos: y monocitos (vanse las Ilustraciones V I I y VIII). Estas clulas
son descritas a continuacin y los valores normales de recuento diferencial pueden consultarse en la Tabla 2-2.
Los neutrfilos son clulas redondeadas de dimetro aproximado
de 10 a 14 pm (vase la Ilustracin VII). El ncleo est lobulado, de
2 a 5 segmentos, conectados por una fino puente de cromatina. El elemento definitorio del neutrfilo maduro son los lbulos redondeados
del ncleo de cromatina condensada. dado que el puente de cromatina puede estar sobre el conjunto de la cromatina y ser indistingiblc.
La cromatina se tie de prpura, es tosca y se distribuye en acmulos.
Ente un I y 16 % de los ncleos de los neutrfilos de las mujeres pueden tener un apndice, como una baqueta, que conecta con uno de los
ncleos por un fino puente (vese la Ilustracin V I I ) . Los apndices o
espinas nucleares unidos por una base amplia ocurren en sujetos normales pero puede estar aumentado en pacientes con enfermedades
crnicas, receptores de citostticos o radioterapia' . El citoplasma es
claro aunque contiene granulos de color rosa distribuidos uniformemente por la clula aunque pueden ser inaparentes cuando se superponen al ncleo.
1
Normalmente los eritrocitos se distribuyen uniformemente por el

porta. En algunas extensiones las clulas se alinean en agregados (muleaux) recordando una pila de monedas. Estas formaciones son normales en la parte ms gruesas de la extensin: si se ven en la parte ptima
de la extensin pueden deberse a la existencia de una paraprotena y es
sugestiva del diagnstico de micloma mltiple o macroglobulinemia.
Las inclusiones que pueden ser observadas con la tincin de
Wright son explicadas en el Captulo 22.
MORFOLOGA PLAQUETARIA
En las extensiones adecuadamente teidas las plaquetas aparecen como pequeos cuerpos azulados o incoloros con granulos rojos o prpura (vanse las Ilustraciones X I I y XIII). Las plaquetas normales, de
media, tienen un dimetro de I a 2 pm y muestran una gran variedad
de formas, desde redondeadas a alargadas, como puros. Una aproximacin grosera al nmero de plaquetas se puede hacer sobre la extensin. Si el recuento plaquetario es normal, se podr observar un
nmero de 8 a 15 plaquetas en cada campo de inmersin lOOx.
Debera existir una plaqueta por cada 10 a 30 hemates. Debera estudiarse la extensin siempre que el recuento automatizado sea cuestionable o se obtuviese un resultado no esperable.
En extensiones mal preparadas las plaquetas tienden a formar
agregados en algunas zonas y parecer que estn ausentes o disminuidas en otras. La existencia de plaquetas gigantes o de grandes agregados plaquetarios puede indicar un proceso micloproliferativo (vase el captulo l l X ) o una inadecuada recoleccin de la muestra. Esta
ltima circunstancia puede ocurrir cuando la extraccin sangunea es
inapropiada y las plaquetas son activadas antes de que se mezclen con
el anticoagulante. Estas masas plaquetarias son fcilmente reconocibles (tpicamente en las "colas" de la preparacin) pero esta distribucin errnea puede provocar trombopenias falsas si los agregados no
son detectados. Los agregados plaquetarios o el "satelitismo" (adherencia de las plaquetas a los ncutrfilos) puede deberse a presencia de
aglutininas como ya se ha sealado (vanse las Ilustraciones XII y
XIII).
Los segmentados son idnticos a los neutrfilos slo que su ncleo tiene una forma en U o tienen lbulos rudimentarios conectados
por autntica cromatina y no un fino puente como en los neutrfilos
(vese la Ilustracin VII). La cromatina nuclear esta algo menos condensada que en el neutrfilo maduro.
Los eosinfilos son. de media, algo ms grandes que los neutrfilos. El ncleo habitualmente slo tiene 2 lbulos. El patrn de la cromatina es idntico al del neutrfilo pero el ncleo tiende a estar menos teido. Lo que diferencia a estas clulas es la existencia de
muchos granulos anaranjado-rojizos que se distribuyen uniformemente por el citoplasma y que son visibles incluso si solapan al ncleo. Estos granulos son ms grandes que los del neutrfilo y son ms
uniformes en tamao. Ocasionalmente se puede distinguir algn granulo que se tie ms en azul que en naranja-rojizo.
Los basfilos son similares a las otras clulas polimorfonucleares
y son un poco ms pequeas que los neutrfilos. El ncleo se tie menos intensamente, est habitualmente menos segmentado y tiene menos cromatina condensada distintiva que en los neutrfilos. Los grandes granulos intensamente azurfilos son ms escasos y menos
idnticos en la forma y el tamao que en el cosinfilo. Los granulos
son visibles sobre el ncleo, y en algunos casos, prcticamente tapan
el ncleo, ms escasamente teido. Dado que los componentes del
granulo son solubles en agua algunos granulos slo se teirn escasamente o nada (vase la Ilustracin V).
Los linfocitos. en las extensiones, son habitualmente clulas pequeas, cercanas a los 10 pm de dimetro, pero algunos tan grandes
como de hasta 20 pm pueden llegar a verse. El linfocito pequeo,
normalmente redondeado, es el predominante en la sangre perifrica
y contiene un ncleo redondo, relativamente grande, densamente teido en el que la cromatina se distribuye bastamente en acmulos
(vase la Ilustracin V ) . El citoplasma es escaso y se tie desde plidamente a azul oscuro. En los linfocitos ms grandes la relacin ncleo citoplasma es menor y la cromatina est menos condensada que
14
SECCIN I
INCLUSIONES LEUCOCITARIAS
Los leucocitos pueden tener inclusiones anormales como resultados
de enfermedades genticas y adquiridas.
Granulos anormales
Figura 2-1. Clulas endoleliales en una extensin de sangre perifrica. (Cedidas por
el Dr. H.A. Wurzel).
en los linfocitos pequeos. El ncleo suele ser redondeado pero tambin puede ser o\al o dentado. El citoplasma es abundante y puede
contener algunos granos a/urfilos. Los linfocitos grandes que proseen ms granulos azurfilos y abundante citoplasma se denominan
linfocitos granulares grandes y a menudo representan linfocitos T citotxicos o clulas NK. Los linfocitos reactivos, como se ven en infecciones por V E B . CMV. adenovirus u otros organismos son grandes
con ncleo dentado y un citoplasma abundante y a/urfilo. La condensacin de la cromatina es variable y los nuclolos pueden ser evidentes. La baja ratio ncleo/citoplasma distingue a los linfocitos T reactivos de las clulas neoplsicas.
Los monocitos son las clulas ms grandes en la sangre perifrica alcanzando de 15 a 22 pm de dimetro. El ncleo puede tener distintas formas -redondeado, arrionado. oval o lobulado- y frecuentemente esta doblado (vase la Ilustracin VII). La cromatina esta
ordenada en hebras tinas con mrgenes claramente definidos. El citoplasma es azul plido o gris, contiene numerosos granulos lila o prpura, estn frecuentemente vacuolados especialmente en preparaciones de sangre anticoagulada con EDTA. El citoplasma gris del
monocito. opuesto al azul, se debe a la presencia de finos granulos
(teidos en rosa) visibles sobre el fondo, de citoplasma rico en A R N
(que se tien de azul) y ayuda a distinguir entre monocitos y linfocitos reactivos. La cromatina monoctica esta dispuesta como un cordel
opuesto a los acmulos groseros de la cromatina linfoide. La forma
del ncleo y la vacuolacin ciloplsmica son menos fiables para distinguir entre monocitos y linfocitos.
En los pacientes que presentan procesos inflamatorios sistmicos los

granulos de los neutrfilos pueden ser ms grandes de lo normal y se
tien mas oscuros adquiriendo un color azul-negruzco. A esta granulacin se le ha denominado granulacin txica. Estos granulos pueden
confundirse con los ncleos ms grandes de los basfilos. En las mucopolisacaridosis se pueden encontrar grandes granulos oscuros en los
neutrfilos (la anomala Alder-Reilly). y a menudo, en algunos linfocitos encontramos granulos grandes azurfilos (clulas de Gasscr) as
como en los monocitos. En los pacientes que tienen la anomala de
Chdiak-Higashi (vase el Captulo 72) se pueden observar grandes
granulos deformados en los leucocitos polimorfonucleares y granulos
gigantes azurfilos en los linfocitos . En los citoplasmas de los blastos podemos encontrar los bastones de Atter. se trata de cslructuras claramente perfiladas, como bastones, rojizos, que ocasionalmente se
pueden ver en clulas leucmicas ms maduras en los pacientes con
leucemia mieloblstica aguda (vase la Ilustracin X V I ) .
w
Agregaciones anormales del ARN

En pacientes con infecciones, quemaduras y otros procesos inflamatorios se pueden encontrar cuerpos redondeados u ovalados azul claro en
el citoplasma de los neutrfilos de aproximadamente lp.ni a 2 pm de
dimetro. Se les ha denominado cuerpos de Dhle. El color azulado se
debe al A R N ya que se bloquea por el empleo de ribonucleasas en la extensin antes de la tincin. Ultraestructuralementc los cuerpos de Dhle
contienen retculo cndoplsmico rugoso. Las mismas inclusiones azuladas se pueden encontrar en pacientes con la anomala de May-Hegglin.
El hecho de que se tian las inclusiones de May-Hegglin es atribuiblc
tambin al A R N . pero ultraestructuralmente difieren de los cuerpos de
Dhle. y se han propuesto alteraciones del RNA como responsables'' .
5
ARTEFACTOS LEUCOCITARIOS
Clulas aplastadas ("emborronadas", "en cesta")
Durante la preparacin de la extensin las clulas leucocitarias pueden

ser daadas con la alteracin subsiguiente de su aspecto y tincin. En
algunos leucocitos daados el ncleo aparece agrandado con alteraciones de la cromatina con hebras que parecen ms homogneas, se tien con un matiz rojizo y parecen ms separadas, el citoplasma puede
aparecer o no intacto. Estas clulas pueden aparentar tener un nuclolo azulado. No hay una clara asociacin de esf !
~
; . ; , ' '~;
i
^
tas clulas con ninguna enfermedad salvo la
Tabla 2-4 Enfermedades en las que el recuento hemtico puede ser poco
leucemia linftica crnica dado que las clulas
significativo pero en las que el examen microscpico de la sangre puede
leucmicas son frgiles y las clulas aplastadas
sugerir o confirmar la enfermedad
son frecuentes.
Enfermedad
Hallazgos en la extensin de sangre perifrica
Anemia hemolitica adquirida
compensada
Esferocifosis hereditaria
Enfermedad de la hemoglobina C
Eliptocitosis
Intoxicacin por plomo
Mieloma mltiple, macroglobulinemia
Malaria, babesiosis
Coaguiopatia de consumo
Hemolisis mecnica
Infeccin severa
Mononucleosis infecciosa
Leucemia aguda (recada temprana)
Esferocitosis. policromatofilia. aglutinacin

erilrocifaria si est mediada de forma inmune
Esferocitosis. poiicromatofilia
Clulas diana
Eliptocitos
Punteado basfilo (no especfico)
Formacin de rouleaux
Parsitos en los eritrocitos
Esquistocitos (no especfico)
Esquistocitos
Neutrofiha con neutrfilos inmaduros, cuerpos
de Dhle. vacuolas en neutrfilos
Linfocitos atpicos
Blastos
Segmentacin radial nuclear

Esta descripcin denota la anormal segregacin
de los ncleos de leucocitos en la extensin
dnde los lbulos parecen emanar de un punto
central comn dando un aspecto de rueda de
carro u hoja de trbol. Este cambio es comn
en las preparaciones de citospin (ej. fluido corporal), en sangre "vieja" anticoagulada en EDTA o en muestras conservadas en oxalato.
Vacuolizacin
Las vacuolas pueden formarse en el ncleo o
en el citoplasma de los leucocitos, especial-
CAPTULO 2
menie en monocitos y neutrfilos. en sangre conservada durante largos perodos de tiempo en EDTA. Las vacuolas pueden asociarse con
hinchazn del ncleo y prdida de los granulos del citoplasma. En las
extensiones preparadas sin anticoagulantes las vacuolas en los neutrfilos sugieren sepsis.
Clulas endoteliales
Si la extensin de sangre se realiza desde la primera gota de una extraccin capilar algunas clulas endoteliales pueden verse aisladamente o en forma de agregados. Dichas clulas pueden verse en la
figura 2-1. Estas clulas parecen bastante inmaduras y pueden confundirse con blastos o clulas mctasisicas.
NECESIDAD DEL EXAMEN DE LA EXTENSIN DE SANGRE

PERIFRICA
Las determinaciones cuantitativas expuestas al principio de este captulo -cifra de hemoglobina, hematcrito. recuento de eritrocitos, leucocitos y plaquetas- permiten estudiar suficientemente la sangre para que el mdico discrimine la necesidad de otros estudios de
laboratorio o clnicos. El anlisis cuantitativo de la sangre perifrica
permite sospechar enfermedades que afectan a los eritrocitos, leucocitos y/o plaquetas que pueden ser confirmadas con la visin de la extensin teida. Existe un variedad de enfermedades en las que los recuentos sanguneos pueden ser poco significativos, pero el examen
microscpico permite sospechar alguna de las enfermedades de la
Tabla 2-4. Con el anlisis cuantitativo y cualitativo de la sangre perifrica el mdico puede inferir la necesidad de un estudio de la mdula sea, que se discute en el Captulo 3.
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1971.
Examen de la mdula sea

Daniel H. Ryan
El examen de la mdula sea junto eon el examen previo de la

sangre constituyen la diada requerida para el diagnstico de
muchas enfermedades hematolgicas. El estudio de la mdula ofrece un estudio semicuantitativo y cualitativo del estado
de la hematopoyesis y de la normalidad en la jerarqua de los
precursores hematopov ticos de las distintas estirpes. Puede
ofrecernos el diagnstico de muchas enfermedades hereditarias y adquiridas benignas o malignas. La mdula es una
fuente de clulas para ensayos clnales con clulas hematopoyticas, y para estudios histocitolgicos. inmunocitolgicos, citogentieos y de anlisis molecular. Es una forma fcil,
barata y segura de llegar al diagnstico de importantes anomalas en el sistema hematopoytico. Es una prueba importante para conocer la respuesta al tratamiento de las leucemias y algunos linfomas. Puede ser til para evaluar el estado
de los depsitos de hierro y de otras enfermedades metahlieas que afectan a los macrfagos, como la de Gaucher. Es el
pilar del diagnstico hematolgico incluso cuando la hematologa se est transformando en una disciplina ms basada en
la biologa molecular y la gentica.
los resultados pueden ayudar en los diagnsticos diferenciales considerados o ayudar en el tratamiento. En muchas enfermedades hematolgicas como en la mayora de las anemias ferropenicas. la talasemia.
la anemia perniciosa, y la enfermedad de Gaucher slo el examen de
la extensin de sangre perifrica puede ser suficiente para realizar el
diagnstico sin la necesidad del estudio de la mdula.
Cuando el estudio de la mdula est indicado debera decidirse si
se requiere slo aspirado o biopsia ms aspirado. El aspirado se realizar siempre por la calidad morfolgica superior que ofrece la extensin del aspirado. Sin embargo la biopsia es superior para cuantificar la celularidad de la mdula y diagnosticar enfermedades
inliltrativas de la medula y debera realizarse siempre que exista esta
sospecha diagnstica . En los linfomas de bajo grado la mdula suele encontrarse infiltrada al diagnstico y esta infiltracin se detecta,
con mayor sensibilidad, con la biopsia*. La biopsia de mdula sea
tambin es til en el diagnstico y seguimiento de aquellas patologas
ms asociadas a fibrosis como la leucemia megacarioctica. la leucemia de clulas peludas y en los procesos mieloproliferativos . En
los sndromes mielodisplsicos la biopsia de mdula es til para detectar la localizacin anormal de precursores celulares inmaduros
( A L I P ) . as como para delectar megacariocitos anormales". La necrosis medular y las transformaciones gelatinosas son ms detectables en
piezas de biopsia que en aspirados. En algunos lugares donde el inters diagnstico es el objetivo principal, como en el diagnstico de la
PT1 infantil o el seguimiento de los pacientes con leucemia, el aspirado slo puede ser adecuado. Es importante considerar si se requerir ms volumen de la muestra para los estudios citogentieos o moleculares.
17
910
Los progenitores de la mdula dan lugar al resto de las estirpes celulares del adulto. As pues, la visin directa de la mdula ha sido clave
en el diagnstico hematolgico. Aun con la llegada de los procedimientos especializados bioqumicos o los ensayos moleculares que
capitalizan el inters de la biologa de la hematopoyesis, el diagnstico de muchas enfermedades hematolgicas malignas y no malignas
depende del estudio visual de la mdula. La mdula puede obtenerse
sin apenas riesgo, con leves molestias para el paciente y se puede procesar fcil y rpidamente.
TCNICA DEL ASPIRADO
Al nacimiento lodos los huesos tienen mdula hematopoytica.

Los adipocitos empiezan a substituirla en las piernas a la edad de 5 a
7 aos: de adultos la mdula hematopoytica queda confinada al esqueleto axial y las porciones proximales de las extremidades'- . La estructura y funcin de la mdula y su distribucin en el esqueleto son
tratadas en el captulo 4. La mdula grasa es amarillenta mientras que
la hematopoytica es rojiza. Sin embargo la mdula hematopoytica
tiene grasa y hay gotitas de grasa en las muestras de mdula aspirada.
Histolgicamente la mdula amarilla est formada casi enteramente
por adipocitos y tejido conectivo de soporte mientras que la roja posee clulas hematopoyticas en abundancia con clulas grasas y tejido conectivo. La mdula rellena los espacios entre las trabculas de
hueso en la cavidad medular. Es suave y friable y puede biopsiarsc o
aspirarse con una aguja fcilmente.
La cresta ilaca posterior es el lugar preferido para el aspirado y la

biopsia de mdula sea (Fig. 3-1). En adultos, el esternn y la cresta
anterior ilaca tambin pueden utilizarse (Fig. 3-2). El esternn slo
debe emplearse para aspirados y la cresta ilaca posterior es preferible a la anterior por su dureza. La porcin anteromedial de la tibia es
una opcin en los nios menores de 1 ao (particularmente recin nacidos) pero la cresta ilaca posterior sigue siendo el lugar favorito.
Las apfisis espinosas de las vrtebras, las costillas u otros huesos
continentes de mdula sea son rara vez empleados. Los riesgos del
aspirado incluyen hemorragia, infeccin y reacciones a la anestesia
local pero son extremadamente raros si el procedimiento es realizado
cuidadosamente. La afectacin de los rganos subyacentes es posible
en todos los procedimientos aspirativos, pero el riesgo es mayor en el
esternn dado que el esternn en el segundo espacio intercostal es slo de 1 cm de grosor en el adulto.
Tanto para la biopsia como para el aspirado la sedacin consciente minimiza la ansiedad y el dolor", especialmente en nios, pero debe realizarse con la apropiada monitorizacin del paciente para minimizar riesgos. Las biopsias medulares y los aspirados para
estadificacin pueden realizarse cuando el paciente est anestesiado
para otros procedimientos (insercin de una va central). Muchos tipos de agujas, la mayora satisfactorias, existen para el aspirado. Para
adultos una aguja del calibre 18 tiene el tamao apropiado para permitir la aspiracin de suficiente muestra: las agujas ms gruesas son
innecesarias. El paciente se dispone en prono o en decbito lateral izquierdo o derecho. Se debe preservar la esterilidad. La piel sobre la
INDICACIONES PARA ASPIRADO 0 BIOPSIA
La mdula sea debe ser examinada siempre que la historia clnica, los
resultados del laboratorio o la extensin de sangre perifrica sugiera la
posibilidad de una enfermedad hematolgica primaria o secundaria
para la que el estudio morfolgico con tcnicas especiales de la mdula ayudara en el diagnstico. Aunque el aspirado de la mdula y la
biopsia son tcnicas seguras, deberan ser realizadas pensando cmo
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en esle captulo son: ALIP. localizacin
anormal de precursores celulares inmaduros; MSB, meiloide/eritroide
17
EVAIUACIN CLNICA DEL PACIENTE
SECCIN I
18
zona de puncin debe ser depilada, si es necesario, y lavada con una

solucin desinfectante, y la piel, el tejido celular subcutneo y el periostio deben ser infiltrados con una solucin anestsica local como la
lidocana al \%. Es importante la adecuada infiltracin del anestsico en la zona peristica. pero no deben emplearse, en el adulto, ms
de 20 mi de solucin de lidocana al 20C. Puede utilizarse una pistola de aire para anestesiar la superficie cutnea previamente a la aplicacin del anestsico en la superficie del periostio. Despus de que la
anestesia haya hecho efecto penetramos con la aguja la piel, con un
movimiento suave rotatorio, el tejido subcutneo y la cortical del hueso. En los pacientes obesos la longitud de la aguja debe ser suficiente para llegar al hueso. El fiador debe estar dentro de la aguja para
evitar su llenado con tejido que no sea medular. La penetracin de la
cortical puede sentirse perfectamente como un movimiento directo,
rpido hacia delante acompaado de una penetracin ms fcil de la
aguja. El fiador se deber retirar rpidamente y el canal de la aguja
ser conectado a una jeringuilla de 10-20 mi de capacidad y se aspirar entre 0.2 y 0.5 mi de fluido medular. La realizacin de la aspiracin provoca a muchos pacientes un dolor intenso transitorio. Si se
requiriese ms muestra se deber conectar otra jeringuilla a la aguja
y aspirar de nuevo. El fiador podr reintroducirse y reposicionar la
aguja entre aspirados. Al finalizar la aspiracin se coloca el fiador y
se saca la aguja inmediatamente del hueso. Se debe aplicar presin
sobre el sitio afecto durante al menos 5 minutos para minimizar el
sangrado. En el paciente trombocitopnico la presin firme debe
mantenerse por lo menos de 10 a 15 minutos.
Figura 8-1. (a) Aguja de Jamshidi. [b] Lugar de la biopsia de mdula sea, [(a) De
Jamshidi y Swaim' con autorizacin: (b) de Ellis. Jenssen y Westerman con autorizacin].
!
El Huido hemtico contiene partculas coloreadas levemente de

0.5 a 1 nuil. A menudo son visibles incluso en la jeringuilla pero pueden no ser detectadas hasta la deposicin del lquido en un porta para
preparar las extensiones.
Ocasionalmente no entra nada en la jeringa al realizar el aspirado.
Esto puede significar que la aguja no ha sido convenientemente introducida en la mdula. De forma conservadora podemos avanzar la
aguja I a 2 mm. tras reinsertar el fiador, c intentar de nuevo la aspiracin, o puede ser ms deseable quitar la aguja y rcintentar la penetracin en otro lugar prximo del rea anestesiada. Hay que tener en
cuenta el grosor del hueso cuando se intenta ajusfar la aguja al hueso.
Ocasionalmente la aguja puede ser rotada en su eje longitudinal, o en
un dimetro mayor, para "desenganchar" la mdula antes de aspirarla. Si existe una pequea cantidad de sangre aspirada es inteligente
utilizar otra aguja por el riesgo de que la muestra se coagule. Realizar
la aspiracin con una jeringuilla de 50 mi puede resolver la ineficacia
de jeringuillas ms pequeas. Las mdulas leucmicas pueden estar
tan densamente empaquetadas que se resistan a la aspiracin, en dichos casos la biopsia est indicada. La causa ms frecuente de fallo
en la obtencin de mdula es la mala insercin de la aguja y un segundo intento de aspiracin ser exitoso habitualmentc.
TCNICA DE LA BIOPSIA
La biopsia con aguja se realiza habitttalniente con la aguja Jamshidi".

utilizando la misma preparacin descrita anteriormente. El instrumento de Jamshidi (Fig. 3-1) es una aguja cilindrica con calibre constante excepto en la porcin distal que acaba en un borde cortante. El
fiador encaja perfectamente en la apertura del extremo cortante y se
articula perfectamente con el canal hasta 1 a 2 mm ms all del principio de la aguja. Una aguja del calibre 11 es la ms comnmente utilizada en Estados Unidos. Tras haber anestesiado la piel y el periostio, se realiza una incisin de 3 mm en la piel y la aguja, con su fiador,
es insertada a travs de la piel, el tejido celular subcutneo hasta la
cortical del hueso. La aguja debe dirigirse a la espina ilaca posterosuperior y debe avanzar con un movimiento rotatorio. La penetracin
de la cortical se nota por una menor resistencia al avance de la aguja.
Entonces se retira el fiador y se avanza con la aguja con movimientos
Figura 3-2. Lugares empleados para el aspirado de mdula. [Modificado de SO
rotalorios
en direccin a las agujas del reloj y a la inversa. Tras haber
Schwartz. WH Hartz Jr. y JH Robbins, Hematology in Practice, part f. p36. McGrawHill.
avanzado lo suficiente (3 cml. la aguja debe ser rotada varias veces y
New York. 1961.)
CAPTULO 3
EXAMEN DE LA MDULA SEA
retirada de 2 a 3 mm. La aguja entonces se reinserta a la profundidad

inicial y con un ngulo ligeramente difcrcrente con cuidado para no
doblar la aguja, y de nuevo se rota muchas veces para liberar la muestra de sus ataduras a la cavidad medular. A continuacin se extrae la
aguja despacio utilizando la misma tcnica rotatoria que durante la
insercin. El contenido de la aguja es extrado insertando una sonda
metlica por el extremo cortante hasta el mango. El pequeo tamao
de la apertura relativo al calibre del borde cortante permite obtener
muestras que apenas contactan con las paredes de la aguja y por tanto ser menos posible la compresin, alteracin o fragmentacin de la
muestra. La biopsia debe realizarse antes del aspirado (o en un sitio
diferente a la cresta ilaca) para evitar la hemorragia y alterar la arquitectura de la mdula en el centro de la muestra.
Con la disponibilidad de las agujas de biopsia descritas, las biopsias quirrgicas abiertas no se practican ms que en raras ocasiones,
por ejemplo, para el diagnstico de lesiones profundamente situadas
en el hueso.
PREPARACIN DE LAS MUESTRAS DE MDULA

PARA SU ESTUDIO
Se pueden hacer varios tipos de preparaciones de una biopsia medular para aprovechar el uso de este material. La ms importante es la
extensin en porta que se debe realizar inmediatamente sin manipulaciones. Esta es la mejor preparacin para el recuento celular diferencial y el estudio de la morfologa. La "extensin de grumos" es la
mejor para estimar el recuento celular y la presencia de megacariocitos pero la morfologa se desdibuja en las zonas ms gruesas de la
preparacin. Una extensin concentrada, preparada del buffy cual de
la mdula, es til para detectar clulas con escasa presencia, como
megacarocitOS o clulas inmorales, o si la medula fuera hipocelular.
Sin embargo las proporciones relativas de las estirpes celulares no se
respetan en esta preparacin (a menudo los precursores eritroides estn exagerados). Este tipo de preparacin tambin puede verse afectada por los cambios debidos a la adicin de anticoagulante en la
morfologa celular y en la vacuolacin citoplsmica. La "huella" de
la biopsia es esencial para evaluar la morfologa celular en el caso de
un aspirado "seco" y permite conocer la morfologa de ciertas clulas que pueden no aparecer en la muestra de aspirado.
IJ
EXTENSIONES
19
mezclado con la misma cantidad de plasma y se pueden hacer mltiples extensiones de esta preparacin ("concentrado de medula sea").
Estas preparaciones deben ser dejadas a secar, etiquetadas y retenidas
por si fuesen necesarias tinciones especiales.
IMPRONTAS DEL CILINDRO

Tras haber obtenido la biopsia con la aguja de Jamshidi. el cilindro se
extrae desde la cavidad de la aguja hasta el mango y se hace rodar
gentilmente sobre un porta antes de meterlo en fijacin, con cuidado
para no romperlo. Las improntas son dejadas secar y se tien igual
que las extensiones.
ESTUDIOS ESPECIALES
Antes de preguntarnos el diagnstico, a partir de una muestra de mdula sea, hay que estar seguros de que se ha obtenido la muestra correcta para los posibles estudios especiales necesarios para un correcto diagnstico. Una muestra estril y anticoagulada que contenga
clulas viables no fijadas es el mejor substrato para cualquier test especial que pudiera ser necesario. Especficamente, la citometra de
flujo se realiza mejor en una muestra anticoagulada con EDTA o hcparina que permanece estable a temperatura ambiente 24 hrs. Para
anlisis citogenticos o anlisis de cultivos celulares hay que aadir,
lo ms tempranamente posible mdula sea anticoagualda a los medios para asegurarnos una viabilidad celular ptima. Las muestra citogenticas no suelen alterarse al dejarlas incubando toda una noche ".
1
Para el anlisis molecular del ADN la preparacin de las muestras

y almacenamiento es similar al de las muestras para marcadores celulares dado que el ADN es relativamente estable. El ADN puede ser
extrado y analizado de bloques de parafina. Sin embrago se requieren a menudo tcnicas de RT-PCR (transcripcin inversa y PCR). que
implica amplificacin de ADNc preparado a partir de un A R N mensajero, para el diagnstico molecular de las translocaciones asociadas
con leucemia y linfoma. El A R N mensajero tiene una vida media variable en la clula intacta y se degrada rpidamente (del orden de segundos a minutos) en un lisado celular con ARNsas ubicuas. Para obtener el mximo A R N mensajero las suspensiones celulares
(tpicamente buffy coai o preparado de culas mononucleares) deberan ser lisadas en un medio con un lampn inhibidor de las ARNsas
tan pronto como sea posible. Las extensiones secadas al aire pueden
tener cantidades variables de A R N m . EDTA es el anticoagulante
preferido ya que la heparina puede interferir con varios ensayos moleculares.
17
Tras el aspirado se depositan en un porta 0.5 mi de mdula y el resto

se mezcla en un tubo anticoagulado con EDTA. Se examina la mdula para comprobar la existencia de espculas o grumos medulares que
contengan fragmentos seos o grasos lo que asegura una extracten
exitosa en la cavidad medular. Se preparan las extensiones de mdula, inmediatamente, a partir de la reserva de mdula anticoagulada y
desplazando sobre ella cubreobjetos que presionen la muestra. Hay
que preparar suficientes preparaciones para las distintas tinciones. No
es necesario heparinizar el aspirado si el operador es rpido lo cual
evitara la presencia de artefactos.
Es til preparar una extensin enriquecida con grumos de mdula ("extensin de grumos") seleccionando algunos grumos de la reserva con una pipeta y descargando una o dos gotas en un porta, cubriendo los grumos con otro porta, presionar las dos superficies para
drenar la sangre en una esponja y separar los portas longitudinalmente. Este tipo de preparaciones puede tener muchas clulas rotas, si se
aplica demasiada presin, pero permite obtener un buen nmero de
grumos por los que se podr estimar la celularidad de la mdula sea
y es til para verificar la cantidad de hemosiderina presente.
Una alcuota de la muestra de mdula anticoagulada con EDTA se
centrifuga a 1500 g durante 10 minutos, en un tubo Wintrobe. para
concentrar la mayora de los elementos celulares de la mdula. Tras
la centrifugacin se desecha la capa grasa y el plasma, el buffy coa! es
El archivo de las muestras de mdula sea ha cobrado inters a la

luz de los avances de la biologa molecular diagnstica que pueden
requerirse para validacin de estudios utilizando muestras de origen
conocido o del estudio de material diagnstico de un paciente ahora
en remisin. El ADN o A R N aislado se puede preservar por largos perodos a -70C (-158F). Las clulas intactas, mientras sean viables,
se preservan ms fcilmente por congelacin de intensidad controlada en DMSO y almacenadas en nitrgeno lquido.
CORTES HISTOLGICOS
Se han defendido distintas tcnicas para preparar para examen histolgico una muestra de aspirado. Todas se han diseado para intentar
recopilar el mayor nmero de grumos de mdula en un pequeo volumen para que se puedan realizar los cortes. Esto se puede conseguir
depositando todo el material aspirado en un porta permitiendo a los
grumos posarse por unos segundos y despus volcar el porta para que
se pierda el exceso de sangre. Entonces se juntan todas los grumos
con una varilla y se permite que coagule el resto de la sangre.
Entonces se fija el cogulo con la solucin de Zenker. B5 o formalina
20
SECCIN I
tamponada" para el procesamiento del tejido y su eorte. Se ha empleado otro mtodo filtrando la muestra anticoagulada del aspirado ".
El centro de la muestra de biopsia medular es procesada para examen histolgico tras fijacin con solucin de Zenker. B5 o Ibrmalina
tamponada neutra, con posterior descalcificacin e inmersin en parafina. Las secciones de la ms alta calidad, de 4 mm de espesor, y teidas con hematoxilina y cosina o Giemsa son plenamente satisfactorias para el trabajo rutinario. El mareaje inmunolgico ha sido posible
gracias a los avances en las tcnicas de fijacin, inmersin y dcscalcificacin en los bloques de parafina de biopsias de mdula sea". La
fijacin en Ibrmalina tamponada a pH neutro y la inmersin en plstico han permitido mejorar la morfologa " y la adecuacin a la mayora de los procedimientos inmunoqumicos ', pero requiere ms
destreza tcnica y es ms caro .
1
se si la mdula est empaquetada con clulas leucmicas o hay infiltracin de fibroblastos. Las mdulas que dan como resultado un aspirado "seco" deben considerarse patolgicas (slo el 7% tendrn una
histologa normal en la biopsia' ). lo que indica la necesidad de examinar la biopsia.
Un asuncin tcita es que la muestra de mdula empleada para el
diagnstico es representativa de la mdula en su conjunto. Es razonable
pensar as pero los estudios que han empleado biopsias bilaterales ,
comparaciones con estudios radiolgicos o de marcadores inmunolgicos indican la que naturaleza focal de los tumores contribuye a la
existencia de falsos negativos en los estudios de estadificacin que
afecten a la mdula sea.
4
25
26
27
22
CELULARIDAD DE LA MDULA SEA

INTERPRETACIN MORFOLGICA
DE LAS PREPARACIONES DE MDULA
PRESENTACIN
El estndar de oro para el estudio de toda la celularidad de la mdula

sea es una adecuada pieza bipsica * . La celularidad normal (porcentaje de tejido medular, no seo, ocupado por clulas hematopoyticas en vez de clulas grasas y tejido no hematopoytico) de la cresta ilaca desciende desde un 809 en la infancia temprana a un 50% a
los 30 aos y un mayor descenso hasta la edad de 70 aos' . Por tanto la mdula debe evaluarse con referencia del igual para su edad". El
rango de normalidad para la celularidad de la cresta ilaca es mayor
de lo que se pudra pensar ". Al evaluar la celularidad de la mdula
hay que recordar que los espacios medulares ms prximos al hueso
cortical estn repletos de grasa en el anciano y no seran representativos de la celularidad en los planos ms profundos de la mdula.
2
2W
La tincin Wright-Giemsa de una preparacin de aspirado medular

debe revisarse lo ms tempranamente posible para ofrecer una visin
preliminar de la morfologa celular y preparar cualquier procedimiento especial que creamos necesario tal y como nos sugiera la
muestra mientras est todava fresca. La interpretacin final del aspirado de mdula y la biopsia debera integrarse con los resultados de
la extensin de sangre perifrica, los recuentos celulares, los datos de
laboratorio, la historia clnica, los marcadores celulares y los datos
moleculares o citogenticos disponibles. No hay otra muestra biolgica cuya interpretacin precisa dependa de un panel tan amplio de
datos acompaantes. Esto se debe a la cantidad de conocimiento obtenido por estudios in vilro de clulas hematopoyticas que ha sido
trasladado para uso clnico. El desafo para el hematopatlogo y el
hematlogo es conocer las ventajas y las limitaciones de cada aproximacin diagnstica, de tal forma que se pongan en perspectiva datos
aparentemente contradictorios.
ADECUACIN DE LA MUESTRA DE MDULA SEA

La primera pregunta que hay que hacerse es si la muestra es o no adecuada para el diagnstico. El mejor indicador de que la aguja haya
entrado en la cavidad medular y que la mdula sea haya sido obtenida con xito es la presencia de grumos de mdula en el aspirado. Los
grumos de mdula son seos y con un aspecto brillante originado por
las panculas de grasa. Una muestra vlida de mdula sea debe contener, al menos. 0.5 cm de material medular. La correlacin encontrada entre longitud del cilindro medular y posibilidad de detectar clulas neoplsicas sugiere que. para este propsito, la longitud debe ser
de al menos 1.2 c m \ Las muestras que contienen hueso cortical,
msculo u otros tejidos con poca mdula o nula son inadecuados para interpretacin de la mdula (aunque pueden ofrecer otra informacin). Tambin se consideran inadecuadas aquellas muestras que contengan demasiados artefactos por aplastamiento o hemorragia al
despreciar la tcnica como la mejor arma para obtener una muestra
apropiada.
2
Estudiar la celularidad medular con un aspirado es ms difcil por

la prdida de la estructura y la posible contaminacin con sangre perifrica. El aspirado puede indicar que la clula es ms hipocclular
que lo visto en la biopsia ". Los grumos medulares (obtenidos a travs de la extensin o por seleccin) son los mejores indicadores de la
celularidad. Estos grumo son como "minibiopsias" y que contienen
suficientes precursores hematopoyticos y elementos grasos que dan
buena idea de la celularidad medular. La estimacin de la celularidad
medular que proviene del examen de los grumos del aspirado coincide con aqulla estimada por la biopsia .
2
31
El grado de contaminacin del aspirado con sangre perifrica es

bastante variable y puede afectar la interpretacin de la celularidad
medular. Aquellas mdulas que presenten ms de 309} de linfocitos y
monocitos est probablemente mezclada con sangre perifrica tal y
cmo lo han demostrado estudios de ciclo celular de aspirados realizadas simultneamente con biopsias". Se han empleado estudios de
hemates radiomarcados y de albmina en el suero para estimar la
mezcla de clulas nueleadas de sangre perifrica con aquellas de la
mdula en aspirados de esternn . En pacientes con enfermedades
hematolgicas. las clulas nueleadas de sangre perifrica representaron de un 6 a un 939f del aspirado . La mezcla mayor sucede en los
pacientes con leucemia. Estas contaminaciones suelen suceder en aspirados dificultosos o mltiples procedentes del mismo punto. Segn
un estudio basado en marcadores celulares y ensayos de progenitores,
el primer mililitro del aspirado, en donantes sanos voluntarios, estara slo contaminado con un H /r de clulas nueleadas de sangre perifrica, mientras que los aspirados subsiguientes lo estaran en un
20'7c *. La mayor parte de la masa del aspirado es sangre perifrica
(cj. plasma, eritrocitos) incluso si la mayor parte de las culas nueleadas son procedentes de la mdula' . La determinacin de la celularidad medular por la medida del btiffx coat observado tras la centrifugacin del aspirado no es fiable .
24
24
La cavidad medular que se aspira contiene grumos de mdula y

precursores hematopoyticos (ej. megacariocitos. clulas rojas nucledas) que no se ven en una extensin de sangre perifrica. Esto no asegura que la muestra sea adecuada para el diagnstico dado que la cantidad de mdula aspirable vara segn el estado de la enfermedad
como a continuacin se seala . Tambin otros tipos de clulas, especialmente fibroblastos y las clulas metas taskas no son tan fcilmente aspirables de la cavidad medular como las hematopoyticas.
La falta de grumos o clulas precursoras no prueba que no hayamos
entrado en la cavidad medular ya que aspirados "secos" pueden dar21
29
La celularidad de las distintas estirpes tambin es mejor valorada

con la biopsia. Las clulas rojas se suelen disponer en nidos mientras
que los megacrocitos estn dispersos. La celularidad erilroide y megacarioctica se valora mejor con poco aumento. La relacin mieloeritroide (M/E) es una razn frecuentemente empleada, al valorar aspirados, para mostrar la celularidad relativa de ambas estirpes. La regla es
que esta relacin se encuentre entre 2:1 y 4:1 (para rangos normales en
CAPTULO 3
2 1
Tabla 3-1 Valores normales para el recuento diferencial de la mdula en diferentes edades"
Rosse et al10
Mdula sea
tibial infantil
1 mes (n - 7)
18 meses
(n = 19)
Glasser et al"
Sujetos
de 1 a 20 aos
Mdula esternal
Aspirado 1 mi
0.64 0.59
2.49 1.39
1.2 (0-3)
1.8 (0-4)
16.5(8-25)
10
Tipo clula
Mieloblasto
Promielocito
Mielocito
Neutrfilo
Eosinfo
Baslilo
Metamielocito
Cayados
Segmentado
Neutrlilo
Eosmotilo
Basfilo
Linfocito
Monocito
Cel. plasmtica
Proentroblasto
Entroblaslo
Basfilo
Policromatfilo
Orlocromtico
Megacanocito
Macrfago
Otras
Cels. iransicionales"
Cel. rotas
Relacin M/E
< 1 mes
(.)
0.79 0.91
3.95 t 2.93
0.76 0,65
2.50 1.48
15
Bain
Sujetos
de 21 a 56 aos
Mdula ilaca
Aspirado 0,1-0,2 mi
Hombre (n=30)
Mujer (n-30)
1,4 (0-3,0)
7.8 (3.2-12.4)
7,6 (3.7-10.0)
1,3 (0-2,8)
19.37 i 4,84
28,89 t 7,56
11.34 3.59
14.10 4.63
12.42 4.15
14.20 5.63
23(14-34]
7,37 i 4,64
2.70 1,27
0.12 0.20
14,42 t 5.54
0,88 0,85
0,00 0,02
0,02 i 0,06
3.64 2.97
2.61 1 1.40
0,07 0,16
47.05 9,24
1.01 0.89
0,02 0,06
0. 0,14
6.31 3.91
12.9(4.5-29)
2.70 2,16
0,10 0,12
43.55 8,56
2,12 1,59
0.06 0,08
0.08 t 0,13
0.24 0,25
13,06 6.78
0.09 0.73
0,06 0,15
0.34 i 0,33
6.90 t 4,45
0.54 1,88
0.05 0,09
0.50 1 0.34
6.97 i 3.56
0,44 0.49
0,07 0,12
1.7(0-5)
18(5-34)
2.7 (0-8)
1.18 1.13
5,79 t 2,78
4.4
1.95 0,94
5,50 2,46
4.4
1,99 1,00
5,05 2,15
4.8
4,1 (2,3-5.9)
t
16(5-36)
32.1 (21.9-42.3)
37.4 (28.8-45.9)
2.2 (0.3-1,2)
0.1 (0-0,4)
13.1 (6,0-20,0)
1,3 (0-2,6)
0.6(0-1.2)
0,5 (0-1,5)
28,1 (16.2-40,1)t
2.9(1,5)
22.5(13.0-32.0)t
31 (6-77)
0.4 (0-1,3)
11
2,1(1.1-4,1)
2.8(1.6-5.2)
Clulas inmaduras linfcudes

t El recuento oe cayados esta incluido en el recuento global de neutror los
Todas las formas entroblsticas (basfilo. ooticromattik). ortocromtico) se cuentan en conjunto
Numero de megacariocitos cerca de la 'cola" avanzada de extensin (media, rango)
11 Osteoc'astos encontrados en 8/50 sujetos, no se observaron clulas cebadas
" Oatos expresados como porcentaje de clulas contadas.
hombre y mujer vase la Tabla 3-1). La proporcin relativa de los tipos

celulares slo debera obtenerse en la extensin directa o a travs de la
preparacin de grumos, pero no desde un concentrado que implica la
manipulacin del centrifugado. Una ratio M/E disminuida implica una
hipoplasia mieloide o una hipcrplasia critroide dependiendo de la celularidad total medular. El recuento de los megacariocitos se puede hacer
en la extensin directa del aspirado, deberan contarse al menos 5 megacariocitos en las zonas ptimas del aspirado. En la preparacin de
grumos, los ms grandes deberan contener un megacanocito o ms. El
nmero de megacariocitos en las extensiones de aspirado de sujetos
normales es muy variable' (vase Tabla 3-1) y depende de su mezcla
con sangre perifrica. En las "colas" de las preparaciones desde concentrados hay un recuento mayor variable de megacariocitos.
5
dos tumorales estn en reducido nmero en el aspirado y a menudo

aparecen en las "colas" o slo en las preparaciones concentradas.
Estos nidos deben ser diferenciados de otros de nidos de clulas hematopoyticas daadas que aparecen habitualmente en los aspirados,
especialmente en los concentrados. Esto se consigue mirando, en las
preparaciones, la periferia de los nidos para ver si se ven clulas hematopoyticas o clulas atpicas. Los tumores no hematopoyticos
aislados son poco frecuentes en el aspirado, incluso cuando el tumor
es obvio en la biopsia. dada la naturaleza adherente de las cenias tumorales no hematopoyticas. El estudio de varias preparaciones es
necesario para encontrar islotes de clulas tumorales aisladas" .
1
Los miclomas" y los linfomas* son tambin mejor detectados en

una biopsia. Las clulas linfomatosas tienden a agregarse, lo que hay
que distinguir de los agregados linfoides encontrados en situaciones
reactivas, o en pacientes ancianos" . Los agregados neoplsicos mostrarn ms probablemente atipia. poblacin celular monomorfa. y estarn cercanos a las trabculas seas pero puede ser difcil en algunos
casos. La morfologa celular se puede apreciar mejor en el aspirado
pero las claves histolgicas se perdern. Las clulas linfomatosas no
tienden a hacer nidos tan coalescentcs como en los tumores no hematopoyticos que se ven en el aspirado. Sin embargo, en la leucemia de
clulas peludas, las clulas hematopoyticas son suficientemente adherentes y a menudo los aspirados son "secos" mientras que las biopsias muestran una infiltracin extensa del tumor. Los estudios especiales como hibridacin in sini con el ARNm para las cadenas ligeras
1
ENFERMEDADES INFILTRATIVAS DE LA MDULA

Tumor metastsico
La invasin metastsica en una biopsia de mdula sea se detecta por
la alteracin de la arquitectura medular con grupos de clulas citolgicamente anormales. El diagnstico ctiolgico se basa en la morfologa, la historia clnica y el mareaje inmunocitoqumico. La tendencia de estas clulas a formar nidos adherentes es de ayuda a la hora de
reconocerlas. Dichos nidos pueden aparecer en los aspirados pero el
aspirado es menos sensible para reconocer estas neoplasias. Los ni-
22
SECCIN I
kappa r.v lambda o nmunohistoquimia/citonieta de flujo para determinar el linaje celular y demostrar la restriccin de las cadenas ligeras pueden ser necesarios para distinguir un proceso reactivo de un
linfoma maligno. La cilometra de flujo y el estudio morfolgico de
la mdula sea son pruebas complementarias y pueden ayudar en la
deteccin de procesos linlbmatosos cuando se usan simultneamente.
Fibrosis
La fibrosis de mdula sea slo se puede reconocer en la biopsia dado que el aspirado slo mostrar escasas clulas hematopoyticas o
ninguna. La fase temprana de la fibrosis est caracterizada por la presencia de fibras de reticulina inestables. La fibrosis puede afectar a
muchos procesos hematolgicos ya sean primarios (ej. miclofibrosis)
o enfermedades infiltrativas como un tumor metastsico.
Enfermedades de depsito
Las enfermedades de depsito como la enfermedad de Gaucher o la de
Niemann-Pick (descrita en el captulo 791 se caracterizan por la presencia en los macrfagos de material de depsito variado. Estas clulas
pueden verse tanto en la biopsia como en el aspirado. En este ltimo es
tpico encontrar estas clulas en las "colas" de la preparacin. Las clulas reactivas, como los histiocitos con granulos de inclusin "azul-marino" o clulas pseudo-Gaucher*'. habituales en la leucemia mieloide crnica, pueden remedar aquellas vistas en las enfermedades de depsito.
Infecciones
ytica y grasa en los grumos as como la cantidad de megacariocitos.

clulas plasmticas y clulas cebadas. El examen con poco aumento
tambin permitir la deteccin de osteoclastos. grupos de cenias malignas, clulas de Gaucher, folculos linfoides y granulomas. Debe
examinarse el porta completamente, incluyendo los grumos, y se debe emplear ms aumento ante las anomalas detectadas. De la misma
forma, las muestras de biopsia deben ser examinadas con escaso aumento para evaluar la celularidad. idoneidad de la muestra, presencia
de enfermedad infiltrativa y la celularidad de las distintas estirpes.
Tras el estudio a poco aumento las muestras deben estudiarse con
microscopa de inmersin en aceite para determinar los distintos tipos
de culas hematopoyticas presentes y evaluar la adecuada diferenciacin de las distintas lneas. Para la mayora de las dudas diagnsticas es suficiente un examen cuidadoso y sistemtico que evale la
diferenciacin celular pero se puede realizar un recuento diferencial
para cuantificar el estado de la diferenciacin hematopoytica. especialmente para la lnea granuloctica. Dada la gran variedad de tipos
celulares que encontramos en la mdula y que su distribucin es irregular, un recuento diferencial, lo ms preciso posible requiere la evaluacin de 300 a 500 clulas nucleadas. Los valores normales, desde
el nacimiento hasta los 18 aos, estn representados en la Tabla 3-I .
Entre el nacimiento y la edad de I mes hay un aumento de los linfocitos y una disminucin de los precursores eritroides y granulocilicos. Tras este primer mes los cambios en los recuentos diferenciales
son mnimos hasta la edad de 18 meses, durante este estudo . La
proporcin de neutrfilos est aumentada en los aspirados con gran
volumen probablemente por la dilucin de la mdula con granulocitos maduros de sangre perifrica* . El rango de normalidad para todas
las clulas es muy amplio por lo que los recuentos diferenciales y la
relacin M/E deben ser consideradas como guas aproximadas para
caracterizar la mdula sea en su conjunto.
50
v1
Aquellos microorganismos que tienen un tropismo intracelular como

Leishmania", Hisioplasma y Toxoplasma '- pueden ser visualizados
en las clulas monocticas al estudiar la morfologa de la mdula
sea. La identificacin de los microorganismos tipo micobacteria en
la mdula con tincin acido-alcohol resistente es poco sensible pero
permite un diagnstico precoz en un tercio de los casos de infeccin
del complejo Mycobacterium avium en pacientes V I H ' . El examen
morfolgico de la mdula y su cultivo es el test diagnstico ms sensible para diagnosticar la leismaniasis diseminada, un importante problema para los pacientes VIH que han estados expuestos al microorganismo . El examen morfolgico de la mdula sea es un arma
valiosa para la deteccin de histoplasmosis diseminada en los pacientes con S I D A \ La presencia de granulomas en la mdula, slo detectable en biopsias. necesita tinciones especiales para micobacterias
y hongos, pero el diagnstico diferencial es muy amplio .
JS
44
46
Necrosis y transformacin gelatinosa

La necrosis medular puede aparecer en muy diversas patologas, especialmente en la anemia de clulas faleiformes y en procesos neoplasias que afecten a la mdula'". Los aspirados procedentes de mdulas necrticas teidos con tinciones policromticas contienen
clulas con lmites indistinguibles y un ncleo basfilo desdibujado
rodeado de material acidtilo. En la necrosis avanzada todos los ncleos se tornan acidlilos. con mrgenes desdibujados. Las secciones,
de mdula sea teidas con hematoxilina-eosina o con tinciones policromas muestran la prdida de la arquitectura, mrgenes celulares no
distinguibles y un fondo de contenido eosinfilo amorfo. Los pacientes que experimentan prdida de peso rpida pueden sufrir transformacin gelatinosa de la mdula sea caracterizada por el acumulo de
un material amorfo extracelular (proteoglicanos). atrofia de la grasa e
hipoplasia medular '. Estos hallazgos gelatinosos son reversibles ''.
4
D I F E R E N C I A C I N DE LAS E S T I R P E S H E M A T O P O Y T I C A S
Presentacin
La preparacin de aspirado de mdula sea debe estudiarse con poco
aumento para evaluar las cantidades relativas de mdula hematopo-
Las clulas de la mdula reconocibles normalmente son los granulocitos maduro- y sus precursores, los precursores eritroides. Iinfocitos en distintas fases de maduracin, clulas plasmticas, monocitos.
macrfagos (histiocitos). clulas del estroma. megacariocitos. osteoblastos. osteoclastos y clulas cebadas. Hay que reconocer que slo las
clulas ms maduras en la diferenciacin, en las que ya se han comprometido a una estirpe determinada, son las fcilmente reconocibles
en las mdulas normales. Las ms inmaduras son poco caracterizables
e indistinguibles al no tener atributos morfolgicos distinguibles.
Las caractersticas morfolgicas de cada tipo celular se describen,
a continuacin, brevemente. Las detalladas descripciones del desarrollo normal y de la diferenciacin de las estirpes celulares ms importantes son tratadas en los captulos especficos para la serie eritroide
(Caps. 22 y 29). granuloctica (Caps. 64.65.68 y 69). monoctica
(Caps. 73 y 75). megacarioctica (Cap. 110) y linfoide (Cap. 80).
Granulocitos
El trmino granuladlo se refiere a las clulas leucocitarias maduras
y sus precursores caracterizadas por sus granulos ncutroflicos. basoflicos o eosinfilos en el citoplasma de las culas ms maduras de
desarrollo. Este serie es llamada a menudo la serie mieloide. Durante
su maduracin estas clulas tienden a disminuir el dimetro de su ncleo y a mostar ms pliegues en su eromatina a medida que pierden
capacidad proliferativa y ganan granulos en su citoplasma.
Los mieloblastos (Ilustracin X - l ) son redondeados y grandes,
alrededor de 14 a 18mm de dimetro en una preparacin seca. El ncleo ocupa la mayor parte de la clula. La eromatina nuclear es fina y
presenta de 2 a 5 nuclolos. El citoplasma es basfilo. pero menos
que los de la serie roja. No presentan granulacin.
El promielocito (progranulocito) (ilustracin X-2) es ms grande
que el mieloblasto. El patrn de la eromatina es ms grueso que la del
mieloblasto pero el nuclolo est presente. El citoplasma es basoflico. pero ms claro en la zona del Golgi. que se caracteriza por la presencia de pequeos y prominentes granulos rojizos. Se les denomina
granulos primarios, no especficos o azurfilos. y en la mdula, esta
CAPTULO 3
caracterstica indica su compromiso granuloctico. aunque la aparicin de granulocitos similares (aunque con composicin enzimtica
diferenle) pueden verse en linfocitos grandes.
El mielocho (ilustracin X-7| es un poco ms pequeo que el promielocito. Es la clula ms madura que se divide en la estirpe granuloctica. Su ncleo es redondo u oval y est localizado excntricamente.
La cromatina est ms condensada que en el promiclocito y el nuclolo no es visible habitualmente. La caracterstica definitoria es la existencia de granulos (secundarios) en el citoplasma, lo que las identifica
como de esta estirpe. Estos pueden ser neutroflicos (pequeos, de tamao variable y de color lila), eosinoflicos (ms grandes, redondeados
y de color rojo-anaranjado), o basoffiieos (ms grandes, irregulares y
de color azul oscuro). Basndose en los tipos de granulos especficos
presentes, los mielocitos, metamielocitos y los cayados pueden describirse como neutrotilos. eosinfilos o basfilos. Estos granulos primero
aparecen en la zona perinuclear. El citoplasma es levemente basfilo.
El metamielocito (Ilustracin X-8) es del mismo tamao del mielocito y se le parece mucho, excepto en el ncleo que es indentado. la
cromatina es ms grosera y el citoplasma es menos basfilo.
El cayado (Ilustracin X-6) se caracteriza por un ncleo en forma
de herradura o lobulado, pero no segmentado presentando unos lbulos rudimentarios interconectados por una puente grueso de cromatina a diferencia del fino que une los lbulos del neutrfilo maduro. El
citoplasma es amarillo-rosceo y casi sin pigmentacin. Hay granulos finos abundantes en el citoplasma. La cromatina nuclear es densa
pero menos que en el segmentado.
Los granulocitospoliniorfonncleares (segmentadosI (Ilustracin
X-6) difieren de las formas en banda por la segmentacin de sus ncleos. Al menos dos lbulos se diferencian claramente por su forma
Completamente redondeada vindose o no un fino filamento de cromatina que los une. La cromatina nuclear es muy densa. El eosinlilo maduro tiene tpicamente slo dos lbulos mientras que el neutrfilo suele tener 3 o 4. El ncleo del basfilo se encuentra tapado por
la granulacin baslila.
Monocitos
Los monocitos de la mdula son idnticos que los de sangre perifrica (Ilustracin VII). Los promonocilos tienen una cromatina ms delicada, nuclolos visibles, a menudo unos pocos granulos finos y un
citoplasma algo ms basfilo.
23
patrn de punteado fino pero se tie ms intensamente que la cromatina del mieloblasto. Los nuclolos estn presentes y son azulados. El
citoplasma es tpicamente ms basfilo que en el mieloblasto.
El ertroblasto basfilo (Ilustracin V-2) es ms pequeo que el
proeritroblasto y el ncleo ocupa una menor proporcin de la clula.
La cromatina est punteada, y las masas condensadas de cromatina.
ms pequeas y definidas ntidamente estn separadas por paracromatina ms plida. El citoplasma es profundamente basfilo.
El ertroblasto policromatfilo (Ilustracin V-3) es ms pequeo
que el eritroblasto basfilo. El ncleo ocupa menos espacio de la clula y la cromatina es ms densa con grandes masas de cromatina
condensada definidas claramente por paracromatina plida. El citoplasma es griscco-rosado debido a las cantidades crecientes de hemoglobina.
El eritroblasto ortocromtico (Ilustracin V-4) es slo ligeramente ms grande que el eritrocito maduro. El ncleo es pequeo y picntico. El citoplasma es rojizo como el del eritrocito maduro.
El eritrocito (Ilustracin 1-1) es la clula roja madura anuclcada.
Los eritrocitos policromatfilos son clulas maduras anucleadas que
acaban de salir de la mdula sea y tienen el suficiente ARNm residual que le da una tincin griscea al citoplasma. El color gris del citoplasma se debe a la combinacin del A R N citoplsmico y la hemoglobina.
Megacariocitos
Los megacariocitos son clulas grandes (de 30 a 150 pin) con un ncleo multilobulado teido intensamente (Ilustracin I X ) . El citoplasma es azulado tipo "algodn de azcar" y las clulas ms maduras
tienen muchos granulos prpura-rojizos. Cerca de la mitad de los megacariocitos tendrn plaquetas adyacentes.
Linfocitos
Los linfocitos encontrados en la mdula sea son idnticos a los de la
sangre perifrica y su cantidad es variable y depende de la contaminacin de la misma con sangre perifrica. A menudo, en la mdulas
peditricas, se observan linfocitos inmaduros con una alta relacin
ncleo/citoplasma, con cromatina moderadamente condensada pero
finamente distribuida, que hace difcil su diagnstico en ciertas situaciones clnicas como el "rebote" que se produce al cesar el tratamiento de mantenimiento de la leucemia linfoblstica aguda '. La
mayora de las veces representan las distintas fases de la maduracin
de los linfocitos B . Linfocitos maduros y un pequeo nmero de linfocitos inmaduros pueden verse en las mdulas infantiles pero su nmero disminuye con la edad.
5
5 J
Macrfagos (histiocitos)
Estas clulas derivan del monocito pero son ms grandes, alcanzando 20
a 30mm en su dimetro mayor. El ncleo es oval con cromatina delicada reticular con uno o dos nuclolos. El citoplasma es de color azul-grisceo a plido c incoloro y presenta, a menudo, clulas fagocitadas. restos celulares y vacuolas. Normalmente es raro ver clulas rojas intactas
dentro de los histiocitos. Sin embargo, la activacin incontrolada de los
histiocitos lleva a fenmenos de "hemofagocitosis" que se asocia con
muchas enfermedades neoplsicas. virales y procesos reactivos .
52
Clulas eritroides
Durante la diferenciacin el ncleo se hace progresivamente ms pequeo y la cromatina nuclear ms condensada. al ritmo disminuye la capacidad proliferativa de la clula, mientras el citoplasma pierde su color
azulado dado por el ARNm transformndolo en el tinte rosado de la hemoglobina. Las clulas de la serie roja se denominan "eritroblastos" o
'"nomioblastos". Este ltimo trmino se emplea para diferenciar los procedentes de la diferenciacin normal frente a los de una anemia megaloblstica en los que estos precursores se llaman "megaloblastos" por
ser ms grandes. Hay que hacer notar que esta es una compartimentacin arbitraria al tratarse, en realidad, de un fenmeno en continuo.
Los proerinvblastos (Ilustracin V-1) es una clula grande, redonda que mide entre 15 y 20 pm de dimetro. El ncleo ocupa casi toda
la clula. La cromatina est presente en forma reticular fina o con un
Clulas plasmticas
Las clulas plasmticas normales varan algo en tamao pero habilualmente tienen de 12 a 16 pm de dimetro. Son redondas u ovales.
El ncleo es pequeo, redondeado, excntrico y se tie fuertemente
de prpura. La cromatina est condensada y hendida. Los nuclolos
no son visibles. El citoplasma es intensamente azul, a menudo, con
una zona paranuclear ms clara. Las formas binucleadas pueden verse en una mdula normal. (Ilustracin XVI-1 .-2 y -3)
Otros tipos de clulas
Los mastocitos se reconocen fcilmente por sus granulos azul-oscuro
que llenan el citoplasma y pueden cubrir el ncleo. Las clulas son
redondeadas o estrelladas y se encuentran profundamente en los grumos frecuentemente alineadas con los vasos. Los ncleos no son
siempre visibles pero, cuando son visibles, son redondos u ovales con
cromatina vesicular (Ilustracin Vll-5).
Los osteoclastos y los osteoblastics son poco comunes y se ve
ms en mdulas obtenidas de nios y en adultos con hiperparatiroidismo o con reacciones osteoblsticas por tumores. Los osteoclastos
son clulas grandes y pueden medir ms de 100 pm de dimetro.
2 4
SECCIN I
Superficialmente parecen inegacariocitos pero contienen mltiples

ncleos separados con un patrn fino de cromatina con nuclolos.
Los citoplasmas varan de basoflicos aesosinoflicos por la existencia de granulos eosinfilos. Los osteoclastos pueden contener desechos burdos basfilos.
Los osteoclastos son habitualmente ovalados hasta 30 pm de dimetro mayor. Forman grupos. El ncleo es excntrico y oval. El patrn de la cromatina es uniforme y contiene de I a 3 nuclolos. El citoplasma es azul claro y puede contener algunos granulos rojizos. Los
ostcoblastos se pueden confundir con clulas plasmticas. En los 0 8 teoblastos hay una regin del citoplasma ms plido que est claramente separada del ncleo a diferencia de las clulas plasmticas en
que esta regin emana del ncleo directamente.
Evaluacin de los depsitos de hierro
El estudio de la mdula debe incluir un estudio de los depsitos del
hierro, especialmente en los pacientes anmicos. Esto se consigue tiendo una extensin de mdula o un corte histolgico con el azul de
Prusia. Los maerfagos celulares se evalan para valorar los depsitos. Los eritroblastos para evaluar la presencia de granulos en el citoplasma (sideroblastos). Para detectar de forma sensible la presencia
de depsitos de hierro en los maerfagos hay que evaluar los grumos.
Los eritroblastos tardos son fcilmente identilicables por su tamao
pequeo, su forma y el patrn de cromatina del ncleo. La proporcin
de eritrobastos tardos, en pacientes normales, que contengan uno o
ms granulos azul Prusia es extremadamente variable (de 3% a
6990)''. Los sideroblastos anormales se caracterizan por un nmero
aumentado (> 5) o por el tamao de los granulos de hierro, especialmente si se disponen alrededor del ncleo que refleja su acumulacin
en la mitocondria.
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S E C C I N
I I
Hematologa general
Estructura de la mdula sea y del microambiente hematopoytico

Camille N. Abboud y Marshall A. Lichtman
La mdula sea, localizada en la cavidad medular del hueso, es

el nico foco de hematopoyesis efectiva en los seres humanos.
Produce alrededor de mil millones de clulas por kilogramo de
peso corporal y da. La mdula hematopoyticamente activa
(mdula roja) sufre una regresin tras el nacimiento hasta finales de la adolescencia, momento a partir del cual se localiza en el
crneo, vrtebras, cintura escapular y pelviana, costillas y esternn. Las clulas grasas reemplazan a las clulas hematopoyticas en los huesos de manos, pies, brazos y piernas (mdula
amarilla). La grasa llega a ocupar alrededor del 5(1% del espacio de la mdula roja del adulto, y con la edad se contina produciendo este cambio graso. En personas muy ancianas puede
ocurrir una transformacin gelatinosa de la grasa hacia un material mucoide (mdula blanca). La mdula amarilla puede revertir a mdula hematopoyticamente activa si hay una demanda prolongada, como ocurre en la anemia hemoltica. De este
modo se puede incrementar la hematopoyesis aumentando el
volumen de mdula roja y reduciendo el tiempo de desarrollo (o
tiempo de trnsito) desde clula progenitura a clula madura.
pueden salir y volver a entrar en la mdula sea como parte

de su circulacin normal. Su circulacin extramedular puede
verse incrementada por citocinas y quimiocinas exgenas.
No est claro el proceso evolutivo que condujo a que la hematopoyesis quedara confinada a la cavidad medular del hueso, pero los avances en el conocimiento de los vnculos qumicos entre ambos tejidos pueden suministrar las respuestas.
La mdula, uno de los rganos ms grandes del cuerpo humano, es el
principal centro de produccin de clulas sanguneas. En el adulto
normal la produccin diaria es de unos 2.500 millones de hemates.
2.500 millones de plaquetas, y 1.000 millones de granulocitos por kilogramo de peso corporal. La tasa de produccin se ajusta a las necesidades reales y puede oscilar desde casi cero hasta varias veces el valor normal. Hasta finales del siglo X I X se pensaba que la produccin
de clulas sanguneas era competencia de los ganglios linfticos o del
hgado y del bazo. En 1868 Neuman y Bizzozero'. independientemente el uno del otro, observaron clulas sanguneas nucleadas en el
material extrado de las costillas de cadveres humanos, y propusieron
que la mdula es la principal fuente de clulas sanguneas". La primera biopsia de mdula sea in vivo fue probablemente la que realiz en
1876 Moslcr\ que us un taladro normal de madera para obtener partculas de mdula sea de un paciente con leucemia. Tuvieron que pasar 50 aos para que los estudios de Arinkin en 1929 establecieran que
la aspiracin de mdula sea es una tcnica segura, sencilla y til''.
1
El estroma de la mdula consiste principalmente en una

red de senos que se originan en el endostio a partir de los capilares corticales, y terminan en vasos colectores que entran
en la circulacin venosa sistmica. La pared trilaminar del seno se compone de clulas endoteliales, una membrana basal
delgada y poco desarrollada, y una adventicia con clulas reticulares que son fibroblastos capaces de transformarse en
adipocitos. El endotelio y las clulas reticulares son fuente de
citocinas hematopoyticas. La hematopoyesis tiene lugar en
los espacios intersinusales y est controlada por una compleja
cadena de citocinas estimuladoras e inhibidoras, por contactos clula-clula, y por los efectos de los componentes de la
matriz extracelular sobre las clulas prximas. En este entorno nico, las clulas madre linfohematopoyticas se diferencian hacia todas las lneas celulares sanguneas. Se producen y
liberan clulas maduras para mantener unos niveles estables
de clulas sanguneas. El sistema tambin puede funcionar a
pleno rendimiento para satisfacer la demanda de ms clulas
como resultado de prdidas hemticas, hemolisis, inflamacin, citopenias inmunes y otras causas. Las clulas madre
Los estudios cinticos de las clulas de la mdula sea, usando radioistopos y cultivos in vitro. han mostrado que las lneas celulares
estn formadas por clulas maduras con una esperanza de vida funcional finita, capaces de una proliferacin limitada antes de su maduracin completa pero sin la capacidad de autorrenovarsc. La produccin celular sostenida, por otro lado, depende de la presencia de
reservas de clulas primordiales capaces tanto de diferenciarse como
de autorreplicarse . La reserva ms primitiva consiste en clulas madre pluripotenciales con capacidad de autorrenovarse continuamente.
Las reservas ms maduras consisten en clulas progenitoras unipotenciales diferenciadas que tienen la maduracin restringida a una nica
lnea celular y sin capacidad de autorrenovacin. La actividad proliferativa de estas reservas implica la retroalimentacin humoral desde los
tejidos diana perifricos*, as como las interacciones clula-clula en
el microambicnte de la mdula "". El estroma de la mdula ha evolucionado para suministrar un entorno estructural y qumico nico que
favorece la supervivencia, diferenciacin y proliferacin de las clulas
madre (linfohematopoyticas) pluripotenciales. Se pueden identificar
y aislar estas clulas madre usando una secuencia nica de expresin
de antgenos y receptores de membrana, de modo que expresan especialmente CD34 y Thy-1. pero no CD38 ni CD33 . Se pueden cuantificar poblaciones celulares aisladas enriquecidas con clulas madre
mediante ensayos progenitores in viln>' " y ensayos subrogados in vivo de repoblacin a largo plazo en ratones con inmunodefteicncias
graves y modelos de animales xenognicos""-- (vase el Cap. 14).
7
Los acrmmos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: ACM. aortu-gnadameSQMftOt; h-FGF. Factor bsico de crecimiento de fibroblastos; BMP. Proteina morfogentica medular; F.CM, PTotcinas de la matriz extracelular; HI.AM-I. Molcula de
adhesin cndotclial leucocitaria 1 ; GAG. Glucosuminoglucanos; G-CSF. Factor estimulante de colonias de granulocitos; GCSFK. Receptor de G-CSF: GM-CSF. Factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos; HCA. Anlgcno de clulas hematopoyciicas: HCAM. Molcula de adhesin de hnming celular; IAP. Protena asociada a la integrina: ICAM-1. Molcula de adhesin intercelular I: I.IF. Factor inhibidor de la leucemia: M-CSF. Factor estimulante de colonias de macrfagos: MIP-1.
Proteina inflamatoria de macrfagos I ; MMP-9. mctaloproteinasa 9 de la matriz; NK.
Asesina natural: ODF. Factor para la diferenciacin y activacin de ostettclustos: OPG.
Osteoprotcgrina; PC1.PI. Podocalixina I: PDGF. Factor de crecimiento derivado de
plaquetas; PRR2. Protena relacionada con el receptor de poliovirus 2; l'S(l.-l.
Ligando de la glucoprotena P-selectina; SDF-1. Factor derivado del estroma 1 : SIIP1. Proteina losfatasa de tirosina tipo I portadora del dominio de la homologa Src 2;
TGF-p. Factor de transformacin del crecimiento beta: TSP. Trombospondina; IIICS.
Segmento coneclor de tipo III: VAP-1. Proteina I de adhesin vascular: VCAM-1.
Molcula I de adhesin a clulas vasculares: VEF. Factor de crecimiento del endotelio vascular: VLA-4. Amgeno de activacin muy tarda4.
1 1I J
UBICACIN DE LAACTIVIDAD HEMAT0P0YTICA
EMBRIOGNESIS Y DESARROLLO PRECOZ

DE LAS CLULAS MADRE
El saco vitelino y posteriormente el hgado fetal son los focos de la eritropoyesis temprana y contienen clulas con capacidad de diferenciacin
9
S E C C I N II
3 0
HEMATOLOGA GENERAL
en mltiples linajes desde el da 8 de la gestacin (saco vitelino). ' Las

regiones no relacionadas con el saco vitelino tales como la esplacnoplcura parartica dan lugar a los progenitores de las clulas B cuando se
trasplantan en ratones con inmunodelieiencia severa combinada- . La regin de aorta-gnada-mesonefros (AGM) contiene clulas madre pluripotenciales durante la cmbriognesis \ Las clulas madre de la regin
AGM aparecen antes que el hgado fetal, lo que indica la importancia de
esta regin mesodermica del embrin en la migracin de las clulas madre. Se han identificado precursores linfoidcs precix-es en el saco vitelino de ocho das-* y en el cuerpo de embriones desde el estadio de 10 a 12
somitas". Se han detectado las clulas madre linfohematopoyticas repobladoras ms precoces vivo en el saco embrionario de 9 das usando ratones recin nacidos condicionados primariamcnte \ e in vitar*.
PRENATAL
POSNATAL
MESES FETALES
EDAD EN ANOS
CELULARlDAD
El microambiente inductor temprano para las clulas madre pluripotenciales elabora el ligando KIT. codificado por el locus S I : posteriormenie ocurre en el embrin la transicin de la hematopoyesis precoz independiente a la tarda dependiente del ligando KIT"'. De modo
similar, se ha demostrado que las clulas madre KIT-negativas dan lugar a clulas KIT-positivas con actividad de clula madre pluripotencial". Las clulas madre embrionarias murinas precisan que acten de
manera concertada mltiples factores de crecimiento, tales como el
factor inhibidor de la leucemia ( L I F i . el ligando de KIT. y el factor bsico de crecimiento de fibroblastos (b-FGF)'-*". Las interacciones directas y los factores solubles de crecimiento de las clulas del estroma o endoteliales de AGM y de las clulas del estroma derivadas de
la mdula incrementan la supervivencia de la hematopoyesis primitiva "". Esta accin se ejerce por medio de interacciones clula-clula
ntimas de clulas madre CD34-positivas. que son HLA-DR-negativas
y no confinadas, con clulas reticulares de la adventicia ''.
14
15
34
Figura 4-1. Expansin y recesin de la actividad hematopoylica en localizaciones

extramedulares y medulares.
dad eritropoytica aparece conlinada al hgado, y slo al final del tercer
trimestre el microambienle de la mdula es apto para los critroblastos
(Fig. 4-1). En el momento del nacimiento, las cav idades seas son los
nicos sitios en los que hay una actividad hematopoytiea significativa
y estn completamente ingurgitados con clulas hematopoyticas .
La aparicin secuencia! de actividad hematopoytiea est gobernada por
la sealizacin a travs de receptores de quimiocinas (CXCR4) para el
factor derivado del estroma I (SDF-1 ) " c interacciones celulares de
adhesin de la pareja molcula-ligando, como, por ejemplo, la alfa,integrina con la molcula de adhesin celular vascular I ( V C A M - I ) o la alfajintegrina con la fihroneciina ' .
5051
5 :
54 55
Las atocinas expresadas localmente pueden producir diferencias en

la funcin de las clulas del estroma de los islotes sanguneos primitivos -'- y de la mdula o el bazo'. Los estudios morfolgicos de la mdula que se recupera de la aplasia muestran que la hematopoyesis precoz, se localiza en el endostio y el endotelio vascular *. La ntima
relacin de la angiognesis con la hematopoyesis precoz aparece validada por la demostracin de que las clulas derivadas de A G M en el da
10.5 tras el coito expresan el receptor para tirosina quinasa. TEK. y dan
lugar a clulas hematopoyticas en presencia de IL-3 y a clulas endoteliales cuando se las expone a angiopoyetina-1. lo que las define como
hemangioblasios"'. Se ha encontrado podocalixina 1 (PCLP1). que es
una protena altamente glicosilada similar a CD34 (que a su vez. es un ligando para la L-selectina del endotelio de las vnulas), en los hemangioblastos derivados de AGM ". Estas clulas PCLP1-positivas y CD45negativas dan lugar a clulas hematopoyticas y cndoteliales cuando se
las cultiva sobre clulas del estroma ". La expresin de la alfaj-integrina
en clulas CD45-negativas y cadherina vascular E ( V E ) - positivas o negativas define al precursor ms precoz del linaje de clulas hematopoyticas derivado de las clulas endoteliales . Las clulas madre primitivas obtenidas del hgado o de la mdula fetal reconstituyen todas las
clulas derivadas de las linlohemaiopoylicas y pane del microambiente del estroma en ensayos de repoblacin in vivo''-. Estas observaciones
son coherentes con la derivacin precoz de las clulas hematopoyticas.
vasculares y del estroma a partir de una clula madre mesenquimal multipotencial CD34-ncgativa y receptor de factor de crecimiento de clulas
cndoteliales vasculares 2 (conocido como KDR l-positiva '" . Estos hallazgos vienen reforzados por la identificacin de clulas madre hematopoyticas AC133-positivas. CD34-ncgativas y CD7-negativas''" y por
la presencia de precursores cndoteliales en clulas progenituras AC 133positivas''*''. La presencia de clulas madre hematopoyticas en el tejido
esqueltico murino * y en clulas neurales derivadas del cerebro '' enlatiza la plasticidad de estas clulas totipotenciales. (Vase el Cap. 14.)
27
Hacia el cuarto ao de vida ya ha aparecido un nmero significativo de clulas grasas en la dilisis de los huesos largos humanos . Estas
clulas reemplazan lentamente a los elementos hematopoyticos y se
expanden centrpetamente hasta que. hacia los 18 aos, slo se encuentra mdula hematopoytiea en las vrtebras, costillas, crneo, pelvis, y
en las epfisis proximalcs de los fmures y hmeros. La medida directa del volumen de las cavidades seas revela que dicho volumen aumenta desde el \ A'7c del peso corporal al nacimiento hasta el 4.89 en
el adulto , mientras que el volumen sanguneo desciende del 8'/r del
peso corporal en el neonato a alrededor del 79< en el adulto *. La expansin del espacio medular contina a lo largo de toda la vida, dando
lugar a un posterior aumento gradual de la cantidad de tejido graso en
todas las cavidades seas, sobre todo en los huesos largos""'". Se ha
atribuido la preferencia del tejido hematopoytico por los huesos localizados centralmente (alrededor del esqueleto axial) a una mayor temperatura tisular central con una mayor vascularizacin'' . Sin embargo,
deben estar involucrados otros factores, puesto que puede haber una reactivacin completa de la mdula grasa en animales ilc experimentacin en los que se induce la expansin hematopoytiea"-"'.
w
5057
41
HISTOGNESIS
Las cavidades intrascas aparecen en el ser humano alrededor del quinto mes de vida fetal y pronto se convierten en el lugar exclusivo de proliferacin de granulocitos y megacariocitos. En ese momento la activi-
E S T R U C T U R A DE LA MEDULA
VASCULARIZACIN
4
El aporte sanguneo tiene dos fuentes principales" . La arteria nutricia,

que es la fuente principal, entra en el crtex a travs del canal nutricio. En
la cavidad medular se bifurca en arterias medulares ascendentes y descendentes, a partir de las cuales hay ramas radiales que van a la cara interna del crtex. Tras volver a entrar en el endostio. los vasos radiales disminuyen de calibre hasta estructuras del tamao de un capilar que
penetran en el sistema canalicular del crtex. Aqu la sangre arterial de la
arteria nutricia se mezcla con la sangre que entra en el sistema capilar
cortical desde los capilares del periostio, que a su vez proceden de las arterias musculares. Tras volver a entrar en la cavidad medular, los capilares corticales forman una red sinusoidal. Las clulas hematopoyticas se
sitan en los espacios tisularcs intersinusoidales (Fig. 4-2). Algunas arterias tienen segmentos especializados de pared lina que surgen abruptamente como la continuacin de arterias de paredes de grosor normal .
Estos vasos tienen ramas casi perpendiculares similares a las divisiones
65
CAPTULO 4
ESTRUCTURA DE LA MDULA SEA Y DEL MICROAMBIENTE HEMATOPOYTICO
31
han mostrado actividad estimuladora e inhibidora de la hematopoyesis

en el microambiente medular ' . y la sustancia P estimula la proliferacin de clulas CD34-positivas mediante la modulacin de la liberacin por las clulas del estroma de citocinas tales como IL-3. IL-6. factor estimulante de las colonias de granulocitos. factor estimulante de
las colonias de granulocitos y mucrfagos (CiM-CSFl. y ligando
KiT ". Las interacciones entre las ncurocininas y citocinas tales como
el factor de crecimiento derivado de plaquetas y la 1L-1 dan como resultado la proliferacin de fibroblastos . Se ha demostrado la existencia de receptores 1 de neurocinina para la sustancia P en el endotelio
vascular medular *, y de inervacin noradrenrgica y peptidrgica en la
mdula del ratn, con fibras densas sobre lodo alrededor de los vasos
sanguneos pero tambin ramificndose entre las clulas de la mdula
sea.'"' De este modo las respuestas adrenrgicas al estrs pueden regular el flujo sanguneo medular y la liberacin de clulas directamente*'
o alterando los niveles de xido ntrico endgeno en la mdula* . La
exposicin de las clulas mononucleares de la mdula a la hipoxia incrementa la expresin del receptor de neurocina 2 y altera la proliferacin de los precursores micloides y eritroides*'. Adems, la regulacin
positiva de la hematopoyesis por agentes adrenrgicos despus de un
trasplante singnico de mdula*" apoya el concepto de las influencias
neurales. Este tema sigue siendo controvertido. En un estudio en ratoFigura 4-2. Diagrama esquemtico de la circulacin de la mdula. Vase el texto para nes, no hubo ninguna regulacin neuronal de la funcin medular tras la
simpatectoma neonatal o la denervacin de las patas traseras*".
ms explicaciones.
Arteria peristica
7 7J
7V7
77
arteriales que se ven en el bazo y en el rion, lo que permite la compensacin de volumen de los cambios en la presin intramedular. F.n la cavidad medular la sangre fluye a travs de una red muy tupida de senos medulares, que confluyen en un gran seno central desde el cual la sangre
entra en la circulacin venosa sistmica a travs de venas emisarias.
Tambin se pueden formar redes vasculares en el estroma de cultivos de mdula a largo plazo, lo que subraya la ntima relacin de los vasos sanguneos con la actividad hematopoytica: estas redes vasculares
estn formadas por clulas que expresan los antgenos CD31. CD34 y
CD105 (endoglina). pero carecen de las molculas de adhesin I
(1CAM-I). ICAM-2. ICAM-3. y de la molcula de adhesin leucocitaria y endotelial 1 (F.I.AM-I. E-selectina)"'. Un estudio de la hematopoyesis precoz de mdula humana de huesos largos (de 6 a 2S semanas) ha
mostrado la ausencia de progenitores hematopoyticos CD34-positivos
antes del comienzo de la hematopoyesis, un predominio de clulas
CD68-positivas que median la condrolisis. y clulas endoteliales CD34positivas que se transforman en estructuras vasculares especficas organizadas por clulas endoteliales y mioides" . Los receptores para el factor de crecimiento endotelial vascular (VHFG) que se encuentran en las
clulas CD34-posilivas" y en las clulas madre primitivas A G M recalcan la ontogenia comn"* . Los subconjuntos de clulas CD34-positivas que expresan el antgeno AC133 y el receptor endotelial vascular
humano 2 definen el fenotipo del precursor endotelial funcional"* .
7
ARQUITECTURA SINUSAL Y ORGANIZACIN CELULAR

En los mamferos la hematopoyesis tiene lugar en los espacios extravasculares entre los senos medulares. La pared sinusal est formada
de una capa luminal de clulas endoteliales y una capa extraluminal
de clulas reticulares adventicias, que forma un recubrimiento externo incompleto (Fig. 4-3). Entre estas dos capas celulares hay una lmina basal delgada y discontinua.
Clulas endoteliales
Las clulas endoteliales son clulas anchas y planas que cubren completamente la superficie interna del seno**''". Forman la barrera principal y controlan el sistema de entrada y salida de sustancias y partculas de los espacios hematopoyticos. con uniones que se solapan o
interdigitan y que permiten la expansin de volumen*'. El endotelio de
los sinusoides medulares lleva a cabo endocitosis activa y tiene indentaciones y vesculas recubiertas de clatrina. lisosomas. fagosomas. tbulos de transferencia, y fenestras con diafragma" " . La endocitosis
de partculas al interior de las clulas endoteliales se produce sobre todo a travs de las indentaciones recubiertas de clatrina .
:
93
Estas caractersticas endoclicas estn de acuerdo con estudios que

demuestran la existencia de receptores para el factor estimulante de colonias en las clulas endoteliales y de determinantes antignicos compartidos con los macrfagos '*'. Las clulas endoteliales de la mdula
expresan el antgeno von W'illebrand" . colgeno tipo IV y laminina"*:
constitutivamente tambin expresan dos molculas de adhesin.
VCAM-1 y E-selectina*". La distribucin del cido silico y de otros
carbohidratos en la superficie luminal del endotelio de los senos medulares se interrumpe en las fenestras con diafragma e indentaciones recubiertas. lo que sugiere que dichos azcares juegan un papel en la funcin
de la membrana endotelial" "". Se puede aislar el endotelio microvascular medular usando la lectina de Ulex europeaus, as como anticuerpos monoclonales CD34"" "'\ Puede haber una marcada atenuacin del
citoplasma de las clulas endoteliales. casi una discontinuidad, de modo
que una pequea porcin del citoplasma se adelgaza para aproximarse
en grosor a una doble membrana plasmtica (fenestra con diafragma l "'.
04
gv
INERVACIN
Hay fibras nerv osas mielnicas y amielnicas en los manguitos periarteriales de la mdula ", donde se piensa que regulan el tono vascular
arterial. Las terminaciones nerviosas se distribuyen entre las capas de
clulas adventicias periarteriales o se localizan cerca de las clulas musculares lisas arteriales '. Las fibras amielnicas acaban en los espacios
hematopoyticos. lo que implica que los neurotransmisores elaborados
por esas terminaciones nerviosas libres pueden afectar a la hematopoyesis. Hay una ntima comunicacin clula-clula entre las clulas nerviosas simpticas y los elementos estructurales del interior de los senos
medulares en menos del 5 /t de las terminaciones nerviosas que acaban
en el interior del parnquima hematopoytico o en las paredes sinusales.
F.sta unidad anatmica, denominada complejo neiirorreliciilar. est formada por nervios eferentes (autonmicos) y clulas del estroma medular conectadas por uniones en hendidura (gapjunctions)'".
7
El anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento nervioso

reacciona con las clulas reticulares de la adventicia . I-as taquicininas
72
Las clulas endoteliales vasculares expuestas a estmulos inflamatorios, tales como I L - 1 . interferon gamma y factor de necrosis tumoral
alfa, muestran una regulacin recproca de la expresin de CD34 y de
las molculas de adhesin"". Las citocinas inflamatorias regulan positivamente la presencia de receplores para el componente del complemento Clq en el endotelio microvascular medular" *. Otros receptores que
1
HEMATOLOGA GENERAL
SECCIN
32
malla sobre la que descansan las clulas hcmatopoyticas.

Los cuerpos celulares, sus anchas prolongaciones y sus libras constituyen el retculo de la mdula.
Las clulas reticulares adventicias tienen una alta
concentracin de fosfatasa alcalina en las membranas:
expresan los antgenos CD10. CDI3 y HLA de clase I* :
reaccionan con los anticuerpos monoclonalcs 6/19 y
S T R O - 1 " " ; y expresan lodos los receptores para neurotrolina incluyendo el receptor de baja afinidad para el
factor de crecimiento nervioso (p75LNGFR) y los receptores Trk (TrkA. TrkB y TrkC) an cuando el NGF no es
un factor de crecimiento para las clulas del estroma derivadas de STRO-l " . Estas clulas reticulares adventicias
se pueden diferenciar hacia la ruta de las clulas musculares lisas y contienen actina alta de fibras lisas, vimentina. laminilla, fibronectina y colgenos I. III y I V " " . Al
contrario que los fibroblastos embrionarios "*, las clulas
reticulares adventicias suelen ser CD34-negativas " .
Las clulas del estroma muestran contactos clula-clula a
travs de uniones en hendidura de tipo gap con conexina
43'". Estas uniones en hendidura se localizan en zonas de
adhesin de clulas del estroma y hematopoyticas en la
mdula que se recupera de una lesin citotxica. lo que
demuestra la importancia de la comunicacin directa clula-clula entre las clulas progenituras y del estroma durante la hematopoyesis activa -"' . Las lneas celulares del
estroma derivadas de la mdula muestran heterogeneidad
molecular y funcional, con expresin variable de ICAM1, VCAM-1 y colgenos I, III y IV . La heterogeneidad
molecular viene dada por diferencias en la expresin de
citocinas tales como el ligando KIT. TPO y FH3. o genes
reguladores de la diferenciacin como el Jagged 1 humano
(hJagged I). en tanto que la heterogeneidad funcional viene dada por la formacin de adoquinado y proliferacin de
clulas CD34-positivas' '.
s
8 1
,i:i
i:4
125
Se han descrito "clulas barrera" harricr reticulares

contrctiles ms especializadas en el bazo y en la mdula
de ratones tras un estmulo hematopoyetico. como la infeccin por malaria o la administracin de rL-l - . Las clulas barrera aparecen en gran nmero y parecen rodear a
los precursores hematopoyticos en estos animales. Estas
Figura 4-3. Micrografia electrnica de transmisin (TEM) de un seno medular de ratn. La flecha pequea clulas pueden regular la liberacin de precursores hacia la
en la luz del seno (L) indica el pehcanon de una clula endotelial. Se ven varias uniones entre clulas endoteliales a lo largo de la circunferencia de la pared endotelial del seno. As, la pared se compone del cito- circulacin . La contrapartida humana de las clulas baplasma de las clulas endoteliales que se solapan o interdigitan. Se identifican con flechas dos clulas reti- rrera son las clulas musculares lisas alfa-positivas que
culares adventicias en la pane ms superior y superior izquierda del seno. El citoplasma de las clulas aparecen en los cultivos despus de dos semanas y que esreticulares adventicias es discontinuo y se puede seguir alrededor del seno. Se indican con (lechas 4 protn representadas por las clulas mioides que recubren la
longaciones citoplsmicas de clulas reticulares adventicias. Se pueden encontrar otras prolongaciones cara extraluminal de las clulas endoteliales sinusoidales
ms pequeas del citoplasma de las clulas reticulares en una inspeccin meticulosa de la periferia del seen las biopsias de mdula sea'Tambin se han descrito
no y de los espacios hematopoyticos El retculo citoplsmico rugoso diseminado y los cuerpos densos son
estas clulas en la mdula fetal, y aparecen aumentadas en
caractersticos del citoplasma de las clulas reticulares. (Reproducido de Lichtman^, con autonzaan.)
reas de prol i feracin medular acti va tras una inflamacin'".
126
127
137
pueden regular el trfico celular en la mdula incluyen la fractalina. una

nueva quimiocina ligada a la membrana endotelial que tiene un tallo de
iiiucina. y que tambin es regulada por las citocinas"". El endotelio sinusal medular expresa especficamente los ligandos sialilados CD22.
que son receptores de hanttn para linfocitos B recirculantes" .
n
Clulas reticulares adventicias

La superficie extraluminal o adventicia del seno vascular se compone de
clulas reticulares** " ' . Los cuerpos de las clulas reticulares estn
contiguos al seno, formando parte de su capa adventicia (Fig. 4-4). Sus
prolongaciones citoplsmicas muy ramificadas envuelven la pared exterior del seno para formar un manguito adventicio. Este manguito es discontinuo y se estima que cubre unos dos tercios del rea de la superficie
extraluminal de los senos. Las clulas reticulares sintetizan fibras reticulares (argentoflicas) que. junto con sus prolongaciones citoplsmicas.
se introducen en los compartimentos hematopoyticos y forman una
111
Adipocitos
Los adipocitos de la mdula se desarrollan por lipognesis a partir de clulas parecidas a fibroblastos, muy probablemente las clulas reticulares
adventicias (Fig. 4-5). Las clulas reticulares de la mdula del rain y
del hombre pueden transformarse en clulas grasas n vitm y se pueden
transformar en fibroblastos en cultivo mediante un proceso de lipolisis *. Los adipocitos de la mdula son relativamente resistentes a la lipolisis durante la inanicin. La proporcin de cidos grasos saturados es
menor que en otros depsitos de grasa, pero su composicin depende en
cierta medida de si estn localizados en la mdula roja, hemopoyticamente activa, o amarilla, hemopoyticamente inactiva'"". Durante su diferenciacin los adipocitos expresan leptina. osteocaleina y abundantes
receptores de prolactina, promoviendo as la hematopoyesis e influyendo
en la osteognesis""'". La maduracin de los adipocitos in vitm se inhibe
por citocinas derivadas del estroma tales como la IL-1 y la I L - 1 1 ' "\
La leptina del adipocito medular puede modular el crecimiento de los
88
14
CAPTULO 4
ESTRUCTURA DE LA MDULA S E A Y DEL MICROAMBIENTE H E M A T O P O Y T I C O
3 3
Figura 4-4. Micrografa electrnica de barrido (SEM) de un seno medular de rata. Se seala el suelo de la luz con L.
La flecha de la izquierda seala el cuerpo de una clula reticular adventicia, que est justo por encima de la capa de
clulas endoteliales. Se pueden ver proyecciones de las clulas reticulares entre la pared sinusal y el compartimento hematopoytico. Algunas de estas prolongaciones aparecen indicadas con flechas pequeas. (Reproducido de
chtman , con autorizacin.)
70
progenitores hematopoyticos adyacentes -"'. Lu diferenciacin de los

adipocitos a partir de clulas del estroma se inhibe por las protenas
morfognicas del hueso" y la leptina" . lo que apoya la regulacin recproca de la osteogenesis y adipognesis en el microambiente medular.
6
Clulas del estroma
11
46
Los osteoblastos. osteoclastos y clulas planas alargadas con ncleo fusiforme forman el recubrimiento endstico de la mdula' . Las clulas
del endostio en reposo expresan la vimentina. tenascina. actina alfa de
msculo liso, osteocalcina. CD5I y CD56. y no reaccionan con CD3.
CD15. CD20. CD34. CD4S. CD68 ni CDI17' '. Las clulas endsticas
enriquecidas CD56-positivas. CD45-negativas y CD34-ncgativas cultivadas en presencia de citocinas [factor de crecimiento insulnico 1. factor bsico de crecimiento de fibroblastos (FGF-b). ligando KIT. IL-3 y
GM-CSF] no dan lugar a clulas hematopoytieas. lo que sugiere que
no son clulas madre mesenquimatosas totipotentes en estas condiciones de cultivo -'. Las clulas seas humanas cultivadas tienen niveles
altos de integrinas ot/p,. , / p , . a./p, y a./p,. Las clulas endsticas
son una rica fuente de clulas madre (usando el ensayo CEU-S I/I vivo.
vase el Cap. 14) y suministran un nicho para el homing de las clulas madre hematopoytieas recin trasplantadas . Las clulas madre
mesenquimatosas positivas para el anticuerpo STRO-1 se pueden diferenciar a clulas adipocticas. condroclicas y osteognicas"*" . encontrndose un potencial osteognico similar en periciios vasculares
STRO-1 -positivos" . Esta diferenciacin osteognica a partir de la clula madre mesenquimatosa se acompaa de la prdida de la molcula
de adhesin de leucocitos activados (CDI66)' .
61
Las clulas del estroma se obtienen a partir de mdula humana o animal y se estudian en cultivos. Probablemente derivan de fibroblastos.
Tienen caractersticas fenotpicas y funcionales nicas que les permiten nutrir el desarrollo hematopoytico en determinados microambicntes'' . Estas clulas expresan el factor de crecimiento nervioso.
V C A M - I . tenascina. endoglina y colgenos IV y V I . pero no expresan
molculas de adhesin intercelular *: al contrario que los fibroblastos
de la mdula, las clulas del estroma no regulan la colagenasa cuando
se las expone a I L - 1 " " . Las clulas del estroma y las lneas celulares
difieren en su capacidad para favorecer el crecimiento de precursores
de clulas micloides' "-' ". p r o - B ' y T . Esta funcin nutriente es
mediada por diferentes combinaciones de factores de crecimiento de
accin precoz liberados por las clulas del estroma. tales como el ligando Flt.V . ligando KIT ", trombopoyetina' *-" . L I E ' " e I L - 6 " .
Otras interacciones que regulan la supervivencia y diferenciacin dlas clulas hematopoytieas estn mediadas por contacto clula-clula a travs de reguladores negativos de la hematopoyesis, como el factor de transformacin del crecimiento beta (TGF-P). que regula negativamente la expresin de c-KIT
. la ruta Notch/Jagged. que
inhibe la diferenciacin mieloide . y receptores especficos (p. ej.. la
familia de protenas W N T o angiogeninas como la neuropilina-1'")
y molculas de adhesin ( M U C I 8 . CD164 y HCA). todos los cuales
actan sobre las clulas del estroma y clulas hematopovlicas
CD34-positvas" .
4
CLULAS O S E A S
1 4
14
145
16
163
164
165
160
71
Osteoblasto
[J1 l , J
155
1 5 6
l 0
Las clulas progenitoras ostcoblsticas formadoras de hueso, al igual

que los precursores del estroma. forman parte de la poblacin de clulas medulares no adherentes CD34-negativas y STRO-1 -positivas" .
La protena morfogentica del hueso 2. el b-FGF y el TFG-P promueven el crecimiento y diferenciacin de estas clulas' " \ Los osteoblastos aumentan la supervivencia de los progenitores hematopoyticos
3174
, ?
SECCIN II
3 4
HEMATOLOGA GENERAL
Figura 4-5. SEM de mdula de rala. Son evidentes algunos senos. Se marca con L la luz expuesta de un seno que se ramifica. La flecha horizontal pequea seala el citoplasma de un megacariocito cortado de travs. La Hecha vertical ms larga seala los restos de una clula grasa. La mdula femoral de rala contiene un nmero reducido de clulas grasas.
(Reproducido de Lichtman". con autorizacin.)
precoces en cultivos u largo plazo y secretan factores de crecimiento

hemutopoyticos tales como el factor estimulante de colonias de macrfagos (M-CSF). factor estimulante de colonias de granuhx-ilos ( G CSF). GM-CSF. IL-1 e I L - ' " " . Los osteoblastos tambin producen
factores inhibidores del ciclo celular hematopovtico. como el TGF-p.
que pueden contribuir a su papel en la regulacin de las clulas madre
en el microambiente medular *. Se pueden trasplantar estas clulas en
un ratn no sometido a mieloablacin " y facilitan la implantacin de
clulas madre hematopoylicas alognicas purificadas, de acuerdo con
su capacidad de favorecer la hematopoyesis"*. Los explantes seos en
la regin subcapsular renal pueden formar un microambiente favorable
para las clulas madre tempranas, subrayndose as el potencial de los
osteoblastos para nutrir la hematopoyesis" . Se ha demostrado una comunicacin directa clula-clula en la mdula ' y en las redes celulares osteoblsticas."" lo que indica un potencial papel regulador para cslas uniones en hendidura anatmicos en la hematopoyesis .
77
17
17
11
12
123
Osteoclasto
10
100
Los osteoclastos. que reabsorben el hueso, derivan de progenitores

hematopoyticos (CD34-positivos y STRO-1-negativos) y de ramas del
linaje de monocitos-macrfagos en etapas precoces de la diferenciacin *"* . F.l papel esencial del M-CSF en la osteoclastognesis viene
demostrado por el ratn op/op. que tiene osteopetrosis y deficiencia congnita de M-CSF *' > que mejora tras ser tratado con M-CSF *". El ligando KIT y M-CSF actan de manera sinrgica en la maduracin de
los osteoclastos * . y el M-CSF es esencial para la proliferacin y maduracin de los progenitores de osteoclastos *. La forma principal en que
se secreta el M-CSF es un proteoglicano'"''. Se une a los colgenos derivados del hueso y se puede extraer de la matriz sea *', lo que implica un
papel local para este factor en el desarrollo y remodelado del hueso. La
alteracin dirigida de oncogenes como C-FOS y ppoO C-SRC'"'- impi1
de la diferenciacin de los osteoclastos. lo que produce osteopetrosis. La

osteoprotegrina (OPG l o factor inhibidor de la ostctxlastognesis es una
citocina de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral. e
inhibe la diferenciacin de los osteoclastos '". La maduracin de los osteoclastos precisa del ligando de osteoprotegrina (TRANCF/RANKL).
un factor de diferenciacin y activacin osteoclstico (ODF) producido
por las clulas del estroma y los osteoblastos'". El ODF y el M-CSF inducen la formacin de osteoclastos sin el concurso de clulas del estrom a " ' " . Anticuerpos cruzados frente al receptor de adhesin CD44 inhiben la formacin de osteoclastos en cultivos medulares primarios
tratados con l-alfa-25-dihidroxivitamina D, "'. De igual modo, el bloqueo de la expresin de la cadherina-6 interfiere con las interacciones
hctcrotpicas entre osteoclastos y clulas del estroma. reduciendo su capacidad para favorecer la formacin de osteoclastos ". Se sabe que el
CD ). una protena de adhesin transmembrana de las clulas del estroma. influye en la mielopoyesis en cultivos medulares a largo plazo . La
inhibicin de las seales de las clulas del esiroma mediadas por CD9
mediante un anticuerpo bloqueante reduce la transcripcin de ODF. lo
que conduce a una osteoclastognesis reducida-'" . Esta comunicacin
recproca clula-clula pone de relieve la heterogeneidad funcional de
las seales hematopoyticas inductoras en el microambiente medular.
18
11
191
MACRFAGOS Y LINFOCITOS
Los macrfagos y linfocitos forman parte del microambiente de la mdula a travs de la pnxluccin de factores de crecimiento (IL-3. MIP- la)
e interacciones clula-clula con progenitores en desarrollo "*" " -'" . Los
macrfagos-'" y los linfocitos " "* forman parte de la monocapa ailherente que aparece en cultivos linfohematopoyticos a largo plazo. Los
linfocitos maduros T y B y las clulas plasmticas se encuentran cerca de
los focos de granulopoyesis en las capas adherentes de cultivos a largo
plazo en humanos . El estroma medular puede favorecer la diferencia7
14
200
CAPTULO 4
ESTRUCTURA DE LA MDULA S E A Y DEL MICROAMBIENTE HEMATOPOYTICO
21
35
peclco a lo largo de las rutas eritroide. mieloide o megacarioctica''"'".

Otras funciones de estos nichos incluyen la supervivencia "' c inactividad '"- de las clulas madre. En la Tabla 4-1 se muestran las citocinas
que se presentan en la superficie de las clulas del estroma y las quimiocinas y citocinas unidas a la matriz ' ' '" " . Los ratones SI/SI . que
tienen un microambiente hematopoytico deficiente como resultado de
una deficiencia en el procesamiento o presentacin del ligando K I T ' .
estn anmicos y tienen alteraciones en la composicin de la matriz extraed u lar . La adicin de hemonectina mejora la adhesin de las clulas madre a una lnea del estroma derivada de ratones S I / S E .
cin a timocitos ". y la rala madurativa precoz de los progenitores de clulas T ocurre en la mdula. El estroma medular regula la linlbpoyesis
B mediante diferentes nichos celulares y receptores de homing (CVAM1) en el estroma. y la produccin de citocinas tales como el ligando Flt3.
ligando KIT. II.-7 y TGF-P " . Las clulas del estroma facilitan la maduracin de las clulas asesinas naturales ', lo que probablemente est
mediado por el ligando Flt3 derivado del estroma y por IL-5 .
Las clulas del estroma producen y responden a factores de crecimiento peptdicos tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas ( P D G F ) " , el cual regula positivamente la secrecin de M-CSF
por las clulas del estroma. estableciendo un lazo de estimulacin paracrina entre estos dos tipos celulares ". La adicin de PDGF a macrfagos que expresan receptores para PDGF regula positivamente la secrecin de interleucina-1 y por tanto activa las clulas hematopoyticas
primitivas ' . Los macrfagos tambin modulan la estructura y composicin de la matriz extracelulur y su contenido en fibronectina. " El fenotipo de los macrfagos de la mdula -' es regulado por factores estimulantes de colonias y citocinas derivados de las clulas accesorias y de las
clulas del estroma adyacente ; entre ellos se encuentran la regulacin
positiva por M-CSF de la expresin de las integrinas a,/p, a / B , " ' y el
crecimiento extensivo de macrfagos con antgenos asociados a linfocilos B por el ligando Flt3 . Los macrfagos expresan receptores para el
cido silico ' y desempean un papel integral en la eritropoyesis .
En cultivos medulares a largo plazo el colgeno, la fibronectina y

la laminina se secretan precozmente, y el depsito extracelular de estas
protenas coincide con la hematopoyesis activa . Se ha encontrado
que el G M - C S F tie principalmente las membranas de adipocitos .
Los cultivos que generan de forma activa precursores de granulocitos y
macrfagos producen M-CSF y GM-CSF y. en menor medida, ligando
KIT y G-CSF en la capa adherentc '". Se detecta GM-CSF. G-CSF y bFGF en la superficie de las clulas endoteliales y fibroblastos, y el G M C S F se localiza en la matriz, extracelular. como lo demuestra el doble
marcado de proteoglicanos con heparn sulfato y G M - C S F " ' . Los reguladores negativos como el TGF-P ejercen precozmente sus efectos
en cultivos medulares a largo plazo, limitando la expansin de los progenitores de megacariocitos y de las clulas madre ".
MATRIZ EXTRACELULAR
Proteoglicanos
21:
212
214
21
216
21 1
22
222
22J
22
226
Las clulas mesenquimatosas que forman el estroma celular de la mdula son capaces de secretar una amplia gama de protenas de la matriz
extracelular ( E C M ) . como los proteoglicanos o glucosaminoglucanos
( G A G ) ' " \ fibronectina "tenascina - ". colgeno ", laminina"" '". hemonectina " y trombospondina ' . Las seales localizadoras son suministradas por interacciones adhesivas entre las E C M y las
clulas hematopoylicas -' - . junto con pequeas molculas quimioatrayentes. las quimiocinas-"" y citocinas. unidas a estructuras similares a
la heparina en los G A G ' . Estas interacciones forman nichos especializados que pueden facilitar el desarrollo lirifocitaro (B y Ti o linaje-es227
: 2
22
227
21
227 2
227 2 1
1 214
Tabla4-1 Presentacin en la membrana celular y asociacin

con la matriz de citocinas y quimiocinas
Membrana celular
Asociacin c o n la matriz
Quimiocina
Ouimiocina
Fractalina
RANTES. PF-4, IP-10, IL-8

Protenas inflamatorias de
macrfagos (MIP-1 ov')
Factor de crecimiento derivado de
clulas del estroma 1 (SDF-la/|i)
Proteina quimioatrayente de
monocitos 1 (MCP-1)
Cilocina
Citocina
Ligando c-KIT
Factor estimulante de colonias de

granulocitos-macrfagos
Interferon gamma (IFN-y)
Factor de necrosis tumoral

alla (TNF-a)
Interleucina-I (IL-1)
Factor estimulante de
colonias de macrfagos
(M-CSG)
Factor de transformacin del

crecimiento alfa (TGF-a)
Factor inhibidor de la leucemia (LIF)

lnterleucmas(IL-1ay. IL-2. IL-3.
IL-4.IL-5.IL-6, 11-7, IL-12)
240
2 6 2
1472
255
256
255
257
26
Los proteoglicanos son macromolcculas polianinicas (heparn sulfato,

dermatn. eondroitn sulfato y cido hialurnico) que se distribuyen en la
superficie de las clulas reticulares de la adventicia y en la matriz extracelular
. El heparn sulfato es el principal glucosaminoglucanos de
superficie en cultivos medulares a largo plazo, y el eondroitn sulfato es
el que se secreta en mayor cantidad . Los D-xilsidos. que estimulan
la sntesis artificial de glucosaminoglucanos sulfatados, producen un aumento en la sntesis de eondroitn sulfato y en la produccin de clulas
hematopoyticas '' . El cido hialurnico y los proteoglicanos que contienen eondroitn sulfato son los principales en los compartimentos adherente y no adherentc de los cultivos a largo plazo de mdula sea I i proteoglicanos que contienen heparina y heparn sulfato interactan con
la laminina y el colgeno tipo IV-'"' y pueden tener un papel en las interacciones clula-clula, presentacin de ciux'inas y diferenciacin celular " ". Tambin median la unin de los progenitores al estroma. junto
con otras protenas de la matriz extracelular. como la fibronectina
227 2 6 ;
255262
2 2
126
Otro imponante protcoglicano asociado a las clulas progenitoras

de linfocitos. el CD44. utiliza el hialuronato como ligando y promueve
las interacciones adhesivas en el estroma " '. Hay un lugar de unin
con los linfocitos CD44 en el dominio carboxi-terminal de la fibronectina, que tambin se une a la heparina . y los anticuerpos neutralizantes
frente a CD44 inhiben la hematopoyesis en cultivos medulares a largo
plazo '. Las citocinas (GM-CSF. IL-3 y ligando KIT) inducen rpidamente la expresin de CD44 y aumentan la adhesin mediada por CD44
de los progenitores hematopoyticos CD34-positivos al hialuronano .
Los eondroitn sulfatos A y B median la activacin de monocitos y linfocitos B a travs de una va dependiente de CD44 "". mientras que el
hialuronato. que es el ligando de CD44. potencia la hematopoyesis mediante la liberacin de IL-1 (va dependiente de CD44) y de IL-6 lindependiente de CD44). apoyando el importante papel de este receptor de
proteoglicanos en la hematopoyesis-' ". El heparn sulfato media la linfopoyesis dependiente de IL-7 y modula la hematopoyesis y el remodelado de la matriz celular del estroma' mediante la unin al factor de
crecimiento a hepatocitos " ' y al b-FGF ' . Los proteoglicanos dla superficie de las clulas del estroma que contienen heparn sulfato estn fomiados principalmente por sindccn-3 y 4 y glipicn-1. mientras
que en el compartimento extracelular de la matriz predomina el perlecn '. El sindecn-3 se expresa en las clulas del estroma de la mdula
como una forma variante con un ncleo proteico de 50 a 55 kDa. lo que
sugiere que podra tener un papel en la hematopoyesis -'. El perlccn
promueve la unin al receptor del b-FGF y la mitognesis. y puede unirse al G M - C S F
. Tambin se induce la expresin de heparn sulfato
2 82 7
274
27
276
24V
87
Factor bsico de crecimiento de

fibroblastos (b-FGF)
Factor de crecimiento de
hepatocitos (HGF)
Factor de transformacin del
crecimiento beta (TGF-)
(unin a la endoglina y
heparn sulfalo)
RANTES: corresoonde a las siglas de la denominacin en ingles Regulated upon Activation
Normal T cell Expressed presumed Secreted PF-4: Factor plaquetario 4. IP-10: Protena indudable por el interferon 10. IL-8: Intefleucina 8
25
7U
280
282
28
28
2 7 72 S 4
36
SECCIN II
H E M A T O L O G A GENERAL
en las primeras tases de la diferenciacin eritroide de las clulas madre

hematopoyticas multipoiencialcs'*'. Se ha encontrado otro miembro de
esta familia, el glipicn-4. en las clulas del estroma de la mdula y en
las clulas progenitoras " '. La II.-6 reduce la expresin del sindccn-l
en clulas linfoides B. lo que puede implicar la existencia de rulas reguladoras similares para otros tipos celulares"" . El biglicano. una glucoprotena sel de la matriz homologa a la osteonectina. y la molcula
S I M . incrementan de manera selectiva la proliferacin de clulas B dependiente de I L - 7 . Las interacciones de las clulas B con otros componentes del sistema inmune aparecen mediadas por el sindecn-4. que
facilita la formacin de prolongaciones dendrticas ""y regula la adhesin focal, la formacin de fibras de tensin, y la migracin celular .
En conjunto, estas observaciones ponen de manifiesto la gran contribucin de los protcoglicanos en la formacin de nichos microambientales
especializados que promueven la hematopoyesis especfica de linaje.
protenas de la matriz extracelular. o que constituyen un potente estmulo mitognico para las clulas mononucleares de la mdula' ". En ratones mulantes deficitarios en tenascina-C est notablemente disminuida
la capacidad formadora de colonias de la mdula' ". Los cultivos medulares a largo plazo procedentes de estos animales deficitarios en tenascina dan como resultado una menor produccin de clulas progenitoras:
la adicin de tenascina-C a estos cultivos restaura la produccin de clulas hematopoyticas' '. Los animales mulantes deficitarios en tenascina-C tambin tienen menos fibronectina en la mdula, lo que sugiere
una posible interaccin mecnica? Entre la tenascina-C y la fibronectina en el microambiente medular estos estudios ponen de manifiesto
el importante papel de las protenas de la matriz extracelular. como la fibronectina y la tenascina-C. en la hematopoyesis.
Fibronectina
El colgeno de tipos I y III se asocia con las paredes microvasculares.

mientras que el de tipo IV est confinado a la membrana basal subyacente a las clulas cndoteliales -"Las redes capilares derivadas de
la mdula crecen en cultivos de gel de colgeno ' , y la inhibicin de la
sntesis de colgeno reduce la hematopoyesis in vitm , lo que demuestra la importancia de la matriz subyacente en la reconstitucin de un microambiente hematopoytico intacto '' ' . Los progenitores critroides y
granulocticos se adhieren al colgeno de tipo I in rim'". y se ha descrito un colgeno de bajo peso molecular en cultivos medulares estimulados con litio "', lo que enfatiza los efectos de las citocinas en la composicin de la matriz y el favorecimiento de la hematopoyesis por el
estroma - ". Los fibroblastos y clulas del estroma derivados de la mdula sintetizan colgenos de tipo I. III. IV. V y V I " . El colgeno VI es
un componente fuertemente citoadhesivo del microambiente medular.
Se une al factor von Willebrand'"'. El colgeno de tipo XIV. otro colgeno asociado a fibrillas, promueve la adherencia de clulas hematopoyticas de estirpe mieloide y linfoide' ". En los megacariocitos tienen lugar procesos de sealizacin ntraeelular mediada por calcio e inducida
por colgeno* . La inmunolocalizacin in situ de E C M en la mdula
murina mostr que el colgeno de tipos I y IV y la fibronectina se localizan en el endostio . La diferente distribucin espacial de estas protenas de la matriz pone de relieve su papel en el homing preferencial hacia la mdula de las clulas madre hematopoyticas trasplantadas'"'.
2 1
2M
30
La fibronectina se localiza en los lugares de unin de clulas hematopoyticas y del estroma wi vitiv , en los sitios de interaccin entre estas
clulas y en los granulocitos y monocilos en desarrollo-"'-". Los progenitores critroides precoces se unen al dominio de la fibronectina que se
une a las clulas' -' , pudindose inhibir esta unin con anticuerpos bloqueantes contra los receptores de fibronectina integrinas rx B, y a^PA, -'*.
La adhesin de las clulas progenitoras hematopoyticas al estroma est
mediada en parte por la fibronectina " ': esta unin se puede reforzar
con los activadores de la protenquinasa C. como los esteres de forbol. lo
que sugiere el papel de las integrinas en este proceso "" . La forma alternativa, procesada, de la fibronectina (segmento conector tipo III.
IIICS) se expresa exclusivamente en el microambiente de la mdula
sea'" y se as<x:ia con la integrina afi, en las clulas madre hematopoyticas""'. Se han detectado otras variantes de la fibronectina IIICS en
el estroma medular, lo que proporciona un control fino mediante el procesamiento o xplicing del ARNm en las interacciones entre clulas madre y clulas progenitoras"". La adhesin de la fibronectina a los dominios pepldicos. como el dominio CS1 (que activa las alfajintegrinas) o
las clulas del estroma. tiene efectos duales tanto de estimulacin como
de inhibicin del crecimiento de progenitores hemaiopoytcos " ' \
mxl
394
2 8 20<
77
3W
2 30
El antgeno de activacin muy tarda de las integrinas tipo 4

(VLA-4) y VLA-5. junto con el CD44. ax>peran para facilitar las interacciones adhesivas de la fibronectina
\ Las citocinas tales
como LL-3, ligando K I T y trombopoyetina. incrementan la magnitud
de la adhesin y migracin de clulas progenitoras hematopoyticas
mediada por fibronectina " . La fibronectina facilita la maduracin
de las clulas dendrticas derivadas de progenitores CD34-positivos
y est involucrada en la adhesin de clulas maduras como los megacariocitos - . mastocitos "'. linfocitos T activados por quimiocinas . cosinfilos y neuirfilos '". Se necesita fibronectina para la
expresin de la gelatinasa en macrfagos , y adems regula la liberacin de citocinas por los macrfagos ' y condrocitos ' activados
por M-CSF. Estas interacciones entre la fibronectina y sus contrarreceptores de integrinas en las clulas hematopoyticas se asocian con
la activacin del intercambiador sodio-hidrgeno y tienen como resultado una mayor supervivencia o estimulacin celular .
302 3 0 6 3 0
10
l i :
313
314
315
317
118
320
12
1 2
121
2r
Colgeno
062
1 2
ss>
2 34
230
11
41
142
Laminina
La laminina, una glucoprotena con mltiples dominios y que (ene sitios mitognicos y adhesivos, es un componente importante de la matriz
extraeelular y de la membrana basal
. La laminina interacta con el
colgeno tipo IV y componentes de la membrana basal tales como los
proteoglicanos y la entactina . y as puede regular la quimiotaxis leucocitaria '- ". Del mismo modo, tambin se adhieren a la laminina los
progenitores granulocticos CD34-positvos . monocitos maduros " y
neuirfilos " . Su papel en el interior de la citomatriz puede ser reforzar
las interacciones adhesivas con las integrinas ct,P, (VLA-5) y a,,p,
(VLA-6). presentes en las clulas hematopoyticas ' "'". El VLA-6 media la adhesin de los mastocitos a la laminina" . mientras que las glucoprotcnas del grupo sanguneo Lutheran actan como receptores para
laminina en las clulas critroides ' . Se ha identificado un receptor para
laminina de 67 kDa en clulas de leucemia mieloide aguda con diferenciacin monoctica. Las lamininas son heterodmeros compuestos por
polipptidos alfa, beta y gamma. La laminina-1 (ftfiflH no se expresa
en la mdula, que s expresa las lamininas 2 (cuB,-/,). 8 (PIYI) y 10
(OtjpiYi )'" Las lamininas que contienen la cadena a, se unen a las clulas hematopoyticas multipotcnciales (mezcla de clulas FDCP). al contrario que los heterodmeros de laminina-1 "\ Las clulas del estroma en
cultivos y las clulas CD34-positivas estimuladas por citocinas tambin
expresan la laminina P . que se encuentra en el espacio pcricclular de la
mdula y en el interior de los megacariocitos ' "''. La laminina promueve la proliferacin dependiente de M-CSF de los macrfagos derivados de la mdula sea y de lneas celulares macrofgicas. Este efecto
est mediado en parte a travs de una subunidad a de la integrina" .
227 u l
344
14
34
U7
1 1
1 3
Tenascina
La tenascina es una familia de glucoprotcnas de la matriz extracelular
formada por tres miembros: tenascina-C. tenascina-R (restrictina) y tenascina-X'""' . La tenascina-C se expresa en la superficie de las clulas
del estroma de la mdula y. al igual que la fibronectina y el colgeno III.
se encuentra en el microambiente que rodea a las clulas hematopoyticas en proceso de maduracin ' . En un sistema de cultivo medular a
largo plazo (Whitlock-W'iite). el liol 2-mcrcaptoetanol indujo la expresin de tenascina-C y mejor la diferenciacin del linaje linfoide ". Por
otro lado. los glucocorticoides promueven la diferenciacin mieloide en
cultivos medulares a largo plazo y regula negativamente la expresin de
tenascina ". La tenascina-C tiene varios dominios funcionales que promueven la adhesin de las clulas hematopoyticas al estroma o a las
4
227 1 2
12
17
1 4
CAPTULO 4
Hemonectina
La hemonectina. una glucoprotena de 60 kDa. media la unin de los
granuloeilos a la mdula'' . Esta protena se expresa durante el desarrollo de los tejidos hematopoyticos en embriones murinos"". La hemonectina est relacionada con la glucoprotena plasmtica l'eluna .
La adhesin de los granulocitos a la hemonectina derivada de la mdula esta mediada por galactosa y maosa"'". An est por identificar la
naturaleza exacta de esta molcula y de su receptor, por lo que su papel
en el microambiente hematopoytico medular sigue siendo poco claro.
1
159
vitronectina a.p, como molcula coestimuladora que media las seales

de activacin y la proliferacin celular. La protena CD47 del receptor
de TSP. asociada a la integrina. y el receptor de vitronectina ot,.p,. median la activacin monocitaria y la liberacin de citocinas tras interactuar con el CD23 soluble'"". Por tanto, la vitronectina parece contribuir
fundamentalmente a la maduracin terminal de los megacariocitos y
formacin de plaquetas, a la vez que ejerce un papel importante en el
aclaramicnto de clulas apoptticas. activacin celular, y trfico celular
hacia reas de inflamacin, rcmodelado seo y angiognesis.
CLULAS HEMATOPOYTICAS
Trombospondina
La trombospondina (TSP) es una protena mullifuncional de la matriz
cxtracelular de 450 kDa. identificada inicialmcntc en los granulos a de
las plaquetas. La TSP tiene dominios que interaccionan con el colgeno
y la fibronectina. y puede participar en el alojamiento de las clulas madre"' . Los receptores de las clulas hematopoyticas y no hematopoycticas pueden interactuar con la trombospondina. incluyendo el CD36
y la C L A - 1 . una protena de la familia de genes CD36/L1MP O * . El
perlecn media la unin de la trombospondina a las clulas endoteliales'"''. Kl receptor CD36 para TSP se expresa durante la maduracin eritroide (estadio C F U - E ) y megacarioclica . La TSP tiene un espectro
dual de actividades, desde la supresin de la megacariopoyesis a un
efecto estimulador precoz sobre las primeras clulas madre hematopoyticas' . eritropoyesis y clulas asesinas naturales ". La inhibicin
de la megacariopoyesis es revertida parcialmente por una heparina de
bajo peso molecular, lo que sugiere que el dominio N-terminal que se
une a la heparina tiene un papel en esta interaccin " . Otros efectos moduladores, como la expansin de las clulas asesinas naturales, son consecuencia de la capacidad de TSP para activar el TGF-B latente " . La
diferenciacin granuloctica inducida por cido todo-/ra/t retinoico de
las clulas HL-60 se asocia con un aumento de la secrecin de TSP. Este
proceso se retrasa con un anticuerpo bloqueante anti-TSP . La TSP reduce la proliferacin y promueve la diferenciacin de las clulas HL-60:
estos efectos no son mediados por la activacin del TGF-P latente -'. Un
fragmento de 140 kDa de la TSP se une al FGF-b y tiene propiedades
antiangiognicas '. La expresin de la TSP por las clulas endoteliales
es inhibida por citocinas inflamatorias proangiognicas tales como la
IL-1 y el T N F - a . La TSP estimula la actividad metaloprotcinasa-9 dla matriz, en las clulas endoteliales" y es quimiotctica para monocitos y neutrfilos ". Estas interacciones celulares y microambicntalcs
mltiples subrayan la importancia de la TSP en el homing y diferenciacin de las clulas madre hematopoyticas.
1
164
167
168
71
169
17
1 8
170
17:
17
17
174
17
Las clulas hematopoyticas se disponen en cordones o cuas entre

los senos vasculares. Los eritroblastos estn dispuestos contra la superficie externa de los senos vasculares en gmpos bien diferenciados,
las islas eritroblsticas" ''. que estn formadas por uno o ms crculos
concntricos de eritroblastos rodeando ntimamente un macrfago.
Las clulas eritroblsticas centrales estn menos maduras que las perifricas. El macrfago central emite mltiples prolongaciones membranosas delgadas que envuelven cada eritroblasto y que pueden fagocitar los eritroblastos defectuosos y los ncleos extruidos "". El nicho
microambiental ptimo para la maduracin eritroide terminal hacia
eritroblastos y eritrocitos est formado por fibroblastos, macrfagos y
clulas endoteliales. ntimamente asociados " . La eritropoyesis es activada por la activina A
, una protena de la familia del TGF-p derivada de clulas del estroma. mientras que las islas erilroides mesodrmicas son inducidas por factores de crecimiento derivados del
estroma que actan concertadamente. BMP-4 ms activina A o bF G F . La capacidad adicional del b-FGF y HGF para incrementar la
eritropoyesis - pone de manifiesto las complejas interacciones clula-clula necesarias para mantener estable la eritropoyesis in vivo.
1
Vitronectina
404
405
406
Los megacariocitos tambin se apoyan directamente sobre las paredes vasculares " en condiciones normales y en enfermedades micloproliferativas " . mientras que los granulocitos maduran en las partes ms profundas de los cordones hematopoyticos, lejos de los
senos vasculares. Esta peculiar distribucin estructural espacial puede venir determinada por interacciones adhesivas especficas y por la
provisin de factores de crecimiento especficos para un determinado
linaje celular '- '- . La ntima relacin de los megacariocitos con el
endotelio sinusal se explica por su expresin de CXCR4. el receptor
para la quimiocina derivada de las clulas endoteliales medulares
( S D F - 1 ) . El SDF-1 produce un incremento en la migracin transendotelial de los megacariocitos y. al contrario que la trombopoyetina. potencia la formacin de plaquetas "- . La trombopoyesis tambin viene regulada por citocinas sinrgicas producidas localmente.
como la I L - 1 1 ' . ligando K.IT . I L - "
LIE
trombopoyetina
y protenas de la matriz cxtracelular- -' . Las clulas madre
y las clulas progenitoras de granulocitos estn concentradas en las
regiones subcorticales de los cordones hematopoyticos .
40
88
409
410
414
148,417
La vitronectina. tambin conocida como factor de extensin lisular. es

una protena de 75 kDa presente en el plasma, plaquetas y tejido conectivo-' ". La vitronectina. una importante glucoprotena citoadhesiva, se
une a inlegrinas especficas (ct,.B,) de la superficie de fibroblastos, clulas endoteliales y clulas hematopoyticas maduras , entre otras mcgacariocitos ''. mastocitos ". clulas seas como osteoblastos y osleoclastos- - . monocitos-macrfagos'* ' \ neutrfilos y plaquetas "'.
La migracin transendotelial de monocitos y neutrfilos viene mediada
por el receptor a , B , para vitronectina " ". La metargidina (ADAM-15)
es una glucoprotena transmembrana de tipo I ( A D A M es un dominio
con actividad desintegrina y mctaloproteasa) que se une al receptor a,P,
de una lnea celular monocitaria . Usa otra integrina (Ct<P|) para mediar la adhesin a la lnea celular linfoide. lo que muestra la complejidad de las interacciones adhesivas en diferentes clulas hematopoyticas. El receptor de vitronectina ct.P, coopera con la TSP y CD36 en el
reconocimiento y fagocitosis de las clulas apoptticas-' '"V La vitronectina y un G A G derivado de plaquetas, la scrglicina. incrementan la
formacin de megacariocitos proplaquelas " - . La vitronectina soluble
inhibe la adhesin endotelial mediada por el b-FGF. interfiriendo con su
interaccin con el receptor a.P,"". Los linfocitos T citotxicos . los
linfocitos Y/5 '"' y las clulas asesinas naturales'"" utilizan el receptor de
1
178
17
18
181
181
18
11
187
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39 1
4 0 14 0 1
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4 1 5
1 5 2 4 1 6
115
91
418
Los linfocitos y macrfagos se concentran alrededor de las arterias, cerca del centro de los cordones hematopoyticos. El anlisis de
reconstruccin tridimensional asistida por ordenador de la mdula
humana confirma la aposicin de los megacariocitos contra la pared
sinusal y la posicin de las clulas granulocticas a lo largo de la pared de la arteriola central . Las clulas eritropoyticas localizadas
principalmente alrededor de la pared sinusal forman una red o cordn
continuo en lugar de "islas" separadas. Sobre esta base, se ha definido la estructura unitaria de la mdula como el cordn hematopoytico con una arteriola central y rodeado por los senos ". Una estructura similar, llamada hematona. sirve de unidad funcional multicelular
de la mdula y contiene adipocilos. elementos del estroma. macrgafos. y clulas madre hematopoyticas en un esferoide compacto -'".
419
41
Los macrfagos son una fuente de estimuladores de clulas madre,

como la I L - 1 . e inhibidores, como la protena inflamatoria de macrfagos (MIP) 1 alfa y el factor de necrosis tumoral a. y desempean un papel importante en el control local de la hematopoyesis \ Se necesitan
las clulas del estroma y clulas accesorias para un desarrollo ptimo de
42142
S E C C I N II
3 8
Tabla 4-2
HEMATOLOGA GENERAL
Receptores de adhesin hematopoyticos y microambientales y sus ligandos
S u b g r u p o s de receptores
Receptor
Ligando
Distribucin celular
Iniegrinas
Subgrupo (}1 (CD29)
CD49d. a,p, (VLA-4)
Subgrupo p,(CD18)
CD49e. a,p, (VLA-5)

CD49 f. OsP, (VLA-6)
CD11a/CD18. C/.l| (LFA-1)
Subgrupo fi,
Subgrupo p
CD110/CD18. Mb (Mac-1)
VP, (VNR)
a,P- (LPAM-1)
?
Clulas CD34+ (progenitores ertroides

y linfomieloides)
Clulas CD34+. clulas seas
Algunas clulas CD34+. monocitos
Subconjuntos de clulas CD34+,
no clulas madre repobladoras
Subpoblaciones CD34*. monocitos
Megacariocitos. osteoclastos
Clulas progenitoras lintoides. clulas
mieloides maduras
VCAM-1 (CD106), FN, trombospondma

(TSP)
Fibronectina (FN). laminma
Colgeno, laminina
ICAM-1.2y3, DYNAM-1
ICAM-1. -2, iC3b. Iibringeno
Fibringeno. TSP. CD31
MAdCAM-1. VCAM-1. FN
InmunogloDulinas
CD58 (LFA-3)
CD102(ICAM-2)
CD106(VCAM-1)
CD117(c-KIT)
PRR2 (relacionado con CD155,
el receptor de poliovirus)
Clulas endoteliales (EC), clulas

CD34+. monocitos
Clulas CD34. monocitos
Clulas CD34+, estrorna. EC activadas
Progenitores CD34+, estrorna, EC
Clulas endoteliales. monocitos
EC activadas del estrorna
Progenitores CD34+
CD34..CD33+. CD41+.
mieiomonocitos, megacariocitos, EC
CD31 de adhesin homotllica. aVPj

(VNR). CD38
aLP (LFA-1 ). CD 11 d/CD 18 (aDP;)
aLp, (LFA-1). aMp^Mac-l)
CD2
aLp (LFA-1)
a p, (VLA-4). a p. (LPAM-1)
Ligando KIT de membrana
PRR2 de adhesin homofiiica
CD62L (L-selectina)
Estrorna, clulas CD34+
CD62E (E-selecima)
CD62P (P-selectina)
EC activadas (las EC medulares

expresan constitutivamente CD62E)
EC activadas
GlyCAM-1. MAdCAM-1. CD 162, CD34,

s-Lex. PCLP-1
CD15, s-LEA, CD162. CLA, s-Lex
CD34
CD43
CD162(PSGL-1)
CD164(MGC-24v)
CDI66(HCA, ALCAM)
Clulas CD34+. clulas endoteliales

CD34+. monocitos. clulas NK
Clulas CD34+. clulas endoteliales
Clulas CD34-. estrorna, monocitos
Clulas CD34+, clulas del estrorna, EC
Selectmas. oros ligandos?

CD54(lCAM-l)
CD62L. CD62E. CD62P
Desconocido
CD6. CD166
CD44
Clulas CD34-. distribucin amplia
Hialuronano. b-FGF. HGF
CD38
Subpoblaciones de CD34+.
clulas T y B precoces, clulas
plasmticas, timocitos
CFU-E. clulas del estrorna. EC
CD31. hialuronano
CD31 (PECAM-1)
CD50 (ICAM-3 y -R)
CD54(ICAM-1)
Lectinas
CD 162. s-Lex, CD24(HSA)
Salomucinas
Hialaherina
Oros
CD 144 (VE-cadherina)
CD157(BST-1)
Estrorna, clulas T, B y mieloides
E-cadherina
Desconocido
AlCAM: Molcula ae adhesin de leucocitos activados b-FGF: Factor bsico de crecimiento de fibroblastos CD: Denominacin de g'upo CFU-E: Unidades tormadcas de colonias entraciticas. Cl_A: Antigeno de linfocitos cutneos EC: Clula endoteliai. FN: Fibronectina GlyCAM: Molcula de adhesin celular dependiente de ghcosilacion. HCA: Antigeno ce clulas nematopoyeticas HGF: Factor de crecimiento de hepatocitos. HSA Antigeno termoestable. ICAM: Molcula de adhesin intercelular IC3b Complejo 3b de complemento inactivo. LFA Anilgeno de
funcin lintocitaria LPAM: Molcula de adhesin especifica de los Imfocitos de las placas de Peyer MAdCAM Molcula de adhesin celular tipo 1 - adresina de mucosa MGC-24: Ncleo mutiglicosilado de 24 kDa PCLP Proteina parecida a la podocalixina. PECAM: Molcula de adhesin entro plaquetas y clulas endoteliales. PRR2: Proteina relacionada con el receptor de poliovirus tipo 2. PSGL Ligando de la glucoprotelna P-selectina. s-Le: Sialil Lewis. VLA: Antlgeno de activacin muy tarda. VCAM Molcula de adhesin a clulas vasculares VNR Receptor de vitronectina.
47
las clulas hematopoyticas '. No se han definido totalmente las seales que regulan las clulas madre hematopoyticas pluripolenciales. pero requieren un contacto ntimo clula-clula para la sealizacin a travs de receptores de citocinas-quimiocinas. integrinas. solos o junto a
glucoprotenas que contienen heparn sulfato o condroitn sulfato.
F.ste paradigma sobre la regulacin est confirmado por varios esludios: (1) un anticuerpo neutralizante contra KIT. aunque era capa/,
de suprimir la miclopoyesis en cocultivos de clulas madre y clulas
del estrorna. no afect a la supervivencia de las clulas madre "': (2)
los B M P derivados de clulas del estrorna (BMP-2. 4 y 7) regulan la
proliferacin y diferenciacin de las clulas CD34-positivas. CD38negativas y linaje-negativas, de modo que niveles altos de BMP-2 y 7
inhiben la proliferacin y mantienen la capacidad repobladora, mientras que el BMP-4 a concentraciones mayores alarga la supervivencia
de estas clulas repobladoras ex rVo *: (3) varios receptores de ad-
hesin de la familia de la sialomucina median seales inhibidoras que

limitan la expansin o diferenciacin de las clulas madre -' ; (4) el
contacto directo de clulas enriquecidas CD34-positivas y linaje-negativas con el estrorna induce la produccin de un factor soluble que
incrementa la produccin de clulas hematopoyticas primitivas -'*.
4
A D H E S I N Y HOMING C E L U L A R
42
Las clulas madre y progenitoras hematopoyticas (la mayora de las

cuales expresa en antgeno CD34' ) tienen mltiples receptores de adhesin, lo que les permite unirse a los componentes celulares y de la
matriz dentro de los espacios sinusales medulares"" "". lo cual facilita
su homing y alojamiento en la mdula, y les suminisira los ntimos contactos clula-clula que se necesitan para la supervivencia celular y la
:
CAPTULO 4
429
proliferacin estable y regulada " . En la tabla 4-2 se muestran los receptores adhesivos y sus ligandos. presentes en las clulas madre y progenitoras hematopoyticas. y los componentes del microambiente hematopoytico. Se muestran seis subgrupos de receptores, las
integrinas "'"", inmunoglobulinas - ", lectinas (selectinas) ' - ", sialomucinas ' ' . hialadhcrina (CD44. H-CAM) """ . y otros receptores
comoCD38 (ADP-ribosilciclasa) ' . CD144 '"- " (cadherina) y CDI57
(BST-11 . enumerando principalmente las interacciones que afectan a
las clulas CD34-positivas y clulas progenitoras . De este modo,
no se ineluyen de manera exhaustiva las interacciones receptor-ligando
que regulan el trfico de los leucocitos maduros '.
29
427
39
4 2
4 44 5
4 8
genitores hematopoyticos: Thy-1. un antgeno MHC de las clulas

madre de clases I y I I : y CD2. CD4 y C D 8 " (vase la Tabla 4-2).
2
LECTINAS (SELECTINAS)
44
441
479442
44
INTEGRINAS
El homing de las clulas madre precisa receptores de lectina con especificidades galactosilo y manosilo" "'-'. Las selectinas son una familia
de molculas de adhesin, cada una de las cuales contiene estructuras de
lectina de lipo C. La selectina de leucocitos (L-sclcctina. CD62L) se
expresa en las clulas madre y progenitores hematopoyticos * y media las interacciones adhesivas con otros receptores (adresinas), como
la sialomucina CD34 presente en el endotelio especializado, usando fucosil-glucoconjugados sializados (vase la Tabla 4-2). El receptor
CD34 de las clulas madre, sin embargo, no se une a la L-seleetina "'.
ya que existe en la superficie de estas clulas un ligando putativo de la
L-selectina an por definir. La familia de las selectinas tambin contiene la CD62E. que es una E-seleetina expresada constitutivamente en el
endotelio sinusoidal de la mdula, y regula la transmigracin de los
leucocitos y el homing de las clulas madre C'D34-positivas. El tercer
miembro de esta familia es la P-selectina. que se encuentra en las plaquetas y se puede unir a las clulas madre hematopoyticas mediante
un receptor de mucina, el ligando de la glucoprotena de la P-selectina
(PSGL-1 ). que se une a las tres selectinas (vase la Tabla 4-2). Estas
protenas son responsables del rodamiento y fijacin de los leucocitos
sobre las superficies endoteliales. permitiendo as que se forme una adhesin firme al endotelio, mediada por integrinas: tambin median los
procesos de homing celular usando sitios especializados para el homing
de linfocitos en el endotelio venular ' .
u
Los miembros de esta familia son protenas heterodimricas (17a subunidudes y 8B) que precisan cationes divalcntcs. y median importantes funciones celulares, incluyendo el desarrollo embrionario, la
diferenciacin celular y las interacciones adhesivas de las clulas hematopoyticas con las clulas inflamatorias y el microambiente circundante vascular y del eslroma - . Se subdividen de acuerdo con
la composicin de la cadena (J. y. como se muestra en la Tabla 4-2. las
cadenas a se pueden asociar con ms de una subunidad |3. Las principales integrinas del subgrupo B, involucradas en las interacciones de
las clulas madre hematopoyticas con el endotelio y el estrorna son
a,B, (VLA-4). a,p, (VLA-5). y en el subgrupo B, es a, P (LFA-1).
Los procesos de adhesin del eslroma basados en a P , in PI/TO * o in
vivo. sola o con la protena asociada a la integrina (IAP. CD47) .
regulan la eritropoyesis. Este receptor tambin media la granulopoyesis selectiva sobre clulas del eslroma medular junto con P E C A M 1 (CD31). un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas '',
y es esencial para el crecimiento y diferenciacin de las clulas preB sobre clulas del estrorna que expresan IL-7. ligando KIT y ligando Fli.'. ' . Un defecto adquirido de la funcin del eslroma. caracterizada por un dficit de VCAM-1 y de la expresin de I L - 7 " es
responsable del retraso en la reconstitucin linfoide B que se ve tras
el trasplante de mdula.
299
444
4 3
446
447
507 516
44
449
452
4 5 7
SIALOMUCINAS
La familia de las mucinas incluye el antgeno CD34 de las clulas madre ' ' , que no es un ligando para L-selectina en estas clulas"", y
CD43. una gran proteina antiadhesin (leucosialina)'-'" capaz, de regular
la supervivencia de los progenitores hematopoyticos . Tanto CD34
como CD43 producen sealizacin a travs de la tirosina quinasa cuando cubren sus receptores de membrana - - ' y. en el caso de CD43.
cuando se agrupa el citoesqueleto con CD44 c ICAM-2' . CD162
(PSGL-1 ) es importante en el trfico celular y el homing de las clulas
madre " ": CD164 (MGC-24v). otra sialomucina" . transmite seales
inhibitorias a clulas progenituras y madre como CD 162 y CD34"". Por
ltimo. CD 166. el antgeno de clulas hematopoyticas (HCA. A L CAM). forma homodmeros (CD 166) y heterodmeros con CD6" .
5 7 518
57
517
458
459
522
51
Las integrinas tambin son molculas sealizadoras - , y tras

unirse a sus ligandos. o despus de la activacin por anticuerpos monoclonales. se desencadenan (por sealizacin de dentro a fuera) mltiples
procesos (fosforilacin de la tirosina de la quinasa de adhesin focal, paxilina y ERK-2). culminando con la activacin de RAS""""*'. Las interacciones cruzadas de la integrina "' con otros receptores adhesivos, tales como la superfamilia de las inmunoglobulinas [clula asesina
natural-linfocito T (a, p,/DYNAM-I). clula endotelial CD34-positiva
PECAMI
o selectinas "). son tambin el resultado de procesos de
sealizacin de fuera a dentro que regulan la afinidad en la unin ai receptor" y median las seales inhibitorias para el crecimiento de los
progenitores eritroides. mieloides y linfoides' -''"''. Tambin, la unin de
la integrina a sus conlrarreceptores. como a P , / V C A M - I
o
CCLP/FN"-'. en los progenitores precoces CD34-positivos. se asocia con
una menor tasa de apoptosis. La activacin incontrolada de la tirosina
quinasa. como en las clulas de la leucemia mieloide crnica " , altera la
afinidad de la integrina y permite a la clula salir de la mdula " . La inhibicin de la Abl quinasa directamente , o indirectamente, usando interfern alfa , restaura las propiedades adhesivas de estos progenitores.
El quinto subgrupo mostrado en la Tabla 4-2 es el proteoglicano relacionado con el cartlago, CD44. tambin conocido como la molcula
de adhesin celular y "homing" leucocitario (HCAM). Este receptor
de adhesin se expresa en las clulas madre y progenituras y facilita
su homing y adhesin a la mdula de manera coordinada con VLA-4
c I C A M - I y 3. CD44 tiene varias soformas expresadas en tejidos
normales y minrales. Se ha mostrado que la variante de CD44 vlO
regula la movilizacin de progenitores hematopoyticos. lo que subraya su importancia en la mediacin de la adhesin celular con la
matriz y el estroma ''"*.
SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS
OTRAS MOLCULAS DE ADHESIN
ri
4 7 7
4 9
480
481
La superfamilia de las inmunoglobulinas " designa a un grupo de molculas que contienen una o ms repeticiones de aminocidos que tambin se encuentran en las inmunoglobulinas: est formada por P E CAM-1 (CD31). ICAM-3/R (CD50) e ICAM-I (CD54).LFA-3
(CD58). 1CAM-2 (CD102). VCAM-1 (CD106 K1T(CD1 I ? ) - ' , y
PRRS. una molcula relacionada con CD155 que acta como receptor
de poiiovirus"" (vase la Tabla 4-21. VCAM-1 es regulado positivamente por citocinas inflamatorias (IL-4. IL-13) ""- " . Las molculas de
adhesin parecidas a las inmunoglobulinas incluyen N C A M . una molcula de adhesin neural que se une a los linfocitos pero no a los pro4 8 2
5 0
77
524
51
HIALADHERINA
CD38 es un receptor de adhesin reconocido recientemente que une

el receptor CD31 y el hialuronano de la matriz. Se expresa en las clulas T y B tempranas y en subgrupos de progenitores hematopoyticos CD34-positivos ' - -' . Las cadherinas son molculas grandes involucradas en las uniones clula-clula e integridad vascular. CD 144.
la E-cadherina. se expresa en los progenitores CD34-positivos as como en el estroma medular y en las clulas endoteliales. suministrando por tanto otra va para el alojamiento de las clulas madre"". El receptor de adhesin del estroma B S T - 1 . CD157. es una ADP-ribosil
ciclasa. con parecido a CD38. CD 157 se expresa en el estroma me5 7
40
HEMATOLOGA GENERAL
SECCIN II
cinlar. en las clulas T y B y en las clulas inieloides. y promueve la

adhesin y crecimiento de las clulas pre-B "' '.
54
54
Tabla 4-3 Cintica de las clulas precursoras normales

Mdula
HOMING CELULAR
54454
El control del trfico celular leucocitario y linfiicitario * es un proceso en mltiples pasos que supone: {1) unin mediada por selectinas y rodamiento sobre las clulas del endotelio vascular que expresan, en una
distribucin tejido-especfica, sialomucinas que se unen a las selectinas.
como la GlyCAM-1 en las vnulas endotelialcs del tejido linftico .
VI AdCAM-1 en el endotelio de las placas de Peyer . la adresina PNAd
de los ganglios linfticos perifricos y la protena de adhesin vascular 1 (VAP-1 ) (las dos ltimas median la migracin de los linfocitos T
CD8) : (2) un paso desencadenante, en los sitios de inflamacin, por
seales de accin rpida como el factor activador de plaquetas ", e integrinas activadoras de citocinas '- o quimiocinas - ; (3) adhesin
fuerte y distribucin de las clulas sobre las superficies endotcliales mediada por los receptores de inmunoglobulinas (ICAM-I y 2. V C A M 1 ) - - ; (4) diapdesis mediada por C D 3 1 en conjuncin con la unin
mediada por selectinas a las uniones de las clulas del endotelio vascular''*'. Otras molculas pueden favorecer el "volteo" de las clulas, como
la tenascina ", y con frecuencia hay cooperacin entre distintos receptores de adhesin durante el proceso de transmigracin .
546
547
548
549
547
55
55
55
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551
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554
Tipo celular
1. Serie roja
Eniroblastos
Reticulocitos
II. Megacariocitos
III.Granulocitos
Reserva
en proliferacin
Reserva posmittica
Tasa
de produccin
clulas/kg
y da
Nmero
clulas/kg
Tiempo
de trnsito
das
5.3 x 10
8,2 x 10
15,0 x 10"
-5.0
2,8
-7,0
3.0
3,0
2,0
2.1 x 10"
5.6 x 10
-5,0
6.6
0,85
0.85
10
10
10*
a
10'
10
Finch. Harker y Coc*'*'. con autorizacin.
558
56
561
Las citocinas se unen a los proteoglicanos con heparn sulfato y

por tanto desempean un papel central en el control del trfico celular
en los focos inflamatorios y. en el caso de SDF-I . regulan el
trfico celular en condiciones estables. La fractalina. una molcula
transmembrana endotelial hbrida de machia y quimiocina. est situada estratgicamente en la superficie del endotelio activado y media la
captura rpida, adhesin firme y activacin en condiciones fisiolgicas
de los monocitos. linfocitos CD8 en reposo o activados por IL-2. y clulas asesinas naturales (NK) circulantes '. Las citocinas. el TNF-ct y
la IL-1 regulan positivamente la fractalina. de acuerdo con la necesidad
de reclutar rpidamente clulas efectoras en focos inflamatorios ". Las
quimiocinas restringidas a tejidos modulan las interacciones adhesivas
de las clulas hematopoyticas mediante seales de activacin locales,
incrementando as la especificidad del trfico celular ' .
244
245 5 6 2
247
56
2 5
Al contrario que en los ganglios linfticos, no se han definido

adresinas especficas de los sinusoides medulares. Un estudio que
compara la capacidad adhesiva de lneas celulares endotelialcs derivadas de la medula humana o del cordn umbilical no mostr ninguna diferencia importante en la adhesin de los progenitores CD34positivos. Esta interaccin es bloqueada en un grado variable por
combinaciones de anticuerpos monoclonales contra a P,. C D I 8 y/o
E-selectina . Estos hallazgos apoyan el concepto de un complejo
proceso de homing y alojamiento de las clulas madre que depende
de diversas seales de corto alcance (interacciones adhesivas entre las
clulas CD34 positivas que realizan el homing y las clulas endotcliales de los sinusoides medulares)
.
575
5 7 6
heparn sulfato , adems de la E-selcctina orieniada al V E G F . En

tercer lugar, las clulas del estroma y las clulas endotcliales elaboran
SDE-1. una potente quimiocina que potencia la activacin de la integrina . media la detencin de las clulas endotcliales CD34-positivas " y
favorece la transmigracin de las clulas CD34-positivas - . El cuarto elemento de este complejo proceso de homing se basa en la expresin
constitutiva por las clulas del estroma de V C A M - P ' . lo que produce
una firme adhesin al estroma medular de las clulas madre hematopoyticas reconstructoras precoces ct P, positivas ' y las clulas progenitoras CD34-positivas mediada por la integrina a p| .
576
570
576
54 5<
573
Puede haber seales de homing adicionales por la unin de la integrina a P, a la fibronectina ' " . unin del CD44 al hialtironano de la
citomatriz . unin de la ubiquitina a sitios de las clulas del estroma
que interactan con los progenitores , y la interaccin de la L-selectina con P C L P - 1 " " ' . Esta adhesin heterotpica ocurre porque tanto las
clulas madre CD34-positivas como las clulas cndoleliales expresan
el par receptor/ligando. Otros receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas. PECAM-1 (CD31). ICAM-1 y 2 (CD54 y CD102) y
CD117 tambin participan en el proceso de alojamiento de las clulas
madre ". CD117 ( K I T l puede interactuar con el ligando de KTT o KIT
ligando, unido a la membrana para promover la adhesin as como activar de manera cruzada otros receptores integrnicos .
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42
427
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565
5665 6 7
As. el homing y alojamiento de las clulas madre en la mdula parece depender de las caractersticas propias del endotelio y del cstroma
medular y de las propiedades intrnsecas de las clulas madre y progenitoras. En primer lugar, las clulas endotelialcs sinusales medulares expresan constitutivamente la E-selcctina. y tras la estimulacin se regulan positivamente la E-selcctina y P-selectina "; tambin expresan
VC A M - 1
". mientras que los progenitores CD34-positivos que hacen el homing expresan P S G L - I (CD162). una siulomucina altamente
glicosilada que se une a todas las selectinas - . as como el receptor
integrina ccjl,. que se acopla a V C A M - 1 . En segundo lugar, la L-selectina de los progenitores CD34-positivos ' puede influir en el proceso de implantacin mediante una interaccin de tipo carbohidrato con la
E-selectina de la cavidad sinusal " y con el estroma subyacente: la Lselectina tambin puede mejorar la supervivencia de los progenitores,
como lo demuestra su capacidad para mejorar el potencial clonognico
de las clulas CD34-positivas ' . Mientras que las clulas del endotelio sinusal rara vez expresan PSGL-1 (CDI62). s exhiben otros ligandos de L-selcctina. como los proteoglicanos de condroitn sulfato y
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5 6 95 7
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451
57
Otro receptor de adhesin homotpica de esta familia es la protena relacionada con el receptor de poliovirus humano 2 (PRR2). que se
expresa en las uniones intracelularcs de las clulas endotelialcs y en la
mayora de las clulas CD34-positivas. as como en los precursores
que se diferencian hacia los linajes mielomonocticos y megacariocticos (CD33- y CD4I-positivos) ". Las isoformas de PRR2 se pueden
homodimerizar o heterodimerizar en la superficie de las clulas endotcliales. de una manera similar a la agregacin mediada por P E C A M I (CD31). Los procesos de sealizacin mediante PECAM-1 precisan
la fosforilacin de la tirosina de la parte intracitoplsmica del receptor
y el reclutamiento y activacin de la protena fosfatasa de tirosina I
portadora del dominio de homologa Src ( S H P - I ) y S H P - 2 .
51
579
Este modelo de trfico celular viene apoyado por experimentos en

ratones mulantes deficitarios en selectinas E y P ' . que muestran una reduccin en el homing de progenitores medulares in vivo. Se obtienen resultados similares tras la administracin de anticuerpos bloqueantes frente a VLA-4-VCAM-1 - o SDE-1-CXCR4 . Estos hechos dan como
resultado una menor adhesin entre las clulas madre y el estroma y
una menor transmigracin de clulas endotcliales CD34-positivas- -'- . lo
que lleva a un menor homing de las clulas madres trasplantadas ".
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51
5725 7
574
PROLIFERACIN Y MADURACIN CELULAR

Las clulas madre ms precoces son pluripotenciales y se pueden diferenciar a clulas madre multipotcnciales linfopoyticas o hematopoyticas (Cap. 14). Estas clulas madre pluripotenciales y clulas
progenitoras estn en un estado latente' y pueden resistir el medio hi2
CAPTULO 4
ESTRUCTURA DE LA MDULA S E A Y DEL MICROAMBIENTE HEMATOPOYTICO
pxico normal en el interior de los espacios sinusoidales medulares "'. Se evita que las clulas madre y progenitoras hematopoyticas
tengan una proliferacin desordenada por reguladores negativos asociados a la matriz' tales como las B M P " y TOF-B * " * , solas o con
quimiocinas inhibitorias inducidas (ocalmente como MIP-lo: " y
MCP- 1 * . Tambin se desencadenan seales inhibitorias directas
por la unin entre las clulas progenitoras y clulas del estroma mediante sialomucinas como CD34 , CD162 y CD164' .
Las clulas progenitoras tardas unipotenciales responden a citocinas especficas de linaje y maduran a clulas precursoras que pueden experimentar cuatro o cinco divisiones celulares antes de convertirse en clulas sanguneas funcionantes (Cap. 14). Las clulas del
estroma y otros elementos celulares de la mdula producen localmente factores de crecimiento hematopoyticos y citocinas. Factores
como el ligando de KIT se expresan unidos a la membrana ", se unen
a las molculas de proteoglicanos y heparn sulfato de la citomatri/ y
median la unin a las clulas hematopoyticas. donde son presentados en forma activa a los progenitores hematopoyticos portadores de
receptores-'" " . (Vase "Matriz cxtracelular" y Tabla 4-1.) La unin
celular a la citomatri/ medular es un proceso activo que lleva a la sealizacin y activacin de cinasas de adhesin focal en regiones de
agrupamicnto de integrinas' . Estas propiedades explican la capacidad de las clulas del estroma para promover la autorrenovacin de
5
4 2
5 8 65
427
,,J
59
41
Despus de la maduracin de las clulas progenitoras confinadas, las clulas blsticas eritroides y granulocticas experimentan 4
o 5 divisiones mitticas. mientras que las clulas blsticas megacariocticas se dividen probablemente una vez y posteriormente experimentan cinco o seis divisiones endomitticas (nuclearesI. Se ha
calculado el nmero de clulas precursoras de la mdula sea principalmente mediante el estudio de pelculas y secciones de medula
relacionando los recuentos diferenciales de las muestras de mdula
con su contenido en hierro radiactivo previamente inyectado. Se necesitan hacer muchas suposiciones y aproximaciones"'', pero los
dalos resumidos que se dan en la tabla 4-3 concuerdan bien con muchas otras observaciones del contenido celular y cintica de la mdula normal.
14
45
89
las clulas madre""' e inhibir la apoptosis de las clulas hematopoyt i c a s
59,.*M
LIBERACIN CELULAR
Hay migracin celular entre las clulas de la adventicia y a travs de

los canales que se desarrollan en las clulas endotcliales en el momento del trnsito celular. Las clulas que migran hacen el agujero
que se desarrolla en el citoplasma de las clulas endotcliales. Se han
implicado mltiples factores liberadores en el inicio de la salida de la
mdula. Los mejor caracterizados son los de los granulocitos. que incluyen el G - C S E
. el G M - C S F . es componente C3, del complemento"", fragmentos de complemento contenedores de plasma y acii5 9 65 9 7
9 8
Tabla 4-4 Receptores para quimiocinas, quimiocinas que interactan como ligandos y especificidad celular
Receptores
CXCR1
CXCR2
CXCR3
CXCR4
CXCR5
CX3CR1
XCR1
CCR1
Expresin de receptores
Neutrfilos(Neu)
Neulrlilos, eosinfilos (Eos) estimulados por IL-5
Clulas T de m e m o r i a activadas y nalve. clulas asesinas
naturales, clulas T (preferentemente Th1)
Neutrtilos, monocitos. megacanocitos. precursores CD34+
y pre-B. clulas T en reposo y activadas
Lmlocitos B
Monocitos. clulas dendriticas. clulas CD34-. clulas asesinas
naturales (NK); en los tejidos ganglionares, linfocitos
inductores activados, linfocitos B activados y clulas
dendriticas (DC) foliculares
Clulas T en reposo, clulas asesinas naturales
Monocitos. Eos. basfilos. Neu activados, clulas T, clulas
CD34+. y DC inmaduras
Monocitos, clulas T (no Neu, ni Eos. ni clulas B)
CCR2
Monocitos. basfilos. clulas dendriticas, clulas T, clulas T

CD4 de memoria activadas y clulas NK
CCR3
Eosinfilos, timocitos, basfilos, clulas dendriticas. clulas T

CD4 de memoria activadas
Clulas T activadas, clulas dendriticas inmaduras
DC derivadas de monocitos, clulas NK activadas
Timocitos (CD3+, CD4+. CD8")
Monocitos, clulas T CD4 de memoria activadas
DC inmaduras, clulas CD34+ y clulas NK
Timocitos humanos
Clulas T. clulas dendriticas derivadas de clulas CD34+
Clulas T activadas (clulas T na/ve y de memoria) > linfocitos B.
subconjuntos de clulas NK, progenitores de macrfagos
CD34+ y DC maduras
Monocitos, clulas T (TH2)
Timocitos (CD4+/CD8+, CD4+/CD8-). macrlagos activados
Clulas T de memoria de localizacin cutnea, clulas CD4/CD8
Neutrfilos, monocitos y linfocitos
Clulas T en reposo
CCR4
CCR5
CCR6
CCR7
CCR8
CCR9
CCR10
CCRI y CCR3
Desconocido
Quimiocinas q u e actan como ligandos
CXCL8 (IL-8). CXCL6 (GCP-2)

CXCL8, CXCL1, 2 y 3 (GROa/p/y), CXCL.5 (ENA78). CXCL6.
CXCL7 (NAP-2)
CXCL9(MIG). CXCL10(IP-10). CXCL11 (l-TAC)
CXCL12. (SDF-la y p. factor derivado de clulas del estroma)
CXCL13(BCA-1/BLC)
CXCL1 (Fractalina/neurotactina)
XCL1 (linfotactma/SCM-1a/ATAC). XCL2 (SCM-ip)

CCL5 (RANTES), CCL3 (MIP-1a), MIP-5. CCL7 (MCP-3),
CCL8 (MCP-2). CCL14(MCP-4). CCL23 (CK-P8/-P8-1/MPIF-1)
CKCCL14 (HCC-1). CCL16(HCC-4/LEC). CCL15 (HCC-2/
MIP-18)
CCL2 (MCP-1), CCL7 (MCP-3). CCL8 (MCP-2). CCL13
(MCP-4), CCL12 (MCP-5), CCL5 (RANTES), CCL11
(eotaxina-1). CCL24 (eotaxma-2/MPIF-2)
CCL11. CCL24. CCL26 (eotaxma-3), CCL5, MCP-2. 3 y 4.
MIP-5. vMIP-ll
CCL17(TARC)
CCL22 (MDC)
CCL22 (MDC)
CCL5 (RANTES). MCP-2. 3 y 4
CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1P)
CCL4(MIP-1P)
CCL20 (MIP-3a/LARC/xodo-1)
CCL19(MIP-3p/ELC/CK-pt1/xodo-3). CCL21 (LSC/xodo-2/
TCA4/6Ckina) (6Ckina inactiva sobre clulas B)
CCLI (1309), CCL17 (TARC), vMIP-l, v-MIP-ll
CCL25 (TECK)
CCL27 (CTACK/ILC/Eskina)
CCL15(leucotactma-l/HCC-2/MIP-18)
CCL18(DC-CK1/PARC)
BLC: Quimiocina de homing de clulas B que activa el receptor l del iinloma de Burkitl (BLFtl). CTACK: Quimiocina atrayente de clulas T cutneas. DC-CK-1 Quimiocina de clulas dendriticas 1. ELC: Quimiocina del ligando EBI1. HCC: Quimiocina CC del hemofiltrado humano. IL-8 tambin es un factor quimiotctico para un subconjunto especfico de clulas T (CD3-K
CD8.. CD56. CD26-) l-TAC Quimioatrayente arla de clulas T induoble por mierfern LARC: Quimiocina regulada por el hgado y por activacin. La leucotacuna-1 (Lkn-1). una quimiocina beta, es idntica a CK-B8; CK-B8-1 sufre spiicing alternativo. CK-B8 es 17 aminocidos ms corto. MDC: Quimiocina derivada de macrlagos. La unin a MCP-3 no transduce una seal
y es un antagonista natural del receptor CCR5 MDC es quimotactica para eosinfilos de modo independiente de CCR3 y CCR4. vMlP-tl es una qufntocma antagonista de los receptores CC.
CXC y CXCR t. codificada por el herpesvirus humano 8 MPIF-1 y 2 Factor inhibidor de los progenitores mieic-des 1 y 2 MPIF-1 es idntico a CK-B8 y MIP-3 tambin se conoce a MPIF-2 como CK-B6 o eotaxina-2. PARC: Quimiocina regulada por el pulmn y por activacin SLC Quimiocina secundaria del tejido imloide. tambin conocida como xodo-2 y 6Ckma TARC:
Quimiocina regulada por el timo y por activacin. TECK: Quimiocina expresada por el limo.
SECCIN II
42
HEMATOLOGA GENERAL
Figura 4-6. TEM compuesta de reticulocitos en proceso de salida. (A) Pequea protrusin del reticulocito de la mdula en la luz del seno (L). (B) Un reticulocito
en proceso de salida con cerca de la mitad de la clula en la luz del seno. (C) Un reticulocito casi totalmente dentro del seno La salida ocurre a travs de un poro de migracin localizado cerca de la unin intercelular (las fechas sealan las uniones intercelulares). (Reproducido de chtman y Waugh**. con autorizacin.)
6
6 1
6 7
vados por zimosano "". glucocorticoides " . esteroidcs undrognicos "

y endotoxina"". La migracin celular est bajo el complejo control de
una familia de pequeas atocinas llamadas quimiocinas con solapamiento en sus especificidades de tejidos y de clulas diana, lo que les
permite regular el trfico de clulas electoras por todo el cuerpo. La
superfamilia de las citocinas tiene varias ramas basndose en los radicales de cistena: La familia " C - X - C " (factor plaquetario 4. IL-8. actividad de estimulacin y crecimiento de melanocitos/groa. protena activadora de neutrfilos 2. y protena quimiotctica de granulocitos 2).
que media la migracin y activacin de neutrfilos. y la familia " C - C "
i MIP-1 ra y B. RANTES. y MCP-1. 2. 3. 4 y 5), que median principalmente la quimiotaxis de monocitos y en algunos casos de linfoeitos "" . Los neutrfilos residentes en los sinusoides venosos medulares son liberados rpidamente a la circulacin por la IL-8 . Se
recluan los eosinfilos y sus progenitores desde la mdula selectivamente en estados alrgicos, tras la exposicin a I L - 5 " " . por las quimiocinas eotaxina " o RANTF.S""". En ambos sistemas, la migracin
se inhibe bloqueando la B, integrina COI 8, lo que subraya la importancia de la activacin de las integrinas as como la activacin protcoltica de la superficie para mediar la migracin transendotelial - ".
De manera similar. SDF-1 y el ligando de KIT cooperan para incrementar la quimiotaxis de los progenitores hematopoyticos"". La tabla 4-4 tiene una enumeracin detallada de los receptores de quimiocinas as como sus dianas celulares y los ligandos que interactan con
cada subgrupo de receptores "" '' . Los receptores de quimiocinas activos sobre las clulas CD34-positivas se muestran en negrita.
7
64
604
6 6
607 60
61
Ha sido ms difcil identificar los factores de liberacin de reticulocitos y plaquetas y pueden tener tambin menor significacin clnica, puesto que la liberacin precoz de estas clulas tiene poco impacto sobre la gran reserva de clulas circulantes. El tratamiento con
eritropoyetina en pacientes urmicos acelera la salida de los reticulocitos.' ' El citoplasma de las clulas reticulares adventicias es una barrera para los reticulocitos en la superficie extraluminal del endotelio.*"' La flebotoma, la anemia hemoltica inducida por fenilhidracina
y la eritropoyetina tienen como resultado una marcada reduccin del
recubrimiento de clulas adventicias del seno, y se piensa que este
proceso facilita la salida celular a travs del endotelio ' .
1
1 17
Para abandonar la mdula, el reticulocito depende de un gradiente de presin a travs de la membrana que lo conduzca a travs del
poro - (vase Fig. 4-6). La presin dentro de los senos es pulstil,
y las presiones suficientes para causar la salida pueden ser transito616
617
6is
rias . La anemia y la adminisiracin de eritropoyetina aumentan de

manera muy marcada el flujo sanguneo hacia la mdula y el hueso "- ", mientras que el G-CSF aumenta el flujo slo hacia la mdula . Este efecto no se bloquea por denervacin*' y puede explicar la
salida de clulas tras la administracin de G - C S P .
Las micrografas electrnicas de leucocitos parcialmente translocados a travs del endotelio muestran que se deforman de una manera importante cuando penetran en el citoplasma de las clulas cndntcliales para entrar en la luz del seno . Como con los reticulocitos. la
salida tiene lugar junto a las uniones de las clulas endoteliales "". El
ncleo del granulocito. generalmente segmentado, no sufre una deformacin tan marcada para atravesar el poro migratorio como los ncleos de los monocitos y linfocitos . Los granulocitos inmaduros de la
mdula estn anclados a las clulas reticulares adventicias a travs de
molculas de adhesin parecidas a las lectinas. La prdida gradual de
estas molculas (por ejemplo, descamacin de la L-sclcctina) durante
la maduracin o tras la activacin puede permitir el movimiento hacia
la pared del seno . Los cambios transitorios en las glucoprotenas de
superficie (regulacin positiva de la ra-2.6 sialilacin de C D l I b y
CDI8) de las clulas mieloides medulares en proceso de maduracin
llevan a una menor adhesin del estroma y de la fibronectina y pueden
favorecer el contacto con el endotelio y la salida celular'' . Los neutrfilos activados se pueden adherir usando la ruta de la integrina
V L A - 4 . La salida de los neutrfilos ocurre principalmente en los
bordes de las clulas endoteliales y es mediada totalmente por la P-scleaina -. La administracin de C5a y G-CSF produce el reclutamiento
de neutrfilos alterando las integrinas (bajos niveles de CD1 la cuando
se da G-CSF) y reduciendo la expresin de la L-selectina (con ambos
agentes) - . Hallazgos similares en ratones a los que les faltan dos o
las tres selectinas ponen de manifiesto el papel esencial que tienen estas molculas en el reclutamiento de los neutrfilos .
1
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: o
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La liberacin de las plaquetas es iniciada por los megacariocitos

que imaginan la superficie periluminal de las clulas endoteliales de
los senos de la mdula sea hasta que se forma un poro. El citoplasma
fluye a travs de este poro hacia el interior del seno medular y finalmente se separa del ncleo del megacariocito. dando lugar a un fragmento multiplaquctario o proplaquela ""''-"". Con frecuencia las proplaquetas tienen forma de habichuela y aparecen en la luz del seno
medular. Finalmente se fragmentan en plaquetas indis duales""'"". Los
ncleos de los megacariocitos quedan en la mdula tras la liberacin de
las plaquetas y son degradados y fagocitados"". Se ha observado la en4
CAPTULO 4
trada de restos nucleares o de megacariocitos enteros con restos de citoplasma tanto en individuos normales"" como en pacientes con enfermedades de la medula sea ' . Los procesos reguladores finales aparecen mediados por la quimiocina S D F - l " y el ligando c - M p l ' " .
De manera ocasional se ven granulocitos inmaduros y ncleos de
megacariocitos o megacariocitos enteros en concentrados celulares
de sangre normal' ". Es infrecuente que clulas de la serie roja nucleadas escapen de la mdula en condiciones normales. La ausencia de
eritroblastos circulantes tambin se puede relacionar con la capacidad
del bazo para secuestrar y enuclear los eritroblastos circulantes. L o s
ltimos mielocitos y metamielocitos tienen capacidad de moverse,
responder a quimioatrayentcs y deformarse, aunque peor que los neutrfilos maduros, y por tanto ocasionalmente pueden salir de la mdula por los mecanismos normales. La invasin de la mdula por clulas tumorales o la sustitucin de la mdula por tejido fibroso se
asocia con una mayor prcvalcncia de clulas inmaduras en la circulacin. La lesin de la arquitectura medular con rotura de la integridad
de las paredes sinusales puede permitir que las clulas entren a la circulacin de una manera menos selectiva. Las clulas tumorales elaboran atocinas quimioatrayentes (quimiocinas). lo que explica su capacidad para facilitar la salida de clulas desde la mdula ".
6
Tabla 4-5
43
Factores que regulan la salida de clulas madre

de la mdula
i
2
La expresin intramedular de S D F - l y del ligando de K I T puede

permitir que las clulas madre se localicen en ese espacio ' . El ligando de K I T regula positivamente la expresin de C X C R 4 en las clulas CD34-positivas. aumentando su respuesta quimiotctica. mientras que los progenitores CD34-positivos movilizados hacia la sangre
5
tienen una respuesta defectuosa a SDF-l** . C X C R 4 se expresa en los
progenitores linfohematopoyticos precoces ' , lo que suministra un
modelo en el que las clulas CD34-positivas movilizadas tienen alteraciones en su gama de adhesin y en las capacidades de quimiotaxis.
lo que les permite salir de sus nichos sinusoidales hacia la circulacin
perifrica ' . Tambin se ve una mayor movilizacin de progenitores
hematopoyticos cuando se combina la quimiocina M I P - 2 con GCSP' .
6
6 7
Los procesos de homing y salida necesitan la interaccin entre distintas vas de adhesin entre las clulas madre y progenitoras hematopoyticas y el endotelio y estroma medular, como se ve en un modelo
murino utilizando anticuerpos bloqueantes frente a otjS, y C D 4 4 " . El
homing de las clulas madre medulares depende de la ruta de adhesin
0 t B , / V C A M - 1 . mientras que el CD44 afecta al homing en la mdula y
en el bazo. La inhibicin de la adhesin mediada por CD44 y/o a B , rpidamente moviliz las clulas madre '". El fragmento de la FN con el
dominio C S I no moviliz a los progenitores, y los anticuerpos frente a
a B , no alteraron el homing''"'. El G - C S F aumenta la accin movilizadora de los anticuerpos bloqueantes de la integrina a B . / V C A M - l en
primates , mientas que la sealizacin c-KITcoopera con este proceso de movilizacin basado en integrinas . confirmando la complejidad
del proceso de salida de clulas madre .
6
641
647
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620
Aumento del flujo sanguneo medular

Contraccin de las clulas reticulares adventicias/clulas endoteliales microvasculares
Alteracin en las interacciones adhesivas de las clulas CD34 y citomatriz subyacente:
a) Afinidad ' y expresin (anticuerpos bloqueantes) "* de integrina
(4PO
b) Reduccin de la afinidad y expresin de la L-selectina
c) Interacciones c-KIT- ligando KIT
'
d) Interacciones integrina-citoesqueleto mediadas por p.
e) Alteracin de las reservas intracelulares de RHAMM y CD44
f) Anticuerpo bloqueante frente a CD44vlO, salida de clulas progenitoras con la globulina frente al receptor de CD44V10 Aumento de la produccin de:
a) Clulas CD34 [Gelatinasa A (MMP-2) y gelatlnasa B (MMP-9)]
b) Neutrflos activados por la adhesin a la citomatriz. IL-8 y/o G-CSF
(elastasa y gelatinasa B )
Gradiente de quimiocinas a travs de la barrera sinusoidal:
a) Unin de las protenas de la matriz que contienen heparn sulfato
con quimiocinas"
b) Reduccin de la expresin del receptor CXCR4 y de SDF-1 por las
clulas del estroma o las clulas endoteliales microvasculares'-" "
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6 5 3
MMP: Metatoproleinasa de la matriz. RHAMM Receptor de riialuronano.Finch. Harker y

Gook"*, con autorizacin.
648
cia la mdula . Se pueden detectar clulas formadoras de colonias

del subgrupo CD34-positivo y CD38-negativo con alto potencial prolifcrativo en la circulacin, muy poco despus de un trasplante alognico. coincidiendo con una rpida recuperacin de los recuentos celulares sanguneos, lo que implica que tienen un papel en la
recirculacin de clulas madre in vivo que lleva a un procesos sostenido de implante .
649
La entrada de las clulas madre en la mdula es mediada por una

interaccin lectina-az.car ' y puede verse facilitada por alteraciones en el endotelio sinusal inducidas por la terapia de acondicionamiento
" . Sin embargo, cuando se infunden clulas madre hematopoyticas primitivas e-Af/T-positivas en un modelo de husped no
irradiado, se alojan preferencialmente en zonas de la mdula, bazo,
pulmn y timo con mayor eficacia que tras la irradiacin subletal .
650 651
657,6
654
L a s clulas madre no purificadas marcadas con el colorante de

membrana P K . H - 2 parecen estar regidas ms por un proceso de
siembra inespecfica que por seales de homing selectivo , lo que
sugiere que las clulas madre expresan propiedades adhesivas y quimiotcticas que les permiten buscar de manera selectiva los espacios sinusoidales medulares. De hecho, las clulas endoteliales de la
mdula bajo la influencia de V E F G expresan de manera constitutiva E-selcctina y V C A M - 1 y elaboran seales quimiotcticas como
S D F - 1 para atraer las clulas CD34-positivas
. Se han visto hallazgos similares cuando se analiza el homing in vivo de clulas madre repobladoras a largo plazo en un modelo de trasplante de mdula en s e r i e .
655
6 5 66 5 7
658
CIRCULACIN DE CLULAS MADRE

Las clulas madre circulan en sangre perifrica y pueden volver a entrar en la mdula y restablecer la hematopoyesis en los cordones medulares. La irradiacin corporal total de un animal con proteccin de
un solo hueso tiene como resultado la repoblacin de la mdula irradiada, lo que implica fuertemente la transferencia de clulas madre
desde el hueso protegido a la mdula irradiada* . Tambin las clulas
medulares o sanguneas de un donante singnico o alognico histoeompatible pueden volver a entrar en la mdula y reconstituir la hematopoyesis de un receptor animal o humano '. La expresin de Lselectina y C D 4 4
en progenitores circulantes CD34-positivos
parece correlacionarse con un implante ms rpido y se acelera la recuperacin de las plaquetas. Las clulas sanguneas del cordn umbilical CD34-positivas expresan L-selcctina en la superficie en cantidades mayores que los progenitores sanguneos adultos en estado
estable, mostrando por ello una capacidad preferencia! de homing ha44
64
646
6 4 7
Se ha facilitado la movilizacin de las clulas madre sanguneas

para el trasplante de mdula mediante mejoras en la recogida y procesado de las clulas C D 3 4 y la creciente disponibilidad de atocinas
recombinantes como G - C S F . G M - C S F . ligando Flt3. ligando de KIT.
I L - 3 . interleucina-7 y trombopoyetina. todos los cuales aumentan la liberacin de clulas madre hacia la circulacin"'"'" . Los receptores para el ligando de K I T son regulados negativamente en algunas lneas celulares hematopoyticas expuestas a factores de crecimiento . Esto
explica la propensin del ligando de K I T a movilizar las clulas madre,
puesto que puede alterar la afinidad y/o densidad de los receptores y reducir as el anclaje de las clulas madre al ligando de K I T unido a la
membrana de las clulas del estroma de la mdula * .
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668
147
57
Como se ha discutido antes, tanto la adhesin mediada por CD44

como las interacciones c ^ B / V C A M - 1 afectan a la salida de las clulas madre y a su /jomi'ne "' . Los anticuerpos frente a la isoforma
C D 4 4 v l O liberan progenitores hematopoyticos en la circulacin" .
5
641
44
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
Adems, se han identificado reservas intracelulares del receptor de

hialuronato i R H A M M ) y C D 4 4 en las clulas madre precoces
(CD34-posiiivas. CD45-bajo/medio). Los progenitores CD34-positvos de la medula en estado estable tienen mayores reservas intracelulares de CD44 y R H A M M que las clulas movilizadas con G - C S F
y obtenidas a partir de muestras sanguneas, que muestran un compartimento intracelular de R H A M M agotado ' ''. La adhesin de los
progenitores se bloquea con anticuerpos frente a C D 4 4 e integrinas
|5 . mientras que se inhibe la motilidad con anticuerpos frente a las
integrinas P y R H A M M . lo que sugiere que hay un papel recproco
entre estas dos molculas durante el trfico de clulas madre.
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6 1
Un modelo de trabajo de la salida de clulas madre se puede dividir en los cinco procesos mostrados en la Tabla 4-5, Este complejo proceso no depende de ninguna caracterstica nica de las clulas
madre o del microambiente medular: en cambio, el proceso supone
una serie continua de interacciones que afectan al flujo sanguneo ,
contraccin de las clulas reticulares adventicias y de las clulas endoteliales microvasculares "'. alteracin en la expresin de integrinas. selectinas. citocinas y receptores del citoesqueleto""'', o activacin funcional. Las quimiocinas como la I L - 8 pueden movilizar con
eficacia las clulas madre hematopoylicas '. La I L - 8 . un potente
activador de la funcin integrina de neutrfilos. produce descamacin de la L-sclectina y degranulacin, exponiendo los componentes
de la matriz cercanos a enzimas proteolticas tales como la elastasa
y gelatinasa B. conocida como tnetaloproteinasa
de la matriz
( M M E - ^ " - ' " " " " , Los anticuerpos contra la gelatinasa B inhiben la
movilizacin de clulas madre en este m o d e l o " . Tambin la administracin in vivo de G - C S G se acompaa de un incremento de I L - 8
que puede potenciar la liberacin de clulas madre "'. Esta accin es
indirecta, puesto que las clulas madre repobladoras a largo plazo
movilizadas por I L - 8 no expresan a, p/' . mientras que la administracin de anticuerpos anti ct, p, bloquea la salida de clulas madre
inducida por I L - 8 ' .
620
4.
5.
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7.
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11.
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15.
71
16.
6 7
Otro ejemplo de la cooperacin entre citocinas y quimioatrayentes viene dado por el estudio de neutrfilos deficitarios en el receptor de G - C S F ( G C S F R ) . que muestra que se precisa un G C S F R
funcionante para la activacin de las integrinas P" ". En ese modelo
de no expresin del gen de G C F R . el ligando Flt3 moviliza los progenitores, mientras que la I L - 8 no" . De hecho, se precisa un G C F R
funcionante para activar las integrinas p. y mediar el proceso de activacin por I L - 8 . con la posterior liberacin de gelatinasa B
. Los
efectos inhibitorios de los anticuerpos frente a a, p, y la necesidad
de un receptor de G - C S F funcionante implican que este proceso de
movilizacin supone la activacin intramcdular de neutrfilos. lo
que lleva a una mayor salida de clulas madre" '. La proteolisis localizada (elastasa. gelatinasa B) es necesaria para la migracin celular activa" '' y es potenciada por seales cooperadoras de neutrfilos activados por I L - 8 y G - C S F que se adhieren al heparn sulfato
de la matriz'*"''". Adems, las clulas progenitoras CD34-positivas
elaboran gelatinasa A y B. un proceso que es potenciado por las c i tocinas .
17.
18.
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77
6 7 s
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24.
684
Por tanto, la salida de las clulas madre est influida por la expresin de la gelatinasa junto con una alteracin en el anclado y migracin basados en integrinas e hialuronano ( a P , - V C A M - l . C D 4 4 ) .
por el aumento del flujo sanguneo por las citocinas. y por la migracin transendotelial dirigida por la E-selectina. Este modelo (vase
la Tabla 4-5) tambin tiene en cuenta la capacidad que tienen los anticuerpos frente a gelatinasa B c integrinas p. para bloquear la cascada de movilizacin inducida por I L - 8 . La sealizacin de la integrina y las influencias recprocas con C D 4 4 . y la produccin local de
citocinas (como en ligando K I T . ligando Flt3. G - C S F y trombopoyctina) crean una compleja matriz de interacciones que tienen como resultado una modulacin positiva (o regulacin negativa) de las interacciones entre las quimiocinas y sus receptores en las clulas CD34
(SDF-1/CXCR4. IL-8/CXCR2. R A N T E S / C C R 1 . MIP-la/CCRl y
S L C / C C R 7 ) . preparando as el escenario para mltiples estrategias
de movilizacin de clulas madre.
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Tejidos finfoides
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Los tejidos linfoides se pueden dividir en rganos linfoides primarios y secundarios. Los tejidos linfoides primarios son los
lugares en los que se desarrollan los linfocitos a partir de las
clulas progenitoras en linfocitos funcionantes y maduros. Kl
principal tejido linfoide primario es la medula, donde residen
y se diferencian inicialmente todas las clulas progenitoras de
linfocilos. Se discute este rgano en el captulo 4. Kl otro tejido
linfoide primario es el timo, en el que las clulas progenitoras
de la mdula se diferencian en clulas maduras derivadas del
timo ( T i . Los tejidos linfoides secundarios son los lugares en
los que los linfocitos interactan entre s y con clulas no linfoides para generar respuestas inmunes a antgenos. stos incluyen el bazo, ganglios linfticos, y tejidos linfoides asociados
a la mucosa ( M A L T ) . La estructura de estos tejidos suministra
una perspectiva sobre cmo discrimina el sistema inmune entre los autoantgenos y los antgenos extraos y desarrolla la
capacidad para orquestar una variedad de defensas especficas e inespecficas contra los patgenos invasores.
TIMO
F.l limo es el lugar en el que se desarrollan los linfocilos dependienles del limo, o clulas T. Es uno de los rganos linfoides primarios
porque es un lugar principal de linfopoyesis (desarrollo linlbcilario).
En esle rgano, las clulas T en desarrollo, llamadas limocitos, se diferencian de clulas madre linfoides derivadas de la medula a clulas
T maduras, funcionales. Es aqu donde las clulas T adquieren su repertorio de receptores untignicos especficos para enfrentarse a los
retos antignicos que se reciben a lo largo de toda la vida. Una vez
que han completado su maduracin, las clulas T salen del timo y circulan en la sangre y a travs de los tejidos linfoides secundarios.
ANATOMA DEL TIMO
nio . Sin embargo, no se encontr ninguna correlacin aparente entre

el volumen estimado del timo y el sexo, talla o edad gestacional del nio. Tampoco hubo correlacin aparente entre el volumen estimado y
las proporciones de clulas T C D 4 positivas o C D 8 positivas en sangre
perifrica. El volumen tnico estimado en los nios sanos aumenta desde el nacimiento hasta el cuarto a octavo mes de edad y se reduce a partir de entonces . La mayor parte de la variacin individual a los cuatro
y diez, meses de edad parece relacionarse con el tipo de alimentacin
recibida (lactancia maternal, tamao corporal y. en menor medida, enfermedad. Los nios alimentados con lactancia materna tienen a los
cuatro meses de edad volmenes tmicos estimados significativamente
mayores que los nios alimentados con frmulas lcteas, aun con volmenes tmicos similares al nacimiento en ambos grupos'.
1
ESTRUCTURA TMICA
Una cisura longitudinal divide el timo en dos lbulos asimtricos, el
derecho mayor que el izquierdo, que se derivan de los sacos branquiales derecho e izquierdo, respectivamente. Estas dos panes cmbriogenticamente divididas se separan con facilidad entre s mediante diseccin roma.
Cada lbulo del timo se divide en mltiples lobulillos medante
septos fibrosos. Cada lobulillo est formado por un crtex externo y
una mdula interna. El crtex contiene acmulos densos de timocitos
que aparecen como linfocitos de tamao ligeramente variable con mitosis infrecuentes y dispersas. La mdula, que se lie menos intensamente, est menos poblada por clulas. Contiene timocitos maduros
dispuestos laxamente y formaciones espirales caractersticas, llamadas
corpsculos de Hassall. densamente pobladas por clulas epiteliales de
aspecto escamoso. Parecen ser residuos de clulas en proeeso de degeneracin y son ricos en citoqueratinas de alto peso molecular.
El timo contiene otros tipos celulares importantes adems de los
timocitos. Hay tres tipos de clulas epiteliales especializadas dentro
del timo: Las clulas epiteliales medulares, que se organizan en grupos: las clulas epiteliales corticales, que forman una red epitelial: y
las clulas epiteliales del crtex externo . L a s clulas epiteliales del
crtex y de la mdula con frecuencia tienen forma estrellada, tienen
conexiones entre s mediante desmosomas. y pueden funcionar como
clulas "nodriza" para los timocitos en desarrollo. Adems, el timo
contiene clulas presentadoras de antgenos derivadas de la mdula,
fundamentalmente clulas dendrticas que se interdigitan. y macrfagos. particularmente en la unin corticomedular.
6
El timo est localizado en el mediastino superior, por delante, en orden, de la vena braquioceflica izquierda (o innominada), arteria innominada, arteria cartida comn izquierda y trquea. Se solapa con
el borde superior del saco pericrdico por debajo y se extiende hacia
el cuello por detrs de los arcos anteriores de las costillas superiores.
Recibe su vascularizacin de las arterias torcicas internas. La sangre
venosa del timo drena a las venas braquioceflica y torcicas internas, que se comunican por encima con las venas tiroideas inferiores.
El timo se desarrolla alrededor de la octava semana de gestacin, a
partir de los sacos branquiales 3 y 4, en forma de rgano epitelial poblado por clulas linfoides. El timo aumenta de tamao a lo largo de la
vida fetal y postnatal y sigue siendo grande hasta la pubertad', cuando
pesa unos 40 gramos. Posteriormente, el tamao disminuye progresivamente al avanzar la edad como consecuencia de la involucin tnica- .
o
Tras la pubertad, la involucin rmica comienza en el crtex. Esta

regin puede desaparecer completamente con el envejecimiento,
mientras que persisten restos de la medular a lo largo de toda la vida.
Los corticoides tambin pueden inducir atrofia del crtex secundaria
a la apoptosis de los timocitos inducida por corticoides . Tambin se
puede ver en situaciones que se asocian con aumento de los csteroides circulantes, como por ejemplo embarazo o estrs*''.
Se puede estimar el volumen del timo por ecografa. En un estudio

de 149 recin nacidos sanos en la primera semana de vida, haba una
correlacin significativa entre el volumen tnico eslimado y el peso del
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: TC. tomograffa com- I
puluri/ada: MALT. tejido linfoide asociado a la mucosa: MHC. complejo principal de
hisiocompatibilidad: P A L S , vaina linfoide periancrial: T. derivado del mo: TCR. receptor de clulas T.
FUNCIN INMUNE DEL TIMO

Los protimocitos se originan en la mdula y migran hacia el timo,
donde maduran a clulas T (vanse los Caps. 82 y 84). La maduracin de las clulas T se acompaa de la adquisicin secuencial por los
timocitos de los distintos marcadores de clulas T (Figura 5-1). La
desoxinuclcotidil transferasa terminal se encuentra en protimocitos y
timocitos y maduros, pero no en clulas T maduras.
SECCIN II
6 0
HEMATOLOGA GENERAL
Corpsculo
de Hassall
Cpsula
BAZO
Trabcula
Clula
Clula
madre
El bazo es un rgano linfoide secundario. Los

tejidos linfoides secundarios suministran un
ambiente en el cual las clulas del sistema inmune pueden interactuar con antgenos y entre
s para desarrollar una respuesta inmunolgica
frente a los antgenos. El ba/o es un foco principal de respuesta inmune contra los antgenos
transportados por la sangre. Adems, la pulpa
roja esplnica contiene macrfagos que son
responsables de eliminar de la sangre sustancias extraas no deseadas y eritrocitos senescentes, incluso en ausencia de una inmunidad
especfica. De este modo, acta como un filtro
para la sangre.
Clula
ANATOMA ESPLNICA
El bazo se localiza dentro del peritoneo en el

cuadrante superior izquierdo del abdomen, entre el fondo del estmago y el diafragma. R e cibe su aporte sanguneo de la circulacin sistmica a travs de la arteria esplnica. que es
una rama del tronco celaco. y de la arteria gastroepiploica izquierda". La sangre que vuelve
Precursor
Reorganizacin (TCR),
Linlocitos T funcionales
Seleccin positiva/negativa
cooperadores (TH), citoliticos (Te;
del bazo drena a la circulacin portal a travs
de la vena esplnica. Por tanto, cuando hay hiFigura 5-1. Estructura del timo. La mitad superior de la figura muestra una seccin transversal de un lbulo timipertensin portal el bazo se puede congestionar
co. indicndose el crtex externo [izquierda), la mdula interna (centro) y la periferia (extremo derecha). Las flecon sangre y aumentar de tamao.
chas sealan varias estructuras y tipos celulares. Al madurar los timocitos, migran del crtex hacia la regin medular y adquieren rasgos fenotipicos que se sealan en la parte inferior de la figura, como se describe en el texto
Alrededor del l()'/r de los individuos tiene
(vase el Cap. 82).
uno o ms bazos accesorios. Los bazos accesorios tienen generalmente 1 cm de dimetro y
parecen ganglios linfticos. S i n embargo, habitualmente estn cubiertos de peritoneo, al igual que el bazo. Los baLas clulas pre-T entran en el crtex a travs de pequeos vasos
zos accesorios tpicamente se encuentran alrededor del trayecto de la
sanguneos y son doblemente negativas para los antgenos C D 4 y
arteria esplnica o de su rama gastroepiploica. pero pueden estar en
C D 8 . Uno de los antgenos de membrana de clulas T que se pueden
cualquier sitio"'. La localizacin ms comn es cerca del hilio del baidentificar ms precozmente es C D 2 . Segn proliferan y se diferenzo, pero aproximadamente uno de cada seis bazos accesorios puede
cian los timocitos en el crtex. adquieren los antgenos C D 4 y C D 8 .
encontrarse incluido en la cola del pncreas, donde puede ser conPosteriormente adquieren el antgeno C D 3 y el receptor de clulas T
fundido de manera ocasional con una masa pancretica ' '.
para antgenos cuando migran hacia la mdula.
(Clula
precursora
pre-T comn)
17
La seleccin positiva y negativa de las clulas T en maduracin

tiene lugar en el timo. Los timocitos "dobles positivos" (CD4+ y
CD8+) pasan por un proceso inicial de seleccin positiva que es mediado exclusivamente por el epitelio cortical del timo . Los timocitos
que tienen receptores de clulas T ( T C R ) capaces de interactuar con
las molculas del complejo principal de histocompalibilidad ( M H C )
expresadas por las clulas epiteliales de la corte/a rmica sufrirn expansin, mientras que los timocitos con T C R defectuoso sufrirn
apoptosis . Durante el proceso de migracin hacia la mdula de las
clulas seleccionadas positivamente, experimentan una seleccin negativa. Los timocitos cuyo T C R reacciona de una manera demasiado
intensa con las molculas M H C del epitelio medular y de las clulas
derivadas de la mdula sufrirn apoptosis . Se destruye la mayor
parte de los timocitos en desarrollo. De este modo, slo las clulas T
que tienen el nivel adecuado de baja afinidad para las molculas M H C
propias alcanzarn los ltimos estadios de maduracin y se les permitir que salgan del timo.
El peso medio del bazo en el adulto humano es 135 g. variando

de I(K) a 250 g. Sin embargo, cuando se vaca de sangre pesa slo a l rededor de 80 g. En la autopsia de 539 sujetos con bazo normal, hubo una correlacin positiva del peso del bazo con el grado de congestin esplnica aguda, la altura y el peso del sujeto, pero no con la
edad o sexo del sujeto". Se puede estimar el volumen del bazo mediante tomografa computarizada ( T C ) del u b d o m e n ' . En un estudio, se calcul el volumen esplnico a partir de mediciones del rea
lineal transversal mxima del bazo, usando la siguiente frmula: volumen estimado = 30 c m ' + 0.58 x el producto de la anchura, longitud y espesor medidos del b a z o \ Usando esta frmula, el valor medio del volumen esplnico calculado para 47 sujetos normales fue de
214.6 era', con un rango de 107.2 a 314.5 c m ' . El volumen esplnico calculado no pareci variar significativamente con la edad del sujeto, sexo, altura, peso. ndice de masa corporal o dimetro de la primera vrtebra lumbar, que se consider representativo del hbito
corporal en T C .
Los timocitos seleccionados entran en la mdula del timo, donde

siguen madurando y diferencindose para convertirse en "positivos"
para C D 4 o C D 8 y adquirir la capacidad para sus futuras funciones
colaboradora o citotxica. respectivamente. Aqu tambin pueden interactuar con clulas B dispersas durante sus estadios finales de educacin tnica (vanse los Caps. 15. 82 y 84). Un pequeo porcentaje
de los linlocitos producidos en el limo sale finalmente de la mdula a
travs de los linfticos eferentes como clulas T maduras, nai'vc.
Tambin se puede estimar el volumen esplnico mediante ecografa. En un estudio de 32 bazos normales de cadveres adultos, se
compararon las medidas ecogrficas de altura, anchura y grosor mximo del bazo con el volumen real desplazado por el rgano resecado-' . El volumen esplnico real medio fue de aproximadamente 148
c m ' (81 c m ' . D E . desviacin estndar), mientras que el volumen esplnico medio estimado por eeografa fue de 284 c m (168 c m ' D E .
desviacin estndar). A pesar de las diferencias entre los volmenes
10
11,12
l: u
:J
CAPITULOS
TEJIDOS LINFOIDES
61
reales y los estimados, estos investigadores encontraron una correlacin lineal aproximada entre el volumen esplnico real y el volumen
esplnico eslimado medido por ccogrufu. Sin embargo, puede haber
variacin interoperador en la medida del volumen esplnico estimado, lo que hace que la utilizacin de la ecografa en estudios lineales
longitudinales sea tcnicamente difcil.
fibras de colgeno, las fibras reticulares, ricas en colgeno tipo IV.

Las clulas reticulares y las fibras forman una malla, o retculo, que
filtra la sangre. Se pueden distinguir tres tipos principales de lechos
de filtracin por su estructura y contenido: la pulpa blanca, la zona
marginal y la pulpa roja.
ESTRUCTURA ESPLNICA
La pulpa blanca contiene los linfocitos y otras clulas mononueleares

que rodean a las arteriolas. que son subdivisiones de la arteria esplnica. Despus de que la arteria esplnica perfora la cpsula esplnica
en el hilio. se divide en ramas progresivamente menores. Cada rama
es denominada arteria central porque atraviesa el eje longitudinal central de un lecho de filtracin distintivo que rodea a cada arteria central
(Figura 5-2). Este est compuesto de un manguito de linfocitos llamado la vaina linfoide periarterial (o PALS). El PALS est contenido
dentro de una trabcula fibrosa protectora y de soporte y est compuesto principalmente de linfocitos T. alrededor de dos tercios de los
cuales son clulas T CD4 positivas. Unidos a los PALS estn los folculos linfoides. algunos de los cuales contienen acmulos plidos de
linfocitos activado mezclados con macrfagos plidos y graneles y clulas dendrticas. llamados centros germinativos". A la inspeccin
macroscpica de la cpsula de un bazo recin cortado, stos aparecen
como puntos blancos denominados corpsculos de Malpighi. Estos
corpsculos contienen fundamentalmente un centro germinativo y tienen los mismos rasgos anatmicos y funciones que los folculos secundarios del ganglio linftico (Figura 5-3). Las ramas que salen de la
arteria central dejan salir cantidades desproporcionadas de plasma y
linlocitos a los bordes del PALS. Estas ramas tienden a salir en ngu-
Pulpa blanca
F.l bazo tiene una circulacin "abierta", que carece de continuidad endotelial de arteria a vena *. Cuando se perfunden bazos aislados en estudios de lavado, los eritrocitos que aparecen en la vena esplnica parecen estar extrados de tres compartimentos. Los hemates extrados
en primer lugar v ienen de un compartimento que presumiblemente est formado por los vasos esplnicos. Los eritrocitos extrados despus
vienen de un segundo compartimento, donde probablemente estn
unidos de manera laxa al interior de los lechos de filtracin. Los eritrocitos extrados en ltimo lugar probablemente son clulas adherentes a los lechos de filtracin. Aunque el 90'/} del flujo sanguneo pasa
a travs los vasos esplnicos. slo alrededor del l()'/r de los hemates
esplnicos totales se encuentran en este primer compartimento. El segundo compartimento est perfundido por el 9/< del flujo total y sin
embargo contiene el 70CJ de los hemates esplnicos. El ltimo compartimento est perfundido solamente por el \/< del flujo sanguneo
pero contiene el 20'7c de los hemates esplnicos.
2
Estos compartimentos reflejan la anatoma del bazo y su eslroma.

El estroma est compuesto de clulas ramificadas, parecidas a fibroblastos, llamadas clulas reticulares. Estas clulas producen delgadas
Figura 5-2. Estructura del bazo. Una rama de la arteria esplnica entre en la pulpa y se convierte en una arteria central. Alrededor de la arteria central hay un PALS. En la periferia del PALS est la zona marginal, que habitualmente separa la pulpa blanca del PALS de la pulpa roja. Hay folculos de clulas B con centros germinativos de manera ocasional (corpsculos de Malpighi) en los mrgenes externos del PALS
de la arteria central dibujada, y de los PALS de arterias centrales que estn en un plano diferente de la figura.
62
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
Predominio de T
Predominio de B
Seno
subcapular
Folculo
secundario
Predominio de clulas
plasmticas
Linltico
aferente
Centro
germinal
Crte
Superficial
( )
La sangre de la pulpa roja y zona marginal

drena hacia senos venosos que forman vasos
anastomticos ciegos. Estos senos venosos realmente son vnulas postcapilares especializadas.
Las clulas endotelialcs tienen forma ahusada y
estn reforzadas por filamentos citoesquelticos
intermedios longitudinales bsales y filamentos
contrctiles de actina y miosina. Estos filamentos contrctiles intracelulares pueden acortar la
vena, lo que hace que el endotelio se combe y
forme hendiduras interendotcliales. que favorecen el paso transmural.
Las clulas cndoteliales estn unidas a una

membrana basal. Mientras que parece estar formada por fibras, la membrana basal realmente
es una pared membranosa extracelular con defectos grandes y regulares que exponen una superficie endotelial basal considerable. Esto incluye las hendiduras interendotcliales. a travs
de las cuales puede Huir la sangre desde el lecho de filtracin hacia la vena. Habitualmente
los hendiduras interendotcliales son estrechas o
incluso estn cerradas a no ser que las abran las
clulas en trnsito transmural o la contraccin
Figura 5-3. Estructura del ganglio linftico. La linfa entra a travs de canales linfticos aferentes y sale por el ca- endotelial.
nal linftico eferente. Las flechas grandes indican la direccin del flujo linftico hacia el interior y desde el ganglio
Las arteriolas esplnicas terminan a difelinftico. La leyenda muestra los smbolos utilizados para la zona de clulas T (x) y de clulas B (sombreado) de
cada folculo. El folculo de la parte inferior izquierda del ganglio contiene un folculo primario que carece de cen- rentes distancias de las paredes de los vasos vetro germinativo. El folculo inmediatamente por encima de ste contiene un centro germinativo. As. todo el folcu- nosos. La sangre que Huye de las arteriolas que
lo delineado por las lneas discontinuas es un folculo secundario. Tambin se muestran el crtex. el rea para- terminan en la pared de un vaso venoso puede
cortical y la mdula
fluir directamente a la vena esplcnica. Sin embargo, la sangre que fluye de las arteriolas que
terminan lejos de una vena debe transitar a travs del bazo. Al hacerlo, la sangre puede pasar rpidamente a travs
los rectos, lo que lleva a una prdida selectiva de plasma de la sangre,
de una apertura venosa no sinusal o lentamente a travs de las hendiun fenmeno denominado skimming. Despus de quedar relativamenduras intcrcndoteliales sinusales y el cstroma fibroblstico.
te vacas de plasma, las arteriolas entonces llevan sangre con hematocrito alto hasta los lechos de filtracin de la pulpa roja y la zona marEl estroma fibroblstico contiene clulas reticulares y clulas
ginal. En consecuencia, los lechos de la pulpa roja y la zona marginal
mioftbroblsticas. tambin llamadas clulas barrera' . Estas ltimas
contienen concentraciones relativamente altas de clulas rojas.
se pueden fusionar entre s para formar una membranas sincitial que
conecta los terminales arteriales con las hendiduras o aperturas intcrcndoteliales venosas. Como otros miofibroblasios. estas clulas
Zona marginal
contienen actina y miosina y se pueden contraer, aproximando as
La zona marginal rodea a los PALS y folculos. Est formada por el relos vasos arteriales y venosos esplnicos entre s. As el estroma fitculo, que forma un lecho de filtracin finamente tamizado que sirve
broblstico puede afectar a la proporcin relativa de sangre que flude vestbulo para mucha de la sangre que Huye a travs del bazo. La zoye a travs de las hendiduras intcrcndoteliales sinusales y el mismo
na marginal rodea la pulpa blanca y se mezcla insensiblemente con la
estroma.
pulpa roja. Contiene ms linfocitos que la pulpa roja: stos son fundamentalmente clulas B de memoria y clulas T CD4 positivas Sin
embargo, al igual que la pulpa roja, la zona marginal puede congestioFUNCIN ESPLNICA
narse y eliminar clulas rojas imperfectas y senescentes y parsitos.
Aclaramento de clulas rojas
Pulpa roja
Mezclados dentro del estroma de la pulpa roja y la zona marginal hay
monocitos y macrfagos. Al pasar la sangre a travs del estroma. los
La pulpa roja del bazo est compuesta de una malla reticular, llamamonocitos pueden quedar fijos al estroma. donde el microambiente es
da los cordones esplnicos de Billroth. y los senos esplnicos. Esta
propicio para su maduracin a macrfagos y fagocitos grandes, denregin contiene predominantemente eritrocitos pero tiene grandes
drticos. ricos en lisosomas. Estas clulas pueden ayudar a las clulas
cantidades de macrfagos y clulas dendrticas. En esta zona hay rereticulares en la filtracin mecnica. Lo que es ms importante, estas
lativamente pocos linfocitos y clulas plasmticas.
clulas tiene actividad agoctica que les permite ingerir eritrocitos
Al ramificarse las arterias centrales y disminuir de tamao, el
imperfectos, almacenar plaquetas, y eliminar agentes infecciosos, coPALS tambin se ramifica y disminuye de dimetro hasta ser slo unas
mo los plasmodios. de la circulacin. Adems, estas clulas tienen
pocas clulas alrededor de la arteria. La pequea artcriola finalmente
funciones no fagocticas. como la presentacin de los antgenos a las
emerge de su vaina y termina en la zona marginal o en la pulpa roja.
clulas T o la elaboracin de algunas citocinas.
Aqu estos vasos estn suspendidos y anclados por clulas adventicias
reticulares en los lechos periarleriales. Con frecuencia terminan
De manera colectiva, la anatoma del bazo permite que la zona
abruptamente como capilares arteriales o como vasos con una corona
marginal y la pulpa roja maten selectivamente eritrocitos defectuosos.
parecida a una trompeta, con hendiduras ensanchadas llamadas hendiAl pasar la sangre lentamente a travs de las hendiduras intcrcndoteduras interendotcliales. La sangre fluye a travs de estas hendiduras
liales sinusales y del estroma fibroblstico. los eritrocitos deben deforhacia los lechos de filtracin compuestos de loculi de trabcula granmarse para poder atravesar la barrera mecnica generada por este comde que se abren entre s.
partimento de filtracin. Las clulas rojas normales, que son flexibles.
1
28
CAPTULO 5
pueden atravesarla fcilmente porque los hendiduras interendotelialcs

se pueden abrir hasta unos 0.5 pm. Sin embargo, los hemates que contienen inclusiones grandes y rgidas, como los que contienen plasmodios, son retrasados o secuestrados. Adems, los macrfagos espemeos que residen dentro de estos lechos de filtracin pueden secuestrar
eritrocitos que estn recubiertos de anticuerpos.
Cuando estos lechos de filtracin secuestran clulas rojas imperfectas, la sangre se acumula dentro del bazo, produciendo estasis y congestin. Esto estimula la contraccin esfinteriana de la vena distal. lo
que da lugar a la trasudacin proximal de plasma que produce una masa
luminal viscosa de sangre con hematocrito alto. Durante los episodios
de aumento del secuestro de clulas rojas, como ocurre durante las crisis de malaria o episodios hemolticos en la anemia falciforme. el volumen y peso esplnico pueden incrementarse de diez, a veinte v e c e s ' - " .
Aunque la pulpa blanca puede agrandarse, particularmente en los centros germinativos, las zonas marginales y la pulpa roja se ensanchan
mucho con eritrocitos acumulados y macrfagos en esta situacin.
Funcin inmune esplnica

El bazo y sus respuestas a los antgenos son similares a las de los ganglios linfticos, siendo la principal diferencia que el bazo es el principal foco de respuesta inmune a antgenos transportados por la sangre,
mientras que los ganglios linfticos estn involucrados en respuestas
a los antgenos que hay en la linfa. Los antgenos y los linfocitos entran en el bazo a travs de los sinusoides vasculares, puesto que el bazo carece de vnulas cndotcliales altas. Despus de la entrada, los linfocitos se alojan en la pulpa blanca. Las clulas T migran al P A L S y
las clulas B a los nodulos linfoides. Las clulas T y B migran al interior de estos compartimentos durante unas cinco y siete horas respectivamente. En ausencia de una respuesta inmune, estas clulas migran a travs de un retculo dispuesto alrededor de la circunferencia
de la arteria central.
Tras la activacin inmune en respuesta a un antgeno. los linfocitos
pueden permanecer en el bazo para producir una respuesta inmune primara y secundaria. La activacin de las clulas B se inicia en las zonas marginales adyacentes a las clulas T CD4+ en el P A L S . Las clulas B activadas entonces migran hacia los centros germinales o hacia la
pulpa roju . Los nodulos linfoides aparecen y se expanden mediante el
reclutamiento de linfocitos de la sangre y de la zona perifrica de los
folculos, llamada zona del manto. Entonces estas clulas proiiferan y
se diferencian en el centro de un nodulo linfoide. formando un centro
germinativo". En su camino de la zona marginal a los folculos, las clulas B atrav iesan el P A L S . donde estn en contacto con los linfocitos
T durante unas pocas horas, permitiendo que haya un tiempo suficiente para las interacciones entre las clulas T y B en respuesta a los antgenos. Si no son reclutadas en una respuesta inmune a los antgenos.
tanto los linfocitos T como los B salen del buzo a travs de linfticos
eferentes profundos, no por las venas esplnicas.
TEJIDOS LINFOIDES
63
ANATOMA DEL GANGLIO LINFTICO

Los ganglios linfticos son acmulos redondos o arrionados de clulas
mononueleares que normalmente tienen menos de 1 cm de dimetro.
Lina cpsula colgena rodea un ganglio linftico tpico y tiene una indentacin llamada hilio por la cual entran y salen los vasos sanguneos.
Los ganglios linfticos se sitan tpicamente en las ramas de los vasos linfticos y forman parte de la extensa red de canales linfticos que
se extiende por lodo el cuerpo. Varios canales linfticos aferentes que
drenan linfa desde los tejidos regionales hasta el ganglio linftico perforan la cpsula de cada ganglio linftico. La linfa que drena de los
ganglios sale a travs de un vaso linftico eferente por el hilio. pasando
a canales linfticos de mayor tamao que drenan finalmente en el conducto torcico. A su vez. el conducto torcico drena en la vena subclavia izquierda, con lo que la linfa vuelve a la circulacin sistmica.
Hay acmulos de ganglios linfticos situados estratgicamente en
reas que drenan varias regiones superficiales y profundas del cuerpo,
como el cuello, axilas, ingles, mediastino y cavidad abdominal. Los
ganglios linfticos que reciben la linfa procedente de la piel, llamados
ganglios somticos, son superficiales. Los ganglios linfticos que reciben la linfa de la superficie mucosa de los aparatos respiratorio, digestivo o genitourinario, llamados ganglios viscerales, habitualmente
se encuentran situados profundos dentro de las cavidades corporales.
ESTRUCTURA DEL GANGLIO LINFTICO

Por debajo de la cpsula colgena est el seno subcapsular. en el que
drenan los canales linfticos aferentes (vase la Fig. 5-3). Este seno
est tapizado por clulas fagocticas. Hay trabculas fibrosas que irradian desde la mdula adyacente al hilio del ganglio hacia el seno subcapsular. dividiendo as el ganglio en diversos folculos, llamados folculos corticales. Estas trabculas. junto con la cpsula y una red de
fibras de reticulina. dan apoyo a los diferentes componentes celulares
del ganglio y sirven como andamiaje para los espacios linfticos, a
saber, los senos subcapsularcs y corticales. Estos espacios linfticos
son continuos con los senos medulares y el nico canal linftico eferente que sale del hilio.
1J
Estos linfticos eferentes no aparecen como estructuras separadas

dentro del P A L S . tienen la pared bastante fina y con frecuencia estn
rellenos de linfocitos eferentes. Sin embargo, son importantes en el
movimiento de los linfocitos no reactivos fuera del bazo y en hacer
que la sangre de la pulpa tenga un alto hematocrito. Despus de salir
del bazo, los linfocitos eferentes se convierten en los linfocitos aferentes de los ganglios meseniricos periesplnicos o drenan al conducto torcico. Este conducto drena a la vena subclavia izquierda, lo
que permite que los linfocitos vuelvan a la circulacin venosa.
GANGLIOS LINFTICOS
Los ganglios linfticos son tejidos linfoides secundarios. Forman parte de una red que filtra los antgenos del fluido tisular intersticial y la
linfa durante su paso desde la periferia al conducto torcico. As. los
ganglios linfticos son los principales focos de respuesta inmune a
los antgenos tisularcs.
fe
Cada folculo cortical contiene acmulos densos de linfocitos recirculantes pequeos y maduros. Estos acmulos estn formados por
una zona de clulas B (crtex), una zona de clulas T (paracrtex). y
una mdula central con cordones celulares que contienen clulas T. clulas B. clulas plasmticas y macrfagos. Algunos folculos contienen reas dbilmente teidas de uno a dos milmetros de dimetro, llamadas centros germinativos. Los centros germinativos son los lugares
especializados para la generacin de clulas B de memoria y maduracin por afinidad de anticuerpos a travs del proceso de hipermutacin
somtica de la regin variable de las i n m u n o g l o b u l i n a s " ' L o s folculos sin centros germinativos se llaman folculos primarios, y los que
tienen centros germinativos se llaman folculos secundarios. Los folculos linfoides primarios contienen nodulos formados principalmente
por linfocitos B recireulantes pequeos y maduros.
En la primera semana tras la estimulacin antignica. los folculos secundarios desarrollan un centro germinativo, que contiene clulas B en proliferacin y macrfagos . Las clulas B pequeas no
reactivas parecen ser desplazadas hacia la periferia del folculo, donde forman un manto folicular denso. Las clulas B del interior del
centro germinativo, por otro lado, estn altamente activadas, tpicamente formando blastos que tienen abundante citoplasma y formas
redondas, hendidas o convolutas. Tambin se encuentran clulas dendrticas foliculares dentro de los centros germinativos. Estas clulas
pueden atrapar y retener antgenos durante meses, posiblemente en
forma de nmunocomplejos'\ Los centros germinativos de los folculos secundarios pueden regresar gradualmente despus de haber eliminado el estmulo antignico.
27 > :
Rodeando los folculos linfoides del crtex superficial hay lminas de linfocitos que se extienden hacia el crtex profundo (el deno-
64
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
minado paracrtex) y que se fusionan para formar los cordones medulares. Las regiones paracorticales estn formadas principalmente
por clulas T. El cociente de clulas T a clulas B en estas zonas es de
alrededor de 3 : 1 . Sin embargo, la mdula contiene clulas B dispersas, clulas dendrticas. macrfagos. y. durante una respuesta inmune, clulas plasmticas. El crtex superficial y la mdula de los ganglios linfticos son las zonas independientes del timo, mientras que el
crtex profundo est particularmente enriquecido con clulas T. formando un rea a la que a veces se denomina como el rea timodependientc. La principal poblacin de clulas T que se encuentra dentro
del ganglio linftico consiste en clulas T CD4+. La dispersin de las
clulas T CD4+ en los folculos, y en mayor nmero en las zonas interoliculares. revela que la proximidad de las clulas T CD4+ y las
clulas B es importante para la cooperacin T - B durante la proliferacin y maduracin de las clulas B estimuladas por un antgeno .
B pasan por una maduracin de afinidad dentro del centro germinativo. Durante este proceso, los genes que codifican las nmunoglobulina de superficie de las clulas B sufren altas tasas de mutacin, llamada hipermutacin s o m t i c a ' . Las clulas B. incluyendo los
centrocitos. que expresan inmunoglobulinas con poca o ninguna afinidad para el antgeno sufren apoptosis . L o s detritos intracelulares
resultantes se pueden teir, y se encuentran principalmente dentro de
los macrfagos especficamente denominados macrfagos de cuerpos
teibles. Por otro lado, las clulas B que expresan inmunoglobulinas
de membrana con alta afinidad por los antgenos son seleccionadas
para proliferar y diferenciarse a clulas B de memoria o clulas plasmticas'*. Adems de promover la activacin de las clulas B. clulas
T CD4+ y clulas T CD8+. el brazo de clulas T de la de respuesta inmune primaria puede generar clulas T de memoria circulantes CD4+
y CD8+ .
Los linfocitos entran fundamentalmente a los tejidos linfticos

desde la sangre por migracin a travs del endotelio activo columnar
de las vnulas postcapilares especializadas llamadas vnulas endotclialcs altas . Las molculas de adherencia celular y diversas quimiocinas son responsables del patrn de trfico linfocitario y determinan
la microanatoma de los tejidos linfoides .
Despus de la liberacin de un anticuerpo especfico, se pueden

formar complejos antgeno-anticuerpo que pueden quedar secuestrados en la superficie de las clulas dendrticas foliculares dentro de los
centros germinativos. Estos complejos antgeno-anticuerpo producen
un revestimiento de cuerpos pequeos, arrosariados y recubiertos de
inmunocomplejos. llamados kxosomas. Las clulas B y las clulas
dendrticas pueden presentar los iccosomos a las clulas T CD4+. Los
iccosomus tambin parecen ayudara la respuesta anamnsica de altos
niveles de anticuerpos despus de la reentrada del antgeno en el
husped"'. Las funciones de memoria de clulas T y clulas B y la autotolerancia dependen de la persistencia del antgeno - '".
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FUNCIN DE LOS GANGLIOS LINFTICOS

El ganglio linftico es el lugar donde pueden interactuar entre s diferentes tipos de linfocitos. macrfagos y clulas dendrticas para generar una respuesta inmune frente a antgenos transportados por la linfa.
Cuando la linfa pasa a travs de los ganglios desde los vasos linfticos
aferentes a los eferentes, los antgenos particulados son retirados por
las clulas fagocticas y transportados al tejido linfoide del ganglio linftico. Las clulas anormales que hay en la linfa, como las clulas neoplsicas. tambin pueden quedar atrapadas dentro del ganglio linftico.
Dentro del ganglio linftico, el antgeno es presentado a las clulas
T como pptidos procesados por las molculas M H C de las clulas presentadoras de antgeno l vase el Cap. 84). Varias subpoblaciones de clulas T forman una red de clulas interactivas. Los contactos mediados
por clulas CD4+ y CD8+. as como factores solubles derivados de clulas T. inducen y regulan la respuesta inmune (vase el Cap. 15). El reconocimiento por las clulas T es mediado por el T C R para el antgeno
(vase el Cap. 84). Qu clulas son activadas viene determinado por la
especificidad de los T C R (vase el Cap. 86). la estructura de las molculas M H C . y la naturaleza de las clulas presentadoras de antgeno.
incluyendo las clulas reticulares dendrticas. macrfagos y clulas B.
Sin embargo, junto con el reconocimiento por el T C R del antgeno procesado presentado en el M H C de las clulas presentadoras de
antgeno. la activacin adecuada de las clulas T requiere segundas
seales, o coestimulacin. suministradas a travs de molculas accesorias, tales como el CD28 de las clulas T (vase el Cap. 84) '. Sin
estas segundas seales, las clulas T pueden volverse anrgieas. o no
responder especficamente a la estimulacin antignica. Se piensa
que esta supresin especfica desempea un papel regulador importante en el mantenimiento de la autotolerancia - .
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TEJIDOS LINFOIDES PERIFRICOS
TEJIDOS LINFOIDES ASOCIADOS A LAS MUCOSAS

Los M A L T son agregados difusamente organizados de linfocitos que
protegen el epitelio respiratorio y gastrointestinal. Los agregados linfoides asociados con el epitelio respiratorio son denominados a veces
tejido linfoide asociado a los bronquios. Los agregados linfoides asociados al epitelio intestinal son denominados a veces tejido linfoide
asociado al intestino . Estos tejidos incluyen las amgdalas, adenoides, apndice y estructuras especializadas llamadas placas de Pcycr
encontradas en el leon, y pueden recoger antgenos de las superficies
epiteliales del tracto gastrointestinal.
1
Se encuentran folculos linfticos solitarios con estructuras foliculares y centros germinativos en la mucosa y submucosu del tracto respiratorio, del tracto gastrointestinal (particularmente en el
leon), del tracto urinario y la vagina. Durante estados de inflamacin crnica, los nodulos linfoides pueden formar un centro localizado de linfocitos con marcada actividad folicular. El anillo de
Waldcyer de tejidos linfoides farngeos y las placas de Peyer del
leon contienen tejido linfoide nodular agregado prominente. En estos tejidos linfoides accesorios no hay cpsula ni vasos linfticos
aferentes o eferentes.
45
El reconocimiento del antgeno especfico por las clulas T puede inducir la liberacin de factores solubles, como las interleucinas.
que pueden activar las clulas T. clulas B y/o monocitos *' ''. A d e ms, las clulas T activadas expresan molculas de superficie, tales
como el ligando de C D 4 0 . que tambin pueden al activar clulas B.
clulas dendrticas o macrfagos - .
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La respuesta inmune dependiente de clulas T incluye la formacin de centros germinativos precoces a los pocos das de la exposicin al antgeno. En los folculos linfoides hay una mezcla de clulas
B y clulas T CD4+ activadas. La cooperacin T - B involucra al antgeno accesorio de clulas B C D 4 0 y al ligando de C D 4 0 expresado
sobre las clulas T activadas (vase el Cap. 15). Las clulas B activadas se transforman en blastos y suponen la mayor parte de las clulas
del centro germinativo precoz". Posteriormente, los blastos de clulas B dan lugar a clulas B ms pequeas, los centrocitos. Las clulas
Estos M A L T son ricos en clulas plasmticas y eosinfilos. Las

clulas plasmticas son una fuente de inmunoglobulina secretora que
se transfiere a la luz de los bronquios y del tracto gastrointestinal. La
mayora de las clulas plasmticas de la mucosa de los bronquios y
del intestino contienen IgA. La IgA se libera a partir de la clula plasmtica y entonces se combina con una pieza secretora sintetizada
dentro del epitelio de la mucosa para convertirse en IgA secretora
(vase el Cap. 83). tras lo que se secreta a travs de las microvellosidades del epitelio de la mucosa hacia la luz. donde puede prevenir la
colonizacin de las membranas mucosas por patgenos. Los nodulos
linfoides que hay a lo largo de los tractos recubiertos por mucosa sirven como precursores de clulas productoras de IgA. Lsios nodulos
forman una barrera contra muchos microorganismos y antgenos.
Microplicgues situados por encima de clulas epiteliales especializadas en el intestino transportan material antignico por pinocitosis.
con la subsiguiente inmunizacin y secrecin de IgA.
CAPTULO 5
Placas de Peyer
Las placas de Peyer son los ms importantes y altamente organizados
tejidos linfoides asociados al intestino. Se encuentran en la lmina propia del intestino delgado (debajo de la mucosa, cerca de la unin entre
el leon y el colon) y estn formadas por basta 50 o ms nodulos linfoides cubiertos por una sola capa de epitelio columnar. Estn bien desarrolladas en la juventud y regresan con la edad. Los antgenos del epitelio intestinal son recogidos por clulas epiteliales especializadas
llamadas clulas M. lo que permite la generacin de respuestas inmunes
especficas contra los patgenos intestinales' . Las placas de Peyer son
los sitios en los cuales se diferencian las clulas B. en respuesta a estos
antgenos. en las clulas plasmticas que se encuentran en el intestino"-'.
1
Amgdalas
Las amgdalas son el principal componente del anillo de Waldeycr de
tejidos linfoides farngeos. Estn cubiertas por superficies epiteliales
variables que tienen depresiones profundas y ramificadas llamadas
criptas. Hay nodulos linfticos confluentes adyacentes a las criptas, y
los centros germinativos son prominentes. Una seudocpsula de tejido conectivo condensado rodea las amgdalas, y se forman lobulaciones mediante septos dentro de las estructuras. Junto con los otros tejidos linfoides del anillo de Waldeycr. las amgdalas son la barrera
inicial contra los patgenos que entran a la orofaringe.
65
TEJIDOS LINFOIDES
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Respuesta inflamatoria
Jeffrey S. Warren y Peter A. Ward
meno vascular. La fagocitosis leucocitaria fue descubierta a finales del

siglo diecinueve por E l i MetchnikolTy cois. Los estudios morfolgicos, empleando tanto animales vivos como preparaciones histolgicas
fijadas, transformaron los conocimientos sobre la inflamacin y condujeron a los conceptos actuales de alteraciones hemodinmicas asociadas a la inflamacin, inflamacin "aguda", e inflamacin "crnica" .
Durante los ltimos treinta a cuarenta aos las modernas tcnicas de
bioqumica (p. ej.. purificacin de protenas y lpidos y determinaciones de las especies reactivas del oxgeno y del nitrgeno), el cultivo tisular. la produccin de anticuerpos monoclonales. la tecnologa del
A D N recombinante. y la manipulacin gentica de clulas aisladas y
de animales enteros, han permitido una comprensin ms detallada de
los mecanismos celulares y moleculares que caracterizan la respuesta
inflamatoria. Estos estudios, junto a los "experimentos de la naturaleza" como la enfermedad granulomatosa crnica (vanse los Caps. 67 y
72) y los trastornos con dficit de adhesin leucocitaria (vase el Cap.
72). han servido para la formulacin de modelos complejos, an elegantes, de la inflamacin aguda y crnica y para el desarrollo de aproximaciones teraputicas incisivas que prometen explotar este conocimiento. Un amplio espectro de enfermedades humanas se caracteriza
por los defectos en el desarrollo de la respuesta inflamatoria o por los
efectos deletreos de la propia respuesta inflamatoria.
La respuesta inflamatoria se caracteriza por una serie de acontecimientos que engloban un aumento rpido y relativamente
corto del flujo sanguneo local, el incremento de la permeabilidad vascular y el reclutamiento secuencial de los diferentes tipos de leucocitos. Sobre la respuesta inflamatoria se superpone
una serie de procesos reparadores (p. ej., regeneracin parenquimatosa, angiognesis, produccin de material en la matriz
extracelular y cicatrizacin). Los cambios hemodinmicos precoces en el sitio de la inflamacin establecen las condiciones
que permiten a los leucocitos marginados tomar parte en las
interacciones de rodamiento de baja afinidad mediadas por la
selectina con las clulas endoteliales. En respuesta a los mediadores solubles y de superficie celular producidos localmente.
las elulus endoteliales y los leucocitos "rodadores" se activan
expresando secuencialmente varas series de molculas de adhesin complementarias incluyendo las pVintegrinas, los miembros de la familia de la selectina. y los miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Los leucocitos y las molculas
de adhesin de la clula endntelial median las interacciones adhesivas de alta afinidad necesarias para la migracin de los leucocitos desde el espacio vascular a travs de gradientes especficos. Anlogamente, los mediadores solubles y las molculas de
adhesin celular regulados temporalmente instrumentan tambin la respuesta inflamatoria crnica rica en monocitos y linfoeitos. Este paradigma bsico est modulado por un gran nmero de mediadores inflamatorios activos de superficie y
solubles que incluyen las aminas y lpidos vasoactivos. intermediarios reactivos del oxgeno y del nitrgeno, citocinas, quimiocinas. y muchas protenas plasmticas (p. ej., sistema del
complemento, cininas, y cascada de la coagulacin).
CARACTERSTICAS G E N E R A L E S DE LA INFLAMACIN
Aunque necesariamente artificial, contina siendo til considerar la

inflamacin como un proceso agudo o crnico. La inflamacin "aguda" dura desde algunos minutos a varios das y se caracteriza por
cambios hemodinmicos y microvasculares locales y por la acumulacin de leucocitos . La respuesta inflamatoria aguda est consistentemente marcada por el escape microvascular y por la acumulacin de
neutrfilos. Los cuatro signos cardinales de la inflamacin, sealados
anteriormente, pueden encontrar su explicacin en los trminos fisiolgicos de la inflamacin aguda.
2
HISTORIA
Los rasgos clnicos centinela de la inflamacin aguda, rubor, calor, tumor y dolor, se conocen desde al menos cinco mil aos atrs. El Dr.
John Hunter. conocido cirujano escocs de finales del siglo dieciocho,
observ que la respuesta inflamatoria no constituye una enfermedad
per se sino una respuesta inespecfiea y beneficiosa frente a una gran
variedad de insultos. A partir de los exmenes microscpicos de preparaciones transparentes de la membrana plasmtica. Julius Cohnheim
concluy que la respuesta inflamatoria es fundamentalmente un fen-
En contraste, la respuesta inflamatoria crnica dura mucho ms

tiempo y tiene unos efectos ms variados-. Los infiltrados celulares se
componen bsicamente de linfocitos y monocitos aunque existen muchas variaciones en la composicin celular, distribucin anatmica, y
secuencia del desarrollo de las lesiones inflamatorias crnicas. La
respuesta inflamatoria crnica se encuentra tambin marcada por la
proliferacin de fibroblastos residentes y por el crecimiento de capilares nuevos. Los procesos inflamatorios crnicos se clasifican segn
estas variaciones. Por ejemplo, la inflamacin granulomatosa es un
proceso crnico caracterizado por agregados nodulares de fagocitos
mononuclearcs que se han "transformado" en los hisliocitos epitelioidcs. denominados as debido a su aspecto similar a las clulas epiteliales. En muchos casos existen clulas gigantes multinuclcadas
acompaantes. Los granulomas pueden distribuirse a lo largo de los
vasos sanguneos (angiocntricos). de las vas respiratorias (broncocntricos). o aleatoriamente en el intersticio o en el parnquima de un
rgano. Algunos procesos inflamatorios crnicos se caracterizan por
la aparicin de clulas plasmticas o eosinfilos.
l.os acronimo* y abreviaturas que aparecen en este captulo son: cMP. ..5-monofostato cclico de guunosina; KORK factor de relajacin derivado del endotelio: E L A M - 1 . molcula I ile adhesin leucocitaria endotclial: GMP-140, proteina 140 de la membrana de
los granulocitos: 5-HPETE. cido 5-hidroperoxieicosaterraenico: IC'AM-l. molcula I
de adhesin intercelular: ICAM-2. molcula 2 de adhesin intercelular: ICAM-3. molcula .* de adhesin intercelular: IFN-y. interferon y. I L - 1 . imeifeucina I : IL-6. interleucina6: IL-8. inlerleucina 8: IL-[i. intcrlcucina : y-IP-IO. proteina inducible por el interferon y: L A M - 1 . molcula 1 de adhesin leucocitaria: L T B , . Icucouieno B , ; LTC,.
leucixricno C,: LTD^. leucotrieno D,: I.TH,. Icucotrieno E : L F A - I . anigeno I asociado
a la funcin linfocitaria: MCP-1. proteina I de quimioutraccin de los monocitos: M G S A
( GROO), actividad estimlame del crecimiento de los mclanocitos: MIP- l a . proteina
lo inflamatoria de los macrfago*; MIP- I. protena I intlamaloria de los macrfago*:
NADPII. nicotinamida-adenina dinuclctido fosfato reducido; NAP-2. pptido activador
de los nculrfilos: NOS. xido ntrico sinlasa; PAF. factor activador de plaquetas: PLC A M - 1 . molcula de adhesin celular plaqueta/endoielio: PF4. factor plaquetaro 4;
R A N T E S . siglasele la nomenclatura inglesa: regulated upon activation, nonna] Tcell expressed and presumably secreted; RGD; TNF'-a. factor de necrosis tumoral a: V C A M - 1 .
molcula I de adhesin celular vascular: VLA-4. anigeno muy tardo 4.
Sobre la respuesta inflamatoria aguda y crnica se superpone la

reparacin . La reparacin puede asegurar la regeneracin de las clulas parenquimatosas daadas como consecuencia de un insulto per
se o secundariamente a la respuesta inflamatoria al insulto. La repara2
57
68
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
ciTJ se caracteriza por el crecimiento de nuevos capilares (angiognesis) y por la activacin de los fibroblastos que originan molculas
de la matriz extracelular (tejido cicatricial l. En algunas circunstancias
la respuesta inflamatoria aguda es autoeontcnida y no progresiva. En
otras situaciones la respuesta progresa a un proceso crnico que puede persistir durante aos (p. ej.. granulomas tuberculosos).
nterfern-y(IFN-Y)) puede inducir incrementos en la permeabilidad

microvascular mediante varios de los mecanismos mencionados anteriormente.
Este captulo expone en primer lugar la inflamacin aguda, que

engloba cambios localizados en el flujo sanguneo, alteraciones en la
permeabilidad microvascular, y exudacin con neutrfilos. Se ha producido un rpido avance en la comprensin de los procesos de activacin de la clula endotelial. de las interacciones de rodamiento y adhesividad leucocito-endotelial. de la migracin leucocitaria. y de la
activacin leucocitaria. La segunda seccin de este captulo presenta
el amplio espectro de mediadores solubles y activos de superficie que
instrumentan tanto la respuesta inflamatoria aguda como la crnica.
Estos mediadores incluyen sustancias que oscilan desde los intermediarios reactivos del oxgeno y del nitrgeno de vida corta hasta sistemas reguladores completos (p. ej.. sistema del complemento y cascada de la coagulacin). Finalmente, se proporciona una breve revisin
de la inflamacin crnica y de la reparacin tisular. El objetivo de este captulo es proporcionar el marco para la comprensin de los procesos bsicos de la inflamacin adquiriendo la percepcin de la naturaleza compleja e integrada de la respuesta inflamatoria regulada.
El reclutamiento leucocitario organizado en el lugar de la inflamacin

constituye la caracterstica fundamental de la respuesta inflamatoria''.
La importancia de los leucocitos en la defensa del husped destaca en
los pacientes con defectos genticos en la funcin de los leucocitos [p.
ej.. ausencia del "estallido respiratorio" en ingles, repiratory bttrst en
los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica (Cap. 67) y disminucin de la migracin leucocitaria en los pacientes con dficit de
adhesin leucocitaria (Cap. 72)]. Los leucocitos son crticos debido a
su papel central en la fagocitosis y en la contencin o destruccin de los
microbios y en la digestin de restos tisulares necrticos. Los producios derivados de los leucocitos como las enzimas proteolticas y los intermediarios reactivos del oxgeno contribuyen a la lesin tisular.
INFLAMACIN AGUDA
RECLUTAMIENTO LEUCOCITARIO
Adhesin y transmigracin de los leucocitos

Cuando aparece la estasis vascular como resultado de los cambios hemodinmicos de la inflamacin aguda precoz, los leucocitos son empujados desde la columna axial central de las clulas sanguneas hacia
una posicin a lo largo de la superficie endotelial. Este proceso, denominado marginacin, se produce bajo condiciones de flujo sanguneo
lento . Los leucocitos individuales se adhieren transitoria y dbilmente a la superficie endotelial. Los estudios que han empleado preparaciones de la membrana plasmtica y los estudios con cmara de flujo
utilizando monocapas de la clula endotelial y suspensiones de leucocitos purificados han revelado que las clulas ruedan a lo largo de la
superficie endotelial ". Las interacciones adhesivas de rodamiento
neutrfilo-endoteliales se producen poco despus (minutos) del inicio
de la respuesta inflamatoria aguda y pueden, dependiendo del tiempo
de evolucin de la respuesta inflamatoria, implicar a los neutrfilos.
linfocitos. monocitos. basfilos. o cosinfilos. La interaccin adhesiva de rodamiento leucocito-endotelial constituye un paso especfico y
necesario que precede a la adhesin y migracin . Los estudios indican que las interacciones adhesivas de rodamiento precoces estn estrechamente mediadas por las selectinas". A su vez. la expresin de
las selectinas en la superficie celular (y de otras molculas de adhesin
intercelular, vase ms adelante) est regulada por un gran nmero de
mediadores proinflamatorios producidos localmente''".
2
CAMBIOS HEMODINMICOS
Los cambios hemodinmicos que aparecen precozmente en la fase

aguda de la inflamacin incluyen la vasodilatacin arteriolar e incrementos localizados de la permeabilidad microvascular. En muchas,
aunque no en todas las circunstancias la vasodilatacin arteriolar aparece tras un periodo de vasoconstriccin de desarrollo rpido (en segundos) y duracin breve (segundos) . La vasodilatacin arteriolar origina un aumento del flujo sanguneo, explicando as el rubor y el calor
que caracterizan familiarmente a la zona de inflamacin aguda. El incremento del flujo sanguneo, junto a los aumentos de la permeabilidad microvascular, producen hemoconcentracin y un aumento de la
viscosidad local. Estos cambios hemodinmicos localizados son crticos para la posterior migracin leucocitaria ya que las interacciones
adhesivas de baja afinidad mediadas por la selectina entre los leucocitos "rodantes" y las clulas endotclialcs slo se producen eficazmente
bajo estas condiciones de fuerza de cizallamiento baja (vase ms adelante). Los estudios experimentales con cmaras de flujo in vitro y con
animales vivos indican que las interacciones adhesivas de rodamiento
leucocito-endoteliales mediadas por la selectina no pueden producirse
ante las fuerzas de cizallamiento ejercidas por el flujo sanguneo normal. El aumento de la permeabilidad microvascular conduce a la exudacin de plasma rico en protenas representando una caracterstica
fundamental de la inflamacin aguda. El escape microvascular se produce por una gran v ariedad de mecanismos incluyendo la contraccin
de la clula endotelial venular. que se acompaa del ensanchamiento
de los puentes intercelulares: la denominada retraccin de la clula endotelial. no bien comprendida, que implica cambios citocsquelticos:
la lesin de la clula endotelial mediada por leucocitos: la lesin endotelial directa: y el escape a travs de los nuevos capilares que an no
poseen puentes intercelulares completamente "cerrados". Los aumentos en el ritmo de la transcitosis en la que los componentes del plasma
atraviesan las clulas endoteliales en forma de vesculas o vacuolas
desempean un papel en los vasos sanguneos neoplsicos podiendo
tenerlo tambin en la inflamacin. Las alteraciones en el flujo sanguneo local se producen a nivel de las arteriolas que se encuentran estrechamente reguladas por el sistema nervioso autnomo, los pplidos
vasoactivos. y los eicosanides. Una gran variedad de mediadores solubles [p. ej.. histamina. leucotrienos. componentes C3a y C5a del
complemento, interleucina-1. factor de necrosis tumoral-cx ( T N F - a ) . e
1
10
Las selectinas contienen una cola citoplsmica C-terminal. un dominio transmembrana lipoflico. una serie de dominios reguladores del
complemento, un dominio del tactor de crecimiento de tipo epidrmico, y una regin extracelular N-terminal de unin a los carbohidratos
homologa a las lectinas de mamferos (Tabla 6-1)* ". La P-selectina
(anteriormente conocida como GMP-140) es expresada por las clulas
endoteliales y las plaquetas, la F.-selectina (antes E L A M - 1 ) por las clulas endoteliales. y la L-selectina (conocida tambin como I . A M - I )
por la mayora de los leucocitos. La P-selectina se almacena en los granulos intracitoplasmticos endoteliales denominados cuerpos de
Weibel-Palade'' '' . Cuando las clulas endoteliales son expuestas a la
histamina. trombina. o factor activador de plaquetas, la P-selectina se
transloca rpidamente (minutos) a la superficie endotelial donde capta
leucocitos marginados a travs de los extremos de los hidratos de carbono que contienen residuos del cido silico (p. ej.. glicoprotena sialil I.cwis")''". Esta interaccin ligadora de baja afinidad transitoria que
slo puede resistir las condiciones de una fuerza de cizallamiento del
flujo baja, encontradas en la estasis, explica en parte las interacciones
adhesivas de rodamiento leucocito-endoteliales precoces. (Fig. 6-1). La
exposicin de las clulas endoteliales al T N F - a o a la II . - B da lugar a la
expresin de la E-sclectina dependiente de la sntesis proteica, respuesta que aparece en 1-2 horas y alcanza su mximo a las 4-6 h o r a s " .
Como sucede en el caso de la adhesin leucocitaria mediada por la Pselectina. la adhesin mediada por la E-selectina se produce a travs de
-
16
CAPIUIO 6
69
RESPUESTA INFLAMATORIA
Tabla 6-1 Molculas de adhesin en la inflamacin

Familia
Selectina
Superfamilia
de las
inmunoglobulmas
Integrinas
Contrarreceptor
Estructura
Miembros
Dominio N-terminal de la lectma, dominio

del factor de crecimiento epidrmico,
repeticiones mltiples reguladoras del
complemento, transmembrana, y cola
citoplsmica corta
Dominios de inmunoglobulina
mltiples, regin transmembrana y cola
citoplsmica
P-selectma
E-selectma
L-selectina
Endotelio, plaquetas
Endotelio
Leucocitos
Glucoprotelna Sie". otros?

Glucoproteina Sie", otros
Tipo mucina: GlyCAM-1, CD34
ICAM-1
ICAM-2
ICAM-3
VCAM-1
CD11a/CD18
(LFA-1)
Endotelio
CD11a/CD18
CD11b/CD18
Endotelio
Neutrfilos, monocitos.
macrfagos y linfocitos
CD11b/CD18
(Mac-1)
VLA-4
Neutrtilos, monocitos
y macrfagos
Monocitos, linfocitos
VLA-4
ICAM-1
ICAM-2
ICAM-3
ICAM-1, iC3b. LPS y fibronectina
Heterodimeros: subunidades
a distintas con subunidades p
comunes
una serie de extremos de hidratos de carbono sialilados y fucosilados

relacionados con los antgenos leucoeitarios de los grupos sanguneos
siulil Lewis* ( S L e ) y sialil Lewis (SLe ) (Tabla 6-1 ) " . La L-selcctina es expresada esencialmente por los leucocitos, participa en las interacciones adhesivas leucocito-clula endotelial a travs de glucoprotenas de tipo mucina (p. ej.. CD34. GlyCAM). y se secreta cuando el
leucocito es activado (Tabla 6-1)'"". Se piensa que la secrecin de la Lselectina facilita la migracin leucocitaria al permitir al leucocito desprenderse del endotelio. Las interacciones adhesivas de rodamiento de
baja afinidad establecen la plataforma para las interacciones adhesivas
de alta afinidad mediadas por la P-inlegrina y por la superfamilia de las
iniiunoglobiilinas y para la transmigracin leucocitaria ".
x
1 8
Las interacciones adhesivas y de alta afinidad mediadas por la selectina relativamente dbiles no son temporal ni mecnicamente discontinuas. Por ejemplo, el TNF-a y la IL-p inducen la E-sclectina. que
no es expresada por las clulas latentes, y aumenta en la expresin
endotelial de ICAM-1 y V C A M - 1 . que se expresan esencialmente en
bajas concentraciones y se encuentran implicados en el reclutamiento
de todos los tipos de leucocitos en el caso del I C A M - 1 . y de los leucocitos inflamatorios crnicos (linfocitos. monocitos. eosinfilos. y basfilos) en el caso del VCAM-1 " - . La molcula de adhesin intercelular I se une a las B.-intcgrinas (leucocitos) (es decir. CDI la/CD18.
CD1 lb/CDI8) y el VCAM-1 se une a las p.-integrinas (es decir. V L A 4/a4pi) (Tabla 6-1 ) . Se piensa que las clulas endoteliales activadas
secretan mediadores como el factor activador de plaquetas y la IL-8
que a su ve/, activan a los leucocitos supra-adyacentcs''. Los leucocitos
CD11 a/CD18 (LFA-1) sufren un cambio de conformacin mediante el
cul se produce un aumento en su afinidad de fijacin por el ICAM-1
endotelial. Las p.-integrinas son estructuras heterodimricas que contienen varias cadenas alfa (CDI la. CDI Ib. CDI le) y una cadena beta
6
12
20
;i
Distribucin tisular
VCAM-t y fibronectina
:|
comn ( C D I 8 ) . El papel del CDI lc/CDI8 es menos claro que el de

CDI la/CD18 y CDI lh/CD18. Las molculas de adhesin intercelular
( I C A M - I . ICAM-2. ICAM-3) se encuentran sobre una gran variedad
de tipos celulares adems de las clulas endoteliales" -. El CDI la/
CDI8 interacta tanto con el ICAM-1 como con el ICAM-2 mientras
que el CDI lb/CDI8 se une al ICAM-2 y al producto de la activacin
del complemento. iC3b (vase ms adelante). El papel del ICAM-3 en
la adhesin leucocito-endotelial est peor establecido. Las {3,-integrinas. fundamentalmente la VLA-4. se encuentran bsicamente en los
leucocitos inflamatorios crnicos (es decir, linfocitos. monocitos. baslilos. y eosinfilos) y median la fijacin leucocitaria a travs del
VCAM-1 - Las interacciones adhesivas mediadas por la P,-integrina
se producen a travs de la secuencia de aminocidos R G D en el
VCAM-1 as como en otras molculas (p. ej.. fibronectina). Las interacciones adhesivas mediadas por p -integrina-ICAM y por p,-VCAM1 aparecen ms tarde (horas-das) en la respuesta inflamatoria que las
interacciones mediadas por la selectina. Los estudios indican que tambin se encuentran implicadas interacciones adhesivas adicionales en la
transmigracin leucocitaria |p. ej.. CD31 o PECAM-1 (molcula de adhesin celular plaqueta/endoielio)p. La importancia funcional de las
diferentes interacciones adhesivas leucocito-endoteliales complementarias ha sido clarificada mediante estudios in vitfV de fijacin leucocito-clula endotelial y estudios in vivo que han empleado anticuerpos
neutralizantes dirigidos contra las molculas de adhesin, antagonistas
farmacolgicos de las molculas de adhesin y ratones mulantes " .
La importancia funcional de las integrinas leucocitarias (CDI la/CDI8.
CDI lb/CDI8. CDI lc/CDI8) se ha destacado tambin mediante observaciones clnicas y experimentales en pacientes con dficits de adhesin leucocitaria (vase el Cap. 72) .
2
21
32
Quimiotaxis y activacin leucocitarias

RODAMIENTO
Endole o Ment
ADHESION
TRANSMIGRACIN
Endotelio activado
Gradiente quimiotctico
Figura 6-1. Interacciones adhesivas leucocito-endoteliales. Precozmente en la respuesta inflamatoria aguda, los leucocitos marginados inician interacciones adhesivas
transitorias de baja afinidad, mediadas por la selectina con las clulas endoteliales. A
medida que evoluciona la respuesta, los leucocitos activados y las clulas endoteliales se implican en interacciones adhesivas de alta afinidad mediadas por la (i-integhna y por la superfamilia de las inmunoglobulinas. Una gran variedad de factores
quimiotcticos puede proporcionar la fuerza motriz para la migracin leucocitaria.
(Modificado y reestructurado a partir de mltiples referencias ".)
7
Los leucocitos estrechamente fijados al endoielio migran desde el espacio vascular al interior del intersticio extendiendo pseudpodos entre las
uniones intercelulares (Fig. 6-1). Las proteasas granulares especficas secretadas desempean un papel en el paso o "invasin" de los leucocitos a
travs del material de la matriz extracelular subendotelial (es decir, la
membrana basal). La migracin y el movimiento de los leucocitos a travs del intersticio estn facilitados por interacciones de unin entre las
integrinas leucocitarias y sitios complementarios sobre las molculas de
la matriz extracelular (p. ej., fibronectina)". Una gran variedad de mediadores solubles puede proporcionar la fuerza motriz (quimiotaxis) para este proceso". Los factores quimiotcticos para los neutrfilos incluyen
pptidos derivados de las bacterias (p. ej.. pptidos N-formil-metionil).
pptidos derivados del complemento (p. ej.. C5a. vase ms adelante), lpidos quimiotcticos |p. ej.. leucotricno B4 iLTB.,) y otros, vase ms
adelante], y citocinas (p. ej.. TNF-a e IL-ip) y quimiocinas (p. cj.. IL-8.
vase ms adelante) producidas localmcnte. Los factores quimiotcticos
varan respecto a su especificidad para los diferentes tipos de leucocitos.
Por ejemplo, el C5a y los pptidos N-formil inducen la quimiotaxis de los
70
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
neutrflos y monocitos. la IL-8 induce la quimiotaxis de los neutrfilos.

y la prolena de quimioatraccin de los monocilos 1 (MCP-11 induce respuestas quimiotcticas en los monocitos y en un subgrupo especfico de
linfocitOS T de memoria. Cada uno de estos factores quimiotcticos activan clulas "diana" unindose a receptores especficos de superficie celular que a su ve/ se encuentran ligados al aparato contrctil de la movilidad celular (es decir, protenas microfilamentosas como la miosina y la
actina. y protenas reguladoras de la actina como la gelsolina. flamina.
prolilina. y calmodulina) a travs de vas complejas de transduccin de
seales" . Adems de la quimiotaxis. los mediadores solubles y de superficie celular inducen la activacin leucocilaria que se manifiesta por
un amplio conjunto de cambios en la funcin celular (p. ej.. estimulacin
de las molculas de adhesin y aumento de la avidez, de fijacin de las
molculas de adhesin (p. ej.. CDI la/CD18). secrecin de selectina (p.
ej.. L-sclectina). desgranulacin lisosmica. e inicio del "estallido respiratorio"). Se han producido grandes avances en la comprensin de las rutas bioqumicas implicadas en la quimiotaxis y activacin celular.
Aunque existen muchos matices en las vas de transduccin de seales
implicadas en estos procesos, se han aclarado algunos puntos. Los receptores de superficie celular son activados por ligandos especficos (p. ej.,
C5a. LTB . IL-8. etc.) y la activacin del receptor es transducida mediante protenas G especficas y fosfolipasas asociadas a la membrana, que a
su vez conducen a la movilizacin del calcio intracclular. la entrada del
calcio extracelular. y la fosforilacin proteica. Se han descrito defectos
genticos en la regulacin de muchos de estos procesos que se exponen
con detalle a lo largo del texto.
receptores de superficie leucocitarios. Las opsoninas principales incluyen el dominio Fe de las inmunoglobulinas IgG e IgM y los fragmentos derivados del complemento. C3b e iC3b. que se unen covalentcmente a las superficies de las partculas y de las molculas grandes.
Existe una gran variedad de receptores Fe (FcyRI. FcyRII. FcyRIll.
etc.) y de receptores del complemento (p. ej.. C R 1 . CR2. CR3) que se
unen especficamente a sus respectivas opsoninas cuando stas recubren
a las partculas extraas. Como se ha observado en la Tabla 6-1. algunas
reacciones fagocticas facilitadas se producen independientemente de
las opsoninas (p. ej.. el CR3. la 3,-integrina Mac-1. se une directamente a los lipopolisacridos). La ingestin se desencadena como resultado
de la unin del FeyR y est facilitada por la unin concurrente de los receptores del complemento. En algunas circunstancias, la ingestin est
facilitada por la unin simultnea de los leucocitos a las molculas especficas de la matriz extracelular (p. ej.. libronectina) o a las citocinas
solubles. La ingestin da lugar a la fonnacin de fagosomas que se fusionan con los lisosomas para constituir fagolisosomas en los que se degrada la partcula extraa. Se han dilucidado numerosos mecanismos
para la destruccin y/o degradacin de los microbios (Tabla 6-2).
Aunque estos mecanismos se clasifican como oxgeno-dependientes u
oxgeno-independientes, ambos tipos de procesos pueden estar implicados en la destruccin de un microorganismo determinado, y un determinado microorganismo puede variar ampliamente en su susceptibilidad a
los diferentes mecanismos de destruccin' ".
El resultado principal del reclutamiento de los neutrfilos y monocitos es proporcionar 1) concentraciones elevadas de leucocitos activados que liberen las sustancias lricas y los intermediarios reactivos
del oxgeno y del nitrgeno necesarios para destruir a los invasores extraos, y 2) un vehculo para contener a las partculas extraas durante la fagocitosis. Los productos y funciones de las clulas inflamatorias activadas son a la vez beneficiosos porque contienen y destruyen
a los invasores y deletreos porque producen dao tisular.
La activacin leucocilaria. especialmente la de los neutrfilos y
los fagocitos mononucleares. inducida por los mediadores solubles o
por el proceso de la fagocitosis, origina la secrecin de muchas sustancias lisosmicas (p. ej.. mieloperoxidasa por los neutrfilos). la
generacin de intermediarios reactivos del oxgeno y del nitrgeno
(p. ej.. O-. H.O\. NO), la generacin de metabolitos del cido araquidnico (p. ej.. leucotrienos y prostaglandinas). y la produccin de
otros mediadores (vase ms adelante)''" En algunas circunstancias
estos mediadores son liberados en el interior de los fagolisosomas
donde contribuyen a la destruccin de los microbios ingeridos mientras que en otras son secretados en el medio extracelular donde pueden amplificar la respuesta inflamatoria y producir dao tisular.
14
La fagocitosis implica tres pasos diferentes: reconocimiento y anclaje, ingestin, y degradacin (destruccin) del material ingerido"- *.
La fagocitosis se facilita enormemente cuando las partculas estn recubiertas por opsoninas que a su vez funcionan como ligandos para los
1
R E G U L A C I N DE LA R E S P U E S T A INFLAMATORIA
Las siguientes secciones proporcionan el marco conceptual para la respuesta inflamatoria, especficamente, las alteraciones hemodinmicas.
los mecanismos de las interacciones adhesivas especficas leucocito-clula cndotelial. la quimiotaxis y la activacin y fagocitosis leucocitarias.
Los numerosos pasos que constituyen este paradigma estn regulados
por una gran variedad de mediadores solubles producidos por las clulas endoteliales y los leucocitos en el lugar de la inflamacin, por otras
clulas residentes (p. ej.. macrfagos tisulares. fibroblastos, mastocitos).
as como por productos de las protenas transportadas por la sangre
(p. ej.. sistema del complemento, cascada de la coagulacin). Estos sistemas de los mediadores inflamatorios se resumen en la Tabla 6-3.
Intermediarios reactivos del oxgeno
Desde principios de la dcada de los 70 se conoce que los fagocitos activados muestran un incremento transitorio aunque importante del consumo de oxgeno y la generacin de metabolitos del oxgeno reducidos *. Aunque los intermediarios reactivos del oxgeno se forman pollos productos de una gran variedad de rutas bioqumicas en pequeas
cantidades, la fuente principal es la oxidasa del NADPH asociada a la
membrana leucocilaria. un complejo enzimlico defectivo en los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica (vase el Cap. 67). Los
intermediarios reactivos del oxgeno incluyen el anin superxido (O;),
perxido de hidrgeno ( H 0 ) . radical hidroxilo ( H O ) y el oxgeno
monovalente ('O.). Estos productos reducidos del oxgeno desempean
un papel principal en la desmiccin intrafagolisosmica de los microorganismos y cuando se liberan extracclularmente son directa o indirectamente responsables de una gran cantidad de procesos inflamatorios incluyendo la lisis de la clula endotelial. la degradacin de la
matriz extracelular. la activacin de las enzimas proteollicas latentes
(colagenasa. gelatinasa). la inactivacin de las antiproteasas. la interaccin con los metabolitos txicos de la L-arginina. y la generacin de
factores quimiotcticos a partir del cido araquidnico y del componente del complemento. C5. Adicionalmenle a su papel en la cilotoxicidad endotelial. se ha demostrado que los intermediarios reactivos del
oxgeno son citotxicos para los fibroblasios. eritrocitos, clulas tumorales, y diferentes clulas parenquimatosas. Los mecanismos bioqumicos implicados incluyen la peroxidacin de los lpidos. la formacin
de extremos carbonilo y productos de la nitrosilacin. la inactivacin
de las enzimas intracclulares. la oxidacin proteica y el dao del ADN
3
Tabla 6-2 Destruccin y degradacin de los microorganismos

en los fagocitos
Oxigeno-dependiente
Anin superxido
Perxido
de hidrgeno
Radical hidroxilo
Oxigeno
monovalente
N-cloraminas
cidos oxoacidos
s
Oxgeno-independiente
<0 )
Metabolitos del cido

araguidnico
(prostaglandinas.
leucotrienos)
Factor activador
de plaquetas
Proteasas lisosmicas
(H 0,)
?
(HO-)
C0 )
2
(R-NHC1, R-NCI )
(HO-X)
2
Lactoferrina
Lisozima
Protenas catinicas
(p. ej.. protena bsica
principal, defensinas)
CAPTULO 6
71
Tabla 6-3 Sistemas mediadores infliamatorios

Sistema mediador
A c c i o n e s principales
Fuente
Intermediarios reactivos del oxgeno

(Oj. H,0 , HOX, HO)
Leucocitos, clulas endoteliales
Intermediarios reactivos del nitrgeno

(NO . ONOO-. NO;. NOJ)
Constituyentes de los granulos lisosmicos
(proteasas, lisozma. lactoferrina. protenas
cannicas)
Citocmas y quimiocinas (TNF, IL-1, IL-8.
MCP-1, etc.)
Factor activador de plaquetas
Metabolilos del cido araquidnico
(prostaglandinas. 5-HPETE, leucotrienos)
Cininas (bradicinina, cahcrelna)
Aminas vasoactivas (serotonina. histamma)
Complemento
Coagulacin
Monocitos. macrlagos. linfocitos,

clulas endoteliales
Neutrfilos. monocitos
Darlo tisular mediante citolisis, degradacin de la matriz,

activacin del complemento y generacin efe lipldos
quimiotcticos
Citostasis celular, inhibicin de la sntesis de ADN, inhibicin
de la respiracin mitocondrial y formacin de OHDarto tisular mediante proteolisis. degradacin de la matriz
y catlisis de las reacciones generadoras de oxidantes
Activacin celular, induccin de la adhesin, quimiotaxis,

fiebre y respuesta de fase aguda
Permeabilidad vascular y activacin celular
Coagulacin, vasodilatacin, permeabilidad vascular.
activacin celular y quimiotaxis
Dolor, permeabilidad vascular y vasodilatacin
Permeabilidad vascular, induccin de la adhesin
Quimiotaxis. permeabilidad vascular y activacin celular
Quimiotaxis. permeabilidad vascular y activacin
Monocitos. macrfagos
y clulas endoteliales
Leucocitos, clulas endoteliales
Membranas celulares (clulas
endoteliales, plaquetas, leucocitos)
Plasma
Plaquetas, mastocitos y basfilos
Plasma, macrfagos
Plasma
mediado por oxidantes. Los estudios indican que los intermediarios

reactivos del oxgeno (p. ej.. O;) pueden sufrir tambin reacciones con
los intermediarios reactivos del nitrgeno (p. ej.. NO. vase ms adelante) para generar derivados txicos del NO.
Intermediarios reactivos del nitrgeno
Descrito en 1980 como factor de relajacin derivado del endotelio
( E D R F ) , el NO es el producto biosinttico soluble, de accin corta de
la L-arginina, O.. NADPH y sintasa del xido ntrico ( N O S ) " " . Como
sugiere su nombre original, el NO media la relajacin del msculo liso vascular. El NO se une al extremo hemo de la guanililciclasa desencadenando la generacin de cGMP intracitoplasmtico y. mediante la
activacin de una serie de cinasas. induce la relajacin del msculo liso y la vasodilatacin. Se han caracterizado al menos tres formas diferentes de NOS. El xido ntrico puede producirse como constituyente
o inducido en una gran variedad de tipos celulares (p. ej.. clulas endoteliales. neuronas, macrfagos). Adems de su actividad como vasodilatador, el NO desempea un importante papel en la inhibicin de la
proliferacin del msculo liso y en la inflamacin. Por ejemplo, el NO
puede reaccionar con los intermediarios reactivos del oxgeno para formar especies reactivas del oxgeno y del nitrgeno (p. ej.. NO + O,
NO; + H O ) . pudiendo tambin inhibir la sntesis de ADN. destruir directamente microbios y clulas tumorales. e Inactiva el glutation eitoplsmico y un gran nmero de enzimas sullhidrilo. Los estudios in vivo han confirmado que la inhibicin de la sntesis del NO con anlogos
de la L-arginina antagonistas puede reducir la lesin tisular en los modelos de inflamacin \
4
42 4
Constituyentes de los granulos lisosmicos

La activacin de los neutrfilos. monocitos. y macrfagos origina la
liberacin, mediante exocitosis o como resultado de la muerte celular,
de una gran variedad de mediadores proinflamatorios con un importante papel en la respuesta inflamatoria . Los neutrfilos contienen
dos tipos principales de granulos (vanse los Caps. 64. 65 y 67). Los
granulos primarios, grandes (azurfilos) contienen lisozima. diferentes protenas cannicas, mieloperoxidasa. defensinas. fosfolipasa. hidrolasas acidas y proteasas neutras (p. ej.. proteinasa 3. colagenasas.
elastasa). Los granulos secundarios especficos, ms pequeos, contienen lisozima. lactoferrina. colagenasa de tipo IV. fosfatasa alcalina. NADPH oxidasa asociada a la membrana, y (i -integrinas. Las
proteasas acidas funcionan con mayor eficacia en el interior de los fagolisosomas donde el pH es bajo, mientras que las proteasas neutras
pueden funcionar eficazmente en los exudados inflamatorios extracelulares. Los constituyentes de los granulos lisosmicos contribuyen a
la respuesta inflamatoria y a la lesin tisular mediante un amplio espectro de mecanismos (p. ej.. degradacin de la matriz extracelulur.
44
del complemento
generacin proteoltica del pptido quimiotctico. catlisis de la generacin de metabolitos reactivos del oxgeno).
Citoquinas y quimiocinas
Las citocinas son protenas relativamente pequeas (5-20 kDa) que
modulan la funcin de otros tipos celulares. Se ha identificado y caracterizado un gran nmero de citocinas y quimiocinas en los ltimos
aos ' '. Adems de su importante papel en la regulacin de diferentes aspectos de la respuesta inmunitaria. muchas citocinas participan
en los procesos inflamatorios. Entre las citocinas mejor caracterizadas se encuentran la IL-1 y el TNF-a. La interleucina 1 y el T N F - a
son estructuralmente diferentes pero comparten muchas actividades
biolgicas y funcionan como mediadores autocrinos. paracrinos y endocrinos (Tabla 6-4).
45 4
La I L - I es una protena de 17 kDa que muestra una gran variedad

de actividades biolgicas. Denominada oficialmente "pirgeno endgeno" debido a su capacidad para inducir una elevacin de la temperatura y la respuesta de fase aguda, actualmente se sabe que la IL-1 es
relevante en la inflamacin aguda debido a su capacidad para inducir
la produccin de citocinas en los monocitos. macrfagos. fibroblastos
y clulas endoteliales (TNF-a. I L - I e IL-6). La interleucina-1 puede
inducir tambin a la NOS. Como se ha observado en la seccin que
describe las interacciones adhesivas endotelio-leucocitarias. la IL-1
puede activar las clulas endoteliales. dando lugar a la expresin de
las molculas de adhesin.
El factor de necrosis tumoral a (TNF-ai. o caquectina. es tambin
una protena de 17 kDa. Como sucede con la I L - 1 . el T N F - a puede
inducir la produccin de citocinas en una gran variedad de clulas. El
T N F - a puede inducir la activacin de los neutrfilos y la expresin
Tabla 6-4 lnterleucina-1 y factor de necrosis tumoral

en la inflamacin
Respuesta de fase aguda
Fiebre
Shock
Neutrofilia
Somnolencia
Anorexia
Protenas de fase aguda
Activacin endotelial
Induccin de IL-1, IL-6, IL-8
Fenotipo procoagulante
Adherencia leucocitaria
Activacin libroblstica
Proliferacin
Sntesis de colgeno
Induccin de colagenasa y proteasa
. .7
72
SECCIN II
Tabla 6-5
HEMATOLOGA GENERAL
Quimiocinas
Familia
Miembros
n-Quimiocinas
(C-X-C)
p-Quimiocinas (C-C)
interieucina-8
Factor plaquetario 4
Actividad estimulante del crecimiento de los melanocitos
Pptido 2 activador de neutrfilos
Protena inducible por el nterfern-y
Proteina 1 de quimioatraccin de los monocitos
Presumiblemente secretada y expresada por la clula T
normal, regulada sobre la activacin
Protena 1-n inflamatoria macrofgica
Proteina 1 -B inflamatoria macrofgica
Abreviaturas
Clulas diana primarias
IL-8
PF4
MGSAo GROa
NAP-2
y-IP-10
MCP- 1/MCAF o JE
Neutrfilos
Neutrfilos
Neutrfilos
Neutrfilos
Neutrfilos
Monocitos, Dasfilos
RANTES
MIP-1a
MIP-1B
Monocitos, eosinlilos, basfilos

Monocitos, eosinfilos
Monocitos
/
de molculas de adhesin sobre las clulas endoteliales. F.n contraste

a la I L - 1 . el T N F - a posee potentes actividades citotxicas para determinados tipos de clulas. Tanto la I L - I como el T N F - a se producen
en respuesta a la endotoxemia y ambos pueden iniciar una respuesta
sistrnica de tipo shock.
Las quimiocinas. o "intercrinas". son citocinas que muestran actividades quimiotcticas prominentes" . Las dos subfamilias principales incluyen las quimiocinas alfa. 0 " - C - X - C - . " y las quimiocinas beta.
0 " C - C . " I-as quimiocinas " C - X - C " se designan as porque los dos primeros residuos N-terminales de la cisterna estn separados por un aminocido nico. Las quimiocinas alfa, de las que la IL-8 es el prototipo,
muestran consistentemente actividad quimiotctica para los neutrfilos. mientras que las quimiocinas beta, o " - C - C . " de las que la protena
vascular y promueve la acumulacin y activacin leucocilarios. Los estudios in vivo utilizando antagonistas especficos del P A F han sugerido
el papel del P A F en la isquemia-reperfusin del corazn y del intestino
y en la lesin mediada por inmunocomplejos en la piel, pulmones y riones . Adicionalmente. se ha medido un lpido de tipo P A F en la sangre de los pacientes con angioedema y urticaria afrigore.
M
1 M
1 de quimioatraccin de los monocitos ( M C P - 1 ) constituye el prototipo, muestran actividad quimiotctica para los monocitos (Tabla 6-5).
Las quimiocinas activan los leucocitos a travs de receptores de membrana (serpentinas) que contienen siete dominios transmembrana y estn ligados a las protenas G de superficie ciloslicas".
Lpidos inflamatorios
El cido araquidnico es un cido graso poli-insaturado de 20 tomos
de carbono (cido 5. 8. 11. 14-eicosatctraenico) que deriva de fuentes dietticas o de la conversin a partir del cido linolico. El cido
araquidnico se encuentra en las membranas celulares en forma de
fosfolpido esterificado. Las dos familias de mediadores inflamatorios derivadas del cido araquidnico se generan a travs de las vas
de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa (dando lugar a la aparicin de
prostaglandinas y leucotrienos. respectivamente)". La activacin c e lular o el estrs mecnico pueden producir la liberacin de cido araquidnico. La activacin de la familia ciclooxigenasa de las fosfolipasas origina la sntesis de prostaglandinas. Los miembros de este
grupo de mediadores muestran varias actividades proinflamatorias
que incluyen vasodilatacin. vasoconstriccin, aumento de la permeabilidad y activacin plaquetaria (agregacin). La activacin de la va
de la lipooxigenasa da lugar a la sntesis de cido 5-hidroperoxieicosatelraenico ( 5 - H P F T F . ) . que es un potente quimioatrayenie de los
neutrfilos que es modificado posteriormente para originar la serie de
los leucotrienos. El Ieucotrieno f ( L T B ) induce la quimiotaxis.
agregacin, dcsgranulacin. y adherencia de los neutrfilos. mientras
que los L T C , . L T D y L T E desencadenan la constriccin del msculo liso y aumento de la permeabilidad vascular. Los miembros de estas dos familias de mediadores derivados de los lpidos se han detectado en los exudados inflamatorios. Los agentes anti-infiamatorios no
esteroideos y la aspirina, que inhiben la ciclooxigenasa. acentan la
importancia de estos mediadores en el desarrollo de la respuesta inflamatoria aguda.
4
El factor activador de plaquetas ( P A F ) es un potente lpido proinflamatorio producido por muchos tipos celulares incluyendo los neutrfilos. monocitos. clulas endoteliales y basfilos sensibilizados por
la I g E " . Derivado del constituyente de la membrana celular, fosfoglicrido colina, el P A F es un acetil-glicerol-ter de fosfocolina que se
sintetiza tras la activacin de la fosfolipasa A . El P A F desencadena la
agregacin y desgranulacin plaquetarias. aumenta la permeabilidad
:
Cininas
El sistema de las cininas se inicia mediante la activacin por contacto
del factor X I I de la coagulacin (factor Hagcman) (vase el Cap. I 12)".
La activacin del sistema de las cininas da lugar a la generacin del
pptido de nueve aminocidos, bradicinina. La bradicinina posee varias
actividades, incluyendo la capacidad de aumentar la permeabilidad vascular, inducir la contraccin del msculo liso, desencadenar la vasodilatacin y producir dolor". El factor Hagcman activado (factor X l l a ) .
conocido tambin como activador de la precalicrcna. convierte la prccalicrena plasmtica en calicrena. La calicrena rompe el ciningeno
de alto peso molecular para producir bradicinina. Los modelos de shock
sptico han revelado que las disminuciones del ciningeno plasmtico
son paralelas a las disminuciones de la resistencia arterial perifrica".
La presencia de cininasas plasmticas impide la determinacin rutinaria de la bradicinina mediante aproximaciones funcionales o inmunoqumicas.
Aminas vasoactivas
La histamina y la serotonina (5-hidroxitriptamina) son aminas vasoactivas de bajo peso molecular. La histamina se encuentra en los granulos de los maslocitos y basfilos mientras que las plaquetas constituyen la fuente principal de serotonina'". La liberacin localizada de
histamina origina la formacin de ronchas debido al aumento de la
permeabilidad vascular. La histamina induce la formacin de aperturas reversibles en las estrechas uniones endoteliales. desencadena la
formacin de prostaciclina en el endotelio, e induce la liberacin de
NO por el endotelio. Adems, la histamina. igual que la trombina, puede inducir la rpida estimulacin de la P-selectina e n d o t e l i a l L a serotonina, que acta a travs de los receptores de las clulas del msculo liso vascular, es responsable de la vasoconstriccin, mientras que la
interaccin con los receptores endoteliales produce vasodilatacin
(mediante la liberacin de N O ) y aumento de la permeabilidad. La liberacin de histamina y serotonina por los mastocitos y plaquetas puede desencadenarse por reacciones de hipersensibilidad de tipo I mediadas por la I g E . directamente por el C3a o C5a. y directamente por
protenas cannicas derivadas de los granulos de los neutrfilos.
Complemento
El sistema del complemento, incluyendo sus reguladores solubles y asociados a la membrana celular, se compone aproximadamente de dos docenas de protenas plasmticas que dan lugar a los mediadores de la quimiotaxis. aumento de la permeabilidad vascular, actividad opsonizantc.
activacin lagoctica y citolisis' . De forma anloga a la coagulacin, el
sistema del complemento se activa mediante una cascada de reacciones
de rotura proteoltica. Existen dos vas convergentes (Figura 6-2). La
5
CAPTULO 6
73
Inmunocomplejo (IgM o IgG)

VIA CLASICA
Fe
C1qr s
2
C1qr s
(C5 convertasa
de la va clsica)
(C3 convertasa
de la va clsica
C4 + C2
( C5b-9^
(Complejo de ataque
de la membrana)
H,0
C3 soluble
C3b
(C5 convertasa
de la va alternativa)
(C3 convertasa
de la va alternativa)
Factor B
Factor D
C3b (de la va clsica)
Superficie de activacin
de fase slida
VIA ALTERNATIVA
Figura 6-2. Sistema del complemento. El sistema del complemento se compone de una serie de mediadores solubles y asociados a la superficie que se organizan funcionalmenle en las vas clsica y alternativa. Las vias clsica y alternativa del complemento convergen y conducen a la produccin del complejo de ataque de la membrana preformado. La via clsica suele ser activada por inmunocomplejos que contienen IgG e IgM mientras que la va alternativa puede ser activada por un gran nmero de partculas. En
ambos casos, se forman complejos enzimticos mullicomponente denominados convertasas C3 y C5. Como resultado de la activacin del complemento se genera una gran variedad de fragmentos de pptidos proinflamatorios (p. ej.. C3a. C5a).
primera de ellas, la va clsica, se inicia por inmunocomplejos fijadores

del complemento (IgG c IgM). mientras que la segunda. la va alternativa, se desencadena por una gran variedad de sustancias incluyendo los
agregados de IgA. endotoxina. tactor del veneno de cobra, y los componentes polisacridos de algunas paredes celulares bacterianas y lungicas. La va clsica se inicia mediante la fijacin del Cl (CIqr.s,) por la
porcin Fe de las inmunoglobulinas IgG o IgM de superficie. F.l Cl activado (Clqr.s,) rompe el C2 y C4 conduciendo a la formacin de la C3
convertasa de la "va clsica". C4b2a. La activacin de la va alternativa
origina la formacin de la C3 comen.iva de la "\ a alternativa" despuede la rotura directa del C3 y de las interacciones posteriores del C3b con
los factores B y D en presencia de M g . El complejo resultante. C3bBb
es estabilizado por la properdina. dando lugar a la C3 convertasa estable.
C3bBbP. Las C3 convertasas generadas por cualquiera de las dos vas
pueden romper el C3 para formar C3a y ('3b. El C3b puede unirse a la
C3 convertasa de la va clsica o de la alternativa para formar C5 convertasa. que rompe el C5 en C5a y C5b. El C5a se libera en la fase lquida, como el C3a. mientras que el C5b se combina primero con C6 y
despus con C7 para formar CSb-7 que a su vez se une con el C8 y con
mltiples molculas de C9 para formar C5b-9. el complejo de ataque de
la membrana. Adems de las actividades de activacin celular y citolticas del C5b-9. los productos y complejos de la rotura individual del
complemento presentan una amplia variedad de actividades proinflamatorias especficas y potentes" . Estas diferentes funciones, combinadas
con la rpida amplificacin en el nmero de mediadores derivados del
complemento, acentan el papel vital del complemento en la inflamacin aguda. Los productos ms importantes de la activacin del complemento parecen ser el factor quimiotctico principal. C5a. y las anafi:-
lotoxinas (C3a. C4a. C5a). de las cules la C3a es la ms abundante. El

C5b-9 parece ser el producto citolxico principal, ya que este complejo
se ensambla sobre la superficie de la clula susceptible (p. ej.. bacterial.
La serie de protenas del complemento solubles y asociadas a la membrana celular desempea un importante papel en la regulacin de la cascada del complemento ".
5
Sistema de la coagulacin
El sistema de la coagulacin, sus trastornos, y el manejo clnico de los
mismos, se revisan en detalle entre los Caps. 112-134. La activacin de
la cascada de la coagulacin da lugar a la generacin de fibrinopptidos
que aumentan la permeabilidad vascular y son quimiotcticos para los
leucocitos. Se ha demostrado que la trombina induce la expresin endotelial de la P-selectina. originando un aumento en la adhesin de los neutrlilos ''. Adems, la plasmina es responsable de la activacin del factor
Hageman. que puede activar el sistema de las cininas. y puede romper cl
C3 en sus componentes activos; tambin puede generar productos fragmentados de la fibrina. La induccin de la actividad procoagulantc en las
clulas endoteliales expuestas al TNF-rz y a la IL-1 conecta an ms el
sistema de la coagulacin con la respuesta inflamatoria .
5
60
INFLAMACIN CRNICA Y REPARACIN
Los procesos de la respuesta inflamatoria crnica y de la reparacin

estn, como la respuesta inflamatoria aguda, estrechamente regulados.
La inflamacin crnica se caracteriza por el reclutamiento de linfoci-
74
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
tos. monocitos y clulas plasmticas as como por la proliferacin de

capilares nuevos (angiognesisl y aumento en el depsito de molcuas
de la matriz, extracclular '. El reclutamiento de esta gran variedad de
tipos celulares se consigue mediante una compleja interaccin entre
las citocinas, quimiocinas y clulas indgenas. En los ltimos aos se
han realizado grandes avances en la comprensin de la angiognesis y
del metabolismo de las molculas de la matriz cxtracelular. Las caractersticas de las respuestas inflamatorias crnicas del individuo dependen de la localizacin de la lesin y del tipo de agente lesivo. Por
ejemplo, las interacciones de unin de los linfocitos y monocitos con
las clulas cndoteliales estn mediadas por las selectinas. fil y p2 integrinas. y por el I C A M y V C A M - 1 . Los pptidos quimiotcticos derivados de las bacterias desempean un papel en cl reclutamiento de
los monocitos y los miembros de la subfamilia p de las quimiocinas
inducen el reclutamiento de monocitos y linfocitos. Se ha observado
que estos factores desempean un papel clave en el desarrollo de algunos modelos de inflamacin crnica (Tabla 6-5).
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
La proliferacin de fibroblastos y la induccin de la angiognesis que acompaan a la inflamacin crnica estn mediadas por una
gran variedad de citocinas y factores de crecimiento derivados de las
plaquetas, macrfagos y linfocitos. Por ejemplo, se ha observado la
quimiotaxis de los fibroblastos en respuesta a muchos mediadores
incluyendo el T N F - a . C5a. fragmentos de colgeno y factores de
crecimiento (p. ej.. factor de crecimiento transformante-P. factor de
crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento epidrmico, y factor de crecimiento fibroblstico bsico) '. Las respuestas
inflamatorias crnicas pueden persistir durante largos periodos de
tiempo y son menos estereotipadas que las respuestas agudas.
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El recin nacido representa la culminacin de los acontecimientos evolutivos desde la concepcin e implantacin a travs de la
organognesis. El embrin requiere hemates para el transporte
del oxgeno materno que permitan este crecimiento y desarrollo.
El nacimiento implica cambios drsticos en la circulacin y oxigenacin, que afectan a la hematopoyesis, mientras el recin nacido realiza la transicin hacia la existencia biolgica separada.
Este captulo expone la ontogenia de la hematopoyesis y se centra en la hematopoyesis del recin nacido normal.
HEMATOPOYESIS FETAL
PRODUCCIN DE LAS CLULAS HEMATOPOYTICAS

EMBRIONARIAS Y FETALES
Durante la cmbriognesis. la hematopoyesis se produce en lugares espacial y temporalmente distintos, incluyendo el saco vitelino extraembrionario, el hgado fetal y la mdula sea pretrmino. La critropoyesis queda establecida poco despus de la implantacin del
blastocisto. apareciendo clulas eritroides primitivas en islotes sanguneos del saco vitelino hacia el da 18 de gestacin'- . El origen de
las clulas hematopoyticas en los mamferos se encuentra estrechamente ligado a la gastrulacin y a la formacin del mesodermo. Los
inductores del mesodermo. incluyendo el factor de crecimiento y
transformacin p (TGF-p). el factor de crecimiento fibroblstico y la
protena morfogentica sea 4 (BMP-4). son probablemente importantes molculas que regulan el inicio de la hematopoyesis'. Los eritroblastos del saco vitelino se originan en estrecha asociacin con los
primeros vasos sanguneos embrionarios, sugiriendo que las clulas
endoteliales y las clulas sanguneas se originan a partir de un precursor hemangioblstico comn.
2
Hematopoyesis del saco vitelino

El desarrollo de los eritroblastos primitivos en el saco vitelino es crtico
para la supervivencia embrionaria. En el ratn, la interrupcin dirigida
de los factores de transcripcin marinos SCL ( T A L I ) . LM02 (RBTN2)
y GATA-1 anula la critropoyesis primitiva en el saco vitelino y conduce
a la muerte embrionaria precoz ''. Los eritroblastos del saco vitelino
presentan algunas caractersticas dierenciudoras con sus homlogos definitivos posteriores. Los eritroblastos primitivos se diferencian en la trama vascular en lugar de en el espacio extravascular. y permanecen Sueleados mientras circulan. Los eritroblastos primitivos se caracterizan
por una maduracin ms rpida, una sensibilidad aumentada a la eritropoyetina y un perodo de vida acortado en comparacin con los eritroblastos fetales y adultos . Los eritroblastos del saco vitelino son clulas
rojas extremadamente grandes (megaloblastos) con un volumen corpuscular medio (VCM) estimado de ms de 450 fl/clula.
4
Los progenitores eritroides. clulas germinativas eritroides primitivas ( B F - E ) y los progenitores eritroides tardos, unidades erilroiLos acronimo* y abreviaturas que aparecen en este capitulo son: A G M . aorta-gnada-mesonefros: BKU-i. clula germinativa erilroidc primitiva: BMP. proteina morfogentica
osea: DGP. difosfoglicerato: CFL'-E. unidad eritroide rormadora de colonias; C F U G E M M . unidad formadora de colonia- de granuUtciios-enu-ocitos-monocitos-macmtagos; C'FL'-GM. unidad formadora de colonias de granulocitos-monocitos: G-CSF. factor
estimulante de las colonias de granulocilos-monocitos: N.. intcrlcucina: V C M . volumen
corpuscular medio; NBT. nilma/ul de letra/olio: S M S L . sndrome de muene sbita del
lactante: TNF, factor de necrosis u. moral.
des formadoras de colonias ( C F I I - E ) . estn presentes en el saco vitelino a las 4 semanas de gestacin*. Los eritroblastos primitivos y los
progenitores eritroides entran posteriormente en el propio embrin a
travs de la circulacin. Las B F U - E aparecen en el hgado fetal precozmente a las 5 semanas de gestacin, y las CFL'-E son evidentes
poco despus*. Los progenitores eritroides y no eritroides son evidentes tambin en las regiones extrahepticas del propio embrin''.
Despus de las 7 semanas de gestacin, los progenitores hematopoyticos ya no se detectan en el saco vitelino'". Los eritroblastos primitivos derivados del saco vitelino continan circulando hasta aproximadamente las 12 semanas de gestacin.
Hematopoyesis heptica
El hgado acta como la fuente bsica de hemates desde la novena a
la v igsimocuarta semana de gestacin. Entre las 7 y las 15 semanas
de gestacin, el 60% de los hepatocitos son hematopoyticos". Las
clulas eritroides se diferencian en estrecha asociacin con los macrfagos. y expulsan sus ncleos antes de introducirse en el torrente
sanguneo. Estos "macrocitos" definitivos derivados del hgado letal
son ms pequeos que los megaloblastos del saco vitelino. y contienen un tercio de su cantidad de hemoglobina. La diferenciacin de las
clulas eritroides en el hgado fetal depende de la sealizacin de la
erilropoyctina mediante su receptor y de la kinasa J A K 2 ' ". Los progenitores eritroides derivados del hgado fetal se diferenciarn in vino con critropoyetina sola, en contraste con las B F U - E derivadas de
la mdula sea adulta, que requieren eritropoyetina ms interleucina3 ( I L - 3 ) ' ' \ Las transcripciones de la critropoyetina estn presentes
durante el primer trimestre en el hgado . El hgado contina siendo
el sitio bsico para la transcripcin de la eritropoyetina a lo largo de
la vida fetal . Las transcripciones de la eritropoyetina tambin estn
presentes en el rion humano en desarrollo precozmente a las 17 semanas"'. La eritropoyetina es expresada tanto en el hgado letal como
en el rion postnatal"'. Como sucede con la critropoyesis primitiva en
el saco vitelino. la critropoyesis definitiva en el hgado fetal es necesaria para la supervivencia continua del embrin. La interrupcin dirigida de los factores de transcripcin e-myb y E K L F en el ratn bloquea la critropoyesis heptica fetal, conduciendo a la muerte fetal ' .
Estas mutaciones no efectan la eritropoyesis del saco vitelino. indicando diferencias fundamentales en la regulacin de la transcripcin
de estas formas distintas de eritropoyesis.
;
16
11 8
A diferencia del saco vitelino. donde la hematopoyesis est restringida a las clulas eritroides y macrfagos. la hematopoyesis en el
hgado fetal incluye tambin otras estirpes mieloides as como linfoides. Los megacariocitos estn presentes en el hgado hacia las 6 semanas de gestacin. Las plaquetas son evidentes por primera vez en
la circulacin hacia las 8 9 semanas de gestacin". En la semana 11
de gestacin se observan pequeas cantidades de leucocitos circulantes^ La granulopoycsis se manifiesta en el parnquima heptico y en
algunas reas de tejido conectivo precozmente hacia las 7 semanas de
gestacin. A pesar del bajo nmero y del aspecto inmaduro de los
neutrfilos hepticos, el hgado fetal contiene abundantes clulas
progenitoras hematopoyticas. incluyendo la unidad formadora de
colonias de granulocitos-eritroeitos-monocitos-macrfagos ( C F U G E M M l > la unidad formadora de colonias de granulochos-monocitos ( C F U - G M ) " " . El crecimiento de la C F U - G M depende de algunas citocinas. incluyendo el factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF). el factor estimulante de colonias de granulocitos-monocitos (GM-CSF) y las intcrleucinas . En comparacin con
,
:i
78
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
los progenitores micloides derivados de la medula sea adulta, estos

progenitores mieloides derivados del hgado fetal presentan una dosis-respuesta similar in vino al G - C S F " . El G-CSF es expresado por
los hepatoeitos a las 14 semanas de gestacin .
23
Hematopoyesis medular
Las clulas hematopoyticas se observan por primera vez en la mdula del embrin de 10 u 11 semanas -, y permanecen confinadas a
las regiones diafisarias de los huesos largos hasta las 15 semanas de
gestacin . Inicialmente existe aproximadamente el mismo nmero
de clulas mieloides y eritroides en la mdula fetal. Sin embargo, las
clulas mieloides predominan hacia las 12 semanas de gestacin, y el
ndice mieloide/eritroide se aproxima al nivel adulto de 3:1 hacia las
21 semanas de gestacin". Los macrfagos de la mdula fetal, pero
no los del hgado fetal, expresan el receptor lipopolisacrido CDI4-"'.
La mdula se conviene en el lugar principal de la hematopoyesis despus de la semana 24 de gestacin.
1
24
Linfopoyesis
La linfopoyesis se observa en los plexos linfticos y en el timo al comienzo de la novena semana de gestacin". Las clulas B con IgM de
superficie estn presentes en el hgado, y tambin se observan linfocitos circulantes a las 9 semanas de gestacin . Las subpoblaciones
linfocitanas se detectan hacia las 13 semanas de gestacin en el hgado fetal . Las cifras absolutas de los subgrupos linfoides principales
en el feto de 20 a 26 semanas, como se define por los antgenos CD2.
CD3. CD4. CD8. CD19. CD20 y C D l (vase el Cap. 14 para la importancia funcional de estos fenotipos), son similares a las del recin
nacido (vase "Linfopoyesis neonatal") *- .
:
saco vitelino' '\ Las investigaciones en el embrin de ratn sugieren tambin que antes del hgado fetal, la regin aorta-gnada-mesonefros ( A G M l del propio embrin contiene clulas madre capaces
de injertar u los receptores adultos mielosuprimidos . Esto se correlaciona anatmicamente con la aparicin transitoria de clulas sanguneas CD34 positivas estrechamente asociadas con la pared anterior de la aorta en algunas especies de mamferos, incluyendo el
embrin humano de 5 semanas de gestacin'". Estos estudios sugieren que las clulas madre derivadas de la regin AGM producen
la siembra del hgado y de la mdula para proporcionar la hematopoyesis de por vida. La relacin subyacente de la hematopoyesis primitiva en el saco vitelino con la hematopoyesis definitiva en el hgado y en la mdula fetal no est clara.
36
SNTESIS DE LAS HEMOGLOBINAS FETALES
La hemoglobina humana es un tetrmero compuesto por dos cadenas

de globina de tipo a y otras dos de tipo (5 (Tabla 7-1). El agolpamiento del gen de la globina a se localiza en el cromosoma 16 y contiene el gen 5*5 de la pareja de genes de la globina a. El agolpamiento del gen de la globina (5 se localiza en el cromosoma 1 i y contiene
cinco genes de la globina orientados de 5' a 3' segn la secuencia EY -Y -8-P"^ Durante la embriognesis los genes de ambos cromosomas son activados secucncialmente desde el extremo 5' al 3". Esta
"activacin" de la globina se relaciona no slo con las posiciones relativas de los genes de la globina en sus respectivos agrupamientos
cromosmicos. sino tambin con "regiones de control del iocus" interactivas superiores ".
A
La Hb Gower 1 ( e') es la hemoglobina principal en los embriones de menos de 5 semanas de gestacin (vase Tabla 7-1 ) . La Hb
Gower 2 (ot- ) se ha encontrado en embriones con una edad gestacional de 4 semanas y est ausente en los embriones de ms de 13 semanas . La Hb Portland V^f) se encuentra en los embriones jvenes, pero persiste en los lactantes con talasemia a homocigtica". La
sntesis de las cadenas y e disminuye a medida que aumenta la de
las cadenas a y y (Fig. 7-1), La activacin de la globina hacia la a
precede a la activacin de la globina e hacia la Y mientras el hgado
sustituye al saco vitelino como lugar principal de la critropoyesis ''' .
41
42
ONTOGENIA DE LAS CLULAS MADRE HEMATOPOYTICAS
La reconstitucin de la hematopoyesis mediante el trasplante con sangre de cordn indica que las clulas madre hematopoyticas estn
presentes al nacimiento'". Sin embargo, el origen evolutivo de las clulas madre hematopoyticas no se ha definido todava. Inicialmente
se postul que se originan independientemente en cada sitio hematopoylico (saco vitelino. hgado y mdula sea) del embrin . Sin embargo, los experimentos en embriones de mamfero indican que el
rudimento heptico se origina por clulas hematopoyticas exgenas'" ". La mdula tambin se origina por clulas sanguneas derivadas exgenamente. El hgado fetal proporciona la fuente de clulas
madre para la reconstitucin mieloide y linfoide en los receptores de
trasplante fetal de oveja y mono . La reconstitucin inmunolgica de
un feto humano inmunodefieiente con clulas derivadas del hgado
fetal indica tambin que las clulas madre hematopoyticas existen
en el hgado fetal".
3
12
Inicialmente se pens que las clulas madre del saco vitelino daban origen al hgado y cventualmente a la mdula sea". Sin embargo, experimentos posteriores en embriones de aves y anfibios indicaron que las clulas madre hematopoyticas que producen la
siembra medular se originan en el propio embrin en lugar de en el
Tabla 7-1 Hemoglobinas embrionarias
Hemoglobina
Gower 1
Gower 2 .
Portland
Fetal, F
Composicin
de las cadenas
Sitio
primario
(A
Saco vitelino
Saco vitelino
Saco vitelino
Hgado
Ct.
Adulta. A
Mdula sea
A
La Hb F (a y-') es la hemoglobina principal de la vida fetal (vase la Fig. 7-1). La sntesis de la Hb A puede demostrarse en fetos de
tan slo 9 semanas de gestacin * '. En los fetos de 9 a 21 semanas de
gestacin, la cantidad de Hb A (a"p ) supone entre el 4% y el 13% de
la hemoglobina total . Estos niveles de Hb A han permitido el diagnstico prenatal de la P talasemia utilizando la sntesis de las cadenas
de la globina. Despus de las 34 a 36 semanas de gestacin el porcentaje de Hb A aumenta, mientras que el de Hb F disminuye (vase
la Fig. 7-1). La sntesis media de Hb F en los lactantes a trmino fue
del 59.0% 10% (I DE) de la sntesis de hemoblobina total valorada
mediante la captacin de leucina- C \ La cantidad de Hb F en la sangre de los lactantes a trmino vara, constituyendo entre el 53% y el
95% de la hemoglobina total - ".
4
,4
49
La concentracin de hemoglobina fetal en la sangre disminuye

tras el nacimiento aproximadamente en un 3% semanal, y generalmente es inferior al 2% o el 3% de la hemoglobina total hacia los 6
meses de vida. Este ritmo de disminucin en la produccin de Hb F
se relaciona estrechamente con la edad gestacional del lactante y no
se encuentra afectado por las variaciones en el ambiente y en la tensin del oxgeno que se producen en el momento del nacimiento". La
Hb A ( a 8 ) no se ha detectado en el feto. Los niveles adultos normales de Hb A se alcanzan hacia los cuatro meses de vida . Se ha
documentado un aumento en la proporcin de Hb F al nacer en los
laclantes pequeos para la edad gestacional. en los que han experimentado hipoxia intrauterina crnica, o en los que presentan trisoma
13***. En la trisoma 21 se encuentran niveles disminuidos de Hb F
al nacer ". La persistencia de la Hb Gower-1. Hb Gowcr-2 v Hb
Portland embrionarias se ha descrito en algunos lactantes con anomalas del desarrollo, mientras que se han observado niveles persis:
<5-6 semanas
4-13 semanas
4-13 semanas
Precoz. 53%-95%
a trmino
9 semanas,
5%-45%
a trmino
47
Aparicin
41
52
CAPTULO 7
ternemente elevados de hemoglobina fetal en los
lactantes fallecidos por el sndrome de muerte sbita del lactante (S.MSL) ".
79
HEMATOLOGA EN EL RECIN NACIDO
100-1
S A N G R E FETAL
La composicin de la sangre fetal vara notablemente durante el segundo y tercer trimestres. La

hemoglobina media en el feto aumenta progresivamente desde 9.0 2.8 g/dl a las 10 semanas
hasta 16.5 4.0 g/dl a las 39 semanas"'. Existe un
descenso concomitante en el V C M de los hemates fetales desde un valor medio de 134 ti/clula a
las 18 semanas hasta 118 fl/cclula a las 30 semanas de gestacin . El recuento total de leucocitos
durante el segundo trimestre es de 4 a 4.5 x lO'/litro. con una preponderancia del 80% u 85% de
linfocitos y un 5% a 10% de ncutrfilos ". El porcentaje de clulas rojas nucleadas circulantes
disminuye desde un valor medio del 12% a las 18
semanas hasta el 4% a las 30 semanas''". El recuento de plaquetas es superior a 150.00()/pl desde las 15 semanas de gestacin hasta el final de
la misma .
60
606 1
Un gran nmero de progenitores hematopoyticos encargados circulan en la sangre fetal.

Las muestras de sangre obtenidas por feloscopia
entre las 12 y las 19 semanas de gestacin revelan un promedio de 20.450 BFL'-E/ml y de
RECIEN NACIDO
12.490 C E U - G M / m l . Esto supone un evidente
contraste con la sangre perifrica del adulto, que
contiene esencialmente entre 30 y 250 C F U - Figura 7-1. Variaciones en los tetrmeros de la hemoglobina (a) y en las subunidades de la gloBma (b) durante el desarrollo humano desde el embrin a la lactancia precoz. (Reproducido de HF Bunn y BG Forget.
GM/ml, aunque no presenta progenitores eritroi- Hemoglobin: Molecular. Genetic and Clinical Aspects. Saunders, Philadelphia, 1986, con autorizacin.)
des \ El ritmo de ciclado de los progenitores hematopoyticos fetales entre la semana 26 y la 28
de gestacin es casi mximo (del 70% al 80%) en comparacin con
dos son superiores a los de las muestras venosas simultneas, partila relativa latencia (del 0% al 5%) de los progenitores derivados de
cularmente durante los primeros das de vida, siendo el ndice capila mdula adulta .
lar/venoso de aproximadamente 1.1:1 . Esta diferencia refleja la in62
65
71
HEMATOPOYESIS NEONATAL
HEMATES
tervencin de factores circulatorios, y es superior en los lactantes

pretrmino y enfermos.
Los hemates del recin nacido son macrocticos. con un volumen
corpuscular medio (VCM) superior a 110 fl/clula. El V C M comienza a descender despus de la primera semana, alcanzando valores
adultos hacia la novena semana (vase la Tabla 7-2)'"' . El Irotis sanguneo del recin nacido muestra clulas normocrmicas macrocticas. policromasia y escasas clulas rojas nucleadas. Incluso en los
lactantes sanos puede existir anisocitosis leve y poiquilocitosis '.
Entre el 3% y el 5% de las clulas rojas pueden ser fragmentos, clulas diana, o estar distorsionados. Hacia los 3 a 5 das despus del nacimiento, las clulas rojas nucleadas no aparecen normalmente en la
sangre de los lactantes a trmino ni prematuros, aunque pueden estar
presentes en un nmero bastante elevado en presencia de hemolisis o
de un estrs hipxico.
;
Eritropoyesis neonatal
Hemoglobina, hematcrito e ndices. El nivel medio de hemoglobina en la sangre de cordn al final de la gestacin es de 16.8
g/dl. encontrndose el 95% de los valores entre 13.7 y 20.1 g/dl* .
Esta variacin refleja los acontecimientos perinatales. particularmente la asfixia'' , y tambin la cantidad de sangre transferida desde
la placenta al lactante despus del parto. El retraso en la ligadura del
cordn puede incrementar el volumen sanguneo y la masa de clulas rojas del lactante hasta en un 5 S % ' ' ' . El volumen sanguneo total medio despus del nacimiento es de 86.3 ml/kg para el lactante a
trmino y de 89.4 ml/kg para el lactante prematuro"". El volumen
sanguneo por kilogramo disminuye durante las semanas siguientes,
alcanzando un valor medio de aproximadamente 65 ml/kg hacia los
3 a 4 meses de vida.
4
Normalmente los valores de la hemoglobina y del hematcrito se

elevan en las primeras horas tras el nacimiento debido al movimiento del plasma desde el espacio intravascular al extravascular* . Una
concentracin de hemoglobina venosa inferior a 14 g/dl en un lactante a trmino y/o una disminucin en el nivel de la hemoglobina o
del hematcrito en el primer da de vida son anmalas. En la Tabla
7-2 se muestran los valores normales de los hemates en muestras de
sangre capilar para los lactantes a trmino en las primeras 12 semanas de vida"". Los valores del hematcrito capilar en los recin naci9
En la sangre del cordn existe un nmero significativo de clulas

progenitoras circulantes ' . Las B F U - E y C F U - E de la sangre de
cordn se diferencian ms rpido que sus homlogos adultos *.
Adems, la proporcin de progenitores hemalopoyticos en la sangre
del cordn en el ciclo miltieo es aproximadamente del 50%. intermedia entre las proporciones encontradas en las clulas progenitoras
letales y adultas .
En algunos "*", aunque no en todos, los estudios*' los lactantes
prematuros tenan al nacer niveles inferiores de hemoglobina, recuentos superiores de reticulocitos y recuentos superiores de clulas
rojas nucleadas que los laclantes a trmino. Los recuentos de reticulocitos. de los lactantes prematuros son inversamente proporcionales
a su edad gcstacional. con una media del 8% de reticulocitos evidentes a las 32 semanas de gestacin y del 4% al 5% a trmino" . Los lac7 177
76
80
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
Tabla 7-2 Valores de los hemates para los lactantes a trmino durante las primeras 12 semanas de vida*
Edad
Das
1
2
3
4
S
6
7
Semanas
1-2
2-3
3-4
4-5
5-6
6-7
7-8
8-9
9-10
10-11
11-12
Hb, g/dl de
RBC 1012/litro * de
Hematcrito, % * de
VCM, fl 1 de
CHCM, g/dl * de
19.32,2
19.0i1.9
18.8*2.0
18.6*2.1
17.6*1.1
17.42.2
17.92.5
5,14*0.7
5,15*0.8
5.11*0,7
5,00*0,6
4,97*0.4
5.00*0,7
4,86*0,6
61*7,4
60*6.4
62*9,3
57*8.1
57*7,3
54*7.2
56*9,4
119*9.4
115*7,0
116*5.3
114*7,5
114*8.9
113*10.0
118*11.2
31,6*1.9
31.6*1.4
31.1*2.8
32,6*1.5
30.9*2,2
32.2*1 6
32.0*1.6
$2*1,4
3,2*1.3
2.8*1,7
1.8*1,1
1.2*0.2
0.6*0.2
0.5*0,4
17.32,3
15.62,6
14.2*2.1
12,7*1,6
11.9*1.5
12.0*1.5
11,1*1,1
10.7*0.9
11.2*0.9
11.4*0.9
11.3*0.9
4,80*0,8
4,200.6
4,00*0.6
3.60*0.4
3,55*0.2
3.40*0.4
3,40*0.4
3.40*0,5
3,60*0,3
3,70*0.4
3,70*0,3
54*8,3
46*7,3
43*5,7
36*4,8
36*6.2
36*4,8
33*3,7
31 2,5
322,7
34*2,1
333,3
112*19.0
111*8.2
105*7.5
101*8.1
10210.2
105*12.0
100*13.0
93*12.0
91*9.3
91*7,7
88*7,9
32,1*2,9
33.9*1,9
33.5*1,6
34.9*1.6
34.1*2,9
33.8*2,3
33.7*2.6
34.1*2.2
34,3*2.9
33,2*2.4
34,8*2,2
0.5*0,3
0,8*0,6
0.6*0,3
0.9*0.8
1.0*0,7
1.2*0,7
1.5*0.7
1.8*1,0
1.2*0,6
1.2*0,7
0,7*0,3
Reticulocitos, % * de
Muestras de sangre capilar Las mediciones del recuento de RBC y VCM se han realizado con un contador electrnico
FUENTE: Adaptado de Matoth y cois'"
CHCM = concentracin de hemoglobina corpuscular media.
lanles pequeos para la edad gestacional presentan recuentos de hemates, niveles de hematcrito y concentraciones de hemoglobina superiores en comparacin a los lactantes con un tamao apropiado para su edad gestacional*"* .
Eritropoyetina y anemia fisiolgica del recin nacido. La eritropoyetina es el regulador bsico de la eritropoyesis. Mientras que
la eritropoyetina est presente en la sangre de cordn, desciende a
niveles indetectables despus del nacimiento en los lactantes sanos* . Como consecuencia, el recuento de reticulocitos disminuye
por debajo del 1% hacia el sexto da de vida* . Los valores de los
hemates, hemoglobina y hematcrito descienden slo ligeramente
durante la primera semana, disminuyendo con mayor rapidez en las
siguientes 5 a 8 semanas (vase Tabla 7-21 ". dando lugar a la anemia fisiolgica del recin nacido* . Los valores ms bajos de la hemoglobina en el lactante a trmino aparecen a los 2 meses de vida" .
Cuando la concentracin de hemoglobina desciende por debajo de
I I g/dl. la actividad eritropoytica comienza a aumentar. La eritropoyetina puede ser medida despus del da 60 de vida , coincidiendo con la recuperacin de la anemia fisiolgica. Si existe un estmulo suficiente, como la anemia hemoltica o la cardiopata
ciantica. el recin nacido es capaz de producir eritropoyetina durante los primeros meses de vida .
1
87
84
En el lactante prematuro el descenso del nivel de hemoglobina es

ms pronunciado. F.n un estudio sobre los lactantes prematuros el nivel medio de hemoglobina a los 2 meses fue de 9.4 g/dl. con un intervalo del 95% entre 7.2 y 11.7 g/dl . En los lactantes prematuros sanos la eritropoyetina se hace detectadle cuando el nivel de
hemoglobina desciende aproximadamente a 12 g/dl. En los lactantes
con un porcentaje inferior de Hb F (secundario a transfusin) y por lo
lano con una mayor liberacin de oxgeno, la eritropoyetina no se
eleva hasta que la hemoglobina disminuye hasta aproximadamente
9.5 g/dl . Los valores medios de los lactantes prematuros sin dficit
de hierro alcanzaron a los de los lactantes a trmino hacia los 4 meses
para el recuento de hemates, a los 5 meses para el nivel de hemoglobina y a los 6 meses para el volumen corpuscular medio y la hemoglobina corpuscular media .
ss
89
88
Viscosidad de la sangre. La viscosidad de la sangre aumenta de

forma logartmica con relacin al hematcrito" "". La hiperviscosidad
se ha encontrado en el 5% de los lactantes en una serie" y en el 18%
de los lactantes pequeos para la edad gestacional en otra" . Los recin nacidos con valores del hematcrito superiores al 65% al 70%
pueden mostrarse sintomticos debido al aumento de la viscosidad" .
1
De 45 lactantes con hiperviscosidad documentada y con un hematcrito medio superior al 65%. 17 (38% ) presentaron sntomas de irritabilidad, hipotona. temblores, o un reflejo de succin dbil ". La
transfusin con plasmafrcsis parcial redujo la viscosidad sangunea,
mejor el flujo sanguneo cerebral y alivi los sntomas. Sin embargo, el flujo cerebral fue normal en los lactantes asintomticos con hiperviscosidad. y por lo tanto no se obtuvo ningn beneficio con la
transfusin con intercambio ' .
Anlgenos de los hemates. Los antgenos de grupo sanguneo
de los hemates neonatales se diferencian de los del nio mayor y
del adulto. El antgeno i se expresa con fuerza mientras que el anigeno 1 y los antgenos A y B slo se expresan dbilmente en los bemales neonatales. El antgeno i es un hidrato de carbono de cadena
continua que es sustituido por el derivado de cadena ramificada, antgeno I. como resultado de la adquisicin evolutiva de la glucosiltransferasa . Hacia el ao de vida el antgeno i es indetectablc. y
los antgenos A B H aumentan hasta alcanzar los niveles adultos hacia los 3 aos de edad. Los antgenos A B H . Kell. Duffy y Vel pueden detectarse en las clulas del feto en el primer trimestre, estando
presentes al nacer ". Los antgenos Lu" y Lu ' tambin son detectables en los hemates fetales y se expresan ms dbilmente al nacer,
aumentando hasta alcanzar el nivel adulto a los 15 aos de edad" .
El antgeno Xg se expresa de forma variable en el feto y es ms dbil en los hemates del recin nacido que en los del adulto. Adems,
se ha observado una expresin particularmente dbil del Xg en los
recin nacidos con trisoma 13. 18 y 2 1 . Los antgenos del grupo
Lewis (LeVLc ) son adsorbidos en la membrana del hemate y se
hacen detectables en 1-2 semanas tras el nacimiento cuando se desarrollan los sitios del receptor. Las isohemaglutininas anti-A y anti-B se desarrollan durante los primeros 6 meses de vida, alcanzando niveles adultos hacia los 2 aos de edad.
1
1 5
96
97
Vida media del hemate. La vida media de los hemates en el recin nacido es mas corta que en el adulto. El promedio de algunos estudios sobre la vida media de los hemates en el recin nacido, marcados con cromo, fue de 23.3 das en los lactantes a trmino y de 16.6
das en los lactantes prematuros. Una vez realizada la correccin para el ndice de lavado del cromo de las clulas del recin nacido, la eslimacin de la supervivencia media del hemate en el recin nacido es
de 60 a 80 das *. Los motivos de este acortamiento en la supen i\enca no estn claros, aunque la conocida susceptibilidad de los hemates del recin nacido a la lesin oxidante puede constituir un factor
contribuyente.
9
CAPTULO 7
81
pronunciado en el lactante prematuro, requiriendo un descenso mayor

en la P O . para liberar una cantidad equivalente de oxgeno. Despus
del nacimiento, la curva de equilibrio del oxgeno se desplaza gradualmente hacia la derecha, alcanzando la posicin de la curva adulta hacia los 6 meses de edad. La posicin de la curva en el lactante
prematuro se correlaciona con la edad gestacional ms que con la
edad posnatal" *, siendo su desplazamiento hacia la posicin adulta
ms gradual.
Contenido de 0 en la sangre del recin nacido y del adulto

2
20-i
Metabolismo. Se han encontrado muchas diferencias entre el metabolismo de los hemates del recin nacido y del a d u l t o '
.
Algunas diferencias pueden explicarse por la menor edad media de la
clula en el recin nacido, pero otras parecen constituir propiedades
de la clula fetal. El consumo de glucosa en las clulas del recin nacido es inferior al de las clulas adultas'"". En las clulas neonatales
se han encontrado niveles elevados de glucosa-fosfato-isomerasa. gliceraldchdo-3-lsfato-deshidrogcnasa. fosfoglicerato-cinasa y enolasa inexplicables por la edad joven de las clulas"" "". El nivel de fosfofructocinasa es bajo en los hemates de los lactantes a trmino y
prematuros ' '- . El cortocircuito de la pentosa-fosfato es activo en
los hemates de los lactantes a trmino y prematuros'", pero existe
inestabilidad del glulalion y aumento de la susceptibilidad a la lesin
oxidante. Adems, existe una inestabilidad relativa de la concentracin de 2 . 3 - D P G . Se han encontrado actividades de otras enzimas del
hemate inferiores a las del adulto, incluyendo la metahemoglobina
reductasa N A D P - d e p e n d i c n t c " y la glutation peroxidasa'". Los niveles de A T P y A D P son superiores en los hemates de los lactantes a
trmino y pretrmino"". aunque pueden reflejar simplemente la edad
inferior de la poblacin critrocitaria" .
06107
l04
Tensin de oxigeno P 0 (mm Hg)

2
Figura 7-2. Las curvas de equilibrio del oxgeno se Basan en la aceptacin de que la
concentracin de Hb es de 15 g/dl y de que existe una saturacin completa de 0, de
la Hb con una PaO de 100 torr. El 0 liberado es la diferencia en el contenido de 0
enire la PaO de 90 torr y la Pa0 en la sangre venosa mezclada de 40 torr. El 0 disponible es la diferencia en el contenido de 0 entre la Pa0 de 90 torr y la PaO mezclada con sangre venosa de 20 torr. Este es el mximo O; disponible sin evocar los
mecanismos compensadores como el aumento del gasto cardiaco.
2
10
110
Hierro y transferrina. Fl nivel srico de hierro en la sangre del

cordn del laclante normal est elevado en comparacin con los niveles maternos. F.l valor medio es aproximadamente de 150 40 Llg/dl
(I D E ) * . Los lactantes con una dieta suplementada con hierro tienen
un nivel srico medio de hierro de 125 mg/dl al mes de vida, y de
aproximadamente 75 Llg/dl a los 6 meses de edad. La capacidad de
unin del hierro total se eleva a lo largo del primer ao de vida. La saturacin media de la transferrina desciende desde casi el 65% a los
0.5 meses hasta el 25% al ao de vida, pudiendo observarse saturaciones tan bajas como del 10% en ausencia de dficit de hierro""'. Los
niveles de ferritina srica medios en los lactantes sin dficit de hierro
son elevados al nacer. 160 jjg/dl. aumentando an ms durante el primer mes. y descendiendo posteriormente hasta una media de 30 pg/dl
hacia el ao de edad"". La cantidad de hierro tingible en la mdula al
nacer es pequea, pero aumenta tanto en los lactantes a trmino como
en los prematuros durante las primeras semanas de vida. El hierro
medular tingible comienza a disminuir despus de los 2 meses, desapareciendo hacia los 4 a 6 meses en los lactantes a trmino y an antes en los laclantes prematuros .
9
Membrana. La membrana del hemate del recin nacido tambin

es diferente a la del adulto. La ATPasa sensible a ouabana est disminuida"", y la entrada activa de potasio es significativamente menor
en los hemates neonatales" . Las clulas del recin nacido son ms
sensibles a la hemolisis osmtica y a la lesin oxidante que los hemates adultos. La membrana del hemate del recin nacido presenta
un nivel total de lpidos. fosfolpidos y colcsterol por clula ms elevado que los hemates del a d u l t o " " . L o s patrones de los fosfolpidos y la composicin de sus cidos grasos tambin son diferentes a
los hemates del adullo. Los hemates del recin nacido presentan el
mismo patrn de protenas de membrana en la clectroforesis en gel de
poliacrilamida"'' y el mismo ndice de movilidad en un campo elctrico que los hemates del adulto. Despus del tratamiento con tripsina de las clulas del recin nacido y del adullo. sin embargo, existe
diferencia en la movilidad elecirofortica. indicando que las protenas
de superficie resistentes a la tripsina son diferentes ". No est clara la
relacin entre las alteraciones metablicas y de la membrana de los
hemates neonatales y su vida media ms corta.
6
120
12
102
LEUCOCITOS
Funciones del hemate

Liberacin de oxgeno. La afinidad de la sangre de cordn por el
oxgeno es superior a la de la sangre materna, ya que la afinidad de la
Hb F por el 2.3-difosfoglicerato ( 2 . 3 - D P G ) es menor que la de la Hb
A ' . Los niveles de 2.3-DPG son inferiores en los hemates del recin
nacido que en los del adulto, e incluso estn ms disminuidos en los
hemates de los lactantes prematuros'" , y este bajo nivel de 2 . 3 - D P G
eleva an ms la afinidad de los hemates del recin nacido por el oxgeno. Por lo tanto, la curva de equilibrio del oxgeno del hemate del
recin nacido se despla/a hacia la izquierda en relacin a la del adulto (Fig. 7-2). La presin parcial media de oxgeno a la cual la hemoglobina se satura en un 50% con oxgeno en el primer da de vida en
los lactantes a trmino es de 19.4 torr 1.8 torr"'\ Esto ocasiona una
disminucin en el oxgeno liberado a nivel ti su lar, como se muestra
en la Figura 7-2. Cuando la P O , desciende desde los 90 torr en la sangre arterial hasta los 40 torr de la sangre venosa, se liberan 3.0 ml/dl
de oxgeno de la sangre del recin nacido, mientras que de la sangre
del adulto que contiene Hb A se liberan 4.5 ml/dl. El desplazamiento
hacia la izquierda de la eurva de equilibrio del oxgeno es incluso ms
1 0
Granulopoyesis neonatal
Factores estimulantes de colonias y grnulo-monopoyesis. La
cifra absoluta de neutrfilos en la sangre de los lactantes a trmino y
prematuros suele ser superior a la de los nios mayores (Tabla 7-3)' '.
El recuento de neutrfilos tiende a ser inferior en el lactante prematuro que en el lactante a trmino, y la proporcin de mielocitos y de
neutrfilos en banda es superior' . La actividad estimulante de colonias srica y urinaria est elevada durante el perodo de neutrofil j i : i . i ' 4 | > j j i granulopoyesis en la sangre del cordn, sangre,
y mdula sea de los lactantes, la unidad formadora de colonias de
macrfagos fue predominante a pesar de la neutrofilia clnica, no alterndose este patrn por las diferentes fuentes de factores estimulantes de c o l o n i a s '
. L a s citocinas endgenas producidas por las
clulas mononueleares de la sangre venosa de cordn o sistmica
mantienen el crecimiento de las colonias de neutrfilos en los ensayos que emplean mdula sea de adultos . Sin embargo, existe una
disminucin en la produccin de G M - C S F . G - C S F e I L - 3 y en la expresin del A R N m en las clulas mononueleares estimuladas del re2
::
e s
a r
25126
125
SECCIN II
8 2
HEMATOLOGA GENERAL
Tabla 7-3 Recuento de leucocitos y recuento diferencial durante las 2 primeras semanas de vida*
Neutrfilos
Edad
Nacimiento
Media
Intervalo
% medio
7 dias
Media
Intervalo
% medio
14 das
Media
Intervalo
% medio
Leucocitos
-ola
Seg.
Banda
Eosinfilos
Basfilos
Linfocitos
Monocitos
18,0
9,0-30,0
11.0
6,0-26,0
61
9,4
1,6
52
0,40
0,02-0,85
2,2
0,10
0-0.64
0.6
0.5
2,0-11,0
31
1,05
0,41-3,1
5,8
5.5
1.5-10.0
45
4.7
0,83
39
0,50
0,07-1,1
4,1
0.05
0 0.25
0,4
5.0
2,0-17,0
41
1.1
0.3-2.7
9.1
4.5
1.0-9.5
40
3.9
0,63
0,35
0.07-1,0
3.1
0.05
0-0.23
0.4
5,5
2.0-17.0
48
1.0
0.2 2.4
12.5
5,0-21.0
11.4
5,0-20.0
34
5.5
* Iodos los recuentos de leucocitos se expresan en clulas x ICF/Iitro

F U E N T E : De Altman y Ditlmer.'*' con autorizacin.
cien nacido en comparacin con las del adulto'que puede limitar la respuesta a la infeccin bacteriana en el recin nacido. En la
sangre de los lactantes enfermos, que presentan una disminucin en
la produccin endgena de C S F en los cultivos, se observaron cifras
ms reducidas de colonias C F U - G M * . La disregulacin de la granulopoyesis neonatal puede deteriorar la respuesta neonatal a la infeccin' ". La administracin de factor de clulas madre con G-CSF en
ratas recin nacidas reduce la mortalidad debida a la infeccin experimental por estreptococo del grupo B. pudiendo ser til esta aproximacin para las enfermedades en el ser humano'"' .
U
Recuento de leucocitos y diferencial. Los valores de los recuentos

de leucocitos y el diferencial durante las 2 primeras semanas de vida se
exponen en la Tabla 7-3. El nmero absoluto de neutrfilos segmentados se eleva tanto en los lactantes a trmino como en los prematuros en
las primeras 24 h de vida"". En los lactantes a trmino el valor medio
aumenta desde 8 x 1071itro (8.000/pl) hasta un mximo de 13x lOVlitro
(13.000/pl). descendiendo posteriormente hasta 4 x lOYIitro (4.000/pl)
a las 72 h de vida, permaneciendo en este nivel durante los siguientes 7
das. En el lactante prematuro los valores medios de los neutrfilos son
de 5 x lO'Vlitro (5.000/pl) al nacer. 8 x 10'Ylitro (8.000/pl) a las 12 h. y
de 4 x 107litro (4.0()0/pl) a las 72 h. A continuacin el recuento medio
desciende gradualmente hasta 2.5 x I071itro (2.500/pl) hacia el da 28
de vida. El nivel tras las primeras 72 h es muy estable para el lactante
individualmente, tanto a trmino como prematuro. Pueden observarse
formas inmaduras, incluyendo promielocitos y blastos ocasionales, en
la sangre de los lactantes sanos en los primeros das de vida, siendo
ms frecuentes en los laclantes prematuros que en los lactantes a trmino" . Los granulocitos segmentados son las clulas predominantes
en los primeros das de vida. Cuando su cifra desciende, el linlbcito se
convierte en la clula ms numerosa, permaneciendo as durante los
primeros 4 aos de vida. En el 76% de los lactantes prematuros se encontr un recuento absoluto de eosinfilos superior a 0.7 x lOTlitro
(700/pl) a las 2 3 semanas de vida. La aparicin de la eosinofilia
coincidi con el establecimiento de un aumento de peso constante en
los lactantes '. La eosinofilia aument por el uso de nutricin parenteral total, intubacin endolraqueal y transfusiones de sangre.
2
11
Funciones fagocticas
Las infecciones bacterianas constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad en el perodo de recin nacido" . Las infecciones
se deben con frecuencia a microorganismos de baja virulencia en los
nios y adultos normales, incluyendo Siaphylococcus. estreptococos
p-hemolticos del grupo B de Lancefield. Pseudomonas y otros bacilos Gram-negativos. Los mecanismos de defensa celular y la inmunidad humoral del recin nacido se diferencian de los que aparecen posteriormente, y contribuyen indudablemente a la infrecuente
susceptibilidad a la infeccin observada en el perodo neonatal" .
4
Opsoninas y complemento. El englobamiento y la destruccin de

las bacterias por los neutrfilos dependen de la actividad opsonizan-
tc del plasma y de la quimiotaxis. fagocitosis y capacidad bactericida

de los leucocitos. Los factores sricos necesarios para una fagocitosis
ptima (opsoninas) incluyen las inmunoglobulinas y los componentes del complemento. En los lactantes a trmino, la actividad opsoni/ante es normal para Stapliylococcus ureas'- ' '\ siendo baja para
las levaduras ' y para Escherichia co/t'" . La disminucin de los anticuerpos opsonizantes se ha asociado con la infeccin por estreptococos del grupo B. y representa un factor de riesgo para la infeccin
neonatal" .
En los lactantes prematuros, la actividad opsoni/unle es baja para Siaphylococcus aureus y Serratia marcescens . siendo normal
para Pseudomona aeruginosa . Cuando se determinaron las concentraciones sricas de fibronectina y de las subclases de la IgG C3
y C4 al nacer, al mes. 3 meses y 6 meses, se correlacion la edad
gestacional precoz con niveles iniciales ms bajos ". La disminucin de la actividad opsonizante para algunos microorganismos en
los lactantes prematuros se ha atribuido a la disminucin de los niveles de IgG. ya que la IgG adicional corrige el defecto opsonizante
in vivo c in i'/rm" . La IgG aadida mejora la opsonizacin bacteriana por el suero de los lactantes prematuros, debido en parle al aumento del consumo del complemento y del depsito de C3 en la superficie bacteriana -.
}
1 7
l,s
14
14114
Los componentes del complemento aparecen en la sangre fetal

antes de las 20 semanas de gestacin, y se elevan marcadamente durante el tercer trimestre. Sin embargo, en muchos recin nacidos tanto la va clsica del complemento como la alternativa muestran una
disminucin en su actividad y en los niveles de los componentes individuales '. El nivel medio de C3. el primer componente comn de
las dos vas de activacin del complemento, es aproximadamente del
65% del adulto normal' "' . No existe paso transplacentario de esta
protena, siendo los niveles en los lactantes inferiores a los de sus madres . El complemento hemoltico total (CH50) y la actividad de la
va alternativa (PH50) en el recin nacido son menores que en el
adulto, como tambin lo son los niveles medios de C l q . C2-C9, properdina y factores B. 1 y H ' "". En general, los niveles medios en los
lactantes a trmino son superiores al 50% de los que aparecen en los
controles adultos normales, pudiendo ser bastante inferiores en los
laclantes prematuros. Existe una considerable superposicin, sin embargo, entre los niveles en los lactantes y en los controles. Se ha detectado un dficit funcional en la va alternativa en los lactantes .
14
44
46
144
4<
148
La fibronectina media las interacciones ms eficaces entre los fagocitos y los agentes infecciosos. La fibronectina. una glucoprotena
de 450 kD que se encuentra en el plasma y en la matriz intercelular,
promueve la fijacin de los estafilococos a los neutrfilos '' y facilita
la actividad opsonizante de los anticuerpos contra los estreptococos
del grupo B " " . Debido a que ambos tipos de bacterias son patgenos
frecuentes en los neonatos, el dficit de fibronectina observado en los
neonatos puede comprometer an ms la capacidad opsonizante y.
por lo tanto, la actividad bactericida en el neonato.
14
151
CAPTULO 7
La administracin de IgG intravenosa puede ser lil en el tratamiento o en la profilaxis de la infeccin en los lactantes pretrmino
basndose en la disminucin de la transferencia placentaria de anticuerpos maternos y en la restriccin de la sntesis endgena de I g G .
La IgG administrada a los neonatos spticos parece estimular la capacidad opsoni/ante srica y aumentar la cantidad de ncutrfilos circulantes . La IgG aadida prolonga la fagocitosis de los granulocitos en los neonatos prematuros ' , habindose informado que la IgG
intravenosa es eficaz en el tratamiento de los neonatos prematuros infectados, aunque estos informes incluyeron un nmero pequeo de
sujetos
. La eficacia clnica de la profilaxis con IgG contra los patgenos neonatales no est firmemente establecida
. Se pueden
obtener nuevas preparaciones de IgG con niveles consistentes y adecuados de anticuerpos dirigidos contra los patgenos neonatales mediante la seleccin de sueros con niveles elevados de anticuerpos funcionales' , o potcncialmente mediante la adicin de anticuerpos
monoclonales. que pueden mostrar una eficacia mayor.
152
133
15 1
155156
157158
59
Quimiotaxis. La funcin quimiotctica de los leucocitos est disminuida en el neonato, mientras que la movilidad al azar es normal "
"' . El suero neonatal no genera tantos factores quimioicticos como
el adulto, incluso tras la adicin de C3 purificado. El defecto en la
quimiotaxis puede estar relacionado con la disminucin de la deformabilidad de los granulocitos y con la falta de recubrimiento de los
receptores de superficie celular"''. No est claro el papel de las alteraciones observadas en el AMPc y en el potencial de membrana en la
quimiotaxis defectuosa .
16
163
La densidad del receptor C3bi (CD11 b/CD 18) y del receptor de

baja afinidad de las inmunoglobulinas. F c R I I I (CDI6). est disminuida en los ncutrfilos de los lactantes prematuros, mientras que las
clulas de los lactantes a trmino muestran un descenso inferior' .
La estimulacin deficiente del C3bi se ha correlacionado con la
disminucin de la adherencia y quimiotaxis de los neutrlllos neonatales"' . El descenso de FcRIII se ha asociado con el deterioro en la
quimiotaxis de los ncutrfilos neonatales ", aunque el FcRIII disminuido podra ser tambin responsable de defectos sutiles en la adherencia y de la posterior fagocitosis de los microorganismos opsonizados y no opsonizados"" por los neutrfilos.
64 l 6 7
83
Los monocilos del recin nacido muestran una reduccin del nitroa/ul de letrazolio ( N B T ) normal , una citotoxicidad celular dependiente de los anticuerpos normal", y una destruccin in vitro de
S. aureus y E. coii normal' ' . Sin embargo, son ms lentos que los
monocitos de los adultos en la fagocitosis de las esferas de poliestireno . y presentan una produccin de ATP reducida . Adems, la
quimiotaxis para los factores derivados del suero est disminuida,
como tambin lo est la aparicin de monocilos en las ventanas cutneas' . Estos aspectos funcionales pueden contribuir a la susceptibilidad observada en el recin nacido a una gran variedad de agentes
infecciosos.
182
8 1
185
186
87
Efectos de las cilocinas sobre la funcin fagoctica neonatal.

Existe una compleja interaccin entre las citocinas producidas por los
linfocitos y los macrfagos y el estado de activacin de los neutrfilos
durante la infeccin. La produccin de interfern y por los leucocitos
neonatales se encuentra disminuida ". El interfern y origina la regulacin al alza del receptor C3bi e induce la expresin de superficie
del receptor de inmunoglobulinas de alta afinidad FcRI ICD64)' sobre los neutrfilos. El C3bi se requiere para la adherencia y la quimiotaxis eficaz por parte de los neutrfilos. La fagocitosis mediada por el
complemento y el metabolismo oxidativo empeoran tambin con los
niveles bajos de este receptor. El FcRI tambin media las respuestas
oxidativas. y aparece sobre los neutrfilos de los adultos durante la infeccin. La produccin disminuida de G-CSF y G M - C S F por las clulas mononucleares neonatales
puede no solamente limitar el
crecimiento de colonias progenitoras. sino tambin deteriorar las funciones de los neutrfilos neonatales, incluyendo la quimiotaxis. la produccin de superxido y la expresin de C3bi. que son facilitadas por
estos factores -'. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-00 y la intcrlcucina 4 (IL-4). citocinas que modulan las funciones de los neutrfilos. tambin pueden producirse a niveles ms bajos en el neonato . La interleucina 8 (IL-8). una citocina que facilita las funciones
de los neutrfilos. no ha sido adecuadamente estudiada en el neonato.
18819
91
127129
19219
194
16
Actividad fagoctica y bactericida. I .a fagocitosis de las bacterias y

de los granulos de ltex en los lactantes prematuros y a trmino es norm a l " ' " ' ' " . La actividad bactericida vara segn las condiciones de
la prueba y el estado clnico del neonato. La destruccin intracelular de
Staphylococcus turnio y de Serratia marcescens en las clulas de la mayora de los lactantes a trmino y de bajo peso al nacer es normal" - '',
como tambin lo es la de Escherichia cali en los lactantes a trmino" .
Estudios similares han demostrado una actividad bactericida defectuosa
contra S. ureas en algunos lactantes en las primeras 12 h de vida' ,
frente u P. aeruginosa en las clulas de lactantes prematuros "', frente a
Candida albicans en los granulocitos de los lactantes a trmino y prematuros'" . Ante ndices bacteria/neutrfilo de 1:1. las clulas del recin nacido destruyen a 5. aureus y a E. cali con la misma eficacia que
los controles: sin embargo, con ndices superiores, de 100:1 la destruccin y la respuesta oxidativa determinadas mediante quimioluminiscencia aparecen marcadamente deprimidas, aunque la fagocitosis es
normal . Tambin se ha encontrado una actividad deprimida en las clulas de los recin nacidos que han sufrido estrs clnico, secundario a
infeccin o a otros trastornos, demostrados ambos por la disminucin
de la quimioluminiscencia y de la actividad bactericida contra S. ureas. E. cali y estreptococos del grupo B '
. La disminucin en la
funcin de los granulocitos mostrada en estos estudios aparece tambin
en cultivos lquidos, donde los ncutrfilos del recin nacido no sobreviven tanto tiempo como los adultos, debido quiz a la disminucin de
la resistencia a la autooxidacin' ". Aunque los niveles de superxido
dismutasa son normales y la produccin de superxido es normal o elevada en los neutrfilos del recin nacido, los niveles de gliitation peroxidasa y de catalasa estn disminuidos' " '. An no est clara la relacin entre estos defectos celulares in vitw y las infecciones bacterianas
en el recin nacido.
5
7 2
17
72
171
7 6| 7 8
l8
PLAQUETAS
Trombopoyesis neonatal
Los recuentos plaquetarios en los lactantes a trmino y pretrmino se
encuentran entre 150-400 x I07litro (I50.000-4()0.()()()/pl). comparables con los valores adultos " ''"'. La trombocitopenia inferiora 100 x
lO'Vlitro (100.000/pl) puede aparecer en los lactantes de alto riesgo
con distres respiratorio o sepsis' , en los lactantes pequeos para la
edad gestacional . y en los recin nacidos con sndromes de trisoma' . Incluso los recin nacidos normales son incapaces de regular
la trombopoyesis y la mielopoyesis de manera totalmente eficaz'"".
Aunque los progenitores megacariocticos encargados (CFU-Meg)
estn elevados en la mdula y en la sangre del cordn del recin nacido, su capacidad para producir una cifra adecuada de plaquetas anle
tensiones graves es menor. La actividad estimulante de la trombopoyesis es menor en el suero del cordn que en el adulto , y los niveles reducidos de G-CSF. GM-CSF. IL-3 e IL-11 pueden desempear
un papel en la disminucin de la respuesta "'. La II.-11 y la IL-3 actan sinrgicamente facilitando las CFL'-Meg del ratn, y actualmente se est investigando el papel de estos factores de crecimiento y de
otros, como el TPO. IL-6 y factor de Steel.
1
97
198
99
201
Funciones de las plaquetas

Tiempo de hemorragia. La esperada relacin inversa entre el recuento plaquetario y el tiempo de hemorragia ha sido descrita en los
recin nacidos a trmino y pretrmino ". Sin embargo, el tiempo de
hemorragia suele ser ms prolongado de lo que se puede predecir por
el recuento plaquetario. debido a que la sepsis o el distrs respiratorio
originan un deterioro de la funcin plaquctaria. agravando los efectos
de la trombocitopenia.
El tiempo de hemorragia refleja la funcin plaquetaria y la integridad capilar, as como el recuento plaquetario. y se ha utilizado tra21
84
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
Tabla 7-4 Subgrupos de linfocitos en la sangre (de cordn) neonatal
Media (intervalo entre el percentll 25-75)

Subgrupo de
linfocitos
Lactantes
(2 das-11 meses)
Linfocitos. totales
47% (39-59)
4.1 x 10 /litro (2,7-5.4)
CD3
64% (58-67)
2.5 x 10 /litro( 1.7-3,6)
CD4
4 1 % (38-50)
2.2x lOVIitro(1.7-2,8)
CD8
21% (18-25)
0.9 x wmro (0,8-1.2)
Cociente CD4/CD8
1,9(1.5-2.9)
NK(CD3-/CD16
11% (8,0-17)
o CD56+
0,5 x 10/litro (0,3-0,7)
CD20
23% (19-31)
0.9 x 10'/litro (0.5-1.5)
Edad entre 7-17 anos, similar a los adultos.
FUENTE Basado en Erkeller-Yuksel. y cots .
9
Nios*
(1-6 aos)
Adultos
(18-70 aos)
46 (38-53)
3,6 (2,9-5,1)
64 (62-69)
2.5(1,8-3,0)
37 (30-40)
1.6(1.0-1.8)
29 (25-32)
0,9 (0,8-1,5)
1,3(1.0-1,6)
11 (8,0-15)
0,4 (0.2-0,6)
16(12-22)
0,4 (0,3-0.5)
32 (28-39)
2.1 (1,6-2,4)
72 (67-76)
1,4(1,1-1,7)
42 (38-46)
0.8 (0.7-1,1)
35 (31-40)
0.7 (0.5-0.9)
1,2(1,0-1,5)
14(10-19)
223
dicionalmente para valorar estos parmetros. Sin embargo, existen dificultades para aplicar la tcnica de medicin del tiempo de hemorragia a los neonatos o lactantes pretrmino. debido a la necesidad de la
oclusin venosa del antebrazo, donde se realiza normalmente la prueba, y a la incisin mnima para evitar la cicatriz. Los tiempos de hemorragia fueron medidos utilizando un dispositivo automtico para
minimizar el traumatismo en los neonatos normales, con oclusin venosa de 20 torr en aqullos con 1.000 a 2.000 g. y de 30 torr en los de
ms de 2.000 g. En 82 observaciones, el 97% de las mediciones estuvieron por debajo de 3.5 min. tiempo sugerido como lmite superior
de la normalidad en estos lactantes . Se ha obtenido un lmite superior similar (200 s) para el tiempo de hemorragia de los lactantes normales utilizando un dispositivo automatizado e incisiones verticales . Generalmente, los recin nacidos presentan tiempos de
hemorragia ms cortos que los nios y adultos, y esto puede reflejar
su bematcrito ms elevado, el aumento de la concentracin del factor de von Willebrand y la mayor proporcin de multmeros de alto
peso molecular del factor de von Willebrand "'. Los nios tienen
tiempos de hemorragia ms prolongados que los adultos o los recin
nacidos ' , y el lmite superior medido con un dispositivo peditrico
automatizado puede ser hasta de 13 min antes de los 10 aos de edad,
en comparacin con el lmite superior de 7 min en los adultos medido con el mismo dispositivo .
204
205
2 17
207
""""I las micrografas electrnicas de las plaquetas

_i neonatales no se diferencian de las de los adultos normales ". Esto deja sin explicacin las
observaciones in vitro en las plaquetas neonatales, que pueden estar relacionadas con la inmadurez de la membrana plaquetaria. Estas anomalas o vitro pueden agravar el deterioro de la
funcin plaquetaria y la predisposicin a la hemorragia secundaria a las enfermedades neonatales, particularmente el sndrome de distrs
respiratorio y la sepsis.
La ingestin materna de aspirina produce
tambin anomalas en la agregacin plaquetaria en respuesta al colgeno \ Sin embargo,
la aspirina ha sido estudiada extensamente en
las pacientes con preeclampsia. sin aparecer
una hemorragia significativa en el feto o en el
recin nacido ' - .
2142 I
0.3 (0.2-0,4)
13(11-16)
0.3 (0.2-0.4)
2 6
217
Los recin nacidos presentan petequias

con frecuencia, particularmente en la cabeza,
cuello y hombros tras un parto de vrtex. Se
deben presumiblemente al traumatismo asociado al paso a travos del
canal del parto y desparecen en pocos das. Las petequias no suelen
estar presentes en los lactantes nacidos por cesrea.
Antigenos y glueoprotenas plaquetarios. El complejo glucoprotico GPlIb/llla representa aproximadamente el 15% de las protenas
de la superficie plaquetaria. y muestra dos formas allicas. P l * y Pl*' . El antgeno P l * puede identificarse en las plaquetas fetales a las
16 semanas de gestacin ". El antgeno P l * se observa en un porcentaje superior en fetos entre las 18 y las 26 semanas que en adultos.
Aproximadamente el 2% de la poblacin de Estados Unidos con ascendencia europea es homocigtica para el P l * . y por lo tanto P I * ' negativa. La expresin completa del antgeno Pl ' al inicio de la gestacin permite probablemente la sensibilizacin precoz de las
mujeres P l * -negativas incluso durante su primer embarazo La glucoprotena de membrana GPIb. as como el complejo GPIIb/llla. se
expresan a las 18 semanas de gestacin ''. Se ha clonado el gen de la
GPIIb/llla. y la diferencia entre el P l * y el P l * consiste en un polimorfismo de los aminocidos leucina 33/ prolina 33 en la glucoprotena 1IIA ". El diagnstico prenatal del genotipo de la glucoprotena
utilizando el ADN de los amniocitos y la reaccin en cadena de la polimerasa puede establecer la potencial trombocitopenia aloinmunc
neonatal ", as como el diagnstico de tromboastenia de Glanzmann.
Raramente, otros antgenos plaquetarios fetales como el P I . DUZO".
Ko* y Bak han producido sensibilizacin materna y trombocitopenia
aloinmune neonatal . Las edades gestacionales para la expresin de
estos antgenos no se han definido, aunque son suficientemente precoces para permitir la sensibilizacin.
1
21
2<
21
22
L2
Los tiempos de hemorragia en el recin nacido pueden ser prolongados por varias razones, incluyendo la infeccin neonatal y el sndrome de distrs respiratorio, que no producen necesariamente trombocitopenia . El uso de ndometacina para el tratamiento del conducto
arterioso permeable en los lactantes pretermiti ha sido cuestionado,
ya que este agente interfiere con el metabolismo de las prostaglandinas
y con la produccin de tromboxano A,, un iniciador imprtame de la
agregacin plaquetaria. Aunque los tiempos de hemorragia estn prolongados desde los 3.5 min normales hasta aproximadamente 9 min en
los pacientes tratados con indometacina ". sta no ocasion un aumento en la hemorragia periventricular o intraventricular en los lactantes pretrmino tratados por conducto arterioso permeable.
208
21
Agregacin y metabolismo plaquetarios. Se ha descrito una gran

variedad de diferencias en la funcin plaquetaria de los neonatos. stas incluyen la disminucin de la liberacin de ADP. de la actividad
del factor 3 plaquetario. de la adhesividad plaquetaria y de la agregacin plaquetaria en respuesta al ADP. epinefrina. colgeno o trombina "' ". Estos defectos se deben a diferencias intrnsecas en las plaquetas neonatales en comparacin con las adultas . Paradjicamente,
estas insuficiencias tienen un escaso efecto sobre el tiempo de hemorragia en el neonato. Los hallazgos in vitro no parecen relacionarse
con un defecto significativo en la sntesis de prostaglandinas o con un
dficit de almacenamiento de los nucletidos de adenina ". Adems.
21
212
21
221
UNFOPOYESIS NEONATAL
Funciones del linfocito TInmunidad celular
La cifra absoluta de linfocitos en el recin nacido es equivalente a la
de los nios mayores (Tabla 7-4). con valores inferiores en los lactantes prematuros al nacer. Las clulas derivadas del timo (clulas T)
se desarrollan precozmente en la gestacin . En el Tabla 7-4 se
muestran los diferentes subgrupos de linfocitos en el recin nacido '.
La cifra absoluta de los subgrupos de clulas T CD3+ y CD4+ (colaboradoras/inductoras) en la sangre del recin nacido es significativamente mayor que en el adulto ' . Esto se debe al aumento del recuento total de linfocitos en los neonatos (y en los nios mayores) en
comparacin con los adultos . Los porcentajes de los subgrupos linloides principales (CD2. CD3, CD4. CD8. CDI9 CD16) no son notablemente diferentes en los neonatos, nios y adultos cuando se miden
mediante mtodos de cilometra de flujo . Existe una tendencia al
aumento de los linfocitos CD4 y al descenso de los CD8 en los recin
nacidos y en los nios, originando un cociente CD4/CD8 aumenta222
22
1 224
225
226
Tabla 7-5 Valores de referencia para las pruebas de coagulacin en los lactantes pretrmino y a trmino*
Prueba d e
coagulacin
Lactante
pretrmino de
28-31 s e m a n a s
Dia 1
TP (s)
INR
TTPA <s)
TCT
Fibringeno (g/l)
II (U/ml)
V (U/ml)
VII (U/ml)
VIII (U/ml)
FvW(U/ml)
IX (U/ml)
X (U/ml)
XI (U/ml)
XII (U/ml)
PK (U/ml)
HK (U/ml)
Xlll (U/ml)
Xlll (U/ml)
Lactantes pretrmino de 30-36 s e m a n a s
Dial
15,4(14,6-16.9)
108 (80.0-168)
2.56(1,60-5,50)
0.31 (0.19-0,54)
0.65 (0,43-0.80)
0,37 (0.24-0.76)
0.79(0.37-1,26)
1,41 (0,83-2.23)
0,18(0,17-0,20)
0,36 (0,25-0,64)
0,23 (0,11-0,33)
0,25 (0,05-0,35)
0,26 (0,15-0,32)
0.32 (0.19-0,52)
13,0(10.6-16.2)
1,0 (0,61-1,70)
53,6 (27.5-79,4)
24,8(19.2-30,4)
2,43(1.50-3.73)
0,45 (0.20-0.77)
0,88(0,41-1,44)
0,67 (0,21-1,13)
1,11 (0,50-2,13)
1,36(0,78-2,10)
0,35 (0.19-0,65)
0,41 (0,11-0,71)
0,30 (0,08-0,52)
0,38 (0,10-0,66)
0.33 (0.09-0,57)
0,49 (0,09-0.89)
0,70(0,32-1,08)
0,81 (1,25-1,27)
Da 3 0
11.8(10,0-13,6)
0,79 (0.53-1.11)
44,7 (26,9-62,5)
24,4 (18,8-29.9)
2,54 (1,50-4.14)
0,57 (0,36-0.95)
1,02 (0,48-1,56)
0,83 (0,21-1,45)
1,11 (0,50-1,99)
1,36 (0,66-2,16)
0.44 (0.13-0.80)
0.56 (0,20-0,92)
0,43 (0.15-0.71)
0,43(0,11-0.75)
0,59(0,31-0,87)
0,64(0,16-0,89)
0,99 (0,51-1,47)
1,07 (0,57-1,57)
Da 180
12,5(10,0-13,6)
0,91 (0,53-1,48)
37.5 (27,2-53,5)
25,2(18,9-31,5)
2,28(1,50-3,60)
0.87 (0,5-1,23)
1.02(0,58-1,46)
0,99(0,47-1,51)
0,99 (0.50-1,87)
0,98(0,54-1,58)
0,81 (0,50-1.20)
0,77(0,35-1,19)
0,78 (0,46-1,10)
0,85 (0,22-1,42)
0,78 (0,40-1,16)
0,83(0,41-1,25)
1,13(0,65-1.61)
1,15(0,67-1,63)
Lactantes a trmino
Dial
13,0(10,1-15.9)
1,00(0,53-1,62)
42,9 (31,3-54,5)
23,5(19,0-28,3)
2,83(1,67-3,99)
0,48 (0,26-0,70)
0,72 (0,34-1,08)
0,66 (0,28-1,04)
1,00 (0,50-1,78)
1,53(0,50-2,87)
0.53(0.15-0,91)
0,40 (0,12-0,68)
0,38(0,10-0,66)
0,53 (0,13-0,93)
0,37 (0,18-0,69)
0,54 (0,06-1,02)
0,79 (0,27-1,31)
0,76 (0,30-1,22)
Adultos
Da 3 0
Da 180
11,8(10,0-14.3)
0,79(0.53-1.26)
40,4 (32,0-55,2)
24,3 (19,4-29,2)
2,70(1,62-3,78)
0,68 (0,34-1,02)
0,98 (0,62-1,34)
0,90(0,42-1,38)
0.91 (0,50-1,09)
1.28 (0,50-2,46)
0,51 (0,21-0,81)
0,59(0,31-0,87)
0,53 (0,27-0,79)
0,49(0.17-0,81)
0,57 (0,23-0,91)
0.77 (0,33-1,21)
0,93 (0,39-1,47)
1.11 (0.39-1,73)
12,3(10,7-13,9)
0,88 (0,61-1,17)
35,5(28,1-42,9)
25,5(19.8-31.2)
2,51 (1,50-3,87)
0.88 (0.60-1.16)
0.91 (0.55-1.27)
0,87 (0,47-1,27)
0,73 (0,50-1,09)
1,07 (0,50-1,97)
0,86(0,36-1,36)
0,78 (0,38-1,18)
0,8(0,49-1,34)
0,77 (0,39-1,15)
0.86(0,56-1,16)
0,82(0.36-1.28)
1,04 (0,46-1,62)
1,10(0,50-1,70)
12.4 (10,8-13,9)
0,89 (0,64-1,17)
33.5 (26,6-40,3)
25,0(19,7-30,3)
2,78(1,56-4,00)
1,08(0.70-1.46)
1.06(0.62-1,50)
1.05(0.67-1.43)
0,99(0,50-1.49)
0,92(0,50-1,58)
1,09 (0,55-1,63)
1,06 (0,70-1,52)
0,97(0,67-1,27)
1,08 (0,52-1,64)
1,12(0,62-1,62)
0,92(0.50-1.36)
1,05(0.55-1,55)
0,97 (0,57-1,37)
Todos los factores excepto el libringeno se expresan en unidades por mililitro (U/ml), donde el plasma recogido contiene 1,0 U/ml Todos los valores estn expresados como la media de 40 a 77 muestras para
cada poblacin. El intervalo de valores que engloba al 95% de la poblacin se indica entre parntesis.
ABIEVIAIUHAS: TP. tiempo de protrombina; TTPA, tiempo de tromboplaslina parcial activada; TCT. tiempo de coagulacin de la trombina: FvW, lactor de von Willebrand; PK, precalicreina; HK. ciningeno de alto peso
molecular; INR, razn normalizada internacional.
FUENTE Moditicado de Andrew W-" ^. con autorizacin.
1
86
227
HEMATOLOGA GENERAL
SECCIN II
228
d o - . A pesar de esto, la actividad supresora de la clula T puede

estar incrementada en el recin nacido-'-"'. La mayora de las respuestas del sistema inmunitario celular, como el reconocimiento y unin
del antgeno, la citotoxicidad dependiente de los anticuerpos y la reaccin injerto contra husped, estn presentes en el recin nacido ,
aunque algunas estn disminuidas en comparacin con el adulto " .
La respuesta tn vitro de los linfocitos de la sangre del cordn a la fitohcmaglutinina est elevada " . pero la respuesta del recin nacido al 2,4-dinitrofiuorobenceno, un potente inductor de la hipersensibilidad retardada, no es tan consistente como la observada en los
229
2 1 2
nios m a y o r e s " . La disminucin de la produccin de interfern y y

de otras linfocinas por la clula T puede relacionarse con los macrfagos inmaduros ms que con la funcin del linfocito T. ya que la cooperacin intercelular es un requisito para estos procesos ' . Adems,
los linfocitos T de la sangre del cordn forman un complejo funcional receptor de la I L - 2 y poseen receptores normales de la I L - 2 . aunque no regulan al alza el interfern y en respuesta a la I L - 2 .
2 4
2 3 5
la edad gestacional debido al escaso transporte placcntario al inicio

del embarazo ' . La capacidad del feto para producir I g M c IgA
ante los estmulos apropiados queda reflejada por la presencia de estos anticuerpos en muchos recin nacidos que han sufrido infecciones
prenatales '', y por la presencia de isohemaglulininas I g M en ms de
la mitad de los recin nacidos a trmino ''. En los recin nacidos humanos y en los fetos animales la respuesta de la I g M es predominante, y la aparicin de la I g G tras la exposicin a antgenos especficos
se encuentra retrasada. Estas diferencias con el adulto pueden estar
relacionadas con la inmadurez funcional de los linfocitos B y T " .
245 2
12
24
24
2 5
con el aumento de la actividad de las clulas T supresoras '

y quiz con la funcin alterada de los macrfagos ".
Los recin nacidos tambin pueden presentar una hipofuncin esplnica relativa, sugerida por el gran nmero de hemates "punteados" observados en el frotis sanguneo de los neonatos, particularmente en los lactantes prematuros. Estos "punteados" representan
inclusiones intraeritrociiarias residuales, que permanecen debido a la
hipofuncin de los monocitos y macrfagos - .
2
254
Funciones del linfocito BInmunidad humoral

La inmunidad humoral (clula B) tambin se desarrolla precozmente
en la gestacin , pero no es completamente activa hasta despus del
nacimiento. En el recin nacido, aproximadamente el 15% de los linfocitos presentan inmunoglobulinas en su superficie, con representacin de todos los isotipos de I g " . Un porcentaje de estas clulas son
clulas B CD5+ (clulas B - l ) . que producen autoanticuerpos polirreactivos cuya funcin permanece an sin esclarecer ' . La proporcin
de clulas B CD5+ es notablemente superior en el feto en comparacin con los adultos. Los porcentajes de clulas B que expresan isotipos especficos de inmunoglobulinas no se relacionan con los niveles
plasmticos de dichos isotipos. La variacin en la respuesta de los anticuerpos con los antgenos especficos se relaciona con la interaccin
entre los macrfagos. clulas T y clulas B: los linfocitos B se encuentran bien representados en el recin nacido " .
2 5 :
2 92511
255
COAGULACIN EN EL NEONATO
222
2 7
Los linfocitos leales sintetizan pocas inmunoglobulinas. presumiblemente debido al ambiente protegido en el tero. Los animales preservados libres de grmenes despus del nacimiento tienen pocas clulas plasmticas y una produccin marcadamente disminuida de
inmunoglobulinas "'. Los niveles de I g G de los laclantes a trmino son
similares a los niveles maternos debido al paso transplacentario . La
I g M . IgD e I g G no atraviesan la placenta " , y los niveles de estas inmunoglobulinas y de la IgA son bajos o indetectablcs al nacer. La lactancia materna proporciona la transferencia de algunos anticuerpos,
particularmente IgA secretora, lisozima y laetoferrina. En el calostro y
en la leche se encuentra un gran nmero de linfocitos y monocitos (10*
clulas/ml) durante los dos primeros meses posparto . Estos pueden
proporcionar proteccin gastrointestinal local frente a la infeccin ', y
existe cierta evidencia sobre la absorcin de inmunoglobulinas y la
transferencia de la sensibilizacin a la tuberculina al laclante.
2
240
Se han descrito varias diferencias en los sistemas de la coagulacin y

tibrinoltico al comparar el recin nacido a trmino con el nio mayor
y con el adulto '' . Se ha publicado una evaluacin extensa sobre los
cambios evolutivos en los niveles de los factores de la coagulacin y
en las pruebas de coagulacin en los lactantes pretrmino y a trmi:<.:.:r.i g|
j nacido a trmino presenta niveles plasmticos medios reducidos (menos del 60% de los niveles adultos) de los factores
I I . I X . X. X I . X I I . precalicrena y ciningeno de alto peso molecular
(Tabla 7-5). Por el contrario, la concentracin plasmtica de factor
V I H es similar, y el factor de von Willebrand est elevado en comparacin con los nios mayores y a los adultos. A pesar de los niveles
ms bajos de los factores, las pruebas funcionales (tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial I estn slo ligeramente
prolongadas en comparacin con los valores adultos normales (vase
la Tabla 7-5). Aunque los diferentes factores de la coagulacin muestran distintos patrones posnalales de maduracin, la mayora de los
componentes alcanza valores casi adultos hacia los 6 meses de vida .
25
no
r e c
2sl
259
1211
242
24
Aunque el recin nacido puede producir anticuerpos especficos

I g G . el feto slo suele producir pequeas cantidades de I g G . L o s
niveles de I g G en el lactante prematuro son reducidos en relacin con
2 4 4
Tabla 7-6
Factores plasmticos de la coagulacin
Los factores II (protrombina). V I L IX y X requieren vitamina K para el paso final en su sntesis, la gamma glutamil carboxilacin ". Estos
factores descienden durante los 3 4 primeros das de vida. Este descenso puede aminorarse mediante la administracin de vitamina K .
que previene eficazmente la enfermedad hemorrgica clsica del recin
nacido, de aparicin precoz (primeros das de \ ida). Se han encontrado
molculas inactivas de protrombina en el plasma de algunos recin nacidos, aunque desaparecen tras la administracin de vitamina K * . La
enfermedad hemorrgica de aparicin precoz suele asociarse con la administracin materna de medicaciones como la lenitona (Dilantin) y
la warfarina . que reducen los factores dependientes de la vitamina K.
En raros casos no se encuentra ningn factor contribuyente.
2
2 6 5
2f
267
268
Valores de referencia de los inhibidores de la coagulacin en los lactantes pretrmino y a trmino*
Niveles de
inhibidor
AT (U/ml)
OjM (U/ml)
C1E-INH(U/ml)
a,AT (U/ml)
HCII (U/ml) .
Protena C (U/ml)
Protena S (U/ml)
Lactantes pretrmino de 30-36 semanas

Da 1
Da 30
0.38(0.14-0.62)
1.10(0.56-1,82)
0.65(0.31-0,99)
0.90(0,36-1,44)
0.32 (0,10-0,60)
0.28 (0,12-0,44)
0.26(0,14-0.38)
0.59(0.37-0.81)
1,38 (0.72-2.04)
0.74 (0.40-1.24)
0.76(0.38-1.12)
0,43 (0,15-0,71)
0,37 (0,15-0,59)
0,56 (0,22-0.90)
Da 180
0.90 (0.52-1.28)
2,09(1,10-3,21)
1.40(0.96-2.04)
0,82 (0.48-1.16)
0,89 (0,45-1,40)
0,57 (0,31-0.83)
0.82 (0.44-1.20)
Lactantes a trmino
Adultos
Dial
Da 30
Da 180
0.63 (0.39-0.87)
1,39(0.95-1.83)
0,72 (0.36-1.08)
0.93(0,49-1.37)
0,43 (0,10-0.93)
0.35(0.17-0.53)
0.36 (0,12-0.60)
0.78(0.48-1,08)
1.50(1.06-1.94)
0,89(0.47-1.31)
0,62 (0,36-0,88)
0,47 (0,10-0,87)
0,43 (0,21-0,65)
0,63 (0.33-0.93)
1.04 (0.84-1.24)
1,91 (1.49-2.33)
1.41 (0,89-1.93)
0.77 (0.47-1,07)
1,20(0.50-1.90)
0,59(0.37-0.81)
0,87 (0.55-1,19)
1,05(0.79-1.31)
0.86 (0.52-1.20)
1.01 (0,71-1,31)
0,93 (0,55-1.31)
0,96(0.66-1.26)
0.96(0,64-1,28)
0.92 (0,60-1,24)
Todos los valores se expresan en unidades por mililitro (U/ml) donde el plasma recogido contiene 1.0 U/ml Todos los valores estn expresados como la media de 40 a 75 muestras para
cada poblacin El intervalo do valores que engloba ai 95% de la poblacin se indea entre parntesis
ABREVIATURAS: AT. antitrombina: txM. a,-macrogk>bulina. C1E-INH. inhibidor do la C1 esterasa: alAT. al-antitnpsina; HCII. cofaetc II de la heparina.
FUENTE: Modificado de Andrew M * " " con autorizacin
CAPTULO 7
Tabla 7-7
87
Efectos hematolgicos de los frmacos maternos sobre el feto y el recin nacido
Frmaco
Efecto
Aspirina
Certidumbre"
Conocida
Potencial
Cumadina
Hemorragia
Kernicterus
Hemorragia
Diazxido
Dilantin/lenobarbitai
Hemorragia
Hemorragia
Cuestionable
Sospechada
Acido nalidxico
Nitrofurantoina
RifampicinaV
isoniazida
Sulfamidas
Tiazidas
Hiperbilirrubinemia
Hiperbilirrubmemia
Cuestionable
Potencial
Potencial
Hemorragia
Kernicterus
Hemorragia
Sospechada
Conocida
Sospechada
Mecanismo
Bibliografia
Interferencia con la funcin plaquetaria

Desplazamiento de la bilirrubma de la albmina
Deplecin conocida de los factores de la coagulacin dependientes
de la vitamina K mediante el bloqueo de la carboxilacin
Trombocitopenia
Deplecin de los factores de la coagulacin dependientes de la vitamina
K mediante induccin enzimtica heptica y degradacin de los factores
Trombocitopenia
Oxidacin de la hemoglobina
Oxidacin de la hemoglobina
Deplecin de los factores de la coagulacin dependientes de la
vitamina K
Desplazamiento de la bilirrubina de la albmina
Trombocitopenia
210.214,215
293
267,268
283
267
287
291
290.292
289
293
284,285
La certidumbre refleja el nivel de confianza en ios datos, asignados en orden creciente desde potencial a cuestionable, sospechado y conocido.
FUENTE Basado en Miller. y cois'
l-a ditesis hemorrgica tambin puede aparecer ms larde, entre las

2 \ las 12 semanas de vida, debido a la carencia de vitamina K. denominndose enfermedad hemorrgica tarda del recin nacido, o dficit
adquirido del complejo de protrombina "'' ". La etiologa de la carencia
de vitamina K no est clara, aunque puede deberse a la baja ingestin
diettica, particularmente relacionada con la lactancia materna, a alteraciones de la funcin heptica con colcstasis y a la disminucin de la
absorcin de vitamina K. o a un trastorno txico o infeccioso de la utilizacin heptica ''. Desafonunadamcnte. la hemorragia intracraneal
constituye con frecuencia el evento de presentacin en esta situacin.
Este problema puede prevenirse con vitamina K parenteral y oral, aunque la va preferida de administracin sigue siendo controvertida . La
va parenteral puede producir raramente complicaciones neuromusculares , y se ha sugerido la asociacin entre la profilaxis con vitamina K
intramuscular y el cncer en la lactancia, aunque no se ha verificado. La
administracin oral, sin embargo, puede ser menos fiable y requiere dosis repetidas '''. La recomendacin ms actual del Subcomit Cientfico
y de Estandarizacin de la Hcmostasia Perinatal sugiere que la prctica
presente no debe variarse por el momento . Muchas instituciones en
Estados Unidos administran 1 mg de vitamina K por va intramuscular
al nacer, constituyendo una profilaxis eficaz. La nueva preparacin micclar mezclada de vitamina K se absorbe particularmente bien , y
puede permitir la profilaxis con una dosis oral nica.
2
27
26
271
272
20
273
En la Tabla 7-5 se muestran los valores de los factores de la coagulacin en los lactantes prematuros sanos de 30 a 36 semanas de gestacin.
Se observan descensos ms importantes en los factores IX. XI y X I I . que
tienden a prolongar el tiempo de tromboplastina parcial. Los valores de
los factores de la coagulacin en los lactantes de 28 a 31 semanas de gestacin se muestran tambin en la Tabla 7-5. Todos los factores de la coagulacin son inferiores para las edades gestacionalcs ms bajas.
No existen diferencias significativas en las determinaciones medias del tiempo de protrombina entre los lactantes prematuros de 30 a
36 semanas y los lactantes a trmino que no han recibido vitamina
K . Los lactantes prematuros que han recibido vitamina K presentan
un tiempo de protrombina medio ms prolongado que los lactantes a
trmino tratados de forma similar. En algunos lactantes pequeos no
se produce mejora en el tiempo de protrombina ni en los niveles de
protrombina y de los factores V I I y X tras las administracin intramuscular de vitamina K
\ Estos resultados sugieren un mayor
grado de "inmadurez" heptica en los lactantes pequeos.
27J
2 6 ,2 7
capilar. Los trastornos ms graves, como la hemorragia periventricularintraventricular y la hemorragia pulmonar, probablemente no son secundarios a trastornos de la coagulacin, aunque dichos trastornos pueden incrementar el sangrado ". La hipoxia parece afectar el estado de la
coagulacin de los lactantes de bajo peso al nacer . Muchos lactantes
con tiempos de protrombina marcadamente anormales han sufrido hipoxia durante el parto o poco despus . El colapso cardiovascular observado junto con episodios de parada cardaca o shock profundo puede
producir coagulacin intravascular diseminada y sangrado generalizado.
En muchos lactantes prematuros enfermos, la combinacin de shock,
sepsis, inmadurez heptica, hipoxia y otros factores puede contribuir a
la patognesis de las anomalas de la coagulacin.
27
277
274
Las trombosis arterial y venosa son relativamente frecuentes en el

recin nacido en comparacin con otros grupos de edad, aunque ms
del 90% de los cogulos arteriales y ms del 80% de los venosos se relacionan con el uso de catteres. Las trombosis espontneas son mucho
menos frecuentes, y la mayora implican a las venas renales, raramente, a la vascularizacin pulmonar "". La relativa hipercoagulabilidad
del recin nacido puede ser secundaria a la diferencia en el endotelio
vascular, a la activacin de la cascada de la coagulacin, a la disminucin de la actividad inhibidora de la coagulacin, o a un defecto en la
fibrinolisis. Los inhibidores de la coagulacin incluyen la antitrombina. el colador II de la heparina. la protena C. y la protena S ' - " .
Los niveles de las protenas C y S. que son dependientes de la vitamina K. as como de la antitrombina y del cofactor II de la heparina.
son bajos en el recin nacido: se encuentran en un intervalo que se
asocia a episodios trombticos en los adultos con dficit heredados ''.
Adicionalmente. la presencia del factor V de Leiden puede detectarse
hasta en el 6% de los recin nacidos ' ". Este produce resistencia a la
accin de la protena C, pudiendo elevar la susceptibilidad a la trombosis. Adems, la hiperprotromhincmia secundaria al alelo 20210A del
gen de la protrombina puede afectar al 1% de la poblacin"" , habindose asociado con el aumento de la trombosis venosa * . El dficit
combinado de estas protenas anticoagulantcs puede intensificar an
ms el riesgo trombtico. Sin embargo, el papel preciso de estos inhibidores de la coagulacin en la hipercoagulabilidad del recin nacido
es incierto, ya que tambin est presente un descenso proporcional de
los factores procoagulantes dependientes de la vitamina K (II. V I I , IX.
X ) . y un inhibidor adicional, la a -macroglobulina. est aumentado.
Los valores plasmticos de los inhibidores de la coagulacin en los
lactantes prematuros y a trmino se muestran en la Tabla 7-6.
2
2 6
27
2 1
Hemorragia y trombosis
La hemorragia importante aparece con mayor frecuencia en los lactantes de bajo peso al nacer que en los recin nacidos a trmino. El aumento de la fragilidad capilar se encuentra frecuentemente en los lactantes
prematuros en los 2 primeros das de vida, y no se asocia a trombocitopenia '\ La hemorragia bajo el cuero cabelludo o en otras reas superficiales puede deberse a un traumatismo junto al aumento de la fragilidad
2,
EFECTOS HEMATOLGICOS DE LOS FRMACOS MATERNOS

SOBRE EL FETO Y EL RECIN NACIDO
Efectos hemostticos
Varios agentes farmacolgicos administrados a la madre han sido implicados en las anomalas hematolgicas del feto o del recin nacido
SECCIN II
88
HEMATOLOGA GENERAL
(Tabla 7-7). La ingestin materna de aspirina origina la disminucin

de la agregacin plaquetaria. pero no incrementa el sangrado neonatal. Otros agentes tomados por la madre, incluyendo el dia/xido y
las tia/idas. pueden asociarse con trombocitopenia neonataP "-' \
Los factores de la coagulacin del plasma del recin nacido pueden estar deprimidos por la ingestin materna de vvarfarina '\ Este
frmaco debe evitarse durante el embara/o. ya que es teratognico
(primer trimestre) y puede producir retraso del crecimiento fetal as
como sangrado-**. Por el contrario, la heparina no atraviesa la placenta, y el tratamiento materno con heparina parece seguro para el feto * .
El Dilantin y/o el fenobarbital tambin pueden disminuir los factores dependientes de la vitamina K del recin nacido, posiblemente por
induccin en/imlica microsomal, que facilita su degradacin '' .
Adems, la fenitona (Dilantin l puede deprimir el recuento plaquetario
como consecuencia de la exposicin prenatal " y producir efectos tcralognicos. p.ej.. sndrome fetal por hidantonas "*. La decisin de utilizar este agente durante el embarazo debe reflejar la valoracin de la
necesidad de este frmaco especfico, y tambin el riesgo de las convulsiones maternas para el feto y para la madre frente a los efectos secundarios potenciales del tratamiento. Los recin nacidos de madres en
tratamiento con rifampicinu e isoniazida pueden presentar tambin una
disminucin en los factores dependientes de la vitamina K .
,
2,
289
Bilirrubina/Kernicterus
La nitrofurantona y el cido nalidxico pueden producir una lesin oxidante en la membrana del hemate y en la hemoglobina * - . Si existe
dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa o disminucin del glutatinn
reducido, como sucede en los hemates del recin nacido, estos frmacos pueden inducir potcncialmente hemolisis y elevacin de la hiperbilirnibincmia neonatal. Aunque no se ha documentado este problema
mediante el paso transplaccntario de la nitrofurantona o del cido nalidxico. la hemolisis ha aparecido en los lactantes con dficit de glucosa6-fosfato-deshidrogenasa que adquirieron los frmacos a partir de la leche materna Alternativamente, las sulfamidas pueden ocasionar el
desplazamiento de la bilirrubina ligada a la albmina y aumentar el riesgo de kernicterus . Los salicilatos. fenilbutazona y naproxeno pueden
tener un efecto similar a concentraciones plasmticas muy elevadas .
2
0 291
291
291
291
Idealmente, todas estas medicaciones deberan evitarse durante el

embarazo, a menos que la indicacin supere el riesgo potencial para
el feto y el recin nacido.
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83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
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SECCIN II
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Hematologa en el anciano
Marshall A. Lichtman y William J. Williams
cente, debiendo interpretar los datos hematolgicos en el contexto de

la edad del paciente. Los efectos de la edad sobre el A D N celular originan un drstico incremento en la incidencia de enfermedades hematopoyticas clnales, especialmente leucemia, linfoma. mieloma y
enfermedades relacionadas en las dcadas posteriores a los 50 aos
de edad. Adicionalmente. la disminucin de la funcin inmunitaria
produce un impacto en el uso de las vacunas y en la resistencia a la
infeccin en los individuos mayores.
El sistema hematopoytico se encuentra moderadamente

afectado por la edad, llegando a ser particularmente notables
los efectos a partir de los 65 aos de edad. Existe un descenso
continuo en el volumen de la mdula hematopoytica con la
edad que no produce alteraciones significativas en los recuentos de granulocitos. monocitos o plaquetas, aunque aparece
una ligera disminucin (< 1,0 g/dl) en la concentracin de
hemoglobina media de la poblacin entre los varones. F.l reclutamiento de los neutrfilos en respuesta a los estmulos
exgenos se encuentra ligeramente disminuido, aunque la respuesta a la infeccin no parece deteriorada. La funcin de los
neutrfilos no disminuye significativamente con la edad del
sujeto. Aunque los niveles poblacionales medios de vitamina
B12 y de folato descienden con la edad, estas variaciones no
dan lugar a una disminucin de la hematopoyesis estimada
por los recuentos sanguneos, excepto en pacientes individuales con dficit importantes. La anemia en los individuos mayores debe evaluarse de la misma forma que en los individuos
ms jvenes. Determinadas protenas de la coagulacin se alteran significativamente con la edad, existiendo una propensin a la coagulacin acelerada y a la fihrinlisis compensatoria, que conducen a un nuevo estado estable. La disminucin
en la funcin inmunilaria celular es el cambio ms consistente en las personas mayores, y quiz el ms importante funcionalmente. Aunque existe una tendencia a la disminucin de
los recuentos linfocitarios en la sangre, los efectos principales
estn mediados por la disregulacin de la funcin del linfocito T, quiz como resultado del prolongado perodo desde la
atrofia rmica en los sujetos mayores. Esta variacin afecta
tanto a las funciones inmunitarias celulares como a las respuestas de los anticuerpos frente a los antgenos, debido a la
funcin requerida de la clula T colaboradora. Muchos estudios sobre la edad deben interpretarse a la luz de muestras
poblacionales inadecuadas para el estudio, de la dificultad y
por lo tanto la rareza de utilizar anlisis longitudinales contrastados con anlisis transversales, de los tamaos pequeos
de la muestra despus de la estratificacin segn el gnero y
la dcada de edad, y de la necesidad de estudiar intervalos de
edad ms pequeos entre la octava y la dcima dcadas de vida debido a las variaciones ms drsticas sobre los intervalos
cortos en estas edades.
ENVEJECIMIENTO Y HEMATOPOYESIS
A lo largo de la embriognesis y de la lactancia precoz casi todas las
clulas del organismo presentan capacidad mittica. Posteriormente,
determinadas clulas del organismo pierden su capacidad de divisin
(p. ej.. tejido nervioso, msculos) . Otras continan dividindose hasla completarse el crecimiento. Por lo tanto, las clulas no suelen dividirse a un ritmo significativo excepto bajo condiciones de estrs, adquiriendo la capacidad de la divisin celular rpida. Se dice que estas
clulas son '"potcncialmente mitticas" o "replicadoras discontinuas."
ejemplificadas por las clulas hepticas y por las clulas de los tbulos renales . L a s clulas de los rganos que requieren autorenovacin
continua, como la mdula sea, los folculos pilosos del cuero cabelludo y la mucosa gastrointestinal, son mitticas de forma constante
durante toda la vida .
1
Los estudios sobre clulas humanas diploides mantenidas en cultivo continuo han conducido a la afirmacin de que existe un lmite para el nmero de divisiones que puede sufrir una clula ''. un estado de
senectud de la replicacin. que puede relacionarse en parte con el acortamiento de los telmeros . Sin embargo, no existe evidencia del agotamiento de las clulas madre de la mdula sea en las edades extremas.
La capacidad proliferativa de las clulas de la mdula sea de los animales y humanos mayores ha sido estudiada mediante una gran variedad de tcnicas, lano in vivo como in vitro*"". L a mayora de los estudios indican que la mdula puede mantener recuentos normales de
clulas sanguneas en los animales m a y o r e s *
aunque la capacidad de reserva puede estar limitada durante los perodos de demanda
exagerada
* - " - - " . Las limitaciones hematopoyticas observadas en los animales mayores podran ser intrnsecas a las clulas madre de la mdula sea o a las clulas del estroma hematopoytico y/o a
su produccin de c i t o c i n a s - ' " \ Las respuestas hematopoyticas a
corto plazo a los factores de crecimiento como el factor estimulante decolonias de granulocitos-monocitos ( G M - C S F ) . la interleucina 3 ( I L 3) y la eritropoyetina ( E P O ) se mantienen adecuadamente en los sujetos mayores '"*', aunque existe un descenso en la respuesta de las clulas multipotenciales (CD34+) al factor estimulante de colonias de
granulocitos ( G - C S F ) en los cultivos en los pacientes mayores, y la
movilizacin de los neutrfilos por el G - C S F in vivo est disminuida '". No existe evidencia, sin embargo, de que los efectos de la edad
en la capacidad proliferativa de la mdula, o finalmente, en los niveles
de las clulas sanguneas en estado estable, sean clnicamente significativos en los diferentes intervalos de la vida " *.
J
2 7
S B U ,
1U4,,5J
J9
l7
28
,2
En 1998. los individuos de 65 aos de edad o mayores suponan el

12.7% de la poblacin de Estados Unidos; se espera que este grupo
aumente hasta el 23.0% de la poblacin en el ao 2040. Actualmente,
existen 4.0 millones de personas en Estados Unidos de 85 aos de
edad o mayores . Los datos desde 1985 hasta 1989 indican que la esperanza de vida a los 65 aos de edad es de 14 aos para los varones
y de 18 aos para las mujeres en los pases ms desarrollados . Como
resultado, los mdicos atienden a pacientes mayores de forma cre-
40
12,14
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en esle captulo son: BPG. difosfugliecraRK KPO. erilropoyclina: G-CSF, factor estimulante de las colonias de granulocitos:
GM-CSF. factor estimulante de las colonias de granulocitos-monocitos: IL, tnterlcucina; C'HCM, concentracin de hemoglobina corpuscular media: VCM. volumen corpuscular medio: SEKR. Resultados Finales de Vigilancia Epidemiolgica del Instituto
Nacional del Cncer.
CELULARIDAD DE LA MDULA SEA

La celularidad de la mdula sea disminuye con la edad, como se ha
estimado a partir de estudios de cortes histolgicos " . La imagen
por resonancia magntica confirma una reduccin en la celularidad
45
93
I
45
94
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAI
de la medula sea relacionada con la edad ". Los estudios sobre la

mdula procedente de la cresta ilaca anterior demuestran un descenso progresivo de la celularidad desde el 80 al 100% hasta aproximadamente el 50% durante los primeros 30 aos de vida . En la mdula esternal de los adultos normales se ha encontrado una celularidad
de aproximadamente el 40%". En la mdula de la cresta ilaca aparece una meseta en la celularidad de aproximadamente el 50% hasta los
65 aos de edad, producindose despus una disminucin hasta aproximadamente el 30% durante la dcada posterior". Este descenso
puede deberse al aumento de la grasa relacionado con la osteoporosis, con reduccin del volumen de hueso esponjoso, ms que a la disminucin de las clulas hematopoyticas ' . Estos cambios pueden
explicar la hipocclularidad medular ms pronunciada en la zona
subcortical.
puede estar relacionada con el ndice proliferativo relativo en el momento del estudio - .
57
59
17
4 1
ERITROCITOS
Nivel de hemoglobina
Muchos estudios poblacionalcs sobre las variables hemalolgicas en

sujetos ancianos adolecen de algunas limitaciones: el muestreo suele
realizarse por conveniencia y no mediante la seleccin al a/ar de una
poblacin definida no institucionalizada: se llevan a cabo estudios
transversales en lugar de estudios de cohortes y los tamaos mustrales pequeos, especialmente despus de la estratificacin por gneros
y por dcada de edad, permiten la influencia inapropiada de algunos
valores de desviacin. La mayora de los estudios muestran que el nivel de hemoglobina medio o el hematerilo""* descienden ligeramente en la poblacin masculina despus de la edad media de la vida.
Aunque estadsticamente significativos en algunos casos, los niveles
medios de hemoglobina descienden menos de 1.0 g/dl desde la sexta a
la octava dcadas de la vida*""''. En el grupo de varones entre 96 y 106
aos de edad el nivel medio de hemoglobina fue de 12.4 g/dl*\ aunque
un informe posterior sobre centenarios no encontr disminucin en la
hemoglobina media en comparacin con otros varones" . En el grupo
de varones entre 84 y 98 aos el nivel medio de hemoglobina fue de
14.8 g/dl. solamente 0.8 g/dl inferior al del grupo de comparacin ms
jovcn" . Los niveles ms bajos, sin embargo, se encuentran en los pacientes ms ancianos''"'-"'''. Los niveles de hemoglobina en las mujeres
pueden aumentar ligeramente con la edad "- - ", o permanecer invariables . Se han comunicado pequeas disminuciones medias en los niveles de hemoglobina en las mujeres de ms edad "''
. En los
estudios que han identificado una disminucin en el nivel de hemoglobina tanto en los varones como en las mujeres, el descenso es inferior en stas. El acortamiento de la diferencia en el nivel de hemoglobina entre los varones y mujeres mayores puede ser consecuencia de
la disminucin de los niveles de andrgenos en los varones mayores y
de estrgenos en las mujeres.
4
ESTUDIOS CR0M0SMIC0S
Se han identificado tres cambios citogenticos principales en las clulas hematopoyticas en relacin con el envejecimiento humano:
prdida de cromosomas, aumento de la formacin de microncleos
y acortamiento de los telmeros. Existe un aumento exponencial
durante el envejecimiento en la proporcin de mujeres adultas cuyos linfocitos sanguneos estimulados con fitohemaglutinina muestran aneuploida del cromosoma X como consecuencia de la prdida de dicho cromosoma. Por lo tanto, la proporcin de mujeres con
aneuploida del cromosoma X se eleva desde aproximadamente el
1% de las mujeres menores de 25 aos basta el 15% de las mujeres
mayores de 45 aos "". Esta alteracin no es evidente, sin embargo, en las clulas eritroides o granulocticas medulares. La prdida
del cromosoma Y tambin aumenta con la edad, constituyendo una
caracterstica de las clulas hematopoyticas medulares. La prdida
del cromosoma Y es muy infrecuente por debajo de los 50 aos de
edad, pero aparece en aproximadamente el 10% de los varones
despus de dicha edad, con una frecuencia continuamente creciente
cada dcada entre los 50 y los 90 aos de edad . La prdida del cromosoma Y en los varones con hemopatas clnales aparece con una
frecuencia esperada en los varones no afectados de la misma edad,
constituyendo por lo tanto un fenmeno relacionado con el envejecimiento, en lugar de ser neoplsico. La frecuencia de la prdida de
autosomas aumenta con la edad. Los cromosomas ms pequeos se
pierden con mayor frecuencia que los de mayor tamao". El aumento en las aberraciones cromosmicas estables, incluyendo inserciones, translocaciones y fragmentos cromosmicos dicntricos
y acntricos. es evidente con el envejecimiento ' . Al estudiar los
linfocitos sanguneos aparece un aumento en las mutaciones somticas con la edad, aunque esto puede reflejar la acumulacin en la
frecuencia de mutacin debida al tiempo en lugar de un aumento
dependiente de la edad .
5
57
5 54
55
El aumento de los microncleos es evidente en los linfocitos sanguneos de los individuos mayores en comparacin con los ms jvenes . En las mujeres este fenmeno se correlaciona directamente con
la aneuploida del cromosoma X. ya que la hibridacin in siiu fluorescente muestra las porciones perdidas del cromosoma X dentro de
los microncleos ' .
Los extremos de los cromosomas contienen telmeros formados
por protenas especficas y secuencias de ADN repetidas en fila que
tienen la estructura bsica TTAGGG. Los telmeros se acortan durante el "envejecimiento" de las clulas en los cultivos y en las clulas humanas (y de otras especies) a medida que aumenta su edad. El
envejecimiento de los tejidos hematopoytieos es complejo debido al
reposo prolongado potencial \ a la capacidad de autorrenovacin celas clulas madre, mientras que las clulas que derivan de ellas mueren y son sustituidas en perodos relativamente cortos de tiempo. La
longitud de los telomeres ha sido examinada en los leucocitos sanguneos. El acortamiento de la longitud de los telmeros con la edad
del husped parece, aunque de una forma compleja, no lineal, que
54
51 56
65 7
71
64 t g l
El dficit de hierro y la anemia de la enfermedad crnica suelen

ser los responsables de los bajos niveles de hemoglobina en la mayor
parte de los ancianos asintomticos''"' - -' . La absorcin de hierro no
est disminuida en el anciano, pero la utilizacin del hierro administrado por va oral para la produccin de hemoglobina se encuentra reducida . Debido a que la concentracin de hemoglobina no desciende significativamente con la edad, se debe evaluar a los pacientes
ancianos con anemia para localizar la causa (p. ej.. dficit de hierro,
folato o vitamina B, o neoplasia o enfermedad renal subyacente,
etc.) antes de atribuirla a la edad * .
La anemia inexplicable se observa tambin con frecuencia en los
estudios en ancianos "' . Un grupo de estudios encontr que los hemates de los individuos mayores separados in vino tenan una proporcin superior de clulas densas por cada fraccin de densidad, una
mayor proporcin de reliculocitos y un incremento en los anticuerpos
IgG autlogos por clula. La critrofagocitosis in viim por los macrfagos aument cuando los hemates de los individuos mayores constituan las partculas diana"*". Se infiri que el acortamiento en la superv ivencia del hemate puede desempear un papel en el ligero c
inexplicable descenso en la concentracin de hemoglobina en algunos individuos mayores.
9
74
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97 1
Concentracin eritrocitaria
de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG)
Se ha documentado un descenso del nivel de 2.3-difosfoglicerato eritrocitario con la edad desde un valor medio de 14.9 pmol/g de hemoglobina entre los 18 y los 24 aos de edad hasta 13.9 pmol/g de
hemoglobina entre los 75 y los 84 aos de edad . Esta disminucin
es estadsticamente significativa. Podra explicar el ligero incremento
en la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, aunque su importancia fisiolgica es dudosa.
818:
CAPTULO 8
HEMATOLOGA EN EL ANCIANO
Fragilidad osmtica
La fragilidad osmlica critrocilaria se encuentra aumentada en los individuos mayores en comparacin a los sujetos mas jvenes"'". Este
fenmeno se asocia con un aumento del volumen corpuscular medio
(VCM) y con una disminucin de la concentracin de hemoglobina
corpuscular media (CHCM) en los hemates de las personas mayores".
NIVELES DEL HIERRO SRICO. DE LA CAPACIDAD DE UNIN
DEL HIERRO Y DE LA FERRITINA
En los individuos de ambos sexos con niveles normales de hemoglobina, v presumiblemente con depsitos de hierro normales, el nivel srico de hierro desciende despus de los 20 o los 30 aos de edad " ".
En un estudio los valores disminuyeron desde un promedio de aproximadamente 130 pg/dl (28 pmol/litro) en los varones y de 116 pg/dl
(21 pmol/litro) en las mujeres, hasta una media de aproximadamente
75 pg/dl (13 pmol/litro) en los varones y 66 pg/dl (12 mmol/litro) en
las mujeres entre los 71 y los 80 aos de edad* . En el 40% de los
varones y mujeres mayores de 50 aos se encontraron niveles de
50 pg/dl (9 pmol/litro) o inferiores**. La capacidad de unin del hierro tambin desciende en el anciano ""- .
Los niveles sricos de ferritina se elevan desde una media de
25 pg/litro hasta 94 pg/litro en los varones en la tercera dcada de la
vida y posteriormente hasta una media de 124 pg/litro a partir de los
45 aos de edad"". Los niveles de ferritina en las mujeres permanecen
bajos hasta la edad media de la \ ida. \ posteriormente aumentan desde un promedio de 25 pg/litro hasta 89 pg/litro en las mujeres posmenopusicas* . Los niveles sricos de ferritina parecen reflejar los
depsitos de hierro en el anciano .
7
95
bitualmente niveles elevados de cido metilmalnico y de homocistena. que disminuirn hasta la normalidad tras la sustitucin con vitamina B,, (vase el Cap. 25).
Tanto los niveles sricos "" de folato como los del hemate "
estaban por debajo del lmite inferior normal habitual (3 pg/1) en una
pequea proporcin (del 3'/r al 7%) de los varones y mujeres mayores
de 65 aos de edad. En un grupo de individuos en la octava dcada de
la vida se encontraron valores medios bajos de los niveles plasmticos
de folato en comparacin con los sujetos jvenes"". De forma similar,
tambin se encontraron niveles inferiores, no obstante, en personas jvenes clnicamente normales y que aparentemente seguan una dieta
normal"""-, creando incertidumbre respecto al nivel "normal" de folato srico y haciendo difcil la interpretacin de estos resultados.
Ninguno de los pacientes con niveles sricos bajos de folato estaba
anmico, siendo incierta la importancia de estos hallazgos.
66
1117
67
El VCM aumenta ligera aunque significativamente con la edad

p
cigarrillos puede ocasionar tambin un incremento en
el V C M " " . y se ha informado que las personas mayores fumadoras
pueden tener un VCM de 100 fl o superior en ausencia de cualquier
causa demostrable de macrocitosis" .
73.M3-115
u m a r
88
73,110
LEUCOCITOS
Recuento leucocitario total y diferencial
No existe una variacin significativa y consistente en el recuento

leucocitario total en los sujetos mayores. En poblaciones nonagenarias y centenarias ' se encontraron recuentos de leucocitos y de
neutrfilos normales. Algunos investigadores han encontrado que
por encima de los 65 aos de edad el recuento leucocitario total tiende a ser inferior en ambos sexos ", debido bsicamente a la disminucin en el recuento de linfocitos'"" . Otros han informado un descenso en el recuento leucocitario secundario a la disminucin en el
recuento de linfocitos y de neutrfilos en las mujeres, aunque no en
los varones, por encima de los 50 aos de edad '. Tambin se ha
informado de que el recuento absoluto de linfocitos no vara en el
anciano - .
67
121
CONCENTRACIN SRICA DE ERITROPOYETINA
Los niveles sricos de eritropoyetina en el anciano sin anemia parecen ser iguales a los que aparecen en personas ms jvenes . aunque se encontraron niveles elevados en un estudio" y niveles inferiores en otro . Generalmente, los niveles sricos de eritropoyetina
estn inversamente relacionados con los de hemoglobina' . sugiriendo que la respuesta de la eritropoyetina en el anciano es similar a
la que aparece en los individuos ms jvenes. El pico y el valle de la
variacin diurna en los niveles de eritropoyetina son iguales en los
individuos jvenes y mayores ".
919i
95
2212
1241
91 9
Respuesta leucocitaria a la infeccin
La ciencia mdica estima que el recuento leucocitario no se eleva tanto en respuesta a la infeccin en los individuos ancianos como en los
jvenes, y que a menudo la principal manifestacin de la respuesta
leucocitaria es el aumento del nmero de formas en banda en un recuento leucocitario normal'-'" . Sin embargo, en dos series de casos
de apendicitis aguda y en una de neumona, la leucocitosis en los pacientes mayores de 60 aos fue igual a la encontrada en pacientes ms
jvenes " . El recuento leucocitario y la proporcin de neutrfilos
se elevan mucho menos en respuesta al pirgeno bacteriano en los individuos mayores de 70 aos que en los adultos jvenes '. De forma
similar, la leucocitosis neutroflica que aparece 5 h despus de la administracin oral de 40 mg de prednisolona disminuye en los pacientes mayores de 55 aos ' . Estas observaciones sugieren una disminucin en la reserva medular de granulocitos en el anciano y/o un
descenso en la liberacin de los factores de crecimiento hematopoyticos ". La disminucin de la respuesta de los individuos mayores a la
liberacin de neutrfilos por la mdula sea inducida por el factor estimulante de colonias de granulocitos apoya estas suposiciones " . La
funcin leucocitaria y la capacidad opsonizantc del suero estn bien
conservadas en los individuos ancianos" " , aunque se han documentado defectos en la capacidad fagoctica" " y disminucin de las
respuestas a los pptidos quimiotclicos"*'"' y al estrs oxidativo .
Los defectos en la funcin de los neutrfilos en los ancianos pueden
ser secundarios a sustancias inhibidoras detectadas en el plasma '. La
funcin csplnica puede estar deteriorada en el anciano, como se evidencia por el aumento en el porcentaje de hemates nucleados en la
sangre .
;>
NIVELES SRICOS DE VITAMINA B, Y DE F 0 L A T 0

2
En un nmero significativo de individuos mayores sin hallazgos clnicos de dficit de vitamina B (es decir, anemia o un trastorno neurologa)) se encuentran niveles sricos bajos de vitamina B,, * "' . Se
trata de determinaciones de cribado muy incspeclieas. La absorcin
de la vitamina B, pura ("prueba de Schilling") es normal en los indi\ idtios mayores", pero la absorcin de la v lamina H ligada a protenas puede estar reducida"" en estos pacientes y tambin en los adultos
aparentemente sanos de aproximadamente 55 aos de edad . La reexaminacin de esta cuestin, sin embargo, mostr una absorcin normal de la cobalamina libre y ligada a protenas en los sujetos mayores " .Por otro lado, los pacientes con anemia perniciosa no tratados
pueden presentar solamente una reduccin moderada del nivel srico
de vitamina B,. sin mostrar anemia ni macrocitosis" . Estos datos requieren la evaluacin cuidadosa de las disminuciones del nivel srico
de vitamina B , ,
S e ha realizado el seguimiento de algunos individuos con niveles sricos bajos de vitamina B durante un perodo de
4 aos sin observarse el desarrollo de anemia ni de otros signos de dficit de vitamina B "". El anlisis del cido metilmalnico srico y
urinario y de la homocistena srica puede ser til en la valoracin de
estos pacientes. Los pacientes con descensos melablicamente significativos en la concentracin plasmtica de vitamina B mostrarn hai ;
47
104
16
1 0 6
l;
l2
i ;
02
129
1 2
41
140
14
142
96
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
ndices de incidencia especficos para la edad

1988-1992
0-4
5-9
10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 +85
Edad (aos)
Figura 8-1. E n el eje de a b s c i s a s s e r e p r e s e n t a la edad en i n t e r v a l o s de 5 a o s . E n el eje de ordenadas s e r e p r e s e n t a la incidencia del mieloma. linfoma y leucemia
por cada 100.000 n o r t e a m e r i c a n o s . S e han agregado l o s ndices para cada una de l a s cuatro leucemias principales y l o s diferentes s u b t i p o s de linfoma. E l i n c r e m e n to e n t r e l o s 0 y l o s 4 a o s entre l a s l e u c e m i a s refleja un pico modal en la leucemia linfoctica aguda para dicha edad. E s t o s d a t o s s e han obtenido del P r o g r a m a de
R e s u l t a d o s F i n a l e s de Vigilancia E p i d e m i o l g i c a del I n s t i t u t o Nacional del Cncer ( S E E R ) .
RESPUESTAS INMUNITARIAS
F.xiste la incuestionable evidencia experimental de que la disminucin de la funcin inmunitaria mediada por los linfocitos constituye
el cambio ms significativo que aparece con el envejecimiento* . La
involucin del timo se produce despus de la pubertad, y la atrofia total del timo al final de la edad media de la vida. Con estos cambios,
desaparece el desarrollo de los linfocitos T mediado por el timo. J los
individuos mayores dependen de su reserva existente de linfocitos T
para mediar las respuestas inmunitarias dependientes de la clula T '
10
3J
I20.IJJ.I44
Las clulas T de los sujetos mayores presentan un descenso en la

respuesta a los mitgenos y antgenos'"' ". debido en parte a la disminucin en la expresin del coestimulante CD28 en la superficie
celular "'. La expansin clonal de las clulas T en los cultivos est disminuida, sugiriendo una respuesta inadecuada a la estimulacin antignica. Los clones no alcanzan el desarrollo completo debido a la menor cantidad de duplicaciones cuando las clulas T se obtienen de
individuos mayores '" ". En ausencia de funcin tnica, el nmero de
clulas T vrgenes disminuye en los individuos mayores, siendo las clulas T de memoria el tipo predominante ' ''. La expansin clonal espontnea de las clulas T constituye una caracterstica de los individuos
mayores que puede aparecer entre los subgrupos celulares C D 4 + "
y C D 8 + . Aunque ligados a la gammapata monoclonal benigna, los
clones de clulas T pueden ser estables y menos propensos a la progresin maligna .
4
macin de anticuerpos de baja afinidad y de autoanticuerpos antiidiotipo'". Aunque con variaciones entre los diferentes estudios, se
han encontrado concentraciones sanguneas disminuidas de linfocitos B totales "- , linfocitos T totales
y del subgrupo de los linfocitos T
- en los individuos mayores. La cifra de clulas natural killerest aumentada, pero su funcin est alterada
" - .
Como era de esperar, las reacciones de hipersensibilidad retardada
estn reducidas en el anciano"""' . Estos dficit inmunolgicos se
correlacionan con la mortalidad global en los individuos mayores
de 60 aos .
6
68155
154
68154
156
68 1 5 4
201
162
Las concentraciones sricas de las inmunoglobulinas M y G no varan significativamente en los sujetos mayores. Los niveles sricos de
IgA se elevan con la edad"''. En las personas mayores se produce un
aumento en la frecuencia de autoanticuerpos (p. ej.. factor reumatoide
a n t i - I g G ) " " ' " . Las inmunoglobulinas plasmticas monoclonales
(gammapata monoclonal esencial) aparecen con una frecuencia creciente con la edad, alcanzando el 3% en las personas mayores de 70
aos y aproximadamente el 6% entre los 80 y los 89 aos de edad "'
(vase el Cap. 105).
l6J
164
1 1
1501
151
La funcin del linfocito B depende de las funciones accesorias

de la clula T. y la disminucin de la capacidad para generar respuestas de anticuerpos, especialmente frente a los antgenos bsii : 6 . i 5 ; . i 5 . ' _ puede r el resultado de las insuficiencias de la clula
T en lugar de un fallo intrnseco de los linfocitos B. La respuesta a
los antgenos dependientes de la clula T se caracteriza por la forc o s
s e
PLAQUETAS
1
El recuento plaquctario no vara con la edad' '"'''. Se ha encontrado un

aumento de los niveles plasmticos de dos constituyentes de los ocgrnulos plaquctarios. la p-tromboglobulina y el factor plaquetario 4
en los individuos mayores de 65 aos de edad en comparacin con los
individuos ms jvenes
. Se ha observado un aumento de la reactividad in vitro a los agentes agregantes plaquctarios
. En las plaquetas de los sujetos mayores se observ una disminucin en la actividad de la proten-cinasa C de la membrana plaquetaria y en la
translocacin al citoplasma tras la activacin plaquetaria "'.
166167
168 l 7 J
CAPTULO 8
FACTORES PLASMTICOS DE LA COAGULACIN

Algunos estudios han subrayado las variaciones en el nivel de las protenas implicadas en la formacin o disolucin de la fibrina" "" . Las
concentraciones plasmticas de la actividad coagulante y del antgeno
del factor V I I "
y del factor V I I I C
. as como del factor de
von Willebrand" libringeno -'
" " . fibrinopplido A
-"
y antgeno del activador tisular del plasmingeno" se incrementan
con la edad. Se ha encontrado que el nivel de libringeno constituye
un factor de riesgo para la enfermedad vascular trombtica'" . F.n centenarios sanos, los niveles de factor Vil activado, los pptidos de activacin de la protrombina. los factores IX y X y la concentracin del
complejo trombina-antitrombina aparecieron elevados, signos de una
actividad enzimtica de la coagulacin superior a la esperada" '. La
elevacin del dmero D y de los complejos plasmina-antiplasmina
indican un incremento acompaante en la actividad fibrinoltica" .
Por lo tanto, las actividades coagulante y fibrinoltica parecen estar
aumentadas en los sujetos mayores tanto en los estudios in vitro' ''"' '
como in vivo'* **. Los pacientes mayores pueden mostrar una respuesta anticoagulante exagerada a la warfarina'" .
5
5 1 7 9
1 7 51 7 6, 8
175
761 7 8
1 7 5 176
5181
187
2,1
VELOCIDAD DE SEDIMENTACIN GLOBULAR

Y PROTENA C REACTIVA
La velocidad de sedimentacin globular aumenta significativamente
con la edad
S e han encontrado valores medios de 14 mm/h
(Westergrecn) y valores individuales de hasta 69 mm/h en mujeres
aparentemente sanas entre los 70 y los 89 aos de edad que fueron seguidas entre 3 y 11 aos '. La velocidad de sedimentacin globular
es de valor limitado para la deteccin de enfermedades en los pacientes ancianos. La estimacin de los niveles de las protenas de fase
aguda no parece ofrecer ventajas sobre la velocidad de sedimentacin
globular' '*. El contenido srico de protena C reactiva se encuentra
tambin ligeramente elevado en los individuos mayores sin un proceso inflamatorio aparente '"' .
62 1
19
951
98
INCIDENCIA DE HEMOPATAS CLNALES

La frecuencia de algunas enfermedades hematolgicas aumenta
con la edad: por ejemplo, la anemia perniciosa. En la Figura 8-1
se muestra el notable incremento de las enfermedades clnales
(neoplsicas) de la hematopoyesis, representndose el ndice de
aparicin de las leucemias (el conjunto de los cuatro tipos principales), linfoma y mieloma a intervalos de 5 aos. La inclusin de
la leucemia linoctica aguda, que tiene un pico modal aproximadamente a los 3.5 aos, aumentando de nuevo su frecuencia despus de la edad media de la vida, no disminuye el dramtico ritmo
de incidencia dependiente de la edad. Las curvas no proporcionan
una perspectiva de la relacin causal, que podra reflejar la lesin
acumulada secundaria a los factores externos, los efectos acumulados de las mutaciones somticas espontneas o una combinacin
de ambos.
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S E C C I N
I I I
Hematologa molecular y celular
Principios de gentica y biologa molecular

Ernest Beutler
I.a comprensin de la hematologa depende ms que nunca

del conocimiento de los principios genticos y las herramientas que se pueden emplear para estudiar la variacin gentica. Toda la informacin gentica que integra un organismo est codificada en el A D N . Esta informacin se transcribe a A R N
y posteriormente los tripletes de bases del A R N son traducidos
a protenas. Las mutaciones que modifican el contenido del
A D N , presentes en la lnea germinal o adquiridas tras el nacimiento, pueden producir diferentes enfermedades hematolgicas. Pueden ocurrir varias modificaciones en el A D N incluyendo cambios de una sola base, deleciones e inserciones. Es
posible en el momento actual la deteccin de determinadas
mutaciones que producen diferentes enfermedades y se ha
convertido en un mtodo de rutina para el diagnstico de algunas enfermedades, especialmente en el perodo prenatal.
Los patrones de herencia dependen de las caractersticas de la
enfermedad y la localizacin cromosmica de la mutacin.
Enfermedades hematolgicas frecuentes con herencia autosmica recesiva son la drepanocitosis, las talasemias y la enfermedad de Gaucher. La esferocitosis hereditaria, la trombofilia por presencia del factor V Leiden, la mayora de los tipos
de enfermedad de von VVillebrand y la porfiria aguda intermitente se caracterizan por presentar un patrn de herencia
autosmico dominante. Las mutaciones que producen el dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la hemofilia A y B y el
tipo ms frecuente de enfermedad granulomatosa crnica implican al cromosoma X, manifestando un tipo de herencia ligada al sexo, con transmisin de la enfermedad de madres a
hijos varones. La comprensin de la herencia de una enfermedad es necesaria para el adecuado consejo gentico.
Muchas de las enfermedades hematolgicas descritas en este libro

tienen una base gentica. Con frecuencia la enfermedad est causada por una mutacin en un nico gen. Algunas de estas enfermedades, como la drepanocitosis (Cap. 47). talasemias (Cap. 46). el dficit de glucosa-6-fosfato-dcshidrogenasa (Cap. 45) y factor V Leiden
(Cap. 127) son muy frecuentes. Otras, como la anemia congenita discritropoytica tipo I (Cap. 35), la enfermedad granulomatosa crnica (Cap. 72) o la afibrinogenemia (Cap. 124) son muy poco frecuentes, pero todas estn producidas por una mutacin en un gen cuyo
resultado es la sntesis de una protena defectuosa o la sntesis de una
cantidad insuficiente de una protena normal. Este captulo tratar de
este tipo de alteraciones genticas. Sin embargo, determinadas enfermedades hematolgicas adquiridas, incluyendo linfomas. leucemias
y la hemoglobinuria paroxstica nocturna son consecuencia del dao
de la informacin gentica que no es heredado, sino que ocurre en un
momento determinado durante la vida del paciente. La comprensin
de estas enfermedades requiere conocer cmo funciona el aparato gentico. Toda la informacin necesaria para el desarrollo de un orga-
nismo adulto completo est codificada en el ADN de una tnica clula, el cigoto. Esta informacin, conocida como genoma incluye los
datos necesarios para la sntesis de todas las enzimas, las protenas
plasmticas incluyendo los factores de la coagulacin, las protenas
de membrana incluyendo los receptores y todas las protenas del citoesqueleto. Las unidades de informacin en las que se organiza el
genoma son los genes. Algunos de estos genes dirigen la formacin
de A R N ribosmico y de protenas que regulan la funcin de los genes. Los restantes codifican protenas involucradas en la estructura y
funcin del organismo. Las enfermedades genticas son el resultado
de cambios o mutaciones en estos genes.
MODO DE HERENCIA
La herencia de cada enfermedad gentica sigue un patrn caracterstico. El concepto de herencia dominante y recesiva es uno de los ms
profundamente integrados en nuestro pensamiento gentico. Ha desempeado durante mucho tiempo un papel importante en la introduccin de cada estudiante de biologa en la gentica y se emplea extensamente en la clasificacin de las enfermedades genticas. Una
enfermedad dominante es la que se expresa cuando el paciente tiene
una sola copia del gen mutado. p. ej. en estado heterocigoto. Por otro
lado, una enfermedad recesiva se expresa solamente cuando ambas
copias del gen son anormales. Si la mutacin en ambos alelos es la
misma, como en el caso de enfermedades muy frecuentes, y con otras
enfermedades menos frecuentes cuando los padres son parientes, entonces se dice que el paciente es homocigoto. Si se han heredado dos
alelos diferentes alterados, entonces al paciente se le denomina heterocigoto compuesto (o menos correctamente, heterocigoto mixto o
doble). Con frecuencia se dice que los genes son dominantes o recesivos. Esto es incorrecto. Es la enfermedad, o el fenotipo, los que son
dominantes o recesivos. El gen de la drepanocitosis se expresa en heterocigotos. por lo que el portador presenta el rasgo drepanoctico.
Por lo tanto, el rasgo drepanoctico es dominante, pero la drepanocitosis. que aparece en el homocigoto es recesiva. Por definicin, el fenotipo heterocigoto de una enfermedad recesiva no se diferencia del
estado homocigoto normal, pero puede ser normalmente identificado
por mtodos bioqumicos.
LIGAMIENTO AL CROMOSOMA X E INACTIVACIN

DEL CROMOSOMAX
Los principios de enfermedad dominante o recesiva pueden ser fcilmente aplicados a las mutaciones que se producen en los cromosomas
autosmicos (cromosomas diferentes al X ) . pero la situacin es algo
diferente en el caso de los genes situados en el cromosoma X. Aunque
este cromosoma est implicado, al menos indirectamente, en el proceso de determinacin del sexo. la mayora de los genes que contiene no
tienen nada que ver con la determinacin del sexo. Hematolgicamente. algunos de los genes ligados al sexo ms importantes incluyen los
que codifican la enzima glucosa-6-fosfato-dcshidrogenasa. fosfoglicerato-quinasa. factor V I I I . factor I X . agammaglobulinemia tipo Bruton
y un tipo de enfermedad granulomatosa crnica. La dotacin gentica
de los hombres se diferencia de la de las mujeres en que los hombres
poseen un cromosoma X y otro Y mientras que las mujeres poseen dos
cromosomas X. Sin embargo, de una forma temprana en el desarrollo
l.os ucri'mimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: BAC. cromosoma
bacteriano artificia!; 0-6-1*1). glucosa-6-fosfato-deshidrogcnasa: PAC. cromosoma artificial derivado de Pl; PCR. reaccin en cadena de la pnlimcrasa: poliA). cido pclirriboadcnlico: RFLP. polimorfismos de longitud en los fragmentos de restriccin:
RT. transcripcin inversa: YAC. cromosoma artificial de levadura.
103
104
SECCIN III
HEMATOLOGA MOLECULAR Y CELULAR
embrionario, uno de los dos cromosomas X de las clulas somticas de

los mamferos hembra sufre una inactivacin gentica. En algunas clulas se inactiva el cromosoma X de lnea paterna y en otras el de lnea
materna'-'. Esta inactivacin es permanente, por lo que las clulas derivadas de aquella con el cromosoma X materno inactivado muestran
solamente los productos genticos del cromosoma X paterno. Los heterocigotos femeninos para genes ligados al sexo como el dficit de
glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. dficit de fosfoglicerato-quinusa.
dficit de factor V I I I o IX son por lo tanto un mosaico de clulas, algunas manifiestan la deficiencia completa, como en el caso de los varones afectados y otras son normales. La proporcin final de clulas
con uno u otro cromosoma activo depende de factores aleatorios, p. ej.
la distribucin de probabilidad binomial y la seleccin de poblaciones
celulares que puede ocurrir tras el proceso de inactivacin' . El proceso de inactivacin del cromosoma X no es til solamente para comprender la expresin de las enfermedades ligadas a este cromosoma en
mujeres, si no que tambin tiene importancia en el estudio del posible
origen clonal de diferentes enfermedades. Como se muestra en la
Figura 9 - 1 . las clulas derivadas de una mujer heterocigota para un gen
ligado al cromosoma X manifiestan solamente el fenotipo de la clula
original. El anlisis de variantes electroforticas de glucosa-6-l'osalodeshidrogenasa ha hecho posible demostrar que los hemates son un
clon en la leucemia mieloide crnica', en la hemoglobinuria paroxstica nocturna" y probablemente en la leucemia aguda mieloblstica'*.
Esto indica que cada una de estas enfermedades surge a travs de la
transformacin de una sola clula y que en el caso de las leucemias,
tamo los hemates como los leucocitos forman parte del clon maligno.
4
Con el desarrollo de la tecnologa basada en el A D N ha sido posible utilizar genes ligados al cromosoma X como marcador clonal
incluso cuando no hay una produccin de protena diferente desde los
dos alelos. Un patrn diferente de meiiLicin de citidinas diferencia
la forma activa del cromosoma X de la inactiva". Esto, junto con la
existencia de endonucleasas de restriccin que distinguen las citidinas mediadas de las que no lo estn ha hecho posible utili/ar los polimorfismos de longitud en los fragmentos de restriccin para determinar el origen clonal de las neoplasias "". incluso cuando no se
dispone de polimorfismos para la enzima ligada al X. La existencia
de polimorfismos implicados en la regin codificante de los genes
tambin hace posible la deteccin de clones por transcripcin inversa
1
y amplificacin del A R N mensajero'- ". El modo de transmisin de

los genes ligados al sexo es caracterstico: el padre no transmite un
gen ligado al sexo a su hijo, ya que la descendencia es un varn en
virtud del hecho de que hered el cromosoma Y del padre pero no el
cromosoma X. Del mismo modo, los varones siempre heredan los genes ligados al sexo de su madre y por lo tanto la madre puede ser heterocigota u homocigota pura ese gen. Sin embargo, debido a que la
inactivacin del cromosoma X ocurre al azar, el grado de expresin
de los genes ligados al sexo en mujeres es muy variable. Esto es por
lo que. incluso con la tecnologa ms sofisticada, no siempre es posible detectar el estado heterocigoto en la madre de un individuo afectado. Esto explica tambin por qu incluso gemelos idnticos portadores de enfermedades como el dficit de factor V I I I pueden tener
niveles muy diferentes de factor coagulante.
HERENCIA MIT0C0NDRIAL
La gran mayora del material gentico de las clulas est codificado

en el A D N cromosmico. Sin embargo, las mitocondrias poseen su
propio A D N replicativo. Proviene aparentemente de bacterias simbiticas existentes hace ms de un milln de aos, este A D N milocondrial ( A D N m t ) es una molcula circular cerrada de 16569 nuclctidos. Codifica 13 polipptidos. todos ellos subunidades de las vas
de produccin de energa de las mitocondrias. A R N ribosmico y 22
A R N de transferencia . Sin embargo, algunas protenas encontradas
en mitocondrias son codificadas por A D N nuclear. Las mitocondrias
se transmiten a travs del vulo por lo que su herencia es totalmente
materna""'. Las clulas contienen cientos de mitocondrias. cada una
con su propio crculo de A D N m t . Para ser clnicamente significativas,
las mutaciones mitocondrialcs deben conferir algn tipo de ventaja selectiva, las mutaciones que afectan solo a unos pocos cientos de mitocondrias en cada clula no suelen dar lugar a un fenotipo. Las mutaciones mitocondrialcs. con frecuencia delcciones. son responsables de
determinadas enfermedades neurolgicas' . Algunos sndromes mielodisplsicos /n nios " , especialmente el sndrome mdula-pncreas de Pearson " son manifestaciones hematolgicas de mutaciones mitocondriales.
14
17
HISTORIA FAMILIAR
VULO
Una historia familiar cuidadosamente realizada puede dar al medico

importante informacin acerca de las caractersticas de una enfermedad liematolgica. Se debera averiguar si otro miembro de la familia
ha padecido una enfermedad similar. En el caso de los pacientes con
anemia, esto es con frecuencia difcil, ya que muchas mujeres tienen
antecedentes de anemia, generalmente debida a dficit de hierro. Para
estimar la severidad de la anemia es especialmente pertinente preguntar si ha requerido soporte transfusional. La existencia de clculos biliares, especialmente a una edad temprana, puede indicar la
existencia de una enfermedad hemoltica. De igual modo, los episodios de ictericia en los miembros de una familia pueden ser la nica
pisia de la existencia de una anemia hemoltica familiar.
MOSAICISMO
POLICLONAL
La presencia de la enfermedad en uno de los padres sugiere un

modo de transmisin dominante. Si ninguno de los padres est afectado, pero varios descendientes padecen la enfermedad, lo ms probable es un modo de transmisin autosmico recesivo. Si los padres
PROLIFERACIN
son
consanguneos es altamente probable que la enfermedad sea auMONOCLONAL
losmica recesiva. Si la incidencia se produce en los descendientes
Figura 9-1. En la fecundacin, el cigoto femenino hereda un cromosoma materno (X*) varones y tos maternos, con manifestaciones ausentes o leves en la
y un cromosoma X paterno (X"). De forma temprana durante la embnognesis. un cro-madre, esto sugiere un modo de herencia ligado al sexo. La transmimosoma X en cada clula se inactiva al azar y se condensa para formar el corpscu- sin de padre a hijo varn descarta la herencia ligada al sexo.
lo de Barr. El cromosoma X activo permanece asi no solo durante toda la vida de esa
La ausencia de historia familiar no descarta la base gentica de
clula .sino tambin durante toda la vida de sus descendientes. Un tumor con un origen clonal estar totalmente formado por clulas en las que tanto el cromosoma X" o una enfermedad. En algunos casos la enfermedad puede ser tan leve
el X' estn activos. Un tumor con un origen multicntrico puede contener tanto clu- en otros miembros de la familia que no se detecta. Siempre que sea
las X como X.
posible, el mdico debe examinar a los miembros de la familia y no
CAPTULO 9
PRINCIPIOS DE GENTICA Y BIOLOGA MOLECULAR
realizar la historia simplemente. En algunos casos, por supuesto, la

mutacin causante de la enfermedad ha surgido en la generacin en la
que aparece la enfermedad.
Una vez que el modo de transmisin gentico est claro, las alternativas diagnsticas se han reducido considerablemente. Por ejemplo, la methemoglobinemia transmitida como rasgo autosmico dominante se debe a la existencia de hemoglobina M. mientras que la
transmitida de modo autosmico recesivo se debe al dficit de NADH
diaforasa. La anemia hemoltica con transmisin autosmica dominante es probablemente debida a una esferocitosis hereditaria, pero la
transmisin ligada al sexo sugiere un dficit de G6PDH o menos frecuentemente de fosfoglicerato-quinasa. Cuando un trastorno hemorrgico se transmite ligado al sexo suele ser debido a un dficit de
factor V I I I . o factor I X . pero la herencia de modo autosmico recesivo sugiere al mdico un dficit de otros factores de la coagulacin,
como X. XI o V. Un anlisis cuidadoso de la historia familiar no slo
har posible un consejo gentico apropiado, si no que acortar el camino hasta el diagnstico correcto.
LIGAMIENTO
En las clulas somticas humanas los cromosomas estn presentes en

pares -un par de cromosomas sexuales (dos cromosomas X en las
mujeres y un cromosoma X y otro Y en hombres) y 22 pares de autosomas-. Un cromosoma de cada par est situado en los gametos, de
tal forma que los vulos y los espermatozoides humanos contienen 23
cromosomas cada uno.
Si dos genes estn situados en diferentes cromosomas o alejados
en el mismo se dice que no estn ligados: la descendencia de un portador de esos dos genes tiene una probabilidad entre dos de heredar
cualquiera de los dos genes, y la probabilidad de heredar uno u otro,
ambos o ninguno est regida por las leyes del azar. Por ejemplo, si
una mujer es portadora del dficit de piruvato-quinasa y del rasgo
drepanoctico. dos genes que estn situados en diferentes autosomas.
las probabilidades de heredar el dficit de piruvato-quinasa. por un lado y el rasgo drepanoctico por el otro son totalmente independientes.
La cuarta parte de la descendencia heredar ambas enfermedades,
otra cuarta parte no heredar ninguna, del resto la mitad heredar solamente el dficit de piruvato-quinasa y la otra mitad solamente el
rasgo drepanoctico.
Sin embargo, si los dos genes en cuestin estn bastante cercanos
en el mismo cromosoma, la situacin puede ser bastante diferente. Por
ejemplo, los genes de la hemofilia A y del dficit de glucosa-6-PD estn ambos ligados al sexo. Si una mujer es portadora de ambos genes
en su cromosoma X. la probabilidad de que sus hijos hereden ambos o
ninguno de estos genes es mayor que la probabilidad de que hereden
solamente uno u otro. A pesar de todo, la herencia de uno solo de esos
genes no es imposible debido al fenmeno del sobrecruzamiento que
1 0 5
se produce durante la meiosis. Durante la formacin de las clulas germinales los pares de cromosomas homlogos se colocan al lado y con
frecuencia intercambian material cromosmico. Por lo tanto, dos genes que estaban al principio en el mismo cromosoma X se pueden situar en cromosomas separados tras la formacin de las clulas germinales (Fig. 9-2). La probabilidad de que sean separados durante la
meiosis depende de la distancia entre uno y otro en el cromosoma que
es expresada en morgans. La centsima parte de un moigan. un centimorgan. representa la distancia gentica que da un uno por ciento de
probabilidad por generacin de un sobrecruzamiento entre dos genes.
Una regla general es que esto corresponde con una distancia fsica de
1.000.000 pares de bases, pero la distancia fsica actual representada
por un centimorgan vara mucho de una localizacin a otra en el genoma: la tendencia al sobrecruzamiento vara dependiendo del lugar
de modo importante. No es infrecuente que genes situados en el mismo cromosoma estn tan alejados que la probabilidad de encontrarlos
en clulas germinales separadas es tanta como si estuvieran en cromosomas separados. Por esta razn, los genes de un mismo cromosoma
pueden estar ligados pero tambin pueden no estarlo; en el ltimo caso se les llama sintnicos. Los genes de la glucosa-6PD y la hemofilia
A estn en el cromosoma X. a distancia estimada de 0.04 morgans. o
4 cenlimorgans-'". Por lo tanto, si los dos genes mutados estn en el
mismo cromosoma X de una mujer, existe un cuatro por ciento de probabilidades de que estn en gametos separados. Los genes para G6-PD
y el grupo sanguneo Xg estn situados tambin en el cromosoma X.
pero aparentemente no van unidos .
21
ADN Y CDIGO GENTICO
La comprensin de cmo se codifica la gran cantidad de informacin

necesaria para que un organismo complejo pueda crecer y sobrevivir
ha sido uno de los mayores avances de la biologa moderna. Toda la
informacin est contenida en el cido desoxirribonucleico (ADN).
Este contiene solo 4 tipos diferentes de bases-adenina (A), guanina
(G). limina (T) y citosina (C). El A D N forma una doble hlice en la
que A siempre va emparejada con T y G siempre con C.
Los dos extremos de una hebra de A D N no son iguales. Los nucletidos que integran cada hebra estn unidos entre s por una molcula de cido fosfrico unida al carbono 3' de la desoxirribosa de un
nucletido y al carbono 5' del siguiente. Por lo tanto una hebra de
ADN tiene un extremo en el que el grupo hidroxilo unido al carbono
5' est libre: en el otro extremo es el grupo hidroxilo unido al carbono 3' el que est libre. Estos extremos se denominan 5" y 3' respectivamente y por convencin el extremo 5' se sita a la izquierda y el extremo 3" a la derecha. La polaridad de las dos hebras de ADN es
opuesta, p. ej. el extremo 5' de cada hebra se empareja con el extremo
3' de la otra. Por convencin, la hebra superior es la codificante,
mientras que la inferior es la que sirve de molde para la sntesis de
A R N . Por tanto, la secuencia del ARNm es la de la hebra superior y
los tripletes se pueden leer desde ella.
El emparejamiento constante de A con T y de C con G en la doble

hlice de ADN es lo que posibilita la adecuada replicacin del cdigo
gentico. Cuando las clulas se dividen, las dos hebras de ADN se separan. Cuando esto ocurre, las bases de las dos hebras separadas se emparejan con el nucletido complementario, unindose unos a otros y
formando una cadena complementaria de nucletidos. De esta forma la
clula sintetiza dos dobles hlices idnticas a la doble hlice original.
La secuencia de pares de bases en la cadena de ADN determina la
secuencia de aminocidos de una protena. Cada base no puede representar a un nico aminocido, ya que solo existen cuatro pares de bases en el ADN y existen 20 aminocidos que forman parte de las protenas. De igual modo, pares de bases tampoco seran suficientes porque
solo codificaran para 16 aminocidos. Por lo tanto un triplele es el nFigura 9-2. Representacin esquemtica del sobrecruzamiento durante la meiosis.
mero
mnimo de bases requerido para codificar 20 aminocidos. El cExiste un intercambio de material cromosmico entre el cromosoma de origen materno y el de origen paterno, pero todos los genes estn presentes en el producto del so- digo gentico consta de tripletes: cada aminocido est codificado por
una o ms secuencias de tres bases. Largos tramos del cdigo de triplebrecruzamiento.
106
SECCIN III
tes se correlacionan con la secuencia de aminocidos de la protena cuya sntesis determina un gen. pero estos tramos estn separados por secuencias intermedias, o intrones. que no codifican para la secuencia de
aminocidos de la protena (vase la Fig. 47-2). Adems, el ADN no
rene los aminocidos para formar protenas. Esto se realiza mediante
un proceso en el que interviene otro polinucletido. el cido ribonucleico (ARN). Existen dos diferencias entre ADN y A R N . La primera
es que los nucletidos contienen ribosa en lugar de deso.xirribosa. En
segundo lugar, en el A R N la uridina (U) sustituye a la timidina (T) del
ADN. El cido ribonucleico mensajero (ARNm) se sintetiza a partir de
una secuencia base determinada por el ADN nuclear, que sirve como
molde en el proceso de copia que se denomina transcripcin.
EXPRESIN GNICA
TRANSCRIPCIN
La transcripcin del ADN a ARNm es el primer paso en la expresin

gnica. Para que un gen pueda ser transcrito debe existir un promotor
en direccin 5' del ADN. Los promotores ms comunes tienen determinadas secuencias en comn. Estas incluyen una "CAT box" o secuencia rica en cilosina y guanina, y una "TAATA box" o secuencia rica en adenina y limina. Las mutaciones en esas regiones impiden la
transcripcin de un gen. han sido identificadas como causa de talasemias y se discuten con ms detalle en el Cap. 46. La eficacia de un promotor puede aumentarse por la presencia de otras secuencias ms lejanas de ADN. conocidas como potenciadores. que pueden localizarse en
posicin 5*0 3' respecto al gen. La identificacin de secuencias que aumentan la expresin de los genes de las cadenas de globina ha tenido
particular importancia para disear vectores utilizados para transferir
genes y remediar las hemoglobinopatas ' (vase el Cap. 19).
splicing diferentes para producir polipptidos especficos de tejido. El

splicing alternativo ha sido importante para producir diferentes tipos
de banda de membrana eritrocitaria 4 . 1 y diferentes tipos de piruvalo-quinasa del hgado y del eritrocito ' .
25
2 1
TRADUCCIN
El ARNm procesado contiene el cdigo para la sntesis de protenas y

se ha desarrollado un elaborado mecanismo para la traduccin de los
tripletes de ARNm en protenas. El complejo ribosmico. que consiste en subunidades de ARN ribosmico (ARNr) y componentes proteicos, se une al extremo 5' del ARNm. El transporte de los aminocidos
necesarios al complejo ribosmico se realiza a travs de unas molculas de A R N con forma de trbol llamadas A R N de transferencia
(ARNt). Las molculas de ARNt contienen un sitio de reconocimiento que se une a un tripletc del ARNm y un sitio que transporta el aminocido apropiado para cada tripletc del ARNm. donde el complejo ribosmico crea el enlace peptdico entre ese aminocido y el que est
situado inmediatamente en posicin 5' a l. La seal de iniciacin de
la sntesis proteica es siempre un codon AUG. generalmente uno cercano al extremo 5' del ARNm. Una secuencia consenso alrededor de
este codn lo identifica como el punto de comienzo para la sntesis
proteica. El ribosoma degrada el ARNm aadiendo aminocidos a la
cadena proteica en sntesis hasta que alcanza un codn de terminacin,
que sirve como seal de parada de la sntesis proteica. Entonces, el ribosoma es liberado y puede iniciar la sntesis de otra molcula proteica. Este complejo proceso requiere la presencia de factores de iniciacin (IF-1 a IF-6) y factores de elongacin (EF-1 a EF-3). as como de
factores de liberacin (RF). Tambin se necesita ATP y GTP *. El ciclo a travs del cual se produce el pptido en el ribosoma se ilustra esquemticamente en la Fig. 9-3.
27
22 2
P R O C E S A M I E N T O DEL ARN
El ARNm formado a partir del molde de ADN mediante la enzima

ARN polimerasa no est preparado para ser traducido a un polipplido. Primero debe ser procesado, aadiendo una caperuza o cap al extremo 5' y una cola polinueleotdica de una cadena de poliadenina
(cola poli-A) al extremo .Vy eliminando los intrones. La formacin
del cap consiste en la formacin de un enlace trifosfato atpico entre
el extremo 5' terminal del ARNm y una molcula de 7-mctilguunosina. La cola poli-A sirve para estabilizar el ARNm. El reconocimiento de la secuencia AAUAAA sirve como seal para que se aada la
cola de poli-A a una distancia de 15 bases de otra secuencia consenso. Y G L ! G U U Y Y (donde Y indica una pirimidina. uridina o citidina).
A veces, existe ms de una seal de adenilacin. con lo que se forman
diferentes tipos de ARNm con porciones 3'dc diferente longitud.
La eliminacin de los intrones es de particular importancia va que
interrumpen la secuencia codificante. Las primeras bases del intron en
posicin 5' son siempre GpU y las ltimas en posicin 3" son ApG (la
p representa el enlace fosfato entre los nucletidos). Pero existen tantos pareados en el A R N que se necesita informacin adicional para
que exista un delerminado lugar de splicing. La naturaleza de esta informacin no est claramente definida, pero se ha definido una secuencia consenso a la que se parecen la mayora de los lugares de splicing. La eliminacin de los intrones es un proceso enzimtieo
complejo que requiere la formacin previa de una estructura "lazo" .
El splicing de un determinado ARNm normal no siempre se produce
de la misma manera. A veces, se produce un "splicing alternativo", por
el que despus de que se procesa el ARNm algunas molculas contienen un exn que est ausente de otras molculas mensajeras. Este es
un mecanismo poderoso que permite a un nico gen dirigir la sntesis
de ms de un polipptido. Potencialmente. el tipo de polipptido fabricado puede ser modulado de acuerdo a las necesidades. Diferentes
tejidos y diferentes estadios del desarrollo pueden emplear sitios de
24
Ya que el codon de iniciacin AUG codifica una metionina. el extremo amino de la protena traducida es siempre una metionina. pero
hubitualmente es eliminada durante el procesamiento. La modificacin de una protena incluye cambios como la eliminacin de una secuencia que dirige la protena a la membrana, la adicin de azcares
a las glucoprotenas. la adicin de cidos grasos y la formacin de enlances sulfhidrilo internos.
REGULACIN DE LA EXPRESIN GNICA
P R O C E S O S DE REGULACIN NORMALES
Muchos genes estn altamente especializados en su funcin. La hemoglobina se produce solamente en los precursores eritroides. el cristalino solo por el ojo y las inmunoglobulinas por las clulas linfoides.
Esos genes estn silentes en otros tipos de clulas. Por otro lado, los
llamados genes lumsekeeping dan lugar a sus productos en todas las
clulas. Los ltimos incluyen las enzimas de los procesos metablicos bsicos que proporcionan energa a todas las clulas como hexosa-quinasa. fosfogliccrato-quinasa y G-6-PD. o aquellos que producen estructuras proteicas bsicas.
Existe claramente en lodos los organismos un elaborado sistema
que se encarga de la regulacin de la produccin proteica y este sistema se est solamente empezando a comprender. La regulacin de la
transcripcin determina si una protena se sintetizar ''. Los promotores y potenciadores son activados por los factores de transcripcin fabricados por la clula. Estos factores, en cambio, pueden ser activados o inactivados por fosforilacin o por otros mecanismos. No se
conoce muy bien cmo actan los potenciadores a distancia para aumentar la actividad de los promotores. La regin de control de los genes de la globina est sirviendo como paradigma para entender las
posibles interacciones entre los factores de transcripcin, potenciadores y promotores. La regulacin tambin ocurre a nivel de la traduccin. El ARNm de la ferritina contiene un elemento sensible al
2
CAPTULO 9
107
Figura 9-3. Elongacin de un pohpptido mediante un ribosoma a partir del ARNm. Cada aminocido (aa) se aade al anterior mediante la accin coordinada de los factores de elongacin (EF). De Merrick . con permiso.
28
hierro que une una prolena reguladora de S7 kDa en ausencia de hierro, lo que interrumpe la traduccin"'. El mismo tipo de sitio de unin
en la regin 3' no traducida del ARNm del receptor de la transfernna
permite la unin de la protena en ausencia de hierro" . De igual forma, una regin rica en UA en el extremo 3' del gen del factor de necrosis tumoral inhibe la traduccin de ese A R N m " . Parece incluso
que la estabilidad del propio ARNm est regulada por nucleasas' ".
1
INTERFERENCIA EXPERIMENTAL CON LA EXPRESIN GNICA

F-s posible interrumpir la expresin de un gen en varios niveles diferentes. Los genes se pueden interrumpir en las clulas madre embrionarias de ratn mediante un proceso de alteracin dirigida, destruyendo su funcin"" . Los ratones knockout resultantes (un tipo de ratn
transgnico. vanse "Animales Transgnicos". ms abajo) pueden proporcionar importantes conocimientos sobre los genes y servir como
modelos animales de enfermedades humanas (vase el Cap. 10).
La traduccin del ARNm puede ser inhibida y el ARN degradado
mediante la colocacin de A R N o ADN antisentido en el interior de las
clulas. Estas molculas tienen una secuencia complementaria al
ARNm que se inactiva. Cuando esos oligonucletidos estn presentes
inhiben la expresin gnica a travs de varios mecanismos. Por ejemplo, forman una doble hlice con el A R N . como se hibridaran dos hebras complementarias de ADN para formar la doble hlice normal de
4
ADN. Debido a que la doble hebra no se puede traducir y se degrada

rpidamente, la sntesis de ese producto proteico se inhibe especficamente. Ya que el ARN antisentido se puede producir in viva transcribiendo la secuencia complementaria de un gen. puede representar un
mecanismo de regulacin natural"""\ En sistemas experimentales, el
A D N antisentido o anlogos del ADN como los metilfosfonatos " se
pueden transfectar al interior de las clulas, o el A R N puede ser producido por un plsmido con el molde adecuado de ADN y un promotor. Algunas utilidades de estos experimentos incluyen la supresin del
crecimiento de un linfoma con oligonucletidos antisentido de ADN
para intrones del oncogn c-myc . la supresin del crecimiento de las
clulas medulares de pacientes con leucemia micloide crnica por medio de ADN antisentido dirigido a la translocacin B C R - A B L " . la disminucin del crecimiento de las clulas de linfoma BCL-2 positivas en
cultivo mediante un antisentido B C L - 2 y la inhibicin del crecimiento celular de la eritrolcucemia murina de Friend mediante la
transfeccin con un plsmido que produce un antisentido para c-jntr '.
40
i ;
El descubrimiento de la actividad en/imtica de determinados tipos de ARN representa un gran avance en la comprensin de cmo se
pudo originar la vida en la tierra. La rotura del ARN en secuencias
definidas, al igual que las endonucleasas de restriccin rompen el
ADN. es una de las funciones enzimticas conocidas del A R N . y esta
funcin proporciona un recurso por el que la expresin de un gen
puede ser interrumpida en sistemas experimentales. Este enfoque tibozima se ha usado, por ejemplo, para evitar la replicacin del virus
SECCIN III
1 0 8
V I H - I " " y para romper l a translocacin B C R - A B L como mtodo

1
para desarrollar un tratamiento para la leucemia micloide crnica"" .
MTODOS DE BIOLOGA MOLECULAR
CLONACIN
DEADN
La secuenciacin del A D N y la preparacin de las sondas requiere

que un fragmento de A D N sea amplificado muchas veces para proporcionar una muestra relativamente pura para estudio. El mtodo
clsico por el que esto se consigue, la clonacin, es una de las tcnicas centrales de la biologa molecular. Se acompaa generalmente de
la insercin del A D N en un vector, un bacterifago o plsmido que se
replica normalmente en el interior de una clula bacteriana. Cuando
ese fago o plsmido contiene un fragmento de A D N extrao, ese fragmento tambin sufre la replicacin y despus puede ser purificado en
un modo muy amplificado.
Si el A D N no est disponible en una forma pura, para empezar
debe ser purificado de una coleccin de fragmentos de A D N llamados
"biblioteca". Una biblioteca genmica consiste en millones de fragmentos de material gentico de una clula ligados en un vector adecuado. Otro tipo valioso de biblioteca consiste en transcribir el
A R N m de un tejido a A D N c ( A D N complementario) utilizando la enzima transcriptasa inversa. Es muy til para aislar genes ya que en
ella estn representados solamente las porciones de genes libres de
intrones que estn siendo activamente transcritas en un tejido. En
contraste, una biblioteca genmica representa todo el material gentico, codificante y no codificante, transcrito y no transcrito.
Se han diseado muchos vectores que tienen la capacidad de replicar
fragmentos de A D N de muy diferentes tamaos. Los ms grandes son
los cromosomas de levaduras artificiales ( Y A C ) , que pueden incorporar
un milln 0 ms de pares de bases de A D N en un vector que crece en una
levadura husped ". Esos vectores son muy tiles para mapear genes
debido a su gran tamao, pero el A D N del Y A C tiene tendencia a reordenarse lo que puede dar lugar a errores. Otros vectores que tambin incorporan grandes fragmentos de A D N . sobre 100.000 pares de bases de
longitud, son los cromosomas bacterianos artificiales, cromosomas artificiales derivados de P - l y los csmidos (20.000 a 30.000 pb). Fragmentos mucho ms pequeos que oscilan entre 3.000 y 12.000 pb pueden ser clonados en bacterifagos. Una biblioteca o librera que consiste
en una gran cantidad de vectores que contienen muchos insertos diferentes se coloca sobre una capa confluente de microrganismos: las bacterias
transfecladas por los plsmidos de la librera se colocan en un medio de
cultivo semislido. Despus hay que detectar el fragmento amplificado
de A D N deseado. Si se conoce una secuencia exacta de al menos 17 nucletidos. se puede utilizar una sonda que consiste en una secuencia
complementaria marcada radiactivamente para detectar el clon buscado.
La secuencia de bases concreta no se puede deducir de la secuencia de
aminocidos ya que existe ms de un codn para la mayora de los aminocidos. Sin embargo, si se selecciona una porcin apropiada de la secuencia de aminocidos, se pueden usar como sondas varias secuencias
complementarias diferentes, reuniendo todas las posibilidades.
174
Los anticuerpos contra el producto del gen tambin se puede utilizar como sonda utilizando un "vector de expresin" en el que el promotor se sita por delante del A D N clonado. Cuando el fragmento est bien orientado y los tripletos se leen correctamente se puede
producir suficiente producto gnico que permita la deteccin inmunolgica. Las colonias (o. en el caso de bacterifagos, las placas) que
reaccionan con la sonda se recogen y se vuelven a cultivar a una densidad menor hasta que se aisla una sola colonia o placa reactiva.
ejemplo, se puede desear determinar la secuencia de una porcin de un

gen con un propsito diagnstico, pero la clonacin del gen de inters
es demasiado larga y costosa para ser prctica. Dos primen o robadores, compatibles con las hebras opuestas del A D N 0 con cada extremo
de la regin de inters, se usan para amplificar el segmento intermedio
ms de un milln de veces. Los ciclos sucesivos de sntesis de A D N a
partir de los primen, y la separacin de las cadenas mediante el calentamiento entre los ciclos son las bases de esta poderosa tcnica '*- ". La
reaccin en cadena de la polimerasa es tan sensible que bajo condiciones ptimas permite amplificar el A D N de una sola clula. Incluso, la
estabilidad del A D N es tal. que permite el uso de material antiguo conservado. Por tanto, es posible amplificar el A D N de una extensin de
sangre , de momias, e incluso de insectos conservados en mbar durante 25 millones de a o s " . La amplificacin por P C R del A D N complementario ( A D N c ) producido a travs de la transcripcin inversa del
A R N m en extractos tisulares ( R T - P C R ) proporciona un mtodo muy
sensible para medir la expresin de los genes en los tejidos.
4
51
DIGESTIN DEL ADN CON ENDONUCLEASAS DE RESTRICCIN
El descubrimiento de que muchas bacterias fabrican enzimas que

rompen la doble cadena de A D N en lugares con secuencias muy especficas ha facilitado mucho el estudio del A D N . Esas enzimas generalmente reconocen palndromos, es decir, secuencias de A D N que
se leen igual en las dos direcciones. La F i g . 9-4 muestra cmo se corta un palndromo mediante la endonucleasa de restriccin E c o R I . En
la actualidad, estn disponibles comercialmente centenares de endonucleasas de restriccin. Algunas reconocen secuencias de slo cuatro nucletidos y otras, incluso reconocen ocho. El tamao medio de
los fragmentos producidos por las primeras es. desde luego, menor
que el tamao medio de aquellos producidos por las ltimas.
L a s endonucleasas de restrieccin son tiles para clonar el A D N
y para el anlisis de su estructura. Mediante la digestin del A D N con
varias endonucleasas y combinaciones de ellas se puede construir un
mapa de restriccin, es decir, una representacin lineal del fragmento de A D N con la localizacin de los diferentes sitios de restriccin
que se han identificado. L o s mapas se pueden construir a partir de
A D N gnico no clonado, con tal de que las sondas para la deteccin
de los fragmentos relevantes estn disponibles. Muchas endonucleasas de restriccin producen fragmentos cuyos extremos se solapan
(vase, por ejemplo. E c o Rl en la Fig. 9-4). Esos "extremos pegajosos" denominados extremos cohesivos, pueden usarse para ligar fragmentos de A D N en un vector con extremos cohesivos complementarios. La unin se hace permanente con la enzima A D N ligasa.
El tamao de los fragmentos de restriccin producidos tras la digestin del A D N genmico con endonucleasas de restrecin se puede
apreciar utilizando la tcnica de Souiliern blot- . El A D N es digerido
con una o ms endonucleasas y luego sometido a clcclroforesis en un
gcl que separa los fragmentos por tamao. Luego se transfiere a una
membrana que une el A D N . y los fragmentos de A D N apropiados se
detectan usando sondas marcadas. Por otra parte, el segmento de
A D N que reviste inters puede ser amplificado utilizando la tcnica
de la P C R y digerido por una endonucleasa de restriccin para determinar si los sitios diana estn o no presentes.
!
Eco R I
5 . . . TA C T G'AATTC A C G . . . 3
3' . . . A T G A C T T A A G T G C . . . 5'
R E A C C I N E N C A D E N A D E L A P0LIMERASA
Cuando parte de la secuencia es conocida, la amplificacin de una parte del genoma se puede conseguir utilizando la reaccin en cadena de
la polimerasa. una tcnica mucho ms sencilla que la clonacin. Por
Figura 9-4. Representacin esquemtica de Eco R1 rompiendo su secuencia de reconocimiento, indicada en el rectngulo. Si esta endonucleasa de restriccin encuentra la secuencia palindrmica GAATTC. rompe el ADN en los lugares sealados por
las Hechas.
CAPTULO 9
Uno de los usos ms poderosos de estas enzimas es la deteccin de

la variabilidad gentica. Los cambios en os nuclciidos pueden crear
0 eliminar lugares de restriccin. De este modo, cambian el tamao de
los fragmentos formados cuando el A D N es digerido. Esas reas de variabilidad representan polimorfismos intragnicos ( R F T . P j . En algunos
casos, los cambios en la secuencia de nuclciidos pueden ser los que
causan la enfermedad. Por ejemplo, la mutacin de la drepanocitosis
produce la desaparicin de un lugar de restriccin reconocido por el
enzima Mst t , y la mutacin de G - 6 - P D A- produce la formacin de
un lugar de restriccin reconocido por Na 11J: estos cambios han demostrado su valor para el diagnstico (vanse los Cap. 45 y 47).
Pr
1 0 9
TGGGCATTAAAGGGACAGAGTCA
54
Las deleciones de material cromosmico. como ocurre en la a-talasemia. tambin producen cambios en el tamao de los fragmentos.
Pueden aparecer fragmentos ms grandes si el fragmento dclecionado
contiene un lugar de restriccin, o fragmentos menores si no lo contienen. Si el rea cubierta por la sonda est delecionada completamente,
como ocurre en el hydrops fetalis. no se ver ninguna banda. Incluso
cuando la lesin que produce la enfermedad no afecta directamente a un
lugar de restriccin, los R L F P pueden tener valor para detectar la enfermedad en virtud del ligamiento del lugar de restriccin con un gen causante de una enfermedad. Los sitios de restriccin mltiples cerca del
gen de inters producen haplotipos que pueden identificar de modo inequvoco un cromosoma. Esos haplotipos han sido particularmente tiles
en el diagnstico prenatal de las talasemias (vase el Cap. 46).
SECUENCIACIN
55
La tcnica de terminacin de cadena se usa frecuentemente para determinar la secuencia de A D N . Se basa en la sntesis de una hebra
marcada de A D N , usando como molde el A D N que se va a secuenciar.
La mezcla de nucletidos usada contiene, adems de desoxinucletidos nativos, un anlogo de nuclctido que produce la finalizacin de
la cadena cuando se incorpora. Los nucletidos normales estn presentes en exceso, y por tanto, la terminacin de la cadena se produce
solo de forma espordica, pero siempre cuando el anlogo es incorporado. Se utilizan cuatro mezclas diferentes de incubacin, cada una
con un anlogo de uno de los cuatro nucletidos. La electroforesis en
gol de los productos marcados da lugar a una escalera de polinuclctidos. El tamao de cada fragmento depende del lugar donde existe un
nucletido correspondiente al anlogo de finalizacin de cadena en la
mezcla ( F i g . 9-5). La secuenciacin ahora se puede realizar de una
forma rpida y correcta mediante mtodos automticos .
56
Mientras que antiguamente la secuenciacin del A D N requera la

clonacin del fragmento que se iba a estudiar, la amplificacin mediante P C R es una alternativa ms simple cuando se conocen las secuencias circundantes"- .
58
DETECCIN DE MUTACIONES EN PACIENTES DETERMINADOS

La clonacin y secuenciacin del A D N son procesos demasiado laboriosos para permitir su aplicacin con propsito diagnstico en pacientes concretos. Afortunadamente, existen atajos que se pueden utilizar cuando se conoce la naturaleza de la lesin y se busca una
respuesta de s o no en relacin a la existencia de una determinada
sustitucin. El valor de los lugares de restriccin se ha discutido antes, pero debido a que muchas sustituciones ni eliminan ni crean lugares de restriccin, el uso de endo7Uc)easa.s de restriccin no es factible en todos los casos. S i n embargo, un error en uno de los primis
de amplificacin utilizado en la amplificacin del A D N por P C R . seleccionado para crear un lugar de restriccin donde no exista antes
ninguno, es una tcnica que se ha empleado con xito para detectar
59
Figura 9-5. Imagen de un gel utilizado para determinar la secuencia del gen de la glucocerebrosidasa poref mtodo de terminacin de cadena. Se emplean cuatro mezclas de reaccin. Cada mezcla contiene un primer polinucletido (Pr). que tiene una
secuencia complementaria al inicio de la cadena que se va a secuenciar, y los cuatro
deoxinucletidos trifosfato normales marcados con P . La mezcla "G" tambin contiene dideoxiguanosina trifosfato que acta como finalizador de cadena cuando se alcanza una guanina. La mezcla "A" contiene el finalizador de cadena adenina. y asi sucesivamente. Cada mezcla se coloca en una ranura: la mezcla "G" en G y asi
sucesivamente. Mediante la electroforesis, el gel separa los polinucletidos por tamao. De este modo, las posiciones a las que migran los polinucletidos en el gel corresponden a los lugares en el que los nucletidos indicados se aaden al final de la
cadena de ADN segn se va sintetizando. Despus se puede deducir la secuencia del
ADN. La secuencia aparente de alguna de las bandas se muestra a la izquierda.
3?
2<J
molde en el que existe un nuclctido terminal discordante" . Tambin es muy til la hibridacin de sondas de oligonuclctidos marcados de una secuencia definida con un A D N diana amplificado, pero
no con un A D N diana que incluya un solo cambio de nucletido. este
mtodo se conoce como hibridacin de ol'tgonucletidos alelo-espe65 66
cficos (ASOm - . Las sondas que contienen aproximadamente 17
nucletidos encajan tanto en la secuencia normal como en la mutada
y se hibridan con el A D N amplificado por P C R . Una nica diferencia
en un oligonucletido de este tamao produce un cambio suficiente
en la temperatura de fusin (la temperatura a la que las dos hebras de
A D N se separan) que permite distinguir las dos secuencias.
Otras tcnicas han demostrado su utilidad cuando la mutacin no
se conoce. El anlisis de la conformacin de los polimorfismos de cadena nica ( S S C P ) ofrece la ventaja de que la sustitucin de una sola
base generalmente modificar la conformacin de la cadena de A D N
y cambiar su migracin en un gel cuando es sometida a una electroforesis. Esta tcnica es especialmente poderosa, poniendo de manifiesto la mayora de mutaciones en segmentos de A D N de entre 200 y
400 bases de longitud" - . Los cambios de una sola base se pueden
detectar mediante la hibridacin de A R N m de una secuencia conocida con A D N y la rotura de los dplex con tibonucleasa '". o midiendo
la desnaturalizacin de la doble cadena de A D N incompatible (heterodplexl en un gradiente .
7
68
70
mutaciones . Se han usado primis amplificadores que coinciden A N I M A L E S T R A N S G N I C O S

con un genotipo determinado, pero no con otro, en la llamada " P C R
en color"'" y en el sistema de mutacin refractaria a la amplifican
La insercin mecnica de fragmentos de A D N en el interior del n( A R M S ) " ' . Tambin se bu utilizado para delectar mutaciones el fallo
cleo de un vulo fecundado proporciona un medio de alterar la
de los fragmentos de A D N para ligarse cuando estn alineados en un
constitucin gnica de los animales. Los animales manipulados de
1
no
SECCIN
este modo se llaman iransgnicos. El uso de promotores que son

induciblcs o especficos de tejido permiten el estudio del efecto de
un producto gnico que sera letal si se expresase en todos los tejidos o en todo momento durante la embriogenesis. Se han conseguido ratones transgnicos que portan el gen de la drepanocitos i s " - y que producen cantidad suficiente de hemoglobina S
humana como para convertirse en un modelo animal de la drepanocitosis.
7 ;
DUPLICACIN GENICA
III sobrecruzamiento durante la mciosis se produce generalmente con
una gran precisin. Los pares de genes homlogos e incluso los genes
que se situaban juntos en el mismo cromosoma antes de la meiosis
pueden estar en distintos cromosomas tras ella, pero cada cromosoma
sigue conteniendo una dotacin completa de genes (vase la Fig. 9-2).
Sin embargo, de forma ocasional, se puede producir un error y el apareamiento durante la meiosis no es perfecto. Bajo estas circunstancias
-sobrecruzamiento desigual (vase la Fig. 46-10)- uno de los cromosomas hermanos contiene un gen duplicado, mientras que en el otro se
produce la delccin de un gen.
Una vez que la duplicacin se ha producido, pueden producirse
ms duplicaciones fcilmente debido al emparejamiento del primer
gen duplicado en un cromosoma con el segundo gen en el otro, dando lugar a un cromosoma con un gen triplicado y a uno con un nico
gen. La duplicacin, probablemente ha desempeado un importante
papel en el curso de la evolucin , ya que la presencia de dos genes
con la misma funcin permite que ocurran mutaciones en un solo
gen sin perder totalmente la funcin original, que permanece an en
el duplicado. En hematologa abundan los ejemplos del resultado de
la duplicacin gnica. especialmente en relacin con las cadenas de
globina. Los loci de las cadenas a estn duplicados y existen tambin
dos copias casi idnticas del locus de la cadena y (vase el Cap. 46).
Incluso, la gran similitud en la secuencia de aminocidos y el hecho
de que estn fuertemente ligados indica que los loci p, fy O son el
resultado de la duplicacin de un gen ancestral nico. El proceso de
sobrecruzamiento desigual no ocurre solamente entre genes, sino
tambin en el interior de un gen. Cuando esto ocurre, una parte de la
secuencia de aminocidos de una protena est representada dos v e ces en un cromosoma y est ausente en el otro. L a s hemoglobinas
l.epore. que dan lugar a un cuadro clnico de talasemia. son un ejemplo de este tipo de sobrecruzamiento desigual (vase la Fig. 46-6).
Estas hemoglobinas anormales presentan la secuencia de aminocidos de la cadena 5 en el extremo aminoterminal y la secuencia de la
cadena [3 en situacin carboxiterminal. Tambin se ha descrito la hemoglobina anti-Lepore (vase el Cap. 46). Se ha descrito que la mutacin del gen de la glucocerebrosidasa que produce la enfermedad
de Gaucher es el resultado de un sobrecruzamiento entre el gen activo y un pseudogen .
73
74
PSEUDOGENES
Los pseudogenes son secuencias de A D N que se parecen a los genes
funcionales correspondientes, pero que no dan lugar a ningn producto gnico. Existen pseudogenes. por ejemplo, para la cadena p
de globina. factor von Willebrand. ferritina y glucocerebrosidasa.
Estos pseudogenes aparentemente surgen a partir de la duplicacin gnica y simulan al gen verdadero incluso en la presencia de
intrones. Pueden haber surgido durante la evolucin como resultado de la transcripcin inversa de un A R N m procesado por una
transcriptas^ inversa retroviral. Al contrario que los genes que surgen por la duplicacin en tndem como resultado de un sobrecruzamiento desigual, estos pseudogenes se pueden encontrar en
cualquier lugar del genoma. Por ejemplo, el gen de la glulalion-Stransferasa est situado en el cromosoma 11 y el pseudogen en el
cromosoma 1 2 .
75
if
TIPOS DE MUTACIONES
Las mutaciones se pueden producir en genes estructurales (la parte
del A D N que codifica la secuencia de aminocidos de una protena),
en las porciones reguladoras no bien conocidas que determinan si un
gen estar disponible para la transcripcin o no. en los intrones o regiones del A D N situadas entre los genes que no tienen una funcin
conocida. Como se muestra en la Tabla 9 - 1 . las enfermedades hematolgicas proporcionan ejemplos de cada uno de los mecanismos conocidos de produccin de mutaciones.
Un cambio de un nucletido por otro sin que cambie el nmero de
nucletidos en la secuencia se llama mutacin puntual. Otros tipos de
mutaciones son las delcciones e inserciones (ej. duplicacin de tramos de A D N en un gen). Las mutaciones no se producen al azar. Los
cambios en el dinucletido C p G a T p G son especialmente frecuentes
porque las citidinas del A D N seguidas de guanina son fcilmente mediadas y la metilcitosina formada es susceptible de ser oxidada a timina. Por tanto, en la hemofilia A ' y en el dficit de G - 6 - P D " se encuentra una proporcin muy alta de mutaciones puntuales en los
dinucletidos C p G . Las deleciones o duplicaciones de porciones de
genes tienden a ocurrir en zonas donde la misma secuencia se repite
ms de una vez. Son "puntos calientes" en el genoma. donde por una
u otra razn, las mutaciones ocurren con mayor facilidad.
71
Otro mecanismo por el que se producen mutaciones es la conversin gnica. En este proceso no bien conocido, la secuencia de un gen
es transferido en bloque a otro. Se piensa que este fenmeno se produce para mantener una secuencia idntica entre genes duplicados - *.
Muchas mutaciones afectan a la cantidad de A R N m procesado
que se forma. Por ejemplo, las mutaciones que producen un splicing
anormal pueden dar lugar a un A R N m que no se pueda traducir. Las
mutaciones reguladoras que modifican la tasa a la que un gen se
transcribe a A R N m puede ser consecuencia de mutaciones en promotores o potenciadores. Las mutaciones que producen la talasemia al
dificultar la transcripcin de la cadena (3 de globina son las mejor ca78
Tabla 9-1 Ejemplos de mecanismos genticos

en las enfermedades hematolgicas
Enfermedades debidas a
Mecanismo"
mutaciones mitocondriales
Sndromes mielodisplsicos
del
Enfermedades debidas a mutaciones
ligadas al cromosoma X
Dficit de G-6-PD
del, spi. pm
Enfermedad granulomatosa crnica
pm. del. spi, ms
Agammaglobulinemia de Bruton
pm, del, spi, ms
Hemofilia
pm, del. spi. ins. tr
autosmicas dominantes
pm del spi. ins
Esferocitosis hereditaria
Dficit de piruvato-quinasa
pm nel spi. ins
Talasemia mayor
pm del spi. ins
Drepanocitosis
pm
Hemoglobinopatlas inestables
pm del
Porflria aguda intermitente
pm del spi. ins
Enfermedad de Gaucher
pm de spi. ms, Ir
Disfibrinogenemia autosmica
recesiva
pm
Enfermedad de von Willebrand
p-i del ins
Factor V Leiden
pm
Enfermedades debidas a
mutaciones adquiridas ligadas
al cromosoma X
Hemoglobinuria paroxistica
nocturna
pm. del. spi. ins
adquiridas autosmicas dominantes
Leucemia granulocitica crnica
se discuten
en
Cap. 92
Cap. 45
Cap 72
Cap 88
Cap 123
Cap
Cap
Cap
Cap
Cap
Cap
Cap
43
45
46
47
48
62
79
Cap 124
Cap 135
Cap 127
Cap. 36
Cap. 94
del = delectan: ins = insercin: spi = mutacin de splicing: pm = mutacin puntual:

tr = iranslocaciOn cromosomica.
CAPTULO 9
racterizadas (vase el Cap. 46). Sin embargo, la mayora de las mutaciones que producen enfermedades hematolgicas parecen ser mutaciones estructurales, en las que se altera la secuencia de la regin codificante del gen.
Los errores en la secuencia de bases de un gen estructural producen como resultado la incapacidad para sintetizar la protena, la formacin de una protena muy inestable que no puede ensamblarse correctamente o la sntesis de una protena anormal. F.l ltimo caso es el
ms frecuente. La protena anormal puede mantener, toda, parte o
ninguna de las caractersticas funcionales de la protena original.
Incluso cuando ha perdido las propiedades funcionales de la protena
original puede mantener las propiedades antignicas. entonces se le
llama material con reactividad cruzada (CRM). Su estabilidad puede
ser normal o estar disminuida. Las mutaciones que producen protenas estables con caractersticas funcionales normales no tienen significacin clnica, pero son tiles desde el punto de vista de estudios de
poblaciones o familiares, o como marcadores genticos para diferentes investigaciones biolgicas. Algunos "dficits" enzimticos son
clnicamente inocuos. Por ejemplo, la ausencia de las glicosiltransferasas que convierten el antgeno H en el antgeno A o B (vase el Cap.
137). dan lugar al grupo sanguneo O. un estado clnico que no se
puede considerar una enfermedad. Las variantes genticas que alcanzan una frecuencia en una poblacin de ms de un uno por ciento se
conocen como polimorfismos. A veces, algunas variantes genticas
como el gen de la drepanocitosis o del dficit de G-6-PD alcanzan niveles de polimorfismo porque el efecto deletreo que producen est
compensado con un efecto beneficioso en la supervivencia, como
puede ser el aumento de la resistencia a la malaria. Se les conoce como polimorfismos balanceados.
Todas las clulas reciben la misma dotacin gnica. Sin embargo,
algunas mutaciones son especficas de tejido. Algunas enzimas que
parecen realizar la misma funcin son codificadas por genes diferentes
en diferentes tejidos. Por ejemplo, la piruvato-quinasa de los leucocitos
y de los eritrocitos estn bajo diferente control gentico (vase el
Cap. 45). En otros casos, el splicing alternativo del ARNm primario da
lugar a polipeptidos diferentes*" ". Las diferencias en el procesamiento
post-traduccin. incluyendo la proteolisis y glucosilacin del mismo
polipptido por diferentes enzimas en diferentes tejidos, da lugar a productos finales diferentes. Sin embargo, en la mayora de los casos una
mutacin que afecta a una enzima en un tipo de clula sangunea tambin afectar a la misma enzima en otras clulas sanguneas, en el hgado, cerebro y en otros tejidos.
1 1 1
pueden ser designadas por un cambio de aminocido. Sin embargo, la

nomenclatura basada en las mutaciones de aminocidos se ha usado
tan ampliamente que sirve como "apodo" para las mutaciones: la nomenclatura basada en los nucletidos no sera reconocida por muchos
trabajadores en este campo. Incluso, el conocer el cambio de aminocido a veces proporciona una valiosa informacin en relacin con el
efecto de la mutacin a nivel proteico. Por lo tanto, mientras en este
texto se emplea la nomenclatura basada en los nucletidos. la basada
en los aminocidos es la usada generalmente por los trabajadores en
este campo. Se han establecido estndares para las diferentes notaciones que estn en uso .
8285
CORRELACIONES ENTRE GENOTIPO Y FENOTIPO

Incluso antes de que la deteccin de mutaciones a nivel del A D N
fuera posible, los clnicos dedujeron que el mismo genotipo no
siempre daba lugar al mismo cuadro clnico (fenotipo). En hermanos que heredaban enfermedades autosmicas recesivas de sus padres, con frecuencia presentaban un cuadro clnico discordante
-uno afectado de forma severa y otro de forma leve- incluso cuando se heredaba el mismo par de genes productores de la enfermedad. Con el desarrollo de la capacidad de definir genotipos directamente, se ha hecho ms evidente el grado de disociacin entre
genotipo y fenotipo. De este modo, las personas que heredan la misma mutacin de la drepanocitosis. G-6-PD. factor VIH o glucocerebrosidasa podrn presentar drepanocitosis, anemia hemoltica. hemofilia A o enfermedad de Gaucher grave o leve respectivamente.
No se conocen los factores que modifican la expresin de la enfermedad. En el caso del dficit de G-6-PD. una segunda mutacin en
el gen UDP-glucuronosiltransfcrasa-1 determina la presencia de ictericia severa ' '".
8 1
BIBUOGRAFIA
Los tipos de defectos enzimticos encontrados en la clnica dependen de la capacidad de los individuos afectados para sobrevivir.
La ausencia total de una enzima glucoltica clave de todos los
tejidos es incompatible con el metabolismo energtico y casi con
total seguridad ser letal antes del nacimiento. En contraste, la herencia de defectos enzimticos que solo afectan a ios eritrocitos es
compatible con la vida, ya que la mayora de los defectos enzimticos que aparecen en humanos son aquellos que solo afectan a los
hemates.
NOMENCLATURA DE LAS MUTACIONES
Histricamente, las mutaciones se detectaron al principio mediante la
secuenciacin de una protena, generalmente la hemoglobina. La mutacin de la drepanocitosis se describi antes de que se descifrara el
cdigo gentico. Por lo tanto, las mutaciones se designaban indicando el cambio de aminocido. La nomenclatura basada en los aminocidos no define de forma inequvoca la mutacin, ya que el mismo
cambio en un aminocido puede ser producido por sustituciones de
nucletidos diferentes. Tambin aporta mayor ambigedad el hecho
de que se utilicen tres puntos de inicio para numerar los aminocidos
en una protena: ( I ) el codon de inicio metionina: (2) el aminocido
tras el codon metionina de inicio: y (3) el aminocido en posicin
aminoterminal de la protena procesada. Existen muchas mutaciones,
como aquellas que cambian sitios de splicing o promotores, que no
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Citogentica y reorganizacin gnica

Michelle M. Le Beau
Los anlisis citogenticos proporcionan a los patlogos y clnicos una herramienta poderosa para el diagnstico y clasificacin de las enfermedades hematolgicas malignas. La deteccin
de una mutacin somtica adquirida establece el diagnstico
de una enfermedad neoplsica y descarta la existencia de una
hipcrplasia reactiva o cambios morfolgicos debidos a un dao txico o a un dficit vitamnico. Existen alteraciones citogenticas especficas que identifican subtipos homogneos de
enfermedades malignas y permiten a los clnicos predecir su
curso clnico y la probabilidad de obtener una respuesta al
tratamiento. En muchos casos, la informacin pronostica derivada de los anlisis citogenticos es independiente de la proporcionada por otras caractersticas clnicas. Los pacientes
con pronstico favorable se benefician de tratamientos estndar con un espectro de toxicidad bien conocido, mientras que
aquellos con unas caractersticas clnicas o citogenticas menos favorables se pueden beneficiar de tratamientos ms intensivos o experimentales. La desaparicin de una alteracin
citogentica presente al diagnstico es un importante indicador de remisin completa tras el tratamiento y su reaparicin
anuncia de modo invariable la recada de la enfermedad. Los
anlisis citogenticos pretratamiento pueden resultar de utilidad para la eleccin de los tratamientos posremisin que
varan ampliamente en coste, morbilidad, aguda y crnica y
efectividad.
Las clulas malignas en muchos pacientes afectos de leucemia o lintoma presentan alteraciones clnales adquiridas. Se ha demostrado que
determinadas alteraciones citogenticas estn muy relacionadas con
distintos subtipos morfolgicos y clnicos de leucemia o linfoma' . La
deteccin de una de esas alteraciones recurrentes es til para establecer
un diagnstico correcto, puede influenciar la seleccin de un tratamiento determinado y aportar informacin pronostica. La aparicin de
nuevas alteraciones en el cariotipo de un paciente, con frecuencia indica un cambio evolutivo en la enfermedad, generalmente hacia una mayor agresividad. Existen revisiones que aportan informacin detallada
acerca de las reordenaciones cromosmicas recurrentes " .
J
Las translocaciones cromosmicas producen la activacin de

genes dominantes. Se cree que determinados tumores humanos se
producen a partir de mutaciones homocigotas recesivas . Estas mutaciones producen la ausencia de un producto proteico funcional, sugiriendo que esos genes funcionan como supresores cuya funcin es la
de limitar la proliferacin celular. La caracterstica de los genes supresores de tumor es la prdida de material gentico en las clulas
malignas, como resultado de perdidas cromosmicas o deleciones. as
como mediante otros mecanismos genticos.
7
1 5
CONSECUENCIAS
teraciones en la expresin de genes o en las propiedades de las protenas

codificadas como resultado de la reorganizacin, desempean un papel
vital en el proceso de la transformacin maligna"'. Los genes alterados
pertenecen a diversas clases funcionales, incluyendo aquellos que codifican para tirosn o sern-proten-quinasas. receptores de superficie celular y factores de crecimiento (vase la Tabla 10-11. Sin embargo, la
clase ms numerosa es la de los genes que codifican para factores reguladores de la transcripcin: estas protenas estn involucradas en el inicio de la transcripcin gnica. funcionando frecuentemente de un modo
tejido-especfico para regular el crecimiento y la diferenciacin.
Existen dos mecanismos generales por los que las translocaciones
cromosmicas producen alteraciones en la funcin de los genes. El primero es la desregulacin de la expresin gnica. Este mecanismo es caracterstico de las translocaciones de las neoplasias linfoides que afectan a los genes de las inmunoglobulinas en los tumores de lnea B y al
receptor de clulas T en los tumores de lnea T. Estas reorganizaciones
producen una expresin inadecuada de un oncogn sin alteracin en su
estructura proteica. El segundo mecanismo consiste en la expresin de
una nueva protena de fusin, resultado de la yuxtaposicin de secuencias codificantes pertenecientes a dos genes que normalmente estn situados en diferentes cromosomas. Esas protenas quimricas son "especficas de tumor" ya que los genes de fusin no existen en las clulas
no malignas, por lo tanto la deteccin de esos genes de fusin o de su
producto proteico puede ser importante en el diagnstico, la deteccin
de enfermedad residual o de una recada precoz. Incluso, pueden ser
dianas apropiadas para tratamientos especficos del tumor. Un ejemplo
lo constituye la protena quimrica B C R / A B L que resulta de la t(9:22)
en la leucemia mieloide crnica. Todas las translocaciones clonadas
hasta el momento en las leucemias mieloides tienen como resultado la
produccin de una protena de fusin.
GENTICAS
MTODOS
DE LAS REORGANIZACIONES CROMOSMICAS
Los anlisis citogenticos de las enfermedades malignas se basan en

el estudio de las propias clulas tumorales. En la leucemia, las muestras se obtienen mediante aspirado medular que puede ser procesado
inmediatamente (preparacin directa) o cultivado durante 24-72 horas. Cuando no se puede obtener un aspirado medular, se puede estudiar con xito el material obtenido en una biopsia medular o de sangre perifrica, en el caso de pacientes que presentan clulas mieloides
0 linfoides inmaduras circulantes. Tambin se pueden obtener muestras de ganglio linftico o de una masa tumoral. El uso de ametopterina para sincronizar la divisin de las clulas en cultivo, combinada
con exposiciones breves a inhibidores mitticos como la colchicina o
a agentes que se unen al ADN (bromuro de etidio). permite obtener
cromosomas elongados con un nmero aumentado de bandas.
La recogida de las muestras se realiza aspirando de forma asptica de
1 a 5 mi de mdula en una jeringa con heparina de sodio sin conservan-
Se han identificado los genes localizados en los puntos de ruptura de

varias translocaciones cromosmicas recurrentes (Tabla 10-1). Las alLos acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: L A C G . linfoma anaplsico de clula grande: L L A . leucemia linfoblslica aguda: I.MA. leucemia mielo,
blstica aguda: I.MA-M2. L M A con maduracin; l,MA-M4l:o. leucemia aguda mielomonoclica con eosinofilia: LPA. leucemia promicloctlica aguda: L B . linfoma de Burkill;
L L C . leucemia linftica crnica; L M C . leucemia mieloide crnica: L M M C . leucemia
mielomonoclica crnica: SNC. sistema nervioso central: LOCT, linfoma cutneo de clulas T; L D C G . linfoma difuso de clula grande: F A B . clasificacin Franco-AmericoBritnica: FISH. hibridacin con fluorescencia in sru: FITC. lioisocianalo de tluorescena: LLP. linfoma linfoplasmocitoide: LLCP. linfoma linfoeftico de clulas pequeas;
MALT. linfoma asociado a mucosa*; I.M. linfoma del manto: S M D . sndrome mielodisplsico: KFS. superv i\cncia libre de eventos: LP. leucemia promicloctica: A R . anemia
refractaria; A R E B . AR con exceso de blastos: ARI-B-T. \ R I II en transformacin: ARSA. AR con sidernblasios en anillo: RT-PCR. reaccin en cadena de la polimcrasa con
Iranscriplasa in\ersa: IgS. inmunoglobulinas de superficie: linfoma linfocco.
115
1 1 6
Tabla 10-1
SECCIN III
Ejemplos de genes transformantes en t r a n s l o c a c i o n e s : clasificacin funcional

Gen
Localizacin
Familia SRC (TYR proteinquinasa)

ABL
Serin proteinquinasa
SCnReceptor de superficie celular
TANV
Factor de crecimiento
IL3
Familia Bcl-2 (antiapoptoticas)
Bcl-2'
Factores reguladores transcripcionalest
BCL3'
PBX*
E2A
HOX11LYL1MYC
PMLRARA
AMLV
Translocacin
Consecuencia
Enfermedad
9q34
t(9:22)
proteina de fusin
LMC/LLA
22q11
1(9.22)
proteina de fusin
LMC/LLA
9q34
1(7:9)
expresin desregulada
LLA-T
5q31
1(5:14)
LLA-Pre B
18q21
1(14:18)
LNH
19ql3
1q23
19q13
10q24
19q13
8q24
15q22
17q11.2
2tq22
l(14;19)
t(1:19)
1(1:19)
t(10:14)/t(7:10)
1(7:19)
1(8:14)
1(15:17)
t(15;17)
t(8:21)/t(3:21)
1(12:21)
t( 12:21)
t(1;14)
t(11:14)
1(11:14)
proteina de fusin
protena de fusin
proteina de fusin
protena de fusin
protena de fusin
protena de fusin
protena de fusin
LLCB
LLA-Pre B
LLA-Pre B
LLAT
LLAT
LLAB
LPA
LPA
LMA
LLA
LLA
LLAT
LLAT
LLAT
TEL'
12p12
TAL 1 (SCL)'
RBTN1 (TTG1)'
1STN2-
1p32
11p15
11p13
' Gen identificado por clonacin de los punios de ruptura

t Lista parcial de factores de transcripcin
tes (los conservantes en la heparina pueden s u p r i m i r el c r e c i m i e n t o c e l u -
d e las clulas e n inierfase o e l A D N d e los c r o m o s o m a s e n m e t a l a s e lija-
lar! y se transfiere a un tubo de c e n t r f u g a estril de 15 mi q u e contenga
dos a u n portaobjetos d e l m i c r o s c o p i o , ( e l F I S H t a m b i n s e p u e d e r e a l i -
5 m i d e m e d i o d e c u l t i v o ( R P M I 1641). 100 unidades d e heparina sdica).
z a r sobre m d u l a sea, e x t e n s i o n e s de sangre o secciones de t e j i d o p r e -
Si no se p u e d e o b t e n e r un aspirado de m d u l a se p u e d e utilizar en su l u -
v i a m e n t e f i j a d o ) . L a sonda i n c o r p o r a n u c l e t i d o s m a r c a d o s c o n b i o t i n a
g a r el p r o d u c t o o b t e n i d o de una biopsia de m d u l a sea. Para las m u e s -
o d i g o x i g e n i n a . q u e se d e t e c t a n m e d i a n t e t i o i s o c i a n a t o de f l u o r e s c e n a
tras de sangre, se extraen 10 mi de f o r m a asptica m e d i a n t e v e n o p u n c i n
( F I T C ) . a v i d i n a c o n j u g a d a c o n C Y 3 o anticuerpos a n t i d i g o x i g e n i n a m a r -
en una jeringa q u e contenga h e p a r i n a sin conservantes. L a s muestras d e -
c a d o s c o n r o d a m i n a . L a s sondas q u e estn m a r c a d a s d i r e c t a m e n t e c o n
ben mantenerse a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y transportarse en m e d i o de c u l -
u n l l u o r o c r o m o t a m b i n sirven para l a h i b r i d a c i n , l o q u e s i m p l i f i c a l a
tivo. Para evitar la prdida de v i a b i l i d a d celular es vital q u e las muestras
tcnica al e l i m i n a r los pasos de d e t e c c i n de la sonda. C o n el d e s a r r o l l o
sean transportadas al l a b o r a t o r i o de c i t o g e n t i c a sin retraso, til a l m a c e -
de los filtros de d o b l e o t r i p l e paso la m a y o r a de los laboratorios tienen
n a m i e n t o de las muestras durante la n o c h e da lugar f r e c u e n t e m e n t e a la
c a p a c i d a d para h i b r i d a r y d e t e c t a r 2 o 3 sondas s i m u l t n e a m e n t e .
p r d i d a de la v i a b i l i d a d c e l u l a r y la m a y o r a de los laboratorios presen-
Se p u e d e n u t i l i z a r varios tipos de sondas para d e t e c t a r las a l t e r a c i o -
tan una alta p r o p o r c i n . ( 2 5 - 5 0 % ) . d e anlisis i n a d e c u a d o s a l usar esas
nes c r o m o s m i c a s por F I S H . L a h i b r i d a c i n d e sondas c e n t r o m r i c a s s e
muestras. Para las muestras que se m a n e j a n de f o r m a adecuada d e l 95 al
ha u t i l i z a d o para d e t e c t a r m o n o s o m a s . t r i s o m a s y otras a n e u p l o i d a s .
9 8 % de todos los casos son adecuados para los anlisis citogenticos. L a s
l a n o e n l e u c e m i a s c o m o e n t u m o r e s slidos ( L m i n a X X I V - A ) . E l p i n -
muestras q u e son inadecuadas, g e n e r a l m e n t e p r o v i e n e n de pacientes c o n
t a d o c r o m o s m i c o es p a r t i c u l a r m e n t e til para i d e n t i f i c a r c r o m o s o m a s
m d u l a s seas hipocelulares. b n c o n j u n t o , a p r o x i m a d a m e n t e e l 7 5 % d e
m a r c a d o r e s ( c r o m o s o m a s reorganizados de o r i g e n no i d e n t i f i c a d o ) o re-
las biopsias m e d u l a r e s p r o d u c i r n un n m e r o a d e c u a d o de clulas en
o r g a n i z a c i o n e s estructurales c o m o translocaciones ( L m i n a X X I V - B ) .
melafase q u e p e r m i t a n u n anlisis c o m p l e t o .
L a s translocacioncs y d e l e c i o n e s se pueden i d e n t i f i c a r e n clulas en i n -
P a r a p r e p a r a r las c l u l a s e n m e t a l a s e , l a m u e s t r a s e e x p o n e d e
terfasc o m e l a f a s e u s a n d o sondas g e n m i c a s q u e d e r i v a n de los p u n i o s
forma secuencial a inhibidores mitticos para acumular clulas en
de r u p t u r a de las translocaciones d e l interior d e l s e g m e n t o d e l e c i o n a d o
m i t o s i s . K C I h i p o t n i c o ( 0 . 0 7 5 M ) p a r a h i n c h a r las c l u l a s y f i j a d o r
( L m i n a X X I V - C ) . La ltima innovacin en la tecnologa F I S H es el ca-
( m e t a n o l absoluto: cido actico g l a c i a l . 3:1). Las extensiones se pre-
r i o t i p o espectral o F I S H m l t i p l e " . E m p l e a n d o esta tcnica se c o h i b r i d a n
p a r a n d e p o s i t a n d o una g o l a d e l a suspensin c e l u l a r e n los p o r t a o b j e -
24 sondas de p i n t a d o c r o m o s m i c o m a r c a d a s de m o d o d i f e r e n t e : la es-
tos d e l m i c r o s c o p i o y se secan al a i r e . La t c n i c a m s h a b i t u a l de b a n -
p e c t r o s c o p i a de F o u r i c r se usa para d i s t i n g u i r cada sonda s o l a p a d a y
d e o c r o m o s m i c o e s l a d e t r i p s i n a - G i c m s a . U s a n d o este m t o d o , s e
m e d i a n t e anlisis i n f o r m t i c o de la i m a g e n se a s i g n a un n i c o c o l o r a
obtiene un patrn constante de bandas c r o m o s m i c o inducido por la
cada c r o m o s o m a ( L m i n a X X 1 V - D ) . S e l e c o n o c e c o n f r e c u e n c i a c o m o
e x p o s i c i n d e las c l u l a s a u n a s o l u c i n d e t r i p s i n a d i l u i d a ( 0 . 1 -
" c a r i o t i p o e n c o l o r " , este m t o d o e s a p l i c a b l e para l a d e t e r m i n a c i n d e
0 . 2 5 % ) . seguido de tincin con G i e m s a .
alteraciones tanto n u m r i c a s c o m o estructurales.
E l a n l i s i s c i t o g e n l i c o d e los t u m o r e s h u m a n o s e s . c o n f r e c u e n -
Las tcnicas d e F I S H tienen varias aplicaciones ( T a b l a 1 0 - 2 ) . E n
cia, tcnicamente difcil debido a la presencia de mltiples alteracio-
algunos casos, el F I S H proporciona una sensibilidad m a y o r ya q u e se
nes y m l t i p l e s l n e a s c e l u l a r e s , q u e r e q u i e r e n d e u n p e r s o n a l a l t a -
han d e t e c t a d o a l t e r a c i o n e s c i t o g e n t i c a s e n m u e s t r a s c o n s i d e r a d a s
m e n t e c u a l i f i c a d o p a r a su e s t u d i o . Estos f a c t o r e s han l l e v a d o a los
normales en anlisis m o r f o l g i c o s o de citogentica convencional. El
i n v e s t i g a d o r e s a buscar m t o d o s a l t e r n a t i v o s para i d e n t i f i c a r las a l t e raciones cromosmicas. c o m o l a tcnica de
Southern blot
para el
A D N . R T - P C R p a r a e l A R N Jje las c l u l a s t u m o r a l e s o l a F I S H .
L a t c n i c a d e F I S H se basa n e l m i s m o p r i n c i p i o q u e e l
Southern
F I S H es ms poderoso cuando el anlisis se dirige hacia la deteccin

d e a q u e l l a s a l t e r a c i o n e s q u e s e sabe q u e estn asociadas c o n u n t u m o r
0 e n f e r m e d a d e n p a r t i c u l a r . U n e j e m p l o d e c m o s e p u e d e usar e l
F I S H en la prctica clnica es el siguiente: el anlisis citogentico se
hlot. es decir, l a c a p a c i d a d de u n a h e b r a d e A D N de unirse c o n su A D N
puede realizar en el m o m e n t o del diagnstico para identificar altera-
c o m p l e m e n t a r i o . E n e l caso d e l F I S H . e l A D N d i a n a e s e l A D N nuclear
c i o n e s c r o m o s m i c a s e n las c l u l a s m a l i g n a s d e u n p a c i e n t e c o n c r c -
CAPTULO 10
CITOGENTICA Y REORGANIZACIN GNICA
Tabla 10-2 Aplicaciones y ventajas del fish
Tabla 10-3
Deteccin de alteraciones cromosmicas numricas y estructurales

Identiticacin de cromosomas marcadores (cromosomas
reordenados de origen incierto)
Monitorizacin del electo del tratamiento y deteccin de la
enfermedad mnima residual o de la recada precoz
Identificacin del origen de las clulas de la mdula Osea tras el
trasplante medular
Identificacin de la lnea celular neoplsica
Estudio del patrn cariotlpico en clulas en interlase o que no
se dividen
Deteccin de genes amplificados
Ventajas
Tcnica rpida: Se pueden analizar un gran nmero de clulas

en un corto periodo de tiempo
Alta eficiencia de la hibridacin y la deteccin
Sensibilidad y especificidad altas
Los datos citogenticos se pueden obtener a partir de clulas
que no se dividen o totalmente diferenciadas, de tumores con
un ndice mittico bajo (Ej: LLC) o de muestras postratamiento
que contienen demasiadas pocas clulas para realizar
estudios de citogentica convencional
Permite la correlacin directa entre las caractersticas
citogenticas y las citolgicas/morfolgicas. lo que facilita
a los patlogos diferenciar entre entidades benignas o
malignas en casos equvocos
Estn disponibles sistemas automatizados para el anlisis de las
extensiones hibridadas
to. Posteriormente, el FISH con las sondas adecuadas, se puede utilizar para detectar la enfermedad mnima residual o una recada precoz
y para verificar la eficacia de los regmenes de tratamiento. Por ejemplo, se ha hecho frecuente el uso del FISH para detectar la t(9:22) en
pacientes con L M C tras el trasplante de mdula o el tratamiento con
interferon y la deteccin de los cromosomas sexuales en el receptor
de un trasplante de mdula de un donante de distinto sexo.
TERMINOLOGA CROMOSOMICA
Las alteraciones cromosmicas se describen de acuerdo al Sistema

Internacional de Nomenclatura Citogentica Humana (Tabla 10-3) .
Para describir la dotacin gentica se indica primero el nmero total de
cromosomas, seguido de los cromosomas sexuales y luego las alteraciones numricas y estructurales en orden ascendente. La observacin de al
menos dos clulas con la misma alteracin estructural, p. ej. una translocacin, delecin. inversin o ganancia en el mismo cromosoma, o de tres
clulas con una prdida del mismo cromosoma se considera evidencia de
la presencia de un clon anormal. Sin embargo, una clula con un cariotipo normal se considera evidencia de la presencia de una lnea celular normal. Los pacientes cuyas clulas no muestran alteraciones o son alteraciones no clnales (en una nica clula) se consideran normales. Una
excepcin a esto es la presencia de una nica clula portadora de una alteracin estructural recurrente. En esos casos parece que ese hallazgo representa el cariotipo de las clulas malignas en esc paciente en particular.
10
LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

La primera alteracin cromosmiea constante en una enfermedad maligna se identific en la LMC. Inicialmente se pens que el cromosoma Philadelphia representaba una delecin del cromosoma 22 pero
posteriormente se demostr que se trataba de una translocacin entre
los cromosomas 9 y 22 [t(9:22)(q34:ql 1.2)]. (Fig. 10-1). La 1(9:22) se
produce en una clula madre pluripotencial que da lugar a clulas de lnea tanto linfoide como mieloide. La 1(9:22) estndar se detecta en cerca del 92V/ de los pacientes con L M C : otro d'/r presentan translocaciones variantes que afectan a un tercer cromosoma adems del 9 y del
22. La consecuencia gentica de la t(9:22) o de las translocacioncs
complejas es el traslado de una parte del proto-oncogn Abelson situado en el cromosoma 9 junto al gen BCR situado en el cromosoma 22.
Glosario de terminologa citogentica
Aneuploidia. Un numero anormal de cromosomas debido a la prdida o ganancia de

los mismos.
Bandeado cromosmlco. Cromosomas con segmentos daros y oscuros alternantes
debido a la utilizacin de tinciones especiales o el tratamiento de las clulas en metafase con enzimas antes de la tincin Cada cromosoma exhibe un patrn nico de
bandas.
Punto de ruptura. Lugar especilico de un cromosoma que contiene una rotura en el
ADN que est involucrada en un reordenamento estructural, como puede ser una
translocacin o una delecin.
Oantrmero. Constriccin del cromosoma gue es el lugar de unin a las fibras del buso
mittico. La posicin del centrmero determina si los cromosomas son metacntricos
(con forma de X, p ej cromosomas 1-3.6-12, X, 16.19.20) o acrocntricos (forma de
V invertida, p ej. cromosomas 13-15, 21, 22. Y) Durante la mitosis, las dos copias
exactas del ADN en cada cromosoma se separan mediante el acortamiento de las fibras del buso mittico unidas a los extremos opuestos de las clulas que estn en divisin.
Clon. En sentido citogenetico expresa la presencia de dos clulas con la misma alteracin estructural o ganancia cromosmiea o de tres clulas con la prdida del mismo cromosoma.
Delecin. La falta de un segmento de un cromosoma como resultado de dos roturas y prdida de la pieza entre ambos (delecin intersticial) Los estudios moleculares de muchas
deleciones cromosmicas recurrentes han demostrado que esas deleciones son en la
mayora de tos casos intersticiales ms que terminales (una nica rotura con perdida del
segmento terminal).
Diploida. Presentar el nmero y composicin normal de cromosomas.
Haploida. La presencia de slo la mitad de la dotacin gentica normal, p ej. 23 cromosomas en las clulas humanas.
Hlperdiploida. La presencia de cromosomas adicionales, por tanto, en humanos presentar 47 cromosomas o ms.
Hlpodiploidia. Presentar una prdida de cromosomas, por tanto, en humanos presentar 45 cromosomas o menos.
awaralfin. Dos roturas que se producen en el mismo cromosoma, con rotacin del segmento intermedio. Si las dos roturas ocurren al mismo lado del centrmero se conoce
como inversin paracntrica Si estn en lados opuestos, se le lama inversin pericntrica.
Isocromosoma. Un cromosoma que consiste en una copia idntica del brazo de un cromosoma con prdida del otro brazo. Por lo tanto, un isocromosoma del brazo largo del
cromosoma 17 |i(17q)| contiene dos copias del brazo largo (separadas por el centrmero), con prdida del brazo corto.
Cariotipo. Orden de los cromosomas de una clula determinada de acuerdo a un
sistema bien establecido en el que los cromosomas mayores son los primeros y
los pequeos los ltimos El cariotipo femenino normal es 46.XX y el masculino es
46.XY. Un idiograma es una representacin idealizada (diagrama) de los cromosomas.
Ptotdfa. El mltiplo determinado de cada dotacin hapioide de cromosomas. Diploide.
triploide, tetraploide, etc, son los trminos que se utilizan para nombrar los respectivos mltiplos del nmero hapioide. En clulas humanas, estos mlliplos son 46, 69
92 cromosomas, etc. Poliploidia indica tres o ms dotaciones haploides
Pseudodiploidia. La presencia de un nmero diploide de cromosomas junto con alteraciones estructurales
Alteraciones recurrente. Una alteracin numrica o estructural detectada en mltipies pacientes que presentan un tumor similar. Estas alteraciones son caractersticas
o diagnsticas de diferentes subtipos de leucemias o linfomas que presentan caracteristicas morfolgicas y/o mmunofenotipicas nicas. Las alteraciones recurrentes representan mutaciones genticas que estn involucradas en la patognesis de
las enfermedades correspondientes: muchas de estas alteraciones tienen un significado pronstico
Translocacin. Una rotura en al menos dos cromosomas con intercambio del material
En una translocacin reciproca no existe una perdida de material cromosmico Las
translocaciones se indican con la letra t: tos cromosomas involucrados se indican en el
pnmer parntesis y tos puntos de ruptura en el segundo parntesis El cromosoma Pb
eslat(9.22Kq34:q11.2).
Aplicaciones
ALTERACIONES ESPECFICAS
1 1 7
Smbolos.
p
brazo corto
q brazo largo
+ antes de un cromosoma, indica la ganancia de un cromosoma entero (ej. +8)
antes de un cromosoma indica la prdida de un cromosoma completo (ej. -7),
despus de un cromosoma indica la prdida de una parte (ej. 5q-, prdida del
brazo largo del cromosoma 5)
indica que se desconoce la identidad de la banda o cromosoma anotado tras l
t
translocacin
del delecin
nv inversin
i
isocromosoma
mar cromosoma marcador
r
cromosoma en anillo
FUENTE: Modificado do Rowley JD: Chromosome abnormaiities in human cncer, in
Praclice and Principies ol Oncology. V ed , editado pot VT De Vita, S Hellman, S
Rosenberg JP opincott. Ptiiladelphia. 1991
V
118
SECCIN
pacientes t r a t a d o s - ' " . C u a n d o la
enfermedad
se t r a n s f o r m a a l e u c e m i a m i e l o i d e a g u d a
( L M A ) . e l 8 5 % presentan u n clon a n o r m a l .
L a presencia d e una a l t e r a c i n cromosmiea
al diagnstico no predice
necesariamente
u n a s u p e r v i v e n c i a c o r t a o el d e s a r r o l l o de
leucemia. Un c a m b i o en el cariotipo puede
ser un s i g n o o m i n o s o . L a s c l u l a s de la m d u l a sea c o n f r e c u e n c i a c o n t i e n e n c r o m o s o m a s a d i c i o n a l e s ( + 8 o + 9 ) : estas a l t e r a ciones pueden aparecer j u n t a s , lo que. por
o t r a p a r t e , e s r a r o " . L a s a l t e r a c i o n e s estructurales m s f r e c u e n t e s son l a d e l e c i n d e l
b r a z o l a r g o d e l c r o m o s o m a 2 0 . presente e n
el 3 0 % de los pacientes, o la d u p l i c a c i n de
brazo largo del c r o m o s o m a I. en el 2 0 % de
los p a c i e n t e s . La p e r d i d a d e l c r o m o s o m a 7
( 2 0 % d e los p a c i e n t e s ) y l a d e l ( 5 q ) ( 4 0 % d e
los p a c i e n t e s ) , se o b s e r v a n c o n f r e c u e n c i a
e n l a fase l e u c m i c a , fistos c a m b i o s p u e d e n
estaren relacin con el tratamiento citotxic o p r e v i o r e c i b i d o por estos pacientes.
Figura 10-1. Cariolipos parciales obtenidos a partir de clulas en metafase mediante tcnica de tripsina-Giemsa que
muestran los reordenamientos cromosmicos recurrentes que aparecen en las leucemias mieloides. (a) 1(9:22)
(q34;q11). LMC. (b) t(8;21)(q22;q22), LMA-M2. (c) inv(16)(p13q22), LMA-M4E0. (d) t(15; 17>(q22;q11-12). LPA. (e)
t(9;11)(p22;q23), LMA-M5. (I) del(5)(q13q33|. LMA-t. Los cromosomas reordenados se sealan con flechas.
Mielofibrosis idioptica
Los estudios citogenticos en mielofibrosis c o n m e t a p l a s i a m i e l o i d e h a n d e t e c t a d o
2
E l e s t u d i o d e las c l u l a s l e u c m i c a s d e los escasos p a c i e n t e s c o n L M C
a l t e r a c i o n e s c l n a l e s e n e l 3 5 % d e los p a c i e n t e s . E s t a s a l t e r a c i o -
t p i c a p e r o c o n t ( 9 : 2 2 ) ausente h a puesto d e m a n i f i e s t o l a p r e s e n c i a d e
nes son s i m i l a r e s a las d e s c r i t a s e n o t r a s e n f e r m e d a d e s m i e l o i d e s .
un r e o r d e n a m i e n t o q u e a f e c t a a los g e n e s ABL y BCR q u e se d e t e c t a
L a s c l u l a s d e l a m d u l a sea d e los escasos p a c i e n t e s c o n L M C

e n los q u e est a u s e n t e e l c r o m o s o m a P h o la f u s i n
siendo
las
del(20q)
s o l a m e n t e a n i v e l m o l e c u l a r ( 1 - 2 % d e los c a s o s ) ' .
1 - 2
ms comunes
+8.
- 7 . del(7q).
dcl(llq).
del(13q)
. Un c a m b i o en el cariotipo puede indicar la evolucin a
leucemia aguda.
BCR/ABL. p r e -
sentan c o n f r e c u e n c i a u n c a r i o t i p o n o r m a l o u n a t r i s o m a 8 " . Estos
Trombocltemia
pacientes presentan una supervivencia m e n o r que aquellos que presentan l a t ( 9 : 2 2 ) . L a m a y o r a d e e l l o s t i e n e u n s n d r o m e m i e l o d i s p l -
M e n o s d e l 5 % d e los p a c i e n t e s c o n t r o m b o c i t e m i a e s e n c i a l p r e s e n t a n
sico, f r e c u e n t e m e n t e l e u c e m i a m i e l o m o n o c t i c a c r n i c a o a n e m i a r e -
u n c l o n a n o r m a l . N o s e han i d e n t i f i c a d o a l t e r a c i o n e s c o n s t a n t e s .
fractaria c o n exceso de blastos. o la entidad pobremente conocida

l l a m a d a " L M C a t p i c a " . P o r l o t a n t o , l a t ( 9 : 2 2 ) y l a f u s i n BCR/ABL
r e s u l t a n t e son las c a r a c t e r s t i c a s i m p r e s c i n d i b l e s d e l a L M C " .
L a p r o t e n a B C R / A B L s e sita e n l a s u p e r f i c i e c i t o p l a s m l i c a d e
SNDROMES MIEL0DISPLSIC0S
L o s s n d r o m e s m i e l o d i s p l s i c o s ( S M D ) son u n g r u p o h e t e r o g n e o
la m e m b r a n a celular y adquiere la nueva funcin de transmitir sea-
de hemopatas clnales que incluye la leucemia mielomonoctica
les r e g u l a d o r a s d e l c r e c i m i e n t o d e s d e l a s u p e r f i c i e c e l u l a r a l n c l e o ,
crnica ( L M M C ) . a n e m i a refractaria ( A R ) . a n e m i a refractaria con
a t r a v s d e l a r u t a d e t r a n s d u c c i n d e seales d e R A S ' . E l g e n d e
sideroblastos en anillo ( A R S A ) . a n e m i a refractaria con exceso de
f u s i n BCR/ABL se p u e d e d e t e c t a r m e d i a n t e a n l i s i s d e A D N c o n
blastos ( A R E B ) y A R E B en transformacin ( A R E B - T ) . Se detectan
t n c i c a d e Souihern Mol o c o n a n l i s i s d e A R N m e d i a n t e R T - P C R .
a l t e r a c i o n e s c r o m o s m i c a s c l n a l e s e n e l 4 0 a 7 0 % d e los p a c i e n t e s
para e l d i a g n s t i c o y l a d e t e c c i n d e e n f e r m e d a d r e s i d u a l . E l F I S H
con S M D a l diagnstico ( A R . 3 0 % : A R S A . 2 7 % ; A R E B . 70%.;
t a m b i n se puede utilizar para detectar el c r o m o s o m a Ph en clulas,
ARF.B-T. 70%; L M M C , 3 0 % )
tanto e n metafase c o m o e n interfasc ( L m i n a X X I V - C ) .
riesgo de cada tipo de transformarse a L M A . que es m a y o r para
A l l l e g a r a l a fase t e r m i n a l a g u d a , l a m a y o r a d e los pacientes c o n
AREB
AREB-T.
Los
cambios
L a p r o p o r c i n vara segn e l
cromosmicos
frecuentes.
+8.
L M C ( 8 0 % ) presentan e v o l u c i n c a r i o t p i c a . c o n l a a p a r i c i n d e n u e -
- 5 / d e l ( 5 q ) . - 7 / d c l ( 7 q ) y d e l ( 2 0 q ) , son s i m i l a r e s a los q u e a p a r e c e n
vas a l t e r a c i o n e s c r o m o s m i c a s a d e m s d e l c r o m o s o m a P h " . U n c a m -
en L M A . Las alteraciones recurrentes que se asocian con subtipos
b i o e n e l c a r i o t i p o s e c o n s i d e r a u n signo d e m a l p r o n s t i c o " . C o n e x -
m o r f o l g i c o s d e L M A de novo c a s i n u n c a a p a r e c e n e n S M D . C o n l a
cepcin de la presencia de un isocromosoma del brazo largo del
e x c e p c i n d e l s n d r o m e 5 q - . los c a m b i o s c r o m o s m i c o s n o m u e s -
c r o m o s o m a 17. i( 1 7 ) ( q l 0 ) . q u e se asocia h a b i t u a l m e n t e a una t r a n s f o r -
t r a n n i n g u n a a s o c i a c i n c o n los d i s t i n t o s t i p o s d e S M D . E l s n d r o -
m a c i n blstica m i e l o i d e . n o existe n i n g u n a a s o c i a c i n d e u n c a r i o t i p o
m e 5 q - aparece e n pacientes ancianos, frecuentemente mujeres, con
d e t e r m i n a d o c o n una t r a n s f o r m a c i n blstica l i n l i d e o m i e l o i d e . L a s
a n e m i a refractaria, un porcentaje b a j o de blastos y unos recuentos
a l t e r a c i o n e s a d i c i o n a l e s no se c o r r e l a c i o n a n c o n la respuesta al trata-
plaquetarios normales o e l e v a d o s " . Estos pacientes presentan una
m i e n t o d u r a n t e l a fase a g u d a " . L o s c a m b i o s m s f r e c u e n t e s , u n a g a -
delecin intersticial de 5 q . c o m o nica alteracin aislada. La dele-
n a n c i a de c r o m o s o m a s 8 o 19. un s e g u n d o c r o m o s o m a Ph o un i( I 7 q ) .
c i n vara en t a m a o , pero es similar a la descrita en L M A . Estos
s e s u e l e n c o m b i n a r para p r o d u c i r c a r i o t i p o s d e 4 7 a 5 0 c r o m o s o m a s " .
pacientes tienen un curso clnico relativamente benigno que se ex1 7
tiende durante varios a o s .
OTROS SNDROMES MIEL0PR0LIFERATIV0S
L a s a l t e r a c i o n e s c i t o g e n t i c a s e n los S M D p r e d i c e n l a s u p e r v i vencia y la progresin a L M A
Policitemia vera
1 5
" ' . L o s pacientes c o n " b u e n p r o n s t i c o "
tiene un cariotipo n o r m a l . -Y . d e l ( 5 q ) o dcl(2()q) c o m o alteracin
U n c l o n c i t o g e n t i c a m e n l e a n o r m a l est presente e n e l 1 4 % d e los pa-
n i c a : a q u e l l o s c o n " p r o n s t i c o i n t e r m e d i o " p r e s e n t a n otras a l t e r a -
cientes c o n p o l i c i t e m i a vera n o tratados, c o m p a r a d o con e l 3 9 % d e los
ciones: y aquellos con "mal pronstico" tienen cariotipos complejos
CAPTULO 10
2 0
2 1
1 1 9
( 3 a l t e r a c i o n e s , t p i c a m e n t e c o n a l t e r a c i o n e s e n los c r o m o s o m a s 5
AMLI/ETO
y / o 7) o alteraciones en el c r o m o s o m a 7 " \
d e l a a l t e r a c i n e n l a r e g u l a c i n t r a n s c r i p c i o n a l d e las d i a n a s n o r m a -
. L a transformacin por A M L I / E T O e s e l resultado
LEUCEMIA AGUDA MIELOBLSTICA DE NOVO
evitan la muerte celular programada o producen una proliferacin
les d e l g e n A M L 1 . j u n t o c o n l a a c t i v a c i n d e n u e v o s g e n e s d i a n a q u e
aberrante.
Translocacin 8;21
C o n las t c n i c a s i n i c i a l e s d e b a n d e o c r o m o s m i c o s e d e t e c t a b a n a l t e r a c i o n e s c l n a l e s e n e l 5 0 % d e los p a c i e n t e s c o n L M A . E s t e p o r c e n taje se ha i n c r e m e n t a d o c o n la m e j o r a de las t c n i c a s de b a n d e o y c u l tivo: muchos laboratorios detectan actualmente que al menos el
2
ninguna otra enfermedad. A u n q u e se pens inicialmente que la
f r e c u e n t e s son la g a n a n c i a de un c r o m o s o m a 8 y la p r d i d a d e l c r o 7. que aparecen en
La t ( 1 5 : 1 7 ) ( q 2 2 : q l 1.2-12)(vase la Fig. 12) es altamente especfica

de l e u c e m i a promicloctica aguda ( L P A ) y no se ha encontrado en
d e los p a c i e n t e s t i e n e n u n c a r i o t i p o a n o r m a l - . L a s a l t e r a c i o n e s m s
mosoma
Translocacin 15;17
la m a y o r a de subtipos
de
Existen o r d e n a m i e n t o s especficos asociados con subtipos d e t e r m i 4
sabe q u e e x i s t e n t r a n s l o c a c i o n e s v a r i a n t e s q u e a p a r e c e n e n m e n o s
LMA - .
2
t ( 1 5 : 1 7 ) e s t a b a p r e s e n t e e n t o d o s los casos d e L P A . a c t u a l m e n t e s e
d e l 2 % d e los c a s o s . I n c l u y e n l a t ( l l ; 1 7 ) ( q 2 3 ; q l 1 . 2 - 1 2 ) y l a t ( 5 ; 1 7 )
2 2
(q.34:ql 1 . 2 - I 2 ) .
Es importante establecer el diagnstico de L P A
nados d e L M A definidos e n l a clasificacin F A B ( T a b l a 1 0 - 4 ) - " ' ' .

L a t r a n s l o c a c i n 8 : 2 1 [ K 8 : 2 2 ) ( q 2 2 : q 2 2 ) J s e d e s c r i b i e n 1 9 7 3 y fue l a
primera translocacin identificada e n L M A (vase l a F i g . 1 0 - 1 ) . L a
t ( 8 : 2 1 ) e s f r e c u e n t e y a p a r e c e e n e l 1 8 % d e t o d o s los casos d e L M A
c o n c a r i o t i p o a n o r m a l y e n e l 3 0 % d e los p a c i e n t e s c o n L M A c o n m a -
con t ( 1 5 : 1 7 ) tpica porque esta e n f e r m e d a d es sensible al t r a t a m i e n to con cido todo-rra/i.v-retinoico y t r i x i d o de arsnico, mientras
q u e o t r o s casos d e L M A o L P A c o n t r a n s l o c a c i o n e s v a r i a n t e s n o
responden al cido rctinoico. La K 1 5 ; I 7 ) produce una protena de
fusin ( P M L / R A R A ) que parece interferir con la ruta del receptor
duracin ( L M A - M 2 ) ' . Esta translocacin es la alteracin m s frecuentemente encontrada en nios con L M A . y aparece en el 15 a 2 0 %
d e l c i d o r e t i n o i c o q u e r e g u l a l a d i f e r e n c i a c i n t e r m i n a l d e los p r e 2 2
cursores m i c l o i d e s .
d e los casos c o n c a r i o t i p o a n o r m a l . L a p r d i d a d e u n c r o m o s o m a sexual ( - Y en hombres. -X en mujeres) acompaa a la t(8;21) en el

7 5 % d e los c a s o s . L a m a y o r a d e l o s casos c o n t ( 8 : 2 1 ) s e c l a s i f i c a n
c o m o L M A c o n m a d u r a c i n , p e r o a l g u n o s s e han d i a g n o s t i c a d o d e
leucemia mielomonoctica aguda. Aunque la L M A - M 2 es heterognea, la presencia de la t ( 8 : 2 1 ) identifica un subtipo m o r f o l g i c a y c l n i c a m e n t e distinto. I . V I A - . V I 2 con t f 8 : 2 1 1 presenta un pronstico fa-
Alteraciones del cromosoma 16

O t r a a s o c i a c i n c l n i c o - c i t o g e n t i c a est r e p r e s e n t a d a p o r l a l e u c e m i a aguda m i e l o m o n o c t i c a c o n cosinofilia ( L M A - M 4 E o ) . con reacc i n p o s i t i v a p a r a P A S y c l o r o a c e t a t o esterasa. L a m a y o r a d e ios p a cientes presentan una inversin del c r o m o s o m a 16. inv( 1 6 ) ( p l 3 q 2 2 )
vorable en adultos, pero la evolucin en nios es mala ''.

A n i v e l m o l e c u l a r , la t ( 8 : 2 1 ) i n v o l u c r a a l g e n
(vase la F i g . 1 0 - 1 ) . pero algunos presentan la t( I 6 : 1 6 ) ( p l 3 ; q 2 2 ) : es-
AMLI. q u e c o d i f i c a
tas a l t e r a c i o n e s son r e l a t i v a m e n t e f r e c u e n t e s y a p a r e c e n e n e l 2 5 % d e
2 4 1
un factor de transcripcin crtico para la hematopoyesis "- . El gen
los casos d e l e u c e m i a a g u d a m i e l o m o n o c t i c a
AMLI s i t u a d o e n e l c r o m o s o m a 2 1 se f u s i o n a c o n e l g e n ETO s i t u a -
r e s p u e s t a c o n q u i m i o t e r a p i a i n t e n s i v a , c o n u n a tasa d e r e m i s i n c o m -
do en el c r o m o s o m a 8. lo que da lugar a una protena q u i m r i c a
p l e t a de un 9 0 % a p r o x i m a d a m e n t e y u n a s u p e r v i v e n c i a g l o b a l a los 5
2 1
' ' . T i e n e n una b u e n a
Tabla 10-4 Alteraciones cromosmicas recurrentes en neoplasias mieloides

Enfermedad'
LMC
LMC crisis blstica
LMA-M2
LMA-M3. M3V
LMA-M4EO
LMA-M4
LMA-M5
Alteracin cromsica
t(9;22)(q34;q11.2)
t(9:22) con+8. +Ph. + 19oi(17q)
t(8;21)(q22:q22)
t(15;17)(q22;q11-12)
nv( !6)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22)
t(9;11)(p22:q23)
t(10;11)(p11-p15;q23)
t(11;17)(q23;q25)
t(ll;19)(q23:p13.3)
t(11;19)(q23;p13.1)
t(6;11Kq27:q23)
Otrot(11q23)
del(11)(q23)
LMA
+8
+ 11
-7 o del (7q)
-5 o del (5q)
t(6;9)(p23;q34)
t(3:3)(q21:q26)oinv(3)(q21q26)
del(20q)
t(l2p)odel(12p)
-7 o del (7q) y/o
LMA relacionada con la terapia
-5 o del (5q)
der(l;7)(ql0:p10)
t(9;11)(p22;q23)/t(11)(q23)
t(21q22)
LMMC
t(5;12)(q33;p12)
Genes Involucrados
Frecuencia'
~98%(100%)
-70%
18% (30%)
14% (98%)
8% (-100%)
11% (30%) para
todo t(11q23)
10%
1-2%
10%
10%
1%
2%
5%
2%
75%
2%
3%
2%
2-5%
ABL
ABL
ETO
PML
MYH11
AF9
AF10
MLL
MLL
MLL
AF6
MLL
BCR
BCR
AMLI
RARA
CBFB
MLL
MLL
AF17
ENL
ELL
MLL
MLL
DEK
EVI1
CAN
MLL
AMLI
PDGFfB
TEL
' LMA-M2. leucemia mielobiastica aguda con maduracin. LMA-M4. leucemia mietomonoeftica aguda; LMA-M4Eo. leucemia mielomonoctica aguda con oosinoldia; LMA-M5. leucemia monobiasiica aguda: LMA. leucemia rmeioblastrca aguda. LPA-M3. leucemia promielocilica aguda: M3V leucemia promieoclica aguda variante: LMC. leucemia mielotde crnica. LMMC. leucemia mieiomonociica crnica.
t El porcentaje se refiere a la frecuencia global en la enfermedad Los nmeros entre parntesis se refieren a la frecuencia en el subtipo morfolgico o mmunolgico de la enfremedad
(Re 2).
Los genes se nombran en el mismo orden que en el cariotipo. e|. para la LMC. ABL est en 9q34 y BCR en 22ql t
Algunos pacientes con LMC presentan una insercin de ABL junto a BCR con una apariencia normal del cromosoma 22.
1 2 0
SECCIN III
aos del 7 5 % ' ' ' . El p u m o de ruptura en I 6 q 2 2 se produce en el gen
cas r e c u r r e n t e s o b s e r v a d a s c o n s i s t e n en la p r d i d a de u n a p a r t e o la
CBFB,
t o t a l i d a d de los c r o m o s o m a s 5 o 7 ( - 5 / d c l ( 5 q ) o - 7 / d e l ( 7 q ) ( v a s e la
q u e codifica una subunidad d e l factor de transcripcin
A M L 1 / C B F B . Por tanto, al igual que la t ( 8 ; 2 1 ) . la inv( 16) altera la ru2
F i g . 1 2 ) . E n nuestra e x p e r i e n c i a , e l 9 3 % d e los p a c i e n t e s c o n S M D - t
o L M A - t tiene un cariotipo a n o r m a l y el 7 5 % presentan alteraciones
; i
ta A M L I de regulacin de la h e m a t o p o y e s i s " .
en el c r o m o s o m a 5. en el 7 o en a m b o s (Ref. 4. 24 y datos no p u b l i c a d o s ) : estos h a l l a z g o s han s i d o c o n f i r m a d o s e n otras s e r i e s . P o r e l
Alteraciones del cromosoma 11
c o n t r a r i o , s o l o e l 1 6 % d e los p a c i e n t e s c o n L M A de novo p r e s e n t a n
Las translocaciones recurrentes que afectan a
I l q 2 3 aparecen en
a l t e r a c i o n e s s i m i l a r e s en los c r o m o s o m a s 5 o 7 o en a m b o s - " .
a p r o x i m a d a m e n t e e l 3 5 % d e los p a c i e n t e s c o n L M A - M 5 y son d e i n -
M e d i a n t e el anlisis citogentico de 177 pacientes con e n f e r m e -
2 :
ters por a l m e n o s tres r a z o n e s ' . L a p r i m e r a , e s q u e e x i s t e n u n o s 3 0

reordenamientos diferentes que afectan a
l I q 2 3 . y por tanto, junto
c o n I 4 q 3 2 . I l q 2 3 e s u n a d e las r e g i o n e s m s f r e c u e n t e m e n t e i n v o l u cradas e n los r e o r d e n a m i e n t o s d e c l u l a s t u m o r a l e s h u m a n a s
2 1 , 2
' . Los
puntos de ruptura i n c l u y e n I p 3 2 . 4 q 2 1 y 1 9 p l 3 . 3 en l e u c e m i a linfoblstica aguda ( L L A ) y
lq2l.
2q2l. 6q27.
9p22.
lOplI.
I7q25.
1 9 q l 3 . 3 y 1 9 p l 3 . 1 e n L M A . E n s e g u n d o l u g a r , estas t r a n s l o c a c i o n e s
ocurren en leucemias tanto mieloides c o m o linfoides. U n a translocac i n f r e c u e n t e e n n i o s . t ( 4 : 1 I ) . tiene u n f e n o t i p o l i n f o b l s t i c o . m i e n tras
que
otras
como
la
1(9:11)(q22:q23)
(vase
la
Fig.12) y
la
t ( I I : I 9 ) ( q 2 3 : p l 3 . 1 ) son f r e c u e n t e s e n l e u c e m i a s m o n o b l s t i c a s . L a s
dades mieloides malignas y d e l ( 5 q ) identificamos un pequeo segm e n t o d e 5 q . l a banda 5 q 3 1 . q u e estaba d e l e c i o n a d a e n c a d a u n o d e

2
los p a c i e n t e s ' . Este s e g m e n t o ha sido l l a m a d o
te delecionado.
segmento comnmen-
A travs de anlisis m o l e c u l a r e s hemos p o d i d o c o n f i -
nar e l s e g m e n t o d e l e c i o n a d o a u n a r e g i n d e I
gen supresor t u m o r a l
cin de G 2
: 5
EGRI
y el gen
CDC25C
Mb que contiene el
del punto de regula-
. C i n c o factores d e c r e c i m i e n t o h e m a t o p o y t i c o ( G M -
C S F . I L 3 . I L 4 . I L 5 . e I L 9 ) . s i t u a d o s e n l a r e g i n 5 q 3 1 . son e l i m i n a d o s . N o h e m o s d e t e c t a d o m u t a c i o n e s e n los restantes a l e l o s d e EGRI

o
CDC25C.
lo q u e sugiere q u e e x i s t e un n u e v o g e n s u p r e s o r t u m o r a l
2
en la regin 5 q 3 1 que interviene en la patognesis de la L M A - t \
translocacioncs que afectan a I l q 2 3 tiene una distribucin por edad

i n u s u a l : c o m p r e n d e n las tres c u a r t a s partes d e las a l t e r a c i o n e s c r o m o 2 3
smicas en clulas leucmicas en nios menores de un a o . C o n la

e x c e p c i n d e l a t ( 9 : l 1 1 q u e t i e n e u n p r o n s t i c o i n t e r m e d i o , las trans1
l o c a c i o n e s de 1 l q 2 3 se asocian c o n un m a l p r o n s t i c o ' ' . L a s t r a n s l o c a cioncs de I I q 2 3 a f e c t a n al g e n MLL. un gen de gran t a m a o O 100 K b |

2
con m l t i p l e s transcritos de 12 a 15 K b " . T o d o s los p u n t o s de r u p t u r a

s e sitan e n una r e g i n d e 8.3 K b q u e c o m p r e n d e los e x o n e s 5 - 1 1 . por
lo t a n t o , las t r a n s l o c a c i o n e s de MLL se p u e d e n d e t e c t a r m e d i a n t e a n lisis d e A D N por Southern Mol u s a n d o u n a p e q u e a s o n d a d e A D N c
2
q u e c o n t e n g a esos e x o n e s ' . L a p r o t e n a MLL p a r e c e ser u n f a c t o r d e
Se ha identificado un segundo tipo de L M A - t con caractersticas

d i f e r e n t e s a las l e u c e m i a s q u e a p a r e c e n tras el t r a t a m i e n t o c o n agentes
a l q u i l a n t e s o r a d i o t e r a p i a . Este t i p o d e L M A - t a p a r e c e e n p a c i e n t e s
q u e han r e c i b i d o f r m a c o s c o n o c i d o s c o m o i n h i b i d o r e s d e l a t o p o i s o merasa I I . p. cj. etopsido. tenipsido y a d r i a m i c i n a
; j >
. Clnicamente,
estos p a c i e n t e s presentan u n p e r o d o d e l a t e n c i a m s c o r t o ( 1 - 2 a o s ) :
c o n l e u c e m i a f r a n c a , g e n e r a l m e n t e de caractersticas m o n o c l i c a s y rar a m e n t e c o m o S M D . T i e n e n u n a respuesta ms f a v o r a b l e a l t r a t a m i e n to intensivo de induccin. Las translocaciones balanceadas o e q u i l i b r a d a s q u e a f e c t a n a l g e n MLL e n I l q 2 3 o a l g e n AMLI e n 2 l q 2 2
2
transcripcin que tambin interviene en el remodelamiento croma-
a p a r e c e n c o n f r e c u e n c i a e n este s u b g r u p o " .
t n i c o : las t r a n s l o c a c i o n e s d a n l u g a r a l a p r o d u c c i n d e p r o t e n a s d e
fusin.
ENFERMEDADES LINFOPROLIFERATIVAS MALIGNAS
La trisoma 11 es una alteracin infrecuente, que aparece c o m o a l 2
t e r a c i n n i c a e n e l 1 % a l 2 % d e t o d o s los casos d e S M D o L M A - " .

y t i e n e u n p r o n s t i c o d e s f a v o r a b l e . S e d e t e c t a n d u p l i c a c i o n e s del g e n
MLL e n e l 9 0 % d e las L M A c o n + 1 1 c o m o a l t e r a c i n n i c a y e n e l
1 0 % de L M A con un cariotipo aparentemente normal"". El reordenam i e n t o e s e l r e s u l t a d o d e u n a d u p l i c a c i n p a r c i a l e n t n d e m d e los
e x o n e s 2 - 6 o 2 - 8 del g e n MLL. m e d i a d a p o r u n a r e c o m b i n a c i n e n t r e
s e c u e n c i a s Alti r e p e t i t i v a s , q u e p r o d u c e n u n a p r o t e n a p a r c i a l m e n t e
duplicada.
Leucemia linfoblstica aguda

L o s f a c t o r e s p r o n s t i c o s m s tiles e n l a l e u c e m i a l i n f o b l s t i c a a g u d a ( L L A ) - l a l e u c e m i a m s f r e c u e n t e e n n i o s - son l a e d a d , e l r e cuento de leucocitos, el inmunofenotipo. el cariotipo (incluyendo la
2
2 7
p l o i d a ) y la a f e c t a c i n del S N C - - * . L o s nios e n t r e 2 y 10 a o s de
e d a d , con un recuento leucocitario menor de 1 0 . 0 0 0 / u l y que expresan
e l antgeno C A L L A ( C D I 0 ) presentan e l mejor pronstico. Diferentes
alteraciones citogenticas recurrentes se asocian c o n subtipos inmunolgicos determinados de L L A (Tabla 10-5) con pronstico dife-
Otras alteraciones cromosmicas
rente " .
E l resto d e r e o r d e n a m i e n t o s recurrentes e n L M A o c u r r e n e n m e n o s del
Translocacin
9:22 L a
incidencia de la t ( 9 : 2 2 ) en L L A es de un
3 % d e p a c i e n t e s ' . U n a caracterstica n i c a d e las alteraciones q u e i n v o -
3 0 % en adultos y de 5% en nios. Por lo tanto, el c r o m o s o m a Ph es el
lucran al b r a z o largo del c r o m o s o m a 3. i n v ( 3 ) ( q 2 1 : q 2 6 ) o t ( 3 : 3 ) ( q 2 1 ; q 2 6 )
r e o r d e n a m i e n t o m s f r e c u e n t e e n l a L L A d e los a d u l t o s . C e r c a d e l a
es la presencia de r e c u e n t o s p l a q u e t a r o s por e n c i m a de 1 0 0 . 0 0 0 / u l . a
m i t a d d e los p a c i e n t e s p r e s e n t a n o t r a s a l t e r a c i o n e s a d i c i o n a l e s , u n a
veces por e n c i m a d e I 0 7 u l . c o n m e g a c a r i o c i t o s a u m e n t a d o s e n m d u l a
f r e c u e n c i a q u e e s sustancial m e n t e m s e l e v a d a q u e l a o b s e r v a d a e n l a
sea, especialmente micromegacariocitos . Es digno de mencin que la
L M C . La m o n o s o m a del c r o m o s o m a 7 es una alteracin secundaria

2 7
m a y o r a d e los r e o r d e n a m i e n t o s estructurales descritos a n t e r i o r m e n t e
f r e c u e n t e e n l a L L A P h + y s e a s o c i a c o n peor p r o n s t i c o . E n l a m -
aparecen en los pacientes ms j v e n e s , con una m e d i a de e d a d de t r e i n -
d u l a sea d e l 7 0 % d e los p a c i e n t e s c o n L L A P h + a p a r e c e u n a l n e a
t a aos, m i e n t r a s q u e otras a l t e r a c i o n e s c o m o - 5 / d c l ( 5 q ) o - 7 / d e l ( 7 q )
c e l u l a r c r o m o s m i c a m e n t e n o r m a l , l o q u e e s raro e n l a L M C n o t r a -
a p a r e c e n e n pacientes con u n a m e d i a d e e d a d por e n c i m a d e 5 0 a o s .
t a d a . L a m a y o r a d e los casos t i e n e n u n f e n o t i p o B p r e c u r s o r , a u n q u e
A d e m s , m u c h o s d e estos l t i m o s pacientes tienen antecedentes d e e x -
a l g u n o s casos p r e s e n t a n m a r c a d o r e s de c l u l a B y m i e l o i d e s " . La e n -
p o s i c i n a agentes m u l a g n i c o s c o m o productos q u m i c o s q u e i n c l u y e n
fermedad, tanto en adultos c o m o en nios, se caracteriza por la pre-
d i s o l v e n t e s , p e t r l e o y pesticidas'".
sencia de leucocitosis, un m a y o r porcentaje de blastos circulantes y
u n p r o n s t i c o peor. A l i g u a l q u e e n l a L M C . l a t ( 9 ; 2 2 ) p r o d u c e e l g e n
d e f u s i n BCR/ABL. sin e m b a r g o , e n casi l a m i t a d d e los p a c i e n t e s e l
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Y SNDROMES MIEL0DISPLSIC0S

ASOCIADOS CON TRATAMIENTO QUIMI0TERPIC0 PREVIO
(SMD-T Y LMA-T)
p u n t o de r u p t u r a en BCR es m s p r o x i m a l . lo q u e da l u g a r a una p r o 2 9
tena de fusin de m e n o r t a m a o .
Alteraciones
en
el cromosoma
II
Las
translocaciones
que
afec-
L o s S M D y L M A secundarios a tratamiento quimioterpico previo
tan a l g e n MLL e n 1 l q 2 3 a p a r e c e n e n e l 5 % a 7 % d e los p a c i e n t e s c o n
( S M D - t y L M A - t ) son u n a c o m p l i c a c i n t a r d a d e l t r a t a m i e n t o c i t o -
LLA-'- -" . L a m a s frecuente es la t ( 4 : l I )(q21 :q23) (vase la F i g . 1 0 - 2 ) .
t x i c o de e n f e r m e d a d e s tanto m a l i g n a s c o m o no m a l i g n a s " . En pa-
La t( 1 1 : 1 9 ) ( q 2 3 : p l 3 . 3 ) es la segunda en frecuencia, sin e m b a r g o ,
c i e n t e s tratados c o n a g e n t e s a l q u i l a n t e s , las a l t e r a c i o n e s c r o m o s m i -
este o r d e n a m i e n t o n o s e l i m i t a a l a L L A . y a q u e e l 5 0 % d e estos
CAPTULO 1 0
1 2 1
Tabla 10-5 Correlaciones entre citogentica e inmunofenotipo en enfermedades linfoides malignas

Fenotipo
Leucemia linfoblstica a g u d a
Precursores B
Alteracin cromsica
Frecuencia*
t(12;21)(p12;q22)
t(9;22)(q34;q11)
25%
10%
5%
1%
1%
6% (30%)
5% (95%)
<1%(1%)
<1%(4%)
10%
10%
1%
3%
<1%
<1%
3%
1%
K4;11)(q21;q23)
t(!7;19)(q21-22;p13)
t(11;19)(q23;13.3)
t(1;19)(q23;p13)
t(8;14)(q24:q32)
t(2:8)(p12;q24|
t(8;22)(q24;q11)
Hiperdiploidla (50-60)
del(12p),t(12p)
t(11;14)(p15;q11)
t(11;14)(p13;q11)
t(8;14)(p24;q11)
inv(14)(q11q32)
I(10;14)(q24;q11)
t(1;14)(p32;q11)
t(7;9)(q34-35;q32)
t(7;9)(q34-35;q34)
t(7;19)(q34-35:p13)
del(9p),t(9p)
Pre-B
B (lgS+)
Otro
T
Linfoma
Linfoma de clulas B
Burkitt
LMC
LLP
LLCP
MALT
Linfoma de clulas T
Linfoma LACG (K-1+)
Leucemia linftica crnica
B
Mieloma mltiple B
Leucemia/linfoma T del adulto
AMLI
ABL
AF4
HLF
MLL
PBX1
MYC
IGK
MYC
BCR
MLL
E2A
ENL
TCF3IE2A)
IGH
MYC
IGL
RBTN1
RBTN2
MYC
TCRA
HOX11
TALI
TCRB
TCRB
TCRA
TCRA
TCRA
TCL1
TCRA
TCRD
TAL2
CDKN2A
95%
1%
4%
80%
20%
4 5 % para lodo
t(3q27)
t(3;22J(q27;q11)
t(3;14)(q27;q32)
t(11;14)(q13;q32)
t(9;14)(p13;q32)
1(14;19)(q32:q13.3)
t(11;18)(q21;q21)
TEL
2%
<1%
< 1 % (10%)
t(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(p12;q24)
I(8;22)(q24;q11)
t(14;18)(q32:q21)
t(14;18)(q32;q21)
Folicular
LDCG
LDCG
Genes involucrados
MYC
IGK
MYC
IGH
IGH
MYC
IGL
BCL2
BCL6
BCL6
CCND1
PAX5
IGH
IGL
IGH
IGH
IGH
BCL3
t(2;5)(p23;q35)
75%
ALK
NPM
I(11;14)(q13;q32)
t(14:19)(q32;q13)
t(2;14)(p13;q32)
I(14q32)
del(13q)
+ 12
t(8;14)(q24;q11)
inv(14)(q11q32)
Inv(14)(q11q32)
t(11;14)(q13;q32)
I(14q32)
t(14;14)(q11;q32)
inv(14)(q11q32)
+3
10%
10%
5%
20%
30%
30%
5%
5%
5%
10%
CCND1
IGH
IGH
BCL3
IGH
MYC
TCRA/D
TCRA/D
CCND1
TCRA
IGH
TCLI
IGH
TCRA
TCRA/D
IGH
IGH
' Ei porcentaje se refiere a la frecuencia en la enfermedad en conjunto. El nmero entre parntesis se refiere a la frecuencia en el subtipo morfolgico o mmunol jico de la enfermedad
t Los genes se recogen segn su orden en e 1 cariotipo; . ej. para la LIA de precursores E . TEL est en 12p12 y AML1 en 21 q22.
t Mediante anlisis citogenlicos, la frecuencia en nios es del 5% y en adultos del 25%, medanle sondas moleculares esta frecuencia es del 30% en adultos
casos presentan una L M A . g e n e r a l m e n t e L M A - M 5 . Destaca l a alta
nios c o n la 1(4; 11) c o m p a r t e n el m i s m o m a l p r o n s t i c o . L o s re-
f r e c u e n c i a d e las t r a n s l o c a c i o n e s q u e a f e c t a n a 1 l q 2 3 e n l a L L A d e
o r d e n a m i e n t o s q u e a f e c t a n a l g e n MLL r e p r e s e n t a n u n t i p o i m p o r -
los n i o s ( 6 0 - 8 0 % ) . U n r e c i e n t e e s t u d i o u t i l i z a n d o R T - P C R d e t e c t
t a n t e d e m u t a c i n e n p a c i e n t e s c o n l e u c e m i a a g u d a q u e les c o n f i e r e
l a t ( 4 ; 11) e n e l 8 0 % d e los casos d e L L A i n f a n t i l e s
2 7 2 9
. Los pacien-
tes c o n e s t a t r a n s l o c a c i n p r e s e n t a n r e c u e n t o s l e u c o c i t a r i o s m s
2 7
un peor pronstico.
Translocacin
12;2I
La
t(12;21 )(pl2;q22)
se
ha
identificado
elevados ( m e d i a de 1 8 3 . 0 0 0 / p l ) . morfologa Ll o L 2 . un fenotipo B
e n una alta p r o p o r c i n ( - 2 5 % ) d e nios con l e u c e m i a d e precurso-
precursor inmaduro ( C D 1 0 - . C D 1 9 + ) . y coexpresin de marcadores
res B
monocticos
d e b i d o a la s i m i l i t u d en t a m a o y p a t r n de b a n d a s e n t r e
2 7
o.
menos
frecuentemente de
marcadores de clula
2 8
T - . C l n i c a m e n t e , presentan caractersticas agresivas con hiper-
N o e s d e l e c t a d a f c i l m e n t e e n los a n l i s i s c i t o g e n t i c o s
12p y
2 1 q . Sin e m b a r g o , el reordenamiento se puede detectar mediante
l e u c o c i t o s i s . a f e c t a c i n e x t r a m e d u l a r y u n a escasa r e s p u e s t a a l t r a -
R T - P C R o F 1 S H . La t ( 1 2 ; 2 l ) define un subgrupo de pacientes que
tamiento quimioterpico convencional. Los adultos con la t(4;l 1)
se c a r a c t e r i z a n por tener una edad e n t r e 1 y 10 a o s , un f e n o t i p o de
p r e s e n t a n u n a tasa d e r e m i s i n c o m p l e t a d e l 7 5 % . p e r o c o n u n a s u 2
pervivencia m e d i a libre de eventos. ( S L E ) . de solo 7 meses *. Los
2 7
lnea B ( C D 1 0 + . C D 1 9 + ) y un pronstico f a v o r a b l e ' " . No aparece en la L L A de clulas T y es infrecuente en adultos ( a p r o x i m a d a -
122
SECCIN III

con 56 a 65 cromosomas corresponderan
a entidades clnicas diferentes". Los 105
pacientes del primer grupo (51 a 55 cromosomas) tenan una S L E a los 5 aos del
72%. comparado con el 86% (P = 0.04) para aquellos con >56 cromosomas (63 pacientes).
Translocaciones
I;I9 y
La
8;I4
t(l:19)
(q23;p3) se ha identificado en cerca del

25% de los pacientes con un fenotipo pre-B:
esto significa que las clulas leucmicas expresan inmunoglobulinas citoplasmticas y
son CD10+ (Fig. IO-2)- *>. En los pacientes
con L I A de clula H ( L 3 | se observa una
translocacin recproca que afecta a los brazos largos de los cromosomas 8 y 14 |I(8;I4|
(q24;q.32)] (vase la Fig. 10-2) . Estos pacientes presentan una alta incidencia de afectacin del SNC y/o adenopatas abdominales
al diagnstico. Aunque el pronstico, tanto
de nios como de adultos, con una t(8; I4i ha
sido malo, el uso de quimioterapia intensiva
lo ha mejorado de una forma significativa
( S L E del 80% en nios)".
7
Figura 10-2. (A-D) Microfolografas de clulas en metafase e interfase despus del FISH. En el panel A-C, las
clulas estn teidas con 4,6-diamidino-2-lenilindol-dihidrocloro (DAPI). (A) Hibridacin de una sonda marcada especifica para el centrmero del cromosoma 8 (CEP8 " Spectrum Green. Vysis Inc.). en clulas en metafase e interfase de LMA con tnsoma del 8. Las sondas especificas de centrmero se hibridan con secuencias
repetitivas de ADN presentes en los centrmeros de los cromosomas humanos. Los cromosomas 8 homlogos
se identifican mediante flechas. (B) Hibridacin de una sonda de mareaje cromosmico especfica para el cromosoma 8 (V/CPS" ' Spectrum Green, Vysis Inc.), en clulas en metalase con la trisoma 8 y LMA. (C) HibriLEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA T
dacin de una sonda especfica de locus para la deteccin de una translocacin recurrente, la t(9:22)
(q34;q11.2) en la LMC. La sonda es una mezcla de sondas de ADN marcadas con digoxigenina (detectadas
mediante anticuerpos unidos a rodamina) para la regin de ruptura del gen BCflen 22qH.2 y sondas marca- Ha surgido un patrn caracterstico de alteradas con biotina (detectadas mediante avidina-FITC) para el gen ABL en 9q34 (sonda M-bcr/abl, Oncor). En las ciones cariotpicas recurrentes en las neopiaclulas con la t(9;22), se observa una seal verde y una seal roja en los cromosomas 9 y 22 normales, y una sias de clulas T - ". Los ordenamientos que
seal de fusin amarilla debido a la yuxtaposicin de las secuencias ABL y BCR. (D) Cariotipo espectral de unaafectan a I4qll (vase la Fig. 10-2) y a dos
clula en metafase de LMA-M7. Se cohibridan veinticuatro sondas marcadas de forma diferente, cada una representando un cromosoma humano y mediante anlisis por ordenador, se asigna un color determinado a ca- regiones del cromosoma 7 (7q34-35 y 7pl5)
da uno. Se identific un cariotipo complejo medanle anlisis citogentico convencional, que inclua un cromo- son especialmente frecuentes (vase la Tabla
soma 1 derivativo con material adicional de origen desconocido en ip, una delecin de 8p, un cromosoma 10-5). Las ms frecuentes son la 1(11:14)
derivativo 11 como resultado de una translocacin no balanceada entre los cromosomas 1 y 11, y un cromoso- (pl3;ql l)(~3%), t(10;ll)(q24;qll) (~3%)y
ma derivativo 12, que consista en 11 q y 12q. El resultado del cariotipo espectral confirm la identidad del cro- la t(7;9)(q34-35;q.34) ( ~ 2 % ) - . Estas almosoma 12 reordenado y clarific las otras alteraciones. El material adicional en ip provenia del cromosoma teraciones tambin se han observado en lin8 (seal azul) y el del(11) consista en material de los cromosomas 1,11 y 12 (1lp seal blanca: cromosoma
fomas de origen T. Se han identificado los
12 seal marrn; 1p seal azul rosa).
genes situados en los puntos de ruptura de algunas de estas alteraciones (vase tambin la
Tabla 10-5). Los pacientes con L L A de clulas T son con frecuencia hombres jvenes con masa mediastnica.
mente en el 49 de las L L A ) . En unas series recientes, los pacienalto recuento leucocitario con infiltracin del lquido cefalorraqutes con esta translocacin tiene una S L E a los 5 aos del 9 1 % .
deo. Estas mismas caractersticas clnicas se asocian al linfoma lincomparado con el 65% de los pacientes sin este reordenamiento.
foblstico. otra neoplasia de clulas T.
La mitad de estos pacientes se habra situado en el grupo de alto
T
riesgo utilizando los factores pronsticos estndar, por lo que la

t( 12:21) identifica un subgrupo de pacientes del grupo de alto riesgo que se beneficiaran del tratamiento con antimetabolitos. bien
tolerado y poco txico.
Hiperdiploida Las clulas leucmicas de algunos pacientes
con L L A se caracterizan por la ganancia de muchos cromosomas. Se consideran dos subgrupos. el primero con uno a cuatro
cromosomas extra (47-50) y el segundo, y ms frecuente, con >50
cromosomas. El nmero de cromosomas normalmente oscila entre
51 a 60. y unos pocos pacientes tienen por encima de 65 cromosomas. La hiperdiploida O 5 0 cromosomas) es frecuente en nios
(-30%). pero raramente se observa en adultos (<5%). Es frecuente la aparicin de determinados cromosomas adicionales (cromosoma X y los cromosomas 4. 6. 10. 14, 17. 18 y 21). El cromosoma
21 es el que se gana con mayor frecuencia (100% de los casos) - .
Los pacientes que presentan hiperdiploida con >50 cromosomas
tiene las caractersticas clnicas que confieren un buen pronstico,
incluyendo la edad entre I y 9 aos, un recuento leucocitario
bajo (media de 6.700/pl) y un inmunofenotipo favorable (pro-B o
p r e - B ) " " . En un estudio reciente de 186 nios con L L A hiperdiploide se observ que la L L A con 51 a 55 cromosomas y la L L A
2
LEUCEMIA LINFTICA C R N I C A
Desafortunadamente, solo la mitad de los pacientes con L L C tiene

un adecuado nmero de clulas en metafase en cultivo que permita
su anlisis. La trisoma del cromosoma 12 es la alteracin citogentica ms frecuente en pacientes con L L C de clulas B: aparece en el
20 al 60% de los casos"' . Tambin son frecuentes las alteraciones
que afectan a la regin I4q32. p.cj. la t( 14:19)(q32:ql3) (vase la
Tabla 10-5). El F I S H es un mtodo alternativo sensible para detectar alteraciones en clulas de L L C en interfase. Utilizando el F I S H .
el 30% de los pacientes presentan trisoma del 12 y esta alteracin
est asociada con una menor supervivencia' . Del mismo modo, la
dell I3q) se detecta en el 30% de los casos de L L C usando F I S H . La
L L C de clulas T y la leucemia de linfocitos grandes granulares son
trastornos poco frecuentes en los que los linfocitos maduros malignos tienen un inmunofenotipo de clula T. Los ordenamientos que
afectan a la regin 14ql I. con o sin ruptura asocida en 14q32 han
sido descritos en L L C - T y en linfomas de clula T (Tabla 10-5)' \
El reordenamiento ms frecuente es una inv( I4)(l Iq32) (vase
la Fig.10-2).
2
CAPTULO 10
linfoma
Los esludios cilogenlicos en linfomas se han comunicado en varias
grandes series '"". F.sias investigaciones han demostrado que hasta
el 90% de los casos se caracterizan por presentar alteraciones cromosmicas clnales y. lo que es ms importante, que estas alteraciones
recurrentes se correlacionan con la histologa \ el inmunofenotipo
(vase la Tabla 10-5). Por ejemplo, la t( 14:18) aparece en una alta
proporcin de linfomas foliculares de clula pequea (70-90%). la
mayora de los pacientes con t(3:22)(q27;ql 1) o t(3:14)(q27:q32) tienen un linfoma difuso de clulas grandes B y los pacientes con
t(8:14)(q24;q32) (ienen linfomas de clulas pequeas no hendidas o
difusos de clulas grandes (LDCG). La regin I4q32. donde se sita
el gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas. est involucrada
frecuentemente en las translocaciones de las ncoplasias de clula B
(-70%). Por el contrario, una gran proporcin de neoplasias de clulas T se caracterizan por reordenamientos que afectan a 14q 11. 7q3435. o 7pl5. que son las localizaciones de los receptores de clula T.
2
En 1972 se identific una alteracin constante (I4q+). en las clulas del linfoma de Burkitt ( L B ) en fresco y en lneas celulares cultivadas. Varios aos despus se demostr que el reordenamiento consista en una translocacin recproca que afectaba a los cromosomas
8 y 14. t(8:14)(q24:q32) (vase la Fig. 10-2). La t(8:14) es caracterstica tanto del linfoma de Burkitt endmico como del no endmico, al
igual que de los tumores negativos para Epstein-Barr ( V E B ) y los positivos para V E B . La t(8:14) tambin se ha observado en otros linfomas. especialmente en los de clulas pequeas no hendidas y en los
inmunoblsticos de clulas grandes. LB-asociado a VIH (100%) y en
el LDCG asociado al VIH (30%)" ". Cuando se analizaron otros linfomas de Burkitt se vio que aparecan al menos otras dos translocaciones relacionadas. t(2:8)(pl2:q24) y t(8:22) (q24:qll). Las tres
translocaciones afectan a la regin cromosmica 8q24. Como se describi previamente, estas mismas translocaciones se han detectado en
algunos pacientes con I.LA de clulas B. La t(8:14) produce una ruptura en el interior del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas situado en el cromosoma 14 y en posicin 5' o en el interior del
gen MYC en el cromosoma 8. lo que coloca los exones codificantes
de MYC en el cromosoma I 4 " . M Y C es un factor de transcripcin
que desempea un importante papel en diferentes procesos celulares
incluyendo la proliferacin y apoptosis. y sus propiedades oncognicas se deben a su expresin constitutiva.
V
Entre el 70% y el 90% de los linfomas foliculares y el 20% de los

linfomas B difusos de clulas grandes presentan la t( 14:18) (vase la
Fig. 10-2). en la que el gen BCL2 situado en I8q2l se yuxtapone al
segmento J del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas. llevando a una desregulacin en la expresin de /JC7.2" ' . Otras neoplasias que sobrexpresan RCL2. pero que no presentan la t( 14; 18), incluyen la tricoleucemia y la L L C . El gen BCL2 codifica una protena
de membrana de 26 kDa que incrementa la supervivencia celular (antiapoptosis). Por lo tanto, este tipo de oncogn contribuye al desarrollo de una neoplasia evitando la muerte celular programada ms que
promoviendo la proliferacin.
123
El gen BCL6 se clon a partir del punto recurrente de ruptura en

3q27. en las clulas que presentaban la t(3:22)(q27:q11). t(3:14)
(q27:q32) o menos frecuentemente la t(2:3)(pl 2;q27)'-'. Los rcordenamientos de BCI.fi aparecen en el 40% de los L D C G y. en algunas
series, hasta en el 10% de los linfomas foliculares. Las translocaciones conducen a la interrupcin del gen BCL6 dentro del primer
exn o del primer inlrn. conducen a la sustitucin de su secuencia
promotora por el promotor de la IG y como consecuencia se desregula su expresin. El producto del gen BCL6 es una protena nuclear de 96 kDa que acta como un potente represor transcripcional. Se
expresa predominantemente en clulas de lnea B. especialmente en
clulas B maduras, pero no en los precursores medulares inmaduros
o en las clulas plasmticas maduras.
Existen alteraciones cromosmicas recurrentes asociadas a leucemias y linfomas de clula T (vase la Tabla 10-5). Al igual que en las
neoplasias de clulas B. en las que los reordenamientos afectan a los
genes de las inmunoglobulinas. en las neoplasias de clulas T esos reordenamientos, con frecuencia afectan a la regin ql 1 del cromosoma 14, donde se sitan los genes de las cadenas a y 5 del receptor de
clulas T (TCRA, TCRD) o con menor frecuencia, a una de las dos regiones en el cromosoma 7 (7q34-35 o 7pl5) donde se localizan los
genes de las cadenas fj y y del receptor de clulas T (TCRB. TCRCl.
respectivamente ''. Estas translocacioncs producen recombinaciones
aberrantes en los segmentos V-D-J. Con algunas excepciones, el gen
involucrado en el otro cromosoma codifica un factor de transcripcin,
cuya expresin es alterada o activada como resultado del reordenamiento (vase la Tabla I0-5)' . Un reordenamiento cromosmico que
traslada un oncogn bajo la influencia de los promotores o activadores que intervienen en la sntesis de las inmunoglobulinas en las clulas B o del receptor de clulas T produce, como consecuencia, una
ventaja proliferaliva para la clula afectada, lo que da lugar a una expansin clonal maligna.
1
Durante los ltimos aos se ha caracterizado un subtipo distinto

de linfoma. llamado linfoma anaplastia) de clulas grandes Ki-1
(CD30)-positivo (Ki-l+LACG). Los pacientes con este tipo de linfoma tienden a ser jvenes, presentan afectacin cutnea y/o ganglionar
por grandes clulas linfoides. preferentemente en las reas paracorticalcs y los sinusoides ganglionares. La mayora de estos tumores
expresan uno o ms antgenos de clula T, una minora expresan antgenos de clula B y algunos expresan antgenos de ambas lneas (fenotipo nulo). La translocaein recproca t(2:5)(p23:q35) parece confinada a los casos de L A C G con fenotipo T o nulo y est presente en
un alto porcentaje de casos- -'. Esta translocacin se ha encontrado
tambin en los linfomas cutneos primarios CD30+.
1
La t( I I;14)(ql3;q32) se observa en una entidad patolgica relativamente nueva llamada linfoma del manto. F.n la mayora de las series, el porcentaje de casos que presentan la t( 11:14) ha variado entre
el 30 y el 55%. pero estas cifras pueden ser inferiores a la realidad si
slo se ha buscado el punto de ruptura mayor. Adems de en el linfoma del manto, la t( 11:14) se ha descrito tambin en el 3% de los mielomas mltiples y hasta en el 20% de las leucemias prolinfocticas *.
Los linfomas del manto se consideran un grupo de mal pronstico,
con una supervivencia media desde el diagnstico de tres aos. La
translocacin produce la activacin del gen de la ciclina DI ICCNDI)
por el gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas". El gen
CCN1 se sita a 100-130 Kb del punto de ruptura en I Iq 13. Las ciclinas de tipo D actan como sensores de los factores de crecimiento,
haciendo que las clulas sobrepasen el punto de restriccin de inicio
del ciclo celular en G , . promoviendo su divisin.
1
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1 1
Apoptosis
Roberta A. Gottlieb
La apoptosis es una forma fisiolgica de muerte celular que se

ha desarrollado en organismos pluricelulares como mecanismo de eliminacin de clulas no deseadas. Es un proceso independiente de la clula que puede ser desencadenado mediante
un receptor o la deteccin de dao celular. Implica una serie
coordinada de pasos enzima ti COS orquestados por la activacin de una clase especial de proteasas (caspasas). controlado
por inhibidores en cada escaln, proporcionando un control
muy estrecho sobre este proceso letal. El proceso de destruccin celular se acompaa de alteraciones en la mayora de las
organelas -particularmente en las mitocondrias- as como de
cambios en el citoesqueleto, la membrana celular, los sistemas
de transporte inico y acaba con la degradacin del A D N nuclear por accin de endonucleasas.
los residuos de cido asprtico. El primer homlogo de Ced-3 que se

identific en mamferos fue la enzima convertidora de interleucina -1 p
(ICE). Posteriormente se ha identificado una familia de ms de diez
cisten-proteasas (proteasas de muerte) que se han llamado caspasas.
por cstein-aspartasas ''. El gen de muerte del ncmatodo. ced-4. codifica una protena que controla la activacin de la caspasa Ccd-3. Ced4 es. en cambio, regulada a travs de la interaccin con Ced- ). Apaf-1
es el homlogo en mamferos de Ced-4. Bcl-2 es el homlogo del gen
antiapoptosis.r<</-9. y fue identificado inicialmente como un oneogn
creado por la translocacin cromosmica 8:14 en linfomas de clulas
B . El estudio de los homlogos de los genes de muerte de C. elegans
en mamferos ha llevado a la comprensin de los elementos crticos de
la "maquinaria mortal" de la apoptosis
Apoptosis es un trmino acuado originalmente por Kerr. Wyllie y

Curric' para describir un modo de muerte celular caracterizado por la
reduccin celular y la condensacin nuclear, derivado del trmino
griego que designa la muda de las hojas o ptalos. Este proceso fisiolgico, estrictamente regulado, se inicia en clulas encanlas en respuesta a agresiones internas o externas. Se produce en todos los organismos pluricelulares como medio para regular la proliferacin
celular en los tejidos en continua renovacin para as mantener un tamao constante del rgano.
En el sistema hematopoylico la produccin celular est equilibrada con la muerte celular y su eliminacin a travs del sistema monocito-macrfago.
Un conjunto de eitocinas y factores de crecimiento regulan la supervivencia celular, la proliferacin y la apoptosis-'. El factor de clulas madre, el ligando de Flt. la trombopoyetina y la 1L-3 inhiben la
apoptosis mientras que la II.-6 y la IL-11 estimulan la proliferacin
de progenitores inmaduros. El factor estimulante de colonias granuloctico-macrofgicas ( G M - C S F ) . puede tanto suprimir la apoptosis
como desencadenar la proliferacin. El factor de necrosis lumoral a
(TNF- a), el ligando de Fas. el ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF ( T R A I L i y el interferon a promueven la apoptosis
de las clulas que expresan los receptores adecuados.
CARACTERSTICAS DE LA MUERTE CELULAR
La apoptosis se produce en momentos y lugares concretos durante el desarrollo, por lo que se ha llamado muerte rehilar programada.
Es un proceso crtico durante la embriognesis. donde la rcmodelacin
requiere una muerte celular altamente regulada. La muerte celular programada es el proceso por el que los renacuajos pierden sus colas y ha
sido estudiado en profundidad en el ncmatodo Caenorliahdiiis elegans. Tres de los genes ms importantes que controlan la apoptosis se
han identificado a travs de estudios del desarrollo en C. elegans. Dos
de ellos -llamados ced-3 y ced-4 (genes de muerte de C. elegans)- son
esenciales para que ocurra la muerte celular y otro gen. ced-9. se demostr que era esencial para oponerse a la muerte celular' . Estos genes estn conservados a travs de la evolucin y estn representados
por grandes familias de homlogos en mamferos. Ced-3 es una cisten-proleasa con la caracterstica infrecuente de romper pptidos tras
PROGRAMADA
Las alteraciones mitocondriales. la activacin de las caspasas \ la fragmentacin de la eromalina estn entre los hechos claves que caracterizan la apoptosis y se discuten con mayor detalle posteriormente. Tras el
inicio de la muerte celular programada, las clulas sufren una drstica
reduccin de volumen, la acidificacin del citoplasma, la reorganizacin del citoesqueleto y la prdida de contacto con las clulas adyacentes y con la matriz extracelular. Las clulas presentan alteraciones en la
homeostasis inica que se caracterizan por una disminucin en la eliminacin de protones (y/o produccin aumentada de protones) y prdida de volumen por excrecin de potasio y cloro junto con perdida de
agua. La homeostasis del calcio tambin esl alterada ya que los depsitos mitocondriales de calcio estn daados. Los plegamientos de la
membrana y la externalizacin de la lsfatidilserina se han atribuido a
la rotura proleoltiea de una protena del citoesqueleto de membrana llamada fodrina (un homlogo de la espectrina) y a la activacin de la fosfolpido-scramblasa. como consecuencia del pH bajo y de los elevados
niveles de calcio. Las alteraciones en el citoesqueleto se deben en parte
a la rotura proleoltiea de la actina. as como a cambios en la actividad
de quinasas y protenas G que regulan el ensamblaje de los componentes del citoesqueleto. Diferentes vas de sealizacin que participan en
las seales de supervivencia son inactivadas proteolticamente*.
La clula es marcada para ser ingerida por las clulas vecinas o
por fagocitos profesionales a travs de la activacin de determinados
marcadores de adhesin y la externalizacin de la fosfatidilserina. En
el organismo intacto, las clulas apoptticas son retiradas antes de
que se pierda la integridad de la membrana celular, evitando de este
modo que se derrame el contenido celular. La magnitud de este proceso de limpieza se demuestra por la eliminacin de las clulas inflamatorias durante la resolucin de una neumona' .
1
ALTERACIONES MITOCONDRIALES
Las mitocondrias son organelas complejas que constan de una membrana extema, otra interna, un espacio intermembrana y la matriz que est
limitada por la membrana interna. La membrana externa es permeable a
pequeas molculas, mientras que la membrana interna es altamente
impermeable y capaz de mantener un gradiente de protones equilibrado
a una unidad de pH. El sistema de transporte de electrones se localiza en
la membrana interna y oxida sustratos para transportar protones a travs
Los acrnimos y abrcviaiuras que aparecen en este captulo son: FIA. factor inductor
de apoptosis; C A D . DNAasa activada por caspasas: RADD. dominio de muerte asociado a Fas: G M - C S F . factor estimulante de colonias de granulocilos y macrfagos:
I C A D . inhibidor de C A D : MTP. poro de transicin de permeabilidad mitocondrial
M P T i : TNF-a. factor de necrosis lumoral m; T R A I L . ligando inductor de apoptosis
relacionado con el TNF.
125
126
SECCIN MI
de lu membrana inicrna. Este gradiente de protones es utilizado para la

sntesis de ATP. La membrana interna contiene grandes plegamientos
(eresiasi, para aumentar los sitios disponibles para la sntesis de ATP en
la cara de la matriz de la membrana interna y tiene, por tanto, una mayor superficie que la membrana externa. El citocromo c. que sirve como
transportador de electrones, se sita en el espacio intermembrana y est
asociado electrostticamente a la membrana interna.
Adems de su papel en la produccin de ATP. las mitocondrias desempean un papel clave en la regulacin de la apoptosis. Secuestrado en
el espacio entre las membranas interna y extema est el citocromo c. que
es un cofactor para la activacin de las caspasas y del factor inductor de
apoptosis (FIA), que promueve la fragmentacin del ADN y la condensacin de la cromatina. Las dos principales alteraciones mitocondriales
que ocurren en la apoptosis son la prdida del citocromo c y la despolarizacin de la membrana interna. El evento ms precoz es la disociacin
del citocromo c de la cadena transportadora de electrones, a lo que sigue
su liberacin desde la mitocondria al citosol. donde puede participar en
la activacin de caspasas. La prdida del citocromo c de su asociacin
normal con la cadena transportadora de electrones impide la entrega de
electrones al complejo IV y despus al oxgeno. Sin embargo, es posible
que los electrones se dirijan hacia la ubiquinona. dando lugar a la produccin de superxido. Esto puede explicar la produccin de radicales libres frecuentemente observada en la apoptosis. 1.a respiracin mitocondrial se detiene y la prdida del gradiente de protones puede producir una
prdida del potencial de membrana a travs de la membrana interna. En
algunos casos, laATPasa F,F, puede funcionaren sentido inverso, hidrolizando cualquier ATP disponible para mantener el potencial de la membrana interna a travs de la bomba de protones. La mitocondria tambin
puede dedicarse a realizar un ciclo del calcio intil (incorporacin y liberacin), la combinacin de estos dos procesos puede llevar a las mitocondrias a un estado de crisis en el que la membrana interna se hace
libremente permeable a los solutos, lo que da lugar a una prdida del potencial de membrana. Esto se conoce como la apertura del poro de permeabilidad de transicin mitocondrial (MPT), aunque este hecho es menos especfico de lo que implica el trmino pon. La perdida de la
homeostasis inica a travs de la membrana interna puede producir la
edematizacin de la matriz mitocondrial y la posterior rotura de la membrana externa con la liberacin de citocromo c. caspasas y FIA.
I .a participacin de las mitocondrias en los procesos de apoptosis est regulada por la familia de Bcl-2. algunos de los cuales se oponen a la
apoptosis mientras que otros la promueven. Los que se oponen a la apoptosis son capaces de evitar la liberacin de citocromo c desde las mitocondrias. mientras que los proapptoticos como Bax promueven su liberacin'"". El procesamiento proteoltico de Bid. o dcsfosforilacin de
Bad. provoca su traslocacin a la mitocondria, donde produce la liberacin de citocromo c. Se ha demostrado tambin que Bax se traslada del
citoplasma a las mitocondrias durante la apoptosis. Ya que estas molculas muestran similitud estructural con las colicinas formadoras de poros,
se ha prestado mucha atencin a su papel potencial como formadores de
poros en la membrana mitocondrial extema. Pueden interaccionar con el
canal inico voltaje dependiente, una porina de gran conductividad de la
membrana externa, as como con el transportador de adenina. una protena de la membrana interna que parece formar parte del poro M'fP. adems de su papel principal en el intercambio de ATP-ADP' . Los miembros de la familia de Bcl-2 son extremadamente importantes en la
regulacin de la muerte celular. Los componentes de la familia Bcl-2 y
sus funciones se muestran en la Fig. 11-1 y se revisan en la ref. 13.
:
ACTIVACIN DE LAS CASPASAS

Las caspasas se agrupan en tres categoras funcionales. F.l primer grupo incluye a ICE (tambin llamada caspasa-1 ) y dos caspasas relacionadas: caspasa-4 y caspasa-5. Aunque la ICE participa predominantemente en el procesamiento de citocinas. la funcin de los otros
miembros de este grupo no est clara. El segundo grupo consiste en
las caspasas efectoras. como la caspasa-3. que posee un prodominio
corto (<3 kDa). Son responsables de la rotura de muchos sustratos
14
proteicos intracclulares que son degradados durante la apoptosis . El

tercer, y quiz ms interesante grupo, incluye las caspasas de seal,
que poseen un prodominio grande. La mayora de las clulas expresan mltiples caspasas. probablemente en relacin con la redundancia observada en las rulas que inician la muerte celular, tambin parece que las caspasas pueden funcionar en forma de cascada, quiz deforma anloga a la cascada de la coagulacin. La familia de caspasas
se esquematiza en la Fig. 11 -2.
Las caspasas se sintetizan como proenzimas con un prodominio
aminoterminal que es eliminado mediante proteolisis. Posteriormente,
la enzima se procesa dando lugar a un fragmento grande (=20 kDa) y
otro pequeo (=10 kDa). formando un helerodmero. Dos heterodmcros se ensamblan para formar una proteasa tetramrica activa. Las caspasas son capaces de auloprocesarsc bajo ciertas condiciones. Recientemente, se ha sugerido que las caspasas efectoras dependen de la
activacin proteoltica. mientras que las caspasas de seal, como la caspasa-9. dependen de la interaccin con un cofactor. como el Apaf-1 .
,116
La activacin de las caspasas se puede realizara travs de mltiples

rutas, dos de las cuales se han investigado en detalle (Fig. 11-4). La va
mediada por receptor involucra a un receptor de superficie celular como Fas o el receptor de TNF-a. La unin del receptor con su ligando
produce el reclutamiento de una molcula adupladora citoplasmtica
que contiene una regi.i de interaccin prolena-protena llamada dominio de muerte. L? molcula adaptadora |p. ej. dominio de muerte
asociado a Fas ( A D D ) o dominio de muerte asociado a TNFR
(TRADD)I recluta una procaspasa de seal como la caspasa-8 o la caspasa-10. que se une a la molcula adaptadora y sufre un procesamiento inducido por proximidad. Las caspasas 8 y 10 pueden activar directamente a la caspasa-3 y a las caspasas electoras relacionadas".
r
Existe una ruta alternativa que implica la activacin de la caspasa9 a travs de la interaccin con Apaf-1. que requiere la unin de citocromo c y dATP o ATP (Fig. 11-5)'\ Apaf-1. que presenta homologa
con Ccd-4. est presente en el citoplasma en forma inactiva hasia que
el citocromo e est disponible para la interaccin. Posee un dominio
de activacin y reclutamiento de caspasas (CARD). que es esencial
para su funcin. Otras molculas de tipo Apaf-1 estn siendo identificadas y probablemente se activarn a travs de diferentes rutas.
Los linfocitos T citotxicos inyectan granzima B en las clulas
para que rompan las caspasas tras los residuos de cido asprtico y
as desencadenar la apoptosis. La granzima B es una sern-proteasa
que rompe las caspasas tras los residuos de cido asprtico para producir caspasas activas. La introduccin de granzima B en el citoplasma de las clulas diana conlleva la activacin rpida de la caspasa-3
y la consiguiente muerte celular.
Generalmente, se cree que la activacin de protcasas es un hecho
irreversible y que las caspasas son los ltimos efectores de la destruccin celular por apoptosis. Sin embargo, existen excepciones. Por
ejemplo, la caspasa-3 se activa en una subpoblacin de clulas T y
participa en el procesamiento de la IL-16 sin conllevar apoptosis. Del
mismo modo, la inhibicin de las caspasas no siempre evita la muerte celular. Ya que en la apoptosis se activan mltiples rutas enzimticas. es razonable pensar que la finalizacin de cualquiera de estos
procesos producir la muerte de la clula, o al menos la prdida de su
capacidad de divisin.
ALTERACIONES NUCLEARES
Las manifestaciones histolgicas clsicas de la apoptosis son la condensacin de la cromatina y la fragmentacin del ncleo. La condensacin del A D N y la formacin de los clsicos cuerpos upoptticos
depende de la proteolisis de la laminilla por una o ms caspasas ''. La
digestin del A D N es realizada por varias endonucleasas diferentes,
dando como resultado la produccin de fragmentos de nucleosomas
de 200 pares de bases (la llamada escalera nucleosmica). La bsqueda de las endonucleasas responsables ha producido varias canddatas, incluyendo la DNAasa I y la DNAasa I I . El factor de fragmentacin del ADN (DFF) es una DNAasa activada por caspasas de
1
CAPTULO 1 1
APOPTOSIS
1 2 7
Apoptosis
Supervivencia
Subfamilia Bcl-2
Subfamilia Bax
Bcl-2
Bax
Bcl-x
Bale
Bcl-w
Bok
Mcl-1
Subfamilia BH3
A-1
Bik
NR-13
Blk
BHRF1
Hrk
LMW5-HL
BNIP3
0RF16
Bim
Bad
Bid
EGL-1
L
KS-Bcl-2
E1B-19K
CED-9
Figura 11-1. Los miembros de la familia Bcl-2 y su papel en la regulacin de la apoptosis. Los dominios de homologa Bcl-2 (BH) representan secuencias conservadas entre los
miembros de la familia. TM representa el dominio transmembrana. La subfamilia Bcl-2 promueve la supervivencia celular. Los miembros proapoptticos se agrupan en las subfamilias Bax y BH3, que tienen una gran divergencia de secuencia fuera del dominio BH3. (Adaptado de JM Adams^. con permiso).
40 kDa unida a un inhibidor de 45 kDa (ICAD). La rotura de C'DA lo

libera de ICAD. permitindole funcionar como cndonucleasa ".
Aunque la fragmentacin del ADN se observa frecuentemente durante la apoptosis. no es una caracterstica esencial. Adems de los
cambios morfolgicos caractersticos en el ncleo, es posible detectar la fragmentacin del ADN mediante un mtodo histolgico conocido como T N E L , en el que desoxinucletidos marcados se incorporan al ADN nuclear en los sitios de corte. Estos nucletidos
incorporados se detectan mediante tinciones histoqumicas convencionales o por fluorescencia. Este mtodo se emplea ampliamente
para detectar fragmentacin del ADN en secciones de tejido y suspensiones celulares evaluadas mediante citometra de flujo.
2
sas c inhiben su accin. La protena modificadora CrmA. es un producto de un gen viral que desempea el mismo papel. La regulacin
transcripcional de los genes antiapoptticos est mediada en par'.- por
N F K B . que es imitada por el factor de transcripcin viral v-Rel.
APOPTOSIS EN PATOLOGA HUMANA

La presencia de apoptosis en un marco patofisiolgico o su ausencia
en un marco fisiolgico produce patologa humana. De un modo ms
simple, las enfermedades se pueden agrupar de acuerdo a si existe demasiada apotosis o por el contrario sta es escasa.
PREVENCIN ENDGENA DE LA APOPTOSIS

Las clulas han incorporado diferentes sistemas de proteccin para
evitar la apoptosis inapropiada. Incluso los virus se han aprovechado
de estas protecciones para evitar que las clulas entren en apoptosis
en respuesta a la presencia de virus. Bcl-2. que se opone a la apoptosis. tiene homlogos virales como el E I B - 1 9 K . La clula tambin
cuenta con inhibidores de apoptosis (lAPs). que se unen a las caspa-
APOPTOSIS INSUFICIENTE
Ya que la apoptosis se debe producir en momentos definidos durante
el desarrollo, un fallo en el momento de produccin tendr como consecuencia la aparicin de defectos del desarrollo. Sin embargo, no se
han identificado alteraciones definidas genticamente en elementos
(ERICE)
(ICErelll. TX, ICH-2)
prodomino
grande (-20 kDa)
pequeo (-10 kDa)
(ICErelll, TY)
(ICE)
(FLICE, MACH, Mch-5)
(Mch4,FLICE-2)
(CPP32, Yama, Apopain)
(Mch3, ICE-LAP3. CMH-1)
Lugares
catalticos
(Mch2)
(ICE-LAP6, Mch6)
(ICH-1)
Figura 11-2. rbol filogentico de la familia de las caspasas. Se muestra la nomenclatura de las caspasas y sus alias. (Adaptado de ES Alnemri et al y EW Humke et al*,
con permiso).
5
Figura 11-3. Esquema del procesamiento y ensamblaje de las caspasas. Los miembros de la familia de las proteasas cistein-aspartato (caspasa). se caracterizan por un
prodomimo aminoterminal y un dominio cataltico que es procesado por la digestin
tras los residuos de Asp. para liberar una subunidad grande (-20 kDa) y otra pequea
(-10 kDa). Los dos fragmentos se ensamblan en un heterodimero. Dos heterodimeros dan lugar a un tetrmero con la forma activa de la caspasa.
128
SECCIN
A g e n t e s d e e s t r s celular
citocromo-c
A P A F - 1 + dATP
procaspasa-9
prolongada del aloinjerto. Determinadas protenas virales bloquean las seales de apoptosis o las rutas efectoras. El baculovirus p35 y
la protena viral CrmA. inhiben directamente
las caspasas; el adenovirus El I 3 inhibe la activacin de la caspasa-3 y la protena inhibitoria F L I C E de herpesvirus y poxvirus bloquea la sealizacin descendente del dominio
de muerte. La funcin de estas protenas puede ser crtica para la agresividad viral al bloquear las defensas del husped contra la replicacin. Las clulas infectadas engranan la
maquinaria apopttica y se marcan para ser
fagocitadas limitando la extensin de la infeccin vrica.
La policitemia vera se caracteriza por la
presencia de un clon anormal de progenitores
eritroides que proliferan independientemente de
la presencia de eritropoyelina. Estas clulas clnales sobrexpresan Bcl-x . que evita la apoptosis y puede contribuir a la supervivencia de los
progenitores eritroides en ausencia de eritropoyetina .
La tasa de crecimiento tumoral viene determinada por el equilibrio entre apoptosis y
mitosis. Por ejemplo, la funcin del producto
del gen de Bcl-2 se descubri porque su sobreexpresin evitaba la muerte normal de las clulas B. produciendo un linfoma asociado con
una tasa normal de proliferacin pero con
apoptosis reducida " . Una clula maligna se
puede generar al no sufrir apoptosis cuando
debera. La prdida de un factor de erecimicnL
23
Figura 11-4. Las dos principales cascadas de seales que producen las caspasas. Las seales extracelulares de
los receptores de muerte TNFR. Fas y TRAIL activan la caspasa-o y/o 3 c3pâ-10, que a su vez producen la
activacin de la caspasa-3 y de otros electores finales de la apoptosis. Las caspasas-8 y 10 son inhibidas por
CrmA. Los eslresores celulares y las seales relacionadas producen alteraciones mitocondriales que ocasionan
la activacin de la caspasa-3. a travs de la interaccin de Apaf-1. citocromo c y caspasa-9. Bcl-2 se opone a la
ruta que afecta a la mitocondria.
del proceso de apoptosis en los defectos del desarrollo humano. Se
han derivado algunas percepciones del estudio de genes knockout en
ratones. La delecin del gen que Codifica la caspasa-3. probablemente la proteasa de muerte ms importante, produce la muerto intratero de los ratones o de forma precoz tras el nacimiento, con un exceso
de tejido cerebral, debido a un fallo de la muerte celular programada
durante el desarrollo neurona!.
En el sistema inmune, la delecin de las clulas T autorreactivas es esencial para evitar enfermedades autoinmunes . La sealizacin para la deteccin de los linfocilos se produce a travs de
la unin de uno o ms receptores de superficie celular, incluyendo
una molcula conocida como Pas/APO- 1/CD95. La unin de Fas a
su ligando produce la agregacin de protenas (FADD y F L I C E ) . a
travs de regiones de autoasociacin conocidas como dominios de
muerte, que culminan con la activacin de caspasas y la muerte de
la clula. Fas se expresa ampliamente en linfocitos y es uno de los
mecanismos por los que las clulas T no deseadas son eliminadas.
Las mutaciones de Fas o de sus ligandos en ratones producen una
enfermedad muy semejante al lupus eritematoso sisimico. En
humanos, las mutaciones de Fas se producen en sndromes linfoproliferativos autoinmunes hereditarios en los que las clulas T
CD3+CD4-CD8- no sufren apoptosis y producen una enfermedad
autoinmune . En reas de santuarios inmunes como los testculos,
las clulas de Sertoli expresan altos niveles de ligando de Fas para evitar que las clulas T invasoras puedan sobrevivir lo suficiente como para producir una respuesta inmune contra las clulas del
esperma (que son reconocidas como extraas por el organismo).
Un mecanismo similar de proteccin ocurre para limitar la respuesta inflamatoria en rganos sensibles como el ojo. El rechazo
inmune de rganos trasplantados se produce en parte por la induccin de apoptosis en las clulas extraas. Este mecanismo se ha
explorado por manipulacin gentica para expresar Fas ligando en
islotes de clulas pancreticas para evitar la induccin de apoptosis en las clulas trasplantadas, consiguindose una supervivencia
2 1
cit c
21
Apaf-1
ATP
CARD
Procaspasa-9
22
Figura 11-5. Modelo de activacin de caspasas. La caspasa-9 se activa mediante la

interaccin con Apaf-1, citocromo c y ATP o dATP. La reaccin es contenida normalmente por el secuestro del citocromo en la mitocondria. Sin embargo, en respuesta a
estmulos apoptticos. el citocromo se hace accesible a otros componentes. La caspasa-9 activada rompe la caspasa-3 efectora. lo que da lugar a una digestin extensa de protenas celulares.
CAPTULO 11
lo necesario o la retirada de la clula de la matriz extracelular normal puede desencadenar el suicidio celular. Sin embargo, si la clula no mucre, puede sobrevivir y proliferar lo necesario para que su
descendencia adquiera otras mutaciones, incluyendo la prdida de
p53 y la activacin de otros oncogenes. El producto del gen p53 es
un factor de transcripcin activado por el dao del ADN que influye sobre una familia de genes dependientes de p53 que regulan el
ciclo celular y producen apoptosis '. Existen mutaciones de p53 en
muchos tumores malignos y en algunas familias con cnceres hereditarios. Por tanto, el primer paso en la oncognesis puede ser un fallo en la apoptosis. La leucemia mieloide crnica representa otro
ejemplo del bloqueo de la apoptosis normal debido a los efectos del
oncogn B C R - A B L . La modulacin de la apoptosis est ampliamente considerada como una clave en la teraputica del cncer ".
Aunque las clulas malignas se consideren generalmente ms resistentes a la induccin de apoptosis. todava poseen la maquinaria
celular necesaria y por tanto, cuando son expuestas a los quimioterpicos adecuados (o a radioterapia), morirn generalmente por
apoptosis y no por necrosis . Los esfuerzos para disminuir su resistencia a la apoptosis se dirigen a dianas como Bcl-2. La evaluacin de la apoptosis en respuesta a agentes quimioterpicos puede
correlacionarse con el pronstico y podra dirigir la seleccin de
quimioterpicos de un modo individualizado.
2
27
Una hiptesis sobre los mecanismos del envejecimiento es que

se produce tan poca apoptosis que permite la supervivencia de clulas que presentan daos en el A D N . Estas clulas daadas funcionan
de modo ineficaz, permitiendo la acumulacin de mutaciones en genes esenciales y podran sufrir una transformacin maligna. Esas
clulas malfuncionantes y precancerosas predominaran, dando lugar a una disfuncin celular generalizada segn va avanzando el
tiempo.
APOPTOSIS EXCESIVA
Una muerte celular excesiva es particularmente preocupante en rganos formados por clulas diferenciadas que no se dividen. Cualquier
prdida celular, ya sea por apoptosis o por necrosis, es irremplazable.
En situaciones donde la muerte celular es inevitable, la inhibicin de
los procesos enzimtieos de apoptosis puede no salvar la clula, pero
puede dar lugar a un proceso de necrosis. Sin embargo, si una clula
sufre un dao y la reparacin es imposible, es preferible una muerte
ordenada, apopttica. no inflamatoria, evitando el dao colateral de la
inflamacin.
Una apoptosis excesiva est siendo reconocida en diferentes enfermedades hematopoyticas. En algunos casos, puede deberse a la
no disponibilidad de un factor de crecimiento necesario, a una incapacidad para responder al factor de crecimiento o a alteraciones en el
equilibrio entre miembros proapoptticos o anliapoptticos de la familia de Bcl-2. Los sndromes mielodisplsicos. que se caracterizan
por citopenias perifricas y (al menos en estadios iniciales), hiperplasia medular, se asocian con apoptosis excesiva en los ltimos estadios de la diferenciacin mieloide. dando lugar a una mielopoyesis
ineficaz. A la larga, emergen clones resistentes a la apoptosis, con
progresin concomitante a leucemia aguda mieloblstica. La anemia
de Fanconi se acompaa de un aumento de la susceptibilidad a la
apoptosis mediada por Fas y TNF-oc. Parece que se descubrirn olas
alteraciones en la apoptosis como caractersticas de otras enfermedades mieloides .
28
APOPTOSIS
129
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1 2
Regulacin del ciclo celular y enfermedades hematolgicas

Machias Schmid y DennisA. Carson
Vas complejas de retroalimentacin regulan el paso de las clulas a travs de las fases G S, G, y M del ciclo celular. Dos
puntos clave controlan el compromiso de las clulas para la
replieacin del A D N y la mitosis. Muchos oncogenes y genes
supresnres de tumores promueven cambios malignos mediante la estimulacin de la entrada en el ciclo celular o alterando
el punto de control en respuesta al dao del A D N . Este captulo presenta las vas que regulan la replieacin celular y recoge los diferentes oncogenes que estn involucrados en las
neoplasias de origen hematolgico o de otro origen.
fase y d e g r a d a d a e n l a m i t o s i s . A l m e n o s , o c h o m i e m b r o s d e l a f a m i l i a
de las c i c l i n a s en m a m f e r o s han sido c l o n a d o s hasta la f e c h a (ciclinas
A - H ) . T o d a s estas c i c l i n a s n t e r a c c i o n a n con u n g r u p o d e q u i n a s a s r e lacionadas c o n cdc2. llamadas
1
(cok) " .
quinasas dependientes de ciclinas
E l c o m p l e j o c i c l i n a / c d k es la c o n t r a p a r t i d a en m a m f e r o s d e l
c o m p l e j o c d c 2 / c d c 1 3 e n las l e v a d u r a s . L a f o s f o r i l a c i n d e l a tirosina
15 es el hecho clave en la regulacin de la actividad del cdc2 h u m a n o .
L a t r e o n i n a 1 4 t a m b i n e s f o s f o r i l a d a e n fase G . S e r e q u i e r e n a m b o s
;
sitios de f o s f o r i l a c i n para el i n i c i o de la m i t o s i s . El c d c 2 i n t e r a c c i o n a
con la c i c l i n a B en la m i t o s i s . m i e n t r a s que el c o m p l e j o c d c 2 / c i c l i n a A
se f o r m a antes de la m i t o s i s y. p r o b a b l e m e n t e , es n e c e s a r i o para la p r o g r e s i n h a c i a el final de la fase G 2
bin son c o n o c i d a s c o m o c i c l i n a s
INTRODUCCIN
. A d e m s , las c i c l i n a s A y B t a m -
mitticas.
y a q u e estn a c t i v a d a s e n
e l f i n a l d e l a fase G . o G 7 M y sufren p r o t c o l i s i s e n l a fase M .

La salida desde la mitosis se caracteriza por la ubiquitinacin
La mitosis de la clula es el escaln final de un programa d e f i n i d o - e l
a b r u p t a y la p o s t e r i o r d e g r a d a c i n de la c i c l i n a B. L a s c l u l a s c o n un
c i c l o c e l u l a r - q u e s e p u e d e d i v i d i r e n c u a t r o fases: G , . S . G y M
d e f e c t o en la d e g r a d a c i n de la c i c l i n a B o q u e c a r e c e n de c i c l i n a B
( F i g . I 2 - 1 ) . E x i s t e n v a r i o s sistemas d e v i g i l a n c i a ( p u n t o s d e c o n t r o l ) ,
mittica se convierten fcilmente en aneuploides. El papel exacto de
q u e c o n t r o l a n el c i c l o c e l u l a r e i n t e r r u m p e n su p r o g r e s i n c u a n d o se
otras c i c l i n a s m i t t i c a s n o est a n c l a r o . E x i s i e e v i d e n c i a d e q u e a m -
p r o d u c e e l d a o d e l A D N o c u a n d o las c l u l a s n o han p o d i d o c o m p l e -
bas a c t a n e n l a t r a n s i c i n G . / M y u n e n c d k 2 e n l a fase S . L a s o b r e x -
tar un e v e n t o n e c e s a r i o ' . Estos p u n t o s de c o n t r o l han sido d e f i n i d o s de
presin de la c i c l i n a A en la fase G, da l u g a r a la e n t r a d a a c e l e r a d a en
m o d o e m p r i c o : c u a n d o la p r o d u c c i n de un h e c h o B d e p e n d e de la fi-
l a fase S " . D e b i d o a q u e c d c 2 e s c a p a z d e i n t e r a c c i o n a r c o n c i c l i n a s
nalizacin de un hecho previo A. la dependencia es debida a un punto
m i t t i c a s y c i c l i n a s d e G , . p a r e c e p o s i b l e q u e una p r o t e n - q u i n a s a p u e -
de control si una m u t a c i n que produce una prdida de funcin e l i m i -
da realizar funciones diferentes en el ciclo celular en varios puntos de
na esa d e p e n d e n c i a ' . Se han d e s c u b i e r t o tres p u n t o s de c o n t r o l c e l u l a -
c o n t r o l . L a r e d u n d a n c i a d e las f u n c i o n e s d e las c i c l i n a s hace d i f c i l
res p r i n c i p a l e s : e l del d a o del A D N . e l d e l huso m i t t i c o y e l d e l a d u -
asegurar l a f u n c i n e x a c t a d e c a d a p r o t e n a e n c a d a t i p o celular.
p l i c a c i n d e los c u e r p o s p o l a r e s " .
E n h u m a n o s existen varias p r o t e n - q u i n a s a s relacionadas con c d c 2
L a c o n s e c u e n c i a f u n c i o n a l d e l f a l l o del p u n t o d e c o n t r o l consiste
q u e i n t e r a c c i o n a n c o n las c i c l i n a s c o r r e s p o n d i e n t e s . O r i g i n a l m e n t e , se
g e n e r a l m e n t e e n l a m u e r t e por a p o p t o s i s . S i n e m b a r g o , u n p e q u e o
a i s l a r o n tres protenas r e l a c i o n a d a s c o n c d c 2 . q u e e r a n capaces d e r e -
n m e r o de clulas genticamente alteradas pueden sobrevivir. Las c-
e m p l a z a r l a f u n c i n d e f i c i e n t e d e c d c 2 8 e n levaduras: c d k I . c d k 2 y
lulas c o n d e f e c t o s e n los p u n t o s d e c o n t r o l t i e n e n u n a v e n t a j a c u a n d o
cdk3'
l a s e l e c c i n f a v o r e c e los c a m b i o s g e n t i c o s m l t i p l e s . L a s c l u l a s
se conocen c o m o c d k 4 " \ c d k 5
c a n c e r o s a s c a r e c e n c o n f r e c u e n c i a d e u n o o ms p u n t o s d e c o n t r o l , l o
tro de la i n v e s t i g a c i n de los genes supresores de t u m o r durante aos ya
q u e f a c i l i t a una tasa m a y o r d e e v o l u c i n g e n m i c a .
O t r o g r u p o de cdks q u e se unen a la c i c l i n a D ( u n a c i c l i n a ( i.
1 5
" y c d k 6 ' \ L a c d k 4 h a estado e n e l c e n -
q u e f o r m a u n c o m p l e j o con l a c i c l i n a D I . Este c o m p l e j o e s u n e l e m e n -
L a m a y o r a d e los p r i n c i p i o s bsicos d e l a r e g u l a c i n d e l c i c l o ce-
to i m p o r t a n t e de la v a del g e n del rctnohlasioma-/>/67/V/v'4A ( r b ) . q u e
l u l a r s e han i n v e s t i g a d o e n l e v a d u r a s , p e r o los f u n d a m e n t o s e n los
est a l t e r a d o f r e c u e n t e m e n t e en el cncer (vase a b a j o ) . O t r a s tres q u i -
q u e se basan son a p l i c a b l e s al c i c l o c e l u l a r de los m a m f e r o s . Se de-
nasas d e p e n d i e n t e s d e c i c l i n a s h a n sido p a r c i a l m e n t e c a r a c t e r i z a d a s :
be c o m p r e n d e r la regulacin bsica d e l c i c l o celular para poder e n -
cdk7
t e n d e r los m e c a n i s m o s q u e d a n l u g a r a las n e o p l a s i a s h e m a t o l g i c a s
f o s f o r i l a c i n d e p c d c 2 e n una t r e o n i n a e n p o s i c i n 161
y la i m p o r t a n c i a de los g e n e s supresores de t u m o r e s y los o n c o g e n e s .
t e r a c c i o n a c o n l a c i c l i n a C y s e asocia a l a A R N p o l i m e r a s a I I
{p40MOI5)
interacciona c o n la c i c l i n a H y es la responsable de la
La c d k 8 in2 2 2 J
. La
c d k 9 se une a la c i c l i n a TI y m a n i f i e s t a un patrn de e x p r e s i n espec2 5
f i c o d e t e j i d o * , E l h e c h o d e que l a c d k / c i c l i n a T I interacciona espe-
CICLINAS Y CICLINAS DEPENDIENTES DE QUINASAS

(TABLA 1 2 - 1 )
c f i c a m e n t e c o n e l e l e m e n t o tat del v i r u s d e l a i n m u n o d e f i c i e n c i a h u -
L o s p r i m e r o s e x p e r i m e n t o s sobre e l c o n t r o l d e l a m i t o s i s e n c l u l a s h u -
c o n la v a de r e p l i e a c i n del V ' I H - 1 . y c i r c u n s t a n c i a l m e n t e con las neo-
m a n a s p r o p o r c i o n a r o n l a e v i d e n c i a d e l a e x i s t e n c i a d e factores l l a m a -
plasias relacionadas c o n e l V I H - I . c o m o e l sarcoma d e K a p o s i *
dos
factores promotores de fase-M
de fase-S
m a n a I ( V I H - 1 ) . une d i r e c t a m e n t e a esta q u i n a s a d e p e n d i e n t e de c i c l i n a
2
( M P F . SPF)". Se pens
T o d a s las c i c l i n a s c o m p a r t e n u n a r e g i n d e a p r o x i m a d a m e n t e 150
q u e e l e l e m e n t o clave d e S P F era c d c 2 . L o s e x p e r i m e n t o s r e a l i z a d o s e n
a m i n o c i d o s , l l a m a d a la caja ciclina. q u e i n t e r a c c i o n a n c o n las c d k " .
h u e v o s d e X e n o p u s d e m o s t r a r o n q u e c d c 2 e s una histona H l q u i n a s a
L a s c i c l i n a s G l ( C . D y E ) y las c i c l i n a s m i t t i c a s ( A y B )
e s p e c f i c a d e f a s c - M . p e r o e s slo u n a s u b u n i d a d d e u n c o m p l e j o re-
i :
pertene-
c e n a c a t e g o r a s d i s t i n t a s , a u n q u e la c i c l i n a H y las c i c l i n a s de t i p o T
g u l a d o r . U n s e g u n d o c o m p o n e n t e e s l a c i c l i n a B . s i n t e t i z a d a e n inler-
( T , . T . a y T , b ) n o e n t r a n e n estas d o s c a t e g o r a s p r i n c i p a l e s .
La c i c l i n a S se u n e y activa a c d k 2 g e n e r a l m e n t e en la fase S. S i n
l.os acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: COI. inhibidores de
quinasa dependientes de ciclina: C D K . quinasas dependientes de ciclina: L M C . leucemia micloide crnica: L M M C . leucemia miclomonoctica crnica: V I H . virus de la
inmunodeficiencia humana: M P K factor promotor de fase M: R A R - a . receptor u del
cido relinoico: rb. rctinohlastoma: rPTK. quinasas receptoras de proten-quinasa:
SPF, factor promotor de fase S; TAR. elemento de respuesta de transaclivacin.
e m b a r g o , la m i c r o i n y e c c i n de a n t i c u e r p o s de a n t i c i l i n a A en las c l u 1
las, p r o d u c e la parada del c i c l o c e l u l a r j u s t o antes de la fase S " . La integ r a c i n del virus de la hepatitis B en el g e n o m a de una c l u l a se a c o m paa de la f o r m a c i n de u n a c i c l i n a A q u i m r i c a , q u e carece de la c a j a
d e destruccin d e c i c l i n a . y c o n u n a v i d a m e d i a p r o l o n g a d a " . Esta o b 131
132
SECCIN
Figura 12-1. Regulacin del ciclo celular en clulas de mamfero.

s e n a c i n , j u n i o con e l h a l l a z g o d e que l a s o b r e c x p r e s i n d e l a c i c l i n a A
m a u n c o m p l e j o c o n l a c d k l . S e h a s u g e r i d o q u e esta i n t e r a c c i n seria
da lugar a la e n t r a d a acelerada en la fase S, sugiere q u e la c i c l i n a A est
necesaria para la r e o r g a n i z a c i n d e l c i t o e s q u e l e t o p r e v i o a la m i t o s i s * .
i n v o l u c r a d a e n esta t r a n s f o r m a c i n " . L a otra c i c l i n a q u e i n t e r a c c i o n a
L a s c i c l i n a s de t i p o B se a s o c i a n c o n c d k l y c d k 2 para f o r m a r los
con c d k 2 , la c i c l i n a E. puede c o n t r o l a r la progresin de la fase G, a la f a -
clsicos c o m p l e j o s mitticos c i c l i n a / c d k ' . La ciclina B se sintetiza en
se S. p e r o el p u n t o e x a c t o en q u e c d k 2 c a m b i a la u n i n de la c i c l i n a E
la fase S y se a c u m u l a j u n t o c o n c d k 2 . La u b i q u i t i n a m e d i a la d e g r a -
por la de c i c l i n a A no se c o n o c e . La m a y o r a c t i v i d a d de c d k 2 / c i c l i n a E
d a c i n d e l a c i c l i n a B . p e r m i t i e n d o a l a c l u l a salir d e l a m i t o s i s . E l
se p r o d u c e al final de la fase G, y d i s m i n u y e al i n i c i o de la fase S . L a s
p u n t o d e c o n t r o l c i c l i n a B / c d k 2 . c o n f r e c u e n c i a e s d e f e c t u o s o e n las
c l u l a s q u e sobreexpresan la c i c l i n a E p r o g r e s a n ms r p i d a m n e n t e a
c l u l a s m a l i g n a s , d a n d o l u g a r a la e n t r a d a i n c o n t r o l a d a en fase M y a
travs de la fase G, hasta la fase S. pero el t i e m p o necesario para la s n -
l a a n e u p l o i d a . L a l o c a l i z a c i n c e l u l a r d e los c o m p l e j o s c d k l - c i c l i n a
tesis de A D N se m a n t i e n e c o n s t a n t e " . L o s niveles de c i c l i n a F. estn r e -
B t a m b i n e s e s t r i c t a m e n t e d e p e n d i e n t e d e l c i c l o c e l u l a r . A u n q u e los
gulados por factores a m b i e n t a l e s , q u e i n c l u y e n al T G F - P y la r a d i a c i n .
c o m p l e j o s s e a c u m u l a n e n e l c i t o p l a s m a d u r a n t e las fases G , y S , s e
Estos efectos estn m e d i a d o s , en parte, por pequeas p r o t e n a s , los i n h i -
trasladan al n c l e o durante la mitosis y se unen al huso m i t t i c o " " .
3 8
bidores de las quinasas dependientes de c i c l i n a ( C D 1 ) . A d e m s de su p a -
L a s tres c i c l i n a s D ( D , . D . y D , ) f u n c i o n a n a l f i n a l d e l a fase G , .
p e l e n e l l m i t e G / S . l a c i c l i n a A a c t a a l f i n a l d e l a fase G . . d o n d e for-
donde se unen a c d k 4 y c d k . Estos c o m p l e j o s fosforilan el rb, conten i e n d o sus e f e c t o s i n h i b i t o r i o s sobre E 2 F y los f a c t o r e s d e t r a n s c r i p cin relacionados. La ciclina D, es la principal ciclina D en la m a y o -
Tabla 12-1 C D K S , cicllnas asociadas y tase del ciclo celular

donde actan
Cdk
Cdk1
Cdk2
Ciclina asociada
Ciclina A. B
Ciclina A, D, E; ciclina H?
Cdk3
Cdk4
Cdk5
Ciclina
Ciclina
Ciclina
Ciclina
Ciclina
Cdk6
Cdk7
Cdk8
Cdk9
Fase del ciclo celular

G :M
G,/M: S; G./M
?
D
D
D
H
C
Ciclina T I , T 2
G,/S; S
G,/S
G,/S. S
G./S; regulacin transcnpcional
G,/S: GJM. regulacin
transcnpcional
Acta en aiferenciacin,
interaccin con tat, regulador
transcripcional del virus VIH
r a de los tipos c e l u l a r e s . L a s tres c i c l i n a s D a c t a n al final de la fase

G . j u s t o antes d e l a e n t r a d a e n l a fase S . L a s o b r e x p r e s i n d e l a c i c l i na DI acorta la fase G , . M u c h o s tumores presentan altos niveles de
c i c l i n a D , . sin a m p l i f i c a c i o n e s o m u t a c i o n e s d e l g e n e s t r u c t u r a l d e l a
ciclina D
E n c a m b i o , los n i v e l e s d e c i c l i n a D p u e d e n estar r e g u l a d o s
m e d i a n t e u n b u c l e d e r c t r o a l i m e n t a c i n d e p e n d i e n t e d e rb. L a s a l t e r a c i o n e s d e l g e n d e l r e t i n o b l a s t o m a e n e l c n c e r p u e d e n causar d e
f o r m a secundaria la activacin de la transcripcin de la ciclina D.
El m i e m b r o de la familia cdk identificado ms recientemente.
c d k 9 . se empareja c o n la ciclina T. una protena ciclina de tipo C de
;
8 7 k D a . q u e c o n t i e n e tres s u b u n i d a d e s \ E l c o m p l e j o c d k 9 / c i c l i n a T
es un c o m p o n e n t e esencial del factor h u m a n o de e l o n g a c i n de la
transcripcin
P-TEFb-'".
P - T E F b puede
hiperfosforilar el d o m i n i o
CAPTULO 12
carboxilcrminal de la A R N polimerasa I I . de modo similar al complejo ciclina H/cdk7/MATl .

28
. j
r, -r-r-r-u -
133
REGULACIN DEL CICLO CELULAR Y ENFERMEDADES HEMATOLGICAS
Seales
miiogenicas
Ademas. P-TEFb lorma un complejo con la protena lal del V I H que se une a un elememo de respuesta de transactivacin (TARl. La modificacin
de la ARN polimerasa II por medio de la unin de
cdk9/ciclina T facilita la multiplicacin eficiente
del genoma viral . El hecho de que el complejo
ciclina Tl/cdk9 este activado durante la activacin
de las clulas T. permite al V I H utilizar este complejo para la replicaein". Otra pareja de unin de
cdk9 es la molcula transductora de seal del factor de necrosis tumoral. T R A F 2 .
4243
45
SUSTRATOS E INHIBIDORES
DE LAS QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA
Muchos sustratos ciclina-cdk se han identificado
mediante inmunoprecipitacin o tcnicas de doble
hibridacin, pero se piensa que slo algunas de
ellas ejercen una funcin directa en el control del
ciclo celular. En la fase G el sustrato ms imporlante de los complejos cdk4-ciclina D y cdk-ciclina D. es rb (Fig. 12-2). En su estado fosforilado. rb
se une e inhibe a un tipo de factores de transcripcin, de los que el mejor caracterizado es el factor
de transcripcin E2F. La hiperfosforilacin hace
que rb se separe de su sitio de unin, permitiendo
la aclivicacin transcripcional de genes necesarios
para la sntesis de ADN y la divisin celular. Esta
fosforilacin de rb est regulada de un modo dependiente del ciclo c e l u l a r " ' L a interferencia con
la funcin de rb altera la regulacin del punto de
control G, fomenta el crecimiento celular incontrolado y es una caracterstica casi universal de las
neoplasias. Las causas de la reduccin en la actividad de rb incluyen los cambios en el gen estructural, el secuestro c inactivacin de la protena por
productos oncognicos virales y la hiperfosforilacin de rb debido a un aumento de la actividad de
cdk4 y ciclina D o la delecin del gen del inhibidor
de cdk4 / j / ' . Las dclccioncs. mutaciones y
translocaciones de rb son frecuentes en diferentes
neoplasias. mientras que las dclcciones homocigoFigura 12-2. Interacciones entre los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (pl6. p14, p2l). p53
tas del gen p76' ' son incluso ms frecuentes. y la proteina del retinoblastoma (rb).
Muchos virus transformantes diferentes, como el
virus del papiloma y el virus simio 40 (SV40). producen protenas que
cambio. pl07 puede unirse e inactivar a los complejos de ciclina A y ciinteraccionan con rb. Tanto los complejos ciclina D,/cdk4 como
clina E. Por lo tanto. pl07 puede regular el ciclo celular mediante varios
ciclinaD,(D>. D)/cdk6 son capaces de fosforilar a rb '"". El momento
mecanismos diferentes. Ya que pl07 y p!30 se regulan a travs de la
de la fosforilacin de rb se correlaciona fuertemente con la aparicin
fosforilacin, la entrada eficiente en el ciclo celular se acompaa de la
del complejo ciclina D,/cdk4. El vnculo entre rb y la ciclina D se apofosforilacin de todas las protenas relacionadas con rb.
ya en la observacin de que la prdida de funcin de rb da lugar a una
Las propias quinasas dependientes de ciclinas son controladas
disminucin en el nivel de ciclina D celular - . Sin embargo, la ciclipor diferentes mecanismos. Adems de su regulacin mediante la fosna D no es la nica involucrada en la va rcgulaloria de rb ' . La exforilacin, se han identificado inhibidores proteicos especficos de la
presin ectpica tanto de ciclina A como de ciclina E restituye la hiactividad enzimtica ''*. Los inhibidores de las quinasas dependienperfosforilacin de rb y produce la parada del ciclo celular en las
tes de ciclina producen la detencin de las clulas en fase G , . seguida
lneas celulares tumorales. Oui's el complejo cdk2-ciclina A contride su diferenciacin y/o envejecimiento. El primer inhibidor de quibuye a la fosforilacin adicional de rb. mientras que cdk2/ciclina E
nasa dependiente de ciclina identificado fue p 2 P ' . Se une a varios
prolonga el tiempo de fosforilacin".
complejos ciclina/cdk. incluyendo a la ciclina A/cdk2. ciclina D/cdk4
y ciclina E/cdk2 (Fig. 12-2I - ' . p2 l' i' est involucrado en varias
Dos protenas relacionadas con rb. pl07 y p130. tambin forman
vas diferentes de regulacin del ciclo celular. Esta molcula presencomplejos con el factor de transcripcin E 2 F - . se unen a la regin
ta un sitio de unin para p53 en su promotor, y el aumento de los nide la protena El A del adenovirus necesaria para la transformacin, y se
veles de p53 da lugar a la activacin transcripcional de p21 enlensobreexpresan en las lneas celulares tumorales humanas'"Al contrateciendo la progresin del ciclo celular. Tambin desempea un papel
rio que rb. las protenas p 107 y p 130 contienen una regin espaciadora
en la diferenciacin celular de los mioblasios"*. Otros miembros de la
que interacciona con cdk2/ciclina A y cdk2/ciclina E*"-". aunque no pafamilia p2 l " son p27 i" y p57 >' ''* .Tras el tratamiento de las clurece que esos dos complejos regulen la actividad de pl07 y pl 30 . En
vj1
VA 44
51
52
5J
62
iplw
46
5255
4 8 6 56 7
56
rl
l,
l,
24
134
SECCIN III

dan lugar al
una e n z i m a conjugadora de ubiquitina j u n t o con el llamado factor de
bloqueo del ciclo celular en la fase G , . U n a diferencia importante e n -
e s p e c i f i c i d a d , q u e p e r m i t e e l r e c o n o c i m i e n t o d e l sustrato. L a s p r o t e -
las c o n T G F - | J los a l t o s n i v e l e s d e e x p r e s i n d e p 2 7
tre p 2 1
o p l
k , p ;
k l
y p 2 7 r - es q u e la p r i m e r a se une p r e d o m i n a n t e m e n t e a
nas p o l i u b i q u i t i n a d a s s e d e g r a d a n m e d i a n t e e l c o m p l e j o p r o t e a s o m a
2 6 S . E x i s t e n d o s sistemas p r i n c i p a l e s d e u b i q u i t i n a c i n e n l a c l u l a ,
c d k 2 mientras que la l t i m a se u n e a cdk4.

El segundo g r u p o de inhibores de quinasas d e p e n d i e n t e s de c i c l i n a
llamados S C F y A P C '
. S C F r e c i b e e l n o m b r e d e sus tres c o m p o -
pertenecen a la f a m i l i a d e l i n h i b i d o r de quinasa 4 ( I N K . 4 ) e i n c l u y e a
nentes c e n t r a l e s . S k p l . C d c 5 3 y u n a p r o t e n a q u e c o n t i e n e una caja F .
pl51,pl6rvm, p l 8 y p i y - ^ . T o d a s ellas se unen e i n h i b e n a los c o m
S o n e j e m p l o s d e sustratos d e S C F : C l n l , S i c l , W e e l . C d c 6 / C d c l 8 .
plejos c i c l i n a D / c d k 4 y/o c i c l i n a D / c d k O . que r e g u l a n l a progresin del
E2F. ciclina D,. ciclina E. p 2 1 c i p l . p 2 7 k i p l y p 5 7 k i p 2 . El comple-
c i c l o c e l u l a r a travs d e r b "
\ T G F - p " e s u n potente i n d u c t o r d e
j o A P C r e g u l a l a s e p a r a c i n d e las c r o m t i d a s h e r m a n a s as c o m o l a
p i j * * * , PI6 * es p r o b a b l e m e n t e e l i n h i b i d o r de q u i n a s a dependiente
s a l i d a d e l a t e l o f a s e e n l a fase G , . L o s sustratos d e A P C i n c l u y e n a las
d e c i c l i n a ms i m p o r t a n t e , y a q u e s u gen e s i n a c l i v a d o por varios m e c a -
c i c l i n a s A y B. C d c 2 0 . C d c 5 . Pds 1 y A s e . u n a p r o t e n a d e l h u s o m i t -
n i s m o s en muchas neoplasias h u m a n a s diferentes (vase a c o n t i n u a c i n ) .
t i c o ' . L o s m e c a n i s m o s e x a c t o s m e d i a n t e los q u e s e c o n t r o l a l a d e s -
lxkJ
L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e las c i c l i n a s estn r e g u l a d a s m e d i a n t e u b i q u i t i n a c i n y p r o t e o l i s i s p o s t e r i o r . L a f o r m a c i n d e los c o m p l e j o s

ubiquitina/protena requiere de una e n / i m a activudora de ubiquitina.
t r u c c i n d e los sustratos d e u n a f o r m a p r e c i s a n o s e c o n o c e n c o m p l e tamente. Sin e m b a r g o , la ubiquitinacin de diferentes protenas del

ciclo celular desempea un papel fundamental su la regulacin.
Tabla 12-2 Oncogenes, su localizacin cromosomica y relacin con neoplasias humanas

Oncogn
abl1. abi2
akt1; akt2
aml1
Funcin
Neoplasias asociadas
potenciales
9p34.1. 1q24-25
14q32.2. 19q13 1
21q22.3
proten-tirosn quinasa
sern/treonn-quinasa
factor de transcripcin
neoplasias linfoides y mietodes

cncer de mama, timoma
leucemia mieloide aguda
18q21; 19q13.1-q13.2
regulacin de apoptosis
17q21| !3q12.3
leucemias de clulas B.
linfomas
cncer de mama
10p11.2
5q33-q35
17q21.1
sern/treonn-quinasa
receptor de factor de
crecimiento
receptor de factor de
crecimiento
receptor de EGF
21q22.3
tumores cerebrales, cancer

de mama, otros
8q22
factor de transcripcin?
22q12
1p36.2-p36.1
11q24.1-q24.3
protena de unin de ARN

tirosn-quinasa
sarcoma de Ewing
leucemias mieloides
sarcoma de Ewng
14q24.3
6q21
12q132-q133
tirosn-quinasa
diferentes neoplasias
gliomas, sarcomas de te|idos
blandos, tumores de piel
cncer de ovario, mama, colon,
pulmn, leucemia y otros
Descripcin
Locus
(os
fyn
gli
virus de la leucemia murina Abelson

virus del timoma murino
proteina asociada a la leucemia
mieloide aguda
oncogenes asociados a la leucemia
de clulas B
oncogn asociado al cncer de mama
de inicio temprano
oncogn del cncer de tiroides Osaka
receptor del factor estimulante de
colonias 1
receptor del factor de crecimiento
epidrmico
oncogn de la leucemia entroblstica
viral y homlogos
oncogn de la eritroblastosis del virus
E26 y homlogos
involucrado en la t(8:21) en leucemia
mieloide aguda
involucrado en t (11:22)(q24:q12)
virus del sarcoma felino Gardner-Rasheed
virus 1 de integracin de la leucemia
de Friend
virus del osteosarcoma humano
oncogn relacionado con src. fgr. yes
oncogn asociado al glioma
jun
virus 17 del sarcoma de aves
1p32-p31
kit
virus
4p11-p12
receptor tirosn-quinasa
8q13
tirosn-quinasa
myb
4 del sarcoma felino de

Hardy-Zuckerman
virus relacionado con el sarcoma
Yamaguchi
virus de la mieloblastosis de aves
6q22-q23
myc
virus MC29 del mielocitoma
8q24.12-q24.13
npml
nucleofosmina (fosfoprotena nuclear)
5q35
tirosn-quinasa
pimi
pml
virus de la leucemia murina

involucrado en la 1(15:17) en leucemia
promieloctica
virus de la leucemia murina
receptor del cido retmoico
oncogn del sarcoma viral Harvey
existen protenas reaccionadas
involucrado en el sndrome MEN II
6p21.2
15q22
sern/treonin-quinasa
3p25
17q12
varios
serin/treonn-qumasa
Proteina G
10q11.2
receptor tirosn-quinasa
6q21-q22
1q22-q24
11p12-p11 22
20q11.2-q12
Chr7 y cbr16
tirosn-quinasa
factor de transcripcin?
tirosin-qumasa
protena de unin
12p13
14q32.1
18p11.31-p11.21
bcl2, bcl3
BRCA(U2)
cot
CSF1R
EGFR
erb
erg
eto
ews
flil
lyn
raf
rar
ras
ret
ros
ski
spi
src
taxi
tei
tml1
yes
virus UR2 del sarcoma de aves

virus del sarcoma de aves
virus lormador de focos de bazo
virus del sarcoma de Rous
' protena de union del virus de la leucemia
humana de clulas T (2 formas)
oncogn involucrado en la t(5:12)
proteina similar a TCL1/MTCP1
virus del sarcoma de Yamaguchi
7p12
tirosn-quinasa
cncer de mama y tiroides

cncer de pulmn
varias neoplasias humanas
neoplasias linfoides y
mieloides
enfermedades hematolgicas,
otras neoplasias
neoplasias linfoides
y mieloides, cncer renal
de la infancia
linfoma de clulas T
leucemia promieloctica
leucemia (pro)mielocltica
neoplasias mieloides,
otras neoplasias humanas
MEN II, carcinoma medular
de tiroides
tumores cerebrales
rabdomiosarcoma?
leucemias mieloides. linfomas?
Imfomas
leucemia aguda de clulas T
leucemia mieloide
leucemia de clulas T y linfoma
cncer de colon, m a m a .
melanoma
-
CAPTULO 12
REGULACIN DEI CICLO CELULAR Y ENFERMEDADES HEMATOLGICAS
1 3 5
lado. S e h a s u g e r i d o q u e u n o d e los receptores d e T G F - p est t a m b i n
ONCOGENES (TABLA 12-2)
involucrado en la oncognesis. ya que se han encontrado mutaciones

suyas c o n f r e c u e n c i a e n e l c n c e r d e c o l o n . L a seal del receptor T G F -
E l c o m p l i c a d o e n t r a m a d o del c i c l o c e l u l a r t i e n e s u p a r a l e l o e n los d i -
P a c t a a travs de la f a m i l i a S m a d de factores de t r a n s c r i p c i n .
ferentes o n c o g e n e s y g e n e s supresores de t u m o r q u e i n f l u y e n en la
D o s f a m i l i a s m u y i m p o r t a n t e s d e o n c o g e n e s c o d i f i c a n las f a m i -
c a r c i n o g e n e s i s y la p r o g r e s i n t u m o r a l . L o s p r o d u c t o s de los o n c o g e -
lias d e p r o t e n a s ras y r h o . R a s e s u n a p r o t e n a G . las m u t a c i o n e s a c -
nes, las o n c o p r o t e n a s . p r o d u c e n o f a c i l i t a n la t r a n s f o r m a c i n de u n a
tivadoras de H - R a s . K - R a s y N - R a s se han encontrado en casi todos
c l u l a n o r m a l e n m a l i g n a . L o s o n c o g e n e s p u e d e n ser transportados a l
los t i p o s d e t u m o r e s h u m a n o s . V a r i a s m u t a c i o n e s d i f e r e n t e s d e R a s
i n t e r i o r c e l u l a r m e d i a n t e v i r u s o p u e d e n surgir a p a r t i r de m u t a c i o n e s
son c a p a c e s d e t r a n s f o r m a r las c l u l a s n o r m a l e s e n c u l t i v o * * * . S e h a n
e n los genes c e l u l a r e s n o r m a l e s . L a s o n c o p r o t e n a s p u e d e n i n t e r a c c i o -
identificado muchas mutaciones en diferentes miembros de la familia
nar d i r e c t a m e n t e c o n p r o t e n a s r e g u l a d o r a s d e l c i c l o c e l u l a r o c o n t r o -
R a s e n t u m o r e s ( R a f l . q u i n a s a P I 3 p l 1 0 , R i n l , M e k k l I . p e r o las se-
lar su a c t i v i d a d m e d i a n t e f o s f o r i l a c i n y d e s f o s f o r i l a e i n . No todas las
ales descendentes producidas por cada m u t a c i n no se conocen an
m u t a c i o n e s en o n c o g e n e s d a n l u g a r a una a l t e r a c i n de la f u n c i n del
c o n e x a c t i t u d . L a s f a m i l i a s d e o n c o p r o t e n a s Ras y R h o estn u n i d a s
p r o d u c t o resultante. L a n o m e n c l a t u r a e n e l c a m p o d e los genes supre-
por u n a p e q u e a p r o t e n a G l l a m a d a Rae. n e c e s a r i a para la t r a n s f o r -
sores d e t u m o r y o n c o g e n e s n o s i e m p r e est c l a r a . C o m o g u a g e n e r a l ,
m a c i n por R a s
si la m u t a c i n p r o d u c e una p r d i d a f u n c i o n a l del p r o d u c t o del g e n . y
r e g u l a l a f o r m a c i n d e fibras d e actina"". L a f o r m a c i n r e g u l a r d e los
la p e r d i d a recesiva de la f u n c i n da l u g a r a la d i v i s i n c e l u l a r i n c o n t r o l a d a , esc g e n se p u e d e l l a m a r l e / i
supresorde Umor.
8 6 8
". L a f a m i l i a R h o d e p e q u e a s p r o t e n a s G t a m b i n
f i l a m e n t o s d e a c t i n a e s n e c e s a r i a para l a e n t r a d a e n l a fase G / S . P o r
Por otro lado,
l o t a n t o , las a l t e r a c i o n e s e n l a v a d e R h o p u e d e n d a r l u g a r a l a e n t r a -
si la m u t a c i n da l u g a r a un p r o d u c t o a l t e r a d o q u e i n t e r a c c i o n a a n o r -
d a p r e m a t u r a e n l a fase S , m e d i a n t e l a i n t e r f e r e n c i a c o n l a o r g a n i z a -
m a l m e n t e c o n otras p r o t e n a s p a r a i n f l u i r e n e l c i c l o c e l u l a r , este gen
c i n del citoesquclcto'"'. L o s o n c o g e n e s B R C A 1 y B R C A 2 estn i m i -
es un
oncogen,
q u e a c t a d e un m o d o d o m i n a n t e . L a s m u t a c i o n e s se
tados frecuentemente en familias afectadas por cncer de m a m a ' " ' " .
e n c u e n t r a n tanto e n los o n c o g e n e s c o m o e n los genes supresores d e t u -
S u a c t i v i d a d o n c o g n i c a p o d r a estar a s o c i a d a c o n l a c a p a c i d a d d e
m o r . L a s t r a n s l o c a c i o n c s son tpicas d e los o n c o g e n e s , m i e n t r a s q u e
t r a n s a c t i v a c i n d e los e x t r e m o s c a r b o x i l e r m i n a l e s d e los g e n e s , y a
las d e l e c i o n e s h o m o c i g o t a s y la h i p e r m e t i l a c i n de las r e p e t i c i o n e s de
q u e las m u t a c i o n e s e n esa z o n a i n a c t i v a n esta p r o p i e d a d " .
n u c l e t i d o s C p G son caractersticas d e los genes supresores d e tumor.

L a s p r o t e n - q u i n a s a s a c t i v a d a s p o r m i t g e n o s son e f e c t o r e s p o 5
Se h a n d e s c r i t o m s de 1 0 0 o n c o g e n e s y c a n d i d a t o s a o n c o g e n e s
t e n c i a l e s d e l a v a d e Ras'' **. L a s tres cascadas d e q u i n a s a s M A P son
en la literatura. El n m e r o de genes supresores de t u m o r no es m u c h o
las v a s d e E R K - . J N K 7 S A P K - y p 3 8 . L a s v a s d e las q u i n a s a s M A P
m e n o r . A m b o s estn i n v o l u c r a d o s en la p a t o g n e s i s y el d e s a r r o l l o de
c o n s i s t e n e n tres t i p o s d e q u i n a s a s e n s e r i e . M A P K .
todo tipo de tumores, especialmente de neoplasias hematolgicas.
M A P K K K . T o d a s estas cascadas t r a s m i t e n respuestas d e s d e d i f e r e n -
MAPKK y
L o s genes q u e c o d i f i c a n las p r o t e n - t i r o s i n q u i n a s a s ( r P T K ) activa-
tes r e c e p t o r e s d e s u p e r f i c i e basta e l n c l e o ' ' . L a a c t i v a c i n d e l a v a
d o s por m o t i v a c i o n e s c o m p r e n d e n una f a m i l i a d e o n c o g e n e s b i e n c a -
R a s - E R K produce la sobreexpresin de la ciclina D lo que p r o m u e v e
racterizados. La activacin constitutiva de r P T K se logra, generalmen-
l a p r o g r e s i n d e l a fase G , " * .
t e , m e d i a n t e m u t a c i o n e s q u e p e r m i t e n la d i m e r i z a c i n y a c t i v a c i n de
7
sus d o m i n i o s c i t o l t i c o s c i t o p l a s m t i c o s " . I n c l u y e a los o n c o g e n e s

N e u / E r b B y C S F - 1 . N e u E R b B 2 est m i n a d o f r e c u e n t e m e n t e e n e l c n cer d e m a m a as c o m o e n t u m o r e s c e r e b r a l e s
7 1 7
' . O t r a posible causa d e
E n e l n c l e o s e sitan varias o n c o p r o t e n a s q u e i n c l u y e n factores

d e t r a n s c r i p c i n y protenas r e g u l a d o r a s d e l a c r o m a t i n a . U n a c a r a c t e rstica de la l e u c e m i a a g u d a p r o m i e l o c t i c a ( I . P A ) es la t( 1 5 : 1 7 ) . q u e
f u s i o n a l a p r o t e n a P m l c o n e l receptor a del c i d o r e l i n o i c o ( R A R - n i .
PODS
l a d i m e r i z a c i n d e r P T K e s l a p r o d u c c i n d e translocaciones c r o m o s -
L a p r o t e n a q u i m r i c a altera u n a estructura n u c l e a r l l a m a d a
m i c a s q u e dan lugar a p r o t e n a s q u i m r i c a s . En la t r a n s l o c a c i n 1(2:5).
un m o d o reversible por el cido r e t i n o i c o ' " " . La deteccin y caracteri-
e n c o n t r a d a e n l i n f o m a s anaplsicos d e c l u l a g r a n d e , l a secuencia a m i -
zacin molecular de la translocacin K 1 5 : 1 7 ) . j u n t o con el desarrollo
n o t e r m i n a l de la n u c l e o f o s m i n a . situada en el b r a z o largo del c r o m o s o -
del t r a t a m i e n t o c o n c i d o t e t n o i c o , fue u n r e s u l t a d o d i r e c t o d e l a i n -
m a 5 . s e fusiona c o n e l d o m i n i o c i t o p l a s m t i c o d e l a p r o t e n a A l k del
7 4
7 5
de
v e s t i g a c i n d e los o n c o g e n e s
1 0 0
. U n a v a r i a n t e d e esta t r a n s l o c a c i n
c r o m o s o m a 2 - . L a t r a n s l o c a c i n caracterstica d e l a l e u c e m i a m i e l o -
c r o m o s m i c a da l u g a r a la p r o t e n a de fusin e n t r e R A R - a y la p r o t e -
m o n o c t i c a c r n i c a ( C M M L ) . t ( 5 : 1 2 ) . f u s i o n a secuencias d e l factor d e
na P L Z F . se observa en un subtipo de pacientes con L P A
t r a n s c r i p c i n T e l con e l d o m i n i o c i t o p l a s m t i c o del receptor del factor

d e c r e c i m i e n t o p d e r i v a d o d e plaquetas ( P D G F - c x r P T K ) . l o q u e d a l u g a r a la f o r m a c i n de una p r o t e n a de f u s i n T c l / P D G b p R y a la a c t i -
1 0 4
L o s e x p e r i m e n t o s recientes e n o n c o p r o t e n a s s e han d i r i g i d o hacia

l a a p o p t o s i s . l a respuesta letal d e l a c l u l a l a u t o a l d a o del A D N , c o mo a las seales a travs de los receptores de " m u e r t e " de la s u p e r f i c i e
v a c i n c o n s t i t u t i v a d e l a P T K " . E l rea c r o m o s o m i c a q u e rodea a l g e n

d e T e l e s u n a z o n a f r g i l , y a q u e este g e n est i n v o l u c r a d o e n otras
t r a n s l o c a c i o n e s e n l e u c e m i a s a g u d a s h u m a n a s , c o m o l a t ( 12:9). L a
t(9:22). tambin llamada
cromosoma Philadelphia,
es una caractersti-
ca de la leucemia mieloide crnica ( L M C L ) y. menos frecuentemente,

d e otros s n d r o m e s m i e l o p r o l i f e r a t i v o s c r n i c o s . R e p r e s e n t a l a f u s i n
d e los o n c o g e n e s c - a b l y b c l - 2 . L a a m p l i f i c a c i n d e l a s e c u e n c i a d e f u sin s e e m p l e a f r e c u e n t e m e n t e p a r a l a d e t e c c i n d e l a e n f e r m e d a d m n i m a residual en pacientes en t r a t a m i e n t o con i n t e r f e r o n - a y tras la realizacin
de
un
trasplante
de
7 7
7 9
m d u l a ' . Otros
oncogenes
que
p e r t e n e c e n a esta f a m i l i a son R e (sus u l u l a c i o n e s dan lugar a las n e o plasias e n d o c r i n a s m l t i p l e s t i p o 2 A y 2B)'. y c - C b l . e l h o m l o g o del
g e n SUI d e l C. elegans".
D u r a n t e varios a o s , la i n v e s t i g a c i n de los o n c o g e n e s se ha d i r i g i do hacia los receptores de los factores de c r e c i m i e n t o , d e b i d o a las p o sibilidades de intervencin teraputica que ofrecen. Por e j e m p l o , la
p r o t e n a del v i r u s d e l a l e u c e m i a m i e l o p r o l i f e r a t i v a m u r i n a ( v - M p l ) e s
u n a f o r m a m u t a n t e d e l receptor h u m a n o d e l a t r o m b o p o y e t i n a ( c - M p l ) .
V - M p l tiene parte d e l a p r o t e n a v i r a l Env u n i d a a l e x t r e m o e a r b o x i t e r m i n a l de c - M p l y es a c t i v a d o m e d i a n t e d i m e r i z a c i n . E s t o b l o q u e a la
diferenciacin normal lo que da lugar al crecimiento celular incontro-
celular. M u c h o s m i e m b r o s de la f a m i l i a de protenas b e l . i n c l u y e n d o a
b e l . b c l - X , . b a x y b a d . son los r e g u l a d o r e s claves de la apoptosis i n d u c i d a p o r e l d a o d e l A D N . B c l - 2 est i n v o l u c r a d o e n l a t r a n s l o c a c i n
c r o m o s m i c a t( 1 4 : 1 8 ) . que aparece en muchas leucemias y linfomas
originados en clulas B
1 0 5
"' . L a a l t e r a c i n d e estos
loci
a u m e n t a la e x -
p r e s i n de bel y da l u g a r a la a c u m u l a c i n i n c o n t r o l a d a de c l u l a s B
1
m a l i g n a s , d e b i d o al e q u i l i b r i o a l t e r a d o e n t r e c r e c i m i e n t o y apoptosis" "'
" . L a apoptosis t a m b i n est c o n t r o l a d a m e d i a n t e d e t e r m i n a d o s genes
supresores d e t u m o r , c o m o p 5 3 , q u e c o n t r o l a l a respuesta c e l u l a r a l d a o d e l A D N . E l c o m p l e j o d e desacctilasas d e histonas n u c l e a r e s , q u e
r e g u l a l a c o n f o r m a c i n d e l a estructura del A D N y . por l o tanto, l a act i v a c i n d e varios g e n e s , e s l a d i a n a d e E t o . l a p a r e j a d e l a f u s i n d e l
gen A M L I d e l a leucemia mieloblstica aguda. L a t ( 8 : 2 l ) permite l a
f o r m a c i n de un c o m p l e j o e s t a b l e e n t r e la desacctilasa de histonas y
1
Eto. dando logara la aparicin de l e u c e m i a " ' " . Oros oncogenes dian a del c o m p l e j o d e l a desacciilasa d e histonas son P L Z F , P L Z F - R A R 4
a y B C L - 6 " ' " \ E s t o i m p l i c a q u e los i n h i b i d o r e s e s p e c f i c o s d e l a d e sacetilasa d e histonas p u e d e n ser f r m a c o s t i l e s e n e l t r a t a m i e n t o d e

las l e u c e m i a s m i e l o i d e s . I n f o r m e s recientes p r o p o r c i o n a n e v i d e n c i a s
sobre esta hiptesis ( v a s e a c o n t i n u a c i n ) y s u b r a y a n el i m p o r t a n t e
p a p e l de los f e n m e n o s e p i g e n t i c o s en las neoplasias h e m a t o l g i c a s .
136
SECCIN III
Tabla 12-3 Caracterizacin de los genes supresores de tumor humanos

GST
Locus
crom.
Enfermedades
Principal(es) mecanismo(s) de inactivacin
Cadherina 1 (E-cadherina)
CDKN1A(p21,Cip1)
16q22,1
6p21.2
CDKN1C(p57, Kip2)
CDKN2A(p16)
11p15.5
9p21
neoplasias del irado gastrointestinal

varias enfermedades humanas malignas
y no malignas
cncer de mama?, tumor de Wilms
vanos tumores
CDKN2B(p15)
p14
9p21
9p21
varios tumores
varios tumores
p53
WTI
DMBT1
PTEN
p73
VHL
H19
HIC1
17p13.1
11p13
10q25.3-26.1
10q23
1p36
3p
11p15.5
17p13
Rb
nm23
13q142
17q21.3-22
H-cadherina
N33
S100A2
APC
?
?
varios tumores
tumor de Wilms, nefroblastoma
tumores cerebrales malignos
glioblastoma, cncer de mama
leucemia, linfoma
enfermedad de von-Hippel-Lindau
hepatoblastoma, tumor de Wilms
leucemia aguda mieloide. HCC cncer
de mama
varias neoplasias
neuroblastoma, cncer de mama, prstata.
melanoma
cncer de pulmn
glioblastoma multiforme
cncer de mama
adenomatosis colnica
NF-1, NF-2
17q11.2 22q12.2
16q24
5q21-q22
hipermetilacin de CpG, mutacin

delacin homocigota?
hipermetilacin de CpG, mutaciones''
delecin homocigota. hipermetilacin
de CpG. mutaciones
delecin homocigota, hipermetilacin de CpG
delecin homocigota. hipermetilacin de CpG.
mutaciones
mutaciones
delecin homocigota; mutacin
delecin homocigota
mutacin
hipermetilacin de CpG, mutacin?
hipermetilacin de CpG
mutacin
mutacin, hipermetilacin de CpG
hipermetilacin de CpG. mutacin
hipermetilacin de CpG. mutacin
delecin homocigota. hipermetilacin
de CpG, mutacin
mutacin
neurofibromatosis, neurinoma del

acstico bilateral
UJ4
GENES SUPRESORES DE TUMOR (TABLA 12-3)
codificado en el locus de />/6' por spUcing alternativo, controla la actividad de MDVf. - * El gen pl4 comparte los exones 2 y 3 con
pjfj/mu p,,,.,, , j
i diferente. El descubrimiento de que dos
importantes genes supresores de tumor estn codificados por el mismo
locus cromosmico y que comparten varios exones fue inesperado y es
nico en la biologa humana. La funcin del gen plff depende de
p53. ya que la sobreexpresin de />/6 *" produce la detencin del ciclo
celular en las clulas independientes de p53. pero no en las que dependen de p53'". La transcripcin de p6 est regulada por F.2F. que
est bajo el control de r b " . Esto indica la existencia de otro bucle de retroalimentacin. que une la va de rb con p53 *. La protena Ras es otro
factor pi*** recientemente identificado, que est involucrado en la regulacin de MDM2-p53-p21-rb - .
125
12
ARF
e n e u n e x o n
Casi todos los tumores contienen una o ms alteraciones de los genes

supresores de tumor. Esto incluye mutaciones, translocaciones y dclccioncs. Adems, al menos dos mecanismos epigenticos. la hipermetilacin de las regiones CpG del promotor y la acetilacin aberrante de las histonas (especialmente de la histona H4). pueden
silenciar a los genes supresores de tumor en diferentes lneas celulares de cnceres humanos y tumores primarios.
Es destacable el hecho de que los productos de los tres genes supresores de tumor ms importantes (rb. p53 y pl6 ) estn interconectados bioqumicamente. El gen del rctinoblastoma se sita en el
cromosoma 13ql4 y tiene varios electores descendentes, entre los que
el tactor de transcripcin E2F es el mejor conocido . La familia del
gen del rctinoblastoma consta de tres protenas estrechamente relacionadas, rb. p 107 y p 130. Estas tres protenas son capaces de interaccionar
con varios miembros de la familia E2F. La activacin transcnpcional y
represin est mediada a travs de complejos que consisten en miembros de las familias rb. E2F y de las llamadas protenas D P " . Adems
de su papel en el control del ciclo celular, rb puede modular la actividad ARN polimerasa. uniendo as la progresin del ciclo celular a la regulacin transenpciona!. Se han identificado ms de 30 protenas celulares que se unen a rb. Se pueden dividir en diferentes grupos, que
incluyen factores de transcripcin, factores de crecimiento, protenquinasas. prolen-fosfatasas y protenas de la matriz nuclear. Las mutaciones de rb son frecuentes en leucemias, sarcomas de tejidos blandos
y carcinomas de mama, esfago, prstata y rion"' . Diferentes oncoprotenas o protenas virales pueden unirse a rb e inactivarlo ".
ISK1A
111
l:
aU
INK4A
,?
,JO
,3
Se encuentran alteraciones en p53 en ms del cincuenta por ciento de los tumores humanos y. sorprendentemente, incluso en algunas
clulas normales. No est claro si estas clulas "normales" representan una poblacin de clulas premalignas en un organismo, por otro lado sano o. si los cambios en p53 son slo un escaln de la gnesis lumoral. Recientemente, se ha descrito un homlogo humano de p53.
p73. que presenta dominios de unin al ADN. transactivacin y oligomerizacin similares a los de p53. El gen p73 se ha localizado en el
cromosoma lp36. una regin comn de cambios citogneticos en el
cncer. Si se sobreexpresa p73. el inhibidor de quinasa dependiente de
ciclina pzl. un elemento descendente en la va de p53. est tambin activado'". La protena p73 tambin puede unir a p53. inhibiendo su actividad reguladora de la transcripcin . Aunque las mutaciones de
p53 se encuentran en muchos tumores, las mutaciones de p73 son aparentemente mucho ms raras. Sin embargo, el gen p73 es inactivado
mediante la hipermetilacin de CpG en la regin de su promotor tanto
en leucemias como en linfomas ". Este hallazgo apoya la hiptesis de
que p73 es un gen supresor de tumor situado en el cromosoma I p.
|iJ
Al gen p53 se le ha llamado "guardin" del genoma porque transmite seales que surgen a partir de diferentes formas de dao del ADN.
produciendo la interrupcin del ciclo celular o la apoptosis. El regulador
principal de la expresin de p53 es MDM2. La protena MDM2 inhibe
la transcripcin de p53 y estimula su degradacin '. La regin de
unin de MDM2 contiene varios sitios de fosforilacin, aunque el mecanismo exacto por el que regula la degradacin de p53 no est claro
an -'
El gen supresor de tumor recientemente descubierto/>/-/"".
121
Se ha detectado la delecin homocigota del locus del gen

pl6' /pl4 ' en el cromosoma humano 9p21 en gliomas"''"''cnceres de pulmn -' " , vejiga * "' , cabeza y cuello' "'", as como en
leucemias agudas de clulas T * y mesotdiomasYa que las mutaciones heredadas en el exon 2 de />/' *"" pueden interferir con su expresin y/o funcin, sin producir un cambio en la secuencia de aminoskiA
AI f
561
14
42
148
CAPTULO 12
ciclos de pI4 , esl claro que la sola inactivacin de pl6'^ es un paso importante en la evolucin de una enfermedad maligna. Sin embargo, en lneas celulares minrales establecidas, casi todas las deleciones
del cromosoma 9p21 alteran el locusp]6P /pl4 'completo. El gen
pl5" . tambin situado en el cromosoma 9p21. est dclccionado con
menor frecuencia. El estudio de tumores primarios ha mostrado, sin
embargo, que no todas las deleciones de 9p21 abarcan a estos tres genes supresores de tumor. Un mecanismo de disrrupcin de la regin
pl5 /pl4 'lp!6 en las leucemias de clulas T puede ser la de
una recombinasa V ( D ) J ilegtima ".
ARF
kJA
IK4A
risr
iKJ0
mK4B
ISKA
15
La hipermetilacin de las regiones CpG en la regin promotora

tanto de pI6"~ como de pI5 " se encuentra con frecuencia en las
neoplasias hematolgicas . La disponibilidad de agentes desmeliladores como la decitabina convierte este fenmeno en interesante
desde el punto de vista teraputico . La decitabina se ha empleado en el tratamiento de pacientes afectados por diferentes enfermedades hematolgicas y se ha informado de su actividad en sndromes
mielodisplsicos avanzados, mediante la desmetilacin del promotor
de pff"KM\x-M L regulacin transcriptional mediante la mediacin est mediada por un complejo multiproteico formado por
MeCP2. una protena que une metilcitosina con un dominio represor
transcriptional que se une al correpresor mSin3A. que es en s mismo
un elemento de un complejo multiprotcna que incluye a las desacetilasa de histonas HDCACI y H D A C 2
\ Por la tanto, se puede conseguir la re-expresin de genes silenciados mediante la desmetilacin
del A D N o por la desestabiliz.acin de las desacetilasas de histonas.
Se ha delectado recientemente una protena en mamferos con actividad desmetilasa especfica de las regiones CpG mediadas , lo que
indica que el silenciamiento de genes mediante mecanismos epigenticos est altamente regulado en los organismos vertebrados. Los inhibidores de las desacetilasas de histonas y los agentes desmctiladores actan sinrgicamente para inducir la silenciacin de los genes en
el cncer mediante hipermetilacin . Basado en estos hallazgos, el
complejo MeCP2/SIN3A/HDACl/2 puede representar una nueva diana para el tratamiento antitumoral.
KJA
ISKJ
151155
156157
I 6 : | 6
164
165
Adems de las vas de los tres genes supresores de tumor principales descritas anteriormente, se han identificado otras. Es digno de
mencin el hecho de que muchos supresores tumorales diferentes
pueden ser inactivados mediante hipermetilacin.
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SC
INKJA
INk,A
INK4
nt4A
NK
ISK
,sk
INK4A
INK
,NK4A
SECCIN
140
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,NK4A
160.
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n( ) r a
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165.
Grupos de antgenos de diferenciacin

Thomas J. Kipps
ESTRUCTURA GENERAL DE LOS ANTGENOS

DE MEMBRANA
DEFINICIN E HISTORIA
La llegada de la tecnologa de los anticuerpos monoclonales revolucion la clasificacin de los antgenos de la superficie celular. La
disponibilidad de cantidades prcticamente ilimitadas de reactivos de
tipaje monoespecficos permiti el estudio e identificacin de molculas de superficie linlbides o mieloides especficas que se desconocan previamente. S i n embargo, al crecer el nmero de anticuerpos
monoclonales ( A c M ) que detectaban antgenos de diferenciacin de
la superficie celular, se hizo patente la necesidad de una normalizacin internacional.
De igual modo, se han celebrado seis congresos internacionales
para intercambiar anticuerpos monoclonales y comparar su capacidad de reaccin con clulas humanas y/o protenas celulares humanas. Los anticuerpos monoclonales que tienen patrones similares de
reaccin con varios tejidos o tipos celulares se asignan a un grupo.
Un antgeno reconocido por un conjunto de anticuerpos se asigna a
un nmero de CD o grupo de diferenciacin. Si un solo anticuerpo
define a un grupo o si todos los anticuerpos monoclonales que definen un grupo proceden del mismo laboratorio, se aade el sufijo w
a la designacin C D . El ltimo congreso, celebrado en Kobc. Japn,
en noviembre de 1996. reuni los datos obtenidos de los anlisis de
cientos de anticuerpos monoclonales diferentes . En este congreso
se aadieron a la clasificacin ms de tres docenas de nuevos antgenos C D .
1
Todos los antgenos CD definidos en este congreso y en los previos se presentan en la Tabla 13-1, junto con los nombres empicados
antes de que se les asignara un nmero de C D . recogidos en la columna Otitis nombres. La Tabla 13-1 resume lo que se conoce acerca de cada antgeno C D : su tamao molecular, la orientacin o unin
a la membrana plasmtica ( 0 ( . su distribucin tisular y su fisiologa.
Esta tabla tambin indica la localizacin cromosmica del gen que
codifica cada antgeno CD y el nmero de acceso del G e n B a n k al
A D N c de referencia que codifica el antgeno en la columna
Gentica. Para terminar, en la columna Bibliografa seleccionada, se
citan algunos artculos clave y revisiones sobre cada antgeno C D .
En internet se puede encontrar informacin adicional acerca de
cada antgeno C D . L o s nmeros de acceso que aparecen en la columna Gentica se pueden emplear para obtener los cidos nucleicos primarios y las secuencias protenicas de cada antgeno CD a
travs de la pgina G e n B a n k (hiip://www.ncbi.nlm.nih.gov o
http://www3.ncbi.nm.nih.gov/Entrez/) o mediante correo electrnico en: retrieve@ncbi.nlm.nih.gov. Otras pginas tiles para analizar
la estructura genmica o protenica son las del Instituto Europeo de
Bioinformtica (http://wvvvv.ebi.ad.uk). la base de datos de estructura protenica S W I S S P R O T (http://www.cxpasy.ch/). la pgina de
la Iniciativa del Genoma Humano (http://gdbwwvv.gdb.org 1 o el archivo de estructuras en tres dimensiones del Laboratorio Nacional
de Brookhaven (http://pdbpdb.bnl.gov7). S W I S S P R O T proporciona
una lista exhaustiva de otros servidores tiles en internet en
http://www.cxpasy.ch/alinks.htm.
I .os acronimo* y abreviaturas que aparecen en este captulo son: CD. grupo de diferenciacin; GPI. glicosil-fosatidilinosilos: AcM. anticuerpos monoclonales: MDRI. proteina transportadora de resistencia a multidrogas: PI-P1.C. fosfalidilinosilol fosfolipa-si C: HPS', hemoglobinuria paroxslica nocturna: Igs, inmunoglobulina de superficie.
Los antgenos de membrana se clasifican en diferentes grupos, dependiendo de cmo se orientan o se anclan a la membrana plasmtica ( F i g . 13-1).
PROTENAS TRANSMEMBRANA DE TIPO I (I)

Las molculas transmembrana de tipo I tienen su extremo carboxiterminal en el citoplasma y el aminoterminal fuera de la clula. Cada
una de estas molculas generalmente contiene una secuencia de seal
en el extremo aminoterminal que se elimina una vez que la molcula
pasa al retculo endoplsmico. Despus puede ser glicosilada en el
aparato de Golgi (si contiene sitios de glicosilacin) y luego se expresa en la superficie celular. Estas protenas sirven, generalmente,
como receptores en la superficie celular y/o ligandos. Muchas pertenecen a la superfamilia de las nmunoglobulinas (vase el Cap. 83.
Funciones de los linfocitos B y de las clulas plasmticas, y C a p . 84.
Funciones de los linfocitos T ) .
Cada protena de tipo I contiene un dominio transmembrana de
aproximadamente 25 aminocidos hidrofobia seguido de un grupo de
aminocidos bsicos que unen la protena a los grupos de tosfolpidos
del interior de la superficie de la bicapa lipidica. El dominio transmembrana no contiene residuos aminocidos cargados, como Arg. Asn. Asp.
Giti. G i n . His o L y s , excepto cuando se asocia con el dominio transmembrana de otra protena de la superficie celular para formar un complejo multimrico. Un ejemplo de esto es el complejo multimrico formado por las protenas C D 3 y las dos cadenas del receptor de las clulas
T para el antgeno (vase el Cap. 84. Funciones de los linfocitos T ) .
PROTENAS TRANSMEMBRANA DE TIPO II (II)

Las protenas transmembrana de tipo II presentan una orientacin
opuesta a las de tipo 1. El extremo aminoterminal se sita en el interior
de la clula, y el carboxiterminal es extracelular. Con frecuencia, estas
protenas contienen secuencias de seal para los dominios transmembrana. lo que permite su rotura y liberacin desde la superficie celular.
Por lo tanto, estas protenas pueden actuar como antgenos de la superficie celular y como protenas plasmticas, produciendo un efecto
fisiolgico en las clulas que llevan el ligando respectivo.
PROTENAS TRANSMEMBRANA DE TIPO III (III)

Las protenas transmembrana de tipo I I I cruzan la membrana plasmtica ms de una vez. Algunas pasan a travs de la bicapa lipidica incluso 12 veces, como es el caso de la protena transportadora de la resistencia a multidrogas. M D R 1 . Debido a que cruzan la membrana
muchas veces, pueden formar canales que se emplean para el transporte de iones o pequeas molculas a travs de la bicapa lipidica. Un
importante subgrupo de protenas de tipo I I I que se encuentran con
frecuencia en los leucocitos es la familia tetra-span. Estas protenas
atraviesan la membrana cuatro veces y tienen los extremos carboxi y
aminoterminales situados en el interior celular. En la Tabla 13-1 se recogen la mayora de las protenas transmembrana de tipo I I I . Un ejemplo es el C D 2 0 . una molcula que parece formar un canal de calcio de
los linfocitos B y que es necesaria para la activacin de las clulas B.
1 4 2
SECCIN III
Tabla 13-1 Grupos de antigenos de diferenciacin definidos en el sexto Congreso Internacional de Tipaje Leucocitario
Antgeno
Otros nombres
Tamao
Gentica
1q22-23
XO4450. la
CDla-e
T6
43-49
C02
Recepto'de los
hemates de camero
amgeno-2 defuncin
leucoc>lana(LFA-2).
Leu-5:T11 Tp50
45-58
1p13
16445
CD3
CD3r
25-28
1lq23
145
CD3S
20
Distribucin
Timoatos corticales. CO.

clulas de Langerhans
(CDla), asltocilos cerebrales,
M28827..1c clulas de la dermis,
J04U2.. Id aigunas clulas B(CD1c,d)
X14975 te
11q23
Bibliografa seleccionada
Existen seis isolormas dteenies con los dominios

luncionales de cada uno de ellas codilicado por
exones separados. Cada uno est involucrado
en la presentacin 'no clsica' de antigenos,
incluyendo lipidos. y en el transporte
de setales para la activacin Iriocitaria.
Curr Opin /mmunof TTTOO. '999

Curr Opin Miciobiol 2:89. 1999
Imwnol Today 19:362. 1998
Tunelos, clulas T y NK
Actuaccrkgaixx)oeCMyCD58(L-3)
que anenla la adhesin entre celdas T
y CPA y tambin puede tener
un papel en la transduccn oe se"a es
kmwol Re 163217.1996
tmuBJbday 17:177.1996
Na38*m 1996
Todas las clulas!
Una lamilia de protenas que forman

el compilo de seal de transduccin
1998
antgeno Ivase el Cap 84)
Advlmmunol 72:103. 1999

Seminis in Hematoiogy 35310.
Timoalos. clulas T
colaboradoras, monocitos,
M0.CD
Sirve como receptor del CMH de clase li para

facilitar el reconocimiento deppedos antgenicos,
y puede tener un papel en as seales de iransduccn
CD4 es tambin coR para la gpl20 del HIV.
TransplantProc 31820.1999
rt J Bochen) CeSBx) 29871.1997
Curr Top Microbrol Imtwnot 205.
1996
del recepte de clulas T para el
X03934
I 11q23
XQ3S84
CD3E
Fisiologa
Curr Opmlmmunol 8282. 1996

Soence 274:209.1996
Natxe384 l34.1996
CurrOpri1rrimjra893. 1996
CDJ,
tq22
32
CD4
T4: Leu-3
55
12pter-p12
12807
CD5
Tp67. Leu-I
07
11q13
MI5177
Clulas T y
algunas clulas B
Recepior scavengei que se pens que serva como

ligando de CD72 que puede modular seales
transducidas por el receptor de artigenos
Cur Opio HemaKH 630. 1999

Inmuno! Today 19:106 1998
Science 269 535. 1995
CD6
T12. Tp120
120
11
X60992
Clulas T sanguneas
emeotos medulares, algunos
ornelos corticales, cerebro
Receptor scaveoger que sirve como ligando de

CDI66 que ruega un papel
en e< desarrollo de as ceMas
TransplartProc 31795. 1999

JExpMed 1812213 1995
CD7
gp40. Tp41
40
17
X0618O
TiTiccos. algunas ciuias T

monocilos, clulas NK,
clulas madre Iwiatopoyticas
Se ascca con la ouinasa PG a travs de su unin

con ei dormnio luncionai . podra estar
implicado en la activacin celular.
JCUnlnmunot 17:265. 997

Jlnvnml 155:2407.1995
CD8
T8. Leu-2 cadena o
68
(32-34)
2p12
Clulas T citotxicas/
supresoras, algunas NK.
la mayora de imocitos
Forma un helerodmero con CD8B para

dar lugar al Re del CMH case 1 para
facilitar el reconocimiento de antlgenos.
Sem Immuna 9.87 1997

Jtmmiool 157 4287.1996
vase CD8
Forma un heterorjrnero con CD88 para

actuar como Re para case 1 del CMH
Immnty 1243: '994
Piacjjetas morcotos. ceWas

pre-B y T activadas, eso.
basios
Papel en a iransducan de seales dando

lugar a a aciivacn clula- adhesin y/o
agregacin
Irrmrxro/Joday 15:588.1994
M BMW 7:193 1996
7161
3X8
Cadera 8 del
neterodmeroCOB
68
(32-34)
2
X13444
C09
p24
24
CALLA,
endopeptidasa
neutral, metaioendopeptidasa
95-100
II
3q2l-27
fflOffi
Clulas pre-T y pre-B.

clulas B del centro
germinal, algunos PMN.
clulas epiteliales
Meiatcoteasa que une y que rompe pplidos

en el extremo animo de los aminocidos hidrolgicos reduciendo la melaloendopeptidasa.
concentracin local de hormonas.
JExpMed 181:2271, 1995

Blood 82:1052.1993
COIti
Caoena aL de las 8.
mtegrinas. artigeno-1
x
a-.a
(LfA-1)
180
1613.1-11
07996
Unlocilos. PMN
monocos.M0
Se asocia con CDI8 pata formar el Re

paraCD54(lCAM-1)yCDl02
(ICAM-2). facilitando a adlxsin homo
o heterotipca y a activacin celular.
CurrCpmCell8a9643.1997
irmunoIRev 14682 1995
Hnmunol Today 16.479 1995
Re de ccrnpiemento 3
ICR3) C3biR. Mac-i.
Mo-t. cadena oM de
las B mtegnnas
156
16-11
25
Monocilos. M0, PMN CO

algunas clulas B y NK
Se ensambla con CDI8 para formar el Re de

factor de coagulacn X y Sonngeno
que facilita a adhesin al endotelio y plaquetas
adhesK/i homoiipica. fagocilosis y/o quirmotaxis
Sucfure 3:1333.1995
Cell8031. 1195
Immunol Today 14.145. 1996
CDilc
gp150/95, cadena ax
de las 8 integrinas.
LeuM5
15!
I6p13.1-lt
M6I695
Monocitos, PMN,
algunas clulas B
Se ensambla con CD18 para formar un receptor

de adhesin para el Sonngeno y Re para C30i La
unin del hgando al heterodimero induce la activador! celular y activa t respracin oe ios neus-ofios
Immunol Today 5:209,19%

Immonily 5:653. 1996
Jlmmmoi 156 3780.1996
SutvidaaaDde
asrtegrnas
150
I6p13.t-I1
17028
Pulpa roja M0 (fuerte),

leucocito* sanguneos
(moderado)
Forma un helerodmero con CD18 para

hacerunRcqueuneCD50|rCAM-3!
pero no para CD54oCD106
brmrity 3:683.1995
Monocitos. PMN.
clulas NK (dbil)
Desconocido
Leucccyte Typmg VI. (anana Puo

NY. p961,1998
Clulas mieloides
Meta cc:'easa que une zinc que cataliza la eliminacin de los NH,-lerminal de los pplidos.
reduce la concentracin local de hormonas
JExpMed 184:183. 1996

JExpMed 194:1183. 1996
Transponala! 61:600, 1996
Monocitos. CD
Re para ei iipopoi sacando

ILPS) que puede transducir seales,
dando lugar ai estaiido oxidaivo y
srteas de lactor de necrosis tumeal alia
infec Os. Clracs ofN Am

13:341.1999
CurrOpin brava 11:19.1999
Baten SocTrans 26 644.1996
PMN. eso. monocitos
Carbohidrato determinante encontrado en vanas

gftwfxoteinas (COI CD66) y depenoe de
a actividad de a -3-fucosiitransferasa (FucT-iV)
Mtt) HiaopaM 11:1007. 1997

Hisiocnem J 24:811 1992
Btxfemjm.275.1990
III 12p13
Tet M3869C
90-120
Cewl2
C013
Aminopeptidasa U
(EC3.411 2).gp150
150-170
CD14
gp55, glicoproteina
umdaaGPI
53-55
C015
Le*iy(LeX).3-fuco
sii-W-acetiiHactosami-J
185-260
II
15q25-26
X13276
GPI 5q31
X06882
Ninguno
CAPTULO 13
Otros nombres
Tamao
CDI5S
Lews'saii isLeX)
185-260
CDI&A)
Forma transmembrana
del FCTRIIIA (FcRc
de baja afinidad)
50-65
C016(B|
.17
Forma aneada al GPI

deFqfllIKFcRcBaia
afirtdad). FcifllllB
4&430
GPI
95
C0I9
34
95
C020
Bl Bp35
95
(33,35.37)
C021
CR2.EBV-RC
La forma s ica de CD15 el principal ligando

para CD62EIELAM-1) y depende de la fus!
transferasa Vil (FucT-VII).
AmJ Pathol 143:1220. '993
1Q23
X52645
Clulas NK.M0
Rc de caa afinidad para igG agregada que

tambin puede estar mvoucrado en las tisis
de clulas independiente de igG. CD16 (A) se
asocia con el Fcrflly, CD3, o la cadena P de
FceRI (mastocitos) para la transduccin de seales
Jtmwa 162.735.7999
Es la isoterma de C016 deficiente en los pacientes

con HPN. La unin de CD16B puede transdjar
una seal eferente a a de C016A
J Leu* 80 65.875
pmn, oasotiios, plq.

monoctos, algunas clulas
GhcoesSngolipioO que puede jugar un papel er

el empaquetado del contenido de los granulos,
exocilosis y sealizacin.
J BU Cnem 273:34349. '998

Ore Res 82:540, 998
igual que CD1 la-d

combirados
Se ensambla en un heterodlmero con una o

vanas cadenas a (CD11 a->d) y parece ser
responsable de la transduccin de seraes a
travs del heterodrieio
IntJBkxlmCel'BOl
30:179. 1998
CunOpmCeHBU9i43 1997
Eur J Batum245215. 997
1Q23
X'6863
21Q22.3
FctRII. BLAST-2;
(las formas de sptong
alternativo se llaman
FceRlla y FcrRIIb)
45-50
CD24
Antigeno esabie a
CD26
ilota
Clulas pero no clulas
Tei
X12SX
plasmticas
Para el antgeno. Acta como canal de calce

involucrado en la regulacin de la progresin
del cice celular y es una diana para el
tratamiento con AcM de os Momas B
ftocnem Soc Trans 25:705.1997

ConOpmImmunol 5:237, 1998
1q32,
Clulas B. FDC, clulas

epiteliales de laringe y crvix,
algunas clulas T. astrccitos
Rc para C3d y EBV. La unn de C3d a CD21

aumenta ia seai de transduccin dei receptor
de antgeno de las clulas B. Junto con CD23
regula la produccin de igE
AdvExpMedBU4S2:l81. 1998
SemlrnmurU 10.279,1998
Immunol Lett 54:201.1996
Immunol Today 456, .'993
19p13.1
X52785-2
X59350-D
Clulas maduras pero

no clulas plasmticas
Une siaioconiugados en algunas isotermas de

CD 45 y glicoproteinas para modular la seal de
tiansduccin de las ceiulas B Las dos isotermas
Infl) se forman por sptong alternativo
AdvExp MedBia452:18!. 998

Con Opin Immunol 8:378. 1996
Ann Rev Immunol 15:481.1997
Irrrnunity6509.1997
19p13.3
Ceiulas IgMs-.'lgDsmonocitos. algunas clulas ,

FDC. eso., NK plq
Lectina dependiente de calcio con bata afmicac

para IgE. CD21. COI 1a y CD11b que iuega un
papel en la regulacin de la sntesis de IgE y en
la adhesin intercelular. La lorma secrelada acta
como factor de crecimiento.
Mito Immunol 16:113,1997

Biocnem Soc Trans 25:393. 997
Curr Opin Immunol 7:355, 1995
Immunol Today 19:313. 1998
6q21
58664
Clulas B. clulas pre-B. PMN
Juega un papel en la regulacin de la proliferacin yft
epitelio. s 7 * * t i r r o M o s
difererxac^cecUasByeseliic^^deCDriJP.
Blood 89:3385. 1997

lit Immunol 7155.1995
10pt4-15
Clulas activadas,
algunos wrocitos.cWas
mielades inmaduras
Rc de baja alndad de la IL-2 que se asocia a

Cd122 y CD132 para lomar un He
heterodimnco con alta afinidad para la IL-2.
Adv Immunol 59:225. '995
Clulas epiteliales intestinales,

tbulo renal pionmal,
conduelo biliar
prstata, clulas de
memonao activadas,
nmocitos medulares
Una exopeptidasa de tipo seria que rompe dipeplidos del extremo aminoterrninal de protenas con
un penltimo residuo de prolina Con un domino
mtraceluar que se asocia con a adenosn deamirasa.
tambin puede funcionar como moicua coesmuttoria de cMas T.Tambin une colgeno.
Immunol Bev 16143, 1998

Cm Med Chem 6:311.1999
Adv Exp Med BU 421:109. 1997
ImmunolToday 15:180.1994
II
GPI
IL-2 RC. anligencTAC cacena a del Rc

delL-2
55
Dipeolilpeptidasa I
110
II
2q24.3
110(55)
I2p13,
M6392S
Algunas cfcts y NK.

timocitos medulares
Ligando para COTO y mmbro de la superfamilia

del receptor del tactor de crecimiento nervioso
Sum Immunol 10.491, 1996

Immunol Today 15:307, 1994
2q33
95% de clulas T de CD4,50%

de clulas T de CD8. la mayotia
de las clulas plasmticas
lnteiaccionaconCD80yCD86.UmndosealCD28
sirve como seal de estimuacon y procesa la
transcripcin y la estabilidad del ARNm de la IL-2
Immunol Rev 165287,1998

Crit Rev Immunol 18:389 1998
Adv Immunol 62:131.1996
10p1l.2
X07979
Plq. y todos ios leucocitos

con mayores niveles er
clulas T de memoria
Se ensambla en un heterodimero con una

o vanas cadenas o (C049a-I o o,- oj para
formar jn Rc involucrado en a adhesin
cMa-matnz y ctuia-cUa El dominio
citop asmtco altamente conservado puede
interaccionat con el citoesquelelo
to JBxxhem CeHBio!30179.
1998
Artie Organs 20.828. 996
Ami Rev CeHDevBU "549.
'995
J Cell Biol 132:211.1996
1p36
Clulas T activadas,
clulas de Reed-Stemberg
CA embrionaria
Miembro de la supeilamilia del receptor del

lacle de crecimiento neural que juega un papel
er t. z: acin/diferenc a;jn (elj a-
Semlmmunol 10157.1998
Apmis 106:169. 1998
Monoa tos, clulas

mietades. plq. uniones
celulares del endotelo.
algunas clulas T
ineraccona con si rrismo y con a negnna

afi1 cJicosarmgfcanos. La unin de
CD31 activa as htegnnas de leucocitos.
J Exp Med 184:229. 1996

NEngJ Med 334.286. (996
J Cell So 0916037.1996
Monocilos, M0, plq,

las clulas slo
expresan la isoterma B.
mientras que os PMN
expresanAyC
Rc para la IgG agregada que puede

desencadenar a fagocitosis mediada poi IgG.
Tiansduce una seal inhibitoria a las clulas B
y su expresin en e epitelio placentaro
sugiere un papel en el transpone de IgG.
Biomemo'anes 3:269, 996

ImmunolToday 14:215. 1993
X01O57
gpl20
C027
CD28
C029
Antgeno Tp44
Cadena 3 de LVA.
plaquetas GPI la.
suburcdadea
80(44)
'
110-130
706
mtegnna 6,
CD30
Antgeno Ki-1.
120(105)
Ber-H2
CD31
J BU Chm 271:3659. 996
Curr Opm Innunol 8.38. 1996

Sem Immunol 10:261 998
Car Opin Immunol 9:324. 1997
cata (HSA)
C025
1999
Trans/uscn 39:593.1999
Forma un complejo no covalente con CD21,

C081 Leu 13 que modula la iransduccin de
seales a travs del receptoi de clulas B.
M15059
3545
JCmkmlMVXS. '997
Tocas las clulas y

precursores B. algunas FDC
M26C04
C023
PMN
Prcc Nan Acad Sci USA 96 5640.

1999
16p11.2
45
110-130
maslocitos
C3d-Rc
Bgp 135, molcula de

adhesin de los Imlocos 3 (BL-CAM).
Leu-14, Lyb-8
PMN. casNos, monectos

clulas , algunas
clulas T|dM)
5395
C022
Fisiologa
(Continuacin)
Ninguno
Laclosilceramida
Cadena beta de las |)

mtegnnas
Distribucin
Gentica
(LacCer)
CD18
143
GRUPOS DE ANTGENOS DE DIFERENCIACIN
Grupos de antgenos de diferenciacin definidos e n el sexto C o n g r e s o Internacional de Tipaje Leucocitario
Tabla 13-1
Antgeno
M83554
Motala-loe
adhesin de as
claquetas al endotelo
(PECAM-1)
130-140:
Fciflll. gp40.
'Soformas(A,B1>3.
y C) se producen por
s o t o g alternativo
40
17q234ei
'.'3"C
Iq23
.
M31935.B,
mm.B
X17652...C
CHI 75:5. '995

JBUCnem 266:268'. 1991
144
SECCIN III
Tabla 13-1
Antgeno
G r u p o s d e a n t g e n o s d e d i f e r e n c i a c i n d e f i n i d o s e n el s e x t o C o n g r e s o I n t e r n a c i o n a l d e T i p a j e L e u c o c i t a r i o
Otros nombres
Tamao
CD33
gp67
67
CD34
My10,Spg90
05-120
Gentica
19q13.3
3197
1q32
81104
CD35
Receptor de
complemento tipo 1
(CR1).RcC3b/C4b
160-285
1q32
CD36
GPIV de plaquetas:
GPIIIb, 0KM5.
PASIV
78-90
VI
CD37
gp52-40
40-52
III 19p13-q13.4
Tet X14046
CD38
T10
46
Y00816
05
7q11,2
24795
Distribucin
Fisiologa
(Continuacin)
85:2005, 1995
BicchemSoc Trans 24:150.1996
Clulas de lnea
mielomonoctica pero
ro clulas madre
Se une a sialoconjugados NeuAccij

->3GalB,->3(4)GcNAc y NeuAco,->3Gal 6.
>3GalNAc y media la adhesin intercelular.
l%4% de las clulas

medulares incluyendo
clulas madre
hemalopoyticas. endotelio
Papel en la transduccin de seales o

interacciones entre leucocitos y endotelio a travs
de su capacidad para inieraccionar con CD62L.
CD62PyCD62E.
Monocilos, PMN.CD,
hemates, clulas B. algunas
clulas T. algunos aslrocilos.
podcolos glomeruiares
Facilita la fagocitosis y/o unin a complejos inmunes

o clulas cubiertas con Db o C4b. CD35 es uno de
los pocos antigenos CD con polimorfismo alolipico. lo que da lugar a vanos tamaos moleculares.
J Immunol 157:1242. 1996

JHema!other4:357.1995
Proc Natl Acad Sci USA
93:3357. 1996
piq, monocitos. M0,

adipocitos. algunas clulas
epiteliales y endoieliales
Re para tromboespondina. colgeno,

lipoprotena oxidada de baja densidad, cidos
grasos, fosfolpidos aninicos y hemates
J Biol 271:22315, 1996

Platelets 7.117,1996
Annu Rev 63:30!.1994
87:3550. 1996
BOXI87479. 1996
Acta Haematol 97:22, 1997
infectados por Plasmodium talciparum.
CD39
II
78
Clulas B maduras, algunas

clulas T/monocitos (dbil)
Se asocia con CMH clase II. CD19, CD2I, CD53,

CD81 y CD82 en la membrana de las clulas B,
sugiriendo un papel en la transduccin de seales
ImmunolToday 15.588.1994
Mot Immunol 33:867.1996
Clulas plasmticas,
clulas T y B precoces
oaclivadas.limoclos,
monocitos, NK. cerebro,
progenitores mieloides
Sintetiza ADP-ribosa ciclico a partir de

niconamida adenina nucletido e hidroliza
cADPR a ADP-ribosa. Papel en activacin,
proliferacin o supervivencia.
Immunol Today 16469.1995

FASEBJ10:I408. 19%
J Immunol 15:741.1997
Clulas endoieliales. M0,

CD. clulas T, B, y NK
activadas (roen clulas
en reposos o clulas B de
los centros germinales)
Facilita la adhesin homotipica de las clulas B y

tiene actividad ecloapirasa que puede inhibir la
adhesin plaquelana y la agregacin mediante la
digestin del ADP y protege las clulas activadas
a travs de la hidrlisis del ATP extracelular.
J Biol Cbem 271:9898. 19%

J Immunol 153:35574. 1994
Biochem Res Comm
218:916. 1996
X60592
Clulas B maduras,
monocitos, CD, algunas
clulas epiteliales
Miembro de la superlamilia del receptor

del faele de crecimiento neural que induce la
activacin/ diferenciacin celular mediante
la unin a su ligando. CD154

InlJMol Med 3:343,1999
I7q21.32.
plq y megacariocitos
Se asocia con CD61 para dar lugar al Re del

fibringeno, fibronectina. vitronectina, vWF y
tromboespondina para facilitar la adhesin y
agregacin plaquetaria.
&0\1?'5 '335
J Chem 271:6017.19%
J Cbem 271:18610, 19%
plq y megacariocilos
GPIba, GPIbp, GPIX y GPV forman un complejo

eslequiomtrico 2:2:2:1 para dar lugar a GPIb
que se une al vWF subendolelial, permitiendo la
adhesin plaquetaria a vasos sanguneos daados.
Blood 87:1377. 19%

Blood81:2339,19%
Proc Hall Acad Sci USA 86:6773,
1989
Sitio de unin del complejo GPIb para el vWF

formando heterodmeros unidos con enlaces
disulfuro con el CD42c que se asocia de modo
no covalenle con CD42a y CD42d.
J 1 Chem 26923716. 19%

Immunol Today 13:100.1992
Proc Natl Acad So USA 845615.
1987
Forma helerodimeros con el CD42b que se

asocian con CD42a y CD42d.
Proc Nail Acad Sci USA 85:2135.

1%8
plq y megacariocilos
Se asocia con CD42a. CD42b y CD42c para

formar el Re del vWF.
Biochemistry 35:906.19%
Pioc Natl Acad Sci USA 90:8327,
1992
Timocitos, clulas T, PMN.

M0. monocitos, NK, plq,
cerebro, clulas B activadas
(dbil), clulas plasmticas,
clulas madre
Sialogiicoproielna que puede interacciciar con

CD54 o con albmina y funciona como molcula
de anti-adhestn. inhibiendo las interacciones de
las clulas T. Papel coestimulador sobre clulas T.
Forma soluble presente en suero humano.
Immunol Today 19 546,1998

Hature 377:535.1995
Proc Natl Acad Sci USA 89663.
Mayora de los tipos

celulares excepto plq.
hepalocitos. msculo
cardiaco, epitelio renal
tubular, testculos
Re para hialunoralo que facilita la unin de los

Mocitos a as vnulas endoieliales. Variantes
de CD44 llevan unido condroitn sulfato y
son capaces de unir fibroneclina, laminina
y colgeno. Tambin Re para la citocina
quimiotcliea osteopontina.
Exp Hematol 27:978.1999

Immunology 93:139.1998
lot J Biochem Cell ! 30299.
1998
Pathol 51:191. 1993
Seme 271509.19%
Clulas epiteliales,
hemalies, monocilos.
leucocitos
activados
Sirve como prolena del esqueleto del

antgeno eritroctario Lutheran y. a! igual que
CD44, est involucrado en la unkxi de los
leucocitos al endotelio y su asentamiento en
ds lajees h'oises y Uga'cs de if amaclcn

J Cell Biol 132:1199, 19%
J Immunol 156:1557.19%
Todas las clulas

hematopoyticas excepto
hemates
Tirosln-fosfatasa que modula la transduccin de

seales mediante Re antigneos de la superficie
celular. Los cambios en el dominio extracelular
no afectan a la actividad fosfatasa mlracelular
del dominio ciloplasmtico.
Immunol Res 16:10!. 1997

Adv Immunol 66:1. 1997
& 430.
Clulas B, subpoblacin de
clulas T CD4 nai've,
monocitos
Formado por la unin de la secuencia amnoterminal

de 8 aminocidos a la codilicadapor los exones A.
B y C. Es la isoforma de CD45 de mayor tamao
IrmwXogy 2:246.1999
Eur J Immunol 29:2098.1999
In! Immunol 10:1837.1998
4p15
M3446I
10q23.1-24.1
S73813
C040
CD41
CD42a
Bp50
48
GPIIb del complejo

GPIIb/GPIIIa.
inegrina ollB
13(120,23)
GPIX
22
20q12-13.2
J02764
17pler-p12.
(52997
CD42b
CD42ba,GPIba
160-170
17pter-pl2
J02940
CD42c
CD42b3 GPIbp
22
17pter-p12
J3259
CD42d
GPV
82
22
223091
CD43
Leucosalina
sialolofina
95-135
CD44
Glicoprolena-1
fagoclica(Pgp-l)
antigeno Hermes Re
tipo III de la
matriz extracelular
(ECMRillj Hutch-l
80-90
CD44R
C044R1.COM
restringido
(exon9deCD44)
B5-96
T200, Antgeno
leucocitario comn
(ALC).
180-240
8220
240
CD45
CD45RA
16p112
J04168
11pter-p13
59040
11pter-p13
X56794
1q31-32
: 38
1q31-31
Y0C638
1992
CAPTULO 13
Tabla 13-1
Antigeno
CD45RB
1 4 5
G r u p o s d e a n t i g e n o s d e d i f e r e n c i a c i n d e f i n i d o s e n el sexto C o n g r e s o I n t e r n a c i o n a l d e T i p a j e L e u c o c i t a r i o
Otros nombres
200
CD45RC
Tamao
Gentica
Distribucin
Fisiologia
(Continuacin)
Bibliografia seleccionada
205.220
1q31-32
Subpoolacones de clulas T
de rrertyia. monoctos.
PUN (dbil)
Formado por la unin de 8 aminocidos del

extremo atninoterrriinal a aqueltos codfcados
portosexonesByC
EwJlmmunol28:3435. 199
Ceuttrrnuno! 167:56.1996
190.205.
220
1q31-32
00638
Aigunas clulas T
Formado por la unin de 8 aminocidos amnotermmales a aquellos codificados por el exn C.
Immunol Rev 146:82.1995
31-1
Timocitos activados, algunas

clulas T de memoria
Formado por la unin de una secuencia ammoterminai de 8 aminocidos al esqueleto del C345 sin
A. B o C Da lugar a la Moma de menor tamao
Leuk Lymph 28:583.1998

1q32.
lestsc
Clulas endoteliales y
erre aes 'c-ccastcs
placenta, esperma todas las
clulas sanguneas excepto
hemates
Acta como cofactor que une CD3b o CD4b

O que permrie al factor l. una senn-proteasa
convertirlos en fragmentos inactivos del
complemento. CD46 tambin es el Re
usado por el vinjs del sarampin.
Ini J Med 1809.1998

Virus Res 48.1,1997
IK J Hemm> 65:1996
Todas las clulas

hematocoyticas
Se asocia con CD61 para lormar el Re de

tromboespondina. lo que sugiere su papel en la
qumotaxis y B adhesin intercelular Forma
pane del complejo Rh de tos hemates y no se
expresa en tos hemates Rrv,.
S&ence 274:795. 1996

J Cell 123485.1993
JB&Cnem27l21. 1996
Todas las clulas

hematocoyticas excepto
PMN hemates, piq
Ligando de baia afinidad para CD2 que

interviene en las seales de transduccOn.
En las clulas T el dominio citoplasmtico
se asocia con lek y tyn lirosin-quinasas
Immunol Today 17:177 (996

immunogenelies 42:59. 1995
Ew J Immunol 171:2115. 1993
Mcnocitos. endotelio, musetto

iso clulas T actuadas
Se ensambla en un heterodmero con el CD29

pa-a lmar un Re de colgeno y Bmnra
Annu Rev Immunol 8 365. 1990

JBoChem2682989 1993
CD45RO 200 restringido
\.Y::
CD46 Proteina colador de

membrana (MCP)
HuLy-rr. antigeno
leucocitario comn
troloblstico(TXL)
46433
(51-68)
C047 Proteina asociada a

integnnas (IAP),
angenoCAovrco
(3). arrger
RTHetaoonado
47-52
III
Tet
GPI 1Q21-23
7766
3q131-2
Z2552I
CD48
HuLy-, Blast-t.
ZH-- ?
40-17
CD49a
Stxndadade
VU-1. subunidad a,
deirtegnna
200(210)
CD49B
SufjuridadadeVLA-2.
suDumdad a, de integrna, subunidad la de
la glicoproteina planetaria la-l la. EMCRI.
Re de colgeno
160
SQ23-31
X7033
Monoctos. plq. clulas T.

ByNK, timocitos,
fibroblastos, endotelio,
osteoclastos. epitelio
Se ensambla con CD29 para formar un Re para

la lamimna y el colgeno upo I, II, III y IV que
es responsable de la adhesin dependiente de
Mq''del
Arm Rev Immunol 114:365,1990

Eur J Immunol 22:1109. 1992
J Cell 81109 397.1989
CD49c
Subundadode
VLM.suOunidado,
oe ntegnna
150
17q
Monelos, clulas .
glomrulo renal tiroides,
algunas membranas casales
Se ensambla con el CD29 para lormar un Re de

lammina y Minina que tambin une doimente
colgeno y Bbtonectna, lo que sugiere un pepeen la adhesin intercelular
J Chem 268:8651 1993

Ce* 65 599. 1991
Mol Bo Cel 7-194.1996
Clulas T, ByNK, eos.

monelos, eritroblastos.
timocitos. mastocitos. CD.
baslos melooiastos
Se ensambla con CD29 o la integnna % para

lormar el VLA-4 o aj,, respectivamente. Estas
integnnas unen VCAM-I (CD106) y algunas
formas de Sbronectina nj>. tambin se une
alaadresramucosaMAdCAM-t Medan
i paradacetat y su adhesin al enoxeto
J Clin Invest 94:1722, 1994

J Immunol 156:3727,1996
Cell 80:413. 1995
J Cet Bo 126-1243.1995
12q11-l3 Timocitos. clulas T.

X06256 monootos, plq, clulas
activadas o muy precoces
Se ensambla con C029 para formar un Re de

fibroneclina e invasina a travs de la unin a
RGD. Tras la unin, activa la bomba de NaHy puede ser una molcula accesoria para la
activacin de las clulas T
Annu flev Immurici 114:365, 1990

Cell 69:11 1992
J Immunol 145:59, 1990
Se ensambla con CD29 o con la cadena 8,

integnna (CD104) para formar un Re de la
laminma de las membranas casales
de tos vasos
Proc Natl Acad So USA 8810183

1991
Trends Boi 5.419. 1995
Anni Rev Immunol 114:365
1990
CD49d
Subumdadode
VLA-4. subunidad
a, de integnna
C:49e
Subunidad o de
VLA-5. subunidad o,
de integnna,
subunidad le de
GPlc-lla
CD49!
SuouTidadadeVLA-
subunidad o, de
Hagrina, subunidad
del Re de larmnma.
GPIc plaqueara
C050
Molcuia-3 de
adhesin intercelular
(ICAM-31
C051
Cadena a del Re de
vitronecina.
subunidad a, de la
integnna oj),
5
X68742
M599I1
(25,430)
2031-32
X6983
155
(135/25)
140
plq. M0, rnonocitos.

timocitos.
clulas T eprieio adhrente
19c 13.3-2
X69711
Timocitos clulas T y B.
monoctos. PMN
(123/30)
120-160
150
2q3i-3i
MI4648
Clulas endoteiaies
monootos. M0 pq (dbil).
algunas clulas (dedil)
GPI
1p36
X62466
Lnfcoios monoctos algunos

PMUdeW) vesculas
seminales epididimo
espermatozoides
(125/24)
(CD51;CD61)
CD52
CD53
CD54
21-28
OX-44
Moicuia-ide
adhesin interceiuar
35-42
III
112-13.3
90
Tel
I
M37033
19p133-2
X069X
Leucocitos,
plq,
osteoblastos. osteoclastos
Lexocitos. clulas
yendoteties.
expresin aumentada
coi la activacin
deLFA-l(CD11a/CDl8)
Biochem See Trans 26:644.1998
Se ensambla con C061 (BJ para formar un

Re de vronectina, vWF tromboespondina.
fibrmgeno y colgeno Este Re facilita la
agregacin plq yo adhesin de las clulas
endoteliaies y puede intervenir en la migracin
da los monoctos a travs del subendotelo. CD51
tambin se puede asociar con la integrina i .
para formar un Re de vitronectina alternativo.
Opm C&i Be 5:864 1993

J Exp Pathol 71741.1990
Arm Rev Cel Bo 6 329 1990
ThtrmoHaemost7087,1993
Algunos AcM mCOS son luenemente

rmogerncos. sugiriendo que CD*52 tiene
un papel en la transouccon de seales
Bo^Bwhys Acta 1446 334.

1999
Eut J Immunol21:1677,1991
Transplantation 54.97,1992
Puede transduor seales a Noca 6. monoctos

y PMN dando lugar a la activacin celular
Immunol Today 15:588,1994

JImmunol 157:2039.19%
Funcona como ligando de LFA-1 (CDUarCDlS)

Mac-1 (CD11WCDl8)yCD11&CD18(p150.95).
Es el Re del rhinovirus y puede un hemates
infectados por Psnxxkm latpanjm
J Exp Med 1821231.1995

Eut J Immunol 154:6080.1995
Eur J Inmuna251008. 1995
SECCIN
1 4 6
Tabla 13-1
Antgeno
G r u p o s d e a n t g e n o s d e d i f e r e n c i a c i n d e f i n i d o s e n el s e x t o C o n g r e s o I n t e r n a c i o n a l d e T i p a j e L e u c o c i t a r i o
Otros nombres
Tamao
Gentica
COK
Factor acelerador ce
decadencia (DAF)
70
GPI
lq32
M35/56
CDS8
Molcula-1 de
adhesin de clulas
neurales (NCAM).
Leu 19. NKH1
120-220
lo
GPI
11q23.1
X1
C057
Naval Killer-1
Humano (HNK-1),
Leu 7
110
D56
Funcin leucocitana
asocada-3 (LFA-3)
45-70
CD59
Proieciina del
complemento. MIRL
H19. MAClF HRF20
P-18
19
CREO
NeuAc-NeuAc-Gai
UM4D4
CRE
GPIIIa.subumdadde
integnnaSj. cadena 6
de Re de vlronectma
90(1051
COSE
E-seleclra.
moiecuia-1 de
adhesn leucocitaria
(HAM-l),LECAM-2
115
CREA
L-selectina,TQ1.
gp90*''.
mo(cula-1de
adhesion leucocitana
(LAM-t).
LECAM-I.Leu-8
75-80
CD62P
P-seleclina. GMP-140.130-150
LECAM-3,
PADGEM CD62
lo
Neutraliza la activacin del complemento

en los tejaos auttoges evitando el ensamblaje
de la convertasa de C3 o acelerando el
desensmblate de la convertasa preformate
Pnamacof Rev 5059. /998

1996
Clulas NK, clulas

embrionarias, musculares,
neuraas, epitelio, algunas
clulas T activadas
Facilita la adhesin homotipica y juega un papel

en la inhibicin del crecimiento dependiente del
contado y la crtoraxcidad de las NK.
Am Hematol 74:51 '.997

Proc Nail Acad Sc: USA 93:6421
Celdas NK. algunas T pocas

3 acunas celdas
OeSchwann
Damme do
Trends Neuroso 18:183. '995

PTogBracRes 105:183:1995
Mayora de clulas hematopoyticas. fibroblastos,

endotelio
Une CD2 y potenca el reconocimiento de Ag por las

clulas T El homlogo ovino en hemates de CD58
le permite formar rosetas con as clulas T humanas.
CeU97.791, 1999
PICK Nail Acad Sci USA 964289.
1999
Leucocitos, hemates,
celdas eweliaes y
e-x:e se; c ace^'a
espermatozoides,
fluidos corporales
inhibe al comptep de ataque de membrana del

complemento mediante la un a CD8 y CD9
activada Tambin es un fcgando menor para CD2
y puede estar involucrado en las seales de
tiansducan de las clulas T.
InlJ Oncol 13:305.1998

Adv Immunol 61:20!. 1996
Subpobiaciones de
clulas T. plq. algunos
monocitos, melanocitos
Papel en la transduccin de seales que llevan a

la activacin celular. Mnimos epitopos antignicos
que consisten enNeuAc2-|>8NeuAc2->3Gal6,->4
Cell Immunol 187117.1998

J Exp 179.1385.1994
Ptq mec^carioctos,
rnenocitos. M0
: s . s f x : e 3es
Se asocia con CD4t para lormar el helerodimero

GPIib-illa que facilita la agregacin de plq. o con
CD51 pa-a formar un Re para la vilronecwa
Blood 88 1666. /996

TrombHeemosl2492. 1994
1q23-25
'./:
Endoieiio
Facilita la adhesin de PMN, monoertos y algunas

clulas T al endotelio vascular mediante la unin
de siaiil Lews*. sialil Lewis' y N-aceM-laclosa
minas lucosiiadas relacionadas de los
glicoiipidos y glcoproteinas leucocilaras
CeH84563. 1996
Nature 367 532.1994
FASEBJ9866. 995
1Q23-25
Cljlas B, Clulas T. PMN.

roerlos. TOnoMos. eso.
baseftos. progenitores
errrodesymieioioes.NK
Funciona como un Re de asentamiento en tos

ganglios bnftcos. FacMa la uiun al endotelio
en luga-es de inflamacin o en las vendas
endoteliales mediante el ancaie a las cadenas
similares a neparina del endotelio y a staiomucina
vascUar. CD34 Involucrado en el desplazamiento
de tos leucocitos en as vnulas mesentricas
ArnjRevBechem64:113. /995
J Clmlmest 98:1081.1996
Soence 27260 1996
Nature 380:720. '996
J Exp Med 184 1242. 1996
'q21-24
Plq. clulas endoleliales.

megacanoenos
Facilita a adhesin de tos monocitos y neulrfitos

a las paoueas activadas y clulas endoieliales
mediante el ancaje a aclosamingiicanos
fucosiados en tos neutrfios.
CUT Sol 6 261.1996

J Biol Chem 270:11025.1995
Science 273 252. 1996
Cell 84:563 1996
BchemBiophysResCcrnm
246:841. 1998
Immunol Tooay 15:538.1994
J Immunol 157:2039. 1996
Ip13.l
GPI Y00636
GPI
I1p13
X/6447
17q21.3
JO2703
Antigeno de activacin 53 ill

plaqueara de 53-fcDa.
ME491MLA1,
PTLGP40,
granulofisina
75
M25322
Todas las clulas en contacto

con el suero. SNC. clulas
I2qt2-13 Pkjaclvadsa. monocos.

Tet X0798?
M0 granulos secretores
de las clulas del endotelio
vascular, granulos densos
easp
CD64
FqRI
CD65
CeramicaOodesacando 4c,
VIM-2
C066a
Gicoprotena
fos'oraoa.
gicopTMeina-1 bikar
(BGP-1).NCA-160
CM6b
Anliguamenle 7.
CGM6. plOO. NCA-95
96 1O0
GPI
19ql31-2
X52378
CD66c
NCA-90
90
GPI
C066d
CGM1
19q131-2
M29541
19q131-2
L00692
CD66e
Antgeno carcinoembrionario (CEA)
'80-200
GFI
19ql3 1-2
M17303
160-180
(113,96.
Fisiologia
Distribucin
(Continuacin)
1Q21 1.
XI4356...A
M91645.B
M9/647..C
19q13.1-2
X'6354
1996
Neuron '7.4 3 1996
Faceta A adhesin al endotelio activado.
Monocilos(lormasByC|,
M0 PMN activados
Existen al menos 3 isotermas (A. B y C). cada

una acta como un Re de alta afinidad para
igG y medan la liberacin de enconas
ocluyendo lL-1.lL-6yTNF-o
Mo! Immunol 35:989. 1998

J Immunol 157:541. 1996
ImmunolToday 14215.1994
Clulas metoioes algunas

monoclicas
CD*65 es un determinante carbohidrato con un

epitopo mnimo que consiste en NeuAco2->
3Gaip i->4GlcNAB1 ->3Gal8l->4GlcNAc(Fuc
a1->3)81->3Galp\ La gheoproteina asociada
est involucrada en la transduccin de seales.
JBtochem 119:456. /996

J BU Chem 263.10186. !988
PMN. hisliocitos. a
progenitores mtades
clulas en cep del
colonico
Glicoproteina biliar miembro de la famila de

mdcdas de adhesin del antgeno
carctvxmbnonario que facilitan A adhesin
homo y heterotipica independiente de Ca*' y
la activacin de neutrflos. C066 posee lews*
y sialil Lews' determinantes
Eur J Immunol 28 3664. 1996

Am J Pathol 152:140' 1998
J htstocnem Cytocnem 45 957.
/997
J Hisiocnem Cytocnem 4435,
1996
CD66b es una isoforma GPI del C066

Su unin induce agregacin y activacin
Blood 91 663. 1998

J Bid 60106.1996
Metoide resinngioo,
LALpre-B
PMN
CD66c es otra isotorna GP de CD66

Su unin induce ag-egacton y activacin
Mwttro de A familia de molculas de
adhesin del artigeno carcincemononano
que facilita A adhesin homotipica y
a activacin de tos neutrfios.
Leukemia 13.779.1999
TiSue Antigens 52:1.199
J Leucite Biol60:106.1996
s derivados de las tres

capas germinales de la
embriognesis. clulas
epiteliales del colon en
adulos (muy deb)
Puede facilitar la adhesin homo

y heterotipica independiente de Ca durante
la embriognesis CD66e se une
dbilmente a otros antigenos CD66a-c
Semm Cancer Biol, 9:67.1999

Cancer Res 55 3873,1995
Cancer Res 564805.1996
CAPTULO 13
Tabla 13-1
Antigeno
147
G r u p o s d e antigenos d e diferenciacin definidos e n el sexto C o n g r e s o Internacional d e Tipaje Leucocitario

Otros nombres
Tamao
C066I
PSG (glicoproteina
especifica del
embarazo). Sp-l
54-72
GPI
CD68
gp110.macrosialina
(ratn)
ITO
CD69
Molcula inouctora
de activacin (AIM),
antigeno de activacin
precoz (EA1),
MLR-3, Leu-23
60(28/33)
CD70
ArrgenoKi-24.
Rigando C027
29
CD7t
3c de la transferrira
T9
CD72
Gentica
Distribucin
Fisiologa
(Continuacin)
19q13.1-2
UIS469
Teiidos derivados de las tres

capas germinales de la
embnognesis. clulas
epiteliales del coon en
adultos (muy dbil)
Su funcin es descofldcida, peto parece

necesario para el embarazo y puede estar
involucrado en la proteccin del feto frente
ai reconximiento inmune materno
Semm Cncer Boi 9:67.1999

Cncer fles 55 3873.1995
Canee: Res 56 4606. 1996
17p13
S57235
MonocitosWC
osteodastos.
mastocitos. granulos
otociasmaticosdeos
imfocitos grandes
Siatmucina que pertenece a una farola de

giicoproieinas acidas ksoscmaJes
muy gfcosJadas (LGPs) que influyen
LAMP-1(CD107a)yLAMP-2
(CD1070) protege las nemoranas
lisosomales del ataque de las hidroiasas
PrxNaSAcadSoUSA93:14833.
1995
Gentmcs 54165.1996
Proc Nati Acad So USA 92:9560
1995
Am J Cfn Pathel 103425. 1995
II
!2p12.3-13.2
L07555
Plq, linfocitos activados,

mocitos CD4 o CD8-
Miembro de la supeifamilia de lectinas

dependientes de Ca' (tipo C). Forma un
homodimeio que puede actuar
como transduclc de seriales potenciando
a activacin ceMar y/o agregacin paquetana
J Immune! 162:3978. 1999

Cm Exp Inmunol 114:66. 1998
Scandjlmmunc!48:l96. 1998
II
19p13.3
Ce Lias 6 activadas y
algunas cl Tact.
Memoro de a farria TNF que se une a CD27

y rxoporciona seriales de ccestimuiacion para
a activacin de as ceMas t
Sermtmmuntt 10491. 1996
180(96/95)
II
3o26.2-q!er.
X0W60
Clulas act o proliferantes
Une 2 molculas de transferrina senca,

facilitando a inccrpwaon celular de hierro
Proc Mas Aead So USA 93 8175.

1996
CntRevOncog4 24l. 1993
Lyb-2, Ly-32.2
86(39/43)
II
9p,
M54992
Todas las clulas B excepto las

clas plasmticas. M0 (dbil)
Involucrado en la activacin de las clulas B. La

unin de CD72 por CD5 es motivo de controversia.
EurJImmunol 28:3003.1998
J immune! 160:4662 1998
CD73
Ecto-5-nucleotidasa
69
GPI
6Q14-21
X55740
Algunas clulas B.
algunas clulas T tunelos
(dbi). algunas
eMetes y erdtxekas.C3
Cataliza a defosforilacin 5'de los ribo y

cesoximbonxletidos punna y pirimidina
monoloslaio a nuclesidos.
Immune! Rev 161:95.1998

BleoO 82:1052 1933
CD74
Cadena manante
asacada a la
clasell, li, b;
33/35/41
II
5032
K03339
X03340
CkjlasB.monootos(do).
CO. clulas Tact.
Se asooa con as cadenas a y B de las protenas

del CMH oe case II en el retculo endopBsmico
para evitar a unin de ppticos endgenos
Se elimina de la proteina del CMH en
el compartimento lisosomal.
Huir, immune! 54:159.1997

!mmunocgy79331. 1993
53/87
II
3q21-28
(SiaT-1)
Clulas B maduras pero

no en clulas plasmticas
Requiere a presencia de actividad (5-galaclsido o2,6siaiiltranslerasa (SiaT-1) en el Golgi. lo que indica

que es una salil-protelna de funcin desconocida
Blood87:5113, 1996
JCeliB 116:423. 1992
Clulas B maduras (fuerte.

rjartcUarmerte en las cUas B
de a zona del manto) algunas
cUasTfoWLmaradus.
clulas endoteliaies.
nepalootos, lbulo renal
Determ rante carbohidrato sensbe a la

neurammdasa (NeuAco2-6GAISl4Gk:NAcB'-3GalB1-4Glc-8l-VCe')
que depende de la actividad
BgaBctsido a2.6-sialiitrans;erasa.
en el Golgi
Btaxl87113.1996
EutJImrnunol 222777 1992
Clulas B del centro

germinal, FDC.
endoielio. algunas
clulas epiteliales
Puede servir como Re de la vero loxina

de fCo/i y de la Siga toxma
de Shigella disenienae
Su unin induce apoptosis
EurJImmunol 21:1131. 1991

JEipMed 180:191. 1994
CeMasB (aumentada tras la

actjvaan),M0tjsular
mvohxrada en a wnsduccon de setales
Leueccyie Typog vi. Onora

Um. Press, p. 178 '995
19q13.2
L32754
17q23
127587
Clulas B
Molcula accesoria que meca la expresin de

igs y la Iransduccin de seales (vase el Cap. 83)
Molcula accesoria que media la expresin de
Igs y la Iransduccin de seales (vase el Cap. 83)
CanOpto Celi Bici 7 163. '995
CDw75
CD*76
C077
Globotriaosilceramida
(GB3), grupo
sanguineo P", antigeno
asociado al linfoma
deBurk,Tt(BLA),
ceramidatntiexsioo
CLV78
82-95
(32-33)
82-95
(37-39)
CD79a
M3-t(igo)
CD79b
B29(lg8)
CD80
B7.B7-1.BB1
60
3q21
M27533
Clulas B activadas,
monocitos, FCC
Inleracciona con CD28 o CD152 (CTLA-4) para

coesrrUar o uncir a as clulas T. respectivamente
Ami Rev Immurai 14:233.1996

ConOpin Immune! 9:656. 1997
CD61
Diana del anticuerpo

antiprc*ferativo-l
(TAPA-1)
22
III
Tet
11p15S
M3368
Mucres tipos celulares

incluyendo a los Irtocilos
Involucrado en a iransduccin oe seales y

a adhesin ceUar Tambin srve como Re
a a hepatitis C
Amu Rev Inmune! 16:69. '998

Scenee 282:938 1998
C082
R2.IA4.4F9.KAI1
50-53
III
Tel
11p112
X53795
Irrvcxuwadoenatransduccindeseales
CD83
HB15
45
6p23-2l.3
Z1697
Epitelios, endotelio.
morcotos. PMN.
plq. linfocitos act
CO(no FDC). clulas ce
Langerhans, clulas B
(dbil), clulas reticulares
mterdigitantes
Immune) Today 15588.1998

BiocnemBiophysActa 126767,
1966
J Immune! 154:3821 1995
i Immune! 156:541. '996
Clulas B
Papel en la presentacin de antigenos o en las

interacciones celulares que siguen
a la activacin de los linfocitos. Uno de ios
mejores marcadores de CD maduras
Irnmunitf 4:145. 1996
CLV84
72-86
Mrcelos, plq. clulas B

del centro germinal (fuedeS.
clulas B de a zona
de* manto (dbil)
Desconocido.
Leucecyle Typmg VI. Garand

Pub.. If.p 193.1996
CD85
110(83)
Clulas pBsmtcas (fjerte).

ceuasB NK mrcate HCl
Desconocido.
Leucccyte Typing VI. Garland

Pub.NY.p. 196.1998
SECCIN III
1 4 8
Tabla 13-1
Antgeno
Grupos de antgenos de diferenciacin definidos en el sexto Congreso Internacional de Tipaje Leucocitario

Otros nombres
Tamao
--'.
B7-2. B70
80
CD87
Re del aclivadc del

plasmngeno
(uPAR).Mo3
50-65
C088
RcdeC5a|C5aR)
40
CD89
FcRc para IgA

FcoR
55-75
C090
Thy-i.theta
18
CD91
Re de o, macroglobulina, proteina
asociada al Re de la
lipoproleina de baja
densidad (LDL)
600
(515/85)
CD*92
70
CDw93
110-120
Gentica
Distribucin
Fisiologa
(Continuacin)
3013-23
17404343
Monelos clulas B y
Tact. yCD
mteraccona con CD28 para proporcionar una seal

coestmuladora o con C0152 para proporcionar una
seal inhibitoria para la actvaon de las clulas T
A/njRevknrrtxo 14233.
19%
JBmChem 27126762 1996
19q13
M83P46
Monocitos. PMN, NK y
LGL activados
Receptor de uPA que concentra uPA

en la membrana plasmtica, permitiendo la
conversin local de piasmingeno a plasrnina
J Immunol 156297. (996

Jlmmunoi 152.505. '994
Jlmmunoi 1483636 1992
III
19Q133-13.4
XS72S0
PMN US eos, masioertos.

nepatocitos. msculo liso
enecte -j
Re unido a una proteina G que desencadena

ouimiotaxis. activacin y la deo/anuiacin
tras la unin a C5a.
Natwe 38386.1996
AmifevImmunDl 12758.1994
tenue 349614, 1991
19q13.4
X54150
PMN, monocilos. M0,

mucosa, algunas
clulas T y B
Se une a Fe de IgA, o IgA, con gran afinidad.

Amplifica tos efectos protectores de IgA
JfxpMed 172:1665, 1999

Jlmmunoi 156 4442.1996
irmunogemms43246.1996
GPI
11q233
M11749
Proomocros. cerebro, otros

tejaos no Irntodes
Contnbuye a la lormacin de las neuronas de

memoria y a la regulacin del
de las clulas madre hematopoyiicas
Halum379826.1996
Scence 216696 '982
2q13 1-13 3
X13916
Fagocitos maerdtagos y
monocitos. astrosilos.
fibroblastos clulas
eptelales
Miembro de la familia del receptor de la

lipoproleina de baja densidad que se une a o,
macroglobuhna. Involucrado en el metabolismo
npoproteinico y puede facilitar la endocitosis.
AmmAcaOSc 737:1.1994
PMN, monelos, y dbil en

monocitos. endotelio
PMN. monocitos,
clulas endoteliaies
Desconcoda
Leixxxyie Tyong W GanandPub

NY.p. 1031. 1998
Leucocyte Typmg VI Ganand PuO
NY.p. 1032. 1998
SPI
Sialoglicoproteina-0 de funcin desconocida.
CD94
Kp43
70
(30.43)
II
12PI123
13.1
06
NK (aumenta Iras la
activacin),
aojnascMasT
Papel en el reconocimienlo de moieculas de clase 1

del CMH por la NK U urwjn a las ceiuas NK
puede inhibir la muerte de la clula diana
mmmy 5:163,1996
Jlmmunoi 157 4741.1996
CC95
Ape-1, FAS
42
10Q24.1.
M67454
U t a o s activados, (breiaslos, monocilos PMN. hgado
Su unin recproca induce apoptosis.
Curr Opm Immunol 8:355. 1996

Ce/185 781. 996
CD96
TACTILE
240/180/
160(160)
Clulas T y NK (aumenta
tras la activacin)
Se expresa principalmente tras la activacin, lo que

sugiere que puede unir un ligando desconocido.
Jkmwcl 148:2600. 992
C097
CC98
4F2. FRP-1
74 80.89
III
19p1312-2
X84700
PMN. monelos,
clulas T y B activadas
Tiene 7 dominios transmembrana y 3 domnios

EGF extracelufares con 1 secuencia RGD
JExpUeC 1841185.1996
Jlmmunoi 155 1942. /995
120(40))
"q.
Fuerte en monocitos.
miocardio y clulas T
activadas, pero dbil en
clulas T.B, y NK
Papel en el crecimiento y muerte celular. AcM

frente a CD96 inhiben la mitogness de las clulas T
inducida por lectinas y/o la fusin celular, agregacin homotipica y/o la losfonlaan de la (resina
ood87.3676. 1996
Jlmmunoi 55 3555 1995
Todos los leucocitos,

especialmente en timoolos.
Aparece en la superficie de
los hemates Xg(a) y en el
citoplasma de los Xg(a-)
Involucrada en la formacin de rosetas con los

hemates de carnero El gen que codifica CD99
es seudoaulcscmco. MC2V o MIC2X se
expresa en hombres y en mujeres respectivamente.
MIC2X no sufre la inactivacin del cromosoma X
Immunol Imesi 24.173.1995

Jlmmunoi 15426. 1995
Clulas T.B y NK,

la mayora de clulasrnebides-la expresin
eumeno tras aacsvaon
Miembro de la familia semalorina que juega un

papel en la activacin linfootana
rnodificando las setaes de otros
Rc.comoCD40oCD45
Immunol Invest 24:173. 1995

Uature Gene! 8:285, 994
CetanomUeSo541265
1998
Ip13
Z33642
PW monoolos, algunas clulas T de mucosas, clulas T act
Papel coestimulador en
la activacin de las clulas T.
Jlmmunoi 157:3366. 1996
!7q23-25
XI5606
Clulas endoleliaies (tuerte),

plq (luerte), subpobiaciores
de Imlocrjos. monocitos. CD.
snusaces espineos
Ligando de LFA-1 (COI 1a/CDl8). pero al contrano

queCD54,noseuneaMac-i (CD11b/CD1B)
o sufre estimulacin tras a activacin celular
FaoKaiarecculacndelasceiulasTcememcia
Nature 339:61.1989
JBU Chem 26821474 1993
inuaepiteWl. 1%-2%de"os
Imfocitos sanguneos,
testculos, ovano. prstata,
pncreas
Se asocia con la itegrua fi- para formar un Re

que une E-cadhenna. lo que la: i ta la
adhesin al epitelio.
Jlmmunoi 103459 1993

JBU Chem 269'6016 '994
Semvrt Immunol 7:335.1995
17qil-qter
X51841
Epitelios, timoclos. algunas

neuronas membranas casales
clulas de Schwanr
Se asocia con o, (CD49I) para femar un Re para

aiarnrtra(ypcs3lementtep*c/ra).a^^
la adhesn de las clulas ala mafiz exuaceMa-
JCel'Bio 134.559. 996

HavjeGenet0229. 1995
9q34l
X72012
Endotelio. monocitos act

M0 proentroblastos. FCC
Une TGF-B, y TGF-6, junto con el Re 1 y Re II

del TGF-8. Est involucrado en la regulacin de
la diferenciacin y migracin celular.
HaiureOenet 8:345. m
JCellBiol 1331109. 19%
Jlmmunoi 154:4456. 1995
jom
CD99
MIC 2 E2 12E7
Huly-mfj.FMC
C01C0
32
Xp22 32-pler
yYpll2-pler
XI6996
300(150)
u&osoo
C0101
V7,pt26
200(126)
CD102
ICAM-2 (molcula-2
de adhesin
intercelular)
54-68
C0103
SuDundafl o de las
megrmas. ntegrina
iinfocitana-1
de las mucosas
humanas (HML-1)
175
(150.25)
CD104
Subundad 6,
mieghnade'Rc
z a - - - a
210(220)
CD105
Endogiina, Re del
tactor de crecimiento
iranslormanle
(TGF-B)tiposlylll
170(95)
CD106
Molcula-1 ce
adhesin celular
vascuar(VCAM-t)
INCAM-tIO
100-110
IP31-32
M73255
Clulas endoteiiaiesaci.
M0 FCC. estroma medulannoblastos algunas M0
miotbulos
Es al bgando de VLA-4 (ojl, miegnna o CD49di

CD29) x en menor grado, de a Magaa.
CD 106 facilita el reclutarnento de leucocitos a
los lugares de inflamacin y est involucrado en
las interacciones entre clulas dendrticas y
linlocitos y en la miognesis
NaMe 373:539 995

Jlmmunoi 56:2851 19%
3KO0842068. 1994
CDi07a
Proteina-1 de
membrana asociada a
osBosomas(LAMP-l)
120
I3q34
J04I8?
Piq act, PMN. ceMas T. M0,

CO. clulas endoleliaies.
ec=teko amigdalar
Es el ligando de la gaiaptma una lecvra de too S

de la extraceluiar Contiene estructuras
sLe-que pueden unir ai CD62E
JBiol Chem 266 21327 1991

ftocnem ftopnys Res Commun
215757. 1995
L2SSS1
CAPTULO 13
Tabla 13-1
Antigeno
Otros nombres
Tamao
Gentica
Desconocida.
Transfusion 35 566,1995
Endoteto plq. clulas Tact.
Desconocida.
Monoolos.M0.PMN y sus
precursores
Receptor de otoenas de ciase i para el G-CSF

que desempea un papel en la regulacin de la
proliferacin y diferenciacin miek>de
Boxi 862807 1995

Bax)88761.1996
Placenta. M0. monoertos y

sus ptecursores
Re de citocinas de clase lll para el CSFmacrfagos. M-CSF induce la fosforilacin de la

tirosina de CD115, dando lugar a > ptolileacin y
oMerenciaon de los tronclos y de sus piogenwes.
Stood 75 t. 1990
Xp22 32
Yp11.3
se.coi.':
somico
XI7648
Moneles. PMN. clulas

erotetiaies CD. fibroblastos
CDw1i6eseiRcdeGM-CSFIabaiaafindacoe
la suburidad a por el GM-CSF aumenta cuando
forma un heterodirnero con una subunidad 8 de2040-Ca comunal Re de la L-3(CDt23)y "a FC
de la 1-5 (CDI25). La unen de GM-CSF a CD*l 16
estimula la proliferacin y diferenciacin celular.
Annu Rev Bechem 59783.1990
4 cen->q21
Progenitores hemalopoyticos.
mastocitos. rrelancotos.
espermalogonias. ovocitos,
algunas NK
Re de citocinas de clase lll con actividad

tirosln-quinasa. lo que da lugar a la proliferacin
celular y/o diferenciacin.
Oncogene 7 1259. 1992

J Exp Med 178 1079.1993
6q23^24
J33I43
MO. rnonocitos. clulas TB

y NK. clulas epiteliales,
endotelio. t broolastos
Re de enconas de clase II para el iNF-y

respensabe de su i/ion pero quero puede transducf
una seal en lneas celulares translectadas
sin el factor-1 accesoroal INF- y (AF-1)
Ann Rev Immunol 11:571.1993

Ce 76793 1994
I2p13.2
Muchos tipos celulares-los

niveles mayores en clulas
epiteliales clulas dendriticas
retcuiares del centro germinal
Funcona como un Re de alta afinidad pata

TNF-a y TNF-B o linfotoxina alfa
Bo Chem 266:18324,1991
Muchos tposceMares-os
niveles mayores en clulas
epiteliales, clulas dendriticas
reticulares del centro germinal
Funcona como un Re de alta afondad para

TNF-o y TNF-8 o Moteara ata.
J Exp Med 1761015. 1992

mi Rev Exp PaSo 34 Pi B149.
Clulas T, (mocitos,
condrootos. clulas sinoviales,
clulas endoleliaies. fibroblastos, queratinootos. hepatocitos
Re para la interieuquma-t alfa (IL-1o) y la

interleuquina-l beta (IL-1B) que induce la
proliferacin celular y/o activacin tas la unin
de la 1-1
Proc Nail Acad So USA 90:6155.
2q12
M5977
CUasB.monocitos.PMN.
M0
Re no transductor de seales para la l-io y la 1-18

que puede inhibir el efecto de la IL-t mediante a
competicin con el CO120a por la ur>n de a IL-l.
Science 261472 1993
22q112-q13
Clulas Tact. clulas B.

monelos, NK
Se asocia con CD25 y C0132 para formar un Re

heierolnmrico con gran afinidad por la IL-2.
Clulas madre
plunpolenciales
y precursores
comprometoos
Re de baia afinidad por IL-3 que se asocia con

CD*131 para formar un Re de alta afinidad por
la IL-3. que tras su un estimula la proliferacin
yoderendaciri.
Anno Rev Immunol 11:245. 1993

Cell 73/47. 1993
Biochem Biophys Res Commun
208360. (995
J. Bo Chem 27022422. 1995
Clulas B maduras, clulas T,

epitelio endoteiio. precursores
hematcpoyticos. f broblastos
Re de la IL-4 que forrra un helerodimero con

CD132 para inducir la diferenciacin y/0
activacin celular tras la unin de la M
AmuRevBnchemS9783. 1990
J Exp Med 171861.1990
3p26
X6f/76-S,
6256
Eos, OasOliios.
clulas B act
Se asocia con CD*131 paia formar el Re de la

IL-5 que estimula la proliferacin y/o
diferenciacin tras la unin de la 1-5.
EMBOJ 14:3395.1995
immunity 41483.1996
Clulas plasmticas (fuerte),

clulas B act (fuerte),
leucocitos (dbil). ceUas
epWals. fibroblastos,
neuronas, hepatocitos
Se asocia con CD130 para formar el Re de la

1-6 que estimula el crecimiento y/o
dferenoacon tras la unin de la 1-6
Ami Rev Immunol 15:797.1997

Science 241825.1988
0063:1149. 1990
Amu iTev Immunol 8253. 1990
Precursores de clulas B.
timocitos. clulas T maduras,
monelos
Re especifico para la 1-7 Forma un compiep

funcional de alta afinidad en asociacin con la
cadena ye (CD132). Papel crtico de IL-7/1L-7R
en ei desarrollo linfoide.
leucocyte Typing w Garland Put.

NY. p 838.1998
75(80)
GPI
CDI09
Aloantgeno Gov"
175
GPI
C0114
Re del tactor
estimulante Oe cotonas
de granukxitos
150
1p3S-343
X5572(
CO115
Re del factor
estimulante de
colonias (CSFH
protooncogen c-fms
150
5q332-333
Re del factor
esamulante de colonias
degranutooiosy
rroncotos (GM-CSF)
CSF-t R. HGM-CSFR
70435
CO117
Re para el stem cell

factor (SCFR). c-Kit
145
CD119
R: ce ".er'erc-
90-100
Xg24
.483
Re de 55 del
55
3294
tumoial alfa (TNF-o).

TN'Ffil
Re de 75 kDa del
tactor de necrosis
tomoralalfalTNFKi)
TNFRII
75
Re de la 1-1
(lipol)IL-IR
80
Re de la iL-t (tipo II)
68
75
'
CD*123
1P353tt36
IttW
I
2q12
M27492
IL4R
Cadena fJ del Re de ta
IL-2. p75. IL-2R-oeta
X03663
lactot de necrosis
CD122
Cadena alfa del

RcdelalL-3
M26062
Xp22.3
Yp133
M74782
CD124
16P11-2-
HLA-4R. cadena afa

del Re de
CD*125
Cadena aifa del Re

delalL-5
55-60
CD126
Cadena arla del Re

deialL-6
80
1q21
X2850
COI27
HIL-7R. cadena aifa

del Re de la IL-7
P90IL-7R
75
5p13
p12t
X52425
CD*128
CDI29
RctjpoAdetalL-8
(tjpol).CXCRl
Re de la IL-8
(upo'B).CXCR2
58-67
RcdelaiL-9
64
Expresado dbilmente en
algunos linfocitos. clulas
estromales y mieoides
Antgeno eritrocitario
JMH
CD.121
Fisiologa
J S.O Chem 266:21327 1991
CLV108
CDw121a
Distribucin
(Continuacin)
igual que CO107a
120
CD120B
1 4 9
Pto,act.PMN.cekias
endcteiiaies act. epitek)
amigdalar, melanoma
riwetna-2de
membrana asociada a
ios lisosomas (LAMP-2)
CD120a
G r u p o s d e a n t g e n o s d e d i f e r e n c i a c i n d e f i n i d o s e n el s e x t o C o n g r e s o Internacional d e Tipaje L e u c o c i t a r i o
CDIOTb
CLV116
III
2q35
:-:?:-
Xq28Vq12
M884747
Bechem ftopnys Res Commun
215:757 1995
Cell61:203.1990
CeWt. t99t
Ini Rev Exp Patta 34 PIB:149.

1993
1993
P'.t", -'se :> rroiOCfeN

queratfocios algunas
clutasT
Re de la 143 unido a una proteina G que induce

qumotaxis y/o actrvacn cetiar tras la unin
de la 1-8
Clulas Tact.,clulasB,
precursores eritrodes y
miek>des. mastocitos
Se asocia con CD132 para lormar un Re

de la 1-9 que estimula el crecimiento y/o
diferenciacin celular.
1993
J Leuc Biol 58 623.1995
Annu Rev Bxxhem 59:783.1990

Cell 60:941 1990
Seminars in Immunology 1195.
1999
UK Revirnmunol 191. 1999

Leucocyte Typing VI. Garland Pup
NY. p 840. 1998
J BO Chem 273:9255 1998
Proc Natl Acad Sci USA 89:5690.
1992
Adv Immunol54.79,1993
1 5 0
SECCIN III
Tabla 13-1
Antgeno
G r u p o s d e a n t g e n o s d e d i f e r e n c i a c i n d e f i n i d o s e n el s e x t o C o n g r e s o Internacional d e Tipaje L e u c o c i t a r i o
Otros nombres
Tamao
01
gpt30. suCHjnidarJ del

Re de la IL-6. oncoslaima-M. factor inhibidor de leucemia, IL-11
130-140
CDM-131
Cadena bela comn

del Re de la H-3
140
CD132
Cadena gamma cemun

deiRcdeiaiL-2
CD134
Gentica
Distribucin
Fisiologa
(Continuacin)
Lamayonade
los leucocitos, clulas
fibroblastos.
hepatocilos, neuronas
Re de baja afinidad para la oncostat.ra-M

Junto con cada cadena a la especifica
forma el Re de alta afinidad para ia 11-6.
Am Rev Immuro' /5797 1997

Science 2601806. 993
Science 260 '60S. '993
1 22q12 2-131
M5994I
Clulas mieloides y
progenitoras. neutrlilos.
algunas clulas B
Subumdad bela comn del Re de 11-3. IL-5

y GM-CSF
Blood 82:1960.1993
Leukemia Suppl34'8.1997
Cell 661165.1991
64
Xq13
011056
Timccitos rrayera de te Sucodos, aumenta con la activacin
Sud-Z-Sgatira
IL-4. IL-7. IL-9 e IL-1S
MRC 0X40. Re cara

ekgando0X40
1p36
X7562
Timoctos medulares.
clulas T CD4 act
Miembro de la farriia del Re de TNF que es el

Re del ligando 0X40 Molcula ccestmuiadora
para a activacin de las clulas B
J Immunol 163X07. 1999

J Exp Uea 183379.1996
Aito Immunol 61:1. 996
CD135
STK-1 FLT3. flk-2
130(160)
13ql2
vom
Cequias madre
hematopoyeticas
Re tirosn-qumasa tpo III que es el Re para

ei ligando FLT3
Prcc Nan Acad Sc< USA 91459.

1994
Nature 368,648.1994
COw136
Rcepleurd'Ongine 180
NantalseIRONI
(150/40)
3p21.1-22
Monocitos,
clulas epileliales
Re tirosn-quinasa neterocimnco
que proporciona seales de Iransduccin. dando
lugar ai crecimiento celular y diferenciacin.
Oncogene 8:1195,1993
Oncogene 132167.1996
crvs:
4-1BB.ILA(Tiducida
ce actvacion
irfootana)
85(39)
1p36
003397
Clulas T act timocitos

acunas clulas no imfoides
Miembro de la familia del Re de TNF que es e- Re

para 4-13BL seal coestimuiadca para el
crecimiento de las clulas T.
Eur J Immunol 24:2219. 1994

S*xxJS51043 1995
COI38
Syudecan-i
D-oteoglicano
heparan sulfato
80-250
2p23
Clulas B inmaduras.
clulas pasmaticas. ceiuias
eoitelales y mesenquinales
Re de la matriz extraceMar que sirve como cofic

cara el factor de crecniento de fibroblastos 2.
colgeno tromboespondma y antitrombina III
JCeiBxicnem6l578. 996
ja* Chem 265 6884. 1990
Ann Rev Cell Bol 8:365 992
Clulas B. monocitos. FDC.

clulas enooteiiales
Desconocida
Leucocyte Typing VI. Garland

Put, NY. p. 255 1998
CD139
5q1i.
M57230
209(228)
delRe x L-2
Immunol Today 20 71. 1999

Cm Rey Immunol 18:503 1998
CD140a
Cadena alfa del Re del

lacle de crecimiento
derivado de plaquetas
160,175
4q11-12
YI0208
Clulas mesenquimales, plq..

varios tumores
Tirosin-quinasa que funciona como Re para ei

PDGF, involucrado en la transduccin de seales.
Artemscler Thromn Vase Biol

19:900. 1999
PrxNalAcadSaUSA932884.
CDl40b
Cadena beta del Re para

el factor de crecimiento
derivado de plaquetas
160.180
5q23-31
Clulas mesenquimales,
mrjnocitos. PMN.
varios tumores
igual que CDl40a
BiOChimBiopnysAcla 1305.63,
996
J Biol Chem 269 32023.1994
COM
Tromcomoduiina.
fetomodulina
"5
Ceuasendoteaies PMN.
queratinootos. msculo uso.
megacancotos. monocitos
memorara sinovtai
Lectma tipo C. crjea para a activacin de

laproleinaC
HmaU Rev 9251.1996

J Biol Chem 271 16603.1996
8ood 89.652. 1997
CD142
Factor tisular
tromboplastina. factor
III de la coagulacin
45-47
Queratinocitos, epitelio,
adventicia clulas del estroma
monocitos acl y clulas
endoleliaies, algunos PMN
Cefaclor sehn-proteasa que acta

como iniciador principal de
la coagulacin en la hemostasis normal
y las enfermedades tromblicas
FASEBj 9.883.1995
Blood CoagFibnnoi 4.28! 1993
CDI43
Peptidil-dipeplidasa A
ACE (enzima comertidora de angolensT-a)
170
17q23
PI2821
Culas endoleliaies, tubulo renal

prxima! neuronas, tejidos mesenqumaes algunas clulas T
Acta como hidrolasa para metabizar

la angiotensina II. bradiquinina. sustancia P.
LH-RHyotrosdipplidos
J Hypertension 13:S3.1995
J Biol Chem 269 26806 994
CD144
,E :z-*-'i
cadnenna-5
135
Desconocido
P33I51
Endotelio
Involucrado en la umn homotipica
Sicca 87 630. 1996

J On Invest 98-886 '996
Endoteko. clulas estromaies
Desconocido
Leucocyte Typing Vf. Garland

Pub. NY. p 754. 1996
Endotelio, msculo hso.

subpoblaciones de Imfocilos
T activados. FDC
Potencia molcula de adhesin, esp de las

clulas de la cresta neural durante
el desarrollo
Cun Topics Micobioi Immunol

213:95. 1996
CD*145
110.90.25
CD146
MCAM Muc 18. SENDOMel-CAM.A32
118(130)
CD147
M. EMMPRIN
(mducior de la
rretaiooroteinasa de la
matriz extracelularl
54(65)
19p133
X64364
nlociiosact. monocitos,
leucocitos en reposo (dbil)
Une un ligando desconocido en los fibroblastos

para inducir la produccin de coiagenasa y
de MMP extracelular
Cancel Res 55:434.1995

Biocnem Biophys Res Commun
224:33. 996
CD148
HTPT-n. DEP-1.0260
220-250
llpiu
D377S1
PMN. monocitos, paqt.

fibroblastos. CD.
re.as - - . :?3-
Fcsfotirosn-fosfalasa que aumenta con el contacto

entre las clulas y puede estar relacionada con la
inhibicin por contacto, transduccin de seales
de irtociios y la activacin de las clulas T.
J Immunol 61:3249 1998

Blood 9* 2800 1998
Cancel Res 56 4236.1996
CD*U9
MEM-133
120
No clonado
nfociios sanguneos. dt>irrerte en piq, PMN. rncoxtos
Desconocida.
Leucocyte Typtig VIGarland

Pub. NY. p. 81.1998
CD*150
SlAM, IPO-3
70
Desconocido
IJ330I7
Timocitos. aigunas clulas T

de memoria, lagunas clulas B
y linfootos acl.
igSF que se asocia con protem-qumasas y CD45

pana funcionar como molcula coestimuiadora que
tambin modula la sensibilidad a la apoptosis.'
Jlmmund 162.5719, 1999

Nature 376 260. 1995
ImmunolToday 17.177.1996
CD15I
PETA-3. SFA-1
27
III
Tel
Desconocido
U1465C
Rq. megacariocitos,
monocitos, clulas epiteliales
y endoleliaies
Papel en la activacin plaquetana, sealizacin

del Re de mtegnnas, asi como en la migracin
de las clulas tumoraies y las metstasis
Cancer Research 69.3812. 999

J Cell Biol 146:477 1999
Blood 86 1348. 1995
Immunol Today 15 588. 994
CD152
CTLA-4
50(33)
2Q33.
M74363
CuasTact
Ligando para CD80 y CD86 que regula de tona

negativa la activacin de las ciuas T
Scence 271:1734.1996
J Exp Med 185.393. '997
CD153
C030gando
40
9q33
09753
Clulas T act MOact
Neurtte. clulas B. men-oro de la fama

TNF que srve como ligando del CD30.
Bkxd 85-3378 1995
CDI54
C04Cwgando
gp39
39
II Xq26 3-27 1
'5017
CWasTCCM" act algunas

clulas T CD8+ act
L gande para el CD40 que induce ia activacin,

proliferacin y:o diferenciacin de las clulas
que expresan CD40
Adv Immunol 61:1. 1996

Annu Rev Immunol 14 591 /996
CAPTULO 13
Tabla 13-1
Antigeno
151
G r u p o s d e a n t g e n o s d e d i f e r e n c i a c i n d e f i n i d o s e n e l s e x t o C o n g r e s o I n t e r n a c i o n a l d e T i p a j e L e u c o c i t a r i o (Continuacin)
Otros nombres
Tamao
Gentica
Fisiologia
Distribucin
CD155
Re de pocwrus
80-90
190.13.
P151S1
Monocitos
Puede servir como Re del poowus.

pos .Demente en asociacin con CD44
Urology 195.798. '993
CD156
ADAM8.MS2
69
10O26.3
~$32
Monocrtos. PMN
Una desiniegrna y metaloproteasa (ADAM)

que posiblemente est involucrada en
la extravasacon de leucocitos
LeixxcyteTypngM. GafandPub.
NY, p 1063 1998
C0157
Mo5, BST-t
BP-3
4245
GPI
4p15
OI0588
Monocitos, PMN. estroma

medular, FDC, clulas
sinoviales. clulas endoleliaies
ADP-ribosil ciclasa y
ADPP-nbosa hidrolasa.
M Immunol 8 1395.1998
Inl Immunol 8183. 19%
CD158a
KIR-CI42
NKAT1.058.1.
-
580
19q13.4
L4I267
SuBpoBiacionesdeNK.
algunas clulas T
Ligando para HLA-C*2,3.4.5 y 6 que regula

la citotoxiodad mediada por NK (p58 es
inhibitorio y p50 es activador)
Annu Rev Immunol 14:619. '996

Science268405.1995
16 0582.0502.
GL183-reacnvo
5560
19Q13.4
L42S5
Suopcbacones de NK.
algunas clulas "
Ugando para HLA-Cwi, 3,7 y 8 que regula ia

citotoxoidad mediada por NK (p58 es
inhioitoro y p50 es activador)
Aim Rev Immunol 1*619, 1996

Immuracgxal Renews. Kit '55.
1997
CDI61
NKR-PIA
80-85(40-44)
II
I2p123-p13.1
U11276
Clulas NK, dbilmente er

algunas clulas T. monocitos
Funcona como Re especlico para ciertas

clulas NK diana.
Annu Rev Immunol 11:613.1993
CD162
Ugando i de la glicor/oieina P-seleciina
220(120)
12Q24
U02297
PMN, monocitos. la mayoita

de os linfocitos
Se une a CD62,. CD62 y CD62, e interviene

en ta migracin clula'
J BU Chem 2716342.1996
CuliBol: 62611996.
CD163
AmgeroMOO.
GHi/61 Ver-
OMJ, SM4
110(1)
Desconocido
222971
Monelos. M0
Memoro de la farri ia de Re scevenger grupo B

que juega un papel en la regulacin de
la respuesta inmune en los
procesos inflamatorios.
Bechem Boptys Res Comm

260:466 1999
J Immunol 161 1883.1998
CD164
MUC-24, proteina
central 24 multiglico
sitada (MGC-24)
160(80)
8q2t
Clulas epiteliales,
monocitos. estoma medular
Molcula similar a la mucina que media la adhesin

entre el estrema modulai y los progenitores
hemalopoyticos y tambin puede participar
en la regulacon negativa del crecimiento
ce los progenies CD34-.
Blood 92:849.1996
BI0CO92 2613.1998
JBiOChem Tokyo 112:609. 1992
:::
AD2.0P37
37(42)
Plq. timocitos. clulas T B

y NK. algunos mcncctos
Papel en la adhesin intercelular entre tos

mocitos y las clulas del epitelio tmeo.
jmuv 154 2012.1995
C0166
ALCAM, C06L. BEN. 105 1

SC-1, DM-GRASP.
neurolina, Kg-CAM
Clulas del epitelotimico,

clulas Tact.
clulas CD34-medulares,
clulas endoteliales
interaccona con CD6 y desempea un papel

en el desarrollo de las clulas T.
Blood 93:826. 199

JExpUed 1812213.1995
3q13.1-2
L3860S
La designacin se recoge en La columna de la izquierda llamada Antgeno. Los nombres de un antigeno previos a la existencia del sistema CD se recogen en la columna llamada Oros Nombres tamao molcula'
OS' antigeno no reducido se ndca en ia columna 'lamada Tamafc Si ef tamao molecular del antigeno reducido es diferente se indica entre parntesis La ot>en(acion o el anciaie de cada proieina a ia membrana
p asmtea se indica en a columna lamada O La xabzaoon cromosorrica del gen que codifica un angeno de superticte y el nmero de acceso del Genflank del ADNc Que codAca la molcula se indican en la columna Bamada Gentica Los tejidos y tipos celulares Que se conoce que expresan un deternwado estn recogidos en ia columna Distribucin La fis<)iogia conocida o supuesta de un antigeno partela' se e>P'esa en ia columna FrsKtoga. En ta columna Bibligrafo seleccionada se recogen referencias clave y.'o revisnos sobre cada angeno .
ABREVIATURAS acr. activados. LAL. leucemia aguda linfooiastica. CD, clulas dendriticas. eos. eosmftlos; esp. especiaimenle; FDC clulas dendriticas foliculares; GPI, glicosii-fosfatidilinositoi. HCL. tncoieucemia; HEV.
vnulas endoleliaies; iCAM, molcula de adnesin mtercolular, IFN. iniertern, IgSF. miembro de la superamilia de las inmunoglobulmas; IL, Interleuquina, LFA. antigeno de funcin leucootana. LGL, linfocitos grandes
granulares; CMH. completo mayor de histocompatibil-dad. M0. macrOfagos; NK, natural Mler. O. orientacin/nclate del antlgeno en a membrana plasmtica. PDGF. factor de crecimiento derivado de plaquetas; HPN
hemogobmuna parox'st>ca nocturna; plq, plaquetas; PMN. poiimorfonudeares neutrottlos. Re. receptor; RGD, secuencia de aminocidos arginina-giicina-acido asprtico; TGF, factor de crecimiento transformante; TNF
'actor de necrosis tumora:. vWF. lacio' von Wiiteprand
PROTENAS TRANSMEMBRANA DE TIPO IV (IV)
molcula. En la hemoglobinuria paroxslica nocturna esta ruta bio-
Estas protenas se distinguen de las tipo III por la presencia de un ca-
ca nocturna).
simtica es defectuosa (vase el Cap. 36. Hemoglobinuria paroxslinal transmembrana relleno de agua. Ningn otro antgeno CD presenta tal organizacin de membrana.
El sitio de unin para el G P I generalmente contiene un dominio hidrofbico de 7 a 20 aminocidos que. a veces, tambin acta como un
dominio transmembrana. En este caso, la molcula puede existir como
cualquiera de sus dos isoformas. una unida a la membrana a travs del
PROTENAS ANCLADAS AL GLICOSIL-FOSFATIDILINOSITOL

TIPO V
anclaje con G P I y otra como protena transmembrana de tipo I. Debido

B que las protenas ancladas mediante GPI se asocian especficamente
con la eslingomielina. siguen una va de transporte a la superficie celu-
Las protenas de tipo V emplean a los I(pidos para unirse a la mem-
lar diferente de las protenas transmembrana de tipo I. y no son capuces
brana plasmtica. La unin ms frecuente para las protenas extracc-
de asociarse directamente con protenas intracelularcs. Una isoforma
lulares de este tipo es el anclaje ai glicosil-lbsfatidilinositol (CJPI >.
CiPI de una protena de superficie determinada tiene una fisiologa dis-
Este anclaje puede ser roto por la en/ima bacteriana fosfatidilinositol
tinta de la de su isoforma transmembrana de tipo I respectiva.
losfi '.ipasa C ( P I - P L C ) . La liberacin de un antgeno desde la superficie celular mediante tratamiento con P I - P L C se emplea con frecuencia para verificar que una pro tena de superficie tiene un anclaje
de G P I . Sin embargo, no es un criterio absoluto, ya que algunas protenas ancladas al G P I son resistentes a la accin de la P I - P L C .
DISTRIBUCIN TISULAR
DE LOS ANTGENOS DE MEMBRANA
Las protenas recin sintetizadas que tienen que recibir un anclaje de G P I contienen una secuencia de seal en el extremo aminoter-
La distribucin tisular de cada antgeno CD recogido en la Tabla 13-1
minal y otra en el carboxiterminal. El ltimo dirige la ruptura y pos-
resume el trabajo de muchos laboratorios. Sin embargo, para la ma-
terior unin de un anclaje de GPI justo despus de la biosntesis de la
yora de los antgenos CD no se ha realizado un anlisis exhaustivo de
152
SECCIN III
Tipo i
Un paso
transmembrana
CD19
Tipo II
Un paso
transmembrana
NH,
Tipo III
Varios pasos
transmembrana
Tipo V
Anclaje al
glicofosfatidilinositol
CD70
CD20
CD52
NH,
Membrana
extracelular
Figura 13-1. Esta figura representa los tipos principales de protenas de superficie segn su integracin en la bicapa lipidica. Los tipos de protena de membrana se indican
en la parte superior de la figura. Las lneas rectas unidas a los crculos abiertos representan la bicapa lipidica. Las lneas negras representan el esqueleto de polipptidos y los
ganchos que se extienden desde el esqueleto de polipptidos representan a los carbohidratos. A la izquierda est el CD 19. una protena transmembrana de tipo I que atraviesa una vez la membrana y que tiene el extremo carboxiterminal (COOH) en el citoplasma y el aminoterminal (NH2) fuera de la clula. A su lado est el CD70, una protena transmembrana de un nico paso de tipo II con el extremo N-terminal en el interior de la clula. A su derecha se representa el CD20. una protena tipo III de mltiples pasos que es
tambin una molcula tetraspan ya que atraviesa la bicapa lipidica cuatro veces. Las protenas tetraspan tienen ambos exiremos en el citoplasma. A la derecha est el CD52.
que es una protena anclada al glicosil-fosfalidilinosilol. Los letreros de la derecha indican las membranas intra y extracelulares.
toda una g a m a d e t e j i d o s d i f e r e n t e s . Por l o t a n t o , e l q u e n o s e r e c o j a
F u n c i o n e s d e los l i n f o c i t o s B y c l u l a s p l a s m t i c a s ) . A d e m s , e l
u n t i p o c e l u l a r para u n a n t g e n o C D d e t e r m i n a d o n o q u i e r e d e c i r n e -
C D 2 0 es otro antgeno encontrado exclusivamente en linfocitos de
c e s a r i a m e n t e q u e ese t i p o c e l u l a r n o e x p r e s e ese a n t g e n o . E n los l i -
lnea B.
bros de r e s u m e n publicados despus de cada taller se reali/.a una

c o m p l e t a r e v i s i n d e l a d i s t r i b u c i n t i s u l a r d e los a n t g e n o s C D
S i n e m b a r g o , l a m a y o r a d e los a n t g e n o s C D s e e x p r e s a n a d i f e -
'.
rentes n i v e l e s e n m u c h o s t i p o s d i f e r e n t e s d e c l u l a s . M s q u e l a e x p r e -
L a s r e f e r e n c i a s a estos l i b r o s estn i m p l c i t a s , p e r o n o son c i t a d a s n e -
sin e x c l u s i v a d e u n n i c o a n t g e n o C D e n u n t i p o d e t e r m i n a d o d e c -
cesariamente, para cada antgeno C D recogido.
l u l a , es el c o n j u n t o caracterstico de antgenos de s u p e r f i c i e e x p r e s a d o s
A l g u n o s a n t g e n o s d e s u p e r f i c i e son t i l e s p a r a d e t e r m i n a r l a l -
por una d e t e r m i n a d a clula lo que a y u d a a asignarla a una lnea celu-
n e a c e l u l a r d e los l e u c o c i t o s . L a a s i g n a c i n n i c a d e u n a n t g e n o d e
lar determinada. C a d a vez m s . la resolucin de muchas subpoblacio-
s u p e r f i c i e a u n a l n e a d e t e r m i n a d a e s m e j o r c u a n d o e l a n t g e n o est
nes i m p o r t a n t e s d e c l u l a s r e q u i e r e e l a n l i s i s m e d i a n t e c i t o m e t r a d e
relacionado con una nica propiedad funcional de un tipo d e t e r m i -
finjo e m p l e a n d o dos o m s c o l o r e s .
nado de clula. El antgeno de superficie C D 3 forma parte del c o m p l e j o d e l r e c e p t o r d e c l u l a s T ( v a s e e l C a p . 8 4 . F u n c i o n e s d e los

l i n f o c i t o s T ) . P o r l o t a n t o , e l C D 3 s e e x p r e s a e x c l u s i v a m e n t e e n los
BIBUOGRAFIA
linfocitos maduros de lnea T. De un modo similar, la i n m u n o g l o b u lina de superficie (Igs) es un marcador especfico de lnea B. Sin e m b a r g o , l a p r e s e n c i a d e I g s e n u n a c l u l a d e t e r m i n a d a p u e d e ser e n g a osa, d e b i d o a la expresin en distintos tipos celulares de receptores
Fe para Ig solubles o agregadas. En c a m b i o , la expresin de C D 7 9 a
y C D 7 9 J J . dos c a d e n a s q u e s e a s o c i a n c o n l a I g s p a r a f o r m a r p a r t e
del r e c e p t o r d e a n t g e n o s d e l a s u p e r f i c i e d e las c l u l a s B . p u e d e ser
m s p r e c i s a para d e f i n i r a las c l u l a s d e l n e a B ( v a s e e l C a p . 8 3 .
1.
Kishimoto T . Kikutani H . von dem Borne A E . et al (eds): Leucocyte

Typing VI. White Cell Differentiation Antigens. Garland. N e w York &
London. 1998.
2 . Barclay A N . Brown M H . M c K n i g h l A J . et al: The Leucocyte Antigen

Facts Book. 2nd ed. Academic. San Diego. 1997.
3. Schlossman SF. Boumsell L. Gilks W . et al (eds): Leucocyte Typing V.
White Cell Differentiation Antigens. O x f o r d University Press. O x f o r d .
1995.
1 4
Clulas madre hematopoyticas, clulas progenituras y citocinas

Peter J. Quesenberry y Gerald A. Colvin
HEMATOPOYESIS
CONSIDERACIONES GENERALES
La sangre en los mamferos incluye diferentes tipos celulares esenciales para la supervivencia. Los hemates transportan oxgeno: las plaquetas intervienen en la coagulacin y en la integridad tisular: los neutrfilos. eosinfilos. basfilos y monocitos son esenciales para la
defensa del husped frente a las bacterias, hongos, parsitos y virus:
los linfocitos T. las clulas natural killer y las clulas dendrlicas funcionan como clulas presentadoras de antgenos en la inmunidad mediada por clulas, y los linfocitos B son la fuente de anticuerpos. El
nivel de estos tipos celulares est controlado por mltiples factores humorales y celulares, y se ajusta rpidamente segn las necesidades. Las
infecciones por diferentes microorganismos producen de forma casi
inmediata la liberacin de neutrlilos maduros del compartimento de
almacenaje medular, y generalmente tambin de monocitos. hasta que
los agentes infecciosos son eliminados. La hemorragia o hemolisis
aguda da lugar a una rpida liberacin de reticulocitos medulares, seguida de un aumento sustancial de la produccin de hemates hasta que
su nmero regresa a la normalidad. La produccin de plaquetas y su liberacin responde a varios estmulos, como el descenso del nmero de
plaquetas, la anemia aguda y la destruccin o inflamacin tisulares. La
modulacin de la produccin de linfocitos T y B es compleja, y se produce en respuesta a estmulos inmunes (antgenos extraos), y la modulacin del aumento de la produccin se produce en diferentes subpoblacioncs de estas clulas (vanse los Cap. 83 y 84).
Los tipos celulares maduros derivan de clulas madre de la mdula sea, que se diferencian a clulas progenitoras. controladas mediante citocinas circulantes o unidas a la membrana u otras protenas
de adhesin. Una proporcin muy pequea de clulas circulantes son
progenitoras y clulas madre, y pueden ser aisladas de la sangre mediante tcnicas especiales.
poblaciones celulares. En la Figura 14-I se muestra el desarrollo secuencial de las clulas progenitoras y de las clulas maduras a partir
de las clulas madre.
Los estudios en clulas hematopoyticas de ratn y humanas indican que dos clulas hijas que provienen de una clula primitiva
indiferenciada pueden pertenecer a lneas celulares totalmente diferentes: as. una clula puede dar lugar a neutrfilos y monocitos.
mientras que la otra puede dar lugar a hemates, megacariocitos y
mastocilos ' . Estas observaciones sugieren un sistema estocstico. en
el que el compromiso para producir diferentes linajes celulares se
produce en el ciclo celular de una clula, aunque la regla an es la
concordancia entre clulas hijas, poniendo de manifiesto un modelo
en el que existe una ordenada y progresiva restriccin de linaje y diferenciacin. Fn general, cuando se van adquiriendo caractersticas
determinadas, el potencial de autorrenovacin va disminuyendo de
modo importante.
La clave para la definicin de una clula madre es la capacidad de
una nica clula para repoblar la hematopoyesis a largo plazo en todo
el animal. La mayora de los estudios sobre clulas madre se han realizado en ratones, aunque se puede inferir la existencia de clulas repobladoras a largo plazo en humanos, basndose en la repoblacin en
pacientes sometidos a un tratamiento micloablativo y posteriormente
a un trasplante alognico de mdula sea. Los estudios en ratones
empleando alteraciones cromosmicas nicas producidas mediante
radiacin o marcadores retrovirales han establecido la capacidad de
unas pocas clulas de repoblar totalmente el sistema linfohematopoytico* ". Cuando se trasplanta un nmero relativamente pequeo de
clulas madre marcadas, la linfohematopoyesis inicialmente puede ser
clonal u oligoclonal. La hematopoyesis policlonal normal deriva de un
nmero relativamente grande de clones. Los estudios de repoblacin
medular competitiva y los modelos matemticos apoyan el modelo de
hematopoyesis policlonal .
1 7
12
UNIDADES FORMADORAS DE COLONIAS DE BAZO

CLULAS MADRE
Los estudios sobre el potencial de las clulas linfohematopoyticas

para dar lugar a clones de clulas progenitoras in vivo o in vitro proL'n clula madre hematopoylica se define como una clula con capaporcionaron los sistemas para la definicin detallada de las clulas
cidad de autorrenovacin y potencial de proliferacin junto con la camadre progenitoras linfohematopoyticas. La observacin de nodulos
pacidad de diferenciarse en los progenitores de todas las lneas celulaen el ba/o tras la infusin de mdula en ratones irradiados lctalmcnte
res sanguneas, esto es, hemates, neutrfilos. eosinfilos. bastilos.
result ser el primer ensayo de clulas madre clnales hematopoytimastocilos. monocitos y macrfagos. plaquetas, linfocitos T y B. ccas " . Estos nodulos csplnicos eran clones de clulas hematopoylulas natural killer y clulas dendrticas. La autorrenovacin se refieticas que contenan linajes celulares eritroides. granuloclicos y mere a la capacidad de producir clulas hijas con idnticas caracterstigacariocticos. y las clulas que daban lugar a los clones se llamaron
cas. La autorrenovacin que resulta en la produccin de clulas madre
unidades /armadoras de colonias de bazo (CFU-S). Este experimenidnticas sin ninguna caracterstica diferenciada no se ha establecido
to no se realiza en la actualidad, pero las caractersticas de esta clude modo experimental, pero claramente se da. segn los estudios de
la ilustran la naturaleza de las clulas madre/progenitoras. Esta clula
(la CFU-S) daba lugar a un gran nmero de clulas diferenciadas, estaba influenciada por el microambientc csplnico. permaneca en un
Los acrnimos y abreviaturas empicados en esle captulo son: A M . incsonefros aorlogonaclal; B R D U . hmmcxleoxyuridina: C F U - E . unidad lormadora de colonias eriestado relativamente quiesecnte (QJG.) y se reproduca a s misma.
troides; CI-V-GM. unidad formadora de colonias e.ranuloclico-macio:ieieas; C H '
Fl cultivo de CFU-S monitori/.a clulas con diferente potencial de inS. unidad formadora de colonias de ba/o: C S F - I . factor 1 estimulante e colonias:
jerto y crecimiento, pero cultivar las clulas madre repobladoras ms
G-CSF. factor estimulante de colonias granulocticas: fjM-C?SK. factor estimulante de
colonias de granulocitos y monocitos; II.. inierleueina: LIF. factor inhibitorio de leuprimitivas a largo plazo no parece ser una tcnica.
1
cemia: LTC-IC. clula iniciadora de cultivos a largo plazo: MC'AP. factor activador y
quimiolclico de monocitos: M-CSF. factor estimulante de colonias de monocitos:
VHP. protena inflamatoria de maerlagos; MPLV. virus de la leucemia mieloproliferaliva: N K . natural killer. P I X i F . factor de crecimiento derivado de plaquetas: PTB.
unin de l'osfotirosina: SHZ. homologa Sre: V L A . anigeno tardo.
Quiz el mayor avance en el campo de la hematopoyesis fue la

descripcin de clulas medulares con capacidad para formar colonias
de granulocitos y macrfagos in vitro. en presencia obligada de factores estimuladores presentes en el suero (Fig. I4-2) - .
28
'53
29
SECCIN
1 5 4
Mdula
Clulas
madre/progenitoras-
ir
Clulas madre
pluripotenciales
(renovacin
a largo
plazo)
Figura 14-2. Ensayo clonal para las clulas progenituras de granulocitos-macrfagos.
-SangreReconocibles
Tejido
CAPTULO 1 4
Tabla 14-1
155
CLULAS MADRE HEMATOPOYTICAS, CLULAS PROGENITORAS Y CITOCINAS
Clulas madre/progenitoras hematopoyticas cultivadas
in vitro
Citocina primaria
Lnea celular
Tipo celular (cultivo)
Clula lormadora de colonias de granulocitosmacrfagos (CFU-GM)

Clula formadora de colonias de macrfagos (CFU-M)
Clula lormadora de colonias de granulocitos (CFU-G)
Clula formadora de colonias de eosinfilos (CFU-ESO)
Unidad formadora de brusl (BFU-e) (progenitor primitivo)
Neutrfilo-macrfago
GM-CSF
Macrofago
Neutrfilo
Eosinfilo
Eritroide
Unidad formadora de colonias eritroides (CFU-E)

(progenitor ms maduro)
Unidad formadora de megacariocitos (BFU-meg)
(progenitor maduro)
Unidad formadora de colonias de megacariocitos
(CFU-meg) (progenitor ms maduro)
Eritroide
CSF-1
G-CSF
IL-5, IL-3, GM-CSF
Eritropoyetina y citocinas primitivas (IL-3,
ligando KIT, GM-CSF, IL-4, otras)
Eritropoyetina
Unidad formadora de colonias de mastocitos

Unidad formadora de colonias de macrfagos-clulas B
(hgado fetal)
Unidad formadora de colonias de granulocitos/eritrocitos/
macrfagos y megacariocitos (CFU-GEMM)
Clula iniciadora de cultivos a largo plazo (LTC-IC), LTCIC prolongada y clulas "en adoqun" y estromales
Basfilo, mastocito
Macrfago, linfocito B
Clula formadora de colonias de gran potencial

proliferativo (HPP-CFC)
Unidad formadora de colonias de blastos (CFU-Bl)
IL-3. GM-CSF, ster lorbol, toxina

del clera (progenitor primitivo), ligando C-mpl
IL-3, GM-CSF, ligando c-mpl. IL-11, IL-6,
factor inhibidor de leucemia (LIF), G-CSF,
ligando KIT, IL-4
IL-3. ligando KIT, GM-CSF
IL-7. otros factores desconocidos
Megacariocitica
Megacarioctica
GM-CSF. eritropoyetina
Neutrfilos, eritrocitos. IL-3. macrfagos,

posiblemente clulas T
No claro, probablemente cultiva clulas
madre/progenitoras ms o menos primitivas:
su utilidad no ha sido an establecida
Depende del nmero de citocinas. Dos
citocinas dan lugar a colonias de macrfagos.
Tres o m s producen neutrfilos, macrfagos,
megacariocitos y otros tipos celulares
Clula progenitura inmadura de mltiples lineas
Citocinas derivadas de clulas estromales
CSF-1. IL-3. IL-1<i. ligando KIT. G-CSF,

GM-CSF, IL-6, otras
Definida mediante citocinas estimuladoras
La caracterizacin de la clula formadora de colonias de granu-
restringido de clulas diferenciadas. T a m b i n responden a un pe-
l o c i t o s y m a c r f a g o s ( C F U - G M ) y d e las m o l c u l a s q u e e s t i m u l a b a n
q u e o n m e r o de citocinas: estn definidas en esencia por un n m e -
0 inhiban su c r e c i m i e n t o , fue seguida por la descripcin de dife-
ro limitado de receptores de citocinas.

L o s progenitores eritroides y su regulador p r i m a r i o , la eritropo-
rentes progenitores con diferente potencial de c r e c i m i e n t o y linaje
in vitro.
Esto i n c l u y clones con un nico l i n a j e ,
y e t i n a . f u e r o n los p r i m e r o s e s t u d i a d o s e n p r o f u n d i d a d . L a p r e s e n c i a
c o m o los g r a n u l o c t i c o s o e r i t r o i d e s . o c l o n e s c o n m l t i p l e s l i n a j e s ,
d e r e t i c u l o c i t o s . l a i n c o r p o r a c i n d e h i e r r o p a r a m a r c a r los h e m a t e s
c o m o los l i n f o c i t o s . E n p a r a l e l o c o n l a d e s c r i p c i n d e estas e n t i d a -
recin producidos y la capacidad de inducir policitemia para inte-
en c u l t i v o s c l n a l e s
in vivo
r r u m p i r la h e m a t o p o y e s i s
doras que despus fueron purificadas y clonadas m o l c c u l a r m e n t e .
ra el estudio de la regulacin e r i t r o i d e " " . Un ratn se convirti en
Los diferentes clones progenitores o de clulas m a d r e se perfilan en
p o l i a t m i c o m e d i a n t e la i n h i b i c i n de su p r o p i a hematopoyesis, se le
l a T a b l a 14-1. L a s c a r a c t e r s t i c a s g e n e r a l e s d e las c l u l a s m a d r e l i n -
a d m i n i s t r un supuesto regulador eritroide y luego se m o n i t o r i z la
f o h e m a t o p o y t i c a s s e p r e s e n t a n e n l a T a b l a I4-2. E n g e n e r a l , las c -
produccin de hemates m e d i a n t e el n m e r o de reticulocitos o la i n -
lulas progenitoras presentan un ndice p r o l i f e r a t i v o m a y o r , es decir,
corporacin de hierro. Estos engorrosos m o d e l o s
v a n p r o g r e s a n d o a t r a v s d e l c i c l o c e l u l a r y d a n l u g a r a un n m e r o
la definicin inicial de la eritropoyetina. pero fue necesario el e m p i c o
Tabla 1 4 - 2
p r o p o r c i o n un m o d e l o
in vivo
des c l n a l e s s e d e s c r i b i u n n m e r o c r e c i e n t e d e c i t o c i n a s r e g u l a -
pa-
in vivo
permitieron
Clulas madre y progenitoras hematopoyticas pluripotenciales
Caracterstica
Clula madre
Clula progenitora
Potencial proliferativo
Renovacin
Grande
Ms limitado
Probablemente ninguno
Restringido
Potencial de diferenciacin
Caractersticas diferenciadas
Estado del ciclo
Respuesta a citocinas
Con respecto a la poblacin

Todas las lineas
hematopoyticas
Negativas de linea
Reposo
Aumenla segn la especificidad de lnea

En celo
Restringida
Clula de origen
Gran nmero de citocinas necesarias

para la expresin del fenotipo
Desconocida
Clula madre
Tincin con colorante Rodamina y Hoechst

(medicin parcial de la actividad de p170)
Tincin dbil (p170 muy activa)
Fuerte para rodamina (p170 menos activa)
Produccin de hematopoyesis a largo plazo

tras trasplante in vivo
Define a estas clulas
Limitada o ninguna
SI
Limitada o ninguna
Adherencia al estroma
156
SECCIN III
Clula m a d r e
(corlo plazo)
U n i d a d formadora
d e colonias
d e eriiroides
burs!
Eritoblasto
policromatfilo
Proeritroblasto
U n i d a d formadora
de colonias eritroides
Eritroblasto
basfilo
Reticulocito
Eritroblasto
ortocromtico
Eritrocito
Figura 14-3. Diferenciacin entroide.
de sistemas de cultivo in vino y de tcnicas genticas moleculares para poder disponer de la caracterizacin bioqumica y de la clonacin
molecular de la eritropoyctina.
Los estudios con sistemas de cultivo clnales in vitro demostraron la existencia de progenitores eritroides con diferente potencial
proliferativo y de diferenciacin" ". Los progenitores eritroides ms
primitivos, llamados B F U - E . se definieron a partir de una gran respuesta proliferativa a mltiples citocinas. mientras que las unidades
formadoras de colonias eritroides ( C F U - E ) ms diferenciadas respondan a la eritropoyctina y su potencial proliferativo era ms limitado (Fig. 14-3).
Se descubri que la eritropoyetina era activa tanto in vivo como in
W f / w " " y que actuaba a travs de un receptor de la membrana
celular para inducir la diferenciacin eritroide - y para suprimir la
apoptosis o muerte celular programada " . Es una de las citocinas
linfohematopoyticas ms especficas y acta en las clulas eritroides. mientras que muchas otras citocinas ejercen su accin en mltiples lneas celulares. Las acciones concretas de la eritropoyetina se
describen en el Captulo 29. y su uso en el tratamiento de la anemia
asociada con un dficit de eritropoyetina. como es el caso de la insuficiencia renal, se describe en el Captulo 33.
1 0
18
19
41
Las CFU-GM. CFU-G y CFU-M son progenitoras de la va granuloctica macrofgica reguladas por muchas citocinas. pero principalmente por el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos ( G M CSF) y el factor estimlame de colonias de macrfagos (M-CSF) o
C S F - I (Fig. 14-4). Estas citocinas son activas in vivo, y el G-CSF y

GM-CSF se emplean clnicamente en estados de neutropenia.
Los progenitores G.M y G estn en ciclo celular, tienen linajes determinados y responden a un nmero relativamente pequeo de citocinas. Como ocurre con la eritropoyetina. CSF-1 y en menor medida
G - C S F son relativamente especficos de lnea, estimulando predominantenienie la produccin de monocitos-macrfagos y granulocitos.
respectivamente. Estas citocinas estimulan la proliferacin y diferenciacin c inhiben la apoptosis a travs de receptores de la superficie
celular que envan seales de segundos mensajeros que activan mecanismos transcripcionalcs nucleares que ponen en marcha o detienen
diferentes programas genticos.
Existe un gran nmero de citocinas. ms de 60 o 70. que regulan
la hematopoyesis. Fn las Tablas 14-3. 14-4 y 14-5 se recogen estas citocinas y sus acciones hematopoyticas ms importantes. Existe un
gran nmero de citocinas con un amplio espectro de efectos en las clulas linfohematopoyticas. Sin embargo, estos agentes presentan caractersticas comunes. Las citocinas son glucoprotenas que actan en
concentraciones muy bajas en molculas receptoras para indicar a las
clulas que vivan, mueran, proliferen. se diferencien o funcionen:
muchas citocinas actan en clulas madres primitivas y en sus descendientes ya diferenciados. Estas acciones, particularmente a nivel
de las clulas madre ms primitivas actan en la supervivencia, proliferacin o diferenciacin y. especialmente en las clulas maduras, en
la funcin. Generalmente, las citocinas actan en mltiples lneas celulares, y con frecuencia de un modo sinergico (o aditivo) para es-
Unidad formadora
Unidad
Clulas m a d r e
(corto plazo)
formadora
d e colonias d e
granulocitos
Mieloblasto
Neutrfilo
de colonias
granufocticomacrofgicas
Macrfago
Unidad formadora
de colonias de
macrfagos
Figura 14-4. Diferenciacin de granulocitos, monocitos y macrfagos.
Monoblasto
Monocito
Clula
dendritica
CAPTULO 14
Tabla 14-3
157
CLULAS MADRE HEMATOPOYTICAS, CLULAS PROGENITURAS Y CITOCINAS
Citocinas activas sobre las clulas madre y progenitores hematopoyticos
Cilocina
Actividad principal
IL-1
Induce la produccin de otras citocinas por muchas clulas, coestimula a las clulas madre inmaduras junto con otras citocinas. modulador de
la respuesta inmune"".
Factor de crecimiento de clulas T. Inhibe la mielopoyesis y eritropoyesis"- .
Estimulador multillnea de eritrocitos, neutrfilos, linfocitos y megacariocitos In vivo aumenta los monocitos. neutrfilos. eosinfilos y
plaquetas sanguneas ' .
Estimula a las clulas B y modula la respuesta inmune-coestimula a CFU-GM y C F U - E ' .
Estimula a las clulas B y eosinfilos " .
Estimula la megacanopoyesis. Acta de forma sinrgica con IL-1. 2.3. 4, GM-CSF y CSF Aumenta la proliferacin de clulas plasmticas
Papel en la enfermedad de Castleman y el mixoma auricular*"".
Clulas pre-B (con el ligando KIT) y clulas madre inmaduras * .
Estimula la produccin y funcin de neutrfilos y acta como factor proinflamatorio Movilizador de clulas madre y progenitoras "**.
Coestimula CFU-GM y CFU-mixtas. Estimula BFU-E con eritropoyetina. Aumenta la produccin de clulas T y, junto con IL-3, la produccin
de mastocitos .
Inhibe la produccin de citocinas. modula a las clulas inmunes y estimula a los mastocitos *.
Comparte la mayoria de las acciones de la IL-6 Aumenta los neutrfilos y plaquetas en sangre en modelos de primates""
Aumenta la produccin de clulas inmunocompetentes .
Aumenta la proliferacin de clulas madre negativas de linea inducida por el ligando KIT. Inhibe la produccin de citocinas por los monocitos.
Estimula las clulas B y activa las clulas T".
Factor de crecimiento de clulas B ' .
Modula la actividad de las clulas T'
Acta como inmunomodulador y ligando quimiotctico de linfocitos para CD-4 .
Induce la produccin de otras citocinas como IL-6. IL-8 y G-CSF y potencia la expresin de molculas de adhesin' .
Induce la produccin de GM-CSF e interferon gamma. Inhibe la produccin de IL-10"' .
14
IL-2
IL-3
1 -50
IL-4
IL-5
IL-6
54
IL-7
IL-8
IL-9
60
IL-10
IL-11
IL-12
IL-13
70
IL-14
IL-15
IL-16
IL-17
IL-I8
74
5n
t i m u l a r o i n h i b i r . E n m u c h o s s e n t i d o s , los p r o g e n i t o r e s estn d e f i n i -
ERITROPOYETINA
d o s p o r sus r e c e p t o r e s d e c i t o c i n a s .
L a e r i t r o p o y e t i n a se d e f i n i por p r i m e r a v e / m e d i a n t e e n s a y o s
in vivo
e n l a d c a d a d e los aos c i n c u e n t a * - " . P o s t e r i o r m e n t e fue p u r i f i c a d a ,
CITOCINAS ESPECIFICAS
se d e t e r m i n su secuencia y se clon el en que la c o d i f i c a " L o s

sistemas c l n a l e s d e c u l t i v o d e B F U - E , C F U - E y d e p r o g e n i t o r e s e r i -
L a s a c c i o n e s d e las c i t o c i n a s sobre las c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s son
troides i n t e r m e d i o s f a c i l i t a r o n l a i n v e s t i g a c i n a c e r c a d e s u b i o l o g a
c o m p l e j a s y estn e n e v o l u c i n . L a m a y o r a e j e r c e n m u c h a s a c c i o n e s
(Fig.
en d i f e r e n t e s l n e a s y e s t a d o s de d i f e r e n c i a c i n . A c o n t i n u a c i n se
p e r i t u b u l a r e s ' ' " y e n las c l u l a s t u b u l a r e s r e n a l e s " . T a m b i n e x i s -
1 4 - 3 ) . L a e i t r o p o y e t i n a s e s i n t e t i z a e n las c l u l a s i n t e r s t i c i a l e s
d e s c r i b e n las c a r a c t e r s t i c a s b i o l g i c a s , b i o q u m i c a s y l a g e n t i c a
ten niveles medibles de eritropoyetina en animales anfricos y en h u -
m o l e c u l a r d e estas c i t o c i n a s .
manos, presumiblemente de origen heptico
1 1
1 2 4
"
1 2 7
. S e p i e n s a q u e son
los h e p a t o c i l o s y las c l u l a s de K u p f f e r los q u e s i n t e t i z a n la e r i t r o p o 12
yetina de origen heptico *. L o s macrfagos medulares tambin pue-
Tabla 14-4
Citocinas con accin en clulas madre o progenitoras

hematopoyticas (factores de crecimiento)
Citocina
CSF-1 (M-CSF)
G-CSF
GM-CSF
y e n ms detalles a c e r c a de la estructura, f u n c i n y r e g u l a c i n de la e r i 990
Aumenta la produccin y funcin de los monocitos' .

Estimula la produccin y funcin de los granulocitos.
Coestimula los progenitores inmaduros |unto con otras
citocinas. Estimula las clulas pre-B y la produccin de
granulocitos in vivo*"*.
Estimula a CFU-GM y la produccin de monocitos.
neutrfilos. eosinfilos y basfilos. Acta sinrgicamente
con la IL-4 para producir clulas dendrlticas. Coestimula a
muchos tipos de progenitores, incluyendo a las clulas
madre inmaduras "'.
Estimula la produccin de eritrocitos in vivo e m vitto.
Coestimula a BFU-E y CFU-meg y estimula C F U - E ' - " " .
Coestimula a clulas madre pluripotenciales. especialmente
junto con trombopoyetina y ligando KIT. Estimula la
generacin de clulas dendritas. Induce la regresin
tumoral in vivo-'*.
303
Ligando FLT-3
Ligando KIT
Estimula la supervivencia y crecimiento de las clulas

madre primitivas de forma sinrgica con muchos factores
Aumenta la generacin de mastocitos" -".
95
Trombopoyetina
o x g e n o e n los t e j i d o s q u e van u n i d o s a l a e l a b o r a c i n d e l a e r i t r o p o yetina pueden incluir una protena h e m " " . En el C a p t u l o 29 se inclu-
Actividad principal
Eritropoyetina
11
d e n ser u n a f u e n t e d e e r i t r o p o y e t i n a ' ' . L o s m e c a n i s m o s sensores d e
Regulador principal de la proliferacin y diferenciacin

de los megacariocitos. Coestimula a las clulas
madre pluripotenciales junto con ligando KIT e IL-11.
Promueve la eritropoyesis de forma sinrgica con
la eritropoyetina*"".
tropoyetina.
La respuesta de B F U - E y C F U - E a la e r i t r o p o y e t i n a se correlaciona directamente con la presencia de receptores de eritropoyetina.
E n e r i t r o b l a s t o s o b t e n i d o s d e los b a z o s d e r a t o n e s i n f e c t a d o s c o n l a
c e p a d e a n e m i a del v i r u s d e F r i e n d s e h a n i d e n t i f i c a d o d o s clases d e
r e c e p t o r e s , d e a l t a y d e b a j a a f i n i d a d " ' . E l r e c e p t o r h a sido c l o n a d o "
y p e r t e n e c e a la f a m i l i a h e m a t o p o y t i c a de p r o t e n a s r e c e p t o r a s . El
ciclo celular de B F U - E "
in vivo
n o est i n f l u e n c i a d o p o r la h i p o x i a
( a u m e n t o de e r i t r o p o y e t i n a ) o por la hipertransfusin (descenso de la

e r i t r o p o y e s i s ) . y las B F U - E p u e d e n p r o l i f e r a r
in viiro
en ausencia de
2
eritropoyetina e x g e n a c u a n d o estn presentes otras c i t o c i n a s " . Si

se a d m i n i s t r a u c t i n o m i c i n a a r a t o n e s sta b l o q u e a la a c c i n de la e r i t r o p o y e t i n a e n las C F U - E y las c l u l a s e r i t r o i d e s m s m a d u r a s , e l i minndolas
in vivo,
p e r o no t i e n e e f e c t o e n el n m e r o d e B F U - E e n
m d u l a y b a z o ' " . L a s B F U - E n o r e q u i e r e n e r i t r o p o y e t i n a hasta q u e

p a s a n 7 2 h o r a s d e c u l t i v o . I n i c i a l m e n t e . s l o e l 2 0 9 c d e las B F U - E
expresan receptores de e r i t r o p o y e t i n a . pero con la m a d u r a c i n in
vitro.
e n c u a t r o d a s e l 1 0 0 9 d e las c l u l a s u n e n e r i t r o p o y e t i n a m a r -
cada con
E l m a y o r n m e r o d e r e c e p t o r e s s e e n c u e n t r a e n las
C F U - E . q u e e s l a p r i n c i p a l c l u l a d i a n a para l a a c c i n e r i t r o p o y e t i n a .
L a s C F U - E n o p r e s e n t a n e l p o t e n c i a l p r o l i f e r a t i v o d e las B F U - E . p e ro requieren eritropoyetina para su p r o l i f e r a c i n , supervivencia y
8 8
maduracin t e r m i n a l . Las C F U - E responden a concentraciones ba-
158
SECCIN III
Tabla 1 4 - 5
Citocinas activas sobre clulas madre hematopoyticas: factores inhibidores de citocinas y otros
atocina
Actividad principal
MIP-1 alia
Inhibe la formacin de colonias multipotenciales inmaduras, pero estimula las colonias de precursores
comprometidos' "".
00
Factor de crecimiento
translormante beta
MCAF. factor plaquetario 4,
subunidad-H de la ferritina
Factor de necrosis tumoral
Adivina
Inhibina
03
Suprime a los progenitores inmaduros multipotenciales. pero estimula a los m a d u r o s ' " .
Similar a TGF-P".
W
Similar a TGF-0 pero con un efecto mas pronunciado sobre BFU-E y C F U - E ' .
,0S
Potencia a las BFU-E y CFU-E estimuladas con IL-3 y eritropoyetina. Inhibe las CFU-GM estimuladas por I L - 3 .
Inhibe a CFU-MIX, C F U - G M y B F U - E ' .
Coinhibe a CFU-MIX, C F U - G M y BFU-E. Inhibe o estimula la produccin de citocinas Modulador
inmune .
Suprime C F U - M con menor actividad o ninguna en C F U - G M . C F U - G . Potencia a BFU-E indirectamente
a travs de linfocitos C D 8 + .
Inhibe la proliferacin de CFU-S y C F U - G M ' .
Inhibe CFU-S y la entrada de otros progenitores en el ciclo celular"".
Inhibe Gm-y G-CSF. C F U - G M y C F U - G ' "
Estimula a los progenitores eritroides y g r a n u l o c i t i c o s " ' " .
Actividad sinrgica sobre los progenitores"'.
0 5
Interfern-alfa. beta y gamma
102
Prostaglandina E y 2
, c e
Glu-Glu-Asp-Asp-Lys (pentapptido)
N-acetil-Ser-As-Lys-Pro (tetrapptido)
Factor inhibidor de leucemia
Factor II de crecimiento insulina-Me
Factor de crecimiento de los
06
hepatocitos
Factor de crecimiento bsico
de los fibroblastos
Factor de crecimiento derivado
de las plaquetas
Acta junto con oirs citocinas sobre los progenitores multpotenciales inmaduros y los
megacarioclticos"*'".
Estimula a los progenitores eritroides y granuloclticos"".
jas de eritropoyetina'". Aadirla a las CFU-E in vitro da lugar a la expresin rpida de ARNm para las cadenas alta y beta de la globina. y
la sntesis de hemoglobina comien/.a justo despus'". La eritropoyetina tambin estimula la proliferacin de los proeritroblastos y
eritroblastos basfilos ' . pero a partir del estadio madurativo de
eritroblasio basfilo. las clulas eritroides no parecen ya necesitar
eritropoyetina para su maduracin y funcin ' : muchas clulas eritroides. incluyendo los progenitores tardos, sufren apoptosis o muerte celular programada que es evitada por la eritropoyetina. La accin
de la eritropoyetina en los segundos mensajeros y factores de transcripcin se describe ms adelante.
1 5
1 6
141
na . El GM-CSF humano es una glucoprotena con un M de 22.IXX) y

el GM-CSF imirino es una glucoprotena con un M de 23.000.
El gen de ratn se clon a partir de una biblioteca de ADNc de
pulmn murino . mientras que el ADNc humano se aisl de una lnea de leucemia humana ""'. Fl GM-CSF humano contiene 127
aminocidos con un M de 14.000 y el gen humano se ha aislado en el
cromosoma 5
con una regin control en la regin 5' del gen ''.
Estimula la proliferacin y maduracin de progenitores neutrfilos y
macrfagos bipotenciales. y tiene mltiples acciones en las clulas
maduras que incluyen la estimulacin de la sntesis de membrana y
de nucleoprotenas en granulocitos murmos . aumenta la expresin de
protenas de adhesin en neutrfilos '". inhibe la migracin de los
neutrfilos y estimula la actividad citotxica y fagoctica frente a
bacterias, levaduras, parsitos y clulas minrales recubiertas de anticuerpos" " . potencia la supervivencia y citotoxicidad de los neutrfilos y eosinfilos in vitro y aumenta la liberacin de histamina
desde los basfilos. El GM-CSF tambin aumenta la produccin de
superxido de los neutrfilos en respuesta a sustancias bacterianas y
aumenta la liberacin de cido uraquidnico de los neutrfilos y la
sntesis de leucotrieno B4 en respuesta a los ionforos de calcio"*" .
Tambin induce cambios en el flujo de calcio en los neutrfilos y en
el pH despus del tratamiento con un agente quimiotctico.
r
,4J
14
I 4 7 I 4 S
14
87
143
CITOCINAS ERITROIDES DE ACCIN PRECOZ
Una observacin crtica fue que la eritropoyctina no acta sola en las

BFU-E u otros progenitores precoces, si no que lo hace en conjunto
con otras citocinas. stas incluyen I L - 3 " " . G M - C S F . IL-9 . intcrlcucina4 y el factor de crecimiento insulina-like'.Esta lista se va
ampliando con el aumento de la pureza de los progenitores y la carencia de suero de los cultivos.
Existen grandes similitudes entre el control del crecimiento de la
eritropoyctina y la accin de otras citocinas linfohematopoyticas.
Esto incluye: 1) la accin en la proliferacin y maduracin; 2) el
efecto en la supervivencia celular al inhibir la apoptosis: 3l su accin
mediada a travs de receptores de superficie, y 4) su accin de forma
sinrgica con otras ciuxinas.
7
IW
140
,4i
FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS

Se definieron inicialmentc mediante la estimulacin de colonias de
granulocitos-macrfagos en cultivos de agar. Los cuatro factores estimulantes de colonias son CSF-1 o M-CSF. GM-CSF. G-CSF e IL-3
(multi-CSF).
Factor estimulante de colonias
de granulocitos-macrfagos
111
El GM-CSF media sus efectos a travs de su unin a receptores

celulares especficos (vase ms adelante) Controla la proliferacin de las clulas GM-CSF dependientes durante la fase Gl del ciclo celular .
La disponibilidad del factor de crecimiento recombinante ha permitido el estudio de su actividad in vivo. La administracin de G M CSF a especies murinas y de primates produce un aumento de granulocitos. monocitos. eosinfilos y. en menor medida, de oros tipos de
clulas de serie blanca tanto cu animales normales como en los sometidos a supresin medular mediante radiacin o quimioterapia"' "
"*. Tambin aumenta el recuento plaquetario y posiblemente el nivel
de relieulocilos'"
aunque en algunos pacientes el recuento plaquetario desciende.
158
161
164
La administracin de GM-CSF a humanos con sida da lugar a un

aumento dosis-dependiente de neutrfilos. eosinfilos y monocitos .
Su administracin durante la quimioterapia disminuye la cada del rccueniu de neutrfilos " . Estimula la proliferacin de un tercio de
las lneas celulares tumoralcs humanas, incluyendo las del carcinoma
pulmonar de clulas pequeas, ovario, mama, colon y melanoma.
Otros efectos incluyen la disminucin de los niveles sricos de colestcrol. la movilizacin de progenitores en sangre, la induccin de la
169
El GM-CSF se defini de acuerdo con su capacidad de estimular colonias de neutrfilos y macrfagos en cultivo de agar. pero acta en muchos tipos celulares, incluyendo clulas madre multipotenciales precoces, megacariocitos. progenitores eritroides. eosinfilos y dendrticos y
neutrfilos y macrfagos maduros" " . Se aisl primero de los pulmones de ratn -' y despus de una lnea de leucemia de clulas T humaIJ
17
l?1
C A P T U L O 14
159
CLULAS MADRE HEMATOPOYTICAS. CLULAS P R O G E N I T O R A S Y C I T O C I N A S
respuesta inflamatoria y la produccin del sndrome de aumento de la

permeabilidad capilar. El GM-CSF tiene licencia para su uso teraputico.
Factor estimulante de colonias de granulocitos
Se defini inicialmente como un factor que tena la capacidad tanto

de estimular colonias de granulocitos normales como de inducir la
maduracin de lneas celulares leucmicas - . Se ha purificado a
partir de pulmones de ratn (A#25.000) . El G-CSF humano tiene
un tamao molecular similar y presenta reactividad cruzada con clulas humanas y murinas. Se ha clonado el ADNc de ambos - '. El
ADNc humano codifica un polipptido con una secuencia de seal
de 30 aminocidos seguida de una secuencia madura de 177 aminocidos. El peso molecular es de 19 kDa. Estas protenas estimulan
predominantemente la formacin de colonias de neutrfilos. El gen
del G-CSF humano se ha localizado en el cromosoma 17 . Puede
iniciar la proliferacin de algunos progenitores de granulocitos y
macrfagos que no se mantiene despus de unos pocos das.
Interacciona con otras citocinas para estimular colonias de blastos y
clulas formadoras de colonias de gran potencial proliferativo in vine, induce la maduracin terminal de las clulas de la leucemia mielomonoctica WEHI-3B y estimula a las clulas pre-B in vilro *.
Tambin afecta a progenitores maduros: hace que los neutrfilos sufran un metabolismo oxidativo en respuesta a la formil-metionleucilfenilalanina. y aumenta la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por clulas en los neutrfilos humanos. Tambin
aumenta la liberacin de cido araquidnico desde los neutrfilos. y
se han identificado receptores para el G-CSF tanto en neutrfilos humanos como en lneas celulares de leucemia' '. Tambin estimula la
proliferacin y grados variables de maduracin en las clulas Masticas de la leucemia micloide' , y estimula la proliferacin de diferentes lneas celulares de tumores humanos. Es activo in vivo en ratones, hmsters. primates y humanos, produciendo un gran aumento
de neutrfilos y en menor medida de monocitos. linfocitos y posiblemente de plaquetas' ' .
81 82
de glucosilacin explican, en parte, las diferencias estimadas del lamao molecular. Se han clonado y expresado in vilro los genes tanto
del CSF-1 humano como del murino - . El gen humano codifica
varios transcritos de ARNm que van de 1.5 kb a 4.5 kb. Se ha purificado el CSF-1 de fuentes humanas con diferentes tamaos: el de menor tamao es un producto de la degradacin proteoltica de una glucoprotena mayor de 70 kb o 90 kDa. Se ha descrito que las formas de
alto peso molecular se unen a los protcoglucanos .
207 208
209
ra
172 17
lnterleucina-3 (Factor estimulante

de multicolonias)
4
210
214
2152 , 9
Se ha caracterizado'', purificado " , y clonado un cuarto regulador derivado de clulas T murinas. la interleucina 3 (IL-3) o multiCSF. Estimula el crecimiento de los granulocitos y monocitos. pero
tambin tiene una actividad estimuladora del crecimiento de megacariocitos. eritrocitos, mastocitos y posiblemente de las clulas T. Se ha
clonado a partir de una lnea celular T de simio . En un principio se
pens que era especfica de clulas T - ". pero ahora se ha establecido que es un importante estimulador multilnea con capacidad directa de estimular a megacariocitos, mastocitos. basfilos. clulas B y
eosinfilos. Tambin interacciona con la eritropoyetina para estimular a las clulas madre eritroides primitivas , con CSF-1. GM-CSF e
IL-1 a para estimular el crecimiento de las clulas formadoras de colonias de alto potencial proliferativo . y apoya la formacin de clulas blsticas precoces multilineales in vilro '. Es idntico al "factor
activador de clulas madre" que induce la proliferacin de las CFU-S.
La IL-3 recombinante es un factor activador de los basfilos. mastocitos y eosinfilos. pero no de los neutrfilos. La administracin a ratones in vivo produce un aumento de los eosinfilos sanguneos de
diez veces y un aumento de tres veces en los granulocitos y monocitos. Aumenta la hematopoyesis esplnica con un efecto prominente
en los mastocitos. y muchos tejidos muestran un aumento en macrfagos o mastocitos . Las inyecciones nicas de IL-3 hacen que la mayora de progenitores medulares murinos entren en el ciclo celular.
En especies murinas. la IL-3. GM-CSF y CSF-1 en dosis bajas actan
sinrgicamente para inducir la entrada de los progenitores en el ciclo
El G-CSF tiene licencia para su uso teraputico.
celular - , y el tratamiento secuencial de primates con IL-3 humana
recombinante seguido de dosis bajas de GM-CSF humano recombiFactor estimulante de colonias 1
nante aumenta de modo sinrgico los niveles en sangre de neutrfilos.
(Factor estimulante de colonias de macrfagos)
monocitos. linfocitos y eosinfilos. La IL-3 sola aumenta los niveles
El CSF-1 (M-CSF) estimula una poblacin de clulas progenitoras de reticulocitos y plaquetas en primates no humanos . La adminiscon una gran predileccin por la maduracin de los macrfagos. aun- tracin de IL-3 en humanos normales o miclodeprimidos estimula el
que de forma precoz en el perodo de cultivo puede existir cierta pro- aumento en un rango similar de esos tipos celulares, pero su capaciduccin de granulocitos. Se une rpidamente a los macrfagos madu- dad para aumentar los recuentos de plaquetas es marginal - . Esto,
ros y es internalizado y degradado. Niveles bajos de CSF-1 sostienen junto con una incidencia relativamente alta de efectos txicos, ha disminuido el entusiasmo por el uso de la IL-3 como agente teraputico
la supervivencia de macrfagos medulares de ratn al disminuir su
nivel de catabolismo protenico. Niveles mayores de CSF-1 estimulan nico.
la sntesis protenica. la divisin celular" y varias funciones de los
macrfagos. que incluyen la actividad antitumoral'', la secrecin de
productos de la reduccin del oxgeno'" y el activador del plasmin- OTRAS INTERLEUCINAS
g i ' " - i 9 s Tambin induce la produccin de IL-1 por los macrfagos'*'. El producto del gen FMS es el receptor de CSF-1 . Este re- Las citocinas con acciones pleiotrpicas se conocen como inierleuciceptor es una tirosn-quinasa que se autofosforila. El nmero de nas. En la Tabla 14-3 se recogen sus principales acciones sobre la linreceptores en los monocitos aumenta con la maduracin y puede ser in- fohematopoyesis.
ducido por otros factores de crecimiento, como IL-3 e IL-1. lo que explica los efectos sinrgicos de la combinacin de CSF-1. IL-3 e IL-1 en interleucina-1
la formacin de colonias de macrfagos in vilro "- ""- ". El CSF-1 induLa IL-1. idntica al pirgeno endgeno y al factor activador de linfoce a las lneas celulares de macrfagos a progresar a travs del ciclo ce- citos descrito previamente, se defini inicialmente como un producto
lular, modulando los niveles de ciclinas especficas . Tambin puede de macrfagos que induca la expresin del receptor de la IL-2 en los
aumentar los niveles de neutrfilos y disminuir los niveles de coleste- linfocitos T - '. Es producida por diferentes tipos celulares en resrol in vivo.
puesta a estmulos inflamatorios, y tiene dos formas moleculares. IL1-a c li.-l-p. que presentan un bajo nivel de homologa pero tienen
El CSF-l-ha sido purificado - - " de fuentes tanto humanas
acciones comunes y comparten un mismo receptor. La actividad de la
como murinas. El CSF-1 urinario humano es un homodmero de 45
IL-1 est modulada por el antagonista del receptor de la IL- 1 .
kDa" altamente glucosilado. mientras que el material purificado de
un medio celular condicionado es una glucoprotena de 70 kDa "- ". Comparte muchas propiedades con la IL-6 (y probablemente tambin
Su estructura bsica es la de una protena homodimrica de 2X kDa con la IL-11). y est involucrada en la regulacin del sistema inmune,
formada por dos cadenas peptdicas de 14 kDa. Los grados variables la induccin de la fiebre, la produccin de reactantes de fase aguda.
I7J
50
49 22
11
85
221
222
22
71
771 7 8
47
79 88
48 224
225
226 227
190
Cno
1971 9 9
21
202
42
79 80 203
205
228
798
21
160
SECCIN III
4241229
la reparacin lisular y la citotoxicidad

. La I L - I tiene un electo
directo aparente en las clulas madre hematopoyticas inmaduras, y
acta sinrgicamente con otros muchos factores para aumentar la proliferacin de las clulas formadoras de colonias de alto potencial proliferativo. los blastos-CFU y los blastos de la leucemia micloide "' ' .
Tambin acta como inductor de otros factores de crecimiento como
G-CSF. G M - C S F e IL-3 de diferentes tipos celulares, que incluyen fibroblastos, clulas endoteliales. monocitos. queratinocilos y clulas
tnicas no linfoides ' " . Los estudios in vivo en ratones y en humanos indican que la I L - I aumenta la recuperacin hematopoytica.
probablemente mediante su accin en clulas madre precoces - .
Adems, acta sinrgicamente in vivo con otras citocinas para producir el mismo resultado. Su uso como agente nico est limitado clnicamente por sus efectos txicos, que incluyen hipotensin, hipoglucemia. fiebre, escalofros y cefalea.
21
2 5
2 4
240
241
242
lnterleucina-2
puesta inmune y la inflamacin. Aumenta la formacin de colonias

inducidas por otros factores de crecimiento y estimula la formacin
de colonias de granulocitos-macrfagos y megacariocitos. Tambin
presenta actividad in vivo, estimulando la produccin de plaquetas en
ratones, primates y humanos normales y mielosuprimidos-' "'. Tambin produce aumento de neutrfilos. Estimula los blastos de los pacientes con leucemia aguda mieloide "'. y ha sido implicada como un
factor autocrino o paracrino en el micloma mltiple (vase el Cap.
I06) *'. Otras enfermedades en las que la IL-6 puede jugar un papel y
puede ser responsable de las manifestaciones sistmicas son el mixoma auricular, la enfermedad de Castleman y la artritis reumatoide .
,7 2
262
lnterleucina-7
Tambin conocida como linfopoyeiina-l. es un factor activador de clulas B que parece tener efecto en la estimulacin de las clulas T y
en la regeneracin de megacariocitos esplnicos y granulocitos sanguneos inmaduros en ratones irradiados - - *'. Presenta potentes interacciones con el ligando KIT para inducir a las clulas prc-B en cultivo * (vase el Cap. 94).
58
4 4
Es el factor de crecimiento de los linfocitos T (vase el Cap. 84).

Aumenta la produccin de otras linfoquinas como el interfern gamma. F.s producida por las clulas T y estimula y activa a las clulas B
y natural killer. modulando la expresin de los antgenos de histoeompatibilidad '. La IL-2 inhibe tanto la formacin de colonias de
granulocitos y macrfagos como la eritropoyesis *. Sus funciones
inmunomoduladoras se han aplicado al tratamiento del cncer.
Presenta algn efecto, sola o en combinacin con otras citocinas.
frente al melanoma y al cncer de clulas renales.
59
lnterleucina-8
24
Se la conoce tambin como factor estimulador de clulas B. factor de

diferenciacin de clulas B y factor de induccin de igG '- \
Estimula la maduracin de las clulas B. la sntesis de inmunoglobulinas y la generacin de linfocitos T citotxicos y colaboradores
(vanse los Caps. 83 y 84). Intcracciona con otros factores de crecimiento para estimular la proliferacin de granulocitos-macrfagos.
mastocilos. eritrocitos y megacariocitos en sistemas murinos *- .
Tambin intcracciona con la IL-11 para estimular la proliferacin de
clulas progenitoras hemalopoyticas latentes , y puede ejercer una
influencia inhibitoria en la formacin de colonias eritroides dependientes de la I L - 3 . Tambin estimula la proliferacin y diferenciacin de las clulas dendrticas.
Es un factor quimiotctico para los granulocitos y ha sido llamada

pptido activador de neutrfilos"'* . Induce la respuesta inflamatoria
inmediata en respuesta a su inyeccin cutnea y granulocitosis tras su
inyeccin intravenosa, aparentemente mediante la redistribucin de
los granulocitos sanguneos y/o esplnicos' "''. Forma parte de la familia de molculas proinfiamatorias unidas por su homologa de aminocidos, la localizacin cromosmica de sus genes y la posicin
constante de un dominio funcional de cisterna* . Bajo la clasificacin
de quimioquinas-B se incluye a Gro-a. la protena inflamatoria de
macrfagos 2-P (MIP-2-P). el factor plaquetario 4 (PF4). la IL-8. la
protena-2 activadora de neutrfilos (NAP-2) y la protena-10 inducida por interfern (IP-10) * * . Las siguientes molculas muestran un
efecto inhibitorio en cultivos de progenitores: M l P - I a . MlP-2a. PF4.
IL-8. IP-10 y el factor activador y quimiotctico de los monocitos
( M C A F ) : tambin muestran una inhibicin sinrgica cuando se estudian en combinacin * . Estas molculas tienden a inhibir a los progenitores ms primitivos y pueden estimular el crecimiento de los progenitores ms maduros. Son potentes movilizadores de clulas madre
y progenitoras.
lnterleucina-5
lnterleucina-9
454
lnterleucina-4
5
52
2 4 42 4
24
247
247
24>
24 1
Se la conoce tambin como factor reemplazudor de linfocitos T ' ,

factor 2 de crecimiento de las clulas B y factor de la diferenciacin de los eosinfilos '. Mantiene la proliferacin, maduracin y
funcin de los eosinfilos (vase el Cap. 68). Puede estimular tanto
la proliferacin como la diferenciacin de blastos leucmicos de diferentes subpoblacioncs de pacientes con leucemia aguda mieloide.
Presenta varios efectos en la promocin de la maduracin de las clulas B que proliferan y. al igual que el C S F - I . es un homodmero.
2 5 0
Se la llam previamente interfern B-2. factor de crecimiento del hibridoma. factor 2 estimulador de clulas f. factor de diferenciacin
de las clalas B y factor de crecimiento de liibridoma y plasmocitoma. Es producido por diferentes tipos celulares y fue clonado originalmente de una biblioteca de ADNc de linfocitos T como una molcula capaz de inducir la produccin de inmunoglobulinas por los
linfocitos B - ' - \ Tambin tiene un efecto proliferativo directo en
las clulas hematopoyticas. y acta sinrgicamente con otros factores de crecimiento para estimular la proliferacin mieloide - " *. Es
un potente mitgeno para las clulas B y tambin induce el crecimiento y maduracin de las clulas T. Tiene actividad en las clulas
formadoras de colonias de blastos y es un importante factor en la ress
W2
52
Se la conoce como factor de crccimienio de clulas T de ratn, o P40.

Mantiene el desarrollo de las B F U - E en cultivos suplemcntados con
eritropoyetina *" *''. La IL-9 recomhinunte murina y humana se ha
clonado a partir de lneas celulares T. La secuencia de la IL-9 recombinante humana comparte homologa con el factor de crecimiento de
clulas T de ratn. P40 *'' ". Tambin promueve el crecimiento de los
mastocitos y estimula la maduracin de clulas formadoras de colonias multilineales y mieloides a partir de clulas fetales " .
2
27
65 2
lnterleucina-10
lnterleucina-6
w, 7
57
254
25
Se caracteriz en un principio como el factor inhibidor de la sntesis

de citocinas. y es capaz de inhibir la produccin de interfern-y por
clones de clulas T activadas . Parece tener tambin un efecto directo en las clulas T maduras, aumentando su efecto citotxico '.
Tambin estimula sinrgicamente el crecimiento de los mastocitos e
induce la expresin de antgenos de clase II del CMH y aumenta la
viabilidad de las clulas B * * .
272
27
274
lnterleucina-11
7
Comparte muchos de los efectos biolgicos producidos por la IL-6* '

*" " . La I L - I I estimula a las clulas B. megacariocitos y mastocitos. junto con los progenitores multipotcnciales precoces* - - " .
275
277
69
275
277
CAPTULO 14
161
E s t i m u l a l a p r o d u c c i n d e p l a q u e t a s e n r a t o n e s y primates-'"* , p e r o
las T e s t i m u l a d a s C D 4 y C D 8 . e o s i n f i l o s . m a s t o c i t o s y c l u l a s d e l
t a m b i n a u m e n t a los n i v e l e s d e n e u t r f i l o s .
e p i t e l i o p u l m o n a r e s t i m u l a d a s por l a i n f l a m a c i n c r n i c a o p o r e l as-
m a ' ' - " ' . L o s i m p o r t a n t e s efectos i n m u n o m o d u l a d o r e s s e o b s e r v a n e n

esta c i t o c i n a c o n la l i m i t a c i n de la t r a n s c r i p c i n y de la r e p l i c a c i n de
lnterleucina-12
HIV/SIV-"'
natural killer
Es u n f a c t o r e s t i m u l a d o r d e c l u l a s
7 0
2 8
cin de linfocitos citotxicos - ""
2 8 4
o f a c t o r de m a d u r a -
. De m o d o sinrgico con la I L - 2 .
killer a c t i v a d a s p o r l i n f o q u i n a s . a u m e n t a la c i t o t o x i c i d a d d e las c l u l a s natural killer, p r o m u e v e la p r o l i f e r a c i n de c l u l a s T a c t i v a d a s y natural

killer e i n d u c e la p r o d u c c i n d e i n t e r f e r n - y por c l u l a s natural killer
a u m e n t a la p r o d u c c i n d e c l u l a s T c i t o t x i c a s y d e c l u l a s
en r e p o s o o a c t i v a d a s y por c l u l a s T.
Su actividad se ha asociado con enfermedades granulo-
matosas (sarcoidosis. tuberculosis), i n f l a m a c i n a s m t i c a
; s
parte m u c h a s a c c i o n e s b i o l g i c a s c o n l a I L - 4 '
\ Tanto la I L - 4 como
l a I L - 3 i n h i b e n l a p r o d u c c i n d e c i t o c i n a s p o r los m o n o c i t o s s a n g u n e o s , a f e c t a n d o a la p r o l i f e r a c i n y m a d u r a c i n de las c l u l a s B
2 s i
. y
p r o d u c e n e l c a m b i o d e i n m u n o g l o b u l i n a d e los l i n f o c i t o s B n a i v e a
I g G 4 c I g E . En contraste con la I L - 4 . induce la p r o d u c c i n de interf e r n - y p o r los l i n f o c i t o s g r a n d e s g r a n u l a r e s , y t i e n e e l e c t o s e s t i m u l a d o r e s d e l c r e c i m i e n t o e n las c l u l a s T a c t i v a d a s .
lnterleuclna-17
i n d u c e l a p r o l i f e r a c i n de las c l u l a s B . i n h i b e la sn-
dor del crecimiento de clulas B para determinadas subpoblaciop
r o c
u c c
G r
clulas T y por algunas neoplasias d e
clulas B. c o m o la leucemia aguda linlbblstica de clulas B precursoras, l a l e u c e m i a l i n f t i c a c r n i c a y e l l i n f o m a d e c l u l a s B
2 8 7 2 8 9
. La
I L - 1 4 e x g e n a t i e n e u n e l e c t o p r o l i f e r a t i v o e n las c l u l a s d e los l i n f o m a s B /'//
vitro,
antigeno 8 asociado a los linfocitos Tcitotxicos
Es u n h o m o d m e r o g l u c o p r o t e n i c o d e 1 5 5 a m i n o -
G - C S F . L I F . T N F - a l f a . I L - I beta. I L - 1 0 . I L - 1 2 y e l a n t a g o n i s t a d e l r e ceptor de I L - 1 . por diferentes clulas c o m o macrfagos. clulas e p i t e l i a l e s y c n d o t e l i a l e s . q u e r a t i n o c i t o s o fibroblastos. I n d u c e la e x p r e s i n d e I C A M - 1 e n s u p e r f i c i e , l a p r o l i f e r a c i n d e las c l u l a s T . e l

c r e c i m i e n t o y d i f e r e n c i a c i n d e los p r o g e n i t o r e s C D 3 4 + h u m a n o s a
n e u t r f i l o s c u a n d o son c o c u l t i v a d o s c o n f i b r o b l a s t o s i r r a d i a d o s y l a
d i f e r e n c i a c i n d e los o s t e o c l a s t o s p r o g e n i t o r e s a o s t e o c l a s t o s
3 0 4
" .
E s t i m u l a la g r a n u l o p o y e s i s in vivo y est p r o d u c i d a por c l u l a s T C D 4 +
GOBIO factor tie crecimiento de clulas B de alto
tesis/secrecin de i n m u n o g l o b u l i n a y acta c o m o un factor estimula-
lnterleucina-18
Conocida tambin
<j
y C D 8 + y por clulas T T C R + . C D 4 - y C D 8 - * " ' .
Interleucina-14
:wi.:87
103
cidos que estimula la secrecin de varias citocinas c o m o I L - 6 . I L - 8 .
Es una citocina derivada de clulas T. fue clonada y parece que c o m -
nes
pus e r i t c m a t o s o s i s t m i c o " y d e r m a t i t i s a l r g i c a de c o n t a c t o -
CTL-8 minino.
peso molecular,
, nefropa3
l.Limada tambin
lnterleucina-13
2 9 9
ta IgA*"'. sinovitis r e u m a t o i d e (posible efecto a n t i n f l a m a t o r i o ) " . l u -
m i e n t r a s q u e otras c i t o c i n a s e s t i m u l a d o r a s de c l u -
C o n o c i d a t a m b i n c o m o factor inductor de
na-ly.
Est p r o d u c i d a p o r u n a a m p l i a v a r i e d a d d e c l u l a s , a u m e n t a l a i n m u n i d a d m e d i a d a p o r c l u l a s , m o d u l a l a f u n c i n d e las c l u l a s T . B y
N K . i n d u c e a l i n t e r f e r n g a m m a e n las c l u l a s T c o l a b o r a d o r a s d e t i po I y clulas N K . iniciando el efecto inmune y antitumoral. a u m e n tando el G M - C S F y d i s m i n u y e n d o la produccin de I L - 1 0 . El tratam i e n t o precoz con I L - 8 en ratones confiere resistencia o proteccin
2 0
las B . c o m o I L - 2 . I L - 4 . I L - 6 y e l f a c t o r d e n e c r o s i s t u m o r a l , n o t i e n e n
interfern-y O interleuci-
Sus p r o p i e d a d e s f u n c i o n a l e s son s i m i l a r e s a las d e la I L - 2 .
3 4
f r e n t e a m u c h o s t i p o s de t u m o r ' - ' .
una a c t i v i d a d a u m e n t a d a , lo que sugiere un efecto paracrino. Se ha

demostrado que t a m b i n acta c o m o factor de crecimiento autocrine
p a r a las c l u l a s d e los l i n f o m a s B d e g r a d o i n t e r m e d i o o a l t o . D e h e c h o , los e s t u d i o s
in vitro
sugieren que muchas neoplasias de clulas
B s e p o d r a n i n m u n o m o d u l a r para i n h i b i r l a p r o l i f e r a c i n m e d i a n t e
un oligonucleotide antisentido para la I L - 1 4
2 8 8
Ligando kit
L o s ratones SI/SE* y W A V ' presentan a n e m i a m a e r o c t i c a . p i g m e n t a c i n
3 5
y d e f e c t o s de las c l u l a s g e r m i n a l e s ' "
3 4 3
. Estos ratones t i e n e n una ane-
m i a m a e r o c t i c a y o t r o s d e f e c t o s m s sutiles en la h e m a t o p o y e s i s m u l t i l i n e a l . j u n t o c o n d e f e c t o s e n las c l u l a s g e r m i n a l e s ( e s t e r i l i d a d ) y e n
los m e l a n o c i l o s . E l r a t n W / W presenta u n d f i c i t d e c l u l a s m a d r e
lnterleucina-15
C F U - S . m i e n t r a s q u e e l ratn S I / S I * tiene u n d e f e c t o e n las c l u l a s e s t r o m a l e s ( m i c r o a m b i e n t a l ) . y a q u e las c l u l a s e s t r o m a l e s d e l r a t n
C o m p a r t e a c t i v i d a d b i o l g i c a c o n l a I L - 2 . as c o m o c o m p o n e n t e s d e l
r e c e p t o r d e l a I L - 2 . E s u n a c i t o c i n a q u e presenta m u c h o s n i v e l e s d e
c o n t r o l de e x p r e s i n . La e x p r e s i n se p r o d u c e en t e j i d o s r e p a r t i d o s p o r
todo el o r g a n i s m o , estimulando la proliferacin de clulas T C D 4 * .
C D 8 * y subpoblaciones yS. clulas
natural killer
y mastocitos. A c t a
c o m o un p o t e n t e q u i m i o t c t i c o para las c l u l a s T y c o m o c o e s t i m u l a dor j u n t o con la I L - 1 2 para facilitar la produccin de interfcrn-y y

T N F a . T a m b i n puede actuar c o m o un agente anablico que aumenta
la m a s a m u s c u l a r y a y u d a a la d i f e r e n c i a c i n y m a d u r a c i n d e l s i s t e m a
i n m u n e . A l c o n t r a r i o q u e l a I L - 2 . n o s e e x p r e s a e n las c l u l a s T . p e r o e s t i m u l a a los m a s t o c i t o s y se c r e e q u e es la responsable de la p r o p a g a c i n p a t o l g i c a de los mastocitos q u e da lugar a la m a s t o c y t o s i s
290
"
294
W A V " c u r a r n l a a n e m i a d e l r a t n S I / S I . m i e n t r a s q u e las c l u l a s m a dre medulares del ratn S l / S I d curarn l a a n e m i a del ratn W / W . E l

d e f e c t o del r a t n W A V ' se d e b e a alteraciones en el receptor t i r o s n - q u i 4
nasa K I T ' ' * * , m i e n t r a s q u e . c o n s e c u e n t e m e n t e , e l d e f e c t o d e l S 1 / S I

5 2
tena existe en la m e m b r a n a y de f o r m a s o l u b l e , y sirve tanto para unirse c o m o para e s t i m u l a r a las c l u l a s m a d r e . Este l i g a n d o es el m i s m o

1
q u e el f a c t o r - I de c r e c i m i e n t o h e m o l i n f o p o y t i c o " . y a c t a de m o d o s i n r g i c o c o n m u c h a s c i t o c i n a s pura e s t i m u l a r e l p o t e n c i a l p r o l i f e r a t i v o
p r e c o z d e las c l u l a s f o r m a d o r a s d e c o l o n i a s , p o s i b l e m e n t e a c t u a n d o
c o m o un factor de s u p e r v i v e n c i a . E j e r c e su accin en todas las vas m i e loides y en presencia de 1 L - 7 e s t i m u l a la g e n e r a c i n de c l u l a s p r e - B in
vilro.
lnterleucina-16
5 5
se d e b e a u n a d e f i c i e n c i a d e l l i g a n d o en el receptor K I T ' " ' . Esta p r o -
T a m b i n e s t i m u l a la a c t i v a c i n f u n c i o n a l de los m a s t o c i t o s . E l l i -
g a n d o K I T e j e r c e acciones m u l t i l i n c a l e s e n r a t o n e s , p r i m a t e s y h u m a nos, p e r o su a c t i v a c i n de los m a s t o c i t o s y sus t o x i c i d a d e s a l r g i c a s
Es una citocina i n m u n o m o d u l a d o r a y proinflamatoria que acta c o m o
asociadas p u e d e l i m i t a r s u uso c l n i c o , a l m e n o s c o m o agente n i c o .
u n f a c t o r q u i m i o t c t i c o p a r a los l i n f o c i t o s T C D 4 + y c o m o f a c t o r d e
crecimiento estimulante
2 9 5
- '' . Se sintetiza c o m o pptido precursor
d e 8 0 k D a . q u e despus e s p r o c e s a d o p a n dar lugar a u n a p r o t e n a d e

14 k D a a 17 k D a biolgicamente activa. Su actividad funcional depen2
de de la autoagregacin del pptido en homotetrmeros ( 5 6 k D a ) ' * ' . El

7
TROMBOPOYETINA
M u c h o s i n v e s t i g a d o r e s s e h a n e s f o r z a d o para d e f i n i r l a r e g u l a c i n
g e n s e sita e n e l c r o m o s o m a I 5 ( q 2 6 . 1 1 - " ' . L a l o c a l i z a c i n d e l g e n y
h u m o r a l de la megariocitopoyesis y la produccin de plaquetas"*" *.
l a e s t r u c t u r a d e l a I L - 1 6 son n i c a s , sin h o m o l o g a s i g n i f i c a t i v a c o n
Mediante el estudio del oncogn transformante ( v - m p l ) de M P L V . un
otras i n t e r l e u c i n a s o q u i m i o q u i n a s . La sntesis se p r o d u c e en las c l u -
retrovirus m u r i n o transformante a g u d o
35
3 5 9
3 6 0
, que induce una enfer-
SECCIN III
1 6 2
161
Diedad panmieloide . proporcion pistas claves. La trombopoyetina

se clon en 1994 '' , y se comprob que era el ligando para c-Mpl.
el receptor celular normal contrapartida de v-Mpl. La trombopoyetina parece ser el regulador principal de la proliferacin de megacariocitos. la diferenciacin y produccin plaquetaria. Tambin induce la
sntesis de protenas plaquetarias especficas y de caractersticas ultraestructurales y el aumento de la endomitosis"*. Tambin acta en
otras lneas hemmaiopoyticas. y es uno de los reguladores principales de las clulas madre multilincalcs primitivas. Su administracin a
ratones normales o mielosuprimidos aumenta las clulas progenitoras
de todas las lneas hematopoyticas y acelera la recuperacin hematopoytica' . Otros estudios han indicado que la trombopoyetina
ejerce un potente efecto en las clulas madre multipotencialcs precoces, induciendo su entrada en el ciclo celular"''' manteniendo o expandiendo LTC-IC in vitm . Adems, las clulas repobladoras hematopoyticas parecen situarse en la poblacin mpl+ y la alteracin del
gen mpl reduce las clulas madre murinas. como se ha demostrado en
ensayos de repoblacin competitiva' .
363
65
minio funcional invariante de cistena-x-cistena. y sus genes se sitan

en el cromosoma 17. mientras que la subfamilia alfa tambin presenta
un dominio funcional invariante cistena-x-cistena. y sus genes se sitan en el cromosoma 4. Estas molculas inhibidoras son protectoras
potenciales de las clulas medulares, ya que pueden bloquear la entrada de las clulas madre en la fase S del ciclo celular (tetrapptido)' .
sacar a las clulas de la fase S (pentapptido). o ambas acciones
(MIP-1 a y miembros relacionados) de un modo rpido y reversible.
07
106
RECEPTORES DE CITOCINAS
67168
l;l
72
OTRAS CITOCINAS QUE AFECTAN

A LAS CLULAS MADRE HEMATOPOYTICAS
Las citocinas influencian el comportamiento celular mediante su

unin a receptores protenicos de la superficie celular, enviando mensajes que dan lugar a varias respuestas celulares. Se han descrito diferentes familias de receptores.
La familia de receptores hematopoyticos incluye a la IL-2. IL-3.
IL-4. IL-5, IL-6. IL-7. IL-9. G-CSF. GM-CSF y eritropoyetina ' .
El dominio extracclular de unin de estos receptores contiene cuatro
residuos de cistena conservados y un dominio funcional W S - X - W S
(X es un aminocido variable no conservado). Algunos tambin presentan estructuras similares a las inmunoglobulinas. Los receptores
de GM-CSF. IL-3 e IL-5 contienen cadenas alfa de baja afinidad y
una cadena beta de alta afinidad compartidas por cada receptor . La
cadena comn beta juega un papel en la unin competitiva de estos ligandos.
374 377
377
Existe un nmero desalentador de otros reguladores que actan en

las vas linfohemopoyticas. tanto estimuladoras como inhibidoras:
algunas muestran ambos efectos segn el estadio madurativo de la lnea celular sobre la que actan. El factor inhibidor de leucemia
( L I F ) . que sostiene la proliferacin de la lnea celular DA-I dependiente de la I L - 3 " . tambin sostiene la proliferacin de las clulas
madre embrionarias, inhibe la adipognesis. induce la diferenciacin
de las clulas renales, el desarrollo y diferenciacin neuronal y el remodelamiento seo. Estimula la proliferacin de los progenitores
megacariocticos y posiblemente de C F U - S ' .
IS
09
El factor de crecimiento fibroblstico bsico es tambin un factor

de crecimiento pleiotrpico que estimula a las clulas madre medulares primitivas, progenitores megacariocticos y clulas del cstroma
medular" -" . Los factores de crecimiento I y II insulina-like estimulan a los progenitores eritroides y mieloides""''", y el factor de crecimiento de los hepatocitos acta de forma sinrgica con oros factores
a nivel de las clulas progenitoras" . El factor de crecimiento derivado de las plaquetas acta en las progenitoras eritroides y granulocticas y de forma indirecta en las clulas madre multilineales precoces'"'.
El ligando Flt-3 ejerce su accin a nivel de las clulas madre progenitoras relativamente primitivas de modo sinrgico con G-CSF.
GM-CSF. M-CSF. IL-3 y SCF. y estimula la formacin de clulas
dendrticas'" '"; tambin puede inducir la regresin tumoral in vivo .
1
9A
La familia del receptor tirosn-quinasa incluye al ligando FLT-3.

c-KIT. PDGF. CSF-1 y trombopoyetina'
. Estos receptores
tienen una estructura similar a la inmunoglobulina y cistenas conservadas en el dominio extracelular. con actividad tirosn-quinasa en el
dominio citoplasmtico.
Los pasos tpicos de la accin de una citocina en una clula hematopoytica (o en cualquier otra clula) incluyen la oligomerizacin
del receptor con activacin de la funcin tirosn-quinasa. la fosforilacin del receptor y la unin al receptor de los dominios de homologa
src (SHZ) y de unin de fosfotirosina. Los pasos siguientes varan entre las diferentes citocinas, pero en esencia representan una serie de
fosforilaciones-defosforilaciones para dar lugar a una protena o protenas que se unen al ADN para iniciar programas genticos. La sealizacin a travs de los receptores de GM-CSF. IL-3 e IL-5. que
comparten una cadena beta comn, ilustra algunas especificidades de
este complejo y de los segundos mensajeros involucrados. La cadena
beta sin actividad quinasa induce la fosforilacin de su propia tirosina junto con un aumento de las protenas citoplasmticas. incluyendo
quinasas como la quinasa P I - 3 . adaptadores como Grb2 . el sustrato-2 del receptor de insulina , Cbl - y S H C " ; factores de
intercambio de nucletidos de guanina como Vav - - : fosfatasas
como el dominio SH-2 de la prolena tirosn-fosfatasa-2 ' ' ' y
el SH2 que contiene inositol fosfatasa . y factores de transcripcin
como STAT5 "" . La fosforilacin del receptor est mediada por las
quinasas asociadas al receptor como J A K 2 ' ' ' y las quinasas de la familia Src . Estas interacciones secuenciales dan lugar a protenas,
que generalmente forman complejos que se unen a regiones del ADN
que inician la transcripcin, activando diferentes programas genticos
que modifican o llevan a cabo la muerte celular, la proliferacin, la
diferenciacin o la funcin .
0197 1 9 9
3 4 93 , 1
178
380
379
381
382
3 8
382
383
8 4
385
,78 379 3 a386
INHIBIDORES DE LA HEMATOPOYESIS
187
31
El estudio de los inhibidores de la hematopoyesis ha sido difcil debido a las dudas sobre la especificidad y relevancia fisiolgica de sus
efectos. Sin embargo, debido a la progresiva definicin de las citocinas. junto con los avances en la purificacin celular y el uso de medios de cultivo libres de suero, se han encontrado diferentes molculas que tienen un electo inhibitorio especfico en diferentes clulas
madre o progenitoras. Algunas de estas molculas ejercen un efecto
inhibitorio en las clulas ms primitivas, mientras que estimulan a sus
descendientes ms diferenciados. En la Tabla 14-5 se recogen varios
inhibidores con acciones diferentes.
El factor de crecimiento transformante beta ha recibido una gran
atencin debido a su capacidad para inhibir a las clulas madre precoces, mientras que estimula a las clulas ms maduras "", posiblemente a travs de la modulacin de la expresin de receptores de citocinas en la superficie celular - .
En la Tabla 14-5 se recogen los inhibidores de la familia de las citocinas y los pequeos pptidos. La familia de las citocinas se ha perfilado en la descripcin de la IL-8. La subfamilia beta contiene un do103
37 1
388
390
391
Estos factores de transcripcin han sido caracterizados en mamferos adultos y de un modo ms extenso en diferentes estudios sobre
el desarrollo empleando ratones, xenopus. drosophila. C. elegans y
pez zebra mediante tcnicas transgnicas. Es un campo en constante
evolucin, pero determinados factores de transcripcin parecen ser
responsables de ciertas vas de diferenciacin. Los factores que actan a un nivel ms precoz en las clulas madre incluyen C-myb. p45NF-E2. GATA-2. LMA-1 y tal-l/SCL. mientras que Ikaros y P U - I
actan a nivel linfocitario ms precoz. Fn las vas mieloides. P U - I influencia la diferenciacin de granulocitos y monocitos: PAX-5 el desarrollo de los linfocitos B: GATA-1 a las lneas eritroides. de masto-
CAPTULO 14
163
cilos y megacariocticas. y P45-NF-EC a la linca megacarioctica.

FOG acta de acuerdo con G A T A - 1 .
F.sios Tactores de transcripcin parecen actuar formando complejos, unindose a regiones del ADN. Un ejemplo es el complejo recientemente descrito de SCL. LMO-2. GATA-1. E47 y Lbdl/NLI .
I.a mayor definicin de estos sistemas ayudar a definir las bases genticas de la regulacin linfohematopoytica.
392
393
jos, mientras que el nmero de receptores expresados tras la diferenciacin es mayor"*. Otras protenas estn presentes en clulas madre
relativamente primitivas: en el ratn. Ly6. c-Kit. c-mpl. CD34. Thy-I
y Flk-2/Flk-3 ". y en humanos. CD34. c-Kil. Thy-1. Flk-2/Flt-3 y
A C I 3 3 ~ " \ Otras caractersticas de las clulas madre primitivas incluyen la ausencia de expresin de HLA-DR y CD38 y de marcadores diferenciados de lnea '""" . Las clulas de ratn y humanas CD34
negativas tienen un potencial significativo como clulas madre y dan
lugar a clulas CD34+ '" , y la expresin de CD34 puede variar dependiendo del estado de activacin de la clula madre ". Las ms primitivas parecen estar latentes en la fase G o en una fase G, prolongada. La membrana de la clula madre presenta una gran actividad de
la bomba pl 70. Esta bomba es el MDR-1 que expulsa a determinados
quimioterpicos y colorantes supravitales. como rodamina y Hoechst.
del interior celular . Por lo tanto, las clulas madre ms primitivas
se caracterizan por la ausencia de marcadores de lnea y una tincin
dbil con rodamina y Hoechst ' . Estas propiedades se han empleado para purificar y seleccionar clulas madre enriquecidas para experimentos y aplicaciones clnicas.
,
40,JI2
4I2
418
42
CARACTERSTICAS DE LAS CLULAS MADRE
LOCALIZACIN DE LAS CLULAS MADRE

LINFOHEMATOPOYTICAS
Las teoras actuales sobre los lugares de origen de las clulas madre
hematopoyticas y el potencial hematopoyetico de las clulas medulares han sido reexaminadas como resultado de hallazgos inesperados.
Se ha encontrado una evidencia convincente de que las clulas madre
neuronalcs clonadas pueden repoblar a un husped irradiado para dar
lugar a una hematopoyesis multilineal . Estudios ms profundos han
indicado que clulas musculares satlites aisladas tambin pueden dar
lugar a la hematopoyesis"". Estos datos indican que clulas de otros
tejidos, al ser expuestas al microambiente medular, pueden tener un
potencial linfohematopoylico. Incluso, la mdula contiene clulas
madre mescnquimales capaces de dar lugar a clulas musculares, adipocitos. condrocitos y osteoeitos"'", y clulas que pueden dar lugar a
hepalocitos . Todava tiene que aclararse esta relacin entre las clulas madre mesenquimales y las clulas madre hematopoyticas.
421
422 4 2
394
197
ORIGEN EMBRIONARIO DE LAS CLULAS MADRE

HEMATOPOYTICAS
CLULAS MADRE HEMATOPOYTICAS PLURIPOTENCIALES

Esta clula se define mediante su capacidad de repoblacin in vivo y
de renovacin; como ya se ha indicado antes, bajo unas circunstancias
apropiadas, una nica clula madre puede restituir la hematopoyesis
en un ratn" ". Por lo tanto, es una clula con un tremendo potencial
de renovacin, proliferacin y diferenciacin. Se han caracterizado de
una manera ms definitiva en especies murinas. donde la repoblacin
in vivo se puede valorar en detalle. En humanos, por necesidad, esta
clula se ha definido mediante experimentos subrrogados de cuestionable validez. Parece que estas clulas estn quiescentes ( G o fase G,
prolongada). Los estudios B D R U que sugieren que estn constantemente dentro del ciclo celular " parecen indicar ms bien la monitorizacin continua del dao del ADN y su reparacin . Sin embargo,
las clulas madre son estimuladas fcilmente para entrar de forma activa en el ciclo celular mediante la exposicin tn viiro a citocinas o
mediante injerto in vivo' ". Tambin presentan un alto nivel de motilidad basal y son estimuladas rpidamente para demostrar movimientos dirigidos mediante la exposicin a diferentes citocinas. quiz de
manera ms importante al factor-1 derivado del estroma ( S D F - I ) y
al ligando KIT '". Se unen rpidamente in vino a las clulas del estroma""'. expresan diferentes protenas de adhesin y migran a travs de las clulas del estroma. Las clulas murinas sin marcadores
de lnea que se tien dbilmente con rodamina o Hoechst responden
a SFD-1 y al ligando KIT en presencia de estroma. con aparicin de
lamelipodios hasta en el lO? a 15* de las clulas. " Tambin se
distinguen de las clulas ms diferenciadas en su perfil de receptores de adhesin.
0
12
Existe una controversia acerca del origen embrionario de las clulas

madre hematopoyticas en el saco vitelino o en el mesonefros aortogonadal (AGM) de la regin mcsenquimal. Hay estudios que indican
que las clulas madre hematopoyticas se originan en el saco vitelino
murino y de all migran al hgado fetal y luego a la mdula. Tambin
se ha propuesto la regin mesenquimal como la fuente de las clulas
madre en especies murinas y aves""" " . Parece que durante el desarrollo existen dos fases de la hematopoyesis separadas temporalmente; la primera, en el saco vitelino da lugar a la hematopoyesis primitiva restringida a los eritrocitos nucleados embrionarios, mientras que
la hematopoyesis definitiva surge ms tarde en el rea mesonfrica
aortogonadal. dando lugar a todas las lneas hematopoyticas y a las
clulas que pueden repoblar a receptores irradiados de manera letal.
El hcmangioblasto. una clula bipotencial para la linca hematopoytica y vascular, puede dar lugar a las lneas hematopoyticas**'. La regin del saco vitelino tambin puede ser la fuente de parte de la hematopoyesis definitiva'"" (vanse los Caps. 4 y 7).
1
427
428
41
Las clulas madre son capaces de renovarse y expandirse bajo

ciertas condiciones experimentales, como la transfeccin M D R - 1 o
determinados esludios de transferencia en serie, pero la mayora de los
intentos de expandir las clulas madre in vitTO, generalmente en presencia de estroma o citocinas. no han tenido xito. " Existe un gran in4 1 2
LOCALIZACIN Y MODULACIN DE LAS CLULAS MADRE

Las clulas madre hematopoyticas en el adulto residen principalmente en la mdula y en menor medida en el bazo. Tambin estn
presentes en sangre y su nmero puede aumentar de un modo drstico mediante el estrs hematopoyetico (anemia, endotoxinas. infecciones), citotxicos (ciclofosfamida) o mediante la administracin de
diferentes citocinas (principalmente G-CSF. ligando KIT. FLT-3. IL8. G M - C S F o trombopoyetina).
FENOTIPO DE LAS CLULAS MADRE
Las clulas madre hematopoyticas en las especies murina y humana
han sido definidas de acuerdo con sus protenas de superficie y sus
caractersticas fsicas, metablicas y de ciclo celular, que se han empicado para purificarlas. Las clulas madre precoces expresan un nmero relativamente grande de receptores de citocinas en niveles ba-
Tabla 1 4 - 6
R e c e p t o r e s de a d h e s i n y l i g a n d o s de las c l u l a s
madre y progenitoras hematopoyticas
Ligando
VCAM
Rbronectina (RGD)
Laminina
Glucosaminoglucanos sultato
Slalll Lewis X,
Sialil Lewis a
C D 3 4 , Gli CAM-1
Acido hialurnico. colgeno, adresina mucosa
V
Receptor
VLA-4
VLA-5
VLA-6
PECAM
L-selectina
CD44
/
164
SECCIN III
lers en estos a b o r d a j e s d e b i d o a su p o t e n c i a l para la t e r a p i a g n i c a
s i n d e l n e a s e n las c o l o n i a s e s p l m c - a s - " . L a i n t r o d u c c i n d e l s i s -
basada en vectores r e t r o v i r a l e s o para los trasplantes de c l u l a s m a d r e .
tema de cultivo a largo p l a / o D e x t e r basado en el estroma propor-
U n a c a r a c t e r s t i c a c r t i c a d e esta c l u l a e s s u p l a s t i c i d a d . E l f e n o -
26
c i o n un m o d e l o
4 6
in vitro
d e la h e m a t o p o y e s i s s o s t e n i d a p o r e l e s -
t i p o d e estas c l u l a s v a r a d r s t i c a m e n t e y d e f o r m a r e v e r s i b l e c u a n -
troma '- '' .
d o son e s t i m u l a d a s m e d i a n t e c i t o c i n a s ( I L - 1 1 . I L - 3 . I L - 3 . l i g a n d o
consistan en m a c r f a g o s . fibroblastos preadipocticos y otras ( v a -
E n este l t i m o s i s t e m a , las c l u l a s e s t r o m a l e s . q u e
K I T ) para entrar e n e l c i c l o c e l u l a r " " . D u r a n t e e l p r i m e r paso por
r i a b l e s s e g n e l s i s t e m a ) , e r a n c a p a c e s d e m a n t e n e r a t o d a s las c -
el c i c l o c e l u l a r , el i n j e r t o a l a r g o p l a / o p a r e c e p e r d e r s e en fase S tar-
lulas m a d r e , a C F U y a diferentes clulas p r o g e n i t o r a s '
4 6
4 6 6
. Las c-
d a o G , p r e c o z , p a r a r e c u p e r a r s e e n fase G , * * . O t r a s c a r a c t e r s t i c a s
lulas d e l e s t r o m a m e d u l a r en este sistema p r o d u c e n
f e n o t p i c a s d e esta c l u l a c a m b i a n c o n l a e n t r a d a e n e l c i c l o c e l u l a r
citocinas y expresan molculas de adhesin, ambas decisivas en la
i n d u c i d a p o r c i t o c i n a s . c o m o los r e c e p t o r e s d e a d h e s i n y d e c i t o c i -
regulacin de la linfohematopoycsis ''
nas. f a c t o r e s d e t r a n s c r i p c i n y e x p r e s i n d e factores del c i c l o c e l u -
s i n j u e g a n u n i m p o r t a n t e p a p e l e n l a u n i n d e las c l u l a s m a d r e a
6 4
in vitro
"
471
diferentes
. Las protenas de adhe-
las c l u l a s d e l e s t r o m a
vo c u a n d o las c l u l a s m a d r e son i n f u n d i d a s y p a s a n a la s u p e r f i c i e
c e l u l a r de la h e m a t o p o y e s i s .
del e n d o s t i o m e d u l a r ( C a p . 4 )
P R O T E N A S DE ADHESIN Y R E C E P T O R E S
y en la m i g r a c i n a la m d u l a
in vi-
l a r " " ' . L a o b s e r v a c i n c r t i c a e s q u e e l f e n o t i p o d e esta c l u l a p u e de variar su capacidad de injerto, lo que sugiere un m o d e l o de ciclo
4 7 2
MOVILIZACIN DE C L U L A S MADRE
0
PROGENITORAS
L o s r e c e p t o r e s de a d h e s i n y sus l i g a n d o s m e d i a n la i n t e r a c c i n c c l u l a - m a t r i / y c l u l a - c l u l a c i n c l u y e n a la f a m i l i a de las s e l e c t i n a s . i n tegrinas. i n m u n o g l o b u l i n a s y otras. Se definieron inicialmente en est u d i o s sobre e l a s e n t a m i e n t o l i n f o i d e . S e c o n o c e q u e j u e g a n u n p a p e l

f u n d a m e n t a l e n e l a n c l a j e d e las c l u l a s m a d r e e n l a m d u l a y e n l a
4 4
promocin de la d i f e r e n c i a c i n "
4 4 1
. Los receptores de adhesin de
t i p o i n t e g r i n a son h e t e r o d m e r o s de c a d e n a s a y P a s o c i a d a s de m o d o
no c o v a l c n t e . E x i s t e n al m e n o s 18 c a d e n a s a y p d i f e r e n t e s . La c a d e n a | i s e a s o c i a c o n a , a travs d e a para f o r m a r e l g r u p o V L A . a , p ,
h
e s e l r e c e p t o r c l s i c o del f i b r i n g e n o y a P , e s e l r e c e p t o r d e l a m i n i 6
lla. La L - s e l e e t i n a . P E C A M - 1 . C D 4 4 . P, y oc a Ct , se e x p r e s a n en c 4
l u l a s m a d r e p r i m i t i v a s m u r i n a s o h u m a n a s , y su m o d u l a c i n p a r e c e
c o r r e l a c i o n a r s e c o n l a e f i c i e n c i a d e l i n j e r t o . L o s blastos i n m a d u r o s ,
progenitores eritroides. monocitos y clulas C D 3 4 + muestran a y a .
4
lo que d i s m i n u y e con la maduracin. T a m b i n parece existir una

unin diferencial de clulas hematopoyticas a diferentes c o m p o n e n tes de la m a t r i / e x t r a c e l u l a r : las c l u l a s e r i t r o i d e s a la f i b r o n e c t i n a
y C F U - G M y B F U - E al c o l g e n o
4 4 4
442
44
- -
L a s c l u l a s m a d r e y sus p r o g e n i t o r a s son m o v i l i z a d a s a la sangre p e rifrica mediante diferentes citocinas c o m o G M - C S F . C S F - 1 . I L - 1 . l i 4 7
gando K I T . FLT-3. I L - 1 1 . I L - 1 2 . I L - 3 . I L - 8 . I L - 7 . M I P - l a y epo '-
1 8 0
A d e m s , la e x p o s i c i n p r e v i a a c i c l o f o s f a m i d a o a o t r o s a g e n t e s c i t o t x i c o s t a m b i n m o v i l i z a a las c l u l a s m a d r e , se c r e e q u e a t r a v s de
citocinas. La m o v i l i z a c i n se ha e m p i c a d o para recoger clulas m a dre y trasplantarlas posteriormente. El tratamiento previo con c i c l o fosfamida seguido de ligando K I T y G - C S F es el rgimen de m o v i l i z a c i n ms p o t e n t e . E n g e n e r a l , los p r o g e n i t o r e s m o v i l i z a d o s p a r e c e n
restaurar la hematopoyesis ms rpidamente que la m d u l a no estim u l a d a , a u n q u e la m d u l a " t r a t a d a " c o n c i t o c i n a s
in vivo
p u e d e ser
e q u i v a l e n t e a las c l u l a s m o v i l i z a d a s e n sangre para c o n s e g u i r u n i n j e r t o r p i d o . T o d a v a d e b e e s t a b l e c e r s e s i estas c l u l a s m a d r e m o v i l i zadas tendrn la m i s m a capacidad de repoblar la m d u l a a largo plazo q u e las c l u l a s m e d u l a r e s ( C a p s . 4 y 1 4 1 ) .
. Varios grupos han i m p l i c a d o a
V L A - 4 y V C A M - 1 o C D 4 4 en el asentamiento medular y en el injerto.

La unin de V L A - 4 al pptido C S - 1 media la unin de C F U - S
nas o de c l u l a s i n i c i a d o r a s de c u l t i v o a l a r g o p l a / o
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las c l u l a s m a d r e : e l m i c r o a m b i c n t e . Est f o r m a d o por las c l u l a s d e l
estroma y la matriz extracelular. Las clulas madre se d i r i g e n hacia
las c l u l a s e s t r o m a l e s d u r a n t e el d e s a r r o l l o o despus de un t r a s p l a n t e . Estas m i s m a s c l u l a s t i e n e n c o m o f u n c i n l a r e g u l a c i n d e l a h e matopoyesis
4 5 6
4 6
' " . Los primeros estudios pusieron de manifiesto la
i m p o r t a n t e i n f l u e n c i a d e l m i c r o a m b i c n t e e n e l b a z o sobre l a e x p r e -
CAPTULO 14
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Molculas inmunes accesorias y seales de transduccin

Theodore J. Yun y Edward A. Clark
Este captulo describe las molculas accesorias y las vas de transduccin que tienen importancia en la funcin y recambio de los
linfocitos. Adems, proporciona una descripcin de las inmunodeficiencias que resultan de los defectos en la expresin de seales de las molculas inmunes accesorias.
El desarrollo, migracin, activacin y maduracin de los linfocitos depende de interacciones clula-clula que son reguladas y coordinadas
por molculas accesorias de la superficie celular y receptores antignicos' \ Durante su desarrollo, las clulas linfoides migran a diferentes lugares del organismo. Los progenitores linfoides interaccionan
con clulas accesorias, como las clulas epiteliales del timo o el estrea de la mdula sea. Estas clulas nutren y ensean a los precursores linfoides a expresar los genes receptores de antgeno, a proliferar y
a diferenciarse a clulas maduras. Despus, los linfocitos recin formados entran en la sangre y se dirigen a los tejidos linfoides perifricos a travs de interacciones celulares con clulas endotelialcs especializadas en las vnulas endotelialcs. Una vez que estn en el bazo o
en un ganglio linftico, el linfocito B nave puede encontrarse con antgenos y con otros tipos de clulas como linfocitos T. clulas dendrlicas y. cuando se forman los centros germinales (CGs), con clulas
dendrticas foliculares y linfocitos T activados. En presencia de esas
clulas y de un antgeno dependiente de la clula T. el linfocito es inducido a convertirse en una clula B de memoria o en una clula plasmtica.
Varias familias de molculas de superficie estn involucradas en
las interacciones clula-clula'' . Estas familias incluyen: 1) integrinas. 2) selectinas. 3) la lectina C de tipo I I . 4) la superfamilia de las
inmunoglobulinas (Ig). 5) el factor de necrosis tumoral. 6) la familia
del receptor de T N F (TNFR). 7) la familia de la protena de control
del complemento. 8) la familia del receptor scaveflger y 9) la familia
del paso transmembrana 4.
7
MADURACIN DE LAS CLULAS B DEPENDIENTES

DLAS CLULAS T
Despus de entrar en un ganglio linftico, las clulas B que tienen
receptores de membrana de inmunoglobulinas especficos para antgenos extraos atrapados en el interior del tejido linfoide. migran a
la regin paracortical rica en clulas T de los tejidos linfoides secundarios (vase el Cap. 5). Aqu, pueden capturar y procesar antgenos
solubles. Algunas clulas T de esta regin pueden haber reconocido
ya pptidos antignicos procesados y presentados en asociacin con
molculas de clase II del CMH de potentes clulas presentadoras de
antgenos, como las clulas dendrticas extrafoliculares (vase el

Cap. 84). Las clulas T activadas, y quiz las clulas foliculares, indican despus a algunas clulas B especficas para un antgeno que
migren a los folculos e interaccionen con las clulas dendrticas foliculares. Estas ltimas son unas clulas grandes y rugosas, no hematopoyticas. que retienen complejos inmunes antgeno-anticuerpo
e inducen la proliferacin de las clulas B y la formacin de los centros germinales. Las mutaciones somticas en la regin variable de
los genes de las inmunoglobulinas (V) se producen de manera temprana tras la estimulacin antignica durante el desarrollo del centro
germinal (vase el Cap. 83)*. Despus de que se produzca la mutacin somtica, se seleccionan las clulas B con receptores de alta afinidad para el antgeno. y se cambia la inmunoglobulina de superficie
de IgM a otra ("cambio de clase de Ig"). Se requieren cuatro tipos de
clulas para este proceso: clulas B activadas, clulas T CD4+. clulas dendrticas del CG y clulas dendrticas foliculares. A veces, las
clulas B del centro germinal maduran a clulas B de memoria o clulas plasmticas.
En la maduracin de las clulas B dependiente de las clulas T intervienen varias parejas de receptor-ligando en la inieraccin clulaclula*" ". En las regiones paracorticales. las clulas T CD4+ se activan a travs del reconocimiento de molculas de clase II del CMH
junto con pptidos presentados por las clulas dendrticas. Las clulas dendrticas interdigitantcs son especialmente efectivas como clulas presentadoras de antgenos. porque expresan no slo altos niveles
de C M H de clase II y CD40. si no tambin de otras molculas accesorias como CD54. CD58. CD80 y CD86. Debido a que la afinidad
del TCR para el CMH de clase II ms el pptido es baja, la unin de
los ligandos CD4 y CD2 en las clulas T a sus ligandos. C M H clase
II y CD58 en las clulas presentadoras de antgenos. facilita la interaccin celular, dando lugar a la activacin de las clulas T. La unin
cruzada del receptor de clula T (TCR) y sus correceptores, en cambio, lleva a la rpida activacin de un complejo C D I la/18", que puede entonces unirse a su ligando CD54. El hecho de que las clulas
dendrticas tisulares. al contrario que las clulas B en reposo, expresen molculas accesorias clave, como CD54. CD58. CD80 y CD86.
puede explicar el hecho de que las clulas T nave sean activadas por
las clulas dendrticas pero no por las clulas B en reposo. Una vez
que las clulas B han sido inicialmentc activadas por las clulas T y
despus por las clulas foliculares, expresan un conjunto de molculas accesorias de superficie que les permite convertirse en eficientes
clulas presentadoras de antgenos.
1
MOLCULAS ACCESORIAS INVOLUCRADAS

EN LA ACTIVACIN INMUNE
Dos molculas de superficie de las clulas presentadoras de antgenos. CD40 y CD80/CD86. tienen ligandos en clulas T activadas o en
reposo. Estas parejas de receptores-ligandos se unen durante la interaccin T-B. permitiendo a las clulas T y B conocer mutuamente su
estado de activacin y responder en consecuencia .
til CD40. un miembro de la familia de TNFR se expresa en las clulas presentadoras de antgenos. como clulas B. clulas dendrticas
y macrfagos activados. El ligando del CD40 es un miembro de la familia de TNF. CD 154 (CD40L). Se expresa primordialmente en clulas T CD4+ activadas pero no en las clulas T en reposo'" . Cuando
Los acronimo*, y abreviaturas que aparecen en este captulo son: B C R . receptor de clulas B: DAG. diacilglicerol; 1)1). dominio de muerte: t B V . virus de Kpsiciii-Barr:
G A S . sitio activado gamma: G C . centros germinales: I F N . inierfcrn: Ig. inmunoglobulina: IL-2. intcrleucina-2; IL-2K. receptor de la IL-2; I R h . elementos de respuesta
al interfern: J A K . quinasa Janus: MAP. proteina activada por mitgenos: M A P K . quinasas M A P : M A P K K . quinasas MAC quinasa: M A P K K K . quinasas M A P quinasa
quinasa; PI3K. quinasa fosratulilinositol-3: PLC-ye, tosfnlipasa C-yc. PTK, lirosnprotein-quinasa: PY. I'osfolirosina: SAP. proteina asociada a S L A M ; S H . homologa
src: STAT. iransduelores de seal y activadores de transcripcin: TCR, receptor de clulas T; TNP. factor de necrosis tumoral: TNFR. receptor del factor de necrosis tumoral: V. Ig variable: Xl.P. enfermedad linloproliferaiiva ligada al cromosoma X.
12
175
176
S E C C I N III
se bloquea ll vilro la interaccin CD154-CD40. las clulas B no pueden proliferar ni producir IgG en presencia de clulas T " . Los pacientes con un defecto ligado al cromosoma X en la expresin de
CDI54 o en su funcin, no producen centros germinales en respuesta a un antgeno. y sus clulas B no cambian la clase de inmunoglohulina i/i vivo". Por lo tanto, son necesarias las clulas T y la interaccin CD154-CD40 para la formacin de centros germinales y el
cambio de clase de inmunoglobulina.
Mientras que la interaccin CD154-CD40 capacita a la clula B
para responder a una clula T activada, una segunda interaccin crtica entre CD80 y CD28 permite a las clulas T responder a una clula B. dividirse y producir las citocinas necesarias para la diferenciacin de las clulas T. El CD80 se expresa en las clulas B
activadas, macrfagos y algunas clulas dendrticas. Tiene dos ligandos conocidos: CD28. que se encuentra en clulas T activadas y
en reposo, y CD152 (CTLA-4). situado en clulas T activadas. La
unin de CD80 a CD28 en las clulas T que han sido previamente
estimuladas, potencia la produccin de interleucina-2 (IL-2) y la
proliferacin de clulas T . La interferencia con la seal de CD80
a las clulas T bloquea su proliferacin y la maduracin de las clulas B mediada por las T. En contraste, los tumores dbilmente inmungenos pueden convertirse en inmunognicos. capaces de inducir una respuesta T protectora transfcctndolos con ADNc de
CD80"'. demostrando que la inmunogenicidad de un antgeno celular depende de la coexpresin de CD80.
Las seales de CD40 a las clulas B y de CD28 a las clulas T

presentan similitudes y propiedades potencialmente recprocas. Igual
que los anticuerpos frente a CD28 promueven la proliferacin de las
clulas T despus de la interaccin TCR/CD3. los anticuerpos frente
a CD40 pueden promover la proliferacin de las clulas B estimuladas por la interaccin del receptor de las inmunoglobulinas'". La sealizacin de las clulas T slo a travs de su TCR especfico sin la
seal de CD28 procedente de CD80 puede dar lugar a la produccin
de clulas T tolerantes o de anergia. La unin recproca de CD28 no
slo puede evitar la anergia. si no tambin que las clulas sufran un
proceso de muerte celular programada, o apoptosis' . De igual modo,
la apoptosis que se produce en las clulas B del centro germinal 0 la
inducida por la unin de la IgM de superficie en las clulas B inmaduras puede ser bloqueada mediante la unin de CD40. Por lo tanto,
la presencia o ausencia clulas T a travs de CD40. o una seal de una
clula presentadora de antgenos a travs de CD28. puede determinar
si las clulas B estimuladas por un antgeno o las clulas T son activadas o inducidas a morir.
5
15
Otro ligando para el CD28 y el CD152. relacionado con CD80 c

identificado en clulas presentadoras de antgeno. es el C D 8 6 ' " \ Los
anticuerpos monoclonales frente a CD86 inhiben la activacin de clulas T dependientes de CD28". Al contrario que CD80. CD86 se expresa en clulas natural ktller y es expresado rpidamente en las clulas presentadoras de antgenos tras la activacin' *. El hecho de
que CD86, al contrario que CD80. se exprese constitutivamente en las
clulas B en reposo, sugiere que se encarga de proporcionar una de
las primeras seales coestimuladoras a las clulas T.
Una vez que CD80/CD86 se expresa en la clula presentadora de
antgenos. puede sealizar la clula T va CD28 (vase el Cap. 84)'.
Existe un nivel adicional de reciprocidad en este dilogo T-B. La
unin de CD28 en las clulas T activadas aumenta la expresin de
CDI54 . mientras que la unin de CD40 en las clulas B aumenta la
expresin tanto de CD80 como de CD86' ". Este "dilogo recproco" puede producirse en zonas linfoides T perifricas y quiz en las
zonas bsales de los centros germinales, donde se han identificado
clulas T que expresan CD154.
El inicio de este dilogo recproco secuencial debe estar ciudadosainente regulado para evitar la activacin de clulas T o B autorreactivas o espectadoras. La presencia de CD40 y clase II en las clulas B
en reposo y del complejo TCR7CD3 y CD28 en las clulas T en reposo
no es suficiente para que se inicie la activacin T-B mutua, ya que las
clulas B en reposo no activan a las clulas T en reposo. De hecho,
las clulas B en reposo especficas para un antgeno inducen tolerancia a antgenos protenicos en las clulas V. De igual modo, las clulas T activadas pueden proporcionar actividad colaboradora dependiente del contacto a las clulas B. pero no de las clulas T en reposo''.
Sin embargo, se puede producir un dilogo recproco si tanto la clula
T como la B han sido activadas. Si la clula T activada expresa CD 154
es capaz, de inducir la expresin de CD80 en las clulas B en reposo ".
Igualmente, las clulas activadas que expresan CD80/CD86 son capaces de inducir la expresin de CDI54 en las clulas T. En otras palabras, la presencia tanto de CD154 como de CD80/CD86 permite a las
clulas B y T ser activadas en presencia de un antgeno. Tericamente,
algunos agentes que pueden estimular la expresin de CD80 en las clulas B. como la interaccin mutua de receptores antignicos o clase II.
pueden iniciar la produccin de un dilogo. Sin embargo, la especificidad del dilogo T-B se mantiene en conjunto, ya que la sealizacin a
travs de CD40 en las clulas B o de CD28 en las T es ms eficiente
despus de que las clulas B o T hayan sido estimuladas a travs de sus
receptores antignicos' .
71
10
72
La sealizacin recproca entre clulas T-B que involucra a

CD154-CD40 y CD28/CDI52-CD80 no es el nico medio por el
que interaccionan ambas clulas. Otras parejas de seales estn involucradas en la regulacin recproca de la seal. Por ejemplo, la
pareja de integrinas CD1 Ia/I8-CD54 es particularmente importante en las interacciones entre clulas B y T. Adems, la unin de
CD40 en las clulas B promueve la proliferacin de las clulas T a
travs de interacciones dependientes de CD1 Ia-I8/CD54. La sealizacin a travs de CDI50 y un miembro recientemente descrito de
la familia CD28/CDI52. ICOS, tambin puede promover la activacin de las clulas T.
Adems, las afinidades de las uniones de las molculas accesorias involucradas en las interacciones celulares pueden estar influenciadas por los estados de activacin de las clulas que interaccionan. Por ejemplo, la unin de TCR aumenta la afinidad del
CDI la/18 y del CD2 de las clulas T por sus respectivos ligandos.
CD54 y CD58. en las clulas presentadoras de antgenos" - .
Adems, la activacin de las clulas T tambin induce el aumento en
la expresin de CD49d/29 (VLA-4). una integrina que se une a
CD106 (VCAM-1) y a la fibronectina. Tambin aumenta la afinidad
de CD8 por su ligando respectivo, es decir, por las protenas del
C M H de clase I I . tras el reconocimiento de un antgeno por la clula T ' . Las consecuencias de este aumento de afinidad dependen de
las parejas de receptor-ligando. Por ejemplo, el CD8 activado, despus de unirse a las molculas del CMH de clase I I . inicia la hidrlisis del fosfatidilinositol. pero la adhesin de CD49d o CD49e a la fibronectina no la inicia : la adhesin de la fibronectina puede, en
cambio, amplificar esta va de sealizacin. El A M P cclico induce
el aumento de afinidad de CD2 por CD58 . pero disminuye la avidez de C D I la/18 por CD54". Esto puede deberse a que la activacin
induce a la molcula de CD2 a asociarse con la tubulina en el ciloesqueleto. pero induce a CDI la/18 a interaccionar con la talina. y por
lo tanto, presumiblemente con la actina del ciloesqueleto.
21
22
21
22
SEALES DE TRANSDUCCIN A TRAVS DE RECEPTORES

EXTRACELULARES
Aunque la va principal para la activacin de los linfocitos B y T en
reposo es a travs de sus receptores antignicos especficos, otras seales a travs de receptores accesorios o receptores de citocinas pueden modular o proporcionar seales adicionales. El destino de las seales antgeno-receptor depende del contexto en el que se da la
interaccin. En la activacin de las clulas T. las seales que genera
CD28 tras su unin a CD80/CD86 potencian el proceso de activacin. Igualmente. las seales a travs de CD40 tienen la misma importancia en la activacin de las clulas B. A lo largo de la maduracin de las clulas T o B. las seales generadas en receptores
CAPTULO 15
M O L C U L A S INMUNES A C C E S O R I A S Y SEALES D E T R A N S D U C C I N
1 7 7
Figura 15-1. Seales iniciales Iras la estimulacin de la Ig de superficie en clulas B. Modelo simple de las primeras quinasas involucradas que inician una cascada de molculas electoras que surten un amplio abanico de efectos biolgicos. En particular, las tirosn-quinasas, como Syk y Lyn pueden activar mltiples sustratos de una forma independiente o conjunta. Las enzimas modificadoras de lpidos, como PLC-yy PI3-K son activadas por Syk o Lyn y producen diferentes productos lipideos que activan la clula,
como DAG, IP3 y PIP3. Las vas MAPK tambin pueden ser aclivadas por estos factores iniciales. Este diagrama generaliza el proceso de aclivacin, pero in vivo este proceso es mucho ms complejo y misterioso. Otras molculas, como los coeslimuladores y los receptores de citocinas, parecen intervenir en la modificacin de las seales transducidas hacia el ncleo.
coeslimuladores o en receptores de citocinas influencian la seal

producida desde el receptor antignico. La combinacin de todos los
estmulos extracelulares determina el destino de una clula individual. Por ejemplo, la unin antgeno-receptor puede inducir que las
clulas T B inmaduras sufran apoptosis. puede afectar a la estimulacin de clulas T maduras o salvar a clulas B del centro germinal
de sufrir apoptosis .
Entender cmo una clula puede integrar varios estmulos extracelulares y trasmitirlos al ncleo es un rea de investigacin activa.
Aunque una descripcin exhaustiva de todas las posibles vas de
transduccin que emplea un linfocito est ms all del propsito de
este captulo, nos centraremos en las vas principales que trasmiten
las seales desde la membrana, a travs del citoplasma hacia el ncleo. La activacin de otros factores de transcripcin, como N F - K B y
NF-AT. se rige por principios parecidos.
2426
SEALES DE R E C E P T O R E S ANTIGNICOS
El complejo TCR o del receptor de clulas B ( B C R ) no slo condene

receptores para antgenos especficos, sino que tambin presenta molculas asociadas que informan al interior celular de que se ha reconocido un antgeno. Aunque la Figura 15-1 slo muestra un modelo
de cmo puede ser activado el B C R . los complejos TCR y B C R comparten unas caractersticas similares ' , y probablemente presentan
mecanismos de sealizacin similares-'- " .
El TCR y B C R se diferencian de los clsicos receptores de protenas tirosn-quinasas ( P T K ) . como el receptor del factor de crecimiento epidrmico o el factor de crecimiento derivado de plaquetas, en
21 27
28
30
que por s mismos no tienen actividad lirosn-quinasa. Sin embargo,

estn asociadas en la membrana celular con PTK potentes, como src
o la familia de quinasas Syk/ZAP-7(). Estas PTK estn inactivas en
estado de reposo, quiz por haber sido fosforiladas y plegadas sobre
s mismas".
Tras la interaccin antgeno-receptor. una protena tirosn-fosfatasa de la superficie celular, o CD45. aparentemente defosforila las
PTK inactivas, lo que permite su activacin y que inicien la cascada
de seales"-". Uno de los hechos iniciales es la fosforilacin de determinados residuos de tirosina de las molculas de superficie asociadas a TCR y BCR. Los residuos de fosfotirosina estn flanqueados
por un conjunto caracterstico de aminocidos que dan lugar a un dominio funcional fosfotirosina. llamado dominio funcional tic activacin del inmunorrecepior basado en tirosina (ITAM). Los 1TAM fosforilados pueden ser reconocidos por protenas que contengan uno o
ms dominios de homologa src llamados dominios SH2 (vase ms
adelante)"-". Los dominios SH2 en los componentes de seal, como
la fosfolipasa C - y l P L C - y) o la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K). se
unen con gran afinidad a determinados dominios funcionales de fosfotirosina y. de este modo, se ensamblan para producir un aparato de
sealizacin citoplsmica bajo la superficie de la membrana celular.
Los residuos de tirosina de la familia de quinasas src tambin son losforilados y contienen un dominio funcional SH2. Por lo tanto, pueden
unirse unos a otros 0 a protenas que contengan PY tras la activacin
(Fig. 15-1).
En las clulas T. la familia src de PTK. probablemente Fyn y Lck.
inician la fosforilacin del complejo TCR. Luego, en las clulas T
maduras, se recluta a ZAP-70 en el complejo receptor mediante la
1 78
S E C C I N III
SH2 suelen dirigir la interaccin con la

fosfotirosina situada en un dominio funcional especfico. Algunos tambin son
capaces de unirse a determinados fosfolpidos. Muchos receptores y no receptores
de lirosn-quinasas se pueden fosforilar a
ellos mismos. Esto permitira la unin de
protenas adaptadoras que contienen dominios SH2 a las quinasas. lo que funcionalmente servir para unir la quinasa con
la molcula diana que est tambin unida
a la protena adaptadora. Se ha descrito
que los dominios SH3 interaccionan con
secuencias de protenas ricas en prolina,
que con frecuencia contienen el dominio
PXXP,
Los dominios PH tambin se pueden
encontrar en muchas protenas de seal . Estos mdulos pueden dirigir
Figura 15-2. Las molculas adaptadoras acoplan la qumasa a las molculas descendentes. En este ejemplo, el reinteracciones tanto entre protenas como
ceptor tirosn-quinasa del tactor de crecimiento epidrmico forma un dmero y se activa tras unirse a su ligando. Una
entre protenas y fosfolpidos. La inteserie de molculas adaptadoras, como Shc y Grb2. acoplan la quinasa a Sos. Despus Sos activa a Ras. lo que da
raccin con fosfolpidos es especialmenlugar a diferentes seales mitognicas, como la activacin de la cascada MAPK.
te importante, ya que estos dominios PH
que contienen molculas adaptadoras
pueden reclutar molculas unidas a regiones concretas de la membrana celular.
A travs de los mdulos que unen protenas, las molculas adaptadoras pueden reclutar y organizar a las quiunin a molculas tirosina fosforiladas. Esto proporciona una especinasas y a sus dianas, esto puede ser una tarea desalentadora, especialficidad quinasa adicional a esta va de sealizacin que. a travs de la
mente en sistemas de seales complejos, como los receptores
fosforilacin de la tirosina de los sustratos, puede dar lugar a mecaantignicos
de los linfocitos. donde mltiples molculas coestimulanismos de sealizacin adicionales que transmiten esos diferentes
doras y represoras estn en la proximidad de los receptores antignimensajes al interior celular.
cos. que a su vez estn asociados con quinasas . El nmero de molEn las clulas B. los acontecimientos iniciales del proceso de acculas adaptadoras conocidas va en aumento, y pronto ser posible
tivacin son algo diferentes de los que se observan en las clulas T
definir molculas involucradas en una cascada de transduccin deter(Fig. 15-1). Tanto Lyn. una PTK de la familia src, como Syk son canminada que se inicie en la membrana y concluya en el ncleo.
didatos excelentes para la participacin en las fases precoces de la activacin. En contraste con el modelo secuencial de la activacin de las
clulas T, la unin de BCR puede activar de forma simultnea a Syk
METABOLITOS LIPDICOS
y a Lyn. produciendo la activacin paralela de ambas vas de sealizacin. Este modelo se apoya en el hecho de que B C R puede transUna consecuencia de la unin entre receptores y antgenos es que las
mitir seales en clulas B deficientes tanto en Lyn- como en Syk-,
enzimas PLC-y 1 o PLC-y 2 se activan para metabolizarel fosfatidilinositol difosfato en dos segundos mensajeros, diacilglicerol (DAG) e
inositol-1.4.5-trifosfato (Fig. 15-1). DAG estabiliza y activa la proteMOLCULAS ADAPTADORAS
n-quinasa C asociada a la membrana, mientras que el otro segundo
mensajero induce la liberacin de calcio desde el retculo endoplsUn problema de la transduccin de seales consiste en la especificimico. Esto ltimo aumenta el nivel de calcio intracelular y activa a las
dad para mltiples sustratos de una quinasa determinada. De igual
quinasas dependientes de calcio, como la quinasa II dependiente de
modo, muchas quinasas pueden fosforilar un nico sustrato. Cmo
calmodulina/calcio o calcineurina. una sern-treonn-fosfatasa depenlogra una clula la especificidad mediante la activacin de determidiente de calcio que contribuye a la activacin de los genes que codinadas vas de transduccin a travs de un nico receptor? Se puede
fican citocinas. como la interleucina-2. En cambio, la proten-quinaencontrar una solucin a este problema en las protenas adaptadoras
sa C y la quinasa II dependiente de calcio/calmodulina tienen
emergentes.
diferentes sustratos celulares que. al ser fosforilados. promueven la
Las protenas adaptadoras se definen funcionalmente como molactivacin, el crecimiento o la maduracin celular. En particular, se
culas que no tienen actividad quinasa intrnseca; sin embargo, contieactiva un grupo de quinasas que regulan los procesos de transcripcin
nen mdulos que se pueden acoplar especficamente con otras mola travs de la fosforilacin' ". La va dependiente del calcio es bloculas, como las quinasas'"''. Estos mdulos, como SH2. SH3 o los
queada en parte por la ciclosporina. a travs de la formacin de un
dominios P H . pueden reconocer dominios funcionales peptdicos o
complejo con la prolil-isomerasa. ciclofilina. que inhibe la actividad
fosfolipdicos. Generalmente, las protenas adaptadoras poseern
fosfatasa de la calcineurina. evitando la activacin transcripcional
mltiples mdulos que se unirn y localizarn a las quinasa.s y a sus
descendente.
sustratos (Fig. 15-2). Por lo tanto, esos adaptadores revisten una gran
57
18
94
importancia en las vas de seales de transduccin de la clula. Sirven

para localizar y organizar vas especficas hacia determinados receptores o sitios subcelulares.
Se han descrito diferentes tipos de mdulos. Un mdulo consiste
tpicamente en 30 a 100 residuos con un dominio funcional caracterstico. Los residuos variables del dominio parecen determinar la especificidad con los sitios de unin en las protenas diana. Existen dos
tipos de dominios SH en las protenas adaptadoras". Los dominios
La PI3K es otra importante enzima metabolizadora de lpidos que

se activa tras la unin a su receptor, generalmente una quinasa de la
familia xri '~". A travs de la fosforilacin por PI3K. el fosfatidilinositol y sus derivados dan lugar a potentes segundos mensajeros, como
PtdIns(3)P. Ptdlns(3,4)P2 y Ptdlns(3.4.5)P. La inhibicin de la actividad enzimtica de PI3K da lugar, generalmente, a la supresin de muchas respuestas celulares, como la supervivencia o la proliferacin
celulares .
A
45
CAPTULO 15
A travs de los dominios SH2 o PH.

determinadas protenas pueden unirse especficamente a diferentes productos lipideos. Estos dominios regulan las interacciones entre protenas y fosfolpidos y
entre protenas y fosfoprotenas. acercando
mltiples quinasas a la membrana. Existen
varios ejemplos de esto. El dominio SH2
de B i t se une a Ptdlns(3.4.5)P3. Akt/PKB.
una sern-treonn-quinasa implicada en la
supervivencia celular, se sita distalmcnte
a PI3K en la va . El dominio PH de
Akt/PKB se une a Ptdlns(3.4)P2. por lo
que Akt/PKB puede ser situado en la membrana. En la sealizacin de las clulas B.
Btk tambin puede ser incorporado a la
membrana a travs de su dominio PH
unindose a los productos lipideos de
PI3K. Btk es un regulador crtico de la sealizacin de los LinfocitOS B. ya que los
individuos o ratones deficientes en Btk
carecen de clulas B funcionales. En resumen, tras la estimulacin celular. PI3K da
lugar a productos lipideos que median el
reclutamiento de molculas de sealizacin ascendentes (Fig. 15-1).
179
46
Figura 15-3. Representacin de las mltiples vias paralelas de la cascada MAPK. La cascada MAPK transduce seales desde las quinasas asociadas a la superficie celular hasta el ncleo a travs de diferentes serin-trenn-quinasas. En cada va. los miembros de la familia MAPKKK activan a las MAPKK y stas a las MAPK. Las MAPK activadas pueden fosforilar y activar un conjunto de factores de transcripcin que median una amplia variedad de electos
biolgicos.
VA DE LA PROTEN-QUINASA ACTIVADA
POR MITGENOS
Las seales de las cascadas de proten-quinasas activadas por autgenos son un importante mecanismo por el que se trasladan las seales desde la membrana hasta el ncleo. Esta cascada est formada por
tres vas anlogas (Fig. 15-3). En el centro de cada va existen tres quinasas conocidas como quinasa M A P quinasa quinase ( M A P K K K ) .
quinasa MAP quinasa ( M A P K K ) o quinasa MAP (MAPK). Un modelo sencillo propone que existe una activacin secuencia! de estas quinasas. esto es. que una M A P K K K activa a M A P K K . que a su vez. activa a M A P K . Estas protenas son scrn-treonn-quinasas. que son
activadas a travs de estmulos mitognicos inducidos por el estrs.
La importancia de esta cascada se ha subrayado por el hecho de que
existen vas homologas en especies diversas, desde las levaduras al
hombre. El resultado final de la activacin de las vas M A P K da lugar
a diferentes efectos biolgicos, que incluyen la proliferacin y diferenciacin celulares y la induccin de la respuesta al estrs. Actualmente no se sabe si estas quinasas se interrelacionan con otros miembros de las vas MAPK paralelas.
La activacin de un receptor est unida a la activacin de E R K
M A P K por Ras. Ras es una protena que une nucletidos de guanina,
involucrada en diferentes seales mitognicas. Aunque se conocen
varios mecanismos de activacin de Ras. se puede proponer un modelo general donde la dimerizacin del receptor produce la autofosforilacin y el reclutamiento de molculas adaptadoras que contengan
dominios SH2. como Grb2. Grb2 es capaz, de incorporar Sos. un factor de intercambio de guanina (Fig. 15-2). Al unirse a GTP. Ras se
convierte en un potente activador de la seal de transduccin. El primer "paso" de las protenas M A P K K K en esta cascada se ha activado . Raf. la M A P K K K en la va E R K 2 . se activa despus de la traslocacin a la membrana y su dimerizacin.
47
Las M A P K K K activadas fosforilan a M A P K K en los residuos de

serina. Una vez. activados, las M A P K K pueden activar luego a sus respectivos sustratos de la familia M A P K (Fig. 15-3). Las quinasas M A P
incluyen a E R K . J N K / S A P K (proten-quinasa activada por el estrs) y
a p38 MAPK/Hog. Finalmente, estas tres quinasas pueden activar a
grupos de transcripcin diferentes pero superpuestos: E R K puede activar a Elk. Ets-1. -2 y c-fos: J N K puede activar a Elk. c-jun y ATF. y p38
activa a ATF2. Elk. CHOP. MEF2c y Max (Fig. 15-3)**.
CITOCINA
STAT
DIMERIZADOS
ACTIVADOS
ACTIVACIN D E
TRANSCRIPCIN
DE GENES
Figura 15-4. Esquema que muestra un modelo general de la activacin JAKSTAT. Este modelo ilustra un modelo general en el que la unin de citocinas a su
receptor correspondiente da lugar a la activacin o diferenciacin celulares. Antes
de la unin de la citocina. JAK se asocia con una cadena de un receptor de atocina. Tras la unin de su ligando. JAK se activa, se disocia del receptor y fostorila la cadena del receptor. Luego los STAT se unen a los sitios tosforilados del receptor. Despus, los STAT unidos se fosforilan, se disocian del receptor, se
dimerizan y se trasladan al ncleo, donde se unen a secuencias GAS y activan la
transcripcin.
180
S E C C I N MI
receptor y al CD40". Tyk2 se une a la cadena gpl3() que comparten

varios complejos de receptores de citocinas.
RECEPTORES DE CITOCINAS
F.n la ltima dcada se han hecho muchos avances en la comprensin
de las seales de citocinas. De alguna forma, el diseo de las vas dess seales ha sido tan desalentador como la comprensin de las seales de los receptores antignicos. Al igual que los receptores antignicos. los receptores de las citocinas tambin carecen de actividad
lirosn-quinasa intrnseca. As. una clula puede expresar mltiples
receptores de citocinas que con frecuencia son complejos multimricos. Adems, algunos de estos complejos comparten componentes
individuales. Cmo puede una clula integrar mltiples seales que
se originan en receptores muy similares? Algunos receptores de citocinas. como el complejo del receptor de la IL-2 (IL-2R) ". recuerdan
al TCR. en tanto que se pueden asociar con quinasas de la familia
Src, como p56'''. Diferentes regiones en las porciones citoplsmicas
de las cadenas IL-2RP c II.-2Ry parecen unirse a diferentes vas de
sealizacin*"-". La activacin a travs de la familia de protenas tirosn-quinasas src requiere la porcin citoplasmtica de la regin
distal de la cadena II.-2R p y la regin SH2 en el extremo de la cadena IL-2Ry. Este grupo de tirosn-quinasas es necesario para la activacin de la cascada M A P K . que da lugar a la expresin de los genes c-fos y c-jun.
5
Una regin de la cadena IL-2Ry ms proximal a la membrana plasmtica es necesaria para la activacin de otra protena lirosn-quinasa.
que es posiblemente un miembro de la familia Janus quinasa (JAK) de
proten-quinasas. El descubrimiento de la va de transduccin J A K STAT ha empezado a desvelar algunos misterios acerca de la transduccin de citocinas . Las quinasas Janus son una familia de tirosn-quinasas que se pueden asociar a algunos receptores de citocinas. Las
activacin de JAK produce el reclutamiento de otra familia de molculas, transductores de seal y activadores de transcripcin (STAT). los
que. tras la activacin, se traslocan al ncleo y se unen a un dominio
funcional consenso llamado sitio activado gamma (GAS) (Fig. 15-4)*-'.
Todava deben ampliarse mucho los conocimientos sobre esta familia
en relacin con su estructura, funcin, regulacin y la posible caracterizacin de otros miembros. Se han encontrado vas JAK-STAT homologas en Dmsophiki y Dicliloslelium. lo que enl'atiza la importancia de
esta va en la diferenciacin y activacin de las clulas eucariotas.
12
QUINASAS JANUS
Actualmente, existen cuatro J A K en mamferos: J A K 1 . J A K 2 . JAK3
y Tyk . En lo que se refiere a su estructura, presentan un dominio cataltico. J H I . en el extremo carboxiterminal. Tambin existe un dominio seudoquinasa. JH2. Las protenas tienen adems otros dominios homlogos. J113 a J117; sin embargo, no se conoce la funcin de
estos dominios. El dominio JH2 tambin es misterioso. Aunque presenta homologa con el dominio quinasa. carece de actividad cataltica. Sin embargo, la mutacin o dclccin de este dominio afecta a la
funcin de J A K . J A K I y 2 estn asociados con mltiples receptores
de citocinas, incluyendo los receptores del interfern a y p. JAK3
presenta unas asociaciones ms restringidas. Se une a la cadena ye del
TRANSDUCTORES DE SEALES Y
ACTIVADORES DE TRANSCRIPCIN
La especifidad adicional en la sealizacin de citocinas se consigue a
travs de la familia STAT de factores de transcripcin. Los STAT son
protenas citoplasmiicas que al activarse se trasladan al ncleo, donde se unen al dominio GAS en los elementos de respuesta al interfern
(IR). Estructuralmente. presentan un dominio de unin al ADN. as
como dominios SH2 y S H 3 . Los dos ltimos dominios suelen mediar
interacciones entre protenas. El extremo carboxiterminal es un dominio de transactivacin no conservado entre los miembros de la familia.
Las J A K pueden fosforilar lugares claves de receptores a los que
los STAT se unen, probablemente a travs del dominio SH2 (Fig. 154). La especificidad de la unin receptor-STAT est mediada por los
residuos del sitio de unin y del dominio SH2 del receptor y de STAT
respectivamente. Despus, son fosforilados. lo que los libera del receptor. Posteriormente, los STAT activados se dimerizan y se trasladan al ncleo.
Existen algunas variaciones de este modelo general de activacin
STAT. Primero, algunos STAT pueden asociarse a algunos receptores
sin una fosforilacin previa. Segundo, a veces los STAT se activan sin
asociarse con un receptor. Tercero. STAT1 tiene un sitio de fosforilacin , y algunos STAT pueden ser fosforilados en los residuos
serina. lo que posibilita que la cascada . se relacione con la va
JAK-STAT Una vez en el ncleo, los STAT se unirn a los I R .
Diferentes miembros de la familia STAT se unen a sitios G A S distintos. Aunque los dominios GAS son similares en la secuencia, la composicin exacta de bases es diferente.
,:
Estas vas de seales de transduccin estn reguladas para evitar

el crecimiento y la diferenciacin celular incontrolada. Las protenas
lirosn-quinasa de los linfocitos son reguladas por protenas tirosnfosfatasas que inactivan los sustratos de las quinasas o las propias
quinasas. Algunas fosfatasas tienen incluso dominios SH2. lo que les
permite unirse a protenas tirosn-fosforiludas y eliminar los fosfatos.
La produccin de una respuesta celular depende del equilibrio de la
actividad de tirosn-quinasas y las fosfatasas competidoras* . Otro
modo de regular una va de sealizacin es a travs del contacto con
otra va de sealizacin. Por ejemplo, la cascada puede ser in
hibida por la proten-quinasa A. que inactiva R a f - 1 " .
4
5:
ASUNTOS DE VIDA 0 MUERTE
Existen diferentes formas de inducir a las clulas a que entren en un

proceso de muerte celular programada o apoptosis (vase el Cap.
I 2 ) " . Las clulas pueden sufrir apoptosis en respuesta a una gran
variedad de estmulos, lo que incluye la ausencia de un factor de crecimiento esencial, la exposicin a la radiacin o a los glucocorticoides o tras la unin de ciertos receptores de la superfice celular, como
Fas (CD95). Al contrario que la necrosis,
la apoptosis requiere la expresin de nueTabla 15-1
Familias de genes asociados con vas de muerte en mamferos
vos genes. En estudios que emplean ratones krtockoul homocigotos para genes nuFamilia de gen de muerte
Ejemplos
aprox.
Caractersticas especiales
los se ha demostrado que la expresin de
7
determinadas protenas es esencial para
Dominio de muerte
FADD. TRADD.
Protenas citoplsmicas que se unen unas
quinasa DAR RIP
a otras o al subgrupo del receptor DD
que se induzca la apoptosis o para evitarla ** . Por otro lado, la protena c-myc es
Dominio efector de
FADD, FLIP,
4
Une receptores complejos al regulador
muerte (DED)
Caspasa 8. 10
especializado de caspasa
necesaria para que se produzca la apopto(FLIP/MRIT/Caspar)
sis en algunas clulas T mediada por TCR.
Sin embargo, sta u otras protenas en
Caspasas
Caspasa 1. 3
Proleasas iniciadoras/electoras de muerte
12
otros contextos pueden tener el efecto
TRAF
TRAF 1 . 2 , 3
6
Antiapoptosis por activacin de NF-kB
opuesto o no tener ninguno. Por ejemplo,
Bcl-2. Ba>. Bcl-x.
Familia b d - 2
15
Antiapoptosis o proapoptosis:
el gen supresor tumoral p53 es necesario
Bad
asociada a mitocondrias
5 6
CAPTULO 15
181
p a r a q u e s e p r o d u z c a l a a p o p t o s i s i n d u c i d a p o r r a d i a c i n e n los l i n f o -
u n i r a C D 4 0 . D e b i d o a esto, las c l u l a s T de estos p a c i e n t e s son i n c a -
citos. pero no parece desarrollar ningn papel en la apoptosis i n d u -
paces de i n d u c i r la p r o l i f e r a c i n de las c l u l a s B o el c a m b i o de c l a -
c i d a p o r los e s t e r o i d e s e n los t i m o c i t o s . A n n o est d e f i n i d o e l m o -
s e d e i n m u n o g l o b u l i n a . C o m o r e s u l t a d o , slo p r o d u c e n I g M e n res-
d o e n q u e estos d i f e r e n t e s e s t m u l o s p u e d e n i n d u c i r l a a p o p t o s i s .
El entusiasmo se ha centrado recientemente en la definicin de
1 4
puesta a los a n t g e n o s y no f o r m a n c e n t r o s g e r m i n a l e s . L o s p a c i e n t e s
con h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a ligada al c r o m o s o m a X ( X L A ) presen-
XLA (Xq22).
las m o l c u l a s q u e estn i n v o l u c r a d a s en la s u p e r v i v e n c i a y m u e r t e c e -
tan un defecto e n el gen
l u l a r * . P a r e c e q u e e x i s t e n dos v a s a c t i v a s e n u n a c l u l a : l a respuesta
de las c l u l a s B q u e es c r t i c a para el d e s a r r o l l o de las c l u l a s B - .
q u e c o d i f i c a la t i r o s n - q u i n a s a
a seales e x t r a c e l u l a r c s q u e i n d u c e n la a p o p t o s i s o a u n a seal i n t r a -
U n g r u p o d e pacientes c o n i n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a g r a v e l i g a d a
6 7
6 8
c c l u l a r por l a q u e l a c l u l a " s i e n t e " q u e d e b e m o r i r ' ' . U n e j e m p l o d e l a
al X presenta m u t a c i o n e s sin sentido en el gen q u e c o d i f i c a la c a d e n a y
p r i m e r a s i t u a c i n es la s e a l i z a c i n a travs d e l r e c e p t o r de F a s / C D 9 5 ,
del r e c e p t o r d e l a I L - 2 .
IL-2RG
( X q l 3 ) ' . Presentan unos n i v e l e s r e d u -
u n p r o t o t i p o d e l a f a m i l i a d e T N F R . a s o c i a d o g e n e r a l m e n t e c o n l a se-
c i d o s o ausentes de c l u l a s T t a n t o m a d u r a s c o m o i n m a d u r a s , lo q u e
a l i z a c i n d e l a m u e r t e c e l u l a r . L a respuesta a l d f i c i t d e u n factor d e
d e m u e s t r a q u e 1 L - 2 R y e s e s e n c i a l para e l d e s a r r o l l o d e las c l u l a s T .
c r e c i m i e n t o e s u n e j e m p l o d e l l t i m o c a s o . Estas dos v a s p r o b a b l e -
S i n e m b a r g o , y a q u e l a c a d e n a I L - 2 R y t a m b i n s e p u e d e asociar c o n
mente convergen.
los r e c e p t o r e s d e l a I L - 4 e I L - 7 para d a r l u g a r a r e c e p t o r e s d e alta a f i -
S e h a c o n s e g u i d o u n i m p o r t a n t e a v a n c e e n l a c o m p r e n s i n d e los
m e c a n i s m o s d e a p o p t o s i s tras e l d e s c u b r i m i e n t o d e tres g e n e s e n e l
nematodo
CD-9,
Caenorhabditis elegans.
CED-3, CED-4 y
C. elegans. d o n d e 131
Estos genes.
estn i n v o l u c r a d o s e n e l d e s a r r o l l o d e
d e las 1 . 0 3 0 c l u l a s s o m t i c a s d e b e n s u f r i r l a m u e r t e c e l u l a r p a r a p e r m i t i r la correcta progresin del desarrollo. Se h a n descrito genes similares en mamferos, y
CED-3
c o d i f i c a para u n a p r o t e a s a . E n v e r t e -
brados superiores, existe una f a m i l i a de m o l c u l a s relacionadas con
n i d a d p a r a sus r e s p e c t i v a s c i t o c i n a s . n o est c l a r o s i l a i n m u n o d e f i c i e n c i a de estos p a c i e n t e s se d e b e s o l a m e n t e a un d e f e c t o en la seal i z a c i n d e I L - 2 R . O t r a i n m u n o d e f i c i e n c i a l i g a d a a l X s e d e b e a las

mutaciones e n una m o l c u l a adaptadora l l a m a d a
protena asociada-
SLAM ( S A P ) " . E s t a m o l c u l a se a s o c i a c o n e l C D 1 5 0 . q u e es u n a
m o l c u l a c o e s t i m u l a d o r a q u e p u e d e m o d u l a r las seales e n las c l u las B y T. L o s p a c i e n t e s c o n u n a m u t a c i n en S A P son s u s c e p t i b l e s a
l a e n f e r m e d a d l i n f o p r o l i f e r a t i v a l i g a d a a l c r o m o s o m a X ( X L P ) tras l a
infeccin con el virus de E p s t e i n - B a r r ( E B V ) . Estos pacientes sufren
CED-3. l l a m a d a s c a s p a s a s . q u e f o r m a n u n a c a s c a d a p r o t e o l t i c a . E l
g e n APAF es s i m i l a r a CED-4. q u e f u n c i o n a c o m o u n a m o l c u l a d e
a n d a m i a j e q u e une CED-3 a CED-9. E s t o s h o m l o g o s en m a m f e r o s
d e CED-9. las p r o t e n a s r e l a c i o n a d a s c o n b c l - 2 , son u n a f a m i l i a d e
e l 5 1 % d e los c a s o s .
m o l c u l a s que va en a u m e n t o , que pueden tanto activar c o m o prote-
m i e n t o l i n f o c i t a r i o o en su activacin p u e d e n d a r lugar a e n f e r m e d a d e s
u n a p r o l i f e r a c i n i n c o n t r o l a d a de c l u l a s T y B q u e r e s u l t a m o r t a l en
7 1
P o r otro l a d o , los defectos que i n t e r f i e r e n en la r e g u l a c i n del c r e c i -
ger de la apoptosis. B c l - 2 es una protena m i t o c o n d r i a l con una es-
linfoproliferativas o autoinmunes. L a mutacin
t r u c t u r a s i m i l a r a u n c a n a l i n i c o : sin e m b a r g o , c m o f u n c i o n a esta
c o n l a e x p r e s i n del a n t g e n o Fas ( C D 9 5 ) . L o s l i n f o c i t o s d e los r a t o -
p r o t e n a e n l a f i s i o l o g a m i t o c o n d r i a l y c m o este h e c h o a f e c t a g l o -
nes q u e son h o m o c i g o t o s para esta m u t a c i n no expresan Fas y. en c o n -
b a l m e n t e a l a s u p e r v i v e n c i a c e l u l a r son a n c u e s t i o n e s sin respuesta.

L o s ratones que carecen del protooncogn
BCL-2
presentan un desa-
Ipren
ratones interfiere
7 2
secuencia, tienen una v i d a m e d i a a u m e n t a d a , lo q u e p u e d e dar lugar a la

a c u m u l a c i n de l i n f o c i t o s y p o s i b l e m e n t e a una e n f e r m e d a d l i n f o p r o l i -
r r o l l o e m b r i o n a r i o y h e m a t o p o y t i c o n o r m a l . S i n e m b a r g o , tras e l n a -
ferativa. L o s ratones h o m o c i g o t o s para me presentan un d e f e c t o en una
c i m i e n t o s u f r e n u n a i n v o l u c i n a p o p t t i c a m a s i v a d e l t i m o y del b a -
p r o t e n - q u i n a s a . l l a m a d a fosfalasa S H P - I " ' . Este d e f e c t o altera e l desa-
zo, lo que demuestra que
BCL-2
j u e g a u n p a p e l f u n d a m e n t a l para
r r o l l o de las c l u l a s T y da lugar a un s n d r o m e a u t o i n m u n e .
6 0
e v i t a r l a a p o p t o s i s d e los l i n f o c i t o s .
A u n q u e muchos receptores de la f a m i l i a de T N F R pueden transd u c i r u n a seal a p o p t t i c a . e m p l e a r e m o s C D 9 5 / F a s c o m o e l e j e m p l o
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En el caso de C D 9 5 . las m o l c u l a s adaptadoras se a s o c i a n c o n la
p o r c i n c i t o p l s m i c a a travs d e unos m d u l o s c o n o c i d o s c o m o
nios de muerte
domi-
2.
( D D ) . Las molculas que contienen dominios funciona-
les DD se p u e d e n d i m e r i / a r a travs de estas secuencias (vase la T a b l a
3.
1 5 - 1 ) . A u n q u e l a h o m o l o g a entre diferentes D D e s b a j a , las secuencias

nicas m e d i a n l a e s p e c i f i c i d a d d e l a i n t e r a c c i n . F A D D e s u n adaptador
q u e s e asocia c o n C D 9 5
6 1 6
' . F A D D contiene un d o m i n i o de muerte en
p o s i c i n c a r b o x i t e r m i n a l y un d o m i n i o a m i n o t e r m i n a l l l a m a d o
efector de muerte
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asociar, u n i e n d o m o l c u l a s q u e dan l u g a r a un c o m p l e j o de seales i n 5
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linfocitaria (vase el C a p . 8 8 ) . Los pacientes c o n el sndrome hiperI g M presentan mutaciones e n el g e n
CD40L
( X q 2 5 ) . p o r l o q u e sus
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S E C C I N
I V
Principios teraputicos
1 6
Farmacologa y toxicidad de los frmacos antineoplsicos

Bruce A. Chabner, Wyndham Wilson y Jeffrey Supko
El uso seguro y eficaz de los frmacos anticancerosos en el tratamiento de las neoplasias hematolgicas requiere un conocimiento profundo de la farmacologa de estos agentes. El margen de seguridad es ms estrecho y la posibilidad de efectos
secundarios graves, cuando no letales, es ms real que en cualquier otro campo de la medicina. Al mismo tiempo, los frmacos anticancerosos pueden curar muchas de estas neoplasias
que de otro modo seran agresivas, y su descubrimiento y desarrollo han proporcionado un paradigma para enfoques que
permitan un mejor tratamiento de los tumores slidos ms comunes.
El uso inteligente de estos frmacos comienza con la comprensin de su mecanismo de accin. La mayora de los frmacos anticancerosos inhiben la sntesis del A D N o atacan directamente su integridad a travs de la formacin de complejos de
A D N o de rupturas mediadas por enzimas. Estas acciones dirigidas al A D N son reconocidas por procesos de reparacin y por
los puntos de control que monitorzan su integridad, incluyendo fundamentalmente el p53. Si no se puede reparar el dao en
el A D N , y si el dao en ste alcanza niveles como para activar la
muerte celular programada, entonces el dao en el A D N se convierte en regresin tumoral. La resistencia a la accin de los
frmacos puede surgir por alteraciones en cualquiera de los pasos crticos necesarios para la actividad de los frmacos: estos
pasos incluyen el transporte del frmaco en el flujo sanguneo o
a travs de la barrera hematoenceflica, el transporte a travs
de la membrana celular, la transformacin del frmaco nativo
en su forma activa dentro de las clulas tumorales o en el hgado, la interaccin del frmaco con su protena diana o cido nucleico, la inactivacin enzimtica o qumica del agente y su
transporte fuera de la clula y la eliminacin del agente por medio de los rones o la bilis. La capacidad de mutacin subyacente del tumor lleva a la generacin de clulas con alteraciones
en uno o ms de estos pasos crticos en la accin de los frmacos, lo que lleva a la seleccin y crecimiento exagerado de un tumor resistente al frmaco. La quimioterapia de combinacin
evita lgicamente la resistencia que lleva la especificidad de
agentes nicos, pero cada vez ms la investigacin ha revelado
mutaciones que llevan a la resistencia a mltiples frmacos
( M D R ) , incluyendo la sohrecxpresin de transportadores tales
como el gen de resistencia a mltiples drogas (MDR), as como
a la prdida de la respuesta apopttica.
Adems de los determinantes moleculares de la accin de

los frmacos, la farmacocintica (la disposicin de los frmacos
en los humanos) juega un papel crtico a la hora de determinar
la eficacia y toxicidad del frmaco. Dada la potencial toxicidad
de estos agentes, es fundamental que los onclogos comprendan las vas de aclaramiento de los frmacos y que ajusten la
dosis en presencia de alteracin de la funcin orgnica.
Frmacos como el metotrexato, la hidroxiurea y los nuevos antagonistas de purinas (fludarabina y cladribinal se eliminan
fundamentalmente por excrecin renal, y no se deberan utilizar en dosis completas en los pacientes con insuficiencia renal.
Del mismo modo, la insuficiencia heptica con niveles elevados
de bilirruhina srica debera poner en guardia a los mdicos
para reducir la dosis de los taxanos, alcaloides de la vinca y,
(con menos certeza), las antraciclinas. Adems, los clnicos deben estar pendientes de la posibilidad de interacciones entre
frmacos, en particular la capacidad de los frmacos para inducir C Y P 3A4 y C Y P 2B6 para acelerar el metabolismo del
paditaxel \ del alopurinol para impedir la ruptura metablica
de la 6-mercaptopurina administrada por va oral.
Los clnicos deben estar pendientes de la posibilidad de diferencias genticamente determinadas en la toxicidad y en la
respuesta a los frmacos. El ms importante de estos sndromes
familiares que afectan al tratamiento de la leucemia es la deficiencia de tiopurina metiltransferasa, que reduce la eliminacin de la 6-mercaptopurina y lleva a una toxicidad inesperada
durante la quimioterapia de mantenimiento para la leucemia
linfoide aguda. La monitorizacin farmacolgica tiene un papel
estndar en el uso de ciertos tratamientos, particularmente dosis altas de metotrexato. y en la evaluacin de los frmacos en
las combinaciones de frmacos. Los principales centros oncolgicos deben tener la posibilidad de llevar a cabo estudios farmacolgicos junto con sus programas de investigacin clnica.
Para asegurar adecuada reduccin de dosis, eleccin del
rgimen y tratamiento de la toxicidad, no hay ningn sustituto
para el tratamiento basado en los protocolos estndar y ensayos clnicos revisados por igual. La adherencia a los protocolos
asegura que las variables farmacolgicas y farmacogenticas
que afectan a la quimioterapia del cncer se pueden reconocer
al comienzo del curso del tratamiento, y que se pueden evitar
efectos indeseables serios mientras se mantenga un tratamiento de mantenimiento eficaz.
Las leucemias y los linfomas han sido el campo de pruebas para la
quimioterapia. La primera evidencia de actividad antitumoral de un
agente qumico procede de experimentos con mostaza nitrogenada en
un paciente con la enfermedad de Hodgkin en 1942'. El incluso ms
sorprndeme descubrimiento de la induccin de la remisin por antiflicos de la leucemia linfoclica aguda 6 aos despus marc el comienzo de la era de la quimioterapia en el tratamiento del cncer.
Los experimentos clnicos posteriores en esas enfermedades establecieron los principios bsicos del tratamiento combinado cclico y de
la intensificacin de la dosis, desarrollaron estrategias eficaces para
el trasplante de mdula sea y demostraron la importancia de los mecanismos especficos de farmacorresistencia. Estos principios han lle-
Panes de este captulo se hasan en el captulo 28. por Joseph Benino, de la cuarta edicin tic este libro.
Los acronimo! y abreviaturas que aparecen en este captulo son: AIIVD. adriamicina
(doxorrubicina). bleomicina. vinblastina y dacarhacina. APL. leucemia promieloctica aguda. ADII, hormona .intidiurctica. ALL. leucemia lintclica aguda. AMI., leucemia mieloide aguda. Ara-C. citosina arabinsido. Ara-ll, urucil arabinsido. BNCU.
biscloroetilnilrosourca. CIJA, clorodeoxiadenosina. CLL. leucemia linfoclica crnica. CML, leucemia mieloide crnica. CYP, citocromo P 450. IX>'. deoxicoformicina.
DIIFR. dihidrofolato reductasa. HPRT. hipoxanlina-guanina fosfornbosil transferasa.
IL. interleucina. MDR. resistencia a mltiples frmacos. MP. mercaplopurina. MKP.
proteina asociada a la resistencia a mltiples frmacos. Mil), dosi* mxima tolerada.
RAR-u. receptor et para el cido relinoico. TG. tioguanina. TGB. factor de crecimiento (ransfonnantc. TRA. cido relinoico lodo-irans.
165
186
S E C C I N IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
vado a regmenes curativos para las leucemias agudas y los linfomas

y a tratamientos eficaces para las leucemias crnicas y el mieloma
mltiple, y han proporcionado la base conceptual para la prctica actual de la oncologa mdica.
PRINCIPIOS BSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA

DEL CNCER
El uso seguro y eficaz de la quimioterapia en la prctica clnica requiere comprender exhaustivamente los aspectos bsicos de la accin
del frmaco, as como un conocimiento de aspectos importantes como la toxicidad clnica, la farmacocintica y las interacciones medicamentosas. La quimioterapia antincoplsica es con frecuencia compleja, y de ah la posibilidad de efectos secundarios graves o letales.
Generalmente se atiende mejor a los pacientes si el tratamiento deriva de las recomendaciones hechas a partir de ensayos clnicos. La
modificacin de las dosis y regmenes de administracin de los frmacos se debe hacer, siempre que sea posible, basndose en las recomendaciones derivadas de ensayos clnicos. La eleccin de un protocolo especfico de tratamiento debera depender no slo del estadio e
histologa tumoral. sino tambin de la valoracin de la tolerancia individual del paciente y de la susceptibilidad a posibles efectos txicos
especficos. As. la bleomicina no sera habitualmente una eleccin
adecuada para un paciente con una enfermedad pulmonar grave subyacente, ni la doxorrubicina sera un frmaco adecuado para utilizar
en un paciente con una historia de insuficiencia cardaca congestiva.
Con el desarrollo de tcnicas para el almacenamiento y reinfusin
de clulas madre medulares o sanguneas, las dosis de quimioterapia
que antes eran letales se pueden administrar para curar ncoplasias refractarias a la quimioterapia estndar. En general, estos regmenes
producen un espectro de toxicidad orgnica no visto con dosis convencionales (incluyendo disfuncin pulmonar, fracaso cardaco e insuficiencia heptica y renal) y se reservan de manera habitual para
pacientes ms jvenes y con funcin orgnica basal normal (vase el
Cap. 18).
Dado que el proceso maligno se caracteriza por una proliferacin
incontrolada, es lgico que la quimioterapia deba dirigirse hacia la replicacin del ADN. La mayor parte de las drogas anticancerosas efectivas interfieren con la sntesis del ADN o producen lesiones qumicas en el ADN. El mecanismo por el cual la mayor parte de los
frmacos causan la muerte celular no est claro. En algunas clulas la
apoptosis. o muerte celular programada, es consecuencia de la exposicin a agentes txicos, mientras que otras clulas pueden sufrir procesos de mitosis antes de morir. Por qu la mayor susceptibilidad de
las clulas malignas a la toxicidad de los frmacos es evidente en el
curso de la induccin de la remisin no se puede explicar en el momento actual, pero puede deberse a la existencia de clulas madre
normales en una fase de no replicacin del ciclo celular, en la que son
menos sensibles al dao por agentes dirigidos contra el ADN.
Adems, hay cada vez ms pruebas de que las clulas cancerosas carecen de los puntos de control normales del ciclo celular que de otra
manera bloquearan la entrada de clulas daadas en la sntesis del
ADN y la mitosis. y que por tanto permitiran la reparacin de las
rupturas en las hebras de ADN. dclcciones de bases, u otras lesiones
inducidas por la quimioterapia'. Estos factores permiten que las clulas normales escapen con menos dao intrnseco, y favorecen su recuperacin despus de la lesin inducida por quimioterapia. Mientras
que la mayora de los antimetabolitos y agentes alquilantes se dirigen
hacia el ADN. otros frmacos atacan el huso mittico (alcaloides de
la vinca), inhiben la sntesis protenica (L-asparaginasa). o inducen la
diferenciacin celular (cido todo-rran.t-relinoico). Los esfuerzos en
el descubrimiento de los frmacos anticancerosos han evolucionado,
y ahora se dirigen hacia mltiples procesos especficos fundamentales para la iniciacin o progresin del tumor, incluyendo sealizacin
de receptores, transduccin intracclular de seales, angiognesis y
metstasis .
1
QUIMIOTERAPIA EN COMBINACIN
Mientras que la mayora de las leucemias y linfomas son altamente
sensibles a los frmacos, con la excepcin del linfoma de Burkitt tratado con ciclofosfamida. estos tumores raramente se curan con quimioterapia con un solo agente. La quimioterapia en combinacin ha
demostrado ser mucho ms efectiva para prevenir la aparicin de clulas farmacorresistentes. y por tanto tiene potencial curativo en situaciones en las que los agentes individuales son ineficaces. Han surgido
ciertos principios empricos a partir de la experiencia clnica de las ltimas cuatro dcadas de tratamiento en combinacin. Los frmacos seleccionados para tratamientos en combinacin deberan, con algunas
excepciones (como el agente de rescate leucovorn). tener actividad
antineoplsica demostrable propia contra el tumor en cuestin. Los
agentes individuales deberan tener diferentes mecanismos de accin
y no deberan compartir un mecanismo comn de resistencia como la
MDR. Los efectos txicos imitantes de la dosis de los agentes elegidos
no deberan solaparse: de otro modo, no se podran utilizar juntos en
dosis casi mximas. Finalmente, se debera disear el uso clnico de
combinaciones especficas basndose en la evidencia preclnica de interaccin sinrgica. Las interacciones medicamentosas favorables
pueden depender mucho de secuencias especficas y regmenes de administracin. Por estas razones, los protocolos clnicos deberan intentar copiar los regmenes preclnicos ms favorables.
Otra consideracin importante a la hora de disear protocolos clnicos es la intensidad de la dosis, la dosis administrada por unidad de
tiempo, que se debera mantener a lo largo de todo el rgimen teraputico. La consecucin de este objetivo puede requerir el uso de factores de crecimiento hematopoyticos para acelerar la recuperacin de
la mdula sea, evitar episodios repetidos de neutropenia febril y permitir la administracin del siguiente ciclo de tratamiento en el momento adecuado. La interdigitacin de la quimioterapia con la ciruga
y la radioterapia hace que sea posible aprovecharse de la citocintica
favorable o efecto radiosensibilizante de la quimioterapia mientras se
evita potenciar la toxicidad. As, el 5-fluorouracilo y el cisplatino se
utilizan con la radioterapia para aumentar el control tumoral local en
ncoplasias de cabeza y cuello , esfago y ano*. La reduccin quirrgica de la masa tumoral aumenta el ndice de respuesta de los tumores
ovricos a la quimioterapia, tal vez eliminando masas tumorales mal
perfundidas'. En el tratamiento de los linfomas. la toxicidad de la radioterapia sobre los rganos sensibles, como la piel, el pulmn, el corazn y el cerebro, puede aumentar de manera significativa por la administracin concurrente de antraciclinas. una consideracin que ha
dado lugar a la utilizacin de la radioterapia separada o en sandwich
entre los ciclos de la quimioterapia que incluyen doxorrubicina.
6
CINTICA CELULAR Y QUIMIOTERAPIA DEL CNCER

Las caractersticas cilocidas de los agentes quimioterpicos anticancerosos varan de acuerdo con su mecanismo de accin. Muchos de los
agentes ms efectivos en el tratamiento contra la leucemia pertenecen
a la clase de los antimetabolitos. incluyendo la citosina arabinsido. 6tioguanina y metotrexato. Estos frmacos matan a las clulas con mayor eficacia durante la fase de sntesis de A D N (fase S) del ciclo celular, y han reducido en gran medida la toxicidad para las clulas que no
se dividen. Para estos agentes es esencial un perodo prolongado de
exposicin tumoral al frmaco para maximizar el nmero de clulas
expuestas durante el perodo vulnerable del ciclo celular. Como cabra
esperar, los frmacos antimetabolitos son activos principalmente contra los tumores de divisin rpida tales como las leucemias agudas y
los linfomas de grado intermedio y alto. Los regmenes a altas dosis
consiguen muchos objetivos tiles para estos agentes, incluyendo una
mejora del transporte transmembrana, la saturacin de las vas anablicas dentro de la clula y la prolongacin del perodo de concentracin efectiva del frmaco. Sin embargo, la consecucin de estos objetivos se realiza a cambio de una mayor toxicidad para las clulas
precursoras medulares normales en proliferacin, y puede producir un
CAPTULO 16
Tabla 1 6 - 1
F A R M A C O L O G A Y TOXICIDAD D E LOS F R M A C O S ANTINEOPLSICOS
Modificacin de la dosis en pacientes con

disfuncin renal o heptica
DISFUNCIN RENAL (aclaramiento de creatimna <60 ml/min)

Reducir la dosis en proporcin al aclaramiento de creatimna
Frmacos
1,
2.
3.
4.
5.
Metotrexato
Cisplatlno
Carboplatino
Bleomicina
Etopsido
6
7.
8.
9.
10
Hidroxiurea
Deoxicoformicina
Fludarabina fosfato
2-clorodeoxiadenosma
Topotecn
DISFUNCIN HEPTICA:
Para bilirrubina >1.5 mg/dl reducir la dosis inicial en un 50%
Para bilirrubina >3 mg/dl reducir la dosis inicial en un 75%
Frmacos
1.
2.
3.
4.
Amsacrina
Doxorrubicma
Daunorrubicina
Vincristina
5 Vinblastina
6. Paclitaxel
7 Mitoxantrona
d a o s i g n i f i c a t i v o c i n e s p e r a d o a los r g a n o s n o r m a l e s , c o m o la e n fermedad venooclusiva heptica (agentes alquilantes), la toxicidad cer e b e l o s a ( c i t o s i n a a r a b i n s i d o ) . o la t o x i c i d a d p u l m o n a r ( n i t r o s o u r c a s

y agentes alquilantes). Puesto q u e las clulas madre h e m a t o p o y t i c a s
pueden ser recogidas, almacenadas y reinfundidas. los efectos txicos
limitantes de la d o s i s de la quimioterapia a altas dosis son g e n e r a l m e n t e los q u e a f e c t a n a los r g a n o s no h e m a t o l g i c o s .
O t r o s m u c h o s f r m a c o s a n t i c a n c e r o s o s n o p r e c i s a n q u e las c l u l a s
estn e x p u e s t a s d u r a n t e una fase especfica del ciclo celular, a u n q u e , c o m o los a n t i m e t a b o l i t o s . e s t o s f r m a c o s son g e n e r a l m e n t e m s eficaces
c o n t r a las c l u l a s q u e proliferan a c t i v a m e n t e en c o m p a r a c i n con las c lulas en r e p o s o . E s t o s a g e n t e s i n c l u y e n las a n t r a c i c l i n a s . las e p i p o d o f i l o t o x i n a s y c i e r t o s a g e n t e s a l q u i l a n t e s c o m o la c i c l o f o s f a m i d a . O t r o s ,
p r i n c i p a l m e n t e las n i t r o s o u r e a s y el busulfn. son t x i c o s t a n t o p a r a las
c l u l a s q u e se d i v i d e n c o m o para las q u e no lo hacen y p r o d u c e n d e p l e cin de las c l u l a s m a d r e de la m d u l a . En g e n e r a l , la d u r a c i n de la exp o s i c i n a a g e n t e s a l q u i l a n t e s c o m o las n i t r o s o u r e a s y la ciclofosfamid a e s m e n o s i m p o r t a n t e q u e l a d o s i s toial del f r m a c o , m i e n t r a s q u e p a r a
los f r m a c o s c i c l o e s p e c f i c o s ( c o m o el m e t o t r e x a t o y la c i t o s i n a a r a b i nsido). tanto la concentracin del frmaco c o m o la duracin de la exp o s i c i n d e t e r m i n a n el e f e c t o c i t o c i d a . Para e s t o s a g e n t e s , la t o x i c i d a d
se r e l a c i o n a m e j o r con el r e a bajo la c u r v a de c o n c e n t r a c i n p l a s m t i c a - t i e m p o del f r m a c o . Sin e m b a r g o , para f r m a c o s q u e a c t a n a t r a v s
de m e c a n i s m o s allernalivos. c o m o los l x a n o s , la m i e l o s u p r e s i n se c o rrelaciona mejor con la duracin de la exposicin por encima de una
concentracin plasmtica umbral, que es aproximadamente de 50 nM a
I(X) nM p a r a el paclitaxel y 2 0 0 nM p a r a el d o c e t a x e l .
10
I.a e l e c c i n de la d o s i s y d e l r g i m e n a d e c u a d o s de a d m i n i s t r a c i n
d e f r m a c o s d e p e n d e d e v a r i o s factores: I ) l a d e p e n d e n c i a del f r m a co d e l c i c l o c e l u l a r . 2) su p a t r n de t o x i c i d a d m e d u l a r y s o b r e o t r o s r g a n o s en f u n c i n de la d o s i s y del r g i m e n . 3) su c o m p o r t a m i e n t o farm a c o c i n t i c o . 4) la p o s i b i l i d a d de i n t e r a c c i o n e s c o n o t r o s f r m a c o s y
5) la t o l e r a n c i a del p a c i e n t e . El l t i m o factor v a r i a r e n t r e los i n d i v i d u o s y d e p e n d e r de p a r m e t r o s fisiolgicos tales c o m o la funcin renal y h e p t i c a (Tabla 1 6 - 1 ) . q u e d e t e r m i n a n la c a p a c i d a d d e l p a c i e n t e
p a r a e l i m i n a r la d r o g a y. en l o s t r a t a m i e n t o s p r e v i o s del p a c i e n t e , del
performance Status y de la e d a d . L o s p r o t o c o l o s p a r a la q u i m i o t e r a p i a
del c n c e r d e b e n c o n t e n e r p r e v i s i o n e s p a r a ajustar la d o s i s o la d u r a c i n de la i n f u s i n d e l f r m a c o p a r a a d a p t a r s e a e s t a s v a r i a b l e s , y se
deberan seguir diligentemente cuando se emplean estos frmacos.
RESISTENCIA A FRMACOS
El t r a t a m i e n t o i n a d e c u a d o de un t u m o r s e n s i b l e t i e n d e a s e l e c c i o n a r el
sobrecrecimiento de clones farmacorresisientes del t u m o r original. Se
ha p r o p u e s t o q u e la b a s e de la r e s i s t e n c i a a f r m a c o s es la g e n e r a c i n
1 8 7
e s p o n t n e a de m u l a n t e s r e s i s t e n t e s , c o n la s u b s i g u i e n t e s e l e c c i n de la
m u l a n t e r e s i s t e n t e a un f r m a c o bajo la p r e s i n de los f r m a c o s q u i m i o t e r p i c o s " . A u n q u e falta la p r u e b a formal de la h i p t e s i s de la seleccin c l o n a l . l o s m o d e l o s e x p e r i m e n t a l e s d e r e s i s t e n c i a a f r m a c o s
e n c a j a n b a s t a n t e bien c o n la h i p t e s i s , con la a d v e r t e n c i a a d i c i o n a l de
q u e los f r m a c o s a n t i c a n c e r o s o s y la r a d i o t e r a p i a son m u t a g n i c o s en
s m i s m o s y a u m e n t a n de m a n e r a significativa la v e l o c i d a d a la q u e se
generan mulantes farmacorresistentes. La hiptesis implica que el uso
d e m l t i p l e s f r m a c o s q u e n o c o m p a r t e n u n m e c a n i s m o c o m n d e res i s t e n c i a d e b e r a ser m s e f e c t i v o q u e e l d e los a g e n t e s a i s l a d o s : a d e m s , l a h i p t e s i s s u g i e r e q u e s e d e b e n usar s i m u l t n e a m e n t e m l t i p l e s
agentes, dado de que la probabilidad de que haya una clula resistente
a d o s o tres f r m a c o s es el p r o d u c t o de l a s p r o b a b i l i d a d e s de q u e se
p r o d u z c a n las m u t a c i o n e s de r e s i s t e n c i a a f r m a c o s i n d e p e n d i e n t e s al
m i s i n o t i e m p o e n una sola clula. L a p r o b a b i l i d a d d e q u e una d i v i s i n
c e l u l a r d c o m o r e s u l t a d o una m u t a c i n en c u a l q u i e r locas g e n t i c o dad o e s a p r o x i m a d a m e n t e d e 1 0 ' ' p a r a las c l u l a s s o m t i c a s : as l a probabilidad de q u e aparezcan mutaciones independientes mltiples en la
m i s m a c l u l a ser d e 10'-' o m e n o r . Sin e m b a r g o , los n d i c e s d e m u t a c i n p u e d e n ser m u c h o m a y o r e s e n c l u l a s i n m o r a l e s y p u e d e n a u m e n tar a n m s p o r la e x p o s i c i n a a g e n t e s a l q u i l a n t e s y r a d i o t e r a p i a .
Al elegir los frmacos para la terapia c o m b i n a d a , se deben tener
en cuenta los posibles m e c a n i s m o s de resistencia. La M D R clsica
d e b i d a a una m a y o r e x p r e s i n d e las b o m b a s d e flujo d e f r m a c o s tales c o m o la P-glucoprotena o las protenas M R P ' ' confieren resistencia a un a m p l i o e s p e c t r o de agentes derivados de productos naturales, i n c l u y e n d o los taxanos. antraciclinas. alcaloides de la vinca y
epipodofilotoxinas. Otros mecanismos, c o m o la amplificacin de la
d i b i d r o f o l a t o r e d u c t a s a ' \ son a l t a m e n t e e s p e c f i c o s p a r a u n s o l o frm a c o , e l m e t o t r e x a t o . E n l a T a b l a 16-2 s e e n u m e r a n l o s m e c a n i s m o s
comunes. Mientras que ninguno de estos cambios bioqumicos se mide habitualmentc antes o despus del tratamiento, se deberan consid e r a r los m i s m o s a l d e s a r r o l l a r n u e v o s p r o t o c o l o s y e l e g i r n u e v o s trat a m i e n t o s p a r a p a c i e n t e s q u e sufren r e c a d a s t r a s e l t r a t a m i e n t o
principal.
:
1 4
A d e m s de los m e c a n i s m o s farmacoespecficos de resistencia,

a h o r a s e r e c o n o c e q u e las m u t a c i o n e s q u e a f e c t a n a l r e c o n o c i m i e n t o
d e l d a o d e l A D N . c o m o los g e n e s d e r e p a r a c i n d e l d e s a c o p l a m i e n t o , producen resistencia al cisplatino. tiopurina o agentes alquilantes, mientras que otras mutaciones que bloquean la induccin de la
apoptosis. c o m o la prdida de p 5 3 ' \ o la sobreexpresin de factores
antiapoptticos c o m o B ( ' L - 2 ' \ pueden hacer q u e las clulas minrales sean insensibles a una a m p l i a g a m a de f r m a c o s y m o d a l i d a d e s ,
incluyendo la radiacin ionizante, agentes alquilantes, antimetabolit o s y a n t r a c i c l i n a s . A u n q u e l a c o n t r i b u c i n e s p e c f i c a d e e s t o s factor e s a la r e s i s t e n c i a c l n i c a t o d a v a se d e s c o n o c e , e s t n s u r g i e n d o e v i d e n c i a s que sugieren q u e las m u t a c i o n e s q u e afectan a g e n e s q u e
c o n t r o l a n el c i c l o c e l u l a r y la a p o p t o s i s . c o m o la p r d i d a de la func i n p 5 3 . se a s o c i a n f u e r t e m e n t e a t u m o r e s c l n i c a m e n t e r e s i s t e n t e s y
a g r e s i v o s " , y e n l a p r c t i c a c l n i c a p u e d e n ser c a u s a s m s i m p o r t a n t e s d e l a r m a c o r r e s i s t e n c i a q u e los m e c a n i s m o s c l s i c o s f a r m a c o e s p e cficos.
1 6
AGENTES CICLO-ACTIVOS
METOTREXATO
F a r b e r y c o i s , m o s t r a r o n q u e el a n t a g o n i s t a de folato a m i n o p t e r i n a induca una remisin completa en nios con A L L . Por desgracia, estas
remisiones eran breves, y la leucemia invariablemente se hizo resistente a l t r a t a m i e n t o u l t e r i o r e n e l p l a z o d e m e s e s . P o r t a n t o , e l m e t o t r e x a t o r e e m p l a z a l a a m i n o p t e r i n a p o r q u e t e n a u n m e j o r n d i c e teraputico. El metotrexato sigue siendo un frmaco clave en el
tratamiento de mantenimiento de la A L L y en el tratamiento de c o m binacin de linfomas de grado intermedio y alto. T a m b i n se usa para el t r a t a m i e n t o y p r o f i l a x i s de la l e u c e m i a m e n n g e a .
:
1 8 8
SECCIN IV
Tabla 1 6 - 2
Mecanismos de resistencia los frmacos anticancerosos

Mecanismo
Frmacos afectados
Reduccin de la captacin del frmaco

Transportador de folato reducido
Transportador de nuclesidos
Evidencia de papel clnico
Metotrexato
Citosina arabinsido
ALL
LMA
Antraciclinas, vinca, taxanos, etopsido

Antraciclinas. vinca, taxanos. etopsido
Mieloma mltiple. ANLL,

linloma no Hodgkin
Incierto
Citosina arabinsido (probablemente

tambin fludarabina y cladribina)
6-mercaptopurma
Metotrexato
LMA
Incierto
Leucemias agudas
6-mercaptopurina
Bleomicina
Agentes alquilantes
ALL
incierto
Incierto
5. Reduccin de la enzima diana

Topoisomerasa 1
Topoisomerasa II
Camptotecinas
Antraciclinas. etopsido
Incierto
Incierto
6. Aumento de la enzima diana

Dihidrofolato reductasa
Timidilato sintetasa
Adenosina deaminasa
Metotrexato
5-fluorouracilo
Deoxicoformicina
Leucemia aguda
Tumores slidos
Incierto
7. Alteracin en la diana mtracelular

Dihidrofolato reductasa
Tubulina
Topoisomerasa 1
Topoisomerasa II
Metotrexato
Vinca, taxanos
Camptotecinas
Antraciclinas, etopsido
Incierto
Incierto
Incierto
Incierto
8. Aumento de la reparacin del A D N

Guanina-O-6-metil transferasa
Reparacin de la eliminacin de nucletidos
Procarbacma, nitrosoureas
Compuestos de platino
Tumores cerebrales
Cncer de ovario
Muchos antineoplsicos, radioterapia
Leucemias. Imfomas
Compuestos de platino, tiopurinas
Cncer de colon
2. Aumento del flujo celular

Transportador mdr (glucoprotena-P)
Transportador mrp
3
Reduccin de la activacin del frmaco en el tumor

Delecin de la deoxicitidina quinasa
Delecin de hipoxantina guanina fosforribosil Iransferasa
Folil pollglutamacin
4. Aumento de la inactivacin del frmaco

Tiopurina metiltranslerasa
Bleomicina hidrolasa
Glulation transferasa
Reduccin del reconocimiento del A D N daado

Mutacin p53
Mutaciones en la reparacin del desacoplamiento
del DNA
ABREVIATURAS: ANLL. Leucemia aguda no linlocltica. ALL. Leucemia iniocitica aguda, mdr: Gen de rosistencia a mlliples lrmacos. mrp: Protena de resistencia a mltiples
frmacos.
Mecanismos de accin
Farmacologa clnica
El metotrexato entra en las clulas mediante de un proceso de captacin activa mediado en la mayor parte de las clulas por el transportador del folato reducido ", aunque un segundo transportador, la protena de membrana que se une al folato-'". puede contribuir a la
captacin celular de otros untifolatos. El metotrexato inhibe la enzima DHFR. que devuelve los folatos oxidados a su estado activo reducido. La inhibicin de la DHFR lleva a una rpida deplecin de coenzimas intracclulares de folato. Puesto que las coenzimas de folato son
necesarias para la biosntesis de timidilato y purinas. se bloquea la
sntesis de A D N y cesa la replicacin celular. El metotrexato es retenido en algunas clulas por largos perodos de tiempo como consecuencia de un proceso enzimtico que aade hasta 5 molculas adicionales de glutamalo al grupo y-carboxilo del frmaco (vase el Cap.
25). La poliglutamacin puede ser un determinante importante de la
selectividad del metotrexato. puesto que las clulas que ejercen esta
conversin con eficacia, como los micloblastos y linfoblastos leucmicos, son ms susceptibles al frmaco que los precursores mieloides
normales, que tienen una capacidad limitada para la poliglutamacin^. Los linfoblastos hiperdiploides son particularmente eficaces
en la produccin de especies poliglutamadas y tienen un alto ndice
de curacin con quimioterapia". La resistencia adquirida al metotrexato en pacientes con leucemia se debe a un aumento en los niveles
de dihidrofolato reductasa como consecuencia de amplificacin gnica . poliglutamacin defectuosa ', y trastornos en la captacin del
frmaco'". Tambin se han observado alteraciones de la enzima
DHFR que llevan a una menor fijacin del metotrexato .
El metotrexato se absorbe bien cuando se administra por va oral a

dosis bajas (5mg-IO mg/m ), pero cuando las dosis sobrepasan los
30 mg/m-' la absorcin se reduce progresivamente y es ms variable.
Por tanto, las dosis mayores de 25 mg/m se deben administrar por
va parenteral. Una baja absorcin que da como resultado niveles
sanguneos bajos del frmaco (es decir, menores de 16 pM) se asocia con un aumento del riesgo de recada en nios con A L L que reciben tratamiento de mantenimiento con metotrexato .
15
24
25
La concentracin plasmtica de metotrexato se reduce de una manera poliexponencial. Hay una fase de disposicin inicial muy rpida
que dura slo unos pocos minutos despus de la administracin intravenosa. La fase de disposicin intermedia tiene una vida media de 2 a
3 horas, y persiste de 12 a 24 horas tras las dosis. La fase terminal del
descenso del frmaco es considerablemente ms lenta, con una vida
media de 8 a 10 horas. El metotrexato se excreta fundamentalmente
sin cambios por el rion, aunque cuando se dan dosis altas una pequea fraccin del frmaco (del l'/e al 30$ ) se inactiva por hidroxilacin
enzimtica heptica en posicin 7. Por tanto, los pacientes con insuficiencia renal no deberan ser tratados con metotrexato. puesto que la
exposicin prolongada a niveles sanguneos altos puede dar lugar a toxicidad hematolgica y gastrointestinal que puede poner en peligro la
vida. Cuando hay toxicidad renal despus del tratamiento con metotrexato. se deben administrar dosis elevadas ( KM) mg/nv) y frecuentes
(cada 6 horas) de leucovorn hasta que la concentracin de metotrexato en sangre disminuya a niveles no txicos-'' . Se usa el metotrexato a
dosis altas (ms de 0.5 g/nv) junto con rescate con leucovorn para tra1
C A P T U L O 16
189
F A R M A C O L O G A Y TOXICIDAD DE LOS F R M A C O S A N T I N E O P L S I C O S
lar pacientes con linfoma de alto grado o A L L . Esto se consigue habilualmente administrando de 6 a 8 dosis de 10 mg a 15 mg/nr de leucovorn en intervalos de 6 horas, empezando de 6 a 24 horas tras la inyeccin de metotrexato. y continuando hasia que la concentracin
plasmtica del frmaco caiga por debajo de I p M . En los pacientes
que reciben metotrexato a dosis altas, se monitorizan habitualmentc
los niveles del frmaco de 24 a 48 horas tras su administracin para
determinar la velocidad de eliminacin del frmaco y la seguridad de
interrumpir la administracin de leucovorn. En pacientes que reciben
este tratamiento, la toxicidad renal suele ser la causa de un aclaramiento disminuido del frmaco, que puede ser debido a la precipitacin ntrarrenal del frmaco nativo o de su 7-hidroxi metabolito. Se
puede prevenir la disfuncin renal alcalinizando la orina con bicarbonato sdico intravenoso antes y durante el tratamiento hasta un pH de
7. o. de manera alternativa, con hidratacin intensiva. Tamo el metotrexato como su metabolito hidroxilado son cidos orgnicos que. como el cido rico, son mucho ms solubles en la orina levemente alcalina. Si las concentraciones plasmticas sobrepasan 1 p.M durante la
monitorizacin habitual, se debe continuar el leucovorn con dosis de
50 mg a 100 mg/m-' cada 6 horas hasta que las concentraciones de metotrexato caigan por debajo de 0.1 p M . En casos de fracaso renal extremo, con niveles del frmaco estables en el rango de 10 p M . el leucovorn no ser efectivo y la dilisis no proporcionar una reduccin
sostenida de los niveles del frmaco. La nica medida eficaz en este
caso es la administracin de carboxipeptidasa G. una enzima bacteriana que degrada los antifolatos". La enzima se puede obtener del
Programa de Evaluacin del Tratamiento del Cncer, del Instituto
Nacional del Cncer, y puede salvar vidas.
cada 12 h) en el tratamiento de consolidacin de la L M A . y permiten

obtener un beneficio especial a los pacientes que tienen las alteraciones citogenticas 1(8:21). inv 116] 1(9:16) y del (16). relacionadas con
el factor de unin al centro que regula la hematopoyesis ". Tambin se
ha usado A r a - C para tratar la A L L . el linfoma y las fases crnica y
blstica de la C M L . pero su papel exacto en el tratamiento de estos
tumores est peor definido.
2
Mecanismo de accin
Ara-C se convierte en el nuclesido trifosfato (ara-CTP) en el interior
de la clula. A r a - C T P es un inhibidor de la A D N polimerasa y tambin
se incorpora en el A D N . donde pone fin a la elongacin de las hebras'". A r a - C y su mononuclctido son inaclivados por dos enzimas
intracelularcs. citidina dcaminasa y dcoxicilidilato deaminasa. respectivamente. El A r a - U formado como consecuencia de la deaminacin
del Ara-C es aclarado ms lentamente del plasma que el A r a - C . y puede inhibir la inactivacin ulterior de Ara-C en regmenes a dosis altas.
La resistencia adquirida a A r a - C en leucemias experimentales es
de manera consistente el resultado de la prdida de la dcoxicitidina
quinasa. que es la enzima activadora inicial en la ruta del A r a - C " .
Otras alteraciones implicadas en los tumores experimentales incluyen
menor captacin del frmaco, aumento de lu deaminacin. aumento
del tamao de la reserva de deoxicitina trifosfato competitiva e inhibicin de la va apopttica. Se han descrito algunos de estos cambios
en estudios de leucemia humana, pero estos resultados no se han confirmado en ensayos definitivos *"-' .
1
Farmacologa clnica
Efectos adversos
Los efectos txicos limitantes de dosis del metotrexato son la mielosupresin y la toxicidad gastrointestinal. Las dosis txicas de metotrexato pueden inducir trombocitopenia y/o leucopenia. aunque la
leucopenia es ms frecuente. Un indicador precoz de toxicidad gastrointestinal por metotrexato es la mucositis oral, mientras que la toxicidad ms grave se puede manifestar como diarrea y hemorragia
gastrointestinal. Otros efectos txicos menos comunes del metotrexato son erupcin cutnea (10%), neumonitis y hepatitis qumica. Esta
ltima es reversible en la mayora de los pacientes, pero la administracin crnica a dosis bajas puede llevar a fibrosis y cirrosis heptica en un pequeo porcentaje de pacientes.
El metotrexato administrado por va intratecal en dosis de 12 mg
cada cuatro das se utiliza para tratar la leucemia y el linfoma menngeos. La toxicidad debida a esta va de administracin incluye la
aracnoiditis aguda con rigidez de nuca y cefalea, as como otros
efectos txicos del S N C . incluyendo demencia, dficit motores, convulsiones y coma-'*. Rara vez estos efectos neurotxicos se desarrollan al cabo de horas despus de la administracin intratecal del frmaco, sino que suelen tener lugar en los das o semanas posteriores
al inicio del tratamiento intratecal. El leucovorn es ineficaz para revertir o prevenir estos efectos txicos. Se debera evaluar a los pacientes que muestran estos signos para descartar una leucemia o linfoma progresivos del S N C . y si no est presente ninguno de stos se
debera dar citosina arabinsido intratecal en lugar de metotrexato.
Ara-C se administra por va intravenosa en bolo o en infusin continua.

No est biodisponible por va oral debido a la degradacin por la citidina deaminasa presente en el epitelio gastrointestinal y en el hgado. El
Ara-C se distribuye rpidamente en todo el agua corporal, y se elimina
del plasma con una vida media biolgica de 7 a 20 min. La mayor parte
de la dosis se elimina como A r a - U . un metabolito inactivo, que se forma
en el plasma, hgado, granulocitos y otros tejidos. Se cree que la inhibicin de la deaminacin de Ara-C por Ara-U es responsable de la prolongacin de la vida media biolgica del frmaco al administrarse en
dosis mayores". Las inyecciones de un solo bolo y las infusiones breves
(de media hora a una hora de duracin) en dosis tan altas como 5 g/m
producen poca mielotoxicidad debido al rpido aclaramiento del frmaco, mientras que la infusin intravenosa continua de slo 1 g/nv en 48 h
produce toxicidad medular grave. Al contrario que la mayora de los frmacos, despus de la administracin intravenosa se consigue una concentracin relativamente alta del Ara-C en el lquido cefalorraqudeo,
que puede aproximarse al 50'7r de la concentracin plasmtica.
:
Ara-C tambin se utiliza por va intratecal para tratar la leucemia

menngea. Se utilizan habitualmentc dosis de 70 mg en adultos y se
permiten unos niveles del frmaco en lquido cefalorraqudeo cercanos
a 1.0 tnM. que descienden con una vida media de 2 horas. Se ha impregnado el A r a - C en una matriz de gel para la liberacin sostenida en
el lquido cefalorraqudeo, evitando as la necesidad de punciones
lumbares repelidas. Los resultados clnicos iniciales en la meningitis
linlomatosa raqudea resistente al metotrexato son prometedores- .
14
Efectos adversos
CITOSINAARABINSIDO (CITARABINA)
A r a - C es un untimetabolito anlogo de la citidina que difiere en la
configuracin de la posicin C." del azcar, con el grupo C ' - h i d r o x i lo en posicin c i l respecto al enlace C , " - N glicosilo. en contraposicin a la configuracin trans del nuclesido de ribosa. Ara-C es un pilar en la induccin de la remisin de pacientes con L M A . Cuando se
usa con una antraciclina, se pueden conseguir remisiones en el 6095al 80% de pacientes con esta enfermedad.
Las dosis altas ( I g a 3 g/nr) de A r a - C administradas a intervalos
de 12 horas en 6 a 12 dosis son ms efectivas solas o en combinacin
con antraciclinas que las dosis convencionales (100 mg-150 m g / m
:
El efecto txico limitante de dosis para los regmenes convencionales

de A r a - C . de 100 mg a 150 mg/m- y da durante 5 a 10 das, es la miclosupresin. Con estas dosis tambin puede haber nuseas y vmitos,
la gravedad de los cuales aumenta de manera importante cuando se
utilizan dosis mayores, aunque la administracin repelida del frmaco produce cierta tolerancia. El nadir del recuento de leucocitos y plaquetas tiene lugar alrededor de siete a diez das despus de la ltima
dosis del frmaco. Tambin se ha observado toxicidad ncurolgica.
gastrointestinal y heptica cuando se utilizan regmenes de dosis alias. La hcpaioioxicidad vara desde anormalidades en los niveles de
transaminasas sricas a ictericia manifiesta. La gravedad de estos
190
S E C C I N IV
efectos aumenta al prolongarse la duracin del tratamiento: sin embargo, los efectos txicos desaparecen rpidamente al suspenderlo.
Con frecuencia se observan infiltrados pulmonares debidos a edema
pulmonar no cardiogenico en pacientes con leucemia que reciben
Ara-C. as como lceras gastrointestinales con sangrado, y rara vez
perforacin. Se ha descrito tambin que el tratamiento con Ara-C predispone a la neumona por Sirepiococeus viridatts .
En pacientes de ms de 50 aos de edad, las dosis altas de Ara-C
(3 g/m- cada 12 h) causan toxicidad ccrebelosa. que se manifiesta por
ataxia y habla arrastrada"'. Puede sobrevenir confusin y demencia, que
llevan a un resultado mortal. La toxicidad cerebelosa es ms frecuente
en pacientes con alteracin de la funcin renal, a pesar de que la droga
se elimina fundamentalmente por metabolismo, no por excrecin renal,
y se piensa que se debe a una eliminacin enternecida de Ara-U. con la
consiguiente inhibicin de la deaminacin del Ara-C. Generalmente, el
Ara-C intratccal se lolera bien, aunque se han descrito efectos secundarios neurolgicos (convulsiones, alteraciones del estado mental).
39
5-AZACITIDINA
El nico nuclcsido de ribosa de inters clnico, la 5-azacitidina.
muestra actividad citotxica y tambin induce la diferenciacin de las
clulas malignas en dosis bajas. Se cree que esta ltima accin se debe a una inhibicin de la mediacin de las bases de citosina del A D N .
lo que lleva a un aumento de la transcripcin de genes que de otra manera permaneceran silentes. Los efectos diferenciadores de la 5-azacitidina son la base pura su uso experimental en la induccin de la
sntesis de hemoglobina fetal en pacientes con anemia drepanoctica
y talasemia " y el tratamiento en dosis bajas de los sndromes mielodisplsicos. La dosis administrada habitualmcnte es de 150 mg a 2(K)
mg/m y da durante 5 das.
1
La 5-azacitidina es deaminada con rapidez, lo que origina un metabolito qumicamente inestable que inmediatamente se degrada a productos inactivos". La actividad farmacolgica se debe a la fosforilacin
del compuesto nativo por la cilidina quinasa. con la posterior conversin
en un nuclctido trifosfato que se incorpora en el A R N y ADN. No se ha
definido el mecanismo exacto de la citotoxicidad. La principal toxicidad
clnica incluye mielosupresin reversible, nuseas y vmitos ms bien
graves, disfuncin heptica, miulgias. fiebre y erupcin.
ANLOGOS DE PURINAS
Los anlogos de purinas han ganado un importante papel en la induccin de la remisin y el mantenimiento de la A L L . y en la ltima dcada nuevos anlogos han mostrado una marcada actividad en las leucemias crnicas y en los linfomas de clulas pequeas. Junto con el
metotrexato. la 6-mercaptopurina (6-MP) es un componente crtico en
la fase de mantenimiento del tratamiento curativo de la A L L infantil.
Otros anlogos de purinas tiles en la clnica incluyen la azatioprina. un
precursor de la 6-MP y potente agente inmunosupresor: el alopurinol.
un inhibidor de la xantina oxidasa. til en la prevencin de la nefropata
por cido rico; la 2-clorodeoxiadenosina. eficaz en el iratamiento de la
tricoleucemia y otras neoplasias linfoides: la 6-tioguanina (6-TG). un
agente antileucmico: la fludarabina-fosfato (2- fluoro-ara-adenosina
monofosfato). un agente eficaz para la leucemia linfoclica crnica: y
compuestos individuales como el ara-A (vidarabina). La deoxicoformicina. un potente inhibidor de la adenosina deaminasa, es eficaz en el tratamiento de las neoplasias de clulas T y tricoleucemia.
Mecanismo de accin de las 6-tiopurinas
Tanto la 6-MP como la 6-TG tienen un grupo tiol sustituido por el grupo 6-oxo o 6-hidroxilo de la hipoxanlina y guanina, respectivamente.
Ambos compuestos son transformados en nuclelidos por la enzima
HPRT. No se conoce el mecanismo exaclo por el que estos anlogos
ejercen sus efectos citotxicos ". La sntesis de purinas de novo se bloquea por el nuclctido de 6-TG. as como por la conversin de la inosina monofosiato a monofosfatos de adenosina y guanosina . Los nu1
40
cletidos de 6-MP y 6-TG se incorporan en el ADN. Las tiopurinas incorporadas en el ADN son reconocidas por el sistema de reparacin
del desacoplamiento, lo que desencadena la apoptosis" . La muerte celular se correlaciona con el grado de su incorporacin en el A D N .
En las clulas tumorales experimentales, la resistencia se debe habitualmente a una menor actividad de la H P R T " . En la A L L humana
tambin se ha atribuido la resistencia a un aumento de la actividad de
la fosfatase alcalina de membrana capaz de degradar los nuclctidos .
La ausencia de actividad HPRT es una causa infrecuente de resistencia en la L M A humana: en las clulas blsticas de algunos pacientes
hay una alteracin de esta enzima que lleva a una menor unin de las
tiopurinas. La resistencia tambin puede estar mediada por mediacin
del grupo tiol por la 5-tiopurina met] transferasa '". Los niveles bajos de nuclelidos de tiopurina en los hemates se correlacionan con
un alto riesgo de recadas clnicas en pacientes con A L L .
1
4;
40
44
El metotrexato y la 6-MP son altamente sinrgicos. posiblemente

porque el metotrexato bloquea la sntesis de novo de purinas y potencia la utilizacin de las purinas preformadas y anlogos de purinas tales como la 6-MP.
Farmacologa clnica de las 6-tiopurinas
Tanto la 6-TG como la 6-MP se dan por va oral en dosis de 50 mg a
100 mg/m y da. La absorcin oral de la 6-MP es errtica, de modo
que slo est disponible sistmicamente del 16$ al 50$ de la dosis
oral . Los alimentos y los antibiticos pueden reducir la absorcin. I.a
6-MP es inactivada por el metabolismo a cido 6-tiorico. una reaccin catalizada por la xantina oxidasa. Fl alopurinol inhibe el metabolismo de la 6-MP. pero no el de la 6-TG. Por tanto, generalmente se recomienda que se reduzcan en un 75$ las dosis de 6-MP en pacientes
que reciben alopurinol. La 6-TG es inactivada principalmente por Smetilacin. seguida de oxidacin y desulfuracin. No es necesaria la
reduccin de dosis cuando se administran juntos 6-TG y alopurinol.
:
45
Efectos adversos de las 6-tiopurinas

Los dos frmacos. 6-TG y 6-MP. son mielotxicos. con una toxicidad
medular que sigue el patrn tpico de los frmacos citotxicos. producindose los nadires de leucocitos y plaquetas a los 7 a 10 das despus
del tratamiento. Tambin se pueden observar nuseas y vmitos moderados. Puede aparecer hepatoloxicidad leve pero reversible de manera
muy rpida despus del tratamiento con cualquiera de los compuestos.
Se ha observado cirrosis en algunos nios con leucemia que reciban
tratamiento a largo plazo con 6-MP. La tiopurina metiltransferasa. que
inactiva las 6-tiopurinas. aparece en algunas formas polimrficas que
no pueden metabolizar los anlogos. Alrededor del 10$ de la poblacin caucsica es beterocigota para formas polimrficas ineficaces del
enzima y tienen una mayor sensibilidad a las tiopurinas. mientras que
I de cada 300 pacientes es homocigoto para las formas inactivas y tiene mayor riesgo de manifestar efectos txicos muy importantes. Los
niveles de nuclelidos de tiopurina en los linfoblastos y en los hemates se relacionan inversamente con la actividad del enzima .
46
FLUDARABINA FOSFATO
Originalmente sintetizada como un anlogo de adenosina resistente a
la deaminacin. la tludarabina fosfato tiene una actividad sobresaliente en la C L L . Es intensamente inmunosupresora. como los otros
anlogos de pininas, y tiene un uso potencial en el trasplante de mdula sea alognico no micloablativo * y en el Iratamiento de las enfermedades colagcnovasculares.
La farmacologa de la fludarabina requiere la defosforilacin para
permitir la captacin celular, y ms tarde una fosforilacin intracclular.
La fludarabina fosfato sufre una rpida defosforilacin en el plasma hacia el nuclesido fludarabina. que entra rpidamente en las clulas y es
restaurado intracclularmentc al nivel de monofosfato por la deoxicilidina quinasa. El trifosfato inhibe la ADN polimerasa y se incorpora en el
ADN y el ARN ". Se cree que su mecanismo de citotoxicidad se debe a
la finalizacin de la cadena de ADN y a la induccin de la apoptosis -".
4 7
50
C A P T U L O 16
F A R M A C O L O G A Y TOXICIDAD DE LOS F R M A C O S ANTINEOPLSICOS
El frmaco est disponible en Estados Unidos de forma intravenosa,

aunque en Europa se puede dar por va oral. Tiene una biodisponibilidad
del 60% al 80%. Puesto que es resistente a la adenosina deaminasa. la
fludarabina se elimina fundamentalmente por excrecin renal, aunque
no se han establecido guas especficas para la reduccin de dosis en pacientes con alteracin de la funcin renal. En lu C L L . las dosis recomendadas son de 20 mg a 30 mg/nr y da durante 5 das administradas
en infusiones de dos horas y repelidas cada cuatro semanas. Cuando se
administra a estas dosis, la fludarabina produce solamente una mielosupresin moderada. En los pacientes con C L L su efecto antileucmico
llevar a una mejora progresiva pero relativamente lenta de la funcin
medular en un perodo de dos a tres ciclos de tratamiento, con un tiempo medio hasta la progresin de la enfermedad de 31 meses . Sin embargo, el frmaco tambin tiene efectos citotxicos en los linfocitos B y
T. reduciendo la cifra de clulas CD4 a 150-200 clulas por mm' y predisponiendo a los pacientes a infecciones oportunistas. En pacientes con
una gran carga tumoral. la lisis tumoral rpida puede llevar raramente a
hiperuricemia. fracaso renal e hipocalcemia (sndrome de lisis tumoral) . Por tanto, se debe hidratar bien a los pacientes y se debe alcalinizar la orina antes de empezar el tratamiento. Durante el tratamiento a
dosis estndar puede aparecer una neuropata perifrica sensitiva y motora, y se han descrito episodios infrecuentes de anemia hemoltica con
anticuerpos tanto calientes como fros '. Con dosis mayores (125 mg/nr
al da durante 5 das) se ha descrito la presencia de alteraciones del eslado mental, convulsiones, coma y neuritis ptica.
47
52
191
ma, lo que lleva a la acumulacin intracelular de nuclctidos de adenosina y deoxiadenosina ''. Adems, el trifosfato de DCF se incorpora en el
ADN. El desequilibrio en las reservas de nucletidos de purinas producido por la DCF probablemente es responsable de su citotoxicidad.
Aunque los ensayos iniciales con DCF demostraron una sorprendente toxicidad renal y neurolgica a dosis de 10 mg/nr o mayores,
las dosis ms bajas (4 mg/nr cada dos semanas) han demostrado ser
extremadamente eficaces para inducir respuestas completas confirmadas histolgicamente en la tricoleucemia. A estas dosis ms bajas,
hay dcplecin grave de las clulas T normales, y esto puede predisponer a infecciones oportunistas . La dosis ptima puede ser inferior
a 4 mg/nr cada dos semanas. El frmaco se elimina totalmente por
excrecin renal, precisndose una reduccin de dosis proporcional en
pacientes con reduccin del aclaramiento de crcatinina.
5
60
HIDROXIUREA
La hidroxiurca inhibe la rihonucletido reductasa. la enzima que convierte los difosfatos de ribonuclctidos en dcoxirribonuclctidos. La
hidroxiurea se utiliza habitualmente en el tratamiento de la policitcmia vera y la fase crnica de la C M L y para reducir rpidamente el
nmero de leucocitos durante las crisis blsticas de la C M L . Aparece
resistencia a la hidroxiurea en tumores experimentales como consecuencia de un incremento en la actividad ribonuclctido reductasa. o
a travs de mutaciones que producen una enzima que se une con menor afinidad al frmaco.
2-CLORODE0XIADENOSINA(CLADRIBINA)
Farmacologa clnica
La extrema sensibilidad de los linfocitos normales y neoplsicos a los
anlogos de purinas resistentes a la deaminacin aparece ejemplificada
tambin por la potente actividad de la 2-CdA en la tricolcucemia. leucemia linfoide crnica y linfomas de bajo grado
Un solo ciclo de 2CdA. tpicamente 0.09 mg/kg al da durante 7 das en infusin intravenosa continua, induce una respuesta completa en el 80% de los
pacientes con tricolcucemia, con respuestas parciales en el resto. La administracin por inyeccin subcutnea o por infusiones intravenosas de
dos horas durante cinco das hasta conseguir la misma dosis consigue
resultados similares. El frmaco comparte en gran medida el mismo
destino intracelular que la fludarabina. sufriendo fosforilacin por la deoxicitidina quinasa y una ulterior conversin a un trifosfato que se incorpora en el ADN. El trifosfato de 2-CdA tiene una vida media intracelular muy prolongada, de 9.7 horas en las clulas de C L L aisladas de
pacientes tratados con el frmaco ". El trifosfato tambin se acumula en
las mitocondrias. interrumpiendo la fosforilacin oxidativa. e inhibe la
ribonuclctido reductasa y agota los depsitos de ADN de las clulas tumorales. Todos estos efectos pueden ayudar a explicar la toxicidad del
frmaco en ncoplasias linfoides de divisin lenta tales como la tricolcucemia y la C L L . No se entiende completamente el mecanismo real por
el que la 2-CdA induce las roturas de las hebras de ADN. Sin embargo,
de manera similar a la fludarabina. inhibe la extensin de la cadena de
ADN y la sntesis de hebras hijas' . Adems, el frmaco produce apoptosis (muerte celular programada) en algunas lincas celulares .
54
La hidroxiurea se administra habitualmentc por va oral y se absorbe

bien, aun cuando se den grandes dosis, como de 50 mg a 75 mg/kg.
Los niveles plasmticos mximos tras la administracin oral se consiguen en alrededor de una hora, y despus se reducen rpidamente.
La excrecin renal es la principal va de eliminacin del frmaco.
Efectos adversos
Los principales efectos adversos de la hidroxiurea son leucopenia e induccin de cambios megaloblsticos. Excepto por las nuseas, se ha
observado poca toxicidad con este frmaco, aun cuando se administre
a dosis altas. La hidroxiurea. como la citosina arabinsido. es un agente especfico de la fase S. De acuerdo con esto, dosis nicas elevadas
tienen poca toxicidad distinta de la mielosupresin. El nadir de la cifra
del recuento leucocitario tiene lugar a los seis o siete das despus una
sola dosis del frmaco, y el recuento leucocitario se recupera rpidamente. Cuando se utiliza hidroxiurea en el tratamiento de la trombocitopenia esencial, puede haber un aumento en la incidencia de leucemia
micloide aguda" . Este agente tambin se utiliza en trastornos no malignos, particularmente en la anemia drepanoclica (vase el Cap. 47).
4
ALCALOIDES DE LA VINCA
58
La 2-CdA se elimina fundamentalmente por excrecin renal, con

una vida media plasmtica terminal de 21 horas. La 2-CdA mantiene
en parte la eficacia de los pacientes con tricoleucemia resistente a la
deoxicoformicina o fludarabina. aunque la experiencia clnica con el
uso secuencial de estos frmacos es limitada. La toxicidad de la 2CdA incluye mielosupresin transitoria, fiebre y. de manera ocasional, infecciones posiblemente relacionadas con la inmunosupresin.
El desarrollo de trombocitopenia acumulativa durante el tratamiento
con ciclos repetidos del frmaco puede limitar su uso.
Entre los tres alcaloides de la vinca que se han evaluado de manera

extensa en las tres ltimas dcadas (vinblastina. vincristina y vindesina) slo los dos primeros estn disponibles ahora eomcrciulmente
en Estados Unidos. Ambos frmacos se usan de manera generalizada
en el tratamiento de las ncoplasias hematolgicas: la vinblastina a
causa de su excelente actividad en el tratamiento de la enfermedad de
Hodgkin y cncer testicular. y la vincristina en los linfomas. cncer
de mama y leucemia infantil, y otros tumores slidos. Otro frmaco
que pertenece a esta clase de compuestos, la Navelbina. se usa fundamentalmente para el tratamiento de cnceres de mama y pulmn.
2-DE0XIC0F0RMICINA(PENT0STATINA)
Mecanismo de accin
La DCF contiene un sistema anular primario 7-carbono nico que recuerda mucho al estado de transicin intermedio de lu reaccin de lu adenosina deaminasa. Como tal. la DCF es un potente inhibidor de la enzi-
Los alcaloides de la vinca ejercen su accin citotxica unindose a la

tubulina. una protena del citoplasma celular. Los microtbulos. ensamblados a travs de polimerizacin de dmeros de tubulina. forman
1 9 2
SECCIN IV
el huso a lo largo del cual migran los cromosomas durante la mitosis.

el cual mantiene la estructura celular. La unin de los alcaloides de la
vinca a la tubulina lleva a la inhibicin del proceso de ensamblaje del
huso mittico , paralizando las clulas en metalase y produciendo
apoptosis. La resistencia a los alcaloides de la vinca se puede adquirir a travs del desarrollo del fenotipo M D R . que causa un aumento
del eflujo de los frmacos desde las clulas resistentes. De manera alternativa, las clulas resistentes pueden contener tubulina mulante,
que reduce la actividad de la unin de la vinca -'. Sin embargo, todava no se ha demostrado la significacin clnica de estos mecanismos
de resistencia.
61
l :
TAXANOS
Los frmacos antimitticos ms nuevos son los taxanos. paclitaxel
(Taxol) y docetaxel (Taxolere). El paclitaxel se purific a partir de un extracto de la corteza de laxiis brevifolia. mientras que el docetaxel es un
derivado semisinltico muy relacionado. Ninguno de estos frmacos tiene un papel importante en el tratamiento de las neoplasias hematolgicas.
aunque el paclitaxel tiene una actividad moderada en los linfomas '. Los
taxanos son muy activos en muchos tumores slidos, incluyendo cnceres de mama, ovario y pulmn. Se unen a la subunidad p-tubulina de los
microtbulos y promueven la polimerizacin de los mismos, lo que lleva
a un trastorno en la formacin del huso mittico y un bloqueo en la progresin de la mitosis'' . Ambos frmacos producen apoptosis en las clulas minrales independientemente del status p53 de las clulas, y matan
las clulas a una concentracin de 1 nM a 10 n.M en cultivos celulares de
manera dependiente del tiempo '''*. Los lxanos estn sujetos a la MDR
mediada por los genes mdr y mrp. y tambin a mutaciones de la P-tubulina. Puesto que son altamente nsolubles en solucin acuosa, ambos frmacos aparecen formulados en solventes basados en lpidos que causan
de manera ocasional reacciones de hipersensibilidad. As. el paclitaxel se
da despus de un pretratamiento con antihistamnicos (cimelidina y
Benadryl) y Dccadrn. Ambos frmacos son aclarados principalmente
por el metabolismo C Y P heptico, con vidas medias plasmticas terminales de 10 a 13 horas. Su metabolismo se estimula por la Dolantina y
otros frmacos inductores del CYP. y se inhibe por substratos del C Y P
como el ketoconazol. Su principal efecto txico, aparte de la hipersensibilidad. es una leucopenia muy brusca pero breve, una irombocitopcnia
ms leve y una mucositis. Altas dosis o ciclos repetidos de taxanos producen una neuropata perifrica sensitiva y motora que es reversible con
la suspensin del frmaco. Algunos pacientes han tenido bloqueos de la
conduccin auricular o arritmias auriculares o ventrieulares despus de la
administracin de paclitaxel. y la combinacin de paclitaxel con doxorrubicina puede producir una mayor incidencia de insuficiencia cardaca
congestiva de la que se observa con doxorrubicina sola ". Aparece un sndrome de retencin progresiva de lquidos y edema perifrico en pacientes que reciben mltiples ciclos de docetaxel. y se puede prevenir al menos en parte por un pretratamiento con corticosteroides *.
6
Farmacologa clnica
La vincristina y vinblastina se administran por va intravenosa. La
dosis nica media de vincristina es de 1.4 mg/m . y la de vinblastina.
8 mg a 9 mg/m . Las dosis secuenciales de los frmacos se dan habitualmentc en intervalos de 2 a 4 semanas. Estas dosis permiten tener
concentraciones mximas plasmticas de aproximadamente I pM. El
perfil de concentracin plasmtica de la vincristina se caracteriza por
una fase de disposicin inicial muy rpida, seguida de dos fases ms
lentas de disminucin, con vidas medias de 3 y 23 a 85 horas. Por
otro lado, las fases de disposicin intermedia y terminal de la vinblastina tienen vidas medias de 1 y 20 horas, respectivamente. Casi el
70$ de una dosis de vincristina se metaboli/.a por el hgado y se excreta con las heces. El metabolismo es tambin la principal va de
inactivacin de la vinblastina. pero faltan detalles en relacin con el
lugar de metabolismo y la identidad de los productos metablicos.
Segn esto, la dosis de vincristina o de vinblastina se debera reducir
en pacientes con deterioro de la funcin heptica. Al no haberse desarrollado completamente guas especficas para la reduccin de dosis, se recomienda una reduccin del 50$ de la dosis para pacientes
que tienen una bilirrubina mayor de 3 mg/dl. No es necesaria la reduccin de dosis en pacientes con alteracin de la funcin renal, dado que muy poco frmaco se excreta intacto en orina.
:
Efectos adversos
El efecto adverso limitante de dosis de la vincristina es la ncurotoxicidad. que generalmente se produce cuando la dosis total recibida sobrepasa los 6 mg/m . Los signos iniciales de neurotoxicidad son parestesias de los dedos y extremidades inferiores y prdida de los reflejos
tendinosos profundos. La administracin continuada puede llevar a una
gran prdida de la fuerza motora, como debilidad de la dorsillexin de
los pies y extensin de las muecas. Los pacientes mayores son particularmente susceptibles a este efecto txico. De manera ocasional, la
parlisis de nervios craneales puede llevara parlisis de cuerdas vocales o diplopia. y puede haber un dolor grave de la mandbula tras la administracin de vincristina. Con dosis altas de vincristina (ms de 3 mg
en total en dosis nica) puede haber estreimienlo e fleo paraltico por
neuropata autonmica. Los cambios sensoriales y las anomalas de los
reflejos mejoran lentamente cuando se interrumpe el frmaco: sin embargo, las alteraciones motoras mejoran ms lentamente y pueden ser
irreversibles. A veces se observa una secrecin inadecuada de A D I I .
que origina una hiponatremia dilucional sintomtica.
:
CAMPTOTECINAS
Este grupo de compuestos incluye derivados sintticos de la 20 (S)camptotecina, un compuesto natural inicialmcntc aislado del arbusto
Camptorheca accuminiiin. I.as camptotecinas interactan con una diana nica, la topoisomerasa I. estabilizando el complejo de la enzima
con el ADN y evitando la reparacin de las rupluras del ADN monocatcnario inducidas por la enzima. La rcsisiencia surge a travs de mutacin, delecin o reduccin de la expresin del gen de la topoisomerasa
I. Los principales agentes de uso clnico son el irinotecn. que est
aprobado para el tratamiento del cncer de colon, y el topotecn. aprobado para ser usado contra el cncer de ovario y cncer de pulmn de
clulas pequeas. El irinotecn. habitualmente administrado por va intravenosa en dosis de 125 mg/m una vez a la semana durante cuatro
semanas cada 42 das, ha resultado ser prometedor contra los linfomas
en ensayos en fase I I . pero ha sido evaluado de manera limitada en
Estados Unidos para esta indicacin ' . Por el contrario, el topotecn
tiene una impresionante actividad inductora de la remisin en pacientes con mielodisplasia y leucemia mielomonoctica crnica tanto como
agente aislado (1.5 mg/m /da durante 5 das) como en combinacin
con ara-C . Los dos frmacos difieren de manera sustancial en su perfil de toxicidad y comportamiento farmacocintico. El irinotecn es un
profrmaco soluble en agua que se convierte en el frmaco activo. S N 38 por ruptura de la parte bsica mediada por la carboxil esterasa. F.l
SN-38 y su droga nativa son eliminados por excrecin biliar, directamente como en el caso de la droga nativa o tras glucuronizacin del
metabolito activo SN-38. Por tanto, se debe usar el irinotecn con precaucin y en dosis ms bajas en pacientes con enfermedad de Gilben o
disfuncin heptica . Aproximadamente dos tercios de la dosis de to2
6 1
Mientras que la supresin de la mdula sea no es frecuente con

la administracin de vincristina. puede haber toxicidad medular en
pacientes que tienen alterada la funcin medular como consecuencia
de tratamientos previos con otros frmacos. El principal efecto txico de la vinblastina es la leucopenia. El recuento de glbulos blancos
llega a un nadir el da 7 y revierte rpidamente despus. Puede haber
mucositis con dosis mayores (ms de 8 mg/m ) de vinblastina o cuando se usa en combinacin con otros frmacos citotxicos. La neurotoxicidad es rara, pero puede aparecer leo con dosis altas.
3
Ambos frmacos causan dolor agudo y toxicidad local si se extravasan. No se debe administrar ninguno de ellos por va intratecal.
puesto que se han descrito muertes despus de la administracin inadvertida de vincristina en el lquido cefalorraqudeo.
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71
CAPTULO 16
F A R M A C O L O G A Y TOXICIDAD D E LOS F R M A C O S ANTINEOPLSICOS
potecn se eliminan por excrecin renal, siendo aclarado el resto por

excrecin biliar. Est indicado el ajuste de dosis proporcional al aclaramiento de crcatinina en pacientes con insuficiencia renal". La toxicidad del topotecn consiste principalmente en mielosupresin y en menor grado mucositis. mientras que el irinotecn causa una diarrea grave
que responde a loperamida, y una menor mielosupresin.
ANTIBITICOS ANTRACICLNICOS
Las antraciclinas de uso clnico general son la doxorrubicina. la daunoruhicina y la idarrubicina. y en Europa y la epirrubicina. La mitoxantrona (Novantrone). una untracenodiona muy relacionada, tiene
propiedades farmacocintieas muy similares. Las antraciclinas son
producidas por grmenes de la especie Sirepiomyces, mientras que la
mitoxantrona es un compuesto sinttico que no contiene una parte de
azcar. La doxorrubicina (Adriumicinal tiene un amplio espectro de
actividad contra la enfermedad ncoplsica; es un frmaco importante
en el tratamiento de neoplasias hematolgicas. especialmente la enfermedad de Hodgkin y los otros linfomas. La daunorrubicina (daunomicina) y la idarrubicina se usan casi exclusivamente en combinacin con ara-C para el tratamiento de L M A . La mitoxantrona se
Utiliza para tratamiento de la LMA y del cncer de mama.
193
de doxorrubicina en un tercio o la mitad. Aunque se ha utilizado la daunorrubicina como la antraciclinas de eleccin en el tratamiento de la
LMA. generalmente en combinacin con ara-C. la doxorrubicina. la
mitoxantrona y la idarrubicina pueden ser igualmente efectivas.
Efectos adversos
La mielosupresin es el principal efecto txico de esta clase de frmacos, con un nadir a los 7 a 10 das despus de la administracin de una
sola dosis y una recuperacin en dos semanas. La mitoxantrona produce menos nuseas y vmitos que lu daunorrubicina o doxorrubicina. La
doxorrubicina puede producir mucositis, especialmente cuando se utiliza en dosis divididas bien toleradas dadas en 2 a 3 das o cuando se
utiliza en combinacin con otros frmacos que causan mucositis. Estos
frmacos tambin pueden causar una reaccin en tejidos previamente
radiados, especialmente cuando el frmaco se administra justo antes de
o en las semanas siguientes a la irradiacin. Con frecuencia aparece
alopecia. La extravasacin de estos frmacos de lugar a necrosis tisular.
La cardiotoxicidad es un importante efecto txico de la doxorrubicina y daunorrubicina" . Parece estar mediada por la formacin de radicales
libres catalizada por la funcin quinona del ncleo de la antraciclina. y se
puede evitar con agentes que eliminan los radicales libres (compuestos de
sullihidrilo) o por quelantes del hierro tules como el dcxrazoxuno (ICRFI87) ''. No se sabe si estos moduladores afectan a la actividad antitumoral.
Puede haber tanto efectos agudos, manifestados por arritmias y alteraciones de la conduccin y un "sndrome de pericarditis-miocarditis", como
insuficiencia cardaca congestiva crnica. Las medidas de la fraccin de
eyeccin han sido tiles como tcnica no invasiva que demuestra una reduccin de la funcin miocrdiea y un aumento del riesgo de fracaso miocrdico al aumentar la dosis. Se debe suspender la terapia con antraciclina cuando la fraccin de eyeccin cae por debajo del 407<. La mayora de
los pacientes tolerarn dosis totales de 450 mg a 550 mg/m de doxorrubicina 0 daunorrubicina antes de que el riesgo de lesin cardaca sobrepase el 5% . Hay un riesgo elevado de dao cardaco con dosis acumulativas ms bajas en pacientes que reciben radioterapia en manto. Una vez
que es patente la toxicidad cardaca, la cual se manifiesta habitualmente
en forma de insuficiencia cardaca congestiva, la mortalidad es elevada.
La insuficiencia cardaca congestiva se da habitualmente durante el tratamiento o en menos de un mes despus de la finalizacin del tratamiento;
raramente puede aparecer fracaso cardaco varios meses despus o puede
ser desencadenado por una segunda droga, como la mitoxantrona o la mitomicina C. Los nios tratados con antraciclinas pueden mostrar un desarrollo cardiaco anormal y fracaso cardaco congestivo tardo en la adolescencia *. Los que reciben ms de 300 mg/m muestran reduccin de la
contractilidad miocrdiea y aumento del tamao ventricular cuando se les
evala aos despus , lo que lleva a recomendar que la dosis total de antraciclina en nios se limite a 300 mg/nr. Los regmenes de dosis bajas
causan menos toxicidad cardaca. El tratamiento con idarrubicina o mitoxantrona se asocia con un menor riesgo de toxicidad cardaca, pero los datos son menos completos para estos nuevos agentes.
5
Mecanismo de accin
Estos frmacos ejercen su efecto mediante la formacin de un complejo con el ADN y la topoisomcrasa I I . lo que produce roturas de las hebras del ADN bicatenario. Los diversos anlogos de antraciclinas difieren en su especificidad para unirse a las secuencias de bases del A D N " .
En grados variables tambin generan radicales libres a travs de ciclos
de oxidacin-reduccin de sus grupos quinona. un efecto que puede
contribuir a su cardiotoxicidad. Las antraciclinas entran en las clulas a
travs de un proceso de transporte pasivo, y son bombeadas hacia el exterior por la protena MRP y por el sistema transportador de la P-glucoprotena -'. Otros mecanismos para lu resistencia a antraciclinas incluyen
la reduccin o alteracin de la actividad de la topoisomcrasa II.
1
Farmacologa clnica
La doxorrubicina y la daunorrubicina se convierten en hidroximetabolitos activos, y posteriormente en una gama de productos inactivos en el hgado. Slo una fraccin mnima de la dosis se excreta en la orina sin modificaciones o en forma de metabolito activo. La farmacocintica de las
antraciclinas de uso clnico est infinida fundamentalmente por sus fases
de disposicin terminal, que exceden de 10 h. Mientras que se ha demostrado una prolongacin de la vida media de la doxorrubicina en estudios de pacientes con alteracin de la funcin heptica, no se han establecido correlaciones claras con la toxicidad. La idarrubicina es la nica
antraciclinu que muestra una biodisponibilidad oral aceptable, del 20%
para el frmaco nativo y del 40% para el frmaco nativo ms idarrubicinol. el principal metabolito activo . El darrubicinol tiene una vida media biolgica muy prolongada, de 50 a 60 horas, y probablemente es responsable de la actividad antituntoral de este frmaco. Al contrario que la
doxorrubicina y daunorrubicina. se elimina fundamentalmente por excrecin renal. I-a mitoxantrona tiene una vida media plasmtica inicial
breve, de 1.1 horas, y una vida media terminal considerablemente ms
larga, de 23 a 42 horas. Slo una fraccin mnima de frmaco sin modificar se elimina en la orina (menos del 10%) y con las heces (menos del
20%). La mayor parte del frmaco probablemente se metaboliza o se une
a los tejidos. Los pacientes con alteracin de la funcin heptica pueden
tener una eliminacin ms prolongada de la mitoxantrona.
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79
74
Lu dosis habitual de la doxorrubicina cuando se administra como

agente nico en bolo intravenoso es de 60 mg a 75 mg/nr cada tres o
cuatro semanas. Se puede reducir la cardiotoxicidad con regmenes que
evitan concentraciones plasmticas mximas elevadas, tales como regmenes semanales (de 15 mg a 25 mg/nr) o infusin intravenosa continua en 48 a 96 horas. Cuando se da en combinacin con otros agentes
mielotxicos como la ciclofosfamida. se reduce habitualmentc la dosis
EPIP0D0FIL0T0XINAS
Dos derivados semisintticos de la podofilotoxina. VP-16 (etopsidoi
y VP-26 (tcnipsidol. tienen actividad clnica significativa en las neoplasias hematolgicas. Se ha incorporado el etopsido en regmenes
de terapia combinada para la enfermedad de Hodgkin, linfomas agresivos difusos y leucemias, y frecuentemente se usa como un componente de regmenes de quimioterapia en altas dosis. Se ha usado el tenipsido en investigacin para tratar varias formas de leucemias
agudas infantiles, y parece ser sinrgico con ara-C .
Estos compuestos producen roturas en la doble cadena de ADN a
travs de su unin especfica de secuencia al ADN en complejo con la
topoisomcrasa I I . una enzima de reparacin del ADN* . Un mecanismo de resistencia es un aumento de la expresin del fenotipo M D R ' .
Un segundo mecanismo se debe a una reduccin de la actividad de la
topoisomerasa II o una mutacin de la enzima, lo que da lugar a una
menor unin de la droga - .
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1 9 4
SECCIN IV
Farmacologa clnica
Farmacologa clnica
F l e t o p s i d o tiene u n a e x c e l e n t e b i o d i s p o n i b i l i d a d o r a l y s e p u e d e a d -
La bleomicina se puede administrar por va intravenosa o intramus-
m i n i s t r a r por v a o r a l o intravenosa. F.l r g i m e n h a b i t u a l de dosis intra-
cular para el tratamiento sistmico. as c o m o por va intrapleural o
venosa para el e t o p s i d o es de 1(X) mg a 1 2 0 m g / m y d a d u r a n t e 3 d -
intraperitoneal para el control de derrames malignos. Se ha estima-
a s , c o n s e c u t i v o s o a l t e r n o s . C u a n d o se da p o r v a o r a l ,
se d e b e
do que la v i d a m e d i a de e l i m i n a c i n plasmtica del f r m a c o es de 2
a u m e n t a r la dosis al d o b l e de la dosis i n t r a v e n o s a , puesto q u e se absor-
a 3 horas. D e s p u s de una sola i n y e c c i n intravenosa, ms de la m i -
b e del 5 0 $ a l 6 7 $ d e l a dosis. A p r o x i m a d a m e n t e u n 3 0 $ o u n 4 0 $ d e
tad de la dosis se e l i m i n a p o r la o r i n a en 24 horas ". La e l i m i n a c i n
la dosis intravenosa de e t o p s i d o se e x c r e t a i n t a c t a en la o r i n a : por t a n -
de la b l e o m i c i n a puede estar m u y reducida en pacientes c o n altera-
t o , las dosis d e e t o p s i d o r e q u i e r e n m o d i f i c a c i n e n pacientes q u e t i e -
c i n d e l a f u n c i n r e n a l : estos p a c i e n t e s t i e n e n r i e s g o d e u n a t o x i c i -
n e n a l t e r a c i n d e l a f u n c i n renal p e r o n o d e l a f u n c i n h e p t i c a " . L a
dad cutnea y p u l m o n a r masiva, por lo que en ellos se debe consi-
v i d a m e d i a b i o l g i c a del e t o p s i d o e s d e 1 5 h o r a s . L a a c t i v i d a d c l n i c a
derar una
d e l e t o p s i d o d e p e n d e m u c h o d e l r g i m e n . L a s dosis n i c a s c o n v e n -
creatinina.
reduccin
de
dosis
proporcional
al
aclaramiento de
cionales carecen esencialmente de actividad antilumoral en c o m p a r a c i n con las dosis diarias consecutivas de 3 a 5 das. La a d m i n i s t r a c i n
Efectos adversos
o r a l d e 5 0 m g a l d a d u r a n t e d o s a tres semanas e s u n r g i m e n h a b i L a b l e o m i c i n a t i e n e p o c o o n i n g n e f e c t o e n l a m d u l a n o r m a l : sin
t u a l m e n t c u t i l i z a d o q u e a p r o v e c h a esa d e p e n d e n c i a d e l r g i m e n .
e m b a r g o , e n p a c i e n t e s a los q u e s e les d a n o t r o s f r m a c o s m i e l o s u L a f a r m a c o c i n t i c a del t e n i p s i d o e s m u y s i m i l a r a l a d e l e t o p sido. c o n una vida m e d i a plasmtica terminal de 20 a 48 horas. Sin
embargo, aparece poco frmaco intacto en la orina, y no es necesaria
la m o d i f i c a c i n de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
p r e s o r e s o en los q u e se r e c u p e r a n de la t o x i c i d a d m e d u l a r de estos
agentes, se puede observar una mielosupresin leve a d i c i o n a l . Los
p r i n c i p a l e s e f e c t o s t x i c o s d e l a b l e o m i c i n a son l a f i b r o s i s p u l m o n a r
y los c a m b i o s c u t n e o s . E n u n e n t o r n o e x p e r i m e n t a l , e l f r m a c o p r o duce la secrecin de numerosas citocinas. incluyendo I L - 6 y T G B - P .
Efectos adversos
p o r los m a c r f a g o s a l v e o l a r e s , l o q u e l l e v a a l d e p s i t o d e c o l g e n o ' " .
C u a n d o se administran por v a intravenosa, tanto el etopsido c o m o el te-
E l r i e s g o d e t o x i c i d a d p u l m o n a r s e r e l a c i o n a c o n l a dosis a c u m u l a t i -
n i p s i d o d e b e n ser i n f u n d i d o s e n u n p e r o d o d e 3 0 m i n u t o s para e v i t a r
v a a d m i n i s t r a d a , a u m e n t a n d o a l 1 0 $ e n los p a c i e n t e s a los q u e s e les
episodios de hipotensin. El p r i n c i p a l e f e c t o secundario de a m b o s fr-
d a m s d e 4 5 0 mg". E l r i e s g o e s t a m b i n m a y o r e n p a c i e n t e s d e m s
m a c o s es la leucopenia. que es r p i d a m e n t e reversible. La t r o m b o c i t o p e -
de 70 aos, en pacientes c o n neumopata previa, en aqullos que re-
nia es menos c o m n . C o n frecuencia hay nuseas y v m i t o s despus de
c i b e n b l e o m i c i n a a los q u e s e les d a n altas c o n c e n t r a c i o n e s d e o x -
la administracin de etopsido. Puede aparecer alopecia c o n a m b o s fr-
geno, y en pacientes cuyos pulmones han sido radiados p r e v i a m e n -
macos. Otros efectos txicos, c o m o la fiebre, e l e v a c i n ligera de las prue-
te.
bas de f u n c i n heptica y neuropata p e r i f r i c a , son relativamente i n f r e -
p r e d i s p o n g a n a este e f e c t o t x i c o . L o s s n t o m a s d e l a t o x i c i d a d p u l -
cuentes. Puesto que el p r i n c i p a l e f e c t o txico del e t o p s i d o se limita a la
m o n a r i n c l u y e n tos y d i s n e a . L a r a d i o g r a f a d e t r a x m u e s t r a i n f i l -
m d u l a , se est investigando de m a n e r a intensiva este f r m a c o c o m o
trados i n e s p e c f i c o s . d e p r e d o m i n i o e n l b u l o s i n f e r i o r e s . P u e d e ser
Es m u y probable que
las d o s i s n i c a s d e 2 5
m g / n r o ms
c o m p o n e n t e de r e g m e n e s en dosis altas seguidas por trasplante de m -
necesaria una biopsia p u l m o n a r abierta para distinguir entre la t o x i -
cidad p u l m o n a r por b l e o m i c i n a y la infeccin o la e n f e r m e d a d m a -
administrados en 3 a 5 das) la mucositis o r o f a r n g e a se convierte en un
ligna. Los hallazgos de la toxicidad por bleomicina incluyen un in-
d u l a sea. En los protocolos de etopsido en dosis altas ( d e 3 g a 4 g / m
efecto txico i m p o r t a n t e . Otros efectos txicos menos frecuentes en d o -
filtrado alveolar inflamatorio con edema, formacin de membranas
sis altas incluyen el d a o hepatocelular y raramente sntomas a n a f i l a c t o i -
h i a l i n a s y m e t a p l a s i a e s c a m o s a d e las c l u l a s d e r e c u b r i m i e n t o a l v e -
des. p r o b a b l e m e n t e relacionados con el v e h c u l o basado en C r e m o p h o r .
olar. E s t o s c a m b i o s p r o g r e s a n a fibrosis i n t r a a l v e o l a r e i n t e r s t i c i a l en
L o s casos del l e u c e m i a m i e l o i d e aguda secundaria tras el tratamiento c o n

etopsido en nios c o n A L L
s 5
y adultos con cncer testicular han puesto
un perodo de meses. L o s pacientes c o n toxicidad p u l m o n a r por bleo m i c i n a tienen un trastorno de la capacidad de difusin de m o n x i do de c a r b o n o , una prueba que puede tener valor para predecir la
en alerta a los clnicos sobre esta c o m p l i c a c i n p o t e n c i a l . *
9 5
p o s i b i l i d a d de t o x i c i d a d p u l m o n a r . Puesto que no hay ningn trat a m i e n t o e s p e c f i c o p a r a los p a c i e n t e s q u e t i e n e n t o x i c i d a d p u l m o n a r

p o r b l e o m i c i n a . s e d e b e p r e s t a r e s p e c i a l a t e n c i n a los s n t o m a s p u l -
BLEOMICINA
m o n a r e s y a los c a m b i o s r a d i o l g i c o s p r e c o c e s . En los p a c i e n t e s c o n
L a b l e o m i c i n a e s u n a m e z c l a d e pptidos p r o d u c i d o s por e l h o n g o
1
Slreptomyces verrirUli.s' .
toxicidad p u l m o n a r por bleomicina puede haber alguna mejora al
Puesto q u e tiene a c t i v i d a d a n t i l u m o r a l c o n
i n t e r r u m p i r e l f r m a c o , p e r o l a f i b r o s i s p u l m o n a r suele ser i r r e v e r s i -
p o c a o n i n g u n a t o x i c i d a d m e d u l a r , h a b i t u a l m e n t e se u t i l i z a c o m o p a r l e
ble. Los glucocorticoides no tienen ningn beneficio demostrado una
d e r e g m e n e s d e c o m b i n a c i n ( A B V D ) para tratar l a e n f e r m e d a d d e
vez que ha tenido lugar la fibrosis.
H o d g k i n . los l i n f o m a s agresivos y los t u m o r e s de c l u l a s g e r m i n a l e s . La

b l e o m i c i n a acta c a u s a n d o roturas en las hebras s i m p l e s y d o b l e s de
La toxicidad dermatolgica de la b l e o m i c i n a es tambin dosis-de-
A D N . Estas rupturas s e f o r m a n c o m o consecuencia del c o m p l e j o b l e o -
pendiente. Puede haber e r i t e m a , h i p e r p i g m e n t a c i n . hiperqueratosis
m i c i n a : F e ( I I ) c o n e l A D N que l l e v a a l a abstraccin d e u n p r o t n d e l a
d e o x i r r i b o s a y a l a ruptura e n e l c a r b o n o 4 * *
M B
. En tumores e x p e r i m e n -
e i n c l u s o u l c e r a c i n c u a n d o s e d a e l f r m a c o e n dosis d i a r i a s c o n v e n c i o n a l e s d u r a n t e m s d e d o s a tres s e m a n a s . S e a f e c t a n i n i c i a l m c n t e
tales, se ha a t r i b u i d o la resistencia a la b l e o m i c i n a a m a y o r e s c o n c e n t r a -
las r e a s de p r e s i n c u t n e a , e s p e c i a l m e n t e de las m a n o s , d e d o s y ar-
c i o n e s de una a m i n o h i d r o l a s a q u e r o m p e e i n a c t i v a el
frmaco'".
t i c u l a c i o n e s . T a m b i n p u e d e h a b e r c a m b i o s e n las u a s y a l o p e c i a
A l g u n a s lneas celulares resistentes m u e s t r a n u n a u m e n t o d e l a c a p a c i -
c o n e l uso c o n t i n u a d o d e l f r m a c o . E n r e g m e n e s d e c o m b i n a c i n
d a d para reparar las roluras de las hebras, y en otras la resistencia es el
( p o r e j e m p l o . A B V D ) . d o n d e l a b l e o m i c i n a s e usa d e m a n e r a i n t e r -
resultado d e una r e d u c c i n d e l a a c u m u l a c i n del f r m a c o . O t r o s facto-
m i t e n t e , n o suele h a b e r t o x i c i d a d c u t n e a .
res, c o m o el a u m e n t o de la d e t o x i l i c a c i n de radicales libres, pueden i n fluir en la t o x i c i d a d . La e s p e c i f i c i d a d t u m o r a l de este f r m a c o y la falta

de t o x i c i d a d de la b l e o m i c i n a para la m d u l a y el tracto gastrointestinal
se p u e d e n d e b e r a n i v e l e s diferentes de e n z i m a s inactivadoras de la b l e o m i c i n a en estos tejidos. Se encuentra la a m i n o h i d r o l a s a en c o n c e n t r a ciones bajas en la p i e l y el p u l m n , una posible e x p l i c a c i n para la susc e p t i b i l i d a d de estos dos rganos n o r m a l e s al d a o por este f r m a c o . La
m u e r t e c e l u l a r se p r o d u c e a lo l a r g o de t o d o el c i c l o celular.
L a f i e b r e y e l m a l e s t a r son s n t o m a s c o m u n e s q u e s e p u e d e n a l i v i a r c o n e l uso d e p a r a c e t a m o l . T a m b i n s e h a n o b s e r v a d o r e a c c i o n e s
de hipersensibilidad. R a r a vez se ha descrito colapso cardiovascular
i d i o s i n c r s i c o . U n a d o s i s de p r u e b a de 1 mg 2 mg a d m i n i s t r a d a a
estos p a c i e n t e s s u s c e p t i b l e s p u e d e p r o d u c i r h i p o t e n s i n , t a q u i c a r d i a ,
insuficiencia respiratoria o reacciones analilactoidcs en un plazo de
30 a 60 minutos. Su aparicin excluye un tratamiento posterior con
bleomicina.
C A P T U L O 16
195
F A R M A C O L O G A Y TOXICIDAD DE LOS F R M A C O S ANTINEOPLSICOS
ASPARAGINASA
La enzima L-asparaginasa se utiliza clnicamente en el tratamiento de
neoplasias linfoides, en particular en A L L de clulas B de alto riesgo.
A L L de clulas T. y linfomas.
Mecanismo de accin
I-as clulas que causan estas ncoplasias linfoides precisan L-asparagina exgena para su crecimiento, y obtienen este aminocido de la reserva circulante de aminocidos generada principalmente en el hgado.
La enzima L-asparaginasa. que cataliza la hidrlisis de asparaginasa a
cido asprtico y amonaco, puede agotar rpidamente el nivel srico
de l.-asparagina. lo que produce un dficit de asparagina en las clulas
linfoides malignas. Los tumores resistentes pueden responder por induccin rpida de la asparagina sintetasa'*'. Se puede detectar la resistencia por incubacin in vitro de clulas leucmicas con asparaginasa ".
gulacin que se observan habitualmente como consecuencia del tratamiento con L-asparaginusa incluyen descensos iniciales de los factores anticoagulantes antitrombina I I I . protena C y protena S. lo que
lleva a trombosis arteriales o venosas en algunos pacientes. Con tratamientos ms prolongados, puede haber trastornos hemorrgicos por la
inhibicin de la sntesis de protenas procoagulantes, como el fibringeno y los factores I I . VIL IX y X. Por tanto, se recomienda la monitorizacin de los factores de la coagulacin. Las dosis altas del L-asparaginasa pueden producir trastornos cerebrales manifestados por
confusin, estupor y coma, y en algunos pacientes se ha documentado
trombosis del seno cortical mediante R M " ' . Puede haber pancreatitis
aguda no hemorrgica como complicacin del tratamiento con L-asparaginasa. especialmente en pacientes que tienen elevaciones extremas de los triglicridos plasmticos (ms de 2 g/dl)"''.
:
Fn Estados Unidos se dispone de tres preparados de L-asparaginasa.

El producto purificado de Escherichia coli se utiliza como agente de primera linca, mientras que un segundo preparado (pegaspargasa). derivado
por unin de polietilenglicol a la enzima de E. coli, se reserva principalmente para pacientes con hipersensibilidad a la enzima no modificada y
tiene una vida media ms larga. Un tercer preparado, purificado de
Encima chrysanthemi. se puede obtener del Instituto Nacional del
Cncer de los Estados Unidos para pacientes con hipersensibilidad a la
enzima de E. coli. I-a enzima de coli se utiliza principalmente en el tratamiento clnico de la A L L y de los linfomas de alto grado. Los diversos
preparados difieren en su farmacocintica y dosis recomendadas -' .
98
Uso en quimioterapia de combinacin

Debido a que la L-asparaginasa tiene poca toxicidad medular o en la
mucosa gastrointestinal, se ha usado en combinacin con otros frmacos que s tienen esa toxicidad. Rescata las clulas medulares normales de la toxicidad del metotrexato. tal vez a travs de la inhibicin
de la sntesis protenica. y se puede usar para evitar la mielosupresin
si se administra despus de dosis altas de metotrexato"* . Esta combinacin ha producido respuestas clnicas en pacientes con leucemia
aguda refractaria con dosis convencionales de metotrexato.
1
AGENTES ACTIVOS A LO LARGO DE TODO

EL CICLO CELULAR
Farmacologa clnica
La L-asparaginasa se administra por va intravenosa o intramuscular.
I-os regmenes de dosis habitualmente utilizados son de 6.000 lU/nr. o
en ensayos europeos, de 5.000 a 10.000 I U / m a das altemos durante
tres a cuatro semanas para la enzima no modificada y de 2.500 IU cada
dos semanas para la pegaspargasa* "". Se pueden detectar niveles sanguneos de L-asparaginasa al menos tres das despus de una dosis nica administrada por va intravenosa o intramuscular. Las concentraciones de l.-asparagina en sangre y lquido cefalorraqudeo caen por debajo
de I pM a los pocos minutos de la inyeccin de la enzima, y comienzan
a poderse medir de nuevo de 7 a 10 das despus una sola dosis. La vida
media plasmtica de la enzima no modificada de E. coli es de 14 a 24
horas, mientras que la de la pegaspargasa es 5 10 veces mayor.
FRMACOS ALQUILANTES
Efectos adversos
Las reacciones a la primera dosis son infrecuentes, pero despus de dos
o ms dosis del frmaco se puede desarrollar hipersensibilidad. que vara de reacciones urticariales a hipotensin, laringoespasmo y paro cardaco. Las pruebas cutneas para predecir reacciones alrgicas son tiles en algunos casos, pero no en todos, y se deberan llevar a cabo para
confirmar una sospecha clnica de hipersensibilidad. Los pacientes hipersensiblcs pueden tener anticuerpos plasmticos frente a la L-asparaginasa. Sin embargo, ms de la mitad de los pacientes que tienen estos
anticuerpos circulantes no tendrn una reaccin alrgica manifiesta al
frmaco "", sino que tendrn una desaparicin ms rpida del frmaco
desde el plasma y un ucluramiento inadecuado de la asparagina del
plasma y las clulas. Se debera vigilar cuidadosamente a los pacientes
tratados con L-asparaginasa durante varias horas despus de la dosis, y
se debe disponer de epinefrina en caso de que se den reacciones anafilcticas. La anafilaxia es menos probable cuando se da la L-asparaginasa por va intramuscular que cuando se administra por va intravenosa.
1
Los otros efectos txicos principales de la L-asparaginasa se deben a la capacidad de este frmaco para inhibir la sntesis protenica en
tejidos normales"". La inhibicin de la sntesis protenica en el hgado
dar como resultado hipoalbuminemia. reduccin de los factores de la
coagulacin, reduccin de las lipoprotenas sricas y un marcado aumento de los triglicridos plasmticos. La inhibicin de la produccin
de insulina puede llevar a hiperglucemia. Las alteraciones de la coa-
Estos frmacos son importantes en el tratamiento de las neoplasias

hematopoyticas. ya sea como agentes individuales o como componentes de regmenes de combinacin. Su papel en el tratamiento de
las neoplasias hematolgicas tanto agudas como crnicas se debe a su
falta de especificidad del ciclo celular. En combinacin con agentes
ciclo-especficos puede erradicar clulas en reposo que escapan a los
componentes ciclo-activos del tratamiento. Mientras que estos agentes comparten la propiedad comn de formar enlaces covalentes con
sitios ricos en electrones del ADN (radicales de oxgeno y nitrgeno),
existen importantes diferencias en su reactividad intrnseca, ruta de
captacin celular, sitios preferentes de alquilacin de las bases del
ADN y mecanismo especfico de reparacin del ADN que determina
la supervivencia celular. Estas diferencias son confirmadas en entornos experimentales, donde la resistencia cruzada a los agentes alquilantes no es completa. Por tanto, los protocolos que utilizan mltiples
alquilantes, particularmente en regmenes a dosis altas, tienen una base racional . Los agentes alquilantes difieren tambin en sus patrones de toxicidad. La mayora de estos frmacos producen mielosupresin y mucositis como principal efecto txico agudo, as como
fibrosis pulmonar retardada y leucemias secundarias tardas. Tambin
pueden causar lesin endotelial vascular en algunos pacientes cuando
se utilizan en dosis altas. Sin embargo, la ciclofosfamida y la B C N U
causan menos mucositis en regmenes en dosis altas, aunque la ciclofosfamida produce en raras ocasiones una miocarditis hemorrgica.
La 4-hidroxiperoxicicloosfamid. un anlogo activado de la ciclofosfamida. parece respetar las clulas madre medulares prximas a
las clulas tumorales, y se usa para la depuracin O vitro de la mdula en el trasplante autlogo .
105
106
Mecanismo de accin
Todos los agentes alquilantes tienen en comn lu generacin de intermediarios de carbonio altamente reactivos que atacan los sitios ricos
en electrones del ADN. como las posiciones N-7. -2 y 0-6 de la
guanina y la N-l. N-3 y N-7 de la adenina. Para muchos de estos
S E C C I N IV
1 9 6
c l o f o s f a m i d a y la i f o s f a m i d a son m o l c u l a s m u y
Efectos extramedulares limitantes de la dosis en la quimioterapia con

un solo frmaco
Tabla 16-3
relacionadas q u e sufren a c t i v a c i n h e p t i c a . Sus

m e t a b o l i t o s activos g e n e r a n u n m e l a b o l i t o alta-
Frmaco
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Tiotepa*
Melfaln*
Busulfn'
Aumento
sobre la
dosis estndar'
7.000
7,0
2,7
Cardiaco
( M E S N A ) s i m u l t n e a m e n t e e n dosis e q u i v a l e n -
Renal. SNC
tes a los pacientes q u e r e c i b e n i f o s f a m i d a o d o -
18,0
sis altas de c i c l o f o s f a m i d a . La m o s t a z a n i t r o g e -
5,6
Gl, SNC
Gl
9.0 .
5,3
Gl, heptico
Pulmonar, heptico
p u e d e a d m i n i s t r a r por v a t p i c a , intravenosa o
2,0
Renal, neuropatia
5.0
6,0
Heptico, renal
Gl
16.000
1.005
180
640
BCNU*
Cisplatino
Carboplatino
Dosis
mxima
tolerada m g / m "
1.050
5
Etopsido
Citosina arabinsido
200
2.000
3.000
6.000
10-30
Principales
efectos
secundarios
m e n t e t x i c o , la a c r o l c n a . q u e se e x c r e a en la
o r i n a " " . Para contrarrestar la t o x i c i d a d r e n a l y
vesical se a d m i n i s t r a m e r c a p t o e t a n o s u l f o n a t o
nada es un c o m p u e s t o a l t a m e n t e r e a c t i v o q u e se
i n t r a p l e u r a l . Es un p o t e n t e v e s i c a n t e , y se d e b e
tener p r e c a u c i n en la m e z c l a y a d m i n i s t r a c i n
del f r m a c o . L a e x t r a v a s a c i n p u e d e l l e v a r a
graves lesiones tisulares. L o s agentes alquilantes
Neurologico, mucositis
d e segunda g e n e r a c i n , q u e i n c l u y e n c i c l o f o s f a -
* Independiente do la toxicidad hematopoytica'"

' Es una aproximacin, porque las dosis estndar pueden variar
Todos los trmacos enumerados en esta tabla causan dao en el endotelio vascular y enfermedad venooclusiva, as
como leucemias secundarias tardas.
I Con soporte de clulas madre
NOTA: Gl. Gastrointestinal. SNC. Sistema nervioso central. PN. Neuropata perifrica BCNU. Biscloroetilnitrosourea.
m i d a , m e l f a l n . busulfn y c l o r a m b u c i l . son ms
estables q u m i c a m e n t e y se absorben r a z o n a b l e m e n t e b i e n c u a n d o s e a d m i n i s t r a n por v a o r a l .
Efectos adversos
La t o x i c i d a d medular, que es acumulativa y es
agentes, el g r u p o alquilante debe sufrir una reaccin de activacin
una f u n c i n d e l a dosis t o t a l , e s e l e f e c t o t x i -
p r e l i m i n a r m e d i a d a t a n t o por r e o r g a n i z a c i n q u m i c a d e l a m o l c u l a
c o m s i m p o r t a n t e d e estos c o m p u e s t o s . O t r o s e f e c t o s t x i c o s , i n c l u -
(mostazas nitrogenadas y nitrosoureas) c o m o por activacin metab-
y e n d o la lesin p u l m o n a r , c a r d a c a y e n d o t e l i a l . se han d e s c r i t o a n t e -
lica seguida de reorganizacin q u m i c a ( c i c l o f o s f a m i d a . i f o s f a m i d a y
r i o r m e n t e . Puesto q u e t o d o s los a g e n t e s a l q u i l a n t e s r e a c c i o n a n c o n e l
procarbacina). En algunos agentes alquilantes el intermediario activo
A D N . las m u t a c i o n e s y l e u c e m i a s s e c u n d a r i a s son e f e c t o s i m p o r t a n -
contiene dos grupos activos, habitualmcnte grupos cloroetilo. y por
tes a l a r g o p l a z o de estos a g e n t e s . Este r i e s g o p a r e c e estar r e l a c i o n a -
tanto puede dar lugar a enlaces cruzados entre hebras opuestas de
d o c o n l a dosis t o t a l a d m i n i s t r a d a . L o s a g e n t e s m e t i l a n t e s m o n o f u n -
A D N . L o s agentes metilantes producen alquilacin slo de una hebra,
c i o n a l e s ( p . e j . . p r o c a r b a c i n a ) son e s p e c i a l m e n t e p o t e n t e s e n este
p e r o p u e d e n ser a l t a m e n t e c a r c i n g e n o s , c o m o por e j e m p l o l a p r o c a r -
aspecto, y pueden tener un papel principal en el a u m e n t o de la inci-
b a c i n a y l a d a c a r b a c i n a . E n g e n e r a l , los f r m a c o s m s c o m n m e n t e
d e n c i a d e s e g u n d o s t u m o r e s o b s e r v a d o s e n p a c i e n t e s q u e han s i d o
u t i l i z a d o s d e esta c l a s e , i n c l u y e n d o l a c i c l o f o s f a m i d a . i f o s f a n i i d a .
t r a t a d o s c o n q u i m i o t e r a p i a . E l e f e c t o t x i c o l i m i t a n t e d e l a dosis d e
melfaln y c l o r a m b u c i l . producen el m i s m o espectro de acciones mic-
u n o de estos f r m a c o s , d a c a r b a c i n a . son las nuseas y los v m i t o s
losupresoras. c a r c i n o g n i c a s y g e n o t x i c a s .
ms que la supresin de la m d u l a .
L o s m e c a n i s m o s resistencia a los agentes alquilantes q u e son nicos
Las nitrosoureas producen una mielosupresin retardada caracte-
para estos c o m p u e s t o s se h a n d e t e r m i n a d o en sistemas e x p e r i m e n t a -
r s t i c a q u e a l c a n z a u n n a d i r d e c u a t r o a seis s e m a n a s tras l a a d m i n i s -
l e s " " . A l g u n o s m e c a n i s m o s son e s p e c f i c o s para ciertos agentes a l q u i -
t r a c i n . E l b u s u l f n . c o m o las n i t r o s o u r e a s . p r o d u c e d e p l e c i n d e c -
lantes ( p . e j . . m e n o r c a p t a c i n d e m o s t a z a n i t r o g e n a d a c o m o c o n s e -
lulas m a d r e y puede causar una p r o f u n d a hipoplasia de la mdula
cuencia de una alteracin en el transportador de m e m b r a n a para c o l i n a .
sea o u n a a p l a s i a p e r m a n e n t e c u a n d o s e a d m i n i s t r a e n p e r o d o s d e
0 d e l e c i n del transportador de a m i n o c i d o s u s a d o p o r el m e l f a l n ) .
t i e m p o p r o l o n g a d o s , y s e d e b e u t i l i z a r c o n c u i d a d o . T o d o s los a g e n -
m i e n t r a s q u e otros parecen ser m e n o s especficos ( p . e j . . inactivacin del
tes a l q u i l a n t e s , p e r o e s p e c i a l m e n t e e l b u s u l f n y las n i t r o s o u r e a s .
f r m a c o asociada c o n u n a u m e n t o d e los c o m p u e s t o s s u l f h i d r i l o intra-
pueden producir fibrosis pulmonar. Las nitrosoureas tambin causan
c e l u l a r c s . y a u m e n t o de la r e p a r a c i n de la escisin de n u c l e l i d o s de
n e f r o t o x i c i d a d . p a r t i c u l a r m e n t e despus de dosis totales de
los enlaces c r u z a d o s del A D N ) . L o s m e c a n i s m o s p r i n c i p a l e s d e resis-
m g / m de B C N U o melileiclohcxilcloroetilnitrosourea" .
1.200
tencia para varios agentes a l q u i l a n t e s , c o m o s e h a d o c u m e n t a d o e n tum o r e s e x p e r i m e n t a l e s , i n c l u y e n : a u m e n t o de la d e g r a d a c i n por la a l d e -
Tratamiento con agentes alquilantes a dosis altas
h i d o deshidrogenasa ( c i c l o f o s f a m i d a ) ' " * : a u m e n t o d e l a c o n j u g a c i n d e
los intermediarios reactivos con el glutation o glutation transferasa ( t o -
E l d e s a r r o l l o d e t c n i c a s d e rescate d e las c l u l a s m a d r e m e d u l a r e s h a
dos agentes c l o r o e t i l a n t e s y c o m p u e s t o s de p l a t i n o ) : a u m e n t o de la re-
h e c h o q u e sea c l n i c a m e n t e p o s i b l e a d m i n i s t r a r dosis d e q u i m i o t e r a -
p a r a c i n de las lesiones alqulicas en posicin 0-6 de la g u a n i n a por una
pia que de otro m o d o produciran una aplasia que podra poner en pe-
a l q u i l transferasa e s p e c f i c a ( n i t r o s o u r e a s . p r o c a r b a c i n a , d a c a r b a c i -
l i g r o l a v i d a d e los p a c i e n t e s . P a r a q u e sea b e n e f i c i o s a , sin e m b a r g o ,
n a ) " " : a u m e n i o de la r e p a r a c i n de la escisin de los nuclctidos ( l o d o s
l a t e r a p i a e n altas dosis d e b e u t i l i z a r a g e n t e s q u e t e n g a n u n a r e l a c i n
los c o m p u e s t o s de p l a t i n o y agentes c l o r o e t i l a n t e s e x c e p t o las nitrosou-
d o s i s - r e s p u e s t a r e l a t i v a m e n t e p r o n u n c i a d a , y n o d e b e n tener t o x i c i -
reas): r e d u c c i n de la c a p t a c i n ( m e l f a l n . m o s t a z a n i t r o g e n a d a ) ; y m e -
d a d e x i r a m c d u l a r l e t a l c o n altas dosis. E n t r e las clases d e c i t o t x i c o s .
nor c a p a c i d a d para reconocer e l d a o e n e l A D N (agentes alquilantes y
los a l q u i l a n t e s t i e n e n u n a r e l a c i n l i n e a l p a r t i c u l a r m e n t e f a v o r a b l e
c o m p u e s t o s de p l a t i n o ) . La base c l n i c a de la resistencia a agentes a l -
entre dosis y citotoxicidad en sistemas experimentales. Su toxicidad
quilantes se comprende de manera incompleta.
hematopoytica es generalmente limitante en rangos de dosis estnd a r , p e r o los e f e c t o s t x i c o s e n o t r o s r g a n o s son i n f r e c u e n t e s hasta

q u e s e a u m e n t a n e n m u c h a s v e c e s las d o s i s , l o q u e les hace c a n d i d a -
Farmacologa clnica
En g e n e r a l , los agentes alquilantes y sus i n t e r m e d i a r i o s reactivos tienen
t i e m p o s de residencia cortos en la c i r c u l a c i n sistmica y en el interior
d e las c l u l a s . S e e l i m i n a n p r e d o m i n a n t e m e n t e p o r h i d r l i s i s , c o n j u n c i n q u m i c a o b i o q u m i c a c o n los grupos s u l f i h i d r i l o del g l u t a t i n o de
las protenas, o por m e t a b o l i s m o o x i d a t i v e ; por tanto, no hace falta una
r e d u c c i n d e dosis e n pacientes c o n r e d u c c i n d e l a f u n c i n renal. L a c i -
tos i d e a l e s para los r e g m e n e s c o n dosis a l t a s . C u a n d o s e a d m i n i s t r a n

los agentes c o n rescate d e c l u l a s m a d r e , l a t o x i c i d a d m e d u l a r d e j a d e
ser l i m i t a n t e de la d o s i s , y se o b s e r v a n e f e c t o s t x i c o s e x t r a m e d u l a res. D e p e n d i e n d o d e l a g e n t e y del p e r f i l d e t o x i c i d a d , p u e d e n a u m e n tar las d o s i s hasta t a n s l o 2 v e c e s , c o m o e n e l caso d e l c i s p l a t i n o . d e b i d o a la t o x i c i d a d r e n a l , o t a n t o c o m o hasta 18 v e c e s en el c a s o del
tiotepa (Tabla
1 6 - 3 ) " ~ " * . S i n e m b a r g o , c u a n d o s e c o m b i n a n los
CAPTULO 16
Tabla 1 6 - 4
F A R M A C O L O G A Y T O X I C I D A D D E LOS F R M A C O S A N T I N E O P L S I C O S
197
Efectos txicos y dosis de los regmenes de altas dosis administradas con soporte de clulas madre
Fraccin
de m t d ' (promedio)
Dianas
tumorales
Rgimen
Dosis
mg/m
Ciclolosfamida
Tiotepa
Carboplatino
6.000
500
800
0,86
0.5
0,4
(0,59)
G l , cardaco
Mama
134
Ciclolosfamida
BCNU
Etopsido
6.000
300
750
0.86
0.29
0,25
(0,47)
Pulmonar. Gl
Linfomas
135
Busuiian
Ciclolosfamida
640
8.000
1,0
1,0
(1,0)
Pulmonar. Gl. heptico
Leucemia
Linfomas
136
16000
1 800
1.500
1,0
0,9
0.5
(0,8)
Renal, heptico, Gl
Linfomas
Mama
Testicular
137
Ciclolosfamida
BCNU
Cisplatino
5625
600
164
0.8
0,57
0,82
(0,73)
Cardiaco, heptico, renal
Mama
105
Ciclofosfamida
Etopsido
Cisplatino
5.250
1.200
180
0,75
0,4
0,9
(0.68)
Gl. renal
Mama
138
Ifoslamida
Carboplatino
Etopsido
Principales efectos
secundarios
Bibliografa
Esta os la fraccin del agente individual (MTD) (Tabla 16-3. Col 2) Clculo basado en Eder y c o i s "
ABREVIATURAS: MTD Dosis mxima tolerada. Gl Gastrointestinal BCNU: Biscloroetilnitrosou'ea
agentes en un rgimen de dosis altas, la toxicidad cxtramedular de estos agentes se puede solapar, y esto se debe tener en cuenta para evitar nuevos efectos txicos aditivos y/o sinrgicos. No se puede e\ itar
completamente que se solapen los efectos txicos extramedularcs
(particularmente el riesgo de disfuncin pulmonar o heptica o leucemias secundarias), pero una seleccin racional de los frmacos
puede minimizar la reduccin de dosis de los agentes individuales necesarios para hacer un rgimen de combinacin seguro, en comparacin con su dosis mxima tolerada como agentes individuales. F.sto se
ilustra en la Tabla 16-4. que muestra la fraccin del agente individual
MTD que se puede administrar en combinacin con otros frmacos.
Como cabra esperar, esta fraccin es muy variable dependiendo de
las combinaciones de frmacos, con un promedio de la fraccin de
MTD utilizado en combinacin que vara de 0.5 a I. Dependiendo del
rgimen, pueden aparecer efectos txicos significativos gastrointestinales, pulmonares, hepticos y/o renales, y pueden ser limitantes de
dosis. Por estas razones, los regmenes en dosis altas son los ms seguros en pacientes ms jvenes (menores de 70 aos) y que han tenido mnima quimioterapia y radioterapia previas.
AGENTES DIFERENCIADORES
Diversos agentes qumicos tienen la capacidad de producir la diferenciacin de las clulas malignas"''. Los ms importantes son los
miembros de la familia de lu vitamina A (carotenos y retinoides). la
vitamina D y sus anlogos, el cido fenilactico. agentes citotxicos
utilizados en concentraciones bajas (como la citosina arabinsido y
5-azacitidina). y una amplia clase qumica conocida como agentes de
diferenciacin polar-planar. de los cuales el hexamctileno bisacetamida ( H M B A ) es el que se estudiado con ms detenimiento ".
Adems, los agentes biolgicos como los interferones c intcrleucinas
inducen la diferenciacin de clulas tanto malignas como normales,
pero el papel de diferenciacin de la accin anticancerosa de estos
frmacos en humanos se desconoce, puesto que tienen mltiples efectos biolgicos. Entre los agentes diferenciadores. los retinoides son
los nicos frmacos que tienen un valor teraputico claramente identificado en el tratamiento y prevencin del cncer, aunque el HNBA
ha producido resultados precoces interesantes.
12
RETINOIDES
Dos retinoides. el cido 13-a's-retinoico (cRA) y el cido todo-f/wuretinoico (tRA). se usan en la clnica. El cRA previene el desarrollo
de segundos tumores en pacientes con cncer de cabeza y cuello , y
cuando se utiliza con el interfern induce un ndice de respuesta del
50% en carcinomas epidermoides de piel -' y cuello uterino , mientras que el tRA induce respuestas completas en un alto porcentaje de
pacientes con A P I . . Este apartado se limitar al tRA. aunque hay
otros retinoides que pueden tener utilidad clnica en el tratamiento de
las enfermedades hematolgicas en el futuro.
121
12
121
124
El tRA acta a travs de la unin a un receptor nuclear formado

por la heterodimerizacin del receptor R A R - a y el receptor X de retinoides. En la A P L . una protena de fusin anmala, compuesta de
porciones del receptor R A R - a y un factor de transcripcin nico (el
producto del gen PML) es el resultado de la translocacin cromosmica caracterstica 15:17 encontrada en esta enfermedad . La base
para las propiedades transformantes de esta protena mulante y las razones para la sensibilidad de las clulas A P L a la actividad diferenciadora de los retinoides se relacionan indudablemente con el trastorno en el estado del receptor de retinoides. pero an no se comprende.
No se sabe si la protena de fusin tiene actividad fisiolgica, aunque
un receptor RAR-01 funcionante parece ser esencial para la expresin
de los efectos diferenciadores del tRA en clulas leucmicas. En entornos experimentales, la resistencia a la actividad diferenciados del
tRA es el resultado de la mutacin en el gen de fusin PMI.-RAR-a.
lo que indica que el producto del gen de fusin juega un papel en la
reactividad a los retinoides. y se puede restaurar la sensibilidad mediante la transfeccin de un gen funcionante RAR-a' .
125
26
El tRA se administra a los pacientes con A P L en dosis de 45 mg/

nr/da hasta que se consigue la remisin completa, y se alcanzan concentraciones sricas mximas de 300 ng/ml de I a 2 horas tras la administracin . Desaparece del suero con una vida media de menos de
una hora durante la fase inicial del tratamiento, pero su ndice de aclaramiento se acelera mucho con el tratamiento continuado, un factor
que puede contribuir a la resistencia al tratamiento con tRA. Se sospecha que la induccin del metabolismo mediado por C Y P subyace a esta aceleracin del aclaramiento' *. Los efectos secundarios principales
del tRA son similares a los otros de retinoides y de la vitamina A, es127
198
S E C C I N IV
pcL'iulmentc s e q u e d a d c u t n e a , q u e i l i l i s . d i s f u n c i n h e p t i c a leve y rev e r s i b l e , s e n s i b i l i d a d en los huesos e hiperostosis en la r a d i o g r a f a , y

casos o c a s i o n a l e s d e s e u d o t u m o r c e r e b r a l : a d e m s , a l r e d e d o r del 1 5 %
10.
d e los p a c i e n t e s c o n A P L . sobre t o d o los q u e t i e n e n u n r e c u e n t o l e u cocitario inicial m a y o r de 5 . 0 0 0 / m m ' . desarrollan un sndrome de hi-
I I.
perleucocilosis. fiebre e insuficiencia respiratoria ("sndrome del ci2
do relinoico'*)' ''. La hiperleucocitosis es el resultado de un rpido

a u m e n t o en el n m e r o de c l u l a s l e u c m i c a s m a d u r a s en sangre y de
u n a u m e n t o d e l a e x p r e s i n d e las i n t e g r i n a s d e l a s u p e r f i c i e d e las c -
12.
13.
lulas l e u c m i c a s e n respuesta a l t R A . K n los p a c i e n t e s c o n r e c u e n t o s

s e l e u c o c i t o s s u p e r i o r e s a 2 0 x 1 0 ' c l u l a s p o r p l ( 2 0 x 10" clulas/1) s e
puede desarrollar rpidamente d e r r a m e pleural y pericrdico y e d e m a
p e r i f r i c o , y el distrs r e s p i r a t o r i o , el fracaso c a r d a c o y la i n s u f i c i e n -
14.
c i a r e n a l p u e d e n l l e v a r a la m u e r t e . I n f o r m e s a n e c d t i c o s i n d i c a n q u e
los g l u c o c o r t i c o i d e s e n dosis altas p u e d e n r e v e r t i r estos h a l l a z g o s , q u e
15.
e s t a r a n m e d i a d o s por la a d h e s i n de los leucocitos y la o b s t r u c c i n de

1
los p e q u e o s vasos y / o por l i b e r a c i n d e c i t o c i n a s ' ' . L a i n t r o d u c c i n

precoz de la q u i m i o t e r a p i a citolxica durante la induccin de la r e m i s i n , o e l uso d e D e c a d r n ( 1 0 m g dos veces a l d a d u r a n t e tres o m s
d a s ) p u e d e r e d u c i r l a i n c i d e n c i a del s n d r o m e " " .
16.
17.
18.
TRIXIDO DE ARSNICO
19.
El arsnico se ha u t i l i z a d o en el t r a t a m i e n t o de la l e u c e m i a m i e l o i d e crnica y otras neoplasias en la d c a d a de 1 9 3 0 c o n p o c o e f e c t o . Ha rea-
20.
parecido c o m o un t r a t a m i e n t o eficaz en la l e u c e m i a p r o m i e l o c t i c a c u a n do se u t i l i z a en f o r m a de t r i x i d o de arsnico ( A s . O ) . q u e i n d u c e la

d i f e r e n c i a c i n y apoptosis de las clulas de la A P L '
1 1
y produce remisio-
21.
nes en la m a y o r parte de los pacientes refractarios al t R A y a la q u i m i o terapia c o n v e n c i o n a l . L a s r e m i s i o n e s a p a r e c i e r o n en dos o tres meses

22.
cas y una leucocitosis progresiva en sangre p e r i f r i c a despus de dos se1
manas de t r a t a m i e n t o ' - " ' " . No se han o b s e r v a d o efectos colaterales c o n sistentes, a u n q u e a l g u n o s pacientes se q u e j a n de f a t i g a , disestesias y
23.
m a r e o . En los estudios iniciales en C h i n a se c o n s i g u i una concentracin

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Tratamiento de las infecciones en el husped inmunocomprometido

Steven M. Beutler
La infeccin es una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes que reciben quimioterapia para el tratamiento de neoplasias hematolgicas. Las infecciones bacterianas pueden producir un deterioro clnico rpido y. si no se
tratan adecuadamente, la muerte. Las infecciones fngicas. vricas y parasitarias tambin pueden producir complicaciones
potcncialmentc letales durante la quimioterapia y despus de
ella. Se analiza el reconocimiento y tratamiento de estas infecciones en el contexto de diferentes situaciones clnicas. Se tiene en cuenta la introduccin de la antibioterapia domiciliaria,
que puede ser adecuada para algunos pacientes. Puesto que la
prevencin de la infeccin durante los perodos de neutropenia debera reducir la morbilidad y mejorar el pronstico,
tambin se presta atencin a varios medios de profilaxis de las
infecciones bacterianas, parasitarias, vricas y fngicas.
con m a y o r frecuencia en pacientes neutropnicos. lo cual se puede

d e b e r , e n p a r t e , a l a p o p u l a r i d a d d e los c a t t e r e s v e n o s o s s e m i p e r manentes. A l g u n o s informes recientes documentan la creciente frecuencia de
StreptoCOCCUS viridans
p l a n t e d e m d u l a , tal v e / p o r q u e esos p a c i e n t e s t i e n e n u n a m a y o r i n c i d e n c i a d e m u c o s i t i s . P u e d e h a b e r shock s p t i c o e n estos p a c i e n t e s " .

L a s i n f e c c i o n e s a n a e r b i c a s son m e n o s f r e c u e n t e s a n o ser q u e h a y a
patologa dental o gastrointestinal concomitante.
L o s p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d d e H o d g k i n . otros l i n o m a s . o l e u c e m i a linfoide crnica sufren principalmente alteraciones de la i n m u n i d a d m e d i a d a por c l u l a s y r e d u c c i n d e l a p r o d u c c i n d e a n t i c u e r p o s ' . C o m o c o n s e c u e n c i a , e l e s p e c t r o d e i n f e c c i o n e s e n estos
p a c i e n t e s e s d i f e r e n t e d e l q u e s e e n c u e n t r a e n los p a c i e n t e s n e u t r o p nicos. L a s infecciones bacterianas, cuando se d a n . tienden a deberse
a
microorganismos
Haemophilus.
La profunda pancilopenia que aparece c o m o consecuencia de la q u i -
siguen a la q u i m i o t e r a p i a , se desarrollar i n f e c c i n en la m a y o r a de los

p a c i e n t e s . L o s pacientes c o n neoplasias d e l sistema l i n f o i d e t i e n e n h a b i t u a l m e n t e alteraciones en la i n m u n i d a d h u m o r a l y celular, lo que p r o d u c e un a u m e n t o de la i n c i d e n c i a de i n f e c c i o n e s no bacterianas.
encapsulados
tales
como
Pneumococcus
T a m b i n se o b s e r v a n c o n f r e c u e n c i a i n f e c c i o n e s p o r
Lisleria y Nocardia e n este g r u p o d e pacientes.
m i o t e r a p i a c i t o r r e d u c t o r a e s u n a m a n i f e s t a c i n c o m n y d r a m t i c a del
f r a c a s o d e las c l u l a s m a d r e . D u r a n t e los p e r o d o s d e n e u t r o p e n i a q u e
c o m o un p a t g e n o i m p o r t a n t e e n
los p a c i e n t e s n e u t r o p n i c o s ' . e s p e c i a l m e n t e e n los q u e r e c i b e n t r a s -
L a s i n f e c c i o n e s f n g i c a s t a m b i n son f r e c u e n t e s d u r a n t e p e r o d o s
d e n e u t r o p e n i a p r o l o n g a d a , as c o m o e n p a c i e n t e s c o n l i n o m a s o l e u c e m i a linfoide crnica. Las especies de
Candida
son las q u e se a i s l a n
Aspergillus y
PhycomyceUS. E l t r a c t o g a s t r o i n t e s t i n a l sirve c o m o r e s e r v o r i o p a r a
Candida: p u e d e h a b e r u n m u g u e t y e s o f u g i t i s e r o s i v a . L a Candida
con
mayor frecuencia, pero tambin
se e n c u e n t r a n
t a m b i n p u e d e e n t r a r al flujo s a n g u n e o a t r a v s de c a t t e r e s i n t r a v e nosos p e r m a n e n t e s . L o s
FACTORES DE RIESGO Y MICROORGANISMOS

INFECTANTES
Aspergillus
Phyomyceles
tienden a colo-
n i z a r e i n f e c t a r los s e n o s p a r a n a s a l e s y el r b o l b r o n c o p u l m o n a r .
Puesto q u e es necesaria la i n m u n i d a d m e d i a d a por clulas para la d e -
Los microorganismos bacterianos, fngicos, vricos y parasitarios
f e n s a c o n t r a las i n f e c c i o n e s f n g i c a s . n o e s s o r p r e n d e n t e q u e las i n fecciones por
p u e d e n c a u s a r i n f e c c i n e n los p a c i e n t e s n e u t r o p n i c o s . L a s i n f e c -
c i o n e s b a c t e r i a n a s son las m s f r e c u e n t e s y h a b i t u a l m e n t e las m s
Candida
Crypmcoccus. Aspergillus. Coccidioides. Hisloplasma
s e a n m s f r e c u e n t e s en p a c i e n t e s c o n l e u c e m i a o l i n f o m a
que han precisado tratamiento con glucocorticoides.
graves. El riesgo de infeccin bacteriana aumenta algo cuando el rec u e n t o d e n e u l r f i l o s cae p o r d e b a j o d e 5 0 0 / u . l ( 0 , 5 X l O ' V l i t r o ) y s e
L a s i n f e c c i o n e s v r i c a s son e s p e c i a l m e n t e f r e c u e n t e s e n p a c i e n t e s
hace e s p e c i a l m e n t e a c u s a d a c o n r e c u e n t o s d e n e u l r f i l o s p o r d e b a j o
c o n a l t e r a c i o n e s d e l a i n m u n i d a d m e d i a d a por c l u l a s . E n t r e los v i r u s
de 1 0 0 / m l (0.1 X lO'Vlitro; vase F i g . 1 7 - 1 ) ' . La d u r a c i n de la n e u -
q u e c a u s a n i n f e c c i o n e s e n p a c i e n t e s i n m u n o c o m p r o m e t i d o s . los m s
t r o p e n i a y l a v e l o c i d a d d e l d e s c e n s o del r e c u e n t o d e g r a n u l o c i t o s
importantes son los virus herpes s i m p l e , varicela zster. C M V y a d e n o -
t a m b i n son i m p o r t a n t e s a l a h o r a d e d e t e r m i n a r e l r i e s g o d e i n f e c -
v i r u s . L a s lesiones cutneas y la m u c o s i t i s g e n e r a l m e n t e son causadas
c i n b a c t e r i a n a . L a p r d i d a d e l a i n t e g r i d a d d e las b a r r e r a s n a t u r a l e s
p o r herpes s i m p l e . L a s i n f e c c i o n e s p o r e l v i r u s herpes z s t e r p u e d e n
del o r g a n i s m o f a v o r e c e a n m s e l d e s a r r o l l o d e l a i n f e c c i n p r o p o r -
ser e s p e c i a l m e n t e g r a v e s y t i e n d e n a ser d i s e m i n a d a s . La i n f e c c i n
c i o n a n d o puertas de entrada.
p r i m a r i a por v a r i c e l a s e a s o c i a c o n u n a l t o n d i c e d e m o r t a l i d a d s i n o
s e trata. E l C M V puede causar e n f e r m e d a d e s febriles asociadas c o n
H i s t r i c a m e n t e los b a c i l o s g r a m - n e g a l i v o s h a n s i d o los p a t g e n o s
a i s l a d o s c o n m a y o r f r e c u e n c i a . Estos m i c r o o r g a n i s m o s i n c l u y e n
domonas, Klebsiella. Escherichia cali
Proteus,
n e u m o n a , h e p a t i t i s y / o lceras e n e l tracto g a s t r o i n t e s t i n a l . S e p u e d e
Pseu-
aislar el virus por cultivo o se puede demostrar por la presencia de a n -
y son r e s p o n s a b l e s
t g e n o s v i r a l e s o A D N v i r a l e n los e s p e c m e n e s c l n i c o s . ' ' S e h a n d o -
de una a m p l i a g a m a de infecciones, i n c l u y e n d o n e u m o n a , infeccio-
c u m e n t a d o i n f e c c i o n e s r e s p i r a t o r i a s c a u s a d a s por R S V e n a l r e d e d o r
nes de tejidos blandos, i n f e c c i o n e s perirrectales y b a c t e r i e m i a p r i m a r i a .
del 18 - de los receptores de t r a s p l a n t e de m d u l a c o n s n t o m a s p u l -
L a s i n f e c c i o n e s del tracto u r i n a r i o son s o r p r e n d e n t e m e n t e infrecuentes
m o n a r e s d u r a n t e los m e s e s d e i n v i e r n o ' . T a m b i n s e h a n a i s l a d o los
a no ser q u e h a y a u n a sonda u r i n a r i a o q u e se h a y a d e s a r r o l l a d o o b s -
virus i n f l u e n / a y picorna. entre otros.
t r u c c i n del tracto u r i n a r i o . L a m e n i n g i t i s t a m b i n e s rara.
Pneumocyslis carinii.
D u r a n t e las l t i m a s d o s d c a d a s h a a u m e n t a d o l a i n c i d e n c i a d e
enterococos y
Corynebacierium
un p a r s i t o e n d g e n o u b i c u o , p u e d e p r o d u -
c i r n e u m o n a e n p a c i e n t e s n e u t r o p n i c o s y e n los q u e t i e n e n a l t e r a c i o -
las i n f e c c i o n e s p o r g r u m - p o s i t i v o s . L a s e s p e c i e s d e e s t a f i l o c o c o s ,
nes e n l a i n m u n i d a d m e d i a d a p o r c l u l a s . C o n f r e c u e n c i a s e hace p a -
son ahora los patgenos aislados
tente c l n i c a m e n t e despus d e r e d u c i r o i n t e r r u m p i r e l t r a t a m i e n t o c o n
corticoides.
Toxoplasma gondii.
o t r o p a r s i t o p r o t o z o a r i o . p u e d e ser
r e s p o n s a b l e d e abscesos c e r e b r a l e s e n p a c i e n t e s c o n l i n f o m a o l e u c e -
l-os Jernimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: CMV. citomcgalovirus. G-CSF. factor estimulante de colonias de granulocitos. G M - C S F . factor estimulante de colonias tic granulocitos y macrfagos. P C R . reaccin en cadena de la polimerasa. RSV. virus respiratorio sincitial.
m i a l i n f o i d e crnica, especialmente en aqullos tratados c o n g l u c o c o r t i c o i d e s . L o s p a c i e n t e s tratados c o n g l u c o c o r t i c o i d e s t a m b i n t i e n e n r i e s g o de h i p e r i n f e c c i n p o r

201
Strongyloides.
SECCIN IV
go, la obtencin de dos o tres muestras aumenta la probabilidad de aislar micr(x>rganismos con requerimientos nutricionales complejos. Para
incrementar la probabilidad de aislar patgenos fngicos. se deben
conservar las muestras en el laboratorio durante al menos diez das.
Los cultivos de orina y esputo pueden ser tiles. Sin embargo, se deben interpretar con precaucin los resultados de estos ltimos, puesto
que pueden reflejar la flora que coloniza la orofaringe ms que los patgenos que infectan el pulmn. Se deben biopsiar y cultivar las lesiones cutneas de naturaleza sospechosa. Se deben examinar las heces
en busca de la toxina Clostridiitm difficile en los pacientes con diarrea.
Se deben cultivar las vas venosas potencialmente infectadas cuando
se retiran. Los cultivos nasales puede ser tiles para predecir la aspergilosis pulmonar". Las infecciones fngicas. que pueden ser difciles
de demostrar con medios de cultivo convencionales, pueden ser diagnosticadas por PCR y por deteccin de antgenos -". Sin embargo, en
la actualidad slo hay datos limitados que validen estos ensayos, y no
suelen estar disponibles en el prsenle.
14
2000
NIVEL DE GRANULOCITOS
Figura 1 7 - 1 . Relacin entre la cifra de granulocitos y el porcentaje de pacientes-dia
con infeccin ( - ) y los episodios de infecciones graves por 1.000 das ( ) .
(Basado en los datos de Bodey cois').
Durante ms de un siglo se ha reconocido la asociacin entre

neoplasias linfoides y tuberculosis. Con el resurgimiento de la tuberculosis y el aumento de la incidencia de las cepas farmacorresistcntes. amenaza con convertirse en un problema frecuente y grave*.
Mientras que las infecciones por micobacterias alpicas son muy
frecuentes en pacientes V I H positivos, son bastante raras en pacientes que reciben quimioterapia.
Se ha propuesto hacer biopsias pulmonares abiertas para una

evaluacin ms completa del paciente neutropnico con infiltrados
pulmonares"'. Sin embargo, dado que este procedimiento rara vez. establece un diagnstico tratable, no se debe realizar habitualmenie en
pacientes inmunocomprometidos con neumona. Puede ser til en
determinadas circunstancias, por ejemplo, cuando otra terapia emprica posterior sera inaceptablemente txica en un paciente cuya situacin clnica se est deteriorando.
Se considera generalmente que las biopsias pulmonares transbronquialcs son poco seguras en pacientes con trombocitopenia. porque el riesgo de sangrado incontrolado es alto. La obtencin de material a travs de cepillado bronquial o lavado broncoalveolar supone
un riesgo menor y puede dar informacin til".
TRATAMIENTO
RECONOCIMIENTO Y DIAGNSTICO DE INFECCIN
El desarrollo de una infeccin en un paciente neutropnico puede ser
acompaado de manifestaciones clnicas drsticas o de ninguna en
absoluto. La fiebre, cuando se desarrolla, es muy sugestiva de infeccin. Sin embargo, la hipotermia, el deterioro del estado mental, las
mialgias o la letarga pueden indicar infeccin en estos pacientes. Los
signos locales habituales de infeccin pueden estar ausentes porque
estn mediados por neutrfilos''.
Se debe llevar a cabo un examen fsico cuidadoso cuando se observa este cambio en el estado del paciente. Se debe prestar especial atencin a la boca y los dientes, buscando evidencia de muguct
o de enfermedad periodontal. Se debe examinar en detalle la piel.
Lesiones cutneas de apariencia inocua pueden ser en realidad embolias spticas, y heridas triviales producidas por punciones venosas o
catteres intravenosos se pueden infectar y producir una septicemia.
Hay un aumento de la incidencia de infeccin perianal y perirrectal
en los pacientes neutropnicos" : el examen del recto puede dar pistas
sobre el origen de la fiebre en pacientes sin otros hallazgos clnicos.
Mientras que estos exmenes no se deberan llevar a cabo innecesariamente en un paciente inmunocomprometido. no se debe retardar el
examen rectal o plvico cuando se busca la causa de la fiebre.
1
Se deben obtener radiografas de trax al principio, y puede ser necesario repetirlas, aunque se ha puesto en duda esta prctica en los pacientes que no tienen sntomas respiratorios". La tomografa compuiarizada torcica puede revelar lesiones no detectadas en radiografas
habituales -". Las radiografas de senos pueden ser tiles si hay sntomas.
Se deben recoger hemocultivos antes de comenzar la antibioterapia y despus peridicamente si persiste la fiebre. Si hay catteres venosos permanentes, se deberan obtener algunos cultivos del catter.
No parece haber una base fisiolgica o experimental para la prctica
frecuente de separar los hemocultivos en 10 15 minutos. Sin embar1
TRATAMIENTO INICIAL
Infecciones bacterianas
La necesidad de un tratamiento rpido y eficaz es muy alta por el hecho de que el ndice de mortalidad se aproxima al 100% en pacientes
neutropnicos con bacteriemia tratados con regmenes que carecen de
actividad contra los microorganismos aislados posteriormente . Por
el contrario, los pacientes que reciben un tratamiento adecuado tienen
ndices de mortalidad mucho menores'". Por tanto, es crtico seleccionar antibiticos potentes de amplio espectro cuando se inicia un
tratamiento antimicrobiano emprico en el paciente neutropnico. Es
particularmente importante que se d un tratamiento eficaz contra los
microorganismos gram-negativos: los microorganismos gram-positivos tienden a ser menos virulentos, y retrasos breves en el inicio del
tratamiento de estos microorganismos no se van a ver acompaados
de un aumento en la mortalidad ", al menos en las instituciones en las
que son infrecuentes los Siaphylococcus aureus mcliciln-resistenles
o las infecciones fulminantes por gram-positivos .
18
21
En general, se deben dar los antibiticos en las dosis mximas recomendadas (vase Tabla 17-1). Se deben medir los niveles de aminoglucsidos y vancomicina para establecer las dosis adecuadas. Es
muy til obtener niveles mximos elevados de aminoglucsidos. La
prctica cada vez ms frecuente de administrar los aminoglucsidos
en una sola dosis diaria parece ser eficaz en los pacientes neutropnic o s " - ' . La seleccin del aminoglucsido depender de los patrones
de sensibilidad de la institucin. En el caso de los |i-laclmicos. la administracin frecuente o continua despus de una dosis de carga asegura niveles teraputicos constantes"' y puede ser ventajosa.
Se han evaluado muchos regmenes diferentes que han resultado ser
aceptables para la terapia emprica en pacientes neutropnicos' .
Algunos se enumeran en la Tabla 17-2. Generalmente se han favorecido
las combinaciones de dos o tres frmacos para el tratamiento emprico
1
CAPTULO
Tabla 17-1
17
TRATAMIENTO DE LAS I N F E C C I O N E S EN EL HUSPED I N M U N O C O M P R O M E T I D O
2 0 3
Dosis mximas recomendadas de antibiticos
Categora
de frmacos
Penicilinas
antiseudomonas
Cefalospormas
antiseudomonas
Frmaco
TicarcilinaTimentin
acido clavulnico
Piperacilina
Pipril
Piperacilinatazobactam
Tazocel
Cefiazidima
4.5 g c/4 h
4-5 m g / k g / d '
Gentamicina
Vancomicina
Diatracin
30 mg/kg/d
15 mg/kg/d"
+++
++
Toxicidad
Hipopotasemia, efecto
antiplaquetario
Pseudomonas
aeruginosa,
bacilos entricos gramnegativos. Staphylococcus
meticiln-sensible
Bacilos entricos gram-negativos
y Pseudomonas aeruginosa
Nefrotoxicidad,
Staphylococcus
(incluyendo MRSA),
Streptococcus,
Corynebacterium
Ototoxicidad,
sndrome del
hombre rojo si se
infunde rpidamente
Bacilos gram-negativos.
Pseudomonas
aeruginosa.
Staphylococcus, enterococo,
anaerobios
Nuseas, convulsiones
(Tienam)
ototoxicidad
4-5 mg/kg/d*
en dos dosis'
Carbopenem
Actividad
Staphylococcus
meticiln-sensible
(ticarcilina-cido
clavulnico. piperacilinatazobactam). Streptococcus,
anaerobios. Pseudomonas
aeruginosa
4 g c/4 h
Biclin
Tobradistln
Gevramycln
Amikacma
Ajuste en
insuficiencia
renal
3,1 g c/4 h
2 g c/8 h
2 g c/8 h
2gc/12h
Tobramicina
Glicopptido
Dosis
Fortam
Tazicef
Maxipime
Cefepime
Aminoglucsidos
Nombre
comercial
Imipenem
Tienam
Meropenem
MerremH
0,5-1 g c/6 h
[30-60 mg/kg/da]
1 g c/8 h
Monobactam
Aztreonam
Azactam
2 g c/6 b
Bacilos gram-negativos.
Pseudomonas
aeruginosa
Sultonamidas
Tnmetroprim-
Septrim
10-20 mg/kg/d
(basado en la
dosis de
Pneumocystis carinii, bacilos

gram-negativos. Haemophilus,
Staphylococcus
Alergia a sulfamidas.
aumento de la
creatinina, nuseas,
erupcin
Bacilos gram negativos,

Pseudomonas
aeruginosa
(Baycip)
Nuseas. No se deben
usar en nios
Herpes simple y zoster
Cristaluria
suifametoxazol
trimetroprim)
en 2-4 dosis/d
Fluroquinolonas
Ciprofloxacino
Baycip
Levotloxacino
Tavanic
Aciclovir
Zovirax
500-750 mg
c/12 b o
200-400 mg
i.v.c/12h
5 0 0 mg PO
O i.v. c/24 h
Nuclesidos
Valaciclovir
Valtrex
Famciclovir
Famvir
Ganciclovir
Cymevene
15 mg/kg/d
i.v. (30 mg/
kg/d i.v. para
la encefalitis
herptica) en
tres dosis; la dosis
oral equivalente es
aproximadamente
el doble
1 0 0 0 mg bid
(tid en herpes
zster) PO
250-500 mg
tidPO
10 mg/kg/d
Herpes simple y zoster
CMV. herpes simple

Neutropenia
en dos dosis
Fosfonoformato
Foscarnet
Foscavir
Antifngicos
polinicos
Anfotencina B
Fungizona
CMV
Insuficiencia renal,
trastornos
0.7-1,0 mg/kg/d
en una dosis
nica diaria
en 2-6 h
Candida.
Aspergillus.
Torulopsis. otros hongos
Nuseas, vmitos.
5 mg/kg/d
Candida.
Aspergillus,
Torulopsis, otros hongos
4 mg/kg/d
Candida.
180 mg/kg/d
en tres dosis
electrolticos
Anfotericina B
Abelcet
complejo lipidico
Anfotencina B.
Amphocil
complejo coiesteril
Aspergillus,
escalofros, fiebre,
insuficiencia renal.
hipopotasemia.
hipomagnesemia
Fiebre, escalofros.
nuseas, vmitos.
aumento de la
creatinina
Fiebre, escalofros.
nuseas, vmitos.
aumento de la
creatinina
(Contina)
204
SECCIN IV
Dosis mximas recomendadas de antibiticos (continuacin)
Tabla 1 7 - 1
Categora
Nombre
Frmaco
de frmacos
Dosis
comercial
Anfotericina B
Ambisome
liposomal
Amphocil'
Anfotericina B
dispersin coloidal
Ajuste en
insuficiencia
renal
Toxicidad
Actividad
Candida. Aspergillus.
5 mg/kg/d
otros hongos
Fiebre, escalofros,
nuseas, vmitos,
aumento de la
creatinina
Candida. Aspergillus,
6 mg/kg/d
Fiebre, escalofros.
nuseas, vmitos,
aumento de la
creatinina
Azoles
Fluconazol
Dillucn
400 mg/d
p.o./i.v.
++
Itraconazol
Sporanox
400 mg/d en
Candida albicans. Cryptococcus.

Coccidioides immitis,
Nuseas, alteraciones
de LFT
histoplasmosis. Aspergillus
Nuseas
dos dosis p.o

Diamodina
Pentamidina
Peniacarinat
4 mg/kg/d i.v.
++(?)
Pneumocystis carinii
Insuficiencia renal,
hipotensin,
hipoglucemia
Ajustar la dosis segn los niveles

NOTA: 0. no hace falta ajuste de dosis; *, ajuste pequeo para aciaramtento de creatinina menor de 20: **. se necesita un ajuste moderado: + * . excrecin renal casi completa, se debe reducir la dosis en proporcin a la luncin renal
ABREVIATURAS: bid. Dos veces al da CMV CitomegaloviruS i v. Intravenoso LFT. Pruebas funcionales hepticas MRSA StaptiyUxoccus aureus meticilinresistente TKJ . tres veces al da
1 Nombres comerciales en el mercado americano El resto de los nombres comerciales se refieren al mercado espaol
i n i c i a l , p e r o el t r a t a m i e n t o en m o n o t e r a p i a t a m b i n puede ser e f i c a z . Se
han
e s t u d i a d o c o m o agentes
individuales el
i m i p e u e m \ merope-
p e n i c i l i n a , v a n c o m i c i n a . y u n o o dos de otros agentes ( r i f a m p i c i n a y / o

una q u i n o l o n a ) . N i n g u n a de estas estrategias ha t e n i d o un x i t o consis-
* y c e f t a z i d i m a . Estos f r m a c o s son activos c o n -
tente. S i n e r c i d ( q u i n u p r i s t i n a / d a l f o p r i s t i n a ) e s e f i c a z c o n t r a a l r e d e d o r
tra la m a y o r a de los patgenos v i r u l e n t o s q u e i n f e c t a n a los pacientes
del 8 6 % d e los c n l e r o c o c o s resistentes a v a n c o m i c i n a " . L a e x p e r i e n c i a
n e u t r o p n i c o s . y la p o s t e r i o r m o d i f i c a c i n de la terapia p u e d e servir p a -
c l n i c a con este f r m a c o en pacientes n e u t r o p n i c o s es l i m i t a d a .
n e m ' ' ". c e f e p i m e
2 5 2
2 7
r a o p t i m i z a r e l t r a t a m i e n t o . L a t o x i c i d a d d e los a n t i b i t i c o s s e r e d u c e
El uso teraputico de granulocitos rara vez es necesario (vase el
e v i t a n d o los a m i n o g l u c s i d o s . S i n e m b a r g o , e l d e s a r r o l l o d e m i c r o o r g a -
C a p . 1 4 1 ) . p u e d e p r o d u c i r t r a n s m i s i n d e l a e n f e r m e d a d por C M V y
n i s m o s resistentes d u r a n t e l a m o n o t e r a p i a e s p r e o c u p a n t e . L o s a m i n o -
puede producir reacciones graves.
g l u c s i d o s p u e d e n p r o d u c i r sinergia c o n t r a los bacilos g r a m - n e g a t i v o s

y a m p l i a r an ms el espectro de la a c t i v i d a d a n t i m i c r o b i a n a . T a m b i n
es i m p o r t a n t e a d v e r t i r q u e n i n g u n o de estos agentes es e f e c t i v o f r e n t e al
estafilococo m e t i c i l n - r c s i s t e n l e o contra
Corynebacteriiim.
Infecciones fngicas
El cefepime
L a a n f o t e r i c i n a B e s e l f r m a c o d e e l e c c i n para l a m a y o r a d e las i n -
A l g u n o s a u t o r e s h a n p r o p u e s t o e l t r a t a m i e n t o c o n dos p - l a c t m i -
debe adelantar rpidamente la dosis, de m o d o que se haya dado la do-
c o s . p e r o e l d e s a r r o l l o d e m i c r o o r g a n i s m o s resistentes h a s i d o u n p r o -
sis t e r a p u t i c a c o m p l e t a e l p r i m e r o s e g u n d o d a . S e d e b e n m o n i t o r i -
b l e m a , y el segundo (i-Iactmico puede a u m e n t a r la frecuencia de
z a n los n i v e l e s sricos de c r e a t i n i n a . p o t a s i o y m a g n e s i o . La fiebre y
e f e c t o s t x i c o s sin m e j o r a r l a e f i c a c i a . L a s q u i n o l o n a s . usadas j u n t o
los e s c a l o f r o s a s o c i a d o s c o n l a a d m i n i s t r a c i n d e este f r m a c o s e
c o n o t r o a n t i b i t i c o , son e f e c t i v a s e n p a c i e n t e s q u e n o h a n r e c i b i d o
p u e d e n t r a t a r o p r e v e n i r con m e p e r i d i n a ( D o l a n t i n a ) o d i f e n h i d r a m i -
y la c e f t a z i d i m a c a r e c e n de a c t i v i d a d contra el e n t e r o c o c o .
fecciones fngicas que se desarrollan en el paciente neutropnico. Se
na h i d r o c l o r u r o ( B c n a d r y l ) y p a r a c e t a m o l . E s t o no ser n e c e s a r i o en
2,1
profilaxis con quinolonas .

N o s e p u e d e r e c o m e n d a r l a m o n o t e r a p i a para t o d o s los p a c i e n t e s
t o d o s los p a c i e n t e s , y las r e a c c i o n e s s i s t m i c a s t i e n d e n a d i s m i n u i r
c o n f r a c a s o d e las c l u l a s m a d r e . E l t r a t a m i e n t o c o n m o n o t e r a p i a
despus de varias dosis. De 25 mg a 100 mg de hidrocortisona aadi-
p u e d e ser a d e c u a d o p a r a p a c i e n t e s c o n n e u t r o p e n i a m e n o s p r o f u n d a ,
dos a la i n f u s i n p u e d e n a t e n u a r las r e a c c i o n e s . L a s i n f u s i o n e s se d e -
que no estn c l a r a m e n t e spticos, y para aqullos que pueden tener
b e n d a r en 2 a 6 h o r a s . Se h a n e s t u d i a d o i n f u s i o n e s m s r p i d a s , p e r o
p r o b l e m a s para t o l e r a r los a m i n o g l u c s i d o s . L a s d i f e r e n c i a s e n los
n o s e r e c o m i e n d a n para e l uso h a b i t u a l ' .
patrones i n s t i t u c i o n a l e s d e s e n s i b i l i d a d t a m b i n i n f l u i r n e n l a seleccin de antibiticos.
L a f l u c i t o s i n a es s i n r g i c a c o n t r a
g u n a s cepas d e
Se est aislando cada vez m s el e n t e r o c o c o resistente a v a n c o m i c i -
Cundida,
CryptOCOCCUS neofornuins y a l Aspergillus. Este f r m a c o es
pero no contra
m i e l o t x i c o y p u e d e p r o d u c i r h e p a t i t i s y c o l i t i s , p o r lo q u e no se d e -
n a . l o q u e s u p o n e u n i m p o r t a n t e r e t o " . S e han u t i l i z a d o distintos reg-
b e u t i l i z a r d e f o r m a h a b i t u a l e n e l t r a t a m i e n t o d e las i n f e c c i o n e s f n -
m e n e s , i n c l u y e n d o c l o r a n f c n i c o l e n m o n o t e r a p i a o e n c o m b i n a c i n con
g i c a s e n este g r u p o d e p a c i e n t e s .
Recientemente se puede disponer de diversos preparados de anfotericina B l i p o s o m a l " . Es ms probable que cause sntomas relaTabla 1 7 - 2
Regmenes para la terapia emprica en pacientes

neutropnicos
Celtazidima + aminoglucsido vancomicina

Imipenem (o meropenem) + aminoglucsido vancomicina
Piperacilina + aminoglucsido vancomicina
Cefepime + aminoglucsido t vancomicina
Ciprofloxacine + aminoglucsido
Ciprofloxacine + celtazidima
"Monoterapia" (imipenem, meropenem, ceftazidima o cefepime)
c i o n a d o s c o n l a i n f u s i n q u e l a a n f o t e r i c i n a n o l i p o s o m a l " . p e r o son
4
menos n e f r o t x i c o s ' " ' . H a c e n falta dosis mayores para conseguir

u n a respuesta c l n i c a , y el coste es c o n s i d e r a b l e m e n t e m a y o r q u e el
de la a n f o t e r i c i n a B. P o r t a n t o , esas f o r m u l a c i o n e s se d e b e n r e s e r v a r
p a r a los p a c i e n t e s q u e t i e n e n i n s u f i c i e n c i a renal s u b y a c e n t e o q u e han
H
tenido nefrotoxicidad con la anfotericina B .

El f l u c o n a z o l . un frmaco a z l i c o que se puede dar por va oral o
i n t r a v e n o s a , est a p r o b a d o p a r a e l t r a t a m i e n t o d e
Candida alhicans.
Cryptococcus neoformans
Es menos activo
Coccidioides immitis.
C A P T U L O 17
205
frente a especies de Candida no albicans y es completamente inactivo contra Candida krusei. Se puede utilizar para tratar pacientes con
cepas sensibles de hongos que son incapaces de tolerar la anfotericina B o que suspenden el tratamiento con ella. Se ha utilizado como
tratamiento de primera linca en la candidiasis hepaloesplnica (vase
ms adelante), y puede ser adecuado para pacientes con infecciones
lungicas no sistmicas.
El itraconazol no est aprobado para el tratamiento de la candidiasis. Se puede utilizar en el iratamiento de la infeccin por
Aspergillus, aunque la anfotericina es ms potente y fiable. En la actualidad slo est disponible por va oral: se espera que se disponga
de una presentacin intravenosa en un futuro prximo. El kctoconaz.ol y el miconazol no tienen ningn papel en el tratamiento de los pacientes gravemente enfermos con infecciones lungicas.
Infecciones vricas
Hay un nmero limitado de opciones para el tratamiento de las infecciones vricas. El aciclovir es activo frente al virus herpes simple y.
en dosis mayores, contra el varicela zster. No es til contra el C M V
ni el virus de Epstein-Barr. Los nuevos agentes (por ejemplo, famciclovir y valaciclovir) se pueden administrar con menor frecuencia,
pero no estn disponibles para la administracin intravenosa. Se ha
mostrado que el valaciclovir es eficaz en la prevencin del C M V en
los pacientes con trasplante renal'". pero por otra parte estos agentes
no han sido bien estudiados en pacientes inmunodeprimidos.
El ganciclovir y el foscarnet tienen una eficacia documentada en
el iratamiento de la enfermedad por CMV. y tambin son activos contra el herpes simple. Son ms efectivos cuando se utilizan en las primeras fases de la infeccin. Por tanto, el despistaje frecuente de la antigenemia en pacientes de alto riesgo (por ejemplo, trasplante de
mdula) puede permitir mejorar los resultados'*. Ambos agentes se
han usado con xito en conjuncin con la inmunoglobulina lenle al
C M V para tratar la neumona por C M V en pacientes con trasplante
de mdula'". El ganciclovir produce neutropenia en un porcentaje significativo de pacientes que lo reciben. El tratamiento con foscarnet se
puede complicar con azoemia y anomalas electrolticas. La ribaravina se puede utilizar para tratar el RSV. La rimantadina se debera utilizar si se sospecha influenza A.
Infecciones parasitarias
El Pneumocystis carinii se puede tratar con trimetroprim-sulfametoxazol 0 con pentamidina. Se presentan las dosis en la Tabla 17-1.
Muchos otros regmenes, incluyendo dapsona-trimetroprim. primaquina-clindamicina. y atovaquona. han mostrado ser eficaces en pacientes con sida pero no se han probado de forma generalizada en pacientes con inmunosupresin relacionada con la quimioterapia.
AJUSTE DE LA TERAPIA
Por motivos diversos puede ser necesario ajusfar 0 modificar el rgimen antimicrobiano inicial. Los resultados de los cultivos pueden sugerir que otro rgimen sera ms activo o menos txico. Todos los
cultivos pueden seguir siendo negativos aun cuando el paciente no
responda al rgimen utilizado. Por ltimo, puede reaparecer la fiebre
despus de una respuesta inicial al tratamiento, lo que sugiere la posibilidad de una sobreinfeccin.
El ajuste del tratamiento basado en el informe de un cultivo es habimalmcntc sencillo, pero las otras dos situaciones pueden suponer
un dilema. En estas circunstancias se deben considerar microorganismos resistentes o causas no infecciosas de la fiebre. La repeticin de
los cultivos y una nueva valoracin clnica cuidadosa pueden mostrarse tiles. Puede tener xito la modificacin emprica del rgimen
antibitico para potenciar el efecto sobre los patgenos gram-positivos o fngicos. La vancomicina es activa frente a los microorganismos gram-positivos: se debe considerar insistentemente el tratamien-
to antifngico si una combinacin de agentes antibacterianos se

muestra ineficaz despus de cinco a siete das de tratamiento . La
adicin de un agente antiinflamalorio no esteroideo puede eliminar la
fiebre causada por tumor o por lisis tumoral.
21
DURACIN DE LA TERAPIA
Se pueden suspender habitualmente los antibiticos cuando se ha resuelto la neutropenia, si no hay evidencia clnica de infeccin. Sin embargo, con frecuencia se puede resolver la fiebre, mientras que se espera que la neutropenia contine un perodo prolongado de tiempo. La
antibioterapia habitualmente se contina hasta que el recuento de granulocitos alcanza los S0XV1 (0.5 X lO'Vlitro). Mientras que este enfoque
reduce el nmero de infecciones recurrentes, es probable que aumente
el riesgo de sobreinfecciones y el riesgo de toxicidad por antibiticos.
La recuperacin de la mdula puede retardarse por las cefalosporinas y
sulfamidas. Por tanto, es razonable suspender los antibiticos despus
de un ciclo adecuado en pacientes que han respondido rpida y completamente al tratamiento
. Si se suspenden los antibiticos, se precisa una observacin cuidadosa y se debe reinstaurar el tratamiento ante cualquier dato que sugiera una infeccin recurrente.
21M
La duracin del tratamiento antifngico variar considerablemente. La infeccin parasitaria por Pneumocystis precisa de dos a
tres semanas de tratamiento. Las infecciones herpticas se tratan habitualmente durante siete das.
FIEBRE DESPUS DE LA RECUPERACIN
DE LA QUIMIOTERAPIA
Ocasionalmente persistir la fiebre una vez que el recuento de granulocitos haya vuelto a niveles normales. En esta situacin se debe considerar la fiebre medicamentosa, pero ms frecuentemente hay una infeccin
profunda" . Se deben considerar las infecciones pulmonares y hepticas'" de origen fngico. La elevacin de la fosfatasa alcalina srica y una
imagen caracterstica en la tomografa computariz.ada son frecuentes en
la afectacin heptica- . La ecografa heptica y la resonancia magntica '' tambin son tiles en el diagnstico, pero puede ser necesaria una
biopsia para establecer este diagnstico. La candidiasis hepaloesplnica
precisa un iratamiento prolongado. Se han propuesto varios regmenes,
incluyendo flucona/ol " y anfotericina B liposomal'*. La curacin es difcil de conseguir independientemente del rgimen utilizado.
12
14
45
Se debe considerar la infeccin del catter permanente cuando la

fiebre contina despus de la recuperacin de la mdula.
INFECCIONES RELACIONADAS CON EL CATTER
Las infecciones de pequeos puntos de salida suelen responder rpidamente al tratamiento. La infeccin de catteres permanentes por
Staphylococcus epidermidis y otros patgenos avirulcntos se pueden
curar con frecuencia con un tratamiento prolongado (al menos dos semanas) de un antibitico adecuado. Es menos probable que el iratamiento tenga xito si hay una infeccin del tnel. Las infecciones del
catter por gram-negativos u hongos ' precisan normalmente la retirada del mismo. Si es necesario, esto puede ser seguido por la insercin
de un nuevo catter en un sido diferente. Los catteres impregnados con
antibiticos pueden resistir a la infeccin, pero no se han estudiado con
profundidad en pacientes neutropnicos o con catteres en tnel. Los
catteres venosos centrales impregnados en clorhexidina y plata no parecen evitar las infecciones del flujo sanguneo en pacientes neutropnicos"". Las infecciones de catter y su tratamiento se consideran con
mayor detalle en el Cap. 21. y han sido revisadas en otro lugar"' .
4 1
TERAPIA AMBULATORIA
Hace 10 aos, el iratamiento del paciente neutropnico febril fuera
del hospital habra sido impensable. Ms recientemente, la presin
2 0 6
SECCIN IV
econmica, junto con la amplia disponibilidad de servicios de antibiotcrapia domiciliaria y antibiticos orales ms potentes han hecho
que el tratamiento ambulatorio sea una opcin para algunos de estos
pacientes -". Los resultados parecen ser comparables a los observados en pacientes hospitalizados, siempre que se seleccionen adecuadamente los pacientes y que se pueda asegurar una monitorizacin
adecuada. Los candidatos para la terapia intravenosa domiciliaria incluyen aquellos pacientes que se espera que tengan una breve duracin de la neutropenia. Los individuos que permanecen febriles, que
requieren mltiples antibiticos, o que son informales, no son candidatos para un tratamiento intravenoso domiciliario. Las enfermeras
deben tener experiencia en la evaluacin de los pacientes en quimioterapia, y deben tener familiaridad con el cuidado y mantenimiento
de los catteres. Una educacin completa y rigurosa de los familiares
es un ingrediente crucial para tener xito.
transfusiones de granulocitos no tienen ningn papel en la prevencin

de la infeccin.
52
PREVENCIN DE INFECCIONES PARASITARIAS

La neumona por Pneumocystis carinii se puede prevenir con trimetroprim-sulfametoxazol. La pentamidina administrada mensualmcntc en
aerosol tambin parece ser efectiva . Aunque P. carinii es un microorganismo ubicuo, parece que hay una variabilidad institucional en la incidencia de la infeccin. Por tanto, la necesidad de la profilaxis variar.
67
PREVENCIN DE LAS INFECCIONES VRICAS

El aciclovir ha resultado ser til para la prevencin de las infecciones
recurrentes por virus herpes simple en pacientes que reciben quimioterapia y trasplante de mdula sea - ''. Probablemente esta profilaxis
sea innecesaria en los pacientes que carecen de anticuerpos frente al
virus herpes simple. La inmunoglobulina frente al virus varicela zster administrada a los individuos susceptibles reduce la incidencia de
la varicela despus de la exposicin.
La incidencia de la infeccin por C M V se puede reducir evitando
los hemoderivados de individuos scropositivos a CMV ". La inmunizacin pasiva ha sido beneficiosa en algunos estudios. Mientras que
el aciclovir es ineficaz para tratar la infeccin por CMV. puede reducir su incidencia . El ganciclovir y el foscarnet ' se han usado con
xito para prevenir las infecciones por C M V en receptores de trasplantes de mdula, pero estas estrategias no se han utilizado en pacientes que reciben quimioterapia convencional.
La inmunizacin activa con vacunas de virus muertos (por ejemplo, influenza) puede tener algn beneficio. Se deben evitar las vacunas de virus atenuados (por ejemplo, sarampin).
68
PREVENCIN DE LAS INFECCIONES

PREVENCIN DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS
A la vista de la alta mortalidad asociada con las infecciones en los pacientes neutropnicos. las medidas preventivas siguen siendo prioritarias. Siempre que sea posible se debe evitar la instrumentacin. Los
puntos de acceso intravenoso deben ser mantenidos cuidadosamente.
Las estrategias ms tempranas incluan la administracin de antibiticos orales no absorbibles que habitualmente consistan en gentamicina. vancomicina y nistatina '. Lamentablemente, esta combinacin
se tolera mal. Por tanto, se ha abandonado esta prctica a favor de los
antibiticos sistmicos. Se ha estudiado especialmente bien el trimetroprim-sullametoxazol. y es beneficioso en algunos pacientes, particularmente en aqullos que tienen una neutropenia grave que se espera que dure ms de dos semanas . Tiene la ventaja de prevenir
tambin la infeccin por Pneumocystis, pero puede causar una erupcin en el 5% al 10% de los individuos. Su uso se puede asociar con
infecciones por microorganismos resistentes, y puede producir un retraso de la recuperacin medular .
5
21
71
72
PREVENCIN DE LAS INFECCIONES FNGICAS
55
Las quinolonas fluoradas han recibido una atencin considerable

por su capacidad para prevenir las infecciones por gram-negativos en
pacientes neutropnicos . Lamentablemente, el uso indiscriminado
de estos agentes en la comunidad ha disminuido su valor al haberse
desarrollado bacterias resistentes. La infeccin por microorganismos
gram-positivos es ms frecuente en los pacientes que reciben quinolonas profilcticamente '' '". El uso profilctico excluira a este agente para el uso teraputico en el mismo paciente.
56 5 8
Los antibiticos profilcticos son beneficiosos en algunos pacientes con leucemia aguda que reciben quimioterapia de induccin.
An est por determinar el mejor rgimen, y puede variar de unas instituciones a otras. Probablemente sea igualmente importante para prevenir la infeccin la atencin cuidadosa a las tcnicas estriles y la higiene personal . Se recomienda la terapia con isoniacida para lodos
pacientes tubcrculn-positivos que precisen quimioterapia, a no ser
que hayan sido tratados previamente.
La capacidad del G M - C S F y G - C S G para elevar el recuento de
granulocitos en pacientes neutropnicos puede servir como otro
medio de prevencin de la infeccin bacteriana en este grupo de
pacientes (vase el Cap. 15). Mientras que algunas series muestran
una pequea reduccin del ndice de infecciones en los pacientes
que reciben estos agentes , otros n o . Aunque es probable que
un grupo de pacientes se beneficien este tratamiento, faltan datos
definitivos.
Se ha revisado la inmunoterapia de varios tipos . Se ha propuesto la inmunoglobulina intravenosa para la prevencin de la infeccin
bacteriana en algunos pacientes con hypogammaglobulinemia crnica grave, como puede ocurrir en la leucemia linfoide crnica y micloma mltiple, pero no se ha demostrado su valor. No se ha establecido el valor de las dietas especiales y del aislamiento reverso. Las
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62
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66
Los estudios sobre la prevencin de las infecciones fngicas en pacientes neutropnicos son difciles de evaluar. Los resultados de los diversos estudios han sido contradictorios, en parte porque se han aplicado diferentes definiciones y se han administrado diferentes dosis de
agentes antifngicos. y en parle por el pequeo nmero de pacientes.
Se han estudiado la nistatina . anfotericina B . clotrimazol y ketoconazol . Todos ellos han sido eficaces para reducir la colonizacin
y la mucositis. pero ninguno ha sido eficaz de una manera consistente
en la prevencin de las infecciones fngicas sistmicas y en la mejora
de la supervivencia.
Algunos estudios han documentado una reduccin estadsticamente significativa de las infecciones fngicas superficiales e invasivas cuando se utiliza fluconazol de manera profilctica * ''. Sin embargo, tambin se han observado muchos fracasos, incluyendo un
brote de fungemia . No todos los estudios han demostrado un beneficio del uso profilctico de fluconazol"'* . Se ha visto sbreinfeccin
por Aspergillus. Torulopsis glabrata y Candida krttsei cuando se utiliza fluconazol de manera profilctica '. El itraconazol puede ser eficaz para prevenir la infeccin por Aspergillus* .
71
7 5
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77
80
As, mientras que la profilaxis antifngica parece disminuir la incidencia de la mucositis. la observacin meticulosa y el tratamiento
precoz de la mucositis sera tambin un enfoque razonable de este
problema. La capacidad de los agentes antifngicos para evitar la infeccin sistmica no es consistente. Puede que el uso profilctico de
estos agentes seleccione las cepas ms resistentes de hongos, y puede
no reducir la mortalidad. Por tanto, en espera de los resultados de estudios adicionales, es preferible una terapia antifngica emprica ms
precoz, y agresiva que la profilaxis. Las excepciones a este enfoque
pueden incluir los pacientes a los que se les realiza trasplante de mdula sea y los pacientes en instalaciones de las que hay una alta incidencia de infeccin invasiva por C. albicans.
C A P T U L O 17
INFECCIONES EN RECEPTORES DE TRASPLANTE

DE MDULA
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24.
L o s p a c i e n t e s q u e r e c i b e n t r a s p l a n t e tic m d u l a t i e n e n r i e s g o d e tener
las m i s m a s i n f e c c i o n e s q u e los p a c i e n t e s q u e son n e u t r o p n i c o s c o mo consecuencia de la quimioterapia. La enfermedad de injerto con-
25.
tra h u s p e d y los a g e n t e s i n m u n o s u p r e s o r e s u t i l i z a d o s p a r a t r a t a r l a
tienen c o m o resultado una incidencia particularmente alta de i n f e c c i n e n este g r u p o p a c i e n t e s . L a s i n f e c c i o n e s v r i c a s , e s p e c i a l m e n t e
8 6
y se c o m e n t a en el C a p t u l o 18.
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85.
86.
Trasplante alognico y autlogo de clulas hematopoyticas

Robert S. Negrin y Karl G. Blume
El trasplante de clulas hematopoyticas ha pasado de ser un

"ltimo recurso" teraputico a ser un tratamiento eficaz para
pacientes con muy diversas enfermedades hematolgicas. Los
avances en este campo han reducido de forma dramtica la
morbilidad y mortalidad del trasplante. Ms notable ha sido
la introduccin de las clulas progenituras de sangre perifrica
como fuente de clulas madre hematopoyticas. En este captulo se pone nfasis en el entramado terico para el tratamiento curativo como la base biolgica del trasplante. Importantes
avances en este campo incluyen las fuentes de clulas madre
hematopoyticas, enfoques novedosos de los regmenes preparatorios, utilizacin de anticuerpos monoclonales y regmenes
preparatorios no miclnahlativos. Los avances en la implantacin del i n j e r t o y el tratamiento de soporte, incluyendo la
utilizacin de factores de crecimiento hematopoyticos y otras
medidas de cuidado y soporte, han reducido grandemente la
morbilidad asociada con el trasplante. En este captulo se discutirn las bases biolgicas, as como los resultados clnicos,
de los trasplantes de clulas hematopoyticas tanto autlogos
como alognicos. Se pondr nfasis en los mecanismos biolgicos subyacentes que facilitan el trasplante. Se da especial
importancia a los resultados del trasplante en las enfermedades hematolgicas, en particular la leucemia mieloide aguda,
leucemia linfoctica aguda y leucemia mieloide crnica. Se
puede encontrar ms informacin en los captulos individuales que tratan las diferentes entidades especficas (vanse los
Caps. 46, 27, 92-94, 97 y 103). Tambin se revisan las indicaciones para el trasplante con particular referencia a las bases
biolgicas de estas intervenciones. Los principales retos a los
que se enfrentan los pacientes que son trasplantados, incluyendo complicaciones como la enfermedad de injerto frente a
husped, enfermedad veno-oclusiva, infeccin y recidiva de la
enfermedad subyacente, siguen siendo importantes. Se siguen
haciendo importantes avances en los campos de la biologa celular, hematologa e inmunologa, y es probable que tengan un
impacto dramtico sobre los resultados del tratamiento y que
potenciarn an ms el campo del trasplante de clulas hematopoyticas en los prximos aos.
NT
HISTORIA
El trasplante de mdula para rescatar a los pacientes de la radiacin
letal 0 quimioterapia o para reemplazar la mdula anormal ha pasado
en las ltimas tres dcadas de ser un acto de desesperacin administrado solamente a pacientes con enfermedad terminal a ser una forma
de tratamiento aceptable y. en algunos casos, "de primera lnea", utilizada en las primeras fases del curso de multitud de enfermedades
malignas y no malignas. Los avances en la biologa del trasplante y el
tratamiento de soporte han hecho posible esa evolucin y han ayudado a introducirnos en la moderna era de trasplante de mdula.
El primer trasplante de medula humano documentado se intent
en 1939. cuando a una mujer con aplasia inducida por oro se le dio
mdula intravenosa de un hermano con antgenos del grupo sanguneo
idnticos. El trasplante no tuvo xito, y la paciente falleci cinco das
despus . A primeros de la dcada de 1950. los experimentos de laboratorio demostraron que la proteccin esplnica o la administracin intravenosa de clulas medulares protega a los animales de la radiacin
letal Posteriormente se trat a los pacientes con ncoplasias hematolgicas en estadio terminal con dosis micloahlativas de radiacin y
quimioterapia seguidas de infusin de mdula. Estos intentos iniciales
de trasplante de medula humana generalmente no tuvieron xito pero
demostraron al menos una implantacin transitoria del injerto en algunos pacientes y suministraron un marco conceptual para futuros estudios . La implantacin sostenida del injerto se document por primera vez en 1965 en un paciente con leucemia linfoblstica aguda que
recibi irradiacin y quimioterapia seguida de infusin intravenosa de
mdula de seis donantes emparentados distintos . Se demostr la implantacin del injerto de uno de los donantes por el fenotipo de los eritrocitos, aceptacin de un injerto cutneo de ese donante, y desarrollo
de enfermedad de injerto frente a husped. El paciente muri de leucemia recurrente a los 20 meses de la infusin de mdula.
1
Los estudios en perros han demostrado la importancia de la compatibilidad inmunolgica para tener un resultado con xito''. El descubrimiento del sistema de antgenos leucocitarios humanos (HLA) y
el desarrollo de los mtodos de tipado o tipaje de histocompatibilidad
en la dcada 1960 llevaron a una nueva fase en el trasplante de mdula sea. Los primeros trasplantes con xito se hicieron en nios con
inmunodeficiencia combinada severa y se llevaron a cabo en 1968 .
as como un trasplante con xito en un paciente con sndrome de
Wiscoit-Aldrich''. Este ltimo caso tambin demostr la necesidad de
terapia inmunosupresora previa a la infusin de mdula a fin de asegurar la implantacin del injerto en pacientes inmunocompetentes.
Entre 1969 y 1975 se hicieron trasplantes de mdula de donantes gemelos idnticos y de hermanos histocompatibles"' a nmeros cada vez mayores de pacientes con leucemia en los que haba fracasado
la terapia convencional y en pacientes con anemia aplsica avanzada.
Por primera vez hubo una supervivencia a largo plazo y libre de enfermedad en un porcentaje significativo de pacientes".
7s
Los acrnirnos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: ALL, leucemia linfoblstica aguda: LMA. leucemia mieloide aguda: ATO. globulina antitimocito: ATI f l , antilrombina-lll; B H A M . curmusiina I B C N U ) . eiopsido. citosina arabinsido y
melfain: C l . intervalo de confianza: C L L . leucemia linfoide crnica: C M I . . leucemia
mieloide crnica: CMV. citomegalovirus: GSF. factores estimulantes de colonias:
CTL. linlbcitos T eitotxicos: KPO. erilropoyetina: FACS, seleccin celular activada
por fluorescencia: G-CSF. factor estimulante de colonias de granulocitos: GM-CSF.
factor estimulante de colonias de granulocilos-macrfagos: 4HC. 4-hidroperoxicicIofosfamida: HI.A. unlgcno leueociiario humano: 1L. interleucina: MACOP-B. melotrexato. adriamicina. cclofosfamida. vincristina. prednisona. bleomicina; MDS. sndrome mielodisplsico; M H C . complejo principal de histocompatihilidad: M o A b .
anticuerpo monoelonal: NK. asesino natural: PCR. reaccin en cadena de la polimcrasa: PtIVA. psoralenos ms radiacin ultravioleta; RC. remisin completa; SCF. factor de clulas madre: SCID. trastorno por inmunodeficiencia combinada severa;
T M O . trasplante de mdula sea: TNF. factor de necrosis tumoral: tPA. activador l i sular del plasmingeno: TPN, nutricin parenteral total: TPO, irombopoyetina: Vv'BC.
recuento leueociiario.
10
Desde 1975 se ha considerado a los pacientes candidatos aceptables

para trasplante de mdula en fases ms precoces del curso de su enfermedad. El nmero de centros que hace un trasplante de mdula contina
creciendo en todo el mundo. Durante los ltimos quince aos, los injertos autlogos de mdula (uso de la mdula del propio paciente) tambin
se han convertido en una modalidad de tratamiento viable para candidatos seleccionados hasta el punto de que actualmente el trasplante aut209
210
S E C C I N IV
logo se lleva a cabo con ms frecuencia que el alognico. Ms recientemente, la introduccin de clulas progenitoras de sangre perifrica ha
reducido la morbilidad y mortalidad asociada con el trasplante.
En sistemas murinos se han desarrollado anticuerpos monoclonales

que reconocen las protenas de superficie de las clulas madre hematopoyticas inmaduras y clulas progenituras maduras. Usando la separacin celular activada por fluorescencia se han identificado poblaciones
de clulas medulares mininas altamente purificadas que son capaces de
rescatar animales letalmcnte radiados-' . En los sistemas murinos. el fenotipo de las clulas con esta actividad biolgica es positivo para el antgeno 1 de clulas madre y Thy-1 aunque no expresa los diversos marcadores encontrados en las clulas confinadas (linaje negativas) .
Tambin se ha encontrado que estas clulas son capaces de excretar el
colorante vital rodamina. Las clulas con este fenotipo estn presentes
en la mdula murina a una frecuencia aproximada de enlre 1:10' y LIO .
Morfolgicamente parecen ser similares a linfocitos normales. Estas clulas madre hematopoyticas son capaces de autorrenovacin y diferenciacin muliilinajc hacia clulas progenitoras que a su vez maduran a las
diversas clulas confinadas que se liberan de la mdula. Una cantidad
tan pequea como 25 clulas madre hematopoyticas purificadas puede
rescatar a ms de la mitad de los animales letalmente irradiados, y 100
clulas madre pueden rescatar a prcticamente todos los animales .
1
CONCEPTOS TERICOS PARA EL TRATAMIENTO CURATIVO

EN EL TRASPLANTE DE CLULAS HEMATOPOYTICAS
21
Los efectos beneficiosos del trasplante de clulas hematopoyticas se

deben tanto a la quimioterapia a dosis altas (que permite una mayor
muerte de las clulas tumorales) y a la capacidad de superar la resistencia a los frmacos, como a los efectos inmunolgicos denominados efecto de injerto frente a tumor. El aumento de dosis de la quimioterapia y de la radioterapia es posible si se evitan los efectos
limitantes de dosis de la toxicidad hematopoytica con la infusin del
injerto de clulas madre. Este es el concepto subyacente al trasplante
de clulas hematopoyticas autlogas. donde no hay efectos inmunolgicos debidos a las clulas madre infundidas. El gran aumento de la
dosis de quimioterapia y radioterapia que se puede conseguir con el
trasplante antologo permite la posibilidad de un tratamiento curativo
en neoplasias en las que el aumento de la dosis produce un efecto citocida significativamente mayor.
En el trasplante alognico. la importancia del efecto de injerto
frente a tumor ha sido fundamental para el xito del procedimiento.
Esto se ha demostrado de mltiples maneras. La comparacin de los
resultados del trasplante alognico con los del trasplante singnico.
donde el donante y el receptor son genticamente idnticos, han sido
particularmente informativos. Aqu se ha documentado bien que la tasa de recidiva es significativamente mayor en los pacientes a los que
se hace un trasplante singnico que en los que reciben trasplante alognico . Tiene inters notar que este fenmeno parece ser dependiente de la enfermedad, puesto que los pacientes con leucemia mieloide
crnica (MCL) y leucemia mieloide aguda ( L M A ) muestran un efecto
de injerto frente a tumor mucho ms demostrable que los pacientes
con leucemia linfoblstica aguda ( A L L ) . Las clulas responsables del
electo de injerto frente a tumor incluyen las clulas T. puesto que la
deplccin de las clulas T del aloinjerto produce el control de la enfermedad de injerto frente a husped, pero aumenta de manera marcada el riesgo de recidivas de la neoplasia subyacente . Adems, diversos esludios clnicos han demostrado que los pacientes que desarrollan
algn grado de enfermedad de injerto frente a husped, ms especialmente la enfermedad crnica de injerto frente a husped, tienen una
reduccin del riesgo de recidiva"' ' . Todos estos estudios son consistentes con el concepto de que las clulas electoras inmunolgicas del
inoculo donante son capaces de llevar a cabo el control inmunolgico
de la enfermedad mnima que persiste despus del trasplante. El apoyo ulterior a este concepto viene de la utilizacin de infusiones de leucocitos del donante en pacientes que sufren una recidiva tras un trasplante alognico. despus de las cuales un porcentaje significativo de
pacientes vuelve a entrar en remisin completa (RC)'*" .
14
15
21
Usando un enfoque similar de tincin mediante anticuerpos monoclonales y clasificacin celular activada por fluorescencia, ha sido
posible aislar y caracterizar una poblacin de clulas madre hematopoyticas putativas capaces de crecimiento multilinaje en ensayos in
vilro y subrogados in vivo. Las clulas madre hematopoyticas humanas expresan el antgeno CD34 y tambin son linaje negativas. Se
ha encontrado que expresan cantidades bajas de Thy- 1 '. carecen de
la expresin D R y excretan el colorante vital rodamina I23 . Ms
recientemente se ha descrito una poblacin de clulas madre hematopoyticas que no expresan CD34 y que son funcionalmente capaces
de excretar el colorante vital que se une al ADN Hoechst 33342"''. Sin
embargo, en el trasplante clnico, las clulas CD34+ infundidas se correlacionan ntimamente con la capacidad funcional del injerto hematopoytico. A pesar de que en el trasplante de mdula sea el marcador ms til para definir a las clulas capaces de la reconstruccin
hematopoytica multilinaje ha sido CD.34. se reconoce que slo una
parte de las clulas CD34+ son autnticas clulas madre hematopoyticas. La separacin de subgrupos de clulas CD34+ ha tenido xito a escala clnica, y ensayos preliminares utilizando clulas madre
hematopoyticas altamente purificadas demuestran que esta poblacin de clulas, a pesar de su frecuencia relativamente escasa, pueden
reconstituir la hematopoyesis multilinaje de una manera oportuna-"*.
22 2
24
25
20
FUENTES DE CLULAS MADRE HEMATOPOYTICAS

Se han utilizado distintas fuentes para la extraccin de clulas madre
hematopoyticas para procedimientos de trasplante. Estas incluyen la
mdula, sangre perifrica (especialmente despus de la movilizacin)
y la sangre del cordn umbilical obtenida en el momento del parto.
MDULA SEA
MODELOS DE CLULAS MADRE HEMATOPOYTICAS
El papel de las clulas madre hematopoyticas es fundamental en la base biolgica del trasplante. Se han desarrollado diversos ensayos precoces in vi tro c in vivo para identificar la actividad biolgica de las clulas madre hematopoyticas. A travs de estos sistemas se ha hecho
evidente que las poblaciones inmaduras de clulas capaces de dar lugar
a todas las clulas hematolinfoides esln presentes en la mdula.
Diversas clulas accesorias y presentadoras de antgeno presentes en el
hgado, tracto gastrointestinal, pulmn y cerebro tambin derivan de las
clulas madre hematopoyticas. Las clulas madre hematopoyticas se
definen biolgicamente como aquellas clulas que son capaces de rescatar a animales Ictalmente irradiados, una definicin que es coneep
ui.ilineme^Larajgo^^c^î^c^Le^
La mdula sea ha sido la fuente tradicional de clulas madre hematopoyticas para el trasplante tanto alognico como antologo. La tcnica de la extraccin medular se ha convertido en relativamente rutinaria. '' Se aspira la mdula de las crestas ilacas posteriores bajo
anestesia general o regional. No se ha definido con certeza la dosis de
clulas precisada para una implantacin estable del injerto a largo
plazo: sin embargo, las extracciones tpicas contienen ms de 2 x 10*
clulas por kilo de peso corporal del receptor. Esto requiere habitualmente entre 700 y 1.500 mi de mdula para un receptor adulto. Las
normativas actuales indican que generalmente se considera segura la
extraccin de hasta 15 ml/kg.
2
Las complicaciones de la extraccin de mdula son raras y generalmente son complicaciones de la anestesia. En un estudio de i 2<>
7
CAPTULO 18
TRASPLANTE A L O G N I C O Y A U T L O G O D E CLULAS HEMATOPOYTICAS
2 1 1
c o m p l i c a c i o n e s g r a v e s " . E s t o es s i m i l a r a la lasa d e s c r i t a en i n d i v i -
L a s i g n i f i c a c i n c l n i c a d e las c l u l a s t u m o r a l e s e n l a e x t r a c c i n
National Marrow
d e c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e sangre p e r i f r i c a m o v i l i z a d a s h a g e n e r a d o
Donar Program h a revisado la e x p e r i e n c i a d e los donantes v o l u n t a r i o s
un debate considerable. No hay duda de que realmente ocurre la con-
d u o s a los q u e se hace e x t r a c c i n a u t l o g a " . E l
e n las p r i m e r a s 4 9 3 e x t r a c c i o n e s . E n esta c o h o r t e d e d o n a n t e s slo h u -
t a m i n a c i n p o r c l u l a s t u m o r a l e s d e las c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e s a n -
b o u n a i n c i d e n c i a g r a v e ( a p n e a ) . y tres p a c i e n t e s ( 0 . 6 % ) p r e c i s a r o n
gre perifrica, especialmente cuando se utilizan ensayos sensibles,
una transfusin sangunea de fuente no autloga. Sin e m b a r g o , la ex-
c o m o la reaccin en cadena de la polimerasa ( P C R ) o tcnicas de i n -
t r a c c i n d e m d u l a n o c a r e c i d e u n a m o r b i l i d a d s i g n i f i c a t i v a , puesto
munofluorescencia
q u e se n e c e s i t a r o n hasta 16 das p a r a la r e c u p e r a c i n c o m p l e t a de los
c a r g a l u m o r a l d e l a m d u l a y l a sangre p e r i f r i c a s e m i d i c o m o m e -
p a c i e n t e s , y e l 1 0 % d e los d o n a n t e s t o d a v a n o s e h a b a r e c u p e r a d o
nos d e 1 l o g ' " . P u e s t o q u e e l n m e r o a b s o l u t o d e c l u l a s i n f u n d i d a s
4 4 4 5
. En un estudio comparativo, la diferencia en la
c o n u n i n j e r t o n o m a n i p u l a d o d e c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e sangre p e r i -
3 2
c o m p l e t a m e n t e a l f i n a l del p r i m e r mes despus d e l a e x t r a c c i n .
f r i c a es del o r d e n de 10 a 15 veces m a y o r q u e c u a n d o se u t i l i z a m dula, el nmero total de clulas tumorales i n f u n d i d o podra lgicam e n t e ser m a y o r c o n las c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e s a n g r e p e r i f r i c a .
SANGRE PERIFRICA
P o r t a n t o , s e h a n d e s a r r o l l a d o m t o d o s d i s e a d o s para d e p u r a r e l p r o L a s c l u l a s m a d r e h e m a t o p o y t i c a s c i r c u l a n e n l a sangre p e r i f r i c a e n
cantidades e x t r e m a d a m e n t e bajas. D e s p u s de la a d m i n i s t r a c i n de
ducto de clulas madre de una posible contaminacin por clulas m a l i g n a s , c o m o se d i s c u t e a c o n t i n u a c i n .
factores e s t i m u l a n t e s d e c o l o n i a s ( C S F ) y / o q u i m i o t e r a p i a s e o b s e r v a
S e han u t i l i z a d o a m p l i a m e n t e c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e sangre p e -
u n a u m e n t o t i e m p o - d e p e n d i e n t e d e las c l u l a s m a d r e h e m a t o p o y t i -
r i f r i c a e n e l t r a s p l a n t e a u t l o g o : sin e m b a r g o , t a m b i n s e h a e x p l o -
cas y c l u l a s p r o g e n i t o r a s . d e n o m i n a d o m o v i l i z a c i n . L o s p r o d u c i o s
r a d o este e n f o q u e e n e l t r a s p l a n t e a l o g n i c o e n u n e s f u e r z o para m e -
o b t e n i d o s despus d e l a e s t i m u l a c i n s e h a n d e n o m i n a d o c l u l a s p r o -
j o r a r l a r e c u p e r a c i n h e m a t o p o y t i c a . L a p r e o c u p a c i n c o n e l uso d e
g e n i t o r a s d e sangre p e r i f r i c a . S e h a e n c o n t r a d o q u e d i v e r s o s C S F son
c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e sangre p e r i f r i c a m o v i l i z a d a s e n u n t r a s p l a n -
agentes m o v i l i z a d o r e s e f i c a c e s , i n c l u y e n d o G - C S F . G M - C S F . I L - 3 y
te alognico es que el gran n m e r o de clulas T en el inoculo puede
trombopoyetina ( T P O ) . ' "
E l rgimen d e m o v i l i z a c i n ms habitual
incluye la administracin de G - C S F a
a u m e n t a r el riesgo de e n f e r m e d a d de injerto frente a husped. Sin
10 p g / k g / d a . seguido por
e m b a r g o , a pesar d e l g r a n n m e r o de c l u l a s T en el i n o c u l o , los es-
a f r e s i s a los c u a t r o y c i n c o d a s . ' " S e h a n u t i l i z a d o o t r a s d o s i s y
tudios iniciales no mostraron un incremento en la incidencia de la e n -
regmenes tanto c o n C S F slo c o m o e n c o m b i n a c i n con q u i m i o t e -
fermedad aguda de injerto frente a h u s p e d " - . pero la incidencia
rapia. Se ha encontrado que una citocina de accin ms precoz, d e -
d e e n f e r m e d a d c r n i c a d e i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d p u e d e ser m a y o r .
n o m i n a d a factor de clulas m a d r e ( S C F ) o ligando c-kit. es sinrgi-
L a r a z n p a r a este f e n m e n o p a r e c e p o c o c l a r a . S i n e m b a r g o , p u e d e
c a c o n G - C S F e n l a m o v i l i z a c i n d e las c l u l a s C D 3 4 + . " S e h a
estar r e l a c i o n a d a c o n l a m a y o r p r o d u c c i n d e c i t o c i n a s d e l t i p o T H - .
4 ,
4 s
4 9
demostrado que otra nueva citocina. el ligando F l t - 3 . potencia la m o -
c o m o 1L-4 e I L - 1 0 . que p u e d e n reducir el riesgo de e n f e r m e d a d de i n -
v i l i z a c i n d e las c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e sangre p e r i f r i c a , as c o m o
j e r t o f r e n t e a husped'"'. S e e s t n e v a l u a n d o a c t u a l m e n t e los b e n e f i -
l a d e las c l u l a s d e n d r t i c a s . d e m a n e r a t i e m p o - d e p e n d i e n t e e n s i n e r -
cios r e l a t i v o s de las c l u l a s p r o g e n i t o r a s de la m d u l a frente a las de
g i a c o n G - C S F . " L a a d m i n i s t r a c i n d e c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e sangre
sangre perifrica m o v i l i z a d a s por G - C S F en el trasplante alognico
perifrica movilizadas ha dado lugar a una reconstitucin hematopo-
en ensayos clnicos aleaiorizados prospectivos.
ytica m s rpida que la que se observa despus de un trasplante de

m d u l a sea. Esta v e n t a j a r e d u c e s i g n i f i c a t i v a m e n t e l a m o r b i l i d a d y
m o r t a l i d a d d e l t r a s p l a n t e , y e l uso d e c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e sangre
SANGRE DEL CORDN UMBILICAL
perifrica m o v i l i z a d a s ha sido a m p l i a m e n t e aceptado en el trasplante

S e h a e n c o n t r a d o q u e l a sangre d e l c o r d n u m b i l i c a l o b t e n i d a d e los
autlogo.
vasos s a n g u n e o s u m b i l i c a l e s o de la p l a c e n t a despus del parto es u n a

A n est p o r d e f i n i r l a m e t o d o l o g a p t i m a para m o v i l i z a r las c -
f u e n t e rica e n c l u l a s m a d r e h e m a t o p o y t i c a s . L a r e l a t i v a i n m a d u r e z ,
lulas p r o g e n i t o r a s d e sangre p e r i f r i c a ; sin e m b a r g o , e l n m e r o abso-
d e las c l u l a s s a n g u n e a s d e l c o r d n p u e d e f a v o r e c e r l a i m p l a n t a c i n
l u t o d e c l u l a s C D 3 4 + / k g d e p e s o d e l r e c e p t o r h a d e m o s t r a d o ser u n
d e l i n j e r t o a travs d e las b a r r e r a s i n m u n o l g i c a s c o n m s f a c i l i d a d
m t o d o f i a b l e y p r c t i c o para d e t e r m i n a r l a a d e c u a c i n d e l p r o d u c t o
q u e c u a n d o s e u t i l i z a n otras f u e n t e s d e c l u l a s m a d r e .
d e c l u l a s m a d r e . L a m a y o r a d e los l a b o r a t o r i o s m i d e e l c o n t e n i d o e n
b l e c i d o registros q u e p e r m i t e n l a e x t r a c c i n , c r i o p r e s e r v a c i n . t i p a d o
c l u l a s C D 3 4 + m e d i a n t e F A C S . S e h a h e c h o u n g r a n e s f u e r z o para e s -
y c o n t r o l de c a l i d a d de los p r o d u c t o s de sangre d e l c o r d n . Se p u e d e
t a n d a r i z a r y v a l i d a r este p r o c e s o . L a dosis p t i m a d e c l u l a s est s u -
a c c e d e r a los m i s m o s despus de u n a b s q u e d a en la base de d a t o s .
j e t a a c o n t r o v e r s i a . S i n e m b a r g o , l a m a y o r a d e los c e n t r o s q u e e f e c -
Este e n f o q u e p u e d e ser p a r t i c u l a r m e n t e til p a r a c o n s e g u i r d o n a n t e s
tan transplantes h a o b s e r v a d o q u e los p r o d u c t o s d e c l u l a s m a d r e q u e
para p a c i e n t e s d e g r u p o s m i n o r i t a r i o s q u e estn r e l a t i v a m e n t e i n f r a -
c o n t i e n e n m s d e 2 X 10'' c l u l a s C D 3 4 + / k g p r o d u c e n una r e c u p e r a -
r r e p r e s e n t a d o s e n los registros d e d o n a n t e s . A d e m s , p u e s t o q u e las
c i n h e m a t o p o y t i c a r p i d a . D o s i s ms altas d e c l u l a s m a d r e p u e d e n
5 1
S e han e s t a -
muestras de sangre d e l c o r d n se r e c o g e n y c r i o p r e s e r v a n . hay m e n o s
41
p r o d u c i r u n a r e c u p e r a c i n m s r p i d a d e las p l a q u e t a s . N o s e h a d e -
d e m o r a u n a vez q u e s e h a i d e n t i f i c a d o u n d o n a n t e p o t e n c i a l .
f i n i d o c o n c e r t e z a l a dosis m n i m a d e c l u l a s n e c e s a r i a p a r a l a i m p l a n t a c i n d e l i n j e r t o h e m a t o p o y t i c o : sin e m b a r g o , s e p i e n s a q u e dosis d e

c l u l a s i n f e r i o r e s a 1 X l O * c l u l a s C D 3 4 + / k g son i n a d e c u a d a s . Un
p r o b l e m a significativo ha sido que a p r o x i m a d a m e n t e d e l 10 al 4 0 %
de los p a c i e n t e s no m o v i l i z a n a d e c u a d a m e n t e las c l u l a s p r o g e n i t u r a s
SISTEMA DE HIST0C0MPATIBILIDAD Y TIPOS DE DONANTES

DE CLULAS MADRE HEMATOPOYTICAS
u t i l i z a n d o G - C S F slo o q u i m i o t e r a p i a ms G - C S F . A d e m s , h a s i d o
d i f c i l i d e n t i f i c a r p r o s p e c t i v a m e n t e los p a c i e n t e s q u e son m a l o s m o v i lizadores. Para conseguir una m e j o r m o v i l i z a c i n de clulas C D 3 4 + se
h a n u t i l i z a d o dosis m a y o r e s d e G - C S F . e n t r e 2 0 y 4 0 p g / k g . para m e j o r a r l a r e c u p e r a c i n d e las c l u l a s C D 3 4 + y r e d u c i r e l n m e r o d e das
d e afresis precisados p a r a c o n s e g u i r e l o b j e t i v o d e l a e x t r a c c i n .
L o s a n t g e n o s d e l sistema H L A son u n a serie d e m o l c u l a s d e l a superf i c i e c e l u l a r crticas para l a f u n c i n i n m u n e . Estn c o d i f i c a d o s por g e nes d e l c r o m o s o m a s 6. Se h a n reconocido g r u p o s de genes q u e se h a n
d e n o m i n a d o de clase I. II y I I I . Se ha m o s t r a d o q u e los genes de clase I
4 2
C o m p a r a d a s c o n e l G - C S F s o l o , las c o m b i n a c i o n e s d e c i t o c i n a s q u e
u t i l i z a n G - C S F y S C F han p e r m i t i d o o b t e n e r m s c l u l a s C D 3 4 + e n
e s t u d i o s a l e a t o r i z a d o s d e p a c i e n t e s c o n c n c e r d e m a m a a las q u e s e
y II son i m p o r t a n t e s para el x i t o de los trasplantes de rganos. L a s m o l c u l a s H L A de los genes de clase 1 y II son s i m i l a r e s y c o n t i e n e n un

g r u p o d e u n i n p e p t d i c a q u e e s c r t i c o para u n a d e c u a d o r e c o n o c i m i e n t o i n m u n e celular. Se ha i d e n t i f i c a d o un gran n m e r o de genes y
h i z o trasplante a u t l o g o ' . S i n e m b a r g o . S C F t a m b i n a c t i v a los m a s tocitos. que pueden producir efectos colaterales graves no deseados.
pseudogenes de clase I. L o s q u e c o d i f i c a n los antgenos H L A - A . B y C

son los m s importantes. T a m b i n se han i d e n t i f i c a d o m i s de q u i n c e g e -
2 1 2
SECCIN IV
nes diferentes de clase II. de los cuales los ms importantes son los genes
de la regin HLA-D. que incluyen DR. DQ. DO. DN y DP. siendo DR
el ms importante para el trasplante de mdula. Se lleva a cabo de manera rutinaria el tipado para las molculas HLA de clase I y II mediante ensayos scrolgicos. Ms recientemente, el uso de genotipado basado en ADN ha tenido un impacto significativo para establecer la
identidad entre donantes y receptores, especialmente cuando se utilizan
donantes no emparentados. La mayor parte de los centros utilizan lipado serolgico para los hermanos compatibles: si los genes identificados
son serolgicamente idnticos, entonces son con mucha probabilidad
genotpicamentc idnticos, puesto que el donante y el receptor estn
emparentados. Sin embargo, cuando se trata de donantes no emparentados no hay seguridad, y se han identificado mltiples alelos diferentes
para un antgeno HLA dado. F.l anlisis de los linfocitos T citotxicos
tambin ha identificado antgenos menores de histocompatibilidad que
tienen una importante funcin adicional despus del trasplante.
5;
La importancia de la compatibilidad del HLA ha sido bien documentada despus del trasplante alognico de mdula. Cuanto mayor
sea la incompatibilidad H L A . mayor es el riesgo de enfermedad de injerto frente a husped y de fracaso del injerto. Por ejemplo, en un estudio, la tasa de fracaso del injerto utilizando mdula de donantes en los
que solamente haba concordancia en un haplotipo era del \239i. Por
el contrario, la lasa de fracaso del injerto es de slo aproximadamente
el 2% en receptores de clulas madre de donantes HLA-compatibles".
Entre los hermanos, el grado de incompatibilidad se correlaciona con la
severidad de la enfermedad de injerto frente a husped. La incompatibilidad en ms de un antgeno produce una incidencia inaceptable de
enfermedad de injerto frente a husped utilizando tcnicas convencionales de trasplante de mdula no manipulada. La incompatibilidad de
un solo antgeno produjo una mayor incidencia y severidad de enfermedad de injerto frente a husped: sin embargo, no tuvo impacto sobre
la supervivencia global '. Las incompatibilidades del H L A - B parecen
ser las mejor toleradas, seguidas de las de HLA-A. siendo las incompatibilidades de HLA-DR las peor toleradas. Sin embargo, puesto que slo
aproximadamente el 30% de los receptores potenciales de trasplante de
mdula tienen un donante HLA-compatiblc o con un solo antgeno incompatible, hacen falta otras fuentes de clulas medulares. Un enfoque
ha sido utilizar grandes nmeros de donantes voluntarios, ya sea a travs del o de registros emparentados. Hasta la fecha, ms de tres millones de individuos altruistas han entrado en el National Marta* Donar
Program y son voluntarios para ser donantes de mdula.
5
Estos registros han suministrado grandes listas de donantes potenciales que pueden ser buscados para identificar los donantes adecuados
en todo el mundo. Los registros de donantes son particularmente tiles
para receptores caucsicos: los donantes de minoras aparecen menos
representados, aunque esta discrepancia est mejorando con el tiempo.
Los resultados iniciales de los procedimientos de trasplante llevados a
cabo con donantes no emparentados demostraron que esta forma de
trasplante era factible y tena xito, aunque los resultados iniciales eran
inferiores a los que se conseguan con donantes emparentados compatibles . Se asociaron mltiples razones con estos peores resultados, incluyendo la adecuacin del paciente, aumento del riesgo de infecciones
oportunistas, aumento del riesgo de fracaso del injerto y de enfermedad
de injerto frente a husped. Con el desarrollo del tipado molecular, especialmente en la regin de clase I I . han mejorado sustancialmcnte los
resultados. La identidad a nivel molecular entre donante y receptor en
los alelos HLA/DR1 y D Q B I ha reducido el riesgo de enfermedad
aguda letal de injerto frente a husped y ha mejorado la superv ivencia
despus del trasplante de mdula de donante no emparentado , El
uso del lipaje molecular para la regin de clase II se ha convertido en
una prctica rutinaria para identificar los donantes adecuados para el
trasplante de donantes no emparentados.
54
55 5 6
Tambin se ha desarrollado el tipado molecular para los alelos de

clase I de HLA. Esta tecnologa ha revelado una heterogeneidad considerable. Algunas de las incompatibilidades que se han identificado
mediante tipado molecular y no se haban reconocido por tipado serolgico estndar se han asociado con reacciones inmunolgicas que
han sido valoradas mediante reactividad con linfocitos T citotxicos

( C T L l . En un estudio se evalu mediante tipado serolgico y molecular a 128 pacientes y 484 donantes potenciales no emparentados.
De los 187 individuos a los que se identific serolgicamente como
compatibles, slo se encontr un 52.9*^ que eran totalmente compatibles despus del tipado de A D N . Se vio un mayor nivel de disparidad para los alelos H L A - B que para los HLA-A. No est claro cul de
estas disparidades HLA es clnicamente ms importante. El efecto de
compatibilizar los alelos de clase I de HLA se ha correlacionado con
el resultado en un estudio japons. En este estudio de 440 receptores
de trasplante de donante no emparentado que eran serolgicamente
idnticos con respecto a los receptores para los antgenos HLA-A, B
y DR. se encontr que el grado de incompatibilidad molecular HLAA y H L A - C era un factor de riesgo independiente para enfermedad
grave aguda de injerto frente a husped. Adems, la incompatibilidad
para los alelos HLA-A pero no HLA-C era un factor de riesgo independiente para una mayor mortalidad, y la incompatibilidad de los
alelos HLA-C era un factor de riesgo significativo para la recidiva de
la leucemia subyacente'". Estos datos precisan ser confirmados en
una poblacin mayor de pacientes. Estos estudios clnicos ponen de
relieve la importancia del tipado de alta resolucin para identificar los
donantes. Sin embargo, est claro que si se aumenta la necesidad de
una compatibilidad molecular, habr una reserva de donantes incluso
menor para cada paciente individual. Identificar qu disparidades son
clnicamente relevantes es una tarea importante que se debe completar a fin de evaluar completamente estos datos.
57
Otra alternativa para los pacientes, especialmente nios, que no

tienen un hermano donante HLA-compalible adecuado es el uso de
sangre del cordn umbilical obtenida de fuentes no relacionadas. Se
ha conseguido la implantacin del injerto despus de trasplante de
sangre del cordn, aunque se retrasa considerablemente en comparacin con la implantacin del injerto despus de trasplante de mdula sea. En un estudio de 562 receptores de trasplante de sangre
del cordn de donantes no emparentados, se consigui una implantacin duradera del injerto en un 81 % de los receptores el da 42 por
los neutrfilos y en el 85% el da 180 para las plaquetas. La velocidad de la implantacin hematopoytica se relacionaba con el contenido en leucocitos del injerto, mientras que la mortalidad relacionada con el trasplante se asociaba con el grado de disparidad en el
H L A . la enfermedad subyacente y la experiencia del centro trasplantador. Ocurri enfermedad aguda de injerto frente a husped
grave de grado II a IV en el 23% de los pacientes, y enfermedad
crnica de injerto frente a husped en el 25% ". El relativamente
menor nmero de clulas recogidas mediante el procesado rutinario
de la sangre del cordn umbilical ha hecho que este tipo de trasplantes sea fundamentalmente til para los nios y adultos de complexin delgada, aunque algunos investigadores clnicos intentan
expandir in vitro las clulas madre de la sangre y del cordn umbilical para trasplantarlas a pacientes adultos.
5
El uso de donantes con incompatibilidad de tres antgenos o con

haplotipo compatible no ha tenido xito en la mayor parte de los casos
debido al alto riesgo de enfermedad de injerto frente a husped y fracaso del injerto. En esta situacin de donante-receptor, dosis mayores
de clulas madre pueden superar el problema del rechazo del injerto.
Esto se ha conseguido con el uso de clulas progenituras de sangre perifrica movilizadas con G-CSF. Utilizando esta fuente de clulas madre y regmenes preparatorios altamente inmunosupresores que incluyen irradiacin corporal total, quimioterapia a altas dosis y globulina
antitimocitos. se han implantado con xito y sin enfermedad de injerto
frente a husped injertos con haplotipo compatible intensamente dcplecionados de clulas V""''. El uso con xito de donantes emparentados con haplotipo compatible incrementara grandemente la disponibilidad de los donantes, puesto que prcticamente todos los pacientes
tienen un donante con haplotipo compatible. Se han obtenido resultados impresionantes en pacientes con leucemias avanzadas: sin embargo, la inmunosupresin prolongada, con el consiguiente riesgo de infeccin, sigue siendo un obstculo significativo .
61
C A P T U L O 18
213
TRASPLANTE A L O G N I C O Y A U T L O G O DE CLULAS HEMATOPOYTICAS
La eleccin entre estas diversas fuentes de clulas madre hematopoyticas depende fundamentalmente de la enfermedad subyacente y
el estado de remisin, as como del enfoque elegido por el centro que
efecta el trasplante.
supervivencia total o supervivencia libre de enfermedad. En los pacientes que tenan enfermedad de bajo riesgo, la supervivencia estimada libre de enfermedad era del 55% (11%) para los pacientes que
recibieron irradiacin corporal total fraccionada y elopsido. Por el
contrario, el 34% (+10%) de los pacientes que recibieron busullan y
ciclofosfamida tuvieron supervivencia libre de enfermedad . Oros
regmenes que utilizan elopsido en combinacin con busullan tambin han tenido resultados excelentes en trasplante de mdula autloga en pacientes con leucemia aguda no linfoctica .
En el trasplante autlogo se han utilizado otros diversos regmenes que contienen carmustina en el rango de 300 a 500 mg/m adems
de ciclofosfamida y elopsido *. Adems, el rgimen B E A M . que
contiene carmustina ( B C N U ) . elopsido. citosina arabinsido y melfaln. se ha utilizado ampliamente en pacientes con linfomas despus
del trasplante autlogo . Se han explorado oros regmenes, incluyendo el uso de cisplatino y carboplatino. en pacientes con cncer de
mama y de ovario * .
71
REGMENES PREPARATORIOS
7476
El objetivo del rgimen preparatorio es doble, erradicar la enfermedad subyacente y suministrar una inmunosupresin suficiente como
para permitir la administracin del injerto sin posterior recha/o. El
injerto trasplantado da lugar a una reaccin inmunolgica. el efecto
de injerto frente a tumor. No se conoce con certeza la contribucin relativa de estos diversos mecanismos a un trasplante con xito. Sin embargo, cada vez se ha hecho ms aparente que el efecto injerto frente
a tumor tiene una contribucin importante. En el trasplante autlogo.
el nico propsito del rgimen preparatorio es dar un aumento sustancial de la dosis en un intento de superar la farmacorresistencia. con
un ulterior rescate usando clulas hematopoyticas.
REGMENES BASADOS EN RADIACIN

Se ha utilizado la irradiacin corporal total en regmenes preparatorios
desde el inicio del trasplante. Los enfoques iniciales utilizaban radiacin administrada en una sola dosis. Sin embargo, esta tcnica se asociaba con una toxicidad multiorgnica significativa que en ocasiones
llegaba a ser amenazante. La introduccin de la radiacin fraccionada
administrada durante varios das ha dado lugar a una menor toxicidad en
lo que se refiere a complicaciones inmediatas y a largo plazo en lo concerniente a nuseas, vmitos y formacin de cataratas''-'. La dosis total
de irradiacin corporal total fraccionada administrada vara de 1.200 a
1.575 cGy. Los principales efectos txicos limitantes de dosis de la irradiacin corporal total fraccionada incluyen tnucositis, toxicidad pulmonar e infertilidad. La dosis mxima tolerada de irradiacin corporal total es de aproximadamente 1.500 cCiy. En estudios aleatorizados de dos
dosis diferentes de irradiacin corporal total (1.220 frente a 1.575 cGy).
se observ una menor tasa de recidivas con la dosis mayor de radiacin.
Sin embargo, esta ventaja no se asoci con una mejor supervivencia debido a la mayor incidencia de mortalidad relacionada con el rgimen"' ' . Por tanto, la mayor parte de los grupos ha utilizado irradiacin
corporal tolal fraccionada en el rango de dosis expuesto ms arriba
(1.200-1.320 cGy). El rgimen utilizado con ms frecuencia incluye
irradiacin corporal total fraccionada con ciclofosfamida a una dosis tolal de 120 mg/nr . Otros han usado irradiacin corporal total fraccionada con ctopsido y han encontrado que la dosis mxima tolerada de
elopsido es de 60 mg/kg"'. Adems, se han obtenido excelentes resultados combinando irradiacin corporal total fraccionada con elopsido
y ciclofosfamida tanto en trasplantes aullogos como alognicos." ""'
1 1
65
REGMENES N0 BASADOS EN RADIACIN

Se han desarrollado diversos regmenes que no incluyen radiacin, y
que se utilizan en el trasplante tamo autlogo como alognico. El ms
ampliamente utilizado de estos regmenes combina los efectos del busulfn oral a la dosis de 16 mg/kg dado en 4 das con ciclofosfamida
a 120 mg/kg administrada en dos das ". Una comparacin aleatorizada entre irradiacin corporal tolal y ciclofosfamida frente a busullan
y ciclofosfamida no mostr diferencias significativas en la supervivencia a largo plazo de los pacientes con leucemia mieloide crnica".
Debido a la facilidad de administracin del rgimen de busulfn-ciclofosfamida. esta combinacin puede ser el enfoque preferido en algunos casos . Se ha comparado la irradiacin corporal total ms etopsido con el busullan y ciclofosfamida para pacientes con leucemias
avanzadas. En este estudio ambos regmenes fueron bien tolerados y
no se encontraron diferencias significativas en lo que respecta a toxicidad, incidencia de enfermedad aguda de injerto frente a husped.
7
7:
777
77
78
MLTIPLES CICLOS DE QUIMIOTERAPIA A ALTAS DOSIS

SEGUIDOS DE SOPORTE CON CLULAS PROGENITURAS
DE SANGRE PERIFRICA
Con la introduccin de las clulas progenitoras de sangre perifrica
movilizadas, se ha hecho evidente que se pueden recoger nmeros suficientes de clulas madre para permitir trasplantes mltiples. Se han
descrito estudios piloto que utilizan este enfoque general desde mltiples instituciones diferentes ". Estos estudios han demostrado su
factibilidad pero se han asociado con una toxicidad significativa. Se
han tratado diversas enfermedades de esta manera, incluyendo cncer
de mama metasisico. enfermedad de Hodgkin y linfoma. con buenas
tasas de respuesta. Sin embargo, los estudios a largo plazo no han demostrado un mayor intervalo libre de enfermedad. Adems, un estudio comparativo aleatorizado entre trasplantes nicos y dobles en pacientes con micloma mltiple no demostr ningn beneficio del
enfoque de doble trasplante* .
81
ANTICUERPOS M0N0CL0NALES RADI0MARCAD0S

Aunque las dosis ms altas de irradiacin se pueden asociar con un mejor control libre de enfermedad de la enfermedad subyacente, se han
asociado con un aumento de la mortalidad debido a toxicidad. El hecho
de que mayores dosis de radiacin muestren una ventaja en el control
de la neoplasia ha llevado al concepto de utilizar radioterapia dirigida
para potenciar el rgimen preparatorio. Se han utilizado distintos anticuerpos monoclonales e istopos radiactivos, con el objetivo de administrar dosis altas de radioterapia en los focos de la enfermedad, por
ejemplo en la mdula. En un estudio se utilizaron anticuerpos antiCD33 conjugados con '"I en nueve pacientes. En cuatro de ellos los estudios de biodistribucin mostraron que la mdula y el bazo recibieron
ms radiacin que cualquier rgano normal no hematopoylico. Por
tanto, esos pacientes fueron tratados con entre 110 y 130 mCi de ' " 1
conjugado con anti-CD33 seguido de un rgimen estndar de trasplante de ciclofosfamida ms irradiacin corporal total. Este rgimen se toler relativamente bien, con los efectos txicos esperados*'. Tambin se
han utilizado anticuerpos monoclonales anti-CD45 marcados con '"I
en combinacin con ciclofosfamida e irradiacin corporal total. En un
estudio se trat a veinte pacientes con una dosis de '"I y dosis estimadas de 3.5 cGy a 7 cGy al hgado, y 4 a 30 cGy a la mdula, seguido de
120 mg/kg de ciclofosfamida y 12 cGy de irradiacin corporal tolal. No
se pens que la toxicidad observada fuera mayor que la de la ciclofosfamida c irradiacin corporal total solas. Nueve de 13 pacientes con
leucemia mieloide aguda ( L M A ) o anemia refractaria con exceso de
blastos y 2 de 7 pacientes con leucemia linfoblstica aguda estaban vivos y libres de enfermedad entre 8 y 40 meses (mediana 17 meses) despus del trasplante de mdula sea (TMO) . Estos innovadores estudios demuestran que los anticuerpos monoclonales radionuircados se
86
214
S E C C I N IV
pueden combinar con regmenes preparatorios estndar y que se pueden administrar con xito dosis mayores de radiacin. Actualmente se
est evaluando la demostracin de una mayor supervivencia libre de
enfermedad utilizando anticuerpos rudiomarcados.
REGMENES PREPARATORIOS N0 MIELOABLATIVOS

La demostracin de los efectos beneficiosos de los mecanismos mediados inmunolgicamente en el control de la enfermedad residual
mnima ha puesto en duda la utilizacin de regmenes preparatorios
mieloablativos relativamente txicos. Los regmenes con toxicidad
reducida pueden ser particularmente tiles en pacientes ancianos que
pueden no ser capaces de tolerar los regmenes preparatorios agresivos que se utilizan habitualmente para el trasplante alognico. y en
los pacientes que tienen una enfermedad relativamente indolente. Los
regmenes menos txicos tambin podran ser extremadamente tiles
en pacientes con enfermedades genticas o autoinmunes.
El objetivo de este enfoque teraputico es utilizar la mnima cantidad de terapia inmunosupresora necesaria para conseguir la implantacin del injerto y para desarrollar un quimerismo mixto. Una vez
que se ha establecido el quimerismo mixto, se podran utilizar ms
leucocitos del donante si son necesarios para tratar la neoplasia subyacente por mecanismos inmunolgicos. En un estudio, el condicionamiento incluy una infusin diaria de fludarabina a 30 mg/nr 6 das
consecutivos, busulfn a 4 mg/kg/da dos das consecutivos, y globulina anti-linfocitos T a 10 mg/kg/da cuatro das consecutivos.
Despus los pacientes recibieron clulas progenitoras de sangre perifrica movilizadas por G-CSF y procedentes de un hermano donante
HLA-compatible. Esto dio lugar a una toxicidad aceptable, aunque
significativa, en los pacientes a los que se someti a este procedimiento. La toxicidad hematopoylica fue mnima, y estos pacientes
recibieron slo ciclosporina. puesto que la profilaxis de la enfermedad de injerto frente a husped dio como resultado un quimerismo estable parcial o completo. Utilizando este enfoque, los pacientes que
consiguieron algn grado de quimerismo fueron candidatos a recibir
infusiones de leucocitos del donantes en un esfuerzo para controlar la
enfermedad subyacente" .
7
Se ha utilizado otro enfoque en 15 pacientes con leucemia linfoctica crnica (CLL) a los que se trat con lludarabina a dosis de entre 90
y 150 mg/m y ciclofosfamida a dosis entre 900 y 2.000 mg/nr. seguido de una infusin de clulas hematopoyticas alognicas de un hermano donante HLA-compatible. Los pacientes que desarrollaron un
quimerismo mixto recibieron una infusin adicional de leucocitos del
donante si no haba enfermedad de injerto frente a husped. En este estudio inicial. 11 pacientes tuvieron un implantacin rpida de las clulas del donante, y los otros cuatro pacientes recuperaron la hematopoyesis autloga. Ocho de los once pacientes consiguieron RC. lo que
indica la factibilidad y eficacia clnica potencial de este enfoque**. Sin
embargo, en algunos pacientes los remisiones no fueron duraderas, y
el procedimiento se asoci con una alta morbilidad y mortalidad.
:
Un enfoque alternativo basado en una experimentacin cuidadosa en un modelo canino ha utilizado radioterapia a dosis bajas de 200
cGy seguida de inmunosupresin con micofenolato mofetilo y ciclosporina en un intento de evitar que las clulas T del receptor rechacen el injerto. Se han iniciado estudios en pacientes con diversos
tumores, habindose obtenido sorprendentes implantaciones hematopoyticas y habindose conseguido el quimerismo en todos los linajes*' . Estos nuevos conceptos requieren validacin y mayor nmero
de pacientes con demostracin de control a largo plazo de la enfermedad. Sin embargo, el hallazgo de que se puede conseguir un quimerismo estable parcial o completo con una mnima inmunosupresin y dosis bajas de quimioterapia o radioterapia es un hallazgo
sorprendente. Probablemente ser til en el futuro tratamiento de
mltiples neoplasias malignas que son relativamente indolentes, as
como en el tratamiento de pacientes con enfermedades genticas o
autoinmunes.
1
PROCEDIMIENTOS DE OBTENCIN DE CLULAS MADRE

E IMPLANTACIN
Los detalles de la extraccin y procesado de clulas madre se discuten en el Cap. 141. Generalmente los donantes de una trasplante deben estar sanos. El donante debe mantener una situacin que permita
la extraccin segura de las clulas, ya sea de mdula o de sangre. Por
tanto, el donante debe ser capaz de tolerar una anestesia (general o regional) y tener funciones cardaca, pulmonar, heptica y renal adecuadas. Slo se utilizan donantes peditricos para la extraccin autloga o donacin a hermanos. Los donantes con neoplasias activas o
con un antecedente de neoplasia distinta de pequeos cnceres cutneos (por ejemplo, carcinomas de clulas bsales) se excluyen generalmente de ulteriores consideraciones.
La poco frecuente situacin en la que hay ms de un hermano donante, se utiliza el estatus de citomegalovirus (CMV) para decidir qu
donante seleccionar, especialmente si el receptor es seronegativo a
CMV. Se prefiere un donante CMV-seronegativo. puesto que el riesgo
de infeccin posterior por CMV se reducir grandemente, asumiendo
que el paciente recibe hemoderivados CM V-negativos. Hay alguna evidencia de que los trasplantes de donantes femeninas en el posipano tienen un riesgo ligeramente aumentado de enfermedad de injerto frente a
husped, aunque no se ha observado esto en todos los estudios .
16
INCOMPATIBILIDAD ABO
La identidad HLA no asegura la compatibilidad A B O de los hemates. Las incompatibilidades mayores A B O pueden producir severas reacciones hemolticas tras la infusin del injerto como resultado de tener eritrocitos incompatibles. Segn esto, se deben retirar los
hemates.'" Se puede conseguir la deplecin de hemates por diversos
mtodos, incluyendo la sedimentacin en hidroxietil almidn y tcnicas de separacin celular" . Las incompatibilidades A B O menores
pueden producir ocasionalmente complicaciones hemolticas por isoaglutininas derivadas del donante"-": sin embargo, generalmente estos
tipos de disparidades A B O no precisan tratamiento.
La infusin de clulas progenitoras de mdula y sangre perifrica
se asocia generalmente con efectos txicos mnimos o menores, como tos. enrojecimiento y febrcula. Las complicaciones graves son
infrecuentes pero pueden ocurrir y pueden incluso ser ocasionalmente amenazantes para la vida . La seleccin de las clulas CD34+ se
ha asociado con menores toxicidades por la infusin". Sin embargo,
no est claro que esta razn sola justifique por s misma la utilizacin
de esta metodologa.
1
91
DEPURACIN DE CLULAS TUMORALES

Puede haber clulas tumoralcs en los productos de clulas madre utilizados en el trasplante autlogo. Es difcil, si no imposible, evaluar
la contribucin relativa de la contaminacin por clulas tumorales del
producto de clulas madre y de la enfermedad residual en los pacientes. Sin embargo, parece razonable asumir que ambas fuentes de clulas tumorales son capaces de contribuir a una eventual recidiva.
Adems, segn se optimiza la seleccin y tratamiento de los pacientes, es probable que sea ms importante dirigirse a la contaminacin
del injerto por clulas tumorales.
Diversos estudios retrospectivos han sugerido que la infusin de
productos que contienen clulas tumoralcs se asocia con mayores tasas de recidiva. Entre los pacientes con leucemia aguda, el tratamiento a-vivo con la forma activada de ciclofosfamida (4-hidroxipcroxiciclofosfamida) o el frmaco relacionado mafosfamida se ha asociado
con una menor tasa de recidivas de la que se vio en los pacientes controles histricos que recibieron mdula sin manipular" "\ Adems, el
anlisis ulterior de los injertos de mdula tratados con 4-hidroxipero1
C A P T U L O 18
215
x i c i c l o f o s f a m i d a r e v e l q u e los p a c i e n t e s q u e h a b a n t e n i d o m e n o s d e
q u e se observa c o n las c l u l a s p r o g e n i t o r a s de sangre p e r i f r i c a ha re-
u n 1 % d e C F U - G M d e s p u s del p r o c e d i m i e n t o d e d e p u r a c i n t e n a n
d u c i d o s i g n i f i c a t i v a m e n t e la d u r a c i n de la a n t i b i o t e r a p i a . el g r a d o de
u n a m e n o r tasa d e r e c i d i v a y u n a m e j o r s u p e r v i v e n c i a l i b r e d e l e u c e -
mucositis. la d u r a c i n de la h o s p i t a l i z a c i n y el riesgo del p r o c e d i m i e n -
m i a d e l 3 6 % frente a \29< ( p = 0 . 0 0 6 ) e n p a c i e n t e s c o n m s d e 1 % d e
to de trasplante en s m i s m o . O t r o s avances se discuten a c o n t i n u a c i n .
C F U - G M . Estos datos sugieren q u e la intensidad de la d e p u r a c i n

m e d u l a r t u v o u n i m p a c t o sobre l a f r e c u e n c i a d e r e c i d i v a s .
Estos estudios u t i l i z a r o n controles histricos o ensayos subrogados
para e v a l u a r los e f e c t o s del t r a t a m i e n t o q u m i c o d e l a m d u l a . E l tratam i e n t o c o n 4 - h i d r o x i p e r o x i c i c l o f o s f a m i d a p r o d u c e , sin e m b a r g o , u n
retraso e n l a i m p l a n t a c i n del i n j e r t o h e m a t o p o y t i c o . S e h a n u t i l i z a d o
otros e n f o q u e s para d e p u r a r l a m d u l a , i n c l u y e n d o m t o d o s m e d i a d o s
por a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s y s e l e c c i n positiva de clulas m a l i g n a s .
En el l i n f o m a de clulas B se utiliza generalmente un cctel de anticuerpos m o n o c l o n a l e s . S e han u t i l i z a d o m t o d o s sensibles basados e n
1 5
P C R para e v a l u a r l a e f i c a c i a d e l a r e t i r a d a d e c l u l a s t u m o r a l e s ' " .
SOPORTE
HEMATOPOYTICO
Se han explorado factores de crecimiento hematopoyticos clonados,

incluyendo G - C S F . G M - C S F . eritropoyetina ( E P O ) . T P O y factor d e
c r e c i m i e n t o y d e s a r r o l l o d e m e g a c a r i o c i t o s . e n e l t r a t a m i e n t o del p a c i e n t e t r a s p l a n t a d o . S e h a e x p l o r a d o e l uso d e los f a c t o r e s d e c r e c i m i e n t o h e m a t o p o y t i c o s e n dos s i t u a c i o n e s c l n i c a s , despus del trasp l a n t e ( p a r a a c e l e r a r la r e c u p e r a c i n h e m a t o p o y t i c a ) y en el p r o c e s o
de movilizacin.
E n u n e s t u d i o , a 114 p a c i e n t e s c o n l i n f o m a q u e t e n a n l a t r a n s l o c a c i n c r o m o s m i c a t ( 14; 1 8 ) s e les h i z o d e p u r a c i n d e l a m d u l a c o n
G-CSF y GM-CSF
anticuerpos monoclonales y c o m p l e m e n t o . En un anlisis retrospec-
El G - C S F y G M - C S F han producido beneficios clnicos evidentes en
tivo, se depur con xito a 57 pacientes que tuvieron negatividad de
el e n t o r n o del trasplante. L o s estudios iniciales se l l e v a r o n a cabo
l a P C R y u n a d r a m t i c a r e d u c c i n e n l a tasa d e r e c i d i v a p o s t e r i o r ' .
despus d e l T M O a u t l o g o . E n los e s t u d i o s e n fase I y fase I I s e o b -
L a d e m o s t r a c i n d i r e c t a d e q u e las clulas t u m o r a l e s contenidas e n
s e r v u n a r e d u c c i n e l n m e r o d e das precisos p a r a l a i m p l a n t a c i n
el i n j e r t o p u e d e n c o n t r i b u i r a la r e c i d i v a procede de estudios con m a r -
d e los n e u t r f i l o s e n t o d o s los e s t u d i o s , c o n u n a r e d u c c i n a s o c i a d a
c a d o g e n t i c o en los que los productos m e d u l a r e s se transdujeron por un
de los das de a n t i b i o t e r a p i a y de la d u r a c i n de la h o s p i t a l i z a c i n en
retrovirus, l o q u e p e r m i t a detectar e l g e n o m a viral m e d i a n t e P C R des-
a l g u n o s e s t u d i o s . E n s a y o s c l n i c o s a l e a t o r i z a d o s p o s t e r i o r e s e n fase
pus de la i n f u s i n . En algunos pacientes q u e f u e r o n trasplantados por
I I I c o n f i r m a r o n estos b e n e f i c i o s d e r i v a d o s t a n t o d e G - C S F c o m o d e
n e u r o b l a s t o m a , l e u c e m i a a g u d a o l e u c e m i a m i e l o i d e c r n i c a , las c l u l a s
GM-CSF"'
t u m o r a l e s transducidas por el r e t r o v i r u s se detectaron despus de la re-
mtnisiraon
7 1
" . Estos resultados l l e v a r o n a la U.S. Food and Drug Ad-
( F D A ) a aprobar ambos frmacos para el tratamiento de
c i d i v a ' " " " . T a m b i n se ha l l e v a d o a c a b o la seleccin positiva de c l u l a s
los p a c i e n t e s d e s p u s d e u n T M O a u t l o g o para m e j o r a r l a r e c u p e r a -
C D 3 4 + u t i l i z a n d o diversas tcnicas basadas e n c o l u m n a s . E n estos e s -
c i n d e los n e u t r f i l o s . S i n e m b a r g o , los resultados p o s i t i v o s d e estos
tudios se p u d o d e m o s t r a r q u e la c o n t a m i n a c i n por c l u l a s t u m o r a l e s se
e n s a y o s se l i m i t a r o n a la i m p l a n t a c i n de los n e u t r f i l o s y a las c o m -
p u e d e r e d u c i r en dos o c u a t r o l o g s " " . A pesar de estos atractivos d a t o s ,
plicaciones relacionadas con la neutropenia. No se mejoraba la i m -
t o d a v a n o h a h a b i d o ensayos c l n i c o s a l e a t o r i z a d o s p r o s p e c t i v o s q u e
p l a n t a c i n de h e m a t e s ni de p l a q u e t a s y no se d e m o s t r q u e se i n c r e -
v a l o r e n e l papel d e l a d e p u r a c i n e n e l trasplante a u t l o g o d e m d u l a .
m e n t a r a l a s u p e r v i v e n c i a d e los p a c i e n t e s .
A l s u r g i r las c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e sangre p e r i f r i c a c o m o f u e n te p r e f e r i d a de c l u l a s m a d r e para el trasplante a u t l o g o . se h a n u t i l i z a d o diversos e n f o q u e s para p r o d u c i r d e p l e c i n d e c l u l a s t u m o r a l e s
Movilizacin
e n los p r o d u c t o s . L o s e n f o q u e s basados e n c o l u m n a s s e l e c c i o n a n p o -
C o m o se ha discutido ms arriba, la observacin de que la a d m i n i s -
s i t i v a m e n t e las c l u l a s p r o g e n i t o r a s C D 3 4 + y d e p l e c i o n a n p a s i v a m e n -
tracin de factores de c r e c i m i e n t o h e m a t o p o y t i c o s produce un i n -
t e las c l u l a s t u m o r a l e s . U n a m e t o d o l o g a a l t e r n a t i v a u t i l i z a u n p a s o
c r e m e n t o l i m i t a d o en el t i e m p o de la m o v i l i z a c i n de clulas madre
de e n r i q u e c i m i e n t o para clulas C D 3 4 + seguido de deplecin de clu-
ha tenido un i m p a c t o importante en el trasplante autlogo con eva-
las t u m o r a l e s c o n a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s y c o m p l e m e n t o " " , t c n i 1
l u a c i n actual e n e l trasplante a l o g n i c o . T r a s l a r e i n f u s i n d e c l u l a s
cas b a s a d a s en c o l u m n a s " , o sondas i n m u n o m a g n t i c a s " . T a m b i n
progenitoras de sangre perifrica m o v i l i z a d a s , se acelera de manera
s e h a i n t e n t a d o l a u l t e r i o r p u r i f i c a c i n d e las c l u l a s m a d r e h u m a n a s
significativa la implantacin hematopoytica de lodos l i n a j e s " - .
m e d i a n t e l a s e l e c c i n d e las c l u l a s C D 3 4 + q u e c o e x p r e s a n T h y - 1 .
Se llev a cabo un ensayo clnico aleatorizado prospectivo que
E s t o h a p r o d u c i d o u n a d e p l e c i n s i g n i f i c a t i v a d e las c l u l a s m i c l o m a -
c o m p a r a b a e l uso d e las c l u l a s p r o g e n i t o r a s autlogas d e sangre p e r i -
tosas y d e otras c l u l a s m a l i g n a s
1 0 6
. E s t o s m t o d o s son e f i c a c e s p a r a
frica m o v i l i z a d a s por G - C S F c o n las d e l a m d u l a a u t l o g a e n 5 8 p a -
reducir significativamente la carga de clulas tumorales en muchas si-
cientes con recidiva de e n f e r m e d a d de H o d g k i n y l i n f o m a . L o s p a c i e n -
t u a c i o n e s c l n i c a s d i f e r e n t e s ; sin e m b a r g o , h a c e n f a l t a m s e s l u d i o s
tes q u e r e c i b i e r o n c l u l a s progenitoras de sangre p e r i f r i c a m o v i l i z a d a s
p a r a d e m o s t r a r q u e u n a r e d u c c i n e n l a carga t u m o r a l s e t r a d u c e e n u n
l u v i e r o n un m e n o r t i e m p o hasta la r e c u p e r a c i n de las plaquetas por e n -
m a y o r intervalo libre de enfermedad.
c i m a d e 2 0 . 0 0 0 / p L ( 1 6 frente a 2 3 d a s ) , u n m e n o r t i e m p o para l a r e c u p e r a c i n de n e u t r f i l o s . m e n o r estancia h o s p i t a l a r i a y m e n o r e s costes

J
e n c o m p a r a c i n c o n los pacientes c o n t r o l e s " ' " . L a m o r b i l i d a d p r e c o z

por trasplante, la m o r t a l i d a d y la s u p e r v i v e n c i a g l o b a l ( c o n una m e d i a IMPLANTACIN DEL INJERTO Y TRATAMIENTO
DE SOPORTE
n a d e s e g u i m i e n t o d e 3 1 1 d a s ) f u e r o n s i m i l a r e s e n a m b o s grupos.
T a m b i n se ha acelerado la implantacin hematopoytica en el
t r a s p l a n t e a l o g n i c o c o n e l u s o d e l a m o v i l i z a c i n por G - C S F
El progreso en el tratamiento de soporte ha tenido una i m p o r t a n c i a
1 7 1
*" .
S i n e m b a r g o , s i g u e sin d e t e r m i n a r s e e l b e n e f i c i o g l o b a l a l a r g o p l a z o
c r t i c a para m e j o r a r los resultados g l o b a l e s del t r a t a m i e n t o . L o s a v a n -
debido al riesgo potencial de enfermedad de injerto frente a husped,
ces e n e l s o p o r t e h e m a t o p o y t i c o . a n t i b i t i c o s , a g e n t e s a n t i l u n g i c o s
e s p e c i a l m e n t e c r n i c a " . S e estn d e s a r r o l l a n d o e n l a a c t u a l i d a d e n -
y f r m a c o s a n l i v i r a l e s . as c o m o m e j o r e s m e d i c a m e n t o s p a r a c o n t r o -
sayos c l n i c o s a l e a t o r i z a d o s e n N o r t e a m r i c a y E u r o p a .
lar efectos secundarios d e l t r a t a m i e n t o c o m o nuseas, v m i t o s , dia-
El p a p e l del C S F despus del trasplante de clulas progenituras
rrea y d o l o r , han t e n i d o t o d o s e l l o s u n i m p o r t a n t e i m p a c t o b e n e f i c i o -
d e sangre p e r i f r i c a est t a m b i n p e o r d e f i n i d o . L a a d i c i n d e G - C S G
so en el curso c l n i c o del paciente trasplantado.
puede acelerar modestamente la implantacin de neutrfilos. M u c h o s
P r o b a b l e m e n t e e l avance i n d i v i d u a l ms importante e n l a r e d u c c i n
c e n t r o s u t i l i z a n G - C S F despus d e l a i n f u s i n d e u n i n j e r t o d e c l u l a s
de la m o r b i l i d a d y m o r t a l i d a d del trasplante a u t l o g o ha sido la i n t r o -
progenitoras d e sangre p e r i f r i c a " " " . L a dosis d e G - C S F utilizado
d u c c i n de las clulas p r o g e n i t o r a s de sangre p e r i f r i c a m o v i l i z a d a s c o -
v a r a e n t r e 5 y 10 p g / k g / d a , y se m a n t i e n e h a b i t u a l m e n t e h a s t a q u e
m o l a fuente c l u l a s m a d r e . L a r e c u p e r a c i n h e m a t o l g i c a ms r p i d a
se ha establecido una i m p l a n t a c i n estable de neutrfilos.
2 1 6
SECCIN IV
Eritropoyetina
animales en los que el grado de mucositis y el riesgo concomitante de

infeccin se asocian con una mortalidad inedible '" .
129
Se ha usado la eritropoyetina en un esfuerzo para acelerar la recuperacin de los hemates despus del trasplante. La base terica para esto se ha desarrollado en parte a partir de la observacin de que los niveles de EPO eran menores de los predichos para el grado de anemia
que haba despus del trasplante"".
En el trasplante aullogo. estudios aleatorizados pequeos no han
mostrado reducciones en las necesidades de transfusiones" . En un
estudio se observ un aumento modesto en la recuperacin de los rcticulocitos cuando los pacientes se trataban con G-CSF y E P O . Despus del trasplante alognico se han observado resultados variables. Los
ensayos pequeos iniciales sugeran que la administracin de EPO produca una recuperacin ms rpida de los hemates y reduca las necesidades de transfusiones
Tambin se han llevado a cabo ensayos
aleatorizados con mayor nmero de pacientes. Uno de estos ensayos
aleatoriz a 215 pacientes a los que se hizo TMO a recibir placebo o tratamiento con EPO (150 U/kg por da en infusin continua) desde el momento de la infusin de la mdula hasta que se obtenan niveles estables
de hemoglobina durante siete das. La mediana del tiempo de independencia de transfusiones se redujo de 27 a 19 das, pero las necesidades
totales de transfusiones de los dos grupos fueron similares. Otro ensayo
australiano evala 91 pacientes a los que se hizo trasplante alognico de
clulas hematopoyticas seguido de alcatorizacin a placebo o a EPO
(300 U/kg. tres veces a la semana). El tratamiento con eritropoyetina se
asoci con aumento del recuento de reticulocitos. concentracin de hemoglobina y hematopoyesis medular el da 14: sin embargo, las necesidades de transfusiones de hemates no fueron diferentes en los grupos .
9120
120
121
121
MUCOSITIS Y SOPORTE NUTRICIONAL

La mayora de los pacientes a los que se hace trasplante de clulas hematopoyticas. especialmente los que reciben irradiacin corporal total como parte del rgimen preparatorio, desarrollan una mucositis
significativa y tienen dificultades para mantener una ingesta calrica
adecuada. A estos pacientes se les trata habitualmente con nutricin
parenteral total (TPN) hasta que son capaces de mantener una ingesta nutricional oral adecuada .
En un ensayo aleatorizado de tratamiento con T P N profilctica en
137 pacientes, los pacientes que recibieron TPN tuvieron una mejor supervivencia global en comparacin con la hidratacin con dextrosa al
5% . Un segundo ensayo aleatorizado administrado en un entorno ambulatorio present resultados diferentes. En este estudio doble ciego, se
aleatoriz a 258 pacientes a recibir TPN o hidratacin. Los pacientes que
recibieron TPN tuvieron un retraso en la reanudacin de la ingesta de
ms del 85% de sus requerimientos calricos, lo que sugiere que la administracin de TPN puede suprimir la recuperacin del apetito normal . En este estudio no hubo ningn efecto de TPN en el reingreso
hospitalario, recidiva o supervivencia. En otros estudios, se vio que la
adicin de glutamina a la TPN reduca la infeccin (13% frente a 43% en
un ensayo) y la colonizacin microbiana despus del T M O . Sin embargo, un segundo ensayo aleatorizado no confirm estos resultados.
124
125
INFECCIN
Los pacientes a los que se trasplanta, especialmente un trasplante alognico. estn en situacin de riesgo para infecciones bacterianas, lungicas y virales (vase el Cap. 17)"'. Las infecciones bacterianas son
frecuentes durante el perodo de neutropenia severa y son debidas con
mayor frecuencia a microorganismos gram-positivos. aunque tambin
aparecen infecciones por gram-negativos. La administracin temprana
de antibiticos de amplio espectro en pacientes febriles y neutropnicos es crticamente importante. Los catteres residentes y la lesin tisular producida por el rgimen preparatorio o la enfermedad de injerto frente a husped, especialmente en la boca, piel e intestino, son
mecanismos frecuentes por los cuales los microorganismos entran en
la circulacin. Las infecciones causadas por Streptococcus milis pueden ser particularmente virulentas despus del trasplante" .
1
Se instituyen diversas medidas en distintos centros de trasplante en

un esfuerzo para reducir el riesgo de infeccin. Incluyen aislamiento prolector, lavado de manos, mascarillas, batas y dietas bajas en bacterias. La
descontaminacin del tracto gastrointestinal con antibiticos orales, como el ciprofloxacino o antibiticos de amplio espectro no absorbibles. se
utiliza en muchos centros de trasplante. Tambin se han utilizado infusiones de inmunoglobulinas para reducir la incidencia de complicaciones
infecciosas despus del TMO alognico. En un ensayo, se aleatoriz a
383 receptores de trasplante para recibir inmunoglobulina intravenosa
(500 mg/kg a la semana hasta el da 90. y luego mensualmente hasta el
da 360) o ninguna inmunoglobulina intravenosa. Los pacientes tratados
con inmunoglobulina intravenosa tuvieron una incidencia significativamente menor de neumona intersticial entre los pacientes seropositivos
para CMV (13% frente a 22%). menor riesgo de septicemia por gramnegativos (riesgo relativo de 0,38) y en los pacientes de ms de 20 aos
de edad, una menor incidencia de enfermedad aguda de injerto frente a
husped (34% frente a 51%) comparado con los pacientes controles" .
La inmunoglobulina intravenosa no afect ni a la supervivencia ni al
riesgo de recidivas. Un ensayo aleatorizado posterior de 250 pacientes
llevado a cabo por el mismo grupo de investigadores evalu los efectos
de la inmunoglobulina intravenosa (500 mg/kg al mes) dados entre los
das 90 y 360. En este estudio, no se observaron efectos beneficiosos sobre la incidencia de bacteriemia. septicemia, infeccin localizada, bronquitis obliterante o en la incidencia de la mortalidad o de la enfermedad
crnica de injerto frente a husped" . Por tanto, muchos centros de trasplante utilizan infusiones bisemanales de inmunoglobulina intravenosa
(500 mg/kg) slo hasta el da 100 despus del trasplante.
4
La mucositis sigue siendo una complicacin clnica importante y

con frecuencia se considera como el problema ms difcil desde el
punto de vista del paciente. Los enfoques de tratamiento actual incluyen el uso de analgsicos tpicos e intravenosos, aciclovir y una buena higiene oral. Muchos pacientes a los que se hace trasplante de clulas hematopoyticas precisan analgsicos narcticos. La duracin
del tiempo en el que se necesitan narcticos intravenosos es uno de
los mejores indicadores del grado de mucositis. Se necesitan nuevos
enfoques, puesto que la severidad de la mucositis y las necesidades de
analgsicos son uno de los principales motivos de que los pacientes a
los que se hace trasplante precisen hospitalizacin.
Las infecciones fngicas son particularmente preocupantes en los

receptores de TMO. y son una causa frecuente de mortalidad relacionada con el trasplante. Se han observado distintos hongos, siendo las
infecciones ms frecuentes las causadas por especies de Candida y
Aspergillus. Sin embargo, puede haber otras infecciones fngicas. como la coccidiomicosis" . El tratamiento de la infeccin fngica ya
establecida es difcil y se prefiere claramente la prevencin.
Los esludios de profilaxis contra infecciones fngicas severas son
difciles de llevar a cabo debido a la incidencia relativamente baja de estas infecciones y al reto que supone documentar claramente una infeccin fngica invasiva. En consecuencia, se han utilizado otros puntos finales del ensayo, como los cultivos de vigilancia o la colonizacin. Sin
embargo, pueden no ser realmente predictivos. Anlisis retrospectivos
de los centros de trasplante han sugerido que la anfotericina B a bajas
dosis puede reducir el riesgo de infecciones fngicas ' . Los nuevos
agentes, como los productos liposomalcs de anfotericina. se han utilizado principalmente para el tratamiento de la enfermedad establecida y no
se han utilizado ampliamente para profilaxis debido a su alto costo"'.
Las nuevas estrategias incluyen el uso de factores de crecimiento

recombinantes. como el factor de crecimiento de queratinocitos. que
ahora est empezando a utilizarse en ensayos clnicos. Este agente reduce el grado de mucositis y mejorara la supervivencia en modelos
Se ha explorado la profilaxis con fluconazol en un ensayo aleatorizado de 356 pacientes. En este estudio, se administr profilcticamente fluconazol (400 mg/dal o placebo desde el comienzo del rgimen acondicionador hasta que el recuento de ncutrfilos se recuperaba
126
127
1 7118
C A P T U L O 18
a ms de 1.000/ml. Al final del periodo de tratamiento, los pacientes

tratados con fluconazol tenan una menor incidencia de cultivos positivos a hongos de cualquier localizacin (30% trente a 67%) y de infecciones fngicas sistmicas (3% frente a \6%) .
[4
Infecciones vricas
Las infecciones vricas son frecuentes despus del trasplante y son
una fuente importante de morbilidad. Afortunadamente, han tenido
lugar avances importantes en este campo con la introduccin de frmacos eficaces.
Infeccin por cUomtgalovirus. La infeccin viral ms grave se
debe al CMV. una complicacin que ocurre tpicamente entre los das
.35 y 100 despus del trasplante. La incidencia de la infeccin por
C M V despus del trasplante autlogo no difiere significativamente de
la que se observa despus de trasplante alognico: sin embargo, la incidencia de enfermedad por C M V es claramente mayor entre los pacientes que reciben trasplante alognico . La infeccin por citomegalovirus puede surgir por activacin viral dentro del paciente 0 por
infusin de hemoderivados CMV-positivos. La transfusin exclusivamente de hemoderivados seronegativos elimina eficazmente el riesgo
de enfermedad por C M V en pacientes CMV-negativos y que tienen
donantes CMV-ncgativos . La introduccin del ganciclovir ha abierto paso a una nueva era en la prevencin y tratamiento de esta infeccin que previamente era letal. La introduccin precoz de ganciclovir
a pacientes que tienen riesgo de infeccin por CMV disminuye dramticamente la incidencia de la infeccin clnicamente significativa y
se asocia con una mejora del resultado global
\ Adems, tambin
ha sido efectiva la expansin de linfocitos T citotxicos dirigidos
contra C M V para prevenir la enfermedad por C M V .
141
142
14114
146
A pesar de estos xitos, permanecen sin resolver una serie de

cuestiones, puesto que la profilaxis con ganciclovir es cara y se asocia a efectos secundarios significativos en mdula, rion y sistema
nervioso central. F.l mejor mtodo de detectar los pacientes en riesgo
para la infeccin por CMV. la dosis ptima y el momento de la terapia con ganciclovir. la duracin necesaria del tratamiento y los beneficios del tratamiento combinado con otros agentes siguen siendo el
objetivo de estudios clnicos en curso. Adems, algunos pacientes desarrollan enfermedad recurrente por CMV. que puede presentar problemas clnicos que suponen un desafo.
Infecciones herplicas. Las infecciones herpticas mucocutneas
causadas por los virus herpes simple I y II son extremadamente frecuentes despus del TMO y producen dolor significativo y dificultad
en la alimentacin. El aciclovir intravenoso (5 mg/kg cada 8 horas si
la funcin renal es normal) es un agente eficaz frente a los virus herpes simple I y II y se utiliza tpicamente de manera profilctica en pacientes que son seropositivos durante el perodo de neutropenia ".
El vinas varicela zster causa otra infeccin vrica, frecuente (que
ocurre en el 30 a 40% de los pacientes) despus de trasplante. Aunque
la infeccin por virus varicela zster rara vez es grave, puede ser causa de dolor significativo e incapacidad. Las infecciones por el virus
varicela zster son habitualmente de distribucin metamrica pero
ocasionalmente son diseminadas. Las infecciones ocurren tpicamente en los primeros doce meses despus de un trasplante de las clulas
hematopoyticas. En pacientes con TMO pueden ocurrir otras infecciones vricas, como las infecciones por el virus respiratorio sincitial.
que pueden producir muertes "" ". Se han descrito brotes de infecciones por el virus respiratorio sincitial dentro de un centro mdico,
lo que sugiere una extensin nosocomial '. Las infecciones por el
virus respiratorio sincitial se pueden tratar con eficacia con un tratamiento de combinacin con ribarav ina aerosolizada e inmunoglobuI ina intravenosa . El uso de inmunoglobulina o anticuerpos intravenosos con altos ttulos de anticuerpos contra el virus respiratorio
sincitial puede producir una gran mejora en estos resultados. Se ha
aislado el virus herpes humano 6 en pacientes a los que se hace trasplante, y se asoci con muertes' . La infeccin por la cepa BK de
adenovirus se ha asociado con cistitis hemorrgica
.
14714
15
15
154
55
217
IS
157 1 5 8
Infecciones tardas
Debido a la inmunosupresin prolongada, los pacientes a los que se
hace trasplante alognico tienen mayor riesgo de infeccin despus
de la recuperacin de neutrfilos que los pacientes con trasplante autlogo. Se ha visto que las infecciones que ocurren ms tarde del da
50 son ms frecuentes despus de un trasplante de donante no emparentado (84.7%) que despus de un trasplante de donante emparentado (68.2%: p=0.009)' .
w
SOPORTE DE HEMODERIVADOS
Prcticamente todos los pacientes a los que se hace trasplante de clulas hematopoyticas requieren un soporte de hemoderivados en forma
de transfusiones de hemates y plaquetas hasta que las clulas madre
trasplantadas prenden. En el trasplante alognico. las necesidades de
transfusin son generalmente mayores debido a los efectos inmunosupresores de frmacos como la ciclosporina. metotrexato y ganciclovir.
as como por las complicaciones como la enfermedad de injerto frente a husped. Despus del trasplante alognico de clulas hematopoyticas. todo los pacientes CMV-negativos que reciben clulas de un
donante CMV-negalivo deben recibir hemoderivados seronegativos.
Adems, todos los centros de trasplante utilizan hemoderivados irradiados o filtrados para evitar el riesgo de enfermedad de injerto frente
a husped asociada a la transfusin.
Las indicaciones de la transfusin de hemates varan. Sin embargo, la mayora de los centros utiliza un nivel de hematcrito de aproximadamente el 30%. La necesidad de transfusiones de hemates puede estar influida por diversos factores, incluyendo el nmero de das
desde el trasplante de clulas hematopoyticas. la condicin clnica
del paciente, la evidencia de implantacin de otros tipos celulares y el
recuento de reticulocitos. Los pacientes con enfermedad de injerto
frente a husped o los que se trata con frmacos inmunosupresores
como ciclosporina pueden tener necesidades continuas de hemoderivados por sangrado y/o hemolisis microangioptica.
Los pacientes que tienen trombocitopenia y tienen sangrado activo
necesitan transfusiones de plaquetas. La mayora de los pacientes trasplantados necesita este soporte. Por el contrario, el papel de las transfusiones profilcticas de plaquetas sigue siendo controvertido. Muchos
centros de trasplante se han basado en valores umbral de recuentos plaquetarios para determinar el momento de las transfusiones de plaquetas. Se ha cuestionado esta prctica debido al riesgo de aloinmunizacin. la vida media relativamente corta de las plaquetas transfundidas y
el gusto de la transfusin. Se evalu a 798 pacientes trasplantados en 18
centros de los Estados Unidos y Canad para analizar el ritmo de la recuperacin de las plaquetas y la incidencia de complicaciones hemorrgicas. Se identificaron numerosas variables que se asociaron con una
recuperacin acelerada de plaquetas, incluyendo un mayor recuento de
clulas CD34+ en el producto de clulas madre infundidas. un mayor
recuento plaquetario al comienzo del tratamiento mieloablativo y un injerto procedente de un hermano donante con HLA idntico. " La recuperacin de plaquetas fue ms rpida en pacientes que recibieron clulas progenitoras de sangre perifrica que en los que las recibieran de la
mdula. Los pacientes que haban recibido radioterapia previa, que tenan fiebre postrasplante, que tenan enfermedad vcno-(Klusiva heptica o que requirieron factores de crecimiento postrasplante recuperaron
ms lentamente las cifras de plaquetas. En este estudio retrospectivo, el
11% de todos los pacientes tuvo una incidencia hemorrgica significativa durante los primeros 60 das despus del trasplante, lo que contribuy a la muerte en el 2%: sin embargo, sorprendentemente estas
muertes fueron ndc|X-ndientes del recuento plaquetario"'". Se observaron resultados similares en estudios de pacientes que se volvieron
trombocitopnicos despus de quimioterapia por leucemia aguda. La
reduccin del umbral de transfusin plaquctaria de 20.000/pl a
10.000/pl llev a una menor utilizacin de transfusiones de plaquetas
sin ningn efecto significativo sobre la morbilidad y slo un pequeo
efecto adverso sobre las hemorragias.
16
161
218
S E C C I N IV
Tabla 18-1
Trasplante alognico de mdula sea frente a trasplante autlogo de mdula sea y frente a quimioterapia en la A M L en
primera remisin
Tratamiento
N. de
pacientes
Supervicencia
libre de
enfermedad
Valor
de P
Royal Marsden(1982)"'
AloTMO
QT
53
51
54%
21%
p < 0.005
Seattle |1984. 1 9 8 8 ) " " ' "
AloTMO
OT
AloTMO
OT
33
43
43
43
48%
21%
40%
21%
p < 0.05
AloTMO
QT
23
44
AloTMO
OT
19
18
UJCLA(1985)
SW
Genova ( 1 9 8 5 ) "
M.S. Anderson (1988)"*

Espaa (1988)**
64%
13%
Valor
Supervivencia
d g
Recidiva
Valor
deP
p = 0.07
p<0,05
40%
27%
NS
70%
21%
ND
NS
AloTMO
11
36%
QT
27
15%
40%
71%
p<0.01
9%
p<0,01
85%
AloTMO
14
70%
QT
25
10%
AloTMO
ATMO
QT
20
12
20
66%
41%
16%
Holanda (1990)' '
AloTMO
ATMO
23
32
51%
35%
p = NS
66%
37%
0.05
34%
60%
p = 0,03
UCLA(1992)"
AloTMO
QT
42
28
45%
38%
p = NS
45%
53%
NS
32%
60%
p = 0,05
ECOG(1992) "
AloTMO
QT
54
29
42%
30%
p = NS
43%
42%
NS
"Francia (1994)'
AloTMO
QT
27
31
41%
27%
p = NS
41%
46%
NS
43%
67%
p = 0,1
'Boston (1995)"'
AloTMO
ATMO
AloTMO
ATMO
23
27
31
53
62%
62%
56%
45%
p = NS
0%
38%
20%
50%
p = SIG
AloTMO
QT
34
110
38%
28%
p = NS
AloTMO
ATMO
QT
168
128
126
55%
48%
30%
p = SIG-
AloTMO
ATMO
QT
67
67
61
45%
47%
53%
p = NS
AloTMO
ATMO
QT
AloTMO
ATMO
113
116
117
92
63
43%
34%
34%
47%
48%
Francia (1989)'
Southwestern Oncology Group (1995)"

'EORTC/GIMEMA (1995)
570
GOELAM(1997)' '
'U.S. lntergroup(1998)'
p = NS
10%
p < 0,005
88%
18%
50%
83%
p < 0.004
p = NS
p = NS
p = ND
59%
56%
46%
46%
43%
52%
45%
55%
ND
p
p
=
=
0.04
0,05
ND
p < 0,0002
p = 0,04
27%
41%
57%
p = ND
38%
44%
43%
p = NS
29%
48%
62%
ABREVIATURAS: LMA: Leucemia mieloide aguda AloTMO: Trasplanto alognico de mdula. ATMO: Trasplante autlogo de mdula QT Quimioterapia SIG Signiicativo. NS: Nosignificativo. ND: No descrito.
" Pacientes asignados a trasplante basndose en la disponibilidad de herrrenos donantes compatibles o a quimioterapia, y analizados segn intencin de tratar.
Una preocupacin significativa entre los pacientes y sus familiares es el riesgo de transmisin de enfermedades vricas por la transfusin. Afortunadamente, con los anlisis mejorados y sistemticos
de los hemoderivados. los riesgos por unidad de sangre son bajos y en
el rango de 1 de cada 493.000 unidades para HIV. 1 de cada 103.000
unidades para virus hepatitis C, y 1 de cada 63.000 unidades para virus hepatitis B (vase el Captulo 5 0 ) . Las mejoras actuales en el
despistaje pueden reducir an ms estos riesgos.
lw
RESULTADOS CLNICOS DEL TRASPLANTE

DE MDULA^
utiliz inicialmente para pacientes con enfermedad refractaria, en los

que se observ que del 10% al 20% de los pacientes con enfermedad
avanzada disfrutaban de supervivencia prolongada y libre de enfermedad, algunos de los cuales estn ahora vivos durante ms de 20 aos'' .
Muchos otros estudios han confirmado estos resultados precoces y han
demostrado que el pronstico despus del TMO depende mucho del estado de remisin del paciente. Los avances en el tipado tisular. profilaxis de la enfermedad de injerto frente a husped y tratamiento de soporte han hecho factible considerar el TMO para los pacientes con
enfermedad ms favorable. Por tanto, se estudi el uso del TMO alognico en las primeras fases del curso de la enfermedad, por ejemplo despus de la induccin de la remisin. Las tasas de supervivencia libre de
enfermedad a los cinco aos oscilan del 45% al 65%. con tasas de recidiva que varan entre 10% y 25%" ~ . En estos esludios se observ que
la causa primaria de fracaso del tratamiento se relacionaba con las complicaciones del trasplante de clulas hematopoyticas y no por recidiva
de la enfermedad subyacente. Esta observacin est en marcado contraste con hallazgos en pacienles a los que se trat con quimioterapia o
5
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

F.l trasplante de mdula sea ha sido estudiado de manera extensa en pacientes con L M A como tratamiento posremisin. El TMO alognico se
C A P T U L O 18
219
ALGORITMO PARA LA LMA
Diagnstico
Buen pr anstico
t(15 :17)
t(8 21)
inv 16)
Pronstico
intermedio
o malo
Quimioterapia de
induccin/consolidacin
Quimioterapia de
induccin/consolidacin
RP/FI
RC
Hermano compatible
Si
TMO MUD
NO
Tratamiento experimental
56
Figura 18-1. Algoritmo para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. (De KE Stockerls-Goldstein, KG Blume '. con permiso.)
u n T M O a u t l o g o . d o n d e l a causa f u n d a m e n t a l del fracaso del trata-
r a c a n d i d a t o s para e l T M O a l o g n i c o . E n u n e s t u d i o , a 1 6 d e estos p a -
miento fue la recidiva de la L M A .
c i e n t e s c o n fracaso e n l a i n d u c c i n s e les h i z o T M O a l o g n i c o u t i l i -
P a r a d o c u m e n t a r an ms l a e f i c a c i a p o t e n c i a l del T M O a l o g n i c o
zando hermanos donantes H L A - c o m p a t i b l e s . C o n un seguimiento
e n p a c i e n t e s c o n L M A e n s u p r i m e r a R C . s e han l l e v a d o a c a b o e s t u -
q u e va de 18 m e s e s a 11 a o s , o c h o de estos p a c i e n t e s e s t a b a n v i v o s
dios a l e a t o r i z a d o s . E s t o s e s t u d i o s u t i l i z a r o n u n a a l e a t o r i z a c i n b i o l -
y libres de e n f e r m e d a d * " . Se i n f o r m a r o n resultados s i m i l a r e s a l International Bone Marrow Transplant Registry, d o n d e e l 2 1 % ( C I 14-
g i c a p o r l a c u a l los p a c i e n t e s c o n h e r m a n o d o n a n t e H L A - c o m p a t i b l e
r e c i b i e r o n e l trasplante y a q u e l l o s q u e n o l o t e n a n r e c i b i e r o n q u i m i o -
3 1 % ) d e los p a c i e n t e s c o n f r a c a s o d e i n d u c c i n e s t a b a n v i v o s y libres
t e r a p i a . A l g u n o s de esos estudios a l c a t o r i z a r o n an m s a los pacientes
e n f e r m e d a d u los tres aos de s e g u i m i e n t o " .
que n o t e n a n h e r m a n o d o n a n t e H L A - c o m p a t i b l e e n t r e T M O a u t l o g o
E l p a p e l del trasplante a u t l o g o e n p a c i e n t e s c o n L M A e s c o n s i -
y q u i m i o t e r a p i a , q u e se discute ms a b a j o . En estos estudios se a s u m i
d e r a b l e m e n t e m s c o m p l e j o . S l o se p u e d e rescatar a unos p o c o s p a -
q u e tener u n h e r m a n o donante H L A - c o m p a t i b l e era u n h e c h o a l e a t o r i o .
cientes con e n f e r m e d a d avanzada ( m s all de la p r i m e r a R C ) c o n
M u c h o s estudios a l e a t o r i z a d o s q u e c o m p a r a n e l T M O a l o g n i c o c o n l a
T M O a u t l o g o " . U n e s t u d i o i n i c i a l d e m o s t r u n a tasa d e s u p e r v i -
q u i m i o t e r a p i a han d e m o s t r a d o u n b e n e f i c i o consistente, a u n q u e n o
vencia libre de e n f e r m e d a d del 4 3 % en un grupo de pacientes con
s i e m p r e estadsticamente significativo, en la supervivencia libre de e n f e r -
L M A e n s e g u n d a o t e r c e r a r e m i s i n a los q u e s e h i z o t r a s p l a n t e c o n
m e d a d para los pacientes a los q u e s e h i z o T M O a u t l o g o ( T a b l a 1 8 - 1 ) .
m d u l a d e p u r a d a c o n 4 1 K " ' . E l s e g u i m i e n t o d e este e s t u d i o i n f o r m
En seis de estos e n s a y o s se e n c o n t r u n a d i f e r e n c i a e s t a d s t i c a m e n t e
u n a s u p e r v i v e n c i a c o n t i n u a d a l i b r e d e e n f e r m e d a d e n e l 2 8 % d e los
1 7
s i g n i f i c a t i v a e n l a s u p e r v i v e n c i a libre d e e n f e r m e d a d " ' ' . E n otros es-
pacientes, con un seguimiento m n i m o de cuatro a o s ' . Otros inves-
tudios fue evidente una tendencia hacia una m e j o r supervivencia glo-
t i g a d o r e s h a n p r e s e n t a d o tasas d e s u p e r v i v e n c i a l i b r e d e e n f e r m e d a d
b a l , c o n r e d u c c i n d e l r i e s g o d e recidivas. L a s causas p r i m a r i a s d e f r a -
similares e n pacientes con L M A que haban tenido una r e c i d i v a ' ' " .
caso d e l t r a t a m i e n t o en los pacientes trasplantados son la e n f e r m e d a d

de i n j e r t o frente a h u s p e d , la n c u m o n i t i s intersticial y la i n f e c c i n .
1 8
1 4
El papel de la d e p u r a c i n en el trasplante a u t l o g o ha sido c o n t r o v e r t i d o . L o s datos
in vitro d i s c u t i d o s m s a r r i b a h a n
sugerido q u e
M s recientemente s e h a h e c h o e v i d e n t e que los pacientes c o n L M A

t i e n e n un p r o n s t i c o v a r i a b l e y se p u e d e n estratificar en c a t e g o r a s de
riesgo basndose e n datos c i t o g e n l i c o s e n e l m o m e n t o d e l d i a g n s t i c o .
L o s p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d d e b a j o r i e s g o s e c a r a c t e r i z a n por las
a n o m a l a s c r o m o s m i c a s t( 1 5 : 1 7 ) . 1 ( 8 : 2 1 ) . e (inv 1 6 ) . D e b i d o a este p r o nstico r e l a t i v a m e n t e f a v o r a b l e , a l g u n o s centros han e l e g i d o n o c o n s i d e r a r a estos pacientes para trasplante hasta la p r i m e r a recidiva o d u r a n t e l a segunda R C . P o r e l c o n t r a r i o , los p a c i e n t e s con u n s n d r o m e
m i e l o d i s p l s i c o . a l t e r a c i o n e s citogenticas q u e a f e c t a n a los c r o m o s o m a s 5. 7 y 8. o a l t e r a c i o n e s citogenticas c o m p l e j a s tienen un m a l p r o nstico c o n q u i m i o t e r a p i a y se d e b e n trasplantar en las p r i m e r a s fases
del curso de la e n f e r m e d a d . A los pacientes con pronstico i n t e r m e d i o ,
q u e i n c l u y e n el g r a n g r u p o de pacientes con citogentica n o r m a l , se les
p u e d e o f r e c e r u n T M O a l o g n i c o e n l a p r i m e r a R C . E n l a F i g . 18-1 s e
presenta u n posible a l g o r i t m o para e l t r a t a m i e n t o d e a d u l t o s c o n L M A .
A los p a c i e n t e s c o n l e u c e m i a a g u d a m i e l o h l s t i c a q u e n o e n t r a n
e n R C c o n u n o o d o s c i c l o s d e q u i m i o t e r a p i a t a m b i n s e les c o n s i d e -
Figura 18-2. Comparacin aleatorizada del trasplante autlogo (rente a quimioterapia

convencional en la leucemia mieloide aguda. (De AK Rumen" et a l . " con permiso.)
220
S E C C I N IV
la intensidad de la depuracin con 4 H C . valorada por la superviven-
LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA
c i a d e C F U - G M n o r m a l e s , h a t e n i d o u n i m p a c t o e n l a tasa d e r e c i d i vas y e n l a s u p e r v i v e n c i a l i b r e d e e n f e r m e d a d " ' " . A d e m s , los a n l i s i s
S e h a u t i l i z a d o e l trasplante d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s t a n t o a l o g n i -
retrospectivos t a m b i n han r e v e l a d o un beneficio para aquellos pa-
c o c o m o a u t l o g o e n p a c i e n t e s c o n A L L . A l i g u a l q u e e n los p a c i e n t e s
c i e n t e s a los q u e s e h i z o T M O a u t l o g o c o n m d u l a d e p u r a d a c o n
c o n L M A . los resultados v a r a n d e m a n e r a m a r c a d a , d e p e n d i e n d o d e l
m a f o s f a m i d a . e s p e c i a l m e n t e despus d e l a i n d u c c i n d e l a r e m i s i n ' " .
e s t a d o d e r e m i s i n e n e l m o m e n t o del t r a s p l a n t e . L o s a v a n c e s e n l a
A pesar de la c o n s i d e r a b l e e v i d e n c i a q u e s u g i e r e q u e la d e p u r a c i n
eficacia teraputica con quimioterapia estndar han producido un con-
p u e d e t e n e r u n p a p e l para r e d u c i r l a tasa d e r e c i d i v a s d e s p u s d e u n
trol e f e c t i v o d e esta e n f e r m e d a d e n l a m a y o r a d e los n i o s . F.l t r a t a -
T M O e n los p a c i e n t e s c o n L M A . n o h a h a b i d o n i n g n e n s a y o c l n i c o
m i e n t o d e los a d u l t o s c o n q u i m i o l c r a p i a h a m e j o r a d o d e m a n e r a c o n -
q u e d e m u e s t r e d i r e c t a m e n t e e l b e n e f i c i o d e esta m a n i p u l a c i n d e l i n -
sistente, e s p e c i a l m e n t e para a l g u n o s s u b t i p o s d e A L L . S i n e m b a r g o ,
j e r t o . A causa de esto y de la m i e l o t o x i c i d a d . t o d a v a no se ha a p r o b a d o
se p u e d e i d e n t i f i c a r a los p a c i e n t e s c o n a l t o riesgo de r e c i d i v a s en el
la 4 H C por la P D A . Un enfoque alternativo a la depuracin ha sido el
m o m e n t o del d i a g n s t i c o y u n a v e z q u e se ha c o n s e g u i d o una p r i m e r a
uso de q u i m i o t e r a p i a a altas dosis y t r a s p l a n t e de c l u l a s p r o g e n i t o r a s
r e m i s i n . P o r t a n t o , los e s t u d i o s sobre t r a s p l a n t e d e c l u l a s h e m a t o -
d e sangre p e r i f r i c a e n las p r i m e r a s fases d e l a r e c u p e r a c i n , u n p r o -
p o y t i c a s se h a n c e n t r a d o en p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d r e c u r r e n t e o
adultos con enfermedad de alto riesgo en su primera R C .
c e d i m i e n t o d e n o m i n a d o d e p u r a c i n tu vivo'* .
F.l p a p e l d e t r a s p l a n t e a u t l o g o e n l a p r i m e r a R C h a s i d o c o n t r o -
M l t i p l e s ensayos clnicos indican que los nios con A L L que tienen
v e r t i d o . D i v e r s o s estudios en fase II han d e s c r i t o un a m p l i o r a n g o de
una recidiva pueden ser rescatados con T M O a l o g n i c o . con una super-
s u p e r v i v e n c i a libre d e e n f e r m e d a d d e l 3 5 a l 7 6 % , c o n tasas d e r e c i d i -
v i v e n c i a a largo plaz.o del 40 al 6 4 % ' " " . Se han r e a l i z a d o anlisis c o m -
I W
, Cuando se ha comparado el T M O
parativos de los resultados esperados c o n q u i m i o t e r a p i a basndose en d a -
alognico directamente con el autlogo en la primera R C . se ha visto
tos del registro. En uno de esos estudios, se c o m p a r a n los resultados del
va que van del 22 al 6 0 % * - *
S 5
, r M W
u n m e j o r p r o n s t i c o despus d e l t r a s p l a n t e a u l l o g o '
1 7
f e r e n c i a e n t r e los d o s g r u p o s ' ' " -
1 9 2
8 7
" o no hay d i -
. L a s c o m p a r a c i o n e s e n t r e e l tras-
p l a n t e a u t l o g o d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s y l a q u i m i o t e r a p i a para
pacientes con L M A e n l a p r i m e r a R C han dado resultados c o n l l i c t i -
Medical Research Council
trasplante a l o g n i c o d e clulas hematopoyticas e n 3 7 6 nios e n segunda R C r e m i t i d o s al
Inlemalional Bone Marrow Transplanl Registn: c o n

Pediatric
5 4 0 nios tratados con q u i m i o t e r a p i a e n los ensayos del
Oncology Group.
A l c a b o de una m e d i a de c i n c o aos de s e g u i m i e n t o , la
c o n 1 9 6 6 pacientes
tasa de recidivas fue s i g n i f i c a t i v a m e n t e m e n o r para los pacientes a los
de 163 i n s t i t u c i o n e s a s i g n p a c i e n t e s a trasplante a l o g n i c o si t e n a n
q u e se h i z o trasplante de clulas h e m a t o p o y t i c a s ( 4 5 % frente a 8 0 % :
vos. El ensayo 10 del
un h e r m a n o d o n a n t e H L A - c o m p a t i b l e y a l e a l o r i / . a los d e m s p a -
p < 0 . 0 0 l ) y la p r o b a b i l i d a d de supervivencia libre de l e u c e m i a fue m a y o r
cientes a T M O a n t o l o g o 0 a c u a t r o c i c l o s d e q u i m i o t e r a p i a i n t e n s i v a .
e n los pacientes trasplantados ( 4 0 % frente a 1 7 % : p < 0 . 0 0 1 ) "".
En este e s t u d i o , se a l e a t o r i z a r o n 3 8 1 p a c i e n t e s , y de los 1 9 0 p a c i e n t e s
S e h a c o m p a r a d o e l T M O alognico con quimioterapia e n nios
que se asignaron al brazo de T M O autlogo se h i z o realmente el pro-
con e n f e r m e d a d de alto riesgo, definida c o m o aquellos pacientes que
c e d i m i e n t o a 1 2 6 ( 6 6 % | . U t i l i z a n d o u n anlisis d e i n t e n c i n d e tratar,
debutan con una cifra de leucocitos m a y o r de 1 0 0 . 0 0 0 clulas/pl. Se
los p a c i e n t e s a los q u e s e h i z o T M O a u t l o g o t u v i e r o n u n a tasa m s
i d e n t i f i c a r o n 1 9 8 nios e n e l R e i n o U n i d o , d e los c u a l e s a 3 4 q u e te-
baja de recidivas ( 3 7 % frente a 5 8 % ; p = 0 . 0 0 0 7 ) y m a y o r s u p e r v i v e n c i a
n a n u n h e r m a n o d o n a n t e H L A - c o m p a t i b l e s e les h i z o u n t r a s p l a n t e
l i b r e d e e n f e r m e d a d a los 7 a o s d e s e g u i m i e n t o ( 5 3 % f r e n t e a 4 0 % ;
alognico de clulas hematopoyticas. Se observ una reduccin sig-
p = 0 . 0 4 0 ) e n c o m p a r a c i n c o n los p a c i e n t e s q u e r e c i b i e r o n q u i m i o t e -
n i f i c a t i v a de la tasa de r e c i d i v a s en los p a c i e n t e s a los q u e se h i z o
r a p i a intensiva ( F i g . 1 8 - 2 ) . " ' E n o t r o g r a n estudio d e 6 2 3 p a c i e n t e s s e
t r a s p l a n t e ( 1 2 % f r e n t e a 4 1 % : p = 0 . 0 0 1 ) : sin e m b a r g o , t a m b i n h u b o
e m p i c u n d i s e o s i m i l a r . D e n u e v o a q u l a tasa d e r e c i d i v a s era m s
u n a m a y o r m o r t a l i d a d r e l a c i o n a d a c o n e l t r a t a m i e n t o e n los p a c i e n t e s
b a j a e n los p a c i e n t e s a los q u e s e h i z o T M O a u t l o g o q u e e n los q u e
trasplantados ( 1 8 % frente a 3 % : p = 0 . 0 0 0 7 ) . y no se observ ninguna
recibieron quimioterapia ( 4 1 % frente a 5 7 % ) . La supervivencia libre
diferencia significativa en la supervivencia g l o b a l libre de e n f e r m e -
d e e n f e r m e d a d fue s u p e r i o r e n e l g r u p o d e T M O a u t l o g o e n c o m p a -
d a d ( 6 9 % p a r a T M O f r e n t e a 5 2 % para q u i m i o t e r a p i a ) " .
r a c i n c o n e l g r u p o t r a t a d o c o n q u i m i o t e r a p i a ( 4 8 % frente a . 3 0 % ) . S i n
e m b a r g o , l a s u p e r v i v e n c i a g l o b a l n o f u e d i f e r e n t e d e b i d o a l uso d e t r a t a m i e n t o d e s a l v a c i n c o n t r a s p l a n t e d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s para
9
los p a c i e n t e s q u e t u v i e r o n r e c i d i v a despus d e l a q u i m i o t e r a p i a " .
2 1
E n g e n e r a l , los adultos con A L L tienen u n pronstico considerablemente peor que los nios. Se han correlacionado diversos parmetros clnicos con un a u m e n t o del riesgo de recidivas, i n c l u y e n d o la edad a v a n z a d a , leucocitos elevados e n e l m o m e n t o del diagnstico, e n f e r m e d a d d e
O t r o s ensayos c l n i c o s aleatorizados no han a p o y a d o la c o n c l u s i n
clulas no T. afectacin extramedular. ms de cuatro semanas para conse-
de q u e el trasplante a u l l o g o p r o d u c e un resultado superior al o b t e n i d o
g u i r la r e m i s i n , y ciertas a n o m a l a s citogenticas. especialmente el c r o -
c u a n d o s e usa q u i m i o t e r a p i a s o l a " ' ' \ E n u n estudio d e 2 3 2 nios con
m o s o m a s P h i l a d e l p h i a ( P h ) . S e h a u t i l i z a d o e l T M O a l o g n i c o para tratar
L M A e n p r i m e r a R C a los que s e a l e a t o r i z entre T M O a u t l o g o y q u i -
pacientes adultos ms all de la p r i m e r a RC o pacientes en la p r i m e r a RC
m i o t e r a p i a , no hubo diferencias en la supervivencia libre de incidencias
con caractersticas de alto riesgo. A p r o x i m a d a m e n t e el 42 a 71 % de los
| ,
( 3 6 % frente a 3 8 / ) . Se o b s e r v una m e n o r tasa de recidivas despus del
pacientes consigue remisiones a largo p l a z o " ' " ' . El uso de irradiacin
trasplante a u t l o g o ( 3 1 % frente a 5 8 % ; p < 0 . ( K I 11. p e r o esto de n u e v o fue
corporal total fraccionada y etopsido ha sido particularmente e f i c a z , de
contrarrestado por la m a y o r m o r t a l i d a d relacionada con el t r a t a m i e n t o en
m o d o q u e a p r o x i m a d a m e n t e e l 6 0 % d e los pacientes adultos con e n f e r -
los pacientes trasplantados ( 1 5 % frente a 2 . 7 % ; p = 0 . 0 0 5 )
Intergroup Triol
1 9 5
. E l U.S
t a m b i n h i z o un d i s e o s i m i l a r del estudio en tres bra-
m e d a d de a l t o riesgo trasplantados en la p r i m e r a RC estn vivos y libres

de e n f e r m e d a d con un seguimiento de ms de diez aos ( F i g . 1 8 - 3 i
2 0 7
zos. U t i l i z a n d o un anlisis de i n t e n c i n de tratar, no se observan d i f e r e n -
T a m b i n se han llevado a c a b o estudios comparativos entre T M O
cias significativas entre los diversos grupos de t r a t a m i e n t o , con una m e -
a l o g n i c o y q u i m i o t e r a p i a . A l i g u a l q u e los e s t u d i o s e n n i o s , los d a -
diana de s e g u i m i e n t o de cuatro a o s " . Un p r o b l e m a significativo de este
tos del r e g i s t r o h a n c o n f i r m a d o una m e n o r tasa d e r e c i d i v a s e n los p a -
estudio fue el bajo porcentaje de pacientes a los que se asign al b r a z o de
c i e n t e s a los q u e se hace t r a s p l a n t e de c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s q u e en
trasplante a u t l o g o y que r e a l m e n t e r e c i b i e r o n el t r a t a m i e n t o ( 5 4 % )
los q u e r e c i b e n q u i m i o t e r a p i a . S i n e m b a r g o , d e b i d o a l m a y o r r i e s g o
c o m p a r a d o c o n el 9 1 % de pacientes a los q u e se asign q u i m i o t e r a p i a y
de complicaciones relacionadas con el trasplante, no se observ m e -
el 8 1 % de pacientes a los q u e se asign para trasplante a l o g n i c o .
jora en la supervivencia g l o b a l " " " . En otro anlisis, mejor la su-
E s p r o b a b l e q u e l a m e j o r a a c t u a l d e las e s t r a t e g i a s p a r a t r a s p l a n -
p e r v i v e n c i a libre d e e n f e r m e d a d e n pacientes j v e n e s ( < 3 0 aos d e
te autlogo ( i n c l u y e n d o el uso de clulas progenitoras de sangre pe-
e d a d ) a los q u e s e h i / o t r a s p l a n t e a l o g n i c o d e c l u l a s h e m a t o p o y t i -
rifrica j
cas e n c o m p a r a c i n c o n q u i m i o t e r a p i a
la
i n m u n o m o d u l a c i n postrasplante - v a s e a continua-
2 1 0
c i n - , as c o m o l a m e j o r a e n los r e s u l t a d o s c o n l a s e l e c c i n d e
Se han r e a l i z a d o estudios a l e a t o r i z a d o s con un diseo s i m i l a r a los
pacientes, quimioterapia y terapias biolgicas) haga que el enfoque
ensayos realizados e n L M A d o n d e los pacientes e n p r i m e r a R C c o n h e r -
p t i m o d e t r a t a m i e n t o sea u n a f u e n t e d e d e b a t e e n e l s i g l o X X I .
manos donantes H L A - c o m p a l i b l e s se asignaron a trasplante a l o g n i c o y
CAPTULO 18
2 2 1
los pacientes sin donantes adecuados se asignaron

a quimioterapia o se alcatori/aron entre quimioterapia y trasplante autlogo de clulas hematopoyticas. Kn uno de estos estudios se evaluaron 257
pacientes elegibles, de los cuales a 116 se les hi/o
trasplante alognico de clulas hematopoyticas y
a 141 controles se les trat con quimioterapia. Las
tasas de supervivencia a los cinco aos de los dos
grupos no fueron estadsticamente diferentes: sin
embargo, cuando se consideraron solamente los
pacientes con caractersticas de alto riesgo, haba
un aumento en la supervivencia libre de enfermedad (39% frente a 14??; p=O.OI) y supervivencia
total (44% frente a 20%: p=0.03) en los pacientes
trasplantados.
Los pacientes con A L L que tienen el cromosoma Ph tienen un pronstico extremadamente
malo despus del tratamiento con quimioterapia,
de modo que la inmensa mayora de ellos sufre
finalmente una recidiva -". En un estudio de 23
pacientes con A L L Ph-positivos preparados con Figura 18-3. Seguimiento a largo plazo del trasplante alognico de mdula sea en pacientes con leucemia linirradiacin corporal total fraccionada y etopsido toide aguda con caractersticas de alto riesgo. Todos los pacientes recibieron un rgimen preparatorio de irradiacin corporal total Iraccionada y etopsido a dosis altas, seguido de mdula de hermanos donantes HLA-compaa los que se hi/o trasplante con mdula de hertibles. SLI: Supervivencia libre de incidencias. ST: Supervivencia total. REC: Recidiva. (De NJ Chao et a l ,
mano HLA-compatible cuando estaban en la pri- reimpreso y actualizado con permiso.)
mera RC. la supervivencia libre de enfermedad a
los tres aos de seguimiento fue del 65%.
Tambin se ha utilizado con xito el trasplante de clulas hematopoyencontrado que son unos marcadores tiles y sensibles para detectar
ticas de donantes no emparentados compatibles en 18 pacientes con
la recidiva despus del trasplante . Usando una tcnica semicuantiA L L Ph-positiva en primera R C . con una probabilidad de superviventativa de P C R . se agrup a pacientes nios y adolescentes en enfercia libre de enfermedad del 49% a los dos aos-' . Los pacientes con
medad de alto nivel, enfermedad de bajo nivel o ausencia de enferfracaso de la remisin-induccin tambin son un grupo de riesgo muy
medad detectable utilizando amplificacin mediante PCR de los Inri
alto para los cuales se ha intentado el trasplante alognico de clulas
de inmunoglobulinas o del gen del receptor de clulas T antes del
hematopoyticas como tratamiento de rescate. En un estudio de 21 patrasplante alognico de clulas hematopoyticas realizado en primecientes. 16 de los cuales tenan A L L y cinco de los cuales tenan L M A .
ra o segunda R C . La supervivencia libre de incidencias para estos
la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad a los diez aos
grupos de pacientes fue del 09< para los de alto nivel, del 36% para
fue de 43%'*". Sin embargo, slo uno de los cinco pacientes con A L L
los de bajo nivel y del 72% para los que no tenan que enfermedad deestaba vivo y libre de enfermedad.
tectable por PCR antes del trasplante de clulas hematopoyticas. res21
207
212
15
El trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en pacientes

con A L L ha producido resultados variables. En pacientes con enfermedad avanzada (ms all de la primera RC). este tratamiento ha conseguido slo un xito modesto, con supervivencia a largo plazo en el
18-46'7< de los pacientes """ . Adems, slo a un subgrupo de los pacientes con recidiva (en un estudio aproximadamente el 50%) realmente se le hizo trasplante de clulas hematopoyticas . Los pacientes con primeras remisiones largas de al menos 24 meses tuvieron
mejor pronstico, con una supervivencia libre de incidencias del 53%
entre 51 nios a los que se hizo trasplante con mdula depurada en la
segunda R C . Se han conseguido mejores resultados en pacientes en
la primera R C . que varan del 30 al 65% "
- .
2
225
2 2 4
52 , 7 2 2 5
2 2 6
El papel de la depuracin en los trasplantes autlogos en la A L L

ha sido controvertido, aunque se ha utilizado ampliamente. Se han
utilizado tcnicas basadas en anticuerpos monoclonales (MoAb).
inmunotoxinas y quimioterapia con 4-hidroxiperoxiciclofosfamida "
*. En algunos de estos estudios se han utilizado mtodos basados en PCR para documentar la eficacia del procedimiento de depuracin -"'. No hay comparacin directa entre injertos de clulas madre
depurados y no depurados.
2
12 2 72 2
pectivamente (p<0.00l) '\ En el futuro puede ser posible utilizarensayos sensibles de enfermedad residual mnima para la identificacin
de pacientes que tienen alto riesgo de recidivas y en los que se deberan considerar nuevos enfoques innovadores, de pacientes que probablemente se beneficien de trasplante de clulas hematopoyticas. y
de otros pacientes que ya pueden estar curados de su enfermedad y en
los que se puede evitar el riesgo de trasplante.
LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

Se ha estudiado ampliamente el trasplante alognico de clulas hematopoyticas en la C M L y se ha establecido como el principal tratamiento de esta enfermedad. Como se discute en el captulo 94. la
C M L progresa de ser un trastorno relativamente indolente fcilmente
controlable con quimioterapia oral en la fase crnica a un trastorno
ms agresivo en la fase acelerada a una condicin leucmica aguda
franca en la fase Mastica, que con frecuencia es refractaria al tratamiento. Muchos estudios han documentado que los resultados obtenidos con el trasplante alognico de clulas hematopoyticas se relacionan directamente con la fase de la enfermedad en el momento del
trasplante - . Los primeros ensayos demostraron que se poda tratar con eficacia la C M L con quimioterapia micloablativa seguida de
trasplante singnico o alognico " de mdula sea. El hallazgo de
que las lasas de recidivas son mayores despus del trasplante singnico que del alognico es una de las principales observaciones que llevaron al concepto de un efecto de injerto frente a leucemia - .
214
En la A L L se pueden identificar reordenamientos cromosmicos

nicos, como la translocacin bcr/abl. o se pueden amplificar mediante PCR los genes de inmunoglobulinas y del receptor de clulas
T. Las caractersticas moleculares sirven como marcadores extremadamente sensibles de la enfermedad. Se han detectado transcritos de
bcr/abl despus del trasplante y se ha encontrado que son un predictor sensible de recidiva, especialmente para los pacientes con la variante de empalme pl90 bcr/abl "- ". Tambin se han utilizado los
reordenamicntos de los loci variables de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas para detectar enfermedad residual mnima y se ha
21
217
10
14
238
El factor pronstico ms importante para la supervivencia despus del trasplante alognico de clulas hematopoyticas en la C M L
es la fase de la enfermedad "' j***. Entre el 50 y el 75% de los pacientes con C M L trasplantados en la primera o segunda fase crnica
2
SECCIN IV
2 2 2
A o s desde el diagnstico
Figura 18-4. Comparacin histrica del trasplante alognico trente a hidroxiurea o interfern-a en pacientes con leucemia mieloide crnica. (De RP Gale et a l . con permiso.)
; , f
52
24
de su enfermedad consigue remisiones a largo p l a z o ' " - " ' \ La

supervivencia libre de enfermedad se reduce al 30-40% de los pacientes con fase acelerada " . y slo el 5 al 15% de los pacientes en
fase Mastica consigue una supervivencia libre de enfermedad a largo
plazo con el trasplante alognico de clulas hematopoyticas.
La menor edad tambin puede influir en la supervivencia "'- ,
mientras que la esplenomegalia o la csplcnectoma no parecen tener
impacto sobre el resultado despus de un TMO ". Diversos estudios
han documentado que el trasplante precoz de clulas hematopoyticas
durante el primer ao despus del diagnstico es un factor pronstico
favorable en parte relacionado con el impacto negativo de la exposicin previa a quimioterapia, especialmente con busulfn '" ". F.n el
subgrupo de pacientes con C M L de menos de 50 aos a los que se hace trasplante alognico a partir de un hermano donante HLA-compati257 2
240
24
24
< 2 1 aos (n = 9)
ble durante el primer ao del diagnstico, cerca del 80% estarn vivos
y libres de enfermedad cinco aos despus. Esto hace que el TMO sea
el tratamiento de eleccin para los pacientes ms jvenes con C M L .
Se han realizado ensayos clnicos aleatorizados que exploran el
uso de regmenes preparatorios sin radioterapia, como busulfn/ciclofosfamida. en comparacin con la irradiacin corporal total fraccionada con ciclofosfamida. En estos estudios no hubo diferencias en
la supervivencia libre de enfermedad \ Sin embargo, en un estudio
se present un menor riesgo de recidivas en el grupo de pacientes tratados con busulfn/ciclofosfamida '. Los niveles plasmticos de busulfn por debajo de la mediana de 917 ng/ml se asociaron con una
mayor tasa de recidivas en un pequeo grupo de 45 pacientes trasplantados con rgimen de busulfn/ciclofosfamida " .
7124
24
Han aparecido tratamientos alternativos para la C M L . tales como

el interfern-a. con mejoras documentadas de la supervivencia libre
de enfermedad a largo plazo para cierto subgrupo de pacientes (vase
el Cap. 94). Sin embargo, no ha habido ensayos prospectivos que comparen el papel del TMO alognico con el interfern-a. Se ha llevado a
cabo un anlisis de dalos histricos comparando los resultados obtenidos con el TMO alognico remitidos al Inlernatkml Bae Marrow
Transplaiu Registry (;i = 548) con los resultados obtenidos en el ensayo aleatorizado del grupo alemn de estudio de la C M L . que haba
asignado a los pacientes a tratamiento con hidroxiurea (;i = 121) o interfern-a (n = 75) ' . En este anlisis, como era de esperar, hubo un
mayor riesgo de mortalidad en el grupo de trasplante en los primeros
18 meses. Aproximadamente 3.5 aos despus del diagnstico las curvas de supervivencia se cruzaban, lo que indica que hubo una mejora
significativa en la supervivencia global de los pacientes trasplantados
a los 4.7 aos. A los 7 aos, la supervivencia global del grupo tratado
con trasplante era del 58'#. mientras que slo el 21% de los tratados
con hidroxiurea o interfern-o: sobrevivi (Fig. I8-4) ". Se obtuvieron
resultados similares en todas las categoras de riesgo. Sin embargo, los
pacientes con enfermedad del riesgo intermedio o alto manifestaron
una mayor supervivencia en un momento incluso ms precoz.
2 7
24
Aos tras el trasplante

Figura 18-5. Resultados de trasplante de donante compatible no emparentado en pacientes con leucemia mieloide crnica en fase crnica, estratificados por la edad del
receptor. (De JA Hansen et a l . con permiso.)
M
CAPTULO 18
Para los pacientes sin hermanos donantes HLA-compatibles se ha

explorado el trasplante de donantes compatibles no emparentados.
Debido a la naturaleza relativamente indolente de la C M L , suele haber tiempo suficiente para llevar a cabo la bsqueda. Inicialmente se
describi que el resultado de los trasplantes de donante compatible no
emparentado en la fase crnica de la C M L estaba en el rango del 35
al 40%. con peor pronstico para los pacientes con enfermedad ms
avanzada ''. Los avances en el tipado de donantes y receptores, tratamiento de soporte, profilaxis de la enfermedad de injerto frente a
husped y prevencin de la enfermedad infecciosa han producido mejoras significativas en los resultados despus del trasplante con donante compatible no emparentado. La estimacin de la supervivencia
a los cinco aos de pacientes de 50 aos de edad o menos a los que se
hace un trasplante en el primer ao del diagnstico a partir de un donante HLA-compatible no emparentado es del 74%. Kste pronstico
favorable se aproxima al que se puede obtener con hermanos donanes HLA-compatibles ( F i g . I 8 - 5 ) .
54 24
56
Con frecuencia es difcil decidir si hacer un trasplante de donante no emparentado o usar interfern-a en pacientes que no tienen un
hermano donante HLA-compatible. Se ha aplicado el anlisis de decisin a esta cuestin. Se concluy que. en los pacientes ms jvenes
con C M L recin diagnosticada, el trasplante en el primer ao del
diagnstico ofreca la mayor supervivencia esperada ajustada a la calidad " y que esta modalidad tena un cociente aceptable de coste-efic a c i a . Tambin se ha utilizado la sangre del cordn umbilical en un
pequeo nmero de pacientes con C M L - .
25
251
2 5 2
2 5 3
Un enfoque alternativo al uso de frmacos inmunosupresores en

la prevencin de la enfermedad de injerto frente a husped ha sido la
deplecin de clulas T. Esto ha dado lugar a menos enfermedad de injerto frente a husped, pero hay un mayor riesgo de recidiva leucmic a . Se ha utilizado la infusin de leucocitos del donante en los pacientes que sufren una recidiva despus del trasplante. Se han
obtenido resultados comparables utilizando donantes no emparentad o s - . En la actualidad se est realizando un ensayo clnico aleatorizado prospectivo multi-institucional que compara la deplecin de
clulas T con el trasplante convencional de mdula sea de donantes
compatibles no emparentados.
254
255
256
Ha habido considerable debate sobre si el tratamiento de los pacientes con interfern-a afela el pronstico despus del T M O . La discusin viene complicada por el hecho de que los pacientes en los que
se retrasa el trasplante tienen un peor pronstico independientemente
del tratamiento con interfern-a. Diversos anlisis retrospectivos han
tratado esta cuestin. En un estudio, el uso prolongado de interfern-a
se asoci con un peor pronstico, debido fundamentalmente a un mayor riesgo de infeccin y fracaso del injerto . Otro estudi en trasplante de donante compatible no emparentado apoy el concepto de
que el tratamiento prolongado con interfern-a durante ms de seis
meses se asociaba con un peor pronstico despus del trasplante *. Sin
embargo, otros estudios no han encontrado que el uso de interfern-a
afecte el pronstico despus de un ulterior trasplante ''- * .
257
2 2 3
lucin postrasplantc mediante la produccin de citopenias refractarias. Se ha utilizado tanto la csplenectoma como la irradiacin espinica sin ningn efecto adverso sobre la supervivencia ' . Un estudio
aleatorizado de irradiacin csplnica a una dosis total de 10 Gy en
239 pacientes con C M L no indic ningn beneficio significativo ".
Sin embargo, en otro estudio. 37 pacientes que recibieron radiacin
csplnica (2.5-5 G y ) en los primeros diez das tras el trasplante de clulas hematopoyticas tuvieron una supervivencia global del 8 2 % .
26 1
27
2?1
SNDROMES MIELODISPLSICOS
Se ha utilizado el trasplante de clulas hematopoyticas para tratar
pacientes con sndromes mielodisplsicos ( M D S ) pero est limitado
por la disponibilidad de los donantes y la edad avanzada de la mayor
parte de los pacientes con estos trastornos. Con las mejoras en el tratamiento de soporte y la prevencin de la enfermedad de injerto frente a husped, diversos grupos han extendido el limite superior de edad
para el T M O alognico a 60 aos. Sin embargo, muchos pacientes
con M D S son mayores de 60 aos de edad. Por tanto, esta modalidad
teraputica slo se puede ofrecer a un subgrupo de individuos con esta enfermedad.
En un estudio se trat con trasplante a 93 pacientes, todos los cuales tenan neutropenia grave, trombocitopenia. o ms del 5% de blastos medulares. Se prepar a los pacientes con irradiacin corporal lolal y ciclofosfamida (irradiacin corporal total/ciclofosfamida: 88
pacientes) o busulfn/ciclofosfamida (busulfn/ciclofosfamida; 5 pacientes). Sesenta y cinco pacientes recibieron injertos de hermanos
donantes HLA-compatibles y 28 pacientes recibieron injertos de mdula de otros miembros de la familia o de donantes no emparentados.
Con un seguimiento de cuatro aos, el 4 1 % de los pacientes estaba
vivo y libre de enfermedad. Hubo recidiva en el 28% de los pacientes,
y el 43% muri de complicaciones relacionadas con el trasplante. Los
pacientes que tuvieron el mejor resultado global eran ms jvenes
(<40 aos) o tenan menos del 5% de blastos medulares en el momento del trasplante de clulas hematopoyticas ' .
2 2
Se han descrito resultados similares utilizando regmenes basados

principalmente en irradiacin corporal total combinada con ciclofosfam i d a ' ' . Los regmenes que no utilizan radiacin tienen la ventaja
potencial de su menor toxicidad y tambin se han usado para preparar
a los pacientes para el trasplante alognico de clulas hematopoyticas.
Se prepar a 38 pacientes con busulfn/ciclofosfamida. La tasa de supervivencia global a los 2 aos fue del 45%. con una probabilidad de
recidiva del 24% . Tambin se ha utilizado el rgimen busulfn/ciclofosfamida en 27 pacientes jvenes, donde los resultados despus de utilizar injertos de hermanos donantes fueron significativamente mejores,
con una cifra esperada de 78% de los pacientes vivos y libres de enfermedad .
21
27
276
277
25
25
En un anlisis retrospectivo de 131 pacientes con M D S a los que

se hizo T M O alognico utilizando hermanos donantes H L A - c o m p a tibles. la supervivencia libre de enfermedad a los 5 aos fue de 34%.
y la supervivencia global 4 I % . Las mismas variables descritas previamente
fueron predictivas de un mejor pronstico, incluyendo
menor edad, menor duracin de la enfermedad y ausencia de exceso
de blastos medulares.
2 7 S
Tambin se ha explorado el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en un nmero limitado de pacientes con C M L . Los datos
de registros y los estudios de instituciones aisladas han sugerido que
los pacientes a los que se hace trasplante autlogo de clulas hematopoyticas mientras estn en la fase crnica pueden obtener una fase
crnica prolongada de la enfermedad y posiblemente disfruten de una
mayor supervivencia " '. Estos efectos beneficiosos no parecen extenderse a los pacientes que estn en la fase acelerada o fase Mastic a ' . Se han utilizado diversas estrategias en un intento de enriquecer
las clulas madre normales no afectadas del injerto, incluyendo el
cultivo in vitro "". seleccin celular por F A C S
y extraccin de clulas despus de la recuperacin de la quimioterapia '''' '' '' . El trasplante autlogo puede servir como plataforma para ulteriores estrategias de inmunoterapia. como I L - 2 . clulas NK aullogas '' . o clulas
efectoras CD3+ CD56+ *.
Los primeros resultados de los trasplantes de donantes compatibles

no emparentados en pacientes con M D S fueron decepcionantes. Sin
embargo, con mejores tcnicas de compatibilizacin y tratamiento de
soporte, los resultados han mejorando de manera progresiva. En una serie de 52 pacientes con M D S o L M A relacionada con M D S a los que se
hizo trasplante de donante compatible no emparentado, se obtuvo una
supervivencia libre de enfermedad de 38% a los dos aos ''. La mortalidad relacionada con el trasplante fue 58% en una cohorte de 118 pacientes con M D S . incluyendo d<x-e pacientes con C M L . La supervivencia total a los dos aos fue del 28%. Una vez ms. los pacientes con
enfermedad de bajo riesgo tuvieron una menor tasa de recidivas.
Un problema ocasional en el traiamiento de los pacientes con

C M L es el de la esplenomegulia masiva. Esto puede complicar la evo-
El trasplante alognico de clulas hematopoyticas conlleva riesgos significativos, especialmente en una poblacin de pacientes an-
261
26
26
2 6 4
5,2
26
272
27
224
S E C C I N IV
canos. A d e m s , l a M D S e s una e n f e r m e d a d altamente variable. Por
c h o trasplante d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s . h a c e n d i f c i l o b t e n e r c o n -
lano es importante predecir qu pacientes pueden beneficiarse del
c l u s i o n e s f i r m e s . D e b i d o a l p r o n s t i c o r e l a t i v a m e n t e f a v o r a b l e d e los
trasplante d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s . E n u n e s t u d i o d e 6 0 p a c i e n t e s ,
pacientes con p o l i c i t e m i a vera, e l T M O n o tiene n i n g n papel e x c e p t o
los q u e t e n a n c i t o g e n t i c a d e a l t o r i e s g o , d e f i n i d a segn l a e a t e g o r i -
en los p a c i e n t e s q u e progresan a l e u c e m i a a g u d a . O c a s i o n a l m e n t e , los
z a c i n d e l International MDS WOrkskop * , t u v i e r o n un r e s u l t a d o m u -
p a c i e n t e s con m i e l o f i b r o s i s son c a n d i d a t o s adecuados para el t r a s p l a n -
cho peor (supervivencia libre de incidencias de 6% frente a 4 0 - 5 1 %
te de c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s . a u n q u e la d e c i s i n de c u n d o c o n s i d e -
p a r a los g r u p o s de r i e s g o i n t e r m e d i o y b u e n o ) y u n a tasa de r e c i d i v a s
significativamente mayor ( 8 2 % frente a 1 2 - 1 9 % . p = 0 . 0 0 2 )
2 U
T a m b i n se h a n e x p l o r a d o los i n j e r t o s d e p l c c i o n a d o s de c l u l a s T
rar e l trasplante e s c o n f r e c u e n c i a d i f c i l . L a p r e s e n c i a d e f i b r o s i s m e 29
d u l a r s e h a asociado c o n e l retraso e n l a i m p l a n t a c i n del i n j e r t o . " S i n

e m b a r g o , de m a n e r a o c a s i o n a l se o b s e r v q u e se p u e d e obtener u n a re-
para e l t r a t a m i e n t o d e p a c i e n t e s c o n M D S . L a v e n t a j a d e este e n f o q u e
m i s i n a l a r g o p l a z o en este t r a s t o r n o . Es interesante a d v e r t i r q u e . d e s -
p u e d e ser u n a r e l a t i v a m e n t e m e n o r m o r t a l i d a d r e l a c i o n a d a c o n e l
p u s del t r a s p l a n t e , la fibrosis m e d u l a r se r e s u e l v e en un p l a z o de va-
t r a s p l a n t e d e b i d o a u n a r e d u c c i n en la i n c i d e n c i a de e n f e r m e d a d de
rios m e s e s
injerto frente a husped. En un estudio de 35 pacientes, el 2 4 % esta28
ba v i v o y l i b r e de e n f e r m e d a d a los tres a o s de s e g u i m i e n t o - .
R a r a v e z los n i o s d e s a r r o l l a n M D S . y s e h a r e a l i z a d o u n t r a s -
2 9 1
La experiencia descrita c o n 12 pacientes con metaplasia m i e l o i d e

a g n o g n i c a a p o y a a u n m s e l p u n t o d e vista d e q u e e l t r a s p l a n t e a l o g n i c o d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s p u e d e ser e f e c t i v o e n p a c i e n t e s
2 9 2
plante a l o g n i c o de clulas hematopoyticas a un n m e r o l i m i t a d o de
c o n esta e n f e r m e d a d
p a c i e n t e s p e d i t r i c o s . Este e s f u e r z o h a p r o d u c i d o u n a s u p e r v i v e n c i a
s u p e r v i v e n c i a total a los c u a t r o a o s f u e d e l 7 1 % y l a s u p e r v i v e n c i a
2 1
. C o n un seguimiento mediano de 25 meses, la
l i b r e d e i n c i d e n c i a s f u e d e l 5 9 % . a pesar d e l h e c h o d e q u e a estos p a -
a largo p l a z o en un porcentaje s i g n i f i c a t i v o " " .

U n a p r e g u n t a q u e surge c o n f r e c u e n c i a e n p a c i e n t e s c o n M D S . e s -
c i e n t e s s e les h a b a t r a t a d o p r e v i a m e n t e d e m a n e r a m u y i n t e n s i v a .
p e c i a l m e n t e en los q u e t i e n e n e n f e r m e d a d a v a n z a d a , es si se d e b e r a
Otros trabajos t a m b i n han d o c u m e n t a d o la potencial utilidad del
instituir u n a terapia de i n d u c c i n l e u c m i c a antes del trasplante de c -
trasplante alognico de clulas hematopoyticas para el tratamiento
lulas h e m a t o p o y t i c a s . D e b i d o al r e s u l t a d o e x t r e m a d a m e n t e m a l o y a
d e trastornos m i c l o p r o l i f e r a t i v o s d i s t i n t o s d e l a C M L .
l a d i f i c u l t a d e n i n d u c i r con x i t o l a r e m i s i n e n los pacientes c o n M D S .

la m a y o r a de los centros de trasplante p r e f i e r e p r o c e d e r d i r e c t a m e n t e
2
a l trasplante sin q u i m i o t e r a p i a previa *''. E l t r a t a m i e n t o c o n q u i m i o t e -
ANEMIA APLSICA GRAVE
r a p i a d e los p a c i e n t e s c o n M D S i n c r e m e n t a e l r i e s g o d e c o m p l i c a c i o -
Se ha evaluado de m a n e r a extensa el trasplante a l o g n i c o de clulas
nes posteriores c o m o i n f e c c i n y d a o tisular. L o s pacientes c o n M D S
hematopoyticas en pacientes con a n e m i a aplsica grave. La m a y o r
tienen inmunosupresin crnica y tienen un riesgo a u m e n t a d o de d i -
e x p e r i e n c i a d e u n s o l o c e n t r o e n esta e n f e r m e d a d p r o c e d e d e S e a t t l e .
versas i n f e c c i o n e s o c u l t a s , i n c l u y e n d o i n f e c c i o n e s f n g i c a s . E n l o q u e
donde diversos estudios han puesto de manifiesto el progresivo a u -
se r e f i e r e a pacientes c o n r e c i d i v a , a un p e q u e o n m e r o de ellos se les
mento de la supervivencia conseguido utilizando regmenes mejorados
ha h e c h o infusin de leucocitos del d o n a n t e (vase " T r a t a m i e n t o y p r e v e n c i n d e l a r e c i d i v a " ) , con respuestas o c a s i o n a l e s
1 9 2 8 7
'
2 8 8
para la p r o f i l a x i s de la e n f e r m e d a d de i n j e r t o frente a h u s p e d y la a d i cin de globulina antilimocitos ( A T G ) al rgimen preparatorio. La uti-
Estos estudios indican que a un c o n j u n t o de pacientes con M D S
lizacin de ciclofosfamida y A T G en el rgimen preparatorio ha pro-
s e les p u e d e c u r a r d e s p u s d e l t r a s p l a n t e a l o g n i c o d e c l u l a s h e m a -
ducido una supervivencia libre de enfermedad de a p r o x i m a d a m e n t e el
t o p o y t i c a s . Esta o b s e r v a c i n est e n c o n t r a s t e c o n todas las d e m s
9 0 % d e los p a c i e n t e s c o n a n e m i a a p l s i c a g r a v e a los q u e s e h i z o tras-
m o d a l i d a d e s d e t r a t a m i e n t o q u e s e han e v a l u a d o p a r a esta d i f c i l e n -
plante de clulas hematopoyticas con m d u l a procedente de un her-
f e r m e d a d . S i n e m b a r g o , a causa d e l a a v a n z a d a e d a d d e l a m a y o r a d e
mano donante H L A - c o m p a t i b l e
los p a c i e n t e s c o n M D S . s l o u n p e q u e o p o r c e n t a j e d e p a c i e n t e s son
m u e s t r a q u e esos p a c i e n t e s s i g u e n d i s f r u t a n d o d e u n a e x c e l e n t e
2 9 4
U n a reciente actualizacin de-
candidatos a trasplante. El desarrollo de regmenes preparatorios m e -
supervivencia libre de e n f e r m e d a d a largo p l a z o , con una estimacin
nos t x i c o s c a p a c e s d e i n d u c i r u n e s t a d o d e q u i m e r i s m o m i x t o p u e d e
a c t u a r i a l d e l a s u p e r v i v e n c i a d e 9 2 % a los d e 8 a o s tras e l t r a s p l a n -
p e r m i t i r e l t r a t a m i e n t o d e p a c i e n t e s m a y o r e s c o n esta e n f e r m e d a d , e s -
te
pecialmente aquellos pacientes c o n e n f e r m e d a d relativamente indo-
otros g r u p o s i n v e s t i g a c i n q u e u t i l i z a n e n f o q u e s s i m i l a r e s .
l e n t e . S i n e m b a r g o , este n o v e d o s o c o n c e p t o r e q u i e r e u n a p o s t e r i o r
evaluacin.
2 9 5
. T a m b i n s e han o b s e r v a d o e x c e l e n t e s r e s u l t a d o s a l a r g o p l a z o e n
Un i n f o r m e del International Bae Manon- Transplant Registry ha

puesto de m a n i f i e s t o las c o n t i n u a s m e j o r a s en el t r a t a m i e n t o de los pa-
E n a l g u n o s p a c i e n t e s c o n M D S s e h a i n t e n t a d o e l trasplante a u t -
c i e n t e s c o n a n e m i a a p l s i c a g r a v e u t i l i z a n d o trasplante d e c l u l a s h e -
l o g o d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s . S i n e m b a r g o , s e h a e v a l u a d o slo e n
m a t o p o y t i c a s . En este e s t u d i o de 1.305 p a c i e n t e s a los q u e se h i z o
u n n m e r o l i m i t a d o d e p a c i e n t e s d e b i d o a las bajas tasas d e R C o b t e -
t r a s p l a n t e a l o g n i c o de c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s e n t r e 1 9 7 6 y 1 9 9 2 y
nidas c o n l a q u i m i o t e r a p i a d e i n d u c c i n . P o r t a n t o , c u a l q u i e r r e s u l t a d o
q u e se r e m i t i e r o n al registro, se c o m p a r la s u p e r v i v e n c i a en tres inter-
p o s i t i v o est a t e n u a d o por e l h e c h o d e q u e estos p a c i e n t e s estn a l t a -
v a l o s d i f e r e n t e s e n t r e los a o s 1 9 7 6 y 1 9 8 0 . 1 9 8 1 y 1 9 8 7 . y 1 9 8 8 y
m e n t e s e l e c c i o n a d o s . S i n e m b a r g o , s e h a n h e c h o e s f u e r z o s para d e s a -
1 9 9 2 . La s u p e r v i v e n c i a a los c i n c o a o s a u m e n t d e l 489/ en la p r i m e -
r r o l l a r e s t r a t e g i a s p a r a r e c o g e r c l u l a s m a d r e n o r m a l e s e n estos p a -
r a c o h o r t e d e p a c i e n t e s a l 6 6 % e n los pacientes trasplantados e n t r e
c i e n t e s . Se ha i n t e n t a d o e l uso d e m o v i l i z a c i n y d e p u r a c i n in viva.
1988 y 1 9 9 2
s i m i l a r a l a e s t r a t e g i a usada e n L M A . e n u n p e q u e o n m e r o d e p a -
d e b i f u n d a m e n t a l m e n t e a la r e d u c c i n de la m o r t a l i d a d en los p r i m e -
cientes con alteraciones cariotpicas definidas. Se recogieron produc-
ros tres m e s e s despus del trasplante de c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s . h a -
tos c a r i o t p i c a m e n t e n o r m a l e s por l e u c o a f r e s i s en 6 de 9 p a c i e n t e s
b i e n d o sido la i n t r o d u c c i n de la c i c l o s p o r i n a el f a c t o r m s i m p o r t a n t e .
despus d e l a r e c u p e r a c i n d e q u i m i o t e r a p i a i n t e n s i v a
265
2 9 7
. La mejora en la supervivencia libre de e n f e r m e d a d se
. L o s resulta-
T a m b i n h a h a b i d o m e j o r a s e n e l t r a t a m i e n t o d e l a a n e m i a aplsica
dos del trasplante a u t l o g o e n 7 9 p a c i e n t e s c o n M D S o L M A s e c u n d a -
g r a v e c o n a g e n t e s i n m u n o s u p r e s o r e s sin trasplante d e c l u l a s h e m a t o -
r i a a los q u e s e i n d u j o c o n x i t o e n R C r e v e l a r o n u n a s u p e r v i v e n c i a l i -
p o y t i c a s . N o h a y ensayos a l e a t o r i z a d o s prospectivos q u e c o m p a r e n e l
28
b r e d e e n f e r m e d a d del 3 9 % a los dos a o s " . P o r t a n t o , s e p u e d e
t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r c o n e l trasplante d e c l u l a s h e m a t o p o y t i -
c o n s i d e r a r el trasplante a u t l o g o para los pocos p a c i e n t e s a los q u e se
cas. S i n e m b a r g o , a l g u n o s estudios han i n t e n t a d o c o m p a r a r resultados
induce con xito en RC y que no tienen un donante H L A - c o m p a t i b l e .
h i s t r i c o s c o n s e g u i d o s c o n e l trasplante d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s
con l a terapia i n m u n o s u p r e s o r a c o n A T G o m s r e c i e n t e m e n t e A T G . c i -
TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS
c l o s p o r i n a y prednisona. La ventaja del e n f o q u e i n m u n o s u p r e s o r es q u e

se p u e d e a p l i c a r a todos los pacientes y no c o n l l e v a el riesgo de e n f e r -
A los pacientes con trastornos m i c l o p r o l i f e r a t i v o s distintos a la C M L se
m e d a d de i n j e r t o frente a h u s p e d . L a s d i f i c u l t a d e s de este anlisis son
les c o n s i d e r a o c a s i o n a l m e n t e para e l T M O . L a v a r i a b i l i d a d d e estos
el l a r g o s e g u i m i e n t o q u e se n e c e s i t a , la v a r i a b i l i d a d de los p a c i e n t e s
trastornos, as c o m o el p e q u e o n m e r o de pacientes a los q u e se ha h e -
tratados c o n a m b o s e n f o q u e s ( s i e n d o h a b i t u a l m e n t e r e m i t i d o s los p a -
CAPTULO 1 8
225
Un p r o b l e m a significativo a largo plazo que se ha identificado

d e s p u s del t r a s p l a n t e c o n x i t o p a r a l a a n e m i a a p l s i c a g r a v e h a sido
e l d e s a r r o l l o d e n u e v a s n e o p l a s i a s . E l r i e s g o a c u m u l a t i v o a los 1 0
a o s d e d e s a r r o l l a r n u e v o s t u m o r e s d e s p u s del t r a t a m i e n t o fue d e l
1 8 . 8 % despus d e t r a t a m i e n t o n m u n o s u p r e s o r y d e 3 . 1 % despus d e
TMO'
o :
. P o s t e r i o r m e n t e s e d e s c r i b i o t r a serie d e 7 0 0 p a c i e n t e s tras-
p l a n t a d o s por a n e m i a a p l s i c a g r a v e o a n e m i a d e F a n c o n i . E n esta c o horte. 23 pacientes desarrollaron una nueva neoplasia en una m e d i a n a

d e t i e m p o d e 9 1 m e s e s d e s p u s d e l trasplante d e c l u l a s h e m a t o p o y ticas. S e e n c o n t r q u e l a e s t i m a c i n a c t u a r i a l a los 2 0 a o s e r a del
1 4 % " " . En los p a c i e n t e s a los q u e se t r a s p l a n t y no t e n a n a n e m i a de
F a n c o n i . los p r i n c i p a l e s f a c t o r e s d e r i e s g o e r a n e l uso d e a z a t i o p r i n a
para la p r e v e n c i n o t r a t a m i e n t o de la e n f e r m e d a d de i n j e r t o frente a
h u s p e d y l a i r r a d i a c i n c o r p o r a l total e n e l r g i m e n p r e p a r a t o r i o .
Puesto q u e n i n g u n o d e estos e n f o q u e s s e u t i l i z a y a d e m a n e r a r u t i n a ria e n e l t r a t a m i e n t o d e l a a n e m i a a p l s i c a g r a v e c o n trasplante d e c lulas h e m a t o p o y t i c a s , e s r a z o n a b l e e s p e r a r q u e e l r i e s g o d e n u e v o s
tumores descienda en posteriores cohortes de pacientes.
LEUCEMIA LINFOIDE CRNICA

L o s p a c i e n t e s c o n C L L son g e n e r a l m e n t e a n c i a n o s y . d e b i d o a l curso
r e l a t i v a m e n t e b e n i g n o d e l a e n f e r m e d a d , hasta fechas recientes n o s e
les h a c o n s i d e r a d o c a n d i d a t o s para t r a s p l a n t e . C o n l a m e j o r a e n l a s u p e r v i v e n c i a a l a r g o p l a z o d e p a c i e n t e s c o n otras e n f e r m e d a d e s o r i g i nadas e n c l u l a s B , c o m o e l l i n f o m a y e l m i c l o m a m l t i p l e , y c o n l a
reduccin de la m o r b i l i d a d y mortalidad relacionadas con el procedim i e n t o , especialmente con el trasplante autlogo de clulas h e m a t o p o y t i c a s . a c a d a v e z m s p a c i e n t e s se les c o n s i d e r a para el trasplante
p o r C L L . S e han e x p l o r a d o los trasplantes d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s
1
0
10
12
14
16
18
t a n t o a u t l o g o s c o m o a l o g n i c o s . E n l a C L L , l a s e l e c c i n d e los p a cientes es de v i t a l i m p o r t a n c i a , y l i m i t a la i n t e r p r e t a c i n de los r e s u l tados del t r a s p l a n t e .
Aos
U n o d e los p r i m e r o s t r a b a j o s f u e u n e s t u d i o d e 1 7 p a c i e n t e s c o n
Figura 18-6. Comparacin histrica de los resultados a largo plazo del trasplante alognico de mdula sea y del tratamiento nmunosupresor en pacientes con anemia
aplsica grave. (De K Doney et a l , con permiso.)
300
ciernes m s graves a T M O ) y las c o n t i n u a s m e j o r a s g l o b a l e s en a m b o s
u n a m e d i a n a d e e d a d d e 4 0 a o s a los q u e s e h i z o t r a s p l a n t e a l o g n i co de clulas hematopoyticas. El rgimen preparatorio consisti en

i r r a d i a c i n c o r p o r a l total f r a c c i o n a d a y c i c l o f o s f a m i d a . c o n q u i m i o -
t r a t a m i e n t o s . Se han l l e v a d o a c a b o diversos anlisis retrospectivos. De
terapia adicional en algunos pacientes. Al c a b o de 2 aos de segui-
155 p a c i e n t e s a los q u e s e t r a t c o n A T G . e l 7 1 % d e los pacientes c o n
m i e n t o . 9 p a c i e n t e s e s t a b a n v i v o s y en r e m i s i n c o n t i n u a d a ' . A
a n e m i a aplsica m o d e r a d a estaba v i v o a los seis aos, c o m p a r a d o c o n
otros o c h o p a c i e n t e s s e les p r e p a r c o n i r r a d i a c i n c o r p o r a l total f r a c -
el 4 8 % de pacientes con a n e m i a aplsica grave y 3 8 % pacientes con
c i o n a d a y c i c l o f o s f a m i d a y se les h i z o trasplante de m d u l a de un h e r -
anemia aplsica m u y g r a v e
; , , s
. C u a n d o s e c o m p a r a n los resultados d e l
T M O en pacientes con a n e m i a aplsica grave y m u y grave, no se e n c u e n t r a n d i f e r e n c i a s s i g n i f i c a t i v a s . S i n e m b a r g o , a la vista de este a n lisis parece c l a r o q u e los p a c i e n t e s a los q u e se trasplant en la era m s
0 4
m a n o d o n a n t e H L A - c o m p a t i b l e . S i e t e d e estos p a c i e n t e s e n t r a r o n e n
R C . y seis d e e l l o s e s t a b a n v i v o s y l i b r e s e n f e r m e d a d e n e l m o m e n t o
del i n f o r m e : sin e m b a r g o , e l s e g u i m i e n t o f u e s o l a m e n t e d e a p r o x i m a 5
r e c i e n t e . 1 9 8 4 a 1 9 8 9 . t u v i e r o n una s u p e r v i v e n c i a g l o b a l del 7 2 % ,
d a m e n t e u n a o ' " . O t r o s a u t o r e s han d e s c r i t o r e s u l t a d o s s i m i l a r e s " " .
c o m p a r a d a c o n e l 4 3 % e n los pacientes trasplantados antes d e 1 9 8 4 . S e
Estos estudios demuestran la factibilidad del trasplante alognico de
e n c o n t r u n r e s u l t a d o s i m i l a r e n n i o s . L a tasa d e s u p e r v i v e n c i a e s t i -
clulas hematopoyticas en pacientes c o n C L L y subrayan el impor-
m a d a en p a c i e n t e s p e d i t r i c o s a los q u e se h i z o trasplante f u e del
te
100 -i
7 5 . 6 % . c o m p a r a d o c o n e l 7 3 . 8 % e n los pacientes a los q u e s e h i z o tra! W
tamiento i n m u n o s u p r c s o r .
En un estudio retrospectivo de 3 9 8 pacientes con a n e m i a aplsica
g r a v e , l a s u p e r v i v e n c i a a c t u a r i a l a los 1 5 a o s fue del 6 9 % e n los p a cientes a los q u e s e h i z o T M O . c o m p a r a d o c o n e l 3 8 % e n los pacientes
que recibieron tratamiento nmunosupresor ( F i g . 18-6)'"". Recientem e n t e se ha r e v i s a d o la c a l i d a d de v i d a de los p a c i e n t e s a los q u e se
h i z o t r a s p l a n t e d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s c o n s e g u i m i e n t o d e hasta
26 aos. Se estudi c o n ms detalle a 2 1 2 pacientes que sobrevivier o n m s d e 2 a o s . L a s u p e r v i v e n c i a a los 2 0 a o s e r a d e l 6 9 % e n los
pacientes que desarrollaron e n f e r m e d a d crnica de injerto frente a
15
30
45
r1
h u s p e d , c o m p a r a d o c o n e l 8 9 % e n los q u e n o l o h i c i e r o n " ' " . E s i n t e resante a d v e r t i r q u e al m e n o s la m i t a d de las p a c i e n t e s c o n s e r v a r o n o

recuperaron la capacidad de quedarse embarazadas o de engendrar un
h i j o . Este h e c h o e s t e n u n m a r c a d o c o n t r a s t e c o n o t r o s p a c i e n t e s a
los q u e s e h i z o t r a s p l a n t e d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s c o n r e g m e n e s
ms agresivos por enfermedades ncoplsicas.
60
75
90
O.
w
Meses tras la aleatorizacin
Figura 18-7. Resultados de un ensayo controlado aleatorizado prospectivo que compara el trasplante autlogo con la quimioterapia convencional en pacientes con linfoma recidivado quimiosensible. (De T Phillips ", con permiso.)
3
2 2 6
SECCIN IV
lante hallazgo de que la mayora de los pacientes entran en RC despus del tratamiento, algo que se observa rara vez con la quimioterapia convencional. Sin embargo, la seleccin de los pacientes, el nmero limitado de pacientes tratados y el corto seguimiento limita la
interpretacin de estos hallazgos. Se estn realizando esludios ms
grandes con criterios uniformes para la seleccin de pacientes.
Tambin se ha explorado el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en pacientes con C L L . De nuevo, los criterios utilizados para seleccionar a los pacientes fueron variables y en algunos casos no se
describieron, lo que complica la interpretacin de los resultados. F.n algunos estudios se trataron los injertos de clulas madre en un esfuerzo
para depurar de las clulas de C L L . y la metodologa utilizada vari entre los centros. En un informe de 12 pacientes a los que se hizo autoinjerto con mdula depurada con MoAb y complemento. 10 consiguieron
la R C " " . Un estudio de seguimiento que evala la enfermedad residual
mnima utilizando PCR demostr que la persistencia de positividad por
PCR despus del trasplante autlogo o alognico se correlaciona con
un alto riesgo de recidiva posterior. Es evidente que todava se necesita mucho trabajo para determinar el papel del trasplante de clulas hematopoyticas en el tratamiento de los pacientes con CLL.
LINFOMA
El trasplante de clulas hematopoyticas en pacientes con linfoma ha
tenido un xito considerable. La experiencia ms extensa se ha conseguido utilizando trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en
pacientes con recidiva de linfoma de grado intermedio. Diversos estudios en fase II han documentado una mejora en la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con recidivas quimioscnsibles a los
que se hizo trasplante autlogo de clulas hematopoyticas. con supervivencia libre de enfermedad que va del 20 al 60%'''''* ' - .
Una crtica a estos estudios ha sido la falta de grupos control y la
posibilidad de que la mejora de los resultados fuera debida a la seleccin de pacientes. Pura tratar estos temas se ha llevado a cabo un
ensayo clnico prospectivo aleatorizado que utiliza el anlisis de intencin de tratar. En este estudio, llamado ensayo P A R M A . se incluy un total de 215 pacientes, de los cuales 109 (58%) tuvieron una
respuesta a la quimioterapia de combinacin y se les aleatoriz a un
ciclo adicional de quimioterapia o a un trasplante autlogo de clulas hematopoyticas. A los cinco aos de seguimiento, lu supervivencia libre de incidencias era del 46% en el grupo trasplantado y
del \2 /t en el grupo tratado con quimioterapia (p = 0.001). La supervivencia global fue del 53% para el grupo de trasplante y del 32%
para el grupo de quimioterapia (p=0.038). debido sobre todo al hecho de que a algunos pacientes del grupo de quimioterapia se les pudo rescatar con trasplante de clulas hematopoyticas en una ulterior
recidiva (Fig. 18-7)" . Estos resultados han documentado claramente el beneficio del trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en
pacientes con linfoma recidivado quimiosensible. Con la introduccin de las clulas progenitoras de sangre perifrica, la morbilidad y
mortalidad relacionada con el trasplante han disminuido considerablemente . Adems, se han desarrollado tcnicas para depurar las
clulas progenitoras de sangre perifrica y reducir la carga tumoral.
como se ha descrito ms arriba. Es probable que estos avances produzcan mejoras adicionales en los resultados del trasplante.
08
515
315
Un problema significativo en la aplicacin del trasplante de clulas hematopoyticas a los pacientes con recidiva de linfoma ha sido el
alto nivel de farmacorresislencia observado en esta poblacin de pacientes. Puesto que aproximadamente el 40% de los pacientes con
linfoma disfrutan de una supervivencia libre de enfermedad a largo
plazo con quimioterapia estndar'"', se han hecho intentos para predecir qu pacientes tienen alto riesgo de recidiva basndose en parmetros clnicos observados al inicio de la enfermedad. Un gran esfuerzo internacional ha dado lugar a un ndice de riesgo, basado en la
edad, estadio tumoral. lactato deshidrogenasa srica, performance
status, y nmero de localizaciones extraganglionares de la enfermedad, que permite identificar cuatro grupos de riesgo'".
Se ha estudiado el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas

como tratamiento inicial, y se ha observado que los pacientes con enfermedad de alto riesgo parecen beneficiarse del procedimiento - ".
Se estn realizando ensayos clnicos aleatorizados prospectivos para
verificar formalmente esta hiptesis.
En un ensayo aleatorizado de 916 pacientes con linfoma que consiguieron RC. se asign a los pacientes a quimioterapia secuencia! o
a trasplante autlogo de clulas hematopoyticas. En el primer anlisis de este estudio no se observaron diferencias" . El anlisis posterior con un seguimiento ms prolongado revel una tasa significativa
de supervivencia libre de enfermedad a los cinco aos para el grupo
de mayor riesgo, con el 57% de los pacientes trasplantados y el 39$
de los pacientes tratados con quimioterapia (p=0.0l ) vivos y libres de
enfermedad '. Esta observacin no slo ayuda a guiar el tratamiento
sino que tambin demuestra la necesidad de un seguimiento adecuado para observar las diferencias en el pronstico cuando la recidiva es
la principal causa de fracaso del tratamiento. Adems, el posterior
anlisis del ensayo PARMA basado en el ndice pronstico internacional demostr un beneficio fundamentalmente para los pacientes
que tenan al menos una caracterstica de alto riesgo .
318
12
122
Otros estudios tambin han tratado este tema. La utilizacin del

trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en pacientes con una
respuesta lenta a la quimioterapia convencional no produjo una mejor
supervivencia libre de enfermedad' '. Otro enfoque utiliz dosis altas
de quimioterapia secuencia] seguida de trasplante autlogo de clulas
hematopoyticas comparndolo con la quimioterapia convencional
con MACOP-B (vase el Cap. 103) en pacientes con linfoma agresivo. En este estudio, la supervivencia libre de incidencias fue del 76%
para los pacientes trasplantados frente al 4 1 % para los pacientes que
recibieron quimioterapia (p=0.004)' .
2
24
Se ha explorado el trasplante de clulas hematopoyticas en un

nmero limitado de pacientes con linfoma de bajo grado. Debido a la
historia natural de esta trastorno se debe tener precaucin al interpretar los datos debido a la necesidad de un seguimiento de muchos
aos. No hay estudios aleatorizados que comparen el trasplante de clulas hematopoyticas con la terapia convencional en este subtipo histolgico de linfoma. Sin embargo, se ha utilizado el trasplante tanto
autlogo como alognico de clulas hematopoyticas en algunos pacientes con este trastorno.
Se ha explorado el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en pacientes con linfoma de bajo grado recurrente y en primera
RC. Al menos tres estudios han conseguido un seguimiento de cuatro
o ms aos, con una supervivencia libre de enfermedad de entre 40 y
50% y supervivencia total de 65 a 70%' -' . Aunque no se ha llevado a cubo ningn estudio aleatorizado. los pacientes que recibieron
un trasplante autlogo con mdula depurada tras preparacin con
irradiacin corporal total fraccionada y ciclofosfamida se han comparado con una cohorte histrica de pacientes tratados con quimioterapia a los que se homogeneiz segn las caractersticas del estado de
la enfermedad. No hubo diferencias en la supervivencia: sin embargo,
los pacientes a los que se hizo trasplante tuvieron una menor incidencia de progresin' '.
25
27
Tambin se ha utilizado el trasplante alognico de clulas hematopoyticas en pacientes con recidiva de linfoma de bajo grado. En un
estudio inicial de 10 pacientes con linfoma de bajo grado refractario
a quimioterapia y recurrente. 8 pacientes consiguieron RC sin recidiva durante ms de dos aos' *. Una mayor experiencia de 113 pacientes trasplantados en 50 centros diferentes remitidos al International
Bone Marrow Transplant Registi? describi una probabilidad de supervivencia libre de enfermedad a los 3 aos del 49%. Los pacientes
que tenan un performance status de Karnolsky mayor de 90%. enfermedad sensible a quimioterapia, edad menor de 40 aos y preparacin con un rgimen basado en irradiacin corporal total tuvieron un
mejor pronstico. En otro pequeo estudio de 28 pacientes que comparaba el trasplante de clulas hematopoyticas alognico con el autlogo. los pacientes a los que se hizo trasplante alognico tuvieron
una tasa de recidivas mucho menor (0% frente a 93%: p=0.002) y
2
C A P T U L O 18
una mayor supervivencia libre de progresin a los 2 aos (68% frente a 22%: p=0.049)". Por tanto, se debe considerar el trasplante alognico de clulas hematopoyticas en pacientes con linfoma de bajo
grado recidivado que tienen un hermano donante HLA-compatible.
En estudios sobre el uso del trasplante autlogo de clulas hematopoyticas con mdula depurada en pacientes con linfoma de bajo
grado en primera RC o en remisin parcial se ha descrito una excelente supervivencia libre de enfermedad, y despus de cinco aos de
seguimiento aproximadamente el 85% de los pacientes estaba viMI.M:_ g idente que se precisa una observacin continuada de los
pacientes trasplantados y ensayos aleatori/ados para determinar el
beneficio clnico en esta enfermedad indolente aunque grave.
F.l linfoma de clulas del manto es un subtipo de linfoma que se
diagnostica cada vez con ms frecuencia. Estos pacientes responden
mal a la quimioterapia a dosis estndar y muchos son ancianos ". Se
han descrito diversos estudios que utilizan el trasplante autlogo de
clulas hematopoyticas. con resultados ampliamente variables, dependiendo fundamentalmente del estado de remisin de los pacientes
antes del trasplante. En un estudio de 28 pacientes. 8 de los cuales estaban en la primera RC. la supervivencia libre de enfermedad estimada a los cuatro aos fue slo del 31% - . Se describieron resultados similares en otra investigacin '. Por el contrario, otros han descrito
resultados mucho ms optimistas en este trastorno'" - . Es evidente que hacen falla estudios adicionales para definir mejor el papel
del trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en este trastorno.
Sin embargo, parece claro que si se va a considerar el trasplante, se
debe realizaren las primeras fases del curso clnico de la enfermedad.
sev
VO
227
1J
dad de que la seleccin de pacientes pueda sesgar los resultados. Se

han llevado a cabo estudios casos-control pareados comparando 60 pacientes a los que se hizo trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en la Universidad de Stanford con un grupo de pacientes con caractersticas clnicas similares seleccionados de una base de datos. La
supervivencia global, la supervivencia libre de incidencias y la ausencia de progresin a los cuatro aos fueron mayores en los pacientes a
los que se hizo trasplante (supervivencia global 54% frente a 47%.
p=0.25: supervivencia libre de incidencias 53% frente a 27%.
p<0.01: ausencia de progresin 62% frente a 32%, p<0.01) '.
35
Slo ha habido un ensayo clnico alcalorizado prospectivo en el

que se compar el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas
con la quimioterapia de rescate. Se aleatoriz a los pacientes con enfermedad de Hodgkin recidivada o refractaria a recibir mini-BEAM,
que fue el brazo de dosis convencional, o u recibir los mismos frmacos a mayores dosis seguidos de trasplanle autlogo de clulas hematopoyticas. A los tres aos, la supervivencia libre de incidencias fue
mayor en los pacientes que recibieron las mayores dosis de B E A M .
1 5 6
MIELOMA MLTIPLE
11
116
118
El linfoma de Burkili se trata con xito con quimioterapia estndar en la mayora de los casos: sin embargo se puede rescatar con un
trasplante autlogo de clulas hematopoyticas a los pacientes con
enfermedad recurrente" ' - .
Los pacientes con linfoma linfoblstico en estadio avanzado tienen un mal pronstico con quimioterapia estndar, y el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas ha tenido xito en pacientes en la
primera RC y en pacientes con recidiva quimiosensible' ' ' . Se ha
aplicado el trasplante alognico de clulas hematopoyticas a un nmero limitado de pacientes con linfoma. como se discuti ms arriba.
Al igual que en otras enfermedades, la tasa de recidiva es generalmente menor despus del trasplante alognico de clulas hematopoyticas: sin embargo, la supervivencia global es contrarrestada por el
aumento del riesgo de complicaciones relacionadas con el procedimiento. En pacientes con linfoma linfoblstico de alto riesgo, los resultados del trasplante alognico son similares en la primera RC pero
parecen ser superiores a los del trasplanle autlogo en pacientes con
enfermedad recurrente
.
8 39
340
41
Se ha utilizado terapia a altas dosis y trasplante de clulas hematopoyticas en el tratamiento de los pacientes con mieloma mltiple.
Puesto que la mayora de los pacientes responden a la quimioterapia
a dosis estndar, el concepto de utilizar terapia a altas dosis para tratar el mieloma mltiple es intelectualmentc atractivo. Se ha estudiado el uso de terapia a altas dosis seguida de trasplante autlogo de clulas hematopoylicas. con tasas de respuesta del 60 al 80% y tasas
de RC de 20 a 7 5 % ' . Tambin se ha aplicado quimioterapia secuencial a altas dosis similar a la que se utiliza en pacientes con linfoma en pacientes con mieloma mltiple, consiguindose la RC en 10
de 13 pacientes (77%). La supervivencia global utilizando este enfoque fue superior a la de los controles histricos . Se ha explorado el
trasplanle autlogo en tndem utilizando melfaln a altas dosis seguido de irradiacin corporal total fraccionada y melfaln. En un es5 7 m
161
141144
ENFERMEDAD DE HODGKIN
Puesto que la mayora de los pacientes con un enfermedad de Hodgkin
responde bien a la quimioterapia, el trasplante de clulas hematopoyticas se ha reservado para pacientes que no consiguen RC (fracasos de
induccin) y para pacientes con enfermedad recurrente. El desarrollo
de una puntuacin pronostica para la enfermedad de Hodgkin puede
permilir la identificacin de un grupo de pacientes de alto riesgo en
los cuales se debe considerar el trasplante de clulas hematopoyticas en la primera R C \ Los pacientes con fracaso de induccin responden mal a la quimioterapia estndar, y se puede rescatar del 35 al
50% de estos pacientes con trasplante autlogo de clulas hematopoyticas' " .
1 J
46
350
Los pacientes con recidiva despus de la quimioterapia tienen mal

pronstico . Diversos esludios han tratado el tema de si el tratamiento a dosis altas con trasplanle autlogo y clulas hematopoyticas puede mejorar el pronstico de estos pacientes. Se han utilizado regmenes preparatorios que contienen radioterapia o que contienen slo
quimioterapia. Se han descrito cuatro estudios de ms de cien pacientes con una supervivencia libre de progresin a ms de tres aos de 25
a 50%
" . Como en todos los estudios en fase I I . hay la posibili151
u,35:
34
1
0
1 5
3 0
4 5
1
6 0
Mes
Figura 18-8. Ensayo aleatonzado prospectivo de trasplante autlogo comparado con
quimioterapia convencional en pacientes con mieloma mltiple recin diagnosticado.
(De M Attal et a l , " con permiso.)
228
S E C C I N IV
ludio de 496 pacientes recin diagnosticados, el 95% complet el primer trasplante, meluln a altas dosis (2(M) mg/m ). y el 73% completo el segundo trasplante con irradiacin corporal total fraccionada y
melfaln. Se consigui la remisin completa en el 36$. con una mortalidad relacionada con el tratamiento de T7< **. La mediana de supervivencia libre de incidencias y global fue de 26 y 41 meses, respectivamente, siendo los niveles bajos de p\-microglobulina y protena C
reactiva los factores pronsticos ms importantes asociados con una
supervivencia prolongada y libre de incidencias. En un anlisis posterior, se compar a 123 pacientes no tratados previamente a los que
se hizo esta estrategia teraputica y que tambin recibieron interfern-a despus del trasplante de clulas hematopoyticas, con 1.123
pacientes pareados extrados de ensayos clnicos. La supervivencia libre incidencias fue de 49 meses para los pacientes trasplantados,
comparado con 22 meses (p=0.00OI 1 en los controles histricos que
haban recibido quimioterapia estndar. Tambin se prolong la supervivencia total (62 frente a 48 meses: p=().OI
Recientemente se
han actualizado y confirmado estos resultados"*'. Mientras tanto, otro
anlisis ha cuestionado el uso de controles histricos. Se encontr
que la mediana de supervivencia de los pacientes con mieloma mltiple a los que se considera candidatos para trasplante de clulas hematopoyticas que era de cinco aos, similar a la que se consigue con
el trasplante de clulas hematopoyticas"' . Tambin se ha utilizado el
tratamiento a altas dosis con el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en pacientes con mieloma mltiple en etapa avanzada, y
se ha encontrado que es beneficioso principalmente en las primeras
etapas de la enfermedad"'*"'''.
3
A 200 pacientes con mieloma mltiple de menos de 65 aos de

edad no tratados previamente se les aleatoriz a recibir quimioterapia
convencional o tratamiento a altas dosis y trasplante autlogo de clulas hematopoyticas. Se llev a cabo un anlisis de intencin de tratar, habindose realizado el trasplante de clulas hematopoyticas al
75% de los pacientes a los que se haba aleatorizado a hacrselo. Se
consigui la remisin completa en el 22*/ de los pacientes a los que
se hizo trasplante de clulas hematopoyticas y en el 5% de los pacientes tratados con quimioterapia convencional. A los cinco aos,
tanto la supervivencia libre de incidencias (28% frente a 10%:
p=0.()l) como la global (52% frente a 12%: p=().()3) eran superiores
en los pacientes a los que se haba hecho trasplante de clulas hematopoyticas. con una mortalidad relacionada con el tratamiento similar en los dos grupos de pacientes (Fig. I8-8)' ". Este estudio fundamental ha demostrado el beneficio del trasplante de clulas
hematopoyticas en el mieloma mltiple: sin embargo, al contrario
que estudios en otras enfermedades, no est claro si los pacientes estn realmente curados de su enfermedad, puesto que no se ha alcanzado un estado de meseta y los pacientes siguen teniendo recidivas.
Por tanto, se necesitan enfoques adicionales para tratar el estado de
enfermedad residual mnima conseguido por el trasplante de clulas
hematopoyticas.
7
Se han explorado diversos enfoques para mejorar los resultados obtenidos con el trasplante de clulas hematopoyticas en el mieloma
mltiple. Puesto que las clulas clnales se detectan con facilidad en
extracciones de mdula y de clulas progenitoras de sangre perifrica
de estos pacientes ', se han estudiado diversas tcnicas para reducir
la masa tumoral en el injerto. El uso de mtodos basados en anticuerpos monoclonales y complemento ha demostrado que se pueden deplecionar las muestras de mdula de clulas antgeno-positivas por debajo
de los lmites de deteccin de la clasificacin celular (aproximadamente 1%)' . Tambin se ha intentado la extraccin positiva de clulas madre en esta enfermedad mediante columnas de clulas CD34+ o mediante FACS para purificar las clulas madre CD34+ y Thy-I+. Se ha
llevado a cabo un ensayo clnico aleatorizado que compara los injertos
seleccionados CD34+ frente a los no manipulados, con unos resultados
preliminares que muestran una implantacin equivalente del injerto, sin
cambios en el riesgo de infecciones, y una supervivencia libre de enfermedad similar aunque hace falta ms seguimiento para evaluar el
impacto sobre las tasas de recidiva y supervivencia .
1711 7
74
575
En otro enfoque se ha utilizado interfern-a despus del trasplante de clulas hematopoyticas. puesto que este agente ha mostrado ser
eficaz en algunos estudios despus de la quimioterapia estndar. En
un estudio aleatorizado de 85 pacientes no se observan diferencias en
la supervivencia libre de progresin entre los dos grupos' ". La vacunacin es un concepto atractivo, puesto que ln inmunoglobulina producida es monoclonal y puede ser reconocida por el sistema inmune.
Los hermanos donantes sanos han mostrado tener respuestas antiidiotipo que se pueden transferir al receptor'". Tambin se ha explorado la vacunacin idiotpica en el trasplante autlogo mediante el
aislamiento de protenas del idiotipo del paciente, pulsado de clulas
dendrticas. y reinfusin de las clulas dendrticas pulsadas. Se han
observado respuestas inmunes frente a la paraprotena en una minora
de pacientes .
7
578
Tambin se ha intentado el trasplante alognico de clulas hematopoyticas en pacientes con mieloma mltiple en un esfuerzo de explorar
un efecto de injerto frente a mieloma ''. Los resultados han sido generalmente decepcionantes a causa de una mortalidad significativa relacionada con el trasplante'*" * . Se ha llevado a cabo un anlisis retrospectivo de casos pareados que compara el trasplante alognico y
autlogo en el mieloma mltiple. La supervivencia total fue superior para el trasplante autlogo (46 meses para el trasplante autlogo. 30 meses
para el alognico: p=0.(XK)3). debido sobre lodo a la mayor mortalidad
relacionada con el tratamiento despus del trasplante alognico (41%
frente a 13%: p = 0.000l )'* . Adems, se siguen viendo recidivas tardas
despus del trasplante alognico. Estos resultados han limitado la aplicacin del trasplante alognico de clulas hematopoyticas en los pacientes con mieloma mltiple. Merece la pena estudiar otros enfoques
que utilicen trasplante alognico de clulas hematopoyticas deplecionado de clulas o enfoques mieloablativos con menos toxicidad.
17
TUMORES SLIDOS
Se ha utilizado quimioterapia a altas dosis y trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en diversos tumores slidos, con la mayor experiencia en pacientes con cncer de mama. Se ha explorado el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en enfermedad metastsica y en
enfermedad de alto riesgo primaria en estudios II y III. Los estudios en
pacientes con cncer de mama metastsico han mostrado tasas de RC
de 45 a 60% y supervivencia a largo plazo libre de enfermedad en el 15
a 25% de las pacientes'*"*''. Un pequeo estudio aleatorizado mostr
un modesto beneficio para las pacientes que reciban quimioterapia a
altas dosis en contraposicin a las dosis convencionales'" . En la actualidad se estn llevando a cabo estudios aleatorizados mayores. Se ha realizado trasplante alognico de clulas hematopoyticas en un nmero
limitado de pacientes con cncer de mama metastsico y se han observado pruebas de un efecto de injerto frente a tumor"'*.
7
Tambin se ha evaluado la quimioterapia a altas dosis y el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en pacientes con cncer de
mama de alto riesgo, definido como estadio II con diez o ms ganglios
axilares positivos o estadio III. Las pacientes a las que se hace trasplante autlogo de clulas hematopoyticas parecen tener una mayor
supervivencia en comparacin con controles histricos " ''. Se estn
realizando dos grandes ensayos aleatorizados que deberan suministrar
la prueba ms definitiva de la eficacia potencial del trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en esta situacin clnica. La quimioterapia a altas dosis con trasplante autlogo de clulas hematopoyticas
tambin se ha explorado en pacientes con cncer de mama con cuatro
a nueve ganglios axilares, con resultados prometedores ''. Se est llevando a cabo un estudio aleatorizado que compara la terapia altas dosis ms trasplante autlogo de clulas hematopoyticas con la terapia
convencional, aunque a dosis altas, sin trasplante.
8
18
18
Tambin se ha utilizado el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en pacientes con cncer de ovario recurrente o refractario,
con una tasa de supervivencia libre de enfermedad de aproximadamente 10 a 3 3 %
. Los estudios actuales continan evaluando esta forma de tratamiento en pacientes en fases anteriores del curso de
m M 1
CAPTULO 18
su enfermedad. Tambin se ha hecho trasplanle autlogo de clulas

hematopoyticas en pacientes con tumores de clulas germinales recurrentes o refractarios'''-. Kn un estudio reciente de 21 pacientes, el
52% est vivo y libre de enfermedad' '''.
En pacientes peditricos, el uso del trasplante antologo de clulas
hematopoyticas ha producido supervivencia prolongada libre de enfermedad en pacientes con neuroblastoma en estadio avanzado con
mal pronstico a los que no es probable que se les pueda curar con
tratamiento estndar"" . Puesto que se pueden encontrar clulas del
neuroblastoma en la mdula y entre las clulas progeniloras de sangre
perifrica, se han desarrollado estrategias para depurar estos productos de clulas madre""""".
1
ANEMIA DE FANCONI
SNDROMES DE INMUNODEFICIENCIA
Y TRASTORNOS METABLICOS HEREDITARIOS
Se han tratado otras diversas enfermedades con trasplante alognico
de clulas hematopoyticas. De hecho, uno de los primeros informes
de un trasplante de mdula con xito fue en el tratamiento de nios
con sndromes de inmunodeficiencia en I968 ". El trasplante de clulas hematopoyticas se ha convertido en el tratamiento de eleccin
en pacientes con trastorno de inmunodeficiencia combinada severa
(SCID). con tasas de xito de 70 a 80% -. Es interesante advenir que
los pacientes con SCID no precisan acondicionamiento previo al trasplante alognico de clulas hematopoyticas aunque generalmente s
precisan alguna forma de inmunosupresin para evitar el rechazo del
injerto si se realiza deplecin de clulas T. Tambin se han llevado a
cabo trasplantes de donante no emparentado para tratar a los pacientes con S C I D " . Se ha descrito recientemente el seguimiento a largo plazo de 193 pacientes con SCID a los que se hizo trasplante alognico de clulas hematopoyticas. A los seis meses del trasplante.
116 pacientes (60%) estaban vivos. Se consigui una funcin de clulas T normal al cabo de una mediana de 8.7 meses despus del trasplante, mientras que la reconstitucin de las clulas B normales precis una mediana de 14.9 meses ".
7
41
Los primeros intentos de trasplante de clulas hematopoyticas en el

tratamiento de la anemia de Fanconi con ciclofosfamida a altas dosis
produjeron una toxicidad inaceptable y solamente tasas modestas de
xito del 20 al 5 0 % " . Se han descrito mejores resultados utilizando dosis mucho ms bajas de ciclofosfamida combinada con irradiacin corporal total a dosis baja " o sin irradiacin corporal total " . Se
debe hacer despistaje de cambios cromosmicos indicadores de anemia de Fanconi en todos los posibles donantes de mdula emparentados. Los pacientes con anemia de Fanconi parecen tener un riesgo aumentado de desarrollar neoplasias despus del trasplante de clulas
hematopoyticas. En un estudio de 79 pacientes con este trastorno, el
riesgo actuarial de desarrollar cualquier tumor a los 20 aos tras el
trasplante de clulas madre hematopoyticas fue del 42% .
m40
2 2 9
4I2
Tambin se ha utilizado el trasplante alognico de clulas hematopoyticas en un intento de tratar una amplia gama de trastornos metablicos hereditarios, que incluyen la enfermedad de Gaucher, mucopolisacaridosis (sndrome de Hurler), leucodistrofia metacromtica.
osteoporosis infantil y porfiria critropoytica congenita -" .
414
TRASTORNOS AUT0INMUNES
TALASEMIA
El trasplante de clulas hematopoyticas ha tenido mucho xito en
el tratamiento de pacientes seleccionados con taiasemia grave que
tienen un hermano donante HLA-compatible. En un estudio de 222
pacientes a los que se hizo trasplante alognico de clulas hematopoyticas se consigui una supervivencia libre de enfermedad del
75% '. Los pacientes con hepatomegalia y fibrosis portal tuvieron
un peor pronstico. Los individuos que tenan estos dos factores de
riesgo tuvieron una supervivencia libre de incidencias del 6 1 % .
comparado con el 94% en los que no tenan ninguno de estos problemas'"". Los resultados iniciales del trasplante alognico de clulas hematopoyticas en pacientes talasmicos de ms de 16 aos
fueron malos. Sin embargo, ciertos avances han producido mejores
resultados, con supervivencia libre de incidencias de aproximadamente el 7 5 %
.
40
404405
DREPANOCITOSIS
En 1984 se describi la erradicacin de la drepanocitosis en un nio de ocho aos al que se le hizo un trasplante alognico de clulas
hematopoyticas por LMA "", Desde entonces han aparecido diversos estudios que detallan el uso del trasplante alognico de clulas
hematopoyticas para tratar este trastorno. El principal reto ha sido
identificar los pacientes con una enfermedad lo suficientemente
avanzada que justifique aceptar los riesgos inherentes al trasplante
alognico de clulas hematopoyticas. pero no tan avanzada que
sean incapaces de tolerar el procedimiento. En un estudio de 22 nios menores de 16 aos de edad con drepanocitosis sintomtica y
con un hermano donante HLA-compatible. 20 pacientes estaban vivos tras una mediana de seguimiento de 2 aos. Diecisis de los pacientes tuvieron implantacin estable de las clulas hematopoyticas del donante. La estimacin actuarial de la supervivencia libre
de enfermedad a los cuatro aos fue del 7 3 %
. Un estudio mayor con 50 pacientes con este trastorno describi igualmente resultados impresionantes ". Es evidente que hace falta ms exploracin
en este rea.
Ha habido un inters considerable en la aplicacin del trasplante de

clulas hematopoyticas al tratamiento de los trastornos autoinmunes. Los estudios en modelos animales han demostrado las posibilidades de esta modalidad de tratamiento, al igual que los informes
anecdticos en pacientes con trastornos autoinmunes concomitante a
los que se hizo trasplante de clulas hematopoyticas para el tratamiento de otra enfermedad y parecieron obtener beneficio. Sin embargo, han aparecido otros estudios que han demostrado una recidiva
temprana o ausencia de efecto sobre la enfermedad autoinmune. * Se
estn realizando estudios diseados para evaluar directamente el
efecto del trasplante de clulas hematopoyticas en trastornos autoinmunes. Los primeros estudios que utilizan el trasplante autlogo clulas hematopoyticas para el tratamiento de la esclerosis mltiple y
otras enfermedades autoinmunes han sido alentadores ".
41
419,42
Es evidente que hace falta una posterior evaluacin. Se deben estudiar mediante ensayos clnicos cuidadosamente llevados a cabo
cuestiones importantes que se relacionan con el origen del injerto
(alognico o autlogo). rgimen preparatorio y necesidades de extender an ms la deplecin de clulas T en el trasplante autlogo.
407408
40
C O M P L I C A C I O N E S Y SU TRATAMIENTO
ENFERMEDAD DE INJERTO FRENTE A HUSPED

La enfermedad de injerto frente a husped sigue siendo una de las
complicaciones ms misteriosas y desafiantes despus del trasplante
de clulas hematopoyticas. La enfermedad de injerto frente a husped es el resultado de la interaccin de las clulas T inmunolgicamente competentes derivadas del donante con los antgenos tisulares
del receptor. En 1966. Billingham formul los requerimientos para
desarrollar la enfermedad de injerto frente a husped, incluyendo ( I )
el injerto debe contener clulas inmunolgicamentc competentes. (2)
el receptor debe expresar antgenos tisulares que no se encuentran en
el donante, y (3) el receptor debe estar suficientemente inmunosuprimido para que no pueda haber una respuesta efectiva contra las clulas trasplantadas . Los factores de riesgo para desarrollar enferme421
2 3 0
SECCIN IV
dad de injerto frente a husped incluyen: disparidad HLA entre donante y receptor, edad, disparidad de sexo, tipo y estado de la enfermedad subyacente y profilaxis utilizada.
Por definicin, la enfermedad aguda de injerto frente a husped
ocurre antes del da 100. mientras que la enfermedad crnica de injerto frente husped ocurre a partir del da I (X). La enfermedad de injerto frente a husped afecta fundamentalmente a tres rganos: Piel,
tracto gastroiniestinal e hgado. Se ha establecido un sistema de gravedad que va del grado 0 al IV. que tiene en cuenta el grado de afectacin de cada sistema orgnico y que define un grado total entre II y
IV para la enfermedad clnicamente significativa. La enfermedad de
injerto frente a husped es un diagnstico clnico, aunque los resultados de las biopsias tisulares pueden ser tiles para hacer un diagnstico definitivo. Sin embargo, siempre se deben valorar los datos de
gravedad en los especmenes histopatolgicos a la vista de la situacin clnica del paciente.
brazo de ciclosporina. lo que se piensa que se debe a que se aleatoriz un mayor nmero de pacientes con enfermedad avanzada a recibir
el FK506.
Tambin se ha utilizado FK506 con metotrexato en la prevencin
de la enfermedad aguda de injerto frente a husped en el trasplante con
donante no emparentado. Los estudios en fase II han permitido obtener una incidencia del 42 al 50% de enfermedad aguda de injerto frente a husped de grado II a IV. lo que parece prometedor ''""". En un
ensayo aleatorizado. 136 pacientes recibieron regmenes basados en
FK506 o ciclosporina. Para los 69 pacientes que recibieron trasplante
de donante no emparentado, la incidencia de enfermedad aguda de injerto frente a husped se redujo de 51.4% en el grupo de ciclosporina
a 20.6% en el gmpo de FK506 (p<0.05) ". Estos resultados necesitarn ser confirmados en un grupo mayor de pacientes pero son consistentes con una reduccin en la incidencia de enfermedad aguda de injerto frente a husped con el uso de FK506 respecto a la ciclosporina.
Ocurre enfermedad aguda de injerto frente a husped clnicamente significativa en el 9 a 50'7r de los pacientes que reciben un trasplante alognico de clulas hematopoyticas de un hermano donante
histocompalible. Los pacientes que desarrollan enfermedad aguda de
injerto frente a husped moderada (grado II) o grave (grados I1I-IV)
tienen un riesgo significativamente aumentado de mortalidad. Una
vez establecida, la enfermedad aguda de injerto frente a husped es
difcil de tralar. y los esfuerzos se han extendido de manera intensiva
hacia la profilaxis. Se han utilizado dos enfoques generales en un intento de evitar la enfermedad aguda de injerto frente husped, a saber,
medicamentos nmunosupresores y deplecin de clulas T.
Se han utilizado diversos frmacos como profilaxis de la enfermedad de injerto frente a husped. El metotrexato. la ciclosporina y
la prednisona han sido los pilares de la profilaxis, generalmente en
combinacin. Diversos ensayos clnicos aleatorizados han establecido que la ciclosporina dada durante al menos seis meses y el metotrexato administrado los das 1. 3. 6 y 11 despus del trasplante constituyen un rgimen eficaz
'. Las actualizaciones posteriores de
estos estudios han documentado que la profilaxis eficaz con ciclosporina/metotrexato no produjo un aumento significativo en el riesgo
de recidiva, que es siempre una preocupacin con cualquier agente
que evita la enfermedad aguda de injerto frente a husped .
Un enfoque alternativo a la prevencin de la enfermedad de injerto frente a husped ha sido deplecionar el injerto de clulas T del donante antes de la infusin. Se han utilizado diferentes tcnicas, incluyendo separacin fsica (elutriacin o centrifugacin por gradiente de
densidad), deplecin basada en MoAb. o seleccin de clulas CD34+.
Como se discute ms arriba, la retirada extensa de clulas T derivadas
del donante ha sido muy eficaz para erradicar la enfermedad de injerto frente a husped pero se ha asociado con un riesgo inaceptablemente alto de rechazo del injerto y de recidiva - - ' . Las modificaciones de la deplecin de clulas T que producen solamente una
retirada parcial han tenido un xito considerable.
En un estudio prospectivo inicial, la profilaxis con ciclosporina

y prednisona produjo una menor tasa de enfermedad de injerto frente a husped de grado II a IV (289c) en comparacin con la profilaxis con metotrexato y prednisona . Se compar el rgimen de ciclosporina/prednisona con metotrexato/prednisona. administrando el
metotrexato los das 1. 3 y 6 en un ensayo aleatorizado en el que lodos los pacientes recibieron el rgimen preparatorio de irradiacin
corporal total fraccionada y etopsido. Los pacientes que recibieron
el rgimen de dos frmacos tuvieron una incidencia de enfermedad
de injerto frente a husped de grado II a IV de 23%, comparado con
el 99c en los pacientes que recibieron el rgimen de tres frmacos
(p=0.02) ''. No se observaron diferencias en la tasa de recidivas o en
el riesgo de enfermedad crnica de injerto frente a husped entre los
dos grupos '. Se est realizando un ensayo clnico que compara ciclosporina/mctotrexato con el rgimen de tres frmacos.
La deplecin parcial de clulas T con anticuerpos monoclonales

produjo reducciones significativas de la enfermedad de injerto frente
a husped sin una alta incidencia de fracaso del injerto o de recidiva " ". Los pacientes que reciben trasplanle de clulas hematopoyticas dcplecionados de clulas T tienen un mayor riesgo de trastorno
linfoproliferativo asociado con el virus de Epstcin-Barr y tienen un
retraso en la reconstitucin de las clulas T. particularmente en adultos, debido posiblemente a la involucin tnica ".
Un enfoque algo distinto es el uso de anticuerpos CAMPATH.
de los cuales se utiliza una IgM (CAMPATH-IM) para la deplecin
DI vitro del injerto y una IgG (CAMPATH-IG) para la deplecin in rev del receptor antes de la infusin del injerto. Se compararon 50
pacientes tratados con anticuerpos CAMPATH con 459 pacientes remitidos al International Bime Marrow Transplant Registry y que recibieron injertos deplecionados y profilaxis convencional de la enfermedad de injerto frente a husped con ciclosporina/metotrexato. La
incidencia de enfermedad aguda de injerto frente a husped, enfermedad crnica de injerto frente a husped y mortalidad relacionada
con el trasplante fueron todas menores en los pacientes que recibieron los anticuerpos CAMPATH. La supervivencia de los pacientes a
los que se trat con deplecin de clulas T fue mayor a los 6 meses
(92% frente a 78%): sin embargo, a los cinco aos no hubo diferencia
(60% frente a 52%)*".
4 2 2 42
424
425
42
42
Se ha utilizado el tacrolimo (FK506) para evitar la enfermedad

aguda de injerto frente a husped. Se han llevado a cabo ensayos clnicos prospectivos aleatorizados en trasplante de clulas hematopoyticas de hermanos HLA-compatibles y trasplantes alognicos de
donantes compatibles no emparentados. En el primer estudio se aleatoriz a 329 pacientes de 16 centros de trasplante a recibir FK506 o
ciclosporina, recibiendo ambos grupos tambin metotrexato. La incidencia de enfermedad aguda de injerto frente a husped de grado II a
IV fue significativamente menor en el grupo aleatorizado a FK506
(31.9% frente a 44.4%. respectivamente: p=0.01 ) *. No se observaron diferencias en la incidencia de enfermedad aguda de injerto frente a husped grave (grado III-IV). enfermedad crnica de injerto frente a husped o tasas de recidiva. Sin embargo, paradjicamente, la
supervivencia libre de enfermedad a los dos aos fue superior en el
42
12
l5
254
432J
A 39 pacientes con LMA se les hizo deplecin de clulas T utilizando aglutinacin con lectina de soja y formacin de rosetas con eritrocitos de camero, lo que produce una deplecin de clulas T de aproximadamente tres log. Se les prepar para el trasplante con irradiacin
corporal total fraccionada, liotepa y ciclofosfamida. y muchos recibieron adems inmunosupresin adicional con globulina antitimocitos. No
se observaron casos de rechazo o de enfermedad aguda de injerto frente a husped. La supervivencia libre de enfermedad tras un seguimiento mediano de cuatro aos o ms fue de 77% para pacientes tratados en
la primera remisin y de 50% para los pacientes a los que se hizo trasplanle de clulas hematopoyticas en una segunda remisin ".
4
417
44
Tambin se ha utilizado la deplecin de clulas T en el trasplante de donante no emparentado con resultados alentadores '''' . Es
evidente que la nica manera eficaz de comparar estas diferentes estrategias para reducir la incidencia de enfermedad de injerto frente a
husped es a travs de un ensayo clnico prospectivo aleatorizado.
Este ensayo se est llevando a cabo comparando la deplecin de c25
42
CAPTULO 1 8
T R A S P U N T E A L O G N I C O Y A U T L O G O D E CLULAS HEMATOPOYTICAS
2 3 1
lulas T utilizando el anticuerpo m o n o c l o n a l T 1 0 B 9 y c o m p l e m e n t o
t o frente B h u s p e d . P o r e l c o n t r a r i o , h u b o d e m a n e r a p a r a d j i c a u n a
con la m d u l a no m a n i p u l a d a en el trasplante de donante no e m p a -
m a y o r i n c i d e n c i a e n los p a c i e n t e s t r a t a d o s c o n e l f r m a c o e n u n p e -
rentado.
queo ensayo aleatorizado ''. El psoralcno ms radiacin ultraviole-
45
El tratamiento de la e n f e r m e d a d aguda de injerto frente a husped
ta ( P U V A ) ha mostrado resultados esperanzadores en un pequeo
una v e / establecida es con frecuencia un p r o b l e m a clnico d i f c i l . El
n m e r o de pacientes con e n f e r m e d a d crnica de injerto frente a hus-
pilar del tratamiento de la e n f e r m e d a d establecida de injerto frente
p e d " . S e h a d e s c r i t o r e c i e n t e m e n t e e l uso d e e t r e t i n a t o . q u e e s u n d e -
1 5
h u s p e d son los c o r t i c o s t e r o i d e s . L a d o s i s h a b i t u a l m e n t e o s c i l a e n t r e
r i v a d o s i n t t i c o d e v i t a m i n a A . e n u n a serie d e 3 2 p a c i e n t e s c o n e n -
I y 2 m g / k g de p r e d n i s o n a , c o n u n a r e d u c c i n p o s t e r i o r segn la res-
fermedad
p u e s t a . Se ha c o m p a r a d o la 6 - m e t i l p r e d n i s o l o n a i n t r a v e n o s a a dosis
r e f r a c t a r i a . Se e v a l u la respuesta despus de tres m e s e s , y se obser-
b a j a s ( 2 m g / k g / d a ) c o n dosis altas ( 1 0 m g / k g / d a ) e n 9 5 p a c i e n t e s
varon efectos positivos en 20 de 27 pacientes e v a l u a b l e s
c o n e n f e r m e d a d a g u d a d e i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d . L a respuesta e n
s e h a d e s c r i t o q u e l a i r r a d i a c i n l i n f o i d e total a d o s i s bajas ( 1 0 0 c G y )
a m b o s g r u p o s f u e s i m i l a r ( 6 8 % f r e n t e a 7 1 % ) , sin q u e s e o b s e r v a r a n
ha producido una mejora significativa en la enfermedad crnica de
diferencias en la evolucin de la e n f e r m e d a d de injerto frente a hus-
injerto frente husped en pequeos nmeros de pacientes
crnica
de
injerto
frente
husped
esclerodermatosu
4 5 8
. Tambin
4 5 9
4 4
p e d d e g r a d o I I I o I V . i n f e c c i n por C M V o s u p e r v i v e n c i a ' . S e han
La infeccin, especialmente por microorganismos gram-positi-
e x p l o r a d o otros d i v e r s o s e n f o q u e s e n e l t r a t a m i e n t o d e l a e n f e r m e d a d
vos. es un problema frecuente en pacientes con enfermedad crnica
aguda de injerto frente a husped, incluyendo anticuerpos anti-clu-
de i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d . A v e c e s es til la i n m u n o g l o b u l i n a i n t r a -
las T c o m o A T G . O K T 3 d i r i g i d o s c o n t r a C D 3 . B T 1 - 3 2 2 d i r i g i d o s
venosa mensual o ciclos rotatorios de antibiticos en pacientes c o n
contra C D 2 o el receptor de I L - 2 ' "
4 4 4
. S e h a n o b s e r v a d o respuestas
i n f e c c i o n e s r e c u r r e n t e s , e s p e c i a l m e n t e los q u e estn h i p o g a m m a g l o -
e n m u c h o s d e estos e s t u d i o s . S i n e m b a r g o , h a y p r o g r e s i n d e l a e n -
bulinmicos c o m o consecuencia de la enfermedad crnica de injerto
f e r m e d a d de i n j e r t o frente a h u s p e d despus de la i n t e r r u p c i n de los
frente a husped. La e n f e r m e d a d de injerto frente a husped sigue
a n t i c u e r p o s e n l a m a y o r a d e los p a c i e n t e s . S e p i e n s a q u e los n i v e l e s
siendo un p r o b l e m a c l n i c o i m p o r t a n t e . Es evidente que hacen falta
elevados de a t o c i n a s , en particular el factor de necrosis t u m o r a l
n u e v o s e n f o q u e s p a r a e l t r a t a m i e n t o d e esta c o m p l i c a c i n .
( T N E ) son c r t i c o s e n l a p a t o g e n i a d e l a e n f e r m e d a d d e i n j e r t o f r e n t e
a h u s p e d . E n los m o d e l o s m u r i n o s . los a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l c s
a n t i - T N F evitan la e n f e r m e d a d de injerto frente a husped. Se ha explorado e l uso d e M o A b a n t i - T N F e n ensayos clnicos l i m i t a d o s d e
19 p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d de i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d m o d e r a d a a
g r a v e , d e los cuales r e s p o n d i e r o n c a t o r c e
4 4 5
ENFERMEDAD VEN0-0CLUSIVA
L a e n f e r m e d a d v e n o - o c l u s i v a h e p t i c a e s u n a d e las c o m p l i c a c i o n e s
m s t e m i d a s d e s p u s d e los trasplantes a l o g n i c o s y a u t l o g o s d e c lulas hematopoyticas. La incidencia de e n f e r m e d a d veno-oclusiva
S e estn i n v e s t i g a n d o d i v e r s o s a g e n t e s f a r m a c o l g i c o s n u e v o s
v a r a s i g n i f i c a t i v a m e n t e de unos c e n t r o s a o t r o s , d e p e n d i e n d o de q u
pura el t r a t a m i e n t o de la e n f e r m e d a d de i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d t a n -
criterios diagnsticos se u t i l i z a n
4 6 0
- ' ' . L o s sntomas y signos tpicos
to aguda c o m o crnica. Se ha explorado el micofenolato m o f e l o en
de la enfermedad veno-oclusiva incluyen un aumento ponderal inex-
c o m b i n a c i n con ciclosporina y prednisona. En un estudio de 17 pa-
plicado. ictericia, dolor en el cuadrante abdominal superior derecho y
cientes con e n f e r m e d a d aguda de injerto frente a husped establecida
ascitis. N o s e d i s p o n e d e p r u e b a s d i a g n s t i c a s d e f i n i t i v a s . S i n e m b a r -
a los q u e se t r a t c o n dos g r a m o s de m i c o f e n o l a t o m o f e l o al d a . se
go, la reversin del f l u j o sanguneo heptico, la elevacin de la pre-
observaron m e j o r a s en 11 pacientes ( 6 5 % ) . A d e m s . 3 de 6 p a c i e n -
sin d e e n c l a v a m i e n t o h e p t i c o y e l a u m e n t o d e l n i v e l s r i c o del i n -
tes c o n e n f e r m e d a d c r n i c a d e i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d t a m b i n t u vieron mejora clnica
4 4 1
'. La mielosupresin fue el efecto adverso
m s c o m n , a u n q u e n i n g n p a c i e n t e p r e c i s suspender e l f r m a c o .
La e n f e r m e d a d crnica de injerto frente a husped es otra c o m plicacin significativa despus del trasplante de clulas h e m a t o p o yticas. Por d e f i n i c i n , la e n f e r m e d a d crnica de injerto frente a
h u s p e d o c u r r e a p a r t i r de c i e n d a s despus del t r a s p l a n t e . L a s m a n i f e s t a c i o n e s c l n i c a s de la e n f e r m e d a d c r n i c a de i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d son v a r i a d a s y r e c u e r d a n a las de las e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s
c o m o la eselerodermia y d e r m a t o m i o s i t i s
4 4 7
4 4 8
. Los pacientes con en-
h i b i d o r - I del a c t i v a d o r del p l a s m i n g c n o se h a n a s o c i a d o a p a c i e n t e s
que tienen o que desarrollan una e n f e r m e d a d veno-oclusiva c l n i c a 4
mente significativa '' . El diagnstico definitivo precisa con frecuencia una biopsia heptica, que es f r e c u e n t e m e n t e peligrosa y poco
p r c t i c a e n las p r i m e r a s fases despus d e l t r a s p l a n t e d e c l u l a s h e m a topoyticas en pacientes con disfuncin heptica. A p r o x i m a d a m e n t e
el 25 a 3 0 % de los casos son g r a v e s , y la m o r t a l i d a d en estos p a c i e n tes e s casi g e n e r a l i z a d a . L o s p a c i e n t e s c o n i n f e c c i n h e p t i c a p r e v i a
p o r v i r u s h e p a t i t i s B o C y a l t e r a c i o n e s de la f u n c i n h e p t i c a o los
q u e tenan donantes scroposivos tienen un riesgo a u m e n t a d o de de46
f e r m e d a d c r n i c a e x t e n s a d e i n j e r t o frente a h u s p e d t i e n e n u n a m a y o r tasa d e
m o r t a l i d a d , e s p e c i a l m e n t e los q u e t i e n e n
menos de
1 0 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s / m l p a s a d o e l d a 1 0 0 . los q u e p r o g r e s a n d e e n f e r m e d a d a g u d a a c r n i c a de i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d , los q u e t i e n e n
c a m b i o s l i q u e n o i d e s en la b i o p s i a c u t n e a , y los q u e t i e n e n a f e c t a c i n
44
heptica significativa ''. El tratamiento de la enfermedad crnica de

i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d s u p o n e e l uso d e f r m a c o s i n m u n o s u p r e s o res, s i e n d o la c i c l o s p o r i n a o el F K 5 0 6 y la p r e d n i s o n a los p i l a r e s del
4 5
tratamiento ". D e b i d o a la naturaleza crnica de la enfermedad con

f r e c u e n c i a es n e c e s a r i o un t r a t a m i e n t o a l a r g o p l a z o . Se ha o b s e r v a d o
q u e la d o s i f i c a c i n a d a s a l t e r n o s a y u d a a r e d u c i r a l g u n o s de los
sarrollar e n f e r m e d a d veno-oclusiva - -
464
. No se ha i m p l i c a d o a ningn
r g i m e n preparatorio particular c o m o causa del desarrollo de enfermedad veno-oclusiva. Sin e m b a r g o , parece haber una m a y o r i n c i d e n cia de e n f e r m e d a d veno-oclusiva en pacientes que reciben regmenes
que contienen busulfn. especialmente si el busulfn alcanza un rea
bajo la curva de ms de 1.500 p m o l / m i n u t o / l i i r o
7 2
4 6 M M
. En un estu-
d i o controlado no se hu demostrado que ningn tratamiento de la e n f e r m e d a d v e n o - o c l u s i v a sea e f i c a z , y . e n c o n s e c u e n c i a , e l t r a t a m i e n t o d e este t r a s t o r n o e s p r i n c i p a l m e n t e d e s o p o r t e .

L o s pacientes con e n f e r m e d a d veno-oclusiva leve o moderada
p u e d e n r e s p o n d e r d e m a n e r a e s p o n t n e a sin n i n g n t r a t a m i e n t o p a r -
4 5
efectos txicos de la medicacin i n m u n o s u p r e s o r a ' .
ticular. En una serie, por e j e m p l o , la s u p e r v i v e n c i a a partir del da
S e h a n e x p l o r a d o otras m e d i c a c i o n e s p a r a e l t r a t a m i e n t o d e l a e n -
100 fue 9 1 % e n enfermedad veno-oclusiva leve y 7 7 % e n l a m o d e -
f e r m e d a d crnica de injerto frente a husped. Se ha encontrado que la
r a d a " . La m a y o r a de los pacientes que se recuperan de la enfer-
t u l i d o m i d a . q u e s e u l i l i / i n i c i a l m e n t e c o m o u n sedante p e r o s e a b a n -
medad veno-oclusiva de cualquier gravedad recuperan la funcin
4 6
d o n p o r q u e p r o d u c a f o c o m e l i a e n los hijos d e m u j e r e s e m b a r a z a d a s
heptica n o r m a l y no desarrollan secuelas de hepatopata c r n i c a ,
q u e t o m a b a n el f r m a c o , t i e n e p r o p i e d a d e s i n m u n o s u p r e s o r a s y se ha
c o m o hipertensin portal o varices esofgicas. Por el contrario, el
u t i l i z a d o para tratar la e n f e r m e d a d c r n i c a de i n j e r t o frente a h u s p e d
p r o n s t i c o d e los p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d v e n o - o c l u s i v a g r a v e ,
t a n t o e n a d u l t o s c o m o e n n i o s , h a b i n d o s e o b s e r v a d o respuestas
que apurece en el 25 a 3 0 % de los casos, es t p i c a m e n t e m a l o . Estos
. Los efectos secundarios han incluido somnolencia
pacientes desarrollan un fracaso heptico agudo f u l m i n a n t e , c o a g u -
y estreimiento. Es interesante observar que la t a l i d o m i d a no fue
lopata. encefalopata heptica, sndrome hepatorrenal y fracaso
efectiva para prevenir la aparicin de la e n f e r m e d a d crnica de injer-
multiorgnico.
alentadoras
4 5 2
"
1 5 5
232
S E C C I N IV
Se han h e c h o i n t e n t o s para i d e n t i f i c a r los tactores de r i e s g o usoc i a d o s c o n la p r o g r e s i n de la e n f e r m e d a d y la m u e r t e en p a c i e n t e s
veno-oclusiva fue significativamente m e n o r en pacientes aleatorizados a recibir cido ursodeoxiclico ( 1 5 % frente a 4 0 $ : p = 0 . 0 3 ) .
q u e d e s a r r o l l a n rasgos c l n i c o s d e e n f e r m e d a d v e n o - o c l u s i v a . F.n u n
Se ha e v a l u a d o la e f i c a c i a de u n a i n f u s i n c o n t i n u a de h e p a r i n a a
e s t u d i o se e v a l u a r o n los factores de r i e s g o a s o c i a d o s c o n el d e s a r r o l l o
dosis bajas e n u n e n s a y o c l n i c o a l e a t o r i z a d o p r o s p e c t i v o d e 1 6 1 p a -
de e n f e r m e d a d veno-oclusiva grave en diferentes m o m e n t o s despus
cientes a los q u e se h i z o trasplante a l o g n i c o o a u t l o g o de clulus h e -
del t r a s p l a n t e d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s e n u n a c o h o r t e d e 3 5 5 p a 4
m a t o p o y t i c a s . Se a l e a t o r i z a los p a c i e n t e s a r e c i b i r u n a dosis b a j a de
cientes. '''' P o s t e r i o r m e n t e se v a l i d este m o d e l o p r o s p e c t i v a m e n t e m e -
h e p a r i n a ( 1 0 0 u n i d a d e s / k g d e dosis total d i a r i a e n i n f u s i n intravenosa
d i a n t e l a p r e d i c c i n d e los r e s u l t a d o s e n u n a c o h o r t e d i s t i n t a d e 3 9 2
c o n t i n u a ) o p l a c e b o . S e i n i c i l a i n f u s i n d e h e p a r i n a antes d e l c o -
pacientes. Un minelo de regresin logstica identific la bilirrubina
m i e n z o d e l r g i m e n p r e p a r a t o r i o y s e c o n t i n u hasta 3 0 d a s despus
srica y la g a n a n c i a p o n d e r a l p o r c e n t u a l en las p r i m e r a s u n a a dos se-
del trasplante d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s . S e o b s e r v una m e n o r i n c i -
m a n a s del trasplante d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s c o m o los p r e d i c t o r e s
d e n c i a d e e n f e r m e d a d v e n o - o c l u s i v a e n e l g r u p o tratado c o n h e p a r i n a
i n d e p e n d i e n t e s ms i m p o r t a n t e s de la p r o g r e s i n u e n f e r m e d a d g r a v e .
( 2 . 5 % frente a 1 3 . 7 % . p < 0 . 0 1 ) : este b e n e f i c i o f u e ms p r o n u n c i a d o e n
El tratamiento de la e n f e r m e d a d veno-oclusiva establecida ha teni-
los pacientes a los q u e se h i z o trasplante a l o g n i c o de c l u l a s h e m a t o -
d o u n a e f i c a c i a l i m i t a d a . A l g u n o s estudios han e v a l u a d o l a u t i l i z a c i n
p o y t i c a s ( 0 f r e n t e u 1 8 % ) . N o h u b o a u m e n t o e n e l riesgo d e s a n g r a d o
del a c t i v a d o r d e l p l a s m i n g e n o tisular r e c o m b i n a n t e ( t P A ) y d e h e p a r i -
u otros efectos secundarios en los p a c i e n t e s tratados con h e p a r i n a
478
47
- *.
n a basndose e n l a hiptesis d e q u e e l d a o a l e n d o t e l i o vascular p r o -
Un segundo estudio de profilaxis con heparina en nios tambin
d u c e h i p e r c o a g u l b i l dad l o c a l i z a d a y c o a g u l a c i n . El g e n e r a l se ha
e n c o n t r una r e d u c c i n e s t a d s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v a d e l a e n f e r m e -
visto u n a tasa d e respuesta d e a p r o x i m a d a m e n t e e l 3 0 - 4 0 % e n asocia-
dad veno-oclusiva en pacientes que recibieron profilaxis con hepari-
cin con un riesgo significativo de h e m o r r a g i a ' '
1 4 6 7
4 6 8
. Basndose en
na. comparados con un grupo control histrico ". O t r o ensayo alea-
estos h a l l a z g o s , los autores r e c o m e n d a r o n q u e no se u t i l i z a r a el trata-
t o r i z a d o n o c o n f i r m e l b e n e f i c i o d e l t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a : sin
48
m i e n t o con t P A y h e p a r i n a e n los p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d v e n o - o c l u -
e m b a r g o , se inici la heparina el m i s m o da de la infusin de clulas
siva g r a v e q u e y a han d e s a r r o l l a d o d i s f u n c i n m u l t i o r g n i c a . E n l a m a -
m a d r e , n o a l c o m i e n z o del r g i m e n p r e p a r a t o r i o ' . O t r o s a n l i s i s r e -
y o r a de los estudios la dosis de t P A u t i l i z a d a ha sido r e l a t i v a m e n t e
t r o s p e c t i v o s t a m p o c o h a n d e m o s t r a d o los b e n e f i c i o s d e l uso p r o f i l c -
b a j a , c o n una dosis m e d i a n a total de 60 mg a d m i n i s t r a d o s en 2 a 4 d -
tico de h e p a r i n a
4 8
4 8 2
46
as, s e g u i d a de un i n f u s i n de h e p a r i n a ' ' . L a s dosis m s altas de t P A se

asocian con un m a y o r riesgo de hemorragia y no parecen mejorar la
47
El defibrtido es un polidesoxirribonucletido derivado de tejido

de m a m f e r o s con mltiples actividades antitrombticas y fibrinolti4 7 1
una m e n o r incidencia de enfermedad veno-oclusiva en un estudio pi-
r e s p u e s t a " . S e h a n o b t e n i d o resultados s i m i l a r e s e n n i o s " .
cas
E l t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a d e b a j o peso m o l e c u l a r s e a s o c i c o n
. E l d e f i b r t i d o tiene poca a c t i v i d a d u n t i c o a g u l a n t c s i s t m i c a . l o
l o t o d e 6 1 p a c i e n t e s a los q u e s e h i z o T M O y a los q u e s e a l e a t o r i z
para r e c i b i r h e p a r i n a d e b a j o peso m o l e c u l a r ( e n o x a p a r i n a 4 0 m g / d a )
o p l a c e b o desde antes del a c o n d i c i o n a m i e n t o hasta el d a 40 despus
4 8
del trasplante '.
q u e s u g i e r e q u e p o d r a t e n e r u n a v e n t a j a t e r a p u t i c a sobre e l t P A y l a
heparina. Se obtuvieron resultados alentadores en un estudio retrospectivo de 19 pacientes con e n f e r m e d a d veno-oclusiva grave y d i s funcin multiorgnica
4 7 2
COMPLICACIONES PULMONARES
. Se e m p e z el tratamiento una mediana de
La t o x i c i d a d p u l m o n u r es un p r o b l e m a relativamente frecuente des-
seis d a s despus d e l d i a g n s t i c o . S e d i o e l d e f i b r t i d o p o r v a i n t r a -
pus del t r a s p l a n t e a n t o l o g o o a l o g n i c o de c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s .
v e n o s a a dosis q u e v a n de 5 a 60 m g / k g / d a d u r a n t e 14 d a s , c o n r e -
L a s causas de la lesin p u l m o n a r o de la n c u m o n i t i s i n t e r s t i c i a l p u e -
solucin de la e n f e r m e d a d veno-oclusiva en 8 pacientes ( 4 2 % ) . No se
den ser l a i n f e c c i n ( b a c t e r i a n a o v r i c a , por e j e m p l o . C M V ) . los a g e n -
observaron efectos txicos significativos relacionados con el trata-
tes q u m i c o s ( l a B C N U . o c a r m u s t i n a . e s e l a g e n t e m s f r e c u e n t e ) , l a
m i e n t o . U n e n s a y o p r o s p e c t i v o m a y o r est e n c u r s o .
S e h a n e x p l o r a d o otros d i v e r s o s a g e n t e s pura e l t r a t a m i e n t o d e l a
h e m o r r a g i a o p u e d e ser i d i o p t i c a . H a y n e u m o n i t i s intersticial en el 10
al 1 5 % de los p a c i e n t e s , y c o n f r e c u e n c i a es d i f c i l d i s c e r n i r la e t i o l o 4 8 4 4 8 5
e n f e r m e d a d v e n o - o c l u s i v a . S e han u t i l i z a d o c o n c e n t r a d o s d e a n t i -
ga
trombina-III (AT-III) en pacientes con e n f e r m e d a d veno-oclusiva y
ra descartar infeccin bacteriana o vrica (especialmente C M V ) . Los
q u e t i e n e n d e f i c i e n c i a d o c u m e n t a d a d e esta p r o t e n a p l a s m t i c a . E n
factores d e r i e s g o para d e s a r r o l l a r n e u m o n i t i s i n t e r s t i c i a l i n c l u y e n m a -
un estudio se trat con AT-III a 10 pacientes con e n f e r m e d a d v e n o -
yor edad e historia previa de irradiacin p u l m o n a r
oclusiva grave y niveles de AT-III menores de 8 8 % del valor n o r m a l ,
i n t e r s t i c i a l i d i o p t i c a s e trata t p i c a m e n t e c o n c o r t i c o s t e r o i d e s . L a t o -
c o n m e j o r a c l n i c a e n t o d o s p a c i e n t e s e n t r e u n o y diez, d a s d e s p u s
x i c i d a d p u l m o n a r s e h a asex-iado c o n c a r m u s t i n a e n p a c i e n t e s c o n t u -
4 7
del c o m i e n z o d e l t r a t a m i e n t o ' .
T a m b i n se han a n a l i z a d o enfoques quirrgicos para el tratamiento de la e n f e r m e d a d veno-oclusiva grave. Se ha llevado a c a b o la
insercin de un
stent-shun p o r t o s i s t m i c o i n t r a h e p t i c o t r a n s y u g u l a r
en un pequeo n m e r o de pacientes con e n f e r m e d a d veno-oclusiva.

4 7 4
. Se ha l l e v a d o a c a b o c o n x i t o el t r a s p l a n t e h e p t i c o
ortotpico en pacientes seleccionados con e n f e r m e d a d veno-oclusiva

grave
4 7 5
; sin e m b a r g o , l a m a y o r parte d e los p a c i e n t e s n o son c a p a c e s
de tolerar un p r o c e d i m i e n t o quirrgico tan agresivo.
4 8 6
. La neumonitis
m o r e s slidos y p u e d e ser fatal si no se trata p r e c o z m e n t e c o n c o r t i costeroides. g e n e r a l m e n t e con una dosis diaria de prednisona de 1
m g / k g con un ritmo de reduccin s e m a n a l
4 8 7
. C o n frecuencia se nece-
sitan pruebas d e f u n c i n p u l m o n a r c o n m e d i d a d e l a c a p a c i d a d d e d i f u s i n d e m o n x i d o d e c a r b o n o para c o n f i r m a r e l d i a g n s t i c o
h a b i e n d o t e n i d o a l g u n o s p a c i e n t e s r e g r e s i n d e los s n t o m a s h e p t i cos y r e n a l e s
. H a b i t u a l m e n t c s e r e q u i e r e una b r o n c o s c o p i a d i a g n s t i c a p a -
La hemorragia alveolar difusa es un sndrome clnico que gener a l m e n t e o c u r r e e n los p r i m e r o s 4 0 d a s despus del t r a s p l a n t e d e c lulus h e m a t o p o y t i c a s y se c a r a c t e r i z a por d i s n e a , h i p o x i a . i n f i l t r a d o s
pulmonares difusos en la radiografa de trax, y sangrado progresivo
en el lavado broncoalveolar. Se ha descrito h e m o r r a g i a a l v e o l a r d i f u -
E n a u s e n c i a d e u n t r a t a m i e n t o e s p e c f i c o e f i c a z , s e han h e c h o e s -
sa hastu en el 2 0 % de los p a c i e n t e s a los q u e se h a c e t r a s p l a n t e a u t -
f u e r z o s para d e s a r r o l l a r r e g m e n e s p r o f i l c t i c o s n o t x i c o s q u e r e -
logo de clulas hematopoyticas, pero la incidencia vara de manera

4 8 8
duzcan la incidencia y gravedad de la e n f e r m e d a d veno-oclusiva. Los
s i g n i f i c a t i v a e n t r e los c e n t r o s d e t r a s p l a n t e
protocolos que utilizan cido ursodeoxiclico y heparina parecen
c o n c o r t i c o s t e r o i d e s a d o s i s altas h a t e n i d o x i t o e n este t r a s t o r n o ,
. El tratamiento precoz
prometedores. Un estudio piloto y un ensayo controlado aleatorizado
que de otra manera supone un alto riesgo de mortalidad '".
posterior demostraron que el cido ursodeoxiclico utilizado de m a nera p r o f i l c t i c a p u e d e r e d u c i r l a i n c i d e n c i a d e e n f e r m e d a d v e n o oclusiva
4 7 6
4 7 7
. En el estudio controlado, se aleatoriz a 67 pacientes a
OTRAS COMPLICACIONES
los q u e se iba a hacer t r a s p l a n t e a l o g n i c o de c l u l a s h e m a t o p o y t i -
D e s p u s del t r a s p l a n t e d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s p u e d e h a b e r c o m -
cas a r e c i b i r c i d o u r s o d e o x i c l i c o o p l a c e b o ames d e l r g i m e n p r e -
p l i c a c i o n e s c a r d a c a s , q u e c o n f r e c u e n c i a p u e d e n ser a m e n a z a n -
paratorio de busulfn/ciclofosfamida. La incidencia de enfermedad
tes
4 9 0
- " . En un anlisis retrospectivo de 170 pacientes, en el 2% hubo
CAPTULO 18
toxicidad cardiaca grave que no se pudo predecir con la evaluacin

cardiaca no invasiva rutinaria . Se ha implicado la utilizacin de dosis altas de ciclofosfamida en algunos casos de disfuncin cardiaca
que ha ocurrido en las primeras fases del periodo posirasplanie .
Las complicaciones ncurolgicas ocurren de manera infrecuente
en los pacientes a los que se hace trasplante de clulas hematopoyticas pero ocasionalmente puede ser graves y pueden poner en peligro
la vida del paciente. La infeccin y la toxicidad por frmacos son las
causas habituales de complicaciones ncurolgicas. Se ha asociado la
ciclosporina con la toxicidad neurolgica. que puede variar desde
temblor a efectos neurolgicos significativos . Tambin se ha
asociado el ganciclovir con toxicidad neurolgica.
Puede haber cistitis despus del trasplante de clulas hematopoyticas. generalmente como consecuencia de la ciclofosfamida a altas
dosis. Se ha encontrado la cepa BK de adenovirus en la orina de algunos pacientes con cistitis hemorrgica *.
La toxicidad endocrina es una preocupacin importante debido a
la alia incidencia de infertilidad y la edad generalmente joven de muchos pacientes a los que se hace trasplante de clulas hematopoyticas. La recogida de semen en los hombres es una solucin aceptable
y se debe ofrecer a todos los posibles pacientes. Se han descrito embarazos con xito despus del trasplante alognico de clulas hematopoyticas utilizando embriones recogidos antes del trasplante: sin
embargo, este enfoque dista mucho de ser el ideal .
Se observan con frecuencia alteraciones ginecolgicas, como vaginitis y problemas relacionados con fracaso ovrico. aunque se pueden revertir eficazmente con la administracin de estrgenos .
Puede haber irastornos del crecimiento y desarrollo en pacientes peditricos, habindose implicado como probable agente causal la irradiacin corporal total '. De manera ocasional hay hipotiroidismo.
que se corrige fcilmente con tratamiento sustitutivo tiroideo .
Puede haber cataratas en pacientes que reciben regmenes preparatorios basados en irradiacin corporal total. -" El fraccionamiento de
la irradiacin corporal total reduce pero no elimina este problema ".
Se ha descrito prpura trombocitopnica trombtica despus de
trasplantes autlogos y alognicos de clulas hematopoyticas " . Se
ha implicado a la ciclosporina en este trastorno. Se ha utilizado la retirada del frmaco y la plasmafresis como tratamiento: sin embargo,
esta complicacin se asocia con un alto riesgo de mortalidad.
492
495
494495
15
496
497
49
499
50
5 1
2 3 3
la poblacin general "". En otro gran anlisis retrospectivo de 19.229

pacientes a los que se hizo trasplante alognico o singnico de clulas hematopoyticas. el riesgo de desarrollar nuevos cnceres slidos
fue 8.3 veces mayor a los diez, aos despus del trasplante que el que
se obtena para individuos ajustados por edad '". A pesar del mayor
riesgo, la incidencia acumulativas a los diez aos fue slo del 2.2%.
5
TRATAMIENTO Y PREVENCIN DE LA RECIDIVA DESPUS

DEL TRASPLANTE
La recidiva de la enfermedad subyacente es una incidencia desafortunada y ominosa que ocurre despus del trasplante de clulas hematopoyticas. Tpicamente, los pacientes que sufren una recidiva lo hacen en los dos primeros aos despus del trasplante. Una vez que el
paciente tiene una recidiva, la probabilidad de realizar un tratamiento curativo es muy baja. Muchos pacientes pueden tolerar y responder
a la quimioterapia o radioterapia, que pueden producir una supervivencia prolongada, especialmente en aquellos pacientes que tienen la
recidiva varios aos despus del trasplante ". Se estn considerando
diversas terapias novedosas en un esfuerzo de tratar o fundamentalmente prevenir las recidivas. Los segundos trasplantes han tenido xito rara vez. debido a la toxicidad y a la resistencia tumoral "" .
51
514
El objetivo principal es utilizar el sistema inmune para prevenir

y/o tratar los pacientes que desarrollan enfermedad recurrente. La base racional para utilizar la inmunoterapia despus del trasplante de clulas hematopoyticas se basa en la demostracin de un efecto de injerto frente a tumor, en el estado de enfermedad mnima residual en el
que entra la mayora de los pacientes despus del trasplante de clulas
hematopoyticas. y en los rpidos avances en nuestra comprensin de
la inmunologa tumoral bsica. Se ha implicado tanto a las clulas
CTL como a las clulas asesinas naturales (NK) en el efecto de injerto frente a tumor. Las CTL reconocen las clulas diana a travs de la
expresin adecuada de pptidos especficos en el contexto de las molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). A fin
de que ocurra una interaccin productiva, debe haber coestimulacin
a travs del sistema CD28-B7 u otras molculas coestimuladoras. o se
desarrolla ancrgia . El descubrimiento de unas clulas presentadoras
de antgeno altamente eficaces, llamadas clulas dendrlicas. ha abierto una nueva y excitante va de investigacin (vase el Cap. 84) . Las
clulas NK. por el contrario, son inhibidas por la expresin adecuada
de ciertas molculas MHC de clase I. y la falta de expresin o la presentacin alterada de pptidos produce la prdida de una seal de "nomatar*", que desencadena la lisis . Tras una interaccin adecuada,
tanto las clulas CTL como NK lisan las clulas diana a travs de la
exocitosis de granulos citollicos que contienen perforina y granzimas.
La perforina induce la formacin de poros en la membrana de las clulas diana, lo que permite la introduccin de granzimas. que inducen
la apoptosis de la clula diana ". Adems, las clulas CTL y NK expresan el ligando de Fas (FasL). que puede inducir la apoptosis de las
clulas diana mediante la unin al receptor Fas en la clula diana .
515
516
NEOPLASIAS SECUNDARIAS
517
El xito del trasplante ha llevado al desafortunado reconocimiento deque los pacientes que son supervivientes a largo plazo tienen un mayor riesgo de segundos tumores. Esto es especialmente cierto en pacientes con anemia aplsica grave y anemia de Fanconi, como se discuti ms arriba, pero tambin se ha observado despus de trasplante
de clulas hematopoyticas por diversas neoplasias. Por ejemplo,
despus del trasplante de clulas hematopoyticas por linfoma o enfermedad de Hodgkin. el riesgo estimado de MDS y L M A secundarias a los cinco aos es de 8 a 18%* . Las alteraciones citogeniicos ocultas que se detectan en la mdula antes de la extraccin de
clulas madre pueden ayudar a identificar los pacientes que tienen
riesgo de esta complicacin " . Se ha implicado a la quimioterapia administrada a los pacientes antes del trasplanle de clulas hematopoyticas como una causa probable de MDS por la observacin de que
los pacientes con mieloma mltiple a los que se expuso a tratamiento
alquilante prolongado tenan un riesgo mucho mayor de desarrollar
L M A despus del trasplante . Tambin puede haber neoplasias secundarias despus del trasplante alognico de clulas hematopoyticas. En un anlisis retrospectivo de 557 pacientes. 9 pacientes desarrollaron 10 cnceres secundarios con un riesgo actuarial acumulativo
de 12% a los 11 aos despus del trasplante de clulas hematopoyticas. La incidencia ajustada por edad de cnceres secundarios fue 4.2
veces mayor de la esperada en una poblacin similar de individuos de
25 0 5
507
51
519
Estas perspectivas del reconocimiento de clulas lumorales han

identificado diversos mecanismos potenciales mediante los cuales las
clulas tumorales pueden escapar al reconocimiento inmunolgico. En
lo que se refiere al reconocimiento por clulas T. la falta de antgenos
tumor-especficos o la regulacin negativa de las molculas de HLA
de clase 1 podra producir incapacidad de las clulas T para reconocer
y responder a las clulas tumorales. La falta de molculas coestimuladoras en las clulas tumorales puede producir el desarrollo de ancrgia.
Adems, se ha encontrado que diversas clulas tumorales no expresan
FasL. lo que tericamente podra inactivar las clulas electoras que expresan Fas "- . Por otro lado, los defectos funcionales de las clulas
T. la heterogeneidad de las clulas tumorales humanas y la posibilidad
de mutaciones continuas aaden complejidad a la aplicacin potencial
de la inmunoterapia. En lo que se refiere al ataque mediado por clulas NK. la expresin adecuada de molculas de clase I de auto-MHC
52
521
2 3 4
SECCIN IV
podra inactiva! las clulas NK del husped. Adems, se han descrito

factores solubles que puede inhibir las clulas en NK in viiro .
522
APLICACIN CLNICA DE LA INMUNOTERAPIA DESPUS

DEL TRASPLANTE DE CLULAS HEMATOPOYTICAS
Se ha observado que despus del trasplante autlogo se deteriora la
produccin de IL-2. Sin embargo, los linfocitos de sangre perifrica
aislados de los pacientes conservan la capacidad de responder a IL2 - . Ensayos clnicos en fase I y II. con IL-2 con o sin clulas activadas /'/i Vw sugieren un impacto clnico del tratamiento con II.2:o5j25-52s Q
f |
j combinar II,-2 con interfern-a. Esta
combinacin ha tenido una toxicidad considerable. Sin embargo, en un
estudio de pacientes a los que se hizo trasplante de clulas hematopoyticas por linfoma. el 80% de los pacientes tratados con IL-2/interfcrn-a estaban vivos y libres de enfermedad tras una mediana de seguimiento de 34 meses, comparado con el 52.5% de controles histricos
despus de una mediana de seguimiento de 23 meses (p<0.01)"''. Se
est evaluando actualmente este enfoque en un ensayo clnico aleatorizado. El tratamiento con IL-2 no fue beneficioso en un ensayo clnico
aleatorizado de tamao modesto despus del trasplante autlogo de clulas hematopoyticas por A L L " . Hay otras atocinas, como la IL-12
e IL-15, en las primeras fases del desarrollo clnico.
523
524
I r o c n
l X
U e n a s
51
Un enfoque alternativo ha sido utilizar inmunoterapia celular para tratar las ncoplasias. Por ejemplo, se ha tratado con infusiones de
leucocitos del donante a los pacientes que han padecido una recidiva
despus de un trasplante alognico de clulas hematopoyticas.
Desde los informes iniciales en la dcada de 1980. diversos estudios
han documentado que la reinfusin de leucocitos no manipulados derivados de un donante HLA-compatible puede producir respuestas
clnicas significativas en pacientes con recidiva, especialmente en los
que tienen C M L ' - " " ' . Tambin se han visto respuestas en otras
enfermedades, como L M A o mieloma mltiple, pero ha sido menos
eficaz en pacientes con A L L . Dos grandes estudios retrospectivos han
puesto de manifiesto tanto las promesas como los problemas asociados con la infusin de leucocitos del donante. En un anlisis de los resultados obtenidos de 135 pacientes tratados en 27 centros de trasplante , al 73% de los pacientes con recidiva de C M L se les reindujo
una RC con una infusin de leucocitos del donante. Los pacientes con
L M A no respondieron tan bien, y slo 5 (29%) desarrollaron una RC.
Ninguno de los pacientes con A L L respondi. Las remisiones fueron
duraderas, y muchos de los pacientes continan en remisin completa hcmatolgica y molecular durante aos. El tratamiento con infusin de leucocitos del donante tuvo una toxicidad considerable, de
modo que el 42% de los pacientes desarroll una enfermedad de injerto frente a husped clnicamente significativa y el 34% de los pacientes desarrollo mielosupresin. Diecisiete (12.6%) de los pacientes murieron por causas distintas a su neoplasia. En otro segundo gran
anlisis retrospectivo de resultados de la infusin de leucocitos del
donante se observ una lasa de respuesta similar del 60% entre pacientes con C M L . Como era de esperar, las respuestas fueron superiores en los pacientes que tenan slo recidivas citogenticas o en los
pacientes u los que se trat con infusin de leucocitos del donante en
fase crnica, comparados con los pacientes que haban progresado a
fase acelerada o a fase blstica. Los resultados no fueron favorables
para los pacientes con L M A (RC en 15.4%) o A L L (18.2% de RC).
De nuevo, las complicaciones incluyeron enfermedad de injerto frente a husped (60%) y pancitopenia (18.6%).
8
2 0
19
288
utilizacin de la infusin de leucocitos del donante en pacientes con

leucemia aguda recidivada ha tenido menos xito, posiblemente debido a la capacidad proliferativa ms rpida de las clulas malignas,
mientras que las reacciones a la infusin de leucocitos del donante
con frecuencia requieren meses para obtener el beneficio completo.
Algunos investigadores han propuesto la utilizacin de quimioterapia
para reducir primero la masa tumoral antes de la infusin de leucocitos del donante.
Como se discuti ms arriba, una complicacin importante de la
infusin de leucocitos del donante es el riesgo de enfermedad de injerto frente a husped. Esto se manifiesta frecuentemente como enfermedad crnica de injerto frente a husped. El desarrollo de la enfermedad de injerto frente a husped se complica an ms por la
dificultad de evaluar el momento adecuado para tratarla, puesto que
la enfermedad de injerto frente a husped se ha relacionado con una
respuesta leucmica en la mayora de los estudios, aunque se ha
identificado claramente a los pacientes que desarrollan una respuesta de injerto frente a leucemia sin enfermedad de injerto frente a
husped. Un enfoque para limitar el riesgo de enfermedad de injerto
frente a husped ha sido explorar la dosis de clulas infundidas en un
intento de encontrar una dosis que tenga propiedades antileucmicas
eficaces sin causar una enfermedad de injerto frente a husped significativa. En estudios de pacientes con C L L que tuvieron recidiva
despus de un trasplante deplecionado de clulas T. se estableci que
una dosis de 1 x 10 clulas T CD3+/kg produjo una eficacia excelente sin causar enfermedad significativa de injerto frente a husped" . Sin embargo, sigue sin estar claro si este nivel de dosis tambin se aplica a los pacientes que tienen recidivas despus del
trasplante de un injerto no deplecionado de clulas T. Se han hecho
intentos de deplecionar el injerto de clulas CD8+ o de enriquecerlo
en clulas CD4+ a fin de reducir el riesgo de enfermedud de injerto
frente a husped a la vez que se retiene el efecto de injerto frente a leucemia *. Otro enfoque ante la enfermedad de injerto frente a husped despus de la infusin de leucocitos del donante ha sido modificar los leucocitos de manera que sean sensibles a ciertos
tratamientos farmacolgicos que permitan su erradicacin si se desarrolla la enfermedad de injerto frente a husped "'. La principal
complicacin observada despus de la infusin de leucocitos del donante ha sido la mielosupresin y. en algunos casos, aplasia medular,
que se ha encontrado principalmente en pacientes que no tenan evidencia de hematopoyesis del donante en el momento del tratamiento
con infusin de leucocitos del donante ' .
;
51
5 7
Tambin se han obtenido excelentes resultados con interfern-a

en pacientes con C L L que tuvieron recidiva despus de un trasplante
alognico de clulas hematopoyticas. especialmente cuando se trata
a los pacientes poco despus de una recidiva, cuando sta es slo citogentica ' ' . An sigue sin evaluarse si estos pacientes se beneficiarn de infusin de leucocitos del donante.
La especificidad de las clulas CTL por las clulas tumoralcs ha
hecho que el aislamiento de clulas con actividad antitumoral sea un
objetivo clnico atractivo. Se ha demostrado la eficacia clnica potencial de las CTL en estudios piloto dirigidos contra antgenos vricos
definidos, tales como el C M V y virus de Epstein-Barr' " . An
est por determinarse si estos resultados se pueden extender a pacientes con tumores en los que no hay antgenos claramente definidos. Se han desarrollado CTL tumor-especficas HLA-restringidus
contra clulas de cncer de mama metastsico y leucmicas ' .
Otro enfoque ha sido expandir las clulas denominadas clulas
asesinas inducidas por atocinas, que comparten propiedades funcionales y fenotpicas con las clulas N R ^ ' . Se ha mostrado que las
clulas asesinas inducidas por atocinas tienen actividad in vivo en
modelos animales, y se estn realizando ensayos clnicos - .
El aislamiento y expansin con xito de clulas presentadoras de
antgeno "profesionales", como las clulas dendrticas. que expresan
todas las molculas necesarias para originar una reaccin inmunolgica productiva, ha generado un inters considerable. Se ha explorado la
aplicacin in vivo de clulas dendrticas con antgenos experimentales
5 85
4 65 4 0
54 -545
En conjunto, estos resultados confirman los resulludos clnicos

favorables de la infusin de leucocitos del donante, especialmente en
pacientes con C L L que no han progresado a un estadio avanzado. Un
enfoque interesante ser estudiar aquellos pacientes que desarrollan
solamente recidivas moleculares, que se ha visto que son predictivus
de una recidiva posterior, especialmente si son positivas de manera
persistente y se encuentran despus de 6 meses del trasplante ' . La
2 2
542
5 4 7
268
548
C A P T U L O 18
definidos en sistemas de modelos mininos con una eficacia evidente.

Se han llevado a cabo los primeros ensayos clnicos en los que se ha
pulsado a las clulas dendrticas con protenas idiotpicas en pacientes
con linfomas foliculares y mieloma mltiple"*-'"'''. Se han observado
respuestas celulares antitumoralcs in viirn. y se han visto respuestas
clnicas en algunos pacientes. A pesar del evidente atractivo de la inmunoterapia mediada por clulas dendrticas. necesitan resolverse
problemas tcnicos y tericos. stos incluyen la necesidad de cultivos
celulares, tratamiento individualizado, y restriccin HLA de los antgenos pepidicos. An est por establecerse el enfoque ptimo para la
inmunoterapia basada en clulas dendrticas. Los temas que requieren
ser optimizados incluyen la eleccin de las clulas dendrticas. mtodo de expansin y activacin, fuente de antgenos (pptido. protena
entera, extracto de clulas tumorales. o transfeccin gentica), y la
competencia inmunolgica del receptor ".
55
Las terapias innuinomoduladoras tambin se han explorado despus del trasplante de clulas hematopoyticas. Despus de retirar la
ciclosporina, los animales desarrollan un sndrome similar a la enfermedad de injerto frente a husped ' . Esta estrategia de inducir la enfermedad autloga de injerto frente a husped se ha extendido a los
ensayos clnicos, en los que se observ una reduccin de la tasa de recidivas y un beneficio en la supervivencia libre del tumor en pacientes con linfoma a los que se trat con ciclosporina en comparacin
con controles histricos '. Se han llevado a cubo estudios adicionales en pacientes con cncer de mama tratadas con ciclosporina en
combinacin con interfern-a -'.
5 1
55
55
Los anticuerpos monoclonales tambin son agentes atractivos para la inmunoterapia debido a su alto grado de especificidad. Se han
utilizado MoAb anii-CD20 humanizados para tratar pacientes con recidiva de linfoma ' . Se estn realizando ensayos clnicos que utilizan
los MoAb anti-CD20 y anti-Hcr2/Neu en pacientes con linfoma y
cncer mama, respectivamente. Tambin pueden ser tiles en el futuro anticuerpos biespeclicos que acoplan los marcadores de las clulas inmorales con las clulas T .
5 4
555
CALIDAD DEVIDA
El xito de trasplante de clulas hematopoyticas ha producido una
supervivencia a largo plazo en un nmero rpidamente creciente de
pacientes, lo que ha trado al primer plano los temas relativos a la calidad de vida. Diversos estudios han evaluado la calidad de vida de
los supervivientes a un trasplante de clulas hematopoyticas. El primer estudio que examinaba supervivientes de trasplante alognico de
clulas hematopoyticas revel que la mayora de los individuos estaba trabajando y gozaba de buena salud, con niveles funcionales objetivos y subjetivos aceptables. Sin embargo, una minora de individuos (10-15%) tena evidencia de estrs psicosocial ''. Otro estudio
revel una disfuncin cognitiva leve a moderada entre los pacientes
que recibieron irradiacin corporal total como parte del rgimen preparatorio . Otros estudios han confirmado que la calidad de vida de
los supervivientes a largo plazo de un trasplanle alognico de clulas
hematopoyticas es generalmente excelente, con ms del 90% de los
pacientes con puntuaciones de Karnofsky de 80% o ms - ''. Las
principales limitaciones la calidad de vida se asociaron generalmente
con la enfermedad crnica de injerto frente a husped ''". Se han obtenido resultados similares en pacientes que sobrevivieron ms de
cinco aos despus de un trasplante alognico de clulas hematopoyticas. en los cuales el 93% de los pacientes disfrutaba de buena salud y el 89% haba vuelto a su trabajo o escolarizacin a tiempo completo"' . La calidad de vida de los pacientes despus del trasplante
autlogo de clulas hematopoyticas es generalmente excelente. En
un estudio al cabo de un ao despus del trasplante de clulas hematopoyticas. el 88% de los pacientes a los que se investig describieron una calidad de v ida por encima de la media o excelente y el 78%
se encontraba trabajando " .
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Terapia gnica
Christopher E. Walsh, Johnson M. Liu y Arthur W. Nienhuis
I . . i comprensin de las interacciones entre el husped y la clula vector ayudar a guiar el campo de la transferencia gnica. Estas complejas interacciones precisan comprender la virologa, biologa celular, respuesta del husped e inmunologa,
y las distintas enfermedades. El entusiasmo inicial por la
correccin gentica de diversos trastornos hematopoyticos
hereditarios se ha visto empaado por la ausencia de una
transferencia gnica eficiente en algunos estudios clnicos. El
desarrollo y aplicacin de vectores diseados para infectar clulas hematopoyticas ha llevado al pseudotipado. vectores
quimricos y mtodos no vricos de reparacin gnica.
El desarrollo de la tecnologa del A D N recombinante en los
ltimos veinte aos ha abierto la posibilidad de que las enfermedades definidas genticamente, ya sean hereditarias o adquiridas, se puedan tratar por terapia gnica. la terapia gnica humana consiste en la insercin de un gen funcionante en
las clulas diana apropiadas de un individuo afecto para corregir un gen defectuoso o aadir una nueva funcin a las clulas. Este captulo revisa los principios bsicos de la transferencia gnica y los resultados de algunos estudios clnicos
seleccionados sobre transferencia gnica.
mas d e A R N d e c a d e n a s i m p l e e n A D N d e d o b l e c a d e n a . E l c o m p l e j o
p r o t e i c o n u c l e a r d e p r c i n i e g r a c i n d e los o n c o r r e t r o v i r u s . c o m o e l v i rus de la l e u c e m i a m u r i m i , es r e l a t i v a m e n t e i n e s t a b l e y no p u e d e a t r a vesar la m e m b r a n a nuclear. Por t a n t o , estos vectores p u e d e n i n t e g r a r su
g e n o m a e n las c l u l a s e n d i v i s i n . P o r c o n t r a r i o , e l c o m p l e j o d e p r e i n t e g r a c i n d e los l e n t i v i r u s . c o m o los b a s a d o s e n e l V I H . e s r e l a t i v a 1
m e n t e e s t a b l e y se t r a n s p o r t a a travs de la m e m b r a n a n u c l e a r i n t a c t a .
Los vectores derivados de lentivirus tienen una m a y o r capacidad de
integrar su g e n o m a en
las c l u l a s q u i e s c e n i c s . T a n t o los
vectores
d e r i v a d o s d e o n c o r r e t r o v i r u s c o m o los d e r i v a d o s d e l e n t i v i r u s c o m o
lentivricos se integran en el g e n o m a de la clula husped de m a n e r a
aleatoria. La insercin aleatoria puede producir la inhibicin de la ex:
p r e s i n d e transgenes d e b i d o a l s i l e n c i a d o t r a n s c r i p c i o n a l .
L o s vectores d e A D N tales c o m o A A V o a d e n o v i r u s s e c o m p o r t a n
de manera diferente. El genoma de r A A V se compone de molculas de
A D N d e c a d e n a sencilla f l a n q u e a d a s p o r r e p e t i c i o n e s t e r m i n a l e s invertidas p a l i n d r m i c a s . T r a s e n t r a r e n e l n c l e o , e l g e n o m a d e c a d e n a senc i l l a se d e b e c o n v e r t i r a la f o r m a de d o b l e c a d e n a antes de q u e se p u e d a
transcribir e l gen c o d i f i c a d o . E l g e n o m a d e d o b l e cadena puede ser e p i s o m a l . puede f o r m a r g r a n d e s c o n e a t m e r o s en t n d e m o se p u e d e i n t e grar en una c o n f i g u r a c i n de una o m l t i p l e s copias. Se puede c o n s e g u i r
l a e x p r e s i n g n i c a persistente tanto e n e l estado e p i s o m a l c o m o e n e l
i n t e g r a d o . E l g e n o m a d e A D N d e d o b l e cadena d e los v e c t o r e s a d e n o v ricos es e p i s o m a l . y p o r tanto estos vectores son tiles p a r a c o n s e g u i r la
e x p r e s i n transitoria e n una p o b l a c i n c e l u l a r p r o l i f e r a n t e .
TRANSFERENCIA GNICA:
UNA RUTA EN MLTIPLES PASOS
La respuesta i n m t i n o l g i c a d e l husped frente a la cpside v r i c a 0 a

las protenas de r e c u b r i m i e n t o l i m i t a la i n f e c c i n o r e a d m i n i s t r a c i n de
La terapia gentica eficiente requiere un m e d i o seguro y e t i c a / de a d -
v i r u s . P o r e j e m p l o , l a respuesta i n m u n e m e d i a d a p o r c l u l a s d i r i g i d a
m i n i s t r a r los g e n e s . L o s v e c t o r e s v r i c o s i n t e n t a n a p r o v e c h a r l a e f i -
c o n t r a las p r o t e n a s d e r e c u b r i m i e n t o a d e n o v r i c a s p r o d u c e u n a r e s -
c i e n c i a i n h e r e n t e d e los v i r u s p a r a t r a n s f e r i r y e x p r e s a r s u i n f o r m a -
puesta i n f l a m a t o r i a s i g n i f i c a t i v a . L a respuesta d e l h u s p e d f r e n t e a l
cin gentica en
las a p l i c a c i o n e s d e
p r o d u c t o de la p r o t e n a iransgnica d e p e n d e de la a n t i g e n i c i d a d del p r o -
terapia g n i c a . se disean vectores que p e r m i t e n la entrada del virus
d u c t o e x p r e s a d o . L a e x p r e s i n d e una nueva p r o t e n a transgnica p u e d e
r e c o m b i n a n t e con su posterior integracin en el g e n o m a celular o
d e s e n c a d e n a r respuestas i n m u n e s m e d i a d a s p o r clulas y h u m o r a l e s .
las c l u l a s c u c a r i o t a s .
Para
m a n t e n i m i e n t o c o m o u n e p i s o m a sin a l t e r a c i n d e l m e t a b o l i s m o c e lular o p r o d u c c i n de nuevos v i r u s . Se estn d e s a r r o l l a n d o a c t u a l -
VECTORES
m e n t e r e t r o v i r u s . a d e n o v i r u s y A A V p a r a ser u t i l i z a d o s e n h u m a n o s .
T a m b i n se estn c o n s i d e r a n d o para a p l i c a c i o n e s teraputicas m t o -
Vectores retrovricos
d o s f s i c o s d e t r a n s f e r e n c i a d e A D N a m p l i a m e n t e usados e n e l l a b o r a t o r i o d e i n v e s t i g a c i n . ( P a r a la d e f i n i c i n d e
vector
L o s v e c t o r e s r e t r o v r i c o s p a r a los e s t u d i o s d e t r a n s f e r e n c i a g n i c a d e -
y d e o t r o s tr-
rivan de la f a m i l i a del virus de la l e u c e m i a m u r i n a . La Figura 19-2 es-
m i n o s u t i l i z a d o s e n este c a p t u l o , vase l a T a b l a 1 9 - 1 ) .
boza la f o r m a provrica integrada del virus de la leucemia m u r i n a de
T p i c a m e n t e , los v i r u s se u n e n y e n t r a n a las clulas h u s p e d a tra-
M o l o n c y . E l g e n o m a est f l a n q u e a d o p o r L T R q u e c o n t i e n e n los e l e -
vs de endocitosis m e d i a d a por receptor ( F i g . 1 9 - 1 1 . D u r a n t e la infec-
m e n t o s de c o n t r o l t r a n s c r i p c i o n a l . seales de p o l i a d e n i l a c i n y las s e -
c i n p r o d u c t i v a , e l g e n o m a v r i c o e s transportado a l n c l e o , d o n d e u t i liza
la
maquinaria
celular
del
husped
para
dirigir
la
sntesis
cuencias requeridas para la replicacin e i n t e g r a c i n ' ' . El g e n o m a v-
de
r i c o c o n t i e n e secuencias q u e c o d i f i c a n p r o t e n a s e s t r u c t u r a l e s ( G A G ) ,
protenas especficas d e l v i r u s y el e n s a m b l a d o de n u e v a s p a r t c u l a s v-
t r a n s c r i p t a s a i n v e r s a ( P O I . ) y otras e n z i m a s v r i c o s , y E N V . U n a s e -
ricas. Este c o m p l e j o p r o c e s o s e m u e s t r a e n l a F i g . 1 9 - 1 . L a e n t r a d a d e l
al d e e m p a q u e t a d o , f o c a l i z a d a e n e l e x t r e m o 5 " d e las s e c u e n c i a s c o -
v i r u s se p u e d e c o n s e g u i r m e d i a n t e la u n i n a receptores de la s u p e r f i c i e
dificadora
c e l u l a r o a travs de u n a u n i n i n e s p e c l i c a . En la T a b l a 1 9 - 2 se m u e s t r a
facilita l a i n c o r p o r a c i n del A R N e n l a cpside. S e c o n -
s i d e r a q u e los r e t r o v i r u s c a p a c e s d e i n f e c t a r c l u l a s m u r i n a s y unas
una lista de receptores c e l u l a r e s para vectores v r i c o s especficos.
p o c a s l n e a s d e c l u l a s d e rata t i e n e n e s p e c i f i c i d a d e c o t r p i c u . q u e s e
Tras la u n i n y entrada en la clula diana, el cido nucleico del
basa e n l a i n t e r a c c i n d e l E N V v r i c o ( g p 7 0 ) c o n u n a p r o t e n a t r a n s -
v e c t o r d e b e ser m o d i f i c a d o y t r a n s p o r t a d o a l n c l e o . L o s vectores b a -
m e m b r a n a d e f i n i d a que acta c o m o receptor" '. Los retrovirus que tie-
sados en r e t r o v i r u s l l e v a n transcriptasa i n v e r s a y c o n v i e r t e n sus g e n o -
nen u n m a y o r e s p e c t r o d e h u s p e d e s ( q u e i n c l u y e n las c l u l a s h u m a nas) se d e n o m i n a n a n f o t r p i c o s : se ha i d e n t i f i c a d o que el receptor
LM aernimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: AAV. virus adcnoasnciudo: ADA. adenosinudeuminasa: ENV. prolena de la cubierta: HbF. hemoglobina fetal; VIH. virus ile lu inmunodeficienci humana: HLA. anteeno leucocilario humano:
IL. inlerleucina: LCR. regin de control del INCUS: LTR. repeliciones terminales largas;
rAAV. viras adenoasociudo recombinante: TIL. linfoeilos que infiltran el tumor.
c e l u l a r p a r a los v i r u s a n f o t r p i c o s e s u n a p r o t e n a t r a n s p o r t a d o r a
aninica. El receptor anfotrpico retrovrico se expresa a niveles m u y
8
b a j o s e n las c l u l a s m a d r e m u r i n a s y h u m a n a s . L a s c a n t i d a d e s l i m i t a n t e s d e r e c e p t o r e s v r i c o s y l a n e c e s i d a d d e q u e las c l u l a s e s t n
249
250
SECCIN IV
Tabla 19-1
Vectores vricos adenoasociados
Glosario de trminos
L o s v i r u s a d e n o a s o c i a d o s son p a r v o v i r u s d e A D N d e c a d e n a s e n c i l l a
Episoma: El A D N transferido permanece separado del A D N celular Los episomas que carecen de los elementos necesarios para la replicaciOn son
eliminados finalmente en el curso de divisiones celulares sucesivas.
Marcado gnico Introduccin de secuencias vricas extraas en el A D N cromosmico de la mdula de un paciente para monitorizar el trtico celular.
Integracin: Proceso por el cual el material gentico exgeno se incorpora
en el genoma celular; habitualmente se refiere al estado latente o provlrico de ciertos virus en las clulas infectadas.
Pseudotipado: Vector disertado por ingeniera gentica que expresa distintas
protenas de recubrimiento, lo que permite una mejor unin a la clula
diana y entrada en la misma.
Marcador Seleccionable" Para optimizar y enriquecer en clulas transducidas. se incorporan en el vector genes que codifican las protenas bacterianas de resistencia a antibiticos (p e j . los genes de resistencia a la
neomicina o a la gromicina) Despus de la transduccin, la incubacin
con el antibitico permite la supervivencia slo de las clulas transducidas.
Transduccin: La transferencia de material gentico en una clula La elicacia de la transferencia de A D N en las clulas depende del mtodo utilizado, es decir, vinco o no vrico.
Vector: Sistema recombinante de ARN o A D N utilizado para introducir genes
en las clulas.
q u e r e q u i e r e n protenas v r i c a s c o o p e r a d o r a s ( p r o t e n a s d e a d e n o v i r u s
0 h e r p e s v i r u s ) para la r e p l i c a c i n y posterior p r o d u c c i n v r i c a en c lulas p e r m i s i v a s . E n a u s e n c i a d e v i r u s c o o p e r a d o r e s , los A A V p u e d e n
persistir e n e l A D N g e n m i c o d e l a c l u l a h u s p e d c o m o u n c o n c a t e 1 7
n a d o m u l t i m o l e c u l a r o c o m o u n e p i s o m a . S e p u e d e n detectar a l g u n a s
o todas estas especies m o l e c u l a r e s , d e p e n d i e n d o de la c l u l a o t i p o t i sular transducido. A l c o n t r a r i o q u e otros vectores v r i c o s potenciales, e l
A A V salvaje es n i c o en lo q u e se r e f i e r e a su i n t e g r a c i n e s p e c f i c a en
una r e g i n p a r t i c u l a r d e l c r o m o s o m a 1 9 ' * . L a i n t e g r a c i n v r i c a n o tien e e f e c t o s aparentes sobre e l c r e c i m i e n t o o m o r f o l o g a celular. E l v i r u s
a d e n o a s o c i a d o tiene u n a a m p l i a g a m a d e huspedes p o r q u e usa h e p a rn sulfato c o m o m o l c u l a d e u n i n ; s e p u e d e i n f e c t a r d e m a n e r a p r o d u c t i v a o latente a p r c t i c a m e n t e c u a l q u i e r l n e a c e l u l a r de m a m f e r o s .
A pesar d e s u a m p l i a g a m a d e huspedes, e l A A V n o s e h a asociado c o n
n i n g u n a e n f e r m e d a d en p o b l a c i o n e s h u m a n a s o a n i m a l e s .
La produccin de A A V recombinante depende de la cotransfeccin
de los p l s m i d o s c o o p e r a d o r e s y vectores en u n a l n e a c e l u l a r p e r m i s i -
r e a l i z a n d o u n c i c l o c e l u l a r e x p l i c a l a b a j a t r a n s d u c c i n d e las c l u l a s
madre/progenitorus humanas. Para aumentar la unin del virus, se
puede sustituir (pseudotipar) el E N V retrovrico anfotrpico o ecotrpico por el de otros virus, c o m o el virus de la leucemia del g i b n
O el virus de la estomatitis vesicular por rhabdovirus ". El pseudotipado vrico confiere la especificidad del receptor del E N V y mejora
l a s u s c e p t i b i l i d a d d e las c l u l a s d i a n a a l n u e v o v i r u s h b r i d o " .
S e han d e s a r r o l l a d o m e d i a n t e i n g e n i e r a lincas celulares e m p a q u e tadoras para p r o d u c i r vectores r c t r o v r i c o s q u e Mesan genes de inters
sin l a p r o d u c c i n d e v i r u s c a p a c e s d e r e p l i c a r s e ( v a s e l a F i g . 1 9 - 2 ) .
Estas l n e a s c e l u l a r e s e x p r e s a n u n g e n o m a " c o o p e r a d o r " q u e c o d i f i c a
las protenas estructurales del v i r u s , m i e n t r a s q u e u n g e n o m a p r o v r i c o
separado c o n t i e n e el g e n q u e se va a transferir y retiene los e l e m e n t o s
a c t i v o s en cis n e c e s a r i o s para la e n c a p s i d a c i n . r e p l i c a c i n c i n t e g r a :
c i n del g e n o m a ' T p i c a m e n t e son necesarias 10* a l ( ) partculas d e

vector i n f e c c i o s o p o r m i d e c u l t i v o p a r a c o n s e g u i r l a t r a n s f e r e n c i a g n i c a e n las c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s d i a n a . Los r c t r o v i r u s p s e u d o t i p a dos p u e d e n resistir la u l t r a c c n t r i f u g a c i n , y se p u e d e n p r e p a r a r v i r u s
concentrados (ms de I 0
partculas por m i ) . L a transduccin gnica
retrov n i c a necesita q u e las c l u l a s d i a n a estn r e p l i c n d o s e a c t i v a m e n te; las c l u l a s q u i c s c e n t e s ( G ) son r e f r a c t a r i a s a la i n f e c c i n p r o v r i n
ca'
4 l s
. L o s vectores l e n t i v r i c o s p s e u d o t i p a d o s o f r e c e n una s o l u c i n
p o t e n c i a l a los p r o b l e m a s de la b a j a e x p r e s i n de receptores v r i c o s y a
l a presencia d e c l u l a s m a d r e h u m a n a s quicscentes.
T a m b i n s e d e b e e l i m i n a r l u c o n t a m i n a c i n por v i r u s c a p a c e s d e
r e p l i c a r s e ( s a l v a j e s o c o o p e r a d o r e s ) d e las r e s e r v a s d e v e c t o r e s r e trovricos. L o s estudios mostraron que monos Rhesus irradiados letalmcntc desarrollaron l i n f o m a s tnicos despus del trasplante a u tlogo de clulas medulares que haban sido transducidas con una
preparacin de vectores contaminada con virus capaces de replicarse.
1 6
Se detectaron mltiples copias de un g e n o m a o genomas pro-
v r i c o s e n e l A D N d e las c l u l a s t u m o r a l e s . l o q u e i m p l i c a b a l a m u tagnesis
insercional
c o m o mecanismo de curcinognesis.
Para
evitar la produccin de virus capaces de replicarse mediante r e c o m b i n a c i n e n t r e los g e n o m a s d e l v e c t o r y d e l c o o p e r a d o r , s e h a n e l i m i n a d o las reas d e h o m o l o g a e n t r e los d o s . S e h a n i n t r o d u c i d o e n
e l g e n o m a d e l v e c t o r m u t a c i o n e s d e las s e c u e n c i a s c o d i f i c a d o r a s v r i c a s r e s i d u a l e s y / o s e h a n s e p a r a d o los g e n e s e s t r u c t u r a l e s n e c e s a rios para la funcin c o o p e r a d o r a en 2 unidudes transcripcionales.
Las nuevas lneas empaquetadas han e l i m i n a d o prcticamente la
produccin detectable de virus capaces de replicarse. Estrategias s i m i l a r e s d e e m p a q u e t a d o u t i l i z a d a s e n los v e c t o r e s b a s a d o s e n e l
V I H son f u n d a m e n t a l e s p a r a e v i t a r c u a l q u i e r p o s i b i l i d a d d e p r o duccin d e V I H salvaje.
Figura 19-1. Interaccin entre vector y clula diana. Representacin esquemtica de

la unin del virus recombinante y su internalizacin a travs de la membrana celular
con liberacin del genoma del vector desde el endosoma. Tras el paso del genoma del
vector al ncleo, el genoma episomal o integrado facilita la transcripcin del transgn
del vector y su traduccin para dar lugar a una proteina funcional.
CAPTULO
va. La infeccin concomitante con adenovirus
19
Tabla 1 9 - 2
para l a r c p l i c a c i n d e A A V s u m i n i s t r a las f u n c i o nes c o m p l e m e n t a r i a s necesarias ( F i g . 1 9 - 3 ) . S e
251
TERAPIA G N I C A
s.
Vectores utilizados en terapia gnica y sus receptores
Vector
Receptores celulares
p u e d e n r e t i r a r los a d e n o v i r u s c o n t a m i n a n t e s p o r
c e n t r i f u g a c i n p o r g r a d i e n t e o se p u e d e n i n a c t i var por e l c a l o r ; e l a d e n o v i r u s e s t e r m o s e n s i b l c .
p e r o el A A V es resistente al calor. L o s avances en
la preparacin de r A A V han eliminado la prod u c c i n de a d e n o v i r u s y se p u e d e l l e v a r a c a b o
una p u r i f i c a c i n r p i d a u t i l i z a n d o c r o m a t o g r a f a
de afinidad de heparn. La purificacin de A A V
r e c o m b i n a n t e p e r m i t e o b t e n e r ttulos d e
I0
I0
i :
Retrovirus
Retrovirus anlotrpicos
Retrovirus ecotropicos
Lentivirus (VIH-1)
Transportador de foslato sodio-dependiente (Pit 1. Pit 2)

Proteina catimea transportadora de aminocidos (CAT 1)
CD4, C C R 5 y CXCR4
Retrovirus pseutotipados
Virus de la estomatitis vesicular
(VSV)
Virus de la leucemia del gibn
(GAL-V)
Fostatidilserina
Adenovirus
Integrina receptora de Coxsackievirus/adenovirus (CAR)
AAV
Heparn sulfato
Integrina a, fi
Factor de crecimiento de fibroblastos
Proteina transportadora de fosfato
partculas. L a c a p a c i d a d para p r o d u c i r v i r u s
a altos t t u l o s , j u n t o c o n su t r o p i s m o por el m s culo, hgado y sistema nervioso central, ha e n 1
sanchado el a t r a c t i v o de este vector ". Se ha visto

que los vectores d e A A V r e c o m b i n a n t e u t i l i z a d o s e n u n e n s a y o c l n i c o
;
en fase I en pacientes con f i b r o s i s q u s t i c a son s e g u r o s " ( F i g . 1 9 - 4 ) .
madre hematopoyticas. Si se realiza la transferencia gnica con x i t o , las c l u l a s m a d r e p o d r a n asegurar l a p r o d u c c i n c o n t i n u a d e c l u las h e m a t o p o y t i c a s m o d i f i c a d a s g e n t i c a m e n t e d u r a n t e toda l a v i d a
del p a c i e n t e . E n g e n e r a l , las c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s m s m a d u r a s
Mtodos no vricos de transcripcin
son d i a n a s i n a d e c u a d a s p a r a la t r a n s f e r e n c i a g n i c a d e b i d o a la f a l l a
S e han d e s a r r o l l a d o d i v e r s o s m t o d o s n o v r i c o s para p e r m i t i r q u e las
de a t i i o r r e n o v a c i n y s u p e r v i v e n c i a a l a r g o p l a z o . U n a i m p o r t a n t e e x -
c l u l a s d i a n a c a p t e n e l A D N . O r i g i n a l m e n t e , estos m t o d o s p e r m i t a n
c e p c i n son los l i n f o c i t o s . q u e l i e n e n u n a larga e s p e r a n z a d e v i d a .
la unin inespecfica y entrada del A D N . en forma de complejos de

calcio-fosfato o liposomas o por microinyeccin directa de A D N en
2 1
c l u l a s a i s l a d a s . E s t o s m t o d o s p a r e c e n ser m e n o s e f i c i e n t e s e n l a
t r a n s c r i p c i n g n i c a q u e los vectores v r i c o s y la e x p r e s i n g n i c a es
transitoria. T o d a v a no se ha conseguido la transduccin de clulas
m a d r e r e p o b l a d o r a s a l a r g o p l a z o u t i l i z a n d o estos m t o d o s .
L a s c l u l a s m a d r e p u e d e ser a l t a m e n t e purificadas en base a su i n m u n o f e n o t i p o . i n c l u y e n d o l a ausencia d e m a r c a d o r e s linaje-especficos

y del a n t g e n o de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d de clase II H L A - D R y la presencia d e ciertos m a r c a d o r e s , c o m o C D 3 4 y T h y 1 (vase e l C a p . 1 4 1 ) . S e
encuentran en la sangre clulas con el i n m u n o f e n o t i p o de c l u l a s m a d r e
q u e c o n t r i b u y e n a la r e p o b l a c i n de la m d u l a despus de a d m i n i s t r a r
L a u t i l i z a c i n d e o l i g o n u c l e t i d o s d e A R N o A D N para reparar m u -
f r m a c o s c i t o t x i c o s y / o citocinas. L a s c l u l a s C D 3 4 + m o v i l i z a d a s d e
taciones o para alterar las m u t a c i o n e s d e l e m p a l m e del A R N h a g a n a d o
sangre p e r i f r i c a , m d u l a y sangre del c o r d n u m b i l i c a l son adecuadas
inters. L o s o l i g o n u c l e t i d o s hbridos d e A D N - A R N diseados para re-
para l a t r a n s f e r e n c i a g n i c a t e r a p u t i c a . L a s c l u l a s m s p r i m i t i v a s
parar el c a m b i o de u n a sola base responsable de la a n e m i a d r e p a n o c t i c a
C D 3 4 + / C D 3 8 - . q u e conservan u n m a y o r p o t e n c i a l d e r e p o b l a c i n , son
han conseguido la correccin de la m u t a c i n en lneas celulares-'. D i r i g i r
resistentes a la transduccin retrovrica basada en el virus M o l o n e y . La
los o l i g o n u c l e t i d o s a las c l u l a s m a d r e m u l a n t e s p o d r a generar u n a
i d e n t i f i c a c i n d e c l u l a s C D 3 4 - - y c l u l a s ncuronales fetales-* capaces
p r o g e n i e c o r r e g i d a d e m a n e r a p e r m a n e n t e sin necesidad d e insercin
de reconstituir la m d u l a sea m u l t i l i n a j e las ha c o n v e r t i d o en nuevas
p e r m a n e n t e de transgenes. Se ha descrito la c o r r e c c i n basada en oligos
dianas para la transferencia g n i c a h e m a t o p o y t i c a . Se han c o n c e n t r a d o
e n los casos d e e m p a l m e aberrante d e A R N e n clulas t a l a s m i c a s ' .

A c t u a l m e n t e s e estn e n s a y a n d o c r o m o s o m a s a r t i f i c i a l e s d e m a -
los esfuerzos en m e j o r a r la e f i c i e n c i a de la transferencia g n i c a m e d i a d a por retrovirus e n clulas m a d r e h e m a t o p o y t i c a s . S e han u t i l i z a d o c-
m f e r o s , t i l e s p a r a g r a n d e s A D N c o p a r a u n a g r a n c a p a c i d a d d e se-
lulas m a d r e d e sangre p e r i f r i c a m o v i l i z a d a s c o n c i t o c i n a s : c o m b i n a -
cuencia genmica. Los cromosomas artificiales de m a m f e r o s inclu-
c i o n e s d e c i t o c i n a s ( p o r e j e m p l o , factor d e c l u l a s m a d r e . I L - 3 . I L - 6 .
y e n e l e m e n t o s g e n t i c o s q u e p e r m i t e n s u p r o p i a r e p l i c a c i n . Estos
l i g a n d o F l t 3 . y t r o m b o p o y e t i n a ) : soporte de l i b r o n e c t i n a r e c o m b i n a n t e :
cromosomas artificiales autorreplicantes permanecen c o m o episomas.

S e estn i n v e s t i g a n d o estrategias p a r a superar l a l i m i t a d a i n t r o d u c c i n
CLULA EMPAQUETADORA
CLULA PRODUCTORA
24
d e los c r o m o s o m a s a r t i f i c i a l e s d e m a m f e r o s e n las c l u l a s .
TRASTORNOS GENTICOS HEREDITARIOS

TRASTORNOS HEMATOPOYETICOS
E s p r o b a b l e q u e l a c o r r e c c i n o t r a t a m i e n t o d e trastornos g e n t i c o s
q u e a f e c t a n a la m d u l a se base en la t r a n s f e r e n c i a g n i c a a las c l u l a s
GAG - PROTEINA ESTRUCTURAL DEL VIRION

POL - TRANSCRIPTASA INVERSA/
INTEGRASA
ENV-GLUCOPROTENA DE LA CUBIERTA
LTRS - SNTESIS DEL ARN VRICO
E INTEGRACIN
V-ENCAPSIDACIN
Figura 19-2. Representacin esquemtica de la forma provirai del virus Moloney de

la leucemia murina. GAG: Protena estructural del virin. POL: Transcriptasa inversa/iniegrasa. ENV: Glicoproteina de la cubierta. LTRS: Sntesis del ARN vrico e integracin, y: E-caos cae o-
VECTOR
RETROVlRICO
Figura 19-3. Generacin de vectores retrovricos de ARN recombinantes. El diagrama muestra la estrategia para generar virus anfotrpicos recombinantes que contienen un gen de inters (rea sombreada). Se introduce el plsmido de AON que contiene el genoma provirico recombinante y la regin retrovrica v (empaquetadora) en
una clula empaquetadora que contiene un genoma integrado de tipo salvaje que carece de la regin y. La integracin del provirus del vector permite la produccin estable de partculas retrovricas. Los clones identificados como los que producen las mayores concentraciones de partculas de vector se utilizan posteriormente para generar
virus para estudios de transferencia gnica.
252
SECCIN
IV
lulas m a d r e . Esto se demostr utilizando clulas m a d r e
GENOMA DE AAV
d e r i v a d a s d e sangre d e l c o r d n u m b i l i c a l r e c o g i d a s d e
r e c i n n a c i d o s c o n u n d f i c i t d e A D A . C u a t r o aos d e s pus de q u e a tres r e c i n nucidos se les d i e r a n i n f u s i o n e s
AAV
ITR
de clulas
CD34+ a u t l o g a s d e
sangre d e l c o r d n u m b i -
lical trunsducidas. la frecuencia de linfocitos perifricos

m a r c a d o s c o n el g e n p e r m a n e c a en un n i v e l de I a 10%.
A l interrumpir e l r e e m p l a z o d e A D A . apareci una red u c c i n de la f u n c i n i n m u n e en un p a c i e n t e a pesar de
la evidencia de la transferencia gnica.
Hemoglobinopatas
Es necesaria u n a expresin gnica de globinas regulada
de alto nivel para el tratamiento de pacientes con anem i a drepanoctica y beta talascmia gravemente afectad o s " . La introduccin de un gen normal de p-globina
e n las c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s d e b e ser til para c o r r e gir el defecto en la p talascmia h o m o c i g o t a . En la e n fermedad drepanoctica se necesita un a u m e n t o en la
expresin de un gen n o r m a l de globina y una reduccin
e n l a c a n t i d a d d e l a c a d e n a p ' e n los h e m a t e s m a d u r o s
para q u e sea t e r a p u t i c a m e n t e e f i c a z . L'n a u m e n t o e n l a
p r o d u c c i n d e h e m o g l o b i n a fetal m e j o r a l a g r a v e d a d d e
la a n e m i a d r e p a n o c t i c a y de la t a l u s e m i a . P o r t a n t o , la
produccin de cadenas de Y-globina q u e lleva a la acum u l a c i n d e H b F ( a y . ) e n c l u l a s e r i t r o i d e s p u e d e ser
:
t e r a p u t i c a . Este r e s u l t a d o p o d r a c o n s e g u i r s e m e d i a n t e
Figura 19-4. Produccin de AAV ADN recombinantes. Se cotransfecta una linea celular permisiva con
plsmidos cooperadores y recombinantes y se infecta con adenovirus. Tanto el adenovirus como el plsmido cooperador (que procesa las protenas REP y CAP) son necesarios para la replicacin y empaquetado del rAAV. Debido a la taita de homologa entre los dos plsmidos, no se genera AAV salvaje. La
formacin del virin recombinante ocurre en el ncleo celular, y se liberan el rAAV y el adenovirus tras
la lisis celular. El adenovirus se inactiva por calor o se retira por centrifugacin por densidad.
la introduccin de informacin gentica que altera el

p a t r n d e e x p r e s i n del g e n d e las g l o b i n a s .
S e han u t i l i z a d o vectores r e t r o v r i c o s p a r a transferir
el g e n de la P-globina en c l u l a s m a d r e h e m a t o p o y t i c a s
murinas. Se expres el gen de la P-globina humana en
las c l u l a s e r i t r o i d e s de la m a y o r p a r t e de los a n i m a l e s
y p s e u d o t i p a d o . o las c l u l a s del e s t r a n i a , para dar soporte a las c l u l a s

m a d r e durante la e x p o s i c i n al vector in vitro y para m e j o r a r la p r o b a b i l i d a d de la d i v i s i n c e l u l a r necesaria para conseguir la integracin de g e ;
n o m a p r o v r i c o ' . D e l 6 0 a l 8 0 9 ; d e las clulas m a d r e p o b l a d o r a s m u rinas y del IO al 2 0 % de las clulas m a d r e de p r i m a t e s son sensibles a la

transferencia g n i c a m e d i a d a por rctrovirus e n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s d e
cultivo
in vitro
d u r a n t e la e x p o s i c i n al v i r u s " . L a s clulas d i a n a alter-
nativas para la t r a n s f e r e n c i a g n i c a teraputica son los l i n f o c i t o s T circulantes. Se p u e d e i n d u c i r la d i v i s i n de estas c l u l a s m u c h a s veces in
vitro,
lo q u e d a l u g a r a una a m p l i f i c a c i n d e varias veces la p o b l a c i n
c e l u l a r i n i c i a l . La interleucina 2 y un a n t i c u e r p o a n t i - r e c e p t o r de c l u l a s
T actan s i n r g i c a m e n t e c o m o m i l g e n o s d u r a n t e el c u l t i v o
in vitro.
d u r a n t e largos p e r o d o s p e r o slo a un n i v e l del I a 2% de los n i v e l e s

normales de p-globina m u r i n a " . Las secuencias reguladoras hacia
arriba del grupo de genes de globinas. denominadas colectivamente
L C R . o f r e c e n u n a nueva e s p e r a n z a para e l d i s e o d e vectores t e r a p u 5
t i c o s ' . L o s g e n e s d e g l o b i n a s l i g a d o s a los e l e m e n t o s L C R e x h i b e n
u n a e x p r e s i n d e a l t o n i v e l e n m o d e l o s d e r a t n t r a n s g n i c o y lincas
celulares de t r i c o l e u c c m i a ' " . S i n e m b a r g o , los c l o n e s p r o d u c t o r e s de la
m a y o r p a r t e d e los vectores q u e t i e n e n e l e m e n t o s d e L C R t i e n e n bajos
t t u l o s , y estos vectores son susceptibles de s u f r i r o r d e n a m i e n t o s al
ser i n s e r t a d o s e n las c l u l a s d i a n a h e m a t o p o y t i c a s . L o s v e c t o r e s retrovricos que utilizan elementos de L C R truncados ligados a un gen
d e P-globina h u m a n a han p r o d u c i d o n i v e l e s d e e x p r e s i n e q u i v a l e n t e s
a los de los genes e n d g e n o s en lneas c e l u l a r e s de e r i t r o l e u c c m i a >
1 7
Deficiencia de adenosina desaminasa
c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s m u r i n a s . S e han m o d i f i c a d o e x t e n s a m e n t e
los vectores r e t r o v r i c o s para e l i m i n a r secuencias susceptibles de p r o -
L a d e f i c i e n c i a d e A D A ( vase e l C a p . 8 8 ) e s e l m e j o r e j e m p l o del p a r a -
d u c i r r e o r d e n a m i e n t o v r i c o ' . E l uso d e e l e m e n t o s L C R d e - g l o b i n a
d i g m a actual d e l a t e r a p i a d e r e m p l a z a m i e n t o g n i c o . I n c l u s o c o n m e -
l i g a d o s a los genes de P o y - g l o b i n a s es un e n f o q u e a l t e r n a t i v o " ' .
nos del 591 de los niveles n o r m a l e s de A D A . los pacientes h a b i t u a l m e n te mantienen una funcin inmune n o r m a l . La transduccin retrovrica
del gen n o r m a l de A D A en los l i n f o c i t o s T de la sangre de los pacientes
afectos c o r r i g i la d e f i c i e n c i a del f e n o t i p o y sugiri la f a c t i b i l i d a d de un
Se ha conseguido la transferencia y expresin regulada de alto n i vel d e u n g e n d e g l o b i n a h u m a n a l i g a d o a los e l e m e n t o s d e c o n t r o l

transcripcional necesarios en clulas de critroleucemia con un vector
4
e n f o q u e de t r a n s f e r e n c i a gnica-' . L o s resultados de la t r a n s f e r e n c i a del

gen d e A D A e n los l i n f o c i t o s s a n g u n e o s d e a l g u n o s pacientes q u e n o
t e n a n un d o n a n t e a d e c u a d o de m d u l a y q u e no r e s p o n d i e r o n bien a la
a d m i n i s t r a c i n d e l a e n z i m a han sido m u y e s p e r a n z a d o r e s " .
r A A V " . S e p u e d e n t r a n s d u c i r los p r o g e n i t o r e s h e m a t o p o y t i c o s p r i m a r i o s , p e r o los n i v e l e s d e receptores p u e d e n v a r i a r e n t r e distintos i n d i v i d u o s . P u e d e n o h a b e r i n t e g r a c i n e s t a b l e e n todas las c l u l a s q u e

inicialmcnte captan y expresan en genomu de r A A V . Las diferencias
e n la t r a n s d u c c i n m e d i a n t e A A V d e c l u l a s
L a i n t r o d u c c i n del g e n d e A D A e n las c l u l a s m a d r e h e m a t o p o y t i c a s p l u r i p o t e n c i a l e s e s u n a e s t r a t e g i a p a r a c o n s e g u i r u n a c u r a perm a n e n t e d e l d f i c i t d e A D A " . E s t o tiene l a v e n t a j a d e g e n e r a r c l u l a s
CD34+
son el r e s u l t a d o
de la expresin variable de heparn sulfato de superficie. Se ha desc r i t o la m o d i f i c a c i n de los r A A V para f a c i l i t a r la u n i n a lus c l u l a s

41
que carecen de receptores .
c o n c o r r e c c i n del g e n . c o n u n r e p e r t o r i o i n m u n e c o m p l e t o , m i e n t r a s
q u e es p r o b a b l e q u e la t r a n s f e r e n c i a g n i c a d i r i g i d a a c l u l a s T c o r r i j a slo las c l u l a s d e u n a e s p e c i f i c i d a d a n t i g n i c u p r e v i a m e n t e d e t e r -
minada. Se ha especulado que la amplificacin de la poblacin de c-
L a e n f e r m e d a d d e G a u c h e r e s u n o d e los d i v e r s o s t r a s t o r n o s p o r d e -
lulas T c o n el g e n c o r r e g i d o s u m i n i s t r a u n a v e n t a j a de c r e c i m i e n t o
psito lisosmico (vase el C a p . 7 9 ) en el que la transferencia gnica
s e l e c t i v o , a pesar de la b a j a e f i c i e n c i a de la t r a n s f e r e n c i a g n i c a en c -
a las c l u l a s m a d r e h e m a t o p o y t i c a s es p o t e n c i a l m e n t c t e r a p u t i c a .
ir-
CAPTULO 1 9
Se ha demostrado la correccin tenotpica de los fibroblastos y linfocitos del paciente tras la transferencia mediada por retrovirus del gen
de la glucoccrebrosidasa . Se ha conseguido la transduccin de clulas madre hematopoyticas murinas. con expresin a largo plazo del
gen de la glucocerebrosidasa en los macrfagos de ratones trasplantados '. Tambin se ha descrito la expresin en clulas hematopoyticas
humanas despus de la transduccin de clulas madre y progenitoras
capaces de iniciar cultivos medulares a largo plazo . Dos ensayos clnicos que usan vectores retrovricos basados en el virus Moloney y
dirigidos a las clulas CD34+ produjeron resultados similares con baja transduccin de las clulas de sangre perifrica .
TERAPIA G N I C A
2 5 3
TRASTORNOS ADQUIRIDOS
42
44
4546
SNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

Han surgido enfoques del tratamiento de la infeccin por VIH-1 mediante transferencia gentica. Debido al tropismo del VIH por los linfocitos. se ha propuesto dirigir el vector a las clulas madre hematopoyticas como mecanismo para conseguir el efecto teraputico
deseado en las clulas T en diferenciacin. Las estrategias teraputicas basadas en transferencia gnica para el tratamiento del V I H se dirigen a (1) eliminacin de las clulas infectadas. (2) interrupcin de
la replicacin vrica o (3) inhibicin de la infeccin celular . Actualmente se estn explorando estrategias diseadas para interferir con la
unin del VIH al receptor celular y la entrada a las clulas.
51
Enfermedad granulo-matosa crnica

Se produjo la correccin lenotpicu de ratones knockout (motantes deficitarios) phox 91 y phox 47 despus de la transduccin retrovrica de
la mdula sea - . Despus del tratamiento, los ratones knockout resistieron la infeccin bacteriana y fngica debido a que tenan una
NADPH oxidasa funcional. Estos resultados llevaron a ensayos clnicos en pacientes con CGD deficitarios en phox 47 que recibieron sangre perifrica movilizada y transducida con retrovirus basados en el
virus Moloney ' . Se pudo detectar la produccin de superxido por los
granulocitos sanguneos de sangre perifrica durante varias semanas,
lo que sugiere que no se transdujo a las clulas madre a largo plazo.
Puesto que las madres heterocigotas para la forma de la enfermedad ligada al cromosoma X que tienen slo un l()'/r de granulocitos normales son clnicamente normales, la correccin a largo plazo de slo un
pequeo porcentaje de clulas podra producir beneficio teraputico.
47
48
4 1
Anemia de Fanconi
TRASTORNOS NEOPLSICOS
Se puede controlar con eficacia la enfermedad de injerto frente a
husped asociada con la infusin teraputica de linfocitos del donante despus del trasplante alognico de mdula sea mediante la expresin del gen suicida de timidina qtiinasa del virus herpes simple en
los linfocitos alognicos *. Esto se consigui mediante la eliminacin
selectiva de los linfocitos transducidos mediante la infusin de ganciclovir. Este ensayo clnico ha demostrado la mejor evidencia hasta la
fecha de una transferencia gnica eficiente.
5
Inmunoterapia de aumento gnico

Se han propuesto diversas estrategias para mejorar la respuesta inmune
frente a las clulas neoplsicas para obtener un beneficio teraputico ".
Las clulas TIL pueden servir como vehculos para portar atocinas inhibidoras de tumor o potenciadoras de la inmunidad, como el factor de
necrosis tumoral (TNF) o IL-2. en tumores tras la transferencia gnica
mediada por retrovirus in vitro. Otra estrategia intenta potenciar la respuesta de las clulas T citotxicas y/o clulas asesinas naturales frente
a los anlgenos minrales, mediante la expresin de genes de citocinas
o de HLA en las clulas neoplsicas. Se transduccn in vitro las clulas
tumorales explantadas y se reimplantan por va subcutnea al paciente
del que se obluv icron. Dalos sustanciales de modelos murinos apoyan
este enfoque ". Ensayos clnicos iniciales en fase I suministraron pruebas de resolucin parcial de los tumores. Los esfuerzos actuales utilizando vacunas tumorales transducidas gnicamenie se dirigen a optimizar la activacin de clulas dendrticas por genes de citocinas y a
sobre-expresar pptidos relevantes asociados al tumor* .
5
Se han introducido mediante ingeniera gentica los genes complementarios A y C de la anemia de Fanconi (FANCA y FANCC) en vectores vricos retrovricos y rAAV " . Se demostr la correccin fenotpica de lneas celulares linfoblastoides en la anemia de Fanconi.
mediante el crecimiento celular en presencia de agentes clastognicos
a los cuales las clulas de la anemia de Fanconi son tpicamente sensibles, y por la menor susceptibilidad a la rotura eromosmica. Las
clulas madre con los genes corregidos deben tener una ventaja selectiva de crecimiento cuando se trasplantan a pacientes. Se usaron
estos vectores para transducir progenitores hematopoyticos purificados de pacientes que tenan alelos FANCA y FANCC defectuosos. La
transferencia gnica mediada por retrovirus en cuatro pacientes con
FANCC indic el marcado gnico de las clulas sanguneas, mejora
en el crecimiento clonognico. y mejora transitoria de la celularidad
de la mdula sea y de los recuentos hemticos.
5
51
Quimioproteccin
COAGULOPATAS HEREDITARIAS
Hemofilia
Los niveles teraputicos sostenidos de los factores V I I I y IX afectaran de manera significativa al curso clnico de las hemofilias. Se ha
establecido la transferencia de los factores VIII y IX a animales con
hemofilia A y IT -'". Los vectores adenovricos que portan el ADNc
de los factores V I I I y IX producen altos niveles de factores circulantes. Sin embargo, debido a la eliminacin del virus por la respuesta
inmune del husped, la produccin de factores dura slo un perodo
de varias semanas.
2
El uso de rAAV en la hemofilia es prometedor. L'na sola inyeccin intramuscular o intravenosa del vector produce una expresin
sostenida a largo plazo O I . 5 aos) del factor IX en ratones" y en
cnidos con hemofilia B " D i r i g i r el vector hacia el msculo esqueltico o el hgado en cnidos con hemofilia B produce unos niveles de factor IX del I a 3% de los valores normales. Al contrario
que los vectores adenovricos. la toxicidad se limita a la contaminacin adenovrica y una respuesta humoral modesta a la cpside de
rAAV.
'S-
La toxicidad hematopoytica asociada con una quimioterapia intensiva

es con frecuencia limitante de la dosis. Se podra usar la transferencia
gnica a clulas madre de pacientes que reciben trasplante autlogo para crear una mdula resistente a la quimioterapia administrada con posterioridad. Se ha evaluado este concepto en pacientes oncolgicos
usando un vector retrovrico que confiere multifarmacorresisiencia a
travs de la expresin de la glucoprotena P (gpl40). Los pacientes
que recibieron quimioterapia por diversos tumores slidos no mostraron ninguna proicccin hcmatolgica significativa '' . Estos resultados
ponen de relieve la baja eficiencia de la transduccin de clulas madre
y progenitoras. La sobreexpresin de nitir-l produce una mdula mielodisplsica en ratones, lo que sugiere que se deben emplear agentes
dominantes "seleccionables" alternativos.
1
TERAPIA GNICA FETAL Y NEONATAL

Los avances en diagnstico prenatal y en la tcnica feosepica permiten realizar la transferencia de material gentico in tero. La introduccin de vectores adenovricos en las vas areas o en la vena umbilical
de ovejas recin nacidas permite expresar genes marcadores y tera-
254
S E C C I N IV
puticos en muchos rganos '. Las reacciones inmunolgicas antiade-
25.
n o v r c a s l i m i t a r o n la e x p r e s i n de irunsgenes al final de la g e s t a c i n .
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2 0
Uso de dispositivos de acceso venoso

McDonald K. Horne. Donna Jo Mayo y Alison G. Freifeld
Los dispositivos de acceso venoso son esenciales en el tratamiento de las enfermedades hcmutolgicas avanzadas. Se dispone de diversos diseos, incluyendo dispositivos tuneli/ados
y no tunelizados, y la eleccin se debe personalizar segn las
necesidades del paciente. Es necesario un cuidadoso mantenimiento de los dispositivos para evitar oclusin, formacin de
trombos o infeccin. Esta ltima puede limitarse al lugar de
salida del catter o el tnel, o puede incluir bacteriemia o septicemia. Las complicaciones trombticas e infecciosas son frecuentes y precisan intervenciones teraputicas especficas.
El acceso venoso central es fundamental en el tratamiento de enfermedades hematolgicas avanzadas que precisan tratamiento intensivo. Sin embargo, cateterizar venas centrales de manera repetida es
poco prctico y conlleva riesgos. Por tanto, se han desarrollado VAD
para suministrar una puerta de entrada continua a las venas centrales
durante perodos prolongados de tiempo. Estos dispositivos son tubos
de silicona o de plstico diseados para maximizar su vida til.
DISEOS BSICOS
Aunque se dispone de diversos dispositivos, hay algunos diseos bsicos (Tabla 21-1)'. Los dispositivos tunelizados pasan a travs de los
tejidos subcutneos de la pared torcica anterior o del cuello a lo largo de varios centmetros antes de entrar en una vena central. Su extremo exterior sale a travs de la piel (Fig. 21-1) o termina en un reservorio que se inserta por debajo de sta (Fig. 21 -2). A causa de esta
caracterstica, slo se puede acceder a los reservnos mediante puncin percutnea con una aguja sin fiador. Los dispositivos externalizados tienen un manguito fibroso que los ancla en el tnel segn van
curando la herida de insercin. Los reservnos se aseguran en sus
bolsas subcutneas mediante suturas.
Los dispositivos no tunelizados se insertan directamente en una
vena perifrica del brazo o en una vena subclavia (catteres centrales) . Se aseguran a la piel con esparadrapo o suturas.
Se fabrican los catteres con una o tres luces de dimetros internos variables (de 0.5 mni a 2,6 mnt.). El nmero y tamao de los calibres de las luces determinan el dimetro externo del catter, que se
mide en french (vafrench equivale a 0.33 mml. Las puntas de los catteres pueden estar abiertas de manera continua (p. ej.. tipo Hickman
o Broviac) o pueden estar dotadas de una vlvula que se abre con la
presin positiva o negativa (p. ej.. tipo Groshong).
2
SELECCIN DE UN DISPOSITIVO
DE ACCESO VENOSO
Para minimizar la obstruccin intravenosa y el trauma, el dimetro
externo de los dispositivos debe ser tan pequeo como sea posible, y
debe suministrar el acceso necesario. La eleccin del dimetro de la
luz depende de la viscosidad y velocidad de flujo deseadas de los fluidos que se administran. Cuando slo se necesita el catter para quiLos acrnimos y abreviaturas que aparecen en esle capilulo son: P1CC. calcter central
de insercin perifrica. VAD. dispositivo de acceso venoso.
257
mioterapia estndar y fluidos, por ejemplo, son adecuadas luces pequeas, mientras que los procedimientos de afresis precisan dispositivos de luz amplia.
Tambin es importante saber cunto tiempo se va a necesitar el
catter. Es ms probable que los catteres tunelizados funcionen bien
durante meses e incluso aos, mientras que las variedades no tunelizadas son ms adecuadas para uso a corto plazo.
Tambin se deberan considerar las preferencias de los pacientes,
puesto que los dispositivos externos presentan problemas cosmticos
y pueden restringir las actividades. Adems, todos los catteres requieren un cuidado continuo, que puede resultar imposible de mantener por los propios pacientes.
COLOCACIN Y RETIRADA DE LOS DISPOSITIVOS

Antes de intentar insertar un catter, es necesario hacer una historia cuidadosa y un examen fsico para determinar si la vena candidatu ha sido
cateterizada previamente o si es probable que est comprimida por una
masa tumoral. Estas circunstancias sugieren la posibilidad de una anatoma venosa distorsionada que puede impedir la colocacin del dispositivo'. Puede ser necesaria una fiebografa para valorar la situacin.
Los dispositivos tunelizados deben ser colocados por un cirujano o
por un radilogo intervencionista en un quirfano bajo anestesia local.
La retirada de un catter tunelizado percutneo es complicada debido a
la necesidad de disecar el manguito subcutneo, mientras que la retirada de un reservorio necesita un procedimiento algo ms extenso. Por el
contrario, los P1CC habitualmcnte se pueden insertar y retirar por enfermeras entrenadas en un medio ambulatorio, reduciendo bastante el
coste y las molestias que suponen establecer un acceso venoso central.
Se debe colocar la punta del catter en la vena cava superior, justo
por fuera de la aurcula derecha. Si la punta est localizada dentro de
la aurcula derecha se puede desarrollar un trombo auricular derecho.
Si se deja la punta en la vena subclavia o innominada hay un aumento
del riesgo de oclusin del catter o de lesin venosa si se infunden sustancias esclerosantes.
MANTENIMIENTO DEL CATTER

Inmediatamente despus de la insercin de los dispositivos de acceso
venoso, es necesario el cuidado de la herida quirrgica. Los PICC
causan con frecuencia flebitis estriles en la extremidad superior o el
hombro, que habitualmcnte se resuelven espontneamente o con la
ayuda de compresas calientes.
El mantenimiento a largo plazo de los dispositivos consiste principalmente en los lavados peridicos para mantener la permeabilidad.
A causa de su localizacin, es difcil que los propios pacientes cuiden
de los catteres no tunelizados. mientras que el autocuidado es mucho
ms sencillo para los dispositivos implantados en la pared torcica.
Nunca se establecido el programa ptimo de lavados para ninguno de
los catteres. Los programas habituales se han desarrollado de una
manera bastante arbitraria y se basan principalmente en la conveniencia. La luz de los dispositivos que tienen la punta abierta est comunicada constantemente con la sangre. Estos dispositivos se lavan
normalmente a diario con suero salino heparinizado. a no ser que tengan un reservorio subcutneo. Entonces son purgados cada mes. La
SECCIN
2 5 8
IV
Tabla 20-1 Dispositivos habituales de acceso venenoso

Usos
Diseo
Tunelizado
Extremo abierto
(tipo Hickman)
Con vlvula
(tipo Groshong)
Reservnos
(con extremo abierto
o vlvula)
No tunelizado
Perifricos (PICC,
con extremo abierto
o con vlvula)
Central
Extraccin
de s a n g r e
Fluidos
i.v.
+++
Insercin
Hemoderivados
Duracin
de u s o
Localizacin
++++
+++ +
Semanas a aos
SC. Yl
++++
++++
++++
Semanas a aos
SC. Yl
++++
++++
++++
Meses a aos
++++
+++
++++
++++
Operador
Asegurado
con
Frecuencia
Manguito fibroso
Diario
Manguito fibroso
Semanal
SC
Cirujano
Radilogo
Cirujano
Radilogo
Cirujano
Implantacin
Mensual
<3 meses
AC
Enfermera
Esparadrapo
Diario o semanal
<3 semanas
SC. Yl
Mdico
Sutura
Diario
" SC. vena suDclavia. Yl. vena yugular intcna AC. vena amecubitai
s
incidencia de la oclusin del catter es aproximadamente la misma

tanto si los lavados son diarios como mensuales e independientemente de si contienen heparina o slo suero salino *.
4-
COMPLICACIONES DE LOS DISPOSITIVOS DE

ACCESO VENOSO
OCLUSIN DEL CATTER
La reduccin del flujo es un problema frecuente". Si no se puede infundir ni extraer lquido con facilidad, probablemente el catter est
incurvado o comprimido por una sutura, o es defectuoso. Sin embar-
go. puede haber quedado bloqueado con lpidos. precipitados de frmacos o fosfato calcico. Estas oclusiones a veces se pueden despejar
con instilaciones de cido clorhdrico de 0.1 No ctanol al 70%.
Un tipo ms frecuente de oclusin se limita slo a la extraccin
de lquidos. Esto no slo interfiere con la extraccin de muestras sanguneas, sino que tambin sugiere la posibilidad de que la punta del
catter haya emigrado a una vena pequea y est alojada contra la pared del vaso. Los agentes quimioterpicos concentrados infundidos a
travs de esc catter no se diluirn rpidamente, y pueden lesionar la
pequea vena. Por tanto, se debe aliviar o investigar este tipo de oclusin antes de usar el catter. Este problema se puede remediar a menudo haciendo que el paciente cambie de postura o que haga una maniobra de Vlsalva a fin de mover la punta del catter. Si esto no
resuelve el problema, puede haber una vaina oclusiva de fibrina.
Prcticamente todos los dispositivos acaban recubiertos de fibrina al cabo de unos pocos das de su insercin. Si esta envoltura progresa y afecta a la punta del catter, puede bloquear la luz cuando se
aplica presin negativa. Uno o dos mi de uroquinasa (5.000 unidadcs/ml) inyectados en el catter y dejados en el brazo que tiene el catter durante un mximo de 30 minutos disolver la mayor parte ciclas oclusiones por fibrina. Si este tratamiento falla, se debe evaluar radiolgicamente la obstruccin.
Una radiografa de trax puede revelar que la punta de catter ha
emigrado a un vaso pequeo. Si ste no es el caso, se debe inyectar una
pequea cantidad de contraste radiolgico a travs del catter bajo fluoroscopia. Si hay una vaina oclusiva de fibrina el flujo del colorante estar desviado o se podr mover retrgradamente a lo largo del exterior del
Figura 20-1. Ilustracin esquemtica de un catter externo colocado, (a) Punto de salida y extremo del tnel subcutneo, (b) Manguito de Dacron en el tnel subcutneo,
localizacin tradicional, (c) Tnel subcutneo, localizacin ptima del manguito para
minimizar el desplazamiento accidental, (d) Punto de insercin en la vena subclavia.
Se debe colocar la punta tan cerca como sea posible de la unin entre la vena cava
superior y la aurcula derecha. (Usado con permiso de Alexander HR y Lucas A: Longterm venous access catheters and implantable reservnos, en Vascular access: The
Cancer Patient Lippincott. Philadelphia. 1994.)
Figura 20-2. Fotografa de reservnos estndar y de bajo perfil. El reservorio de bajo

perfil es adecuado para pacientes jvenes o astnicos con escaso tejido graso subcutneo. (Usado con permiso de Alexander HR y Lucas A: Long-term venous access
catheters and implantable reservnos, en Vascular access: The Cncer Patient.
Lippincott, Philadelphia. 1994.)
C A P I T U L O 20
Uso DE DISPOSITIVOS DE A C C E S O V E N O S O
catter*. En casos exiremos la vaina se puede extender desde la punta del

catter hasta el lugar de insercin en la vena, donde se extravasa el material de contraste. Si se infunden medicamentos esclerosantes a travs del
catter stos pueden seguir el mismo camino y lesionar los tejidos extravasculares. Las vainas de fibrina refractarias a las instilaciones de uroquinasa se pueden lisar con frecuencia mediante infusiones continuas de
uroquinasa a travs de la lu/ ocluida. Un rgimen seguro y eficaz es
5.000 unidades/nil de uroquinasa a 8 ml/hora *. La oclusin puede aliviarse en el plazo de unas pocas horas. Si hacen falta ms de doce horas
de tratamiento, es muy probable que esta maniobra no tenga xito.
7
TROMBOSIS VENOSA
La incidencia de trombos murales asociados a los dispositivos de acceso venoso vara mucho, desde prcticamente cero a casi el 40%***. Los
trombos tienden a aparecer en los puntos de entrada del catter a la vena 0 cerca de la punta del catter, particularmente si no est colocado
adecuadamente en la vena cava'- . Estos trombos son generalmente asinlomlicos porque obstruyen slo parcialmente el finjo y/o porque se desarrollan rpidamente venas colaterales'. Sin embargo, se pueden agrandar y pueden causar dolor e inflamacin del brazo ipsilateral o de la fosa
supraclavicular y dilatacin de las venas subcutneas.
Se deben considerar varios apartados en el tratamiento de los
trombos asociados con los dispositivos de acceso venoso. Si todava
se necesita el acceso venoso central, no se debe retirar el dispositivo
excepto en casos extremos. Con frecuencia se consigue alivio sintomtico elevando el brazo. Se recomienda heparinizacin completa seguida de anticoagulacin oral crnica '. Aunque se han descrito mbolos pulmonares en hasta el 15% de los pacientes con trombos
relacionados con el dispositivo de acceso, el riesgo parece ser mucho
menor con los nuevos catteres de silicona"'". Tambin hay riesgo de
que se disgreguen mbolos a partir de un trombo cuando se retira el
catter. Radiolgicamente se ha demostrado que esto ocurre, pero las
complicaciones serias relacionadas con estos mbolos son raras". Por
tamo, no se ha establecido el papel de un ciclo de anticoagulacin
prcv io a retirar un dispositivo a travs de un trombo.
7
Se ha descrito que persisten sntomas crnicos en el 23*^ de los

casos de trombosis asociada con los dispositivos". Sin embargo, generalmente son tolerables y se ven oscurecidos por los hechos relacionados con la enfermedad primaria del paciente. Otra preocupacin
a largo plazo para muchos pacientes es el acceso venoso en el futuro,
puesto que una vena trombosada raramente se recanaliza lo suficiente como para admitir otro dispositivo si es preciso. Si restaurar la permeabilidad venosa es una prioridad, generalmente son necesarios
agentes trombolticos.
Los agentes administrados sistmicamentc generalmente circunvalan el cogulo yendo a travs de venas colaterales. La administracin regional de frmacos trombolticos es mucho ms segura y eficaz. Si la punta del catter est alojada en un trombo, la infusin de
uroquinasa a travs del propio dispositivo administrar el frmaco
donde es necesario. Se puede utilizar el mismo protocolo de uroquinasa recomendado para las vainas de fibrina, aunque puede ser necesario un tratamiento ms prolongado, y puede hacer falta heparina si
el flujo venoso local est paralizado.
Si el trombo mural es perifrico a la punta del catter, se debe heparinizar al paciente y se debe inyectar el trombo con uroquinasa o activador del plasmingeno lisular administrado a travs de un catter diferente*. A no ser que el trombo tenga varias semanas de antigedad o
que la vena se haya estenosado o est comprimida por estructuras cxtravasculares. este tratamiento es generalmenie seguro y tiene xito'*.
Anticoagulacin profilctica
La anticoagulacin profilctica para evitar la trombosis relacionada
con el catter puede estar justificada en pacientes de alto riesgo. Un
' No se han (probado ni la uroquinasa ni el activador del plasmingeno tisular para MU
tin por la FDA noneamericana en la Techa de publicacin.
259
miligramo de vvarfarina al da o una inyeccin diaria de una heparina

de bajo peso molecular es eficaz*".
INFECCIONES
Del \Q /c al 40% de los dispositivos tunelizudos a largo plazo se infectan, y el ndice es generalmente incluso mayor para catteres no
tunclizados '. En la mayor parte de los estudios, los reservorios de
infusin parecen ser menos susceptibles a la infeccin que los caleteros tunclizados externamente .
La menos seria de estas complicaciones es una infeccin en el
punto de salida, donde hay un rea de celulitis en los dos centmetros
prximos al punto en el que el catter entra en la piel. Los sntomas
sistmicos son infrecuentes. A veces la inflamacin estril tambin se
puede presentar de esta manera, y se puede distinguir de la infeccin
por un cultivo semicuantitativo de la zona""'.
Una infeccin del tracto del tnel o del bolsillo de un catter implantado subcutneamente es ms grave. Se presenta como flebitis
que se extiende a ms de dos centmetros en el interior del tnel del
catter. La tensin y el eritema a lo largo del curso del catter son importantes. La fiebre es frecuente, y se produce baeleriemia en aproximadamente la mitad de los casos".
La septicemia relacionada con el catter se presenta tpicamente
con fiebre, escalofros y sntomas constitucionales, a menudo despus
de una infusin intravenosa o de un lavado a travs del catter. En algunos casos, sin embargo, la fiebre intermitente puede ser el nico
signo de que la luz del catter est infectada.
La flora cutnea del propio paciente representa la principal fuente de
contaminacin. De acuerdo con esto, los patgenos ms frecuentes en las
infecciones relacionadas con el catter son los estafilococos coagulasancgalivos y Staphyloeoeeus ureas. Los estafilococos coagulasa-negativos tienden a adherirse a las superficies de polmeros, en las que se encapsulan en un magma de polisacrido que les permite evitar los
mecanismos de defensa del husped' . Las especies de Candida y los enterococos. incluyendo las cepas resistentes a vancomicina. son causas cada vez ms frecuentes de bacteriemia en pacientes con catteres .
El tratamiento de las infecciones relacionadas con el catter requiere dos decisiones: qu antibiticos usar y si retirar el catter. En
la mayora de los casos las infecciones del punto de salida se pueden
tratar slo con antibiticos y medidas locales sin retirar el catter. Las
excepciones son las infecciones del punto de salida por especies de
Pseudomonas y micobacierias atpicas. que requieren la extraccin
del dispositivo. Las infecciones del tnel y del bolsillo, que generalmente son causadas por S. aureus. tambin requieren la extraccin del
catter, as como antibiticos intravenosos de 10 a 14 das ".
Por el contrario, la septicemia relacionada con el catter se puede
tratar habitualmcnte sin retirar el dispositivo' . Los estafilococos coagulasa-negativos. que son los agentes etiolgicos ms frecuentes, se
eliminan rpidamente con vancomicina administrada de 7 a 10 das a
travs del catter infectado. Tambin se pueden tratar muchas infecciones por bacilos gram-negativos con antibiticos a travs del catter,
siempre que el paciente permanezca hemodinmicamenie estable y los
hemocultivos extrados de todas luces del catter sean negativos a las
48 horas del inicio del tratamiento. Las infecciones por Pseuumonas
y 5. aureus son la excepcin y habitualmcnte requieren la extraccin
de catter a fin de eliminar la bacteriemia y evitar la recurrencia"'.
c
l4:
1415
15
16
417
Aunque en otro tiempo se consider que la extraccin de catter

era esencial para las infecciones sanguneas por especies de Candida,
parece que la candidemia no complicada relacionada con el catter se
puede tratar con anfotericina B o fluconazol durante 10 a 14 das. La
candidemia de alto grado o complicada o la persistencia de hemocultivos positivos despus de 48 horas de tratamiento, sin embargo, precisa la retirada del catter"'.
Se han estudiado las infusiones de uroquinasa como adjuntos a
los antibiticos para el tratamiento de las infecciones intraluminalcs
en un intento de disolver los trombos que alojan las bacterias. Sin embargo, en estudios aleatorios la uroquinasa no mejor el resultado' '.
1
260
S E C C I N IV
Los manguitos impregnados de antispticos y antibiticos redu-
9.
c e n las i n f e c c i o n e s de los c a t t e r e s v e n o s o s c e n t r a l e s a c o r t o p l a z o ,
p e r o esto p u e d e no ser e f i c a z para los d i s p o s i t i v o s t u n e l i z a d o s o d i s -
10.
p o s i t i v o s a l a r g o p l a z o - ' " " . T a m b i n se ha d e m o s t r a d o q u e la v a n c o micina profilctica ms lavados con heparina reducen el ndice de in-
11.
fecciones por g r a m - p o s i t i v o s . pero no se r e c o m i e n d a esta prctica

d e b i d o a l r i e s g o d e a p a r i c i n d e bacterias resistentes.
12.
L a t c t i c a m s e f i c a z p a r a p r e v e n i r las i n f e c c i o n e s r e l a c i o n a d a s
con el catter es establecer un e q u i p o e x p e r i m e n t a d o d e d i c a d o a la
13.
i n s e r c i n y m a n t e n i m i e n t o de t o d o s los catteres d e n t r o de u n a i n s 1 6
titucin .
14.
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2 1
Tratamiento dei dolor

Richard B. Patt y Neil M. Ellison
Los trastornos hematolgicos comprenden una amplia gama de

entidades nosolgicas, muchas con la capacidad de producir
dolor agudo y crnico. Adems del dolor asociado con procedimientos y complicaciones relacionadas con las enfermedades
hcmatolgicas, como biopsias, insercin de catteres, infecciones graves, infartos esplnicos y su tratamiento, el dolor es un
problema frecuente y central en la anemia drepanoctica, mieloma y sndrome de inmunodciiciencia adquirida. Cuando est
presente, el dolor de los pacientes con linfoma es tpico de los
dolores somticos y neuropticos que acompaan la progresin
de los tumores slidos. Adems, los pacientes con leucemia que
reciben trasplante de clulas madre con frecuencia describen
un dolor migratorio de baja intensidad que es idioptico. Las
paulas que se presentan aqu para la valoracin y el tratamiento se pueden aplicar a los problemas dolorosos que coexisten en
pacientes con otros trastornos hematolgicos subyacentes.
NATURALEZA MULTIDIMENSIONAL DEL DOLOR

La Asociacin Internacional para el Hstudio del Dolor define el dolor
como una experiencia desagradable sensitiva y emocional asociada
con un dao tisular real o posible'. El dolor agudo habitualmentc se
asocia con signos de hiperactividad del sistema nervioso simptico
(p. ej.. taquicardia, hipertensin y diaforesis) y aumento del sufrimiento". El dolor crnico persiste durante semanas o meses, y con
frecuencia se ha buscado la causa y se conoce o se sospecha. El dolor
crnico implica que no se puede eliminar fcilmente la causa subyacente y requiere alguna combinacin de tratamiento paliativo, especialmente con analgsicos y modificaciones del estilo de vida'.
MECANISMOS DEL DOLOR

Se considera el dolor bien como nociceptivo bien como neuroptico". Esta distincin implica la presencia o ausencia de un sistema
nervioso intacto, e indica que su estado funcional influye o no directamente en la causa de los sntomas. El origen del dolor nociceptivo
puede ser somtico o visceral. El dolor somtico proviene de la piel,
huesos, msculos y otros tejidos blandos, es caractersticamente localizado, y generalmente se describe con adjetivos familiares (p. ej..
sordo, dolorimiento. lacerante o agudo). El dolor visceral tiende a ser
vago, peor localizado, y de manera caracterstica se describe como
profundo, sordo, dolorimiento. en garra u opresin. El dolor nociceptivo de origen somtico y visceral tiende a responder al tratamiento
con opioides y. a pesar de un efecto techo, a los antiinflamatorios no
esteroideos ( A I N E ) ' " . El dolor seo de intensidad leve o moderada,
as como el dolor que se acompaa de inflamacin, tiende a responder particularmente bien al tratamiento con A I N E . Adems, se ha observado recientemente que los difosfonatos (clasificados como analgsicos adyuvantes; vase analgsicos adyuvantes, ms adelante) son
eficaces para el dolor seo neoplsico .
4
Los uernimos y abreviaturas que aparecen en esle captulo son: AINE. anliintluinulorios no esteroideos. INF. interfern. SNC, sistema nervioso central. VIH. virus de la
inniunodclieiencia humana.
El dolor neuroptico es el resultado de la lesin del sistema nervioso central o perifrico . Con frecuencia se acompaa de alteraciones de
las sensaciones, con o sin hallazgos objetivos de lesin nerviosa, y se
expresa en trminos poco familiares, a veces caprichosos, que son distintos de las experiencias prev ias de dolor. Las molestias son de naturaleza disestsica. y se describen comnmente como quemantes, hormigueo, entumecimiento, opresin o picor. El dolor neuroptico puede ser
continuo, intermitente o en descargas. Este ltimo fenmeno ha sido
equiparado a convulsiones, y se puede caracterizar como en disparo,
lancinante, elctrico o en sacudida. Al contrario que el dolor nociceptivo. el dolor neuroptico responde peor al tratamiento con opioides y AINE. pero con frecuencia responde favorablemente a los analgsicos adyuvantes o coanalgsicos. incluyendo los antidepresivos heterocclicos.
anticonvulsivantcs. anestsicos locales orales y otros (vase ms adelante)''. A pesar de la utilidad de las descripciones clnicas expuestas
ms arriba, los mecanismos subyacentes al dolor, especialmente cuando se deben a un cncer progresivo, son con frecuencia mixtos. La presencia de un dolor mixto junto con datos ms oscuros que influyen en
las respuestas clnicas de manera idiosincrsica con frecuencia requieren llevar a cabo ensayos de analgsicos sobre una base emprica individualizada. Esto se consigue mejor cuando se introducen los frmacos
en dosis bajas, de manera ideal en un rgimen a lo largo de las 24 horas
del da. despus del cual las dosis se titulan rpidamente para conseguir
el equilibrio ptimo entre el efecto teraputico y la toxicidad.
5
DOLOR CANCEROSO
El dolor acompaa a un diagnstico de cncer en cerca de dos tercios de
los casos, incluyendo a alrededor del 259c de los pacientes a los que se
trata con terapias antineoplsicas y hasta el 9()',f de los que tienen enfermedad avanzada '*. Alrededor del X0'7c de los pacientes respondern
a la analgesia cuando se utilizan con precaucin medicamentos orales y
transdrmicos para conseguir un equilibrio favorable entre el alivio y
los efectos colaterales. La mayora de los pacientes con dolor de moderado a agudo que no responden al tratamiento conservador con medicamentos orales o transdrmicos pueden conseguir alivio con opioides parenterales" . medicamentos adyuvantes'', o enfoques combinados
ofrecidos por anestesilogos o ncurocirujanos' . Es raro el paciente que
no responde a las intervenciones adecuadas. Sorprendentemente, a pesar de la disponibilidad de tratamientos efectivos, el dolor canceroso no
aliviado sigue siendo un problema epidmico de salud pblica en
Estados Unidos* y en el extranjero". El tratamiento insuficiente se relaciona ms con factores culturales que mdicos. Ocupan un lugar prominente enire estas barreras el fracaso al distinguir el tratamiento mdico del abuso de drogas, la preocupacin exagerada por parte del mdico
en lo que se refiere a la adiccin y "represalia reguladora". el fracaso al
adoptar el principio de ajuste de la dosis segn el efecto, la incapacidad
para tratar los efectos secundarios y usar medicamentos adyuvantes, y
una falta total de responsabilidad"". La legislacin est prestando ahora una mayor atencin a estas limitaciones, y tambin existen guas
prcticas de consejos con base cientfica e iniciativas desde el punto de
vista del paciente como consumidor. El dolor asociado a los procedimientos diagnsticos es un problema frecuente en pacientes con trastornos hematolgicos. especialmente en los nios. Las punciones venosas, las punciones lumbares y las biopsias de mdula sea son ejemplos
tpicos de pruebas que se pueden llevar a cabo con poco dolor o molestia si se planifican adecuadamente .
7
i :
l6J1
262
S E C C I N IV
analgsicos ms fuertes para el dolor de moderado a agudo. Los A I N E

interfieren con la sntesis de prostaglandinas. y por tanto son particularmente efectivos en el tratamiento del dolor de origen inflamatorio y por
metstasis seas. Se deberan sopesar los beneficios potenciales de los
A I N E tradicionales con su toxicidad (gastrointestinal, renal, hcmatolgica. y enmascaramiento de la fiebre), particularmente con presencia de
trastornos hematolgicos y en ancianos . Los salicilatos no acctilados
(p. cj.. sulicilato de sodio y trisalicilato de magnesio y colina) tienen menos efecto en la agregacin plaquctaria. conllevan menos riesgo de sangrado gastrointestinal y son bien tolerados por los a s m t i c o s E l ketorolaco purenteral es equianalgcsico con dosis bajas de morfina, pero se
asocia con la misma probabilidad de efectos colaterales que los A I N E
orales, y el tratamiento con preparados orales o parenterales de ketorolaco queda restringido a 5 das '. Al contrario que los opioides. el tratamiento con A I N E tiene un efecto techo, por encima del cual aumentos de
la dosis no producen ms analgesia pero s pueden producir ms toxicidad. El uso regular, en contraposicin con el uso intermitente, promueve
los electos antiinflamatorios que pueden potenciar la analgesia. Aunque
son estructural mente distintos, los A I N E son indistinguibles en la mayor
parte de los aspectos. La seleccin se basa en la experiencia previa del
paciente, el perfil de toxicidad, la experiencia del mdico, el rgimen de
administracin y el coste. Se ha introducido una nueva clase de A I N E .
denominada inhibidores de la C O X - 2 (p. ej.. cclccoxib y rofecoxib). que
prometen una eficacia similar a la de los A I N E menos especficos con toxicidad mnima, y actualmente se estn evaluando para posibles papeles
quimiopreventivos. especialmente en el cncer de colon - .
VALORACIN
Se realiza una historia del dolor a fin de determinar la causa del mismo. Teniendo cuenta la naturaleza subjetiva de los sntomas, el proceso incluye la evaluacin de factores que son nicos para cada individuo y que pueden influir en las recomendaciones teraputicas, una
tarea que se lleva mejor a cabo con un enfoque en equipo que incluye
al personal de enfermera. Se dispone de cuestionarios fciles de responder y que han sido validados en pacientes con dolor canceroso" ''.
20
,,l
Los mdicos deben documentar la intensidad del dolor basndose en la informacin que suministra el paciente y aplicar el mismo esquema en las revisiones para guiar el tratamiento. Las opciones incluyen escalas de valoracin numrica (p. ej.. de cero a diez, siendo
cero la ausencia de dolor y diez el peor dolor que puede imaginar el
paciente), escalas analgicas visuales, o escalas categricas que califican el dolor como ausente, leve, moderado, agudo o insoportable.
Incorporado con facilidad a la prctica diaria, este esquema permite
que los pacientes ayuden a los mdicos para establecer la necesidad
de modificar los tratamientos.
TRATAMIENTO DEL DOLOR CANCEROSO

Frmacos antiinflamatorios no esteroideos
Cuando se toleran, la administracin a lo largo de todo el da de un
A I N E puede aliviar el dolor leve. Los A I N E pueden combinarse con
Tabla 2 1 - 1
24
Opioides utilizados
convencionalmente para tratar
el dolor moderado (opioides
"dbiles")
Comparacin de los agonistas opioides potentes usados en el tratamiento del dolor canceroso*
Nombre genrico
Sulfato de morfina
Sulfato de morfina de
liberacin
inmediata
Sulfato de moruna
e n tabletas d e
liberacin controlada
Sulfato de morfina
en cpsulas de
liberacin controlada
Sulfato de morfina
Hidromorfona
Hidromorfona
Hidromorfona
Oximorfona
Oximorfona
Metadona
Metadona
Levortanol
Levorfanol
O x i c o d o n a de liberacin
inmediata
O x i c o d o n a d e liberacin
controlada
Fentanilo
Fentanilo
Fentanilo
Meperidina
Meperidina
Nombre comercial
Varios
Sevredol*
MST Continus "
Uni M i s t
Dosis, mg
Ruta
Duracin, H
10
20-30
IV, SC
Oral
2-4
2-4
20-30
Oral
12-8
20-30
Oral
24-12
20
1,5
7,5
3-4
2-4
2-4
3-4
3-6
4-6
4-12"
4-12'
4-8
4-8
2-4
12-8
Varios
Dilaudid
Dilaudid
Dilaudid
Numorphan
Numorphan
Metasedln
Metasedin
Levodromoran
Levodromoran
Roxycodone. Oxy-IR, etc.
6
1
5-10
20
10
4
2
20-30
Rectal
IV, SC
Oral
Rectal
IV
Rectal
Oral
IV
Oral
IV
Oral
Oxycontin
20-30
Oral
Fentanest
Durogesic*
Actiq
Dolantina
Dolantina
0,1
:
5
IV
TD
OTCF
IV
Oral
Cuando los A I N E producen alivio insuficiente

del dolor, se toleran mal o estn contraindicados,
la adicin o sustitucin por una asociacin del
tipo de codena (p. cj.. codena. oxicodona. hidrocodona o hidrocodena combinada con aspirina o paracetamol) es un analgsico de potencia intermedia. Aunque estos agentes estn
incluidos en el "segundo escaln" de la escalera analgsica propuesta por la Organizacin
Mundial de la Salud, los mdicos confan excesivamente en estos agentes, continuando su
uso despus de que ya no son efectivos para
evitar prescribir opioides ms potentes, que
tambin estn ms controlados ''. Esta prctica
puede producir toxicidad por paracetamol o
aspirina, dolor persistente o efectos colaterales,
cuando los sntomas se podran tratar ms adecuadamente con analgsicos opioides "ms
fuertes". Mientras que a veces es razonable
mantener los A I N E o los adyuvantes para aprovecharse de los efectos aditivos o sinrgicos
para conseguir un efecto ahorrador de opioides. se debe sopesar este enfoque con la toxicidad. La demostracin de actividad equianalgcsica a morfina de preparados monofrmaco de
oxicodona. junto con la introduccin de preparados transdrmicos de fentanilo (que. aunque
es cien veces ms potente que la morfina, se
prescribe en microgramos). ha permitido establecer que. en conjunto, considerar esta clase
de frmacos como "dbiles" es mdicamente
relevante slo en la medida en que la inclusin
del paracetamol o la aspirina impone una dosis
techo por encima de la cual se puede anticipar
la toxicidad.
2
75-100
300
2-3
2-3
ABREVIATURAS IV. intravenoso. SC. subcutneo TD. transdrmico. OTCF. citrato de fentanilo transmucosa oral
' Indica la conversin en situaciones de atencin aguda. Los datos procedentes de pacientes tratados de manera crnica con metadona sugieren una mayor potencia al avanzar el tiempo debido a la acumulacin
- Potencias relativas y gula para inicia' el tratamiento o conversin de frmaco a frmaco. La dosis correcta es variable y se debe individualizar.
' Los datos de estudios con dosis nica sugieren que la equivalencia 10 mg de morfina parenteral = 60 mg de morfina
oral es sustituida en el tratamiento crnico del dolor por dalos extensos de investigacin que sugieren una equivalencia de 3: l ya veces de 2: l.
La dosis habitual de inicio para los individuos relalivamenle vrgenes a opioides es de 25 mg/n; si se pasa de dosis
moderadas a altas de un opioide potente, relerirse al prospecto para las conversiones recomendadas y titulacin del
efecto.
* El citrato de fentanilo transmucosa oral (OTCF) es un nuevo medio de gran avance para suministrar fentanilo para
el tratamiento del dolor en los pacientes con cncer. Se impregna el frmaco en una gragea edulcorada montada en
un palo. Se debe comenzar el tratamiento con la mnima unidad de dosis disponible y titularlo hasta conseguir el
electo.
Son nombres comerciales del mercado espaol,
CAPTULO 2 1
Opioides usados para tratar el dolor

agudo (opioides "potentes")
Tabla 21-3
Individualizacin y normas de dosificacin pura los analgsicos opioides. Los decios teraputicos y adversos de los opioides varan ampliamente segn factores como la edad,
la historia previa de frmacos, el metabolismo
y el aclaramiento de frmacos, la extensin de
la enfermedad, el dolor ncuroptico. el dolor al
movimiento y otros factores-"' *. Las dosis
efectivas pueden exceder a las dosis recomendadas para el dolor agudo en los libros estndar, y la dosis correcta de opioides es la que
alivia el dolor sin producir efectos colaterales
intolerables (Tablas 21-1 y 21-2)'". Puesto que
la aparicin precoz de efectos colaterales empeora el cumplimiento, se inicia el tratamiento
con dosis bajas que se aumentan gradualmente
hasta que se consigue el control del dolor o
aparecen los efectos colaterales.
Descripcin contempornea de fenmenos asociados histricamente

con la adiccin
Etiologa
Fenmeno
Tratamiento
Retirada de opioides
si se suspenden
bruscamente o se
administra naloxona
Casi
invariable
Evitar por
reduccin
gradual
Tolerancia'
Fisiolgica,
farmacolgica
Aumento de la dosis
necesaria para
conseguir la
analgesia"
Casi
Restablecer
la analgesia
con titulacin
hacia arriba
Adiccin
(tolerancia
psicolgica)
Psicolgica,
dudosas
influencias
genticas
Uso no mdico
a pesar de
producir dao
Rara (<1
Identificar,
maneio
multidisciplinano
Retirada
(sndrome de
abstinencia)
Fisiolgica,
farmacolgica
Signos y sntomas
caractersticos
Casi
Evitar, revertir
con opioides
invariable
invariable
' Aunque hasta cieno punto es inevitable, este fenmeno es considerablemente menos frecuente de lo que antes se
pensaba En cambio, se reconoce que los aumentos de dosis en tos pacientes con cncer se deben con loda probabilidad a la progresin de la enfermedad
' Tambin se desarrolla tolerancia a la mayora de los efectos adversos, especialmente nuseas y sedacin, y mas lentamente, si ocurre, al estreimiento y mtosis.
' Los signos y sntomas caractersticos incluyen lagrimeo, diaforesis, rinorrea, midnasis, "carne de gallina", temblor
muscular, nauseas y vmitos, retortijones, diarrea, taquicardia, laquipnea e hlperlonsin. escalofros, niperlermia, enrojecimiento facial, bostezos, intranquilidad, irritabilidad, anorexia. trastornos del suerio y dolores gonoralizados.
:9
Equivalencia de dosis para el fentanilo

transdrmico
-
Morfina oral
mg/24 h'
Morfina IM
mg/24 h'
Fentanilo TD
ug/h
45-134
135-224
225-314
315-404
405-494
495-584
585-674
675-764
765-854
855-944
945-1.034
1.035-1.124
8-22
23-37
38-52
53-67
68-82
83-97
98-112
113-127
128-142
143-157
158-172
173-187
25
50
75
100
125
150
175
200
225
250
275
300
ABREVIATURAS: IM. intramuscular TD. transdrmico. IV. intravenoso.

" Dosis horaria basada en los equivalentes de morfina de 24 h.
Conversin a partir de morfina oral Basada en una relacin conservadora de actividad
analgsica de 60 mg de mortina oral a 10 mg do morfina IM (relacin de conversin 6:1
oral:parentoral on lugar de la relacin ampliamente aceptada 3:1). Como resultado,
mientras que la conversin de mortina oral a fentanilo transdrmico utilizando este esquema es en general bstanle segura, puede producir dosificacin insuficiente en hasta ta mitad de los pacientes, que entonces precisarn un rpido ajuste de la dosis a la alta, para conseguir la analgesia
1
Conversin de morfina IV o IM Se us una relacin de actividad analgsica de 10 mg

de morfina IM: 100 mg de fentanilo IV para derivar la equivalencia de la morfina parenteral al fentanilo Iransdrmico Estas recomendaciones tienden a ser hables
Fuente: Modificado del prospecto del medicamento. Janssen Pharmaceutica
if
Incidencia
Fisiolgica,
farmacolgica
Efectos adversos de los analgsicos opioides. El estreimiento es muy frecuente y se debe tratar profilcticamente, habitualmcntc con
un estimulante suave y lubrificante. Se pueden
usar los laxantes alternativos (p. ej.. lactulosa.
un agente procinlico. o enemas) hasta que se haya restablecido un
hbito intestinal regular*. Cuando no se alivia el estreimiento o alterna con diarrea, se debe excluir la impactacin fecal o la obstruccin intestinal. Cuando se empieza el tratamiento con un nuevo opioide o se aumenta la dosis, la tolerancia a la depresin respiratoria se da
rpidamente, pero son frecuentes nuseas y sedacin de manera transitoria. Con el uso continuado, los sntomas normalmente se resuelven de manera espontnea en unos pocos das. A no ser que los sntomas sean graves, se debe animar a los pacientes a que cumplan el
tratamiento con los analgsicos y. si fuera necesario, a que utilicen un
antiemtico (p. ej.. haloperidol. clorpromacina. metoelopramida. eseopolamina. glucocorticoides. ondansetron, etc.). que se debe reducir
gradualmente. Se debe considerar la posibilidad de estreimiento grave como etiologa de las nuseas y vmitos. La sedacin que se rcla-
Definicin
Dependencia
fisica
Tabla 21-2
263
TRATAMIENTO DEL DOLOR
ciona con el uso de opioides puede responder a un opioide alternativo o un tratamiento con un psicocstimulante (metilfenidato. comenzando con 10 mg al levantarse y 5 mg con la comida del medioda, o
dextroanfetamina) ". Es improbable que los cambios cognitivos bruscos que aparecen en pacientes que se mantienen con dosis relativamente estables de opiceos se relacionen con el analgsico, y se deben considerar otras causas".
Cuando persisten los efectos colaterales, un ensayo con un analgsico opioide diferente est justificado, puesto que los efectos colaterales son con frecuencia idiosincrsicos y pueden no desencadenarse por agentes incluso farmacolgicamente similares' . La presencia
de efectos colaterales intratables puede ser una indicacin para modalidades teraputicas invasivas, como el bloqueo nervioso o los
opioides intrarraqudeos .
Aunque es un efecto colateral temido de la terapia con opioides.
la adiccin (Tabla 21-3) es un resultado infrecuente del tratamiento
mdico. Se ha descrito en menos de uno de cada 3.000 tratamientos
con opioides por dolor relacionado con el cncer y en menos del 396
de los pacientes tratados por el dolor relacionado con la anemia drepanoctica . La adiccin se refiere a un patrn de comportamiento de
uso aberrante del frmaco dirigido a conseguir los efectos psquicos,
y no analgsicos, de los opioides. e implica la prdida de control y la
interferencia con las actividades de la vida diaria ". Se considera que
la adiccin es sinnimo de dependencia psicolgica, y no se relaciona con la dependencia fsica y la tolerancia, fenmenos farmacolgicos que son en cierto modo inevitables con el uso crnico . Aunque
frecuente. I.i tolerancia parece ser un fenmeno menos grave de lo
que antao se pens y clnicamente no suele ser problemtica, puesto
que se puede aumentar la dosis, ya que tambin hay tolerancia a la
mayor parte de los efectos colaterales. Se debe ensear a los pacientes a que esperen que la dependencia fsica lleve a un sndrome de retirada si se interrumpe bruscamente el tratamiento o si se administra
un antagonisia. y se les debe tranquilizar dicindoles que si el dolor
remite se pueden reducir sin dificultades las dosis de opioides. Se ha
usado el trmino seudoudicc'um para referirse a un sndrome yatrgeno de bsqueda del frmaco, debido a una prescripcin inadecuadamente baja .
1
14
11
14
95
16
SEGUIMIENTO
Una vez. que se ha establecido un rgimen farmacolgico, es responsabilidad del mdico volver a valorar la adecuacin del mismo. Los
264
S E C C I N IV
pacientes pueden ser reacios a pedir analgsicos ms potentes y pueden no describir los cambios en el carcter del dolor que significan
nuevos hechos, como una compresin medular inminente o una fractura. La primera manifestacin de tolerancia farmacolgica es una
menor duracin del efecto analgsico, y la mejor manera de tratarla
es un ajuste de dosis hacia arriba mejor que reducir el intervalo entre
dosis. Un aumento de las necesidades del frmaco despus de un perodo de analgesia estable se relaciona con ms frecuencia con la progresin o recurrencia de la enfermedad.
Rgimen de utilizacin
Se prefiere habitualmente un rgimen dependiente del tiempo (las 24
horas del da) para la administracin de analgsicos a la administracin dependiente de los sntomas (a demanda). Cuando no se dan hasta que el dolor es agudo, los analgsicos pueden ser ineficaces debido
a estimulacin simptica y a patrones establecidos de anticipacin y
memoria del dolor. En la mayor parte de los casos, el dolor canceroso
es relativamente constante, con exacerbaciones intermitentes (dolor en
accesos) y se trata de manera ideal con una combinacin de tratamiento de mantenimiento con un analgsico de accin prolongada basal (p. cj.. morfina de liberacin controlada u oxicodona de liberacin
controlada o fentanilo transdrmico) y "dosis de escape" o "dosis de
rescate" de un agente de accin rpida (p. ej.. morfina de liberacin inmediata, hidromorfona. oxicodona. o citrato de fentanilo transmucosa
oral) administrado a demanda para el dolor accesiforme y episdico".
La frecuencia con la que se utilizan las dosis de rescate es una medida
de la eficacia del tratamiento de mantenimiento. Se instruye a los pacientes para que lleven el registro de su uso de analgsicos: la necesidad de dosis de rescate ms de tres o cuatro veces en un perodo de 24
horas significa que es necesario incrementar la dosis del analgsico de
accin prolongada, mientras que si no se necesitan dosis de rescate se
puede bajar la dosis de mantenimiento. Las dosis de rescate se comienzan habitualmente a una dosis equivalente al 59 al 1 5 % de la dosis diaria del analgsico de accin prolongada, administradas idealmente cada cuatro horas, pero a veces con tanta frecuencia como cada dos horas,
segn sea necesario ". Aunque la regla emprica del "59c al 15%" es segura y habitualmente eficaz, los estudios con citrato de fentanilo transmucosa oral no revelaron esa correlacin'\ lo que supuestamente refleja la heterogeneidad del dolor accesiforme. Un error clnico habitual
supone elevar gradualmente la dosis de fondo de analgsico basal sin
considerar alterar la dosis de rescate. La mejor manera de resolver este
dilema es permitiendo a los pacientes formales que utilicen un rango de
dosis a demanda en el caso de accesos de dolor.
1
El dolor accesiforme que se relaciona fundamentalmente con el

movimiento (dolor episdico, en oposicin al dolor accesiforme o al
dolor por haberse pasado el efecto de la dosis), como en el caso de una
fractura inestable o lceras de decbito, es el sndrome doloroso que
plantea ms retos al mdico" '\ La mayora de los agentes orales no se
pueden adaptar fcilmente a los rpidos cambios en la intensidad del
dolor y en las necesidades de dosis. Puede que la necesidad de una dosis errtica que depende de la actividad no permita a los pacientes tolerar los electos colaterales. El citrato de fentanilo transmucosa oral
( O T E O , una gragea edulcorada impregnada con fentanilo '' y montada
sobre un palo, puede dar alivio del dolor en 5 10 minutos despus de
que los pacientes comiencen a consumir una unidad. Disponible en dosis que van de 200 mg a 1.600 mg. en general se tardan 15 minutos en
consumir completamente una unidad. El rpido inicio se relaciona con
la proporcin del frmaco que se absorbe rpidamente a travs de la
mucosa oral altamente vascularizada. Mientras que esta ruta no est sujeta a un metabolismo heptico de primer paso, el resto del frmaco se
traga, lo que permite que el alivio del dolor dure de 2 a 4 horas.
3
ANALGSICOS ADYUVANTES
Los analgsicos adyuvantes son frmacos desarrollados para otros fines
distintos del alivio del dolor. > se ha \ isto que promueven el alivio del dolor en situaciones clnicas especficas. Puesto que la eficacia depende del
<8t-r
mecanismo subyacente del dolor, los adyuvantes se resean generalmente para situaciones especficas, generalmente el dolor neuroptico. Otras
indicaciones para los analgsicos adyuvantes incluyen el uso de psicoestimulantes (p. cj.. metilenidato o anfetaminas) para mejorar la alerta y el
uso de glucocorticoides para el dolor seo y otros sndromes.
Ciertos antidepresivos alivian el dolor, especialmente cuando es
neuroptico e independiente del estado de nimo, una propiedad que se
ha confirmado en ensayos clnicos controlados ''. La amitriptilina y sus
anlogos (p. cj.. nortriptilina c imipramina) inducen el alivio del dolor
en dosis que son inadecuadas para combatir la depresin (de 10 mg a
100 mg por la noche). Los tricclicos parecen ser efectivos en presencia
de dolor neuroptico constante de carcter disestsico (p. cj.. quemante, adormecimiento u hormigueante). El dolor que es predominantemente intermitente, en descargas o en pualudu. puede tratarse mejor en
primer lugar con un anticonvulsivante"'. como carbamacepina. gabapentina. fenitona. cido valproico y clonazepam. Las aplicaciones especficas de estos agentes incluyen neuralgia postherptica. neuropata
diabtica, dolor de miembro fantasma y dolor posmastectoma o postoracotoma. polincuropatu mediada por quimioterapia e invasin Inmoral de estructuras nerviosas. La gubapentina ha tenido buena acogida
porque, cuando se elevan las dosis gradualmente desde 100 mg tres veces al da. los efectos adversos son infrecuentes, incluso a dosis de hasta 3.600 mg al da*'. Se ha demostrado que el mexiletcno. un antiarrtmico y anestsico local oral, es til como agente de segunda linca en el
dolor neuroptico refractario'". Los glucocorticoides orales son eficaces
para diversos sndromes de dolor canceroso, especialmente cuando hay
un tumor voluminoso (p. ej.. cncer rectal, plvico y esofgico, y plexopata braquial y lumbosacra). posiblemente debido a la reduccin del
edema e inflamacin peritumoral . Hay pocos datos que apoyen un
efecto analgsico directo de los antihistamnicos. antipsicticos y ansiolticos. Puesto que los analgsicos adyuvantes no son tan eficaces de
manera consistente como los opioides. el tratamiento se hace habitualmente como ensayos secuenciales de frmacos. Para la mayora es necesario un uso regular de hasta una semana antes de que se establezca la
eficacia, y por tanto no se debera depender de estos agentes en el caso
de una "urgencia dolorosa". Se utilizan tpicamente en conjuncin con
la terapia opioide. y se deben dosificar cuidadosamente para evitar los
electos adversos y las interacciones farmacolgicas.
5
i:
RUTA DE ADMINISTRACIN DE FRMACOS

Siempre que sea posible, los analgsicos se deben administrar por va
oral o transdrmica para favorecer la independencia y movilidad. 1-a administracin parcntcral no es ms eficaz que la administracin oral, por
lo que el tratamiento por esta va se debera reservar para situaciones en
las que la administracin oral es poco fiable (p. ej.. debilidad, boca seca,
disagia. nuseas, vmitos, malabsorcin u obstruccin intestinal). Se deben considerar rutas alternativas cuando se debe ingerir un nmero excesivo de tabletas o cuando se requiere un control rpido del dolor. Puesto
que est fcilmente disponible en diversas formulaciones, se considerar
la morfina como el opioide inicial de eleccin para el dolor de moderado
a agudo, aunque han surgido preocupaciones en lo que se refiere a la posibilidad de acumulacin del M-6-glucurnido. que puede producir nuseas o sedacin refractarias en un pequeo grupo de pacientes .
J>
OPIOIDES ESPECFICOS
Los agentes preferidos para una analgesia basal prolongada incluyen
la morfina de liberacin controlada (MST Continus cada 12-8 horas o cpsulas de Uni Mist cada 24 h 12 h ). la oxicodona de liberacin controlada (Oxycontin cada 12-8 h) o el fentanilo transdrmico (parches de Durogesic aplicados cada 72-48 h)" . dosificados
hasta que hagan efecto. Mientras que nunca se deben romper, machacar o masticar las tabletas de liberacin controlada, el contenido de
las cpsulas de Uni Mist se puede espolvorear en los alimentos o se
puede pasar por una sonda nasogstrica de alimentacin. Todos los
agentes de accin prolongada se deben prescribir en dosis adecuadas
JJ
J5
C A P T U L O 21
265
TRATAMIENTO OEL DOLOR
para evitar la necesidad de intervalos ms conos entre dosis. El Tentando transdrmico se acepta especialmente bien por los pacientes y
se puede asociar con menos estreimiento que otros opioides. Los
factores de conversin de la Tabla 21-1 son conservadores, de modo
que en algunos pacientes se necesita un ajuste de dosis a la alta. Una
pequea proporcin de pacientes puede necesitar cambiar los parches
cada 48 horas. La epidermis y un efecto de depsito subcutneo hacen que sea necesario un perodo de tiempo para que ocurra el equilibrio para el ajuste de dosis, tanto a la alta como a la baja. Por tanto, el
tratamiento transdrmico no es til para tratar el dolor agudo.
Si los agentes de liberacin controlada se toleran mal. se pueden
utilizar opioides de accin rpida las 24 horas del da. o analgsicos de
accin prolongada inherente, como metadona o levorfanol. La metadona y. en menor medida, el levorfanol tienen vidas medias prolongadas
que sobrepasan la duracin de la analgesia. Los pacientes que tienen un
mayor riesgo de depresin respiratoria incluyen aqullos que nunca
han tomado opioides. pacientes con dolor remitente, pacientes ancianos
y aqullos que tienen la funcin renal alterada""'. Adems de sus efectos opioides. la metadona se une al recin descubierto receptor de nmetil-D-aspanato", y as puede dar una mejor analgesia que otros
opioides. especialmente cuando el dolor tiene rasgos neuroplicos.
Frmacos a evitar: meperidina y opioides
agonistas-antagonistas
sivas es de inicio abrupto y de intensidad elevada, muchos pacientes sufren dolor crnico de bajo nivel entre los episodios. Se ha citado el dolor
como causa de muerte en los pacientes con drepanocitosis \ sirve como marcador de la gravedad de la enfermedad ' y se debe tratar eficazmente para que los pacientes puedan desempear sus actividades con ms
eficacia . Excepto en presencia de evidencia especfica, los mdicos deben asumir que el informe que el paciente hace de su dolor es fiable, y sobre esta base deben evaluar su causa y ofrecer alivio sintomtico .
Como con otros estados del dolor, el tratamiento debe ser individualizado, y con frecuencia se necesitan dosis relativamente altas de
analgsicos para controlar el dolor. Cuando el dolor es crnico, es
esencial ampliar los objetivos teraputicos para mantener la funcin
y la comodidad. La analgesia adecuada implica un sueo nocturno
ininterrumpido, el mantenimiento de las actividades diurnas normales y la relativa ausencia de efectos colaterales como la sedacin, nuseas y vmitos. A pesar de la percepcin del mdico ', la incidencia
de adiccin en los pacientes con drepanocitosis es baja, y el comportamiento de bsqueda del frmaco puede estar ligado ms ntimamente a un tratamiento insuficiente (scudoadiecin)"\
51 , 5
54
55
51
TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LAS CRISIS DOLOROSAS

EN LA ENFERMEDAD DREPANOCTICA
Eleccin del analgsico
Se debera evitar la administracin crnica de meperidina. particularmente cuando la funcin renal est deteriorada (vase "Dolor en la enfermedad drepanoctica"). Cuando se administran de manera crnica,
especialmente en dosis altas, todos los opioides tienen la posibilidad
de causar espasmos musculares (mioclonus). generalmente manifiestos como sacudidas en todo el cuerpo, pero la meperidina es el nico
opioide clnicamente relevante que puede producir convulsiones. La
acumulacin de normeperidina puede producir convulsiones tipo gran
mal resistentes a naloxona ". Los factores predisponentes incluyen la
edad avanzada, el uso oral, el uso prolongado y la disfuncin renal.
5
No se recomiendan los opioides agonistas-antagonistas (p. ej..

pentazocina, albufina y butorfanoll ni los opioides agonistas parciales (p. ej.. buprenorfina y dezocina) para el tratamiento del dolor canceroso " a causa de sus dosis techo caractersticas, por encima de las
cuales la analgesia no aumenta, hay posibilidad de retirada fisiolgica cuando se combina con agonistas opioides puros, la reversin es
poco fiable con naloxona. hay una mayor incidencia de disforia y las
formulaciones son limitadas.
Mientras que los sedantes, antidepresivos y ansiolticos tienen papeles importantes en el tratamiento de diversos sntomas, no se deberan utilizar como sustitutos de los analgsicos opioides. pues estos
resultan ms fiables.
1
OTROS TRATAMIENTOS DEL DOLOR
En Estados Unidos slo est disponible de forma parenteral un analgsico no opioide (ketorolaco). y aunque no se ha demostrado especficamente su eficacia para el tratamiento del dolor de la drepanocitosis. cuando no est contraindicado es una opcin teraputica razonable que no
produce habituacin . Se han utilizado todos los analgsicos opioides
para el tratamiento del dolor de la drepanocitosis. Aunque la meperidina
(Dolantina) es el tratamiento parenteral utilizado con ms frecuencia, es
una mala eleccin para la administracin repetida, porque es el menos
potente de los opioides fuertes, tiene una duracin de efecto relativamente corta (de 2 a 3 horas) y su baja biodisponibilidad oral hace que el tratamiento ambulatorio sea ineficaz y arriesgado " *. La normeperidina. un
metabolito primario, se puede acumular como resultado de su vida media
de 18 horas. Aunque no es un analgsico, sus propiedades estimulantes
pueden producir nerviosismo, temblores, agitacin, mioclonus multifocal y convulsiones generalizadas, efectos que no son reversibles con naloxona . Adems, las concentraciones mximas medias de meperidina
son menores en los pacientes con drepanocitosis que en los pacientes
postoperados. y se han descrito variaciones diurnas inexplicadas de los
niveles plasmticos de meperidina y de la eficacia en pacientes con enfermedad drepanoctica con dolor"'. Estos factores lomados en conjunto
indican que. a pesar de su papel de larga tradicin, se debe evitar la meperidina para el tratamiento del dolor agudo y crnico en el paciente con
drepanocitosis, y que no debera ser un analgsico de primera lnea. El
tratamiento del dolor en pacientes con drepanocitosis es en la mayora de
los aspectos similar al tratamiento del dolor relacionado con el cncer* .
555 7
30
Siempre que sea posible, se deben considerar tratamientos especficos

dirigidos a modificar el proceso morboso subyacente para el alivio del
dolor, aunque, cuando el resultado de estas estrategias es incierto o es
probable que lleve tiempo, se debe instituir concomitantemente la farmacoterapia. Los tratamientos farmacolgicos tradicionales son inadecuados en algunas situaciones. En algunos pacientes pueden ser tiles
las modalidades comportamentales y fsicas, como el entrenamiento
para la relajacin, la imaginera guiada, la hipnosis, el masaje teraputico, la acupuntura y la musicoterapia. Cuando el tratamiento farmacolgico ha fracasado, se deben considerar tratamientos intervencionistas
ms especializados, incluyendo el bloqueo neural. el tratamiento con
opioides en el SNC. la neurociruga y la estimulacin elctrica .
1114
Los agonistas-antagonistas opioides (p. ej.. butorfanol. pentazocina

y albufina) y los agonistas parciales (p. ej.. buprenorfina y dezocina) deberan jugar en general un papel muy limitado en el tratamiento del dolor crnico relacionado con la drepanocitosis. Las ventajas de una dosificacin menos rigurosa y un efecto techo en la depresin respiratoria
son sobrepasadas por otras varias caractersticas de estos agentes. Con la
excepcin de la penta/ocina. ningn frmaco de estos tipos est disponible por va oral, aunque se ha introducido recientemente el butorfanol
para la administracin intranasal. Esos agentes tambin se asocian con
efectos colaterales psicotomimticos (p. ej.. nerviosismo, alucinaciones
y delirium), que son ms pronunciados con la pentazocina. Puede ser difcil antagonizar la buprenorfina con naloxona. y la posibilidad de que
otros agentes antagonicen a los agonistas opioides puros reduce la flexibilidad y aumenta el riesgo de interacciones farmacolgicas indeseables.
DOLOR EN LA ENFERMEDAD DREPANOCTICA

VA DE ADMINISTRACIN
El dolores una caracterstica muy frecuente de la enfermedad drepanoctica (vase el Cap. 47). Aunque el dolor asociado con las crisis vasooclu-
Se pueden usar opioides orales en el tratamiento del dolor agudo relacionado con la drepanocitosis""' . El tratamiento oral con meperidina
1
266
S E C C I N IV
o m o r f i n a ha p r o d u c i d o r e d u c c i o n e s i m p o r t a n t e s en la f r e c u e n c i a cic-
DOLOR EN EL MIEL0MA
las visitas a u r g e n c i a s , en d u r a c i n de las estancias y en la f r e c u e n c i a

6
y dosis de los opioides parenteralcs ". En otro estudio basado en ur6 1
g e n c i a s , e l 8 8 % d e los p a c i e n t e s c o n d o l o r n o c o m p l i c a d o p o r d r e p a -
S e o b s e r v a d o l o r s e o e n a l r e d e d o r del 7 0 % d e los p a c i e n t e s e n e l
n o c i t o s i s c o n s i g u i e r o n e l a l i v i o a los 3 0 m i n u t o s d e e m p e z a r u n r g i -
m o m e n t o del d i a g n s t i c o d e m i c l o m a ( v a s e e l C a p . 1 0 6 ) . E l d o l o r e s
m e n t e r a p u t i c o c o m p u e s t o f u n d a m e n t a l m e n t e por j a r a b e d e s u l f a t o
c a r a c t e r s t i c a m e n t e g r a v e y de c o m i e n z o b r u s c o , y a f e c t a f u n d a m e n -
d e m o r f i n a o r a l . D e s p u s d e u n a dosis i n i c i a l d e 6 0 m g d e j a r a b e d e
t a l m e n t e a v r t e b r a s , c o s t i l l a s y huesos l a r g o s . C o m o r e s u l t a d o de las
m o r f i n a , s e d i e r o n dosis a d i c i o n a l e s d e 1 5 m g c a d a v e i n t e m i n u t o s
l e s i o n e s o s t e o l t i c a s y de la o s t e o p e n i a se d a n f r a c t u r a s p a t o l g i c a s en
hasta q u e se c o n s i g u i la a n a l g e s i a o la s e d a c i n . U n a v e z q u e se h a -
a p r o x i m a d a m e n t e dos t e r c i o s d e los p a c i e n t e s . L a s e c r e c i n e x a g e r a -
ba c o n s e g u i d o u n a a n a l g e s i a a c e p t a b l e , s e a d m i n i s t r a b a n dosis o r a l e s
da de citocinas c o m o I L - 1 . I L - 6 . linfotoxina e I N F inducen la activi-
d e 3 0 m g a 6 0 m g d e m o r f i n a c a d a dos h o r a s s i era p r e c i s o , con a s p i -
dad osteoelstica. con la subsiguiente reabsorcin s e a
r i n a u o t r o A I N E e h i d r a t a c i n oral (de 2 0 0 m i a 3 0 0 m l / h o r a ) .
a s o c i a d o e s c o n f r e c u e n c i a a g u d o . L a r e d u c c i n d e l a m o v i l i d a d aso-
A u n q u e c o n f r e c u e n c i a s e u t i l i z a n las i n f u s i o n e s i n t r a v e n o s a s
continuas de morfina ( 0 . 0 8 m g / [ k g - h l ) y meperidina ( 0 . 5 8 mg/[kg-h])
en nios hospitalizados con dolor agudo por drepanocitosis. se debe2
r a d a r e l t r a t a m i e n t o c o n p r e c a u c i n ' ' . L o s i n f o r m e s d e tres n i o s

con signos y sntomas de " s n d r o m e torcico a g u d o " muestran que
sufrieron parada respiratoria durante el tratamiento con opioides administrados mediante infusin intravenosa continua. Se debera con-
*. El dolor
ciada produce un aumento en la probabilidad de hipercalccmia. Se

pueden utilizar mltiples enfoques para aliviar el dolor. El principal
enfoque es una terapia citotxica con xito. La radioterapia y la cirug a s e r e s e r v a n para l o c a l i z a c i o n e s e s p e c f i c a s q u e r e q u i e r e n u n tratam i e n t o r p i d o p r o f i l c t i c o y p a l i a t i v o , e s p e c i a l m e n t e para p r e v e n i r o
tratar f r a c t u r a s . L a r a d i o t e r a p i a p u e d e a l i v i a r e l d o l o r , i n c l u s o e n d o sis b a j a s , si no h a y otras o p c i o n e s m e j o r e s y m e n o s c i t o t x i c a s .
siderar que un diagnstico de sndrome torcico agudo es al menos

una c o n t r a i n d i c a c i n r e l a t i v a para este t r a t a m i e n t o .
6 7 , 6
La inhibicin directa de la actividad osteoelstica con difosfonatos y c o m p u e s t o s r e l a c i o n a d o s tiene un v a l o r .significativo c u a n d o se
L a a n a l g e s i a c o n t r o l a d a por e l p a c i e n t e p a r a e l t r a t a m i e n t o d e los
d a e n estos f r m a c o s d e m a n e r a c o n c u r r e n t e c o n l a q u i m i o t e r a p i a a n -
pacientes hospitalizados c o n dolor agudo relacionado con drepanoci-
t i m i e l o n i a p a r a r e d u c i r las c o m p l i c a c i o n e s e s q u e l t i c a s i n d u c i d a s por
tosis t i e n e u n a t r a c t i v o c o n s i d e r a b l e . S u u t i l i z a c i n e n e l t r a t a m i e n t o
e l m i c l o m a . i n c l u y e n d o e l n m e r o total d e f a c t u r a s p a t o l g i c a s , e l re-
del d o l o r p o s t o p e r a t o r i o y c a n c e r o s o y las e x p e r i e n c i a s p r e l i m i n a r e s
t r a s o d e l a a p a r i c i n d e nuevas f a c t u r a s p a t o l g i c a s , l a r e d u c c i n d e
e n e l d o l o r r e l a c i o n a d o c o n l a d r e p a n o c i t o s i s ' " ' . s u g i e r e n q u e los p a -
la necesidad de radioterapia paliativa, un m e n o r uso global de a n a l -
c i e n t e s d o s i f i c a n l a c o n c e n t r a c i n d e a n a l g s i c o s m n i m a e f i c a z sin
gsicos y u n m a y o r a l i v i o d e l d o l o r s e o q u e e n p a c i e n t e s tratados s -
l o c o n q u i m i o t e r a p i a ' ' " . L o s e f e c t o s c o l a t e r a l e s d e las dosis m e n s u a -
sobre-dosificacin, sedacin o depresin respiratoria.

L a a n a l g e s i a c o n t r o l a d a p o r p a c i e n t e para e l d o l o r d e l a d r e p a n o citosis es g e n e r a l m e n t e segura y eficaz en nios de once aos de
les r e c o m e n d a d a s d e 9 0 m g d e p a m i d r o n a t o f u e r o n r e l a t i v a m e n t e
p o c o s , y e l f r m a c o s e t o l e r a bastante b i e n ( v a s e e l C a p . 1 0 6 ) .
e d a d . A u n q u e l a r e d u c c i n d e l uso d e o p i o i d e s t p i c a m e n t e a c o m p a a a la r e s o l u c i n del d o l o r , p u e d e n s u r g i r p r e o c u p a c i o n e s e x a g e r a d a s
en relacin a la posibilidad de a d i c c i n en poblaciones a d o l e s c e n g
DOLOR EN EL SNDROME DE
INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
6 ,
tes* . En un estudio, el 3 0 % de 46 pacientes refirieron problemas

que incluyen aversin al tratamiento y. en un paciente, insuficiencia
respiratoria que precis la administracin de n a l o x o n a " .
La aplicacin de un " m o d e l o de dolor canceroso" al dolor de la
L o s pacientes c o n i n f e c c i n por e l virus d e l a i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m a -
d r e p a n o c i t o s i s h a t e n i d o u n x i t o c o n s i d e r a b l e e n u n h o s p i t a l d e una
n a ( V I H ) e x p e r i m e n t a n u n a m p l i o espectro d e s n d r o m e s dolorosos c o n
z o n a urbana con pocos recursos. El uso a c o r t o p l a z o de analgsicos i n -
i n c i d e n c i a e intensidad s i m i l a r a los observados en pacientes con cncer,
travenosos \ el t r a t a m i e n t o de m a n t e n i m i e n t o c o n m o r f i n a oral de l i b e -
a u n q u e es m u c h o ms frecuente que sean i n f r a t r a t a d o s " . A d e m s de los
r a c i n c o n t r o l a d a p r o d u j o u n a r e d u c c i n d e l 6 7 % e n las visitas a u r -
i m p e d i m e n t o s a l c o n t r o l d e l d o l o r q u e s e han i d e n t i f i c a d o e n otras e n -
g e n c i a s , una r e d u c c i n del 4 4 % e n los ingresos, u n 5 7 $ d e m e n o s d a s
f e r m e d a d e s , e l d o l o r p u e d e ser pasado por a l t o c o m o c o n s e c u e n c i a del
d e ingreso y u n a r e d u c c i n d e l 2 3 % e n l a d u r a c i n d e l a e s t a n c i a " .
t r e m e n d o i m p a c t o de lu e n f e r m e d a d , su e s t i g m a , y un a n t e c e d e n t e de
abuso d e drogas e n algunos i n d i v i d u o s afectos. L a i n f e c c i n V I H s e asoc i a con un g r u p o h e t e r o g n e o de s n d r o m e s dolorosos, de los cuales las
incidencia de la adiccin
variantes del d o l o r n e u r o p t i c o son e s p e c i a l m e n t e frecuentes. H a y sn7 1
E l t r a t a m i e n t o d e l d o l o r e n otras e n f e r m e d a d e s m d i c a s , c o m o e l c n -
d r o m e s dolorosos especficos de e n f e r m e d a d
cer, c e f a l e a y q u e m a d u r a s , m e d i a n t e la a d m i n i s t r a c i n c r n i c a de
cncer, la i n t e n s i d a d del d o l o r se c o r r e l a c i o n a c o n la p r o g r e s i n de la
y . a l i g u a l q u e para e l
o p i o i d e s . n o tiene por q u c o m p l i c a r s e c o n u n a alta i n c i d e n c i a d e a b u -
e n f e r m e d a d ' . L o s i n f o r m e s de la i n c i d e n c i a e intensidad del d o l o r y la
,,
65
so de f r m a c o s o de a d i c c i n - ' ' ' ' ' . La p r e o c u p a c i n entre los m d i c o s
i n t e r f e r e n c i a del d o l o r c o n la f u n c i n son s i m i l a r e s entre los pacientes
e n r e l a c i n a l r i e s g o d e a d i c c i n c o m o c o n s e c u e n c i a d e tratar e l d o l o r
i n d e p e n d i e n t e m e n t e de los antecedentes de abuso de d r o g a s i n t r a v e n o -
d e l a d r e p a n o c i t o s i s v i e n e d e m o s t r a d a p o r u n a r e c i e n t e encuesta q u e
sas, a u n q u e e l t r a t a m i e n t o i n a d e c u a d o e s m u c h o ms f r e c u e n t e e n a q u -
d o c u m e n t a q u e el 2 3 % y el 53*5} de los h e m a t l o g o s y m d i c o s de ur-
llos que tienen un antecedente de abuso de drogas '.
g e n c i a s , r e s p e c t i v a m e n t e , c r e a n q u e h a b a u n a i n c i d e n c i a d e m s del
56
A l r e d e d o r d e l 5 0 % d e los p a c i e n t e s i n g r e s a d o s e n u n h o s p i t a l te-
2 0 % d e a d i c c i n entre los p a c i e n t e s con d r e p a n o c i t o s i s . M i e n t r a s q u e
n a n d o l o r , y e l 3 0 % d e los i n g r e s o s s e d e b e n p r i n c i p a l m e n t e a l m i s -
p o c o s estudios han i n v e s t i g a d o c o n a t e n c i n e l r i e s g o d e a d i c c i n e n
mo ' : en una encuesta de pacientes ambulatorios, se identific el do-
pacientes c o n drepanocitosis. algunos sugieren q u e la p e r c e p c i n de es-
lor e n a l r e d e d o r d e l 5 0 $ d e c i e n p a c i e n t e s e x t e r n o s e s t u d i a d o s " ' . E n
t e r i e s g o e s e x a g e r a d a . U n i n f o r m e d e ms d e 6 0 0 p a c i e n t e s seguidos
algunas c o m u n i d a d e s , el dolor es el segundo m o t i v o ms frecuente de
e n e l R e i n o U n i d o n o p u d o r e v e l a r n i n g u n a p r u e b a d e a d i c c i n a fr-
h o s p i t a l i z a c i n , y 2 2 6 de 3 3 6 pacientes entrevistados refirieron do-
m a c o s , m i e n t r a s q u e u n e s t u d i o n o r t e a m e r i c a n o d e 101 p a c i e n t e s e n -
l o r p e r s i s t e n t e o f r e c u e n t e e n las l t i m a s d o s s e m a n a s : e l 8 5 % t e n a
c o n t r tres p a c i e n t e s c o n abuso y siete c o n " d r o g o d e p e n d e n c i a " . L o s
u n t r a t a m i e n t o a n a l g s i c o i n a d e c u a d o . E n este l t i m o e s t u d i o , a m e -
pacientes con u n a historia previa de abuso de drogas tienen a u m e n t o
nos d e l 8 % d e 1 1 0 p a c i e n t e s c o n d o l o r s e v e r o s e les r e c e t a b a u n
del r i e s g o d e a d i c c i n . U n i n f o r m e d e 1 6 0 p a c i e n t e s c o n d r e p a n o c i t o -
o p i o i d e " f u e r t e " , y se u t i l i z a b a n a n a l g s i c o s a d y u v a n t e s s o l a m e n t e en
sis tratados por d o l o r e n c o n t r q u e 14 a d u l t o s u t i l i z a r o n las instalacio-
e l 1 0 % d e los c a s o s . E l d o l o r y e l m a l e s t a r son i n c l u s o ms f r e c u e n -
nes de u r g e n c i a y los h o s p i t a l e s de m a n e r a e x c e s i v a , m a n i p u l a r o n las
tes d u r a n t e las l t i m a s d o s s e m a n a s d e v i d a . H a s t a e l 9 3 % d e los p a -
b o m b a s de i n f u s i n para o b t e n e r o p i o i d e s no a u t o r i z a d o s o se v i e r o n
c i e n t e s d e s a r r o l l a b a n d o l o r d u r a n t e a l m e n o s 4 8 h o r a s e n este i n t e r -
i n v o l u c r a d o s en el t r f i c o de p r e s c r i p c i n de d r o g a s o de c o c a n a .
valo, y hasta el 3 8 $ no sinti ningn alivio"'. A u n q u e se necesitan
7 6
7 7
77
C A P T U L O 21
TRATAMIENTO DEL D O L O R
m s e s l u d i o s q u e i n v e s t i g u e n las r e l a c i o n e s e n t r e s i d a y d o l o r , se re-
28.
c o m i e n d a l a a p l i c a c i n d e las n o r m a s e s t a b l e c i d a s c o n u n a c o m b i n a c i n de a n a l g s i c o s o p i o i d e s y a d y u v a n t e s s i m i l a r a la d e s c r i t a p a r a el
10
29.
tratamiento del dolor canceroso .

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S E C C I N
Eritrocitos
2 2
Morfologa del eritrocito

Brian S. Bull
5 0
SERIE ROJA
h e m a g l u t i n i n a . siulondesinas I S N l \ receptores eritroblsticos ( E b R ) .

Este sistema de r e c o n o c i m i e n t o c e l u l a r t a m b i n f u n c i o n a
in vitro.
Las
islas eritroblsticas f o r m a n a largo p l a z o c u l t i v o s m e d u l a r e s c o n una l Se ha d e n o m i n a d o de f o r m a c o n j u n t a a las c l u l a s c r i t r o i d e s p r o g e n i -
m i n a d e c l u l a s e s t r o m a l e s a d h e r e n t e s . D e l a m i s m a f o r m a , los e r i t r o -
toras y adultas c o m o la serie r o j a para r e f o r z a r la i d e a de q u e f u n c i o n a n
blastos desarrollados a p a r t i r de una B F U - E en m e t i l c e l u l o s a o en c o -
c o m o un rgano. Las clulas a m p l i a m e n t e distribuidas que constituyen
gulos de p l a s m a t a m b i n f o r m a r n islas c r i t n i i d e s al usarse los cogulos,
este r g a n o p r o v i e n e n de c l u l a s m a d r e p l u r i p o t e n c i a l e s e i n d i f e r e n c i a -
p e r m i t i e n d o la a s o c i a c i n e n t r e los eritroblastos y los m a c r f a g o s - .
das
5 1
5 2
D e s p u s d e l c o m p r o m i s o , los p r o g e n i t o r e s c r i t r o i d e s p r o g r e s a n a
La isla e r i t r o b l s t i c a . sin e m b a r g o , es una estructura f r g i l , y n o r -
travs d e varios estadios r e p l i c a t i v o s . h a c i n d o s e l u n c i o n a l m e n t e ms
m a l m e n t e se r o m p e al obtener muestras m e d u l a r e s m e d i a n t e aspiracin.
especializados con la maduracin (Tabla 2 2 - 1 ) . F i n a l m e n t e se desarro-
L o s eritroblastos e n m a d u r a c i n unidos a u n f r a g m e n t o d e m a c r f a g o
l l a el r e t i c u l o c i t o y por fin el e r i t r o c i t o m a d u r o c i r c u l a n t e .
slo se e n c u e n t r a n o c a s i o n a l m e n t e en las t i n c i o n e s de los aspirados de

m d u l a . Estos f r a g m e n t o s celulares son t p i c a m e n t e ricos en h i e r r o , y
p o r lo tanto se observan m e j o r c o n las preparaciones teidas con h i e r r o .
PROGENITORES ERITROIDES Y FACTORES

ESTIMULANTES
S l o e n las situaciones c l n i c a s c o n a c t i v i d a d e r i t r o b l s t i c a a c e l e r a d a ,
c o m o la a n e m i a h e m o l t i c u a g u d a y la c r i t r o l e u c e m i a . se pueden ver c o n
f r e c u e n c i a las islas eritroblsticas en las muestras m e d u l a r e s .
UNIDAD FORMADORA DE ESTALLIDOS ERITROIDES

H I p r o g e n i t o r c o m p r o m e t i d o c o n l a serie r o j a m s p r e c o z e s e l B F U -
METABOLISMO MEDULAR DEL HIERRO
E . Esta c l u l a s e d e f i n e p o r s u c a p a c i d a d para c r e a r u n a " e x p l o s i n "

e n m e d i o s n u t r i t i v o s s e m i s l i d o s . e s d e c i r , u n a c o l o n i a f o r m a d a por
varios cientos de clulas.
L o s d e t a l l e s del m e t a b o l i s m o d e l h i e r r o s e d e t a l l a n e n e l C a p . 2 4 . E n
los i n d i v i d u o s n o r m a l e s , e l m a c r f a g o m e d u l a r d e s e m p e a u n g r a n p a pel e n l a c o n s e r v a c i n d e l h i e r r o . L o s e r i t r o c i t o s v i e j o s y d a a d o s ,
identificados y atrapados en el interior de la microcirculacin m e d u -
UNIDAD FORMADORA DE COLONIAS DE ERITROCITOS
lar, son f a g o c i t a d o s p o r los m a c r f a g o s . L o s l i s o s o m a s l i b e r a n sus e n z i m a s lricas e n e l i n t e r i o r d e l f a g o s o m a p r i m a r i o d e l m a c r f a g o . y e n
C o n f o r m e progresa la maduracin, se desarrolla un progenitor tardo,

el C F U - E . El C F U - E es m u y sensible a la critropoyetina (vase el
C a p . 14 y Tabla 2 2 - 1 ) .
6 0 m i n l a d i g e s t i n del e r i t r o c i t o d e v o r a d o s e h a c o m p l e t a d o p r c t i c a m e n t e . La m e m b r a n a se r e d u c e a varias l m i n a s de m i e l i n a . y el h i e r r o
eritrocitario se transforma en agregados de ferritina ( F i g . 2 2 - 2 ) .
L a f e r r i t i n a e s una p r o t e n a d e 4 4 0 k D a c o m p u e s t a por 2 4 3 s u b u n i dades dispuestas c o n f o r m a d e esfera h u e c a . L a c a v i d a d central p u e d e
ISLA ERITROBLSTICA
c o n t e n e r 4 . 5 0 0 t o m o s d e h i e r r o ' e n f o r m a d e partculas electrodcnsas

L a u n i d a d a n a t m i c a de la e r i t r o p o y e s i s en el a d u l t o n o r m a l es la isla
16
eritroblstica .
d e a l r e d e d o r d e 6 n m ( 6 0 A ) ( F i g . 2 2 - 2 ) . L a s tcnicas d e m i c r o d i f r a c -
Est f o r m a d a por uno o dos m a c r f a g o s l o c a l i z a d o s e n
c i n han m o s t r a d o q u e los n c l e o s d e h i e r r o s e d i s p o n e n con u n a e s -
e l c e n t r o y r o d e a d o s d e c l u l a s critroides e n m a d u r a c i n ( F i g . 2 2 - 1 ) . L a
t r u c t u r a h e x a g o n a l . L a h e m o s i d e r i n a e s e l p i g m e n t o a m a r i l l e n t o n-
adhesin de las c l u l a s eritroides y los m a c r f a g o s se p r o d u c e en el es-
tracclular q u e c o n t i e n e h i e r r o y q u e es v i s i b l e al m i c r o s c o p i o p t i c o en
5 4
t a d i o C F U - E d e m a d u r a c i n ' " . L a m i c r o c i n e m a t o g r a f a d e contraste d e
los t e j i d o s ricos e n h i e r r o . C o n e l m i c r o s c o p i o e l e c t r n i c o s e o b s e r v a
fase m u e s t r a q u e el m a c r f a g o est lejos de ser p a s i v o o i n m v i l . Sus
q u e est c o m p u e s t a por su m a y o r a de agregados densos de f e r r i t i n a . la
e x t e n s i o n e s c i t o p l a s m t i c a s s i m i l a r e s a s c u d p o d o s se m u e v e n r p i d a -
m a y o r parte d e los cuales estn e n c e r r a d o s e n l a m e m b r a n a " . L a f e r r i -
m e n t e p o r las s u p e r f i c i e s celulares de la c o r o n a c i r c u n d a n t e de e r i t r o -
tina se c o n v i e r t e en h e m o s i d e r i n a m e d i a n t e la d e g r a d a c i n parcial de su
blastos. E n e l m i c r o s c o p i o e l e c t r n i c o d e b a r r i d o e l m a c r f a g o central
c u b i e r t a p r o t e n i c a por parte de las e n z i m a s l i s o s m i c a s * .
de la isla e r i t r o b l s t i c a es s i m i l a r a u n a e s p o n j a , c o n i n v a g i n a c i o n e s su-
L a m e m b r a n a e x t e r n a posee r e c e p t o r e s d e t r a n s f e r r i n a sobre fosas
p e r f i c i a l e s e n las q u e descansan los e r i t r o b l a s t o s . C o n f o r m e m a d u r a n
r e c u b i e r t a s d e c l a t r i n a . L a a d h e r e n c i a d e l a t r a n s f e r r i n a a estos s e g -
los eritroblastos se m u e v e n a lo largo de una e x t e n s i n c i t o p l s m i c a del
mentos de la m e m b r a n a celular inicia una invaginacin local de la
m a c r f a g o . a l e j n d o s e del c u e r p o p r i n c i p a l . C u a n d o m a d u r a n l o s u f i -
m e m b r a n a , y se f o r m a n las v e s c u l a s i n t r a c i t o p l a s m t i c a s . Estas se
c i e n t e para l a e x p u l s i n c e l u l a r , e l c r i t r o b l u s t o hace c o n t a c t o c o n una
d e s p r e n d e n r p i d a m e n t e de sus c u b i e r t a s de c l a t r i n a y se f u n d e n c o n
c l u l a e n d o t e l i a l . pasa a travs de un p o r o del c i t o p l a s m a de esta c l u l a ,
lisosomas para formar e n d o s o m a s " " . El pH cido en el endosoma
y se introduce en la c i r c u l a c i n (vase el C a p . 2 9 ) . El n c l e o se expulsa
p e r m i t e l a t r a n s f e r e n c i a d e l h i e r r o desde l a t r a n s f e r r i n a " a l a m o b i l -
antes de su salida de la m d u l a sea, siendo f a g o c i t a d o y d e g r a d a d o por
f e r r i n a . l a c u a l e n l a z a u n o a u n o e l h i e r r o a los l u g a r e s d e f o r m a c i n
los m a c r f a g o s m e d u l a r e s .
d e h e m o g l o b i n a " . L a a p o t r a n s f e r r i n a y las m o l c u l a s r e c e p t o r a s d e
4
Junto con a la f i b r o n e c t i n a * ' ' . p r o b a b l e m e n t e existe un sistema de

r e c o n o c i m i e n t o intercelular q u e interviene en la f o r m a c i n de la isla e r i troblstica. L o s m a c r f a g o s medulares se expresan ligandos de la
transferrina vuelven hacia la membrana celular, donde la apotransferrina se libera hacia el m e d i o extraceltilar. L a s m o l c u l a s de ferritina
t a m b i n son c n d o c i l a d a s por las fosas r e c u b i e r t a s de los e r i t r o b l a s t o s .
Este f e n m e n o se d e n o m i n
rofeociiosis"'
antes d e h a c e r s e e v i d e n t e
q u e este m e c a n i s m o d e a d q u i s i c i n d e l h i e r r o e r a t a n slo u n e j e m p l o
Los acrnimos y las ahn aturas, que aparecen en este capitulo son: B F U - E . unidad tomadora Uc estallidos eritroides: C F l ' - K . unidad tomadora de colonias eritroides:
M C I I C . concentracin tic hemoglobina corpuscular media: R B C . hemates.
de un mecanismo celular ms general de reciclaje de receptores. El

m a r e a j e i n m u n o c i t o q u m i c o d e los r e c e p t o r e s d e t r a n s f e r r i n a h a d e mostrado que el m i s m o hueco puede contener tanto molculas recep-
272
SECCIN V
Tabla 22-1
ERITROCITOS
Distribucin antignica durante la diferenciacin eritroide
CFU-GEMM
BFU-E
CFU-E
Proeritroblasto
Erilroblaslo
RBC
CD
34
Sinnimos o Funcin
Clulas madre pluripolenciales
Antigeno AC133
Bibliografa
1,2. 3
4
13
FU3/FLK2. STK-1. receptor de la lirosma

qumasa. receptor del factor
de crecimiento
5
6
33
Precursores mieloides
62
PSG-i. glucoprotena-ligando
de la P-seleclina
62
Leu8, selectina-L. LECAM
10
11
Cadena-L alfa integrina LFA-1 (molcula-1

asociada a la funcin del leucocito)
10
44
H-CAM. Pgp-1
10
49
Integrina alfa4, c a d e n a VLA-alfa4
10
41
Gp llbllla plaguetario
41
Gp Hb piaquetario
15
<
HTK (receptor de la tirosina qumasa)
17
Indeterminado (determinado mediante

moAc 7B9)
Glicoporina C
Anhidrasa carbnica 1 (AC1)

Receptor del IGF-1 (receptor del factor
de crecimiento similar a la insulina-1)
HLA-DR
11
7/
Receptor de fibroneclina
71
c-Kit (receptor del tactor de la clula madre)
T9, receptor de la Iransferrina
EpoR (receptor de la eritropoyetina)

36
7.8,9
3, 6. 11-15
15, 16
18
19-25
26
15, 27, 28
29
30,31
32
21,33.34
gplV piaquetario. receptor de la

trombospondma
15.35
Antgeno sanguneo del grupo A
15
Indeterminado (medido mediante el

moAB 9C4)
36
Caderina-E. L-CAM (molcula de adhesin
36
Especirina
38-40
Anquirina
40. 41
40.41
celular heptica)
Hle-1
43
Leucosialina O-glicosilada
Glucoporina A
28
37
15. 29. 38. 39
Banda 4.1
Adducina
42
Banda 3
40.41.43
Hb alia
Glucoporina O-glucosilada A (expresada

por los grupos sanguineos M/N)
15
44. 45
' Esta tabla est basada en una valoracin serolgica que utiliza anticuerpos especficos para la designacin CD indicada. Sm embargo, mientras que las integrinas receptoras estn compuestas
por dos subunidades diferentes y ninguna subunidad se expone sobro la superlicie de las clulas sin la otra, la columna "Sinnimo o funcin" designa la integrina receptora completa Para otros sinnimos de los receptores, vase el Cap. 14.
Noia: Esta tabla muestra el patrn de distribucin antignica duranie la diferenciacin de los eritrocitos adultos. La CFU-GEMM es la clula madre pluripotencial capaz, con la estimulacin adecuada
in vivo para desarrollarse en colonias mixtas de granulocitos. enuobiastos. macrfagos y megacanocitos. El CD34 y el antlgeno de la AC133. que se expresan en todos los progenitores, desaparecen en el estadio de CFU-E
k.
J
CAPTULO
22
273
M O R F O L O G A DEL ERITROCITO
Figura 2 2 - 1 . Isla eritroblstica. (a) Isla eritroblslica con tincin Giemsa de la mdula. (>) Isla eritroblstica in vivo observada con microscopio de contraste de fase. El macrfago muestra movimientos dinmicos en relacin con los eritroblastos que le rodean.
toras d e t r a n s f e r r i n a c o m o d e ferritina''". L o s c l c u l o s s u g i e r e n q u e las
SERIE ERITROBLSTICA
v e s c u l a s c u b i e r t a s t r a n s f i e r e n 1 . 0 0 0 veces m s h i e r r o por l a v a d e l a
57
f e r r i t i n a q u e por la v a de la t r a n s f e r r i n a .
A pesar de la e f i c a c i a de este m e c a n i s m o de t r a n s f e r e n c i a , a n no
est c l a r o s i e l h i e r r o d e l a f e r r i t i n a p u e d e s o p o r t a r l a b i o s n t c s i s d e l
6
grupo hemo en la m i t o c o n d r i a '
- 6 2
PROGENITORES PRECOCES
L a s B F U - E y las C F U - E r e p r e s e n t a n n u m r i c a m e n t e tan s l o u n a
. Posiblemente, la ferritina citosli-
p e q u e s i m a p r o p o r c i n d e l a m e d u l a h u m a n a . E n los r a t o n e s las
ca de los p r e c u r s o r e s p r e c o c e s de las c l u l a s rojas se u t i l i z a en la s n -
C F U - E se pueden generar en gran n m e r o y enriquecerse entonces
tesis de la h e m o g l o b i n a , m i e n t r a s q u e el c o n g l o m e r a d o de f e r r i t i n a de
m e d i a n t e e l u c i n c e n t r f u g a y c e n t r i f u g a c i n por g r a d i e n t e d e d e n s i -
los e r i t r o b l a s t o s m a d u r o s r e p r e s e n t a u n a l m a c n d e l e x c e s o d e h i e r r o .
d a d d e P e r c o l l . M e d i a n t e e l m i c r o s c o p i o e l e c t r n i c o estas c l u l a s
El A R N m de la ferritina H (vase el C a p . 2 4 ) se acumula especfica-
muestran un gran nuclolo, abundantes polirribosomas y grandes m i -
6 3
mente durante la diferenciacin eritroide precoz .

E l h i e r r o libre j u n i o con e l s u p e r x i d o p r o p o r c i o n a u n a m e z c l a letal
q u e c o n t i e n e radicales h i d r x i l o s reactivos. Estos radicales p r o d u c e n la
t o c o n d r i a s ' ' . L o s blastos d e l a m d u l a h u m a n a , e n r i q u e c i d o s desde s u

fase d e C F U - E u t i l i z a n d o u n a n t i c u e r p o m o n o c l o n a l . m u e s t r a n c a r a c tersticas u l t r a e s t r u c t u r a l c s s i m i l a r e s ( F i g . 2 2 - 3 ) ' ' ' .
p e r o x i d a c i n d e los l p i d o s . l a rotura d e l a c a d e n a d e A D N y l a d e g r a d a c i n de otras b i o m o l c u l a s . C o n s e r v a n d o el h i e r r o a s a l v o , u n i d o en
Proeritroblastos
su f o r m a f r r i c a , la t r a n s f e r r i n a e x t r a c e l u l a r y la f e r r i t i n a i n t r a c e l u l a r (y
el hierro almacenado en el interior de la m e m b r a n a c o m o hemosideri64
n a i f u n c i o n a c o m o d e s i n t o x i c a n t e eficaz del h i e r r o .
E n las p r e p a r a c i o n e s t e i d a s , e l e r i t r o b l a s t o ( F i g . 2 2 - 4 ) e s una g r a n
clula, de 20 pg a 25 pm de dimetro, irregularmente redondeada o l i -
Figura 22-2. Aspecto ultraestruclural de la ferritina. (a) Fotografa al microscopio electrnico de un siderosoma eritroblslico unido a la membrana,
(b) Fotografa al microscopio electrnico de una combinacin de ferritina teida negativamente y apoferritina. que muestra la molcula de ferritina (f)
con su capa protenica y su ncleo central de hierro denso; molculas de apoferilina (a) sin ncleos de hierro central (De Bessis y Breton-Gorius' ).
74
SECCIN V
2 7 4
ERITROCITOS
Figura 22-3. Cuadrcula derecha: Seccin sin tincin de un CFU-E presuntamente normal que fue enriquecida mediante lavado medular, utilizando el
anticuerpo monoclonal FA-152' . Este blasto tiene un gran nuclolo (Un). La incubacin en un medio con diaminobenzidina muestra un pico de actividad de peroxidasa en el retculo endoplsmico (RE). En el rea de Golgi. aparecen gran cantidad de granulos como vacuolas (Hecha). Figura principal:
Sobre el detalle del rea de Golgi. se puede ver una parte del ncleo (N) rodeada de una cisterna perinuclear que contiene un pico de actividad de peroxidasa. Mltiples granulos con una matriz plida contienen molculas de ferritina (flechas). Cuadrcula izquierda: Gran detalle de un granulo mostrando las molculas de ferritina (F) de estructura y densidad caractersticas. (Adaptado con el permiso de Breton-Gonus y cois.".)
75
gemnente ovalada. El ncleo ocupa aproximadamente el 8 0 % de su
La b a s o f i l i a c i t o p l s m i c a en este e s t u d i o se d e b e a la p r e s e n c i a
rea y c o n t i e n e c r o m a t i n a l i n a d i s t r i b u i d a e x q u i s i t a m e n t e en p e q u e o s
continuada de polirribosomas. Los microtbulos se observan con fre-
g r u p o s . E s t n presentes u n o o varios n u c l o l o s b i e n d e f i n i d o s .
cuencia conectando dos eritroblastos en mitosis.
L o s p o l i r r i b o s o m a s dispuestos en g r u p o s de dos a seis son a b u n dantes e n e l c i t o p l a s m a . E s esta a l t a c o n c e n t r a c i n d e p o l i r r i b o s o m a s
Eritroblastos policromatfilos
la q u e p r o p o r c i o n a al c i t o p l a s m a de estas c l u l a s su c a r a c t e r s t i c a b a s o f i l i a s u p r a v i t a l . C o n u n a g r a n a m p l i a c i n , las m o l c u l a s d e f e r r i t i -
T r a s la segunda d i v i s i n m i t t i c a de la serie e r i t r o p o y t i c a . el citoplas-
na se p u e d e n v e r dispersas i n d i v i d u a l m e n t e a lo l a r g o d e l c i t o p l a s m a ,
ma c a m b i a de a z u l a rosa c o n f o r m e la h e m o g l o b i n a se d i l u y e en el c o n -
y la r o f e o c i t o s i s se o b s e r v a f c i l m e n t e en los b o r d e s c e l u l a r e s .
t e n i d o del p o l i r r i b o s o m a ( F i g . 2 2 - 6 ) . L a s c l u l a s e n este estadio son ms
Tres d e los d o c e g r a n u l o s presentes e n e l rea d e G o l g i t a m b i n
pequeas q u e los eritroblastos basfilos. m i d i e n d o a p r o x i m a d a m e n t e de
c o n t i e n e n m o l c u l a s d e f e r r i t i n a ' ' . E s t o s s e t i e n c o n fosfatasa a c i d a ,
12 pg a 15 u n de d i m e t r o . El n c l e o o c u p a menos de la m i t a d de la c -
i n d i c a n d o su n a t u r a l e z a l i s o s m i c a . y d i f i e r e n de otras clases de g r a -
lula. Su h e l e r o c r o m a t i n a est en a g r u p a c i o n e s bien d e f i n i d a s separadas
nulos p e q u e o s : los g r a n u l o s q u e c o n t i e n e n catalasa. L a d e n s i d a d d i -
r e g u l a r m e n t e a l r e d e d o r del n c l e o , p r o d u c i e n d o un patrn c u a d r i c u l a d o .
fusa c i t o p l s m i c a e n los c o r t e s t e i d o s c o n p e r o x i d a s a i n d i c a q u e l a
El n u c l o l o se p i e r d e , y el h a l o p e r i n u c l e a r persiste.
h e m o g l o b i n a ya est presente. Las partculas dispersas de g l u c g e n o

6 8
estn presentes e n e l c i t o p l a s m a .
La microscopa electrnica del critroblasto policromatlilo muestra u n a u m e n t o d e l a a g r e g a c i n d e l a h e t e r o c r o m a t i n a n u c l e a r . L a r o f e o c i t o s i s a c t i v a s i e m p r e es e v i d e n t e , y se p u e d e n i d e n t i f i c a r s i d e r o 4
Eritroblastos b a s o f i l o s
s o m a s e n e l i n t e r i o r d e l c i t o p l a s m a " j u n t o c o n m o l c u l a s dispersas d e
f e r r i t i n a . Esta d i s t r i b u c i n n o r m a l d e h i e r r o e n l a f e r r i t i n a d e n t r o del
sideroblasto normal.
L o s e r i t r o b l a s t o s b a s f i l o s son m s p e q u e o s q u e los p r o c r i t r o b l a s -
eritroblasto caracteriza al
t o s . m i d i e n d o e n t r e 1 6 p g y 1 8 u n ( F i g . 2 2 - 5 ) . E l n c l e o o c u p a las
n o r m a l m e n t e no es a p a r e n t e , a u n q u e es a q u d o n d e el h i e r r o se i n c o r -
El hierro mitocondrial
tres c u a r t a s partes de la c l u l a y est c o m p u e s t o p o r una h e t e r o c r o -
pora al interior de la protoporfirina. El aparato de G o l g i se hace algo
inatina violeta oscura caracterstica entremezclada con grupos tei-
ms p e q u e o y p u e d e c o n t e n e r l i s o s o m a s .
d o s d e rosa d e e u c r o m a t i n a u n i d a por h i l o s l i n e a l e s i r r e g u l a r e s . T o d a
esta d i s p o s i c i n a v e c e s se a s e m e j a a los r a d i o s de u n a r u e d a o a la c a ra de un reloj. El citoplasma se tie de azul oscuro, dejando un halo
Eritroblastos ortocrmicos
p e r i n u c l e a r q u e s e e x t i e n d e hasta l a z o n a c l a r a y u x t a n u c l e a r a l r e d e d o r
D e s p u s d e l a d i v i s i n m i t t i c a f i n a l d e l a serie e r i t r o p o y t i c a . l a c o n -
del a p a r a t o d e G o l g i .
centracin de hemoglobina aumenta en el interior del critroblasto.
C A P T U L O 22
275
L a e x p u l s i n d e l n c l e o in vino n o es c o m o p a r e c e un f e n m e n o
4
i n s t a n t n e o : necesita de un p e r o d o de m i n u t o s ' ' . F.l p r o c e s o c o m i e n z a c o n varias c o n t r a c c i o n e s v i g o r o s a s a l r e d e d o r d e l a p a r t e m e d i a d e

la clula, seguidas por una d i v i s i n de la clula en dos p a n e s distintas. L a p o r c i n m s p e q u e a s e c o m p o n e del n c l e o e x p u l s a d o j u n t o
a u n p e q u e o h a l o d e c i t o p l a s m a c o n h e m o g l o b i n a . E s esta p r d i d a d e
una " c o r o n a " de h e m o g l o b i n a con el ncleo la que provoca, en p a n e ,
u n a u m e n t o e n e l " p i c o precoz." d e e s t e r c o b i l i n a c u a n d o est a u m e n tada l a e r i t r o p o y e s i s " .
In vivo,
la e x p u l s i n d e l n c l e o p u e d e tener l u g a r m i e n t r a s e l e r i -
t r o b l a s t o est t o d a v a e n p a n e e n u n a isla e r i t r o b l s t i c a ( F i g . 2 2 - 8 ) . o
p u e d e p e r d e r el n c l e o d u r a n t e el p a s o a travs de la p a r e d de un seno medular. El ncleo, incapaz de atravesar la pequea a p e n u r a . qued a e n l a m d u l a . E n a m b o s casos, e l n c l e o e x p u l s a d o e s i n g e r i d o rpidamente por un macrfago.
S e han p r o p u e s t o d o s e x p l i c a c i o n e s sobre l a s a l i d a d e l r e t i c u l o c i to de la m d u l a : el m e c a n i s m o preciso an se desconoce. El reticulo4
cito puede atravesar activamente el epitelio s i n u s a f o ms p r o b a b l e mente, c o m o parece incapaz de llevar a cabo una m o v i l i d a d ameboide
d i r e c t a , p u e d e ser c o n d u c i d o a s u t r a v s m e d i a n t e u n a p r e s i n d i f e rencial
7 5 7 6
MADURACIN
Figura 22-4. Proeriiroblaslo. Microfotografia de contraste de fase (cuadricula) de un proentroblasto. mostrando el ncleo inmaduro con nuclolo y cromatina nuclear finamente
dispersa. El centrosoma (zona clara yuxtanuclear) se distingue por su densa acumulacin de mitocondrias. Corte al microscopio electrnico del proeritroblasto mostrando el
nuclolo (Un) en contacto con la membrana nuclear. La cromatina est finamente dispersa y forma pequeos agregados en la membrana nuclear adyacente. El canal perinuclear es estrecho pero bien definido. Los grupos de polirribosomas. muchos en configuracin helicoidal, estn dispersos a lo largo de todo el citoplasma. El aparato de Golgi (g)
est bien desarrollado, y se ven las regiones de retculo endoplsmico (Hechas).
T a n p r o n t o c o m o e n t r a e n l a c i r c u l a c i n e l r e t i c u l o c i t o r e t i e n e las
m i t o c o n d r i a s . a l g u n o s r i b o s o m a s . el c e n t r o l o y los restos de los c u e r pos de
Golgi.
El
reticulocito
no
contiene
retculo
endoplsmi-
co. La tincin supravital con azul de cresilo brillante o el nuevo azul

de m e t i l e n o produce agregados de ribosomas. de m i t o c o n d r i a s . o de
otros rganos c i t o p l s m i c o s . Estos agregados artefactados se tien
de azul oscuro y. unidos en hilos reticulares, dan al reticulocito su
nombre.
M s q u e e n c u a l q u i e r a d e sus p r e c u r s o r e s , esta c l u l a s e t i f i e c o m o u n
e r i t r o c i t o m a d u r o ( F i g . 2 2 - 7 ) . S i n e m b a r g o , d e b i d o a los m o n o r r i h o somas y polirribosomas residuales, siempre es algo p o l i c r o m a t f i l o .
C o n e l m i c r o s c o p i o , e l n c l e o p a r e c e casi c o m p l e t a m e n t e o p a c o
y sin f o r m a : est c o n s i d e r a b l e m e n t e d i s m i n u i d o d e t a m a o . E s t a c l u l a es la m s p e q u e a de la serie c r i t r o b l s t i c a : v a r a de 10 pg a 15
u m d e d i m e t r o . F.l n c l e o o c u p a a p r o x i m a d a m e n t e una c u a r t a p a r l e
de la c l u l a y es e x c n t r i c o .
C o n e l m i c r o s c o p i o d e contraste d e fase s e p u e d e a p r e c i a r u n a m o v i l i d a d s o r p r e n d e n t e . A p a r e c e n s b i t a m e n t e p r o y e c c i o n e s redondeadas
en distintas partes de la p e r i f e r i a c e l u l a r y se retraen r p i d a m e n t e de la
m i s m a m a n e r a . L o s m o v i m i e n t o s son p r o b a b l e m e n t e p r e p a r a t o r i o s p a 4 6
ra la e y e c c i n d e l n c l e o .
La ultracstructura de la c l u l a se c a r a c t e r i z a p o r los bordes i r r e g u lares, r e f l e j a n d o su m o v i l i d a d . El n c l e o es e x c n t r i c o : la h e t e r o c r o m a tina f o r m a grandes masas. L o s r i b o s o m a s c i t o p l s m i c o s se d i s p e r s a n
p o s t e r i o r m e n t e en d i r r i b o s o m a s y m o n o r r i b o s o m a s . L a s m i t o c o n d r i a s
se r e d u c e n en n m e r o y t a m a o . I J h e m o g l o b i n a se presenta en el inte68
rior del m i s m o ncleo - *.
RETICULOCITOS
.
NACIMIENTO
A n t e s de la e n u c l e a c i n , los f i l a m e n t o s i n t e r m e d i o s y la b a n d a m a r g i nal de microtbulos desaparecen. La v imentina disminuye en cantid a d a lo l a r g o del c i t o p l a s m a . S i n e m b a r g o , la t u b u l i n a y la a c t i n a se
7 0
c o n c e n t r a n en el p u n t o d o n d e el ncleo todava e x i s t e . Estos c a m b i o s , a c o m p a a d o s d e l a r e d i s t r i b u c i n d e los m i c r o t b u l o s . i n t e r v i e 7
72
nen e n l a e x p u l s i n n u c l e a r ' - .
fe-
pr
FIGURA 22-5. Eritroblasto baslilo. Microfotografia de contraste de fase {recuadro)

que muestra agrupamientos aumentados de cromatina nuclear y alrededor de toda la
clula, con agregaciones de mitocondrias y centrosomas dentro de las regiones de
muesca nuclear. El corte al microscopio electrnico muestra agrupamientos de la cromatina nuclear, poros nucleares (p). organizacin de los nuclolos, aumento de densidad de polirribosomas (pr), aparato de Golgi bien desarrollado (g), y una disminucin
en el retculo endoplsmico liso.
276
SECCIN V
Figura 22-6. Eritroblasto policromatfilo. Micrototografa de contraste de fase {retamao de esta clula en comparacin
con sus precursores, adems de los agolpamientos de cromatina nuclear que dan al
ncleo la apariencia de una tabla cuadriculada. El corte al microscopio electrnico
muestra una reduccin relativa de la densidad de los polirribosomas y una dilucin
por la osmofilia moderada de la hemoglobina en el citoplasma. La cromatina nuclear
muestra un marcado aumento en el agrupamiento, y los poros nucleares (P) estn
agrandados).
cuadro) que muestra una disminucin en el
ERITROCITOS
Figura 22-7. Eritroblasto ortocrmico. Apariencia con contraste de fase de esta clula en
su estado vivo (recuadro): muestra los bordes irregulares indicativos de su movilidad caracterstica, el ncleo excntrico contactando con el plasmalema. ms all de la picnosis
de la cromatina nuclear, y la condensacin del centrosoma, El corte con microscopio
electrnico muestra una dilucin posterior de los polirribosomas, algunos de los cuales
parecen haberse desintegrado en monorribosomas. debido al aumento de hemoglobina.
El nmero de mitocondrias ha disminuido, y algunas han degenerado. La cromatina nuclear est agregada en grandes masas, y se observa un canal perinuclear (pnc).
L a m a d u r a c i n in virio es m u y s i m i l a r a l a q u e se p r o d u c e i n v i -
m i a . Estas a l t e r a c i o n e s i n c l u y e n l a a n e m i a s i d e r o b l s t i c a i d i o p t i c a
v o . S i n e m b a r g o , e n u n c o g u l o d e p l a s m a los n c l e o s l i b r e s s e m a n -
a d q u i r i d a , la a n e m i a sensible a p i r i d o x i n a . la a n e m i a sideroblstica
t i e n e n i n t a c t o s ( F i g . 2 2 - 9 ) . S i e l c o g u l o s e l i s a , los m a c r f a g o s s e
inducida por el alcohol, la intoxicacin por p l o m o , la anemia diseri-
presentan en el m e d i o reconociendo y fagocitando inmediatamente

los n c l e o s e x p u l s a d o s . L a m a d u r a c i n d e l r e i i c u l o c i t o c i r c u l a n t e n e c e s i t a de 24 h a 48 h. D u r a n t e este p e r o d o se s i n t e t i z a r p a r t e del
2 0 % del resto de la h e m o g l o b i n a c o n t e n i d a , y se c o m p l e t a r el e n samblaje final del esqueleto bajo la membrana. L o s reticulocitos v i v o s o b s e r v a d o s c o n e l m i c r o s c o p i o d e c o n t r a s t e d e lase t i e n e n f o r m a
i r r e g u l a r y c o n t i e n e n m u c h o s r g a n o s r e m a n e n t e s . E s t o s estn a g r u p a d o s e n l a r e g i n h i l i a r . j u n t o c o n p e q u e a s v e s c u l a s lisas y u n c e n t r o l o o c a s i o n a l . E n los r e t i c u l o c i t o s " j v e n e s " l a g r a n m a y o r a d e los
r i b o s o m a s dispersos a l o l a r g o d e l c i t o p l a s m a estn e n f o r m a d e p o l i r r i b o s o m a s . C o n f o r m e d i s m i n u y e l a sntesis d e p r o t e n a s d u r a n t e l a
m a d u r a c i n , stos s e t r a n s f o r m a n g r a d u a l m e n t e e n m o n o r r i b o s o m a s .
78
S i m u l t n e a m e n t e , hay una prdida de receptores de t r a n s f e r r i n a " - , y

7
eventualmente tambin desaparece la capacidad de endocitosis ' .
ERITROBLASTOS PATOLGICOS
MEGALOBLASTOS Y DISERITROPOYESIS
Las anormalidades morfolgicas que caracterizan a la maduracin m e g a loblstica y a las anemias diseritropoyticas se describen en el C a p t u l o 3 7 .
SIDEROBLASTOS PATOLGICOS
Existe un grupo heterogneo de alteraciones en la maduracin eritrocitaria que se a c o m p a a n de eritropoyesis ineficaz y de hipersiderc-
Ss Wfcw.
Slll WI.olUuyp'l W
--J8EJE*>;
Figura 22-8. Eritroblasto ortocromtico expulsando su ncleo. Un delgado borde de

citoplasma rodea al ncleo. En el citoplasma, un centrolo nico (c) se rodea parcialmente de algunos sculos de Golgi.
CAPTULO 22
277
Figura 22-9. Maduracin del eritroblaslo en un cogulo in vitro de plasma con BFU-E. (a] En el da 9 del cultivo, una clula parecida al proenlroblasto in
vivo muestra numerosas invaginaciones rofeocticas (flechas), (b) Una invaginacin vista con gran aumento. Obsrvense las numerosas molculas de ferritina (F) dispersas en el citoplasma, (c) En el da 12 del cultivo, se observa un ncleo expulsado cerca de un reticulocito. Recuadro: Cuando la hemoglobina se remarca mediante tincin histoqumica, el lino borde de citoplasma que rodea al ncleo se observa claramenle. (d) En la suspensin celular producida por la lisis del cogulo un macrlago fagocita el ncleo eritroblstico rodeado de hemoglobina que ha sido expulsado recientemente (Las partes c
y d han sido adaptadas con el permiso de Breton-Gorius y cols. .)
a
tropoytica. y algunas hemoglobinopatas (vanse los Caps. 35. 53.

63). Todas estas situaciones se caracterizan por la presencia de sideroblastos patolgicos. Cuando estas clulas se liften para el hierro
pueden mostrar unos granulos pequeos con hierro organizados en
forma de anillo alrededor del ncleo. Por esta razn, se suele hablar
comnmente de sideroblastos en anillo' . La tincin para el hierro de
los precursores eritroides normales muestra unos pocos granulos muy
finos que son difciles de ver sin un enfoque cuidadoso observando la
clula en toda su extensin.
0
Los estudios con microscopio electrnico muestran que los granulos en los sideroblastos en anillo son mitocondrias cargadas de hierro.
Debido a que este hierro mitocondrial es distinto de la termina tanto
antignica como ultracstructuralmcntc y mediante los anlisis con sondas de electrones, se les ha llamado ncelas ferruginosas"'. En la anemia sidcroblstica hereditaria estos depsitos de hierro mitocondrial se
producen primariamente en la ltima fase, la de los eritroblastos policromatfilos. En la anemia sidcroblstica adquirida la sobrecarga de
hierro afecta a los proeritroblastos precoces . En las clulas con estas
81
278
SECCIN V
ERITROCITOS
cidad mediante el recuento de hemates marcados . [Vase Eritrocitos

mellados (o marcados).|
Eritrocitos mellados o marcados
Cuando se observan con el microscopio con interferencia de fase, los
eritrocitos mellados (descritos por Koyama en 1962)'" parecen tener
una membrana con "hoyos" o crteres en su superficie. Las vesculas o
muescas que caracterizan a estas clulas representan vacuolas adyacentes a la membrana celular". Estas vacuolas parecen ser de gran ayuda en la disposicin de los desechos celulares conforme el eritrocito pasa a travs de la microcirculacin del bazo*''. Dentro de la primera
semana posterior a la csplcnectoma. el recuento de eritrocitos mellados comienza a aumentar, hasta alcanzar una meseta a los 2 3 meses *'. Los recuentos de eritrocitos mellados (RBC) se estn utilizando
cada vez con ms frecuencia como una prueba de la funcin esplnica.
1
Anillos de Cabot
Las estructuras similares a anillos o con forma de ocho que se observan a veces en el interior de los reticulocilos en la anemia megaloblstica y en algn tnegaloblasto intermedio tardo, muy punteado.
ocasional ", se denominan anillos de Cabal. Su composicin exacta
an es una pregunta sin respuesta. Se ha sugerido que se originan de
material del huso que ha sido maltratado durante una mitosis anorm a l . Por otra parte, no se han hallado seales de ADN o de filamentos del huso, pero se ha observado que los anillos se asocian con material granular adherente que contiene tanto histonas ricas en arginina
como hierro sin hemoglobina'". Como la biosntesis de la histona y el
metabolismo y la movilizacin del hierro son anormales en la anemia
perniciosa, estas estructuras pueden ser un marcador de "sucesos ciloplasmticos" en el interior de la clula ''.
1
FIGURA 22-10. El sideroblasto patolgico es un eritroblasto caracterizado por la presencia de unos depsitos mitocondriales de micelas ferruginosas que contienen hierro (flechas) entre el cristae.
mitocondrias cargadas de hierro, muchas molculas de ferritina se depositan entre las membranas adyacentes del eritroblasto (Fig. 22-10)"-.
PATOLOGA DE LOS RETICULOCITOS Y DE LOS ERITROCITOS
El reticuloeito puede mostrar alteraciones patolgicas en el tamao o
en las propiedades de tincin. Puede contener a veces inclusiones visibles mediante el microscopio o identificablcs tan slo en el anlisis
ultraestructural. La mayora de las inclusiones patolgicas atribuidas
normalmente a los eritrocitos se encuentran actualmente en los reticulocitos (Tabla 22-2). y son restos nucleares o citoplsmicos derivados de los ltimos estadios de los normoblastos.
Cuerpos de Howell-Jolly
83
Los cuerpos de Howell-Jolly son pequeos restos nucleares que tienen el color de un ncleo pientico en las preparaciones teidas con
W'right y una reaccin positiva de Fculgen para el A D N . Tienen forma esfrica, normalmente no son mayores de 0.5 um de dimetro.
Normalmente slo hay uno. pero puede haber varios. En los estados
patolgicos parecen representar cromosomas que han sido separados
del huso mittico durante la mitosis anormal" . Con ms frecuencia,
durante la maduracin normal, surgen de una fragmentacin nuclear
(Cariorrcxis) o de una expulsin incompleta del ncleo *. Los cuerpos
de Howell-Jolly son arrancados de los reticulocilos en su paso a travs ilc las hendiduras interendoteliales de los senos esplnicos. Estn
presentes caractersticamente en la sangre de las personas csplenectomizndas y en aquellos que sufren u n a a n e m i a hemoltica, una
anemia megaloblstica y un estado de hipoesplenismo. Ms recientemente, las situaciones de hipoesplenismo y la sangre Iras una esplencetoma han sido caracterizadas con mayor sensibilidad y especifi84
-,r
Punteado basfilo
El punteado basfilo consiste en granulaciones de tamao y nmero
variable que se tien de azul oscuro con la tincin de W'right. Los estudios con microscopio electrnico han demostrado que la basafilia
planeada representa ribosomas agregados* . Estas agrupaciones se
forman durante la tincin posvital y en seco de las clulas, a pesar deque el "retculo" en los reticulocitos es una precipitacin de ribosomas durante el proceso de tincin supravital. Los ribosomas agregados pueden incluir tambin mitocondrias y siderosomas degenerados.
En situaciones como la intoxicacin con plomo y la talasemia. los ribosomas reticulocitarios alterados tienen una mayor propensin a la
agregacin. Como resultado, la granulacin basfila parece mayor y
alude a una granulacin basfila gruesa.
1
Cuerpos de Heinz
Los cuerpos de Heinz se componen de protenas desnaturalizadas,
principalmente hemoglobina, que se forman en los hemates como
resultado de una agresin qumica (vase el Cap. 53): en las alteraciones hereditarias del ciclo de la hexosa monofosfato (vase el
Cap. 45): en las talasemias (vase el Cap. 46): en los sndromes con
hemoglobinas inestables (vase el Cap. 48). o en la enfermedad de
clulas faleiformes'". No se observan en las preparaciones de sangre
habituales que se tien con GiemSa o Wright. y son visibles en los
hemates que han sido teidos con tincin supravital con azul brillante de cresil o con cristal violeta. Tienden a adherirse en el interior
de la membrana de los hemates, protruyendo hacia el citoplasma.
En las preparaciones sanguneas teidas y secas se disponen caractersticamente a un tercio de distancia aproximadamente del borde
del disco, donde la curvatura de la membrana es mnima, presumiblemente debido al endurecimiento de la membrana que originan. La
rigidez de la membrana tambin provoca la eliminacin de los hemates conforme atraviesan las hendiduras intcrepiteliales de los senos esplnicos *.
1
C A P T U L O 22
Tabla 22-2
279
Inclusiones de eritrocitos y reticulocitos
Composicin
Inclusiones
Apariencia en
preparaciones
teidas con Wright
Tipo celular
Comentarios
Referencia
bibliogrfica
"Sustancia
retculo-filamentosa"
Agregacin artefacto
de ribosomas
Reticulocitos
Invisible
Visible con tincin

supravitai
46
Cuerpos de Howeil-Jolly
Fragmento nuclear
q u e contiene
cromosomas
aberrantes
Reticulocitos;
raramente
en eritrocitos
Grnulo(s)
esfricos, d e n s o s
y azules
Visible en clulas sin teir
Anillos de Cabot
Restos del huso

o "corrientes
citoplsmicas"
ricas en histona
y ricas en hierro
Reticulocitos; fuertemente
moteado
en los megaloblastos
intermedios tardos
Anillo o hilo con forma

de ocho teido de
morado
Visible en algunas
situaciones
de hemolisis
Punteado basfilo
Precipitacin
patolgica
d e ribosomas
Reticulocitos
Granulaciones azules
dispersas
Cuerpos de Heinz
Hemoglobina
desnaturalizada
Eritrocitos, ocasionalmente
en reticulocitos
c o n metileno
o con tinte azul del Nilo
Raramente visible
tras la tincin
Inclusiones retrctiles
95.96
Inclusiones
de hemoglobina H
Hemoglobina
desnaturalizada
(inducida in vino
por la exposicin
a azul de cresil
brillante, azul de
metileno. nuevo
azul de metileno)
Eritrocitos; reticulocitos
Invisible
Da apariencia de "pelota
de golf" a los eritrocitos
tras la incubacin
con las tinciones
intensas apropiadas
97-101
83-86
46,91-93
94
d e dos veces e l v o l u m e n n o r m a l , c o n e l c o r r e s p o n d i e n t e a u m e n t o del
I n c l u s i o n e s de h e m o g l o b i n a H
c o n t e n i d o d e h e m o g l o b i n a , y a sea p o r q u e este a u m e n t o c o n l l e v a m e L a h e m o g l o b i n a I I est c o m p u e s t a p o r tetrmeros ( i , , q u e i n d i c a n q u e

las cadenas p estn presentes en e x c e s o c o m o resultado de u n a p r o d u c c i n d e f i c i t a r i a de c a d e n a s p. La e x p o s i c i n a t i n c i o n e s de o x i d o r r e duccin c o m o el azul brillante de cresil. el azul de metileno el nuevo
azul de metileno. provocan una desnaturalizacin y una precipitacin
nos d i v i s i o n e s m i t t i c a s d u r a n t e l a m a d u r a c i n o por a l g n o t r o p r o c e s o q u e n o est an c l a r o . P o r e l c o n t r a r i o , i n c l u s o c o n u n a u m e n t o

m o d e r a d o d e l a e r i t r o p o y e s i s . a l g u n o s r e t i c u l o c i t o s d e l a reserva m e d u l a r son d e s p l a z a d o s a la c i r c u l a c i n . Estos r e t i c u l o c i t o s " d e s p l a z a d o s " c o n t i e n e n m s A R N d e l o n o r m a l , l o q u e ahora p u e d e ser c u a n t i -
d e l a h e m o g l o b i n a a n o r m a l ' ' . E l a z u l b r i l l a n t e d e c r e s i l p r o v o c a l a form a c i n de un gran n m e r o de pequeas inclusiones j u n t o a la m e m b r a na, d a n d o a la c l u l a u n a a p a r i e n c i a caracterstica en " p e l o t a de g o l f "
cuando se observa con el microscopio. El azul de m e t i l e n o y el nuevo
a z u l d e m e t i l e n o c r e a n escasas inclusiones flotantes d e t a m a o v a r i a b l e
ficado. E s t o se r e a l i z a f r e c u e n t e m e n t e m e d i a n t e la a p l i c a c i n de u n a
tincin fluorescente al material agregado ribosomal. y d i v i d i e n d o despus los r e t i c u l o c i l o s en c a t e g o r a s de f l u o r e s c e n c i a alta, m e d i a y b a ja u t i l i z a n d o un c i t m e t r o de f l u j o sensible a fluorescencia. L o s retic u l o c i t o s " d e e s t r s " d e l a b i b l i o g r a f a t r a d i c i o n a l suelen c o r r e s p o n d e r
j u n t o a la m e m b r a n a " . C o n m s f r e c u e n c i a se o b s e r v a n en la P-talase-
1 0
a las c a t e g o r a s de f l u o r e s c e n c i a alta y m e d i a ' " " " * ' .
m i a . Estos c a m b i o s t a m b i n s e p u e d e n h a l l a r e n pacientes c o n h e m o 1
g l o b i n a inestable"' y en los raros casos de c r i t r o l e u c e m i a " " " " .
ESTRUCTURA Y FORMA DE LOS ERITROCITOS
S i d e r o s o m a s y c u e r p o s de Pappenheimer
L a s c l u l a s n o r m a l e s o las p a t o l g i c a s q u e c o n d e n e n s i d e r o s o m a s
( " c u e r p o s d e h i e r r o " ) son n o r m a l m e n t e r e t i c u l o c i t o s . E n s i t u a c i o n e s
p a t o l g i c a s , las g r a n u l a c i o n e s d e h i e r r o son g r a n d e s y m s n u m e r o sas, y e l m i c r o s c o p i o e l e c t r n i c o h a m o s t r a d o q u e m u c h a s d e e l l a s
son m i t o c o n d r i a s q u e c o n t i e n e n n c e l a s f e r r u g i n o s a s m s q u e a g r e 1
gados de f e r r i t i n a que caracterizan el siderocito n o r m a l " . L o s side-
La forma final normal del eritrocito es un disco bicncavo. Las variac i o n e s en la f o r m a y en las d i m e n s i o n e s de los h e m a t e s son tiles en el
d i a g n s t i c o d i f e r e n c i a l d e las a n e m i a s . L o s h e m a t e s h u m a n o s n o r m a les t i e n e n u n d i m e t r o d e 7 . 5 p m a 8 . 7 p m . c o n u n l i g e r o descenso d e
la clula con la edad. Tienen un volumen medio de 90 f l
:
r o s o m a s se h a l l a n n o r m a l m e n t e en la p e r i f e r i a de la c l u l a , m i e n t r a s
q u e el p u n t e a d o b a s f i l o t i e n d e a d i s t r i b u i r s e h o m o g n e a m e n t e a i r a vs d e l a c l u l a . L o s c u e r p o s d e P a p p e n h e i m e r son s i d e r o s o m a s q u e
s e tifien c o n l a t i n c i n d e W r i g h t . C o n e l m i c r o s c o p i o e l e c t r n i c o e s tos c u e r p o s m u e s t r a n q u e e l h i e r r o est c o n t e n i d o n o r m a l m e n t e e n e l
interior de un lisosoma. lo que se c o n f i r m a mediante la presencia de
fosfato cido. Los siderosomas tambin pueden contener m i t o c o n d r i a s d e g e n e r a d a s , r i b o s o m a s . u o t r o s restos c e l u l a r e s .
1 0 7
y u n rea
s u p e r f i c i a l d e 1 3 6 p m a p r o x i m a d a m e n t e " ' " . H a y m e m b r a n a d e sobra

c o m o para p e r m i t i r ti la c l u l a h i n c h a r s e c o m o una esfera de 150 II
a p r o x i m a d a m e n t e o c o m o para e n t r a r e n u n c a p i l a r d e 2.8 p m d e d i m e t r o . E l e r i t r o c i t o n o r m a l s e tie d e m a r r n - r o j i z o e n las p r e p a r a c i o nes c o n t i n c i n d e W r i g h i . y d e rosa c o n l a t i n c i n d e G i c m s a . E l t e r c i o
central d e l a c l u l a p a r e c e r e l a t i v a m e n t e p l i d o c o m p a r a d o c o n l a p e r i feria, r e f l e j a n d o su f o r m a b i c n c a v a . L o s h e m a t e s en las preparaciones
secas d e sangre t i e n e n u n g r o s o r d e 0 . 6 p m . h a b i e n d o p e r d i d o a l r e d e 4
d o r d e dos tercios d e s u g r o s o r n o r m a l ' . S e p u e d e n p r o d u c i r m u c h o s

artefactos e n las p r e p a r a c i o n e s d e sangre. P u e d e n p r o d u c i r s e por c o n Macrorreticulocitos
t a m i n a c i n del portaobjetos o d e l c u b r e o b j e t o s con rastros de grasa, d e 1
En p r e s e n c i a de g r a n c a n t i d a d de e r i t r o p o y e t i n a en respuesta a u n a
a n e m i a a g u d a , o e x p e r i m e n t a l m e n t e en respuesta a g r a n d e s d o s i s de
e r i t r o p o y e t i n a a d m i n i s t r a d a e x g e n a m e n t e . los r e t i c u l o c i t o s " d e e s t r s " son l i b e r a d o s e n l a c i r c u l a c i n " " . Estas c l u l a s p u e d e n tener m s
tergente u otras i m p u r e z a s " . El roce y la tensin s u p e r f i c i a l afectan a

la p r e p a r a c i n de la m u e s t r a de sangre, p r o v o c a n d o f r a g m e n t a c i o n e s ,
"clulas en
donut'
o anulocitos, clulas con forma de m e d i a luna,
etc."*'. V i s t o s c o n el m i c r o s c o p i o de i n t e r f e r e n c i a o de contraste de fa-
280
SECCIN V
se. el hemate muestra un brillo interno caracterstico conocido como

sacudida del hemate" . Esto es debido a una ondulacin de la membrana del hemate excitada trmicamente. El anlisis de la frecuencia
de estas ondulaciones de la superficie ha proporcionado un clculo de
la constante de elasticidad de la curvatura y de los cambios en esta
constante debidos al alcohol, a la carga de colesterol y a la exposicin
a agentes formadores de enlaces ".
0
FORMA DE LOS HEMATES Y SUPERVIVENCIA

EN LA CIRCULACIN
El hemate pasa la mayor parte de su vida circulatoria en el interior de
los capilares de la microcirculacin. Durante estos 100 a 120 das
de vida viajan una distancia de 250 km aproximadamente. Que sobrevivan a esta larga distancia se debe al menos parcialmente a la capacidad nica de su membrana para "rodar en depsito" (repleto de contenidos celulares)" . Esta colocacin transmite los golpes desde la
pared de contacto a travs de la membrana a la solucin viscosa de
hemoglobina del interior, en vez de concentrar la energa de contacto
en la membrana. La colocacin fsica de las protenas del esqueleto de
la membrana en un caparazn uniforme" de unidades hexagonales/pentagonales muy plegables"" "' permite este comportamiento
nico, y tambin es responsable de la forma bicncava caracterstica
de la clula en reposo"". Las diferencias sutiles en la forma discoide de
la clula en reposo estn relacionadas probablemente con las variaciones en las propiedades elsticas del esqueleto submembranoso'"*.
Una deficiencia en la cantidad de espectrina o la presencia de espectrina mulante en el esqueleto submembranoso provoca clulas discoides anormales en la esferocitosis hereditaria, en la eliptocitosis y en
la piropoiquilocitosis (vase el Cap. 43)"". En las zonas de remanso
de la circulacin o de flujo muy lento, los hemates viajan en agregados de pares a docenas de clulas, formando roiileau.x (pilas de monedas I"' , mientras que en los vasos grandes, la agregacin se rompe
debido a las fuerzas de cizallamiento aumentadas.
2
11
NOMENCLATURA DE LAS FORMAS FRECUENTES

DE HEMATES
Se ha introducido una terminologa internacional utilizando palabras
derivadas del griego para describir las clulas basndose en su morfologa tridimensional (Tabla 22-3)'-.
El deocito es la forma que asume el hemate cuando no est sujeta a fuerzas deformantes externas. Es un disco bicncavo liso. Un
discocito puede transformarse reversible y rpidamente por una gran
variedad de agentes medioambientales en otras dos formas, el estomatocito, una clula con forma de copa cncava, y el equinocito,
cubierto por 10 a 30 proyecciones cortas espaciadas uniformemente
sobre la superficie celular. Estos cambios pueden en general superponerse a otras formas de hemates, lo que sugiere que representan estados de equilibrio en la energa de la membrana" .
7
El acantocito tiene una forma irregular, con 2 a 10 espinas esfricas

inclinadas de longitud y dimetro variable. Las bases de las espinas del
acantocito son de volumen variable, diferentes de las de los equinocitos. cuyas espinas son de dimensiones notablemente uniformes.
A pesar del trmino consagrado por el tiempo, los esferocitos no
son clulas realmente esfricas. Su grosor est muy aumentado, de
modo que la concavidad central est muy disminuida y puede pasarse por alto. En el examen con microscopio electrnico de barrido el
esferocito presenta con frecuencia un hoyuelo pequeo o una zona
irregular que sugiere que deriva del cstomatocito.
El esquizocito se refiere al hemate roto que asume caractersticamente una forma de medio disco con dos o tres extremidades afiladas.
Debido a que est provocado por el cizallamienlo de dos superficies
de membrana opuestas seguido de una rotura o fragmentacin de un
hemate, es menor que el discocito normal, y puede exponer una o
ms zonas de membrana rgida y deformada donde se ha producido el
cizallamiento y la rotura.
St.
ERITROCITOS
El drepanocita (clula falciforme) es un trmino que describe la

clula falciforme y una variedad de formas inducidas por la polimerizacin de la hemoglobina falciforme. Estas clulas varan de forma,
desde la forma bipolar espiculada hasta las clulas con espinas largas
c irregulares o las configuraciones en hoja de acebo.
El eptocito (ovalocito) es bsicamente un disco bicncavo oval
que muestra varios grados de aberraciones elpticas, desde ligeramente ovalados hasta una clula casi cilindrica, bipolar, alargada.
Se produce un exceso relativo de membrana por la curvatura de la
membrana el indocile (clula en diana) en el centro del hoyo. La hemoglobina se acumula donde las membranas celulares superiore inferior se separan cuando la clula est sobre una preparacin de sangre, formando la densidad central, u "ojo de buey", de la diana.
El dacriocito se refiere a las clulas que se caracterizan por una
elongacin nica o una extremidad afilada. Esta forma celular ha sido descrita previamente como una lgrima, una raqueta, o un poiquilocito con cola.
El leptocito es una clula en sello que tiene normalmente un dimetro largo y presenta un aro fino de hemoglobina en la periferia con
una gran rea de palidez central. Tal clula refleja una relacin superficie/volumen aumentada.
Los queratocitos son hemates con un volumen celular relativamente normal que han sido deformados por la extirpacin de una zona de membrana adyacente, sellada hermticamente, que deja dos extremos puntiagudos o ms.
Las clulas "picadas" son hemates que tienen una o ms porciones semicirculares extradas del borde de la clula cuando los
cuerpos de Heinz son extirpados por los macrfagos esplnicos' .
Si fuera necesario, cualquier variacin en la forma del hemate
puede ser descrita de forma precisa utilizando los trminos compuestos como esferoesiomaiocilo. La suma de modificadores como micro
para definir un cambio de volumen se pueden aadir para una descripcin precisa, como en el microesfemeito o en el macroleptocito.
La variabilidad en el tamao de las clulas rojas se denomina anisocilosis. y cualquier tipo de forma anmala se denomina poiquilocitosis (vase el Cap. 2).
:i
FISIOLOGA NORMAL Y FISIOPATOLOGA DE LOS HEMATES

Disco bicncavo
La manera en la que un hemate sano mantiene su forma bicncava
normal todava produce controversia. Sin embargo, la mayora de las
propuestas se pueden resumir en dos: 1 ) el hemate es una forma de
referencia hacia la que tiende la membrana, al igual que un guante de
goma tiende hacia la forma de una mano humana'" o 2) es una forma
de equilibrio dinmico controlado mediante la minimizacin de la
energa de curvatura en la membrana'-' . Entre las observaciones que
socavan la hiptesis de la forma de referencia est la capacidad del
discocito para resistir el traslado de las biconcavidades hacia cualquier lugar de la superficie de la membrana sin cambios significativos
en su forma'-' . Contra la hiptesis de la minimizacin de la energa
de curvatura estn los valores medidos de las unidades de curvatura
de la membrana. Todos los clculos son hasta ahora menores de la
mitad de una unidad de magnitud para explicar el comportamiento
que se observa en la membrana.
1
125
Las propuestas de que el esqueleto de la submembrana se comporta como un gel inico '' y de que la red de espectrina como un
muelle entrpico han aportado datos de las propiedades mecnicas
de la membrana celular de los hemates que son excesivamente complejos y estn muy lejos de comprenderse por completo.
Equilibrio estomatocito-equinocito-discocito. En un pH fisiolgico y en presencia de niveles normales de protenas plasmticas
(sobre todo de albmina), los hemates sanos siempre sern discos
bicncavos lisos (Fig. 22-11 ). Conforme aumenta el pH o disminuye
la concentracin de albmina, o en presencia de lisolecitina o de derivados amnicos de fenotiacinas. el borde del disco se llena de bul12
127
CAPTULO 22
Tabla 2 2 - 3 3
281
N o m e n c l a t u r a de las f o r m a s de l o s h e m a t e s y de las e n f e r m e d a d e s a s o c i a d a s
Terminologa
(acepcin griega)
Sinnimos,
trminos antiguos
Descripcin
Microfotografa
Enfermedades asociadas
Discocilo (Disco)
Disco bicncavo
Forma de disco bicncavo

del hemate
Equinocito (l-lll)
(erizo de mar)
'Clula en cardo",
clula crenada.
"clula baya"
Eritrocito espiculado
con proyecciones cortas,
iguales y separadas
en toda la superficie;
progresando desde el "disco
crenado" (equinocito I) a la esfera
crenada (equinocito IV-sin
imagen) con una prdida
casi completa de las esplculas
Uremia, hepatopatas
Hemates con poco potasio
Inmediatamente
postransfusiona! con sangre
envejecida o agotada
metablicamente
Carcinoma de estmago y
lceras ppticas sangrantes
Acantocilo (pa)
"Clula picada",
Clula acantoide,
acantocito
Hemates espiculados
irregularmente
con proyecciones de longitud
y posicin variable
Abetalipoproteinemia
Hepatopata alcohlica
Postesplenectoma
Malabsorciones
Estomatocito (l-lll)
(boca)
Clula en boca, (orma

de copa, gorro
de seta, disco
cncavo,
microeslerocito
Hemate con forma de cuenco

con concavidad nica;
progresando desde un cuenco
poco prolundo (I) cercano
a una esfera con un pequeo
hoyuelo (visto como
una forma de boca
en las preparaciones perifricas)
Estomatocitosis hereditaria
Alcoholismo, cirrosis,
hepatopata obstructiva
Defectos en la bomba de sodio
del eritrocito
Esferostomatocito
(esfera)
Esferocito.
esfera prelitica,
microesferocito
Hemate esfrico
con contenido denso
de hemoglobina;
con el microscopio electrnico
se ve un pequeo hoyuelo
persistente
(actualmente
esferoestomatocitos)
Anemia hemolitica inmune
Postransfusional
Anemia hemolitica
con cuerpos de Heinz
Hemolisis por dilucin con
agua
Hemolisis por fragmentacin
Esquizocito (incisin)
Esquistocito.
clula en casco,
clula fragmentada
Hemate roto, con frecuencia

se ve una forma de medio
disco con dos o tres
extremidades afiladas;
puede ser un fragmento
pequeo, irregular
Anemia hemolitica
microangioptica (PTT. CID.
vasculitis, glomerulonefntis.
rechazo de injerto renal)
Carcinomatosis
Hemolisis por las vlvulas
cardiacas (vlvulas
protsicas o patolgicas)
Quemados graves
Hemoglobinuria manifiesta
Ehptocilo (oval)
Ovalocito
Hemate desde oval hasta

un elipsoide alargado
(con polarizacin
de la hemoglobina)
Eliptocitosis heredilaria
Talasemia
Dficit de hierro
Anemias mieloptisicas
Anemias megaloblsticas
Drepanocito (hoz)
Clula falciforme
Hemate que contiene

hemoglobina S polimerizada;
mostrando formas vanadas,
desde formas bipolares
espiculadas. hasta formas
en hoja de acebo
e irregularmente espiculadas
Enfermedad de las clulas

falciformes (SS. rasgo S. SC,
SD. talasemia S. etc.)
Hemoglobina C-Harlem
Hemoglobina de Memfis/S
(Contina)
i
282
Tabla 2 2 - 3 3
SECCIN V
ERITROCITOS
N o m e n c l a t u r a de las f o r m a s de l o s h e m a t e s y de las e n f e r m e d a d e s a s o c i a d a s ( c o n t i n u a c i n )
Terminologa
(acepcin griega)
Sinnimos,
trminos antiguos
Descripcin
Microfotografa
Enfermedades asociadas
Codociio (campana)
Clula en diana
Hemate con forma de c a m p a n a

q u e toma una forma de diana
en las preparaciones s e c a s
d e sangre
Hepatopata obstructiva
Hemogiobinopatlas (S, C)
Talasemia
Dficit de hierro
Postesplenectomia
Deficiencia de LCAT
Dacnocito (lgrima)
Clula en gota
Hemate con una extremidad

nica elongada o alilada
Melofibrosis con metaplasia

mieloide
Anemias mieloptsicas
Talasemia
Lepiocilo (delgada)
Clula delgaa. clula

en sello
Hemate piano, delgado

con hemoglobina
en la periferia
Talasemia
Hepatopata obstructiva
( dficit de hierro)
Oueralocilo (cuerno)
Clula en cuerno
Hemate con espinas

q u e se producen
por la rotura de vacuolas:
la clula se presenta
con forma de media luna
o de huso
CID o prtesis vasculares
tos. Estos bultos son pequeos, estn muy espaciados y afectan tan
slo a la membrana del borde del hemate. Esta forma es un equinocito I. Las fuerzas medioambientales aadidas provocarn una transformacin en equinocitos II y I I I . Estas clulas soportan de 10 a 30
proyecciones de dimensiones sorprendentemente uniformes, espaciadas equitativamente sobre toda la superficie celular. Conforme las
fuerzas del medio ambiente son lo suficientemente intensas o de la
duracin suficiente como para que el equinocito III se convierta en
un esferoequinocito I o en un esferoequinocito I I . el proceso se hace
irreversible.
Las fuerzas del medioambienie provocadas por el pll bajo, el exceso de albmina, o los derivados catinicos de la feniotiacinas. transformarn el discocito en una forma intermedia entre las hiconcavidades
profundas, es decir, en una clula con forma de copa con slo una concavidad, un estomatocito. Hasta aqu los cambios son realmente reversibles, pero si la depresin profunda nica sobre la superficie del estomatocito se tapona por la prdida de membrana, la transformacin se
hace irreversible y se produce un esferoestomatocito.
Adems del pH y de la albmina existe una amplia ama de frmacos que producen cambios de estomatocito-equinocito en la forma
del hemate. Se piensa que actan preferentemente ampliando la miFigura 22-11. Transformacin del discocito-equinocito en discocito-estomatocito. El grfico
tad externa (equinocitognicos) o la mitad interna (estoniniocitognisuperior representa la transformacin del equinocito inducido por un aumento del pH, una
carencia de albmina en la suspensin, o la exposicin a derivados aninicos de fenotiacos) de la bicapa de fosfolpidos. Esta explicacin se denomina la hicina. Obsrvese particularmente que las pequeas protuberancias que anuncian la transptesis del emparejamiento de la bicapa *. Mientras que esta
formacin equinodtognica aparecen preferentemente en el borde del disco bicncavo. El
hiptesis realiza una cuantificacin de los efectos de estos agentes
grfico inferior representa esquemticamente la formacin del estomatocito inducido por los
farmacolgicos activos en la membrana sobre la membrana del hederivados catinicos de la fenotiacina. una bajada de pH. o un exceso de albmina en el
mate, probablemente no es una explicacin completa para todos los
medio de suspensin, obsrvese que la forma intermedia entre el disco y la copa precoz
estomatocitos o equinocitos. Es raro que el pH y la albmina estn
no es un disco torcido, sino una forma de lazo arqueado con los lados de los hoyos muy
empinados' * . La apanencia microscpica en las preparaciones in vivo de los estomatociactuando mediante la expansin directa de la mitad interna o externa
tos {derecha), discocitos {medio), y equinocitos {izquierda) se muestran en el panel central.
de la bicapa de fosfolpidos" .
12
CAPTULO 2 2
Clulas viejas
Mientras que hay un acuerdo general acerca de que el reticulocito
pierde membrana conforme madura hacia el discocito. hay menos
certeza de que la prdida de membrana contine durante el resto de la
vida del eritrocito. La nocin de que el envejecimiento del eritrocito
es sinnimo de prdida de membrana, aumentando la C H C M . y disminuyendo la deformabilidad. es el resultado en gran parte de esludios de clulas separadas por densidad y de la comparacin de la densidad de las clulas con su edad. Realmente, las clulas densas lo son
debido a que la CHCM est aumentada, y una elevacin de la CHCM
ejerce un gran efecto de disminucin en la deformabilidad de los hemates. As. las clulas densas siempre sern relativamente indeformables, aunque no est establecido que por ello sean viejas. Una cosa est clara: a diferencia del reticulocito. el hemate viejo no se
distingue morfolgicamente con facilidad. El envejecimiento del hemate y su vejez se tratan en el Captulo 29.
Codocitos
El codocito circulante es una clula con forma de campana que asume
una configuracin en diana cuando se seca sobre una placa en la preparacin de una muestra de sangre"". En una superficie plana el codocito tiende a volver su concavidad hacia una proyeccin central en la
que la hemoglobina se redistribuye. Esto produce una densidad central (dianal en la preparacin de sangre. El codocito se caracteriza mediante el exceso relativo de membrana, debido tanto a un aumento del
rea superficial del hemate como a una disminucin de la hemoglobina intracelular. En los pacientes con hepatopata obstructiva hay una
disminucin en la actividad de lu lecitina-colcstcrol acetiltransferasa
(LCAT). Esto aumenta la relacin de colesterol/fosfolpido' . y produce un aumento absoluto en el rea superficial de la membrana del
hemate. Por el contrario, el exceso de membrana tan slo es relativo
en los pacientes con anemia por dficit de hierro y (alasemia. debido
a la disminucin de la cantidad de hemoglobina intracelular.
:9
2 8 3
en barras que estn alineadas normalmente con el eje largo del drepanocito. Con la reoxigenacin el drepanocito vuelve a su forma de discocito. y en este proceso pierde membrana mediante microesferulacin y
fragmentacin durante la retraccin de las largas espculas'". Hay evidencias que sugieren que la mayora de las tpicas clulas con forma ele
hoz se fonnan con la desoxigenacin lenta. As. lu membrana celular ser forzada de forma mxima, y se perder la mayora durante el ciclo de
prdida de la forma de hoz. tras la desoxigenacin lenta"". El proceso de
prdida de la forma de hoz tambin induce la formacin de microcuerpos de Heinz que se adhieren a la superficie interna de la membrana del
hemate y contribuyen al aumento de rigidez y de la carga catinica de
la membrana'". Con cada ciclo de falciformacin y prdida de la forma
de hoz se acumulan los daos en la membrana, hasta que la clula se
vuelve incapaz de retornar a su forma de disco bicncavo a pesar de estar completamente oxigenado. Se convierten entonces en clulasfalcifannes irreversibles . Estas clulas tienen una concentracin aumentada de hemoglobina y un aumento de la permeabilidad a los cationes, con
una disminucin del potasio y un aumento del sodio. Adems, hay una
disminucin marcada de la deformabilidad de la membrana"'. Aparte
de las clulas falcilrmes irreversibles, la sangre de los pacientes con
anemia falciforme contiene otras pocas clulas con una membrana rgida daada (el secuestrocito). Estas clulas se caracterizan por zonas lineales de fusin de la membrana que atrapan lagos de hemoglobina. En
el microscopio aparecen vacuoladas masivamente. Presumiblemente
surgen por una combinacin de dao fsico en los ciclos de falciformacin y prdida de la forma de hoz y por un dao oxidativo en la membrana que provoca una alteracin en el cntrecruzamicnto transcelular de
la membrana celular"".
01
Esquizocitos
Los filamentos de fibrina en los vasos sanguneos daados pueden conformar una criba en el paso de los hemates. Conforme un hemate pasa,
se dobla sobre el filamento, o lo afronta de otra manera, la corriente sangunea empujar la clula atrapada y la aplastar, rompindola a vec e s " . Si antes de la ruptura se aproximan las dos superficies internas
de la membrana del hemate, las membranas torcidas se cizallarn '" y
el esquizocito contendr hemoglobina. Los esquizocitos ms rgidos y
aquellos con un rea superficial relativamente baja son extrados rpidamente por el bazo: el resto puede circular durante muchos das.
9140
Acantocitos
Los acantocitos se forman a partir de los hemates normales bajo condiciones que alteran su contenido lipdico en la membrana, posiblemente por la prdida de glicerol-osolpidos que produce un aumento relativo de esfingomielina"". Una vez producido la forma es
irreversible, excepto en el raro sndrome de McLeod. donde la incubacin de las clulas acantocticas con fosfatidilserina o con clorpromacina har que recuperen la forma discoide" . Es frecuente un
aumento importante de la relacin de colestcrol/lecitina en los acantocitos de pacientes con hepatopata y abetalipoproteinemia.
1
Esferocitos
Los hemates marcados con anticuerpos, complemento o complejos
inmunes sufren una prdida de colesterol y por tanto del rea superficial, lo que provoca una fragilidad osmtica aumentada del esferocilo . La formacin de cuerpos de Heinz conduce a una disminucin
de la membrana por fragmentacin, con formacin de esferocitos" .
Un mecanismo de esferognesis frecuente tanto para las anemias hemolticas por cuerpos de Heinz como para las hemolisis autoinmunes
es la fagocitosis parcial de las partes de la clula que contienen agregados de hemoglobina desnaturalizada"' y de las partes de membrana marcadas , respectivamente. La estomatocitosis es una forma rara de esferocitosis . La anomala se debe a una permeabilidad inica
anormal de la membrana del hemate que provoca mayores niveles de
sodio y menores de potasio en el interior de lu clula (vase el Cap.
43). Las clulas toman agua, hacindose macrocticas e hipocrmicas. y mostrando un aumento intenso de la fragilidad osmtica. En las
preparaciones de sangre hay muchos estomatocitos esferoclicos. Estos esferocitos. al contrario de los que se observan en la esferocilosis
hereditaria, son grandes c hipocromos.
U2
Transformacin de discocitos en drepanocitos

La clula falciformc. o drepanocito. expone una variacin caracterstica
de la forma en las preparaciones de sangre teidas. La forma ms frecuente es la clula fusiforme en forma de media luna con dos extremidades afiladas. El examen mediante el microscopio de contraste de fase
del hemate falciformc desoxigenado muestra una variedad de formas
celulares caracterizadas por los extremos afilados en configuraciones de
hoja de acebo y poiquilocitos. muchas con mltiples espiadas de varias
mieras de longitud. luis espculas son muy frgiles y se expulsan fcilmente de la clula. Si se observa la formacin de la clula falciformc. el
cambio ms precoz con la desoxigenacin es la prdida del brillo" , seguida de una leve deformidad en el borde del discocito con desplazamiento de la hemoglobina a una regin de la clula. La clula entonces
se alarga y se vuelve rgida debido a la polimerizacin de la hemoglobina S en barras o filamentos". Las barras tienen de 15 nm a 18 nm (150
a 180 A) de dimetro, y estn compuestas por filamentos monomolecularcs de 6 nm a 7 nm (60 A a 70 A (entrelazados en una hlice de seis
filamentos" . En las clulas con falciformacin parcial los polmeros se
disponen en una orientacin aleatoria, pero conforme aumenta la polimerizacin, los filamentos polimricos sufren una reorientacin lateral
2
144
145
Una variedad de clulas anormales que varan desde los discocitos normales a los estomatocitos. los esferoestomatocitos. o los microesferocitos densos, se observan en la esferocitosis hereditaria .
146
Cambios en la forma inducidos por el calor

Los hemates calentados a una temperatura superior a 49C sufrirn
una despolimerizacin de la espectrina. Si el calentamiento es fugaz y
2 8 4
SECCIN V
las superficies internas de las hiconcavidades estn en contacto, estas

superficies se fusionarn a pesar del enfriamiento ". Calentamientos
ms intensos provocan csferulaciones intensas en toda la clula. Los
microesferocitos surgen de la superficie celular, y toda la clula se
transforma en pequeos fragmentos esfricos. As. los fragmentos
pueden obtenerse de la circulacin Iras quemaduras graves.
14
Eliptocitos
En las preparaciones de sangre de individuos normales, las clulas
elpticas u ovales normalmente constituyen menos del \'k de los eritrocitos. En varias enfermedades, con o sin anemia (rasgo talasmico.
dficit flico y de hierro, etc.). el nmero de eliptocitos puede aumentar hasta el 10%. Exccpcionalmente. como en la diseritropoyesis.
la proporcin puede ser mayor del 50%. En la cliptocilosis hereditaria (vase el Cap. 43) el nmero de eritrocitos elpticos vara mucho,
desde el Ol al 98% . Dichas fluctuaciones han for/ado a los hematlogos a sustituir la definicin bioqumica y funcional (reolgica) de
la eliptocitosis hereditaria por la morfologa original'". Tanto las
anomalas cuantitativas como las cualitativas de la espeetrina" "
y de la protena 4 , 1 " ' " \ dos grandes protenas del esqueleto de la
membrana, estn asociadas con la eliptocitosis hereditaria. Como
consecuencia, las propiedades reolgicas de la membrana estn daaj i . i M j bargo. slo se observa una anemia hemollica grave
en la forma homocigtica de la enfermedad, donde los esquizocitos
se hallan tpicamente.
l41<
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a s
em
Dacriocitos
que su mtodo de formacin afecta a la extraccin de la hemoglobina

desnaturalizada (y de la membrana), mientras que los queratocitos
parecen formarse en general por la yuxtaposicin de la membrana y
la extraccin consiguiente de las membranas yuxtapuestas.
Enfermedad de los cristales de hemoglobina C
En los pacientes esplenectomizados con enfermedad de hemoglobina
C homocigtica. hasta el 10'7c de las clulas circulantes pueden contener cristales tetradricos . En las preparaciones de sangre de los
pacientes no esplenectomizados las clulas que contienen cristales
son raras o inexistentes . La eficiencia en la extraccin esplnica
puede ser debida a la formacin de esferocitos por la liberacin de las
partculas osmticamente activas, como los cristales de hemoglobina
C "dispersados", mientras sufren la desoxigenacin en el bazo. La
"disipacin" durante la desoxigenacin se produce realmente in viiro,
comportamiento opuesto al de los cristales de la hemoglobina falcifOTme ". En la deshidratacin in viiro de las clulas que contienen hemoglobina C durante un perodo de 24 horas entre el porta y el cubre o la deshidratacin hipertnica de los hemates en un tampn
de NaCl al 1% durante 4 h a 12 h produce realmente cristales. En la
enfermedad homocigtica de la hemoglobina C ms del 75% de las
clulas pueden mostrar cristales; se producen menores porcentajes en
la hemoglobina SC y en otras variantes de hemoglobina C. Las subunidades moleculares en una disposicin letragonal o hexagonal se
pueden identificar en el interior de los cristales de hemoglobina C \
La hemoglobina Setif. como la hemoglobina C. puede tambin precipitar como cristales intracelulares cuando la tonicidad del medio de
suspensin aumenta . Esto tiene lugar en las soluciones oxigenadas
y en las osmolaridades conseguidas en la mdula renal. Sin embargo,
no se han publicado sntomas clnicos entre los portadores heterocigticos del gen de Setif.
159
160
162
l 6
164
Estas clulas se hallan tpicamente en la circulacin sangunea de los

pacientes con tibrosis de la mdula, a veces acompaada por hematopoyesis extramedular. Todava se desconoce cmo estos cambios en
la mdula llevan a la formacin de los dacriocitos. La aspiracin de la
membrana del hemate dentro de una micropipeta de dimensiones
apropiadas producir un cambio morfolgicamente similar: sin embargo, la clula recupera normalmente su forma en minutos. Una deformidad similar en un reticulocito se puede convertir en permanente
mientras se produzca durante el acoplamiento del esqueleto de la submembrana. cuando todava est producindose. Un retraso durante la
salida de la mdula puede proporcionar una oportunidad.
Queratocitos ("clulas en cuerno" o "clulas en casco")
Los queratocitos son eritrocitos con uno o ms mordiscos gruesos circulares sacados del margen del discocito. Se diferencian de los esquizocitos en que su contenido de hemoglobina es normal o tan slo
algo menor del normal: no se han formado por la diseccin de un hemate. Por el contrario, parecen surgir cuando toda la hemoglobina se
comprime en una porcin cercana al extremo de un hemate discoctico y se fusionan las dos superficies de membrana opuestas'". Este
proceso forma una seudovacuola que pronto se romper, probablemente por la rigidez del esqueleto de la membrana en la zona fusionada. El resultado es una muesca con espinas o cuernos que la bordean. Experimenlalmente. la fusin de la membrana con formacin de
seudovacuolas se puede producir mediante el calentamiento por encima de 49 C y un estrs mecnico . La exposicin in viiro a diamida y a N-etilmalcimida * producir estas formas caractersticas.
C
ERITROCITOS
147
141
COMPORTAMIENTO OSMTICO
16
El hemate se comporta como un osmmetro '. Cuando se encuentra en una solucin hipertnica se contrae, y las superficies internas de
las biconcavidades se tocan a lo largo de una gran regin central. Cuando los hemates se alargan en las soluciones hipotnicas hasta su volumen hemoltico crtico, aparecen huecos mayores de 10 nm 1100 ) de
tamao ', y la hemoglobina sale. Alternativamente, se puede desarrollar una gran gota en la membrana del hemate. A continuacin de la
hemolisis (salida de la hemoglobina), los agujeros o lgrimas se cierran, y la clula vuelve a su forma bicncava original.
161
DEFORMABILIDAD
Un determinante importante en la supervivencia de un hemate en la
circulacin es su deformabilidad. La deformabilidad de la clula intacta se consigue mediante las contribuciones de la deformabilidad intrnseca de la membrana misma, la viscosidad interna (en la prctica, la
CHCM). y la relacin superficie/volumen de la clula. La deformabilidad de la clula intacta se puede medir por el tiempo que tarda una suspensin de hemates en atravesar un libro con un tamao de poro conocido : o se pueden suspender las clulas en un medio viscoso y
exponerlas a una fuerza de cizallamienio. y se observan los cambios en
la forma con el microscopio, como en el reoscopio ", o mediante la difraccin con lser, como en el ectacitmetro ". La informacin adicional se puede obtener del anlisis ectacitomtrico mediante la variacin
de la osmolaridad del medio de suspensin y como un cambio en la relacin superficie/volumen, as como por la viscosidad interna de las clulas durante el procedimiento analtico "". Alternativamente, el hemate puede ser doblado sobre un filamento de telaraa en presencia de un
tope. De la relacin entre el flujo del tope y la deformacin del hemate puede medirse la deformabilidad de la membrana .
167
Clulas "picadas"
16
16
Las clulas picadas se forman cuando los cuerpos de Heinz son extirpados de la clula por los mucrfagos esplnicos . El nfasis en la
porcin perdida ms que en los cuernos que quedan ha llevado al trmino de clula picada ''. La exposicin in vivo a sulfonamidas como
la dapsona y la sulfasalacina > los antispticos del tracto urinario como la fenazopiridina provocar clulas "picadas" * en individuos
susceptibles. Las clulas picadas son obviamente una forma de que.ratocito. Es. sin embargo, til distinguirlos de otros queratocitos. ya
121
|S
Or-
171
CAPTULO 22
U n a u m e n t o e n l a C H C M d e u n 20'/' p r o d u c e u n a u m e n t o d e l a
viscosidad interna de aproximadamente el 6 0 0 %
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En la circulacin, la causa p r i m a r i a de d i s m i n u c i n de la detorm a b i l i d a d d e l h e m a t e p a r e c e ser l a c a n t i d a d d e m e m b r a n a i n s u f i ciente (esferocitosis). ms que la rigidez de la m e m b r a n a . Los espac i o s i n t e r e n d o t e l i a l e s de los senos e s p l n i c o s f u e r z a n a las c l u l a s
con una relacin
normal
de
superficie/volumen,
y los f a g o c i t o s
e s p l n i c o s los e x t r a e n e n u n a c a n t i d a d m e n o r d e l a n o r m a l . E s e v i d e n t e q u e u n h e m a t e p e r f e c t a m e n t e e s f r i c o ser r g i d o , sin i m p o r t a r

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Composicin del eritrocito

Ernest Beutler
Se han publicado datos cuantitativos sobre muchos componentes del hemate, incluyendo los minerales, los carbohidratos, las enzimas y otras protenas, las vitaminas y los lpidos.
Algunos de ellos estn equivocados por el defecto en la extraccin rigurosa de los leucocitos del sedimento de hemates en la
centrifugacin, pero este captulo proporciona acceso a muchos de estos datos disponibles.
Tabla 2 3 - 2
Lpidos en el eritrocito humano

mg/ml
mg/g
Referencia
hemates
hemoglobina
bibliogrfica
Lipidos totales
5,10 i 0,51
15,45 1 , 5 4
Foslollpidos
Plasmalgenos
2 , 9 8 i 0,2
0.56
1,20 t 0,08
9.03 0.61
1.69
Lpidos
Colesterol total
(no esterificado)
cidos grasos
El eritrocito es una clula compleja. La membrana est compuesta de

lpidos y protenas, y el interior de la clula contiene una maquinaria
metablica diseada para mantener la funcin de la hemoglobina. Cada componente de los hemates puede ser expresado como una funcin del volumen del hemate, gramos de hemoglobina o centmetros
cuadrados de la superficie celular. Estas expresiones son intercambiables normalmente, pero bajo ciertas circunstancias cada una puede tener ventajas especficas. Sin embargo, debido a enfermedades, se
producen cambios en el tamao medio del hemate, en el contenido
de hemoglobina o en el rea superficial: utilizar alguna de estas medidas individualmente puede, a veces, ser errneo.
Por conveniencia y uniformidad, los datos en las tablas adjuntas (Tablas 23-1 a 23-9) han sido expresadas en trminos de constituyentes celulares por milmetro de clula y por gramo de hemoglobina: en muchos casos ha sido necesario recalcular los datos
publicados. Estos nuevos clculos asumen un valor de hematcrito
del 45 /r y de 33 g por decilitro de concentracin de hemoglobina
en los hemates. Para obtener la concentracin por gramo de hemoglobina, la concentracin por mililitro de hemates debe ser multiplicada por 3.03. Slo se han registrado aqu algunos de los constituyentes de los hemates mencionados con ms frecuencia. Se pueden
encontrar datos ms amplios en vvvvvv.vvilliamshemalologv.com. La
bibliografa sobre cada uno de los valores se basa en el primer nmero presentado en la ltima columna de cada tabla. Se han indicado referencias bibliogrficas adicionales que confirman los datos,
para utilidad del lector. En la bibliografa general se pueden encontrar datos y referencias adicionales"""". En algunos casos, slo se
da el porcentaje del total del tipo de constituyentes referidos. Los
datos respectivos a las actividades de las cn/imas de los hemates se
presentan en el Captulo 35. ( E l lector debe tener en cuenta la posibilidad de que no se hayan tomado siempre las precauciones adecuadas a la hora de separar los leucocitos de los hemates, de modo
que. en el caso de los constituyentes que estn presentes en los leucocitos en mucha mayor concentracin de la que est en los eritrocitos, se pueden generar datos errneos.)
2.00
0.92*0.1
Oros
6.06
2 . 7 8 0.54
6
6
6
6.7
6.8
6
cidos grasos como porcentaje del total de cido graso

0.3
0.8
Lurico (n-C, )
Miristico ( n - C )
2
Zi
Pentoenoico (n-C, )
Paimitoleico(l6:i)
5
Palmllico ( n - C )
( C ) ramificado
16
(n-C)
Lmoleico
0.3
0.3
9
9
9
Cantidades mnimas
Esterico ( n - C )
Araquidnico (20:4)
7.9
7,9
C insaturado (a)
C insaturado (b)
2.5
2,0
i9
2 2
9
9
1.1
41,0
15.3
18.9
Oleico
Ismero oleteo
9
9
9
9
9
9
Aldehidos de cadena larga como porcentaje del total

de aldehidos
n-C
C , ramificado
14
n-C,
Componente
mg/ml
hemate
Referencia
bibliogrfica
0.6
9
9
Cantidades mnimas
0.4
n-C,
C , altamente ramificado
C , ramificado
24.2
1.7
7,5
n-C,
C , monoeno
1.3
6,0
C , isomrico monoeno
2a
n-C
C, desconocido
42,5
2,9
C desconocido
C.-,, desconocido
3,1
5,6
n-C,
18:2y3
e
0,0-0.6
1,1-2.2
5,9-17,3
3.2-6.0
15.2-22,6
11,4-21,1
28.8-29,1
5,7-10,7
721 17,3
1,2
Protenas totales
371
2-5
18:1
n-C,
C,,A insaturado
Protenas no hemoglobnicas
9?
2.3
Araquidnico
Cantidades mnimas
7.4-8.3
Protenas insolubles del estroma
6.3
Cjo Poliinsaturado
Cantidades mnimas
Proteinas enzimlicas
2.9
Agua
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
cidos grasos como porcentaje del total

de cidos grasos lipidos neutros
n-C
n-C
16:1
Contenido en protenas y agua del eritrocito

humano
C , altamente ramificado
C , monoeno
n-C,
Tabla 23-1
Cantidades mnimas
0,88
Nota: Algunos resultados se muestran como media * la desviacin estndar
<
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
2 9 0
SECCIN V
Tabla 2 3 - 3
ERITROCITOS
Fosfolipidos en el eritrocito humano

Lipido
Cantidad
Referencia bibliogrfica
Fosfolipidos totales
Cefalina
Fosfatidilelanolamina
Contenido medio de plasmalgeno
Fosfatidilserina
Contenido medio de plasmalgeno
Lecitina
Esfingomielina
Lisolecitma
2.98 0,20 mg/ml Hemates

1.17 (0.38-1.91) mg/ml Hemates
2 9 % del total de fosfolipidos
6 7 % de fosfatidiletanolamma
10% del total de fosfolipidos
8% de fosfatidilserina
0.32 (0.03-0.95) mg/ml
0.12-1.13 mg/ml
1.82% del total de fosfolipidos
6
6
6
6
6
6
11
11
12
^ Nota: Algunos resultados se muestran como media desviacin estndar.
cidos grasos que componen los fosfolfpldos del eritrocito" (moles por ciento)
Tabla 2 3 - 4
Designacin abreviada
12:0
14:0
14:0
16:0
Cis 16:0
17:0
18:0
Cis 18:1
trans 1 8 : 1
os.cis 18:2'
cis.cis.cis 1 8 : 3 ' " "
19:0 iso o ante-iso
0.1
0.5
0.3
28.8
0.7
0,4
15,1
18,3
2,9
10,6
Cantidades mnimas
0,1
0.2
20 2 * "
20:2""
20:3 "
20:4 "''
20:5 "- "
(22:insal.?|
225
225
1
226
i T
ia>3.i6.iii
14:0
15:0 ramificaao
15:0 iso o ante-iso
15:0
Desconocido
cis 16:1"
16:0
17:0 insat.? ramificado
17:insat.? ramificado
17:0 ramificado
17:0 iso o ante-iso
cis.cis 1 8 : 2
cis 1 8 : 1
18:1 isomrico
18:0
^ Desconocido
,z
Tabla 2 3 - 5
Serlna
0,2
0,2
18.9
0.6
Cantidades mnimas
8,0
21,6
3,6
7,0
Cantidades mnimas
0,2
Cantidades mnimas
Cantidades mnimas
7.1
0,4
0.3
41,6
7,9
5,1
2,8
0,1
0,5
0.3
33,0
0,1
0,5
11,7
17,9
2,7
18,2
Cantidades mnimas
Cantidades mnimas
0,2
0.3
Cantidades mnimas
0,1
1,0
21.9
1.4
4.7
0,8
2,3
0,1
1.6
10.8
0.8
1.7
0.7
2.3
lo
2.1
Cantidades mnimas
2,8
0,1
0,2
0,1
Cantidades mnimas
18,2
0.9
2.4
5,4
1,1
Cantidades mnimas
6,8
13,2
37,1
1,3
5 8
5 8
Etanolamina
Fosfolipidos mezclados (fraccin de metanol)
2,1
119,7
0,3
2.2
0.9
2.0
3,9
4.2
2,6
5,5
0,4
1,6
15.9
1.5
3.0
5,5
0,8
17.
umol/ml hemates
0,021 0,003
0,216 0 . 0 3 6
Difosfato de adenosina
Trifosfato de adenosina
Monolosfato cclico de adenosina
Monofosfato cclico de guanina
Difosfato de guanina
Referencia bibliogrfica
13-19
1.35 0,035
13-18
15-17. 19-22
0.015 0,0024
0,013 0.0042
23
23
0.018 0.005
0.052 0.012
Trifosfato de guanina
Monofosfato de inosina
0.031 0.005
15
14.15
15-19
24,25
0,0018 0,001
Dinucletido de nicotmamida y adenina fosfato

Oxidado reducido
0.049 0.006
24.25
0.032 0.002
24.25
24.25
0.0014 0 . 0 0 1 1
S-adenosilmetionina
Nucletidos totales
0.005
1,534 0,033
26
27
Dilostato de uridma glucosa

Difosfato de uridina N-acetil glucosamina
0.031 0 , 0 0 5
0.018
15,28
28
NOTA: Los resultados so dan como media i la desviacin estndar
11,3
0,7
1,4
5,4
10,5
32,3
7,0
18.8
40.4
2.1
Monofosfato de adenosina
Dinucletido de nicotmamida y adenina

Oxidado reducido
0.2
1,6
5,0
0,5
0,3
1.7
2,7
1.0
1.1
0.8
0,3
Nucletidos
Componentes
Colina
1.0
0.2
49.8
6,9
2,9
5,3
7,7
19,2
CAPTULO 23
Tabla 23-6
Componentes aminocidos y otros que contienen

nitrgeno
Componente
Alanina
a-amino butirato
pmol/ml
hemates
Referencia
bibliogrfica
0.275 0.060
29,31,31,32.33
29,30,31
291
COMPOSICIN DEL ERITROCITO
T a b l a 23-8
Carbohidratos, cidos orgnicos y metabolitos

en el eritrocito humano
pmol/ml
hemates
Referencia
bibliogrfica
Cantidades mnimas
0.0094 0.0028
57
Componente
Acido desoxirribonucleico
Argmina
0,016 0,009
0,040 0 , 0 1 3
Asparagina
0.121 0.041
29.30,31,34.35
29,30
Aspartato
Carnitina
0.306 0.081*
0.23
29
36.37
Fructosa 3-P
Fructosa 2.6-bifosfato
Citrulina
Glutamato
0.036 0.005*
0,265 0.089
29
Glutamina
Glicina
0,624 0 , 1 3 6
0,347 0,070
29.31,38
29,31,39
29,30
Fructosa 1.6-difosfato
cido glucurnico
Histidina
0,086 0,013
29,31.35.40
Isoleucina
Leucina
0.058 0 . 0 1 3
29.30
Lisina
Metionma
0,110 0 , 0 0 9
0.139 0.032
0,015 0,006
29.30
29.31,35
Ornitina
Fenilaianina
0,120 0,028
0,049 0,006
Prolina
Serina
0,137 0 , 0 3 5
29,30,31,35
29.30.31
Taurina
0.149 0.032
0.349 0,057
29,30
29
Treonina
Tirosina
0.116 0.022
0,059 0,009
Vallna
Creatina
0,171 0,028
0,33 0,11
29,30,31,35
29,30,31.35
41
Creatinina
Cistma
0,159
0.016 0.002
42
35
cido silico
Sorbiloi
Ergotionina
Etanolamina
Glutation oxidado
0,355 0.112
0,007
31
31
* Valores dados en piren.

NOTA Los resultados se dan como media ia desviacin estndar
0,0036 0,0014
2.234 0,354
43
Glutation reducido
Triptlano
Acido rico
Urea
29,31,35
29,31
29,30.31
0.024 0.004
13
31.34.35.44
0.113
31.42
4.121 0 , 4 2 0
31
MediOo en muestras tratadas con sulfilo de sodio antes del anlisis.

NOTA Los resultados se dan como media t la desviacin estndar.
Tabla 23-7
Coenzimas y vitaminas en los eritrocitos humanos
Componente
cido ascrbico
Colina (libre)
Cocarboxilasa
Coenzima A
Acido nicotinico
Acido pantotnico
Piridoxina
(piridoxal. pindoxamina)
Riboflavina
DinucleOtido
adenina-llavina
Tiamina
pmol/ml
hemates
Referencia
bibliogrfica
0.0199 0.0023
Cantidades mnimas
45.46,47
0.00021
0.0027
49
0.105
51
52
48
50
0.001 i 0.00028
5
1%-10
0.00059 0.00021
53
54
0.000398 0,000042
0.00027
55
56
(NOTA: Los resultados se dan como media * la desviacin estndar.
Dihidroxiacetona fosfato
2.3-difosfoglicerato
4,171 i 0.636
0.0093 0.002
Fructosa 6-P
0.013 0.001
48 13*
0.0019 0,0006
Cantidades mnimas
En equilibrio con el plasma
Glucosa
Glucosa 6-P
Glucosa i .6-difosfato
Gliceraldehido 3-P
cido lctico
Maosa 1.6-difosfato
Octulosa 1,8-difosfato
3.13.66
65
67
0,150
Cantidades mnimas
0.0073 0,0025
0.0122 0.0022
cido ribonucleico
Ribosa 1,5-difosfato
1.355 mg
<0.02
Cantidades minimas
16.65
13
13
13.21
13.21
13
68
69,70
71
Cantidades mnimas
Cantidades minimas
71
0.825 0.028
69
60.73
31,1 5 , 3
72
Electrlitos en el eritrocito humano

pmol/ml
hemates
Referencia
bibliogrfica
0.0026
0,1225
0.0086 0,0030
78
0.0004
0.0002
0 018
0.0131
0,0013
0,0082
3.06
0,0034
0.0009
74
75,76
76,77.78
76,79
80
Electrlito
Aluminio
Bromuro
Calcio
Cloruro
Cromo
Cobalto
Cobre
Fluoruro
Yodo, unido a protenas
Plomo
Magnesio
Manganeso
Nquel
Fsforo (cido soluble)
P total
P inorgnico
P lipldico
P no identificado
Potasio
Rubidio
Silicio
Plata
Sodio
Azufre
Estao
Zinc
62
63.64
0.932 0,211
2-fosfoglicerato
Fosfoenol piruvato
Tabla 23-9
61
13.16.17.21.58
13,16.21,58
0,0533 0 , 0 2 1 5
0,0449 0,0051
Sedoheptulosa difosfalo
13.16.21.58
59,60
0,0278 0,0075
0,18-0,30
No detectabie
Piruvato
3-fosfoglicerato
Ribulosa 5-P
Sedoheptuiosa 7-P
23
13,17.21,22
13.2
0.466
3.840
0,955
102.4 3,9
0.054
Cantidades mnimas
Cantidades mnimas
6.2 0 , 8
0,0044
0,0022
0.153
76.81
80.82.83
84
85
74.86.83,76
80,87,88,89
74,90
80
91
91
92
91
93.94,95.87.
96.97
76
47
74
93,94,95
98
74
80,99,100
NOTA: Los resultados se dan como media

Y
SECCIN V
2 9 2
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Metabolismo del hierro

Virgil F. Fairbanks y Ernest Beutler
El hierro es un componente que est presente en todos los organismos vivos. Desempea un papel importante, particularmente en las reacciones de transferencia de electrones. La mayor
parte del hierro en el cuerpo humano se encuentra en los hemates circulantes, que contienen 1 mg de hierro por cada mililitro
de clulas. El hierro se almacena en forma de ferritina o de hemosiderina. En la mioglohina y en muchas enzimas est presente el hierro en cantidades menores. Como el cuerpo pierde poco
hierro, su contenido se regula mediante el ajuste de la absorcin
del metal. Existen distintas rutas para la absorcin del hierro
inorgnico y en forma de grupo hemo. El mecanismo exacto por
el que el hierro atraviesa la mucosa intestinal hacia el plasma no
se ha dilucidado an. En el mecanismo parecen estar implicadas la ferrorreductasa, un transportador de hierro divulente del
tipo l ' M D l . la hepaestimi. una integrina,] nm\ probablemente
la protena H F E . La absorcin de hierro aumenta en presencia
de dficit de hierro, y disminuye cuando hay sobrecarga del
mismo. Una vez que entra en el plasma, el hierro en forma frrica se une a la transferrins, que transporta el metal al interior
de las clulas despus de ser captado por el receptor de transferrina. El receptor de transferrina se internaliza junto a la transferrina transportadora y el hierro, y ste se libera dentro de la
clula en el interior de una vacuola acida. El receptor de transferrina vuelve entonces a la superficie celular.
Muchas de las protenas implicadas en el transporte del hierro
estn reguladas por la cantidad de hierro disponible a travs de
los elementos sensibles al hierro (F.SH), que consisten en estructuras en bucle de A R N . Los ESH pueden utilizarse para regular
tanto la transcripcin como la estabilidad del A K N m . Esta regulacin se consigue por las PRH (protenas reguladoras del hierro). La PRH ms importante en el citoplasma es la aconitasa,
que se une a los ESH cuando no forman complejos con el hierro
y no se une cuando el hierro est presente.
gar activo de las peroxidasas que protegen a las clulas de las lesiones oxidativas reduciendo los perxidos a agua.
Muchas protenas con hierro estn relacionadas cstructuralmente.
Las protenas con hierro-azufre tienen un grupo Fe-S en sus lugares activos. stos incluyen a la ferredoxina en las plantas, la ribonucletido
reductasa. la aconitasa y la succinato deshidrogenasa. Las protenas
con grupo hemo incluyen a la hemoglobina, la mioglohina. los citocromos, la citocromo oxidasa, la oxidasa homogentsica. las peroxidasas y
la catalasa. Las flavoprotenas fnicas incluyen la citocromo c reductasa. la NADH deshidrogenasa. la acil-coenzima A deshidrogenasa y la
xantina oxidasa. Un grupo heterogneo de protenas contiene hierro en
una gran variedad de configuraciones moleculares .
1
La aconitasa cataliza un paso crtico al comienzo del ciclo de

Krebs. la conversin de uno a otro de los cidos ctrico, isoctrico y
cis-acontico (Eig. 24-1). Cuando el hierro es abundante en el citosol.
la estructura cbica de la molcula de aconitasa contiene un grupo
4Fe-4S (Fig. 24-2. izquierda). En esta forma, es una enzima activa.
Cuando el hierro escasea, el grupo se abre como 3Fe-4S "'. Entonces
no funciona como enzima, pero la protena reguladora del hierro
PRH-1 (Fig. 24-2. derecha) interacta con los elementos sensibles al
hierro (tratados ms adelante) para aumentar la sntesis de protenas
que determina la captacin celular del hierro. Casi la mitad de las enzimas y de los coladores del ciclo de Krebs contienen hierro o requieren su presencia.
:
RESERVORIOS DE HIERRO EN EL HOMBRE
Se muestran varios reservnos de hierro en la Tabla 24-1 que se tratarn ms adelante.

HEMOGLOBINA
Aproximadamente 2 g del hierro del cuerpo en un hombre y 1.5 g en
una mujer est en forma de hemoglobina, lo cual constituye un ().34'7c
del hierro por peso. Un mi de eritrocitos secos contiene aproximadamente 1 mg de hierro.
El hierro es un elemento clave en el metabolismo de lodos los organismos vivos. En las plantas, la ferredoxina es esencial para una
de las primeras reacciones de la fotosntesis. La sntesis de A D N necesita la enzima ribonucletido reductasa para convertir los ribonucleotides en desoxirribonucletidos. Ni las bacterias ni las clulas
nueleadas proliferan cuando el aporte de hierro es insuficiente. El
hierro es una parte del grupo hemo. que es el lugar activo de transporte de electrones en los citocromos y en la cilocromo oxigenasa.
coenzimas esenciales en el ciclo de Krebs. El grupo hemo tambin
es el lugar de captacin del O. de la mioglohina y de la hemoglobina,
proporcionando el mecanismo de transporte de O, a los tejidos. En
los nodulos de las races de las legumbres, la hemoglobina cataliza
la fijacin del N. atmosfrico mediante bacterias simbiticas. Este
es un mecanismo natural importante de fertilizacin del suelo y de la
sntesis de las protenas de la planta. El grupo hemo tambin es el lu-
RESERVAS DE HIERRO
El hierro se almacena tanto en forma de ferritina como de hemosiderina. La primera es hidrosoluble: la ltima es insoluole en agua.
La ferritina est compuesta de un ncleo de cristal de ferrohidrita
(Fe-O, 9 HjO), en el interior de una cubierta de apoferritina .
La apoferritina est compuesta de 24 subunidades idnticas o similares dispuestas en 12 dmeros que conforman un dodecaedro que
se aproxima a una esfera hueca (Fig. 24-3a y b). Los monmeros de
apoferritina son de tipo H (pesado) o L (ligero). Los monmeros L
tienen 15 residuos hidroflicos que pueden unirse al hierro, por eso
permiten su retencin y sirven como lugares de crecimiento del cristal de ferrohidrita. Los monmeros H licnen menos residuos hidroflicos. pero un grupo hisiidilo fijador de hierro contribuye al poro intermonomrico (por donde los tomos de hierro entran o salen). Los
monmeros H tienen una actividad ferroxidasa. de este modo la apoferritina se capacita para captar o liberar hierro muy rpidamente
5
Los cronimoi y las abreviaturas que aparecen en esle captulo son: T D C - I . transportador de cationes divalentes l : T M I ) l . transportador de metales divulcntcs I:
L E C . Huido exlracclular; H. pesado: E S H . elementos sensibles al hierro; P R H .
protenas reguladoras del hierro; L. ligero; mk. anemia microctica: rTf. receptor
de transferrina: ais. anemia ligada al sexo.
2z
SECCIN V
2 9 6
ERITROCITOS
Carbohidratos
Protenas
Grasas
ARNm
+ Fe
ESH
Aconitasa
PRH-1
CO,
Apoferritina
. R e c e p t o r de t r a n s f e r r i n a
A L A sintetasa
TMD1
Metabolismo energtico
Figura 24-1. Interrelacin del metabolismo del hierro y del metabolismo energtico. La aconitasa es crtica en la regulacin de ambos. La aconitasa mitocondrial es una enzima crtica en el ciclo de Krebs {izquierda). En la derecha, el metabolismo del hierro se regula a nivel del ARNm/ribosomal (a nivel transcripcional y/o traduccional) mediante la
aconitasa citoplsmica, la cual, cuando escasea el hierro, se convierte en PRH-1.
(Fig. 24-4)''". La apoferritina que es rica en

monmeros H capta hierro mejor pero lo retiene con menor fuerza que la ferritina compuesta predominantemente de monmeros
Cys-S
L . La mayora de las reservas de hierro en
el hgado y en el bazo est en forma de ferritina que contiene sobre todo monmeros L.
La sntesis de apoferritina se regula segn
la escasez o la suficiencia de hierro, tal y como
se describe ms adelante en la seccin titulada
"Regulacin intracelular del metabolismo del
hierro".
La ferritina se produce virtualmente en toS-Cys das las clulas del organismo y tambin en los
FIGURA 24-2. Grupo hierro-azufre de la aconitasa. Izquierda: La enzima activa, con sus grupos Fe-S en la estructulquidos ti Sillares. En el plasma sanguneo la
ra cbica, cataliza la interconversin entre los cidos citrico, cis-acontico e isoctnco en el ciclo de Krebs. Derecha:
ferritina est presente a muy baja concentraCuando el hierro no es suficiente en el citosol, la estructura 4Fe-4S se abre, convirtindose entonces en protena
reguladora del hierro. (De Beinert H. y Kennedy MC, con el permiso de la Federalion ol American Societies cin.
lor Est compuesta en su mayora por monExperimental Biology. FASEB).
meros H. La concentracin plasmtica (srica)
de la ferritina normalmente se correlaciona con
la reserva total del hierro corporal, lo que hace
importante su clculo en el diagnstico de las
alteraciones del metabolismo del hierro (vanTabla 24-1
D e p s i t o s de hierro en el h o m b r e normal"
se los Caps. 38 y 42).
La hemosiderina se halla predominantemente en los macrfagos
Contenido
Hierro
corporal
Reservorio
del sistema monocito-macrfago (mdula, hgado y bazo). Puede verde hierro, mg
total (%)
se microscpicamente en cortes de tejido sin teir o en preparaciones
Hierro de la hemoglobina
2.000
67
de mdula como cmulos o granulos dorados refringentes. La conReservas de hierro (ferntina,
1.000
27
centracin de hemosiderina es de aproximadamente de un 25% a un
hemosiderina)
309} de hierro por peso. En estados patolgicos, se puede acumular
Hierro de la mioglobina
130
3.5
en grandes cantidades en casi todos los tejidos. La hemosiderina est
Reserva inestable
2.2
80
compuesta de agregados con un ncleo de cristales de ferrohidrita"
Otros tejios con hierro
\ en gran parte exentos de apoferritina.
8
0,2
5 1 0
Hierro transportado
0,08
' Eslos valores representan clculos fle una persona "media". Que pese 70 kg y mioa 1.77 cm.
Se derivan de los datos de varias fuentes
La cantidad de hierro en reserva es muy variable. Normalmente

en el hombre adulto es de 800 mg a 1.000 mg; en la mujer adulta es
de unos pocos cientos de miligramos. El dficit de la reserva de hic-
CAPTULO 24
297
METABOLISMO DEL HIERRO
I a 2 das despus de la inyeccin. La variacin de la pendiente de la

curva define el tamao de la reserva inestable, normalmente de 80 mg
a 90 mg de hierro.
HIERRO TISULAR
La cantidad de hierro tisular normalmente es de 6 mg a 8 mg. ste
comprende los citocromos y las enzimas que contienen hierro.
Aunque es un depsito pequeo, es extremadamente vital por su sensibilidad al dficit de hierro '.
162
HIERRO TRANSPORTADO
Desde el punto de vista del contenido total de hierro, normalmente alrededor de 3 mg, el hierro en transporte del plasma es el menor pero
ms activo reservorio de hierro: su hierro normalmente da la vuelta al
menos 10 veces al da. Esla es una va frecuente para el intercambio
de hierro entre los distintos reservnos (Fig. 24-4).
Las transferrinas y las lacloferrinas comprenden un grupo de glucoprotenas que transportan hierro en el plasma y en la leche, respectivamente. Son cadenas simples de polipptidos con un peso molecular de aproximadamente 80 kDa. Cada molcula tiene dos lugares de
unin para el F e * * * y el bicarbonato. Cada uno est bilobulado. y en
el interior de cada lbulo el lugar de fijacin del hierro est en una
hendidura entre dos dominios que se denominan N y C (para uminotermiiuil y carboxitermmal). As. cada molcula completa de transferrina o lactoferrina tiene dos dominios N y dos dominios C. En el interior
de cada lbulo, el F e * se fija tanto a los dominios N como a los C.
que se pliegan sobre l y encierran el F e * * * " .
+
2 2
Figura 24-3. Estructura cuaternaria de la apoferritina. Veinticuatro subunidades o

monmeros de apoferritina estn acoplados en 12 parejas, para formar un dodecaedro, o estructura de 12 lados, que se aproximan a una esfera hueca. Como se ve en
c. abajo a la izquierda, cada monmero est compuesto de 4 hlices largas (A-D)
casi paralelas entre si, y una hlice corta E. Arriba a la izquierda (a), la cubierta de
apoferritina est compuesta de 24 monmeros mostrando configuraciones helicoidales. Abajo a la derecha (b) es un esquema del emparejamiento de los monmeros
para formar un dodecaedro. (De Hempsteady co/s . con el permiso del Journal of
Molecular Biology.)
5
rro se produce cuando el hierro perdido supera a la absorcin de hierro. La movilizacin de la reserva de hierro implica la reduccin de
F c * * a F e * * , que se libera del ncleo de cristal y difunde fuera de
la cubierta de apoferritina. Conforme pasa del citosol al plasma, debe
ser reoxidado. tanto por la hepaestina en la membrana celular como
por la ceruloplasmina en el plasma, antes de fijarse a la transferrina.
Por norma, aproximadamente un tercio de los lugares de fijacin

del hierro a la transferrina estn ocupados por hierro. Alrededor de
200 mg (2.5 umol) de transferrina. que transportan alrededor de 100 pg
(1.8 umol) de hierro por decilitro, estn presentes normalmente en el
plasma humano.
La apotransferrinu (transferrina sin hierro) es sintetizada por los
hepatocitos y por las clulas del sistema monocito-macrfago ' '. Se
han descrito* al menos 19 variantes moleculares de transferrina determinadas genticamente en humanos. Las propiedades de fijacin y
de cintica del hierro parecen ser idnticas.
24 2
27
HIERRO ALIMENTICIO
MIOGLOBINA
La mioglobina estructuralmente es similar a la hemoglobina, pero es
monomrica: cada molcula de mioglobina consiste en un grupo nenio casi rodeado totalmente por bucles de una larga cadena polipcptdica que contiene aproximadamente 150 residuos de aminocidos. La
mioglobina est presente en pequeas cantidades en todas las clulas
de los msculos esqueltico y cardaco, en los que puede servir como
una reserva de oxgeno para proteger contra las lesiones durante los
perodos de falta de oxgeno.
RESERVA INESTABLE DEL HIERRO
La reserva inestable del hierro se ha propuesto desde el estudio del
grado de desaparicin del " F e inyectado del plasma *. F.l hierro
abandona el plasma y pasa a los fluidos intersticiales e intracelularcs
durante un corto espacio de tiempo antes de incorporarse al grupo fiemo o a los componentes de la reserva. Parte del hierro vuelve a entrar
en el plasma, provocando una curva bifsica de desaparicin de ' F e
141
El contenido de hierro en la dieta es variable. Un varn americano

ingiere de media de 10 mg a 20 mg de hierro diarios - . La Tabla 242 muestra las necesidades diarias especficas por edad y sexo. La cantidad de hierro absorbido por un varn adulto normal que tan slo necesita equilibrar la poca cantidad excretada, sobre todo en las heces, es
de aproximadamente 1 mg al da. Existe una mayor necesidad de hierro durante los perodos de crecimiento o cuando hay prdidas sangu28
Tabla 2 4 - 2
29
Necesidades diarias mnimas de hierro

Cantidades q u e deben
ser absorbidas
diariamente para
la sntesis
de hemoglobina, mg
Cantidades m n i m a s
que deben ser
ingeridas
diariamente, mg
Bebes
10
Nios
0,5
Mujeres jvenes
20
Mujeres embarazadas
30
Hombres y mujeres
posmenopusicos
t,
10
no embarazadas
298
SECCIN V
ERITROCITOS
Figura 24-4. Esquema de la captacin y oxidacin del F e " por la apoferritina. Se han propuesto dos lugares de fijacin
de hierro en el interior de cada canal. La parte ms externa de ellos tiene una mayor afinidad por el Fe**, y la parte ms
interna tiene una mayor afinidad por el Fe* * *. Conforme dos iones de hierro entran en el poro, son captados, y entonces,
oxidados a Fe * * *. El hierro se desplaza al interior del sitio de unin, donde la ferrihidrila (Fe 0 9HjO| se forma y se aade al cristal de ferrihidrita en la cavidad central de la apoferritina. De este modo, la apoferritina acta como una ferroxidasa
en la oxidacin del Fe * a Fe * * *. (Crichton y Romncon el permiso del Journal ol Molecular Catalysis.)
2
neas. En las mujeres, el hierro absorbido debe ser suficiente para reemplazar las prdidas de la menstruacin o el que es desviado al feto
durante el embarazo.
El hierro captado desde el alimento cocinado o sometido a otros
procesos est en forma de sales inorgnicas simples o de aminocidos de hierro complejos. El grupo hemo. tanto de la hemoglobina como de la mioglohina. comprende normalmente un tercio del hierro
de la dieta.
ABSORCIN DEL HIERRO
La hepaestina es una protena transmembrana de la membrana basal que es esencial para la liberacin del hierro al plasma. F.s estructuralmenie homologa a la ceruloplasmina . Ambas son ferroxidasas.
La ceruloplasmina se combina fcilmente con el F e * * en el plasma,
convirtindolo en Fe* * *. el cual puede ser captado por la transferrina monofrrica. En ausencia de ceruloplasmina plasmtica, los tomos de hierro ferroso se introducen realmente en las clulas y son depositados en los tejidos de todo el cuerpo, con consecuencias graves
(vase Aceruloplasminemia. Cap. 42).
Mientras que las clulas epiteliales de las vellosidades de la mucosa
duodenal son el lugar principal de absorcin del hierro, la programacin de estas clulas para grado de absorcin de hierro se produce en las
criptas epiteliales -'. En las ltimas clulas, la protena HFE y el receptor de transferrina (rTf) se recolocan en el retculo endoplsmico perinuclear '. (Esta localizacin es nica de las clulas de las criptas epiteliales del hemiabdomen superior. En la mayor parte de otras clulas, el
rTf es una protena de membrana, la protena HFE se interna en la
membrana celular, y en la membrana la prolena HFE regula la captacin de hierro a travs de su unin con el rTf.) F.n el retculo endoplsmico perinuclear de las clulas de las criptas epiteliales, el complejo
HFE-rTf regula de algn modo la funcin de absorcin del hierro que
la clula tendr conforme migre a lo largo de las vellosidades hacia la
luz. convirtindose en una clula de absorcin.
41
El hierro se absorbe en el borde en cepillo de las clulas epiteliales de

las vellosidades intestinales, sobre todo en el duodeno y al principio
del yeyuno. Se absorbe en forma de hemo. o como iones frrico o
ferroso (Fig. 24-5). En humanos, es poca la cantidad del hemo absorbido por las clulas de la mucosa que pasa directamente al plasma"'",
lin los microsomas. la liento oxigenas transforma el grupo hemo en
biliverdina. C O y F e + * + - .
El jugo gstrico estabiliza el hierro frrico de la dicta, previniendo que precipite como un hidrxido frrico insoluole-* - . Esto puede
deberse en parte a la quelacin del F e * * * por las pequeas molculas del jugo gstrico, como aminocidos y cetoazcares . A un pH
menor de 3, el F c * * es estable y se une dbilmente a la mucina'*.
En el interior de las microvellosidades de la clula epitelial, una reductasa frrica transmemhranosa transforma el F e * * * en F e * * .
An no se sabe cmo pasa el hierro desde la membrana luminal a
la contraluminal (partes basal y lateral de la clula). Este proceso podra requerir integrina 0,. mobilferrina (calreliculina o calnexina).
una flavomonooxigenasa ". el transportador divalente de metal T M D I
(tambin llamado Nramp2 o TDC-1 por transportador de cationes divalentes I) y hepaestina.
,2
4 15
1637
El hierro tambin puede ser atrapado por la ferritina en el interior

de las clulas del tracto gastrointestinal, manteniendo por tanto su absorcin cuando los depsitos de hierro son altos -" . Con el paso del
tiempo la clula de la mucosa avanza a la cresta de la vellosidad, se
desprende y se pierde en las heces junto con su hierro retenido.
La absorcin del hierro es regulada para cubrir las necesidades
corporales: la fraccin absorbida se reduce cuando las reservas de hierro corporales son altas. Aun as. este mecanismo fisiolgico se satura
fcilmente con grandes dosis orales de hierro farmacolgico o por la
ingesta accidental del hierro por un nio. No hay un "bloqueo de la mu44
17
D2638X-01
CA-861309
Fairbanks. V
CW
Luz
CLULA
PLASMA
29 Junio 99
DUODENAL
Hemo +
polipptidos
Figura 24-5. Esquema del mecanismo de la captacin del hierro por las clulas epiteliales del duodeno y su transporte a travs de la clula epitelial hasta el plasma de los capilares
subepiteliales. Al menos nueve protenas parecen estar implicadas en este mecanismo: la mucina en la luz gstrica y duodenal: reduclasa frrica, integrina (5,, T M D 1 , HFE y hepaestina. que son protenas de la membrana celular: la ceruloplasmina y la transferrina, en el plasma de la red capilar. El hemo parece entrar en la clula directamente, de una forma desconocida todavia. El hierro es liberado mediante la hemo oxigenasa. La captacin de Fe * * en el borde en cepillo puede ser mediada por la T M D 1 . El F e ' ' atraviesa el citosol. En la
membrana contraluminal (basal) se une a la hepaestina, una proteina de membrana similar a la ceruloplasmina que lo oxida a Fe * * ' . Asi. sale de la clula, y en el plasma se une a
la translerrina-monofrrica. La absorcin del hierro frrico an no se comprende bien. Una reductasa frrica en el borde en cepillo de la membrana puede reducirlo a su forma ferrosa, capacitndolo para entrar en la clula. El Fe * " que est unido a la mucina tambin parece ligarse a protenas de las microvellosidades. como la integrina | ) , El complejo hierrointegrina p\ puede ser internado entonces para formar, en el citosol, un complejo con la calreticulina (mobilferrina) y una flavina monooxigenasa. Este complejo se ha llamado paralerrilina. aunque en absoluto contiene semejanzas con la ferritina. En este complejo, el Fe * * * se reduce a F e ' * . En su forma ferrosa puede atravesar la clula para ser captado por
la hepaestina, que lo oxida a Fe* *' y lo libera al plasma.
La avidez de las clulas epiteliales vellosas por el hierro est "programada" cuando estn en las criptas, antes de que migren hacia arriba en la vellosidad. En las criptas, la proteina HFE determina de alguna manera si, unos pocos das despus como clulas de absorcin, absorbern poco o mucho hierro.
3 0 0
tooo
SECCIN V
ERITROCITOS
Los oxalatos. fttatos y fosfatos forman complejos con el hierro y
retrasan su absorcin. Muchas sustancias reductoras simples aumentan la absorcin del hierro. Algunas de ellas son la hidroquinona, el
ascorbato. el lactato. el piruvato. el succinato. la fructosa, la cisterna
y el sorbitol ''"'''. Hay evidencias contradictorias en lo que concierne
al efecto del etanol en la absorcin de hierro .
Algunos de los factores que influyen fuera del tracto alimentario
al aumento en la absorcin de hierro son la hipoxiu. la anemia, la disminucin de las reservas de hierro y la eritropoyesis aumentada. Cada
uno de estos factores parece ejercer un efecto independiente, pero no
se conoce cmo "ordenan" al intestino que absorba ms hierro. El
grado de saturacin de transferrina. la concentracin plasmtica de
hierro, el nivel de desaparicin del hierro plasmtico y la concentracin de eritropoyetina plasmtica se han considerado "mensajeros"
humorales. El control lino del grado de absorcin de hierro puede depender de ms de un mecanismo humoral.
64,65
Dosis ADMINISTRADA - mg de hierro

Figura 24-6. Relacin entre la dosis de hierro oral y la cantidad de hierro absorbido
en humanos. Cuando el logaritmo de la dosis se compara con el logaritmo de la cantidad de hierro absorbido, se observa una relacin lineal. Asi. a altos niveles, la mayor
dosis de hierro se absorbe ms, aunque el porcentaje de la dosis que se absorbe dis-
minuya progresivamente. [Representada de los dalos de Smith y Pannacciuli".)
cosa" para la absorcin del hierro: para cada incremento de la dosis de

un compuesto de hierro inorgnico hay un incremento correspondiente
en la cantidad de hierro absorbido " '. (Fig. 24-6.)
La absorcin del hierro se acrecienta cuando hay una bepatopata
crnica - '. El mecanismo se desconoce. Las enfermedades pancreticas no parecen influir en la absorcin del hierro" La bilis puede facilitar la absorcin del hierro .
4
52
58
Eritropoyesis y sntesis
del grupo hemo
Mdula sea
TRANSPORTE DEL HIERRO

Una vez que entra el tomo de hierro en el cuerpo, est virtualmcntc
en un sistema cerrado (Fig. 24-7) en el que su ciclo contina casi indefinidamente desde el plasma al eritroblasto en formacin (donde se
utiliza en la sntesis de hemoglobina), desde all a la sangre circulante durante alrededor de 4 meses, y entonces hacia los macrfagos fagocticos. Aqu es extrado de la hemoglobina y se vuelve a liberar al
plasma para repetir el ciclo.
La principal funcin de la protena de transporte transferrina es
llevar el hierro desde cualquier lugar por donde entre en el plasma
(vellosidades intestinales, sinusoides csplnicos) a los erilroblastos
de la medula. Se une al rTf sobre la membrana del eritroblasto ' .
Aun este retraso en la sntesis de hemoglobina, la membrana de un reticulocito puede unir todava de 25.000 a
50.000 molculas difrricas de transferrina
por minuto.
Una cantidad relativamente pequea de
hierro es transportada a otros tejidos, especialmente en un pequeo intercambio con el
hierro en forma de ferritina y hemosiderina y
en mucha menor cantidad con otras formas lisularcs de hierro.
66 68
END0CIT0SIS DE LA TRANSFERRINA
La transferrina difrrica se une al receptor de
transferrina sobre la superficie celular y el
complejo transferrina-rTf forma agrupaciones
en hondonadas de la membrana celular ". El
complejo se interna entonces mediante endocitosis. En el interior del citosol el complejo
transferrina-rTf est dentro de una vescula recubierta de clatrina. Las vesculas se fusionan
con endosomas. en los que se produce una acidificacin y la liberacin del hierro de la transferrina. La transformacin no se produce dentro de los lisosomas. Ni la transferrina ni el rTf
se degradan en el proceso. En el interior de la
vescula, el bajo pH (aproximadamente pH 5)
en la vescula provoca la liberacin de un tomo de hierro " . Esta liberacin puede ser
mediada por ATP. otras molculas pequeas, o
por la hemoglobina. El proceso puede necesitar la reduccin del hierro de la forma frrica a
la ferrosa. El compiejo apotransferrina-rTf
vuelve entonces a la membrana celular, donde
hay un pH neutro: la apotransferrina se libera
69 72
75
Reservorios
(ferritina
y hemosiderina)
Fagocitos
Sangrado
Destruccin entrocitaria
y catabolismo
de la hemoglobina
y otras prdidas
Figura 24-7. Ciclo del hierro en humanos. El hierro permanece en un sistema casi cerrado en el que cada tomo de
hierro realiza repetidamente un ciclo desde el plasma y el lquido extracelular (LEC) hasta la mdula, donde se incorpora a la hemoglobina Entonces se moviliza a la sangre en el interior de los eritrocitos y circula durante 4 meses: viaja a
los fagocitos del sistema retculoendotelial. donde envejecen los eritrocitos, se sumergen y se destruyen, la hemoglobina se digiere y el hierro se libera al plasma, donde el ciclo contina. Con cada ciclo, una pequea parte del hierro transiendo a los lugares de reserva, donde es incorporado a la ferritina o a la hemosiderina. se libera al plasma, otra pequea parte se pierde en la orina, en el sudor, en las heces o con la sangre, y una pequea cantidad equivalente de hierro
se absorbe del tracto intestinal. Adems, una pequea proporcin (alrededor del 10%) de los eritrocitos normales formados recientemente se destruye en el interior de la mdula sea y su hierro se libera, saltndose la parte de la circulacin sangunea del ciclo (eritropoyesis ineficaz). Las cifras indican la cantidad aproximada de hierro (en mg) que entra
y sale de cada uno de estos reservorios cada da en los adultos sanos que no han sangrado ni sufren enfermedades
sanguneas.
75
CAPTULO 24
301
HFE
Eritroblasto
Figura 24-8. Captacin celular y ciclo del hierro, representado en un eritroblasto en la
mdula sea. (Vase el texto para la explicacin.)
al lquido intersticial para reintroducirse en el plasma y captar ms

hierro ".
El rTf es una protena que est compuesta por dos subunidades que
estn ligadas por puentes disulfuro . Es una protena transmembranosa del grupo I I : su extremo aminoterminal est en el lado citoplstnico
de la membrana y el carboxilerminal en la superficie externa . Debido
al papel del rT en la unin y la endocitosis de la transferrina dilerrica.
el control de la sntesis del rTf es el principal mecanismo de regulacin
del metabolismo del hierro. La sntesis del rTf est inducida por el dficit de hierro o. experimcntalmentc. por la incubacin con un agente
quelante del hierro como la desferroxiamina. De forma opuesta, la sntesis del rTf est inhibida por el grupo hemo .
74
77
78
79
La unin de la transferrina dilerrica al rTf est regulada por otra

protena transmembrana llamada HFE. Esta protena fue descubierta
a travs del estudio de la hemocromatosis: anomalas en esta protena
son las responsables de la mayora de los casos de hemocromatosis
(vase el Cap. 42). y es llamada por tanto "la protena de la hemocromatosis". Dentro del citosol. la HFE forma un complejo con el rTf.
reduciendo el nmero de rTf sobre la membrana celular. La HFE tambin acta en la membrana inhibiendo la introduccin del complejo
rTf-transferrina-hicrro* .
0-,J
HIERRO EN EL ERITROBLASTO
Una ve/ en el interior del eritroblasto en formacin, el hierro debe ser
transportado hacia la mitocondria para ser incorporado al hemo o captado por la ferritina en el interior de los siderosomas. Dentro de la vescula, otra protena llamada TMDI (transportador de metales divalentes 1) lleva a cabo la liberacin del F e * * * al citosol. donde es captado
por la mitocondria para la sntesis del grupo hemo (Fig. 24-8).
Dentro de la mitocondria. el hierro se inserta en la protoporfirina
por la hemo sintetasa (ferroquelatasa). Cuando la sntesis del hemo
aumenta, como en la intoxicacin por plomo o en las anemias sideroblsticas (vase el Cap. 63). la mitocondria acumula las cantidades
excesivas en agregados amorfos de hierro*'. La mitocondria puede ser
teida entonces mediante la reaccin de azul de Prusia y puede verse
G U
A
G
C C
AU
AU
C G
U de
G grandes granulos siderlicos
con el microscopio como un anillo
U A
azules enmarcando al ncleo del eritroblasto
(sideroblastos en anillo).
C sideroclicos
C
En la mdula normal, los granulos
tambin se pueden
G :
observar en el citoplasma del eritroblasto. Sin embargo, son muy
U :
pequeos, normalmente de uno aCtres,
G y distribuidos aleatoriamente
en el citoplasma. Estos granulos siderocticos
normales son agregaC G
dos de ferritina localizados en losUrganos
lisosmicos se denominan
siderosomas". Los eritroblastos que

contienen estos granulos sideroUA
U yA normalmente representan del
cticos son llamados sideroblastos
G C
20% al 50% de los precursores eritroides
de la mdula. En el dficit
G C a las enfermedades crnicas,
de hierro y en la anemia que acompaa
C la mdula. Por el contrario, en
los sideroblastos casi desaparecenGde
5
'
C
G
U
C
G
G G Cpueden
G 3 " llegar a ser ms
algunas situaciones de sobrecarga de hierro
T
t
numerosos y contener ms granulos siderocticos que normalmente.
-143
-186
Figura 24-9. Estructura de bucle, que es el elemento sensible al hierro del ARNm de
la apoferritina. (De Hentze y cois"', con su permiso.)
REGULACIN INTRACELULAR DEL METABOLISMO
DEL HIERRO
La regulacin de la snlcsis de apoferritina. de rTf. de A L A sintelasa.

de apotranslrrina. de aconitasa. de T M D I . y posiblemente de otras
protenas que son importantes en el metabolismo del hierro, se realiza a nivel de la traduccin del ARNm por los ribosomas. El ARNm de
cada una de estas protenas contiene uno o varios E S H . Cada E S H est constituido por una estructura lineal y un bucle, donde el bucle es
la secuencia de nucletidos C A G U G C (Fig. 24-9). El ARNm de la
apoferritina tiene, como su E S H . una estructura nica lineal en bucle
en la parte 5' = no codificante. A diferencia del E S H de la apoferritina. los mismos para el rTf consisten en 5 bucles, al igual que en la zona no codificante 3" del ARNm del r T P * - .
M
La P R H - I (protena reguladora del hierro 1 o desferriaconilasa)

se une al E S H de la apoferritina para disminuir la sntesis de la apoferritina. La presencia de hierro en el citosol provoca que la PRH-1 se
transforme en la forma cbica, como aconitasa. desplazndola por
tanto del E S H y disminuyendo la inhibicin de la sntesis de apoferritina - * . El hierro tambin provoca la translocacin del A R N mensajero preformado de la apoferritina a los polirribosomas. donde se
produce la sntesis de la apoferritina. El efecto de la unin del P R H 1 al E S H de la apotransferrina. del rTf. del T M D I y de la A L A sintetasa es el aumento de la sntesis de estas protenas; por el contrario,
cuando el contenido de hierro del citosol es alto, el desplazamiento de
la PRH-1 de sus cargas de E S H disminuye la sntesis de estas prole87
302
SECCIN V
ERITROCITOS
Hierro bajo
Hierro alto
Figura 24-10. Regulacin del rneabolismo a nivel del ARNm citoplsmico mediante la interaccin de la protena reguladora del hierro (PRH-1) y los elementos sensibles al hierro (ESH) del
ARNm de la apoferritina (arriba) y del ARNm del receptor de la transferrina (rTf) (abajo). Cuando la concentracin de hierro citoplsmico es baja (izquierda), la PRH-1 se une a los ESH de ambos ARNm. Esto reprime la traduccin del ARNm de la apoferritina, por tanto reduce la cantidad de apoferritina formada, y estabiliza y aumenta la traduccin del ARNm del rTf, aumentando
por tanto la cantidad de rTf formado, lo que vuelve a capacitar a la clula para unirse a la transfenina difrrica. Por el contrario, cuando hay una gran abundancia de hierro en el citoplasma
(derecha), la PRH-1 se desplaza de ambos tipos de ARNm. Esto produce una disminucin de la sntesis de apoferritina y una desestabilizacin y degradacin del ARNm del rTf. Entonces, la
apoferritina aumenta en el citosol y hay una disminucin en el nmero de molculas de rTf sobre la membrana celular. (Modificada de: Knisely'"', con el permiso de Mosby/Year Book.)
as. La Figura 24-10 ilustra estas relaciones para la regulacin de la

sntesis de la apoferritina y del rTf.
Existe cierta redundancia en cuanto a protenas reguladoras del hierro:
adems de la PRH-1. hay una PRH-2 que tambin acta sobre los ESH.
La PRH-2 es estructuralmente diferente; no tiene grupos hierro-azufre.
Sufre una protelisis cuando la concentracin de hierro es baja'- .
Adems de los mecanismos de regulacin del metabolismo de
hierro a nivel del ARNm. hay una regulacin, a nivel de expresin
del A D N . de los genes para las protenas importantes en el metabolismo del hierro. Todava se sabe muy poco sobre estos mecanismos
de regulacin que residen en el ncleo celular. Sin embargo, las evidencias indican que la captacin y el metabolismo celular del hierro
se regulan predominantemente a nivel del ARNm citoplsmico. tal
y como se describi antes, ms que a nivel del A D N .
97,98
hierro se reutiliza de forma mucho ms lenta en la sntesis de la hemoglobina'* .

Estas alteraciones en la reutilizacin del hierro se cree que son
debidas a los cambios en el nivel de liberacin del hierro de los macrfagos. Las enfermedades inflamatorias crnicas provocan una reduccin en el nivel de liberacin del hierro por las clulas fagocticas.
aumentando la reserva de hierro en el sistema monocilo-macrfago.
ralentizando la descarga del hierro en las clulas eritropoyticas y enterneciendo la eritropoyesis. La anemia microctica es una consecuencia del flujo reducido de hierro desde el sistema monocito-macrfago a los eritroblastos en desarrollo.
9102
Adems de su papel en la regulacin del tamao de los depsitos

de hierro, los macrfagos contribuyen en la regulacin de la concentracin plasmtica de transferrina a travs de la sntesis de la apotransferrina y del internamicnto y degradacin de la transferrina'" " .
3
105
FUNCIN DEL SISTEMA MONOCITO-MACRFAGO

EXCRECIN DEL HIERRO
La destruccin de los eritrocitos ancianos y la degradacin de la hemoglobina se produce en el interior de los macrfagos. Esto es suficiente para la liberacin de aproximadamente un 20% del hierro de la
hemoglobina en unas pocas horas. Conforme se libera el hierro, ste
se une a la transferrina y por ltimo se redistribuye, aproximadamente el 80% es reincorporado rpidamente a la hemoglobina. As. alrededor del 40% del hierro de la hemoglobina de los eritrocitos no viables reaparece en los hemates circulantes en 12 das. El nivel de
reutilizacin es normalmente de alrededor del 19% al 69% en 12 das.
El hierro restante entra en los reservorios. como la ferritina o la hemosiderina. y el retorno se hace muy lentamente. En sujetos normales, aproximadamente el 40% de este hierro permanece en el reservorio tras 140 das. Sin embargo, cuando hay un aumento de las
demandas de hierro para la sntesis de la hemoglobina, el hierro de reserva se puede movilizar ms rpidamente''''. Por el contrario, en presencia de infecciones u otros procesos inflamatorios o malignos, el
El cuerpo conserva el hierro con muchsima eficiencia: menos de

una milsima parle se pierde cada da. una cantidad fcilmente reemplazable si las fuentes dietticas son adecuadas. Casi todas estas
prdidas de hierro se producen en las heces, y normalmente su cantidad es de alrededor de I mg al da. La exfoliacin de la piel y de
los anejos drmicos produce una prdida mucho menor, as como la
transpiracin. Incluso en los climas tropicales, la prdida de hierro
en el sudor es mnima"*. El hierro se excreta tambin en la orina,
pero en muy poca cantidad. En humanos, la lactancia puede producir la excrecin de alrededor de 1 mg de hierro diario, de este modo
dobla el nivel de excrecin de hierro. La sangre perdida por la
menstruacin normal contribuye al balance negativo de hierro (vase el Cap. 38).
Mientras que la prdida diaria total de hierro est normalmente
alrededor de 1 mg para los varones y de 2 mg para la mujer que est
CAPTULO 24
m e n s t r u u n d o . las p e r s o n a s c o n u n a g r a n s o b r e c a r g a d e h i e r r o , c o m o
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en la h e m o c r o m a i o s i s . puede perder tanto c o m o 4 mg de hierro d i a r i o s por estos m e c a n i s m o s , una c a n t i d a d i n s u f i c i e n t e p a r a i m p e d i r l a
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ALTERACIONES GENTICAS RELACIONADAS

CON EL METABOLISMO DEL HIERRO
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asociadas c o n la h e m o c r o m a t o s i s se tratan con detalle en el C a p t u l o 4 2 .
Se ha p u b l i c a d o un s n d r o m e de cataratas congnitas e h i p e r t e r r i t i 0 7
n e m i a en varias f a m i l i a s ' " " , lista a l t e r a c i n se ha a t r i b u i d o a la m u t a c i n q u e a l t e r a l a estructura d e l bucle l i n e a l d e l A R N m d e l a a p o f e r r i -
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t i n a . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e f e r r i t i n a srica son d e m i l e s d e p g / m L . L a
f e r r i t i n a en estos casos parece c o n t e n e r slo m o n m e r o s L.
28.
29.
El dficit de hepacstina es el responsable de una anemia m i c r o c tica c o n g n i t a e n l a ais ( a n e m i a l i g a d a a l s e x o ) , h e r e d i t a r i a e n los r a t o n e s ' " . E n l a a n e m i a m i c r o c t i c a (mk) los r a t o n e s son i n c a p a c e s d e
absorber el hierro del tracto intestinal. T a m b i n falla la respuesta a la
a d m i n i s t r a c i n p a r e n t c r a l d e h i e r r o . A s . sus p r e c u r s o r e s c r i t r o i d e s
30.
31.
son t a m b i n i n c a p a c e s d e c a p t a r h i e r r o d e l p l a s m a . E x t r a o r d i n a r i a m e n t e , fue e n c o n t r a d a l a m i s m a m u t a c i n e n e l T M D I i n s e n s i b l e e n
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Aspectos metablicos del cido flico y de la cobalamina

Bernard M. Babior
F.l fhlato en su forma tetrahidrogenada es un transportador de

fragmentos monocarhonados que puede transportar cualquiera
de sus tres niveles de oxidacin: metanol, formal debido y cido
frmico. Los niveles de oxidacin del folato unido a fragmentos
monocarbonados pueden ser alterados en las reacciones de oxidacin y reduccin que necesitan N A D P y N A D P H . respectivamente. La fuente principal del folato unido a fragmentos monocarbonados es la serina, que se convierte en glicina conforme
pasa su carbono terminal al folato. Los fragmentos de un carbono son utilizados en la biosntesis de las purinas, de la timidina y de la metionina. Durante la biosntesis de las purinas y
de la metionina se genera el folato libre en su forma tetrahidrogenada, pero, durante la biosntesis de la timidina, el tetrahidrofolato es oxidado a la forma dihidrogenada y tiene que ser
reducido por la dihidrofolato reductasa para poder continuar
su funcin en el metabolismo de transportador de molculas
monocarbonadas. El metotrexato acta como un agente anticancergeno por su gran poder inhibidor de la dihidrofolato reductasa.
En la clula, los folatos estn conjugados al aadir una cadena de 6 7 residuos de cido glutmico. Esto sirve para prevenir que el folato se escape de la clula. Cuando los folatos son
absorbidos en el intestino, un proceso que tiene lugar sobre todo
en el duodeno y en el yeyuno prxima!, todos menos uno de los
glutamatos son separados por una enzima conocida como conjugasa. El folato viaja por la corriente sangunea y es captado
por las clulas, principalmente, en forma de metiltetrahidrofolato no conjugado. En la clula los folatos recin absorbidos son
reconjugados rpidamente. Si se evita la reconjugacin, el folato se escapa de vuelta al exterior de la clula, provocando un
dficit intracelular de folato.
La cobalamina se necesita para dos reacciones: para la conversin de la metil-malonil CoA (un producto del catabolismo
de las cadenas ramificadas de aminocidos) a succinil CoA. un
intermediario en el ciclo de Krebs, y para la conversin de
homocistena a metionina. una reaccin en la que el grupo metilo del metiltetrahidrofolato se dona al tomo de azufre de la
homocistena. En el dficit de cobalamina el metiltetrahidrofolato se acumula, ya que prcticamente la donacin del grupo
metilo de la homocistena es la nica manera de generar tetrahidrofolato libre del metiltetrahidrofolato. El tetrahidrofolato libre es un sustrato excelente para la conjugasa. mientras
que el metiltetrahidrofolato es un mal sustrato. En consecuencia, la mayor parte del metiltetrahidrofolato que se capta por
las clulas deficientes en cobalamina se escapa antes de que
pueda ser conjugado. La anemia megaloblstica que aparece en
el dficit de cobalamina es debida principalmente a un dficit
intracelular de folato que aumenta debido a la capacidad limitada de la clula para conjugar el metiltetrahidrofolato.
Los acrnimos y tas abreviaturas que aparecen en este captulo son: PKCI.
5'fosforribosil 4-carboxamida 3-imidazol: ATP. adenosina .V-irifosfalo: NADP.
dinuclclidode nicotinamida y adenina tosalo: NADPH. dinucletidodc nicotinamida
y adenina fosfato (forma reducida): TG I I . transcobalamina I I .
La absorcin de la cobalamina es un proceso muy complejo.

En primer lugar, llega al estmago, la cobalamina es captada
por un ligando-R (tambin llamado liaptocorrina o cobalofilina), una glutoprotena que se ha hallado en prcticamente
todas las secreciones. Cuando el complejo cobalamina-ligando R entra en el duodeno, el ligando R se digiere y la cobalamina se libera a la luz intestinal, donde es captado por el
factor intrnseco, una protena secretada por las clulas parietales gstricas. El complejo cobalamina-factor intrnseco
se absorbe por las clulas en el leon, donde la cobalamina se
libera y se transporta hacia la corriente sangunea. Aqu la
vitamina se une a la transcobalamina I I . que la transporta a
las clulas a lo largo de todo el organismo. El cido flico
(cido pteroilglutmico) y la cobalamina (vitamina B ) tienen un papel vital en la economa metablica de las clulas
proliferativas.
12
CIDO FLICO
QUMICA
El cido flico (cido pteroilglutmico) est compuesto por un derivado de la pteridina. un residuo /-aminobenzoato y un cido L-glutmico (Fig. 25- la). Los dos primeros juntos se denominan cido pteroico'. En la naturaleza, el cido flico se encuentra en gran parte
como conjugado en el que varios cidos glutmicos estn unidos por
un enlace peptdico que incluye a sus grupos y-carboxilo (Fig. 25-1 b).
Los conjugados se nombran segn la longitud de la cadena de glutamato(p. ej., pteroilglutamato. pteroikliglutamato. pteroilhexaglutamato). El cido flico farmacolgico (abreviado como GluPte o F) tiene un cido glutmico.
Para formar un compuesto funcional, el folato debe ser reducido a tctrahidrofolato ( F H ) (vase la Fig. 25-\b). En esta reduccin, el dihidrofolato (FH.) es un intermediario. Una nica enzima,
la dihidrofolato reductasa, cataliza tanto el paso F FFL como el
paso FFL - F H . .
La familia del folato est compuesta en gran parte por derivados del
F l l . que caiga un grupo monocarbonado (simbolizado como FH -C).
Las variedades de FH,-C se diferencian en la identidad de la unidad de
carbono y en el lugar de su unin al F H (Fig. 25-2). Los grupos monocarbonados de inters bioqumico son:
4
formilo - CH = O
formimino - CH = N H .
metenilo - CH =
metileno - C H ,
metilo - C H ,
5
Estos grupos estn unidos al FH., a travs del A/ . A/'", o ambos

(vase la Fig. 25-2). Las enzimas especficas intercambian estos derivados del F H , distintos.
Los derivados reducidos del cido flico son normalmentes sensibles a la oxidacin por el aire. Una excepcin de importancia clnica es el F H j i V - f o r m i l o . tambin llamado factor citrovrico, leucovorina y cido folnico.
306
SECCIN V
ERITROCITOS
METABOLISMO DEL FOLATO

Enzimas dependientes de folato
CH
CH
El F H , es un intenncdiario en las reacciones que

afectan a la transferencia de unidades de carbono desde un donante X -C a un receptor Y:
COOH
X - C + F H , * F H - C + X
FH - C - Y > Y - C + FH,
4
Residuo de ptendma
Residuo de cido
p-aminobenzoico
Residuo
de cido
L-glutmico
Suma: X - C + Y - Y - C + X
Los sistemas metablicos de los tejidos
animales conocidos que necesitan las coenzimas del cido flico se resumen en la Tabla
25-1 y se tratan en las referencias 3, 6. 25 y 26.
Las unidades de un carbono entran en el depsito de folato principalmente a travs de la
reaccin de la serina hidroximetiltransferasa'':
Serina + EHj- Glicina
+ A".A"-metilen F H . + H.O
Residuo de pterolio
que necesita el fosfato de piridoxina como cofactor. Adems, la conversin de la metionina

a poliaminus se acompaa de la produccin de
residuos de un carbono que se combinan con
el folato a nivel de la oxidacin del formato'
(Fig. 25-3). Otras fuentes menos importantes
de las unidades monocarbonadas son el catabolismo de histidina - y la formacin ATP-dependientc del /V'-formil F H , (cido folnico) a
partir del cido frmico y el F H ' \
Entre las transferencias de un carbono
mediadas por el cido flico. la que parece ser
ms importante clnicamente es la metilacin
Figura 25-1. cido tlico. [a) cido flico (cido pteroilglutmico) y sus componentes. (6) Tetrahidrofolato
del desoxiuridilato a timidilato. catalizado por
triglutamato.
la enzima timidilato sintetasa' . Esta reaccin
es un paso esencial en la sntesis del ADN
(Fig. 25-4). Para llevar a cabo esta reaccin, el
NUTRICIN
A/ .A '"-metilen F H transfiere y reduce simultneamente un grupo monocarbonado. sirviendo a la vez. de donador de hidrgeno para la reOrigen
duccin". La reaccin produce F H , (Fig. 25-5). que debe ser reducido de nuevo a F H por la dihidrofolato reductasa. y el NADPH puedeHay muchas fuentes de cido flico. Las fuentes vegetales ms ricas
ser utilizado despus de nuevo como una coenzima:
son el esprrago, el brcol, la escarola, las espinacas, la lechuga y la se011
milla de lima: cada una contiene ms de 1 mg de folato por 100 g de

peso en seco. La mejor fuente en las frutas son los limones, los pltanos y los melones. El folato tambin es abundante en el hgado, el rion, la levadura y en las setas. La dieta media diaria en E E . U U . contiene de 400 pg a 600 pg de folato-'. Sin embargo, la coccin excesiva,
especialmente con grandes cantidades de agua, priva drsticamente a
los alimentos de su folato.
dUMP + A".A" -metileno F H , - F H , + dTMP

F H , + NADPH + H* - F H , + NADP
Tabla 25-1
Necesidades diarias
En el adulto normal, la necesidad diaria mnima de cido flico es de
aproximadamente 50 pg. La dieta media contiene muchas veces esta cantidad, pero una pane puede no estar disponible. Por convencin, la racin
diaria recomendada oficialmente de alimentos con folato para el adulto
es de 0.4 mg'. Se piensa que el organismo contiene aproximadamente
5 mg de folato : cuando la absorcin de folato se reduce a 5 pg/da. se
desarrolla anemia megaJoblstica en 4 meses aproximadamente'.
Los requerimientos de cido flico son mayores en la anemia hemoltica. en la leucemia y en otros tipos de cncer: en el alcoholismo":
durante el crecimiento: y en el embarazo y en la lactancia, con un
aumento de entre tres y seis veces de las necesidades . Por las razones
descritas en el Captulo 38. los aportes adecuados de folato son particularmente importantes en la mujer embarazada, en la que la cantidad
recomendada es de 400 pg al da*.
Sistemas metablicos que necesitan coenzlmas

del c i d o tlico e n las c l u l a s a n i m a l e s
Sistema
Senna. ^ glicina
Serina + FH, = /V./V' -metilen F H , + glicina
Sntesis de timidilato
Desoxiuridilato (dUMP) + iV.W-'-metilen

F H , - F H , + timidilato (dTMP)
Catabolismo de
la histidina
Formiminoglutamato F H , - W-formimino
F H , + giutamato
Sntesis de meiionina
Homocistena + N -metil F H , - F H , +
metionina
Sntesis de punna
5'fosforribosilglicinamida + W-formil F H , - j
F H , + 5'fosforribosil W-formilglicinamida
Sntesis de purina
5'fosforribosl 4-carboxamida 5-imidazol +

W-formil F H , - F H , + 5'fosfornbosil
4-carboxamida 5-formamidoimidazol
Transformaciones relacionadas
con las conezimas del cido flico
CAPTULO 25
ASPECTOS METABLICOS DEL CIDO FLICO Y DE LA COBALAMINA
307
Fotmiminoglutamato
La limitacin de la sntesis del niiiulil.no

en el dficit de cido flico hace que el uracilo
sea incorporado al ADN en vez de la timina *.
El dficit de folato tambin disminuye la
biosntesis de purina por la ralentizacin 1 ) de
la reaccin de Ibrmilacin dependiente de folato de la 5'fosforribosilglicinamida a 5'fosforribosil A'-lrmilglicinamida. reaccin que
coloca el C-8 en el anillo de purina. y 2) la
conversin dependiente de folato de 5'fosforribosil 4-carboxamida 5-imidazol (PRCI) a
5"fosforribosil 4-carboxamida 5-formamidoimidazol. la reaccin que coloca el C-2 en el
anillo de purina . La disminucin de la sntesis de purina. sin embargo, es compensada por
la capacidad de la PRCI de frenar la degradacin de la purina por la inhibicin tanto de la
adenosina deaminasa como de la adenilato dcaminasa . listo podra explicar por qu no hay
manifestaciones clnicas por mucho que se
bloquee la sntesis de purina. La interferencia
con el agotamiento de la histidina (Fig. 25-6)
conduce a la excrecin de cido formininoglutmico ( FIGlu I en la orina de los pacientes con
dficit de folato.
FH
17
FH
HCOOH
Sntesis de purina
NAOPtM)
Las reacciones adicionales dependientes

de pteridina de importancia metablica potencial son la hidroxilacin de la fenilalanina a lirosina. la oxidacin de las cadenas largas de
los teres alqulicos del glicerol a cido graso,
la hidroxilacin del triptfano a 6-hidroxitriptfano (un precursor de la serotonina), la 17a-hidroxilacin de la progesterona " y la
produccin de xido ntrico (NO) "-" . El 00factor de estas reacciones es la biopterina. un
derivado de la pteridina no flica. El cido tctrahidroflico es dbilmente activo en algunos
de estos sistemas in vitro*--*, por lo que no se
sabe si tienen algn papel in vivo.
117
Sntesis de motionma
Figura 25-2. Derivados del cido tetrahidroflico (FHJ, sus conversiones de uno a otro y las vas metablicas
Importancia de los
folilpoliglutamatos
en las que participa cada uno de ellos.
Los folatos intracelulares se encuentran inicialmente en forma de conjugados de poliglutamato'"*'"'. Alrededor del 75% del folato en los eritrocitos y los leucocitos
humanos est conjugado '"*. El folato plasmtico, sin embargo, est
compuesto casi exclusivamente de /V-metil FH., y es transportado en
el interior de las clulas en esta forma. Dentro de las clulas, la cadena
de poliglutamato se agrega mediante una folilpoli-y-gluiamil sintaxa
dependiente de ATP'""' . La actividad de la sintetasa humana depende
fundamentalmente de la forma del sustrato de folato. en orden decreciente A .A"-metileno F H A""-formil F H -> /V-metil F H . siendo
la enzima en esta ltima casi inerte '. En los humanos, los folatos conjugados transportan una media de siete a ocho residuos de glutmico":
la longitud de la cadena de poliglutamato puede determinarse por la capacidad de los poliglutamatos de folato mayores para inhibir la folilpoliglutamil sintetasa' . Hay evidencias de que la folilpoliglutamil sintetasa est regulada en el interior de las clulas, su actividad tiene unos
ndices paralelos a la sntesis del A D N " .
FISIOLOGA
29
/,
Los folilmonoglutamatos intracelulares escapan de las clulas con

una tremenda rapidez, mientras que los poliglutamatos no lo hacen,
presumiblemente por el extremo altamente cargado del poliglutamato*. La unin de la cadena del poliglutamato es por tanto esencial para retener los folatos dentro de las clulas. Ms aun. los folilpoliglutamatos son mejores como sustratos que los monoglutamatos en las
reacciones de las en/imas dependientes de folato " .
17
Absorcin intestinal
El yeyuno proximal es el lugar principal de absorcin de folato. La absorcin de una dosis, tanto de folato conjugado como libre, comienza
en minutos, y los niveles mximos se consiguen en 1 hora a 2 horas.
Puesto que slo el folilmonoglutamato aparece en plasma, todos los
folilpoliglutamatos se dcsconjugan durante la absorcin a lo largo del
intestino' .
Las enzimas de la dcsconjugacin ("conjugasas") desempean un
papel importante, pero poco conocido en la absorcin intestinal del folato " . El folilpoliglutamato puede hidrolizarse en el interior de la luz
del intestino, y el monoglutamato producido se puede absorber a continuacin " . De forma alternativa, la hidrlisis se puede producir en
las microvellosidadcs de la clula intestinal (Fig. 25-7). Una conjugasa
de esta zona de la membrana celular purificada del yeyuno humano cataliza la desconjugacin dependiente del Z n " del folato poliglutamato.
abarcando desde el PteGlu, hasta al menos el PteGlu- (K,= 0.6 \xM para
ambos sustratos) . sta es una exopeptidasa que extrac sucesivamente
residuos aislados de glutamato desde el extremo de la cadena de poliglutamato hasta producir el folilpoliglutamato.
9,40
11
41
44
308
SECCIN V
ERITROCITOS
CHO
Meiionina
Metilitro-adenosma
S-adenosilmelionina
ADO
H , N
Figura 25-5. Dihidrofolato (FH,|. El doble enlace formado cuando el letrahidrofolato

pierde dos hidrgenos.
Metiltioadenosina
S-adenosllmetionina
desea rboxilada
Se ha e x p l i c a d o que el folato sufre un c i c l o c n t e r o h e p t i c o en el

que es secretado primero en contra de gradiente de concentracin
junto con la bilis, apareciendo all principalmente c o m o iV'-metil
F H j m o n o g l u t a m a l o . y es entonces r e a b s o r b i d o desde el intestino
2
5 1
5 4
d e l g a d o ' ' - - . La bilis contiene a p r o x i m a d a m e n t e de 2 a 10 veces la
Pohaminasas
5 4
concentracin de folato del plasma n o r m a l ' ' . con la excrecin biFigura 25-3. Produccin de formiato durante la biosintesis de poliamina.
liar c o n t e n i e n d o c o m o m x i m o 0 . 1 m g d e f o l a t o a l d a . Esta c a n t i d a d
es de sobra suficiente para que la interrupcin del c i c l o enterohept i c o p o r l a d e s v i a c i n b i l i a r p r o v o q u e u n a d i s m i n u c i n d e los n i v e l e s
L a s conjugasas no slo se encuentran en el intestino. El p l a s m a h u -
s r i c o s d e f o l a t o d e m s d e l 509c e n m e n o s d e u n d a ' . S e h a p r o -
m a n o , por e j e m p l o , contiene c o n j u g a s a s u f i c i e n t e para convertir los p o -
p u e s t o q u e e l c i c l o e n t e r o h e p t i c o sirve para r e d i s t r i b u i r e l f o l a t o e n -
l i g l u t a m a t o s q u e tienen ms d e tres residuos g l u t m i c o s d e m o n o g l u t a -
tre los d e p s i t o s h e p t i c o s y los t e j i d o s p e r i f r i c o s s e g n la s i t u a c i n
45
m a t o s . O t r a s conjugasas parecen ser carboxipeptidasas l i s o s m i c a s " -
46
q u e no estn i m p l i c a d a s en la a b s o r c i n de los folatos desde el intestino.
5 5
d e los a p o n e s e x g e n o s d e f o l a t o : e s t a o p i n i n , sin e m b a r g o , s e h a
5
debatido ''.
U n a v e z d e s c o n j u g a d a s , los f o l a t o s son t r a n s p o r t a d o s a c t i v a m e n te a travs del e p i t e l i o i n t e s t i n a l

transporte m e d i a d o
(AL',
fli
4 7 4 8
gracias a un m e c a n i s m o de
a 2 u A f ) q u e es i n d e p e n d i e n t e d e l
Metabolismo
N a * , d e l K * y d e l p o t e n c i a l t r a n s m e m b r a n a ' ' ' . Este m e c a n i s m o u t i l i -
Kl l'olilmonoglutamato ttitiado ( ' H - F ) administrado de forma intrave-
za el gradiente de pH entre la luz intestinal ( p H - 6 ) y el interior de la
nosa e s e x t r a d o casi por c o m p l e t o d e l a c i r c u l a c i n s a n g u n e a e n p o -
c l u l a e p i t e l i a l para c o n d u c i r a l f o l a t o d e n t r o d e l a c l u l a c o n t r a u n
c o s m i n u t o s . L a c a p t a c i n a f e c t a a d o s clases d e p r o t e n a s f i j a d o r a s
5 0
gradiente d e c o n c e n t r a c i n . E l transpone pasivo puede t a m b i n p r o 5 1
d u c i r s e . E n l a c l u l a i n t e s t i n a l , los m o n o g l u t a m a t o s d e f o l a t o absor5
5 7
de
5 8
folato '' :
los
bl
receptores de folato de alta afinidad*'' . q u e c o n -
c e n t r a n el f o l a t o en v e s c u l a s i n t r a c e l u l a r e s . y un transportador de fo-
bidos se r e d u c e n , si es n e c e s a r i o , p a r a ser c o n v e n i d o s e n t o n c e s a A/ -
lato de la membrana, q u e t r a n s p o n a el
mctil F H
L o s receptores de alta a f i n i d a d , que estn unidos a la superficie ex-
(as c o m o una parte a A""-metil F H ) y transportados a la

4
5 2
c o r r i e n t e s a n g u n e a sin c a m b i o s a d i c i o n a l e s " - .
f o l a t o al
interior del citosol.

,
terna de la m e m b r a n a celular por enlaces glucosil-fosfatidilinositol'' .

se u n e n de f o r m a d b i l (su AT est en el rungo
d
nM) a los m o n o g l u t a m a t o s de f o l a t o m s fi5
siolgicos ''
5 8 6 4 6 6
, en particular al AP-metil
F H . el principal folato circulante" . Su gran

4
Sntesis
de punna
Sntesis
de pirimidina
a f i n i d a d las c a p a c i t a para c a p t a r A " - m c t i I F H

Timidilato sintetasa
f/v W ' - m e M e n FH.)
Ribonucleotide)
reductasa
del plasma, siempre que su concentracin en

el m e d i o sea de 10 n.M a p r o x i m a d a m e n t e . El
transportador a travs de la m e m b r a n a del folato es un transportador de aniones orgnicos
U T P (U R P P P ) -
q u e p u e d e ser i n h i b i d o por e l p r o b e n e c i d . q u e
CTP
(C
e n t r e otras c o s a s , transporta f o l a t o s r e d u c i d o s
R PPP)
y m e t o t r e x a t o ( p e r o no al f o l a t o o x i d a d o en s
5 6
5 8
6 8
m i s m o ) d e n t r o y f u e r a del c i t o p l a s m a - - ' - .
ATP (A R PPP)
S u K p a r a e l f o l a t o e s t e n e l r a n g o d e los
ni
u A / . Estas d o s clases d e r e c e p t o r e s c o o p e r a n
G T P ( G R - PPP)
en la siguiente va para transportar el A " - m e 6
6 9
til F H j d e n t r o d e l a c l u l a " " " : I ) u n a z o n a

de la m e m b r a n a que contiene un grupo de receptores de alta a f i n i d a d c a r g a d o s de f o l a t o se
ADN polimerasa
interna c o m o una v e s c u l a tcavola), 2) la c a vola se acidifica, liberando el folato dentro

d e l a l u z v e s i c a l . 3 ) e l f o l a t o pasa d e l a c a v ola al citoplasma mediante el transportador
de folato de la m e m b r a n a v. finalmente. 4) la
Figura 25-4. Vias de la sntesis de desoxinucletido y ADN.
CAPTULO 25
309
ASPECTOS METABLICOS DEL CIDO FUCO Y DE LA COBALAMINA
cavola se r e t i d a en la superficie celular, donde
Tetrahidrofolato
sus r e c e p t o r e s d e a l t a a f i n i d a d c a p t a n o t r a c a r g a
fu
-lormiminote1rahidrotolato
CH'NH-fm.
de A^-metil F H . .
COOM
U n a vez se han i n t e r n a d o , los b l a t o s son r e t e nidos p o r las c l u l a s e n c i e r t o m o d o m e d i a n t e l a

p o l i g l u t a m i l a c i n , tal y c o m o fue d e s c r i t o a n t e s " ,
Ciclo
de Krebs,
Be
p e r o t a m b i n m e d i a n t e l a a s o c i a c i n d b i l con u n
grupo de protenas fijadoras de foleto inlracelula-
(,7.72-74 -j- r e s
res
H,
p r o t e n a s son e n z i m a s i m -
C00M
plicadas en el metabolismo del grupo metilo: la

s a r c o s i n a d e s h i d r o g e n a s a y la d i m e t i l g l i c i n a d c -
formiminoglutmico
IFIGIu/
a h i d r o g e n a s a ( m i t o c o n d r i a l ) \ as c o m o l a g l i c i n a
Acido
gluiamico
V - m e t i l transferusa ( e i t o p l a s m t i c u f " . N o s e sabe

FIGURA 25-6. Catabolismo de la histidina.
por q u estas e n z i m a s f i j a n e l f o l a t o c o n tanta a v i d e z o si sus u n i o n e s i n f l u y e n sobre t o d o el m e t a bolismo del grupo metilo, aunque se ha especula-
d o q u e l a g l i c i n a A ' - m e t i l transferasa r e g u l a e l m e t a b o l i s m o d e l g r u p o
Las protenas fijadoras de folato tambin han sido halladas en la
m e t i l o mediante el control de la concentracin tisular de la S-adcno-
l e c h e y en los g r a n u l o c i t o s n o r m a l e s " ' ' " ' . El f o l a t o u n i d o al fijador de
s i l h o m o c i s t e n a . u n o de los p r o d u c t o s de la r e a c c i n y un p o t e n t e i n -
f o l a t o lcteo s e absorbe p r i n c i p a l m e n t e e n e l l e o n " m s q u e e n e l y e y u -
h i b i d o r de la m a y o r a de las m e t i l t r u n s f e r a s a s .
no, e l l u g a r p r i n c i p a l d e l a a b s o r c i n del f o l a t o l i b r e . E l f i j a d o r d e f o -
L o s f o l a l o s s e h a n e n c o n t r a d o e n t o d o s los t e j i d o s c o r p o r a l e s q u e
l a t o l c t e o , u n a g l u c o p r o t e n a . t a m b i n p r o m u e v e e l t r a n s p o r t e del
han s i d o a n a l i z a d o s . L a f o r m a p r i n c i p a l d e l a v i t a m i n a e n los t e j i d o s
f o l a t o a l i n t e r i o r d e l h g a d o por l a v a d e l r e c e p t o r d e a s i a l o g l u c o p r o -
7 5
h u m a n o contiene de 0.7 pg
9 :
t e n a s . Se ha especulado que el fijador de folato lcteo protege el
a p o r t e d e f o l a t o i n f a n t i l e v i t a n d o q u e las b a c t e r i a s e x t r a i g a n l a v i t a -
a s c o m o e n l a s a n g r e , p a r e c e ser l a f o r m a A P - m e t i l " " . E l h g a d o

a 17 pg de folato por gramo" .
L a reserva t o t a l d e f o l a t o s e gasta m u y l e n t a m e n t e " ' . U n a p a r t e d e

este gasto est p r o v o c a d o por l a d e g r a d a c i n ; e l / i - a m i n o b c n z . o i l g l u -
m i n a d e l a l u z i n t e s t i n a l ' ' . L a p r o t e n a f i j a d o r a d e f o l a t o e n los g r a n u l o c i t o s se ha l o c a l i z a d o en los g r a n u l o s e s p e c f i c o s , de los q u e es

9
tamato ha sido identificado c o m o un producto de ruptura. El destino
l i b e r a d a c u a n d o se e s t i m u l a a los g r a n u l o c i t o s - ' .
de la m i t a d de la pteridina no se c o n o c e .
Excrecin
Protenas fijadoras de folato del plasma y de la leche
L o s f o l a t o s son t a n t o r e a b s o r b i d o s c o m o s e c r e t a d o s p o r e l r i o n . L a
L a s p r o t e n a s fijadoras de f o l a t o solubles d e l p l a s m a y de la l e c h e t i e -
reabsorcin se consigue mediante un receptor de folato de alta afini-
nen u n a g r a n a f i n i d a d p o r los r e c e p t o r e s d e f o l a t o q u e han sido l i b e r a -
d a d u n i d o a la m e m b r a n a (K p a r a el A ^ - m e t i l F H
dos d e las m e m b r a n a s c e l u l a r e s por p r o t e l i s i s
5 6 s :
. Estas p r o t e n a s s e
= 0 . 4 nM) l o c a l i -
z a d o e n las m i c r o v e l l o s i d a d c s d e las c l u l a s d e los l b u l o s p r o x i m a 9 4
p u e d e n d e t e c t a r e n a p r o x i m a d a m e n t e e l 1 5 % d e los i n d i v i d u o s n o r -
l e s . E l f o l a t o f i l t r a d o e s t r a n s p o r t a d o r p i d a m e n t e p o r este r e c e p t o r
m a l e s * ' y se encuentran en niveles elevados en algunas mujeres e m b a -
al interior de la clula d e l tbulo p r o x i m a l y de aqu realiza su c a m i -
razadas, en mujeres que t o m a n anticonceptivos orales, en alcohlicos
no lentamente hacia la corriente sangunea
con dficit de folato (pero no en pacientes con dficit de c o b a l a m i -
f o l a t o s e secreta e n e l t b u l o p r o x i m a l p o r u n t r a n s p o r t a d o r d e a n i o -
8 4
n a ) . y en los p a c i e n t e s c o n u r e m i a , cirrosis h e p t i c a y l e u c e m i a m i e -
9 5 9
''. Al mismo tiempo, el
nes o r g n i c o s s e n s i b l e a l p r o b e n e c i d q u e est r e l a c i o n a d o n t i m a -
l o i d c c r n i c a * * ' . E n las personas n o r m a l e s , las p r o t e n a s estn satura-
m e n t e o es i d n t i c o al t r a n s p o r t a d o r de f o l a t o de m e m b r a n a y es t a m -
das en al m e n o s las d o s t e r c e r a s p a r t e s y m u e s t r a n u n a c a p a c i d a d de
bin el responsable de la secrecin renal del cido / i - a m i n o h i p r i c o .
f i j a c i n d e f o l a t o d e a p r o x i m a d a m e n t e 175 p g por m i l m e t r o c b i c o d e
p e n i c i l i n a y c i d o r i c o ' ' . E l r e s u l t a d o n e t o d e estos d o s p r o c e s o s e s
s 7
p l a s m a . L a f a l t a d e d e t e c c i n d e las p r o t e n a s e n a l g u n a s p e r s o n a s
la reabsorcin de la m a y o r p a n e , pero no de todo el folato filtrado.
p a r e c e ser d e b i d a a s u s a t u r a c i n p r e v i a c o n f o l a t o n o m a r c a d o * " . L a
En los h u m a n o s , los f o l a t o s intactos y sus p r o d u c t o s rotos son e x -
p r o t e n a srica tiene un M de 4 0 . 0 0 0 y p r e t i e r e los f o l a t o s o x i d a d o s a
c r e t a d o s por el r i o n en u n a c a n t i d a d q u e va de 2 p g / d a a 5 p g / d a .
los r e d u c i d o s * " .
L o s f o l a t o s d a d o s e n dosis m e n o r e s d e 1 5 u g / k g son e x c r e t a d o s e n l a
LUZ INTESTINAL
EPITELIO INTESTINAL
9 7
CIRCULACIN
MESENTERICA
PteGI
PteGlu
Figura 25-7. Digestin y absorcin del folato poliglutamato por el intestino. El

poliglutamato (en este caso. PteGlu,) es hidrolizado en la luz intestinal o en las
microvellosidades de la clula intestinal. El pteroilglutamato resultante (PteGlu) es
transportado al interior de la clula, donde se reduce y se metila. apareciendo en la
circulacin principalmente como iV-metil FH,.
FIGURA 25-8. /, Estructura de la cianocobalamina (CNCbl; vitamina B.,). /7, Estructura

parcial del CNCbl. mostrando la relacin entre el anillo de corrina y el nucletido.
SECCIN V
3 1 0
ERITROCITOS
COBALAMINAS
QUMICA
Estructura y nomenclatura
La molcula de cobalamina tiene dos grandes porciones: un anillo policclico porfirinoide casi plano conocido como corrina y un nucletido simado casi perpendicular al anillo de corrina (Fig. 25-8). La molcula de corrina contiene cuatro anillos pirrlicos reducidos ' -" -"
que se unen al tomo central de cobalto, donde dos lugares restantes
de coordinacin estn ocupados por un grupo 5.6-climctilbenzoimidazlico (bajo el anillo) y varios ligandos (sobre el anillo: en este
caso. CN).
8 16
Figura 25-9. Anillo de corrina. que muestra las designaciones y las numeraciones
estndar de los tomos del anillo.
98
orina en forma reducida, particularmente como /V"-metil PH., . Con

dosis de folato mayores de 15 pg/kg se excretan grandes cantidades
intactas.
Un pequeo porcentaje del ' H - F administrado de forma parenteral se recupera en las heces. Este representa principalmente un flujo
aumentado del ciclo enteroheptico tratado, anteriormente.
ANLISIS DEL FOLATO SRICO

Los anlisis microbiolgicos del folato se utilizaron durante muchos
aos. F.n la actualidad, sin embargo, han sido sustituidos casi por
completo por mtodos isotpicos, utilizando varios fijadores de folato. Estos anlisis isotpicos del folato son idnticos en principio al
radioinmunoanlisis.
Los compuestos que contienen un anillo de corrina se conocen

como corrinoides. Las cobalaminas son corrinoides que contienen
nucletidos 5.6-dimetilbenzoimidazol. Hay dos enlaces entre la
corrina y el nucletido: I) un enlace entre el nucletido fosfato y
un lado de la cadena en el anillo D y 2) un enlace entre el cobalto
y un tomo de nitrgeno del benzoimidazol. El sistema de numeracin y de designacin del anillo de corrina se resumen en la F i gura 25-9.
El trmino vitamina B se utiliza a veces como un trmino genrico para los corrinoides. Probablemente sera mejor, sin embargo,
como un nombre alternativo para la cianocobalamina. el corrinoide
teraputico ms utilizado.
Son cuatro las cobalaminas importantes en el metabolismo de la
clula animal. Dos son la cianocobalamina (CNCbl: vitamina B,,) y la
hidroxicobalamina (OHCbl). Los otros son dos derivados alqulicos
que se sintetizan de la hidroxicobalamina y que sirven como coenzimas. En una. la adenosilcobalamina (AdoCbl). un 5"-desoxiadenosilo
reemplaza a un OH como ligando del cobalto sobre el anillo (Fig. 25I0) ". En el segundo, la melilcobalamina (MeCbl). el ligando superior
es un grupo metilo. La melilcobalamina es la principal forma de cobalamina que se encuentra en el plasma sanguneo humano .
i:
100
NUTRICIN
Origen
La cobalamina se sintetiza slo por cienos microorganismos, y los
animales dependen en ltimo trmino de la sntesis microbiana para
su aporte de cobalamina. Los alimentos que contienen cobalamina
son aquellos de origen animal: carne, hgado, pescado y productos
lcteos. La cobalamina no se encuentra en plantas.
Necesidades diarias
La media diaria en la dieta en los pases occidentales contiene de
5 pg a 30 pg de cobalamina. De sta, se absorbe de 1 pg a 5 pg"". Menos de 250 ng aparece en la orina; el resto no absorbido aparece en las
heces. El contenido corporal total es de 2 mg a 5 mg en un adulto "-',
con aproximadamente I mg en el hgado. El rion es tambin rico en
cobalamina"". En relacin con las necesidades diarias, las reservas corporales de cobalamina son mucho mayores que las de folato.
La cobalamina tiene unas cantidades de prdidas constantes diarias menores del 0.1 k aproximadamente, de la reserva corporal total,
independientemente de la cantidad de reserva. Por esta razn, no se
desarrollar un dficit durante varios aos tras el cese en la ingesta de
cobalamina. Las recomendaciones diarias oficiales calculadas para
los adultos son de 5 pg"': el crecimiento, las situaciones hipermetablicas y el embarazo aumentan las necesidades diarias. Las recomendaciones diarias calculadas para los nios durante el primer ao son
de 1 pg a 2 pg. Para las personas con dficit de cobalamina. una dicta normal que contenga alrededor de 15 pg al da repondr las reservas corporales deficitarias .
1
104
Figura 25-10. Adenosilcobalamina (AdoCbl). R = C H C 0 N h V R' = C H C H C 0 N H , .

?
CAPTULO 25
311
ASPECTOS METABUCOS DEL CIDO ELICO Y DE LA COBALAMINA
OH OH
OH OH
cianocobalamtna
o hidroxi coba lamina
adenosilcobalamma (AdoCbl)
trpoltfosfaio
Figura 25-11. Bios-rtes s de la AdoCbl.
PAPEL EN EL METABOLISMO
Las dos nicas enzimas dependientes de cobalamina halladas en clulas
humanas son una meiilmalonil CoA mutasa dependiente de la adenosilcobalamina y una metltetrahidrofolato-homocistena metiltransferusa dependiente de la metil cobalamina. La presencia en humanos de
una tercera enzima dependiente de cobalamina, la leucina 2,3-aminomutasa. es un tema en controversia"" .
105
deno-5*-ilo en el lugar de actividad de la enzima. Este es uno de los

pocos ejemplos de una reaccin catalizada por enzima mediada por
un radical libre que es un sitio activo situado sobre un carbono inactivado.
N5-Metiltetrahidrofolato:
Homocistena metiltransferasa
La mctilcobalamina participa en la sntesis de metionina dependiente de
cobalamina segn el esquema que se muestra en la Figura 2 5 - I 2 " .
Se necesitan la 5-adcnosilmetionina y la metionina sintetasa reductasa
para la actividad de la metiltransferasa. probablemente para reactivar
las molculas de enzima entre las que la coenzima ha sido inactivada
por la oxidacin del cobalto" . La reductasa convierte el cobalto oxidado en Co *. susceptible a la ulquilacin. que acepta entonces un grupo
metilo de la S-adcnosil-metionina. un agente con una potente accin
biolgica de mediacin, recuperando la actividad de metiltransferasa.
Esta va en humanos tambin sirve como mecanismo de conversin del
AP-metiltctrahidrofolato en tetrahidrofolato. La desmetilacin del APmctil F H , es un requisito previo para conseguir nuevamente la adquisicin de folato por la cadena de poliglutamato. que es captado en gran
parte por la clula en forma de A' -mctil FH^monoglutamatO . El xido nitroso (N,0) daa a la metiltransferasa mediante la oxidacin de la
cobdlalamina (un intermediario cataltico en la reaccin de la metiltransferasa) en cobdDalamina ". Esto disminuye el MeCbl y produce
una situacin similar al dficit de cobalamina" .
1091
Metilmalonil CoA mutasa

La metilmalonil CoA mutasa es una enzima mitocondrial que participa en la colocacin del propionato formado durante la ruptura de la
valina y de la isoleucina. La enzima es un homodmero de una subunidad de 78 kDa que est codificada por un gen del cromosoma
(jiiih.io? j
j
catalizada por la metilmalonil CoA mutasa. el
metilmalonil CoA. que se produce durante el catabolismo del propionato ", se convierte en succinil CoA. un intermediario del ciclo de
Krebs. Durante esta reaccin, un hidrgeno del carbono metlico del
sustrato cambia de lugar con el grupo - C O S C o A (Fig. 25-11).
La coenzima funciona como un transportador intermedio de hidrgeno, aceptando el hidrgeno del sustrato en la fase inicial de la reaccin y devolvindolo al producto tras la traslacin del COSCoA. El
lugar de migracin del hidrgeno se crea por la ruptura de la unin
carbono-cobalto para formar la cob( II (alamina y el radical 5'-desoxian
reacc on
10
29
Metabolismo no enzimtico
VIA DE S A L V A M E N T O
VIA DE NOVO
Desoxiuridina
Desoxiundiiaio
Debido a que la cobalamina tiene capacidad de fijar cianuro, es posible su participacin en el metabolismo de esta toxina en humanos. El
tabaco y ciertos alimentos (frutas, habas y nueces| contienen cianuro.
Aunque no hay evidencias concluyentes. se piensa que la cobalamina
puede jugar un papel en la neutralizacin del cianuro introduciendo
en la va estas sustancias" .
5
Tinvdiliito
Sintetasa
Timidiiato
Relacin entre el folato y la cobalamina

Ttmidina
quinasa
Timidrna-ADN
Figura 25-12. Incorporacin de timidina al ADN siguiendo la va de novo y la va de

salvamento. (Adaptada de Metz' .)
!9
Tanto en el dficit de folato como en el de cobalamina, las anemias mcgaloblsticas se corrigen completamente mediante el tratamiento con la
vitamina adecuada. La anemia megaloblstica por dficit de cobalamina tambin se corrige en gran parte con los suplementos de cido flico, incluso si no se da cobalamina. mientras que. por el contrario, la
anemia por dficit de folato no se corrige en absoluto con la cobalamina. Estas observaciones clnicas indican que en el dficit de cobalamina la anemia megaloblstica es. por el momento, consecuencia de un
fallo en el metabolismo del folato" . Ocasionalmente pueden aparecer
6
312
SECCIN V
Me F H ,
ERITROCITOS
Membrana celular
Me F H ,
Homocis
Hotnocis
Met
Met
(b)
Figura 25-13, Cmo provoca el dficit de cobalamina la disminucin en los nivejes de folato intracelular. El metil FH la forma principal de lolato en la circulacin sangunea,
circula en forma no conjugada (p. ej no tiene cadena lateral de poliglutamato). sta y otras formas de FH, no con|ugadas pueden ser captadas al interior de las clulas, pero
escapndose de nuevo salvo, que sean conjugadas. El metil F H , es un sustrato pobre para la enzima de conjugacin, por lo que la conjugacin no puede tener lugar hasta que
el metil F H , se convierta en otra forma de folato. La cobalamina es necesaria en este proceso, ya que es el cofactor de la reaccin que convierte el metil F H , a FH,. En el dficit
de cobalamina. la conversin de metil FH,a F H e s deficiente. El folato recin transportado se mantiene por tanto en la forma de metil FH,, el cual no puede ser conjugado y se
vuelve a escapar de la clula. De acuerdo con la hiptesis del atrapamiento de metiltolato (a), todas las formas de FH excepto el metil FH pueden ser conjugadas, por lo que
el metil F H , es el nico tipo de folato que se escapa de la clula. La hiptesis del dficit de lormiato (6) se diferencia de la hiptesis del atrapamiento del metilfolato tan solo en
que asume que slo los folatos formilatados (AfMormil FH,y/o /vMV'-metenil FH ) pueden ser conjugados, por lo que el metil FH , el nf.AT-metileno F H , recin transportado y
el FH, libre se escapan por completo de la clula. (CH ) FH, rV , W -metileno FH,; (CHO) F H , = /VMormil FH., o iV\W -metenil FH.
;
e v i d e n c i a s d e q u e e l m e t a b o l i s m o d e l f o l a t o sufre a l g n t r a s t o r n o d e b i -
u n sustrato a p r o p i a d o ( p . e j . . e l F H l i b r e o e l f o r m i l F H ) . A s . m i e n -
do a una deficiencia en c o b a l a m i n a c o m o es la excrecin en orina de
tras q u e e l secuestro d e l f o l a t o tisular e n una reserva d e F H a u m e n t a d a
F I G l u y P R O . u n desarreglo q u e s e observa n o r m a l m e n t e e n e l d f i c i t
p u e d e e x p l i c a r a l g u n o s d e los e f e c t o s d e l b l o q u e o e n l a a c t i v i d a d d e l a
absoluto de cobalamina'"'.
m e l i l t r a n s f e r a s a . e l m a y o r p r o b l e m a p a r e c e ser u n f a l l o e n e l f o l a t o a d -
S e h a n p l a n t e a d o dos e x p l i c a c i o n e s para l a r e s p o n s a b i l i d a d d e l f o -
q u i r i d o r e c i n c o n v e r t i d o en una f o r m a que p u e d e ser c o n t e n i d o por la
l a t o e n l a a n e m i a m e g a l o b l s t i c a p o r d f i c i t d e c o b a l a m i n a : hiptesis
clula, siendo el resultado el desarrollo de un dficit de folato tisular
secuestro de metilfolato. q u e h a sido a c e p t a d a p o r la m a y o r parte de

los expertos, y la hiptesis d e la carencia de formiato ( F i g . 2 5 - 1 3 ) .
c o n f o r m e e l f o l a t o s e escapa ( F i g . 2 5 - 1 4 ) . E s t e p r o c e s o s e a g r a v a p o r
del
Hiptesis del atrapamiento de metilfolato.
La
hiptesis del
u n a c a d a e n los n i v e l e s tisulares d e 5 - a d e n o s i l m e t i o n i n a . c o n f o r m e e l
a p o r t e de m e t i o n i n a se restringe por la d i s m i n u c i n de la a c t i v i d a d de
124 1 2 5
a t r a p a m i e n t o d e m e t i l f o l a t o " " * est b a s a d a e n e l h e c h o d e q u e l a e n -
la mctiliransferasa*''
z i m a que necesita folato A ^ - m e l i l F H h o m o c i s t e n a meliltransferasa
la a c t i v i d a d de la m e l i l t r a n s f e r a s a c o m o se ha t r a t a d o antes, t a m b i n es
t a m b i n e s d e p e n d i e n t e d e l a c o b a l a m i n a . Esta h i p t e s i s e s t a b l e c e
u n potente i n h i b i d o r d e l a A \ A " " - m e t i l e n o E H , r e d u c t a s a ' * ' . l a e n z i m a
q u e e n e l d f i c i t d e c o b a l a m i n a los f o l a t o s t i s u l a r c s son d e s v i a d o s
responsable d e l a p r o d u c c i n d e l A ^ - m e i i l F H . L a d i s m i n u c i n d e esta
g r a d u a l m e n t e a la reserva de A / ' - m c t i l F H debido al e n l e n t e c i m i c n i o
i n h i b i c i n c o n f o r m e d i s m i n u y e n los n i v e l e s d e 5 - a d e n o s i l m e t i o n i n a
. L a 5 - a d e n o s i l m e t i o n i n a . q u e e s necesaria por
2 4
. l a n i c a ruta q u e sale d e l a
acelera el flujo de folato hacia A/'-mctil F H , . agravando el desequilibrio
r e s e r v a d e f o l a t o . C o n f o r m e a u m e n t a n los n i v e l e s d e A / ' - m c t i l F H .
m e t a b l i c o q u e se p r o d u c e por la d i s m i n u c i n de la a c t i v i d a d de la m e -
d i s m i n u y e n los n i v e l e s d e otras f o r m a s d e f o l a t o . c o n l a c o n s i g u i e n t e
liltransferasa.
de la reaccin de la meliltransferasa
1 m
c a d a d e los n d i c e s d e las r e a c c i o n e s e n las q u e p a r t i c i p a n a q u e l l a s
E s t e p r o b l e m a p u e d e superarse s i e l A " - m c t i l F H
p u e d e ser c o n -
f o r m a s . E n p a r t i c u l a r , l a sntesis d e d T M P s e e n l e n t c c c y s e p r o d u c e
v e r t i d o e n u n sustrato d e l a e n z i m a c o n j u g a n t e por otra r u t a . E n t e o r a ,
la a n e m i a megaloblstica.
p u e d e conseguirse por la i n v e r s i n de la r e a c c i n de la / V . V ' - m c t i l c n o
F.n su f o r m a ms s i m p l e , esta hiptesis p r e d i c e q u e en el d f i c i t de
F H reductasa o m e d i a n t e e l c a t a b o l i s m o d e l / V - m e t i l F H p o r l a v a d e
c o b a l a m i n a los n i v e l e s tisulares d e A ^ - m e t i l F F L p u e d e n ser a n o r m a l -
la m e t i l a c i n de las a m i n a s b i o l g i c a s ' ' " " " . De h e c h o , sin e m b a r g o , la
m e n t e bajos. A u n q u e los niveles d e A / ' - m c t i l F H s r i c o s e e l e v a n e n e l
r e a c c i n d e l a A " . A " - m e t i l c n o F H reductasa e s p r c t i c a m e n t e irrever-
dficit de c o b a l a m i n a "
v i : i
. los n i v e l e s d e f o l a t o t i t u l a r r e a l m e n t e d i s -
m i n u y e n , m i e n t r a s q u e el a u m e n t o en la f r a c c i n de los folatos tisulares

en la forma de . V - m e t i l F H puede producirse
7 8 1 2 0
o no '
1 2 2
. Los fola-
tos c u y o s n i v e l e s relativos c a e n c o n s i s t e n t e m e n t e c o n f o r m e d i s m i n u y e n los n i v e l e s d e f o l a t o son | x > l i g l u t a m a l o s
2 8 1 2 2 1 2
' . S u c a d a p a r e c e es-
tar r e l a c i o n a d a c o n la e s p e c i f i c i d a d del sustrato de la e n z i m a c o n j u g a n t e
sible i/i
11
vivo '', y la m e t i l a c i n de las a m i n a s b i o l g i c a s m e d i a n t e e l A T -
m e t i l F H c s d e m a s i a d o lenta c o m o para ser d e m u c h a a y u d a .

4
Hiptesis de la carencia de formiato.
Esta h i p t e s i s sustenta
q u e l a c a r e n c i a d e f o r m i a t o e s l a base para l a a n e m i a m e g a l o b l s t i c a
por dficit de c o b a l a m i n a sensible a f o l a t o
1 2 4 1 2 7
. E s t a t e o r a est basa-
d a e n l a c a p a c i d a d d i s m i n u i d a d e los l i n f o b l a s t o s d e f i c i t a r i o s d e c o b a -
d e f o l a t o . F.sta e n z i m a trabaja m u y p o c o con e l A ^ - m e l i l F H y por t a m o
lamina para incorporar f o r m a l d e h d o en la purina y en la m e t i o n i n a
es i n c a p a z de l l e v a r a c a b o la y - g l u t a m i l a c i n d e l m o n o g l u t a m a t o A/*-
y e n los e x p e r i m e n t o s q u e m u e s t r a n q u e e l A " - f o r m i l F H e s m s e f e c -
m e i i l F H r e c i n i n t e r n a d o e n las c l u l a s d e f i c i t a r i a s d e c o b a l a m i n a . d e -
t i v o q u e e l F H e n l a c o r r e c c i n d e a l g u n a s d e las a n m a l a s d e l m e t a -
b i d o a q u e e l f o l a t o n u e v a m e n t e a d q u i r i d o n o p u e d e ser c o n v e r t i d o e n
bolismo de folato observadas en el dficit de c o b a l a m i n a
Tabla 2 5 - 2
Figura 25-14. Reaccin de la metilmalonil CoA mutasa.
Succinil C o A
1 2 4 1 2
* ' " . La
Protenas fijadoras de cobalamina
Protena
Metilmalonil C o A
1 2 5
Fuente
Funcin
Factor intrinseco
Clulas parietales
gstricas
Facilita la absorcin
de cobalamina
en el ileon
Transcobalamina II
Probablemente
todas las clulas
Cobalofilinas
Glndulas exocrinas.
fagocitos
Facilita la captacin
de la cobalamina
por las clulas
Ayuda a deshacerse
fle los anlogos
de cobalamina (?)
CAPTULO 25
Tabla 2 5 - 3
ASPECTOS METABLICOS DEL CIDO FLICO Y DE LA COBAIAMINA
Propiedades del factor intrnseco humano

Propiedades
Valor
eco
105
E a 279 nm
9,5
107
5.75
101
30,1
105
Asociacin constante de la
150
105
1.5 x 10'
cianocobalamina. W
Composicin:
mina se fija mucho ms dbilmente a los fijadores R que al factor intrnseco ". En todo el duodeno, la cobaiamina se libera del complejo
cobalamina-fijador R por la digestin con las protcasas pancreticas,
que acta en las personas normales por la degradacin selectiva de los
fijadores R y de los complejos cobalamina-fijador R mientras escasca
el factor intrnseco"' . Es en este punto en el que la cobaiamina alcanza finalmente al factor intrnseco para formar el complejo factor
ntrnseco-cohalaminu.
El complejo factor intrnseco-cobalamina. que es muy resistente
a la digestin , viaja entonces a lo largo del intestino hasta que alcanza el receptor ciibnlnico del factor intrnseco
. una protena
de membrana perifrica de 460 kDa que se localiza en las criptas de
las microvellosidades de la mucosa del leon '. ( E l mismo receptor
se encuentra en el borde en cepillo de las clulas del tbulo proximal
renal' ' . Su funcin se desconoce.) La mucosa del leon ocupa la
mitad distal del intestino delgado, su concentracin crece progresivamente hasta alcanzar el mximo cerca del leon terminal *. Un lugar
especfico en la molcula del factor intrnseco se enlaza con avidez al
receptor en una reaccin de unin que necesita un pH de 5.4 o mayor
y C a (u otro catin divalentc). pero no necesita energa' ''" '.
14
Referencia
M. (aproximado)
Capacidad fijadora de cianocobalamina.

ug/mg
313
15115:
Contenido de carbohidrato, %
15,0
105
Hexosas, incluida la lucosa, %
6.9
107
Hexosamina, residuos/mol
4,1
107
cido silico, residuos/mol
1,7
107
15
54
57
15
hiptesis establece que con la disminucin en la produccin de melionina en el dficit de cobaiamina. la produccin de formiato disminuye (ya que normalmente el grupo metilo del exceso de metioninu es
oxidado rpidamente a formiato -" -'"). llevando a la disminucin
en la produccin de rV-formil F H . Si el AP-formil FH es el sustrato
de la enzima de conjugacin y no el F H
. entonces los bajos niveles de folato tisular observados en el dficit de cobaiamina no pueden
ser debidos solamente a la disminucin de la dcsmctilacin del N'mctil FH por una homocistenu metiltransferasu deficitaria de cobalamina, pero debe reflejar una produccin disminuida de metionina.
la fuente de formato necesaria para producir el sustrato conjugable, el
A^-formil F H .
124
1 2 8
2 +
A continuacin del enlace del factor intrnseco-cobalamina al receptor, la vitamina es captada hacia el interior de las clulas de la mucosa del leon en 30 a 60 minutos por endocitosis' "' '. entonces durante varias horas pasa de las clulas de la mucosa a la sangre portal,
mientras que los receptores recirculan hacia la superficie de la microvellosidad para otra carga de factor intrnseco-cobalamina'". Durante
su estancia en el enterocito del leon, la vitamina primero aparece en
los lisosomas. pero unas 4 horas ms tarde se localiza en el citosol .
Durante la absorcin todo el complejo factor intrnseco-cobalamina
parece ser captado al interior de la clula, donde la cobaiamina se libera mientras que el factor intrnseco se degrada' '- ' .
61
Absorcin intestinal: mecanismo del factor intrnseco

El factor intrnseco es una de las protenas con las que se une la cobaiamina para realizar su ruta a travs del cuerpo (Tabla 25-2). El factor intrnseco se necesita para la absorcin de la cobaiamina oral a
dosis fisiolgicas. Es una glucoprotena (A/, aproximadamente de
44.000) codificada por un gen del cromosoma I I " . Tiene lugares de
unin para la cobaiamina y para un receptor especfico del leo, el primero est situado cerca del extremo carboxiterminal y el ltimo est
cerca del amino-terminal de la molcula del factor intrnseco ". La
unin a la cobaiamina es muy d b i l " " . Sus propiedades se resumen
en la Tabla 25-3. La unin a la vitamina cambia la forma del factor intrnseco, produciendo una forma ms compacta que resiste la digestin proteoltica. En los humanos, el factor intrnseco se sintetiza y se
secreta por las clulas parietales de la mucosa del cardias y del fundus" . La secrecin del factor intrnseco es normalmente paralela a la
del HC1. Es aumentada por la presencia de comida en el estmago"*,
por la estimulacin vagal"". y por la histamina y la gastrina '. '
2
140,14
El jugo gstrico tambin contiene otras protenas fijadoras de cobaiamina ' . Se conocen como los fijadores R debido a su rpida
movilidad electrofortica. comparada con la del factor intrnseco. Los
fijadores R son un grupo de protenas relacionadas inmunolgicamenle de una M, aproximada de 60.000 que estn compuestas por un
tipo nico de polipptido sustituido de forma variable con oligosaeridos que terminan con distintas cantidades de cido silico' .
Estas protenas se encuentran en la leche, en el plasma, en la saliva,
en el jugo gstrico y en muchos otros fluidos corporales. Parece que
se sintetizan en la clulas de la mucosa de los rganos que los secretan y tambin en los fagocitos . Aunque fijan cobaiamina. carecen
de la actividad del factor intrnseco, por ejemplo son incapaces de facilitar la absorcin intestinal de la vitamina.
142
4I
44145
146
147
Las cobalaminas de los alimentos son liberadas en el estmago

por la digestin pptica *. Es entonces fijada no al factor intrnseco
sino a los fijadores R porque, en el pH cido del estmago, la cobaia14
164
FISIOLOGA
16
16 -167
Se necesitan de 3 horas a 4 horas para que la cobaiamina de una

pequea dosis oral (de 10 pg a 20 ug) comience a aparecer en la sangre y de 8 a 12 horas para que la vitamina alcance un nivel mximo.
En la sangre portal, la cobaiamina se fija a una protena transportadora de cobaiamina conocida como transcobalamina II (TC I I ) ' * . El
complejo cobalamina-TC II se forma probablemente en el enterocito
del leon, una de las clulas que se han observado que sintetiza la
transcobalamina"''''' '. Las grandes dosis orales (I mg) de cobaiamina se absorben por difusin simple, que no est mediada por el factor
intrnseco. En estos casos, la vitamina aparece en la sangre en minutos, tambin como complejo cobalamina-TC I I .
6
Como los folatos. la cobaiamina participa en un ciclo enteroheptico. En los humanos, se secretan entre 0.5 pg y 9 pg/da de cobalamina en la bilis, donde la cobaiamina se une a un fijador R y entra
en el intestino . En el intestino, el complejo cobalamina-fijador R de
origen biliar es tratado exactamente igual que el formado en el estmago: la cobaiamina se libera por digestin del fijador R por las proleasas pancreticas y es captada entonces por el factor intrnseco y
reabsorbida. Se ha calculado que del 659c al 759b de la cobaiamina
biliar se reabsorbe por este mecanismo' *. Debido al tamao de las reservas de cobaiamina almacenada y a la existencia de esta circulacin
cnteroheptica. lleva mucho tiempo -algunas veces 20 aos- el desarrollo de un dficit de cobaiamina clnicamente significativo por
una dieta que provea una cobaiamina insuficiente (p. ej.. una dieta estrictamente vegetariana). En los pacientes que no pueden absorber la
vitamina, sin embargo, la deficiencia se manifiesta clnicamente en
slo 3 a 6 aos, ya que se pierde tanto la cobaiamina biliar como la
diettica .
171
176
Cobaiamina en la clula: transcobalamina I1177

Captacin de cobaiamina por las clulas. La transcobalamina II (TC
II) es la protena plasmtica que media en el transporte de cobaiamina al
interior de los tejidos. Una protena simple de M,= 43.(HX)' - '. que fija
cobaiamina con una afinidad excesivamente alta \K = I0"/A/)'*". A diferencia del factor intrnseco, cuya fijacin es relativamente especfica pa7S
17
SECCIN V
314
FH
ERITROCITOS
Homocistena
Metii-Cbl
fijadoras de cobalamina en enfermedades

Fijador
Metil Iransterasa
ra las cobalaminas. la TC II tambin puede lijar ciertas corrinas que estn qumicamente relacionadas con las cobalaminas pero que no tienen
ninguna funcin en los sistemas de los mamferos y que han sido conocidas como "anlogos" de la cobalamina ". La TC II se sintetiza por
muchos tipos de clulas, incluyendo los enterocitos. los hepatocilos, los
fagocitos mononucleares. los fibroblastos, los precursores hematopoyticos en la mdula y probablemente otras -"*' ".
Aunque laTC II circulante transporta slo una pequea fraccin
de la cobalamina en el plasma, es la protena a la que se fija por primera ve/ la cobalamina recin adquirida. La cobalamina parenteral
tambin se asocia inmediatamente con la TC II insaturada " . mientras que la cobalamina absorbida por el intestino es transportada probablemente en la sangre portal como un complejo preformado cobalamina-TC I I . Unos minutos despus de su aparicin en la corriente
sangunea, estos complejos cobalamina-TC II son transportados al interior de los tejidos ' '. El proceso de transporte comien/a con la fijacin del complejo cobalamina-TC II al receptor de la membrana
que est presente en una amplia variedad de clulas
. El complejo receptor-fijador se internaliza entonces por pinocitosis y se forma
un lisosoma. donde laTC II se digiere y la cobalamina se libera
.
La cobalamina es transportada entonces activamente del lisosoma al
citosol por un transportador especfico dependiente de Mg ~ (K para CNCbl = 3.5 \iM) que utiliza el gradiente de protones como fuente
de energa " .
Enfermedad
TC 1 aumentada (cobalofilina)
Alteraciones mieloproferativas
Policitemia vera
Mielofibrosis
Neutrofilia benigna
Leucemia mieloclica crnica
Hepatoma (ocasionalmente)
Cncer metastsico
TC II aumentada
Alteraciones mieloproliferativa
Hepatopatia
Alteraciones inflamatorias
Enlermedad de Gaucher
Anticuerpos anti-TC II
11
161
18 18
1 8 41 8 5
185 1 8 8
189
Formacin de la AdoCbl y de la MeCbl. Para ser til a la clula, la CNCbl y la OHCbl tienen que convertirse en AdoCbl y MeCbl.
las cobalaminas activas como coenzimas. Esto se consigue mediante
una reduccin y una alquilacin. La CNCbl y la OHCbl son reducidas
primero a la forma C o * lcob(II)alamina) mediante unas reductasas
dependientes de NADPH y NADH que estn presentes tanto en la milocondria como en los microsonias' "' . (La actividad de la
NADPH-cobalamina reductasa puede ser idntica a la de la
NADPHcitocromo c reductasa "' y a la NADHcobalamina reductasa para el sistema de citocromo b</citocromo b reductasa.) El
CN y el O H " son desplazados del metal durante la reduccin. Parle
de la cobdlialamina de la mitocondria se reduce adems a la forma
C o ' intensamente nucleoflica |cob(l|alamina]. Es entonces alquilada por ATP a la forma AdoCbl en una reaccin en la que la molcula
de 5'-desoxiadenosilo del ATP se transfiere a la cobalamina y los tres
fosfatos del ATP se liberan como trifosfato inorgnico " . El resto
de la cobalamina se une al A^-metiltetrahidrofolato-homocistena metil transferasa citoslico. donde se convierte en MeCbl "". El papel
de la cobalamina en la clula se resume en la Figura 25-15.
:
192
194
195
Cobalofilinas plasmticas: transcobalaminas I y III

La transcobalamina 1 (TC 1) es el fijador R principal del plasma y
transporta la mayor parte de la cobalamina circulante. Es una glucoprotena de M. = 50.(MX) aproximadamente que contiene nueve lugares
potenciales de glucosilacin "" y se codifica por un gen del cromosoma I I . el mismo cromosoma que contiene el gen del factor intrnseco . Al contrario de la TC I I . se aclara del plasma de forma muy lenta (T 9 a 10 das) " . Los complejos cobalamina-TC I se eliminan
principalmente por los hepatocilos. que son transportados por un receptor de la asialoglucoprotenu. para ser degradados y su carga de co201
Fijadores de cobalamina nsaturados"

Aumentados
Neutropenia ransitoria
Aumento de TC 1
Disminuidos
Hepatopatia
Cobalamina srica aumentada
" UBBC = capacidad de pacin ae B. msaturada.

?
202 2 0 4
balamina excretada en la bilis

. La TC I fija sus ligandos de forma
ms dbil que el factor intrnseco o la TC II y es menos restrictiva que
ambas con respecto a la especificidad del ligando, captando con avidez corrinoides de estructura muy variable - - "'. Las propiedades de
fijacin de laTC I. junto a su forma de aclaracin por el hgado, ha llevado a sugerir que la TC I ayuda a limpiar el sistema de los anlogos
no fisiolgicos de cobalamina que pueden ser adquiridos accidentalmente en el transcurso normal del metabolismo "'. Conforme el hgado metaboli/a los complejos de anlogo-TC I. secretar los anlogos
en la bilis. Mientras que estos anlogos se fijan muy poco al factor intrnseco - , sern reabsorbidos muy poco por el intestino y por tanto sern eliminados en las heces. Una propuesta alternativa es que la
TC I es una protena de reserva para las cobalaminas ". En realidad,
sin embargo, el papel fisiolgico de la TC I es desconocido.
181
205
21
180
208
21
Un segundo fijador R circulante se conoce como transcobalamina III (TC I I I ) " . Esta protena se halla en el plasma tanto como en
los granuiocitos " - - ", donde constituye la protena fijadora de cobalamina de los granulos especficos y de los que se libera al suero
cuando la sangre se coagula' '. F.structuralmente. la TC I es ms rica
en cido silico que la TC III. Es probable que los fijadores R del
plasma consistan actualmente en media docena o ms especies cuyos
rangos de valores pl van de 2.9 a 4.0. representando la " T C I" y la
"TC I I I " la divisin arbitraria de estos fijadores R en un grupo de bajo-pl y un grupo de alto-pl.
21
207
1981
213
MEDICIN DE LA COBALAMINA SRICA

Y DE LAS TRANSCOBALAMINAS
Cobalamina. Como el folato. la cobalamina se determina utilizando
una prueba de radioistopos que emplea una protena fijadora de cobalamina ". Los resultados errneos que se daban antiguamente mediante
esta prueba fueron explicados por el descubrimiento en el plasma y en
los tejidos de una clase de anlogos de cobalamina que son detectados
por la prueba de radioistopos cuando el fijador es un fijador R. pero
no cuando se utiliza el factor intrnseco como fijador "". Las pruebas actuales utilizan el factor intrnseco como fijador y dan valores adecuados de cobalamina srica. La naturaleza qumica y la relevancia biolgica de los anlogos son desconocidas . Las transcobalaminas TC I y
TC II estn prsenles en el plasma en cantidades escasas (alrededor de
7 pg/litro y 20 pg/litro. respectivamente), mientras que la TC III es n2
214
CAPTULO 25
ASPECTOS METABLICOS DEL CIDO FLICO Y DE LA COBALAMINA
d e t e c t a b l e c o n f r e c u e n c i a . E n e l p l a s m a f i j a d o , e l 7 0 % o ms d e l a c o -
24.
b a l a m i n a c i r c u l a n t e est f i j a d a a T C p ' ' . N o o b s t a n t e , l a T C I tiene

una g r a n c a p a c i d a d d e f i j a c i n i n s a t u t a d a
L a T C I I f i j a slo del
2
217
25.
1 0 % a l 2 5 % del total d e l a c o b a l a m i n a
2 :
p l a s m t i c a " " p e r o p r o p o r c i o n a l a m a y o r a ( a l r e d e d o r d e 7531 ) d e l

total de la capacidad de fijacin de c o b a l a m i n a insaturadu del plasma
2 1 7
26.
. M e n o s del 2 % d e l a T C I I e n e l p l a s m a est saturada e n a l g n

27.
momento.
Las alteraciones en la capacidad de fijacin de c o b a l a m i n a insa-
28.
t u r a d u y e n los n i v e l e s d e T C I y T C I I e n varias e n f e r m e d a d e s s e e n u meran en la Tabla 25-4.
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2 6
Metabolismo energtico y mantenimiento de los eritrocitos

Ernest Beutler
Los hemates poseen una maquinaria metablica activa que proporciona energa para empujar los iones contra los gradientes
electroqumicos y para mantener la hemoglobina en su forma reducida. I.a fuente principal de energa metablica proviene de la
glucosa. La glucosa se metaboliza mediante una va glucoltica y
la va de las hexosas monofosfato. La gluclisis cataboliza la glucosa a piruvato y lactato. que representan los productos finales
del metabolismo de la glucosa en el eritrocito, debido a la falta de
la mitocondria necesaria para la oxidacin posterior del piruvato.
La A 1)1 es fosforilada a ATP y el NAD* es reducido a N A D H en la
gluclisis. II hifosfoglicerato. un regulador importante de la afinidad del oxgeno de la hemoglobina, se genera durante la gluclisis.
La va de la hexosa-monofosfatn oxida la glucosa-6-fosfato, reduce el NADP* a NADPH. Adems de la glucosa, el hemate tiene la
capacidad de utilizar algunos otros azcares y nuclctidos como
fuente de energa. El hemate no tiene capacidad para la sntesis
de purinas. pero tiene una va de rescate que le permite sintetizar
nuclctidos de purina desde las bases de purina. II hemate contiene una alta concentracin de gliitation, que es mantenido casi
por completo en su forma reducida mediante el NADPH a travs
de la actividad cataltica de la glutation reductasa. El glutation se
sintetiza de la glicina, la cistena y el cido glutmico en un proceso de dos pasos que necesita ATP como fuente de energa. La catalasa y la glutation peroxidasa sirven para proteger el hemate de
los daos oxidativos. La maduracin de los reticulocitos en eritrocitos est asociada con una disminucin rpida en la actividad de
varias enzimas. Sin embargo, la disminucin en las actividades enzimticas de las enzimas se producen de forma mucho ms lenta o
no se producen con el envejecimiento.
e r i t r o c i t o . L a c l u l a ser e n t o n c e s i n c a p a z d e r e a l i z a r s u f u n c i n d e
transpone de oxgeno y d i x i d o de carbono.
El proceso de e x t r a c c i n de e n e r g a de un sustrato, c o m o la g l u c o s a , y d e u t i l i z a c i n d e esta e n e r g a , e s r e a l i z a d o por u n g r a n n m e r o d e e n z i m a s . C o m o e l h e m a t e p i e r d e s u n c l e o antes d e e n t r a r e n l a
c i r c u l a c i n y la m a y o r parte de su A R N en 1 2 d a s d e s d e su l i b e r a c i n a l a c i r c u l a c i n , n o tiene l a c a p a c i d a d d e s i n t e t i z a r n u e v a s m o l c u l a s d e e n z i m a s p a r a r e e m p l a z a r l a q u e p u e d e ser d e g r a d a d a d u r a n t e s u v i d a . L a s e n z i m a s presentes e n los h e m a t e s f u e r o n f o r m a d a s e n
g r a n parte por l a c l u l a n u e l e a d a d e l a m e d u l a , y e n u n a m e n o r p r o porcin por el eritrocito.
METABOLISMO DE LA GLUCOSA
1
La glucosa es la fuente de energa normal del h e m a t e . Es m c t a h o l i z a d a por e l e r i t r o c i t o m e d i a n t e dos g r a n d e s r u t a s , l a v a g l i c o l t i c a y

l a v a d e l a h e x o s a m o n o f o s f a t o . L o s p a s o s e n estas v a s son e s e n c i a l m e n t e los m i s m o s q u e e n o t r o s t e j i d o s y e n o t r o s o r g a n i s m o s , i n c l u y e n d o los r e l a t i v a m e n t e s i m p l e s c o m o la Escherichia culi y las lev a d u r a s . A l c o n t r a r i o q u e e n l a m a y o r p a n e d e o t r a s c l u l a s , sin
e m b a r g o , e l h e m a t e c a r e c e d e u n c i c l o d e c i d o c t r i c o . S l o los r e t i culocitos mantienen alguna capacidad para romper el pinivato a C O ,
con la ayuda de la produccin altamente eficiente de ATP. El hemate
m a d u r o debe contentarse con la extraccin de energa de la glucosa
casi e x c l u s i v a m e n t e por l a g l u c l i s i s a n a e r o b i a . A n t e s d e q u e l a g l u cosa p u e d a ser m e t a b o l i z a d a por el h e m a t e , d e b e p a s a r a t r a v s de lu
m e m b r a n a . La m e m b r a n a contiene un transportador que puede c o m b i n a r s e c o n la g l u c o s a y c o n o t r o s a z c a r e s en la s u p e r f i c i e c e l u l a r y
liberarse a la superficie interior de lu m e m b r a n a . La m e m b r a n a del
4
hemate contiene receptores de i n s u l i n a ' , pero el transporte de g l u 5
cosa a l i n t e r i o r d e los h e m a t e s e s i n d e p e n d i e n t e d e i n s u l i n a .
A u n q u e la fijacin, el t r a n s p o n e y la l i b e r a c i n del o x g e n o no req u i e r e n el gasto de energa metablica por p a n e del h e m a t e , se nece-
VAS DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA
sita u n a f u e n t e de e n e r g a si el h e m a t e r e a l i z a su f u n c i n e f i c a z m e n t e
y s o b r e v i v e en la c i r c u l a c i n d u r a n t e toda su v i d a , a p r o x i m a d a m e n t e
Va glucoltica directa
120 das. Esta e n e r g a e s n e c e s a r i a para m a n t e n e r I ) e l h i e r r o d e l a h e m o g l o b i n a e n s u f o r m a d i v a l e n t c . 2 ) los n i v e l e s altos d e p o t a s i o y b a -
En la va glucoltica directa de E m b d e n - M c y e r h o f ( F i g . 2 6 - 1 ) . la g l u -
jos de calcio y sodio en el interior de la clula contra el gradiente i m -
cosa se c a t a b o l i z a a n a e r b i c a m e n t e a p i r u v a t o o a l c l a l o . A u n q u e se
puesto por el a l t o n i v e l de c a l c i o y s o d i o p l a s m t i c o s y el b a j o n i v e l de
u t i l i z a n 2 m o l e s d e f o s f a t o d e alta e n e r g a e n f o r m a d e A T P e n l a p r e -
p o t a s i o p l a s m t i c o . 3 ) los g r u p o s s u l f h i d r i l o s d e las e n z i m a s d e los h e -
p a r a c i n de la g l u c o s a para su m e t a b o l i s m o posterior, ms de 4 m o l e s
m a t e s , la h e m o g l o b i n a y la m e m b r a n a en la f o r m a r e d u c i d a a c t i v a , y
de A D P se pueden fosforilar a A T P durante el metabolismo de cada
4 ) l a f o r m a b i c n c a v a d e l a c l u l a . S i e l h e m a t e s e v e p r i v a d o d e una
m o l d e g l u c o s a , d a n d o u n r e n d i m i e n t o n e t o d e 2 m o l e s d e A T P p o r ca-
f u e n t e de e n e r g a , a u m e n t a el s o d i o y el c a l c i o y p i e r d e el p o t a s i o , y la
da m o l de glucosa m e t a b o l i z a d o . El nivel de utilizacin de glucosa es-
f o r m a d e l h e m a t e c a m b i a d e u n d i s c o b i c n c a v o a una e s f e r a . E s t a c-
t e n g r a n p a r t e l i m i t a d o p o r las r e a c c i o n e s d e l a h e x o q u i n a s a y d e
l u l a e s e x t r a d a r p i d a m e n t e d e l a c i r c u l a c i n por l a a c c i n d e f i l t r a d o
la f o s f o f r u c t o q u i n a s a . A m b a s e n z i m a s c a t a l i z a n esas r e a c c i o n e s y t i e -
del
nen u n p H a l t o r e l a t i v a m e n t e p t i m o ; t i e n e n m u y p o c a a c t i v i d a d a n i -
bazo y
mediante
un perceptivo
sistema
monocito-macrfago.
Incluso si sobrevive c o m o una clula privada de energa se volver
v e l e s d e p H m e n o r e s d e 7 . P o r esta r a z n , l a g l u c l i s i s d e l h e m a t e e s
gradualmente m a r r n c o n f o r m e la h e m o g l o b i n a se oxide a m e t h e m o -
m u y sensible a l p H . s i e n d o e s t i m u l a d a m e d i a n t e u n a u m e n t o e n e l p l I .
g l o b i n a d e b i d o a las altas c o n c e n t r a c i o n e s d e o x g e n o e n e l i n t e r i o r d e l
S i n e m b a r g o , c o n unos niveles d e p H m a y o r e s d e los f i s i o l g i c o s , l a est i m u l a c i n de la a c t i v i d a d de h e x o q u i n a s a y de la f o s f o f r u c t o q u i n a s a

s o l a m e n t e p r o d u c e una a c u m u l a c i n de f r u c t o s a d i f o s f a t o y triosa f o s -
l^)s acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: ADA. adenosina dcsaminasa: ADP. adenosina difosfato: APRT. adenina fosforribosiltransferasa: ATP. adenosina trifosfato: 2.3-BPG. 2.3-hifosfoglicerato: cAMP. adenosina 3'-5"-monofosfato cclico: G-6-PD. glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: GSH. glutation reducido: GSSG.
glutation oxidado: IIGPRT. hipoxantina-guanina fosforrihosiltransferasa: I 'H laetato
deshidrogenas,-!: N A D . nicotinamida adenina dinueleotido: PEP. fosfoenolpiruvato: R-1 P. ribosa I-fosfato; IDOS, inmunodefkiencia combinada severa: l'DPG. uridina dil'osfoglucosa.
fatos, d e b i d o a q u e l a c a p a c i d a d d e l N A D ' para l a r e a c c i n d e l a g l i c e r a l d e h d o fosfato d e h i d r o g e n a s a s e c o n v i e r t e e n u n factor l i m i t a n t e .

L a s e p a r a c i n d e l a c o r r i e n t e m e t a b l i c a tras l a f o r m a c i n d e l
1.3-bilbsfogliecrato proporciona al hemate con flexibilidad lo que se
refiere a la cantidad de A T P formado en el metabolismo de cada mol
d e g l u c o s a . E l 1 . 3 - b i f o s l b g l i c c r a t o p u e d e ser m e t a b o l i z a d o a 2 . 3 - b i 319
SECCIN V
320
H0 f 'A MO
Giutaoon Peroxtasa
GSH *GSSG
Gluiarfon Fteductasa
NADP* NADPH
GLUCOSA 6 P -
Givcosa'csteto tWBWMM
FRUCTOSA 6 P -
VlA 06 LA
HEXOSA
MONOFOSFATO -
ERITROCITOS
Sin embargo, la capacidad evidente sugiere que el pH es el factor
controlador primario .
El metabolismo de la glucosa mediante la va de EmbaenMeycrhof puede tambin producir una disminucin de la energa en
forma de NADH. La reduccin del NAD* a NADH se produce en el paso de la gliceraldchdo fosfato deshidrogenasa. Si el NADH se reoxida
reduciendo la methemoglobina a hemoglobina, el producto final del
metabolismo de la glucosa es el piruvato. Si el NADH no se reoxida
por la methemoglobina. sin embargo, el piruvato es reducido en el paso de la lactato deshidrogenasa. formando lactato como producto final
del metabolismo de la glucosa'. El lactato o el piruvato formado es
transportado desde el hemate" y es metabolizado en cualquier lugar del
cuerpo. As. el eritrocito tiene una va flexible de Embden-Meyerhof
que puede ajustar la cantidad de ADP fosforilado por mol de glucosa de
acuerdo con las necesidades de la clula.
7
La regulacin del metabolismo glucoltico del hemate es muy

compleja. Los productos de algunas reacciones pueden estimular a
los otros. Por ejemplo, la reaccin de la piruvato quinasa es exquisitamente sensible a la fructosa difosfato, el producto de la fosfofructoquinasa. Por el contrario, otros productos metablicos pueden servir como potentes inhibidores enzimticos. Se debe prestar atencin
a los modelos informticos de construccin que simulan esta red de
reacciones . pero la utilidad de cada modelo ha sido limitada por el
hecho de que no todas las interacciones se comprenden bien.
9i :
Va de la hexosa monofosfato
No toda la glucosa metabolizada por el hemate pasa a travs de la va
de la gluclisis directa. Una va de metabolismo oxidalivo directo, la
va de la hexosa monofosfato. tambin funciona. En esta va la glucosa 6-fosfato se oxida en la posicin 1, producindose dixido de
carbono. En el proceso de oxidacin de la glucosa, el NADP* se reduce a NADPH. La pentosa fosfato formada cuando la glucosa es
descarboxilada sufre una serie de rccolocamientos moleculares, produciendo la formacin de una triosa. el gliceraldchdo 3-fosfalo. y
una hexosa, la fructosa 6-fosfato (Fig. 26-2). Son intermediarios norFigura 26-1. Metabolismo de la glucosa en el eritrocito. Los detalles de la via de la hemales en la gluclisis anaerobia, y as. pueden volver a la corriente
xosa monofoslato se muestran en la Figura 26-2.
metablica. Debido a que la reaccin de la glucosa fosfato isomerasa
es libremente reversible, permitiendo a la fructosa 6-fosfato ser confosfoglicerato (2,3-BPG), tambin conocido como 2.3-difosfogliccvertida en glucosa 6-fosfato. el reciclado a travs de la va de la herato (2.3-DPG). "gastando" as el fosfato de alta energa unido en la
posicin I del glicerato. Extrayendo el grupo fosfato de la posicin 2
mediante la bifosfoglicerato fosfatasa se produce la formacin del 3GSSG
fosfogliccrato. Alternativamente, el 3-fosfogliceralo puede formarse
directamente del 1,3-bifosfoglicerato a travs del paso de la fosfoglicerato quinasa. produciendo una fosforilacin de un mol de A D P a
GLUCOSA
ATP. Mientras que el metabolismo de la glucosa a travs del paso del
6-FOSFOGLUCONOLACTONA
2.3-BPG se produce sin ninguna ganancia neta de uniones de fosfato
de alta energa en forma de ATP, el metabolismo a travs del paso de
la fosfoglicerato quinasa produce la formacin de dos uniones por
6-FOSFOGLUCONATO
mol de glucosa metabolizada. Esta parle de la va de la gluclisis diGSH
recta ha sido llamada la "presa de energa"''. La regulacin del metabolismo en este punto de la va determina no slo la cantidad de fosSEDOHEPTULOSA-7-P
f
\ A NADPH * GSSG
forilacin de ADP a ATP. sino tambin la concentracin de 2.3-BPG,
RIBULOSA-5-P
" CO
un importante regulador de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno (vase el Cap. 28). La concentracin del 2.3-BPG depende del
RIBOSA-5-P
equilibrio entre su cantidad de formacin desde el 1,3-BPG mediante
la bifosfoglicerato mutasa y su degradacin mediante la bifosfogliceXILULOSA-5-P
rato fosfatasa. Los iones de hidrgeno inhiben la reaccin de la bifosfoglicerato mutasa y estimulan la reaccin de la fosfatasa. As. los
niveles de 2.3-BPG del hemate son exquisitamente sensibles al pH:
Un aumento del pll produce un aumento en los niveles de 2.3-BPG,
mientras que la acidosis provoca una disminucin del 2,3-BPG.
Puede ser que la cantidad de paso de oxihemoglobina a desoxihemoblobina tambin influya en la sntesis de 2.3-BPG en virtud del hecho
LACTATO
de que slo la desoxhemoglobina se une a este compuesto, y afecta
Figura 26-2. Via de la hexosa monofosfato del eritrocito: (1) glucosa-6-fosfato deshias a la concentracin del 2.3-BPG libre que es capaz de inhibir medrogenasa. (2) glulation reductasa: (3) fosfogluconato deshidrogenasa; (4) ribulosadiante retroalimentacin las enzimas que conducen a su formacin.
fosfato epimerasa, (5) ribosafosfato isomerasa, (6) transquetolasa y (7) transaldolasa.
CAPITULO 26
321
METABOLISMO ENERGETICO Y MANTENIMIENTO DE LOS ERITROCITOS
xosa monofosfaio tambin es posible. Al contrario que la va de la

gluclisis anaerobia, la va de la hexosa monofosfato no genera uniones de alta energa de fosfato. Su funcin principal parece ser la reduccin del NADP' y. por lo tanto, la cantidad de glucosa que se metaboli/.a a travs de esta va parece ser regulada por la cantidad de
NADP* que ha sido capa/, de oxidar el NADPH. F.l NADPH parece
tener una funcin primaria como sustrato de la reduccin de los disulfuros que contiene el glutation en el eritrocito a travs de la mediacin de la enzima glutation reductasa. que cataliza la conversin
del glutation oxidado (GSSG) a glutation reducido (GSH). y la reduccin de los disulfuros mezclados de la hemoglobina y del G S H ' .
El NADP" tambin se fija fuertemente a la catalasa y puede influir en
su actividad ".
1
Tabla 26-1
Actividad de las e n z i m a s de los h e m a t e s
Enzima
Actividad a
37C (lU/g Hb)
(media desviacin
estndar)
Referencias
bibliogrficas
36,93 3,83
1,11 0.23
Adenilatoqumasa
258 2 9 . 3
Aldolasa
3.19 0.86
Acetilcohnesterasa
Adenosma desammasa
ATPasa (-)
0,121 * 0.031
ATPasa (Mg*-)
0.278 0.066
21
14
Como en el caso de la gluclisis anaerbica. los esfuerzos se deben dirigir a la construccin de un modelo informtico de la va de la
hexosa monofosfaio de los hemates' " *.
6
Catalasa
Bifosfogliceromutasa
Enolasa
153.117 2 . 3 9 0
4,78 0.65
5.39 0.83
0,231 0.061
Galactosa-4-epimerasa
0,0291 0.004
Glucosa tostato isomerasa
60,8 1 1 , 0
Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa
8,34 1,59
Galactoqumasa
ENZIMAS DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA

Hexoquinasa
y-glutamil cistelna sintetasa
La hexoquinasa cataliza la fosforilacin de la glucosa en la posicin

6 mediante el ATP (Fig. 26-1). As, se utiliza como el primer paso en
la utilizacin de la glucosa, tanto mediante la va anaerbica como la
de la hexosa monofosfato. La maosa o la fructosa tambin pueden
servir como sustrato para esta enzima'". La hexoquinasa del hemate
no fosforila a la galactosa' . La actividad media normal de la reaccin
de la hexoquinasa (Tabla 26-1) es de alrededor de 5 veces la cantidad de utilizacin de la glucosa por parte de las clulas sanas. Los reticulocitos tienen niveles mucho mayores de actividad de hexoquinasa que los hemates maduros ' .
0
26 28
La hexoquinasa tiene una necesidad absoluta de magnesio. Est

fuertemente inhibida por este producto, la glucosa 6-fosfato. y es aparentemente liberada de esta inhibicin por el ion de fosfato inorgnico y mediante altas concentraciones de glucosa'". El fosfato inorgnico aumenta la cantidad de utilizacin de la glucosa por los
hemates. Se ha sugerido que este efecto no es ejercido por la hexoquinasa. pero mediante la estimulacin de la reaccin de la fosfofructoquinasa se produce una disminucin en la concentracin de la
glucosa 6-fosfato en el interior de la clula, y as se libera la hexoquinasa de la inhibicin". E l G S S G y otros disulfuros y el 2,3B P G " " inhiben la hexoquinasa.
29
32
La enzima humana se divide en dos grandes bandas mediante

electroforcsis' "'. Se denominan tipo I y I . y ambas bandas corresponden al tipo de enzima I heptica. Separadas cromatogrficamente.
las dos grandes fracciones de la hexoquinasa del hemate han sido denominadas HK y H K . siendo la ltima fraccin nica en el eritrocito y particularmente en los reticulocitos' . El gen de la hexoquinasa
ha sido clonado y se ha determinado su estructura'*. Se ha obtenido la
e\ idencia de un exn I especfico del hemate alternativo localizado
por encima de la regin flanqueante 5' del gen", y se ha aislado un
ADNc de hexoquinasa que parece ser nico de los eritrocitos'''.
v
1.05 0,19
30.82 4,65
Glutation reductasa sin F A D t
7.18 1,09
Glutation reductasa con FAD
10,4 1,50
Glutation-S-transterasa
6.66 1,81
Glutation sintetasa
0.34 i 0,06
Glutation peroxidasa"
Gliceraldeshldo tosalo
deshidrogenasa
2 2 6 41,9
G O T sin pindoxina tostato
3,02 0,67
G O T con piridoxina fosfato
5,04 0.90
Hexoquinasa
1,78 0 , 3 8
Lactato deshidrogenasa
2 0 0 26,5
Monofostogliceromutasa
37,71 5,56
NADH-methemoglobina
reductasa
19,2 3,85 (30 " O
2,26 0 . 1 6
N A D P H diatorasa
Nucletido fosforilasa
359 3 2
23
Fosfotructoquinasa
11.01 2 . 3 3
Fosfoglucomutasa
5,50 0.62
Fosfoglicerato quinasa
3 2 0 36,1
Fosfoglicolato loslatasa
1.23 0.10
Fosfomanosa isomerasa
0.054 0.026
0.138 ,018
Piruvato quinasa
15,0 1,99
6-fosfogluconolactonasa
50,6 5.9
24
8.78 0,78
200
Pirimidina 5' nucleotidasa
Los reticulocitos de conejo parecen contener fracciones de hexoquinasa que estn unidas a la membrana y libres " . Se ha propuesto
que el sistema de la ubiquitina-ATP proteoltica degrada selectivamente la forma unida a la membrana de la enzima, pero el significado fisiolgico de cada proceso no est claro . Una pequea cantidad
de la hexoquinasa de tipo III tambin est presente en los eritrocitos.
El dficit ilc hexoquinasa es una causa rara de anemia hemoltica
no esferoctica hereditaria - (vase el Cap. 44).
4
41
6-fosfogluconato
deshidrogenasa
Ribosafostato isomerasa
Superxido dismutasa
2.255 303
Transaldolasa
1.21 0,24
25
Transquetolasa
0.725 0 . 1 7
25
Triosafosfato isomerasa
2.111 3 9 7
Para las oersonas estadounidenses y europeas

Dmucieotido flavina adenina
42
41
44
gen de la G P I humana ha sido clonado, y se ha determinado su estructura y se ha codificado su secuencia ' . El dficit de glucosafosfato isomerasa es una de las causas de anemia hemoltica no esferoctica hereditaria (vase el Cap. 45).
4 147
Glucosafosfato isomerasa
La glucosafosfato isomerasa cataliza la interconversin de la glucosa 6-fosfato y la fructosa 6-fosfato . La electroforesis separa la enzima normal en tres bandas, todas productos del mismo gen ': se conocen las mutaciones que afectan a la movilidad electrofortica . El
1
45
Fosfotructoquinasa
Los hemates contienen dos tipos distintos de fosfofructoquinasa. La
forma clsica (o tipo I) de la enzima cataliza la fosforilacin del carbono 1 de la fructosa 6-fosfato mediante ATP. La enzima de tipo I I . la
322
SECCIN V
fructosa 6-fosfaio-2-quinasa. fosforila el segundo carbono de la fruclosa 6-fosfato *. TI produelo de esta reaccin, la fructosa 2.6-difosfato.
es un potente alostrico activador de la fosfofructoquinasa de tipo I.
La enzima de tipo I necesita magnesio para su actividad, y est estimulada por el ADP. el fosfato inorgnico, el amonio y la fructosa 2.6difosfato . La existencia del ltimo elector ha sido demostrada en los
hemates .
La fosfofructoquinasa de tipo I del hemate existe como una serie
de tetrmeros incluidos en las subunidades del msculo (M) y del hgado (H). Tambin se ha identificado una subunidad plaquelaria (P) ".
Las subunidades M y H de la fosfofructoquinasa I y de la fosfofructoquinasa II han sido clonadas y secuenciada . El dficit de fosfofructoquinasa de tipo I. que puede estar asociado con la anemia hemoltica leve y con la enfermedad por depsito del glucgeno de tipo
V I I . se trata en el Captulo 44.
4
48
51 a
Aldo lasa
La aldolasa rompe reversiblemente la fructosa 1.6-difosfato en dos
triosas. La mitad "superior" de la molcula de fructosa 1.6-difosfato se convierte en dihidroxiacetona fosfato I D H A P ) . y la mitad "inferior" en gliceraldehdo-3-fosfato. Los hemates contienen aldolasa A. que tambin se encuentra en el msculo, y no aldolasa B
(aldolasa heptica). En el enfoque isoelctrico de los hemozados.
sin embargo, se pueden distinguir cinco soenzimas. como en el caso de otros tejidos . Las isoenzimas representan presumiblemente
mezclas de tetrmeros de cadenas polipcptdicas a nativas y cadenas que han sufrido una desanimacin postranscripcional. las cadenas a". Los hemates jvenes contienen ms i soenzimas no desaminadas. La aldosa A ha sido clonada y s e c u e n c i a d a E l dficit de
aldolasa es una causa rara de anemia licmollica no esferoctica hereditaria (vase el Cap. 44).
54
55
Triosafosfato isomerasa
ERITROCITOS
anemia hemoltica no esferoctica. frecuentemente asociada con alteraciones neuromuseulares (vase el Cap. 54).
Bisfosfogliceromutasa-bisfosfoglicerato
fosfatasa
La misma molcula protenica es responsable de ambas actividades
de bisfosfoglicerato mulasa y bisfosfoglicerato fosfatasa en el eritrocito '"*. Esta enzima es particularmente importante, debido a
que regula la concentracin del 2.3-BPG en el eritrocito. En su papel de bisfosfogliccromutasa. la enzima compite con la fosfoglicerato quinasa por el 1.3-bifosfoglicerato como sustrato. Su cambio
de 1.3-bifosfogIicerato a 2.3-bifosfoglicerato. disipa por tanto la
energa de las uniones acilfosfato de alia energa *. Est inhibida
por su producto. 2.3-bifosfoglicerato, y por el fosfato inorgnico, y
es activada por el 2-fosfogliccrato y por el aumetno de los niveles
de pH. Necesita el 3-fosfoglicerato para su actividad. La bifosfogliccrato fosfatasa cataliza la extraccin del grupo fosfato del carbono 2 del 2.3-BPG ''. Es inhibido por su producto. 3-fosfoglicerato. y por los reactivos sulfhidrilos. Es ms activa con un pll
levemente cido, y es estimulado fuertemente por el bisulfato y el
fosfoglicolalo.
6
Un dficit de bifosfogliccromutasa-bifosfoglicerato fosfatasa provoca una disminucin marcada de los niveles de 2.3-BPG en el hemate. La desviacin a la izquierda consiguiente de la curva de disociacin del oxgeno conduce a la polieilemia (Cap. 61). El ADNc de
la enzima ha sido clonado y seeuenciado .
El fosfoglicolalo. el activador ms potente de la actividad fosfatasa. est presente en los eritrocitos en una concentracin muy baja - ,
pero la fuente de esta sustancia en el hemate es un misterio . La
fosfoglicolalo fosfatasa. la enzima que hidroliza el fosfoglicolalo.
tambin ha sido identificada en los eritrocitos ' .
7011
72
71
74 7 6
7 78
Monofosfogliceromutasa
La triosafosfato isomerasa (TPI) es la enzima de la va glucoltica

anaerobia que tiene mayor actividad. Su papel metablico es catalizar
la nterconversin de las dos triosas formadas por la accin de la aldolasa (dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehdo-3-fosfato) . Aunque
el equilibrio est a favor de la dihidroxiacetona fosfato, el gliceraldchdo-3-fosfato sufre oxidaciones continuas por la accin de la gliceraldchdo fosfato deshidrogenasa y es as sacado del equilibrio. El
gen que codifica la TPI ha sido clonado y seeuenciado . Se ha idenlificado un polimorfismo en la regin promotora "de significado incierto" . Se ha hallado un dficit de TPI en los pacientes con anemia
hemoltica no esferoctica hereditaria asociada con una enfermedad
neuromuseular grave (vase el Cap. 44).
1
57
Est establecido un equilibrio entre el 3-fosfoglicerato y el 2-fosfoglicerato por la fosfogliceromutasa ''"". El 2.3-bifosfoglicerato acta
como un cofactor esencial para la transformacin.
7
Enolasa
La enolasa establece un equilibrio entre el 2-fosfoglicerato y el
l'osl'oenolpiruvato ( P E P ) " . La electroforesis de la enolasa del hemate da tres bandas, apoyando la hiptesis de que est compuesta
por dos subunidades diferentes que se asocian aleatoriamente en
dmeros" .
1
Gliceraldehdo fosfato deshidrogenasa
Piruvato quinasa
La gliceraldehdo fosfato deshidrogenasa ejecuta la doble funcin de

oxidacin y fosforilacin del gliceraldebdo-3-fosfato. produciendo
1,3-BPG. En el proceso, el NALV se reduce a NADH. Esta enzima est ntimamente asociada a la membrana del hemate''". Una estimulacin doble o triple de la actividad mediante la hemoglobina puede tener un papel regulador .
La transferencia de fosfato del P E P al ADP. formando ATP y piruvato. est catalizada por la piruvato quinasa" . ste es uno de los pasos
que consumen energa en la gluclisis. Hay dos grandes tipos de piruvato quinasa. El tipo R de la enzima hallada en los eritrocitos se
parece mucho a la enzima H o heptica: ambos son producios del
mismo gen. Las pocas diferencias entre la enzima heptica y del hemate son debidas a diferencias en el procesamiento del A R N " (vase el Cap. 8). Los leucocitos contienen una enzima de tipo M o
muscular. sta es algo distinta en sus propiedades cinticas y es el
producto de otro gen. La piruvato quinasa del hemate es una enzima
alostrica. manifestando una cintica sigmoide con respecto al P E P
en ausencia de fructosa difosfato. La cintica hiperblica se observa
en presencia de algunos minutos junto a la fructosa difosfato"*"', de
modo que con bajas concentraciones de P E P la actividad de la enzima est aumentada enormemente por la fructosa difosfato. Los genes
de las formas H y M han sido clonados -"*. El dficit de piruvato quinasa es la causa ms frecuente de anemia hemoltica no esferoctica
(Cap. 44).
61
Fosfoglicerato quinasa
la fosfoglicerato quinasa realiza la transferencia al ADP de un fosfato de alta energa desde el carbono I del 1,3-BPG para formar ATP.
La reaccin es reversible. Se han descrito las mutaciones detectables
electroforticamcnte de la enzima - , y su transmisin en las familias
confirman que el gen estructural de la fosfoglicerato quinasa est ligado al sexo. La secuencia de aminocidos de la fosfoglicerato quinasa se ha determinado , se ha clonado y seeuenciado el ADNc de la
fosfoglicerato quinasa '. y se han determinado sus relaciones con el
cromosoma X . El dficit de fosfogliceratoquinasa es una causa de
62
64
6 6
61
87
CAPTULO 26
323
METABOLISMO ENERGTICO Y MANTENIMIENTO DE LOS ERITROCITOS
Transquetolasa
L a lactato deshidrogenasa ( L D H ) cataliza l a reduccin reversible del
E l e f e c t o d e l a t r a n s q u e t o l a s a e s l a t r a n s f e r e n c i a d e dos t o m o s d e
p i m v a t o a l a c t a t o por e l N A D H . L a e n z i m a est c o m p u e s t a d e subu-
c a r b o n o de la x i l u l o s a 5 - f o s f a t o a la r i b o s a 5 - f o s f a t o . p r o v o c a n d o la
tlidades C ( c a r d a c a ) y M ( m u s c u l a r ) . En los h e m a t e s la s u b u n i d a d
f o r m a c i n del c a r b o n o 7 del a z c a r s e d o h e p t u l o s a 7-fosfato y del car-
predominante es la L D H - C * " . Sin e m b a r g o , la ausencia hereditaria de
b o n o 3 del a z c a r del g l i c e r a l d e h d o 3-l'osfalo" " \ T a m b i n p u e d e n
s u b u n i d a d C p a r e c e ser u n a s i t u a c i n b e n i g n a , n o r m a l m e n t e sin m a -
catalizar la reaccin entre la xilulosa 5-fosfato y la eritrosa 4 - f o s f a l o .
n i f e s t a c i o n e s c l n i c a s * " " ' . a u n q u e s e h a p u b l i c a d o u n caso c o n h e m o -
p r o d u c i e n d o f r u c t o s a 6 - l b s f a t o y g l i c e r a l d e h d o 3-fosfato. L a t i a m i n a
l i s i s ' ' . L a a u s e n c i a d e s u b u n i d a d C h a s i d o p u b l i c a d a t a n t o con "' m a -
pirofosfato es una c o e n z i m a de la transquetolasa. y la actividad de la
n i f e s t a c i o n e s h e m a t o l g i c a s c o m o sin e l l a s . A n a l i z a n d o e l o r i g e n d e
t r a n s q u e t o l a s a del e r i t r o c i t o s e h a u t i l i z a d o c o m o u n n d i c e d e l a a d e -
las p u b l i c a c i o n e s , e l d f i c i t d e L D H p a r e c e ser m s f r e c u e n t e e n
cuada nutricin de t i a m i n a ' " ' - " .
Japn, donde la poblacin muestra una frecuencia gentica de apro1
x i m a d a m e n t e el 0 . 0 5 p a f c a d a d f i c i t ' " , y se han i d e n t i f i c a d o varias
Transaldolasa
mutaciones de la cadena lateral" .

La c o n v e r s i n de la s c d o h e p u l o s a 7-fosfato y d e l g l i c e r a l d e h d o 3fosfato en eritrosa 4 - l b s f a t o y fructosa 6-fosfato es catalizada por la
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
t r a s a l d o l a s a " . ste e s o t r o m s d e l a serie d e r e c o l o c a m i c n t o s m o l e culares que se producen en la conversin del carbono 5 del azcar
La ( - 6 - P D es la e n z i m a eritroctica ms e s t u d i a d a ' " * . C a t a l i z a la

o x i d a c i n de la glucosa 6-fosfato a 6-fosfogluconolactona. que es h i -
f o r m a d a en el paso de la f o s f o g l u c o n a t o deshidrogenasa a un intermediario metablico de la va de E m b d e n - M e y e r h o f .
drolizada rpidamente a cido 6-fosfoglucnico. El N A D P * se redu7
c e a N A D P H e n l a r e a c c i n . L a e n z i m a h a sido c r i s t a l i z a d a " , y s u
9
gen"* y el A D N c "
1 0 1
h a n sido c l o n a d o s y s e c u e n c i a d o s . L a e s t r u c t u r a
Leuconostoc mesenteroides ha s i d o d e d u c i d a d e su e s -
d e la e n z i m a
10
tructura cristalina *.
L-hexonato deshidrogenasa
Los hemates contienen L-hexonato deshidrogenasa. una e n z i m a que
tiene la c a p a c i d a d de r e d u c i r las aldosas a g l u c o s a , g a l a c t o s a o g l i c e -
E x i s t e m u c h a i n f o r m a c i n d i s p o n i b l e sobre l a e s p e c i f i c i d a d d e l
raldehdo de su poliol correspondiente ( p . c j . . glucosa a sorbitol. ga-
sustrato, l a c o n s t a n t e d e M i c h a c l i s . y l a c u r v a d e p H p t i m o . L a M , d e
lactosa a d u l c i t o l . y g l i c e r a l d e h d o a g l i c c r o l ) . E l N A D P H sirve c o m o
la e n z i m a altamente purificada se ha descrito c o m o de 2 4 0 . 0 0 0 d a l -
u n d o n a n t e d e h i d r g e n o s p a r a esta r e a c c i n " * . L a a l d o s a r e d t i c t a -
tons" . pero en su estado natural la M, es p r o b a b l e m e n t e de 1 0 5 . 0 0 0

1 4
daltons aproximadamente""-" . En ausencia de N A D P " l a G - 6 - P D se
s a " . o t r a e n z i m a q u e p u e d e c a t a l i z a r esta r e a c c i n , p u e d e t a m b i n
estar presente en los h e m a t e s .
disocia en subunidades inactivas. La subunidad M, se calcula que es

d e 5 9 . 2 2 6 . L a e n z i m a est m u y i n h i b i d a p o r las c a n t i d a d e s f i s i o l g i cas d e N A D P H
I 0 S
siolgicas del A T ?
UTILIZACIN DE LOS SUSTRATOS DISTINTOS

A LA GLUCOSA COMO FUENTES DE ENERGA
y , e n m e n o r c a n t i d a d , p o r las c o n c e n t r a c i o n e s f i 1 0 6
1 0 7
. E s m u c h o m s a c t i v a e n los r c t i c u l o c i t o s q u e
7 -
e n los h e m a t e s m a d u r o s - ' * . S e c o n o c e n m u c h a s m u t a c i o n e s c l c c t r o f o r t i c a s , as c o m o otras q u e a f e c t a n a a la a c t i v i d a d , la e s t a b i l i d a d y

las p r o p i e d a d e s c i n t i c a s d e l a e n z i m a ( v a s e e l C a p . 4 4 ) .
E l h e m a t e tiene l a c a p a c i d a d d e u t i l i z a r varios sustratos a d e m s d e l a

g l u c o s a c o m o u n a f u e n t e d e e n e r g a . A l g u n o s d e e l l o s son l a a d e n o s i n u . la i n o s i n a . la f r u c t o s a , la m a o s a , la g a l a c t o s a , la d i h i d r o x i u c e t o n a
y el l a c t a t o . A u n q u e en la c i r c u l a c i n los h e m a t e s n o r m a l m e n t e c o n -
Fosfogluconolactonasa
f a n e n l a g l u c o s a c o m o f u e n t e d e e n e r g a , l a u t i l i z a c i n d e otros sus-
A u n q u e la 6-fosfogluconolactona. el producto directo de la oxidacin
tratos, p a r t i c u l a r m e n t e d u r a n t e e l a l m a c e n a m i e n t o d e l a sangre ( v a s e
d e l a g l u c o s a - 6 - f o s f o n a t o por l a g l u c o s a - 6 - f o s f a t o d e s h i d r o g e n a s a s e
e l C a p . 1 3 8 ) y e n ciertas s i t u a c i o n e s e x p e r i m e n t a l e s , suscita inters.
h i d r o l i z a e s p o n t n e a m e n t e c o n u n a rapidez, r e l a t i v a a p H f i s i o l g i c o ,
la hidrlisis e n z i m t i c a es m u c h o ms rpida y es necesaria para el
f l u j o m e t a b l i c o n o r m a l a travs d e l a v a d e l a h e x o s a m o n o l b s f a t o
" * S e ha observado un dficit parcial de la e n z i m a
1 1 0
, y proba-
blemente es b e n i g n o " .
ADEN0SINAE INOSINA
La adenosina ha sido usada c o m o un conservante sanguneo e x p e r i m e n t a l , y se ha s u g e r i d o q u e t a m b i n p u e d e ser m e t a b o l i / a d a por los
12
hemates h u m a n o s in t'iVo ". La adenosina es d e s a n i m a d a a inosina

mediante la e n z i m a adenosina desaminasa ( A D A )
Fosfogluconato deshidrogenasa
La fosfogluconato deshidrogenasa cataliza la oxidacin del fosfogluconato a ribulosa 5-fosfato y C O . y
la reduccin del
NADP
N A D P H . La variabilidad de la movilidad electrolbrtiea de la enzima

2
e s f r e c u e n t e e n los h u m a n o s y e n v a r i a s e s p e c i e s a n i m a l e s " . E l d f i cit de la e n z i m a se ha o b s e r v a d o r a r a m e n t e , y p a r e c e ser e s e n c i a l 1
mente i n o c u o " .
Adenosina
1 2 1
inosina + N H ,
A p a r e n t e m e n t e tiene un papel r e g u l a d o r en la c o n c e n t r a c i n de n cleo t i d o s de p u r i n a en los h e m a t e s . F.l d f i c i t de A D A est a s o c i a d o

con l a I D C S '
2 2 1 2 1
( C a p . 8 6 ) . E n esta e n f e r m e d a d , grandes cantidades d e
n u c l c t i d o s d e d e s o x i a d e n i n a . n o presentes n o r m a l m e n t e e n los e r i t r o citos, se acumulan. El aumento hereditario en la actividad de la A D A

e r i t r o c i t a r i a p r o v o c a u n a d i s m i n u c i n del A T P d e l h e m a t e y u n a a n e m i a h e m o l t i c a no e s f e r o c t i c a
Ribosafosfato isomerasa
124
. P o r r a z o n e s q u e no se c o m p r e n d e n , la
a c t i v i d a d d e l a A D A t a m b i n a u m e n t a e n los h e m a t e s d e los pacientes

La robosafosfato isomerasa cataliza la interconversin de la ribulosa
con s i d a
1 2 5 1 2 6
2 7
y en aquellos con anemia de D i a m o n d - B l a c k f a n ' .
5-fosfato y la ribosa 5 - f o s f a t o " " .
La inosina formada en la reaccin de la A D A o aadida directam e n t e a los h e m a t e s p u e d e e n t r a r en el e r i t r o c i t o y s u f r i r u n a f o s f o -
Ribulosafosfato epimerasa
La ribulosafosfato epimerasa conviene la ribulosa 5-fosfato en xilu-
rlisis p a r a f o r m a r h i p o x a n t i n a y r i b o s a I - f o s f a t o ( R - l - P ) :
I n o s i n a + P, " c ^ - i o f o . f o n b a R - i - p + h i p o x a n t i n a
)
losa 5 - f o s f a t o " . L a a c t i v i d a d e x a c t a d e e s t a e n z i m a e n los h u m a n o s

c o n h e m o l i s i s n o h a s i d o p u b l i c a d a , p e r o p a r e c e ser m e n o r q u e l a d e
la robosafosfato isomerasa.
Esta r e a c c i n es de un inters p a r t i c u l a r d e b i d o a sus resultados en

l a i n t r o d u c c i n d e u n a z c a r f o s f o r i l a d o . R - l - P . e n e l e r i t r o c i t o sin l a
324
SECCIN V
ERITROCITOS
utilizacin del ATP -"

El R - l - P puede ser entonces mctaholi/ado
para producir un tosalo de alta energa. La reaccin de la nuclctido
fosforilasa parece ser la tnica manera en la prctica por la que el A T P
puede formarse en la clula sin un gasto previo de A T P para preparar
un sustrato no foslbrilado para el metabolismo posterior. La utilizacin de la inosina ha recibido por tanto mucha atencin en el campo de
los bancos de sangre (vase el Cap. 138). Un dficit de nuclctido fosforilasa ha sido asociado con una inmunodeficicncia -'.
a-galactosa-1-P + U D P G z===a-glucosa I-P + UDPgalactosa

La uridina difosfogalactosu (UDPgalactosa) formada en esta reaccin es epimerizada a U D P O :
UDPgnlattosaz=S
12
FRUCTOSA
La fructosa es utilizada enseguida por el eritrocito, aunque algo ms
lentamente que la glucosa . La fructosa sufre una fosforilacin en la
posicin 6 en la reaccin de la hexoquinasa:
129
La a-glucosa-1-fosfato en la reaccin de la transferasa se transforma en a-glucosa-6-fosl'ato en la reaccin de la fosfoglucomutasa ( P G M )

con la actuacin de la glucosa 1,6-difosfato como coenzima:
1 3 5
a-glucosa-1 - P
Fructosa + A T P "''"i"'"-"-) fructosa 6-P + A D P

La fructosa 6-fosfato es un intermediario metablico normal en la
va de la gluclisis anaerobia. As. el resultado de la fosforilacin de
la fructosa es exactamente el mismo que el de la fosforilacin de la
glucosa.
La fructosa tambin puede ser metabolizada por otra enzima del
hemate, la sorbitol deshidrogenasa " ". Esta enzima reduce la fructosa a su correspondiente poliol. el sorbitol. con el N A D I I como donante de hidrgeno. La reaccin es reversible, una va por tanto que
existe para la formacin de fructosa desde la glucosa a travs de la Lhexonato deshidrogenasa y la sorbitol deshidrogenasa. Se ha descrito
una enzima que facilita la penetracin del sorbitol a travs de la membrana del eritrocito.
1
01
MAOSA
UDPG
S A D '
W , M
(
a-glucosa-6-P
La a-glucosa-6-fosl'ato formada puede unirse a la corriente metablica directa tras la conversin por la fosfoglucosa isomerasa a fructosa-6-fosfato. Puede tambin sufrir una anomerizacin a a-glucosa6-lbsfato y entrar en la va de la hexosa monofosfato si el N A D P * est
disponible. Las concentraciones muy altas de galactosa parecen ser
metabolizadas mediante otras vas, muy poco definidas hasta ahora.
Se sabe que esta va no afecta a la galactosa-1-fosfato uridil transferasa ni a la capacidad de reducir el N A D * .
2 0
DIHIDROXIACETONA Y GLICERALDEHDO
Como se indic previamente, el gliceraldehdo puede ser reducido en
los eritrocitos a glicerol en la reaccin de la L-hexonato deshidrogenasa. Adems, el gliceraldehdo y la dihidroxiacetona pueden ser fosforilados por el A T P en presencia de la enzima trioquinasa" . Como
otras quinasas. esta enzima necesita magnesio. Un hecho a sealar de
esta enzima es su K, extraordinariamente bajo para la dihidroxiacetona. Est saturada a la mitad con este sustrato a una concentracin de
slo 0.5 p M . Los productos de la reaccin de la trioquinasa. la dihidroxiacetona fosfato o el gliccraldehdo-3-fosfato. son intermediarios
metablicos normales, y pueden ser metabolizados de forma normal.
Debido a su capacidad para actuar como un sustrato alternativo para
el metabolismo energtico del hemate y para la formacin del 2.3B P ( i . la dihidroxiacetona ha sido estudiada como un aditivo experimental para los bancos de s a n g r e ' ' .
6
19
La maosa tambin es fosforilada en la reaccin de la hexoquinasa :

h
HI
>J
Maosa + A T P "" "- > maosa 6-P + A D P

Mp-
La maosa 6-fosfato debe ser isomcrizada a fructosa 6-fosfato antes de su metubolizacin por los eritrocitos. Esto se consigue por la
fosfomanosa i s o m e r a s a " ' :
2
13
37
38
Maosa 6-P = z fructosa 6-P

La fosfomanosa isomerasa de los hemates tiene una actividad
muy baja, incluso a su pll ptimo de 5.9'". La utilizacin de la maosa est por tanto limitada por la actividad de la fosfomanosa isomerasa. Los hemates jvenes tienen aumentada la actividad de la fosfomanosa isomerasa. y pueden por tanto utilizar la maosa ms
rpidamente que los hemates maduros.
GALACTOSA
METABOLISMO DEL GLUCGENO

L o s hemates tienen la capacidad de formar y romper glucgeno.
Contienen las enzimas UDPG-glucgeno glucosiltransferasa y la a1.4-glucano-6-glicosiItransferasa (la enzima ramificadora) para la
formacin del glucgeno a partir de la glucosa-1 -fosfato. L o s hemates tambin contienen las enzimas fosforilasa y amilo-1.6-glucosidasa (la enzima desramificadora) para romper el glucgeno'"'. Slo una
escasa cantidad de glucgeno est presnte en los hemates normales ", y la mayor parte de lo que se pensaba que est en el hemate es
realmente glucgeno plaquetario y leucocitario' . La funcin del glucgeno en el metabolismo del hemate no se conoce.
14
La utilizacin de la galactosa por parte de los eritrocitos es ms compleja que la de la mayora de los otros sustratos. Con bajas concentraciones de galactosa, el metabolismo se produce mediante la va de
la galactoquinasa. la galactosa-1-fosfato uridil transferasa y la fosfoglucomutasa" . Al contrario que la fructosa, la maosa y la glucosa,
la galactosa es fosforilada en la posicin 1:
41
a-galactosa + A T P
-i^^pâ-galactosa-1-P + A D P
METABOLISMO DEL GLUTATION EN EL ERITROCITO

El hemate contiene una alta concentracin (aproximadamente 2 m M )
de glutation reducido que contiene tripptidos sulfhidrilos'. El G S H
del hemate parece sufrir un metabolismo rpido con una T aproximada de 4 d a s ' . La sntesis se produce en dos pasos:
w
La galactosa-1 -fosfato formada en la reaccin de la galactoquinasa cambia con la molcula de glucosa-1 -fosfato de la uridina difosfoglucosa (UDPO) en la reaccin de la galactosa-1-fosfato uridil transferasa:
42
Glutamato + cistena + A T P
> y-glutamil cistena + A D P + P
Y-glutamil cistena + glicina + A T P
> G S H + A D P + P,
CAPTULO 26
325
Ambos pasos estn catalizados por los hemolizados del hemate ". El hemate necesita un sistema de sntesis de GSH debido a la
actividad de transporte del GSSG desde el eritrocito '. Tambin se ha
sugerido una necesidad de sntesis de G S H por la funcin de transporte de aminocidos del ciclo del Y-glutamilo . Sin embargo, esta
va no est presente en los hemates
.
Una funcin importante del GSH en el eritrocito parece ser la detoxificacin de los bajos niveles de perxido de hidrgeno que puede formarse espontneamente o como resultado de la administracin de frmacos. En cualquier caso, el radical superxido puede formarse primero
y ser convenido entonces a H,0, por la accin de la enzima que condene cobre superxido dismutasa . El perxido de hidrgeno se reduce a
agua mediante la mediacin de la enzima glutation peroxidasa ". La
glutalion peroxidasa es una enzima que contiene selenio . En Nueva
Zelanda, el contenido de selenio de la dieta es extremadamente bajo, y la
actividad de la glutation peroxidasa es mucho ms baja que la observada
en cualquier otro lugar . Tambin se ha descrito un polimorfismo que
afecta a la actividad de la enzima ms frecuente en personas descendientes de habitantes de la zona mediterrnea ''. La disminucin consiguienle en la actividad de la enzima no tiene efectos clnicos. Los genes pura
varias glutation peroxidasas. incluyendo la del eritrocito, han sido clonados . El triplele UGA normalmente acta como un codn de parada en
este mensaje en particular, e inserta la selenocistena en el lugar adecuado ". Un nico ARNt que tiene el anticodn UCA complementario es
aminoacetilado con serina. El seril-ARNt es convertido entonces en selenocistcil-ARNt. y es entregado al ribosoina ''. Los elementos de reconocimiento en el ARNm son esenciales para la traslacin del UGA como
selenocistena en lugar del codn normal de parada *.
-
Un dficit muy grave de esta enzima se ha asociado con anemia

hemoltica. pero no se ha establecido una relacin causa-efecto .
172
14
144
REDUCCIN DE LA METHEMOGLOBINA
145 1 4 7
148
14915
151
152
La reduccin de la methemoglobina en los hemates normales se consigue principalmente a travs de un sistema ligado al N A D H ' ' (Cap.
48). Una methemoglobina reductasa (conocida tambin como NADH
diaforasa o citoweomo b5 reduclusu ) utiliza el NADH generado en la
reaccin de la gliccraldehdo-fosfato deshidrogenasa para reducir el
citocromo b5. que en cambio reduce el hierro de la methemoglobina
de su forma trivalente a la divalente. El gen de esta enzima ha sido
clonado y secuenciado .
Los hemates tambin contienen un sistema de reduccin de la
methemoglobina ligada al N A D P H
que slo funciona en presencia de un transportador artificial de electrones, como el azul de metiIcno. La reduccin no enzimtica de la methemoglobina por parte del
(SH y el cido ascrbico constituye slo una pequea parte del ndice total de reduccin de la methemoglobina de los hemates.
7
174175
1 7 6 1 7 7
154
OTRAS ENZIMAS DEL HEMATE
15
15
El GSH tambin interviene en el mantenimiento de la integridad

del eritrocito mediante la reduccin de los grupos sulfhidrilo de la hemoglobina, de las protenas de membrana y de las enzimas que pueden
ser oxidadas . En el proceso de reduccin de los perxidos o de oxidacin de los grupos sulfhidrilo de las protenas, el GSH es convertido
en GSSG o puede formar disulfuros mezclados. El GSSG. como otros
disulfuros. tiene la capacidad de inhibir la hexoquinasa del hemate' , aunque parecen ser necesarios niveles mayores que los fisiolgicos para esto. Puede tambin formar un complejo con la hemoglobina A para formar hemoglobina A 3 . La glutation reductasa
proporciona un mecanismo eficiente para la reduccin del GSSG a
GSH en el hemate. Es una enzima flavniea. y tanto el NADPH como
el NADH pueden servir como donantes de hidrgeno"*"" . En la clula sana, slo el sistema de NADPH parece funcionar . El mismo sislema enzimtico parece tener la capacidad de reducir los disulfuros
mezclados de GSH y protenas". Aunque los dficit heredados de esta
enzima existen , la actividad de la glutalion reductasa del hemate est muy influenciada por el contenido de riboflavina de la dicta . Los
hemates tambin contienen tioltransferasa que puede catalizar la reduccin dependiente de GSH de algunos disulfuros .
157
2158
159
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161
164
165
166167
El glutation oxidado es extrado activamente del eritrocito

mediante un sistema que consiste en al menos dos ATPasas activadas
por G S S G que sirven como base enzimtica para este proceso de
transporte ". Adems de transportar el G S S G . el sistema parece tener
la capacidad de transportar conjugados de tioter de G S H y elecirfilos formados por la accin de la gluiation-S-transferasa' . Las clulas sanguneas, incluyendo especficamente a los eritrocitos, contienen una glutation-S-transferasa que es distinta de las formas
predominantes de esta enzima en el hgado. Esta enzima, denominada tipo III o p para distinguirla de las enzimas del hgado, cataliza la
formacin de un enlace de tioter entre el GSH y varios xenobiticos.
El papel de la glutalion-S-transfcrasa en el eritrocito no se ha establecido. Puede ser que sirva para purificar la sangre de los xenobiticos a los que es permeable la membrana del hemate. La glutation-Stransferasa puede conjugar muchas sustancias al glutation. y el
producto dcsintoxicudo de la conjugacin puede ser transportado fuera del hemate por mecanismos posteriores. La enzima tiene la capacidad de unir hemo reversiblemente, y se ha propuesto un posible papel en el transporte del hemo" .
16
69 1 7 0
El eritrocito contiene una alta concentracin de anhidrasa carbnica

I. En la catalizacin del equilibrio entre el dixido de carbono y el
cido carbnico, esta enzima ayuda en el transporte del oxgeno y del
carbono del eritrocito. Esta enzima se ha obtenido de los hemates en
un estado muy puro, y el ADNc ha sido clonado *.
El hemate es una fuente rica de catalasa. la enzima que descompone el perxido de hidrgeno a agua y oxgeno. La escasez hereditaria de catalasa no parece provocar ninguna alteracin hematolgii79.iwi
g
enzima funciona eficientemente slo cuando estn
presentes concentraciones relativamente altas de perxido. Las bajas
concentraciones de perxido son dcsinloxicadas por la enzima glutalion peroxidasa '" . Hay una controversia continua sobre si la catalasa o la glutation peroxidasa es el mecanismo ms importante de proteccin del eritrocito contra los radicales libres
'"'; sin embargo, es
difcil comprender por qu uno debe tener ms importancia que el
otro. Cada sistema por s solo parece ser suficiente, ya que los dficit
de cada uno de ellos se toleran bien. La superxido dismutasa. una enzima que contiene cobre, tambin est presente en los eritrocitos .
Presumiblemente tiene un importante papel en la proteccin de la hemoglobina y oros componentes celulares contra un anin superxido
altamente reactivo. Se ha sugerido que los hemates contienen liorrcdoxina. liorredoxina reductasa y glutarredoxina " . pero es posible
que estas enzimas puedan haber estado prsenles en leucocitos contaminantes y no fueron extradas adecuadamente. Si este sistema existe
en los eritrocitos, puede servir como otro mecanismo de defensa contra la lesin oxidativa. dado que los eritrocitos son vulnerables por la
gran carga de oxgeno que est siendo continuamente unida y liberada
de la hemoglobina. Los eritrocitos son una forma importante de extraer no slo el xido ntrico, sino tambin la xido ntrico sintetasa-1 .
17
c a
s l a
14
50
15181
184
185
18 7
La membrana del hemate contiene grandes cantidades de acetilcolincsterasa ". Aunque la actividad de esta enzima esi disminuida en la
liemoglobinuria paroxstica nocturna, no desempea un papel etiolgico. Tan slo es una manifestacin del defecto subyacente en el anclaje
del fosfatidilinositol (vase el Cap. 35). La carencia hereditaria de actividad de colinesterasa en el hemate no est asociada con ningn efecto
hcmatolgico clnico . La AMP-deaminasa '*' parece ser particularmente importante debido al papel regulador que tiene en los niveles de
nucletidos de adenina en el hemale. Una enzima separada por completo de la ADA. la AMP desaminasa. extrae el amonio de la molcula de
adenina del AMP, convirtindolo en inosina monofosfato. Se ha publicado un dficit grave de esta enzima , y produjo unos altos niveles de
ATP en el hemate. Sin embargo no tuvo consecuencias hematolgicas.
18
189
101
326
SECCIN V
Las membranas del hemate tambin contienen actividades de

protena quinasa . Varias enzimas catalizan la transferencia del toslato terminal del ATP a varias protenas captadoras del eitoesqueleto.
principalmente la banda 2 de la espectrina y la "banda 3" (vase el
Cap. 26). Una protena quinasa es relativamente insensible a la estimulacin con AMPc y no est afectada por el GMPc. Tiene capacidad
para fosforilar los captadores protenicos exgenos. como la casena
y las histonas. as como las protenas endgenas del eitoesqueleto. En
los eritrocitos del conejo la casena quinasa asociada a la membrana
encontrada pareca mostrar una sorprendente dependencia de la
edad '". El papel de esta en/ima en las propiedades estructurales de la
membrana del hemate an no est claro. Varios sistemas proteolticos han sido descritos en los eritrocitos. Uno de ellos, la calpana, es
activada por las altas concentraciones de calcio " . Los reticulocitos
contienen uhiquitina que. junto con el ATP y varias actividades en/imticas definidas parcialmente, pueden servir como un mecanismo
importante de destruccin de la matriz mitocondrial y de enzimas innecesarias conforme el hemate madura desde el reticulocito al estadio de eritrocito '' . Se cree tambin que la membrana del hemate
contiene actividades neutras de proteasa '"'. Tambin se han encontrado proteinasas multieatalticas ' o enzimas muy parecidas .
192
l97 ,99
200
Varias ATPasas de membrana distintas han sido caracterizadas.

Cada una parece servir para una funcin de transporte, y cada una es
estimulada para hidrolizar el ATP por la sustancia que es transportada. As. la Na"-K*-ATPasa es una enzima de membrana que funciona
sacando el sodio del hemate e introduciendo el potasio en una cantidad fija de dos iones de potasio por cada tres iones de sodio " . Parece
tener una necesidad de unirse a lpidos - '. y es inhibida por la ouabana. Una Ca '-ATPasa - sirve para extraer el calcio del hemate.
Se une a la culmodulina '". un regulador del transporte de calcio que
tambin ha sido identificado en los hemates "'. La funcin de la
Mg ~-ATPasa " est menos clara, ya que todas las ATPasas necesitan
magnesio para su funcin. Las actividades guanosina trifosfatasa " y
la inosina trifosfato
tambin han sido caracterizadas en los hemates. Las protenas G estn presentes " .
2
202
204
20
205
21 1
209210
212
Una aldehido deshidrogenasa de los hemates hace posible que

los eritrocitos utilicen aldehidos, as como el formaldehdo como sustratos de la reduccin de la methcmoglobina '- . y la enzima puede
intervenir en la dcsintoxicacin de drogas "'. La presencia y normalmente las caractersticas de las enzimas activadas por aminocidos , de las dipeptidasas '\ de la enzima activada por formiato , de
la glutamico-oxaloactico transaminasa . de la glioxalasa ". de la piridoxina quinasa
. de la uroporfiringeno-1 -sintetasa '. de las ribonucleasas'-' . de la pirrolina-5-carboxilato reductasa ' . de la cido
fosfatasa ". de la prolidasa
\ de la nucletido difosfoquinasa .
de la (ADP-ribosa),, glicohidrolasa ". de la ribonucleasa . del inhibidor de la ribonucleasa . de la urilamina-N-acetil transferasa ' . del
fosfatidilinositol 3-monofosfato-4-quinasa . de la fosfatidosinositol4-quinasa ". de la protena palmitoil aciltransferasa . de la calpromotina "'' ' . de la D-dopacromo tautomcrasa "'. de la tiopurina metiltransferasa ' . de la UMP sintetasa ' "y de otras muchas enzimas '
se han hallado en los eritrocitos.
21
214
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217
219
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22122:
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2!1
214
2 5
2 7
2 1
prtico para formar el carbamilo aspartato. Varios intermediarios incluidos, el dihidroorotato. el orotalo y la orotidina 5'-fosfato. son convertidos finalmente en uridina S'-fosfato.
Aunque todas las reacciones de la sntesis de los nueletidos de
purina y pirimidina se producen presumiblemente en los precursores
eritroides. el eritrocito maduro depende de la llamada va de rescate
para su aporte de nueletidos de purina. Las reacciones de la adenina
fosforribosiltransferasa (APRT) y de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) sirven para incorporar la adenina (en el caso de la APRT) o la hipoxantina o la guanina (en el caso de la
HGPRT) a los nueletidos:
Adenina + P R P P ^
AMP
ERITROCITOS
2 9
SNTESIS DE NUCLETIDOS
La mayor parte de las clulas consiguen la sntesis de nueletidos nuevos de purina mediante la construccin del anillo hetcrocclico de purina en una serie de reacciones enzimticas que comienzan con la sntesis del fosforribosii pirofosfato (PRPP) desde la ribosa 5-fosfato y
el ATP. Los grupos metilo son aadidos mediante la mediacin de las
coenzimas del folato. y los nitrgenos son aportados por la glutamina,
la lisina y el cido asprtico. El producto inicial de la va de novo es lu
inosina 5'-monolbsfato (IMP). que es convertida entonces a A M P y a
Guanosina .V-Fosfato mediante nuevas transformaciones enzimticas.
Los nueletidos nuevos de pirimidina son sintetizados mediante vas
que comienzan con la reaccin del carbamilo fosfato y del cido as-
Guanina (o hipoxantina) + PRPP .Sl GMP (o IMP)

La primera de estas reacciones es la base para la utilizacin de
la adenina en la conservacin de la sangre (Cap. 138). La ausencia
de A P R T " hereditaria como una alteracin autosmica recesiva
provoca la nefrolitiasis. siendo depositadas piedras de desoxiadenina en el rion
'. La funcin de la HGPRT en los hemates no est clara, ya que el papel de los nueletidos de guanina y de inosina
an no est definido. La ausencia de esta enzima, heredada como
una alteracin ligada al sexo, provoca hiperuricemia y una alteracin neurolgica caracterizada por la automutilacin. el llamado
sndrome de Lesch-Nyhan - . Los hemates tambin son capaces
de sintetizar los nueletidos de adenina por la fosforilacin de la
adenosina. Esta reaccin es catalizada por la adenosina quinasa ''.
El puente entre los ribonucletidos y los desoxirribonuclctidos lo
proporciona la enzima ribonucletido reductasa. Todas las clulas
en divisin necesitan los desoxirribonucletidos para la sntesis del
A D N . Los ribonucletidos son necesarios no slo para la sntesis de
A R N y para la sntesis de protenas, sino tambin para realizar muchas otras funciones. Por ejemplo, el ATP y el G T P proporcionan
energa para muchos procesos bioqumicos, y sirven como precursores de los nueletidos cclicos, los reguladores de muchas reacciones enzimticas. Los nueletidos de uridina son transportadores
de azcar que sirven como intermediarios en varias transformaciones de los carbohidratos y de la sntesis de las glucoprolenas y de
los glucolpidos.
24
24124
244
245
24
El eritrocito maduro contiene pequeas cantidades de nueletidos de pirimidina. Se sabe poco sobre su funcin en esta clula. La
capacidad de los eritrocitos para metabolizar galactosa refleja una
funcin de un nucletido de pirimidina. la UDPGlueosa. en el eritrocito. Sin embargo, puesto que el hemate es un lugar ocasional de
metabolismo de la galactosa en el cuerpo, esta funcin del nucletido de pirimidina difcilmente puede ser considerada como de mucha
importancia fisiolgica. La enzima pirimidina 5'-nucleotidasa defosforila especficamente los nueletidos de pirimidina. y as presumiblemente tiene un papel en el catabolismo de los polinucletidos
de ribosa en el hemate.
24
Los nueletidos del cido nicotnieo NAD" y N A D P ' tambin

son un componente vital de la maquinaria bioqumica de la clula,
y existen las vas para su sntesis. El NAD* es sintetizado del cido
nicotnieo. como se muestra en la Figura 26-3. El PRPP es unido al
anillo del cido nicotnieo por la mediacin de la enzima desamidoNMN pirofosforilasa. formando el mononucletido cido desamidonicotnico. Despus se une el A M P mediante un enlace de pirofosfato: la glutamina proporciona un grupo amino para completar la
sntesis del N A D ' ' . La nica va conocida para la sntesis del
NADP* incluye la fosforilacin del N A D ' por el ATP en presencia
de NADquinasa ' '. Grandes dosis orales de cido nicotnieo promueven un aumento en la concentracin de NAD* en el hemate, pero no de N A D P * . El NAD* es degradado por la enzima NADasa.
que hidroliza los nueletidos de pirimidina y la unin nicotinamidarribosa. Las enzimas pueden catalizar el cambio de la nicotinamida libre con el nucletido de pirimidina unido a la nicotinami248
21 25
252
250
CAPTULO 26
327
Sintetasa
Figura 25-3. Via del cido nicotinico para la biosintesis del dinucletido de mcotmamida adenina.
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da
2 1 8
. S e h a d e s c r i t o u n d f i c i t d e esta a c t i v i d a d , a p a r e n t e m e n t e sin
2
efectos i m p o r t a n t e s . "
los eritrocitos ancianos. La a c t i v i d a d de las e n z i m a s q u e son i m p o r t a n -
7.
tes en la r e g u l a c i n de la c a n t i d a d de g l u c l i s i s est a u m e n t a d a en los

r e t i c u l o c i t o s . Se estn a f i r m a n d o las e v i d e n c i a s de q u e hay un descenso
abrupto del n m e r o de enzimas glucolticas c o n f o r m e madura el reticu2
<J
l o c i t o " " . Estas o b s e r v a c i o n e s c o n t r a s t a n c o n l a v i s i n sostenida

p r e v i a m e n t e d e u n descenso g r a d u a l e n las a c t i v i d a d e s d e las e n z i m a s
2
d e l h e m a t e p r o d u c i d a s durante su v i d a ' . Este c o n c e p t o estaba basado

en la asuncin de que haba un a u m e n t o s u f i c i e n t e m e n t e consistente en
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para hacer posible las separaciones de los h e m a t e s en d i f e r e n t e s grupos
d e e d a d m e d i a n t e l a densidad d e c e n t r i f u g a c i n . E n r e a l i d a d , esto n o parece ser as. y el descenso a p a r e n t e en la a c t i v i d a d de m u c h a s e n z i m a s
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en los estudios p u e d e ser d e b i d o a la c o n t a m i n a c i n d e c r e c i e n t e con r e ticulocitos de las p r e p a r a c i o n e s de d i f e r e n t e d e n s i d a d .

A d e m s de su c a p a c i d a d para l l e v a r a c a b o la g l u c l i s i s a un n i v e l
r e l a t i v a m e n t e r p i d o , los r e t i c u l o c i t o s t i e n e n m i t o c o n d r i a s c o n u n
25
e q u i p o c o m p l e t o d e e n z i m a s m i t o c o n d r i a l e s * . E s t o les p e r m i t e m e t a bolizar la glucosa no slo mediante la va de E m b d c n - M e y e r h o f y de

l a hexosa m o n o f o s l a t o . sino t a m b i n m e d i a n t e e l c i c l o d e K r c b s . E l n d i c e d e c o n s u m o d e o x g e n o d e los r e t i c u l o c i t o s e s 6 0 veces m a y o r
q u e e l d e los h e m a t e s m a d u r o s : l a c a n t i d a d d e c o n s u m o d e g l u c o s a e s
2 5
7.5 veces m a y o r " . Esta c a p a c i d a d m e t a b l i c a p r o p o r c i o n a a estas c lulas e l p o t e n c i a l d e f o s f o r i l a c i n d e l A D P a A T P c o n u n n d i c e m u y

a c e l e r a d o , y p r o p o r c i o n a de s u c c i n a t o para la sntesis d e l h e m o .
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fosfolpidos y colesterol. protenas integrales introducidas en la bicapa lipdica que atraviesan la membrana y un esqueleto de membrana en el lado interno de la membrana del hemate. La membrana eritrocitaria tiene funciones muy importantes. La bicapa lipdica
proporciona una barrera impermeable entre el citoplasma y el medio ambiente externo y ayuda a mantener un exterior resbaladizo
para que los eritrocitos no se adhieran a las clulas endoteliales o se
agreguen y ocluyan la microcircuhicin. La membrana del hemate
y su esqueleto proporcionan al eritrocito su deformabilidad nica,
su duracin y su fuerza de tensin, que sufre grandes deformaciones durante los pasos repetidos a travs de los estrechos canales de
la microcirculacin. La membrana del eritrocito tambin ensambla
y organiza las protenas de la bicapa lipdica y del esqueleto subyacente. Esto permite al hemate participar en un gran abanico de
funciones. Incluye la influencia vn el metabolismo celular de las
uniones selectivas y reversibles y la inactivacin de las enzimas glucolticas, con la retencin de fosfatos orgnicos y de otros compuestos vitales, extrayendo los de destruccin metablica y secuestrando
los reductores que se necesitan para prevenir la corrosin por el oxgeno. Durante la eritropoyesis la membrana introduce el hierro necesario para la sntesis de hemoglobina. A nivel del organismo, la
membrana participa en el mantenimiento de la homeostasis del pH.
participando en el cambio de cloruro y bicarbonato. La investigacin de las alteraciones de la membrana eritrocitaria. como la esferocitosis hereditaria, la eliptocitosis y la piropoiquilocitosis, ha
aumentado nuestro conocimiento sobre la estructura y funcin
normal y las relaciones de la membrana, as como la comprensin
de la herencia y la expresin de estas alteraciones.
res que se necesitan para prevenir la corrosin por el oxgeno. Durante

la eritropoyesis. la membrana responde a la critropoyetina e introduce
el hierro necesario para la sntesis de la hemoglobina. A nivel del organismo, la membrana participa en el mantenimiento del equilibrio
del pH. participando en el intercambio de cloruro y bicarbonato.
La fcil accesibilidad al eritrocito humano ha permitido que se
convierta en la membrana biolgica estudiada con ms profundidad.
Los eritrocitos son clulas sobre las que est disponible una informacin ms detallada concerniente a la estructura y la funcin normal de
su membrana y sobre la patologa molecular de las alteraciones debidas principalmente a una anomala en la membrana o en la estructura
del citoesqueleto. La membrana del eritrocito sigue siendo el modelo
para los estudios realizados sobre otros tipos celulares. Aunque se conoce la estructura primaria (Fig. 27-1) y una serie de funciones importantes de la membrana del hemate, sus estudios continan siendo
importantes, profundizando en la comprensin de la estructura y de la
funcin de la membrana. La investigacin gentica de las alteraciones
de la membrana del eritrocito ha hecho progresar nuestro conocimiento de las relaciones entre la estructura y la funcin normal de la
membrana adems de proporcionarnos un conocimiento de la herencia y de la expresin de estas alteraciones.
COMPOSICIN DE LA MEMBRANA DEL ERITROCITO

La membrana del eritrocito est compuesta de tres elementos estructurales principales: una bicapa lipdica compuesta principalmente por fosfolpidos y colesterol que proporciona una barrera
permeable entre el medio ambiente externo y el citoplasma del hemate, protenas integrales incluidas en la bicapa lipdica que atraviesan la membrana y un esqueleto de membrana en la cara interna
de la membrana del hemate que proporciona una integridad estructural a la clula.
LPIDOSDE LA MEMBRANA
INTRODUCCIN
Composicin
La membrana del eritrocito constituye slo el 1% del peso total del
eritrocito: no obstante, desempea un papel integral en el mantenimiento de la integridad del eritrocito. La membrana del hemate y su
esqueleto proporcionan la flexibilidad, la duracin y la fuerza de tensin del eritrocito para soportar grandes deformidades durante los
pasos repetidos a travs de los estrechos canales de la microcirculacin. La membrana del eritrocito mantiene una tersura exterior que
permite a los eritrocitos no adherirse a las clulas endoteliales o
agregarse ocluyendo la microcirculacin. La membrana tiene un papel importante en el metabolismo mediante la unin selectiva y reversible y la inactivacin de las enzimas glucolticas. La membrana retiene los fosfatos orgnicos y otros componentes vitales y ayuda a
extraer los detritus metablicos. La membrana captura a los reducto-
Los lpidos comprenden del 50% al 60% de la masa de la membrana

del hemate. Los lpidos principales de la membrana son los fosfolpidos y el colesterol. que estn presentes en casi igual cantidad .
Tambin existen pequeas cantidades de glucolpidos. principalmente globsidos. Los fosfolpidos principales son la fosfatidilcolina
(28% del total de fosfolpidos). fosfatidiletanolamina ( 2 7 * ) . esfingomielina (26%). fosfatidilserina ( 139B y fosfatidilinositol.
Los fosfoinositoles de la membrana son fosfolpidos que contienen fosfatidilinositol (Pl) o sus formas fosforiladas, PI-4-monofosfato y PI-4.5-bifosfato (PIP y PIP-2. respectivamente). En las clulas
nucleadas. los fosfoinositoles son precursores de mensajeros secundarios inlracelularcs importantes como el inosilol-1,4.5-trifosfalo y el
diacilglicerol. que participa en la regulacin de muchos procesos celulares. En los eritrocitos maduros, los fosfoinositoles representan del
2% al 5% del total de los fosfolpidos. situndose en gran parte en la
superficie interna de la membrana y sufriendo una fosforilacin y
desfosforilacin rpida. En los hemates, estn implicados en la regulacin del transporte de calcio y en la interaccin de las protenas
transmembrana y del esqueleto (p. ej.. glucoforina C y protena 4.1).
1
Los acrnimos y las abreviaturas que aparecen en este capitulo son: I A I . inlcrcambiador de aniones-1 ; A Q P I . acuaporina-1 : ATP. adenosina 5'-trifosfato: KH. eliptocitosis hereditaria; l.C'AT. lecitina-colestcrol aciltransferasa: G K A M . uanilto quinasa
asociada a la membrana; ASI', cido peryodico de Schiff; P I . fosfatidilinositol; PIP. P I 4-monofosfato: PIP-2. PI-4.5-hifosfato: S D S . sodio dodecil sulfato.
333
SECCIN V
334
Interaccin
espectrina-proteina
ERITROCITOS
Interaccin
espectrina-proteina
4.1-glucoforina
Interaccin
espectrina-anquirina-
Figura 27-1. Diagrama esquemtico que ilustra el montaje de las protenas de membrana principales del eritrocito y un modelo del defecto molecular principal en la esferocitosis hereditaria (EH), en la eliptocitosis (E) y en la piropoiquilocitosis (PP|. Las asociaciones proteina-proteina y protena-lpido de membrana pueden ser divididas en dos categoras: f) interacciones verticales, que son perpendiculares al plano de la membrana y afectan a la interaccin de la
espectrina-anquirina-banda 3, de la conexin espectrina-proteina 4.1-glucoporina C y, a las dbiles interacciones entre la espectrina y los lipidos cargados
negativamente de la mitad interna de la bicapa lipidica de la membrana, y 2) interacciones horizontales, que son paralelas al plano de la membrana.
y se han p r o p u e s t o c o m o p a r t c i p e s en el c o n t r o l de la t r a n s f o r m a c i n
Las enzimas llamadas/1
pasas
t r a s l a d a n a c t i v a m e n t e la P S y e l
P E a la c a r a i n t e r n a : las flopasas c a t a l i z a n l a t r a s l a c i n a l a c a r a e x -
en la forma diseocito-cquinocilo".
En el eritrocito, el colesterol se encuentra en f o r m a libre, no este-
t e r n a . L a a s i m e t r a p a r e c e d e p e n d e r del h e c h o d e q u e s e p r o d u z c a e l
r i f c a d a . y e s h i d r o f b i c o casi p o r c o m p l e t o . S u p a p e l p r i n c i p a l p a r e -
intercambio hacia dentro en un rango m a y o r que hacia fuera. La acti-
c e ser e l c o n t r o l d e l a f l u i d e z d e l a m e m b r a n a , i n c l u s o b a j o c o n d i c i o -
v i d a d de la flipasa est m e d i a d a por una protena integrada en la
nes q u e p u e d e n l l e v a r a la c r i s t a l i z a c i n d e l f o s f o l p i d o y la r i g i d e z de
m e m b r a n a d e 1 3 0 - k D a . q u e e s u n m i e m b r o d e las P - g l u c o p r o t e n a s
la b i c a p a .
A T P a s a s d e p e n d i e n t e s d e M g " ' . L a a c t i v i d a d d e l a f l o p a s a e n las

m e m b r a n a s d e los h e m a t e s p a r e c e estar m e d i a d a por una p r o t e n a 1
1
d e r e s i s t e n c i a a los f r m a c o s ( M R P 1 1 " ' .
Distribucin de los lipidos de la membrana
Se h a a i s l a d o y c l o n a d o u n a
acopladora
a c t i v a d a por el c a l c i o i n -
L o s f o s f o l p i d o s estn d i s t r i b u i d o s a s i m t r i c a m e n t e e n l a m e m b r a n a
traeelular elevado q u e p r o m u e v e la a l e a t o r i z a c i n y la prdida de la
del h e m a t e con la fosfatidilserina y la f o s f a t i d i l e t a n o l a m i n a p r i n c i -
a s i m e t r a ' ' ' ' . E s t a a c o p l a d o r a p a r t i c i p a e n l a r e d i s t r i b u c i n d e los fos-
p a l m e n t e en la m i t a d i n t e r i o r , m i e n t r a s q u e la e s f i n g o m i e l i n a y la f o s -
f o l p i d o s d e m e m b r a n a e n las c l u l a s a c t i v a d a s , lesionadas o a p o p t -
f a l i d i l c o l i n a estn o r i e n t a d a s e x t e r n a m e n t e . F.sta d i s t r i b u c i n a s i m -
ticas y est a c t i v a d a por e l c a l c i o " " . L o s trastornos e n e l i n t e r i o r d e l
trica
hemate con frecuencia aumentan el calcio intracelular mediante la
de
los
fosfolpidos
es
un
sistema
dinmico que
sufre
un
c o n s t a n t e c a m b i o ("flip-flop")' e n t r e los f o s f o l p i d o s d e las d o s c a r a s
lesin d i r e c t a o i n d i r e c t a en los c a n a l e s y en las b o m b a s de i o n e s . El
d e l a b i c a p a . E l m a n t e n i m i e n t o d e esta a s i m e t r a p a r e c e ser i m p o r -
s n d r o m e d e Scott e s u n a a l t e r a c i n c o n g n i t u c o n s a n g r a d o e n l a q u e
tante p a r a l a r e g u l a c i n del e q u i l i b r i o , d e m o d o q u e e l P S sobre l a c a -
los h e m a t e s y las p l a q u e t a s e x p o n e n c a n t i d a d e s de PS por d e b a j o de
r a e x t e r n a p r o p o r c i o n a u n l u g a r para l a f i j a c i n d e l a p r o t r o m b t i c a .
l o n o r m a l e n l a s u p e r f i c i e e x t e r n a e n respuesta a l c a l c i o , p e r o n o p a -
provocando que la superficie del hemate se convierta en p r o t r o m b -
rece d e b e r s e a l d f i c i t d e a c o p l a d o r a ' " - * .
tica. Los fosfolpidos intercambiantes pueden contribuir en la pro-
L o s g l u c o l p i d o s y el c o l e s t e r o l estn i n t e r c a l a d o s e n t r e los f o s f o -
d u c c i n d e t r o m b o s i s e n varias p a t o l o g a s , i n c l u y e n d o l a e n f e r m e d a d
l p i d o s en la b i c a p a c o n sus largos ejes p e r p e n d i c u l a r e s al p l a n o de la
de clulas falciformes (vase el C a p . 4 7 ) y en la diabetes'. La presen-
b i c a p a . L o s g l u c o l p i d o s del h e m a t e estn l o c a l i z a d o s e n s u t o t a l i d a d
c i a d e P S sobre l a s u p e r f i c i e e x t e r n a d e l h e m a t e e s u n o d e los c a m -
e n l a m i t a d e x t e r n a d e l a b i c a p a . c o n sus m o l c u l a s d e c a r b o h i d r a t o s
b i o s p r e c o c e s en la a p o p t o s i s . y se ha r e l a c i o n a d o c o n la a c t i v a c i n
a l a r g n d o s e al i n t e r i o r de la fase acuosa. T r a n s p o r t a n varios a n t g e n o s
d e l c o m p l e m e n t o y c o n l a a c l a r a c i n d e h e m a t e s por los m a c r f a g o s .
i m p o r t a n t e s de los h e m a t e s , i n c l u y e n d o el A. el B. el H y el P. y p u c -
CAPTULO 27
MEMBRANA DEL HEMATE
den realizar oirs funciones importantes. La localizacin del colesterol en la membrana es menos segura, pero parece que el colesterol est presente en proporciones similares en ambos lados de la bicapa.
Sntesis y renovacin de los lpidos
La sntesis y el ensamblaje de los lpidos de la membrana del hemate se colocan durante la eritropoyesis. Los eritrocitos maduros son
incapaces de sintetizar cidos grasos, fosfolpidos o colesterol nuevo
y dependen del intercambio de lpidos y de la acetilacin de los cidos grasos para la reparacin y la renovacin de los fosfolpidos.
Estas vas de renovacin, aunque son limitadas, permiten un reemplazo lento de los componentes lipideos de la membrana.
La intensidad de intercambio vara considerablemente. El intercambio del colesterol no esterificado tiene lugar en varias horas,
mientras que los fosfolpidos fosfatidilcolina y esfingomiclina de la
parte externa de la bicapa se intercambian con los fosfolpidos de las
lipoprotenas del plasma a lo largo de un perodo de das. Debido a su
inaccesibilidad, los fosfolpidos del interior de la bicapa foslatidilscrina y fosfatidiletanolamina son incapaces de participar en el intercambio de lpidos. El colesterol no esterificado de la membrana se intercambia realmente con el colesterol no esterificado de las lipoprotenas
plasmticas, donde es transformado parcialmente en colesterol esterificado por la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCATl. Debido a que
el ster de colesterol recin formado no puede volver a la membrana
del hemate, la LCAT cataliza una va unidireccional que disminuye
el colesterol de la membrana y reduce su rea de superficie, y virtualmente no hay colesterol esterificado en la membrana. Este proceso es
revertido cuando su enzima est ausente o inactiva, llevando a una
acumulacin neta del colesterol libre en las clulas.
Adems del intercambio pasivo, los cidos grasos libres pueden
incorporarse a los fosfolpidos del hemate en una reaccin de dos pasos que necesita un lisofosfolpido. ATP. magnesio y la coenzima A.
Siguiendo la formacin de la acilcoenzima A. los cidos grasos son
incorporados al interior de los lisofosfolpidos al interior de la cara de
la bicapa. Esta va tambin participa en el mantenimiento de la asimetra de los fosfolpidos. que se evidencia por un transporte rpido
hacia fuera de la nueva fosfatidilcolina sintetizada. Aunque esta va
consume una pequea cantidad de energa, puede ser importante para
la desintoxicacin de los lisofosfatos formados de forma natural en
las clulas, como se evidencia por su acumulacin gradual durante la
disminucin de ATP.
Fluidez de la bicapa lipdica
En condiciones fisiolgicas, la bicapa lipdica est en un estado lquido, permitiendo tanto a las protenas transmembrana como a las
molculas de la superficie celular (como antgenos de superficie) moverse en el plano de la membrana. La l liudez de la bicapa lipdica est influida por varios factores que incluyen: 1) temperatura, que determina la fase de transicin entre el estado lquido y el gel: 2) el
contenido de colesterol libre, como el anillo de esterol rgido del colesterol que disminuye la fluidez de la bicapa lipdica: j 3) la longitud y el grado de saturacin de los fosfolpidos cidos grasos. Los
cidos grasos saturados con una cadena relativamente rgida resisten
el movimiento, mientras que los cidos grasos insaturados lienen los
movimientos relativamente no restringidos, por lo que aumentan la
fluidez de la bicapa lipdica. Debido a las diferencias en la composicin de los fosfolpidos entre las dos mitades de la bicapa. la bicapa
es asimtrica en la fluidez de sus dos hemicaras.
PROTENAS DE MEMBRANA
Se pueden hacer varias observaciones generales sobre las protenas
de la membrana del eritrocito. La mayor parte de estas protenas tambin estn presentes en las clulas no eritroides. donde llevan a cabo
funciones similares. Muchas de estas protenas son miembros de las
-uperfamili.lv de protenas que estn relacionadas estructuralmcnte
3 3 5
pero que son genticamente distintas. Esta diversidad gentica explica por qu la expresin clnica de muchas (pero no todas) mutaciones
de las protenas de la membrana del hemate son exclusivas de la lnea eritroide. El tejido y el proceso de corte especfico del estadio alternativo para el desarrollo o la utilizacin de codones de iniciacin
alternativos o de promotores alternativos crean mltiples isoformas
de muchas de estas protenas. Finalmente, muchas son protenas
grandes multifuncionales. Como resultado, las mutaciones en una zona dada de la protena pueden conllevar diferencias distintivas en las
anomalas de la funcin y en el fenotipo clnico.
Las protenas de membrana estn clasificadas de acuerdo con la
facilidad con las que pueden ser extradas de las preparaciones de
membrana completa del hemate en el laboratorio. Las protenas integradas estn incluidas firmemente en el interior o atravesando la bicapa lipdica por los dominios hklrobicos con sus secuencias de
aminocidos: slo los reactivos potentes como los detergentes pueden
extraerlas. Las protenas perifricas estn asociadas ms dbilmente:
son extrables mediante extraccin con sal alta o baja o con un pll alto. Las protenas perifricas estn unidas indirectamente a la bicapa
lipdica mediante enlaces covalentes o no envalentes a los dominios
citoplasmticos (normalmente) de las protenas incluidas o ancladas y estn asociadas tpicamente con una sola cara de la membrana
(p. cj.. exterior o extracclular frente a interior o citoplasmtica).
mientras que muchas protenas integrales pueden protruir con frecuencia hacia ambos lados. La afinidad con aquellas protena- asociadas con la membrana no es una propiedad fija. En vez de eso. las
protenas pueden tener uniones ms o menos dbiles segn su estado
de fosforilacin, de mediacin, de glucosilacin o de modificacin de
los lpidos (miristilacin. palmitilacin o farnesilacin( .
:
Fairbanks y sus colaboradores asignaron nombres a las protenas

extradas de las membranas del hemate (Fig. 27-1 y Tabla 27-l) .
Estas denominaciones se basaron en su movilidad en un sistema de
gel de sodio dodecilsulfato (SDS)-acrilamida: la banda con una migracin ms lenta fue la banda (o protena) 1. la siguiente banda, la
banda 2, etc. Las sub-bandas fueron designadas con decimales. Tras
anlisis posteriores, algunas de estas protenas como las bandas 1 y 2.
espectrina alfa y beta, fueron rebautizadas. Otras protenas como la
protena 4.1 nunca fueron redenominadas.
IJ
Protenas integradas en la membrana

Randa .?. La banda 3 (anin intercambiador-1. AE1) es una glicoprotena de membrana cuantiosa (106 copias por clula) con una
masa molecular aproximada de 100 kDa. Sirve como regulador del
contenido inico, deformabilidad. metabolismo intermediario, y secuencia del hemate "'. El NH terminal de la protena codifica el dominio citoplsmico de 4.3 kDa con el COOH terminal de la protena
dispuesta en hlices y con lminas P para formar el dominio de la
membrana. La regin comprendida entre el N H , terminal y el primer
segmento de la membrana forma un dominio interarticulado.
La banda 3 es un anin intercambiador importante (cloruro de bicarbonato) del hemate. Regula las vas metablicas interrumpiendo
las vas enzimticas clave, como las enzimas glucollicas de la gliceraldehido 3 fosfato dchidrogenasa. fosfoglicerato quina-a y aldolasa.
as como la anhidrasa carbnica I I . La banda 3 contiene lugares de
unin de interaccin importante con otras protenas de membrana incluyendo la anquirina. protena 4.1. protena 4.2 y posible espectrin a " . Los dominios ciloplsmicos de unin a la anquirina son un mecanismo crtico de unin del esqueleto de la membrana a la membrana
plasmtica, y el interdominio que se une a este punto de fijacin puede
ser un determinante crucial de la flexibilidad o rigidez del hemate'".
15
18
Cducoforinas. Las glucoforinas son las glucoprotenas integrales de membrana ms abundantes en los hemates, y su alto contenido en cido silico provoca ms del 95'7r de la capacidad de tincin
cido Schiff (PAS) de los hemates ". Las glucoforinas estn O-glucosiladas y formadas por un dominio NH.-tcrminal hidroflico. un
dominio de una sola hlice y una cola COOH-terminal citoplsmica.
2
336
SECCIN V
Tabla 2 7 - 1
Banda
ERITROCITOS
Protenas principales de la m e m b r a n a del h e m a t e
Protena
(calC)
Copias
por clula
(X103)
(%) del
Total*
Smbolo
del G e n
M,
M,
(gel)
Localizacin
cromosomica
Aminocidos
Tamao del
Gen, kb
N de los
exones
Envueltos
en anemias
hemolticas
a Espectrina
240
280
240
16
SPTA1
1q22-q23
2.429
80
52
HE, HS
13 Espectrina
220
246
240
''-
SPTB
14q23-q24.2
2.137
>100
32
HE, HS
2.1
Anquirina '
210
206
120
4,5
ANK1
8p11.2
1.881
>100
-0
HS
2.9
a Aducina"
-03
81
30
ADDA
4p16.3
737
85
16
23
(i Aducina '
37
80
30
ADDB
2p13-2p14
726
-100
Intercambiador
de aniones-1
90-100
102
1.200
27
EPB3
17q21-qter
911
17
2C
HS. SAO, Hac
- I
Protena 4.1
80
66
200
ELU
1p33-p34.2
588d
>100
23
HE
4.2
Palidina72
77
200
EB42
15p15-q21
691
20
13
HS
- 3
Desmatina*
48 + 52
43
40'
EPB49
8p21.1
383
p55
53
80
MPP1
Xq28
466
- :<
5,5
ACTB
7pter-q22
37
>4
TMOD
9q22
359
GAPD
12p13.31-p13.1
335
-5
3,5"
2,5
EPB72
9p33-p34
:>5S
HSt
80
239
4q28-q31
-51
85
TPM3
GUPA
1q31
500-1.000
50-100
GUPC
2q14-q21
GUPB
4q28-q31
GUPD
GUPE
55
p-Actina
43
42
400-500
Tropomodulina
43
41
30
G-3P-D"
35
37
500
Estomatina
31
32
Tropomiosina
27 + 29
28
PAS-1
Glucoforina A"
36
PAS-2
Glucoforina C"
32
PAS-3
14
Glucoforina B"
20
100-300
10
Glucoforina D'
23
20
Glucoforina E
l'I
>40
HE
128
14
HE
72
>30
II
2q14-q21
107
14
4q28-q31
59
>30
' Clculo basado en el estudio 0o los geles de SDS-PAGE de las membranas de hemates preparadas de donantes de sangre sanos. Para las glucoforinas, ios valores indican la parte de material
PAS-positivo.
Las bandas 2.1,2.2,2.3 y 2.6 son isotermas proteicas de la anquirina eritroidea. ai menos algunas de las cuales son producidas por proceso de corle alternativo del ARNm de la anquirina.
No est disponible ninguna denominacin numrica de banda desde las adyacentes que migran junto a la banda 3.
Se han descrito numerosas isorormas eritrocitarias o no de la proteina 4.1 producidas por proceso de corte alternativo. Los valores corresponden a la isolorma principal de la protena 4.1 eritrocitaria.
Tanto la desmatina como la p55 migran con la banda 4.9.
' Hay 40.000 formas de desmatina en un hemate.
Se detectan cantidades variables de banda 6 en las membranas de los hemates.
Slo deteclable con geles teidos con PAS.
ola: HS, eslerocitosis hereditaria: HE. eliptocitosis hereditaria: HPP piropoiquilocitosis hereditaria: SAO, ovalocitosis del sureste de Asia: HAc. acantocilosis hereditaria: HSt. estomatocitosis hereditaria: G-3-PD. gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenase: N, no alteraciones hematolgicas publicadas
a
La caracterizacin del ADNc y de los clones genmicos que codifican las glucoprotcnas ha mostrado que existen dos subgrupos distintos . Las glucoforinas A y B son homologas entre s y estn codificadas en dos genes muy cercanos. Las glucoforinas C y D se originan
de un locus nico y no muestran la homologa particular de los genes
de las glucoforinas A y B. Las glucoforinas D difieren de la glucoforina C porque inician la translacin creando una hlice alternativa. Se
ha clonado otro gen parejo a las glucoforinas A y B. glucoforina E.
pero no se ha ligado a ningn producto proteico .
Se estn empezando a conocer las funciones de las glucoforinas.
Como las glucoforinas constituyen ms del 60% de la carga neta negativa de la superficie de los hemates, pueden modular las interacciones
hemate-hemate y hemate-clula endotelial. Las GPC. que interaccionan de forma compleja con la protena 4.1 y p55. desempean un papel
critico en la regulacin de la estabilidad, deformabilidad, y forma de la
membrana. La carencia de GPC provoca eliptocitos que son menos estables y menos dcformablcs que los hemates normales. Las glucoforinas tienen un papel importante en la inmunohcmatologa clnica, aportando un nmero de antgenos de grupo sanguneo que incluyen M N .
Ss. Miltenberg V. En (a-). M M y Gerbich (vase Cap. 137).
21
22
Otras protenas integrales de membrana

La membrana de los
hemates contiene otras protenas integrales de membrana que incluyen la protena Rh D (vase Cap. 137) y varios canales e iones de la
bomba (vase adelante).
Protenas perifricas de membrana
Las principales protenas del esqueleto de la membrana del hemate son espectrina. anquirina. actina. protenas 4.1. 4.2 y 4.9. p55,
y las aducinas. Estas protenas forman un esqueleto de cierre que fija

la superficie interna de la membrana primeramente al unirse a los dominios citoplasmticos de la banda 3 y las glucoforinas.
Espectrina. I.a espectrina es la protena ms abundante y grande del esqueleto de la membrana del hemate, constituyendo el 75%
de su masa y se presenta en una concentracin de 200.000 molculas
por clula *. La espectrina est compuesta por dos subunidades, a y
p. que aunque tienen muchos parecidos son estructuralmcnte diferentes y estn codificadas en genes separados. (Fig. 27-2a) - . Las espectrinas a y (3 contienen repeticiones de 106 aminocidos homlogos situados en los segmentos de la a-helice que contienen tres
hlices antiparalelas conectadas por segmentos no helicoidales - .
La presencia de repeticiones de espectrina sugiere que la espectrina
est involucrada en la duplicacin de una gen ancestral simple ".
2
24
25
26
27
La estructura fundamental de la molcula de espectrina es que los

heterodmeros a(5 se alinean e interaccionan entre s de forma antiparalela con respecto al N H . terminal para formar molculas flexibles,
y con forma de vastago (Fig 27-2 ) - . Estos dmeros posteriormente se asocian entre s para formar tetrmeros y oligmeros de mayor
orden. Estos tetrmeros, compuestos de mltiples repeticiones, proporcionan un filamento fuerte, elstico y en forma de vastago que se
asocia formando complejos multimoleculares capaces de proporcionar una forma y resistencia a la membrana plasmtica subyacente mediante la formacin de un entramado similar a un enrejado ligado a
las protenas integrales de membrana'". Las interacciones directas,
dbiles en naturaleza, tambin pueden producirse entre los filamentos
de espectrina y la propia bicapa lipdica. El ensamblaje lado-a-lado
de las cadenas a y (3 de espectrina a modo de cremallera se inicia en
una zona nueleada definida por las cuatro repeticiones de cada cadea
26
29
CAPTULO 27
337
MEMBRANA DEL HEMATE
Figura 27-2. Espectrina, anquirina, y protena 4.1 (a) a y p espectrina. Ambas protenas estn compuestas de mltiples segmentos repetitivos triples homlogos helicoidales,
enumerados empezando por el NH terminal. La espectrina a y p parecen tener una orientacin antiparalela, configurados en el heterodmero de espectrina. Las regiones plegadas representan segmentos no homlogos. Se muestra el dominio al (trptico peptdico de la espectrina a implicado en la asociacin de la espectrina a y p), la zona de nucleacin de la espectrina. y la anquirina. actina y zonas de unin a protenas de la proteina 4.1. En la regin superior de la espectrina. la espectrina a y p interaccionan para
formar un heterodmero (SpD) o un tetrmero (SpT). La zona de contacto entre las cadenas a y p del heterodmero de espectrina o de las cadenas opuestas de espectrina a
y p del tetrmero se forma por un segmento helicoidal triple ap combinado (insertar) (b) Anquirina. Se exponen los tres principales dominios estructurales y funcionales, obtenidos por digestin proteoltica limitada. Se muestra la banda 3 y las regiones de unin a espectrina. El dominio regulador est su|eto a un empalme alterno amplio, incluyendo
un trozo de banda 2.2. que produce una forma de anquirina activada, (c) Proteina 4.1. Se exponen los cuatro principales dominios funcionales y estructurales, obtenidos por digestin proteoltica limitada. Se muestran las regiones donde la protena 4.1 se une a otras protenas de membrana. La protena 4.1 es una isoforma que deriva de la isoforma
4.1b por desanimacin del cido asprtico 5.8 (vase el texto para ms detalles).
?
na. de ccl9 a ct22 y de SI a (34. respectivamente"Despus de la

asociacin fuerte de las zonas nucleadas complementarias, se inicia
un cambio conformacional que facilita el emparejamiento de las dos
cadenas restantes. Una variante comn de la a espectrina. a , interfiere con la nucleacin normal y disminuye la sntesis de cadenas
de espectrina funcionalmente competente y puede influir en la expresin clnica de las mutaciones de espectrina (vase Cap. 43) .
1Hv
El N H , terminal de la a espectrina y el COOH terminal de la 3

espectrina son las regiones involucradas en la autoasociacin de los
heterodmeros a y (i"". La espectrina tambin se une a la actina y
protena 4.1 por el N H , terminal de la P espectrina y anquirina por
las zonas P15 y R16 cercanas al COOH terminal' "'. Otras secuencias no repetidas en la espectrina facilitan localizaciones de reconocimiento para la fijacin de otros modificadores como las quinasas y
calmodtilina.
Las funciones de la espectrina son mantener la forma celular, regular la movilidad lateral de las protenas integradoras de la membrana y proporcionar la estructura de apoyo de la bicapa lipdica"'. Los
defectos en las localizaciones de las autoasociaciones a y p se asocian a cliptocitosis hereditaria y piropoiquilocitosis (vase Cap. 43).
La heterocigosidad compleja u homocigosidad por defectos externos
a la autoasociacin Oy p se asocian con esferocitosis grave heredada
de forma recesiva.
4
Anquirina. La anquirina es una protena polar asimtrica que

se puede separar en tres dominios funcionales por protelisis: un dominio unido al N H . terminal de la membrana que contienen una banda 3 y otros ligandos. un dominio central que contienen zonas de
unin para la espectrina y un dominio COOH terminal regulador que
influye en las interacciones anquirinas-protenas (Fig 27-2b)
'.
El dominio unido a la membrana contienen 24 parejas de repeticiones denominadas repeticiones cdclO/anquirina que contienen mltiples zonas de uniones a protenas" . Las repeticiones anquirina se
conservan muy bien, y estn compuestas por estructuras con forma
de L de una pareja de a hlices que forman unos espirales enrollados, seguidos de un lazo extenso perpendicular a las hlices y a la
cadena P"\ Estas repeticiones se han encontrado en protenas con
una amplia variedad de funciones '". El dominio regulador consiste
en unas isoformas mltiples producidas por empalmes alternativos *'''. Una de estas isoformas (anquirina 2.2) aumenta la unin de
la anquirina a la banda 3 y espectrina '.
?1
La anquirina proporciona una unin primaria del esqueleto de la

membrana a travs de uniones de espectrina y de la bicapa lipdica con
la banda 3 (Fig. 27-1). La rotura significativa de una de esas uniones
disminuye la estabilidad de la membrana. La anquirina tambin est
relacionada con la separacin local de las protenas integradoras de
membrana en su dominio funcional de la membrana plasmtica. La
3 3 8
SECCIN V
ERITROCITOS
importancia de la anquirina en el mantenimiento de la estabilidad de la

membrana se minimiza al ver que las alteraciones de la anquirina son
la causa ms comn de esferocitosis hereditaria atipica I vase Cap. 43).
Protena 4.I. La protena 4.1 es una fosfoprotena que se puede
separar por digestin quimiot ptica en cuatro dominios: 30 KDa. 16
KDa. 22 KDa y 24 KDa (Fig. 27-2c). Existen dos formas de peso molecular, protena 4.1a y la proteina 4.1b. siendo la protena 4.1 la dominante en los hemates viejos. La protena 4.1a deriva de la protena
4. Ib por deaminacin gradual no enzimtica de los dos residuos Asn
por la edad". Los acoplamientos alternativos producen gran cantidad
de tejido y desarrollo de isoformas de protena 4.1 en estadios especficos , p. cj.. isoformas acopladas de dominios de 10 kDa que
contienen unas zonas de unin espectrina-aelina y proporcionan una
especificidad de la fase del hemate ~ . La protena 4.1 utiliza dos
codones de inicio diferentes. El codon inicial codifica la protena de
1,35 kDa encontrada en la mayora de las clulas no criiroides . El
codon de iniciacin codifica una protena de 85 kDa encontrada principalmente en los hemates.
que regula el calcio/calmodulina y el deslizamiento de los filamentos

de actina'' - . La aducina origina la interaccin de la espectrina y aclina
y se une y desliza los filamentos de .tetina"' . No se ha descrito ninguna enfermedad en el hombre por deficiencia primaria de aducina. Los
tatOtieS marcados con aducina inactivada sufren de anemia esferoctica
compensada, esto sugiere que las aducinas pueden ser genes candidatos de una forma de esferocitosis hereditaria recesiva''".
Otras protenas perifricas de membrana. I .a dermatina ( protena 4.9). tropomiosina. protenas relacionadas con troponina v otras protenas asociadas con la actina en clulas distintas a hemates se encuentran en los hemates. No se ha descrito la funcin de estas protenas. Por
ejemplo, la cantidad de dermatina presente en los hemates desciende
de forma espectacular durante la maduracin del hemate, esto sugiere
que puede representar un papel imprtame en la maduracin celular.
El papel principal de la protena 4.1 es la unin de la membrana

del esqueleto de actina-espectrina a la bicapa lipidica al facilitar la
formacin de complejos entre las fibras de espectrina-actina. el dominio citoplsmico de la banda 3 y p55/GPC (Fig. 27-1)". Los defectos cualitativos o cuantitativos de la protena 4.1 producen la eliptocitosis hereditaria (EH) con deficiencia concurrente de GPC y p55
(vase Cap. 43). Las mutaciones de la proteina 4.1 relacionada con la
EH incluyen variantes que afectan a los acoplamientos alternativos de
la proteina 4.1 y a la iniciacin del codon. De forma interesante, los
ratones con roturas marcadas en el gen de la protena 4.1 demuestran,
adems de efectos hcmatolgicos. alteraciones neurolgicas concurrentes . La aplicacin de esta observacin en el hombre con defectos en la protena 4.1 no se conoce.
Las funciones de la membrana del eritrocito incluyen el ensamblaje y

la organizacin de las protenas de la bicapa lipdica y del esqueleto
subyacente, proporcionando al hemate su deformabilidad y estabilidad nicas, participando en la biognesis y en el envejecimiento de la
membrana, y proveyendo una barrera impermeable entre el citoplasma del eritrocito y el medio ambiente externo.
4650
47
6:
50
57
Protena 4.2. La protena 4.2 es un miembro de la familia de las

protenas transglulaminasas '. Sin embargo, la proteina 4.2 no posee acliv idad transglulaminasa porque ha perdido el residuo crtico en la zona
de localizacin de la transglulaminasa activa. Existen por lo menos cuatro isoformas de proteina 4.2 creada por acoplamientos alternativos: se
desconoce el significado funcional de stos . La protena 4.2 se fija u
varias protenas, incluyendo la banda 3. proteina 4.1. anquirina y complejos anquirina-protena 3. La principal funcin de la protena 4.2 es
estabilizar la asociaciones espectrina-actina-anquirina con la banda 3 .
Puede que slo proteja del envejecimiento prematuro del esqueleto de la
membrana al unirse al calcio y otros cofactores que normalmente activan las transglulaminasa eritrocitarias. ya que estas transglulaminasas
podran reaccionar con protenas e inactivarlas. La deficiencia de la protena 4.2 se ha asociado a la esferocitosis congnila heredada con carcter recesivo (vase Cap. 43). Los hemates de ratones marcados por
inactivacin del gen de la protena 4.2 son esferocitos deshidratados con
un contenido catinico alterado (incremento K'/descenso de Na*) *.
5
54
55
Proteina pS5. La p55 es un miembro de las fosfoprotenas de la

familia de las protenas M A G U K (quinasas guaniladas asociadas a la
membrana) '. Homologas a las p55 se incluyen protenas de seal de
transduccin. genes supresores lumorales y protenas importantes en
las interacciones clula-clula. p55 uniones a protena 4.1 a travs de
realces de unin en el dominio COOH terminal de la M A G U K y de
GPC a travs de realces PDZ *. No se ha descrito ninguna situacin
de deficiencia primaria de p55. posiblemente porque es una protena
que se expresa ampliamente y puede desempear un papel crtico en
las interacciones protena-protena en otros tejidos. La deficiencia de
la protena 4.1 o GPC provoca la deficiencia concomitante de p55.
Los estudios de esta protena tan interesante pueden desembocar en
mecanismos importantes, por lo que la membrana del hemate influye en los procesos celulares.
5
Aducina. La aducina es una fosfoprotena unida a calcio/calmodulina localizada en el complejo de unin de espectrina-actina. y est
compuesta de heterodmeros de aducina a y (i ''. Las aducinas a y |5
son protenas cstructuralmente similares codificadas por genes separados''". La aducina contiene un dominio de fosforilizacin " M A R C K S "
5
FUNCIONES DE LA MEMBRANA DEL ERITROCITO
E N S A M B L A J E Y O R G A N I Z A C I N DE LA M E M B R A N A
La organizacin de la membrana se consigue mediante las interacciones entre las protenas integradas en la membrana y otras molculas
que contactan los lados hidroflicos de la membrana y mediante las
interacciones entre protenas o entre las protenas y los lpidos de la
bicapa o del esqueleto de membrana subyacente. La avidez de estas
interacciones est regulada por modificaciones posteriores a la traduccin de las protenas participantes. Mediante la utilizacin de los
dominios citoplasmticos de las protenas integradas como puntos de
anclaje, el esqueleto de la membrana no slo se fija a la bicapa lipdica. tambin proporciona un medio para ordenar la organizacin topolgica de las protenas Iransmembrana'*. Este anclaje obliga a la movilidad a lo largo del plano transverso.
En la membrana sana del eritrocito, el esqueleto de membrana
aparece como una red con forma de celosa, con alrededor del 60% de
la bicapa lipdica laminada al esqueleto de membrana subyacente"".
Cuando se extienden las preparaciones de esqueleto, se pueden vase
las protenas individuales del esquelclo como una red de hexgonos
muy ordenados. Las esquinas de cada hexgono son estructuras globulares llamadas complejos de unin, compuestos por complejos de
actina-F. as como de dematina. aducina y protena 4 . 1 " Los tetrmeros de espectrina forman los brazos de los hexgonos, puenteando
los complejos de unin individuales. Los puentes de espectrina estn
formados en su mayor parte de tetrmeros de espectrina con tetrmeros o hexmeros dobles ocasionales. Cada letrmero de espectrina est compuesto por dos heterodmeros p ensamblados en sus regiones
de "cabecera" en tetrmeros. En sus extremos, los tetrmeros se unen
a los complejos de unin de la actina con ayuda de la protena 4.1 y
de la aducina. La prolena horizontal superior de coniacto es importante en el mantenimiento de la integridad estructural de la clula, soportando la alta fuerza de tensin del eritrocito.
El esqueleto est fijo a las protenas integradas de la membrana
mediante varias interacciones entre protenas (Fig. 27-1 ) - ' - . Los
tetrmeros de espectrina estn conectados a la anquirina. la principal
protena de unin del esqueleto a la membrana, mediante un lugar de
interaccin en la espectrina p. La anquirina se enlaza al esqueleto
de membrana subyacente de tetrmeros de banda 3. la principal protena de membrana del hemate. En los extremos distales de los tetrmeros de espectrina. la espectrina se une a la membrana por va de un
enlace con la protena 4.1. que se une con la GPC y la protena p55.
2
6SM
CAPTULO 27
339
MEMBRANA DEL HEMATE
A d e m s , t a n t o l a e s p e c t r i n a c o m o l a p r o t e n a 4.1 s e
u n e n f u e r t e m e n t e a la f o s f a t i d i l s e r i n a , q u e se l o c a l i z a
a.
Doblegamiento
de
la
membrana
b.
Deformacin
de f o r m a preferente en la cara interna de la bicapa lip d i c a . Estas i n t e r a c c i o n e s
verticales
esqueltica
Deformacin elstica bajo un
entre protenas
r e a d e superficie c o n s t a n t e
y e n t r e las p r o t e n a s y los lpiclos son c r t i c a s en la e s y=o,5
tabilizacin de la bicapa l i p i d i e s , i m p i d i e n d o su prd i d a p o r las c l u l a s .

C o m o se trat en el C a p t u l o 4 3 . la esferocitosis
h e r e d i t a r i a se c a r a c t e r i z a por los d e f e c t o s en las i n t e racciones
verticales,
que llevan al desacoplamiento de
la b i c a p a l i p d i e a d e l e s q u e l e t o y a u n a l i b e r a c i n de
c.
Transformacin
equinocito-estomatocito
discocito-
m i c r o v e s c u l a s d e l a m e m b r a n a " " . P o r e l c o n t r a r i o , los

p r i n c i p a l e s d e f e c t o s en la c l i p t o c i t o s i s h e r e d i t a r i a y en
la p i r o p o i q u i l o c i t o s i s a f e c t a n a las i n t e r a c c i o n e s
hori-
Expansin de la
cara externa
zontales de las p r o t e n a s d e l e s q u e l e t o de la m e m b r a na que m a n t i e n e n la integridad h i d i m e n s i o n a l del esqueleto.

L a s p r o t e n a s d e l a m e m b r a n a d e l h e m a t e estn
sujetas a u n a g r a n v a r i e d a d de m o d i f i c a c i o n e s p o s t e r i o r e s a la t r a d u c c i n u o t r o s e f e c t o s r e g u l a d o r e s i n -
y=0,5
c l u y e n d o la fosforilacin, la aeilacin de cidos grasos, l a m e t i l a c i n . l a g l u c o s i l a c i n . l a d e s a m i d a c i n .
x=2
la oxidacin y la rotura proteoltica l i m i t a d a : except o l a f o s f o r i l a c i n d e las p r o t e n a s d e m e m b r a n a , c u yas m o d i f i c a c i o n e s son r e l a t i v a m e n t e e s t a b l e s e i r r e versibles.
El estiramiento no es
e v i d e n t e m e n t e mayor. L a s
Expansin de la
cara interna
Por el c o n t r a r i o , la f o s f o r i l a c i n de las
Estomatocito
protenas de la m e m b r a n a representa un sistema alta-
protenas del e s q u e l e t o
recolocadas producen una
deformidad p e r m a n e n t e (plstica).
mente d i n m i c o de varias protenasquinasas y fosfatasas q u e f o s f o r i l a n y d e s f o s f o r i l a n c o n s t a n t e m e n t e

la s e r i n a , la t r e o n i n a y los r e s i d u o s de t i r o s i n a . c o n
frecuencia de un m o d o especfico del a m i n o c i d o o
del sitio de la protena, regulando dbilmente por
t a n t o l a a s o c i a c i n d e las p r o t e n a s d e m e m b r a n a .
Adems,
las a s o c i a c i o n e s d e
las
protenas de
la
m e m b r a n a estn i n f l u i d a s p o r u n a v a r i e d a d d e f a c t o res i n t r a c e l u l a r e s . i n c l u y e n d o el c a l c i o y la c a l m o d u l i n a . los f o s f o i n o s i t o l e s y los p o l i a n i o n e s c o m o e l

2.3-bisfosfoglicerato.
L a s u p e r f i c i e d e l h e m a t e est c a r g a d a n e g a t i v a m e n t e , p r i n c i p a l m e n t e por su alta concentracin de
residuos de cido n e u r a m n i c o . El
\9 /i d e e s t o s r e -
siduos se e n c u e n t r a sobre la g l u c o f o r i n a A. con el

resto soportado por las otras g l u c o f o r i n a s y por la b a n -
Figura 27-3. Propiedades materiales de la membrana del hemate, (a) Doblegamiento de la membrana. El
grado de encorvamiento de la membrana est limitado por la compresibilidad limitada de la bicapa lipdiea.
El traslado rpido del colesterol (diamantes sombreados) desde la cara interior a la exterior reduce la compresin de la cara interna de la bicapa. por tanto, facilita el doblegamiento. (b) Deformacin esqueltica.
Mientras que la hidrofobicidad de la bicapa lipdiea de la membrana del hemate predice el aumento de su
rea de superficie sin ruptura, la membrana puede sufrir una gran deformacin con un rea de superficie
constante debido a las propiedades viscoelsticas del esqueleto de la membrana. Durante la extensin en
un eje. el esqueleto sufre una tensin [rectngulo superior). Tras el cese de una fuerza externa, se recupera un rea de superficie cuadrada debido a las conexiones proteicas con la red elstica del esqueleto
que permanece intacta. La extensin en un eje importante o prolongada conlleva a una recolocacin de la
red del esqueleto debido a una ruptura de las conexiones existentes entre las protenas del esqueleto y a
la formacin de nuevos contactos entre las protenas. Esto conlleva a una deformacin plstica permanente
(rectngulo inferior), (c) Hiptesis de la bicapa emparejada y de la transformacin eslomatocilo-discocitoequinocito. La forma del hemate refleja la relacin de las reas superficiales de las dos caras de la bicapa
lipdiea. Los componentes (tringulos negros) que se intercalan preferentemente dentro de la cara externa
de la bicapa lipdiea producen su expansin seguida de la crenacin del hemate (equinocitosis o acantocilosis). Al contrario, la expansin de la cara interna de la bicapa lipdiea produce una forma de copa (estomatocitosis) e invaginaciones de la superficie.
da 3. Las alteraciones en la carga de la superficie del

eritrocito parecen tener efectos deletreos sobre la
c l u l a . P o r e j e m p l o , e n los h e m a t e s f a l c i f o r m e s , l a a g r u p a c i n d e l a
l a l e s i n c e l u l a r d e los e s f e r o e i t o s h e r e d i t a r i o s . P o r o t r o l a d o , las p r o -
c a r g a d e s u p e r f i c i e p u e d e tener u n p a p e l e n l a a d h e s i n d e estas c l u -
p i e d a d e s v i s c o e l s t i c a s i n t r n s e c a s d e l h e m a t e s u e l e n tener u n e f e c t o
las a la s u p e r f i c i e de las c l u l a s e n d o t e l i a l e s .
relativamente pequeo en la supervivencia del hemate. L o s ovalocitos

d e los asiticos d e l sudeste son m u y r g i d o s , t e n i e n d o u n a s u p e r v i v e n -
DEFORMABILIDAD CELULAR Y ESTABILIDAD

DE LA MEMBRANA
L a p r o p i e d a d m s i m p o r t a n t e d e los h e m a t e s n e c e s a r i a p a r a l a s u -
cia n o r m a l in vivo.
La geometra celular, por e j e m p l o , la f o r m a de disco bicncavo
de los h e m a t e s , es c r t i c a para su s u p e r v i v e n c i a . E s t a f o r m a de la sup e r f i c i e c e l u l a r p r o p o r c i o n a u n a r e l a c i n alta d e rea s u p e r f i c i a l r e s -
p e r v i v e n c i a n o r m a l es l a d e f o r m a b i l i d a d ' . L a deformabilidad se r e -
pecto al v o l u m e n celular. El v o l u m e n n o r m a l del eritrocito es de alre-
fiere a la c a p a c i d a d d e l e r i t r o c i t o p a r a s u f r i r d i s t o r s i o n e s y d e f o r m i -
d e d o r d e )() u m ' : e l r e a d e s u p e r f i c i e m n i m a q u e p u e d e e n c a j a r este
d a d e s y l u e g o v o l v e r a su f o r m a n o r m a l sin roturas o p r d i d a s de su
v o l u m e n sera u n a e s f e r a d e a l r e d e d o r d e 8 p m " . E l rea d e s u p e r f i -
i n t e g r i d a d . E s t o s e e j e m p l i f i c a e n l a p a r e d d e los senos e s p l n i c o s .
c i e d e u n d i s c o b i c n c a v o q u e e n c i e r r a este v o l u m e n e s d e a l r e d e d o r
d o n d e los h e m a t e s s e c o m p r i m e n a t r a v s d e los e s t r e c h o s c a n a l e s
d e 140 u m \ A s . s l o l a f o r m a p r o p o r c i o n a a l h e m a t e u n a c o n s i d e r a -
e n t r e las c l u l a s e n d o t e l i a l e s q u e d e l i m i t a n l a p a r e d d e los senos e s -
ble c a n t i d a d de m e m b r a n a sobrante y citoesqueleto. Este hecho pro-
p l n i c o s . L a d e f o r m a b i l i d a d c e l u l a r d e los e r i t r o c i t o s est d e t e r m i n a -
p o r c i o n a e l rea d e s u p e r f i c i e d e m e m b r a n a d e sobra n e c e s a r i a c u a n d o
d a por tres f a c t o r e s : 1 ) l a g e o m e t r a c e l u l a r ( f o r m a d e d i s c o b i c n c a -
los h e m a t e s s e h i n c h a n . D e f o r m a m s i m p o r t a n t e , esta d i s p o s i c i n
v o ) : 2 ) l a v i s c o s i d a d c i t o p l a s m t i c a . d e t e r m i n a d a p r i n c i p a l m e n t e por
g e o m t r i c a p e r m i t e a los h e m a t e s ser c o m p r i m i d o s c o n f o r m e s u f r e n
las p r o p i e d a d e s y la c o n c e n t r a c i n de la h e m o g l o b i n a en las c l u l a s :
la d e f o r m a c i n \ la d i s t o r s i n d e b i d a s a la s o b r e c a r g a m e c n i c a de la
y 3 ) las p r o p i e d a d e s v i s c o e l s t i c a s i n t r n s e c a s d e l a m e m b r a n a d e l
c i r c u l a c i n . L a p r d i d a d e m e m b r a n a por l a f a g o c i t o s i s p a r c i a l e n las
h e m a t e ( o d e f o r m a b i l i d a d d e l a m e m b r a n a ) " . E n t r e estos f a c t o r e s , l a
anemias hemolticas inmunes o por fragmentacin de pedazos de
g e o m e t r a c e l u l a r d e t e r m i n a d a por l a c o n t r i b u c i n d e l a r e l a c i n s u -
m e m b r a n a de la clula en pacientes con dficit en el citoesqueleto
p e r f i c i e - v o l u m e n e s e l m s i m p o r t a n t e , tal y c o m o s e e j e m p l i f i c a p o r
p r o d u c e f o r m a s e l i p t o c l i c a s o e s f e r o c t i c a s . t e n i e n d o u n r e a d e su-
3 4 0
SECCIN V
pcrticie m u y reducida y. por l a m o , mucha menos d e f o r m a b i l i d a d ' .
ERITROCITOS
C u a n d o l a f u e r z a e s e x c e s i v a , s e p r o d u c e l a r u p t u r a . U n e j e m p l o son
La r e d u c c i n c o n s i g u i e n t e en la t o l e r a n c i a de estas c l u l a s a la s o b r e -
los vasos d a a d o s c u a n d o los h e m a t e s son a t r a p a d o s p o r los a c m u l o s
c a r g a o s m t i c a e x p l i c a e l p o r q u las a n e m i a s d e b i d a s a los d e f e c t o s
d e f i b r i n a : tras l i b e r a r s e d e e l l o s , los e r i t r o c i t o s estn d e f o r m a d o s d e
de la m e m b r a n a se a c o m p a a n con frecuencia de fragilidad osmtica,
forma permanente o fragmentados.
l a base d e l a p r u e b a d e l a b o r a t o r i o c l n i c o . P o r e l c o n t r a r i o , s i los e r i t r o c i t o s son h i n c h a d o s c o n a g u a , s e c o n v i e r t e n e n m a c r o e s f e r o c i t o s

menos deformables.
BIOGNESIS Y ENVEJECIMIENTO DE LA MEMBRANA
A s . es o b v i o q u e la o r g a n i z a c i n d e l e s q u e l e t o de m e m b r a n a y su
La biosntesis de las protenas de la m e m b r a n a se p r o d u c e a s i n c r n i c a -
a n c l a j e a la m e m b r a n a p l a s m t i c a i n f l u y e en la e s t a b i l i d a d y en la d e -
m e n t e durante la e r i l r o p o y c s i s . P r e c o z m e n t e en el d e s a r r o l l o e r i l r o i d e .
f o r m a b i l i d a d d e l h e m a t e . E n e l e s t a d i o d e r e p o s o , los s e g m e n t o s p l e -
las p r i n c i p a l e s protenas d e l esqueleto de la m e m b r a n a ( e s p e c t r i n a . a n -
g a d o s e n h l i c e d e l a e s p e c t r i n a estn m u y e n r r o l l a d o s . L a d e f o r m a -
q u i r i n a y la p r o t e n a 4 . 1 ) son s i n t e t i z a d a s ' ' . S i n e m b a r g o , se r e c i c l a n
c i n de la m e m b r a n a se a c o m p a a de un r e p o s i c i o n a m i e n t o de la red
r p i d a m e n t e y no se e n s a m b l a n en una r e d p e r m a n e n t e . En el estadio de
del esqueleto de m e m b r a n a basado en especlrina-actina. desenrollan-
p r o e r i t r o b l a s t o se inicia la sntesis de la banda 3 y. junto c o n la sntesis
d o y e x t e n d i e n d o a l g u n a s m o l c u l a s d e e s p e c t r i n a . m i e n t r a s q u e otras
de p r o t e n a 4 . 1 . se i n c r e m e n t a hasta el estadio de e r i t r o b l a s t o t a r d o .
se c o m p r i m e n y se pliegan, de m o d o que no provocan un c a m b i o neto
D u r a n t e este t i e m p o , los n i v e l e s de A R N m y la sntesis de las protenas
e n e l r e a d e s u p e r f i c i e . D e esta m a n e r a , c a m b i a l a f o r m a p e r o n o e l
e s p e c t r i n a y a n q u i r i n a d i s m i n u y e n . P o r el c o n t r a r i o , la parte de e s p e c -
rea d e s u p e r f i c i e . L a i n t e n s i d a d c o n l a q u e esta e x t e n s i n y c o m p r e -
t r i n a y a n q u i r i n a r e c i n e n s a m b l a d a s sobre l a m e m b r a n a a u m e n t a p r o -
sin se p u e d e realizar d e t e r m i n a la intensidad de la d e f o r m a b i l i d a d .
g r e s i v a m e n t e , y el r e c a m b i o de estas protenas de m e m b r a n a d i s m i n u y e .
L a s m u t a c i o n e s o las a l t e r a c i o n e s a d q u i r i d a s en las p r o t e n a s de la
El r e c l u t a m i e n t o y la e s t a b i l i z a c i n a u m e n t a d o s de la espectrina y la
m e m b r a n a q u e i n f l u y e n e n l a r e d basada e n c s p c c t r i n a - a c t i n a d e p r o -
a n q u i r i n a sobre la m e m b r a n a , a pesar de la d i s m i n u c i n de la sntesis de
tenas p r o v o c a una p r d i d a d e m e m b r a n a c o n u n a d i s m i n u c i n c o n s i -
estas p r o t e n a s , estn r e l a c i o n a d o s t e m p o r a l m e n t e con un a u m e n t o p r o -
g u i e n t e d e l rea de s u p e r f i c i e y un c a m b i o en la g e o m e t r a c e l u l a r .
g r e s i v o en la sntesis de b a n d a 3 y de p r o t e n a 4 . 1 . los fijadores p r i n c i -
L a v i s c o s i d a d d e l h e m a t e est d e t e r m i n a d a sobre t o d o p o r e l c o n -
pales d e l a b i c a p a a l esqueleto d e l a m e m b r a n a " ' . A s . los p r i m e r o s e s l u -
tenido de h e m o g l o b i n a " ' . A concentraciones intracclulares normales
d i o s s u g i r i e r o n q u e los pasos precoces d e l e n s a m b l a j e d e l a m e m b r a n a
(27 g/dl-35 g/dl). la viscosidad contribuye m u y poco a la deformabi-
d e l h e m a t e estaban c o n t r o l a d o s p o r l a p r o d u c c i n d e l a b a n d a 3 . d o n d e .
l i d a d c e l u l a r . C u a n d o los e r i t r o c i t o s s e d e s h i d r a t a n , a u m e n t a l a c o n -
Iras la i n s e r c i n en la m e m b r a n a , se e n s a m b l a d i r e c t a m e n t e a los c o m -
centracin efectiva de h e m o g l o b i n a intracclular y la viscosidad au-
p l e j o s m a c r o m o l e e u l a r c s estables a p a r t i r de las reservas p r e s i n t e t i z a -
m e n t a e x p o n e n c i a l m e n l c . L a s b o m b a s y los c a n a l e s d e l a m e m b r a n a
das d e otras p r o t e n a s " - * . E l p a p e l d e l a b a n d a 3 e n e l e n s a m b l a j e d e
m a n t i e n e n n o r m a l m e n t e los v o l m e n e s i n t r a c c l u l a r e s q u e s o p o r t a n
la m e m b r a n a ha sido cuestionado por los siguientes h a l l a z g o s recientes:
las c o n c e n t r a c i o n e s d e h e m o g l o b i n a p o r d e b a j o d e l n i v e l c o n e l q u e
I ) L a o r g a n i z a c i n d e las reservas p r e f o r m a d a s d e los e l e m e n t o s d e l c i -
la v iscosidad citoplasmtica tiene un i m p a c t o en la d e f o r m a b i l i d a d .
toesqueleto i n d u c i d o s por la sntesis de la b a n d a 3 no se ha e n c o n t r a d o
L a s a n o m a l a s h e r e d a d a s d e las b o m b a s y d e los c a n a l e s ( p . e j . . x e r o -
en c l u l a s no t r a n s f o r m a d a s : y 2) la b a n d a 3 i n t i l de los ratones m u e s -
c i t o s i s h e r e d i t a r i a ) o las p e r t u r b a c i o n e s p r o v o c a d a s p o r l a p o l i m e r i -
tra u n a biognesis de la m e m b r a n a n o r m a l a pesar de q u e las m e m b r a -
zacin o la cristalizacin de la h e m o g l o b i n a (p. ej.. anemia falcifor-
nas de sus h e m a t e s son inestables en la c i r c u l a c i n - .
me o e n f e r m e d a d de la H b C ) conllevan una deshidratacin c e l u l a r y

un gran a u m e n t o de la viscosidad del h e m a t e .
79
80
L a b i o s n t e s i s y e l e n s a m b l a j e d e las s u b u n i d a d e s d e e s p e c t r i n a
son c o m p l e j o s . La b i o s n t e s i s de e s p e c t r i n a P s o b r e p a s a a la de e s p e c t r i n a a en los e r i l r o b l a s t o s p r e c o c e s d e r i v a d o s t a n t o de un o r i g e n
PROPIEDADES MATERIALES DE LA MEMBRANA
e m b r i o n a r i o ( s a c o v i t e l i n o ) c o m o f e t a l / a d u l t o ( h g a d o / b a z o ) . Esta r e l a c i n s e m a n t i e n e d u r a n t e los e s t a d i o s t a r d o s d e l a c r i t r o p o y e s i s e n
L a s p r o p i e d a d e s m a t e r i a l e s d e l a m e m b r a n a r e f l e j a n las p r o p i e d a d e s
las c l u l a s e m b r i o n a r i a s , p e r o n o e n los e r i t r o c i t o s t a r d o s y los r c t i -
tanto de la b i c a p a lipdica c o m o del esqueleto. D u r a n t e la d e f o r m a -
c u l o c i t o s d e r i v a d o s d e o r i g e n f e t a l / a d u l t o . E n estas l t i m a s c l u l a s , l a
c i n , l a m e m b r a n a sufre u n o s d o b l e c e s , q u e estn l i m i t a d o s p o r l a i n -
expresin del gen de la espectrina a a u m e n t a , mientras que la expre-
c o m p r e s i b i l i d a d d e l a b i c a p a l i p d i c a . S e h a p r o p u e s t o q u e los d o b l e -
sin del gen de la espectrina p se m a n t i e n e constante, p r o d u c i e n d o
ces s e f a c i l i t a n por e l t r a s l a d o r p i d o d e l c o l e s t e r o l d e s d e l a c a r a
u n a p r e d o m i n a n c i a del A R N m y de la protena espectrina a durante
i n t e r n a a l a e x t e r n a ( F i g . 2 7 - 3 ) . C u a n d o los h e m a t e s estn s u s p e n d i -
los e s t a d i o s t a r d o s , c u a n d o s e p r o d u c e e l e n s a m b l a j e a c t i v o d e l a
dos e n s o l u c i o n e s h i p o t n i c a s . c o m o d u r a n t e las p r u e b a s d e f r a g i l i d a d
m e m b r a n a actual ms rpidamente. Las subunidades de espectrina
osmtica (vase el C a p . 4 3 ) . se h i n c h a n , a l c a n z a n d o una f o r m a casi
c<P se i n c o r p o r a n a la m e m b r a n a en u n a r e l a c i n e s t o i q u i o m t r i c a
7 4 1
1:1. m a n t e n i e n d o sus n i v e l e s d e s n t e s i s
r e a de s u p e r f i c i e m s de un V7c a un 49c. L a s d i s m i n u c i o n e s a a d i -
tante e n e l a n l i s i s d e las a n e m i a s h e m o l t i c a s h e r e d a d a s . L a sntesis
das d e l a p r e s i n o s m t i c a p r o v o c a n u n a r u p t u r a d e l a m e m b r a n a , y l a
de la e s p e c t r i n a a h u m a n a s u p e r a a la de e s p e c t r i n a P en 2:1 d u r a n t e
h e m o g l o b i n a intracclular se descarga en el sobrenadante.
los e s t a d i o s t a r d o s d e l a c r i t r o p o y e s i s . c u a n d o p r e s u m i b l e m e n t e s e
E l e s q u e l e t o d e l a m e m b r a n a d e t e r m i n a tanto las p r o p i e d a d e s s lidas c o m o las s e m i s l i d a s d e l a m e m b r a n a . L a s p r o p i e d a d e s s l i d a s

se e j e m p l i f i c a n por la e x t e n s i n e l s t i c a de las c l u l a s , q u e r e c u p e r a n
c o m p l e t a m e n t e s u f o r m a n o r m a l d e s p u s d e retirar l a f u e r z a a p l i c a d a .
U n e j e m p l o e s u n a c l u l a q u e h a sido d e f o r m a d a c u a n d o pasa a t r a v s
d e las a b e r t u r a s d e l a p a r e d d e los senos e s p l n i c o s . E s t a r e c u p e r a c i n
e l s t i c a d e l a f o r m a n o r m a l est f a c i l i t a d a p o r l a a n a t o m a m o l e c u l a r
n i c a d e l a r e d e s q u e l t i c a . C o m o los h e x g o n o s i n d i v i d u a l e s s e e n -
"
s :
esfrica d e b i d o a que la bicapa de la m e m b r a n a no puede expandir su
. Este p u n t o es i m p o r -
produce el ensamblaje de membrana rpidamente. La capacidad de

las s u b u n i d a d e s d e e s p e c t r i n a P d e t e r m i n a n por t a n l o e l n i v e l m x i m o
y l a c a n t i d a d d e e n s a m b l a j e d e e s p e c t r i n a e s t a b l e . A s . las m u t a c i o n e s
q u e r e d u c e n los n i v e l e s firmemente e s t a b l e s de la e s p e c t r i n a P r e c i n
s i n t e t i z a d a t e n d r n u n m a y o r i m p a c t o l e n o l p i c o q u e las m u i a c i o n e s
que provoquen un descenso c o m p a r a b l e en la biosntesis de la espect r i n a a . L o s a n l i s i s d e los p a c i e n t e s c o n a n e m i a s h e m o l t i c a s h e r e d i tarias s o p o r t a n esta p r e d i c c i n ( v a s e e l C a p . 4 3 ) .
c u e n t r a n e n u n a c o n f i g u r a c i n c o m p a c t a , n o e x t e n d i d a c o n los c o m -
En el estadio de eritroblasto o r t o c r o m l i c o . c u a n d o la biognesis
p l e j o s de u n i n u n o al l a d o d e l o t r o y los b r a z o s de e n t r e c r u z a m i e n t o
d e l a m e m b r a n a est casi c o m p l e t a d a , l a m e m b r a n a c e l u l a r s u f r e una
d e los t e t r m e r o s d e e s p e c t r i n a p l e g a d o s e n t r e e l l o s , s e p e r m i t e n
serie d e pasos d e r e m o d e l a c i n c r t i c o s * - ' . L a m e m b r a n a q u e r o d e a
g r a n d e s e x t e n s i o n e s u n i d i r e c c i o n a l e s sin r u p t u r a s d e l a r e d ( v a s e l a
al ncleo contiene un a n i l l o de actina que parece participar en la ex-
H i g . 2 7 - 3 ) . E l e s q u e l e t o p e r m a n e c e i m p e r t u r b a b l e d u r a n t e esta d e f o r -
p u l s i n del n c l e o del e r i t r o b l a s t o * . A l m i s m o t i e m p o , e l esqueleto
m a c i n . Por otro lado, la aplicacin de fuerzas grandes o prolongadas
d e e s p e c t r i n a s e separa e n l a z o n a d e l r e t i c u l o c i t o i n c i p i e n t e , m i e n t r a s
p e r m i t e n a los elementos del esqueleto reorganizarse con una nueva
q u e a l g u n o s r e c e p t o r e s d e s u p e r f i c i e s e a g r u p a n e n las r e g i o n e s d e l a
c o n f i g u r a c i n , lo que produce una d e f o r m a c i n plstica permanente.
m e m b r a n a que rodean al ncleo expulsado.
14
CAPTULO 27
341
MEMBRANA DEL HEMATE

PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA
La membrana normal del hemate es casi impermeable a los cationes

monovalentes y divalentes. por tanto mantienen un contenido alto de
potasio, bajo de sodio y muy bajo de calcio. Por el contrario, el hemate es altamente permeable al agua y a los aniones, que se intercambian realmente, y como resultado convierte a los eritrocitos en
osmmetros casi perfectos. Las vas de transporte de agua e iones en
la membrana del hemate (Fig, 27-4) incluyen bombas de membrana
consumidoras de energa, sistemas favorecidos por el gradiente y varios canales "''*. Un rasgo importante del hemate es su capacidad
para mantener un volumen constante. Los mecanismos por los que
los hemates son "sensores" de los cambios en el volumen celular y
activan las vas de regulacin de volumen apropiadas son desconocidos. La glucosa se transporta sin gasto de energa utilizando un
transportador, mientras que las protenas muy cargadas, como el ATP
y los compuestos relacionados, no cruzan la membrana normal del
hemate, aunque el fosfocnolpiruvato es una excepcin a esta regla
(Cap. 140).
1
Figura 27-4. Principales vias de transporte de iones de los eritrocitos humanos. AE-1 :
banda 3, el intercambiador de aniones; AQP1: es el canal de agua acuaporina 1;
KCC-1 : KCI sistema de cotransporte de la familia de los cotransportadores del catin
cloruro: NKCC2: forma molecular basolateral de cotransporte de Na-K-CI; SK: canal
conductor de potasio pequeo. Remodelada con el permiso de Brugnara".
Parte de la sntesis de espeetrina. de banda 3. de protena 4.1 y de

GPC contina en el reliculocito recin enucleado. pero la mayora de
las rcmodelaciones de la membrana se producen tras la traduccin. El
reticulocito es multilobular y mvil: posee mitocondrias. polirribosomas y muchas protenas de membrana que estn ausentes o son mucho menos abundantes en los hemates maduros. Adems, la composicin de fosf'olpidos y la distribucin de los lpidos entre dentro y
fuera es diferente. Los reticulocitos son mucho menos deformablcs y
considerablemente ms inestables mecnicamente que los eritrocitos
maduros. La maduracin comienza en la mdula sea y dura de 2 das a 3 das. Se completa en la circulacin y quiz en el bazo, donde se
ha llamado perfeccionamiento esplnico. Los reticulocitos primero
tienen forma de copa, adquiriendo despus su forma final de disco bicncavo. Este proceso implica una gran reorganizacin tanto de los
fosfolpidos de la membrana como del citoesqueleto y las protenas
incluidas, as como la prdida de lpidos y protenas, incluyendo receptores de transferrina. insulina y fibronectina.
Envejecimiento del hemate
El mecanismo de envejecimiento del hemate se trata en el Captulo 29.
Hemates fetales
Los eritrocitos fetales se diferencian en una serie de aspectos que incluyen la actividad tanto de las enzimas glucolticas como de las no
glucolticas. la alteracin del metabolismo del ATP y del fosfato, diferencias en el contenido de metahemoglohina y de la afinidad al oxgeno, y caractersticas de almacenamiento alteradas (revisadas en
Gallagher"''!. Estos eritrocitos muestran una rigidez aimicnt.ula. una
fragilidad mecnica mayor y una disminucin de la vida media (media de 45 das a 70 das) comparados con los hemates del adulto.
Hay tambin diferencias en las membranas de los eritrocitos fetales y del adulto. Los antgenos A B O y I y los receptores para la adsorcin de los antgenos sricos del sistema de Lewis se expresan de
forma incompleta. Las membranas fetales son ms permeables a los
cationes monovalentes y contienen menos actividad de ATPasa-Na*K". Contienen ms fosfolpidos y colesterol por clula y. como consecuencia, tienen una mayor relacin de superficie-volumen y son ligeramente ms resistentes osmticamente que las clulas adultas. La
relacin de la esfingomielina con la fosfatidilcolina est aumentada
en las membranas letales y existen diferencias en la composicin de
los cidos grasos, pero estos cambios tienden evidentemente a equilibrarse entre s. ya que la fluidez de la membrana es normal. La composicin proteica de la membrana del hemate fetal es cuantitativamente normal.
Los efectos de la ruptura de la barrera de permeabilidad del hemate se ilustran por la hemolisis mediada por el complemento. La
activacin del complemento sobre la superficie del hemate lleva a
la formacin del complejo de ataque a lu membrana, compuesto de
componentes terminales del complemento incluidos en la bicapa lipdica. Este complejo multimolecular acta como un canal de cationes,
permitiendo los movimientos pasivos del sodio, del potasio y del calcio a travs de la membrana de acuerdo con sus gradientes de concentracin. Atrados por fijadores de aniones, como la hemoglobina,
el ATP y el 2.3-BPG. el sodio se acumula en lu clula excediendo la
prdida de potasio y sobrepasando los esfuerzos compensatorios de la
bomba de Na*/K*. El aumento resultante en los cationes monovalente! intracclulares y de agua se sigue por una hinchazn de la clula y.
por ltimo, de una hemolisis osmtica.
Bombas de membrana dependientes de energa
En el hemate, dos bombas de cationes dependientes de ATPasa movilizadoras de iones mantienen el sodio y el calcio intracelular bajos
y el potasio alto"". La ATPasa Na*-K' inhibida por ouabana (la bomba de sodio) extrae el sodio a cambio de potasio en una estoiquiomctra de 3:2. La ATPasa-Ca" es una bomba activada por calmodulina
que extrae calcio del hemate y mantiene una concentracin intracelular de calcio muy baja, protegiendo as a la clula de los mltiples
efectos dainos del calcio. Ejemplos de estos efectos dainos incluyen la cquinocitosis. la vesiculacin de la membrana, la activacin de
la calpana. la protelisis de la membrana y la deshidratacin celular.
El calcio intracelular elevado juega un papel importante en la fisiopatologa de la enfermedad de las clulas falciformes. ya que los niveles aumentados de calcio intracelular observados durante la falciformacin se deben a un aumento en el flujo de C a " y a una
actividad reducida de la ATPasa-Ca". La membrana tambin contiene un transportador de G S S G dependiente de ATP (Cap. 26) y sistemas de transporte de aminocidos.
Sistemas dependientes de gradiente
El gradiente Na~/K" establecido por la bomba de sodio es utilizado
por varios sistemas pasivos dependientes de gradiente para mover iones a travs de la membrana del hemate" . stos incluyen el cotransportador K'Cl*. la banda 3 (vase lo anterior), el cotransportador Na'K"-CI y el ntercambiador Na'-H*. El cotransportador N a ' - K ' - C I
juega tan slo un pequeo papel en el hemate. El intercambiador
Na'-H* parece jugar un papel primordial en la maduracin precoz del
eritrocito. El K*-C1* es un tpico cotransportador mediado por el
transporte que es particularmente activo en los reticulocitos"'''*'. Es
activado mediante la hinchazn celular, la acidificacin, la disminucin del magnesio intracelular y la tio-oxidacin.
7
342
SECCIN V
ERITROCITOS
Canales
15.
L o s canales del hemate incluyen canales abiertos por voltaje ( m e d i a -
16.
dos por la A T P a s a N a * K * ) , c a n a l e s de a g u a (las a c u a p o r i n a s ) y el c a nal de K' activado por C a " . El canal de K' activado por C a " . t a m bin llamado
canal tic Canias
17.
tras s u d e s c u b r i m i e n t o p o r e l D r .
G e o r g e G a r d o s , p r o v o c a una p r d i d a selectiva d e K * e n respuesta a u n
18.
a u m e n t o e n e l C a " intracclular'"''-'. E n las c l u l a s f a l c i f o r m e s . l a a c -
membrane vesicles. J Biol Chem 273:14819, 1998.
t i v i d a d a u m e n t a d a t a n t o del c a n a l d e G a r d o s c o m o d e l c o t r a n s p o r t a d o r K ' - C l c o n l l e v a a una p r d i d a n e t a d e ' y a g u a , l l e v a n d o a l a dcs-
19.
h i d r a t a c i n c e l u l a r y a la f o r m a c i n de e r i t r o c i t o s i n t e r m e d i o s e
9 3
h i p e r d e n s o s ' " . Recientemente se ha intentado la m a n i p u l a c i n far-
20.
m a c o l g i c a d e estos dos c a n a l e s para c o n s e g u i r l a h i d r a t a c i n c e l u l a r

d e los h e m a t e s y m e j o r a r e l p r o n s t i c o c l n i c o d e los p a c i e n t e s c o n
21.
enfermedad de clulas f a l c i f o r m e s " ' * ' .

22.
L a s a c u a p o r i n a s son p r o t e n a s d e c a n a l e s d e m e m b r a n a q u e sirv e n c o m o p o r o s s e l e c t i v o s a t r a v s d e los c u a l e s e l a g u a c r u z a l a
m e m b r a n a p l a s m t i c a " ' " . La a c u a p o r i n a - 1 . A Q P I . que se expresa en
23.
m u c h o s t e j i d o s , i n c l u y e n d o los e r i t r o c i t o s , c o n t r i b u y e a l a c a p a c i d a d
del h e m a t e p a r a ajustarse r p i d a m e n t e a los c a m b i o s de la o s m o l a l i -
24.
d a d . L a A Q P 1 c o n t i e n e e l e p t o p o del g r u p o s a n g u n e o d e C o l l n . L a
base g e n t i c a d e l raro f e n o t i p o d e C o l t o n h a s i d o i d e n t i f i c a d a c o m o
u n f e n o t i p o c l n i c o o b v i o , a u n q u e los r a t o n e s c o n i n a c t i v a c i n s e l e c -
26.
27.
t i v a d e l a A Q P l s e c o n v i e r t e n e n I t i p e r o s m o l a r e s tras l a r e s t r i c c i n d e
1
fluidos" ". R e c i e n t e m e n t e , se han presentado evidencias de la presenc i a d e A Q P 3 e n los e r i t r o c i t o s
1 0 1
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Helen M. Ranney y Vijay Sharma
Como protena transportadora de un gas, la hemoglobina tiene propiedades extraordinarias, reflejando los cambios estructurales en la dcsoxihemoglobina tetramrica con sus grupos hemos unidos a cuatro molculas de oxgeno. Entre los
cambios estructurales se encuentran los cambios en la posicin del hierro del nenio y en la intersubunidad hidrfoba y la
sal unidas a la desoxihemoglobina que se rompen conforme
los ligandos se unen a la hemoglobina. Las hemoglobinas ligadas que no transportan oxgeno, presentes normalmente en
cantidades mnimas, incluyen la metahemoglobina, donde el
hierro del hemo est en forma frrica (oxidado), la carboxihemoglobina, donde se une el monxidn de carbono al hierro del
hemo y se disocia de forma mucho ms lenta que el oxgeno, y
la nitrosohemoglobina, donde el xido ntrico est unido al
hierro del hemo y se disocia incluso ms lentamente que el
monxido de carbono. Los aumentos en la metahemoglobina
o en la carboxihemoglohina pueden ser el resultado de exposiciones a txicos. Las mltiples funciones fisiolgicas del xido
ntrico (factor de relajacin endotelial) han centrado la atencin en la alta afinidad de los grupos hemo por el xido ntrico y el potencial de unin ligado a la oxigenacin del xido ntrico por los residuos de cistena P93.
La funcin de la hemoglobina es transportar oxgeno desde los pulmones a los tejidos y dixido de carbono desde los tejidos a los pulmones, y tambin sirve para destruir la molcula de xido ntrico fisiolgicamente importante. Se ha desarrollado para realizar sus
funciones de transporte de manera muy eficaz: I) la afinidad del oxgeno por la hemoglobina permite una saturacin casi completa con el
oxgeno en los pulmones, as como una descarga eficiente del oxgeno en los tejidos: 2) su afinidad crece con la oxigenacin, produciendo una forma sigmoide en la curva de disociacin del oxgeno: y 3) la
desoxihemoglobina se une a protones y la oxihemoglobina libera protones. La ltima propiedad, expresada como el electo alcalino de
Bohr. tambin facilita la carga de oxgeno en los pulmones y la descarga en los tejidos. Los modelos de Perutz de la hemoglobina oxigenada y desoxigenada proporcionan una proundizacin importante en
la base estructural de estos tres rasgos principales del equilibrio del
oxgeno con la hemoglobina, hl lector se referir a dos' de las muchas fuentes excelentes para un anlisis detallado de las relaciones
entre estructura y funcin.
ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA
Las hemoglobinas normales de los mamferos contienen dos pares de
cadenas polipeptdicas distintas: una cadena de cada par es a o similar
a la a y la otra no es a <p. yo 6). Las cadenas a de todas las hemoglobinas humanas encontradas despus de la embriognesis precoz son la
misma. Las cadenas no a incluyen la cadena P de la hemoglobina normal del adulto [hemoglobina A (ot,p,)|. la cadena y de la hemoglobina
fetal |hemoglobina P (cuy;)] y la cadena 5 de la hemoglobina A, [hemoglobina A ( a , 5 , ) ] . el componente ms raro que constituye un 2.5 /r
de la hemoglobina de los adultos normales.
c
En la secuencia de aminocidos de cada cadena de polipptidos

ciertos residuos parecen ser crticos en la estabilidad y en la funcin.
Dichos residuos son normalmente el mismo (invariable) en las cadenas a o p. Las valinas del extremo N H , de las cadenas P son importantes en las interacciones con el 2.3-BPG 'bisfosfoglicerato ha reemplazado el antiguo trmino de difosfogliceralo). Los residuos del
extremo C son importantes en los puentes salinos que caracterizan a
las molculas libres. Las zonas de contacto entre las cadenas y entre
el hemo y la globina tienden a contener residuos invariables. Al contrario que muchas protenas, la hemoglobina nativa no contiene uniones disulfuro: de sus seis grupos -SH (residuos de cistena a 104. P93
y pl 12). slo los dos residuos p93 estn expuestos al disolvente.
ESTRUCTURA PRIMARIA DE LAS CADENAS DE GLOBINA
Las cadenas no a <p. y. 8 o e) son todas de 146 aminocidos de longitud:
la cadena P comienza con una v alia y una histidina. Los residuos del
extremo C son Tyr (5145 y His pi46. La cadena (de la hemoglobina
A2) se diferencia de la cadena p (de la hemoglobina A) en slo 10 residuos. Los primeros ocho residuos y los residuos del extremo C (127 al
146) son los mismos en las cadenas 6 y p. Los tetrmeros de cadenas p
(hemoglobina H) se pueden encontrar en la a talascmia.
La cadena y de la hemoglobina fetal (hemoglobina F) se diferencia de la cadena p en 39 residuos. Los residuos del extremo N de la
cadena y y de la cadena P son la glicina y la valina. respectivamente,
mientras que los residuos del extremo C. Iyrl45 y His 146. son los
mismo tanto en las cadenas y como en la p. Se hallan cantidades apreciables de cadenas y libres en los hemates de algunos nios con a talascmia: las cadenas libres y. as como las p. pueden formar homotetrmeros conocidos como hemoglobina de Bart. Adems de los
distintos residuos del extremo N. son notables muchas otras diferencias en la estructura primaria de las cadenas y y P: la cadena y contiene isolcucina. mientras que las cadenas p no. La resistencia aumentada a los lcalis de la hemoglobina F y de la hemoglobina de Bart (y )
ha sido atribuida a los diferentes aminocidos en los residuos 112 y
130 (PCys y Tyr por yThr y Trp. respectivamente).
Los papeles de las diferentes partes de la molcula de hemoglobina en equilibrio se han deducido a partir de su secuencia de aminocidos, de su conformacin helicoidal, de los modelos derivados
de cristalografa con rayos x , de los estudios de la cintica de las
reacciones de la hemoglobina con ligandos' y de las observaciones
utilizando la resonancia magntica nuclear.'' La concentracin de
hemoglobina en los hemates humanos es extraordinariamente alta
(34 g/dl). y su eficiencia como transportador de oxgeno se alcanza
mediante su empaquetamiento en clulas flexibles de forma ptima
para la difusin de los gases.
,J
(;
Los genes y estn duplicados: uno codifica para la glicina ( y) y

el otro para la alanina ( y) en el residuo 176. dando lugar a dos tipos
de cadenas y. Adems, un polimorfismo frecuente, la sustitucin de la
treonina por la isolcucina. es hallado frecuentemente en el residuo 75
de la cadena *y.
,v
ESTRUCTURA SECUNDARIA
I-os annimos y las abreviaturas que aparecen en este capitulo son: BPG. bisfosfoglicerato; cGMI*. guanosin monofosfalo cclico; Hb. hemoglobina: H b l . . hemoglobina ligada.
Alrededor del 75*/f de los aminocidos en las cadenas a o P tienen

una disposicin helicoidal. Todas las hemoglobinas estudiadas tienen
345
346
SECCIN V
ERITROCITOS
Contacto
el),
Contacto
2.3 D P G
BETA,
a,p Contacto
Figura 2 8 - 1 . (a) Representacin de la estructura de las cadenas B. Las flechas indican los lugares de sustitucin en algunas de las hemoglobinas inestables, (>) La molcula de la hemoglobina, como se deduce de los estudios por difraccin de rayos x.
se muestra arriba. La molcula est compuesta de cuatro subunidades: dos cadenas
a idnticas (trozos claros) y dos cadenas (5 idnticas [trozos oscuros). El 2,3 BPG se
une a las dos cadenas p en la molcula de la desoxihemoglobina. (c) diagrama esquemtico de la rotacin del dimero a p relativo al tx,B. en el cambio de la estructura cuaternaria de la desoxihemoglobina (lineas slidas) a la carboxihemoglobina (lneas punteadas). Ligeramente modificada de J Mol Bio 129. J. Baldwin y C. Chothia.
;
Haemoglobm: the structural changes related to ligand binding and its allostenc mechanism. Pg. 196.1979. con el permiso de los autores y del editor. Academic Press
Ltd.. Londres
un contenido helicoidal similar (Fig. 28-1). Ocho zonas helicoidales, enumeradas de la A a la H. se producen en las cadenas p. La nomenclatura de la hemoglobina especifica que los aminocidos en las
hlices se designan por el nmero del aminocido y la letra de la hlice, mientras que los aminocidos entre las hlices toman el nombre
del aminocido y las letras de las dos hlices. As. el residuo EF3 es
el tercer residuo del segmento que conecta las hlices E y F. mientras
que el residuo F8 es el octavo residuo de la hlice F. El alineamiento
de acuerdo con la designacin helicoidal hace evidente la homologa:
el residuo F8 es la histidina proximal ligada al hemo. y la histidina en
el lugar distal del hemo es la E7.
ESTRUCTURA TERCIARIA DE LAS CADENAS ra Y p
2 3
La estructura terciaria de las cadenas a y p se muestra en la Eig. 281/. El grupo prosttico de la hemoglobina es la ferroprotoporfirina IX.
Su estructura se muestra en la Figura 28-2n. El grupo hemo se localiza en una hendidura entre las hlices F. y F de cada cadena (Fig. 282/). Las cadenas laterales de propionato altamente polares del hemo
estn sobre la superficie de la molcula y estn ionizadas a un pH fisiolgico. El resto del hemo est dentro de la molcula, rodeado de residuos no polares, excepto dos histidinas. El tomo de hierro est enlazado mediante una unin coordinada del nitrgeno imidazlico (N)
de la histidina F8: la histidina E7 distal. sobre el otro lado del plano
del hemo. no est unida al tomo de hierro, pero est muy cerca del lugar de unin del ligando.
En ambos tipos de cadenas hay una preponderancia de residuos
no polares en la inmediata vecindad del hemo. Sobre el lado proximal. los residuos importantes en contacto con el hemo son Val FG5.
Leu FG3. His F8. Leu F7. Leu H19 y Leu F4: sobre el lado distal. los
contactos importantes del hemo son Phe CD4. His E7. Leu G8. Val
El 1 y Lys EN). La V producida por las hlices E y F proporciona las
CAPTULO 28
347
ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LA HEMOGLOBINA
H,C
CH-CH,
CH COOH
2
Figura 28-2. (a) Estructura del hemo (ferroprotoportirina IX). (6) Grupo hemo y su medio ambiente en la cadena a libre.
Slo se muestran lados seleccionados de las cadenas: el hemo 4-propionato se ha omitido (Gelin y cois. ).
8
principales paredes del bolsillo del hemo. Las hlices B. (i y H forman el suelo, y los segmentos C y CD guardan la apertura de este bolsillo. Los rasgos ms importantes del bolsillo del hemo son los siguientes:
desemparejados en los orbitales i del hierro. En ambas subunidades

de la desoxihemoglobina el anillo imidazlieo de la His F8 proximal
est en posicin asimtrica con respecto a los nitrgenos de la porlirina del hemo. as como el tomo de C, est ms cerca de la porfirina
N , que el C est del N, (vase la Fig. 28-2>).
Tanto en las subunidades a como en las P de la desoxihemoglobina humana, el lugar de unin del ligando est bloqueado. En las
subunidades a una molcula de agua est anclada a la His E7 distal.
No hay uniones directas entre la molcula de agua y el tomo de hierro. En las cadenas p. el grupo metilo de la Val El I descansa a 1.8 A
del sitio de unin del ligando. Ambos grupos tendrn que moverse
fuera del camino antes de que el ligando pueda unirse al hierro'.
8
1. La "jaula" hidrofbiea alrededor del hemo proporciona la principal fuer/a de estabilizacin para la unin del hemo a la protena.
El lado de las cadenas fuertemente empaquetado que constituye la
jaula DO permite movimientos importantes del hemo.
2. En un medio no polar es mucho ms difcil oxidar el F e * a F e ' ' .
Este rasgo facilita la unin del oxgeno sin oxidacin.
3. En las subunidades |) de la desoxihemoglobina el grupo metilo de la
Val El 1 est en contacto mediante fuerzas de van der Waal con
la porlirina. Este sobrecruza el radio de las fuerzas de van der Waal
del o de los ligandos hemo (O.. CO y NO). Este obstculo estrico
mediante la Val E11 es mucho menor en las cadenas a'.
4. Dos tomos de la histidina distal (E7) estn en contacto mediante
fuerzas de van der Waal con la porfirina tanto en la oxihemoglobina como en la desoxihemoglobina. y el imidazol N tambin cruza
por encima con el lugar de unin del ligando. La histidina lateral
de la cadena tambin acta como una puerta para el lugar de unin
del ligando, no permitiendo al ligando entrar o salir a menos que
rote hacia fuera del camino.
5. Los residuos hidrofbicos en los segmentos C y CD que guardan
la apertura del bolsillo hemo excluyen efectivamente los ligandos
polares de la entrada al bolsillo del hemo.
6. El imidazol N de la histidina proximal est unido mediante hidrgeno al carboxilo de la Leu F4 y al OH de la Ser F5. Esta unin de
hidrgeno y las cadenas laterales vecinas sustentan a la His F8
proximal en una posicin bstanle rgida.
7. Tanto los hemos a como P forman alrededor de 75 contactos con
30 tomos en 16 residuos de globina en cada bolsillo del hemo.
;
Aunque la estructura con rayos x de la desoxihemoglobina indica

una porfirina plana con el hierro desplazado 0.6 fuera del plano en
las cadenas a y 0.63 en las cadenas p\ los datos del modelo de los
componentes y las consideraciones basadas en la geometra de mnima energa sugieren que el plano de los nitrgenos pirrlicos podra
ser desplazado cerca del hierro 0.22 en las cadenas y 0.17 en
las cadenas P. comparado con el plano medio de los carbonos de la
porfirina. La diferencia de energa entre la porfirina en forma de cpula y su estructura plana es pequea. El tomo de hierro, tanto en las
desoxihemoglobinas como en las metahemoglobinas. se encuentra en
una rbita alta, y se ha sugerido que su radio inico es demasiado largo para entrar en el plano del anillo tic la porfirina. El estado de la rbita de la hemoglobina derivada depende del nmero de electrones
(1
ESTRUCTURA CUATERNARIA'
En el estado desoxidado, el tetrmero de hemoglobina se mantiene

unido por uniones de intersubunidades de sal y por contactos hidrofbicos entre las subunidades. adems de un cierto nmero de enlaces
de hidrgeno.
I. Uniones de intersubunidades de sal (Fig. 28-3). Cuatro de estas
uniones de sal que implican a la Arg HC3( 141). estn entre las dos
cadenas a. Las dos uniones de sal que implican a la His HC3( 146)
estn entre las cadenas p y a. Hay dos uniones de sal intramoleculares en las cadenas p.
, . N H , \ HlOi,
,COO\'
lys
\"COO
- A 4 a , Aip
" N H i " - - NA1 j , VJI

HC3 a, Arg
cf-
Gu '
COO-
H9 a, Aip
C O O - - - N H , - C 5 a , Lyi
HC3!3,Hs
FGI 3,Aip
lm-
COO-
CD2,'>,Glu
COO
-Gu'
-FG4*, Arj
otH5
His"
Figura 28-3. Puentes de sal en la desoxihemoglobina ('= grupo ionizable menos protonado a pH 9,0 que a pH 7,0). Estos grupos constituyen un 60% del efecto alcalino
de Bohr. El resto se debe a la His aH5 (Perutz').
348
SECCIN V
2. Coniactos entre subunidades a,p| (o ct.p.) y a,p, (o ct.p,) (vase

la Fig. 28-1/).
a. El contacto a,fj,. Este contacto ms amplio, entre las subunidades a, y p|. implica 32 residuos, incluyendo 126 tomos.
4 enlaces de hidrgeno y I enlace de hidrgeno mediado por
disolvente.
b. El contacto c<|p. Ligeramente menos extenso que los contactos
a , P , . afecta a 27 residuos, incluyendo 107 tomos. 6 enlaces de
hidrgeno y 3 enlaces de hidrgeno mediados por disolvente.
;
UNIN DEL 2,3-BPG AL TETRMERO DE DESOXIHEMOGLOBINA

En la desoxihemoglobina. el 2.3-BPG est situado en la cavidad central entre las dos cadenas p (vase la Fig. 28-16)'. Los grupos fosfato
forman puentes salinos con los grupos amino P N-lerminales y los
imidazoles de la histidina P2 y pi43: los grupos carboxilo se unen a
la Lys P82.
CAMBIOS ESTRUCTURALES QUE SE PRODUCEN

EN LOS LIGANDOS UNIDOS "
10
Los cambios que se van produciendo desde la forma estructural desoxi a la forma oxigenada (Fig. 28- le) son de dos tipos: los cambios esiruclurales terciarios en las subunidades de dmeros a , P , (o P ) y el
cambio en la estructura cuaternaria, en la que la posicin de a , P :
cambia relativamente a ct.p.. Los dos cambios estructurales estn
combinados.
La formacin de las uniones del ligando al hierro necesitar del
desplazamiento del tomo de hierro a travs del plano del hemo. Esto
llevar al tomo C de la histidina demasiado cerca de los tomos de
porfirina N y C en el anillo pirrlico. provocando grandes tensiones
estericas. Los cambios en la estructura terciaria afectan al hemo. a la
histidina proximal. a la hlice F. al ngulo F G . y todos ellos disminuyen la tensin esterica que se produce como resultado de la formacin del enlace entre el ligando y el metal.
Los cambios ms importantes en la estructura terciaria parecen ser
el desplazamiento de la hlice F aproximadamente I A a travs del
plano del hemo. la inclinacin de la hlice F respecto al hemo y el movimiento del hemo y del ngulo FG a travs del centro de la molcula.
Este movimiento de la hlice F lleva a la histidina proximal desde su
posicin asimtrica en la desoxihemoglobina a una posicin ms simtrica en la hemoglobina ligada. El movimiento de los hemos P extrae el lugar de unin del ligando de la vecindad de la Val PE 11. que
puede entorpecer la unin del ligando en el estado reducido. Estos
cambios en la estructura terciaria estn ligados a los cambios cuaternarios mediante el movimiento de los ngulos FG. Las hlices C y los
ngulos FCi del dfmero a , P , estn en contacto con los ngulos FG y las
hlices C del a.p.en ambas estructuras cuaternarias. Los contactos entre el Ot|FG y el P C (y el a , F G y el P,C) actan como "uniones flexibles" y sufren slo movimientos relativamente pequeos. Los contactos entre el a,C y el p.FG (y el ct.C y el P,FG) actan como regiones
de cambio que tienen dos posiciones estables distintas. El cambio entre las dos posiciones estables implica un movimiento relativo de aproximadamente 6 A.
:
l h
El cambio estructural cuaternario que se produce en la unin del

ligando a la hemoglobina implica la rotacin de la zona de acoplamiento del dmero a P en relacin al a , P , de alrededor de 14.9 y un
desplazamiento de alrededor de 0.8 A. El nmero total de intersubunidades de puentes de hidrgeno y los contactos pueden no cambiar
significativamente, pero se vuelven menos rgidos.
Los puentes salinos carboxilo implicados en la Arg all('3( 141) no
se forman en la estructura ligada cuaternaria porque el espacio entre el
a , P i y el a.p, es demasiado estrecho para que estos residuos ocupen
la posicin que tienen en el estado desoxi cuaternario. Los residuos
carboxilerminales His PHC3( 146) estn separados de la Lys aC5(40).
el grupo al que estn unidos en el estado desoxi. mediante un cambio
;
ERITROCITOS
hemoglobina
Tabla 2 8 - 1
N o m e n c l a t u r a de las estructuras cuaternarias de la
Libres (reducidas)
Ligadas (unidas al oxgeno)
Oxi
Desoxi
Estado-T
Eslado-R
Tenso
Reaiado
Baja almidad
Alia afinidad
de 7 que se produce en estas regiones en el cambio de la estructura

cuaternaria.
La rotacin y el desplazamiento del dmero a p . con respecto al dmero Ot|P|, mencionado previamente, tambin vuelven la cavidad central demasiado pequea, especialmente el espacio entre las hlices II de
las cadenas p. para la unin del 2.3-BPG a las dos cadenas p. Adems,
la distancia entre los grupos a-amino aumenta de 16 A a 20 A. de modo
que estos grupos no pueden unirse a los fosfatos del 2.3-BPG. Todos estos cambios estructurales provocan la expulsin del 2.3-BPG del tetrmero de hemoglobina en la totalidad de la hemoglobina ligada (vase la
Fig. 28-1/). Las estructuras cuaternarias de la hemoglobina libre y ligada son conocidas como estado-J ("tenso") y estado-R ("relajado"), respectivamente. Otros trminos alternativos son. respectivamente, estados
de alta afinidad y baja afinidad o estados desoxi y oxi (Tabla 28-1).
:
BASES ESTRUCTURALES DE LA AFINIDAD DEL OXGENO

EN LOS ESTADOS T Y R Y EL EFECTO BOHR
Un mecanismo propuesto para calcular las diferentes afinidades para el
oxgeno de los estados T y R y para el efecto Bohr ' consiste en el recuento con cristalografa con rayos x y el clculo de las energas asociadas a los distintos cambios estructurales que puedan producirse en el
hemo sobre la unin al ligando*'-'''. La baja afinidad de la desoxihemoglobina para esle primer ligando parece deberse a la tensin inducida por la repulsin esterica que surge de la posicin de la hlice F y.
en particular, de la posicin de la histidina proximal en relacin al hemo: el anillo imidazlico de cada cadena est inclinado de modo que su
interaccin con los carbonos del anillo de porfirina produce un obstculo cstrico para la formacin de la unin del oxgeno al hierro. Los
cambios en la estructura cuaternaria llevados a cabo por los cambios en
la estructura terciaria mediante los cambios en las intersubunidades de
contacto (particularmente en el p,FG-a,C y el p,FG-a.C) colocan la
histidina proximal en estructura R en una posicin simtrica con respecto al plano del anillo de porfirina. y as minimiza la interaccin estrica entre el imida/ol (C,) y la porfirina N,,, y un tomo de carbono en el
anillo pirrlico-1. En las subunidades p. un factor adicional aumenta las
afinidades de unin en el estado R: los movimientos de desplazamiento
y rotacin de los hemos P sacan el lugar de unin del ligando de la vecindad de la Val El I de la cadena lateral. Ambos factores producen una
unin mucho ms fuerte del hierra al oxgeno en la estructura R.
1
Los clculos*" sugieren que la geometra del hemo en la desoxihemoglobina puede ser muy similar a la del hemo aislado. Si esto es correcto, el tomo de hierro en la desoxihemoglobina est en su posicin
ptima para la coordinacin de los cinco iones de una rbita alta del Fe ".
y hay una pequea tensin en el hemo libre. Sin embargo, el hemo en la
subunidad ligada en el tetrmero cuaternario desoxi estar bajo tensin.
El cambio estructural descrito antes tambin provoca un medio
ambiente electrosttico alterado de ciertas cadenas laterales de aminocidos con protones (vase la Fig. 28-3). y su constante de disociacin de protones est aumentada:
:
Desoxi llb
* Oxi Hb + H-
Esta ecuacin es la base del efecto Bohr. que se tratar despus

como el "Equilibrio del oxgeno de la hemoglobinaLa curva de disociacin del oxgeno".
MODELO DE LOS DOS ESTADOS

Los mecanismos de unin coordinada de ligandos a la hemoglobina
propuestos por varios estudiosos deben considerarse como provisionales, ya que ninguno de ellos ha sido capa/ de explicar todas las propiedades fisioqumicas de la hemoglobina, incluso cualitativamente.
No est claro en estos modelos en qu punto en la unin tiene lugar la
transicin de la estructura de baja afinidad (T) a la de alta afinidad
(R). En el modelo aceptado mayoritariamente" se considera que los
tipos T y R estn en un equilibrio rpido:
LC
349
CAPTULO 28
la afinidad por el oxgeno con el aumento de la saturacin describe

una forma sigmoide en la curva de disociacin del oxgeno. Los trminos interaccin hemo-hemo e interacciones colectivas tambin
describen estos cambios en la afinidad por el oxgeno en funcin de
la saturacin. La unin de ms protones a la desoxihemoglobina que
a la oxihemoglobina. conocida como efecto Bohr. se refleja en el desplazamiento a la izquierda de las curvas de disociacin del oxgeno
con el aumento del pll. Estas propiedades funcionales son interdependicntes o ligadas . La afinidad por el oxgeno depende del estado
de oxigenacin (interacciones colectivas) y del pll (electo Bohr).
14
AFINIDAD POR EL OXGENO DE LA HEMOGLOBINA
donde ii = nmero de ligandos unidos a la Hb

= [Hb'J/[Hbf
Para la utilidad clnica, la afinidad del oxgeno por lu hemoglobina

se expresa normalmente en trminos de P la presin de oxgeno
con la que la hemoglobina est saturada a la mitad. Este valor es de
26 torr en los hemates normales o en los hemolizados concentrados
a 37"C y en un plasma de un pH de 7.4. ( E l pH del interior del hemate es de alrededor de 0.2 unidades ms bajo que el pH del plasma.) La presin parcial de oxgeno en el aire ambiental es de alrededor de 100 torr; en el alvolo pulmonar es de alrededor de 95 torr. El
oxgeno difunde pasivamente a travs de la membrana capilar alveolar durante el tiempo (<1 s) en el que el hemate permanece dentro
de la vasculatura pulmonar. La sangre desaturada de las venas bronquiales (y otras) vuelve a las venas pulmonares, produciendo una
Po, de alrededor de 90 torr en el lado izquierdo del corazn: por
ejemplo, la sangre arterial sistmica est casi totalmente saturada
con oxgeno. Conforme la sangre atraviesa los capilares sistmicos.
la liberacin del oxgeno est determinada por la Po, de los tejidos.
La parte de la pendiente de la curva de disociacin del oxgeno permite que una cantidad relativamente grande de oxgeno sea descargada con un pequeo descenso en el Po,. La Po.cn los capilares de
los distintos rganos vara con el consumo del oxgeno.
4
CmK/K,
y K y K, son las constantes de disociacin del ligando en los estados R y T. respectivamente. Un cambio en el equilibrio entre los tipos T y R con una saturacin fraccionada podr explicar la unin
coordinada del ligando y otros hechos de la curva de disociacin del
oxgeno. El punto de transicin de la estructura T a la R adquiere un
significado estadstico y se obtiene por la ecuacin
R
n, = -log i/log C
donde / 1 , es el nmero de ligandos unidos en el cambio sobre el punto de T a R. Dependiendo de las condiciones experimentales, el valor
de , para la hemoglobina vara de 2.3 a 3.0.
EQUILIBRIO DEL OXIGENO DE LA HEMOGLOBINACURVA DE DISOCIACIN DEL OXGENO

Las importantes propiedades de la hemoglobina como transportador
de gases son evidentes cuando se examina la curva de disociacin del
oxgeno (Fig. 28-4). La afinidad por el oxgeno aumenta conforme lo
hace la saturacin con oxgeno de la hemoglobina. Este aumento de
El valor de lu P,lo da el punto medio de la curva de disociacin

del oxgeno y no refleja la forma de la curva. Con el aumento de la
afinidad del oxgeno, el valor de la P se hace menor: por ejemplo, la
curva de disociacin est "desplazada a la izquierda". Altos valores
de la P_ indican una menor afinidad de la hemoglobina por el oxgeno. Desde que la hemoglobina est casi saturada por completo con el
oxgeno a una Po. de 85 torr. un desplazamiento a la derecha en la
curva de disociacin facilitar una liberacin de oxgeno y una saturacin casi completa se producir en los pulmones.
50
VI
FACTORES QUE AFECTAN A LA AFINIDAD POR EL OXGENO
30
20
273
7.06
11.49 15.12 16.85 17,98 16,75 19,14 19.57 19.60
(B)0,OISUELTO
mi 0^100 mi de SANGRE
0.03
0.06
0.09
() 0. COMBINADO
CON LA hti IA-81
7.00 11.40 15.00 16.70 17.80 18.54 18.90 19.30 19.50
(D) % SAT DE LA Ht>

Hb O, / CAPACIDAD
D L O , x 100
115
35
57
40
50
10
( A ) 0| total de la sangre
mi O100 mi de SANGRE
0.12
75
0.15
83.5
60
70
0.16 0.21
as
92.7
80
90
100
1 0.X
0.24
965
94.5
97.5
Figura 28-4. Curva de disociacin del oxgeno de la hemoglobina humana. Insertado:

Efecto de la temperatura
(arriba) y efecto Bohr (abajo) (Comroe' ).

s
Los tres determinantes principales del valor de la P,son la temperatura, el pH y la concentracin de 2.3-BPG del hemate. El aumento en
la afinidad por el oxgeno con bajas temperaturas se observa en los
hemates o en las soluciones de hemoglobina.
El efecto Bohr se ve en los hemates y en las soluciones de hemoglobina (vase el cuadro insertado en la Fig. 28-4). Con el aumento de la concentracin de iones de hidrgeno (descenso del pH). la P*,,
aumenta: por ejemplo, la afinidad por el oxgeno disminuye. Los protones estabilizan el estado T mediante la estabilizacin de las uniones
de las intersubunidades y de las uniones entre las dos cadenas P y el
2.3-BPG: el 2.3-BPG y otros aniones estabilizan la forma T mediante la unin preferente con la hemoglobina en esta forma. Ambos factores desplazan el equilibrio T a R hacia la forma T (baja afinidad).
El desplazamiento de Bohr constituye un sistema lampn importante del cuerpo. Cuando la sangre alcanza los tejidos, donde la presin de oxgeno es menor y la concentracin de iones de hidrgeno est aumentada por el cido lctico o el dixido de carbono, el
desplazamiento de Bohr de la curva de disociacin hace que el oxgeno est ms disponible. Conforme la hemoglobina pierde su oxgeno y
la libre forma puentes de protones, se disminuyen los cambios en la
concentracin de hidrgeno. La unin del protn de la desoxihemo-
350
SECCIN V
globinu proporciona una parte importante del transporte de dixido de

carbono: el dixido de carbono difunde al interior del hemate, y su
conversin all a bicarbonato est catalizada por la anhidrasa carbnica. El ion bicarbonato deja el hemate, y el ion hidrgeno es captado
por la desoxihemoglobina. La efectividad ltima de este tampn lisiolgico depende de la facilidad con la que el dixido de carbono o el bicarbonato es retenido o eliminado en los pulmones y en los riones. El
efecto Bohr tambin se observa en las reacciones de la hemoglobina
con ligandos distintos al oxgeno (p. cj.. el monxido de carbono, el
etil-isocianuro) y en la oxidacin de la hemoglobina a metahemoglobina (efecto oxidante de Bohr).
El dixido de carbono reacciona con los residuos N-terminal de
las cadenas (i de la hemoglobina para entregar derivados carbamino.
un fenmeno distinto al electo Bohr. Estos derivados carbamino son
de menor importancia en el transporte de dixido de carbono que la
unin a fosfatos orgnicos.
EFECTOS DEL 2,3-BPG EN EL EQUILIBRIO DE OXGENO

Las mediciones normales del P<,, se realizan en condiciones estndar de
temperatura. pH y Po,. Por tanto, las variaciones que se observan en la
afinidad del oxgeno estn relacionadas normalmente con la concentracin de 2,3-BPG (o con menos frecuecia con la presencia de hemoglobinas cstructuralmentc diferentes con una afinidad por el oxgeno
alterada). La P, de toda la sangre o de las soluciones de hemoglobina
aumenta con el incremento en las concentraciones del 2.3-BPG (el valor normal de 2.3-BPG es de alrededor de 5 mmol/litro de concentrado
de eritrocitos!. La relacin entre el 2.3-BPG y la P< no es lineal: a mayores concentraciones se observan menores incrementos en la P .
Adems de esta estabilizacin de la forma desoxidada del tetrmero. el
2.3-BPG. debido a que es un anin no permeable, disminuye el pll intracclulur en relacin con el pH del plasma. Otros factores, como el
dixido de carbono en la unin del carbamino y la concentracin de la
hemoglobina corpuscular media, probablemente no afectan mucho a la
afinidad del oxgeno de la hemoglobina normal en condiciones clnicas, aunque el efecto del dixido de carbono es mayor cuando los valores de la P,a un pH de 7.2 se comparan con los valores de la P .
que varan de 0 torr a 40 lorr. Una disminucin de la afinidad del oxgeno dependiente de la concentracin en la hemoglobina falciforme refleja la formacin de gel de la hemoglobina S desoxigenada.
16
ERITROCITOS
"meseta" de la curva de disociacin del oxgeno de una Po, de 70 torr
a 100 torr provoca una saturacin casi completa de la hemoglobina,
incluso con presiones parciales menores de oxgeno halladas a grandes altitudes. Las ventajas de la afinidad por el oxgeno disminuida
como un mecanismo compensador en la hipoxemia se obtienen tan
slo si la forma sigmoide de la curva de disociacin se conserva.
CURVA DE HILL
La curva del log [y/( I - y)] frente al log P , se conoce como la curva
de /7/7/. La ecuacin de Hill es:
log (y/( I >)| = log T + n log Po,
donde y= saturacin parcial con OK = una constante global emprica sin base fisicoqumica
El valor n (pendiente de la curva de Hill a una saturacin medial
se toma como una medida conveniente de la cooperalividad. Los valores de // en las hemoglobinas que no estn interaciuando que exhiben curvas de disociacin del oxgeno hiperblicas (por ejemplo,
mioglobina y hemoglobina H) es de alrededor de 1. En una hemoglobina tetramrica normal con cuatro sitios de unin para el oxgeno, el
valor mximo de n ser de 4.0: sin embargo, se hallan valores de n de
entre 2.7 a 3.0 en la hemoglobina normal con ms frecuencia que un
valor de 4.0.
CINTICA DE LAS REACCIONES CON LOS LIGANDOS
c o ;
Los aumentos en la P , se pueden observar en la acidosis o en cualquier situacin (anemia, hipoxia. ascenso a grandes altitudes) en la
que el 2.3-BPG est aumentado. Se observa una mayor afinidad por el
oxgeno (menor P,) en las hemoglobinas modificadas mediante tratamiento con una serie de sustancias, incluyendo el cianato. El papel de
los fosfatos orgnicos en la regulacin del oxgeno liberado a los tejidos ha proporcionado una explicacin al hallazgo, que aunque la afinidad por el oxgeno de la sangre cordal supera a la de la sangre materna, la afinidad por el oxgeno de la hemoglobina E aislada no difiere
mucho de la de la hemoglobina A. La afinidad por el oxgeno de la hemoglobina F sin fosfato es menor que la de la hemoglobina A. pero el
efecto del 2.3-BPG en la afinidad por el oxgeno de la hemoglobina F
es mucho menor que en la hemoglobina del adulto . La afinidad por el
oxgeno de la sangre fetal es as mayor que la de la sangre del adulto,
permitiendo una extraccin placentaria ms completa del oxgeno de
la sangre materna.
M
INTERACCIONES COOPERATIVAS
Los avances fisiolgicos que se derivan de la forma sigmoide de la
curva de disociacin del oxgeno son obvias segn los dalos de la
Figura 28-4. Una cada en la Po, de 100 torr a 60 lorr produce una disminucin en la saturacin de oxgeno del 97,5% al 89'*. mientras que
una disminucin de 60 lorr a 20 torr se acompaar por un descenso
en la saturacin de oxgeno del 89% al 35% y liberar ms de 10 mi
de oxgeno por decilitro de sangre a los tejidos. La siguiente parte en
Las reacciones de la hemoglobina con los ligandos es mucho ms rpida que lo necesario para la reaccin durante el trnsito en la microvasculatura. La excepcin a esto es la lentitud de la disociacin del
monxido de carbono y del xido ntrico de la hemoglobina, que provoca una afinidad extremadamente alta para estos ligandos de la hemoglobina y evita el equilibrio del contenido de monxido de carbono 0 de xido ntrico de los eritrocitos con el oxgeno en los
pulmones. La curva de disociacin del oxgeno no revela detalles de
la reaccin total entre la hemoglobina y los ligandos (p. ej.. O,. CO o
NO), que se puede observar cuando uno considera la cantidad de ligando unido (las cantidades "entrantes") y los valores de la disociacin de ligando (los valores "salientes") por separado:
"entrame"
Hb
< HbL
"saliente"
La unin paso a paso de los ligandos al tetrmero de hemoglobina se
puede describir segn los trminos del modelo de Adair en cuatro pasos . Se han determinado ocho valores constantes de Adair para cuatro pasos "entrantes" y cuatro "salientes" para cada ligando (O.. CO
0 NO) y las constantes de equilibrio especficas del ligando ". Sin
embargo, debido a la naturaleza cooperante de las reacciones, la determinacin exacta del equilibrio intermedio y de los valores constantes (pasos 2 y 3) no es fcil, y las constantes para estos dos pasos
son menos exactas.
Las reacciones "entrantes" de oxgeno, de monxido de carbono
y de xido ntrico con la desoxihemoglobina son estrictamente de
primer lugar en las concentraciones del ligando y de la hemoglobina:
a partir de aqu, la reaccin global es de segundo orden. La velocidad
de la reaccin se acelera conforme se va produciendo. Los valores
iniciales se aproximan al valor de la constante, para la formacin de
las formas con un ligando. Hb l.\ La o.xihcmoglobina. y en particular
la carboxihemoglobina. es fotosensible, y puede perder su ligando
con la exposicin a la luz. Esta propiedad se puede usar para estudiar
los valores de las constantes de formacin de todos los tipos de ligandos. El 5% 0 menos de los ligandos se extraen de la carboxihemoglobina llena de ligandos utilizando un fugaz (p. cj.. 2 ps a 1,5 ms)
11
18:
CAPTULO 28
fogonazo de luz fuerte: se han observado los valores de la consiguiente recombinacin con las formas con tres ligandos . Esta reaccin es 40 veces ms rpida que la de la desoxihemoglobina normal.
La rpida reactividad de la hemoglobina libre (denominada Hb*) hace pensar que la hemoglobina libre est fija en una forma de alta afinidad. Se ha calculado que la Hb* desciende en la forma regular desoxi por un proceso de primer orden.
Los valores de disociacin de los ligandos de la oxihemoglobina.
H b , ( 0 ) . y la nitrosohcmoglobina. Hb.(NO) . tambin se aceleran
conforme se produce lu reaccin y estn muy influidos por los fosfatos. Para la carboxihcmoglobina. la velocidad de la reaccin de disociacin del ligando no est muy afectada por los fosfatos.
Los estudios cinticos extraen hechos interesantes de la unin de
ligandos a la hemoglobina que no son evidentes con la curva de disociacin de ligando aislada:
:i
351
dedor de 100. el xido ntrico de alrededor de 10 y el monxido

de carbono slo por 2-3.
2. El efecto de los fosfatos en la oxihemoglobina se debe primariamente a los cambios en las velocidades de "salida" ms que a los
cambios en las velocidades de "entrada": las formas en estado
cuaternario T muestran un aumento mayor en las velocidades de
disociacin ". Muchos estudios del equilibrio y de la cintica sugieren que aunque los fosfatos se unan a las cadenas (J. afectan
ms a las propiedades de las cadenas a.
3. Los estudios cinticos indican que las cadenas a y P en los tetrmeros de hemoglobina tienen una reactividad diferente. Estas diferencias se observan en las reacciones de la desoxihemoglobina.
as como en la hemoglobina saturada de ligando . La magnitud de
estas diferencias es menor en las reacciones de la ferrohemoglobina que en las de la ferrihemoglobina.
4. Las uniones del xido ntrico a lu hemoglobina son de 10 a 10
ms fuertes que las del monxido de carbono y del oxgeno. La vida media para la desaparicin de la nitrosohcmoglobina es de
aproximadamente 11 h. La velocidad de combinacin de ligando
del monxido de carbono est controlado por la activacin: por
ejemplo, la protena tiene que sufrir algunos cambios estructurales
antes de que el monxido de carbono pueda formar un enlace covalente con el hemo. Estas velocidades dependen, por tanto, de la
estructura proteica. Las velocidades de combinacin del oxgeno
y del xido ntrico, por otra parle, estn controladas por la difusin: por ejemplo, la formacin de uniones del oxgeno al hemo y
del xido ntrico al hemo tiene lugar principalmente por un gran
cambio en la estructura proteica. As. la velocidad de reaccin del
oxgeno y del xido ntrico depende mucho menos de la estructura proteica que la velocidad del monxido de carbono.
1
1. La cooperatividad en las reacciones de la hemoglobina, si se considera en trminos de velocidad "saliente" y "entrante", es muy
dependiente de lu naturaleza del ligando. As. mientras que el monxido de carbono muestra una cooperatividad principalmente en
la velocidad de combinacin del ligando, el oxgeno y el xido
ntrico muestran una cooperatividad en la velocidad de disociacin del ligando. Estas diferencias surgen de las diferencias en la
estereoqumica de estos ligandos. El oxgeno prefiere una unin
inclinada (con respecto al eje perpendicular del plano del hemo)
con el tomo del hierro en el hemo y permite una interaccin esterica con los residuos del extremo distal del hemo. La variacin
en las constantes de velocidad "saliente", en este caso, refleja
principalmente la tensin de la unin Fe-O. debida a los factores
estericos y/o electrnicos que se originan en el extremo proximal del hemo. Esto tambin ocurre con el xido ntrico. El monxido de carbono, sin embargo, prefiere una unin lineal con el
tomo de hierro en el hemo. Los residuos en el extremo distal del
hemo en el bolsillo del hemo particularmente His E7 y Val El 1
en las cadenas p estn situados muy cerca del lugar de unin
del ligando y. por tanto, proporcionan un obstculo estrico en la
formacin de la unin del hierro al ligando. Las variaciones en
los pasos de las velocidades constantes de "entrada" pura el monxido de carbono sin embargo pueden reflejar las variaciones en
los obstculos esfricos de los residuos distales, adems de los
efectos en el extremo proximal tratados anteriormente. De los valores de las velocidades "salientes" del monxido de carbono
tambin es obvio que la unin Fe-CO es demasiado fuerte para
responder de la misma forma que la unin Fe-O. a la "tensin"
desde el extremo proximal. Se ha sugerido que el bolsillo hemo
discrimina entre estos tres ligandos mediante interacciones electrostticas con el ligando a unir. Las interacciones electrostticas
favorables estabilizan la unin del oxgeno por un factor de alre-
LIGANDOS DE LA HEMOGLOBINA
METAHEMOGLOBINA Y SULFHEMOGLOBINA
La meluhemoglobina es hemoglobina en la que el hierro ha sido oxidado (cx/'P. *). Esta hemoglobina oxidada no es muy capuz de unir reversiblemente el oxgeno. La metahemoglobina es de un rojizo oscuro, con un pico de absorcin de 630 nm a pH cido (Fig. 28-5). El
espectro de absorcin de la metahemoglobina es muy dependiente del
pH: a un pH bajo, una molcula de agua se une al hierro y ocupa el espacio entre el hierro frrico y la histidina distal. A un pH alcalino, un
ion hidroxilo se une al hierro frrico. A un pH cido, el tomo de hierro de acuometahemoglobina est en su estado de rbita mayor y desciende a una rbita ms baja conforme aumenta el pH. En una mezcla
de metahemoglobina y hemoglobina ferrosa normal se forman los intermediarios llamados hbridos de valencia. Hay tetrmeros en los que
1
Figura 28-5. Espectro de algunos derivados de la hemoglobina. Coeficientes de extincin comparados con la longitud de la
curva (pH 7,4).
SECCIN V
3 5 2
muchos de los hemos estn en forma ferrosa y el resto en forma frrica. Estos hbridos de valencia han sido modelos tiles para el estudio
de la cooperatividad de las subunidades. En una solucin de hemoglobina que contenga oxi. desoxi y melahemoglobina la afinidad por el
oxgeno es infrecuente: por ejemplo, la cursa de disociacin est desplazada a la izquierda y la P est disminuida. Este aumento en la afinidad por el oxgeno proporciona una explicacin de la toxicidad de la
metahemoglobinemia: adems de las subunidades frricas no funcionantes, la afinidad aumentada por el oxgeno de los hemos ferrosos
acompaando a los hemos frricos en los tetrmeros obstaculiza la liberacin del oxgeno. Se cree que las soluciones de melahemoglobina
son mezclas en equilibrio de las estructuras cuaternarias R+T. La ingesta de ciertas drogas o la ingesta accidental de agentes oxidantes
puede provocar metahemoglobinemia (vase el Cap. 49).
ERITROCITOS
Tabla 2 8 - 2
C o n s t a n t e s de velocidad de asociacin y disociacin del m o n x i d o de carbono, del oxgeno y del

x i d o ntrico c o n la h e m o g l o b i n a a 2(TC en un l a m p n de f o s f a t o 0.1 M a Ph 7,0'
Ligando
KON" <S-')
CO
1,6 x 105
0 ( F
(S-')
5 0
Con la exposicin a algunos agentes txicos se forma la suljhcmoglobina. La sulhemoglobina es un compuesto curioso en el que el
hierro est en forma ferrosa, pero su afinidad por el oxgeno es de alrededor de 100 veces menor que la de la hemoglobina normal. El
azufre no est ligado al hierro, pero se halla en el anillo de porfirina
(vase el Cap. 49).
CARBOXIHEMOGLOBINA
La carboxihcmoglobina (carbonomonoxihemoglobina) se produce
por la unin del monxido de carbono al hierro del hemo. En la carboxihemoglobina. el monxido de carbono est unido en un ngulo
diferente al oxgeno con relacin al plano del hemo. La velocidad de
asociacin del monxido de carbono con la hemoglobina es ms lenta que la del oxgeno: sin embargo, el monxido de carbono se disocia mucho ms lentamente de lo que lo hace el oxgeno. La hemoglobina une monxido de carbono con una fuerza 200 veces mayor que
la unin del oxgeno. Si la presin parcial del monxido de carbono
es de 0.59i la de oxgeno, la concentracin de carboxihcmoglobina en
equilibrio ser aproximadamente la misma que la de oxihemoglobina. Los sntomas de envenenamiento con monxido de carbono se
producen por la falta de oxgeno en el tejido. Los tetrmeros de hemoglobina, en la que algunos hemos estn unidos al oxgeno y otros
al monxido de carbono, tienen ms afinidad por el oxgeno. El monxido de carbono, como el oxgeno, se une reversiblemente al hierro
del hemo de la hemoglobina. Sin embargo, debido a que su disociacin del hierro del hemo es lenta, la afinidad del monxido de carbono por la hemoglobina es de 210 veces mayor que la afinidad por el
oxgeno. As. la inhalacin de monxido de carbono, incluso a presiones parciales bajas, produce niveles significativos de carboxihemoglobina en la sangre. Por ejemplo, una concentracin del 0.1% de
monxido de carbono en el aire inspirado producir en equilibrio un
50% de carboxihcmoglobina. El transpone de oxgeno y su liberacin
estn disminuidos tanto por la incapacidad de la carboxihcmoglobina
para transportar oxgeno como por la mayor afinidad por el oxgeno
de la mezcla de tetrmeros de oxgeno/monxido de carbono.
Adems, el envenenamiento con monxido de carbono produce varias alteraciones neurolgicas. que a veces se producen das despus
de la exposicin. Los mecanismos que conducen a los dficit neurolgicos no se comprenden, pero se ha sugerido como causa los niveles aumentados de reactivos oxigenados, incluyendo el perxido de
nitrgeno y/o el aumento de la transferencia de electrones. Con niveles de carboxihcmoglobina en sangre mayores del 30%-40%, se producen marcos, cefaleas y prdida de conciencia: concentraciones mayores de un 50%-60% son normalmente letales. No hay una
correlacin directa entre los niveles de carboxihemoglobina y el desarrollo de disfuncin neurolgica: la duracin de la inconsciencia
tiene una mejor correlacin con el pronstico. La vida media de la
carboxihemoglobina in vivo se puede reducir en un 50% mediante la
administracin de oxgeno. En el envenenamiento grave, la utilizacin de oxgeno hiperbrico. si est disponible, reducir los niveles
de carboxihemoglobina incluso con mayor rapidez.
NO
0.009
1,8 x 107
50.0
2,5 x 107
1.8 x 10-5
' Las constantes son para la asociacin y la disoctacion dei prime* ligando a la Hb4 y para a
Hb4L4. respectrvamenle
i
'
NITR0S0HEM0GL0BINA Y DERIVADOS NITR0SILAD0S

DEL GRUPO HEMO
El xido ntrico, otro ligando fisiolgico de la hemoglobina, ha atrado el inters en la produccin de xido ntrico y se han demostrado sus
diferentes funciones fisiolgicas en muchos tejidos -'. El xido ntrico
estimula una protena citoslica con un grupo hemo. la guanilato ciclasa. que cataliza la formacin de GMPc. un mediador de muchas reacciones biolgicas, incluyendo la relajacin del msculo liso vascular, la inhibicin de la agregacin plaquetaria y la citotoxicidad de los
macrfagos. La actividad de la guanilato ciclasa est aumentada en 50
veces a 200 veces mediante su reaccin con el xido ntrico y mediante el cambio del hemo nitrosilado de la nitrosometahcmoglobina y de
la nitrosohemoglobina '. La mioglobina y la hemoglobina reaccionan
con el xido ntrico muy rpidamente y pueden impedir la activacin
de la guanilato ciclasa mediante el xido ntrico endgeno. Muchos de
los efectos txicos de la hemoglobina libre del estroma han sido atribuidos a la vasoconstriccin que puede producir desde la prdida del
xido ntrico producido en la clula endotelial mediante la unin dbil
del xido ntrico a la hemoglobina extravascular c los tejidos. Sin embargo, el estudio detallado de las reacciones posibles del xido ntrico
sugieren que la explicacin de la toxicidad no puede quedarse en las
simples reacciones del xido ntrico con la hemoglobina.
2
24
Se ha visto que in viiro el monxido de carbono activa la guanilato ciclasa diluida mediante un factor de cuatro, que es mucho menor
que el efecto del xido ntrico. Sin embargo, en presencia de algunas
molculas de monxido de carbono puede ser un potente activador
tanto de la guanilato ciclasa como del xido ntrico . Tanto el monxido de carbono como el xido ntrico tambin han demostrado inhibir la sintetasa endotelial del xido ntrico. Actualmente, el significado fisiolgico de estas observaciones in vitro no est clara.
14
Las reacciones del xido ntrico producido endgenamente o de

las molculas capaces de liberar xido ntrico, por ejemplo, la nitroglicerina, pueden producir unos mayores niveles de melahemoglobina mediante la reaccin
HbO, + NO Hb* + NO",
La reaccin es irreversible y tan rpida como la reaccin del xido ntrico con la desoxihemoglobina (Tabla 28-2). El xido ntrico
tambin reacciona con el Cys|J93. produciendo un nitrosotiol de la
hemoglobina. Desde que el CysfJ93 se expone a la disolucin en la
estructura ligada, su nitrosacin se produce ms rpidamente en la
oxihemoglobina que en la desoxihemoglobina. Se ha propuesto que
la unin aumentada del xido ntrico a la cistena (593 en la oxihemoglobina y su liberacin sobre la desoxigenacin pueden contribuir a
la vasodilatacin fisiolgica en respuesta a la hipoxia '.
Las constantes de velocidad para las reacciones de la hemoglobina con el oxgeno, con el monxido de carbono y con el xido ntrico
se dan en la Tabla 28-2. Los datos para la reaccin del cloruro, fluoruro, acida, tiocianalo y xido ntrico con la hemoglobina frrica no estn incluidos en la tabla. Excepto para el CN y el F\ las reacciones de
estos ligandos son muy heterogneas, reflejando diferentes reactivida1
CAPTULO 2 8
353

c
bina Aie", que constituye alrededor del 3 9 1 al A de la hemoglobina

normal y est aumentada en la diabetes mellitus no controlada ". La
hemoglobina A . se produce por una glueaein no en/imticu (con la
glucosa) del residuo de valina N-tcrminal p. en el que la unin inicial
de Schiff entre el PNH- y la glucosa sufre una redistribucin para formar una unin de cetoamina estable' . Las proporciones observadas
de hemoglobina A dependen tanto de la concentracin de glucosa en
el hemate durante las semanas o meses principalmente hasta su euantificacin como de la vida del hemate.
30
lc
Otras modificaciones postraslacionales de la hemoglobina incluyen

la acetilacin del 10% al 20% de las cadenas y de la hemoglobina F"
provocando un componente menor denominado F,. que soporta una
carga ms negativa que el principal componente fetal. En los pacientes
con uremia lu carbami Licin del grupo amino N-tcrminal. tanto de las
cadenas a como de las P de la hemoglobina A. es atribuida a la reaccin con el cianuro, que est aumentado en la insuficiencia renal"'.
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FETAL
RECIN NACIDO
3.
Figura 28-6. Cambios en tos tetrmeros de la hemoglobina (panel superior) y en las subunidades de globina (panel inferior) durante el desarrollo humano desde el embrin al ini-
cio de la infancia. Obtenido de Hemoglobin: Molecular. Geneticand Clinical Aspects. HF4.

Bunn and BG Forgef. p. 68 con permiso de los autores y editores. WB Sanders Company.
5.
des de las cadenas a y p. El xido ntrico y el anin cianuro se unen

con el hemo frrico con mayor fuerza que el C l \ el F y el SCN . En el
caso del xido ntrico, la reaccin con el hemo frrico se sigue de una
rpida reduccin del hemo frrico a hemo ferroso. Las isocianidas alqulicas y los derivados nitrosilos aromticos tambin reaccionan con
la desoxihemoglobina. pero a velocidades mucho menores que la del
oxgeno, el monxido de carbono y el xido ntrico.
6.
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9.
HEMOGLOBINAS EMBRIONARIAS Y FETALES

La hemoglobina de los eritrocitos nucleados del saco vitelino del desarrollo fetal contienen dos cadenas polipeptdicas embrionarias, la similar a la O. llamada y la similar a la P llamada E: estas subunidades
disminuyen rpidamente tras la octava semana de gestacin, y en la
dcima semana, cuando la eritropoyesis ha movido al hgado, las cadenas a y y (de lu hemoglobina F) son la mayor parte de la hemoglobina recin sintetizada-* (Fig. 28-6). Se han hallado bajos niveles de
ARNm del gen de globina 6 (situado en el 5' de los tci a duplicado)
en los reticulocitos fetales y del adulto, pero la hemoglobina 9 no ha
sido aislada . Alrededor de la quinta semana de gestacin, la hemoglobina Gower-1.
y la hemoglobina Gower-2. a.. constituyen el
42% y el 24% del total de hemoglobina, respectivamente, siendo el
resto hemoglobina fetal'. El equilibrio de oxgeno de los eritrocitos
en los fetos jvenes es similar al de las clulas de la sangre del cordn ". Como se ha destacado antes, la mayor afinidad por el oxgeno
de los eritrocitos fetales refleja el menor efecto del bisfosfogliccrato
de la hemoglobina fetal (Oo/j).
27
MODIFICACIONES POSTRASLACIONALES
DE LA HEMOGLOBINA
La modificacin postraslacional ms conocida de la hemoglobina se
produce por una glueaein no enzimlica: una separacin por cromatografa de los componentes de lu hemoglobina humana, la hemoglo-
10.
I I.
12.
13.
14.
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17.
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Produccin y destruccin de los eritrocitos

Ernest Beutler
El volumen de los hemates en el cuerpo (masa de hemates)

puede medirse mediante el marcado de una muestra de eritrocitos y un clculo de su dilucin en la circulacin. La masa de
los hemates en una mujer normal vara de 23 mi a 29 nil/kg de
peso corporal, la de un hombre vara de 23 mi a 32 ml/k. La
masa de los hemates est mantenida por la produccin de eritrocitos en la mdula y. tras su envejecimiento, su destruccin
por los macrl'agos en el bazo, en el hgado y en la mdula. La
produccin de hemates se puede calcular mediante la realizacin de estudios de la ferrocintica utilizando Fe radiactivo.
La formacin de hemates en la mdula est regulada fundamentalmente por la hormona eritropoyetina, que se une y atraviesa con su receptor la membrana de las clulas eritroides en
desarrollo. En ausencia de eritropoyetina estas clulas sufren
una apoptosis. Los hemates humanos normales tienen una vida determinada que es de alrededor de 120 das, con una cantidad muy pequea de destruccin. Los cambios en el envejecimiento en el hemate, que lo marcan para su destruccin, no se
comprenden por completo, pero la exposicin de la fosfatidilserina sobre la membrana parece ser de gran importancia. La supervivencia de los hemates en la circulacin puede medirse
mediante el mareaje con istopos, particularmente el C r . y la
medicin exacta de desaparicin de radiactividad de la circulacin a lo largo del tiempo, mediante la determinacin de la desaparicin de los eritrocitos transfundidos alognicos utilizando marcadores inmunolgicos y mediante la medicin de la
excrecin de C O , un producto del catabolismo del grupo he mu.
5<,
f,
tiles en general, pero se pueden completar con otras ms complejas

de cuantificacin directa que son posibles mediante la utilizacin de
radioistopos.
HEMATCRITO
El hematcrito es la fraccin de volumen de la sangre que est ocupada por los eritrocitos. Puede medirse con una muestra de sangre,
expresndose tanto como porcentaje como por fraccin, viz.. el volumen ocupado por los eritrocitos en un mi de sangre. El hematcrito corporal total es el volumen de hemates en el cuerpo dividido por el volumen sanguneo total. El hematcrito sanguneo es la
prueba ms simple y ms utilizada con la que se calcula el tamao
de la masa de hemates. En la mayora de los pacientes anmicos es
una aproximacin excelente para la masa total de hemates y un clculo funcional de la capacidad de transporte de oxgeno y de la viscosidad sangunea. Su principal desventaja es que es un clculo indirecto que est influido por los cambios en el volumen plasmtico y
puede no reflejar el tamao de la masa de hemates en la deshidratacin o en los pacientes con policitemia. La deshidratacin normalmente es clnicamente evidente y en la mayor pune de los casos
puede tenerse en cuenta cuando se evala la significacin de una
determinacin especfica del hematcrito. Cuando el hematcrito
est moderadamente elevado puede tambin no reflejar el total de
la masa de hemates, y slo la medicin directa de la masa de hemates puede diferenciar entre la policitemia relativa y la absoluta.
Sin embargo, cuando el hematcrito est por encima del 60%.
virtualmente todos los pacientes tienen un aumento en la masa total de los hemates . La magnitud del aumento no se puede calcular
exactamente con la medicin aislada del hematcrito (vase la
Fig. 30-2).
1
MASA DE HEMATES
La masa de hemates est mantenida y regulada por la mdula, en la

que bajo condiciones estables reemplaza de forma precisa a las clulas perdidas por envejecimiento, sangrado o destruccin. La masa de
hemates define las anemias y las policilemias. y la cintica de la produccin y la destruccin de hemates ayuda a establecer su patognesis. Se han desarrollado una serie de pruebas para medir los tres
componentes principales de la cintica de los hemates: la masa de hemates, la velocidad de produccin de hemates y la velocidad de
destruccin de hemates. Algunas de estas pruebas son simples pero
indirectas, como el hematcrito. el recuento de retieulocitos. huptoglobina. lactato deshidrogenasa y la concentracin de bilirrubina no
conjugada. El examen de la mdula permite un clculo total de la celularidud y de la contribucin relativa de la serie eritroide. pero est
limitada, ya que no se puede mostrar la cintica de la produccin de
clulas mediante una imagen esttica nica. Estas pruebas son muy
Kste captulo est basado en parte en los captulos de las ediciones anteriores de este texto realizados por los Drcs. Nathaniel Berln y Alian J. Erslcv.
NIVELES DE HEMATES
Un clculo ms directo y exacto del tamao de la masa de hemates se
obtiene por el marcado volumen conocido de hemates y determinando la dilucin de este marcador en la sangre. El hierro radiactivo es
un marcador excelente en los hemates debido a su incorporacin biosinttica en la hemoglobina in vivo. En animales de experimentacin
pueden ser dados por un animal donante y las clulas donadas pueden
transfundirse en el animal en el que va a calcularse la musa de hemates. Sin embargo, la exposicin a la radiacin del donante y los riesgos de la transfusin de clulas alognicas impide su uso en humanos. As. actualmente casi todos los mtodos utilizados clnicamente
utilizan mareajes con hemates autlogos in vino mediante un istopo de entre varios. Si los estudios necesitan ser llevados a cabo en sujetos radiosensibles. como mujeres embarazadas, el marcado de hemates se debe realizar con cromo no radiactivo-' o mediante biotina.
que es detectada entonces con estreptavidina acoplada a un fluorocromo . Entre los istopos disponibles, el 'Cr es el utilizado ms ampliamente como marcador, aunque el T c tambin es til y exacto."
El cromo en forma de ion cromato (CrO. ) entra rpidamente en el
hemate y se une a las cadenas de globina. El exceso de istopo en la
mezcla incubada puede ser extrado mediante lavado o utilizando cido ascrbico para reducir el ion cromato a ion crmico no permeable.
Alrededor de 15 minutos tras la inyeccin de una cantidad conocida
de clulas marcadas se obtiene una muestra de sangre; se determina
5
UVm
Los aernimos y las abreviaturas que aparecen en este capitulo son: ADP. difosfato de
adenosina: AMP-desaminasa. adenosina nionooslalo desaminasa: B P ' l ' - E . unidad impulsora de la formacin de la serie eritroide; C F L ' - E . unidad formadora de colonias
eritroides: C P M . pulsos por minuto: Dl-P. di-isopropil-fluorofosfato: PXISA. prueba
de inmunoabsorcin con unin a en/imas: E P O . erilropoyelina; F.POR. receptor de la
E P O ; HIP'-l. factor I inducido por hiponia; I C S H . Comit Internacional de
Estandarizacin en Hematologa; R C M . masa de hemates.
355
356
SECCIN V
su volumen, su hemuicriio y su radiactividad, y se calcula el volumen total de hemates mediante la ecuacin:

cpm del istopo inyectado
Volumen de hemates =
cpm/ml de hemates en la muestra
F.l tiempo analizado es normalmente de 15 minutos. Dado que el

G r tambin puede marcar los leucocitos, si el recuento de leucocitos
est elevado (ms de 25 x 10''/litro) es preferible centrifugar y extraer
la capa leucoctica antes del mareaje.
No hay ninguna objecin terica para la medicin de la masa de
hemates mediante clulas marcadas. Es independiente del hematcrito de la sangre utilizada para medir la radiactividad, y se puede realizar una nueva determinacin con un coeficiente de variacin de aproximadamente un 1,5% . El problema principal reside en la unidad de
la medicin de la masa de hemates. La masa total de hemates puede
expresarse como un volumen relativo a la superficie corporal (ml/nr)
o como un volumen relativo al peso corporal (ml/kg). Un comit del
sl
International Committee on Standardization in Hematology (ICSH)"

(Comit Internacional para la Estandarizacin en Hematologa. C1EH)
ha examinado exhaustivamente los datos existentes y han llegado a la
conclusin de que la expresin ms rcproducible de la masa de hemates (RCM) es la relativa al rea de superficie corporal calculada mediante la altura y el peso:
R C M ^ = (1.486 x SI -285
RCM, ,= (822 x S) + (1,06 x edad)
UJtlc
donde R C M es la masa de hemates. S es el rea de superficie corporal en metros cuadrados, y edad es la edad en aos.
Estos valores calculados 25% incluyen el 98% de los valores en
varones y el 99% de los valores estimados en mujeres .
Prescindiendo de la recomendacin del ICSH, el mtodo ms comn es expresar los valores de la masa de hemates en trminos de
milmetros por kilogramo. Este mtodo de expresin puede, sin embargo, dar valores errneamente bajos en personas obesas, ya que la
grasa es hipovascular. Un mtodo mejor puede ser expresar la masa
de hemates en trminos de peso magro. Por lo general, el peso magro
es un 20% menor que el peso en hombres normales y un 25% menor
en mujeres normales . Sin embargo, el clculo del peso magro en personas obesas es ms inexacto, y desde el punto de vista prctico es mejor,
probablemente, expresar la masa de hemates en trminos de peso y
hacer el ajuste mental basado en la configuracin corporal. En general,
la masa de hemates de las mujeres normales oscila entre 23 ml/kg y
29 ml/kg de peso corporal. En varones normales es de 26 ml/kg a
32 ml/kg'.
ERITROCITOS
El cambio continuo de la albmina entre los espacios intra y extravascular es el gran problema que se produce cuando se mide el volumen de plasma con albmina marcada. Incluso con la extrapolacin
al momento cero del volumen de plasma es algo mayor que el medido con una protena estrictamente intravascular como el fibringeno". Por consiguiente, si se utiliza la medicin del volumen de plasma
para calcular el tamao de la masa total de hemates, es una medicin
menos creble que la determinacin directa de la masa de hemates
con hemates marcados. Esta inexactitud est agravada adems por el
hecho de que el hematcrito venoso utilizado para calcular la masa de
hemates a partir del volumen de plasma medido no refleja exactamente la distribucin del plasma y de los hemates en el cuerpo (vase ms adelante). Sin embargo, desde un punto de vista prctico, los
resultados de la masa de hemates calculada a partir del volumen de
plasma son sorprendentemente exactos y han sido propuestos como
base para simplificar y disminuir los costes ''.
10
Hematcrito corporal total

Cuando se mide la masa total de hemates con hemates marcados se ha
encontrado que es alrededor de un 10% menor que la calculada a partir
del volumen de plasma y que el hematcrito de la sangre perifrica. De
hecho, parece que el hematcrito medio de la sangre en todos los vasos
(hematcrito corporal total) es algo menor que el hematcrito determinado a partir de la sangre tomada de grandes venas.
Generalmente el rango del hematcrito corporal total calculado
mediante mediciones directas del volumen de hemates y del volumen plasmtico del hematcrito de las grandes venas oscila entre
0.89 y 0.92". Por consiguiente, cuando se utiliza el volumen de plasma para calcular la masa de hemates y el volumen sanguneo total es
necesario utilizar un factor de correccin, y se utiliza uno de 0.90:
Masa de hemates corregida =
Hcl tipo volumen plasmtico x 0.90

100-Hct
Los mtodos recomendados para el clculo y la valoracin del

volumen sanguneo han sido descritos por el International Committee
4
forStandardbation in Hemamlngy' .
PRODUCCIN DE HEMATES
En circunstancias normales, la mayora de los hemates humanos producidos en la mdula subsisten, o tienen el potencial para subsistir,
durante un tiempo de vida normal. En ciertas situaciones, sin embargo, una parte de la produccin de hemates es ineficaz, con la destruccin de los hemates no viables, ya sea en la mdula o muy poco
despus de liberarse en la sangre".
NIVELES PLASMTICOS
La masa de hemates tambin se puede calcular a partir del volumen de
plasma. Se utiliza un ion radiactivo ( I ) para marcar la albmina y calcular su distribucin en el volumen plasmtico. Se han usado otros
istopos radiactivos de distintos iones como el T e . pero el '-'I ha suplantado virtualmente al resto de los marcadores plasmticos. La albmina marcada con el ion radiactivo est disponible en el mercado, y se
inyecta una cantidad conocida intravenosamente. Se obtienen varias
muestras de sangre en los primeros 15 min. se centrifugan y se mide el
CPM por mi de plasma, representndolo en una escala semilogartmica, y extrapolando la curva al punto cero. Es necesario, ai contrario que
en el mtodo de hemates marcados, que la albmina marcada se extraiga gradualmente, comenzando inmediatamente tras su inyeccin. El
volumen de plasma se calcula segn la siguiente ecuacin:
12,
10
Volumen de plasma =
cpm de albmina marcada inyectada

cpm/ml de plasma en el momento 0 h
PRODUCCIN EFICAZ DE HEMATES

La forma ms simple de calcular la eritropoyesis eficaz es el recuento de retieulocitos. Este recuento se expresa normalmente como porcentaje de hemates que son retieulocitos. pero tambin puede ser expresado como nmero total de retieulocitos circulantes por unidad de
sangre (retieulocitos absolutos = porcentaje de retieulocitos x recuento de hemates). Para utilizar el porcentaje de retieulocitos como
una medida del rango de produccin de hemates debe corregirse el
porcentaje con el hematcrito. deduciendo lo que se denomina ndice
de retieulocitos :
16
ndice de retieulocitos = retieulocitos % x
Hcto actual
Hcto normal
Ya que est disponible el recuento de hemates mediante cualquier contador sanguneo electrnico, parece ms lgico utilizar el re-
CAPTULO 29
357
PRODUCCIN Y DESTRUCCIN DE LOS ERITROCITOS
cuento absoluto de reticulocitos como medida. La utilidad del recuento absoluto de reticulocitos puede aumentarse mediante la introduccin en el recuento de la vida media estimada para los reticulocitos.
La vida media de los reticulocitos en la sangre es de alrededor de un
da. pero cuando la produccin de hemates esta aumentada bajo ciertas condiciones de critropoyesis forzada, como por ejemplo con la
anemia, los reticulocitos se liberan prematuramente y circulan como
reticulocitos durante dos a cuatro das. De esta manera, un recuento
elevado de reticulocitos puede dar una impresin errnea del valor
actual de produccin de hemates. Para tener esto en cuenta cuando se
calcula el rango de produccin de hemates en pacientes anmicos
con un recuento alto de reticulocitos. se ha sugerido que se divida el
recuento absoluto de reticulocitos por dos. dando un clculo ms
exacto de la produccin de hemates .
16
TIEMPO
TIEMPO (das)
PRODUCCIN INEFICAZ DE HEMATES

La critropoyesis ineficaz se sospecha cuando el recuento de reticulocitos es normal o slo levemente aumentado, independientemente de
la hiperplasia eritroide en la mdula. Se reconoci en primer lugar como una entidad a partir del estudio de la incorporacin de istopos en
la urobilina fecal tras la udministracin de glicina marcada, un precursor del hemo". Se obtuvieron dos picos: uno precoz a los 3 a 5 das
y uno tardo a los 100 a 120 das. Se sugiri que una de las fuentes del
pico de marcado precoz era la hemoglobina de los hemates, que nunca complet su desarrollo, siendo destruida en la mdula o poco despus de liberarse a la sangre. Estudios posteriores han demostrado
que en ciertas enfermedades, como la anemia perniciosa, la talascmiu
y la anemia sideroblstica. la critropoyesis ineficaz es un gran componente de la eritropoyesis total. Este componente puede ser cuantificado mediante la medicin de la incorporacin de la '-'N-glicina
marcada en los picos de bilirrubina precoz'" '', de la reutilizacin de
bilirnibina "oen la errocinlica . Calculado a partir de los picos de bilirrubina y en la reutilizacin, la eritropoyesis ineficaz bajo condiciones normales constituye alrededor de un 49c a un 129c del total de la
critropoyesis. Utilizando mtodos de la ferrocintica. la eritropoyesis
ineficaz se calcula como la diferencia entre el reciclado de hierro
plasmtico total y el reciclado de hierro eritrocitario ms el reciclado
del depsito de hierro (vase ms adelante). Los valores calculados a
partir de los estudios en sujetos normales son algo mayores, variando
entre el 14% y el 34%". Sin embargo, en estos resultados, tanto en el
alto como en el bajo, la probabilidad es errnea, ya que ninguno de
los mtodos de medicin actuales utiliza clulas muertas, slo la reutilizacin del hemo y del hierro. Es posible que haya alguna muerte
prematura de clulas en los sujetos normales, pero mucha de la liberacin precoz de bilirrubina y de hierro se deriva del anillo de la hemoglobina expulsada durante la enucleacin del eritroblasto (vase el
Cap. 22).
1
Figura 29-1. Modelo nico de reserva dinmica del metabolismo del hierro. El hierro
radiactivo inyectado en la reserva plasmtica del hierro es aclarado del plasma con
una curva exponencial y aproximadamente el 80% es incorporado a los hemates circulantes.
de hemates y de reticulocitos podr en la mayora de las situaciones

proporcionar una informacin cualitativa acerca del rango y de la eficacia de la produccin de hemates. Una cuantificacin exacta de la
eritropoyesis total se puede realizar mediante la medicin de la velocidad de produccin de hemates (ferrocintica) o. en condiciones estables, mediante la medicin del rango de destruccin de hemates
(vida media de los hemates, produccin de bilirrubina o excrecin de
monxido de carbono).
FERROCINTICA
15
En 1950. Huff y sus colaboradores fueron los primeros en describir un

mtodo para la medicin del rango de produccin de hemates utilizando un modelo simple del metabolismo del hierro (Eig. 29-1). En
este mtodo el hierro radiactivo se une a la transferrina in vitTO y se inyecta intravenosamente. Alternativamente, el F e puede inyectarse directamente en la vena como gluconato sin incubacin previa en plasma
del paciente; si est disponible una suficiente cantidad de transferrina
libre, la unin ser casi instantnea. Se mide la velocidad de aclaracin de la transferrina unida al hierro del plasma ( F e plasma T ) y la
consiguiente captacin por los hemates. De estos dos valores y de las
determinaciones de la concentracin de hierro plasmtico y del volumen
del plasma, se puede calcular el rango de formacin de hemates '.
21
?9
u:
ACLARACIN " F e PLASMTICO
UTILIZACIN DEL " F e POR LOS HEMATES

O HIPOPLASIA ERITROIDE
o
ERITROPOYESIS TOTAL
La eritropoyesis total, la suma de la produccin de hemates eficaz c
ineficaz, se puede calcular mediante el examen de la mdula sea.
Las muestras o los cortes de aspirados medulares se examinan primero midiendo el contenido relativo de grasa y de tejido hematopoytico. Esto da un clculo de la actividad hematopoytica global en el espacio medular. Entonces se realiza un recuento diferencial con la
determinacin de la relacin entre los precursores granulocticos y
eritroides (la relacin M/E). En un adulto normal, la relacin es de
entre 3:1 a 5:1. y se puede utilizar para valorar si la eritropoyesis es
normal, estaumentadu o disminuida (vase el Cap. 3). Esto es tan
slo una aproximacin a la actividad eritroide total, dado que la relacin se puede alterar mediante el cambio de mieloide. as como los
componente eritroides y un aspirado o biopsia de un pequeo segmento de mdula pueden no reflejar la actividad total de la mdula.
Sin embargo, cuando se usa junto con la determinacin del recuento
o ERITROIDES INEFICACES
100
Dias
Figura 29-2. Aclaramiento del hierro y utilizacin en sujetos normales, pacientes con
produccin con eficacia disminuida de hematies (hipoplasia eritroide) y pacientes con
produccin ineficaz de hematies.
358
Tabla 29-1
SECCIN V
Aclaracin del hierro plasmtico radiactivo y

captacin por los hemates
ERITROCITOS
tes e n s e c o . L a p r o d u c c i n d i a r i a d e h e m a t e s d e b e i g u a l a r l a d e s truccin diaria de hemates (45 m l / 1 2 0 = 0 . 3 8 m i ) , a s u m i e n d o una v i d a m e d i a para e l h e m a t e d e 1 2 0 d a s , y s i e m p r e q u e I m i d e h e m a t e s
T,del "Fe
plasmtico
Condicin
Captacin
de hemates, %
e n seco c o n t e n g a a l r e d e d o r d e 1 m g d e h i e r r o , l a r e u t i l i z a c i n d i a r i a
d e h i e r r o p l a s m t i c o d e 0 . 3 8 m g e s l a n e c e s a r i a por I d i d e sangre p a ra mantener la homeostasis.
Normal
9 0 min
80-90
Eritropoyesis aumentada
Rpida (10-40 min)
80-90
E l c l c u l o d e l a r e u t i l i z a c i n d e l h i e r r o d e los h e m a t e s h a p r o -
Anemia hemolltica
Rpida
20-90"
p o r c i o n a d o i n f o r m a c i n til acerca del v o l u m e n total y la e f e c t i v i d a d
Eritropoyesis ineficaz
Normal a rpida
10-30
del tejido eritroide (Tabla 2 9 - 1 ) . Sin embargo, cuando la concentra-
Anemia por dficit de hierro
Normal a rpida
100
c i n d e l h i e r r o s r i c o est e l e v a d a , esto d a u n a i m p r e s i n e r r n e a d e
Eritropoyesis disminuida
Lenta (180 min o ms)
0-20
la situacin de la eritropoyesis. M s a n . una muestra m a y o r de plasv
m a iras u n a i n y e c c i n i n t r a v e n o s a d e ' F e h a m o s t r a d o q u e l a a c l a r a * Esta variabilidad se debe a la variabilidad en la intensidad de la hemolisis y a la cantidad de

reservas de hierro.
c i n n o e s u n a c u r v a e x p o n e n c i a l s i m p l e , sino q u e d e b e r e p r e s e n t a r s e
mediante varios componentes e x p o n e n c i a l e s " . Esto ha llevado a la
L a a c l a r a c i n i n i c i a l d e l h i e r r o e s e x p o n e n c i a l , y las m u e s t r a s d u r a n t e este p e r o d o p u e d e n u t i l i z a r s e p a r a c a l c u l a r l a T . E n las p e r m
sonas n o r m a l e s e s d e a l r e d e d o r d e 9 0 m i n : e s m e n o r e n p a c i e n t e s c o n
biperplasia del tejido eritropoytico, y m a y o r en pacientes con h i p o p l a s i a d e l a m d u l a ( F i g . 2 9 - 2 ) . L a v e l o c i d a d d e a c l a r a c i n , sin
embargo, no es un indicador directo de la actividad eritropoytica.
porque depende del t a m a o de la reserva de hierro circulante no marcada. Por tanto, el clculo de la velocidad de reutilizacin debe incluir
la concentracin plasmtica de hierro. La aclaracin se expresa en
m i l i g r a m o s d e h i e r r o y e l p u n t o d e r e f e r e n c i a p u e d e ser l a m a s a d e
h e m o g l o b i n a , el v o l u m e n sanguneo o el peso, pero una expresin
usada c o n f r e c u e n c i a e s p g d e h i e r r o p o r d e c i l i t r o d e sangre c o m p l e ta p o r d a .
introduccin de modelos ms complejos de la cintica del hierro con

u n a r e s e r v a n i c a d e h i e r r o p l a s m t i c o i n t e r c a m b i n d o s e c o n u n a serie d e reservas e x t r a v a s c u l a r e s c r i t r o i d e s y n o e r i t r o i d e s . U n a n l i s i s
c u i d a d o s o d e estos m o d e l o s h a g e n e r a d o m t o d o s d e c l c u l o c o n
computadoras del grado y la e f e c t i v i d a d de la actividad eritroide.-'
A u n q u e posiblemente ms exactos que el m t o d o convencional de
c l c u l o d e l a r e u t i l i z a c i n d e l h i e r r o , p a r e c e n ser m u y e n g o r r o s o s p a r a l a u t i l i z a c i n c l n i c a . A d e m s , i n c l u s o , estos m t o d o s s o f i s t i c a d o s
p u e d e n n o dar u n r e c u e n t o e x a c t o d e l e s t a d o d e l a e r i t r o p o y e s i s . S e h a
h a l l a d o q u e a p e s a r d e l a v e l o c i d a d c o n s t a n t e d e p r o d u c c i n d e los
hemates, la reutilizacin del hierro plasmtico aumenta con el increm e n t o del hierro plasmtico y de la saturacin de la transferrina. Esto
se hall p r i m e r o debido al aumento de la captacin de hierro no erit r o i d e y c o n d u j o a la i n t r o d u c c i n de a l g u n o s f a c t o r e s de c o r r e c c i n
2 2
e n e l c l c u l o d e l a r e u t i l i z a c i n d e l h i e r r o d e los h e m a t e s . S i n e m b a r Velocidad de reutilizacin del hierro de plasma (mg hierro/dl sangre/24h) =

hierro plasmtico ( m g / d l ) x ( I 0 O - H c t )
7 ^ (aun)
g o , e l h i e r r o est p r s e n l e e n e l p l a s m a e n dos d e p s i t o s , u n d e p s i t o
de t r a n s f e r r i n a di f r r i c o y u n o m o n o f r r i c o . y los r e c e p t o r e s e r i t r o i d e s
y n o c r i t r o i d e s t i e n e n u n a a v i d e z c u a t r o veces m a y o r p o r l a t r a n s f e r r i -
100
na difrrica que por la transferrina monofrrica. Consecuentemente,

la r e u t i l i z a c i n total del hierro p l a s m t i c o depende del g r a d o de satu-
En condiciones n o r m a l e s , el hierro radiactivo c o m i e n z a a incorporar-
racin y no refleja necesariamente el n m e r o de receptores de trans-
se a los h e m a t e s recin f o r m a d o s tras unos das y a u m e n t a hasta al m -
ferrina. p r e s u m i b l e m e n t e una m e d i d a crtica de la capacidad e n t r o -
x i m o a l r e d e d o r de los 10 a 14 das tras la i n y e c c i n (vase la F i g . 2 9 - 2 ) .
p o y t i c a . P a r a m e d i r e l n m e r o d e estos r e c e p t o r e s , s e h a p r o p u e s t o
La utilizacin normal es del 7 0 % al 9 0 % en el d c i m o al decimocuarto
a j u s t a r las e c u a c i o n e s d e r e u t i l i z a c i n d e l h i e r r o p l a s m t i c o p a r a l a
da. un valor que es tan a l t o que los i n c r e m e n t o s posteriores tienen m u y
c a p t a c i n no e r i t r o i d e y para el g r a d o de s a t u r a c i n de la t r a n s f e r r i n a
p o c a s i g n i f i c a c i n . U n a u t i l i z a c i n d i s m i n u i d a , sin e m b a r g o , e s u n h a -
y expresar la reutilizacin plasmtica en trminos de transferrina ms
l l a z g o i m p o r t a n t e y sugiere q u e los h e m a t e s i n m a d u r o s son destruidos
q u e e n t r m i n o s d e h i e r r o - ' . L a c a p t a c i n e r i t r o i d e n o r m a l d e l a trans-
en la m d u l a antea de ser liberados a la c i r c u l a c i n (eritropoyesis i n e f i -
ferrina es de 60
2 4
1 2 m i c r o m o l e s p o r l i t r o d e sangre a l d a . u n v a l o r
c a z ) 0 q u e el hierro srico es d e s v i a d o a los tejidos no eritropoyeticos ( h i -
que se ha hallado a u m e n t a d o y d i s m i n u i d o a p r o p i a d a m e n t e en pa-
poplasia m e d u l a r ) d e b i d o a la lenta c a p t a c i n de la m d u l a . La f o r m a de
cientes con mdula hipoplsica e hiperplsica.
la c u r v a de u t i l i z a c i n de los h e m a t e s t a m b i n es i m p o r t a n t e : desde una

parte p r e c o z y con gran n g u l o de la p e n d i e n t e ( m o m e n t o de trnsito r p i d o de la m d u l a ) sugiere la presencia de un a l t o n i v e l de e r i t r o p o y e t i n a
RECEPTORES DE TRANSFERRINA
( E P O ) . F i n a l m e n t e , u n a u m e n t o p r e c o z e n l a u t i l i z a c i n c o n una c a d a
En condiciones normales la transferrina difrrica. y en menor m e d i d a
posterior sugiere h e m o l i s i s .
En el clculo de la utilizacin es necesario conocer el v o l u m e n
sanguneo:
la m o n o f r r i c a . se une a los receptores de t r a n s f e r r i n a y se i n t e r n a l i z a n .

T r a s liberar su h i e r r o el c o m p l e j o t r a n s f e r r i n a - r e c e p t o r de t r a n s f e r r i n a .
es d e v u e l t o a la s u p e r f i c i e celular, d o n d e el r e c e p t o r se v u e l v e a anclar.
S i n e m b a r g o , parte d e l d o m i n i o e x t r a c c l u l u r d e los rcceplres c o n o sin
cpm de I mi de sanare x volumen sanguneo x 100

Utilizacin del hierro ) =
5
cpm del 'Fe inyectado
u n i r la i r a n s f e r r i n a es l i b e r a d a a la c i r c u l a c i n s a n g u n e a , y su c o n c e n t r a c i n en el p l a s m a es a p r o x i m a d a m e n t e p r o p o r c i o n a l a los r e c e p t o r e s
c e l u l a r e s u n i d o s a la t r a n s f e r r i n a y a su v e z a la c a n t i d a d total de t e j i d o
2
e r i t r o p o y t i c o . " U t i l i z a n d o anticuerpos m o n o c l o n a l c s o p o l i c l o n a l e s al
U s a n d o el a c l a r a m i e n t o del hierro plasmtico y la utilizacin del
receptor d e transferrina e n una t c n i c a d e E L I S A , l a c o n c e n t r a c i n nor-
h i e r r o , e l r e c a m b i o d e los h e m a t e s e n m i l i g r a m o s p o r d e c i l i t r o d e
m a l de r e c e p t o r e s c i r c u l a n t e s es de a l r e d e d o r de 6 m g / l a 8 m g / 1 . Esta
sangre en 24 h se c a l c u l a c o m o s i g u e :
c a n t i d a d a u m e n t a a p r o p i a d a m e n t e e n los pacientes c o n a n e m i a h e m o 2
;7
l t i c u y d i s m i n u y e e n los pacientes con a n e m i a a p l s i c a ' ' . L a v e n t a j a

Recambio del hierro de los hemates I mg hiemi/dl de sangre/24 h) =
e n l a u t i l i z a c i n d e m e d i c i o n e s d e los r e c e p t o r e s d e t r a n s f e r r i n a e n l a
reutili/acin del hierro plasmtico x utilizacin mxima del hierro por los hemates
determinacin de la actividad eritroide es principalmente la facilidad

c o n l a q u e p u e d e ser m e d i d a l a c o n c e n t r a c i n c i r c u l a n t e d e l receptor.
E l v a l o r n o r m a l d e l a r e u t i l i z a c i n d e l h i e r r o por los h e m a t e s e s
de 0 . 3 0 m g / d l a 0 . 7 0 m g / d l de sangre en 24 h " . Este rango encaja
m u y bien con el clculo grosero del hierro u t i l i z a d o para el m a n t e n i m i e n t o d e l a m a s a d e h e m a t e s e n 1 d i d e sangre o e n 4 5 m i d e h e m a -
S e p u e d e n r e a l i z a r varias m e d i c i o n e s sin l a n e c e s i d a d d e c o n d i c i o n e s
estables y sin estudios c o m p l i c a d o s de la l'errocintica. L a s desventajas
son q u e slo m i d e o c a l c u l a i n d i r e c t a m e n t e el n m e r o toial de r e c e p t o res u n i d o s a las c l u l a s , q u e m u c h a s c l u l a s no e r i t r o i d e s c o n t r i b u y e n
CAPTULO 29
359
al nmero de receptores circulantes *, y que una reduccin en la concentracin intracclular de hierro regula aumentando la sntesis de los
receptores de transferrina-"". Este ltimo hecho es utilizado actualmente para distinguir la anemia por dficit de hierro con unas concentraciones altas de receptor de la anemia de trastornos crnicos con un aumento en el hierro tisular y unas concentraciones bajas de receptor"
(vanse los Cap. 38 y 41). Como en todos los estudios de eritrocinticu. la medicin de los receptores de transferrina es de gran valor en la
determinacin de la actividad eritroide de un aspirado o de una biopsia
de mdula sea reflejando la actividad total de la mdula sea o simplemente la actividad de un "trozo caliente"". Este hecho, sin embargo, puede tambin ser contestado con imgenes de resonancia magntica no invasiva de todo el esqueleto -.
3
FILOGENIA DE LA PRODUCCIN DE HEMATES
mente ptimo pura la proliferacin y la maduracin celular. Sin embargo, las cavidades seas no se desarrollan hasta el quinto mes del
embarazo, y otros lugares presumiblemente menos ptimos, son los
responsables de la produccin de hemates durante la vida embrionaria precoz. En los humanos, los hemates se forman primero fuera del
embrin en numerosas islas sanguneas en el saco vitelino *. Las clulas formadas aqu son muy grandes y se mantienen nucleadas a travs
de su vida funcional. Durante el segundo mes de gestacin son reemplazadas lentamente por clulas anucleadas menores, pero an maerocticas. derivadas de la critropoyesis heptica ". La ontogenia de la
hemoglobina se trata en los Captulos 7. 28 y 46.
4
Durante los siguientes meses de gestacin, el hgado es el principal

rgano productor de hemates. La produccin esplnica de hemates se
presume que es importante entre el tercero y el sptimo mes de embarazo. Sin embargo, el bazo puede secuestrar los hemates nucleudos formados en cualquier lugar, y la presencia de clulas eritroides precoces
en este rgano no indica concluyentcmente eritropoyesis esplnica .
Alrededor del quinto mes de gestacin, las clulas granulopoyticas pueden reconocerse en la zona cartilaginosa central de los huesos,
pero las cavidades seas slo se hacen capuces lentamente de soportar
la eritropoyesis. En el momento del nacimiento, la fase heptica de la
produccin de las clulas sanguneas termina, y todas las cavidades
seas estn comprometidas activamente en la eritropoyesis. Durante el
perodo neonatal, el volumen de espacio disponible en la mdula sea
es casi el mismo que el del volumen total de clulas hematopoyticas *. Este equilibrio precario contina durante unos pocos aos hasta
que el crecimiento de los huesos y de las cavidades seas sobrepasa al
crecimiento de la masa hemaiopoytica. Durante los primeros aos, la
falta de espacio de reserva fuerza la reactivacin de los focos extramedulares en el hgado y en el bazo cuando el sistema hematopoytico es forzado por prdida de sangre, hipoxia o hemolisis .
47
l.a hemoglobina se ha demostrado en las formas animales ms primitivas, como en los Paramecios y los Tetrahymena, pero el desarrollo
de una clula especialmente diseada para sintetizar, transportar \
proteger los pigmentos respiratorios tiene que esperar al desarrollo de
un sistema circulatorio". Hasta entonces, algunos crustceos, como
la Daphnia. fueron capaces de desarrollar un sistema de transporte de
oxgeno bastante sofisticado sin hemates circulantes' . La ventaja especfica derivada del empaquetamiento de la hemoglobina en los hemates no est relacionada con la viscosidad, ya que la viscosidad de
la sangre es la misma cuando las molculas de hemoglobina estn disueltas en el plasma o concentradas en los hemates' . Parece ms
probable que el que surjan los hemates est relacionado con el efecto protector y regulador de los componentes ntracelulares en la hemoglobina y en su afinidad por el oxgeno.
4
Los eritrocitos nucleudos circulantes aparecen primero en los gusanos del tipo Nemertina y las criaturas marinas ssiles del tipo
Phoronida. La critropoyesis en estos invertebrados primitivos tiene
lugar cerca de la superficie pcritoneal. con clulas cndoteliales actuando como clulas madre". En el tipo Annclidu. que es considerablemente posterior en la escala evolutiva, se ven los hemates no nucleados por primera ve/. Sin embargo, la ventaja evolutiva de la
desnueleacin parece ser escasa, y los hemates nucleados se ven en
animales mucho ms avanzados, como los reptiles y los pjaros' .
Todos los eritrocitos de los mamferos son anucleados. incluso en las
formas mas primitivas, como el ornitorrinco australiano' .
0
En las especies premamferas. el bazo es el rgano eritropoytico

fundamental. En algunos peces, el rion est tambin implicado en la
produccin de hemates
pero es cuestionable si est relacionado
con el desarrollo de la hormona critropoytica renal. En los vertebrados hay un desplazamiento evolutivo del bazo al hgado y del hgado
a los huesos huecos. Parece que cualquier rgano con un sistema vascular sinusoidal esttico puede servir como lugar para la produccin
de hemates y que la estructura sinusoidal de las cavidades seas en
los mamferos vuelve estas zonas particularmente muy convenientes ". La regulacin homeosttica de la produccin de sangre o de hemoglobina se ha estudiado en la Daphnia . En estos crustceos hay
un equilibrio entre la necesidad de oxgeno y la produccin de hemoglobina. En animales mayores esta relacin se mantiene ajustando la
produccin de hemates. Los estudios en pjaros , peces y mamferos indican que la produccin de hemates est controlada por una
sustancia humoral, la eritropoyetina. que es capaz de ajustar la produccin de hemates a las demandas de oxgeno de los tejidos. Los
estudios de la E P O aislada de una serie de mamferos indican algunas
variabilidades bioqumicas, pero an mantienen una similitud biolgica y una homologa gentica considerables .
4
41
42
43
44
ONTOGENIA DE LA PRODUCCIN DE LOS HEMATES

Una serie de tejidos en los mamferos pueden soportar la produccin
de hemates, pero el medio ambiente interno del hueso es aparente-
49
Durante la vida adulta, la expansin de los espacios de la medula

contina, posiblemente mediante resorcin sea, y hay un aumento
gradual en la cantidad de tejido graso en todas las cavidades seas.
Debido a la gran cantidad de espacio medular. la reactivacin compensadora de los lugares cxtramedulares raramente tiene lugar en la
vida adulta, incluso durante perodos de larga e intensa demanda de
formacin adicional de clulas sanguneas. La hematopoyesis extramedular durante estos aos normalmente indica una formacin de
sangre inapropiada ms que compensadora ".
5
Durante la vida fetal tarda, el control fisiolgico de la produccin de hemates est probablemente ligado a la hipoxia tisular y a la
liberacin de E P O . El feto est bajo una estimulacin hipxica continua ("el Everest en el tero"), y la EPO se ha encontrado en el lquido amnitico de las madres con nios con eritroblastosis. La EPO
aparentemente no puede pasar la barrera placentaria en las ovejas y
en animales mayores, y los nios nacidos de madres con algunas alteraciones hematolgicas varan desde la anemia grave a la policitemia secundaria nacen normalmente con el mismo grado de eritrocitosis posparto normal. La nefrectoma bilateral del feto de oveja no
consigue modificar el ndice de produccin de EPO. mientras que la
hepatectoma s. por lo que parece que durante la vida fetal esta produccin es primariamente extrarrenal y extraheptica' . En el momento del nacimiento, hay una activacin gradual ', presumiblemente determinada intrnsecamente* de la produccin de E P O . y en el
adulto el rion es responsable del 90% al 95 /r de la produccin total.
51
CINTICA DE LA PRODUCCIN DE HEMATES

Reserva de clulas madre y clulas precursoras
Los hemates nucleados de mamferos se caracterizan bioqumica y
morfolgicamente por su sntesis continua y la acumulacin de molculas de hemoglobina. Debido a la maduracin ralentizada. los hemates
nucleados deben ser derivados de un compartimiento estable de clulas
capaces tanto de diferenciarse como de uutorrenovarsc. La existencia de
dichas clulas, denominadas clulas madre, se trata en el Captulo 14.
SECCIN V
360
ERITROCITOS
liculocitaria. I n d u d a b l e m e n t e hay algunas variaciones en el t a m a o y
Tabla 2 9 - 2 Reservas eritroides
la f o r m a de estas p i r m i d e s c r i t r o i d e s . p e r o la c u e s t i n es si d i c h a s v a N m e r o de clulas
Tipo de clula
Observado
Proeritroblastos
r i e d a d e s son a l e a t o r i a s o d e s e m p e a n u n p a p e l e n e l c o n t r o l f i s i o l g i -
10' por kg/peso corporal
co de la produccin de hemates. C u a n d o la produccin se suprime,
Modelo terico (Fig. 29-1)
Eritroblastos
c o m o e n l a a n e m i a d e l a i n s u f i c i e n c i a renal c r n i c a , l a d i s t r i b u c i n e r i -
t r o b l s t i c a parece n o r m a l , sin e v i d e n c i a s m o r f o l g i c a s o f e r r o c i n t i c a s
58
de la p r e s e n c i a de e r i t r o b l a s t o s i n e f i c a c e s o de d e s t r u c c i n p r e m a t u r a
15
d e e r i t r o b l a s t o s . C u a n d o l a p r o d u c c i n est a u m e n t a d a , c o m o e n las
Reticulocitos
medulares
B2
64
a n e m i a s g r a v e s , las p i r m i d e s d e e r i t r o b l a s t o s t a m b i n p a r e c e n n o r -
Reticulocitos
circulantes
31
32
cuencia, parece que el ndice de produccin depende del n m e r o de
m a l e s , sin e v i d e n c i a s d e d i v i s i o n e s m i t t i c a s a d i c i o n a l e s . E n c o n s e -
Hemates maduros
3.300
3.800
* Adaptada de Donohue y cois."' y Finch y c o i s
pirmides eritroides formadas, ms que de su forma.
6 1
Conforme
madura el
eritroblaslo.
sus a c t i v i d a d e s d e
sntesis
a u m e n t a n r p i d a m e n t e y s e c e n t r a e n l a p r o d u c c i n d e t o d a s las p r o t e n a s c a r a c t e r s t i c a s d e los h e m a t e s m a d u r o s , p a r t i c u l a r m e n t e l a
D e b i d o a su capacidad para crecer m u c h s i m o en un c u l t i v o , prod u c i e n d o g r a n d e s e s t a l l i d o s d e e r i t r o b l a s t o s h e m o g l o b i n i / a d o s . los
precursores celulares precoces que se c o m p r o m e t e n c o n la lnea celular e r i t r o i d e son designados c o m o grupos f o r m a d o r e s d e unidadeseritroides ( B F U - E )
5 5
. Al
igual
que otros
precursores
precoces
los
B F U - E expresan ciertos antgenos de superficie c o m o el C D - 3 4 y receptores para una
serie de
5 6
factores de c r e c i m i e n t o y c i t o c i n a s .
T a m b i n e x p r e s a n u n o s pocos r e c e p t o r e s d e E P O . p e r o e l m e c a n i s m o
del gen de activacin del receptor de la E P O ( E P O R ) que determina
m o g l o b i n a , casi t o d a e s h e m o g l o b i n a A ( a , p \ ) , c o n s l o p e q u e a s
cantidades de hemoglobina F ( a , y .) y de hemoglobina A. ( a , S ) . La
:
h e m o g l o b i n a F est d i s t r i b u i d a d e s e q u i l i b r a d a m e n t e , c o n c i e r t a s c l u las, denominadas clulas F. que contienen ms del 2 5 % de su h e m o g l o b i n a t o t a l c o m o h e m o g l o b i n a F . H a y una b r u s c a d i s m i n u c i n e n l a

d e n s i d a d d e E P O R sobre los e r i t r o b l a s t o s p r e c o c e s , y h a y a u s e n c i a e n
las f o r m a s m s m a d u r a s . P o r o t r o l a d o , e l n m e r o d e r e c e p t o r e s p a r a
la transferrina aumenta de f o r m a importante, reflejando el aumento
d e las d e m a n d a s d e h i e r r o e n l a sntesis d e l h e m o .
su c o m p r o m i s o con la linca eritroide se desconoce.

La proliferacin y maduracin posterior de la B F U - E termina en
la creacin de la C F U - E . Esta c l u l a precursora eritroide final recibe
su d e n o m i n a c i n de su capacidad para f o r m a r una pequea colonia
e r i t r o i d e q u e consiste en
g l o b i n a . C a s i e l 9 5 % d e t o d a s las p r o t e n a s e n los h e m a t e s e s l a h e -
5 7
16 a 64 eritroblastos h e m o g l o b i n i z a d o s .
A h o r a expresa un gran n m e r o de E P O R . y parece q u e su superviven5
c i a d e p e n d e d e l a a c t i v a c i n d e estos r e c e p t o r e s m e d i a n t e l a E P O " .
E l m i c r o - m e d i o a m b i e n t e p u e d e ser i m p o r t a n t e p a r a l a p r o l i f e r a c i n y la m a d u r a c i n de los e r i t r o b l a s t o s . S i n e m b a r g o , los f a c t o r e s de

c r e c i m i e n t o secretados in sita y las c i t o c i n a s p a r e c e n ser d e m e n o r i m p o r t a n c i a p a r a las c l u l a s p r e c u r s o r a s q u e p a r a las p r o g e n i t o r a s . L a s
m o l c u l a s d e a d h e s i n i n t e r c e l u l a r son p o r s u p u e s t o n e c e s a r i a s p a r a
a s e g u r a r la i n t e g r i d a d e s t r u c t u r a l de la m d u l a y la fibronectina es de
62
e s p e c i a l i m p o r t a n c i a p a r a los e r i t r o b l a s t o s . L a p r d i d a d e r e c e p t o r e s
L a c o m p o s i c i n in vivo d e l a reserva de clulas precursoras es a l g o
d i f e r e n t e d e la q u e se observa en u n c u l t i v o
in \iiro.
C u a n d o se c u l t i v a n
en un m e d i o semislido en presencia de una concentracin p t i m a de

factores d e c r e c i m i e n t o y E P O . c a d a B F U - E p u e d e c a u s a r l a f o r m a c i n
de a l r e d e d o r de 1.000 C F U - F . antes de q u e c a d a una de estas clulas tardas se d i f e r e n c i e n e n pequeas c o l o n i a s e r i t r o i d e s .
In vivo,
p o r otra par-
d e f i b r o n e c t i n a a n u n c i a l a m i g r a c i n d e los r e t i c u l o c i t o s h a c i a l a sang r e , p e r o a l g u n o s r e t i c u l o c i t o s s i g u e n s i e n d o v i s c o s o s i n c l u s o tras l a

l i b e r a c i n y son secuestrados t e m p o r a l m e n i e p o r el b a / o . D e s d e q u e
las c o l o n i a s e r i t r o i d e s se d e s a r r o l l a n
in vilro
c o n s i s t e n casi e n t e r a -
m e n t e d e h e m a t e s n u c l e a d o s : l a e n u c l e a c i n p u e d e ser i n d u c i d a p r i n c i p a l m e n t e p o r c l u l a s c s t r o m a l e s o cncloteliales.
te, el n m e r o de C F U - E es slo de tres a c i n c o veces m a y o r q u e el n 5
m e r o d e B F U - E ' ' . E s t o sugiere q u e las c l u l a s e s t r e a l e s y accesorias

e n e l m e d i o a m b i e n t e d e l a m d u l a tienen u n e f e c t o i m p o r t a n t e e n l a fer-
REGULACIN DE LA PRODUCCIN DE HEMATES
t i l i d a d y en la s u p e r v i v e n c i a de las c l u l a s precursoras. Estos e f e c t o s d e l

m i c r o - m e d i o ambiente modulan la accin de la E P O y determinan el n m e r o de C F U - E disponibles para la diferenciacin posterior en proeritroblastos. A n i v e l d e l a C F U - E . l a d e n s i d a d d e E P O R e s m x i m a y s u
a c t i v a c i n se c o n v i e r t e en c l a v e p a r a la s u p e r v i v e n c i a y p a r a la p o s t e r i o r
transformacin en proeritroblastos. El enlace del receptor a la E P O es
r e s p o n s a b l e de la s u p e r v i v e n c i a de la c l u l a y p e r m i t e r e a l i z a r su p r o grama preordenado de proliferacin y maduracin en hemates.
Controles de retroalimentacin
En condiciones fisiolgicas, la masa de hemates circulantes se m a n t i e n e e n u n t a m a o p t i m o m e d i a n t e los ajustes a d e c u a d o s e n e l n d i c e
de produccin de hemates. La destruccin y la prdida de hemates
puede influir en el t a m a o de la masa de hemates, pero no son varia1
bles fisiolgicas, y en el b a / o de los h u m a n o s ' , a d i f e r e n c i a d e l de los

64
p e r r o s y d e los c a b a l l o s d e c a r r e r a s , n o sirve c o m o d e p s i t o d e h e m a tes. L a s seales d e r e t r o a l i m e n t a c i n q u e a j u s t a n e l n d i c e d e p r o d u c -
Clulas precursoras
c i n d e h e m a t e s a l a n e c e s i d a d d e h e m a t e s p u e d e n ser g e n e r a d a s p o r
La creacin de un hemate n o r m a l es el resultado final de una trans-
0 p o r los p r o p i o s h e m a t e s ( a u t o r r c l r o a l i m e n t a c i n ) .
los tejidos a los q u e sirven los h e m a t e s ( r e t r o a l i m e n t a c i n f u n c i o n a l )

f o r m a c i n ordenada de un proeritroblasto c o n un gran ncleo y un
v o l u m e n de alrededor de 9 0 0 fi a un disco anucleado con un v o l u m e n
de alrededor de 90 fi. Aunque la maduracin citoplasmtica es contin u a , las d i v i s i o n e s m i t t i c a s i n t e r m e d i a s p r o d u c e n u n a r e d u c c i n p a -
Retroalimentacin funcional-eritropoyetina
Historia.
L a m a s a d e h e m a t e s es u n g r a n r g a n o d i s e a d o f u n -
so a paso en el v o l u m e n c i l o p l a s m t i c o y nuclear, h a c i e n d o m s fcil
d a m e n t a l m e n t e c o n e l p r o p s i t o d e t r a n s p o r t a r o x g e n o a los t e j i d o s .
r e c o n o c e r m o r f o l g i c a m e n t e a los p r o e r i t r o b l a s t o s . los e r i t r o b l a s t o s
A s , el t a m a o de la masa de hemates y el ndice de p r o d u c c i n de
b a s f i l o s . los e r i t r o b l a s i o s p o l i c r o m a t f i l o s . los e r i t r o b l a s t o s o r t o c r o -
h e m a t e s h a d e estar e s t r e c h a m e n t e r e l a c i o n a d o c o n e l a p o r t e y l a d e -
m a t f i l o s y los r e t i c u l o c i t o s .
m a n d a d e o x g e n o e n los t e j i d o s . H a c i a e l f i n a l d e l s i g l o X I X los a l -
L a s mediciones directas del n m e r o de eritroblastos y de reticulo-
p i n i s t a s y los f i s i l o g o s e s t a b l e c i e r o n q u e u n a p r e s i n d e o x g e n o t i -
citos m e d u l a r e s han d e m o s t r a d o que por cada p r o e r i t r o b l a s t o hay a l -
sular baja puede estimular la velocidad de produccin de hemates'' .
rededor de 50 eritroblastos y
6 1
113 reticulocitos ( T a b l a 2 9 - 2 ) " - . Esta
distribucin c o n f o r m a r el n m e r o de clulas en una pirmide eritroi-
Sin embargo, el m o d o de estimulacin fue m u y discutido. En
1906.
el profesor de la Sorbona francesa. Dr. Paul C a r n o t y su colaboradora,
d e t e r i c a ( T a b l a 2 9 - 2 . F i g . 2 9 - 3 ) e n l a q u e c a d a p r o e r i t r o b l a s i o sufre
srla. D e F l a n d r e . sugirieron que la h i p o x i a genera un factor h u m o r a l
cinco divisiones mitticas durante un perodo de cinco das antes de
c a p a z de e s t i m u l a r la p r o d u c c i n de h e m a t e s . Por otra parle, el fa-
p e r d e r s u n c l e o y e n t r a r e n u n p e r o d o d e tres das d e m a d u r a c i n r e -
moso b i o q u m i c o F r i e d c r i c h M i e s c h c r propuso que la h i p o x i a de la
6 6
CAPTULO 29
361
ERITROIDE
CLULAS
MADRE
CLULAS PROGENITORAS BFU-E CFU-E
RECEPTORES
EPO
GM-CSF;
IL-3
TRANSFERRINA
FIBRONECTINA
Figura 29-3. Modelo terico de la proliferacin de las clulas eritroides medulares comprometidas, incluidos sus receptores
ms importantes.
mdula estimula directamente la produccin de hemates'' . A m b a s
loga e n t r e el gen h u m a n o y los g e n e s d e l r a t n y d e l m o n o de la E P O .
hiptesis, d e s a f o r t u n a d a m e n t e , estaban basadas en datos e x p e r i -
E l A D N c c o d i f i c a p a r a l a c a d e n a d e 193 a m i n o c i d o s , i n c l u y e n d o u n
m e n t a l e s m u y c u e s t i o n a b l e s , y p o r t a n t o , los i n t e n t o s p a r a a c l a r a r e l
a m i n o c i d o 27 iniciador del pptido. Un a m i n o c i d o se pierde aparen-
tema trajeron ms oscuridad que luz.
temente durante el proceso, llevando a la E P O madura circulante con
Finalmente, en
1950.
Kurt
R e i s s m a n n . e n u n i n g e n i o s o e s t u d i o c o n ratas p a r a b i t i c a s . p r o p o r -
165 a m i n o c i d o s . L a E P O y s u f o r m a r e c o m b i n a n t c son a - g l o b u l i n a s
c i o n un soporte estable para la existencia de un m e c a n i s m o h u m o -
m u y g l u c o s i l a d a s con una m a s a m o l e c u l a r d e 3 4 . 0 0 0 d a l t o n s y u n a a c 7
ral i n d i r e c t o . P o c o s a o s d e s p u s E r s l e v d e m o s t r d e f o r m a c o n -
t i v i d a d e s p e c f i c a d e a l r e d e d o r d e 2 0 0 . 0 0 0 I U / m g ' ' . E l 6 0 % d e l peso
vincente que el plasma de conejos y primales anmicos contena un
m o l e c u l a r c o r r e s p o n d e a los a m i n o c i d o s , m i e n t r a s q u e el 4 0 9 f se d e -
6 8
. Fue denominado adecuada-
be a los c a r b o h i d r a t o s . A u n q u e la f o r m a r e c o m b i n a n t e se s i n t e t i z a en
m e n t e E P O . y fue aceptado que estaba i m p l i c a d o en la regulacin de
c l u l a s d e h m s t e r , l a estructura d e los c a r b o h i d r a t o s e s p r o b a b l e m e n -
f a c t o r e s t i m u l a n t e d e los h e m a t e s '
1 7 f t
7 1
te casi la m i s m a q u e en la h o r m o n a n a t u r a l h u m a n a , y no hay noticias
d e s c u b r i e r o n q u e e r a p r o d u c i d o por e l r i o n , u n h a l l a z g o q u e a u m e n -
d e p r o d u c c i n d e a n t i c u e r p o s o b s e r v a d a s e n pacientes q u e h a y a n r e c i -
t l a p o s i b i l i d a d d e q u e s i p u d i e r a ser a i s l a d o e n c a n t i d a d e s a d e c u a -
bido E P O recombinantc.
l a p r o d u c c i n d e h e m a t e s . E n 1 9 5 7 . J a c o b s o n y sus c o l a b o r a d o r e s
d a s p o d a ser d e u t i l i d a d t e r a p u t i c a para p a c i e n t e s c o n a n e m i a p o r
insuficiencia renal.
Estructura.
L o s a m i n o c i d o s f o r m a n u n a c a d e n a sencilla c o n dos d i s u l f u r o s i n ternos u n i d o s q u e han d e m o s t r a d o ser necesarios pura su a c t i v i d a d bio-
L a p u r i f i c a c i n de la E P O p r o p o r c i o n a l g u n a s se-
cuencias parciales q u e l l e v a r o n a la c l o n a c i n d e l gen y p e r m i t i la p r o -
lgica. Se ha hallado un pptido de 20 aminocidos biolgicamente activo necesario para el enlace ( d i m e r i z a c i n l el E P O R . con lo que se
d u c c i n e n serie d e l a p r o t e n a r e c o m b i n a n t e . E l gen d e l a E P O c o n -
a c t i v a " . La d i m e r i z a c i n del receptor con actividad biolgica puede
tiene c i n c o e x o n e s . c u a t r o i n t r o n e s y s e c u e n c i a s n o t r a d u c i d a s d e
t a m b i n ser a c o p l a d a por u n p p t i d o c c l i c o d e 2 0 a m i n o c i d o s sinttico
i m p o r t a n c i a f u n c i o n a l 5' y 3 ' " * " ' . H a y de un 80*7r a un 90'7r de h o m o -
sin r e l a c i n e n a b s o l u t o . A s . e l e f e c t o b i o l g i c o d e l a E P O p u e d e ser
7 :
362
SECCIN V
mimetizado mediante componemos siniticos sin relacin que

dimeri/an al receptor ' ". Hay una gran homologa entre las EPO de varias especies, pero son las diferencias necesarias para que sea posible
la formacin de anticuerpos contra la EPO humana en roedores, anticuerpos vitales para la realizacin de pruebas de radioinmunoanlisis.
La EPO tiene cuatro enlaces con carbohidratos, tres con asparagina y
uno con serina ' . La importancia de la molcula de carbohidrato parece descansar en su accin en el procesado y la secrecin celular. Adems, sus cidos silicos terminales previenen que la EPO sea captada y
catabolizada por los hepatocitos in vivo. Sin embargo, in vitro. la EPO
con y sin silico tiene la misma actividad biolgica.
71 7
7 74
Regulacin. El estudio clsico de Jacobson y de sus colaboradores en 1957 sugera con fuerza que el rion era el rgano de produccin . Utilizando sondas de ARNm de la E P O es posible localizar la sntesis en las clulas intersticiales corticales"'"" de la lnea
endotelial o fibroblstica . Las clulas parecen funcionar en un modo de todo o nada, con la produccin global de ARNm dependiente
del nmero de clulas activadas'".
La hipoxia es el promotor obvio que provoca la activacin del gen
de la EPO en estas clulas y por tanto la activacin depende de la presencia de una secuencia creciente, "el elemento sensible a la hipoxia".
colocado en el extremo 3' del gen*', que responde al factor-1 inducido por la hipoxia (H1F-1). El H I E - I es un heterodmero compuesto
por subunidades a y |5. Su actividad est determinada principalmente por la estabilizacin inducida por la hipoxia del HIF-lfJt, que de lo
contrario es degradado rpidamente en las clulas oxigenadas* .
71
80
Ciertas secuencias 5' localizadas entre 6.000 y 12.000 bp hacia

arriba tambin afectan a la transcripcin del gen. Estas secuencias no
son sensibles a la hipoxia. pero parecen ser necesarias para la especificidad de tejido y celular*'. La produccin heptica es realizada principalmente por los hepatocitos. pero es mucho menor que la produccin renal* . En los roedores puede contribuir con el 10% al 15% de la
EPO circulante total en el plasma, pero probablemente sea menor en
humanos. Durante la vida fetal, sin embargo, la produccin heptica
de la EPO es de gran importancia para la produccin de hemates, y
los corderos y ratas anfricos neonatales producen cantidades normales de EPO y de hemates. En el momento del nacimiento hay un
desplazamiento gradual e irreversible de la produccin heptica a la
renal". Es interesante, sin embargo, la regeneracin del tejido heptico, como se ha hallado en las ratas tras la hepatectoma parcial* o en
humanos tras lesiones provocadas por hepatitis que sintetizan aparentemente ms EPO que el tejido heptico normal adulto* . Los progenitores hematopoylicos tambin producen critropoyetina .
5
52
88
Metabolismo. La produccin de EPO est regulada casi exclusivamente a nivel de la transcripcin, y no se almacena, sino que se
secreta inmediatamente*". La E P O recombinante circulante y presumiblemente la EPO nativa tienen una /',,._, de 4 h a 12 h con un volumen
de distribucin ligeramente mayor que el volumen plasmtico"". La
unin de las molculas de E P O en dmeros y trmeros aumenta mucho su T . y su actividad biolgica aumenta ms de 26 veces'". Una
pequea cantidad de EPO se excreta en la orina, pero slo constituye
el 10% del total de la E P O corporal recireulante"'. La EPO puede
consumirse en los tejidos eritropoyciicos'-'. pero la vida media de la
E P O es aproximadamente la misma en los animales con hipoplasia
medular que en aqullos con hipcrplasia medular'''. Parece que la eliminacin del cido silico terminal expone residuos de galactosa,
provocando la degradacin de la molcula por la va de los receptores
hepticos de galactosa. Esto provoca un aclaracin rpida de la EPO
de la circulacin por la va de los receptores hepticos de galactosa.
Sin embargo, no hay pruebas definitivas sobre esta hiptesis.
lc
Modo de accin. El EPOR pertenece a la superfamilia de los

receptores de citocinas. Est compuesio por una cadena sencilla quise dimeriza por la EPO. una alteracin que activa el receptor e inicia
una cascada de seales que incluyen la activacin de la protena
J A K 2 U n a forma alternativa encadenada del receptor parece tener
un efecto negativo dominante, p. ej.. inhibe la respuesta del receptor" . La critropoyetina acta tanto como un mitgeno como un factor
5
ERITROCITOS
de supervivencia que previene la apoptosis o la muerte celular prematura y permite a la clula realizar su proliferacin y maduracin
programadas"'"'. El hecho de que se produzcan algunas clulas critroides primitivas en el ratn sin EPOR"" sugiere que el papel de la
EPO reside en la expansin del factor de la lnea eritroide. no en un
factor que determine el compromiso de los precursores.
Los B F U - E contienen slo algunos EPOR y el nmero de B F U E no est influenciado materialmente por la presencia o la ausencia
de E P O . Sin embargo, la densidad del receptor y la dependencia de
la E P O aumentan gradualmente conforme el progenitor celular madura, culminando a nivel del C F U - E " . A este nivel la EPO es necesaria para la supervivencia del C F U - E y su transformacin a proeritroblasto. y el nmero de clulas transformadas determina en gran
medida el nmero de hemates producidos. Los proeritroblastos tambin contienen E P O R . que en presencia de altos niveles de EPOR
pueden acelerar su entrada en la primera divisin mittica. Esto puede llevar a un tiempo de trnsito medular acortado de los eritroblastos'- y producir una liberacin de reticulocitos inmaduros an. denominados reticulocitos de estrs"". Sin embargo, tras el alargamiento
del paso de la sntesis de hemoglobina no parece que la EPO cambie
la composicin global de cada pirmide eritroblstica. al menos, como se describi antes, el ndice entre los eritroblastos precoces y tardos es aproximadamente el mismo en pacientes con insuficiencia
renal (baja produccin de E P O l o anemia no renal (alta produccin
de EPO).
S
Aunque la EPO es indudablemente el principal regulador de la

produccin de hemates, el tamao del almacn de clulas progenitores y el nmero y la sensibilidad de los EPOR tambin deben jugar un
papel. Sin embargo, no est claro cundo y cmo se regulan fisiolgicamente estos factores.
Autorregulacin del producto final
Se ha pensado que los productos liberados a travs de la destruccin
de los hemates influyen o incluso controlan el ndice de produccin de
hemates. Soportando esta hiptesis est la impresin de que la anemia
debida a hemolisis est asociada con una hipcrplasia eritroide y una
reticulocitosis ms pronunciada que la anemia por hemorragia de la
misma gravedad. Parte de esta diferencia puede estar relacionada con
la naturaleza ms crnica de muchos tipos de anemia hemollica. que
se acompaa de la expansin de los depsitos de clulas progenituras
y de la mdula, por la destruccin selectiva de hemates no reiiculados. por un cambio del depsito de reticulocitos desde la mdula a
la circulacin y por una disponibilidad real del hierro de los hemates
destruidos. Sin embargo, los estudios in vitro han demostrado un
efecto estimulador del hemo en la eritropoyesis" ". y dicho mecanismo debe constituir una retroalimentacin. aumentando la eritropoyesis cuando se incrementa la destruccin de hemates.
1
Las observaciones y las consideraciones tratadas en este captulo,

adems de la informacin acerca de la adaptabilidad de la afinidad
por el oxgeno (vase el Cap. 28) han llevado a la construccin de un
circuito de retroalimentacin operativo que parece capaz de ajusfar y
mantener la masa de hemates en un tamao ptimo para transportar
el oxgeno (vase la Fig. 40-2). Este circuito est basado en la retroalimentacin entre la mdula y el rion mediado en una direccin por
el oxgeno y en sentido contrario por la EPO.
DESTRUCCIN DE LOS HEMATES

CALCULO DE LA DESTRUCCIN DE HEMATES
Vida media de los hemates
El mtodo original para el clculo de la vida media de los hemates
consista en la transfusin de las clulas que eran compatibles mediante identificacin inmunolgica: la tcnica de Ashby"". Durante la
Segunda Guerra Mundial, y poco despus, este mtodo fue utilizado
CAPTULO 29
363
realicen las correcciones para las prdidas sanguneas o las transfusiones concurrentes. Afortunadamente, es normalmente posible conseguir un clculo exacto de la vida media del hemate tomando muestras tres das a la semana durante dos semanas.
En el humano normal la vida del hemate se acaba aproximadamente a los 120 das, con muy poca destruccin aleatoria, por ejemplo, prdidas independientes de la edad (0,06% a 0.4% al da). En algunas especies de mamferos, la cantidad de destruccin aleatoria es
mucho mayor" . La curva de supervivencia de los hemates humanos
marcados aleatoriamente ser consecuentemente casi lineal desde el
da 0 al da 120 con una v ida media de 60 das. Cuando se utiliza el " C r
como marcador, se pierde alrededor del 1 % del marcador por da y la
curva de supervivencia se hace exponencial, con una vida media de
alrededor de 30 das (vase la Fig. 29-4). Para la utilizacin clnica, la
vida del hemate se expresa normalmente como T de cromo y se
compara con el normal de 30 das.
l O O r
l/:
120
Figura 29-4. Vida del hemate medida medanle mareaje de cohortes o mareaje
aleatorio. Cuando los hemates son marcados aleatoriamente con "Cr hay un 1%
diario de dilucin que necesita ser corregido para el clculo de la vida total del hemate.
extensamente, pero en los ltimos aos ha sido completamente reemplazado por tcnicas basadas en el marcado de sangre antologa.
En 1946. Shcmin y Rittenberg demostraron que la incorporacin de
la "N-glicinu marcada en el hemo puede utilizarse para calcular la vida media de los hemates " . Desde entonces se han desarrollado oros
mtodos isotpicos. Estos pueden dividirse en tres grupos: I) aquellos
que marcan cohortes de clulas. 21 aquellos que marcan clulas aleatoriamente y 3) aquellos que utilizan mediciones indirectas como el ndice de produccin de hemates o el ndice de cada del hemo. Los dos
primeros proporcionan informacin acerca de la naturaleza del acortamiento de la vida de los hemates, dependiente del envejecimiento o
aleatoria. El ltimo grupo da slo una media aritmtica de su duracin.
1 2
Dado que la mera expresin de la vida del hemate medida con

cromo como T/ de cromo no da informacin del tipo de destruccin,
envejecimiento frente a aleatorio, se ha recomendado que adems del
factor de correccin por la prdida de cromo se utilice y se represente utilizando un eje de coordenadas" . Si los datos conforman una lnea recta de destruccin es por envejecimiento y la vida puede ser
calculada como dos veces la vida media. Si los datos indican una curva exponencial de desaparicin y es necesario utilizar un papel semilogartmico para representar los datos como una lnea recta, la destruccin es aleatoria y la vida es 1.44 veces la vida media. Una
objecin a este mtodo es que el grado de desaparicin del cromo no
es constante, sino que vara de da a da y de enfermedad a enfermedad" . Es ms. el mejor ajuste de los datos raramente es lineal o exponencial sin algo intermedio. Los mtodos informticos pueden resolver ambigedades, pero las variaciones biolgicas y tcnicas
inherentes en la medicin de la vida del hemate son tales que es mejor confiar la T de cromo a ajustes intuitivos basados en hallazgos
clnicos.
7
NORMAL
HIPERESPLENISMO
(ESFEROCITOSIS HEREDITARIA)
ERITROPOYESIS
INEFICAZ
(ANEMIA PERNICIOSA)
HIPOPLASIA
ERITROIDE
(ANEMIA APLSICA)
Mtodos de cohortes
Los mtodos de cohortes dependen de la incorporacin biosinttica del
marcador en el desarrollo de los hemates. En estos mtodos se marca
un grupo de clulas de aproximadamente la misma edad. Los marcadores usados son la glicina con nitrgeno marcado ( " N ) " . carbn radiactivo ( C ) " " . o hierro radiactivo, tanto " F e como ' F e
* . La principal desventaja del mareaje de cohortes es la necesidad de largos
perodos de muestreo. especialmente si la vida est slo levemente reducida (Fig. 29-4). Adems, los istopos de los hemates destruidos
pueden ser reutilizados. haciendo difcil la interpretacin de resultados.
i;
,J
I I H I (
Mtodos de mareaje aleatorio

Los mtodos de mareaje aleatorio son la tcnica de aglutinacin diferencial de Ashby "". que utiliza un marcador inmunolgico. y tcnicas
isotpicas empleando cromo ("Cr. C r o C r ) ' " ; diisopropilfluorofosfato (DFP) marcado con " P . " " " H . o C ; C cianato"": o biotina"' " . El istopo ms utilizado con mucho para la vida del hemate
es el cromo, que penetra en la membrana del hemate como ion cromato y se une a las cadenas (i y y de globina. Desafortunadamente, eslas uniones no son envalentes y hay una dilucin continua del istopo,
que vara de 0.5% a 2.9% al da" . El DFP. por otra parte, se une irreversiblemente a la colinesterasa del hemate. Hav algo de dilucin del
DFP no unido durante los dos o tres primeros das del estudio, pero
despus el DFP desaparece de forma casi paralela a la destruccin de
los hemates" " . No obstante, debido a que la preparacin de la
muestra es algo complicada, este mareaje no se usa con frecuencia.
5l
, 1
M 4
, 4
NDICE
DE Fe
u l
1 0 9
l 4
Para el clculo exacto de la vida del hemate utilizando un mtodo de mareaje aleatorio se necesitan condiciones estables o que se
Figura 29-5. Distribucin tisular del "Fe en personas normales, pacientes con hiperesplenismo y pacientes con anemia con eritropoyesis eficaz e ineficaz. La radiactividad
se expresa en el eje de ordenadas como un ndice relativo a la radiactividad medida
en el mismo rgano 15 minutos despus de la administracin intravenosa del istopo.
(Modificada de Hulmn y Finch' .)
6
364
SECCIN V
ERITROCITOS
ESPLENOMEGALIA
NORMAL
(Enfermedad de Gaucher)
En una persona normal el "'Fe se inyecta de forma intravenosa y se aclara rpidamente en el plasma, y en 24 h alrededor del 85% de la radiactividad
puede ser detectada en la mdula. F.l hgado s el bazo se dividen el 15% restante. Durante los 10 das siguientes la radiactividad medular disminuye gradualmente debido a la liberacin en la circulacin de
los hemates marcados con hemoglobina radiactiva.
Se han hallado patrones diferentes de captaciones y
distribuciones del hierro radiactivo en distintas enfermedades hematolgieas'". En el hiperesplenismo.
el atrapamiento y la destruccin de las clulas con
hierro marcado en el bazo aumentar rpidamente la
radiactividad esplnica. y en los pacientes con hipnplasia eritroide la distribucin del hierro radiactivo
heptico y medular est invertida l Fig. 29-51.
Los mtodos ms eficaces para demostrar in sito la eritropoyesis implican imgenes de la mdula, del hgado y del bazo con sulfuro " T e coloide
o con indio-111 . Aunque estos istopos marcan
principalmente el sistema monoeito-macrfago. su
captacin es similar al del "'Fe y pueden utilizarse
como marcadores sustantivos para calcular la distribucin del tejido eritroide.
Explorando los hemates marcados con " C r se
obtendrn muchas caractersticas de la distribucin
tisular de la radiactividad, y se utiliza especialmente pura demostrar el grado de secuestro y de destruccin de los hemates en un bazo agrandado'"
(Fig. 29-6). Este mtodo ha sido utilizado para predecir los resultados de la esplenectoma electiva,
pero la utilidad de esta aproximacin ha sido cuestionada' '. La localizacin in siiu del secuestro de
hemates o de destruccin tambin puede determinarse mediante el seguimiento de la distribucin tisular de hemates marcados con F e . especialmente si la vida de los hemates es muy corta.
111
,g
TIEMPO (DlAS)
5,
Figura 29-6. Distribucin tisular de los hemates marcados con Cr en personas normales y en pacientes con
hiperesplenismo. La radiactividad de la sangre se da en el eje de ordenadas en porcentaje de radiactividad
hallada 15 minutos tras la inyeccin. La radiactividad del bazo y del hgado se expresa como un ndice relati- MECANISMOS DE DESTRUCCIN
vo a la radiactividad determinada simultneamente sobre el precordio. (Modificada de Jandl y cois.' .)
Destruccin intravascular
22
Mtodos indirectos
Hay dos aproximaciones al clculo de la vida del hemate mediante mtodos indirectos: una medicin del ndice de produccin de hemates
utilizando hierro radiact o, o la medicin del ndice de degradacin del
hemo a bilirrubina " y del monxido de carbono"". Ambos componentes derivan casi exclusivamente del catabolismo de la hemoglobina, y
las medidas de sus ndices de produccin han proporcionado informacin til acerca de la vida del hemate. Hay probablemente demasiadas
variables que afectan al nivel de bilirrubina para hacer una medida cuantitativa real de la destruccin de hemates. La medida de produccin de
CO era muy pesada de realizar, pero con el desarrollo de nuevas tecnologas se ha hecho ms prctica. Una ventaja de la medicin del CO sanguneo como un indicador del ndice de destruccin de hemates es que
da un dato sobre la destruccin en un punto temporal nico.
1
Localizacin in situ de la produccin

y la destruccin de hemates
Como parte de la rutina de los estudios eritrocinticos tanto el hierro
radiactivo como el cromo radiactivo han sido utilizados para el estudio de la localizacin de la produccin y de la destruccin de hemates. Esto se consigue con pruebas de localizacin mediante recuento
externo sobre el sacro, el hgado, el bazo y el corazn y midiendo la
distribucin de la radiactividad en el cuerpo ".
12
Si la membrana del hemate se rompe dentro del torrente sanguneo,

el hemate se destruye. Esta forma de fallecimiento del eritrocito se
produce con poca frecuencia normalmente, pero puede ser la forma
predominante de destruccin en algunas enfermedades hemolticas.
por ejemplo, hemoglobinuria paroxslica nocturna (Cap. 36). donde
el complejo del complemento crea agujeros en la membrana del hemate, y en la hemolisis por vlvulas protsicas cardacas (Cap. 50) y
en la anemia hemoltica microangioptica (Cap. 51). donde las fuerzas de cizallamiento pueden ser tan grandes como para romper la
membrana.
Destruccin extravaseular
La forma ms frecuente de finalizar la vida del hemate es cuando son
ingeridos por un macrfago. Claramente, las seales que permiten al
macrfago distinguir al hemate joven normal de los daados o envejecidos deben existir. Dichas seales consisten en la disminucin de la
deformabilidad y/o la alteracin de las propiedades de la membrana.
Deformabilidad disminuida
El hemate no circula como un disco bicncavo, como estamos acostumbrados a ver con el microscopio. Por el contrario, normalmente
est muy distorsionado por las fuerzas de cizallamiento que sufre en
la circulacin, y dicha distorsin es una exigencia absoluta pura que
el hemate sea capuz de atravesar los estrechos canales que separan el
CAPTULO 29
cstroma csplcnico de los sinusoides (Cap. 5). La deformabilidad del

eritrocito puede medirse elnicamenie utilizando el ectocitmetro. un
instrumento que representa el patrn de difraccin de una suspensin
de hemates bajo fuerzas de cizallamienio' . La membrana del hemate, una bicapa lipdica. se curva, pero tiene muy poca capacidad
de estiramiento. As. la deformabilidad es sobre todo dependiente del
exceso intrnseco de la membrana del hemate, ms que de la forma
de disco bicncavo de las clulas y depende en parte de la viscosidad de
la solucin de hemoglobina en el interior celular. Conforme el hemate pierde membrana asume una forma esfrica y pierde su capacidad
para deformarse. La esferocilosis hereditaria y la eliptocitosis hereditaria son prototipos de anemias hemolticas en las que est disminuida la deformabilidad como resultado de un ndice superficie/volumen
disminuido que juega un papel clave en la destruccin del hemate
(Cap. 43). Sin embargo, la prdida de membrana tiene un papel en
muchos tipos de hemolisis patolgica, incluyendo la anemia hcmoltia autoinmune (Cap. 55). En la enfermedad de las clulas falciformes
y en la de la hemoglobina C (Cap. 47) la viscosidad interna de la clula est aumentada. La prdida de agua por el hemate, como puede
ocurrir cuando la membrana est daada y pierde potasio, como en la
xerocitosis hereditaria (Cap. 44). tambin disminuye marcadamente
la deformabilidad de la clula.
24
3 6 5
manteniendo la policitemia para suprimir virtualmente toda eritropoyesis ". En otras especies, particularmente en el conejo, los hemates
se han marcado con trazas de biotina. que permiten que sean extrados de la circulacin . El modelo humano es la eritroblastopcnia
transitoria del nio (Cap. 32). una enfermedad en la que cesa toda eritropoyesis durante meses. La utilizacin del ltimo modelo ha sido
criticada debido al hecho de que esta enfermedad todava no se comprende por completo y los hemates circuanles puede que no sean del
todo normales . Sin embargo, los resultados que se han obtenido
coinciden con los obtenidos en modelos animales, y probablemente
son verdaderos.
14
141
142
Propiedades de las clulas viejas

Mientras que las actividades de muchas enzimas, incluyendo la hexoquinasa. la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y la piruvato quinasa,
son mayores en los reticulocitos que en los eritrocitos maduros, no
continan disminuyendo durante el envejecimiento del eritrocito ' .
La pirimidina-5'-nucleolidasa ' y la AMP-desaminasa "' parecen ser las excepciones a esta regla, en la que hay una disminucin
continuada de la actividad enzimtica a lo largo de la vida del hemate.
La densidad y la deformabilidad de los hemates viejos en la eritroblastopcnia del nio son normales . La clasificacin fluorescente de los
eritrocitos NN transfundidos en los humanos muestra que las fracciones ms densas estn enriquecidas slo mnimamente con clulas viejas '', y se ha hallado que las clulas viejas biotiniladas de los conejos
slo tienen una disminucin mnima del rea superficial, del volumen,
del agua celular y de la densidad y, por tanto, una deformabilidad levemente disminuida" ' ".
14 143
144 45
146
48
131
Propiedades superficiales alteradas
14
La superficie de la membrana del hemate puede estar alterada por la

unin de anticuerpos a los antgenos superficiales, mediante la unin
de los componentes del complemento y por alteraciones qumicas,
particularmente la oxidacin de los componentes de la membrana.
Los hemates recubiertos de IgG "' y los cubiertos por C S * ' se
unen y son cambiados a forma esfrica por las clulas mononucleares
in vitro, y se supone que son daados de forma similar por los macrfagos en el cuerpo de pacientes con anemia hemollica autoinmune (Cap. 55).
12
12
127
La oxidacin o vitro de los hemates con fenilhidracida o ADP ms

hierro provoca la agregacin de la protena banda 3 en la membrana.
Aunque el significado fisiolgico de esto est lejos de aclararse, se ha
sugerido que las protenas agregadas sirven como un lugar de reconocimiento para la unin de la [ g C
. El dao oxidativo en la membrana puede desempear un papel en la extraccin de las clulas falciformes (Cap. 47) y de las clulas talasmicas de la circulacin (Cap. 46).
24,
8 5
Se ha publicado que la cantidad de inmunoglobulina de las membranas de los hemates aumenta con el envejecimiento de las clulas" ' , y se ha propuesto que dicha acumulacin de inmunoglobulinas
media en la extraccin de los eritrocitos envejecidos. Sin embargo, los
niveles de inmunoglobulina en las clulas viejas biotiniladas del conejo
no estn aumentados" , y el hecho de que nunca se haya demostrado
que la vida del hemate est aumentada en la cx-gamma-globulinemia
provoca serias dudas sobre el concepto de que las inmunoglobulinas
medien la extraccin de los hemates envejecidos.
1
312
La exposicin de fosfatidilserina es una de las seales que permiten a los macrfagos reconocer las clulas apoptticas. Parece que esta es. de hecho, la seal mediante la cual los macrfagos reconocen a
los eritrocitos envejecidos" ' . Un modelo que se ha desarrollado sugiere que el tiempo medio durante el cual se expone la fosfatidilserina es slo de 0.3 das a 0.5 das, de modo que hay muy pocas clulas
con una exposicin aumentada de fosfolpidos en la circulacin al
mismo tiempo. No est an claro si es la nica o la principal seal
que indica que una clula ha llegado al final de su vida, pero es la nica gran diferencia entre los eritrocitos viejos y jvenes que se ha documentado claramente.
2 54
ENVEJECIMIENTO DE LOS ERITROCITOS NORMALES

130
Los estudios clsicos de 1949 de London y cois. en los que el hemo

en los eritrocitos fue marcado con "N-glicina establecieron que la mayora de los hemates tenan una vida de entre 100 das y 140 das .
131
Consideraciones metodolgicas
y
Marcando una cohorte de eritrocitos humanos con ' F e y centrifugando

las clulas en un gradiente de densidad se demuestra que los reticulocitos y los hemates jvenes son menos densos que los hemates madur o s " " . Sin embargo, al final de la vida de la cohorte marcada, la radiactividad est ampliamente distribuida en los hemates de todas las
densidades, con slo una pequea tendencia de la radiactividad a concentrarse en las clulas ms densas. Desafortunadamente, la mayora
de los estudios de las propiedades de las clulas envejecidas en el pasado se han basado en las caractersticas de la fraccin ms densa de los
eritrocitos, utilizando varias tcnicas de fraccionamiento. Aunque algunos investigadores an mantienen que la separacin por densidad es
una forma vlida para aislar los hemates viejos
, hoy en da existen
muchas evidencias que indican que la fraccin ms densa de los hemates slo est levemente enriquecida con eritrocitos viejos
.
21
134 1 3 6
DESTINO DE LOS HEMATES DESTRUIDOS

Destruccin intravascular
Hemoglobina. Cuando los hemates son destruidos en el compartimiento vascular la hemoglobina escapa al plasma y se une a la haptoglobina. Cada molcula de haploglobina. una glucoprotena dimerica. puede unirse a dos dmeros P de hemoglobina'". El complejo
haptoglobina-hcmoglobina es aclarado del plasma con una 7",,, de
10 min a 30 min' . Despus de que el complejo sea transportado al parnquima heptico el hemo de la hemoglobina se convierte en hierro
y biliverdina mediante la hemo oxigenasa y la biliverdina es catabolizada posteriormente a bilirrubina. Se libera CO en la ruptura del hemo
por la hemo oxigenasa.
56
157
137 1 3 5
Hay dos modelos animales y un modelo de enfermedad humana

que proporciona clulas que son verdaderamente viejas. En los ratones,
las clulas viejas in vivo se han producido por transfusin en serie.
La haptoglobina libre, al contrario que los complejos hemoglobina-haptoglobina. tiene una T de 5 das, y cuando se forma una gran
cantidad de complejo haptoglobina-hcmoglobina el contenido de haptoglobina plasmtica disminuye. El contenido de haptoglobina del
m
SECCIN V
3 6 6
p l a s m a est d i s m i n u i d o n o s l o e n e l p l a s m a d e los p a c i e n t e s q u e s u -
ERITROCITOS
12.
Fairbanks V F : Measurement of blood volume and red cell mass:

M
Reexamination o f C r and melhods-Commentarv. Blood Cells Mol
f r e n u n a h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r f r a n c a , sino t a m b i n e n e l p l a s m a d e
los p a c i e n t e s q u e . c o m o los q u e t i e n e n l a e n f e r m e d a d d e las c l u l a s
13.
f a l c i f o r m c s . tienen una destruccin de hemates acelerada producida
Transfusion 5:143, 1965.
p r i n c i p a l m e n t e p o r los m a c r f a g o s . P r e s u m i b l e m e n t e , e s s u f i c i e n t e
tanto l a h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r d e d i c h a s e n f e r m e d a d e s h e m o l t i c a s .
14.
para d i s m i n u i r e l n i v e l d e h a p t o g l o b i n s del p l a s m a , c o m o l o q u e s e
escapa de las c l u l a s f a g o c l i c u s al p l a s m a p a r a u n i r s e u la h a p t o g l o b i n a . A s , las m e d i c i o n e s d e los n i v e l e s d e h a p t o g l o b i n a p l a s m t i c a
tienen alguna utilidad en el diagnstico de la hemolisis.
Ilemo.
15.
17.
18.
do, donde se convierte en bilirrubina. C u a n d o la capacidad de la hem o p e x i n a para u n i r h e m o se satura, el e x c e s o de h e m o p u e d e unirse a

l a a l b m i n a para f o r m a r m c t a h e m a l b m i n a
1 5 9
.
19.
Destruccin extravascular
L o s h e m a t e s q u e son e n g u l l i d o s p o r las c l u l a s f a g o c t i c a s son d e -
20.
g r a d a d o s e n e l i n t e r i o r d e los l i s o s o m a s e n l p i d o s . p r o t e n a s y h e m o .
L a s p r o t e n a s y los l p i d o s son p r o c e s a d o s en sus respectivas v a s c a t u b l i c u s . y e l h e m o e s roto por l a h e m o o x i g e n a s a m i c r o s o m a l " * e n
22.
Excrecin de bilirrubina
23.
I n d e p e n d i e n t e m e n t e del l u g a r d e d e s t r u c c i n d e l a h e m o g l o b i n a , u n o
24.
mediante reduccin bacteriana"' . U n a pequea fraccin de uribilin25.
u r o b i l i n g e n o fecal y u r i n a r i o se ha u t i l i z a d o c o m o i n d i c a d o r d e l g r a do de h e m o l i s i s , p e r o r a r a m e n t e se u t i l i z a p a r a esto en la a c t u a l i d a d ,
ternutivas d e s v a n g r a v e m e n t e de lu e x a c t i t u d los c l c u l o s de n d i c e
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Clasificacin y manifestaciones clnicas de las enfermedades

de los eritrocitos
Alian J. Erslev
Las anemias y las policitemias estn caracterizadas por una disminucin o un aumento de la masa de hemates respectivamente. Dado que las anemias estn asociadas con una disminucin en la capacidad de transporte de oxgeno de la sangre,
normalmente se expresan en trminos de concentracin de
hemoglobina y provocan sntomas debidos a la hipoxia tisular.
Las manifestaciones clnicas se deben principalmente a los cambios compensadores inducidos por la hipoxia diseados para
prevenir o minimizar las lesiones por anoxia. De todos ellos, el
ms importante es un aumento en el factor de crecimiento eritroide renal; sin embargo, casi todo parece iniciarse por un
nico factor de trascripcin inducido por la hipoxia, H I F . La
clasificacin de la anemia est evolucionando, ya que debe tener en cuenta los nuevos hallazgos cinticos y moleculares, y la
clasificacin ofrecida aqu es un modelo y no siempre se sigue
en este libro.
Las policitemias se expresan mejor en trminos de porcentaje
del hematcrito. ya que sus manifestaciones clnicas estn relacionadas principalmente con el tamao de la masa de hemates
y la viscosidad de la sangre. La clasificacin es menos compleja
que la de las anemias, y est basada en las saturaciones arteriales de oxgeno, en los cambios asociados a otros compuestos
de la sangre y en las concentraciones de eritropoyetina.
Las enfermedades de los eritrocitos estn divididas tradicionulmente en

dos grupos: unemia y policitemia. Aunque esta divisin est basada en
la presencia de una escasez de hemates (eritrocitopenia) y de un exceso de hemates (eritrocitosis). la anemia se caracteriza mejor funcionalmente por una concentracin de hemoglobina por debajo de lo normal
y la policitemia por un hematcrito por encima de lo normal. Esta divisin de dos parmetros critroides distintos en la caracterizacin de la
anemia y de la policitemia se basa en consideraciones clnicas. La anemia es una enfermedad en la que el paciente sufre una hipoxia tisular.
como consecuencia de una baja capacidad de transporte de oxgeno de
la sangre. La policitemia. por otro lado, es una enfermedad en la que
las manifestaciones clnicas estn relacionadas con un aumento de la
viscosidad sangunea total y un aumento en el volumen sanguneo, dos
consecuencias de un hematcrito alto.
ANEMIA
en la capacidad de transpone de oxgeno provocar hipoxia tisular y a

cambio movilizar una serie de mecanismos compensadores diseados
para prevenir o minimizar la destraccin tisular de la anoxia.
La hipoxia tisular se produce cuando la presin de oxgeno mxima en los capilares es demasiado baja para llegar a las clulas alejadas
con oxgeno suficiente para sus necesidades metablicas. Esto puede
ocurrir independientemente de la presencia de varias veces la cantidad
necesaria de oxgeno en la sangre circulante. Utilizando los valores
aproximados para un adulto normal, la masa de hemates tiene que
proporcionar a los tejidos alrededor de 250 ml/min de oxgeno para su
soporte vital. Ya que la capacidad de transporte de oxgeno normal
de la sangre es de 1,34 mi por gramo de hemoglobina, o de alrededor
de 20 ml/dl de sangre normal, y el gasto cardaco es de alrededor de
5.000 ml/min. unos 1.000 ml/min de oxgeno estn disponibles a nivel
tisular. La extraccin de una cuarta parte de esta cantidad reducir la
tensin de oxgeno de 100 mm Hg en el extremo arterial del capilar a
40 mm Hg en el extremo venoso. Esta extraccin parcial asegurar la
presencia de una presin de difusin a lo largo de los capilares suficiente como para proporcionar a todas las clulas del interior de un
segmento con forma de cono truncado el oxgeno suficiente para sus
necesidades metablicas (Fig. 30-1). En la anemia, la extraccin de la
misma cantidad de oxgeno llevar a una dcsaturacin mayor de la hemoglobina y a una menor tensin de oxgeno en el extremo venoso del
capilar. Dado que esto provoca una hipoxia o anoxia destructiva celular en la vecindad inmediata, se inician selectivamente una serie de
ajustes compensadores y frecuentemente sintomticos en el aporte de
sangre y oxgeno en todo el cuerpo.
Muchos de estos ajustes prolectores afectan a la produccin y a la
estabilizacin de un nico complejo protenico. el H I F - 1 . Esta protena
fue la que primero se identific como un factor de transcripcin para el
gen de la eritropoyetina (vase el Cap. 29). Estudios posteriores han
demostrado que tambin es capaz de activar otros genes implicados en
la proteccin contra la hipoxia. Por ejemplo, el HIF-1 transcribe los genes que codifican para muchas enzimas glucolticas. para los factores
de crecimiento que controlan la formacin de vasos y para las protenas reguladoras de la funcin vasomotora-" . Parece que el complejo
HIF-I est compuesto de dos panes, la H I F - l a y la HIF-lp\ Ambas se
producen a la vez. pero mientras que la HIF-1(3 es estable, la H I F - l a
tiene una vida muy corta y se destruye continuamente en condiciones
de oxigenacin normal. Sin embargo, en ausencia de oxgeno, tambin
es estable, y el complejo HIF-1 se activa como protena de trascripcin.
El proceso de destruccin sensible al oxgeno puede ser controlado por
una protena hemtica hipottica, la cual, cuando se desoxigena en condiciones de hipoxia. inactiva el proceso de degradacin . Alternativamente, la degradacin puede ser controlada por una enzima sensible a
la presencia o ausencia de oxgeno . Aunque el H1F-1 puede estar presente y ser activo en todas las clulas hipxicas. su accin vara de clula a clula. Por consiguiente, los factores especficos de tejido y los
que an no se conocen deben estar presentes para explicar la movilizacin de muchos mecanismos compensadores descritos ms adelante
que permiten la supervivencia en condiciones de hipoxia.
1
FISIOPATOLOGA Y MANIFESTACIONES
Las manifestaciones clnicas de la anemia estn determinadas en gran

parte por su etiologa y su patogenia. Ciertos signos y sntomas, sin embargo, son generales y pueden atribuirse a una disminucin en la capacidad de transporte de oxgeno. Aunque los hemates tambin transportan dixido de carbono desde los tejidos a los pulmones y ayudan a
distribuir el xido ntrico a travs del cuerpo, el transporte de estos gases no parece ser dependiente del nmero de hemates capaces, y permanece normal en los pacientes anmicos. Por otro lado, una reduccin
Consumo disminuido de oxgeno

La activacin de los genes que codifican para las enzimas glucolticas ahorrarn oxgeno, pero a expensas de una utilizacin menos eficiente de las vas metablicas. Actualmente, la gluclisis anaerobia
Los acronimos y abreviaturas utilizados en este captulo son: H I F - I . tactor inducido

por hipoxia.
369
370
SECCIN V
ERITROCITOS
12
capilar
trico e ilaco . Sin embargo, en la anemia crnica en humanos, las zonas donantes parecen ser el
tejido cutneo" y los rones . La vasoconstriccin y la deprivacin de oxgeno en el tejido drmico parecen tolerarse bien, pero son las responsables en parte de la palidez caracterstica de la
anemia. El hecho de si son tambin la causa
de las hemorragias retinianas observadas ocasionalmente en la anemia grave se desconoce, pero
no disponemos de una explicacin mejor .
Aunque el rion difcilmente puede considerarse
una zona no vital, el aporte de oxgeno en condiciones normales excede a sus demandas. La diferencia arteriovenosa de oxgeno en el rion es tan
baja como 1.4 ml/dl (comparado con el miocardio, donde puede ser tan alta como 20 ml/dl).
indicando que incluso una gran reduccin en la
perfusin del rion no limitar el metabolismo
oxidativo celular. No obstante, debe existir una
hipoxia renal suficiente para activar el H I F - i y
generar un aumento en la cantidad de eritropoyetinu y en la fabricacin de hemates (Cap. 331. El
efecto en los mecanismos de excrecin renal es
leve, ya que la reduccin en el flujo sanguneo renal se supera por el alto plasmcrito e incluso en
la anemia grave con un flujo renal reducido casi
al 50%. el flujo plasmtico renal est slo moderadamente disminuido.
14
Extraccin
parcial d e 0
arteria
2
15
capilar
Extraccin
completa d e 0
arteria
2
Figura 30-1. Segmento terico de tejido al que un capilar provee de oxigeno. Con una presin de difusin arterial de oxigeno de 100 mm Hg y una extraccin parcial de oxigeno que provoque una presin venosa de oxgeno de 40 mm Hg. un capilar puede llevar oxgeno a las clulas del interior de un segmento con forma de cono truncado. Con una extraccin completa del oxgeno, sin embargo, el oxgeno no puede dar soporte a las
clulas de un rea de tejido de alrededor del vrtice del cono.
no se emplea por lo general en las anemias crnicas bien toleradas , y

el consumo global de oxgeno en la anemia puede ser del 10% al 15%
mayor que el normal por el coste metablico del aumento de actividad cardaca y pulmonar.
Los beneficios derivados de una redistribucin de sangre son obvios, y los rganos con mayor necesidad de presin de oxgeno, como el miocardio, el cerebro y los msculos, tendrn en gran medida que desenvolverse con una reduccin moderada
en la capacidad de transporte de oxgeno.
Afinidad disminuida por el oxgeno
Gasto cardaco aumentado
Uno de los ajustes ms precoces y menos costoso pura el reparto de oxgeno es la disminucin de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno.
Esto permite un aumento en la extraccin del oxgeno sin riesgo para la
presin de oxgeno*" (Cap. 28). Ya que no hay constancia de descenso
del pH de la sangre o evidencias de una disminucin del CO. extrado de
los tejidos, el cambio observado en la afinidad por el oxgeno no puede
ser explicado por el simple desplazamiento a la derecha de la curva de disociacin por el efecto Bohr. Sin embargo, los hemates de los pacientes
con anemia generan cantidades aumentadas de 2.3-bisfosfoglicerato' . y
este compuesto de fosfato tiene la capacidad de combinarse con la hemoglobina desoxigenada y disminuir su afinidad por el oxgeno (Cap. 28).
La razn para el aumento de la sntesis de 2.3-bisfoslglicerato en lu anemia no se comprende por completo, pero est relacionada, en pune, con
un aumento del pll intracelular de los hemates (Cap. 26). La acumulacin de 2.3-bisfosfoglicerato tambin se ha demostrado en los hemates
de las personas con hipoxia por grandes alturas ".
Un aumento en el gasto cardaco es un mecanismo compensador excelente, pero muy curo metablicamente"'". Disminuir la fraccin
de oxgeno que necesita ser extrada durante cada circulacin, y por
tanto mantendr la presin de oxgeno alta. Dado que la viscosidad cicla sangre en los pacientes anmicos es menor que la normal, y debido
a la dilatacin vascular selectiva que disminuir la resistencia perif-
Aumento de la perfusin tisular

El efecto de la disminucin de la capacidad de transporte de oxgeno
en la tensin tisular de oxgeno puede ser superado si. mediante el
uso de todos los capilares potenciales, se reduce la distancia desde las
clulas tisulares al oxgeno. Esto puede conseguirse mediante la activacin de los genes que regulan tanto la actividad vasomotora como
la angiognesis por el H I F - 1 . Puesto que en la mayora de las anemias
el volumen de sangre no cambia significativamente (Fig. 30-2)". el
aumento de la perfusin tisular tiene que ser realizado selectivamente con puentes sanguneos desde zonas donantes presumiblemente no
vitales hacia rganos receptores sensibles al oxgeno. Las grandes zonas donantes para la redistribucin de la sangre en la anemia aguda
moderada en los animales de experimentacin son los lechos mesen-
Volumen sanguneo
total (ml/kg)
40
Hematcrito (%)
Figura 30-2. Relacin entre el hematcrito y el volumen sanguneo total en los sujetos normales y en los pacientes con anemia y policitemia (Huber. Lewis y Szur").
CAPTULO 30
CLASIFICACIN Y MANIFESTACIONES CLNICAS DE LAS ENFERMEDADES DE LOS ERITROCITOS
371
Produccin de hemates aumentada
EPO
La respuesta ms apropiada para la anemia es un aumento compensador del ndice de produccin de hemates. En la anemia este aumento
puede llegar a ser de a 10 veces el normal, y est potenciado por un
aumento en la sntesis de eritropoyetina renal (vase el Cap. 33). El ndice de sntesis de eritropoyetina es inversamente y logartmicamente
proporcional a la concentracin de hemoglobina, y produce una concentracin de eritropoyetina en plasma que oscila en alrededor de
10 mU/ml con concentraciones normales de hemoglobina a 10.000 mU
o ms por mililitro en la anemia grave (Fig. 30-3) . El cambio en los
niveles de eritropoyetina asegura que en la mayora de los casos la
produccin de hemates equilibrar la destruccin o la prdida de hemates con concentraciones de hemoglobina mucho mayores que la que
se podra hallar si el ndice de produccin de hemates siguiera siendo
el mismo. La administracin de eritropoyetina humana recombinante
exgena aumenta o reemplaza la sntesis endgena. Utilizando cantidades farmacolgicas, el efecto en la concentracin de hemoglobina
ser ms notable si la produccin endgena est por debajo de lo normal
debido a un fallo renal o a una enfermedad sistmica-"''. En las anemias
graves en las que la produccin de eritropoyetina ya ha aumentado la
produccin de hemates al mximo, ninguna cantidad de eritropoyetina recombinante ser til, y los pacientes dependern de transfusiones. La actividad eritroide aumentada clnicamente puede ser
reconocida ocasionalmente por debilidad esternal y por dolores o alteraciones seas difusas. Un aumento en el nmero de reticulocitos
circulantes es el dato de laboratorio ms significativo de la produccin de hemates acelerada. Dado que el tiempo de trnsito eritroide
a travs de la mdula est acortado, aparecern los "reticulocitos de
estrs" con un volumen aumentado y con retculo, y se podrn observar hemates nucleados ' .
2435
(mU/ml)
i o
0
'
1 2
'
1 5
1 8
Hgb(g/dl)
Figura 30-3. Niveles de eritropoyetina en el plasma de las personas normales y en
los pacientes con anemia no complicada por enfermedad renal o inflamatoria. El limite inferior de exactitud de eritropoyetina probada es de 3 mU/ml. y est indicado por
una linea intermitente. , anemias: A, normales.
27 29
rica, se puede mantener un gasto cardaco alto sin un aumento en la

presin sangunea. No obstante, puede no producirse un aumento
cuantiticable en el gasto cardaco restante basta que la concentracin
de hemoglobina este por debajo de 7 g/dl. y los signos clnicos de la hiperactividad cardaca no estn presentes normalmente hasta que la
concentracin de hemoglobina llegue a niveles incluso menores".
Los signos de hiperactividad cardaca incluyen la taquicardia, el
pulso incrementado tanto arierial como capilar, y muchos ruidos heinodinmicos ''. Los ruidos cardacos son normalmente sistlicos y se
oyen mejor en el pcx o en la zona de la vlvula pulmonar. I .os sonidos
diastlicos son raros, pero todos los sonidos en un paciente anmico
pueden ser considerados hemodinmicos hasta que no se demuestre lo
contrario. Los sonidos y los soplos se han descrito en muchas zonas,
como en la vena yugular, el ojo cerrado y la zona parietal de la calla,
y estos ruidos y soplos son con frecuencia notados por el pacienle como bramidos en los odos (tinnitus). especialmente por la noche. El
hecho caracterstico es que desaparecen en cuanto la concentracin de
hemoglobina se restaura a niveles normales-"". El miocardio normal
tolerar un largo perodo de hiperactividad sostenida. Sin embargo,
puede sobrevenir la angina de pecho y el fallo cardaco si la anemia es
tan extrema que deteriore las demandas coronarias de oxgeno o si el
paciente tiene una enfermedad arterial coronaria-" -". La cardiomegalia.
la congestin pulmonar, la ascitis y el edema se han observado, y necesitan un tratamiento de emergencia con oxgeno, furosemida intravenosa y una transfusin de concentrados de hemates.
1
Funcin pulmonar aumentada

Como a nivel del mar la sangre, independientemente de su capacidad
para transportar oxgeno, es oxigenada casi por completo en los pulmones, la presin de oxgeno de la sangre arterial en un paciente anmico puede ser la misma que en una persona normal, alrededor de
KM) mm Hg. No obstante, un aumento en la frecuencia respiratoria o
en la capacidad vital disminuir el gradiente de oxgeno entre el aire
ambiental y el alveolar, y aumentar la cantidad de oxgeno disponible para oxigenar un gasto cardaco mayor del normal. Consecuentemente, la disnea de esfuerzo y la ortopnea son manifestaciones clnicas caractersticas de la anemia grave"- .
19
Hipoxia tisular no corregida

Independientemente de la movilizacin de mecanismos compensadores,
permanece cieno grado residual de hipoxia tisular. Parte de esto contribuye a la conduccin necesaria de la fuerza para soportar los ajustes cardiovasculares y critropoyticos. pero la hipoxia tisular por s misma
puede provocar disturbios e incluso sntomas invalidantes. La angina de
pecho, la claudicacin intermitente y los calambres nocturnos son signos musculares de hipoxia tisular: el dolor de cabeza, los destellos y los
sncopes son signos cerebrales. Una serie de sntomas gastrointestinales
y genitourinarios difusos se han asociado con la anemia, pero no est
claro si pueden atribuirse a la hipoxia tisular. a la redistribucin compensadora de la sangre o a la causa subyacente de la anemia.
CLASIFICACIN
En la base de la determinacin de la masa de hemates, tanto la anemia como la policitemia pueden ser clasificadas como relativas o absolutas. La anemia relativa y la policitemia relativa estn caracterizadas por una masa total de hemates normal. En estas condiciones es
normal no pensar en enfermedades hematolgicas. sino en alteraciones
en la regulacin del volumen plasmtico. Sin embargo, tamo la anemia dilucional como la policitemia por deshidratacin son de importancia clnica y de diagnstico diferencial para los hematlogos.
La clasificacin de las anemias absolutas con una masa de hemates disminuida es difcil, ya que se tiene que tener en cuenta la cintica, la morfologa y la fisiopatologa que interactan con los criterios.
Inicialmente. todas las anemias pueden ser divididas en anemias provocadas por una produccin disminuida y anemias provocadas por una
destruccin aumentada de hemates. Esta diferenciacin est basada en
gran parte en el recuento de reticulocitos. El diagnstico subsiguiente
puede basarse tanto en criterios morfolgicos como fisiopatolgicos.
La clasificacin morfolgica subdivide a la anemia en: 1) anemia
macroctica. 2) anemia normoctica y .3) anemia microctica hipocroma. Las principales ventajas de esta clasificacin son que es simple.
372
SECCIN V
Tabla 3 0 - 1
A.
ERITROCITOS
ERITROPOYESIS
Clasificacin de la a n e m i a
Relativa
OESTRUCCIN
PRODUCCIN
1.
Macroglobulinemia
Del embarazo
3.
De los atletas
Tras vuelo espacial
DEPOSITO
DE CLULAS
MADRE
CLULAS
PROGENITURAS
B F U - E CFU-E
CLULAS
PRECURSORAS
ERITROBLASTOS
Produccin disminuida de hemates

a.
b.
c.
2.
CLULAS
MADURAS
.^---o-o
<so-<-o-o
(a^Q-ea-ee-o-o
-A9-O-0
,^9-o-<s-o-o
-9-9-e*o-o
Absoluta
1.
Fallo de la clula madre
,,.XS--<9-0-0
(1)
Anemia apiasica
(2)
Anemia de la leucemia y de los sndromes mielodisplsicos
<----ea-o-o
^.^---o o
~-Q -e-o-o
is,^--*>-o-o
^--a-o-o
,---o-o
----s-o-o
^ . ^ - s m-o-o
TO
Fallo de la clula progenitora

(1)
Aplasia pura de hemates
(2)
Insuficiencia renal
(3)
Enfermedades crnicas
(4)
Enfermedades endocrinas
Fallo de la clula precursora

(1)
Anemias megaloblsticas
(2)
Anemias por dficit de hierro
(3)
Talasemia
(4)
Hemoglobinopatias
(5)
Dficit enzimticos congnitos
Destruccin o prdida aumentada de hemates

a.
Figura 30-4. Una representacin del proceso de diferenciacin, proliferacin y maduracin subyacente en la produccin y destruccin de los hemates. Las clulas madre mutipotenciales responden a una serie de factores de crecimiento, factores estimulantes de
las colonias granulocito-monocito (GM-CSF). La interleucina-3 (IL-3), el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), y el factor de las clulas madre (SCF) entre otros, diferenciarn a las clulas progenitoras comprometidas con el desarrollo eritroide. Las clulas progenitoras. unidades formadoras de estallidos entroides (BFU-E) y las unidades
formadoras de colonias (CFU-E). proliferarn bajo el control de la eritropoyetina (EPO).
y finalmente se diferenciarn en clulas precursoras (eritroblastos). En presencia de
cantidades adecuadas de nutrientes, como la B, , el cido flico y el hierro, las clulas
precursoras proliferarn y madurarn en hemates nucleados, reticulocitos y hemates
maduros. Tras 120 das de vida, estas clulas envejecern y sern destruidas.
Hereditario
(11
Defectos de membrana
(2)
Defectos de la globina
(3)
Defectos enzimticos
Adquirido
(1)
Macroangiopatica (traumtica)
(2)
Microangiopatica
(3)
Mediada por anticuerpos
(4)
Hiperesplenismo
(5)
Prdida aguda de sangre
est b a s a d a e n n d i c e s d e los h e m a t e s d i s p o n i b l e s f c i l m e n t e ( V C M
y C H C M ) . y f u e r z a a los m d i c o s a c o n s i d e r a r s i e m p r e los tipos m s
i m p o r t a n t e s d e a n e m i a c u r a b l e : las a n e m i a s p o r d f i c i t d e v i t a m i n a
B
. c i d o f l i c o y h i e r r o . D i c h a s c o n s i d e r a c i o n e s p r c t i c a s han l l e v a -
fisiopatolgica
POLICITEMIA (ERITROCITO-SIS)
FISIOPATOLOGA Y MANIFESTACIONES
cla-
l.a p r o d u c c i n y l a p r e s e n c i a d e u n n m e r o a u m e n t a d o d e h e m a t e s
(Tabla 3 0 - 1 ) conviene mejor para relacio-
est a s o c i a d o c o n c i e r t o s e f e c t o s g e n e r a l e s y e s p e c f i c o s g e n e r a d o s
d o a u n a a m p l i a a c e p t a c i n d e esta c l a s i f i c a c i n . S i n e m b a r g o , la
sificacin
nar el proceso de e n f e r m e d a d al tratamiento potencial.
p o r los c a m b i o s e n l a v i s c o s i d a d y e n e l v o l u m e n s a n g u n e o s .
S e i n t e n t a r e n este c a p t u l o presentar una c l a s i f i c a c i n basada e n
C o n u n h e m a t c r i t o m a y o r d e l 5 0 % . l a v i s c o s i d a d d e l a sangre
los conceptos actuales de la p r o d u c c i n n o r m a l de h e m a t e s y de la d e s -
a u m e n t a bruscamente ( F i g . 3 0 - 5 ) . L a d i s m i n u c i n resultante del flujo
truccin de los h e m a t e s . La F i g u r a 3 0 - 4 representa la cascada de la pro-
sanguneo reduce el transporte de o x g e n o , c u a n d o el valor p t i m o se
l i f e r a c i n , la d i f e r e n c i a c i n y la m a d u r a c i n , y s u b r a y a la t r a n s f o r m a -
consigue c o n u n h e m a t c r i t o d e entre e l 4 0 % y e l 4 5 % . E n u n e s t u d i o d e
c i n d e una c l u l a m a d r e m u l t i p o t e n c i a l . p r i m e r o e n c l u l a s e n t r o i d e s
los h e m a t e s en una serie de especies a n i m a l e s , se h a l l que el valor p -
p r o g e n i t o r a s . luego en c l u l a s precursoras c r i t r o i d e s y al final en h e m a -
t i m o de transporte de o x g e n o corresponde casi e x a c t a m e n t e con sus he-
t e m a d u r o s . C a d a uno de estos pasos puede ser d a a d o J p r o v o c a r una
m a t c r i t o n o r m a l " ' . lo que puede e x p l i c a r la eleccin evolutiva de ciertos
a n e m i a , y nuestra c a p a c i d a d para tratar estas a n e m i a s d e p e n d e en g r a n
niveles d e h e m a t c r i t o c o m o p t i m o s " ' . Sin e m b a r g o , antes d e c o n c l u i r
m e d i d a d e l a i d e n t i f i c a c i n d e los pasos d e f e c t u o s o s . E l p r o b l e m a c o n
que la policitemia siempre es una situacin subptima. es importante
esta c l a s i f i c a c i n es q u e en la m a y o r a de las a n e m i a s la p a t o g e n i a afecta
d e s t a c a r q u e p u e d e ser p r e m a t u r o trasladar los valores d e v i s c o s i d a d ,
a v a r i o s pasos. P o r e j e m p l o , u n a d i s m i n u c i n e n l a p r o d u c c i n p u e d e
d e r i v a d o s d e l a sangre a n a l i z a d a c o n u n v i s c o s m e t r o r g i d o d e v i d r i o
p r o v o c a r c o n f r e c u e n c i a una p r o d u c c i n defectuosa de hemates c o n una
( O s t w a l d ) o incluso con un v i s c o s m e t r o c n i c o plateado dentro d e l f l u j o
vida acortada. T a m b i n los a n t i c u e r p o s , las citocinas q u e son factores de
s a n g u n e o a travs d e vasos distensiblcs
c r e c i m i e n t o y los e l e m e n t o s nutritivos afectan n o r m a l m e n t e a varios p a -
vs de estos canales estrechos es rpido ( a l i o ndice de c i z a l l a m i e n t o ) . en
in vivo' .
P r i m e r o , e l f l u j o a tra-
sos en la cascada representada de p r o d u c c i n y d e s t r u c c i n . P o r todas
el que en un f l u i d o no n c w t o n i a n o c o m o la sangre provoca una d i s m i n u -
estas r a z o n e s , e l c a p t u l o p a r t i c u l a r d e a n e m i a e n este t e x t o n o s i e m p r e
c i n m a r c a d a de lu viscosidad. S e g u n d o , el flujo s a n g u n e o a travs de
sigue esta c l a s i f i c a c i n fisopatolgica. y la presentada a q u d e b e ser re-
canales estrechos in vivo es a x i a l , c o n u n n c l e o c e n t r a l d e h e m a t e s c o n -
presentativa y p r o p o r c i o n a p r i n c i p a l m e n t e u n a g u a c o n c e p t u a l para la
centrados deslizndose sobre una capa perifrica de p l a s m a lubricante de
c o m p r e n s i n actual de los procesos subyacentes en la p r o d u c c i n y en
b a j a v i s c o s i d a d . F i n a l m e n t e , y ms i m p o r t a n t e , lu p o l i c i t e m i a absoluta
la d e s t r u c c i n de los h e m a t e s .
no es n o r m o v o l m i c a . sino que se a c o m p a a de un a u m e n t o en el v o l u -
CAPTULO 30
CLASIFICACIN Y MANIFESTACIONES CLNICAS DE LAS ENFERMEDADES DE LOS ERITROCITOS
3 7 3
m e n sanguneo, lo que a u m e n t a el lecho vascular y d i s m i n u y e la resistencia perifrica. Ya que la presin sangunea p e r m a n e c e estable, el a u m e n t o
en el v o l u m e n sanguneo debe estar asociado c o n un a u m e n t o d e l gasto
cardaco y con un a u m e n t o del transporte de o x g e n o ( h e m a t c r i t o e x p u l sado d e l c o r a z n por t i e m p o ) . U t i l i z a n d o clculos d e l gasto cardaco e n
p e r r o s " y la t e n s i n tisular de o x g e n o en ratas y r a t o n e s " , es p o s i b l e
construir curvas ( F i g . 3 0 - 6 ) q u e relacionan e l transporte d e o x g e n o con
e l h e m a t c r i t o e n s i t u a c i o n e s d e n o r m o e h i p c r v o l e m i a . Estas c u r v a s
muestran que la h i p c r v o l e m i a por s m i s m a a u m e n t a el transporte de o x g e n o . \ q u e el transporte de o x g e n o p t i m o en estas condiciones se h a lla con valores de h e m a t c r i t o m a y o r e s q u e en situaciones de n o r m o v o l e m i a . C o n s e c u e n t e m e n t e , y de f o r m a i n d e p e n d i e n t e al a u m e n t o de la
viscosidad, u n a u m e n t o m o d e r a d o e n e l h e m a t c r i t o e s b e n e f i c i o s o . L o
m i s m o p u e d e no ser v e r d a d para un a u m e n t o ms p r o n u n c i a d o en el he5
m a t c r i t o . Estas o b s e r v a c i o n e s e n h u m a n o s ' y e n a n i m a l e s d e e x p e r i mentacin
1 6
i n d i c a n q u e l a alta viscosidad p r o v o c a una r e d u c c i n e n e l
flujo de sangre para la m a y o r a de los tejidos, y puede ser responsable d e l

NORMOVOLEMIA
deterioro e x p e r i m e n t a d o o c a s i o n a l m e n t e por el cerebro y el sistema cardiovascular en residentes en grandes a l t u r a s
17
y en los pacientes c o n po-
l i c i t e m i a g r a v e ' * ' ' , y t a m b i n en atletas q u e se a u t o a d m i n i s t r a n sobredosis de e r i t r o p o y e t i n a (vase el C a p . 5 2 ) .

A u n q u e este n d i c e d e p r o d u c c i n d e h e m a t e s est a u m e n t a d o e n
l a c r i t r o c i t o s i s . los c a m b i o s e n l a m o r f o l o g a m e d u l a r p u e d e n ser p o co impresionantes. En condiciones normales, el ndice de produccin
d e h e m a t e s est a j u s t a d o para m a n t e n e r u n a m a s a d e h e m a t e s d e a l rededor d e 3 0 m i por k i l o g r a m o d e peso c o r p o r a l . D a d o que l a vida
d e los h e m a t e s e n l a p o l i c i t e m i a e s n o r m a l , u n a m e r a d u p l i c a c i n e n
e l n d i c e d i a r i o d e p r o d u c c i n d e h e m a t e s ser a d e c u a d o para m a n tener u n a m a s a d e h e m a t e s d e 6 0 m l / k g o . d i c h o d e o i r o m o d o , para
mantener una erilrocitosis importante. Consecuentemente, la m o r f o l o g a y e l v o l u m e n d e l a m d u l a e s t n a l t e r a d o s slo m o d e r a d a m e n t e
e n l a p o l i c i t e m i a e n c o m p a r a c i n c o n los c a m b i o s o b s e r v a d o s e n a l gunos tipos de a n e m i a h e m o l t i c a . en la que el ndice de p r o d u c c i n
de h e m a t e s p u e d e ser de 6 a 10 veces el n o r m a l . En la e r i t r o c i t o s i s .
el nmero de hemates destruidos diariamente provocar s i m p l e m e n te un l e v e a u m e n t o en los n i v e l e s de b i l i r r u b i n a . y la p r e s e n c i a de g o -
20
40
60
80
100
Hemalocrrto (%)
Figura 30-6. Transporte de oxgeno a varios niveles de hematcrito en personas con
normovolemia, hipervolemia moderada e hipervolemia grave. El transporte de oxgeno se calcula mediante la multiplicacin del hemalcrilo por el gasto cardaco. Como
se puede ver en (1). el transporte de oxigeno ptimo para los sujetos normovolmicos
es de alrededor del 45% con un aumento progresivo en el hematcrito ptimo conforme aumenta el volumen sanguneo. Un hemalcrilo subptimo en una persona con hipervolemia (anemia del embarazo), como en (2), puede estar asociada con un transporte de oxigeno mayor que el de las personas normovolmicas con un hematcrito
normal. Sin embargo, un hematcrito alto sin un aumento en el volumen sanguneo (3)
puede estar asociado con una reduccin absoluta en el transporte de oxigeno y en la
hipoxia tisular. Solo el hematcrito alto junto con un volumen sanguneo alto (4) aumenta el transporte de oxgeno a los tejidos. (Adaptado de Murray y cois. y Thorling
y Erslev .)
33
34
ta s e c u n d a r i a y la e s p l e n o m e g a l i a son signos n o r m a l m e n t e de u n a a l teracin m i e l o p r o l i f e r a t i v a ms que de erilrocitosis aislada. A u n q u e

hay u n a h o m o l o g a c o n s i d e r a b l e e n t r e l a e r i t r o p o y e t i n a y l a t r o m b o 1
p o y e l i n a " . la e r i t r o p o y e t i n a q u e l l e v a a c r i t r o c i l o s i s no est a s o c i a d a
con un a u m e n t o en la produccin de plaquetas.
El a u m e n t o en la viscosidad y en el espacio vascular es el responsable
de m u c h o s de los signos y sntomas de la p o l i c i t e m i a . La "cianosis r u b i c u n d a " caracterstica de los pacientes con p o l i c i t e m i a vera est provocada por la desoxigenacin excesiva de la sangre que fluye perezosamente a
Viscosidad relativa
a H,0
travs de los vasos cutneos dilatados. Los sntomas no especficos c o m o

las cefaleas, los vrtigos, los tmitus y la sensacin de hinchazn de la cara y la cabeza son probablemente provocados t a m b i n por una c o m b i n a c i n de viscosidad a u m e n t a d a y de dilatacin vascular.
L a s h e m o r r a g i a s nasales o estomacales en los pacientes con p l a q u e tas y protenas de la c o a g u l a c i n n o r m a l e s pueden atribuirse a la distensin capilar, p e r o el r e m a n s o c i r c u l a t o r i o provoca i s q u e m i a , y la necroViscosidad
sis puede contribuir. Las trombosis son frecuentes en la p o l i c i t e m i a vera,

p e r o t a m b i n se p r o d u c e n en la eritrocitosis c u a n d o se agrava por p r d i das de p l a s m a ( d e s h i d r a t a c i n ) . Ya que el flujo sanguneo c o r o n a r i o est
d i s m i n u i d o en la p o l i c i t e m i a " ' . se ha a s u m i d o q u e el riesgo de trombosis
coronaria en pacicnles con un h e m a t c r i t o a l t o esl a u m e n t a d o , pero anlisis estadsticos han p r o p o r c i o n a d o resultados e q u v o c o s "
Figura 30-5. Viscosidad de la sangre humana normal heparinizada relacionada con el

hematcrito (Hct). La viscosidad est medida con un viscosimetro de Ostwald a 37C
y expresada en relacin con la viscosidad de una solucin salina. El transporte de oxgeno se calcula a partir del Hct y del flujo de 0 (l/viscosidad), y se registra en unidades arbitrarias.
Aciual-
m e n t e . se cree q u e la p o l i c i t e m i a no tiene un riesgo q u i r r g i c o en los pac i e n t e s " . A u n q u e e l f l u j o c e r e b r a l est r e d u c i d o m a t e r i a l m e n t e e n los

pacientes con h e m a t c r i t o e l e v a d o m o d e r a d a m e n t e " , dichas reducciones
p u e d e n tener una s i g n i f i c a c i n prctica p e q u e a .
374
SECCIN V
Tabla 3 0 - 2
A.
B.
Clasificacin de la policitemia (eritrocitosis)
Relativa (volumen plasmtico disminuido)

1.
Deshidratacin
2.
Aparente (plasma y volumen de hematies normal)
3.
Eritrocitosis por estrs o de los fumadores
ERITROCITOS
6.
7.
IS.
9.
Absoluta (aumento del volumen de hemates)

1.
2.
10.
Primaria
Lab Clin Med 98:145, 1981.
a.
Policitemia vera
b.
Eritrocitosis (eritremia)
I I.
Secundaria
a
b.
Adecuada
12.
(1)
Altitud
(2)
Enfermedad cardiopuimonar
(3)
Aumento de la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno
13.
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18.
19.
20.
21.
CLASIFICACIN
La
policitemia
erilrocitosis
se d e f i n e c o m o u n a s i t u a c i n en l a q u e e l
22.
p o r c e n t a j e d e h e m a l c r i l o est p o r e n c i m a del l m i t e superior d e l norr
m a l , o en h o m b r e s por e n c i m a del 5 l / r y en m u j e r e s por e n c i m a del

48'7r. P u e d e ser c l a s i f i c a d a c o m o r e l a t i v a , e n l a q u e l a m a s a d e h e m a tes es n o r m a l p e r o el v o l u m e n p l a s m t i c o est d i s m i n u i d o , o a b s o l u t a ,
en la q u e la m a s a de h e m a t e s est a u m e n t a d a por e n c i m a de lo n o r m a l
( T a b l a 3 0 - 2 ) . C o n u n h e m a t c r i t o d e m e n o s d e l dOVe l a d i f e r e n c i a c i n
e n t r e p o l i c i t e m i a absoluta o r e l a t i v a p u e d e ser d i f c i l a veces. La d e n o minacin de la masa de hemates medida c o m o normal es m u y imprec i s a , ya q u e d e p e n d e de la e d a d , del s e x o , del peso, de la a l t u r a y d e l l i po c o r p o r a l del i n d i v i d u o , y slo a u m e n t o s por e n c i m a de la m e d i a
m a y o r e s del
25'7<
se c o n s i d e r a n a n m a l a s . E s t o lleva a una serie de si-
tuaciones c o n h e m a t c r i t o a u m e n t a d o p e r o m a s a d e h e m a t e s " n o r m a l " .

D i c h a s situaciones estn asociadas n o r m a l m e n t e con l a m i s m a e n f e r medad i m p l i c a d a en la patogenia de la eritrocitosis absoluta. Si el hef
m a l c r i l o est por e n c i m a del 6 0 / r . l a m a s a d e h e m a t e s est casi s i e m pre a u m e n t a d a .

La p o l i c i t e m i a absoluta p u e d e ser p r i m a r i a , representando una sob r e p r o d u c c i n no controlada de todas las clulas medulares ( p o l i c i t e m i a
v e r a ) o slo de e l e m e n t o s eritroides ( e r i t r e m i a ) . En a m b o s casos el n i vel de e r i t r o p o y e t i n a c i r c u l a n t e es m e n o r o est ausente. La p o l i c i i e m i a
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34.
puede ser secundaria, d e b i d a a un a u m e n t o en la produccin de e r i t r o p o y e t i n a . tanto a p r o p i a d a , d e b i d a a la h i p o x i a por la e x p o s i c i n a grandes
35.
a l t i t u d e s , a e n f e r m e d a d e s c a r d i o p u l m o n a r e s o. un d e s p l a z a m i e n t o a la
i / q u i e r d a de la c u r v a de d i s o c i a c i n del o x g e n o de la h e m o g l o b i n a , o
i n a p r o p i a d a . d e b i d a a una p r o d u c c i n excesiva de e r i t r o p o y e t i n a por t u -
36.
m o r e s o quistes.
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Anemia aplsica
Richard K. Shadduck
El trmino anemia aplsica describe un sndrome clnico en el

que se da una deficiencia de glbulos rojos, neutrfilos y monodios, con plaquetas sin evidencia morfolgica de otro trastorno
medular. El examen medular muestra una ausencia casi total
de clulas precursoras hemopoyticas y reemplazo graso. El
trastorno puede estar inducido por txicos qumicos Ip. cj..
benceno), virus especficos (p. ej., virus de Epstein-Barr) o
puede ser hereditario (p. ej.. anemia de Fanconi). La mayora
de los casos suceden sin una causa evidente y son el resultado
de linfocitos T autorreactivos que suprimen o destruyen las
clulas hematopoyticas. La enfermedad puede ser atenuada o
puede curarse mediante tratamiento inmunosupresor. especialmente globulina antitimoctica. Para aqullos con donante
adecuado, el tratamiento alognico con clulas madre es con
frecuencia curativo. La enfermedad, incluso tras un tratamiento con xito con frmacos inmunnsupresores, tiene propensin
a evolucionar a un trastorno hematopoy tico clonal como hemoglobinuria paroxstiea nocturna, leucemia oligoblstica o
leucemia aguda mieloblstica.
La anemia aplsica se produce por el fallo en la produccin de clulas
sanguneas en la mdula. Esto provoca una mdula marcadamente hipocclular y grados variables de anemia, granulocytopenia y trombocitopenia. La mayora de los casos de anemia aplsica son adquiridos.
La disminucin de la hematopoyesis puede ser secundaria a efectos
txicos de los agentes agresores sobre las clulas madre medulares;
en muchos casos, sin embargo, la patognesis es la supresin de la
proliferacin y maduracin de progenitores de clulas sanguneas por
linfocitos autorreactivos. La enfermedad puede ocurrir tambin como
resultado de un trastorno hereditario, especialmente la anemia de
Fanconi. Tambin existe una estrecha asociacin entre la hemopata
clonal, la HPN y la anemia aplsica.
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
No est claro por qu algunas personas que estn continuamente expuestas a txicos medulares potenciales experimentan dao medular grave y
con frecuencia irreversible, mientras que la mayora no tienen efectos adversos. Se ha postulado que existe una predisposicin gentica basada en
una alta incidencia de antgenos HLA de clase II DR2 y DPvv3 en pacientes con aplasia medular. Estu enfermedad puede provenir de los efectos acumulados de mltiples exposiciones nocivas sobre las clulas madre pluripotenciales. Finalmente, todas las clulas madre soportan un
dao suficiente como para dificultar su capacidad para la replicacin. De
forma alternativa, tales exposiciones pueden inducir u una sola clula alterada a prolilerar de manera clonal y a dificultar el crecimiento de las clulas madre normales. El resultado en el primer caso sera la anemia aplsica por un dao policlonal (anemia aplsica clsica) a las clulas madre
y/o a las clulas progenituras mtiltipotenciales muy precoces, y en el ltimo caso sera la agresin a una clula madre nica como resultante un
trastorno monoclonal (p. ej.. hemoglobinuria paroxstiea nocturna -sndrome de anemia aplsica). Aunque se cree que la anemia aplsica clsica y la hemoglobinuria paroxstiea nocturna son entidades clnicas distintas, los estudios sugieren un solupamiento entre estas enfermedades.
Hasta el 40% de pacientes con anemia aplsica tpica tienen evidencia de
defectos en la molcula de glicosil-fosfatidilinositol en leucocitos v glbulos rojos en el examen por citometra de flujo, anlogo al observado en
la HPN**. La anemia aplsica. el sndrome miclodisplsico hipoplsico y
la hemoglobinuria paroxstiea nocturna pueden cada uno finalmente evolucionar a leucemia mieloblstica aguda'' .
4
::
CLULAS MADRE, MICROAMBIENTE, CITOCINAS

Los mecanismos potenciales responsables del fallo udquirido de las clulas medulares incluyen defectos en las clulas madre hematopoyticas. fracaso del microambiente del estroma de la mdula, produccin o
secrecin alterada de factores de crecimiento hemopoytico y supresin inmune celular o humoral de la mdula. Se han encontrado varias
alteraciones patognicas en pacientes con anemia aplsica '" : sin embargo, no est claro si stas son sucesos incitantes o representan epifenmenos secundarios a la enfermedad. Aunque no es posible valorar a
las clulas madre totipotenciales humanas en cultivo, su progenie se
identifica fcilmente mediante el crecimiento clonal in viim. El nmero de CFU-GM y B F U - E est reducido marcadamente en pacientes con
anemia aplsica '' \ Las clulas iniciadoras del cultivo a largo pla/o
ms inmaduras tambin estn reducidas hasta alrededor del I % de los
valores normales-*. I.as clulas hematopoyticas CD34-positivas. ntrelas cuales residen las clulas madre hematopoyticas. estn tambin bajas de forma proporcional"-- . Estos hallazgos sugieren que la reduccin de clulas madre hematopoyticas es el defecto principal en la hematopoyesis alterada. La inhibicin de las clulas madre puede, sin
embargo, producirse por un efecto supresor mediado por clulas-T. Los
primeros estudios mostraron la inhibicin de crecimiento de colonias
mediante linfocitos medulares autlogos o mediante clulas mononucleares medulares o de sangre de pacientes con anemia aplsica cuando se cocultivuban con mdula normal - '- "". En muchos casos la inhibicin se crea que provena de la sensibilizacin transfusional ms
que de la autoinmunidad' -". Sin embargo, los estudios de cultivos en
pacientes con anemia aplsicu previa a la transfusin . o antes y despus del tratamiento con xito' "', son altamente sugestivos de un fe14
La anemia aplsica se reconoci por primera vez. por Ehrlich en

1888'. l describi a una mujer joven embarazudu que muri de anemia y neutropenia grave: el examen de la autopsia revel una mdula
grasa esencialmente sin hematopoyesis. El nombre anemia aplsica
se aplic con posterioridad a esta enfermedad en 1904 . Durante los
30 aos siguientes muchas alteraciones que causaban pancitopenia se
confundieron con anemia aplsica basndose en el estudio histolgico incompleto o inadecuado de la mdula del paciente. Se requieren
biopsias medulares para documentar que un aspirado hipocelulur medular representa hipoplasia o aplasia y para excluir otras enfermedades que pueden infiltrar, reemplazar o suprimir a las clulas medulures normules'.
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este capitulo son: A I . G . globulina antilinfociica: ALS. suero antilinfocilo: ATG. globulina antilimoclica: BFU-E. unidades
lormadoras de nidos cnlroidcs: C F U - G M . unidades forniadoras de colonias granulocito-macrolagicas; CMV. citomegalovirus: I-BV. virus de Epstein-Barr: IIHV, virus
herpes humano; V I H . virus de inmunodeficiencia humana; I I . . interleucina: RN. imagen por resonancia magntica: HPN. hemoglohinuria paroxstiea nocturna; SCP. factor de clulas madre.
20
,J
375
376
SECCIN V
ERITROCITOS
51
Tabla 3 1 - 1
co . Los niveles de citocinas con efectos inhibitorios en la hematopoyesis estn incrementados en la mayora de los pacientes con anemia
aplsica grave. La produccin aumentada por las clulas mononucieares de interfern-gamma - , I L - 2 ' y factor-alfa de necrosis tumoral ' "' se ha apreciado de forma espontnea o en respuesta u ciertos
mitgenos. Los niveles sricos elevados de interfern-gamma se han
encontrado en el 30% de los pacientes con anemia aplsica. y la expresin de interfern-gamma se ha detectado en la mdula de la mayora de los pacientes con anemia aplsica adquirida '. Ms an. la
adicin de anticuerpos frente al interfern aumenta in vitro el crecimiento de colonias de las clulas medulares de pacientes enfermos .
Esto sugiere un papel potencial para el interfern-gamma en la iniciacin o propagacin del defecto en la anemia aplsica.
Clasificacin enolgica de la anemia aplsica
Adquirida
Qumicos
Benceno
Frmacos
Cloranfenicol
Radiacin
Virus
Epstein-Barr. virus de la hepatitis no-A, no-B, no-C
Otros
Trastornos del tejido conectivo
Embarazo
Hereditaria
Anemia de Fanconi
Oisqueratosis congenita
Sindrome de Schwachman
Idioptica
Alrededor del 6 5 % de todos los casos
52 51
52
celular supresor mediado por clulas-T. De forma alternativa,

las clulas madre hematopoyticas daadas pueden presentar ncoantgcnos que sirven como estimulantes para una supresin secundaria mediada por clulas-T. lo que sirve para empeorar la aplasia.
Basndose en estudios en ratas, se estableci una teora de alteracin de la "semilla" (clulas madre) frente al "suelo" (microambiente) .
Las dosis moderadas de irradiacin a una extremidad conducen a una
aplasia transitoria, con recuperacin posterior a la incorporacin de clulas madre circulantes. Con dosis de 20 Gy (2.000 rad) y superiores,
existe una aplasia y recuperacin similar; sin embargo, la aplasia permanente se desarrolla en esta extremidad varios meses ms tarde. F.sto
parece resultar del duo tardo al microambiente medular, lo que puede
observndose tambin en ciertos casos de anemia aplsica.
Dnteno
17
Los estudios del microambiente han mostrado una proliferacin

de las clulas del estromu y una produccin de factor de crecimiento
relativamente normales " . Estos hallazgos, junto con la respuesta limitada de los pacientes con anemia aplsica a los factores de crecimiento conocidos, sugieren que la deficiencia de citocinas no es el problema etiolgico en la mayora de los casos.
Las causas potenciales de anemia aplsica se muestran en la Tabla
31-1. El trastorno puede seguir a la exposicin a varias sustancias qumicas, frmacos, radiacin o virus. Adems, los trastornos del tejido conectivo y el embarazo pueden estar asociados con aplasia medular. Las
formas constitucionales, particularmente la anemia de Fanconi. se desarrollan en el contexto de un defecto gentico subyacente. Hasta el 65%
de los casos de anemia aplsica. sin embargo, son idiopticos.
58
SUSTANCIAS QUMICAS
Los estudios patogenticos han sido obtenidos de la mdula residual daada en ratones que reciben busulfn Aunque los recuentos hemticos son generalmente normales, tanto las clulas progenitoras como las clulas madre medulares estn sustancialmcntc
disminuidas. Algunos animales progresan a fallo medular hipoplsico crnico, mientras que otros mantienen recuentos (temticos relativamente normales"'. Cuando se tratan con cloranfenicol. los animales
expuestos a busulfn tienen una disminucin marcada de clulas progenituras, mientras que los controles no se afectan"*. Quiz exposiciones similares repetidas con diferentes agentes pueden ser necesarias para inducir anemia aplsicu en personas.
El benceno fue la primera sustanciu qumica ligada a la anemia aplsica. segn los estudios en trabajadores industriales antes del siglo XX'''.
A pesar de sus conocidas propiedades como txico para la mdula, el
benceno todava se utiliza ampliamente como un disolvente y se emplea en la manufactura de qumicos, frmacos, tintes y explosivos. Ha
sido un qumico bsico en la manufactura de artculos de goma y cuero,
y se ha utilizado extensamente en la industria del calzado, conduciendo
a un elevado riesgo de anemia uplsica y leucemia en trabajadores de
(odas estas industrias En China, donde el benceno todava se utiliza
ampliamente en la industria, el envenenamiento por benceno se detect
en el 0.5% de los trabajadores; la anemia aplsica entre los trabajadores
fue seis veces mayor que en la poblacin general .
Los defectos hematopoyticos. anemia maeroctica e hipoplasia

leve se dan en dos cepas de ratones ( W W v y S l / S l d ) . La anemia
W W v se cura con irradiacin letal e infusin de clulas madre de otros
miembros de la carnada, mientras que el defecto Steel (SI) no se corrige por el trasplante de clulas madre porque es el resultado de un ambiente ulterudo ". Las clulas W W v son deficientes en el protooncogn
kir", el cual codifica un receptor de tirosin-quinasa para el ligando del
factor de crecimiento hematopoytico Icti* (vase el Cap. 14). Los ratones Sl/Sld no producen el ligando de kit. tambin denominado factor de clulas madre (SCF). Defectos similares no se han observado
en pacientes con anemia aplsica. Los niveles sricos de S C F son moderadamente bajos o normales en varios estudios de anemia aplsica '
. Aunque el SCF aumenta el crecimiento de colonias hematopoyticas de mdulas aplsicas . su utilizacin en pacientes no ha
conducido a remisiones clnicas. Otro factor de crecimiento de actuacin temprana, el ligando Flt-3. est de 30 a 100 veces ms elevado en
el suero de pacientes con anemia aplsica". Los ensayos clnales a
corlo plazo para clulas medulares estromales han mostrado defectos
variables en la funcin de las clulas estromales. Los fibroblastos que
proliferun en pacientes con anemia aplsica grave tienen una produccin de citocinas por debajo de lo normal. Sin embargo, los niveles sricos de factor estimulante de colonias granulocticas". eritropoyetina " y trombopoyetina'" son generalmente altos. La sntesis de I L - I .
un estimulante precoz de la hemopoyesis. est disminuida en las clulas mononucieares de pacientes con anemia aplsica. pero se produce
normalmente por las clulas de pacientes con sndrome mielodisplsi-
La Administracin de E E . U U . para la Salud y Seguridad Ocupacional ha disminuido el lmite de exposicin permisible para el benceno a I ppm . tras demostrarse que la exposicin a I(X) ppm se asociaba con leucopenia en alrededor de un tercio de los trabajadores''''. En
pacientes expuestos al benceno se han observado otras ulteraciones
hematolgicas incluyendo anemia hemoltiea. hiperplasia medular,
mctaplasia mieloide y leucemia aguda mieloblstica'' "'' '" .
Parece existir una relacin entre la utilizacin de insecticidas relacionados con el benceno y la anemia aplsica. Los compuestos rganofosforados e hidrocarbonos clorados se han implicado en 280 casos
publicados en la bibliografa" . El DDT (clorofenotano). lindane y clordanc parecen ser los insecticidas ms frecuentemente implicados. La
anemia aplsica se public tras la utilizacin de lindane en vaporizadores domsticos para desinfeccin. Esta practica continu hasta los aos
70. cuando ms de 30 publicaciones de casos de anemia aplsica condujeron a su reduccin . Los casos ocusionales todava ocurren siguiendo la exposicin intcnsu en plantas industriales o tras su uso como pesticida . El lindane se metaboliza en parte a pentaclorofcnol (PCP). otro
txico hidrocarbonado clorado que se manufactura pura su utilizacin
como preservativo de la madera. Muchos casos de anemia aplsica y
trastornos sanguneos relacionados se han atribuido ul PCP durante los
ltimos 25 aos . Las exposiciones prolongadas a destilados del petrleo en la forma de disolvente de Stoddard y la exposicin prolongada al tolueno a travs de la prctica de esnifar cola" tambin han sido
publicados como causantes de aplasia. El trinitrotolueno (TNT), un explosivo utilizado ampliamente durante la I y II Guerras Mundiales, se
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76
CAPITULO 3 1
ANEMIA APLSICA
posicin total al frmaco ni con la ruta de administracin. Basndose

en el desarrollo casi simultneo de anemia aplsica en gemelos idnticos a los que se administra este agente , se postul que existe un defecto gentico que predispone a esta reaccin grave al frmaco.
Con el cloranfenicol. los muchos casos de anemia aplsica establecieron firmemente el potencial de efectos txicos con este frmaco.
Debido a la ms baja incidencia de anemia aplsica con otros muchos
frmacos, sin embargo, con frecuencia ha sido difcil aislar al nico
frmaco implicado. Quiz el nico frmaco para el que existe buena
informacin estadstica es la quinacrina (Atabrinef'\ Este frmaco se
administr a todas las tropas americanas en los escenarios de operaciones del Sur del Pacfico y Asitico como profilaxis de la malaria durante 1943 y 1944, La incidencia de anemia aplsica fue comparada
con la del personal del ejrcito en Estados Unidos y Europa que no recibieron quinacrina. La incidencia de anemia aplsica fue de 7 a 28 casos por 1.000.000 de personas por ao en las zonas de profilaxis, mientras que los soldados no tratados tuvieron 1 2 casos por 1.000.000 de
personas por ao. Al contrario que otros frmacos, la aplasia tuvo lugar durante la administracin del agente agresor y fue precedida por
una erupcin caracterstica en casi la mitad de los casos.
absorbe fcilmente por inhalacin y a travs de la piel. Muchos casos de

anemia aplsica mortales se observaron en trabajadores de la municin
expuestos al TNT en (irn Bretaa desde 1940 a 1946"".
02
FRMACOS
F.l cloranfenicol es un compuesto de nitrobenceno con actividad antibitica de amplio espectro. Se introdujo en 1948 y se utiliz de forma
generalizada durante los aos 50 y 60 mediante varas vas de administracin, con frecuencia por indicaciones triviales. Las publicaciones de
una asociacin con anemia aplsica comenzaron pronto tras su introduccin '' . El uso indiscriminado del frmaco continu, sin embargo,
a pesar de las precauciones para limitar su uso a infecciones causadas
por organismos que fueran resistentes a otros agentes o para aqullas
donde no existieran otros frmacos disponibles" . El riesgo de desarrollar
anemia aplsica en pacientes tratados con cloranfenicol es de alrededor
de 1 de 20.000. 10 a 50 veces el de la poblacin general ' \ Desafortunadamente, las publicaciones de anemia aplsica mortal continan
apareciendo con la utilizacin tpica o sistmica del frmaco - .
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87
Se producen dos respuestas hematopoyticas adversas debido al

frmaco. La supresin de la funcin medular se da en muchos pacientes que reciben el frmaco, con produccin de clulas eritroides reducida caracterizada por una elevacin del hierro srico, acumulacin del
hierro en las mitocondrias y vacuolizacin de las clulas precursoras
eritroides medulares "" . Los reticulocitos disminuyen y el hematcrito desciende conforme la inhibicin de la produccin de clulas rojas
contina. En algunos pacientes se observan tambin descensos leves en
los ncutrfilos y plaquetas circulantes. Estos efectos son probablemente el resultado de la inhibicin de la sntesis proteica mitocondrial. y
son reversibles iras la suspensin del frmaco. Parece no existir relacin entre esta inhibicin frecuente, temporal, de la hematopoyesis y la
rara, pero devastadora, anemia aplsica grave que se produce en una
pequea proporcin de pacientes. Esta ltima reaccin puede ocurrir
semanas o meses tras el tratamiento, y no parece relacionarse con la ex1
Tabla 3 1 - 2
3 7 7
Muchos otros frmacos se han implicado en casos espordicos de

anemia aplsica. pero debido a la limitada publicacin de informacin, es
posible que el espectro de anemia aplsica inducida por frmacos
no se aprecie completamente. Una lista de frmacos que se han implicado se muestra en la Tabla 31 -2. Los frmacos antineoplsicos tales como
los agentes alquilantes, antimetabolitos y cienos antibiticos citotxicos
tienen todos el potencial para la produccin de anemia aplsica. En general, sta es transitoria, es una extensin de su accin farmacolgica, y
se resuelve con varias semanas tras completar la quimioterapia. Aunque
infrecuente, la hipoplasia grave puede seguir a la utilizacin del agente
alquilante busulfn y puede persistir durante intervalos prolongados. Los
pacientes pueden desarrollar aplasia medular 2 5 aos despus de terminar el tratamiento del agente alquilante. Estos casos evolucionan con
frecuencia hacia sndromes mielodisplsicos hipoplsicos.
Frmacos asociados con la anemia aplsica
Categora
Alto riesgo
Riesgo moderado
Analgsicos
Antiarrltmicos
Antiartriticos
Anticomiciales
Sales de oro
Carbamacepina. hidantonas.
lelbamato
Antihistamnicos
Antihipertensivos
Antiinflamatonos
Anlimicrobianos
Antibacterianos
Antifngicos
Antiprotozoarios
Frmacos antineoplsicos
Agentes alquilantes
Antimetabolitos
Antibilicos citotOxicos
Penicilamma. lenilbutazona.
oxifenbutazona
Cloranfenicol
Quinacrina
Bajo riesgo
Fenacetina, aspirina, saiicilamida
Qunidina, tocainamida
Colcbicma
Etosuximida. lenacemida, primidona,
trimeladiona
Ctorfeniramina, pinlamma. tnpelenamma
Captopril, metildopa
Diclolenaco, ibuproleno. indometacina.
naproxeno, sulindac
Dapsona, meticilma, penicilina,
estreptomicina, bela-lactmicos
Anfotericina, llucitosina
Cloroquina, mepaenna. pirimetamina
Busulln, ciclofosfamida.
meltaln. mostaza nitrogenada
Fluouracilo. mercaptopurina.
metotrexato
Daunorrubicina. doxorrubicina,
mitoxantrone
Antiplaquetarios
Antitiroideos
Ticlopidina
Carbimazol, metimazol, melilouracilo.
perciorato potsico, propiltiouracilo.
tiocranato sdico
Clordiazepxido, clorpromazina (y otras
fenotiazinas), litio, meprobamato.
metipriln
Sedantes y tranquilizantes
Sullonamidas y derivados
Antibacterianos
Diurticos
Hipoglucemiant.es
Otros
Acetazolamida
Numerosas sulfonamidas
Cloroliazida. furosemida
Clorpropamida tolbutamida
Alopurinol, interferon, pentoxifilina
NOTA. Los frmacos guo invariablemente causan aplasia medular con altas dosis se denominan de alto nesgo, los trmacos con 30 o ms casos publicados se listan como de nesgo
moderado; otros so asocian menos Irecuentomenie con anemia aplsica (bajo riesgo).
FUENTE: Esla lista se recogib del Registro AMA**, publicaciones del Estudio Internacional de Anemia Aplsica y Agranulocitosis"
otras r e v i s i o n e s y estudios"'
recopilaciones
previas de agentes agresores*
y pubiicacionos seleccionadas* ' ".
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7 27
378
SECCIN V
Oros tipos de frmacos pueden estar asociados con casos ocasionales de anemia aplsica. Estos incluyen analgsicos as como frmacos antiartrticos y antiinflamatorios. Los ms seriamente implicados
en el ltimo grupo incluyen sales de oro. penicilamina y compuestos
de butazona. Muchos analgsicos no esteroideos se han asociado con
casos espordicos de aplasia medular. Las medicaciones anticomiciales. particularmente carbamacepina. son supresores medulares. Las
sulfonamidas y sus derivados, los cuales incluyen diurticos y frmacos hipoglucemiantes orales, se han asociado con casos de anemia
aplsica. Se sabe que muchos de estos frmacos inducen citopenias selectivas tales como agranulocitosis, las cuales son generalmente reversibles tras la suspensin del agente agresor. Pistas reacciones reversibles no se correlacionan con el riesgo de anemia aplsica. creando
dudas sobre la eficacia de la monitorizacin habitual de los recuentos
sanguneos como estrategia para evitar la anemia aplsica.
Ya que la anemia aplsica se mantiene como un suceso raro, puede
producirse a causa de una predisposicin metablica subyacente en individuos susceptibles. En el caso de la aplasia asociada a la fenilbuiazona. existe una oxidacin y aclaramiento retrasados de un compuesto relacionado, acetanilida. en comparacin con los controles normales o en
aqullos con anemia aplsica debida a otras causas'". Esto sugiere un exceso de acumulacin del frmaco como mecanismo potencial para la
aplasia. En algunos casos, las interacciones o sinergias medicamentosas
pueden ser necesarias para inducir la aplasia. La cimetidina. un antagonista del receptor H2 de la histamina. est ocasionalmente implicada en
citopenias y en la etiologa de la anemia aplsica. quiz debido a un
efecto directo en las clulas madre hematopoyticas'' *. Este frmaco
acenta los efectos supresores de la mdula del frmaco quimioterapia)
cunnustina . y en varios casos se ha publicado como una posible causa
de aplasia cuando se administra con cloranfenicol .
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ERITROCITOS
111
los casos se relacionan con la hepatitis no-A no-B"" . La anemia aplsica grave se desarroll en 9 de 31 pacientes que se sometieron a trasplante de hgado por hepatitis no-A no-B. pero en ninguno de los 1.463
pacientes trasplantados por otras indicaciones"'. Varias lneas de evidencia indican que no hay asociacin con virus de hepatitis C. sugiriendo que est implicado un agente vrico hasta ahora desconocido " "\
El E B V se ha implicado en la patognesis de la anemia aplsica '*""".
El comienzo tiene lugar generalmente entre las 4 y las 6 semanas de la infeccin. En algunos casos la mononucleosis infecciosa es subclnica. con
hallazgo de linfocilos alpicos en el frotis y resultados serolgicos compatibles con infeccin reciente. El E B V se ha deteclado en las clulas medulares" , pero se desconoce si la aplasia se produce por efecto directo o
por una respuesta inmunolgica del husped. Algunos pacientes se han
recuperado tras el traiamiento con globulina amilimoctica'"" .
Muchos otros virus se han implicado en la patognesis del fallo
medular. El parvovirus B-19. la causa de la quinta enfermedad, conduce a aplasia eritroide transitoria, pero se desconoce si induce anemia
aplsica"'"''. El HHV-6 ha causado aplasia medular grave posterior a
trasplante de medula sea por otros trastornos"". La infeccin por V I I I
se asocia con frecuencia con varios grados de citopenia. La mdula es
celular con frecuencia, pero se han detectado casos ocasionales de
anemia aplsica -' " ' . En estos pacientes, la hipoplasia medular puede
resultar tanto de la supresin viral como de muchos frmacos utilizados para controlar la replicacin viral en esta enfermedad.
1
6I I S
CAUSAS MISCELNEAS
La artritis reumatoide no se asocia habitualmente con anemia aplsica
grave, pero un estudio epidemiolgico en Francia revel un incremento
de siete veces en la incidencia de anemia aplsica en pacientes con este
trastorno" . No sabmos si la anemia aplsica se relaciona directamente
con la artritis reumatoide o con los distintos frmacos utilizados para
tratar la enfermedad (sales de oro. D-penicilamina y agentes no esteroideos). Los casos ocasionales de anemia aplsica se observan en conjuncin con lupus eritematoso sistmico" . Estudios in vitrn han sugerido
la presencia de un anticuerpo" o clula supresora
dirigida contra las clulas progeniloras hematopoyticas. Los pacientes se han recuperado tras plasmafrcsis" " . glucocorticoides"' o tratamiento con ciclofosfamida "". sugiriendo una posible etiologa inmune.
4
RADIACIN
La exposicin crnica a bajas dosis de radiacin o la utilizacin de
radiacin localizada para espondilitis anquilosante se asocia con un
riesgo aumentado, pero retrasado, de desarrollo de anemia aplsica y
leucemia aguda" *'. Los pacientes que recibieron dixido de torio
(Thorotrast) como medio de contraste intravenoso sufrieron numerosas
complicaciones tardas, incluyendo tumores hepticos malignos, leucemia aguda y anemia aplsica crnica"". El envenenamiento crnico
con radio con ostetis de la mandbula, sarcoma osteognico y anemia
aplsica se observ en trabajadores que pintaban esferas de relojes con
pintura luminosa cuando humedecan los cepillos oralmente .
8
101
Las exposiciones agudas a grandes dosis de radiacin se asocian

con el desarrollo de aplasia medular y un sndrome gastrointestinal "-"".
La exposicin corporal total de entre 1 Gy y 2.5 Gy (l(X) rad a 250 radl
conduce a sntomas gastrointestinales y depresin de recuentos de leucocitos, pero la mayora de los pacientes se recuperan. Una dosis de
4.5 Gy conduce a la muerte en la mitad de los individuos (LD50) debido al fracaso medular. Las dosis mayores en el rango de 10 Gy son umversalmente letales a menos que el paciente reciba tratamiento de soporte extenso seguido del trasplante de mdula. La anemia aplsica
asociada con accidentes nucleares se ha observado tras el desastre que
luvo lugar en la central nuclear de Chernobyl en Ucrania en 1986 " " " .
1
1 4 1 7
VIRUS
Una fuerte relacin entre hepatitis y el posterior desarrollo de anemia
aplsica ha sido objeto de un buen nmero de publicaciones de casos;
esta asociacin se sobrcvalor mediante dos revisiones principales en
los aos 70"" "". En conjunto, estas publicaciones resumen los hallazgos
sobre ms de 200 casos. En muchas ocasiones, la hepatitis mejor o se
resolvi cuando la anemia aplsica fue detectada de 4 a 12 semanas ms
tarde. Aproximadamente el I09 de los casos ocurrieron ms de I ao
despus del diagnstico inicial de hepatitis. La mayora de los pacientes
eran jvenes (de 18 a 20 aos), dos tercios eran varones, y su supervivencia fue cona (10 semanas). Aunque la hepatitis A y B se han implicado en anemia aplsica en un nmero pequeo de casos, la mayora d-
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128129
128
La fascitis eosinoflica. un raro trastorno del tejido conectivo con

inflamacin dolorosa e induracin de la piel y del tejido subcutneo,
se ha asociado con anemia aplsica en al menos 14 ocasiones "'" .
Aunque puede ser mediada por anticuerpos en algunos casos, ha sido
ampliamente refractaria al tratamiento. Un paciente mejor con tratamiento inmunosupresor utilizando ATG y ciclosporina ". En otro caso, se alcanz una remisin parcial tras un tratamiento con ATG.
Existe un nmero de publicaciones de anemia aplsica asociada
con el embarazo, pero la relacin entre las dos condiciones no es clara" ' '". En algunas pacientes, la anemia aplsica preexistente se exacerba con el embarazo, mejorando slo despus de la gestacin " .
En otros casos, la aplasia se desarrolla durante el embarazo, con recurrencias durante embarazos posteriores" '". La terminacin del embarazo, o el parto pueden mejorar la funcin medular, pero la enfermedad puede progresar con desenlace fatal incluso despus del parto *' .
El tratamiento puede incluir la terminacin programada del embarazo
precozmente, el tratamiento de soporte, el tratamiento inmunosupresor
o el trasplante de mdula tras el parto.
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13
41
ANEMIA APLSICA HEREDITARIA

Anemia de Fanconi
La forma ms frecuente de anemia aplsica constitucional fue descrita
en tres hermanos por Fanconi en I927 . Desde esc momento se han
registrado casi 800 casos, bien por publicaciones en la bibliografa bien
a travs del Registro Internacional de la Anemia de Fanconi " .
La anemia de Fanconi se hereda como trastorno recesivo autosmico. Se estima que se presenta en uno de cada milln de individuos.
142
141
146
CAPTULO 31
379
ANEMIA APLSICA
aunque es ms frecuente en africanos de descendencia Europea y en

el sur de Italia.
Al menos ocho mutaciones genticas se han asociado con el desarrollo de anemia de Fanconi. Los genes han sido designados desde
FAA a FAH. La gran mayora de pacientes tienen mutaciones de FAA
o FAC. Se ha propuesto que los productos de los genes A y C. que son
protenas citoplasma ticas, forman un complejo con los productos de
los genes B. E. F y G, que son adaptadores o fosforiladores; el complejo se trasloca al ncleo, donde ejerce su funcin normal. En presencia de un producto del gen imitante, la funcin normal se altera,
conduciendo a efectos en tejidos sensibles, incluyendo clulas hematopoyticas. La mutacin del producto D parece actuar sobre las clulas de los tejidos a travs de un mecanismo diferente, quiz en sentido descendente desde el complejo' - ' .
en pigmentacin cutnea reticuladu. leucoplasia y uas distrficas. Sellan observado tambin distintas alteraciones no cutneas. Las lesiones
cutneas y mucosas aparecen en la adolescencia, y la anemia aplsica
se desarrolla generalmente en la primera edad adulta . El sndrome
de Schvvachman-Diumond se manifiesta por insuficiencia pancretica
y esteatorrea. La neutropenia se observa en prcticamente todos los
pacientes, y la granulocitopenia y trombocitopenia en alrededor de un
tercio a la mitad. As. una cantidad sustancial de pacientes tienen bi- o
tricitopenia con mdulas hipoplsicas. Existe un riesgo significativo
de progresin a leucemia mieloblstica' - . La disfuncin hematopoytica grave puede tratarse con xito con trasplante alognico de clulas madre.
Los recuentos sanguneos y la celuluridad medular son con frecuencia normales hasta los .Su 10 aos de edad, cuando la pancitopcnia se desarrolla gradualmente durante un intervalo largo. La trombocitopenia puede preceder al desarrollo de la granulocitopenia y a la
anemia. La mdula se vuelve hipocelular. y los estudios de colonias in
vitro revelan una disminucin en C F U - G M y B F U - E . Se asocia con
frecuencia con pigmentacin cutnea alterada tpica de lesiones caf
con leche. El retraso en el crecimiento provoca baja estatura. Las alteraciones esquelticas, especialmente los pulgares y radios displsicos.
se observan en la mitad de los pacientes. Los defectos cardacos, renales y oculares pueden estar presentes. Puede existir microcefalia y
retraso mental. Se produce hipogonadismo. Las manifestaciones hematolgicas y viscerales se combinan en ms de un tercio de los pacientes, pero algunos pueden tener anemia y cambios somticos no
evidentes, mientras que otros pueden tener las alteraciones con poco
trastorno hematopoytico. Unos pocos pueden estar prcticamente no
afectados ' . En el pasado, se crea que los nios con un comienzo
similar a la anemia aplsica sin alteraciones congnitas tenan un trastorno diferente denominado sndrome de Esiren-Dameshek"' . Estos
nios, cuyos linfocitos muestran sensibilidad a diepoxibutano. tienen
el mismo trastorno hereditario sin alteraciones esquelticas .
ASPECTOS CLNICOS
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Las roturas aleatorias de las cromtidas estn presentes en las clulas mieloides. linfocitos y preparaciones de vellosidades corinicas.
Este dao cromosmico se intensifica tras la exposicin a agentes que
se entrecruzan con el A D N . como mitomicina C o diepoxibutano. La
hipersensibilidad de los cromosomas de las clulas medulares o linfocitos a este ltimo agente se utiliza como prueba diagnstica para
esta enfermedad. La progresin en el ciclo celular se prolonga en la
transicin de la fase G2 a M del ciclo mittico celular, y las clulas
son ms susceptibles a la toxicidad por oxgeno cuando se cultivaban
in vitro"'. Es importante probar los linfocitos de pacientes peditricos con anemia aplsica en cuanto a su sensibilidad al diepoxibutano.
ya que el tratamiento de la anemia de Fanconi difiere del utilizado en
la anemia aplsica idioptica.
La mayora de los pacientes con anemia de Fanconi no responden
a ATG o ciclosporina. pero mejoran con preparaciones de andrgenos,
con frecuencia hasta durunle varios aos. Las recadas son graduales,
con muerte al final hacia la edad de 10a 20 aos por fallo medular progresivo o derivado de la transformacin hacia leucemia aguda mieloblstica (aproximadamente el \0 / de los pacientes). El trasplante alognico de clulas madre es curativo en esta enfermedad' - . Es
necesaria una reduccin maicada de la dosis en el esquema de acondicionamiento medular de ciclofosfamida y radiacin debido a la sensibilidad inupropiada de los tejidos a los agentes alquilantes ".
c
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EPIDEMIOLOGA
l.a incidencia de anemia aplsica se estima que es 2 a 5 casos por
1.000.000 de personas por ao segn estudios retrospectivos '. Los ndices de incidencia en Suecia (13 casos por 1.00.000 por ao)' '. Israel
(8 casos por 1.000.000 por ao) y Estados Unidos (5 a 12 nuevos casos por 1.000.000 por ao)
sugieren que el ndice en pases industrializados es de alrededor de 5 a 10 casos por I .(XX).(XX) por ao.
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1 5 41 5 5
SIGNOS Y SNTOMAS
El comienzo de la anemia aplsica puede ser insidioso, con una cada
gradual en las clulas rojas que conduce a palidez, debilidad y fatiga,
o puede ser ms drstica con fiebre, escalofros y faringitis u otras infecciones resultantes de la neutropenia. Las petcquias en sitios declives, el sangrado con el cepillado y. sangrado secundario a trombocitopenia se observan con frecuencia y pueden ser la pista inicial hacia
el trastorno medular subyacente.
El examen fsico es generalmente irrelevantc. excepto por la evidencia de infeccin o sangrado. Las lesiones purpricas orales (prpura
hmeda) sugiere un recuento de plaquetas inferior a l().(XX)/pl (10 x
1071itro). que supone un riesgo ms elevado de hemorragia cerebral.
Las hemorragias retinianas pueden observarse con anemia grave o trombocitopenia. La linfadenopata o esplenomegaliu no se observan habitualmente en la anemia aplsica: tales hallazgos sugieren infeccin reciente o un diagnstico alternativo como leucemia o linfoma.
ASPECTOS DE LABORATORIO
HALLAZGOS EN SANGRE PERIFRICA
Los pacientes con anemia aplsica tienen grandes variables de pancitopenia. La anemia se asocia con un ndice reliculocitario bajo ". El recuento de reticulocitos es generalmente menor del 1.0% y puede ser cero. I-a macrocitosis puede provenir de altos niveles de eritropoyelina' .
estimulando los pocos eritroblastos residuales hacia la madurez de forma ms rpida *, o desde una clona de clulas eritroides anmalas, como se observa en la mielodisplasia o en la hemoglobinuria paroxstiea
nocturna """. El recuento leucocitario total es bajo: el recuento celular
diferencial revela una disminucin marcada en los neutrfilos. El recuento total de neutrfilos es el aspecto pronstico ms importante,
asocindose un recuento de menos de 5(X)/u.l (0.5 x 10'Vlitro) con un
riesgo aumentado de infecciones y asocindose con menos de 2(X)/pl
(0.2 x 10 /litro) con un pronstico sombro. Se cree que la produccin
del linfocitos es normal, pero los pacientes pueden tener linfopenia leve. Las plaquetas estn reducidas, pero funcionan normalmente.
Alguna vez slo una lnea celular esl disminuida inicialmente. lo que
puede conducir a un diagnstico inicial de aplasia de clulas rojas o de
trombocitopenia amegacarioctica. En estos pacientes, otras lneas celulares fracasarn pronto poco despus (das a semanas) y permitirn
un diagnstico definitivo.
15
57
15
Disqueratosis congnita y sndrome

de Schwachman-Diamond
La disqueratosis congnita y el sndrome de Schwachman-Diamond
(insuficiencia pancretica con neutropenia) son dos raros trastornos
que tambin pueden evolucionar a anemia aplsica. La disqueratosis
se hereda generalmente como un trastorno recesivo ligado al cromosoma X. aunque raros casos son autosmicos. La enfermedad se refleja
SECCIN V
3 8 0
ERITROCITOS
Figura 31-1. Biopsia de mdula en anemia apisica. La mdula est desierta de clulas hematopoyticas y contiene slo clulas del estroma y linfocitos dispersos.
Citogentica
HALLAZGOS EN LA MDULA SEA

Morfologa
El aspirado de mdula condene tpicamente numerosas espculas con
espacios grasos vacos, y relativamente pocas clulas hematopoyticas. Los linfocitos. las clulas plasmticas, los macrfugos y las clulas mastocticas pueden ser numerosas, pero esto probablemente refleja una ausencia de otras clulas ms que un incremento en estos
elementos. A veces, algunas espculas son celulares o incluso hipercelulares. pero los megacariocitos esln generalmente reducidos. Estas
reas de hematopoyesis residual no parecen ser de significado pronstico. Las clulas granulocticas residuales generalmente parecen
normales, pero no es raro que se observen aspectos leves displsicos
O megaloblastoides en las clulas rojas. A veces son macrocticas o
macronormoblsticas. presumiblemente debido a los altos niveles de
critropoyetina. La biopsia de mdula es esencial para confirmar la hipocelularidad global (Fig. 31-1). ya que en una variedad de otras enfermedades hematolgicas se observa una escasa oferta de clulas en
aspirados medulares.
La anemia apisica grave ha sido definida por el Grupo de Estudio
Internacional de Anemia Apisica' ' como una mdula con menos del
25% de cclularidad. o menos del 50 /i de celularidad con menos del 30%
de clulas hemaiopoyticas. con al menos dos de los siguientes: recuento de neutrfilos menor de 500/pl (0.5 x 10'Vlitro). recuento de plaquetas menor de 20.000/pl (20 x 10'Vlitro). y anemia con un ndice reticulocitario corregido de menos del \ /i. Aquellos pacientes con un
recuento de neutrfilos inferior de 200/pl (0.2 x 10'Vlitro) tienen un
pronstico extremadamente malo y se caracterizan por tener anemia
apisica muy grave .
1 1
160
Si se aprecia linfocitosis en la mdula o en la sangre, debera realizarse una determinacin de fosfaiasa acida tartrato-rcsisiente. as
como inmunofenolipo. para descartar los casos precoces de leucemia
de clulas peludas" ' o leucemia linfoclica aguda .
1
162
Crecimiento de clulas progenituras

ln vitro, los estudios de colonias granulociticas-macrofgicas ( C F U G M ) y eritroides ( B F U - E ) revelan una reduccin marcada en las clulas progeniloras""' -'\ F.n algunos casos, la mejora en el crecimiento de colonias tras la incubacin con anticuerpos monoclonales
anti-clulas T puede predecir la mejora tras el tratamiento inmunosupresor - ; esto no ha sido, sin embargo, un hallazgo general.
J,
16 1
El anlisis citogentico puede ser difcil de realizar debido a la baja

celularidad: as. pueden ser necesario mltiples aspirados para proporcionar suficientes clulas para el estudio. Los resultados son con
frecuencia normales en la anemia apisica y anormales en los sndromes mielodisplsicos: un estudio, sin embargo, sugiri que el 49c de
los pacientes con anemia apisica de otro modo tpica tenan alteraciones generalmente observada en la mielodisplasia ". Dos de tres
pacientes con anemia apisica y alteraciones cilogenticas que no tuvieron trasplante de mdula progresaron a sndrome miclodisplsico.
sugiriendo que las alteraciones citogenticas de estos pacientes representan o evolucionarn pronto a un trastorno clonal (neoplsico).
1
HALLAZGOS RADIOLGICOS
I .a RM puede utilizarse para distinguir entre grasa medular y clulas hematopoyticas . Esto puede proporcionar una estimacin global mejor
de aplasia medular que las tcnicas morfolgicas, y puede diferenciare!
sndrome miclodisplsico hipoplsico de la anemia apisica - '.
165
166
16
HALLAZGOS EN PLASMA Y ORINA

Los estudios deberan incluir la evaluacin de anticuerpos frente a hepatitis A. B y C: antgeno de la hepatitis B: determinacin heterila.
y anticuerpos frente a E B V . Una prueba de hemolisis con sucrosa y el
inmunofenotipo de leucocitos y clulas rojas debera realizarse previamente a transfusiones para excluir hemoglobinuria paroxstica
nocturna (vase el Cap. 36).
El suero tiene altos niveles de factores de crecimiento hematopoylicos. incluyendo eritropoyelina. trombopoyetina y factores estimulantes de colonias micloidcs''*- .
Los valores sricos de hierro son generalmente altos, y el aclaramienlo de "Fe es prolongado, con incorporacin disminuida a las clulas rojas circulantes . Los estudios ferrocinticos o el estudio isotpico de la mdula tras la inyeccin de coloide sulfrico de tecneeio
o cloruro de indio pueden ser necesarios para evaluar la celularidad y
funcin medular globales.
64
50
168
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El aspirado y la biopsia de mdula son esenciales para mostrar la hipocclularidad marcada global y para excluir otras causas de pancitopenia.
CAPTUIO31
381
ANEMIA APLSICA
Varios trastornos pueden confundirse con anemia aplsica grave en el

momento de la presentacin. Aproximadamente el 10% de los pacientes con sndromes mielodisplsicos se presentan con hypoplasia ms que
con mdula hipercclular. Esta posibilidad se sospecha si se observa una
morfologa alterada en la sangre perifrica, como se observa en la mielodisplasia (vase el Cap. 92). Los precursores eritroides medulares en
la mielodisplasia tienen aspectos tanto megaloblastoides como displsicos. con ncleos en hoja de trbol y en reloj de arena, cuerpos de
llowell-Jolly y granulos siderticos aumentados. Los precursores granulocticos tienen granulacin reducida, con citoplasma azul anormal en
los promielocitos y alteraciones adquiridas de Pelger-lliiet en las clulas maduras. Los megacariocitos pueden tener hiperlobulacin o pueden
tener un nico ncleo en una clula pequea (micromcgacariocitos unilobulares). Las alteraciones citogenticas son frecuentes pero no son
esenciales en el diagnstico de los sndromes mielodisplsicos. Los esludios por RM pueden ser tiles para diferenciar la anemia aplsica grave de los sndromes mielodisplsicos mediante la demostracin de un
patrn celular difuso en los segundos"' . La hemoglobinuria paroxstiea nocturna se identifica generalmente por unu prueba de hemolisis
con sucrosa positiva, o por la alteracin de las protenas de membrana
eritrochara CD59 conforme se detecta por citometra de flujo "".
5167
La leucemia aguda linfoctica puede ineialmentc tener una fase hipoplsica. pero incluso cuando se observan grupos de clulas linfocticus . Menos frecuentemente, la leucemia de clulas peludas puede
estar precedida por una fase hipoplsica"' . Ambas enfermedades pueden diferenciarse de la anemia aplsica grave mediante la utilizacin
de tinciones especiales como lu fosfatasa acida resistente al turtrato
para la leucemia de clulas peludas, y mediante el inmunofenotipo utilizando la citometra de flujo para la leucemia aguda linfoctica.
16;
Figura 31-2. Respuestas a ciclos repetidos de tratamiento inmunosupresor. Una mujer de 45 aos con anemia aplsica grave tuvo dos respuestas completas tras tratamiento con globulina antitimoctica de caballo (ATG). Tras una reaccin anafilctica en
la tercera exposicin, recibi 1 g de metilprednisolona (MP) intravenoso diario durante
14 das. Esto condujo a una respuesta parcial en tres ocasiones. Fue prcticamente
refractaria a ms tratamiento con decanoato de nandrolona (DECA). ciclosporina
(CSA) o globulina antilinfoctica de cabra (ALG).
17
177
trasplantes singnicos " tambin apoya el concepto de una reaccin

inmune celular. Posteriormente, muchos investigadores encontraron evidencias de mecanismos supresores mediados por clulas T a travs de
estudios in vitro de cultivos de mdula - '' '"' . Algunus de estas observaciones fueron indudablemente debidas a la sensibilizacin por la
transfusin, pero algunos estudios apoyaron la posibilidad de un mecanismo supresor inmune activo (mediado por linfocitos T) como el responsable de lu aplasia. Aunque la AI.S y ATG parecen actuar mediante
la reduccin de clulas T citotxicas. estas preparaciones tambin liberan factores de crecimiento hematopoytico de ciertas clulasT ""'.
20
TRATAMIENTO
La supervivencia media de los pacientes con anemia aplsica no tratados (recuento de neutrfilos menos 500/ul (0.5 x 107litro) es de 3 a
6 meses, con slo el 20% sobreviviendo un ao"". La anemia aplsica
muy grave (neutrfilos < 200/pl (0.2 x lOTlitro) tiene un pronstico
extremadamente malo ". Aquellos pacientes con enfermedad menos
grave (p. ej.. neutrfilos > 1.000/pl (1.0 x lO'Vlitro). que no requieren
transfusiones de hemates o plaquetas, pueden ser tratados conservadoramente con tratamiento de soporte, ya que existen casos ocasionales de recuperacin espontnea.
16
TRASPLANTE DE MDULA
El tratamiento precoz y agresivo est indicado generalmente para la
mayora de los pacientes con enfermedad grave. El principul ubordaje curativo es el trasplante alognico de mdula' " . Esta modalidad
de tratamiento se describe en el Captulo 18. Slo un tercio de todos
los pacientes tienen donantes compatibles. Muchos trasplantes se han
realizado utilizando hermanos compatibles parcialmente o donantes
histocompatibles no emparentados rcelutados a travs del Programa
Nacional del Donante de Mdula u organizaciones similares en otros
pases" . La sangre del cordn umbilical puede ser fuente alternativa
de donantes no emparentados para trasplante ".
7
171
75
16
17
Existe alrededor de un 50 7 de ndice de respuesta con ALS o ATG"""" .

El tratamiento se administra durante 4 10 das con dosis de 15 a 40 mg/kg
diarios. Como el antisuero se prepara en caballos, es importante realizar
pmebas cutneas contra el suem de caballo previas a la administracin'" .
Si son positivas, la premedicacin con glucocortieoides durante 24 horas
disminuye las reacciones. Son frecuentes la liebre y escalofros durante el
primer da de tratamiento: stos pueden reducirse con prednisona oral. 20
mg. diarios. Durante el tratamiento, se observa con frecuencia una destruccin acelerada de plaquetas. Esto conduce a un aumento en los requerimientos transfusionales durante el intervalo de los 10 das del tratamiento.
La enfermedad del suero aparece habitualmente a los 7 a 10 das tras la primera dosis. Esta se caracteriza por liebre en picos, erupciones cutneas y
artralgias. Las manifestaciones clnicas de la enfermedad del suero pueden
prevenirse aumentando la prednisona a 60 mg a 80 mg diarios, desde el da
10 al da 17 del perodo del tratamiento.
I
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
Globulina antilinfoctica y antitimoctica
Muchos casos de anemia aplsica pueden ser mediados por una reaccin
inmune celular dirigida contra las clulas madre o progenitoras hematopoyticas. La recuperacin de sus propias clulas se observ en algunos
receptores de trasplantes alognicos no compatibles tras el tratamiento
con A L G . La mejora se observ en la anemia aplsica inducida por
benceno o P en conejos tras tratamiento con A L G y trasplante con clulas medulares no compatibles . La necesidad de un tratamiento inmunosupresor a altas dosis para permitir el injerto en la mitad de los
| 7 J
, ;
175176
Glucocortieoides
La recuperacin de la mdula puede producirse despus de dosis muy
ultus de glucocortieoides" ' " . La metilprednisolona en el rango de
500 mg a 1.000 mg diarios durante 3 a 14 das ha tenido xito, pero
los efectos secundarios pueden ser graves. stos incluyen glucosuriu
significativa, alteraciones electrolticas, molestias gstricas, psicosis,
infecciones aumentadas y necrosis asptica de las caderas.
Se han observado respuestas repetidas al tratamiento inmunosupresor. Como se muestra en la Figura 31-2. una mujer de 45 aos con
anemia aplsica grave respondi completamente a ATG y se mantuvo
bien durante casi 9 meses. En la recada, recibi un segundo ciclo de
ATG y se recuper durante otros 6 meses. Desarroll una reaccin
anafilctica con una tercera exposicin a ATG. Hubo varias respues16 1
382
SECCIN V
ERITROCITOS
21
las p o s t e r i o r e s a i n f u s i o n e s de 14 das de m e t i l p r c d n i s o l o n a (1 g / d a l .
para 146 pacientes tratados con A T G s o l a " . E s t o no d i f e r a de la super-
p e r o n o respuestas a p r e c i a b l e s a d e c a n o a t o d e n a n d r o l o n a . c i c l o s p o -
v i v e n c i a de pacientes ajustados por e d a d q u e se s o m e t i e r o n a trasplante
r i n a 0 g l o b u l i n a a n t i l i n f o c l i e a de c a b r a : se v o l v i r e f r a c t a r i a al trata-
de m d u l a sea durante el m i s m o intervalo de t i e m p o . Sin e m b a r g o , la
m i e n t o y f a l l e c i por sepsis f n g i c a .
s u p e r v i v e n c i a tras trasplantes m e j o r a partir de 1 9 8 4 . desde el 43'7
al
7 2 % . i n d i c a n d o m e j o r e s resultados c o n m e j o r e s protocolos d e trasplan-
Ciclosporina
te. R e s u l t a d o s s i m i l a r e s s e observaron e n S e a l t l e " . d o n d e 2 2 7 p a c i e n tes f u e r o n tratados con A T G sola, y 168 r e c i b i e r o n trasplante de m d u l a
O t r a t c n i c a d e t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r utiliza c i c l o s p o r i n a . u n pol i p c p t i d o c c l i c o q u e inhibe la p r o d u c c i n de I I . - 2 por los l i n f o c i t o s T

y p r e v i e n e la e x p a n s i n de c l u l a s T c i t o t x i c a s en respuesta a I L - 2 .
Tras la p u b l i c a c i n i n i c i a l en 1 9 8 4 de su c a p a c i d a d para i n d u c i r r e m i -
sea. La s u p e r v i v e n c i a actuarial a 15 aos fue del 3 8 % tras t r a t a m i e n t o

c o n A T G y d e l 6 9 0 } tras trasplante d e m d u l a sea. S i n e m b a r g o , resultados posteriores c o n t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r c o m b i n a d o m o s t r a ron m e j o r e s resultados. C u a r e n t a y o c h o nios tratados en el M e m o r i a l
s i n ' " , m u c h o s g r u p o s han u t i l i z a d o c i c l o s p o r i n a c o m o t r a t a m i e n t o

:
p r i n c i p a l ' * ' " ' ' . e n pacientes refractarios a A T G o g l u c o c o r t i c o i d e s
190
"" ,
en c o m b i n a c i n con factores estimulantes de colonias granulocti1
, m
cas *
S l o a n - K e t t e r i n g entre 1983 y 1 9 9 2 t u v i e r o n una s u p e r v i v e n c i a a 1 0 a o s
o e n varias c o m b i n a c i o n e s c o n otras f o r m a s d e t r a t a m i e n t o - ' " .
La c i c l o s p o r i n a se a d m i n i s t r a o r a l m e n t e de 3 mg a 7 m g / k g por d a d u rante al m e n o s 4 a 6 meses. L o s ajustes de dosis p u e d e n requerirse p a ra m a n t e n e r niveles sanguneos idneos de 3 0 0 ng a 5 0 0 n g / m l . La afectacin renal es f r e c u e n t e , y p u e d e ser necesario a u m e n t a r la h i d r a t a c i n
o ajustar la dosis para m a n t e n e r los valores de c r e a t i n i n a p o r d e b a j o de
2 m g / d l . L a s respuestas se o b s e r v a n g e n e r a l m e n t e h a c i a los 3 m e s e s , y
pueden oscilar desde a l c a n z a r la i n d e p e n d e n c i a para la transfusin h a s t a l a r e m i s i n c o m p l e t a . A p r o x i m a d a m e n t e e l 2 5 % d e los pacientes resp o n d e n a este a g e n t e , p e r o el n d i c e de respuesta ha o s c i l a d o desde el
del 7 6 % c o n trasplante d e m d u l a sea y del 7 4 % c o n t r a t a m i e n t o

inmunosupresor c o m b i n a d o
2 1 2
. A s . l a i n m u n o s u p r e s i n p u e d e ser pre-
f e r i b l e para pacientes q u e son m a y o r e s de 30 40 aos de e d a d y q u e

p u e d e n sufrir retraso en la bsqueda de un donante a d e c u a d o . L o s trasplantes d e m d u l a s o n . sin e m b a r g o , c u r a t i v o s e n l a a n e m i a a p i s i c a .
m i e n t r a s q u e se han e n c o n t r a d o m u c h a s secuelas a largo p l a z o Iras tratamiento inmunosupresor
211
- ' . Varias investigaciones han demostrado
un ndice sustancial de recada o t r a n s f o r m a c i n a otros trastornos de clulas m a d r e . D e 3 5 8 pacientes respondedores a t r a t a m i e n t o i n m u n o s u presor. 7 4 r e c a y e r o n tras una m e d i a d e 2.1 aos. L a i n c i d e n c i a actuarial
2
21
fue d e l 3 5 $ a los 1 0 a o s " ' . E n l a e x p e r i e n c i a s u i z a " . 2 9 d e 129 p a cientes tratados c o n A L G d e s a r r o l l a r o n m i e l o d i s p l a s i a . l e u c e m i a , h e -
0 % a l 8 0 % e n varias p u b l i c a c i o n e s " " .
m o g l o b i n u r i a p a r o x s t i e a n o c t u r n a o trastornos c o m b i n a d o s . Esta t e n -
A u n q u e la inmunosupresin con A L G o A T G tiene la experiencia
d e n c i a a recaer y a desarrollar trastornos h e m a t o l g i c o s clnales ha sido
m s a m p l i a y u n n d i c e d e respuesta q u e p a r e c e m e j o r , e x i s t e n c i e r t a s
r e v i s a d a por e l G r u p o E u r o p e o C o o p e r a t i v o para e l T r a s p l a n t e d e
v e n t a j a s para l a c i c l o s p o r i n a . E s t e f r m a c o n o r e q u i e r e h o s p i t a l i z a -
M d u l a O s e a e n 4 6 8 p a c i e n t e s , l a m a y o r a d e los cuales r e c i b i e r o n
2 1
c i n n i l a u t i l i z a c i n d e catteres v e n o s o s c e n t r a l e s . S e r e q u i e r e n m e -
A T G * . El riesgo de una complicacin hematolgica aument de f o r m a
nos t r a n s f u s i o n e s d e p l a q u e t a s d u r a n t e las p r i m e r a s s e m a n a s del tra-
c o n t i n u a y a l c a n z un 5 7 % a los 8 aos tras t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e -
tamiento, cuando se observan necesidades aceleradas de plaquetas en
sor. U n a i n v e s t i g a c i n posterior i n d i c 4 2 t u m o r e s m a l i g n o s e n 8 6 0 p a -
p a c i e n t e s q u e r e c i b e n A L G o A T G . N o est c l a r o s i l a c i c l o s p o r i n a
cientes tratados con i n m u n o s u p r e s i n . m i e n t r a s q u e slo 9 t u m o r e s m a -
d e b e r a c o n s i d e r a r s e e l t r a t a m i e n t o p r i n c i p a l para l a m a y o r a d e los
lignos f u e r o n observados en 7 4 8 pacientes que r e c i b i e r o n trasplantes de
p a c i e n t e s : hay o p i n i o n e s q u e van desde e l o p t i m i s m o p r u d e n t e hasta
m d u l a " . La revisin m o r f o l g i c a cuidadosa de la sangre y m d u l a a n -
u n a m a r c a d a reserva respecto a s u e f e c t i v i d a d . U n e s t u d i o c i x i p e r a i i -
tes y despus del t r a t a m i e n t o p u e d e identificar a aquellos pacientes c o n
vo francs mostr igual eficacia de A T G ms prednisona c o m p a r a d o s
riesgo para c o m p l i c a c i o n e s h c m a t o l g i c a s t a r d a s " .
21
22
c o n c i c l o s p o r i n a " " . E n este e s t u d i o d e c o r t e d e p a c i e n t e s r e c i n d i a g n o s t i c a d o s , las s u p e r v i v e n c i a s d e a l r e d e d o r del 6 5 % s e o b s e r v a r o n 1 2

meses despus d e l d i a g n s t i c o . L a m e j o r a d e las pruebas in vitro p a ra p r e d e c i r la respuesta p u e d e n a y u d a r a c o n f e c c i o n a r el t r a t a m i e n t o
1
Altas dosis de ciclofosfamida

L a c i c l o f o s f a m i d a a altas dosis s e h a u t i l i z a d o c o m o n i c a f o r m a d e
e s p e c f i c o para c a d a p a c i e n t e e n e l f u t u r o " .
inmunosupresin
2 2 1
. A u n q u e p a r e c e r a i m p r o p i a d o a d m i n i s t r a r altas
dosis d e q u i m i o t e r a p i a a p a c i e n t e s c o n a p l a s i a m e d u l a r g r a v e , este
Tratamiento combinado
a b o r d a j e s e b a s a b a e n o b s e r v a c i o n e s d e r e c u p e r a c i n a u t l o g a tras
tratamiento de
T a n t o las bajas dosis c o m o las altas dosis de m e t i l p r c d n i s o l o n a se han

2
y supervivencia fueron similares en ambos grupos de pacientes. Los

a n d r g e n o s se han u t i l i z a d o en c o n j u n c i n c o n agentes i n m u n o s u p r e 2
trasplantes a l o g n i c o s
2 2 1
n o s a d u r a n t e 4 d a s c o n o sin c i c l o s p o r i n a d u r a n t e 1 0 0 d a s m s . L a
r e c u p e r a c i n g r a d u a l de n e u t r f i l o s y p l a q u e t a s se c o m p l e t d u r a n t e
3 m e s e s . S i e t e p a c i e n t e s r e s p o n d i e r o n c o m p l e t a m e n t e y se m a n t u v i e -
sores en estudios aleatorios c o n resultados l a n o n e g a t i v o s " c o m o po1
para
21
u t i l i z a d o e n c o m b i n a c i n con A T G y o x i m e t i l o n a " " " . L a s respuestas
acondicionamiento
D i e z p a c i e n t e s r e c i b i e r o n c i c l o f o s f a m i d a a 4 5 m g / k g por d a i n t r a v e -
r o n en r e m i s i n 11 a o s d e s p u s del t r a t a m i e n t o .
s i t i v o s " - " ' . L o s estudios n o a l e a t o r i o s s u g i e r e n q u e l a c o a d m i n i s t r a 21
cin de andrgenos con A T G o A L G mejora el ndice de respuesta ".

En este m o m e n t o , no est c l a r o si las p r e p a r a c i o n e s de a n d r g e n o s d e -
ANDRGENOS
b e r a n aadirse al t r a t a m i e n t o p r i n c i p a l : su u t i l i z a c i n d e b e r a evitarse
V a r i o s e s t e r o i d e s a n d r o g n i c o s y a n a b o l i z a n t e s se h a n u t i l i z a d o en la
en pacientes con a n e m i a apisica posthepatitis o en a q u l l o s c o n p r u e -
a n e m i a apisica. S e han u t i l i z a d o testosterona. m e t i l p r e d n i s o l o n a . e n a -
bas de f u n c i n h e p t i c a a l i e r a d a s .
nlato de testosterona. f l u o x i m e s t e r o n a . norciandrolona. o x i m c i o l o n a .
V a r i o s esludios han e x a m i n a d o el efecto de a a d i r c i c l o s p o r i n a a e s -
d e c a n o a t o de n a n d r o l o n a . d a n a z o l y e l i o c o l a n o l o n a . Estos agentes e s -
q u e m a s bsicos d e A L G y g l u c o c o r t i c o i d e s . L o s n d i c e s d e respuesta
t i m u l a n la p r o d u c c i n de c r i t r o p o y e t i n a . y sus m e t a b o l i t o s e s t i m u l a n
global aumentaron del 479 al 7 0 % en un estudio " y del 3 9 % al 6 5 %

21
e n otro "'. C o n e l t r a t a m i e n t o c o m b i n a d o s e o b t u v o u n n d i c e d e respuesta d e l 6 7 % a 3 meses, la c u a l m e j o r hasta el 7 8 % a I a o
2 0 7
la e r i t r o p o y e s i s c u a n d o se a a d e n a c u l t i v o s m e d u l a r e s /';/
vitrxr".
L o s estudios aleatorios n o h a n m o s t r a d o e f i c a c i a c u a n d o los a n d r -
g e n o s s e u t i l i z a r o n c o m o t r a t a m i e n t o p r i n c i p a l e n l a a n e m i a apisica
A u n q u e el factor e s t i m u l a n t e de c o l o n i a s g r a n u l o c l i c o solo p u e d e ser
grave o moderadamente g r a v e ' ' " . S i n e m b a r g o , un estudio francs
i m p r o p i a d o " * , su a d i c i n a A L G . g l u c o c o r t i c o i d e s y c i c l o s p o r i n a pare20
15
m o s t r q u e altas dosis de a n d r g e n o s e r a n superiores a dosis en p a c i e n -
c i m e j o r a r los ndices d e respuesta ". E l 8 3 % d e 4 0 pacientes c o n a n e -
tes c o n a n e m i a apisica slo m o d e r a d a m e n t e g r a v e ' . F u e r o n p u b l i -
mia apisica m u y grave t u v i e r o n reconstitucin trilineal y se v o l v i e r o n
cadas series a m p l i a s de pacientes en las q u e la s u p e r v i v e n c i a pareca
independientes para la transfusin tras 4 meses de t r a t a m i e n t o .
m e j o r a r e n c o m p a r a c i n con c o n t r o l e s h i s t r i c o s
2 2
224
, p e r o esto p o d r a
lisio-, resultados p r o m e l e d o r e s con t r a t a m i e n t o inmunosupresor son
i g u a l m e n t e atribuirse a un m e j o r t r a t a m i e n t o de soporte. M u c h o s m d i -
en a l g u n a s ocasiones iguales a los resultados tras el trasplante de m d u -
cos u t i l i z a n a n d r g e n o s e n aquellos pacientes con grados m o d e r a d o s d e
la
2 1 0 2 1 2
. L o s resultados d e U C L A i n d i c a r o n u n 4 9 % d e s u p e r v i v e n c i a
aplasia m e d u l a r en los q u e ha fracasado el t r a t a m i e n t o i n i c i a l con a g e n -
CAPTULO 31
ANEMIA APLSICA
3 8 3
Figura 31-3. Respuesta a etiocolonolona y decanoato de nandrolona. Una mujer de 62 aos con anemia aplsica grave
no mejor tras tratamiento con fluoximesterona (Halostestin (1-1. x 5 meses), metilprednisolona (M Pred) (2 Kl4 das), globulina antitimoctica (ATG) (3 i 10 dias), o ciclosporina (CYS) (4 i, x 1 mes). La recuperacin medular tuvo lugar durante
el tratamiento con 3-beta-etiocolanolona y decanoato de nandrolona. (Reproducido de Seewald y cois. , con permiso.)
:
225
tes inmunosuprcsores. La respuesta de un paciente que fue resistente a

fluoximesterona. A T G y ciclosporina se muestra en la Fig. 31-3. Hubo
recuperacin progresiva de la mdula tras 5 meses de tratamiento con
etiocolanolona y decanoato de nadrolona .
Los andrgenos deberan continuarse al menos de 3 a 6 meses, ya
que las respuestas pueden requerir tratamiento prolongado. El decanoato
de nandrolona. 400 mg intramuscular por semana, es un buen frmaco
de inicio. Los problemas debidos a hematomas locales se obvian generalmente por la presin firme local durante 30 minutos tras la inyeccin.
Los supervivientes a largo pla/o tras el tratamiento andrognico tienen
prcticamente la misma progresin a trastornos hematolgicos clnales
que los pacientes tratados con frmacos inmunosupresores .
225
224
CITOCINAS
Estos desalentadores resultados con citocinas no son inesperados, ya

que trabajos previos han referido altos niveles sricos de factores de
crecimiento en pacientes con anemia aplsica. De hecho, la mayora
de los pacientes parecen tener un defecto en las clulas madre, la cual
puede no responder a factores que actan sobre clulas progenitoras
ms maduras.
OTROS TRATAMIENTOS
Se han administrado altas dosis de gammaglobulinas intravenosas a
un pequeo nmero de pacientes con anemia aplsica g r a v e " " " a
causa de su xito en el tratamiento de ciertos casos de aplasia pura de
clulas rojas mediada por anticuerpos. Se apreci alguna mejora en
4 de 6 pacientes trutudos. Otros tratamientos que son ocasionalmente
satisfactorios incluyen linfocitofresis "- '' y aciclovir " (quiz debido a la etiologa viral en algunos casos).
2
21
A pesar de su eficacia para acelerar la recuperacin de la quimioterapia,

estos agentes estn lejos de ser eficaces y de conseguir beneficios a largo pla/o en pacientes con anemia aplsica grave. El tratamiento diario
con factor estimulante de colonius granulocticas-macrofgicas"' o
factor estimulante de colonius granulocticas ' hu mejorado la celularidad medular y ha aumentado los recuentos de neutrfilos aproximadamente de 1.5 a 10 veces. Desafortunadamente, en casi lodos los pacientes los recuentos sanguneos vuelven u niveles bsales en varios das tras
el cese del tratamiento. Aunque algunos pacientes muestran evidencia de
recuperacin medular trilineal con tratamiento a lurgo plazo ' ", la gran
mayora no responden. De hecho, los mdicos han sido prudentes en no
utilizar los factores de crecimiento hemopoylico como tratamiento princ i p a l . I-as transfusiones de sangre y plaquetas repetidas mientras esperan el tratamiento definitivo mediante trasplante de mdula sea o inmunosupresin pueden reducir las oportunidades de responder a dicho
tratamiento. Es mejor reservar el tratamiento con factores de crecimiento mieloidcs para casos de infecciones probadas o como medida preventiva previa a la intervencin dental u otros procedimientos que comprometeran las barreras mucosas. Las dosis de 250 pg a 300 pg diarios
mediante inyeccin subcutnea son ms fciles de udministrar y parecen
estar asociadas con menores efectos secundarios.
21
24
ESPLENECTOMA
,228
22 1
2251 2
La retirada del bazo no aumenta la hematopoyesis, pero puede incrementar los recuentos de neutrfilos y plaquetas de dos a tres veces y
mejorar la supervivencia de las clulas rojas o plaquetas transfundidas en individuos altamente sensibilizados '. La morbilidad y mortalidad quirrgicas en pacientes que prcticamente no tienen plaquetas
nuce de ste un procedimiento teraputico cuestionable.
24
TRATAMIENTO DE SOPORTE
:w
La I L - I . un potente estimulador de la produccin por las clulas

del estroma medular de otras citocinas. y la I L - 3 han sido ineficaces
en pequeos nmeros de pacientes con anemia aplsica g r a v e
.
251,214
Todos los pacientes deberan realizarse una tipificacin H L A inmediata '. Cuando el trasplante medular sea una consideracin, la tipificacin H L A de todos los hermanos debera realizarse tan pronto como
sea posible. Las transfusiones de sangre y plaquetas deberan utilizarse de forma escasa, si acaso, en los receptores potenciales de trasplante para minimizar la sensibilizacin. La mayora de adultos jvenes
pueden tolerar niveles de hemoglobina de 7 g a 8 g/dl: las plaquetas
necesitan administrarse slo en hemorragias activas o trombocitopenia
grave con recuentos de plaquetas inferiores a 10.000/pl (10 x lOVlitrol. Es importante no transfundir pacientes con clulas rojas o plaquetas de miembros familiares, ya que esto puede sensibilizar a los pacientes a antgenos menores de histocompatibilidad. incrementando el
24
384
SECCIN V
ERITROCITOS
r i e s g o de r e c h a z o del i n j e r t o tras trasplante m e d u l a r . D e s p u s del tras-
m a d a m e n t e 1 0 ' " l e u c o c i t o s s e o b t e n a n d e los d o n a n t e s n o r m a l e s m e -
plante de m d u l a , o en a q u e l l o s i n d i v i d u o s en los q u e el trasplante no
diante afresis. S i n e m b a r g o , h a b a h a b i t u a l m e n t e u n a p r o p o r c i n e l e -
sea u n a p o s i b i l i d a d , los m i e m b r o s f a m i l i a r e s p u e d e n ser d o n a n t e s i d e -
v a d a d e c l u l a s m o n o n u c l e a r e s m s q u e d e n e u t r f i l o s e n estos p r o -
ales para p r o d u c t o s d e afresis d e p l a q u e t a s .
d u c t o s . C o n una v i d a m e d i a de I h a 2 h en los pacientes f e b r i l e s , e r a
Ks importante evaluar el riesgo de sangrado en cada paciente in-
i n f r e c u e n t e detectar ms de 100 a 2 0 0 n e u t r f i l o s por m i c r o l i t r o d u r a n -
d i v i d u a l y no t r a n s f u n d i r s l o en base a los r e c u e n t o s de p l a q u e t a s .
te ms de unas pocas horas tras la i n f u s i n . La c a n t i d a d de n e u t r f i l o s
A l g u n o s p a c i e n t e s t o l e r a n recuentos p l a q u e t a r i o s de 8 . 0 0 0 a lO.OOO/ul
2 4
(8 a 10 x l C / l i t r o ) sin s a n g r a d o o h e m a t o m a s i n a p r o p i a d o s ' . En a l -
puede i n c r e m e n t a r s e m e d i a n t e l u a d m i n i s t r a c i n d e G M - C S F o C i - C S F
25
a l d o n a n t e " , p e r o l a m a y o r a d e los m d i c o s e v i t a n u t i l i z a r productos
guno', c a s o s , la a d m i n i s t r a c i n de 4 g a 12 g d i a r i o s de c i d o p s i l o n -
l e u c o c i t a r i o s . y a q u e los a n t i b i t i c o s a c t u a l e s son g e n e r a l m e n t e s u f i -
a m i n o c a p r o i c o p a r e c e r e d u c i r l a t e n d e n c i a a l s a n g r a d o y e v i t a r los
cientes para superar el p a c i e n t e un e p i s o d i o de sepsis. E x c e p c i o n e s a
r e q u e r i m i e n t o s t r a n s f u s i o n a l c s sin i n f l u i r e n los r e c u e n t o s p l a q u e t a -
destucur i n c l u y e n aspergilosis invasiva d o c u m e n t a d a q u e no responde a
rios '". Los concentrados de plaquetas de donantes aleatorios pueden
a n f o t e r i c i n a ( p a r t i c u l a r m e n t e en el c o n t e x t o de post-trasplante) e i n f e c -
u t i l i z a r s e hasta q u e s e p r o d u z c a l a s e n s i b i l i z a c i n , a u n q u e e s p r e f e r i -
c i o n e s c o n o r g a n i s m o s resistentes a todos los a n t i b i t i c o s c o n o c i d o s .
ble u t i l i z a r p l a q u e t a s d e d o n a n t e n i c o desde e l c o m i e n z o p a r a m i n i m i z a r la s e n s i b i l i z a c i n al H L A o a a n t g e n o s p l a q u e t a r i o s . P o s t e r i o r m e n t e , p u e d e n ser n e c e s a r i o s p r o d u c t o s d e a f r e s i s d e d o n a n t e n i c o
CURSO Y PRONSTICO
0 plaquetas H L A - c o m p a t i b l e s .
La r e f r a c t a r i e d a d a las p l a q u e t a s ha sido un p r o b l e m a p r i n c i p a l en
el soporte transfusionul a largo p l a z o . Esto puede darse transitoriam e n t e , c o n fiebre o i n f e c c i n , o c o m o p r o b l e m a final s e c u n d a r i o a la
s e n s i b i l i z a c i n H L A . E n e l p a s a d o , esto s e o b s e r v a b a e n a p r o x i m a d a m e n t e e l 5 0 % d e p a c i e n t e s tras 8 a 1 0 s e m a n a s d e s o p o r t e t r a n s f u sionul. La filtracin de concentrados de sangre y plaquetas para retir a r los l e u c o c i t o s r e d u c e este p r o b l e m u a a p r o x i m a d a m e n t e el 1 5 %
el
2 0 % de pacientes que reciben transfusiones c r n i c a s
2 4 5
. En algunos
p a c i e n t e s q u e son r e f r a c t a r i o s a p l a q u e t a s , este p r o b l e m a p u e d e ser

superado mediante la administracin de g a m m a g l o b u l i n a intravenosa
u altas d o s i s
2 4 6 , 2 4 7
o m e d i a n t e fresis i n m u n o a b s o r b e n t c . u t i l i z a n d o
u n a c o l u m n a p a r a r e t i r a r los c o m p l e j o s I g G c i r c u l a n t e s
2 4 8
L o s concentrados de h e m a t e s se a d m i n i s t r a n g e n e r a l m e n t e para a l i -
A n t e s del trasplante de m d u l a y del t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r . ms

del 2 5 % de los pacientes fallecieron en 4 meses tras el diagnstico: la m i 2
tad s u c u m b i e r o n e n 1 a o " " '
1 2 5 2
. E l trasplante d e m d u l a c o n s i g u e e n
muchos casos x i t o , y es c u r a t i v o en el 7 5 % al 8 5 9 de los pacientes no

transfundidos y e n e l 5 5 % a l 6 0 % d e aqullos con m l t i p l e s transfusiones p r e v i a s . D e s a f o r t u n a d a m e n t e , hasta e l 2 0 % a l 3 0 % d e los s o b r e v i vientes al trasplante sufren las indeseables consecuencias de la e n f e r m e dad injerto contra husped grave. El tratamiento inmunosupresor conduce
a una clara m e j o r a e n a l r e d e d o r del 5 0 % a l 7 0 % d e los pacientes: a l g u nos son h e m a t o l g i c a m e n t e n o r m a l e s , p e r o muchos c o n t i n a n con anem i a o t r o m b o c i t o p e n i a moderadas. La recada se da en alrededor del 1 5 %
de los pacientes, y de h e c h o el defecto de clulas m a d r e subyacente puede progresar en 10 aos a h e m o g l o b i n u r i a paroxstica nocturna, un sn-
v i a r los sntomas de a n e m i a : las transfusiones se i n d i c a n con f r e c u e n c i a
d r o m e mielodisplsico. o a l e u c e m i a mieloblstica a g u d a hasta en el 4 0 %
c o n valores de h e m o g l o b i n a p o r d e b a j o de 7 g a 8 g / d l . Estos producios
d e los r e s p o n d e d o r e s i n i c i a l e s a l t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r '
d e b e r a n t a m b i n a d m i n i s t r a r s e a travs de filtros dcslcucocitadores p a ra d i s m i n u i r la s e n s i b i l i z a c i n leucocitaria y p l a q u e t a r i a y para r e d u c i r

reacciones transfusionales posteriores. C o m o cada u n i d a d d e h e m a t e s
p r o p o r c i o n a a p r o x i m a d a m e n t e 2 0 0 m g a 2 5 0 m g d e h i e r r o , existen c o n secuencias a largo p l a z o de la hemosiderosis i n d u c i d a por la transfusin.
N o e s g e n e r a l m e n t e u n p r o b l e m a p r i n c i p a l e n pacientes q u e r e s p o n d e n
a trasplante o t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r . p e r o es un p r o b l e m u en no
respondedores o en los q u e r e q u i e r e n soporte c o n t i n u a d o . D e b e r a c o n siderarse l a a d m i n i s t r a c i n del t r a t a m i e n t o q u e l a n t e c o n d e s f e r r o x a m i 24
na para e v i t a r o r e d u c i r la sobrecarga grave de h i e r r o ' ' .

Los ttulos de anticuerpos al C M V deberan obtenerse al ingreso;
1 2 1
''.
En el diagnstico, el pronstico se relaciona estrechamente con el

recuento absoluto de neutrfilos y el recuento de plaquetas. En el pasudo, el p r o n s t i c o p a r e c u p e o r c u a n d o la e n f e r m e d a d segua u lu h e 2
p a t i t i s " " " " " " . L o s estudios recientes con i n m u n o s u p r e s i n

trusplunte de m d u l u s e a
2 5 5
2 5 4
o con
son e q u i v a l e n t e s a los o b s e r v a d o s c o n c a -
sos i d i o p t i c o s o i n d u c i d o s por f r m a c o s . L o s n i o s p a r e c e n r e s p o n d e r m e j o r q u e los a d u l t o s , t a n t o c o n t r a s p l a n t e c o m o c o n t r a t a m i e n t o

a n d r o g n i c o . e s p e c i a l m e n t e a q u l l o s c o n e n f e r m e d a d leve o m o d e r a da. La a n e m i a aplsica contitucional responde t e m p o r a l m e n t e a and r g e n o s y g l u c o c o r t i c o i d e s . p e r o es i n v a r i a b l e m e n t e m o r t a l a m e n o s
q u e s e trate c o n t r a s p l a n t e
1 , 1 5 , 1 5 0
h a s t a q u e estos r e s u l t a d o s estn d i s p o n i b l e s , s l o d e b e r a n a d m i n i s trarse h e m o d e r i v a d o s C M V - n e g a t i v o s e n p o t e n c i a l e s r e c e p t o r e s d e

t r a s p l a n t e p a r a m i n i m i z a r p r o b l e m a s c o n las i n f e c c i o n e s p o r C M V
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4.
frutas frescas y los vegetales para p r e v e n i r la c o l o n i z a c i n o i n f e c c i n

b a c t e r i a n a . C u a n d o los pacientes c o n a n e m i a aplsica presentan l i e b r e ,
deberan obtenerse cultivos de sungre, de orina y de cuulquier lesin
sospechosa. D e b e r a i n i c i a r s e p r e c o z m e n t e a n t i b i o t e r a p i a d e a m p l i o
5.
6.
e s p e c t r o , sin esperar los resultados d e los c u l t i v o s ( v a s e e l C a p . 1 7 ) .

L a e l e c c i n d e a n t i b i t i c o s d e p e n d e d e l a p r c t i c a l o c a l : los p r i n c i p a les g r m e n e s de p r e o c u p a c i n i n c l u y e n
Stupliylococcus aureus, S. epi-
dertnidis ( e n pacientes c o n d i s p o s i t i v o s de acceso v e n o s o ) y g r m e n e s

sistentes d e b e r a n r e c i b i r t r a t a m i e n t o u n t i f n g i c o con f l u c o n a / o l . i t r a -
En el pasado, las transfusiones de leucocitos se u t i l i z a r o n de f o r m a

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Aplasia pura de clulas rojas

Allan J. Erslev
la aplasia pura de clulas rojas est causada por una destruccin o inhibicin selectiva de las clulas progenitoras o precursoras eritroides. Se caracteriza por una anemia y reticulocitopenia, y se da como una alteracin aguda o crnica. I.a
aplasia pura de clulas rojas aguda es un trastorno transitorio
y se observa principalmente en la infancia, pero puede producirse a todas las edades. Cuando se encuentra una causa, generalmente implica una invasin vrica de clulas progenitoras eritroides, la mayora de las veces por el parvovirus B 1 9 .
pero muchos frmacos y sustancias qumicas tambin han demostrado que causan un efecto inmunolgico o txico sobre
estas clulas. Las anemias puras de clulas rojas crnicas son
constitucionales o adquiridas. La forma constitucional se diagnostica en la primera infancia, y puede ser congnita o hereditaria. Est causada por la aparicin de clulas progenitoras
anmalas, con pobre respuesta a la accin de la eritropoyetina. Los pacientes pueden responder a glucocorticoides, pero
raramente, si alguna vez, curan. La forma crnica de aplasia
pura de clulas rojas es un trastorno autoinmune, algunas veces asociado con tumores tnicos. Est causado por la destruccin de clulas precursoras o progenitoras eritroides mediada
por clulas T o por la produccin de clulas R de anticuerpos
contra estas clulas. Como en el caso de todos los trastornos
autoinmunes, los resultados del tratamiento con glucocorticoides y frmacos citotxicos o agentes inmunosupresores son
impredecibles, y el tratamiento con frecuencia conduce a serias complicaciones.
APLASIA PURA DE CLULAS ROJAS

AGUDA TRANSITORIA
E n 1 9 4 2 . L y n g a r * reconoci q u e l a crisis a n m i c a e n nios c o n e s f e r o c i tosis hereditaria estaba causada c o n f r e c u e n c i a por la produccin d i s m i nuida d e clulas rojas m s q u e por u n a u m e n t o d e l a h e m o l i s i s . E n u n a
p u b l i c a c i n en 1 9 4 8 . Ovvren'' e m p l e el t r m i n o
crisis aplsica
para este
defecto t e m p o r a l de p r o d u c c i n , y p e r f i l su historia natural desde el c o m i e n z o de una i n f e c c i n leve, a travs de la aplasia eritroide t o t a l , hasta
la recuperacin con rebrote de la hiperplasia eritroide ( F i g . 3 2 - 1 ) . Un ao
7
ms tarde G a s s e r d e s c r i b i u n t i p o s i m i l a r d e aplasia eritroide a u t o l i m i tada en pacientes sin a n e m i a h e m o l t i c a . D e s d e entonces, se han p u b l i c a d o numerosos casos de aplasia eritroide transitoria en nios y adultos.
ETIMOLOGA Y PATOGNESIS
Incidencia
L a m a y o r a d e casos d e a n e m i a aplsica a u t o l i m i t a d a s e han p u b l i c a d o
e n pacientes c o n trastornos h e m o l t i c o s c r n i c o s tales c o m o e s f e r o c i t o 1
sis h e r e d i t a r i a * " , a n e m i a h e m o l t i c a a d q u i r i d a " ' , h e m o g l o b i n u r i a p a 14
roxsiica nocturna , anemia d r e p a n o c t i c a
1 5 1 6
17
y o t r a s " " . U n breve p e -
r o d o d e a p l a s i a e r i t r o i d e e n u n p a c i e n t e con u n a l o n g i t u d a c o r t a d a d e
v i d a del h e m a t e tiene u n e f e c t o m s r p i d o y a p r e c i a b l e e n l a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a q u e e l m i s m o p e r o d o d e a p l a s i a tendr e n u n
i n d i v i d u o c o n u n a s u p e r v i v e n c i a n o r m a l d e v i d a del h e m a t e . C o n s e c u e n t e m e n t e , p u e d e a s u m i r s e q u e los casos de crisis aplsica p u b l i c a d o s sin trastornos h e m o l t i c o s s u b y a c e n t e s
21
representan meramente
u n a parte de la i n c i d e n c i a r e a l de a p l a s i a e r i t r o i d e t r a n s i t o r i a .
La
aplasia pura de clulas rojas
Etiologa infecciosa
es un t r m i n o g e n e r a l m e n t e u t i l i z a -
d o para u n a a n e m i a c a u s a d a y c a r a c t e r i z a d a p o r u n a d e p l e c i n a i s l a -
Las crisis aplsicas van precedidas frecuentemente por una e n f e r m e -
da de e r i t r o b l a s t o s . M u c h o s t r m i n o s se han a p l i c a d o a este t r a s t o r n o
dad febril leve, una infeccin del tracto respiratorio superior, o gas-
m e d u l a r , y a q u l l o s c o m o hipoplasia eritroblsiica. eritroblastopenia. hipoplasia eritroide y agenesia de clalas rojas son t o d o s t a n lcitos c o m o aplasia para de clalas rojas. C i e r t o s o t r o s n o m b r e s , sin
e m b a r g o , c o m o anemia hipoplsica y anemia arregenerativa. p u e d e n
corto perodo de t i e m p o . C u a n d o se identifica, el agente ctiolgico es
troenteritis, y puede afectar a varios m i e m b r o s de u n a f a m i l i a en un

2
generalmente un v i r u s ' , i n c l u y e n d o aqullos responsables de la m o 2
nonuclcosis infecciosa ' o hepatitis
l l e v a r a c o n f u s i n , y a q u e t a m b i n s e u t i l i z a n para c a r a c t e r i z a r l a p a n -
pura de clulas rojas
S i n e m b a r g o , l a g r a n m a y o r a d e p a c i e n t e s q u e e x p e r i m e n t a n una
c i t o p e n i a d e l a a n e m i a a p l s i c a y l a a n e m i a r e f r a c t a r i a d e los trastornos c r n i c o s , r e s p e c t i v a m e n t e . E n este c a p t u l o , e l t r m i n o
24 2
crisis a p l s i c a a g u d a e s t n i n f e c t a d o s por e l p a r v o v i r u s B 1 9 " . S e q u e
aplasia
este v i r u s A D N causa e l e r i t e m a i n f a n t i l , o q u i n t a e n f e r m e d a d , e n n i -
h a s i d o e l e g i d o p o r q u e es real y d e s c r i p t i v o . L a
os. T i e n e la c a p a c i d a d de i n v a d i r y d e s t r u i r r p i d a m e n t e las c l u l a s
a p l a s i a p u r a d e c l u l a s rojas f u e s e p a r a d a c l a r a m e n t e p o r p r i m e r a v e z
progenitoras y precursoras eritroides rpidamente proliterativas. Esto
de la a n e m i a aplsica en 1 9 2 2 p o r K a z n e l s o n . D e s d e e n t o n c e s , a c a u -
puede causar una aplasia eritroide t e m p o r a l y con frecuencia irreco-
sa de su i n c i e r t a r e l a c i n c o n la a u t o i n m u n i d a d y los t u m o r e s t n i c o s ,
nocible
h a r e c i b i d o u n a c r e c i e n t e a t e n c i n , c o m o l o a t e s t i g u a n las n u m e r o s a s
1 2 1 1
2 7
que termina con la aparicin de anticuerpos neutrali-
zantes I g M e I g G .
p u b l i c a c i o n e s d e varias r e v i s i o n e s r e c i e n t e s ' . E n l a a c t u a l i d a d , p u e Los adultos previamente no infectados que contraen la infeccin
d e c l a s i f i c a r s e e n tres t i p o s : u n t i p o a g u d o t r a n s i t o r i o y u n t i p o c r n i -
co, bien constitucional bien adquirido. El trmino
p o r p a r v o v i r u s B 1 9 p u e d e n d e s a r r o l l a r u n a crisis a p l s i c a * . E n m u j e -
eriiroblasiopenio
2 9
transitoria de la infancia
res e m b a r a z a d a s i n f e c t a d a s -
se ha i n t r o d u c i d o para d e s c r i b i r u n a a p l a s i a
1 0
el virus puede atravesar la placenta e
i n v a d i r e l t e j i d o e r i t r o i d e r p i d a m e n t e p r o l i f e r a t i v o d e l feto. E s t o p r o -
pura de clulas rojas de causa desconocida que se observa en nios
v o c a r en a l g u n o s casos un a b o r t o e s p o n t n e o , y e n otros un
p r e v i a m e n t e s a n o s . S i n e m b a r g o , n o est c l a r o s i e s u n a e n t i d a d d i s -
fetalis
t i n t a . C o m o t a l . e l t e r m i n o n o s e u t i l i z a r e n este c a p t u l o .
hirops
s i m i l a r al t r a s t o r n o o b s e r v a d o en la t a l a s c m i a - a " .
En ausencia de una i n f e c c i n demostrable por parvovirus. se han d e teclado inhibidores humorales de las clulas progenitoras eritroides en a l gunos casos, y se ha sospechado en m u c h o otros c o m o causa de aplasia
l.os aefnimos y abreviaciones que aparecen en este captulo son: ADA. adenosina deaminasa: B F L ' - E . unidades tormadoras de nidos entroides: C F U - E . unidades formadoras de colonias eritroides; C F U - G M . unidades fonnadoras de colonias granulocticas-macrofgicas.
p u r a de clulas rojas a g u d a t r a n s i t o r i a " ' . En un estudio de 12 de estos

pacientes los inhibidores I g G de las clulas progenitoras. tanto de unidades t o r m a d o r a s d e nidos eritroides ( B F L ' - E ) c o m o d e unidades f o r m a d o 391
392
SECCIN V
ERITROCITOS
Etiologa nutricional
Se ha s o s p e c h a d o que la d e f i c i e n c i a de c i d o f t i c o es causa de c r i s i s
72
aplsica . Es indudable que un requerimiento aumentado de cido f e c o en a n e m i a h e m o l t i c a c r n i c a " ' y la d e f i c i e n c i a o resistencia al c i 7 4
do flico pueden producir reticuloeitopenia e hipoplusiu e r i t r o i d e " .

En los pocos pacientes tratados con c i d o f l i c o . sin e m b a r g o , las dosis
f i s i o l g i c a s f u e r o n ineficaces.
L a s d e f i c i e n c i a s de v i t a m i n a C y r i b o f l a v i n u y la m a l n u t r i c i n
p r o t e i c a t a m b i n s e h a n i m p l i c a d o e n l a e t i o l o g a d e las c r i s i s a p l s i c a s . A u n q u e e l k w a s h i o r k o r p u e d e asociarse c o n r e t i c u l o e i t o p e n i a . h i 7 6
7 7
poplasia critroide y proeritrohlastos g i g a n t e s ' , la asociacin entre

d e f i c i e n c i a s n u t r i c i o n a l e s y c r i s i s a p l s i c a s es t o d a v a m u y tenue
ASPECTOS CLNICOS
E l c o m i e n z o r p i d o d e astenia y u n i n c r e m e n t o d e l a p a l i d e z e n u n p a ciente con un proceso hemoltico crnico, bien compensado, debera
Das tras el comienzo de la enlermedad
s i e m p r e alertar la sospecha de u n a crisis a p l s i c a . C a r a c t e r s t i c a m e n t e ,
Figura 3 2 - 1 . Parmetros eritroides medidos hace 50 aos pero todava muy tpicos
de un joven varn con esferocitosis hereditaria que desarroll una crisis aplsica tras
una breve enfermedad febril de causa desconocida. (Caso 4 en Owren .)
6
existe historia de una e n f e r m e d a d viral r e c i e n t e sospechada o c o n f i r m a da o la u t i l i z a c i n de f r m a c o s pura e n f e r m e d a d e s bacteriunas o i n f l a m a t o r i a s i n t e r c u r r e n t e s . S i n e m b a r g o , u n a crisis a p l s i c a p u e d e darse

sin n i n g u n a e n f e r m e d a d p r e c e d e n t e . A p a r t e d e l a p a l i d e z , l a e x p l o r a -
ras de colonias eritroides ( C F U - E ) , podran identificarse en 8 p a c i e n t e s ' .

Estos inhibidores no tenan efecto sobre las clulas precursoras eritroides.
eritropoyetina o progenitores niieloides. Este curso breve y a u t o l i m i t a d o
c i n f s i c a n o c o n t r i b u y e c o n pistas especficas a m e n o s que u n e x p l o r a d o r c u i d a d o s o detecte d i s m i n u c i n d e l a i c t e r i c i a e n u n paciente c o n

una a n e m i a h e m o l t i c a c r n i c a ,
ha i m p e d i d o observaciones m s extensas sobre estos i n h i b i d o r e s .
Etiologa medicamentosa
L a s crisis aplsicas s e h a n r e l a c i o n a d o t a m b i n c o n t o x i c i d a d p o r f r u
m a c o s - ' \ y los a g r e s o r e s p o s i b l e s s e listan e n l a T a b l a 3 2 - 1 " " . E n u n
E l e x a m e n d e l a b o r a t o r i o r e v e l a a n e m i a c o n aspectos m o r f o l g i c o s d e
serie r o j a c a r a c t e r s t i c o s d e l t r a s t o r n o h e m a t o l g i c o s u b y a c e n t e , a u -
caso c u i d a d o s a m e n t e e s t u d i a d o d e uplasia p u r a d e c l u l a s rojas i n d u -
sencia p r c t i c a m e n t e t o t a l d e r e t i e u l o c i t o s y b i l i r r u b i n a srica n o r m a l
c i d a p o r d i f e n i l h i d a n t o n a s e e n c o n t r q u e l a I g G srica d e l p a c i e n t e
o baja. Puede existir granulocitopenia y trombocitopeniu moderadas,
suprima el crecimiento tanto de clulas progenitoras eritroides aut-
p e r o los g r a n u l o c i t o s y p l a q u e t a s son g e n e r a l m e n t e n o r m a l e s o e s t n
logas c o m o a l o g n i c a s e n presencia d e d i f e n i l h i d a n t o n a . p e r o n o t e n a
incluso aumentados en n m e r o . A causa de la avanzada edad m e d i a
efecto en el crecimiento de unidades formadoras de colonias granulo-
d e los e r i t r o c i t o s s u p e r v i v i e n t e s , l a a c t i v i d a d d e p i r i m i d i n a - 5 " - n u c l e o -
c t i c o - m a c r o f g i c a s ( C F U - G M ) I/I f i f i D * * . E l m i s m o t i p o d e e s t u d i o r e -
t i d a s a e s t u n i f o r m e m e n t e d i s m i n u i d a , p e r o l a m a y o r a d e las otras
a l i z a d o e n o t r o p a c i e n t e c o n a p l a s i a p u r a d e c l u l a s rojas i n d u c i d a p o r
a c t i v i d a d e s e n z i m t i c a s d e l h e m a t e son n o r m a l e s a c a u s a d e l a lenta
rifampicina t a m b i n sugera que el f r m a c o podra actuar c o m o un
d i s m i n u c i n d e l a a c t i v i d a d e n z i m t i c a tras l a e t a p a d e r e t i c u l o c i t o
7
hapteno *. En otros casos, el f r m a c o puede actuar c o m o un t x i c o y
(vase el C a p . 23) *- ''. La actividad eriirocitaria de adenosina d e a m i -
ser m e r a m e n t e l a p r i m e r a m a n i f e s t a c i n d e u n a supresin g e n e r a l m e -
nasa ( A D A ) e s t a m b i n n o r m a l .
d u l a r q u e se previene con la suspensin i n m e d i a t a del f r m a c o .
Al p r i n c i p i o de la e n f e r m e d a d , la m d u l a se d e p l e c i o n a de todos
los e l e m e n t o s e r i t r o i d e s . S i n e m b a r g o , l a m a y o r a d e los p a c i e n t e s son
,
Tabla 32-1
~^
Nombre genrico
vistos e n l a e t a p a d e l a r e c u p e r a c i n e s p o n t n e a , c u a n d o l a m d u l a
p u e d e e x p o n e r g r u p o s d e c l u l a s e r i t r o i d e s p r e c u r s o r a s . Estas c l u l a s
Frmacos asociados con el desarrollo de crisis

aplsica
s e i n t e r p r e t a n c o n f r e c u e n c i a d e f o r m a e r r n e a c o m o r e f l e j o d e u n a parudu en la m a d u r a c i n o m e g a l o b l a s t o s i s . p e r o los e x m e n e s s e r i a d o s
Bibliografa
de la m d u l a generalmente muestran una secuencia de maduracin

Alfametildopa (Aldomet)
Azatioprina
Aztreonam
Sulfobromottalena sdica (bromosulttalelna)
Carbamacepina
Cetalotina
Cloranfenicol
Clorpropamida
Cotrimoxazol
D-Penicilamina
Ditenilhidantolna
Fenoprofeno
Lindane (gammabenceno hexacloride)
Oro
Indometacina
Isoniacida
Dapsona
Metazolamida.
Pentaclorolenol
Procainamida
Rifampicina
Sulfasalacina
Tianfenicol
Acido valproico
34
35.36
37
38
39.40
41
42-44
45-47
48.49
50
51-55
56.57
58
59
60
61.62
63.64
65
66
67
68
69
70
71
n o r m a l s e g u i d a por u n a m a r c a d a r e t i c u l o c i t o s i s . A veces h a y c l u l a s
grandes, i n t e n s a m e n t e basoflicas.
denominadaspmeriimhlasios gigan-
tes . E x i s t e f r e c u e n t e m e n t e c i e r t a d e s v i a c i n a la i z q u i e r d a en las series

1
n i i e l o i d e s . L a m o r f o l o g a d e los m e g a e a r i o c i t o s n o c a m b i a u p r e c i a b l e m e n t e . y stos estn presentes en n m e r o n o r m a l .

L a fase d e r e c u p e r a c i n rpida p u e d e asociarse con d o l o r seo g r a v e , p r e s u m i b l e m e n t e p o r la e x p a n s i n m e d u l a r , y por la reticulocitosis.
g r a n u l o c i t o s i s y t r o m b o c i t o s i s " d e r e b o t e " . En los paciente c s p l e n e c t o m i z a d o s . o en los pacientes aesplnicos c o n a n e m i a d r e p a n o c t i c a . la tuse de r e c u p e r a c i n p u e d e estar c a r a c t e r i z a d a p o r la presencia en los f r o tis de sangre de c l u l a s rojas n u c l c a d a s . E s t o r e f l e j a p r o b a b l e m e n t e la
uusencia de secuestro e s p l n i c o de las clulas e r i t r o i d e s i n m a d u r a s .
D u r a n t e lu fase a p l s i c a . la f e r r i t i n a y h i e r r o sricos son a l t o s , c o n
s a t u r a c i n casi c o m p l e t a d e l a c a p a c i d a d d e u n i n d e l h i e r r o . E l n i \ e l
de eritropoyetina tambin es alto inicialmente y d i s m i n u y e m o d e r a d a m e n t e d u r a n t e l a lase d e r e c u p e r a c i n " " .
Los estudios dirigidos a establecer una etiologa v i r a l , especialm e n t e i n f e c c i o n e s por p a r v o v i r u s B 1 9 . son g e n e r a l m e n t e d e v a l o r r e -
trospectivo ms que de valor diagnstico.
CAPTULO 32
3 9 3
ASPECTOS CLNICOS
Lina disminucin sbita aislada en la concentracin de hemoglobina

asociada con un recuento bajo de reticuloeitos. generalmente menor
del 1,09c y con frecuencia de cero, es probablemente la prueba ms
importante y merece seguirse de un examen de mdula sea .
Los sntomas y signos de presentacin pueden variar en gravedad y pueden reflejar el pronstico de este tipo de anemia. La palidez, la asteniu y
el escaso apetito son manifestaciones tempranas, que progresan hasta
casi el fallo cardaco con dificultad respiratoria, hepatomegalia y esplcnomcgalia. Estos sntomas y signos iniciales responden adecuadamente
a las transfusiones. Posteriormente, sin embargo, la transfusin puede
conducir a hemosiderosis con todos sus problemas (vase el Cap. 42).
Se han publicado varias alteraciones congnitas menores" , pero al
contrario que la anemia de Fanconi. las alteraciones principales se han observado slo raramente'". La hiperplasia tnica y los tumores del timo no
son manifestaciones de la aplasia pura de clulas rojas constitucional.
81
TRATAMIENTO. CURSO Y PRONSTICO

El tratamiento debera incluir la suspensin, si es posible, de todos los
frmacos, manteniendo una concentracin adecuada de hemoglobina
mediante la transfusin de hemates si es necesario, llevando acabo tratamiento de cualquier enfermedad asociada y esperando una remisin
espontnea. Se administran generalmente cido flico y multivitaminas. pero su eficacia en las crisis aplsicas agudas es como mnimo dudosa. La recuperacin tiene lugar en das o semanas, y es completa.

CRNICA CONSTITUCIONAL
Una forma crnica de hipoplasia eritroide aislada se observa temprano en la infancia y que se crey que era congnita o hereditaria fue
publicada por ve/ primera por Joseph en 1936. y fue otra vez descrita 2 aos ms tarde por Diamond y Blackan* . Desde entonces, se
han publicado cientos de casos de esta enfermedad, ahora ms conocida como la anemia le Dumoiul-Rlaekfan* " .
82
>
Se encuentra anemia normocrmica. macroctica con reticuloeitopenia
absoluta grave en todos los casos. El recuento de leucocitos es normal
o est slo ligeramente disminuido, pero el recuento de plaquetas est
con frecuencia levemente elevado. De forma caracterstica, la mdula
es celular con una hipoplasia eritroide profunda y un ndice mieloide/eritroide alto. Las pocas clulas rojas residuales son generalmente
jvenes y pueden presentar algunos cambios nucleares sugestivos de
megaloblastosis. La morfologa y fases de maduracin de las clulas
mieloides y megacariocitos son normales, y las clulas plasmticas y
las clulas mononucleares linfoides tambin parecen normales. Los niveles de eritropoyetina en el suero estn apropiadamente elevados".
Los niveles de hierro y ferritinu sricos estn en nivel normal alto con saturacin aumentada de protena fijadora de hierro. Los niveles sricos de cido flico y vitamina B12 son normales. La hemoglobina fetal, distribuida aleatoriamente entre los hemates, est
elevada en la mayora de los casos, as como la concentracin de antgeno i en la superficie de los hemates* . La ADA eritrocitaria est
elevada en muchos, sino en todos, los pacientes" .
5
Incidencia
Fn unos pocos nios pequeos, se observa palidez y anemia al nacimiento, pero en la mayora de los casos publicados, se realiza por primera vez
el diagnstico definitivo de anemia entre las edades de 2 semanas y I
ao* . No existe una preponderancia caracterstica de sexo y ninguna alteracin habitual del embarazo o parto. En el 10% de los casos existe
ms de un miembro alecto en la familia, y las ocasionales publicaciones
de consanguinidad sugieren que en algunos casos hay una herencia autosmica dominante o recesiva" : sin embargo, la mayora de los casos son
espordicos. Asimismo, los estudios cromosmicos son generalmente
normales o revelan slo roturas o inversiones no especficas* .
5
Los estudios de la formacin de colonias eritroides han sugerido

que la aplasia pura de clulas rojas est causada por la presencia de una
clula madre defectuosa*'. Las CFU-E medulares y lus B F U - E medulares y de sangre estn marcadamente disminuidas en nmero**'*' y son
tambin bastante insensibles a la accin de la eritropoyetina'* o de la
IL-3 ". Aunque existe ciea mejora en su nmero y en la sensibilidad
a la eritropoyetina tras las remisiones inducidas por esteroides. se mantienen alteradas'' . La progenie de las clulas mudre presuntamente defectuosas son clulas maduras pero anmalas. Son macrocticas. contienen cantidades aumentadas de hemoglobina letal, tienen antgenos
de superficie i-pequea. y tienen una distribucin fetal de enzimus intracelulares* . Aunque estos cambios podran indicar una alteracin
constitucional, se observan tambin en individuos normales expuestos
a exigencias hemaiopoyticas agudas o crnicas"".
La ausencia prcticamente completa de reticuloeitos en sangre y de
eritroblastos en la mdula, junto con la casi normal concentracin de
ncutrfilos y plaquetas en la sangre y de precursores de neutrfilos y
megacariocitos en la mdula, son caractersticos de la aplasia de clulas rojas. El examen medular es til para un diagnstico definitivo,
pero la ausencia de reticuloeitos de la sangre se asocia invariablemente con aplasia eritroide de la mdula, y distingue este trastorno de
otras anemias en la infancia. La ausencia de un comienzo sbito y la
resolucin espontnea la diferencia de la aplasia pura de clulas rojas
aguda. Una actividad elevada de adenosin deaminasa "* es til para
confirmar el diagnstico.
1
La eficacia teraputica de los esteroides en la aplasia pura de clulas

rojas constitucional y su relucin morfolgica con los casos autoinmunes
adquiridos ha conducido a la bsqueda de una patognesis inmunolgica. Excepto en los pocos pudentes repetidamente transfundidos ' '' , no
se ha encontrado ninguna inhibicin humorul o celular. Las publicaciones de excesiva secrecin de cido antranlico. que sugieren un defecto
metablico en la utilizacin de triptfano'*' en la produccin de clulas
rojas, y de altos niveles de adenosin deaminasa""'". aunque sugerentes.
no han conducido a hiptesis de trabajo constructivas.
9 4 5

Las transfusiones y los glucocorticoides son los agentes teraputicos
estndar y pueden mantener a muchos pacientes con vida casi normal
durante aos. La hemosiderosis es una complicacin inevitable de las
transfusiones (vase el Cap. 42). El retraso en el crecimiento y en la
madurez sexual puede ensombrecer un esquema teraputico por lo
dems satisfactorio, y el fallo miocrdico es frecuentemente responsable de la muerte''''. La quelacin intensiva del hierro mediante las
infusiones continuas de desferroxamina puede aminorar y posponer
el efecto de la sobrecarga de hierro. La esplenectoma puede ser necesaria para evitar el hipercsplenismo secundario u la fibrosis heptica. De otro modo, no debera esperarse que la esplenectoma influyera en la funcin eritropoytica de la mdula. No se ha publicado que
la utilizacin de eritropoyetina humana recombinante ni la IL-3 recombinante causen remisiones .
100
3 9 4
SECCIN V
Los glucocorticoides se han utilizado de forma generalizada y han

sido responsables de mejoras temporales, remisiones completas, e incluso curaciones* *-\ No obstante, los glucocorticoides no curan, pero
actan haciendo a las clulas progenitoras eritroides alteradas ms sensibles a los factores de crecimiento medular, permitindolas diferenciarse a clulas precursoras alteradas pero funcionantes. Los glucocorticoides deben administrarse a grandes dosis, inicialmente a 1 mg a
2 mg/kg de prednisona o equivalentes de prednisona. y el ensayo teraputico no debera abandonarse hasta completar de 4 a 6 semanas de
tratamiento sin xito. En ese momento un ensayo de altas dosis de metilprednisolona puede estar justificado"". Si hay respuesta reticuloeitaria. la dosis debera reducirse apropiadamente. En tales casos, es posible con frecuencia mantener una produccin adecuada de clulas rojas
con pequeas dosis de glucocorticoides. La complicacin ms preocupante ha sido el retraso en el crecimiento, la debilidad muscular y la osteopenia. El tratamiento con ciclosporina va seguido en el mejor de los
casos por remisiones slo cortas e incompletas' . Los andrgenos se
han utilizado en casos refractarios* , pero su utilizacin debera llevarse a cabo con reticencia en un muchacho prepubcral. El trasplante de
mdula se ha utilizado"""", y debera considerarse en pacientes que son
refractarios a tratamiento y tienen hermanos HLA-compalibles.
4
Los datos de supervivencia sobre 500 casos de la bibliografa se

ha analizado cuidadosamente*', muestran un gratificante incremento
en la longevidad de los casos recientes Halados adecuadamente con
glucocorticoides y factores de citocinas y la mayora recientemente
con trasplantes" . An as el precio del tratamiento ha sido considerable, ya que la mayora de muertes se relacionan con las complicaciones teraputicas. Unos pocos pacientes han desarrollado varios tumores malignos"": raramente, si acaso alguno, anemia aplsica" .
5
ERITROCITOS
de las clulas progenitoras eritroides. particularmente en la leucemia
linfoclica crnica de clulas B " " ' \ La aplasia crnica de clulas rojas se ha encontrado tambin en asociacin con numerosas enfermedades autoinmunes sistmicas. como la artritis reumatoidc' ". el lupus
erimatoso sistemico ". anemia hemoltica autoinmune' '. miastenia
grave ' o sndrome de Sjgren"". Aunque en algunos casos se sospech que los autoanticuerpos jugaban un papel patognico, hasta 1967
no se proporcion evidencia directa para lal mecanismo'".
Posteriormente, se ha encontrado que casi la mitad de todos los pacientes tienen autoanticuerpos IgG sricos que pueden suprimir el crecimiento in vilro tamo de las clulas progenitoras eritroides autlogas
como de las alognieas" " . Algunos anticuerpos son fijadores del
complemento y citollicos. mientras que otros aparentemente pueden
inhibir el crecimiento celular en ausencia de complemento . En algunos casos los anticuerpos estn dirigidos contra la critropoveiina" -'' \ pero en general los niveles de eritropoyetina son altos, y aparentemente no estn afectados. Aunque se ha especulado que los
autoanticuerpos dirigidos contra los receptores de eritropoyetina podran jugar un papel patognico' *, stos no se han observado todava
en pacientes con esta enfermedad.
7
11
155
La produccin deficiente de anticuerpos en individuos inmunocomprometidos tambin puede causar aplasia pura de clulas rojas. En pacientes con sida, por ejemplo, una infeccin con el parvovirus B19 persistir en ausencia de anticuerpos neutralizantes, y si sigue sin control
continuar destruyendo las clulas progenitoras eritroides ''' '. Eslo
tambin puede observarse en el embarazo , y especialmente en pacientes que reciben quimioterapia antes del trasplante de rganos
1
l4
111
ASPECTOS CLNICOS

CRNICA ADQUIRIDA
La aplasia pura de clulas rojas crnica adquirida es un trastorno infrecuente caracterizado por una ausencia o una marcada disminucin en la
produccin de clulas rojas y que se observa principalmente en adultos
pero con muchas similitudes con la aplasia eritroide de la infancia. En
los aos 30. los mdicos se percataron de la asociacin entre la aplasia
de clulas rojas y los timomas"*'. Esta asociacin condujo posteriormente a nuestro concepto presente de que principalmente es un trastorno autoinmune derivado de clulas T o clulas B. Sin embargo, a veces
frmacos o virus pueden iniciar y perpetuar esta enfermedad. En muchos casos, implica clulas progenitoras defectuosas o ausentes que semejan la forma constitucional de aplasia pura de clulas rojas""'" .
8
En las primeras publicaciones de pacientes con aplasia pura crnica
de clulas rojas, haba casi lautas con timoma como sin l " " " . Esto,
sin embargo, no refleja la verdadera incidencia de los timomas en esta enfermedad, ya que indudablemente es superior la tendencia a publicar casos con concurrencia desafiante de dos raras enfermedades
que la que hay para publicar casos de cualquiera de ellas sola.
Aunque todava hay muchas publicaciones de timomas con aplasia
pura de clulas rojas"" , es reconfortante para los hematlogos que
han intentado en vano buscar un timoma en sus pacientes con aplasia
pura de clulas rojas saber que en una serie de 37 casos estudiados
cuidadosamente, slo 2 estaban asociados con un timoma" . En pacientes con timoma. se ha estimado que la incidencia de aplasia pura
de clulas rojas es del 19c. probablemente tambin una incidencia falsamente elevada.
4
15
No obstante, se ha argumentado que el rechazo eritroide mediando por clulas T juega un papel patognico principal en la erradicacin
La palidez es generalmente el nico hallazgo fsico destable en la exploracin inicial. Algunos pacientes tendrn un timoma. aunque tales
tumores son slo raramente lo suficientemente grandes como para detectarse en la exploracin fsica. Ms tarde, tras la transfusin y. tratamiento glucocorticoide prolongado, puede haber hallazgos adicionales causados por la hemocromatosis secundaria y efectos secundarios
inducidos por esteroides.
La anemia que acompaa a esta enfermedad es normocrmica y normo o macroctica. y se asocia con reliculocilopenia absoluta. Los recuentos de leucocitos y plaquetas son normales o reflejan la enfermedad subyacente. La mdula es celular pero con hipoplasia eritroide
profunda. Las clulas eritroides residuales son inmaduras pero morfolgicamente normales. En la mdula, puede haber un aumento en
los eosinfilos y clulas pequeas mononucleares.
El nivel de hierro srico es elevado, con saturacin casi completa
de la capacidad de fijacin del hierro: la vida media del hierro radiactivo es prolongada, y la utilizacin del hierro es baja, coherente a
la observacin morfolgica de hipoplasia eritroide. La duracin de la
vida de las clulas rojas es normal inicialmente. pero puede acortarse
debido a la hemosiderosis inducida por la transfusin con esplenomegalia congestiva o por la presencia de anticuerpos contra hemates.
La clectroforesis de protenas sricas y el anlisis de anticuerpos reflejan los trastornos subyacentes. El metabolismo del cido flico o
vitamina B12 estn generalmente no alterados, aunque en unos pocos
casos la mcgaloblastosis y la respuesta a cido flico han sugerido un
tratamiento o disponibilidad anormal de esta coenzima.
El agrandamiento tnico, cuando est presente, se detecta generalmente en las exploraciones radiolgicas del trax habituales como
una masa en el mediastino anterior. Sin embargo, un TC o RM pueden ser necesarias para demostrar un timoma pequeo. En una serie
de 56 casos de anemia pura de clulas rojas con timoma"". los timomas en 46 casos estaban encapsulados y compuestos principalmente
de clulas fusiformes. Los centros germinales estaban ausentes, pero
CAPTULO 32
395
h a b a i n f i l t r a c i n d i f u s a s a l t e a d a c o n p e q u e o ' , l i n f o c i t o s . E n 1 0 ca-
c l o f o s f a m i d a o 6 - m e r c a p t o p u r i n a se ha i n t e n t a d o y ha t e n i d o x i t o en
sos los t i m o m a s e r a n i n f i l t r a n t e s y se c o n s i d e r a r o n m a l i g n o s . En e s -
algunos c a s o s " ' " ' . Sin embargo, la utilizacin de frmacos potencial-
tos casos los t e j i d o s e s t a b a n c o m p u e s t o s de l i n f o c i t o s y c l u l a s r e t i -
m e n t e l e u c e m g e n o s d e b e r a instituirse s i e m p r e c o n a l g u n a r e t i c e n c i a
c u l a r e s e n u n p a t r n d e s o r g a n i z a d o . E n los siete p a c i e n t e s d e esta
y despus de no haber e n c o n t r a d o e f i c a c i a c o n f r m a c o s m e n o s t x i c o s .
serie c o n
miasienia gravis
asociada, e l patrn macroscpico o m i -
c r o s c p i c o n o d i f e r a s i g n i f i c a t i v a m e n t e del d e otros c a s o s .
61
E l t r a t a m i e n t o c o n g a m m a g l o b u l i n a i n t r a v e n o s a h a sido g e n e r a l m e n t e
e f i c a z , y en a l g u n o s casos ha e r r a d i c a d o la v i r e m i a persistente con el
parvovirus B 1 9
I 5 I I , :
. E l suero a n t i t m i c o o u n t i l i n f o c i t o t a m b i n s e h a
u t i l i z a d o con c o n s i d e r a b l e x i t o . C u a n d o e s e f e c t i v o , p u e d e causar u n a
r e m i s i n en unos das ms q u e los meses necesarios para u n a r e m i s i n

4
inducida en anemia aplsica' *'" . La ciciosporina A. con la adicin de

El d i a g n s t i c o se sospecha c u a n d o un p a c i e n t e o un i n d i v i d u o p r e v i a m e n t e n o r m a l d e s a r r o l l a una a n e m i a sostenida e n p r e s e n c i a d e u n a r e -
5 4
eritropoyetina. tambin se ha utilizado con x i t o ' ' * . Publicaciones

aisladas e n u m e r a n l a e f i c a c i a p o t e n c i a l del i n t e r f e r n - a '
5 7
y T3\
t i c u l o c i t o p e n i a g r a v e , r e c u e n t o total y f r m u l a de l e u c o c i t o s n o r m a l e s ,
Plasmafresis.
y r e c u e n t o d e p l a q u e t a s n o r m a l . L a m d u l a c o n f i r m a los h a l l a z g o s
Se h a p u b l i c a d o una buena respuesta a la plas15
sanguneos con ausencia de precursores eritroides pero un patrn
m a f r e s i s e n v a r i o s p a c i e n t e s ' . E s t a r e s p u e s t a p u e d e r e a l m e n t e ser
n o r m a l de clulas g r a n u l o c t i e a s y m e g a c a r i o c t i c a s . L o s estudios c i t o -
d e l a r g a d u r a c i n , ms l a r g a d e l o q u e p u e d e ser e x p l i c a d a b a s n d o s e
g e n t i c o s d e las c l u l a s m e d u l a r e s son n o r m a l e s . Estos h a l l a z g o s d i s -
en la retirada temporal de anticuerpos.
Esplenectoma.
t i n g u e n l a a p l a s i a e r i t r o i d e d e otras a n e m i a s r e f r a c t a r i a s , c o m o a q u -
L a e s p l e n e c t o m a se ha r e a l i z a d o e n m u c h o s
llas q u e c a r a c t e r i z a n los trastornos m i e l o d i s p l s i c o s o p r e l e u c m i c o s
pacientes, pero a menos que exista e v i d e n c i a de un secuestro e s p l n i -
( v a s e e l C a p . 9 2 ) . L a p r e s e n c i a d e u n t i m o m a e s d e a y u d a para e s t a -
c o a n o r m a l d e c l u l a s r o j a s , e l b e n e f i c i o t e r a p u t i c o d e r i v a d o h a sido
blecer el diagnstico, pero su ausencia es de poca significacin d i a g -
m n i m o . O b v i a m e n t e , la destruccin patolgica esplnica de clulas
n s t i c a . L o s e s t u d i o s s e r o l g i c o s y d e c u l t i v o m e d u l a r p u e d e n ser d e
r o j a s y l a f o r m a c i n e s p l n i c a e x c e s i v a d e a n t i c u e r p o s ser e l i m i n a d a
por l a e s p l e n e c t o m a . p e r o l a e n f e r m e d a d s u b y a c e n t e n o e s d e p e n -
i m p o r t a n c i a e n casos d i f c i l e s .
d i e n t e d e l a f u n c i n e s p l n i c a . y l a e s p l e n e c t o m a n o ser d e a y u d a .
TRATAMIENTO, CURSO Y PRONSTICO
Curso y pronstico
Tratamiento
Transfusin.
L a s r e m i s i o n e s s e han i n d u c i d o e n a l r e d e d o r del 2 5 % d e p a c i e n t e s c o n
0 sin t i m o m a s . p e r o slo la m i t a d de stos se ha sostenido sin m s traL a t r a n s f u s i n c o n c o n c e n t r a d o s d e h e m a t e s es l a
base del t r a t a m i e n t o s i n t o m t i c o . U n a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a
m a n t e n i d a en 8 g a 10 g / d l es el o b j e t i v o a c o n s e g u i r en la a p l a s i a e r i troide completa, pero exige transfusin de alrededor de 2 concentrados c a d a 2 s e m a n a s . U n a c o r t a m i e n t o g r a d u a l e n l a l o n g i t u d e f e c t i v a
de la v i d a de los h e m a t e s t r a n s f u n d i d o s a causa del h i p c r c s p l e n i s m o
0 de a n t i c u e r p o s de h e m a t e s p u e d e h a c e r q u e este t r u t u m i e n t o sea
progresivamente frustrante e ineficaz.
Eritropoyetina.
t a m i e n t o . E n l a m a y o r a d e los casos, e l t r a t a m i e n t o d e m a n t e n i m i e n t o
c o n t r a n s f u s i o n e s , e r i t r o p o y e t i n a y e s t e r o i d e s a d r c n a l e s han s i d o resp o n s a b l e s t a n t o del c o n t r o l s i n t o m t i c o d e l a e n f e r m e d a d c o m o d e l a
alta m o r t a l i d a d . E n una serie d e 5 6 pacientes c o n t i m o m a s . 1 7 m u r i e ron en 6 meses desde la f e c h a del d i a g n s t i c o , y un total de 50 h a b a n
fallecido en el momento de la realizacin de la publicacin"". De 16
casos sin t i m o m a s o b s e r v a d o s en la C l n i c a M a y o . 8 f a l l e c i e r o n I a 3
1
a o s espus del c o m i e n z o d e l a e n f e r m e d a d " . L a s causas d e m u e r t e
L a eritropoyetina recombinantc humana, cuando
s e a d m i n i s t r a sola, h a sido o c a s i o n a l m e n t e b e n e f i c i o s a
146 l 4 T
. Sin embar-
g o , se a d m i n i s t r a ms f r e c u e n t e m e n t e s u m a d a a otras m e d i c a c i o n e s p a -
f u e r o n h e m o s i d e r o s i s . h e m o r r a g i a s i n d u c i d a s por e s t e r o i d e s . o i n f e c ciones. C o n la utilizacin actual de frmacos inmunosupresores y un

mejor tratamiento de soporte, el pronstico no es tan sombro. Cerca
14
ra a u m e n t a r su e f e c t o " . D e b e r a i n i c i a l m c n t e a d m i n i s t r a r s e a grandes
d e l 5 0 % d e los pacientes e n t r a n e n r e m i s i n , y l a s u p e r v i v e n c i a m e d i a
dosis tules c o m o de 1 0 . 0 0 0 u n i d a d e s , tres veces por s e m a n a s u b c u t n e -
c o n e n f e r m e d a d i d i o p t i c a es de ms de 10 a o s " ' .
a m e n t e , c o n m o d u l a c i n posterior de la dosis de a c u e r d o c o n su e f e c t o .
Timectomia.
C u a n d o se e n c u e n t r e a g r u n d a m i e n t o d e l t i m o , es
r e c o m e n d a b l e r e a l i z a r una t i m e c t o m i a para p r o p o r c i o n a r u n d i a g n s -
BIBLIOGRAFA
tico, prevenir la posible extensin m a l i g n a y p r o m o v e r la reactivacin

d e l a m d u l a . E n u n a serie d e 5 6 p a c i e n t e s . 2 5 f u e r o n tratados c o n t i m e c t o m i a . y 16 parecieron beneficiarse de la c i r u g a
1 0 9
. El beneficio
d e r i v a d o d e l a t i m e c t o m i a p o d r a n o s i e m p r e estar r e l a c i o n a d o d i r e c -
1.
2.
tamente con la ciruga, y todava es d i f c i l evaluar el efecto teraputic o d e l a t i m e c t o m i a sola. S i n e m b a r g o , e n u n cuso u n i n h i b i d o r srico
3.
1 4
del t e j i d o e r i t r o i d e d e s a p a r e c i a p a r e n t e m e n t e trus l a t i m e c t o m i a ' ' .

L u i r r a d i a c i n del t i m o fue c o m p l e t a m e n t e i n s a t i s f a c t o r i a e n los c i n c o
p a c i e n t e s q u e f u e r o n tratados a s
1 0 9
4.
. E l c o n s e n s o a c t u a l p a r e c e ser q u e
e x t i r p a r u n t i m o d e ( a m a f i o n o r m a l sin t i m o m a n o e s t i l e n u n p u -
5.
d e n t e c o n a p l a s i a p u r a d e c l u l a s rojas.
Hormonas esteroideas.
L o s g l u c o c o r t i c o i d e s son f r e c u e n t e m e n -
t e e f e c t i v o s e n l a r e a c t i v a c i n d e l a p r o d u c c i n d e c l u l a s r o j a s por
6.
7.
b l o q u e a r la p r o d u c c i n o a c c i n de a n t i c u e r p o s o por la s e n s i b i l i z a c i n
de las c l u l a s p r o g e n i t o r a s e r i t r o i d e s a n o r m a l e s a los factores n o r m a les de c r e c i m i e n t o ' " ' . D e s g r a c i a d a m e n t e , p u e d e n ser necesarias dosis
sustanciales, y los efectos s e c u n d a r i o s c o n f r e c u e n c i a i m p i d e n l u u t i l i z a c i n c o n t i n u a d e estos f r m a c o s . C u a n d o las dosis p e q u e a s d e
8.
9.
m a n t e n i m i e n t o son e f e c t i v a s , sin e m b a r g o , e l t r a t a m i e n t o g l u c o e o r t i c o i d e p u e d e e l i m i n a r la d e p e n d e n c i a t r a n s f u s i o n a l y ser el t r a t a m i e n t o
10.
1 5
de eleccin. El andrgeno inmunosupresor d a n a z o l " tambin se ha

u t i l i z a d o , y p u e d e ser un a d y u v a n t e til al t r a t a m i e n t o g l u c o c o r t i c o i d c .
1 I.
Frmacos inmitnosupresores.
A s u m i e n d o q u e la aplasia a d q u i -
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diated pure red cell aplasia by plasmapheresis. -V Engl J Med 3114:1334.
1981.
Anemia de la insuficiencia renal crnica

Jaime Caro y Alian J. Erslev
La utilizacin actual de (EPO) eritropoyetina recombinante humana para disminuir la anemia en pacientes con enfermedad renal crnica ha sido sorprendentemente satisfactoria y ha demostrado que la principal causa de la anemia observada en casi
todos los pacientes con fracaso renal se debe a una deficiencia en
la produccin de EPO. La acumulacin de un buen nmero de
productos finales txicos metablicos tambin puede jugar un
papel en la patognesis de la anemia. Este captulo analiza la
anemia del fracaso renal crnico causado por un fallo de las funciones excretora y endocrina renales.
El fracaso en la funcin excretora renal causa una moderada reduccin de la duracin de la vida del glbulo rojo, la alteracin de la funcin de las plaquetas sanguneas y la supresin
de la actividad medular. La dilisis intensiva es el tratamiento
ms eficaz para estos cambios. El fracaso de la funcin endocrina renal se trata mediante el tratamiento sustitutivo con
EPO. Si se administra suficiente hierro, puede mantenerse un
hematcrito del 33% al 36% mediante inyecciones subcutneas dos o tres veces por semana, y alrededor del 95% de los pacientes respondern sin efectos secundarios significativos.
Disfuncin metablica del hemate

La presencia de un defecto metablico eritrocitario est sugerida por la
relacin inversa que se ha apreciado a veces entre el nitrgeno ureico
sanguneo y la duracin de vida del hemate -', y por la ocasional normalizacin de la duracin de vida del hemate tras la dilisis intensiva".
Sin embargo, la mayora de las enzimas crilrocitarias muestran activ idad normal o aumentada en la uremia, y el nivel intracelular de ATP es
alto, posiblemente debido a la elevada concentracin de fosfato srico*.
La concentracin intracelular de 2.3-dil'osfoglicerato est tambin
caractersticamente elevada en respuesta a la anemia e hiperfosfatemia'.
con una moderada disminucin en la afinidad de la hemoglobina por el
oxgeno ". En presencia de acidosis urmica. esta disminucin en la afinidad po el oxgeno est aumentada por una desviacin hacia la derecha
en la curva de disociacin del oxgeno (efecto Bohrl. Sin embargo, la
acidosis tender a disminuir la concentracin de fosfatos orgnicos intracelulares. estableciendo un estado de efectos opuestos en la afinidad
por el oxgeno de la hemoglobina". La dilisis intensiva puede inicialmente causar una reduccin en la concentracin de compuestos de fosfatos orgnicos intracelulares. posiblemente a causa de la hipofosfatemia' .
Esto provoca una afinidad aumentada por el oxgeno de la hemoglobina
y un agravamiento temporal de la hipoxia tisular. y puede estar relacionado con el denominado sndrome de desequilibrio de la dilisis '".
5
La anemia es una de las manifestaciones ms caractersticas y visibles

de la insuficiencia renal crnica. En IX36. Richard Bright coment por
primera vez la palidez de los pacientes con enfermedad renal'. y desde entonces numerosos observadores han descrito e intentado explicar la anemia subyacente. El grado de anemia parece ser claramente proporcional
a la gravedad del fallo renal-", pero no existe una relacin estrictamente lineal entre el hematcrito y el aclaramicnto de creatinina. A aclaramicntos de creatinina de menos de 20 ml/min. sin embargo, el hematcrito
est casi siempre por debajo del 30% (Fig. 33-1). Los trastornos infecciosos, neoplsicos. inmunolgicos. 0 metablicos que pueden acompaar al fracaso renal tambin pueden afectar al grado de la anemia.
Slo la actividad de la transcctolasa. una enzima del shunt de la

hexosa-monofosfato (vase el Cap. 26)". y de la ATPasa. alimentando las bombas Na'-K" de membrana ', estn disminuidas en la uremia. Esta respuesta reducida del shunt hexosa-monofosfato hace a la
hemoglobina y a la membrana eritrocitaria excesivamente sensibles a
los frmacos o sustancias qumicas oxidantes"' . Por ejemplo, el
agua destilada utilizada para la hemodilisis y purificada con cloramina puede causar la formacin de cuerpos de Heinz y anemia hemoltica ". La actividad disminuida de las bombas N a ' - K ' podra causar
cambios en la forma y rigidez del hemate y. por ello, en la duracin
de vida del glbulo rojo. Las sustancias txicas responsables de estas
alteraciones metablicas son presumiblemente dializablcs. pero no se
han identificado. Otras toxinas exgenas introducidas por los fluidos
de dilisis, como el cobre, nitratos y el formaldehido. pueden tambin
contribuir a la hemolisis, y en ocasiones producen episodios hcmolticos graves, incluso mortales' '. La hormona paratiroidea. con frecuencia aumentada en el fracaso renal ", tambin puede contribuir a
la hemolisis al incrementar la fragilidad osmtica del hemate '.
1
l7
Las observaciones experimentales y clnicas sobre el efecto de la dilisis intensiva, la nefrectomia bilateral y la E P O han aclarado algunos
de los mecanismos fisiopatolgicos responsables de la anemia. La
principal causa de anemia del fracaso renal crnico es una produccin
disminuida insuficiente de EPO por el rion. No obstante, una capacidad disminuida para excretar productos finales metablicos potencialmente txicos puede agravar la anemia al acortar la longitud de vida
del hemate y causar prdida de sangre y supresin medular.
Destruccin mecnica de hemates

A pesar de estos datos sobre la base metablica de la hemolisis, un
nmero considerable de investigadores han fracasado a la hora de encontrar una correlacin tajante entre la duracin de v ida del hemate
y el grado de fracaso renal . Se ha sugerido que el dao a la glbulo
rojo y la prematura destruccin pueden estar causadas por traumatismo mecnico ms que por alteraciones metablicas . Los glbulos
rojos normales expuestos a fuerzas intensas de tensin, especialmente en una interfaz de fibrina, se deformarn y se volvern vulnerables
al secuestro monoctico-macrofgico. En algunos casos de hipertensin maligna, se produce una extensa fragmentacin de los hemates
con anemia hemoltica grave ', pero en la mayora de los casos de enfermedad renal crnica la hemolisis, as como los cambios morfolgicos, son moderados. En el momento actual, parece razonable relacionar la destruccin prematura de glbulos rojos en la uremia con la
clisrupcin mecnica de clulas metablicamentc alteradas.
2
FRACASO RENAL DE EXCRECIN
22
La duracin de vida de los glbulos rojos en los pacientes con enfermedad renal crnica es generalmente ms corla que la normal. Como
los glbulos rojos sobreviven normalmente cuando se introducen en
receptores sanos, y como pueden tener una duracin de vida acortada
en receptores urmieos". parece que el ambiente metablico o mecnico en los pacientes urmicos es desfavorable para la supervivencia normal de los glbulos rojos.
Los acronimo* y abrevialuras que aparecen en esie captulo son: KPO. eritropoyetina.
399
400
SECCIN V
ERITROCITOS
nifestaciones clnicas son palidez, prpura, ictericia y oliguria y las
pruebas de laboratorio revelan anemia con un frotis que expone muchas
glbulos rojos fragmentadas y deformadas (Fig. 33-21. nmero aumentado de reticuloeitos y ocasionales glbulos rojos nueleadas '' *. Los
niveles de EPO estn incrementados u pesar de una concentracin elevada de creatinina srica ". Existe trombocitopenia y un aumento compensatorio en los megacariocitos medulares. En muchos casos puede ser
difcil distinguir el sndrome hemoltico urmico del sndrome de prpura trombtica trombocitopnica (vanse los Caps. 51 y 117). Sin embargo, a pesar de la similitud de los datos clnicos y de laboratorio entre
estos dos sndromes, se ha demostrado una diferencia bioqumica bsica sin, desafortunadamente, clarificar la patognesis del sndrome hemoltico urmico. La normal divisin de los multmeros de von Willebrand est alterada en la prpura trombtica trombocitopnica.
debido a una ausencia congnita de una proteasa rompedora de multmeros o a causa de la inactivacin inmunolgica de esta proteasa" ' .
Esto se asocia con una agregacin de plaquetas no limitada inducida por
los multmeros y. por ello, una trombosis y un consumo de protenas de
la coagulacin. En el sndrome hemoltico urmico. sin embargo, no
existe ausencia de esta proteasa protectora y no hay acumulacin excesiva de multmeros del factor von Willebrand ". Consecuentemente, las
infusiones de plasma y plasmafresis. tan efectivas en la prpura trombtica trombocitopnica. han sido de poca utilidad para tratar a los pacientes con el sndrome hemoltico urmico. Por fortuna, la mayora de
los casos leves de este sndrome terminan espontneamente, pero los casos graves pueden causar una insuficiencia renal que amenaza la vida.
2
1 31
20
40
60
80
100
ACLARAMIENTO DE CREATININA (ml/min/1,73 m")

Figura 33-1. Relacin entre hematcrito y aclaramiento de creatinina en pacientes
con enfermedad crnica renal. (Redibujado de Radtke y col. .)
2
Sndrome hemoltico urmico

El sndrome hemoltico urmico es probablemente una entidad distinta , aunque muchas de sus manifestaciones son similares a las encontradas en pacientes con trastornos microungioplieos (vase el Cap. 51)
o coagulopathy de consumo (vase el Cap. 126). Se describi por primera vez en 1955 por Gasser y cois.", que encontraron hemolisis y uremia en recin nacidos y nios pequeos con posterioridad a episodios de
infecciones gastrointestinales o del tracto respiratorio superior. Desde
entonces el sndrome se ha reconocido en pacientes de todas las edades
y se asocia con una variedad de agentes cxgcnos \ Parece que se inicia
mediante el dao al endotelio de los capilares glomerulares y las arteriolas renales . Esto conduce al depsito local de plaquetas, la coagulacin intravascular y la necrosis renal cortical isqumica ". Las ma24
2,
27
Prdida de sangre
La prpura y el sangrado gastrointestinal y ginecolgico se dan en un
tercio a la mitad de todos los pacientes con fracaso renal crnico' .
Adems, se pierden sangre y hierro en las pruebas de laboratorio y en
los circuitos de dilisis. Todo esto conduce a una prdida significativa
de hierro y puede contribuir al desarrollo de anemia. La patognesis de
la tendencia al sangrado est mal explicada. La trombocitopenia. cuando est presente, es raramente de magnitud suficiente como pura explicar la prdida espontnea de sangre". Sin embargo, lu funcin plaquctaria o vascular, a juzgar por el tiempo de hemorragia, la adhesin y
agregacin plaquctariu. la retraccin del cogulo y lu formacin de
tromboxano. o la produccin de prostaciclina por las paredes vasculares, estn alteradas en la mayora de los casos y pueden, solas o conjuntamente, dar cuenta de la tendencia al sangrado (vase el Cap. 120).
Se ha encontrado que la dilisis corrige o aminora tanto las manifestaciones clnicas como de laboratorio de la funcin plaquetaria alterada",
pero el agente dializablc responsable no se ha identificado.
Probablemente la urea o la creatinina no estn implicadas, pero son
sospechosos ciertos compuestos de guanidina .
2
34
Supresin medular
Aunque la deficiencia de EPO (vase "Fracaso de lu funcin renal endocrina") podra explicar por s misma el desarrollo de la anemia, se ha
sugerido que. adems, las toxinas urmicas podran alterar la actividad
eritroide y en parte ser responsables, del desarrollo de la anemia' . Los
estudios ms antiguos han sugerido que estas toxinas urmicas existen,
pero todos los intentos para identificarlas y aislarlas no han tenido xito. La espermina. un candidato que tena posibilidades'", suprime todos
los elementos celulares, y no slo el tejido eritroide. cuando se administra en dosis txicas'*. La hormona paratiroidea'", otro candidato, causa
supresin medular general mediante la induccin de fibrosis medular .
La EPO exgena se ha mostrado que es igualmente efectiva cuando se
administra a pacientes antes y despus del trasplante renal con xito*'.
Estas observaciones sugeriran que la uremia per se no afecta al metabolismo eritroide normal in vivo. No obstante, tambin se ha publicado"
que la respuesta a EPO en pacientes estables, bien dializados. es de alrededor de la mitad que en individuos normales (Fig. 33-3). No est claro si esta menor respuesta se debe a toxinas urmicas. a enfermedades
asociadas, o a la deficiencia relativa de hierro.
5
16
20
CAPTULO 3 3
401
ANEMIA DE LA INSUFICIENCIA RENAL CRNICA
gen de una manera todo-o-nada. con reclutamiento extendido ms

all de la barrera corticomedular .
La hipoxia se sigue en I h de una acumulacin medible de ARNm
de EPO en los rones, y poco despus por un incremento en la EPO
circulante . El mecanismo, sin embargo, por el que la hipoxia renal
causa una activacin del gen de la EPO todava no est claro (vase el
Cap. 29). Las localizaciones cxtrarrenales de produccin de E P O
existen, y en los ratones adultos suponen alrededor del 15% al 20%
del total de secrecin de E P O " . En las personas, niveles muy bajos
pero deteciables de E P O se encuentran en individuos anfricos gravemente anmicos (Fig. 33-4) En la vida fetal, la produccin extrarrenal de EPO por parte del hgado predomina, con un gradual cambio a la produccin renal en el momento del nacimiento"". En el
hgado, dos tipos de clulas expresan el gen de E P O . los hepatocitos
y las clulas intcrmedulares '' , las clulas no parenquimatosas de Ito
que son morfolgica y funcionalmente muy similares a los fibroblastos intersticiales en los riones ' . Las secuencias genmicas de EPO
que determinan la expresin son algo diferentes, necesitando el rion
un fragmento hacia arriba de 14 kb no necesario para el hgado" . La
produccin inapropiada de EPO por quistes renales v cxtrarrenales y
tumores parece estar justificada por clulas diferentes de las responsables de la sntesis normal, regulada, de E P O .
56
51
59
61
1 1
EPO (mU/ml)
Figura 33-3. ndice de produccin de hemates en relacin con las concentraciones
plasmticas de EPO en 22 pacientes urmicos estables (crculos abiertos). Debido a
sus hematcritos estables, la ndice de produccin de glbulos rojos debe igualar el
ndice de destruccin de hemates, lo que fue calculado dividiendo la masa de glbulos rojos entre la longitud de vida de los hemates, El cuadrado denota la duracin de
produccin de glbulos rojos en individuos normales con niveles normales de E P O " .
54
F.n pacientes con enfermedad renal, la reduccin de produccin de

EPO es marcadamente proporcional al grado de alteracin excretora.
Sin embargo, incluso los riones no funcionantes producen alguna
EPO y son capaces de mantener niveles de hemoglobina ms elevados
que aqullos encontrados en pacientes anfricos (vase la Fig. 33-4) .
Esta capacidad residual de los riones restantes para producir EPO pa59
El hierro puede estar en escaso aporte en la mayora de los pacientes con fracaso renal debido a la perdida de sangre (vase ms arriba) .
y se ha encontrado que el suplemento de hierro en pacientes que reciben EPO es de gran importancia (vase ms adelante). El aluminio en
el agua de dilisis puede interferir con la incorporacin de hierro en las
clulas eritroides y causar una anemia microctica. y ocasionalmente osteomalacia y encefalopata . En un raro caso de nefrosis, la prdida urinaria de transferrina se ha publicado como causante de baja capacidad fijadora del hierro, con alteracin del ciclo metablico del hierro". La
deficiencia de hierro debera siempre sospecharse y prevenirse en pacientes sometidos a dilisis intensa, ya que el cido flico se dializa y
puede perderse en el bao de dilisis .
J:
I 00.000 r
11
0.0 0 0
45
FRACASO DE LA FUNCIN RENAL ENDOCRINA

Eritropoyetina
i
La eritropoyetina es un factor de crecimiento hematopoytico glucoproteco de 34 kDa capaz de controlar el ndice de produccin de los
hemates (vase el Cap. 29). En 1957. Jacobson y cois. publicaron
que las ratas nefrectomizadas y urmicas fallaban en la respuesta a la
prdida de sangre mediante la secrecin de E P O . mientras que las ratas con ligadura de urter e igualmente urmicas respondan de manera casi normal. Esta imprtame observacin condujo a la hiptesis de
que el rion produce EPO. Aunque el papel del rion en la produccin
de EPO no ha sido seriamente cuestionado, se han propuesto varios
mecanismos, por ejemplo, que el rion sintetice enzimas activadores o
precursores inactivos que. tras exposicin a protenas plasmticas circulantes, producen molculas de E P O . En los aos 70. los estudios
sobre rones aislados perfundidos apoyan un papel directo del rion
en la produccin de E P 0 \ Sin embargo, hasta la demostracin del
ARNm de EPO en el tejido renal no se estableci finalmente que el rion es un rgano produclor de E P O .
46
.0 0 0
EPO
mU/ml
100
4 7
4 95 I
Los estudios de hibridacin in situ han localizado las clulas productoras de EPO en el intersticio cortical de los rones de ratas y ratones ". Estas tcnicas microscpicas inmunoelectrnicas mostraron que las clulas que expresan EPO tambin expresan la enzima de
superficie eclo-.S'-nucleotidasa '. un marcador restringido a las clulas fibroblsticas. Una observacin intrigante es que un nmero de
clulas productoras de EPO parecer ser reclutadas para expresar el
HEMATCRITO (%)
52
54,5
Figura 33-4. Niveles de EPO en pacientes urmicos nfricos y anfricos en comparacin con individuos con riones intactos. Los valores para sujetos normales y pacientes con anemia simple, : pacientes anfricos. ; pacientes con riones, A.
Todas las determinaciones se realizaron por bioensayo de concentrados plasmticos
en ratones hipertransfundidos.
402
SECCIN V
rece ser responsable de lu policiiemiu que se observa en un \0 /r a un

159 de los pacientes tras trasplante renal'''. Tambin es responsable
del breve pero significativo incremento en los niveles de EPO observados en los pacientes urmicos terminales tras episodios de hipoxia
aguda o prdida de sangre *- .
1
67
ERITROCITOS
en proporcionar los elementos necesarios para la produccin de glbulos
rojos, como hierro y cido flico. intentando estimular la produccin endgena de EPO mediante la administracin de andrgenos. pero dependiendo en gran medida la utilizacin de transfusiones de hemates.
La dilisis per se ha tenido poco efecto en la correccin de la anemia, aunque puede producir un leve incremento en la concentracin de
hemoglobina ' debido a una disminucin en la tendencia al sangrado.
Por razones todava inexplicables, la dilisis peritoneal ambulatoria
tiende a aminorar y. en ocasiones, a corregir completamente la anemia" .
Aunque puede no haber evidencia de deficiencia de cido flico o
hierro manifiesta, estos compuestos se administran habitualmente a la
mayora de los pacientes con enfermedad renal. Es importante mantener un nivel de ferritina srica de 100 ng/ml. ya que el tratamiento
efectivo demandar un aporte adecuado de hierro a las clulas eritroides. Los andrgenos se han utilizado de forma generalizada en el pasado para estimular la produccin y accin de la EPO. Incluso con la
llegada del tratamiento apropiado con EPO. los andrgenos se utilizan
ocasionalmente en pacientes aparentemente resistentes. De las muchas
preparaciones disponibles, el decanoato de nandrolona y la fluoximesterona '' son generalmente bastante efectivos. Sin embargo, se dan
efectos secundarios menores y mayores, y. con la disponibilidad de la
EPO. la utilizacin de andrgenos est raramente justificada.
7
ASPECTOS CLNICOS Y DE LABORATORIO
Los sntomas y las manifestaciones fsicas del fracaso renal dependen

principalmente del trastorno subyacente. Sin embargo, la palidez y la
anemia estn casi invariablemente presentes y pueden convertirse en
un problema clnico principal.
La anemia es caractersticamente normoctica y normocrmica. y
se asocia con un nmero normal o ligeramente disminuido de reticulocitos. Algunos hemates aparecen deformados en los frotis. algunos
con mltiples espculas finas y otros con un claro contorno anmalo y
perdida de volumen. Las primeras clulas, cquinocitos o clulas burr.
se crey que eran bastante caractersticas del fracaso renal crnico .
Sin embargo, incluso clulas normales pueden sufrir una transformacin reversible a cquinocitos parecidos a clulas burr cuando se exponen a una superficie de vidrio o se suspenden en plasma incubado .
68
69
Las clulas marcadamente deformadas, sin embargo, como acantociios con unas pocas espculas grandes o esquistocitos fragmentados, se forman indudablemente en la microcirculacin in vivo . Se
encuentran ms abundantemente en el sndrome hemoltico urmico
(vase la Fig. 33-2) pero en pequeo nmero pueden encontrarse en
frotis de sangre de la mayora de los pacienies urmicos.
El recuento total y diferencial de leucocitos y el recuento de plaquetas estn generalmente normales, pero, como con todos los dems
parmetros hematolgicos. el trastorno subyacente juega un papel modificador. La uremia y la dilisis pueden tener un efecto tanlo en los
leucocitos como en las plaquetas. La actividad fagoctica de los granulocitos puede estar reducida", y la activacin del complemento por
la membrana de dilisis puede causar leucostasis pulmonar con granulocitopenia temporal . La inmunidad mediada por clulas tambin
est deprimida, resultando en una incidencia aumentada de infecciones y favoreciendo tambin la supervivencia prolongada del injerto .
La funcin plaquetaria es anormal y se relaciona con el grado de uremia y dilisis (vase "Prdida de sangre") '". La mdula es generalmente normal en aspecto y en la secuencia de maduracin de todos los
elementos celulares, incluidos los glbulos rojos nucleados. Sin embargo, la morfologa normal de la mdula es inapropiada cuando se
considera en el contexto de una concentracin reducida de hemoglobina, ya que debera esperarse un aumento compensatorio en la actividad eritroide. La mdula puede, sin embargo, ser algo hipoplsica, y
en el fracaso renal agudo se ha descrito hipoplasia eritroide grave. El
nivel de EPO circuanle y el recambio de hierro estn en el "rango normal", lo que tambin es inapropiado para el grado de anemia. La utilizacin de hierro est regularmente disminuida en la insuficiencia renal. De nuevo, estos niveles "normales" contrastan con los niveles
elevados encontrados con grados similares de anemia pero con funcin renal normal, como se muestra en la Figura 33-4. En muchos casos la enfermedad subyacente causar cambios especficos en la cintica del hierro y en la concentracin srica de cido flico. hierro y
transferrina. Estos cambios pueden modificar y agravar el fallo medular relativo que caracteriza la anemia de la enfermedad renal crnica.
10
72
71
71
77
Las transfusiones con concentrados de hemates son necesarias

para contrarrestar los efectos de la prdida aguda de sangre, y ocasionalmente pueden ser necesarias para mantener una concentracin
aceptable de hemoglobina en pacientes que no responden adecuadamente a EPO. El efecto de la iransfusin en el curso del trasplante renal se expone en el Captulo 140.
El tratamiento sustitutivo con EPO. el abordaje ms racional al tratamiento de la anemia de la enfermedad renal, se volvi una realidad en
1987 con la introduccin de la EPO humana recombinante producida
en masa '""'. El producto recombinante tiene la misma composicin de
aminocidos que la EPO humana natural"', as como una composicin
casi indita de carbohidratos", y as. no se han encontrado anticuerpos
contra el producto recombinante en ningn paciente tratado. Los resultados han sido drsticos, y la administracin de EPO ha sido capaz de
aliv iar la anemia en casi todos los pacientes tratados, independientemente de la causa subyacente del trastorno renal (Fig. 3.3-5) .
7
80
1.a Fundacin Nacional Renal ha publicado recientemente unas

normas detalladas para lu administracin de E P O a pacientes con
TRATAMIENTO, CURSO Y PRONOSTICO

En el pasado, la anemia se consideraba con frecuencia un problema relativamente menor para los pacientes que padecan muchas consecuencias
metablicas por el fallo de los riones. El desarrollo eficiente de dilisis
en hospital y en casa, sin embargo, proporcion, alivio parcial de muchos
de estos problemas metablicos. pero dej sin cambios a la anemia. Hasla que la EPO no estuvo disponible el tratamiento de la anemia consisti
10
12
14
16
S E M A N A S DE TRATAMIENTO C O N rHuEPO
Figura 33-5. Pendientes en el incremento del hematcrito en los pacientes urmicos
tras la administracin semanal de vanas dosis de EPO recombinante. , 500 unidadesvkg;
, 150 unidades/kg:
. 5 0 unidades/kg;
15 unidades/kg. (De
Eschbach y cois. Con autorizacin ).
50
CAPTULO 3 3
403
de 1997* . la Fundacin Nacional Renal recomend un aumento en el

hematcrito diana al 3.3% 36% y una hemoglobina diana de 11 a
12 g/dl. Adems, recomendaron que la va preferida para administracin
de la EPO era la subcutnea, y que el suplemento habitual de hierro debe administrarse por va intravenosa ms que oral, para mejorar la respuesta. Algunos han recomendado hematcritos diana ms elevados, cercanos al rango normal. Sin embargo, se observa un nmero desalentador
de complicaciones en el grupo de hematcrito casi normal'".
100.000
Pura alcanzar el hematcrito diana en 3 a 4 meses de tratamiento -'' , la dosis inicial de EPO en los pacientes adultos debera ser de
80 a 120 unidades/kg/semana dividida en dos o tres inyecciones subcutneas, o de 120 a 180 unidades/kg/semana administrada en tres inyecciones intravenosas. La respuesta debera monitorizarse mediante
la medida del hematcrito y hemoglobina al menos una vez cada 2 semanas. Una vez que se ha alcanzado el hematcrito diana, la mayora
de pacientes adultos pueden mantenerse mediante la administracin de
50 a 100 unidades/kg/semana en dosis divididas. Los pacientes peditricos (menores de 5 aos de edad) requieren generalmente dosis
iniciales y de mantenimiento ms elevadas
8
Lu anemia en pacientes en predilisis tambin puede corregirse

con EPO exgena. Estas correcciones no comprometen la funcin renal "'". y pueden prevenir el desarrollo de hipertrofia cardaca.
Es. por supuesto, esencial mantener depsitos adecuados de hierro.
Aunque la Fundacin Nacional Renal ha expresado una preferencia para la utilizacin del hierro intravenoso, muchos mdicos, especialmente cuando utilizan EPO subcutnea, preferirn la utilizacin de una preparacin de hierro oral que proporcione ni menos 100 mg de hierro
elemental al da' .
1
Figura 33-6. Farmacocintica de la EPO plasmtica en voluntarios normales, (a)

Administracin intravenosa, (b) Administracin subcutnea.
anemia de enfermedades renales crnicas". En resumen, la presencia

de una anemia con hematcritos de menos del 3 3 % O hemoglobinas de
menos de 11 g/dl deberan primero iniciar una bsqueda exhaustiva
de alteraciones no relacionadas con la produccin o accin disminuida de E P O . Deberan realizarse mediciones de niveles de cido
flico y B12. y es especialmente importante medir los niveles de hierro, la capacidad de fijacin de hierro y la ferritina. La determinacin de los niveles de EPO no es necesaria. Es importante descartar
otras enfermedades crnicas que. a travs de la accin de citocinas.
pueden agravar la anemia. Aunque lu anemia de la enfermedad renal
es claramente proporcional u la gravedad del fallo renal, la anemia
renal puede darse con niveles de creatinina tan bajos como 2 mg/dl.
Hasta ahora, los grandes estudios multicntricos han demostrado

que ms del 95% de los pacientes responden al tratamiento con
EPO*'. No obstante, existe un pequeo grupo de pacientes que o no
responden o slo responden cuando se administran dosis ms grandes. Las causas ms frecuentes de una mala respuesta son el aporte
inadecuado de hierro, las infecciones intereurrentes o la hemolisis esplnica excesiva"'. La toxicidad por aluminio puede ser responsable
de la resistencia al tratamiento, y debera sospecharse en pacientes
con ndices eritrocitarios microcticos".
Durante los estudios clnicos iniciales, la mayora de los cuales
eran no controlados, se publicaron un nmero de efectos adversos'*''.
Algunos de stos no se han observado en estudios posteriores, probablemente debido a una utilizacin ms racional de la hormona*'. Sin
embargo, han sido de considerable y constante preocupacin en los
pacientes tratados la hipertensin, crisis comiciales, trombosis de
fstulas arteriovenosas y niveles altos de potasio''". La hipertensin
ha sido la complicacin ms frecuente. Generalmente representa la
exacerbacin de un trastorno previamente ya existente, pero puede
ocurrir de novo. La presin sangunea debera monitorizarse cuidadosamente a lo largo del tratamiento"'. Pueden ser necesarios el inicio o el ajuste de la medicacin antihipertensiva y la reduccin en la
dosis de E P O . Tambin rescable en los esludios iniciales fue un
aumento en la incidencia de crisis comiciales. En varios estudios
posteriores, se encontr que la incidencia de crisis en pacientes que
comenzaban con E P O era del 3%. con un rango del 0% a 13%'". Tal
incidencia, sin embargo, es aproximadamente la misma que en pacientes no tratados con E P O " " . Se cree ahora que el tratamiento con
E P O no est contraindicado en pacientes con unu historia previa de
crisis.
Debido a la disponibilidad de acceso venoso en los pacientes en

dilisis, la EPO se ha administrado primeramente por la va intravenosa. Los estudios farmacocinticos en voluntarios normales y en pacientes con enfermedad renal crnica, sin embargo, han demostrado
que la administracin subcutnea puede ser igualmente efectiva" * .
La vida media de la EPO intravenosa es de entre 6 y 9 horas, con un
volumen de distribucin ligeramente mayor que el del volumen plasmtico (Fig. 33-6a)*''*'. Cuando se emplea la va subcutnea, no hay
picos y se observan niveles plasmticos ms bajos, pero los niveles
inferiores estn ms sostenidos con el tiempo (Fig. 33-6/)*"**. Sin
embargo, parece que la biodisponibilidud tras las inyecciones subcutneas es menos predecible. posiblemente debido a la absorcin tisular errtica. 1.a administracin subcutnea de EPO puede mantener un
valor diana de hematcrito de el 30% ni 33% con la utilizacin de alrededor del 30% de dosis ms bajas de E P O " .
Unu preocupacin generalizada con la utilizacin de EPO en los

pacientes hemodializ.ados es el posible efecto de hematcritos ms
elevados sobre las fstulas nativas o los shunts, sintticos. En una revisin de 26 estudios en los que se incluy a 4.100 pacientes, la incidencia media de trombosis de las vas de acceso en pacientes con
EPO fue del 7.5%"' . Este concuerda con los valores aceptados para
episodios trombticos en pacientes dializados que no reciben EPO.
Basndose en los estudios clnicos iniciales, la U.S Food wul Drug

Adminisirniion aprob la utilizacin clnica de EPO en junio de 1989.
estableciendo el hematcrito diana en el 309 al 339! ' . En sus normas
Lu disminucin de lu anemia ha provocado una variedad de cambios

beneficiosos""''" en varios sistemas, y en general ha mejorado de forma
importante la calidad de vida de estos desafortunados pacientes - .
106
107
4 0 4
SECCIN V
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3 4
Anemia de las enfermedades endocrinas

Allan J. Erslev
Las hormonas segregadas por los rganos endocrinos especficos

estn implicadas en la modulacin del ndice de produccin de
glbulos rojos. Los mecanismos que actan varan ampliamente,
y el inters actual por acciones individuales irrelevantes ha sido
reemplazado por tentativas de integrar las acciones de mltiples
factores de crecimiento similares a las hormonas y cilocinas en la
proliferacin y diferenciacin secuencial de los precursores de
glbulos rojos. Consecuentemente, la exposicin en este captulo
de anemias causadas por una deficiencia de una nica hormona
tradicional es necesariamente ms histrico que actual.
En la regulacin y funcin del tejido eritropoytico estn implicados numerosos factores de crecimiento y citocinas (vase Cap. 14).
Algunos son autocrinos y segregados por las mismas clulas sobre las
que actan, algunos son paracrinos y segregados por clulas vecinas,
y algunos son endocrinos y segregados por tejido a distancia y se
transportan en la sangre hasta sus clulas diana. Los ltimos se designan tradicionalmente hormonas, y el efecto en la produccin de glbulos rojos de niveles hormonales alterados en sangre debido a la disfuncin del tejido endocrino se describen aqu . El efecto de la
hormona renal eritropoyeiina se cubre en el Captulo 33.
1;
ANEMIA DE LA DEFICIENCIA HIPOFISARIA

La hipofisectoma en el animal experimental se sigue constantemente
del desarrollo de hipoplasia critroide moderadamente grave y de anemia' . En ratas, la extirpacin selectiva del lbulo posterior o intermedio
no causa anemia , y se asume generalmente que la patognesis de la anemia se relaciona con la ausencia de hormonas del lbulo anterior, lo que
a su vez modula la produccin renal de eritropoyeiina''. De estas hormonas, la TSH es probablemente la de ms importancia, ya que la anemia
de la hipofisectomu es muy similar u lu unemia de la tiroidectoma'. No
obstante, se cree que el ndice de produccin de glbulos rojos en animales hipofisectomi/ados se restaura a la normalidad slo si la administracin de TSH se complementa con ACTH* o si la administracin de
hormona tiroidea se complementa tanto con glucocorticoidcs como con
andrgenos'. Se ha propuesto repetidamente que la glndula pituitaria
produce una hormona critropoylica especfica'"", pero la eficacia teraputica de las hormonas solas sobre los rganos diana no es coherente
con tal posibilidad. La hormona de crecimiento se ha mostrado capa/ de
estimular la produccin de hemates in vimr'. un efecto posiblemente
mediado por el factor de crecimiento parecido a la insulina -', pero si este efecto es fisiolgicamente significativo sigue siendo un misterio". Lo
mismo ocurre con el hipottico efecto del hipotlamo en la produccin
de glbulos rojos. Se ha proclamado que el dao hipotalmico puede
afectar a la liberacin de eritropoyeiina . el ndice de produccin de hemates , o ambos"', y se ha propuesto que estos efectos estn mediados
a travs de la hipfisis. Sin embargo, los datos experimentales que proporcionan el apoyo de esta hiptesis son irrelcvuntes .
4
14
15
1516
En los seres humunos. la disfuncin hipofisara o la ablacin hipotisaria se asocian con frecuencia con leucopenia y se acompaan regularmente de una anemia normocrmica y normoclica. La duracin de vida
de los hemates es normal, pero el examen de la mdula y los estudios ferrocinticos revelan hipoplasia moderada y fallo medular relativo *. El
tratamiento sustitutivo con una combinacin de hormonas tiroideas, adrenales y gonadales generalmente corrige la anemia '*-"". Es probable que el
tratamiento con eritropoyeiina humana recombinunte tambin lo hiciera.
1
ANEMIA DE LA DISFUNCIN TIROIDEA

:i
En 1881. Charcot reconoci por primera ve/ que los cretinos y pacientes con mixedema eran anmicos. En la misma poca, el gran cirujano suizo Kocher- public que la tiroidectoma tambin se sigue de
una reduccin en el recuento de glbulos rojos. El carcter de este tipo
de anemia ha sido fuente de debate desde siempre, y se ha descrito deforma variada como normoclica. microctica o macroctica-'. Los estudios han aclarado la patognesis separando el componente causado
por la ausencia de hormona tiroidea de los componentes causados por
deficiencias intercurrentes de hierro, vitamina B o cido folieo " . El
ndice de produccin de hemates en animales experimentales aumenta tras lu administracin de tiroxina. triyodotironinu o tiroides disecado - , y disminuye tras la tiroidecloirua *'*'. Estas respuestas eritropoyticas parecen ser bastante apropiadas, ya que la necesidad de
glbulos rojos circulantes depende de las necesidades celulares de oxgeno, lo que a su vez est influenciado por las hormonas tiroideas ' " ' .
No obstante, se ha propuesto tumbin que las hormonas tiroideas tienen
un efecto no calrico sobre lu produccin de hemates". Los estudios
sobre la influencia de las hormonas tiroideas en la eritropoyesis in vitro
han demostrado que la T3 y T4 calorignicas y la rT3 no calorignica
potencian el efecto de la eritropoyeiina en la formacin de colonias eriIroides ". y que aumentan lu produccin inducida por hipoxia de la
eritropoyeiina ''. Este efecto parece estar mediado por factores promotores de nidos segregados por linfocitos activados" y/o por receptores
con propiedudes p\-adrenrgieus . La anemia observada en animales
tiroidectotnizados da conformidad a ambos mecanismos de ser normocrmica y normoclica y estar asociada con reticulocilopenia e hipoplasia del tejido eritropoytico en la mdula. La duracin de la vida del
hemate es normal, y los estudios ferrocintieos indican la existencia de
una mdula hipofiincionante pero efectiva' .
24
47
|j>s Jernimos y abrevialuras que aparecen en este captulo son: ACTH. hormona adre- |
nocorcotrpica: 2..VBPG. 2.3-difosfogIiceralo: TSH. hormona estimulante del tiroides.
407
54
17
La anemia observada en los seres humanos con mixedema u otros

Irastornos hipotiroideos no siempre es clara, ya que el trastorno puede
estar complicado por deficiencias nutricionales. Sin embargo, muchos
pacientes hipotiroideos tienen anemia hipoplsica que no responde a tratamiento con hierro, vitamina B o cido flico, y es muy similar a la
forma de anemia observada en animales tiroidectomizados '- - . El grado de anemia es de leve a moderado, con una concentracin de hemoglobina raramente inferior a 8 9 g/dl. La disminucin correspondiente
en la actividad medular eritroide es frecuentemente muy baja para ser
morfolgicamente demostrable ". Los estudios ferrocintieos muestran
una disminucin en el tratamiento del hierro plasmtico y eritrocitario.
una disminucin que tambin puede ser tan pequea que se reconoce por
vez primera cuando se compara con valores obtenidos tras el tratamiento sustitutivo tiroideo . Como en los animales hipotiroideos. la longitud de vida de los hemates y el ndice de utilizacin del hierro por los
hemates son normales. El grado de anemia no siempre refleja la reduccin en la actividad medular y el tamao del volumen del hemate, ya
que el volumen plasmtico est disminuido en los pacientes hipotiroideos '. Esto puede provocar un agravamiento temporal de la anemia aparente tras el Untamiento sustitutivo tiroideo, ya que el volumen plasmtico volver ul normal antes que el volumen eritrocitario. Aunque la
anemia normocrmica y normoclica debe considerarse la forma carne H
414:
171
26
i :
4 0 8
SECCIN V
lersiica de anemia del hipotiroidismo. el tipo ms frecuente de anemia

observada es una anemia microctica. hipocrmica causada por deficiencia de hierro '". En mujeres hipotiroideas. la mcnorragia es una
complicacin frecuente y puede explicar adecuadamente la ausencia de
hierro. Sin embargo, incluso en varones, el hierro est en escaso aparte a
causa de una aclorhidria hisiamin-resistente. que esta presente en alrededor del 50% de los pacientes anmicos- , o posiblemente a causa de
malabsorcin intestinal de hierro*- ". La macrocitosis se identifica frecuentemente con anemia del hipotiroidismo '"'. Sin embargo, cuando se
produce un aumento sustancial en el volumen corpuscular medio, est
generalmente causado por una eritropoyesis megaloblsiica debido a deficiencia de vitamina B , o cido flico . En pacientes hipotiroideos, la
incidencia de anemia perniciosa verdadera con atrofia gstrica y deficiencia de factor intrnseco parece ser inusualmente elevada *Esto ha
conducido a especulaciones interesantes, pero todava no concluyentes.
sobre el efecto de los autoanticuerpos con reactividad cruzada contra tiroglobulinas y factor intrnseco o clulas gstricas parietales '. Esto
puede ser de especial importancia etiolgica para la enfermedad de
Graves y la tiroiditis de Hashimolo. ambas enfermedades auloinmunes.
Sin embargo, en un estudio de ocho pacientes con anemia megaloblsiica coexistente con hipotiroidismo. se concluy que los ocho, ms que tener deficiencia de vitamina B . tenan deficiencia de cido flico tanto
por la ingesta pobre en la dieta de cido flico como por malabsorcin
intestinal*.
2
ERITROCITOS
parecen causar una eritrocitosis leve'"' de alrededor de la misma magnitud que la observada en la enfermedad de Cushing'''"* y ocasionalmente
en el sndrome de Bartter y feocromocitoma"*. Sin embargo, se desconoce si esto est mediado por va de liberacin renal de eritropoyetina o
por accin directa sobre las clulas critropoyticas en la mdula'".
67
15
ANEMIA DE LA DISFUNCIN GONADAL
24
515
i :
A pesar del efecto eritropoylico directo e indirecto de la hormonas

tiroideas, los pacientes con hipertiroidismo o tirotoxicosis raramente tienen concentraciones elevadas de hemoglobina o del porcentaje de hematcrito ' y pueden incluso estar moderadamente anmicos' . Esta ausencia de una policitemia secundaria espcrable se ha explicado
asumiendo que un aumento en el gusto cardaco y en el ndice de perfusin lisular compensaran los requerimientos aumentados tisulares de
oxgeno. Se han presentado datos confiietivos sobre el efecto de la hormona tiroidea in vitro en la concentracin intracelular de 2,3-BPG y. a su
vez. de la afinidad por el oxgeno de la hemoglobina . Hasta ahora, sin
embargo, los estudios directos de pacientes hipertiroideos no sugieren la
presencia de un aumento de transporte de oxgeno a los tejidos *.
Realmente parece ms probable que la ausencia de una policitemia franca secundaria se deba a hemodilucin. Las medidas directas del tamao
del volumen eritrocitario . la actividad eritrocitaria de la mdula " y el
recambio de hierro plasmtico y eritrocitario demuestran que estn por
encima de lo normal. Si no fuera por el aumento concomitante en el volumen plasmtico, estos pacientes tendran niveles de hemoglobina y hemaicrito elevados. Los estudios de la duracin de vida del hemate en
pacientes con tirotoxicosis sugieren un moderado acortamiento de la supervivencia del hemate ", posiblemente reflejando una etiologa autoinmune con la produccin de anticuerpos anti-glbulos rojos"'. En unos
pocos casos, se ha encontrado que el hipertiroidismo grave est asociado
con anemia y utilizacin anormal de hierro, aparentemente reflejando la
produccin ineficaz de glbulos rojos", o la produccin de anticuerpos
dirigidos contra la eritropoyetina' . La institucin de tratamiento con yodo radiactivo provoca una reduccin en el tamao del volumen eritrocitario hasta la normalidad, pero slo un ligero cambio en el hematcrito.
4
5w
57
11
54
ANEMIA DE LA DISFUNCIN ADRENAL
El efecto eritropoytico de los andrgenos tanto a dosis fisiolgicas como farmacolgicas es bien conocido y generalmente utilizado en el tratamiento de pacientes con varios tipos de anemia refractaria. La castracin del animal experimental macho causa una disminucin en el
ndice de produccin de glbulos rojos hasta que la concentracin de
hemoglobina y el volumen eritrocilario se estabilizan a niveles aproximadamente iguales a los normales en la hembra"""'. En varones humanos sexualmenle maduros, el nivel de hemoglobina es de I a 2 g/dl superior que el nivel observado en varones durante la infancia, edad
avanzada, orquiectoma o hipofuncin gonadal. Bajo esas circunstancias, el nivel de hemoglobina es similar al de la mujer normal" .
2 4
En dosis farmacolgicas los andrgenos han demostrado que estimulan la produccin de hemates '', incrementando la produccin
de eritropoyetina " y aumentando el efecto de la eritropoyetina sbrela mdula*. Estas acciones se han atribuido a dos metabolitos isomricos formados por la reduccin de un doble enlance 4-5. El ismero
5ot-H es andrgenico y se cree que causa una liberacin de eritropoyetina desde el rion . El ismero 5p-H no es andrognico ni eritropoyetnico. pero se cree que hace que las clulas madre medulares
inactivas entren en fase respondedora a la eritropoyetina .
757
70
80
Antes de la restitucin con eritropoyetina humana recombinante

en el tratamiento de la anemia de la insuficiencia renal, los andrgenos se haban utilizado de forma generalizada*'* . Incluso ahora, los
andrgenos pueden aumentar el efecto de la eritropoyetina y reducir
el coste de este tratamiento'".
Los estudios sobre el efecto de las dosis fisiolgicas de estrgenos sugieren que estas hormonas causan una ligera supresin de la
produccin de glbulos rojos '. En grandes dosis, los estrgenos han
demostrado que causan el desarrollo de anemia moderadamente grav e * , pero no se ha resuelto si sta est causada por la produccin
suprimida de eritropoyetina* o por la inhibicin de la accin de la
eritropoyetina en la clula progenitora*". La inhibina y la adivina, dos
hormonas glucoprotenas liberadas por las clulas gonadales tanto en
varones como en mujeres, han mostrado in vitro un efecto en las clulas progeniloras eritroides humanas* *' . El significado fisiolgico
de estas observaciones todava se desconoce.
2
84
El lactgeno placentario humano y la prolactina de ovejas han demostrado tener actividad eritropoytica en el ratn *'. Se ha propuesto
que el lactgeno placentario humano es en parte responsable de la estimulacin de la produccin de glbulos rojos en el embarazo ".
1
ANEMIA DEL EMBARAZO

Aunque el embarazo no es un trastorno endocrino, se asocia con anemia leve, presumiblemente causada por cambios en el ambiente hormonal . Los estudios de ratones gestantes han demostrado que. a pesar de una disminucin progresiva en el hematcrito. el volumen
eritrocitario. la secrecin de eritropoyetina y el ndice de produccin
de glbulos rojos aumenta durante el embarazo *'. El lactgeno placentario. que es critropoyticamente activo en el ratn , puede en
parte ser responsable de la estimulacin eritropoytica. pero los mecanismos hormonales subyacentes tanto al incremento en el volumen
eritrocitario como al incluso ms pronunciado incremento en el volumen plasmtico no se conocen con precisin.
g2
La adrenalectoma en animales experimentales causa una anemia leve

que responde al tratamiento con glucocorticoides adrcnales o eritropoyetina' - '' . Un tipo similar de anemia normocrmica. normoctica. se
ha observado en la enfermedad de Addison - . pero a causa de la reduccin concomitante en el volumen plasmtico, la concentracin de hemoglobina y el porcentaje de hematcrito no reflejan la verdadera disminucin en el volumen eritrocitario. El carcter de este tipo de anemia y el
efecto eritropoytico de cantidades fisiolgicas de ACTH u hormonas
corticales adrenalcs son todav a desconocidos, posiblemente porque los
cambios implicados son demasiado pequeos para un adecuado estudio.
Cuando se administran en cantidades farmacolgicas, estas hormonas
7
29
17
61
92
En las personas, la anemia en la gestacin est ms frecuentemente

agravada por las restricciones dietticas" y una deficiencia concomitante de hierro . En un pequeo nmero de casos, la deficiencia de cido
949 5
CAPTULO 34
ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES ENDOCRINAS
f l i c o t a m b i n p u e d e j u g a r u n papel p a t o g n i c o " , y parece a p r o p i a d o
4.
a d m i n i s t r a r a toda m u j e r e m b a r a z a d a s u p l e m e n t o s preventivos de h i e r r o
y c i d o f l i c o . S i n e m b a r g o , incluso en la m u j e r gestante bien c u i d a d a ,
5.
lu a n e m i a se hace manifiesta a l r e d e d o r de la octava semuna de g e s t a c i n ,

progresa l e n t a m e n t e hasta la s e m a n a t r e i n t a y dos a treinta y c u a t r o , y se
6.
hace e n t o n c e s estable hasta q u e m e j o r a s b i t a m e n t e j u s t o tras el par97.98 m o d e r a d a e n s u g r a v e d a d , c o n c o n c e n t r a c i o n e s d e h e m o g l o b i -
t0
7.
na r a r a m e n t e p o r d e b a j o de los 10 g / d l . y los estudios del v o l u m e n e r i 7
t r o c i t a r i o han d e m o s t r a d o q u e e s una a n e m i a d i l u c i o n a l " " . Existe una

o b v i a reticencia a u t i l i z a r m a r c a d o r e s radiactivos para m e d i r el v o l u m e n
8.
de g l b u l o s rojos y p l a s m t i c o en las p r i m e r a s etupus de la g e s t a c i n .

S i n e m b a r g o , u t i l i z a n d o una tcnica c o n b i o t i n a no radiactiva"", se ha d e -
9.
m o s t r a d o que existe un gradual a u m e n t o en el v o l u m e n e r i t r o c i t a r i o q u e

c o m i e n z a antes d e l a d u o d c i m a s e m a n a d e gestacin. Este a u m e n t o i n i cial no se asocia con c a m b i o s m e d i b l e s en la c o n c e n t r a c i n de r e c e p t o res sricos de transferrina. recuentos r e t i c u l o c i t a r i o s o ttulos de e r i t r o poyeiina
9 9 1 0 0
S i n e m b a r g o , en el s e g u n d o y tercer t r i m e s t r e s , los
10.
12.
los de e r i t r o p o y e t i n a son pequeos y d i f c i l e s de d e t e c t a r

gunos estudios son bastante s i g n i f i c a t i v o s
1 0 3 1 0 4
102
, p e r o en a l -
13.
14.
. A pesar del i n c r e m e n t o
e n e l v o l u m e n g l o b u l a r , l a concentracin d e h e m o g l o b i n a cae c o m o c o n -
15.
secuencia d e u n i n c r e m e n t o an m a y o r e n e l v o l u m e n p l a s m t i c o . E l
incremento total en el v o l u m e n eritrocitario durante el e m b a r a z o es de
a l r e d e d o r del 2 0 % . m i e n t r a s que e l i n c r e m e n t o e n e l v o l u m e n p l a s m t i -
16.
co es de alrededor del 3 0 % . El incremento en el v o l u m e n plasmtico

p u e d e p r o b a b l e m e n t e explicarse e n base a l i n c r e m e n t o e n e l t a m a o del
17.
l e c h o vascular u t e r i n o , con u n a d e s v i a c i n d e l q u i d o desde e l e s p a c i o

18.
extravascular al vascular.
p r o m u e v e e l t r a n s p o r t e d e o x g e n o a los t e j i d o s .
A u n q u e l a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a est d i s m i n u i d a , e l e s t a d o
19.
h i p e r v o l m i c o asegura al tero gestante una excelente p e r f u s i n de

sangre y de a p o r t e de o x g e n o .
20.
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ANEMIA DE LA DISFUNCIN PARATIROIDEA
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El hiperparatiroidismo p r i m a r i o se asocia o c a s i o n a l m e n t e " " * ' con

unu a n e m i a q u e d e s a p a r e c e tras l a p a r a t i r o i d e c t o m a "
1 7
" ' \ De forma
22.
23.
s i m i l a r , se ha p u b l i c u d o q u e la p a r a t i r o i d e c t o m a en la e n f e r m e d a d r e nal c r n i c a p r o v o c a c o n f r e c u e n c i a c i e r t a m e j o r a e n l a a n e m i a '
0 9
" :
24.
s e h a s u g e r i d o q u e l a h o r m o n a p a r a t i r o i d e a p u e d e ser u n a t o x i n a q u e
puede suprimir la produccin normal de glbulos r o j o s "
2
" . Sin e m -
25.
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b a r g o , o t r o s estudios n o h a a p o y a d o tal p o s i b i l i d a d " " . E s t o s s u g i e ren q u e el h i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o o s e c u n d a r i o , c u a n d o se aso-
26.
cian con la produccin suprimida de glbulos rojos, acta causando

27.
28.
ANEMIA DE LA DISFUNCIN PANCRETICA
29.
A u n q u e la i n s u l i n a y los f a c t o r e s de c r e c i m i e n t o I y II s i m i l a r e s a la
i n s u l i n a p a r e c e n estar i m p l i c a d o s e n l a e x p a n s i n d e l a m a s a g l o b u l a r
r o j a tras e l t r a t a m i e n t o c o n h o r m o n a s d e c r e c i m i e n t o , e x i s t e p o c a e v i d e n c i a p a r a p e n s a r q u e l a i n s u l i n a sea u n a g e n t e e r i t r o p o y t i c o "
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3 5
Anemias diseritropoyticas congnitas

Ernest Beutler
Las anemias diseritropoyticas congnitas son un grupo heterogneo de trastornos caracterizados por anemia, presencia de
precursores eritroides multinucleares en la mdula, eritropoyesis inecaz y sobrecarga de hierro. Los pacientes se han clasificado como tipo I. II y I I I . aunque existen algunos pacientes que
parecen incluirse en la categora general de anemia diseritropoytica congnita pero no entran en ninguno de estos tres grupos. Las anemias diseritropoyticas congnitas de tipo I y II se
heredan como trastornos autosmicos recesivos, y la de tipo III
es dominante. La anemia diseritropoytica congnita es tipo de
II se conoce tambin con el acrnimo de H E M P A S , el cual describe hallazgos serolgicos caractersticos que estn ausentes en
la anemia diseritropoytica congnita de tipo I y I I I .
como tpicas tres tipos de aberraciones morfolgicas: 1) clulas muy

grandes que contienen una masa nuclear de forma irregular con dos segmentos nucleares que sugieren una divisin nucleur incompleta ( 1 % a
2 /r de eritroblastos): 2) clulas doblemente nucleadas en las que los dos
ncleos difieren en tamao, estructura y tincin (0.3* a 0.8% de eritroblastos). y 3) pares de eritroblastos conectados por puentes finos de cromatina de diferentes longitudes (0.8% a 2.3% de eritroblastos) . Slo la
serie eritroide muestra alteraciones significativas mediante el microscopio electrnico y ptico. Los poros de lu membrana nuclear de las clulas eritroides se vuelven anormalmente numerosos y anchos con la maduracin progresiva. Ms tarde el citoplasma penetra entre las bandas de
cromatina nuclear de muchas clulas y se da un ugrupamiento intenso
de la cromatina densa. En las clulas ms gravemente afectadas, el citoplasma separa fragmentos de cromatina y da al ncleo un aspecto csponjiforme "'""' . Tambin se ha demostrado la persistencia de
mierotbulos citoplusmticos". Algunas mitocondrias muestran depsito de ncelas ferruginosas, causando prdida de estructura normul. pero
estos cambios son cuantitativamente mucho menos graves que en las
anemias sideroblsticas (Cap. 63). En otros esludios, los valores de
ADN hipertetraploides se encuentran en una alta proporcin de eritroblastos, y la sntesis de A R N est marcadamente reducida, lo que conduce a la sntesis alterada de hemoglobina" . Las alteraciones serolgicas. tales como las que ocurren en la anemia diseritropoytica
congnita de tipo I I . no suelen darse. Se ha publicado un aumento en
el ndice de sntesis ot/p de cadenas de globina ' ". Se ha descrito un
modelo animal de la enfermedad .
c
5810
2126
El trmino anemia diseritropoytica congnita se aplica a un grupo de anemias refractarias hereditarias caracterizadas por eritropoyesis
ineficaz, multinuelearidad eritroide y acumulacin de hierro tisular. La
anemia se aprecia caractersticamente por primera vez en la infancia o
en la niez. La duracin de vida de los eritrocitos circulantes puede ser
normal o moderadamente acortada, pero la discritropoyesis con un
gran componente de muerte celular intramedular es el factor dominante en la patognesis. La eritropoyesis ineficaz provoca un recambio aumentado de hierro plasmtico, una incorporacin disminuida del hierro
en trazador en las clulas rojas circulantes, un incremento leve de lu bilirnibina de reaccin indirecta, un nivel elevado de estercobilina fecal,
una produccin de monxido de carbono endgeno aumentada (presumiblemente derivado del catabolismo del hemo). una hiperplasia medular eritroide intensa y recuentos reticulociturios absolutos normales,
o como mucho ligeramente elevados. Existe esplcnomegalia. anemia
variablemente grave y aumentos leves en la bilirrubina srica de reaccin indirecta. Las anemias diseritropoyticas congnitas se han clasificado en tres tipos (Tabla 35-1). Adems, se ha descrito un nmero de
casos que no se incluyen claramente en ninguna de estas categoras.
No hay tratumiento efectivo disponible, pero, aunque anmicos,

los pacientes no requieren transfusin. Esto ltimo debe evitarse
cuando sea posible, ya que con frecuencia hay sobrecarga de hieqI4JU9 j | , g d o la utilizacin responsable de flebotoma o la
administracin de agentes quelantes del hierro que ayudan a prevenir
la siderosis tisular . En un caso la esplenectoma se apreci que disminuy el requerimiento transfusional"'. pero en otros dos no .
Estos trastornos son bastante infrecuentes. En una investigacin

de Reino Unido entre 1994 y 1996. se identificaron 47 casos. Doce
eran de tipo I. 13 de tipo I I . 2 de tipo I I I . y 20 presentaban tipos que
no se incluan en esta clasificacin .
ANEMIA DISERITROPOYTICA CONGNITA TIPO II (HEMPAS)
i :
28
(T
aSU
er
1418
Ms habitualmente conocida como HEMPAS. un acrnimo algo caprichoso de A/ultinuclearidad Eritroblstica /hereditaria asociada con una
prueba Srica Acidificada /'ositiva. la anemia diseritropoytica congnita de tipo II fue descrita por primera vez en 1962""'. Las alteraciones
serolgicas infrecuentes que caracterizan esta enfermedad se definieron
en los ltimos aos sesenta . Hacia 1975. se haban descrito y revisado
los aspectos clnicos y hematolgicos de 84 pacientes en 55 familias".
Un nmero considerable de ms pacientes con HEMPAS se han publicado desde entonces " " '. La distribucin geogrfica de los pacientes
afectados sugiere una mayor frecuencia del gen HEMPAS en Europa
Noroccidental. Italia y Norte de frica. Ambos sexos estn afectados: la
forma de transmisin gentica es autosmica recesiva . El gen se ha localizado en el cromosoma 2()q 11.2 por anlisis de ligamiento .
ANEMIA DISERITROPOYTICA CONGNITA TIPO I

La anemia diseritropoytica de tipo I se hace manifiesta por primera vez
en la infancia, niez o adolescencia, y se caracteriza por hipcrbilirrubinemia ligera, anemia moderada (hematerito generalmente de 25% a
36%), y. frecuentemente. esplenomcgalia'" . La forma de transmisin
gentica es autosmica recesiva y el trastorno ha sido documentado en
gemelos idnticos-''. El anlisis de ligamiento hu cercado la localizacin
del gen responsable de este trastorno a un intervalo de 0.5 centimorgan
en la regin ql.5.1 a ql5.3 . El nivel de haptoglobina srica es bajo; el
de hierro srico es normal o alto. El cuadro morfolgico de clulas rojas
se caracteriza por aniso- y poiquilocitosis bien marcada y macrocitosis
de leve a moderada. La mdula eritroide intensamente celular muestra
aspectos mcgaloblustoides . Por microscopa ptica, lu mayora de los
eritroblastos tienen varios grados de alteracin. En particular, se recogen
12
24
24
44
45
La membrana eritrocitaria de los pacientes con HEMPAS contiene

caractersticamente patrones de complejos de carbohidratos alterados
(Fig. 35-1). Presumiblemente como consecuencia de la alteracin en la
glicosilacin. las movilidades electroforticas de las protenas de membrana de los glbulos rojos de los pacientes con HEMPAS se desvan
ms de lo normal, lo que podra ser el resultado bien de un defecto
gentico en la N-acetilglucosaminiltransfcrasa II o de la alfamanosida-
15
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: HEMPAS. Multinuelearidad Rriiroblstica Hereditaria asociada con prueba .Srica Acidificada Positiva;
H I ' V hemoglobinuria paroxstiea nocturna.
413
4 1 4
SECCIN V
ERITROCITOS
>
Tabla 35-1
A n e m i a d i s e r i t r o p o y t i c a c o n g n i t a , t i p o s 1 , I I , III - A s p e c t o s m e d u l a r e s y s e r o l g i c o s
Mdula
Tipo ADC
Microscopa ptica
Microscopa electrnica
Serologia
Herencia
La mayora de clulas eritroides

anmalas, cambios megaloblasloides;
clulas grandes con segmentos
nucleares incompletamente
divididos; ncleos dobles,
puentes de cromatina
internucleares
Poros nucleares ensancbados.

invasin citoplasmtica del ncleo,
desagregacin de nbosomas.
y presencia de microtbulos
citoplasmticos
No alteraciones
serolgicas
Autosmica
recesiva
II
-HEMPAS"
Eritroblastos policromatfilos y
ortocromaiicos tardos con
frecuencia contienen de 2 a 7
ncleos de aspecto normal
Retculo endoplsmico excesivo

con apariencia de doble
membrana celular
Las clulas poseen un

antgeno HEMPAS" nico
y son usadas por el 3 0 %
de sueros normales
acidificados; aglutinacin
aumentada por anti-i.
lisis aumentada por anti-l
Autosmica
recesiva
III
Eritroblastos gigantes, hasta de 50 um

de dimetro, con hasta 12 ncleos;
punteado basfilo prominente
Indentaciones y vesiculas en
la regin nuclear, reas
autoliticas en el citoplasma
algo de hierro rellenando
mitocondrias y figuras de mielina
Dalos inadecuados; un nico

caso mostr aglutinacin
aumentada con anti-i y
lisis aumentada por anti-l.
pero prueba del suero
acidificado negativa
Autosmica
dominante
sa I P L a rotura dirigida del gen de la alt'amanosidasa II del ratn produce anemia leve con
cambios similares al HEMPAS en los eritrocitos' . Por otro lado, el maneo del gen 2()q 11.2. en
familias italianas ' descart a ambos de estos
genes candidatos como defecto primario. Es posible que en estos casos, al menos, la alteracin
pueda estar causada por un defecto en un gen que
codifica un factor de transcripcin que controla la
expresin de estas dos enzimas.
Normal
J55
HEMPAS
Un aspecto caracterstico de la HEMPAS es

el comportamiento de las clulas del paciente en
pruebas serolgicas. Las clulas HEMPAS se lisan por sueros compatibles con el grupo a pH
6.8. parecindose en este aspecto con las clulas
de la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN)
(vase Cap. 26). Sin embargo, las clulas H E M PAS difieren de aquellas de la HPN en varios aspectos importantes" . La prueba de hemolisis
de la sucrosa (vase Cap. 36) es negativa", y las
clulas no se lisan en su propio suero acidificado.
Slo alrededor del 30 /r de los sueros compatibles de grupo lisan clulas HEMPAS. A diferencia de las clulas HPN. las clulas HEMPAS se
comportan como una poblacin nica en las
pruebas de lisis cuantitativas. La lisis de las clula-, HEMPAS parece ser debida a un anticuerpo
de aparicin natural IgM fijador de complemento
que puede retirarse por absorcin con HEMPAS
pero no con clulas normales o HPN. El antgeno
reconocido por el anticuerpo es desconocido. Un
hallazgo constante en la HEMPAS es la fuerte reactividad de las clulas rojas con los autoanticuerpos anti-i. A este respecto, los glbulos rojos
se parecen a aqullos de los nios recin nacidos'-' . Las clulas HEMPAS se aglutinan y lisan ms rpidamente que las clulas normales
mediante aglutininas fras (anti-l y anti-i). Parece
que esto se explica en gran medida por una fijacin aumentada de anticuerpo ms que por una
mayor sensibilidad al complemento .
52
\7
GLUCOSA
CIDO SILICO
GALACTOSA
MANOSA
N-ACETILGLUCOSAMINA
N-ACETILGALACTOSAMINA
BANDA 3
CERAMIDA
Figura 35-1. Modelos esquemticos de las glucoproteinas y glucolipidos eritrocitarios normales, HEMPAS y
variante G.K. Las glucoproteinas de la banda 3 en las membranas eritrocitarias normales son glicosiladas por
grandes cadenas carbohiflratadas (poliactosaminilceramida). En los erilrocilos HEMPAS, la banda 3 tiene olgosacridos tipo hbrido truncados y la mayora de las polilactosaminas se desvan hacia aceptores lipideos.
En la variante G.K., la banda 3 tiene elevados oligosacridos de tipo maosa y las poliactosaminas tampoco
estn presentes en los glucolipidos. Las bandas 3 incompletamente glicosiladas en HEMPAS y en la variante
G.K. parecen estar agrupadas en las membranas. (Tomado de Fukuda MN: Congenital dyserythropoietic
anaemia type II (HEMPAS) and its molecular basis. Ballieres Clinicalhaematology. Vol 6, pp 493-511.1993.
Con permiso de su editor. WB Saunders Company Limited, Londres").
U 5 ;
55
CAPTULO 35
ANEMIAS DISERITROPOYTICAS CONGNITAS
415
que se encuentran tanto eritroblastos morfolgicamente normales como multinucleares gigantes.

OTRAS FORMAS DE ANEMIA DISERITROPOYTICA
CONGENITA Y TRASTORNOS SIMILARES
Se han publicado un nmero de casos de anemia congenita diseritropoytica que no tienen los aspectos de los tipos I. II y LTJ *" ; se ha sugerido que uno de stos se designe como tipo IV" . Se han revisado
los aspectos predominantes de algunos de los casos ms precoces de
anemia diseritropoytica congenita atpica". En dos hermanos, la
anemia diseritropoytica congenita se hered en una forma dominant. En algunos, la multinuclearidad eritroide medular se pareca al
H E M P A S . pero la prueba de lisis del suero acidificado era negativa '" . La eritroblastosis de larga evolucin que se da tras la esplenecioma de tales pacientes se ha atribuido a la alteracin en lu denucleacin de los eritroblastos '. La sntesis no equilibrada de cadenas
de globina con exceso de produccin de cadenas alfa se document
en varios pacientes. En uno de tales hermanos, un trastorno con aspecto tanto de talascmia como de multinuclearidad eritroide hereditaria se transmita en su forma dominante"". En sndromes variantes,
tambin existan diferencias en el grado de aglutinacin por anticuerpos anti-i y en las concentraciones de Hb F y A-. En un caso de anemia diseritropoytica congenita. la prueba de lisis con suero acidificado fue positiva, pero no se observ la multinuclearidad eritroide.
4
80
Figura 35-2. Multinuclearidad de los eritroblastos en la mdula de un paciente con

HEMPAS.
La multinuclearidad y la cariorrexis se dan en el \59< al 2 0 % de

los eritroblastos tardos de los pacientes con H E M P A S . y la autorradiografa indica que estas clulas ya no sintetizan ADN.
La extensin de la anemia en los distintos pacientes con HEMPAS
vara ampliamente, oscilando entre leve y grave. Los glbulos rojos
circulantes exhiben de moderada a marcada aniso- y poiquilocilosis y
unisocroma. Existen tambin unos pocos esferocitos irregularmente
contrados. Los estudios l'errocinlicos documentan la crilropoyesis
ineficaz' . Los recuentos de reticulocitos son normales o ligeramente elevados. Los depsitos de hierro y los niveles de hierro srico generalmente estn aumentados, y se ha observado la incidencia de hcmocromatosis franca"'. Entre el 10% y el 30% de los eritroblastos.
principalmente los estadios ms maduros, tienen dos o ms ncleos o
ncleos lobulados (Fig. 35-2). Las clulas parecidas a las de Gaucher
pueden desarrollarse debido a la fagocitosis de los eritroblastos por
parte de los macrfagos. Los sideroblastos anillados no son evidentes.
No existe tratamiento satisfactorio disponible, pero se ha publicado un
beneficio parcial con esplenecioma . Un paciente se flebotomiz con
xito, retirndose 1.2 g de hierro, a pesar de una hemoglobina inicial
de 7 g/dl. un nivel que mejor en el curso de la flebotoma '.
24 4
44
ANEMIA DISERITROPOYTICA CONGENITA TIPO III

Un tercer tipo de anemia diseritropoytica congnila se describi por primera vez. en una mujer y en sus tres hijos, en los cuales del 16% al 22.7%
de los eritroblastos medulares eran multinucleados . Los eritrocitos de
tamao gigante estaban en la sangre, y los eritroblastos gigantes con punteado basfilo grueso y hasta 12 ncleos estaban en la mdula, lodos los
pacientes estaban asinlomticos. con anemia mnima o ausente. El recuento de reticulocitos estaba por debajo del 3% Un trastorno similar,
transmitido de forma dominante, tambin se ha descrito en 15 miembros
de una gran familia sueca bajo el nombre de eriirorreticulosis benigna
hereditaria, y se han publicado otros casos posteriormente.
La precipitacin de cadenas beta se ha observado en los eritroblastos anmalos'*. El defecto en los precursores critroclicos es intrnseco a la clula madre: puede reproducirse en cultivo tisular. en el
Indudablemente, existen otras formas todava mal definidas de

anemia diseritropoytica congnila. Se han descrito varios casos de
anemia aparentemente de larga evolucin, que se cree es hereditaria .
Estas se caracterizan por marcada aniso- y poiquilocitosis y ocasionales eritrocitos fragmentados y en lgrima en la sangre. Las mdulas hiperplsicas mostraron aspectos megaloblastoides sin multinuclearidad
o sideroblastos en anillo -', pero tambin se ha descrito un caso con sideroblastos anillados prominentes . La neutropenia est habitualmente presente, y se ha observado trombocitopenia en algunos pacientes.
Los estudios citogenticos de mdula no revelaron alteraciones cromosmicas. No hubo respuesta retieulocitaria a la anemia o era inapropiadamentc baja en todos. En la mayora de los casos los esludios
de los padres fallaron en la deleccin de alteraciones, sugiriendo un
modo de transmisin autosmico recesivo. El tratamiento con alias
dosis de andrgenos pareci beneficiar parcialmente a dos pacientes .
77
77
72
ALTERACIONES ENZIMTICAS EN LA ANEMIA

DISERITROPOYTICA CONGENITA
Tanto en la anemia diseritropoytica congenita de tipo I y II como en
ciertas anemias diseritropoyticas congnitas peor definidas pero aparentemente hereditarias, se ha identificado una diversidad de alteraciones de las actividades individuales de las enzimas eriirocitarias ". Los
patrones enzimticos difieren drsticamente de aqullos de los glbulos
rojos normales o de la sangre rica en reticulocitos. Se parecen mucho,
sin embargo, los patrones observados en una variedad de trastornos caracterizados por crilropoyesis ineficaz, incluyendo ciertas anemias sideroblslicas adquiridas y congnitas. ciertos estados preleuemicos y
ciertas anemias refractarias, no sideroblsticas con mdula celular .
721
72
54
55
La anemia diseritropoytica congenita puede confundirse con los sndromes talasmicos debido a la frecuente presencia de aniso- y poiquilocitosis marcada, hipocroma y evidencia de crilropoyesis ineficaz. La
multinuclearidad eritroide claramente evidente de la anemia diseritropoytica congnita de tipo II y los gigantocitos medulares de la ms rara anemia diseritropoytica congenita de tipo III apuntan hacia el diagnostico correcto en estos trastornos. Los cambios medulares en la
anemia diseritropoytica congnita de tipo I son. sin embargo, ms su-
SECCIN V
4 1 6
tiles y m s f c i l m e n t e i n a p r e c i a b l e s . L o s e s t u d i o s f a m i l i a r e s y la e v a -
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;
est presente. L a estructura m e d u l a r m e g a l o b l a s t o i d e p u e d e causar c i e r t a c o n f u s i n c o n otros trastornos a s o c i a d o s c o n a l t e r a c i o n e s d e l m e t a bolismo de la vitamina B,-, cido flico y cidos nucleicos. A l g u n a s
formas de anemia diseritropoytica congnita tambin semejan algunas
de las a n e m i a s sidcroblsticas h e r e d i t a r i a s y a d q u i r i d a s , p e r o la s i d e r o blastosis no suele ser p r o m i n e n t e y los otros aspectos m e d u l a r e s d e s c r i tos a n t e r o r m e n t e a p u n t a n al c o r r e c t o d i a g n s t i c o . L a s p r u e b a s s e r o l g i cas a n m a l a s o b s e r v a d a s c o n e l H E M P A S son d e o b v i a i m p o r t a n c i a
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3 6
Hemoglobinuria paroxstica nocturna

Ernest Beutler
La hemoglohinuria paroxstica nocturna es un trastorno hematopoytico adquirido de la clula madre caracterizado por anemia
hemoltica crnica, episodios trombticos y. con frecuencia, pancitopenia. Ks un trastorno clonal. causado por una mutacin somtica del gen ligado al X PIG-A, necesario para la formacin del
anclaje fosfatidilinositol. Como resultado, muchas protenas de
membrana, incluyendo algunos inhibidores de la cascada del
complemento, se pierden de la superficie celular, y los eritrocitos
son generalmente sensibles al efecto hemoltico del complemento.
La enfermedad se diagnostica provisionalmente con la prueba de
hemolisis con sucrosa y definitivamente mediante la prueba de
hemolisis acida de Ham, la cual se est reemplazando por la demostracin por citometra de flujo de una deficiencia de CD55 j
CD59. Kl tratamiento con glucocorticoides y/o esferoides androgenicos a veces es de ayuda. La supervivencia media es de aproximadamente 10 aos. F.l trasplante de clulas madre es curativo.
Aunque habitualmente reconocida como un tipo de anemia hemoltica. la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) es en realidad un
trastorno hematopoytico de las clulas madre caracterizado por la
formacin de plaquetas, grunulocitos y posiblemente linfocitos defectuosos, as como eritrocitos alterados. La alteracin de los glbulos rojos los predispone a experimentar lisis intravascular mediada
por el complemento, que aumenta y disminuye en gravedad. El nombre sugiere que la variacin cclica en la hemoglobinuria es un aspecto importante de esta enfermedad. Sin embargo, en muchos pacientes la hemoglobinuria es bastante irregular u oculta. F.l aspecto
diagnstico clsico de la HPN es la sensibilidad aumentada de los
glbulos rojos a la accin hemoltica del complemento.
En una revisin histrica erudita de HPN. Crosby' atribuy la primera descripcin definitiva de esta enfermedad a Strbing . quien en
1882 describi a un paciente con hemoglobinuria tras el sueo. F.l
plasma del paciente era rojo, y Strbing sugiri que los eritrocitos estaban siendo destruidos en el torrente sanguneo. Tambin detect en
la orina un material amarillento-marrn finamente granulado, que debi ser hemosiderina. Hijmans van den Bergh' demostr que los eritrocitos de un paciente similar eran usados en el suero normal as como en el suero del paciente si la mezcla se acidificaba con dixido de
carbono. Marchiafava y Micheli tambin fueron estudiantes tempranos de la enfermedad, y por un tiempo se design el sndrome de
Marchiafava-.Vlicheli. una apelacin que ha cado en desuso.
:
Al contrario que todos las otras alteraciones intrnsecas del eritrocito,
la HPN es un trastorno adquirido: en un nmero de casos slo uno de
los dos gemelos idnticos estaba afectado ' . Antes de ser descubierta
la lesin bsica, la expresin de los alelos de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa*. la mediacin de los sitios de restriccin polimrfica" y
los estudios citogenticos'" haban demostrado la naturaleza clonal dla H P N . As. la HPN se origina, como una neoplasia. de la transformacin de una nica clula. El defecto subyacente en la HPN es una
o varias de muchas distintas mutaciones en el gen PIG-A. un gen ligado al X que juega un papel principal en la formacin del anclaje
fosfatidilinositol. Se han documentado muchas mutaciones diferentes
en pacientes con H P N " . la mayora de ellas mutaciones sin sentido o
inserciones o deleciones que producen cambio de estructura. No es
accidental que el gen mutado est ligado al X. De este modo una nica mutacin somtica es suficiente para afectar la formacin del anclaje. Si un gen aulosmico fuera la causa de la enfermedad, habra
dao en ambas copias del gen. un suceso estadsticamente improbable. F.l clon anmalo parece originarse ms frecuentemente en una
mdula daada: muchos pacientes con HPN tienen una historia previa de anemia aplsica' . idioptica o inducida por frmacos. Las clulas con mutaciones PIG-A no parecen tener una ventaja proliferaliva in vitw o en modelos animales hbridos realizados con PIG-A
destruidos'', pero son resistentes a la apoptosis" '\ lo que puede dar
cuenta de su ventaja de supervivencia y de la evolucin de la HPN a
leucemia. Sorprendentemente, algunos pacientes tienen mltiples
clonas, cada una con una mutacin distinta' ". Esto implica que las
mutaciones del gen PIG-A pueden no ser todas raras, y cuando se dan
condiciones tales que una clona de HPN tenga una ventaja selectiva,
varios sucesos mutacionales independientes pueden hacerse visibles.
El gen PIG-A juega un papel vital en una fase muy temprana en la
conversin de N-acetilglucosamina y glucosamina-fosfoinositol a
manolpidos maduros'*. Los linfoblastos transformados son incapaces de incorporar maosa marcada en los precursores del anclaje glicosil-fosfaiidilinositol (GPI) y. cuando se proporcionan con uridin-difosfo-N-acctil(3H) glucosamina. existe una marcada reduccin en la
produccin de fosfolpidos de anclaje. La transfeccin con el ADNc
PIG-A corrige el defecto en la sntesis del anclaje G P I .
5 7
Se han observado un gran nmero de deficiencias de protenas de

membrana en la HPN. stas incluyen deficiencias de acetilcolinesterasa". fosfatasa alcalina leucocitaria ". el "factor acelerado de decaimiento" (DAF. CD55)-*'. antgeno CD59 (inhibidor de membrana de
la lisis reactiva - M I R L ) . el factor de restriccin homlogo (HRF.
protena de unin a C 8 ) " . CD58 (antgeno 3 de funcin asociada al
linfocito- LFA-3) *, 5'-eclonucleotidasa' . CDI6 (receptor Fe de baja
afinidad de granulocitos) . activador de plasmingeno tipo uroquinasa y antgeno CD14 . El denominador comn parece ser que todas
estas protenas estn fijadas al anclaje GPI (vase Cap. 27).
2
Como muchas protenas distintas que tenan en comn su fijacin

al anclaje fosfatidilinositol estn ausentes en la superficie de las clulas sanguneas en la HPN. se reconoci que el defecto subyacente en
la HPN podra ser que probablemente afectara a esta estructura. La deteccin del defecto en un gen ligado al X designado PIG-A (por fosfatidilinositol glicano de clase A ) ha sido la culminacin de ms de 100
aos de investigacin en este trastorno que una vez fue misterioso.
25
26
:?
La alteracin clsica de los eritrocitos en la HPN es su sensibilidad aumentada a la lisis mediada por el complemento, si el complemento se activa por la va clsica o por la va alternativa (vase Cap.
6). La activacin del complemento puede alcanzarse por una variedad
de medios : disminuyendo el pH. como en la prueba de la hemolisis
acida; reduciendo la fuerza inica, como en la prueba de la hemolisis
por sucrosa: Iratando el plasma con veneno de cobra: incrementando
la concentracin de magnesio, o revistiendo las clulas con anticuer-
Los acrnimo< y abreviaturas que aparecen en este captulo son: DAF. factor acelerado del decaimiento: FACS. clasificacin de clulas activadas por fluorescencia: GCSF. factor estimulante de colonias granulntiticas: GPI. glicosilfosfatidilinosilol;
HEMPAS. Mtillmuclearidad Eritmhlstica Hereditaria con prueba de lisis con Suero
Acidificado Positivo: HRF. I'aclnr de restriccin homlogo: LFA-3. anlgcno-3 de funcin asociada al linfociio: V1IRL inhibidor de membrana de la lisis reactiva: PIG-A.
fosfatidilinositol glicano de clase A: HPN. hemoglobinuria paroxstica nocturna.
211
4-8
4 2 0
SECCIN V
pos tales como los anti-A. Utilizando cantidades graduadas de complemento, es posible identificar varias poblaciones de clulas que se
han designado como HPN I. HPN II y HPN Illa y Illb. manifestando
progresivamente sensibilidad creciente a la lisis por complemento y
depsito de cantidades mayores de C3 en las membranas H P N ' . La
existencia de mltiples poblaciones, alguna vez difcil de explicar en
un trastorno clonal. se debe presumiblemente a la coexistencia de varios clones diferentes con mutaciones diferentes"'".
Aunque varias de las alteraciones afectan a protenas que modulan la funcin del complemento, una variedad de hallazgos sugiere
que lu ausencia del antgeno CD59 ( M I R L l juega el papel ms crtico
en la sensibilidad al complemento de los eritrocitos de la HPN. La deficiencia hereditaria de DAF no se asocia con hemolisis clnica, aunque puede haber una prueba de hemolisis acida dbilmente positiva "", mientras que una deficiencia hereditaria de CD59 se asocia
con H P N ' . La reposicin in vitro de CD59 corrige la sensibilidad al
complemento de los glbulos rojos de forma ms completa que la reposicin de D A F ' . y la HPN puede darse en ausencia de deficiencia
de D A F " . La distribucin trimodal de la sensibilidad al complemento de las clulas rojas de algunos pacientes con HPN '' parece estar relacionada con el grado de deficiencia de CD59 y DAF entre los eritrocitos de tales pacientes"-' .
2
21
Los granulocitos y las plaquetas, como los glbulos rojos, muestran sensibilidad aumentada a la lisis mediada por el complemento" ,
y son deficientes en D A F " . Las respuestas quimiotcticas de los granulocitos HPN tambin estn alteradas'". Incluso los linfocitos sanguneos' y las lneas celulares linfoblastoides de algunos pacientes
con HPN muestran alteraciones en CD59 y DAF ".
1
ASPECTOS CLNICOS
ERITROCITOS
SANGRADO
La trombocitopenia vara bastante en gravedad. Puede ser muy leve y
persistir durante aos, o puede ser muy grave. En el segundo caso las
complicaciones hemorrgicas extensas pueden ser parte importante
de la presentacin clnica de los pacientes con HPN.
TROMBOSIS
Aunque las complicaciones trombticas tambin ocurren en otras formas de anemia hemoltica. son particularmente reseables y graves en
la HPN. La razn de esto no est completamente aclarada, pero puede
estar relacionada con la activacin de las plaquetas por el complemento , la actividad procoagulante de las membranas eritrocitarias o la liberacin intravascular de adenosin difosfato (ADP) por los glbulos
rojos, lo que conduce a la agregacin plaquetaria. La incidencia del
factor V Leiden no aumenta en la H P N . Las trombosis venosas representan una de las manifestaciones clnicas ms frecuentes de la
H P N . El sndrome de Budd-Chiari. provocado por la trombosis de la
vena heptica, se ha observado repetidamente. En un estudio * de 40
pacientes con sndrome de Budd-Chiari se delect que 5 tenan HPN.
As. la HPN debera ser una seria consideracin en cualquier paciente
con trombosis de la vena heptica. El sndrome de Budd-Chiari tiene
un pronstico ominoso cuando se desarrolla completamente "''. Puede
darse tambin en una forma ms leve, subclnieumente detectuble por
ecografa . y se recomienda el tratamiento precoz ' . El dolor abdominal o en la parte baja de la espalda tambin parece ser ms frecuente
en pacientes con HPN que en aqullos con otros tipos de anemia hemoltica. El dolor abdominal es frecuentemente de naturaleza clica y
el abdomen es doloroso a la palpacin. Se ha observado a veces infarto intestinal franco o sangrado en la pared intestinal - . El espasmo
esofgico se ha observado en pacientes que han sufrido hemolisis: se
ha unido a sntomas detectados en pacientes que estn recibiendo soluciones de hemoglobina como sustitutivo hemtico. sntomas que estn probablemente relacionados con la retirndn de xido ntrico ambiental . Ha habido hipertensin pulmonar y se ha atribuido a
trombosis diseminadas en la microvasculatura pulmonar . Se han documentado tanto trombosis arteriales como venosas .
12
47
51
1 1
52
HEMOGLOBINURIA
Lu hemoglobinuria nocturna de la cual la HPN deriva su nombre, es
decir, el paso de orina murroncea o roja en la maana ul levantarse,
ocurre en slo una pequea proporcin de pacientes. Cuando sigue el
patrn cclico clsico, la hemoglobinuria ocurre durante el sueo con
independencia de la hora del da . Se crey originalmente que la hemoglobinuria nocturna era funcin de un pH sanguneo ms bajo durante el sueo, pero ste no es el caso . La hemoglobinuria puede ser
tambin el resultado de la produccin de un nmero aumentado de clulas alteradas ms que de un incremento en los procesos hemolticos.
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42
En la mayora de pacientes con HPN. la hemoglobinuria se da irreguiarmente. Brotes de hemolisis pueden originarse por infecciones, ciruga y. posiblemente, ejercicio extenuante '. La inyeccin de medios
de contraste, como en lu pieiogrufu intravenosa o en In mielografa.
puede precipitar la hemolisis por activacin del complemento .
4
44
HEMOLISIS CRNICA
EMBARAZO
El embarazo en las pacientes con HPN se ha asociado con aborto y
tromboembolismo venoso, pero la evolucin a veces es normal *" *.
En un estudio de 38 pacientes embarazadas con H P N . el embarazo no
se complic en un tercio de los casos, y las complicaciones con amenaza de vida en lus madres fueron raras .
5
57
MANIFESTACIONES RENALES
Todos los pacientes con HPN manifiestan los signos clnicos y de laboratorio de la anemia hemoltica crnica. Debilidad, disnea y palidez son frecuentes, particularmente cuando la anemia es bastante grave. La esplenomegalia est presente en algunos pacientes, pero el
agrandamiento del bazo es generalmente modesto.
DEFICIENCIA DE HIERRO
La deficiencia de hierro suele ser una manifestacin de la HPN a causa de la prdida de hierro por la orina, en forma tanto de hemosiderina como de hemoglobina. La administracin de hierro a pacientes
con deficiencia a veces provoca signos claros de hemolisis, manifestados por la aparicin de hemoglobinuria franca. Aunque este efecto
del hierro ha sido a veces atribuido a su efecto perioxidantc. aumentando el dao a la membrana del glbulo rojo , parece ms probable
que se deba a produccin aumentada tanto de glbulos rojos normales como anmalos por lu mdula, sufriendo hemolisis las clulas alteradas de nueva formacin ".
45
Se ha observado una variedad de alteraciones de la funcin renal.

Incluan hipostenuria. funcin tubular alterada y disminucin del aclaramiento renul. La hipertensin se observ en 8 de una serie de 21 pacientes que haban sido seguidos durante un largo perodo. Los hallazgos radiolgicos incluan rones ngrandndos e infartos corticales,
adelgazamiento cortical y necrosis papilar. La mayora de los pacientes tienen algunos episodios de hematuria y proteinuria distintos de la
hemoglobinuria . Puede darse fracaso renal agudo y crnico - .
44
44
596 1
MANIFESTACIONES NEUROLGICAS
Las cefaleas graves o los dolores en los ojos se dan en pacientes con
HPN sin otras alteraciones neurolgicas objetivamente demostrables.
Estas complicaciones pueden ser debidas a pequeas oclusiones venosas. La trombosis venosa cerebral franca es una complicacin grave y afortunadamente poco frecuente de la HPN"'.
CAPTULO 3 6
HEMOGLOBINURIA PAROXSTICA NOCTURNA
SANGRE
La anemia puede ser muy grave, con concentraciones de hemoglobina
por debajo de 5 g/dl. pero en algunos casos el nivel de hemoglobina es
normal. La reiiculocitosis de leve a moderada esl generalmente presente: el recuento de reticulocitos tiende a ser ms bajo que en otros
pacientes con hemolisis crnica que manifiestan el mismo grado de
anemia. Generalmente existe un grado modesto de macrocilosis proporcional al recuento aumentado de reticulocitos. Sin embargo, si el
paciente ha desarrollado deficiencia de hierro, los glbulos rojos pueden ser microcticos e hipocrmicos. En este caso, el hierro plasmtico y los niveles de ferritina estn generalmente bajos y la capacidad de
fijacin de hierro elevada.
El recuento de leucocitos es caractersticamente bajo, principalmente a causa de una disminucin del nmero de granulocitos. La actividad de fosfatas* alcalina leucocitaria-' y los receptores de superficie de uroquinasa' ' estn disminuidos. El recuento plaquetario es
frecuentemente bajo, pero puede ser de 150.000/uJ o superior en alrededor del 209! al 50% de los pacientes . La supervivencia plaquelaria es generalmente normal' .
0
61
MDULA
La hiperplasia eritroide est generalmente presente en la mdula de
los pacientes con HPN. Sin embargo, la celularidad medular no suele
estar aumentada, y la mdula puede ser incluso aplsica. F.l hierro teiblc est ausente con frecuencia.
4 2 1
des hemolticas del suero calentado no se restablecen mediante el suero

del cerdo de guinea. Aunque histricamente la prueba de Ham ha sido el
"referente estndar" para el diagnstico de la HPN. es un procedimiento complejo y largo con un considerable nmero de potenciales fallos
tcnicos. Por lo tanto, la citometra de los eritrocitos utilizando antiCD59 o de los granulocitos utilizando aniicucrpos anti-CD55 o antiCD59 est reemplazando rpidamente a las tcnicas ms antiguas que se
utilizaron en otro tiempo para el diagnstico " ", y puede ser considerada una medida diagnstica sensible y especfica.
La trombocitopenia y la leucopenia son hallazgos de la HPN que
ayudan a diferenciar este trastorno de otros tipos de anemia hemoltica.
La hemosiderinuria. un aspecto constante de la HPN. no se da habitualmente en otras formas de anemia hemoltica. excepto en aqullas en
las que existe una destruccin intravascular considerable de eritrocitos,
como en la anemia hemoltica astx-iada a vlvulas cardacas protsicas.
Aunque la HEMPAS l Multinuclearidad Eritroblstica Hereditaria con
prueba de lisis con Suero Acidificado Positivo) se caracteriza, como su
nombre indica, por una prueba de lisis acidificada positiva, no debera
haber dificultad para distinguir este trastorno de la HPN (vase Cap.
35). La lisis de las clulas HEMPAS ocurre a causa de la presencia en
el suero normal de anticuerpos frente a anlgenos inusuales en la superficie de las clulas HEMPAS. El suero de estos pacientes pierde el
aloanticuerpo requerido, y las clulas HEMPAS no se usarn en su propio suero. De hecho, la HEMPAS es un trastorno hereditario y no se
asocia con leucopenia o trombocitopenia.
6
ORINA
TRATAMIENTO
La hemoglobina puede estar a veces pero no siempre presente en la

orina. Puede haber cilindros de hemoglobina. La hemosiderinuria es
uno de los aspectos ms constantes de la enfermedad y es de considerable importancia diagnstica.
El tratamiento de la HPN consiste principalmente en medidas de apoyo tales como transfusin, antibiticos y anticoagulames conforme
sean necesarios. Los pacientes adecuados pueden curarse mediante
trasplante de mdula.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico de HPN debera tenerse en cuenta en cualquier paciente
con pancitopenia de origen desconocido, particularmente cuando se
acompaa de reticulocitosis. Los defectos aislados en una nica lnea,
tales como trombocitopenia. pueden ser tambin el hallazgo de presentacin. La HPN se origina en el contexto de estados de fracaso medular
tales como anemia aplsica. Cuando estos pacientes manifiestan un nmero moderado de reticulocitos en la sangre, las pruebas para la HPN
pueden demostrar que ha aparecido una clona sensible al complemento, l.'na bsqueda de HPN alguna vez obtiene recompensa en el caso de
pacientes que han repelido episodios trombticos no explicados.
Las pruebas de criba ms convenientes para HPN son la prueba de
hemolisis con sucrosa ' y el examen de orina en busca de hemosiderina.
A veces, los glbulos rojos caractersticamente sensibles al complemento no pueden demostrarse en pacientes con HPH bien establecida.
Esto ocurre probablemente cuando la produccin de clulas HPN es rclaiivamente baja y la mayora de las clulas HPN que se han fabricado
se han destruido ya. bien en la mdula o en la circulacin. As. una nica prueba de hemolisis con sucrosa normal no puede considerarse como
evidencia firme de que un paciente no tiene HPN. La hemosiderinuria es
un aspecto ms constante de la enfermedad y es de ayuda en la identificacin de pacientes que pueden tener HPN con una prueba de hemolisis
con sucrosa normal transitoriamente. Si la prueba de hemolisis con sucrosa es positiva, el diagnstico debera confirmarse con el anlisis clasiticatorio de clulas activadas por fluorescencia (FACS) o con la prueba de hemolisis acida de Ham completa '. La segunda prueba establece
que: I) la hemolisis es una propiedad de los eritrocitos del paciente. 2)
la hemolisis requiere la presencia de suero. 3) el efecto hemoltieo del
suero est aumentado por la acidificacin. 4) las propiedades hemolticas del suero se destruyen mediante el calentamiento y 5) las propieda6
61
Transfusiones
Las transfusiones con glbulos rojos son necesarias con frecuencia en
el tratamiento de pacientes con HPN grave. Aunque los glbulos rojos lavados generalmente se recomiendan para evitar transfundir el
complemento contenido en el plasma, el anlisis de un gran nmero
de transfusiones administradas a los pacientes con HPN sugiere que
los concentrados de hemates son igualmente seguros - \
7
Tratamiento con hierro

La deficiencia de hierro que con frecuencia se observa en pacientes
con HPN a causa de la prdida urinaria de hierro debera tratarse. La
administracin oral de hierro suele ser completamente satisfactoria
(vase Cap. 38). Aunque puede darse un aumento en la hemoglobinuria durante el tratamiento con hierro a causa de la produccin aumentada de clulas HPN por la mdula, el efecto positivo neto de la administracin de hierro puede disminuir la necesidad de transfusin
sangunea.
Esferoides
Tanto los andrgenos como los glucocorticoides se han utilizado en
el tratamiento de la HPN. La fluoximesterona (Haloteslin) en dosis de
20 mg a 30 mg por da generalmente produce cierto aumento en la concentracin de hemoglobina de la sangre . La administracin de danazol no consigui producir un efecto teraputico en dos pacientes \
Tambin se ha publicado que la administracin de glucocorticoides es til en el tratamiento tanto de la hemolisis como de los episodios trombticos . Pueden intentarse las dosis en el rango de 20 mg
a 60 mg de prednisona a das alternos. A la vista de los efectos secundarios potenciales, particularmente cuando estos frmacos se administran crnicamente, el tratamiento esteroide debera limitarse a
4
12
422
SECCIN V
ERITROCITOS
aquellos pacientes c u y a necesidad transfusional d i s m i n u y e significa-
C o n f o r m e los m d i c o s d e s a r r o l l a r o n u n ndice d e sospecha m a y o r acer-
t i v a m e n t e c o n dosis b i e n t o l e r a d a s .
ca de este t r a s t o r n o , y a m e d i d a q u e se han v u e l t o d i s p o n i b l e s m t o d o s
s i m p l i f i c a d o s de d i a g n s t i c o , se d i a g n o s t i c a r o n casos ms leves, y s-
Anticoagulantes
tos t i e n d e n a tener una m e j o r e v o l u c i n u largo p l a z o . No o b s t a n t e , an

h o y lu e n f e r m e d a d d e b e considerarse m u y seria, y la m a y o r a de los p a -
Se ha recomendado la utilizacin de anticoagulantes profilcticos en
cientes finalmente s u c u m b i r n a sus c o m p l i c a c i o n e s . Lu c o m p l i c a c i n
la I I P N " . pero no existe evidencia c o n c l u y e m e de un beneficio tera-
letal ms f r e c u e n t e son p r o b a b l e m e n t e los episodios t r o m b t i c o s c o m o
p u t i c o . F.l p r i n c i p a l p a p e l de los a n t i c o a g u l a n t e s en el t r a t a m i e n t o de
e l s n d r o m e d e B u d d - C h i a r i . p e r o las distintas c o m p l i c a c i o n e s d e l a
l a H P N est e n e l t r a t a m i e n t o d e las c o m p l i c a c i o n e s t r o m b t i c a s tales
pancytopenia t a m b i n p u e d e n c o n d u c i r a la m u e r t e , y en unos pocos pa-
c o m o el sndrome de B u d d - C h i a r i " . El tratamiento tromboltico con
c i e n t e s e l e p i s o d i o t e r m i n a l h a sido e l d e s a r r o l l o d e u n u l e u c e m i a a g u -
c s t r e p t o q u i n a s a y u r o q u i n a s a se c o n s i d e r s e g u r o y e f e c t i v o en d o s
d a . E n u n e s t u d i o d e 2 2 0 p a c i e n t e s c o n H P N c o n u n s e g u i m i e n t o tun
p a c i e n t e s c o n H P N ' \ A veces s e u t i l i z a u n e n s a y o c o n t r a t a m i e n t o a n -
largo c o m o 4 6 aos, l a s u p e r v i v e n c i a d e K a p l a n - M e i e r e s t i m a d a era d e l
ticoagulante en pacientes que tienen episodios repetidos de dolor ab-
6 5 % a 10 aos y d e l 4 8 % a 15 aos tras el d i a g n s t i c o ' . En o t r o e s t u -
d o m i n a l y d e e s p a l d a , p e r o l a u t i l i d a d d e esta t c n i c a a n n o s e h a e s -
d i o d e 8 0 p a c i e n t e s c o n s e c u t i v o s l u e v o l u c i n fue s i m i l a r : l a s u p e r v i -
tablecido.
La
administracin
de
frmacos
asociados
con
9 7
18
una
v e n c i a m e d i a tras e l d i a g n s t i c o fue d e 1 0 a o s , y e l 2 8 % d e los p a -
incidencia aumentada de trombosis, particularmente anticonceptivos
cientes sobrevivieron durante 25 a o s . L o s ndices de incidencia
orales, debera evitarse en pacientes con H P N .
a c u m u l a d a d e o c h o aos d e las p r i n c i p a l e s c o m p l i c a c i o n e s ( p a n c i t o p e -
9 9
nia. t r o m b o s i s y s n d r o m e m i e l o d i s p l s i c o l f u e r o n d e l 1 5 % . 2 8 % y 5 % ,
r e s p e c t i v a m e n t e . La escasa s u p e r v i v e n c i a se a s o c i c o n una e d a d supe-
Esplenectoma
rior a los 55 aos en el m o m e n t o d e l d i a g n s t i c o , la i n c i d e n c i a de t r o m G e n e r a l m e n t e , la e s p l e n e c t o m a no est i n d i c a d a , a u n q u e se han p u b l i -
bosis c o m o c o m p l i c a c i n , l a e v o l u c i n a p a n c y t o p e n i a , u n s n d r o m e
c a d o respuestas f a v o r a b l e s en a l g u n o s p a c i e n t e s . A causa d e l c o n s i d e -
m i e l o d i s p l s i c o o l e u c e m i a a g u d a , y i r o m b o c i t o p e n i a en el d i a g n s t i -
rable riesgo de complicaciones t r o m b o e m b l i c a s en pacientes con
co. E l p r o n s t i c o para pacientes e n los q u e l a a n e m i a a p l s i c a p r e c e d i
H P N . la ciruga programada de cualquier tipo, incluyendo la esplenec-
a la H P N fue m e j o r q u e el de a q u l l o s en los q u e no se produjo'" .
t o m a . e s m e j o r e v i t a r l a . C u a n d o e s necesaria l a c i r u g a , l a a d m i n i s t r a c i n d e bajas dosis d e h e p a r i n a d e b a j o peso m o l e c u l a r p o s t o p e r a t o r i a m e n t e p u e d e ser p r u d e n t e a causa d e l a l t o r i e s g o de t r o m b o s i s .
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Trasplante de clulas madre

C o m o en otros trastornos de clulas m a d r e , el trasplante de clulas
m a d r e e s u n m t o d o e t i c a / , a u n q u e d e a l t o r i e s g o para e l t r a t a m i e n t o
7
de la H P N * *
( v a s e C a p . 1 8 ) . C o m o p o d r a e s p e r a r s e , las a l t e r a c i o -
nes e n l a s p r o t e n a s a n c l a d a s por e l f o s f o i n o s i t o l s e c o r r i g e n c o n este
3.
4.
procedimiento".
5.
Otros tratamientos
El tratamiento con critropoyetina pareca tener un efecto beneficioso
en algunos pacientes pero no en o t r o s *
4 8 5
6.
. La hemolisis puede dismi-
nuirse t e m p o r a l m e n t e g r a c i a s l a i n f u s i n d e u n a s o l u c i n d e d e x t r a 8 6
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ser d e n i n g n v a l o r c l n i c o . L a c i c l o s p o r i n a . a l g u n a s v e c e s e n c o m b i n a c i n c o n factor estimulante de colonias granulocticus ( G - C S F ) .

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CURSO
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e l p a c i e n t e p u e d e s u c u m b i r a esta e n f e r m e d u d e n p o c o s m e s e s d e s d e
e l p r i m e r i n i c i o d e los s n t o m a s . O t r o s p a c i e n t e s e x p e r i m e n t a n u n
curso crnico en el que la gravedad de la enfermedad puede a u m e n t a r y d i s m i n u i r c o n f o r m e las c l u l a s n o r m a l e s y l a c l o n a H P N p a r e -
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El desarrollo de leucemia aguda es raro pero bien documentado''
2 9 6
. El sndrome mielodisplsico t a m b i n se observa en pacientes
con H P N ' " ' * . No sorprendentemente, el defecto parece originarse en

1
la clona H P N " .
PRONSTICO
C o m o e n tantas otras e n f e r m e d a d e s , las p u b l i c a c i o n e s i n i c i a l e s sobre
CAPI'TULO 3 6
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deficiencia de folato o cobalamina (vitamina B,,). l.a deficiencia
de folato es de origen generalmente nutricional, y puede observarse en alcohlicos y en pobres ancianos pero tambin en pacientes sometidos a hiperalimentacin o hemodilisis. En el embarazo, tambin una deficiencia leve de folato se asocia con
defectos en el cierre del tubo neural en el feto, por lo que deberan administrarse siempre suplementos de folato a las mujeres
gestantes. El diagnstico se basa en medidas de folato en suero,
lo que ofrece informacin sobre el nivel actual de folato. y en los
glbulos rojos, lo que proporciona datos sobre los niveles de folato en las 6 semanas precedentes. La deficiencia nutricional de
folato se trata con cido flico por va oral.
La deficiencia de folato debida a malabsnrcin ocurre en
el espre tropical y no tropical. La deficiencia de folato debida a espre tropical se trata con suplementos de folato ms
antibiticos; en el espre no tropical, el tratamiento es folato
ms una dieta libre de gluten.
La causa ms frecuente de deficiencia de cobalamina es la
anemia perniciosa, un trastorno en el que la porcin de mucosa
gstrica que contiene las clulas parietales se destruye a travs
de un mecanismo autoinmune. Las clulas parietales segregan
factor intrnseco, esencial para la absorcin de cobalamina, y
sin factor intrnseco se desarrolla un estado de deficiencia de
cobalamina con los aos. La deficiencia de cobalamina conduce no slo a la anemia megaloblstica, sino tambin a una enfermedad desmielinizante que se manifiesta por s sola como
neuropata perifrica, parlisis espstica con ataxia (denominada enfermedad sistmica combinada de la mdula espinal),
demencia, psicosis, o una combinacin de los anteriores. La deficiencia "sutil" de cobalamina. manifestada como sntomas
neurnlgicos sin anemia, parece estar relativamente extendida
entre los ancianos. La incidencia de cncer gstrico est aumentada por un factor de 2 a 3 en pacientes con anemia perniciosa. Otras causas de deficiencia de cobalamina son la reseccin gstrica; la estasis de los contenidos del intestino delgado
debida a asas ciegas, estenosis, o hipomovilidad (se observa, por
ejemplo, en amiloide); o enfermedad o reseccin del leon terminal. Los pacientes con dieta vegetariana tambin se volvern
deficientes en cobalamina. El diagnstico de la deficiencia de
cobalamina se realiza midiendo el nivel de la vitamina en sangre o midiendo el cido metilmalnico en suero, el cual se acumula en el torrente sanguneo en pacientes con deficiencia de
cobalamina. La causa de la deficiencia de cobalamina con frecuencia puede determinarse mediante la prueba de Schilling,
una medida de la absorcin de cobalamina. En pacientes con
anemia megaloblstica nutricional, es de gran importancia es-
tablecer si la anemia se debe a la deficiencia de folato o a la deficiencia de cobalamina. porque si un paciente con deficiencia
de cobalamina se trata con cido flico la anemia se corregir,
pero las alteraciones neurolgicas progresarn. Los pacientes
con deficiencia de cobalamina se tratan generalmente con cobalamina parenteral.
La anemia megaloblstica puede desarrollarse como un
trastorno agudo con rpido desarrollo de leucopenia y/o tromhocitopenia. La anestesia con xido nitroso es responsable de
algunos casos de anemia megaloblstica aguda. Se observa
tambin en pacientes con un estado de flico escaso en unidades
de cuidados intensivos. El trastorno semeja una citopenia inmune, pero esto puede descartarse mediante el examen de mdula sea, el cual exhibe un cuadro megaloblstico florido.
Otras causas de anemia megaloblstica incluyen frmacos
(p.ej., hidroxiurea, anlogos de nuclesidos) y ciertos errores
congnitos del metabolismo. De estos trastornos hereditarios,
la deficiencia de transcobalamina II se descarta peculiarmente porque causa una anemia megaloblstica grave en lactantes
que responden completamente a altas dosis de cobalamina: si
no se detecta a tiempo, sin embargo, sobrevendrn complicaciones neurolgicas irreversibles. Finalmente, la anemia megaloblstica se observa en la anemia megaloblstica refractaria,
en una forma de sndrome mielodisplsico y en las primeras
fases de la leucemia aguda mieloblstica del tipo M6 (sndrome
de Di Guglielmo). La anemia de la anemia megaloblstica refractaria a veces responde a piridoxina a muy altas dosis.
CONSIDERACIONES GENERALES
DEFINICIN
Las anemias megaioblsticas son trastornos causados por la sntesis alterada del ADN y caracterizadas por la presencia de clulas megaioblsticas. la clave morfolgica de este grupo de anemias. Los precursores megaloblsticos de glbulos rojos son ms grandes de lo normal y
tienen ms citoplasma en relacin con el tamao del ncleo. Los promegaloblastos muestran un citoplasma azul libre de granulos y una eromatina granular que contrasta con la textura de cristal esmerilado de su
contrapartida normal (vase VI-4). Conforme se diferencia la clula, la
cromatina se condensa ms lentamente de lo nomial en agregados oscuros que coalescen para dar al ncleo un aspecto caracterstico fenestrado. La condensacin de la cromatina hacia una masa homognea o bien
fracasa o se retrasa. A medida que el citoplasma adquiere hemoglobina,
su creciente maduracin contrasta con el aspecto inmaduro del ncleo,
un hallazgo denominadoasinemna ncleo-ciioplsmica.
Los precursores granulocticos megaloblsticos tambin son mayores que los normales y muestran asinerona ncleo-citoplsmica.
con el citoplasma que parece menos maduro que el de sus contrapartidas normales. Una clula caracterstica es el meiamielocito gigante,
con un ncleo grande con forma de herradura de caballo, a veces irregular en la forma, que contiene cromatina heterognea.
Los megacariocitos megaloblsticos pueden ser anormalmente
grandes, con granulacin deficiente del citoplasma. En la megaloblastosis grave, el ncleo puede mostrar lbulos sueltos.
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: BFU-E. unidades
tomadoras de nidos erilroides: SN'C. sistema nervioso central: dTMP. monofosfato
de deoxitimidina; di), dcoxiuracilo; dUMP. monofosfato de deoxiuridina: VIH. virus
de inmunodefieieneia humana: IM, intramuscular; LDH. lclalo deshidrogenasa;
VCM. volumen corpuscular medio: RM. imagen por resonancia magntica: MTHFR.
melilentelrahidrololato reductasa: AP. anemia perniciosa: PDW. anchura de distribucin plaqueiaria: SAH. S-adenosithomocistena: SAM. S- adcnosilmetionina: TC.
transcobalamina: I I I ' . trifosfato de uridina.
425
SECCIN V
4 2 6
Tabla 37-1
ERITROCITOS
Clasificacin de las anemias megaloblsticas
Deficiencia de folato
Ingesta disminuida
Nutricin pobre
Edad avanzada, pobreza,
alcoholismo
Hiperalimentacin
Hemodilisis
Nios prematuros
Nios con dietas sintticas
1-
Anemia megaloblstica aguda

Exposicin a xido nitroso
Enfermedades graves con:
Transfusiones mltiples
Dilisis
Nutricin parenteral total
Exposicin a antagonistas dbiles del
folato (p. ej., trimetoprim. o bajas dosis
de metotrexato)
Frmacos
Anemia por leche de cabra

Absorcin alterada
Espre no tropical
Espre tropical
Otra enfermedad del intestino
delgado
Aumento de las necesidades
Embarazo
Inhibidores de la dihidrofolalo reducfasa

Antimetabolites
Inhibidores de la sntesis de deoxmucietidos
Miscelnea
Anticomiciales
Anticonceptivos orales
Otros
Errores congnitos
Deficiencia de cobalamma
Enfermedad de Immerslund-Grsbeck
Deliciencia congnita de factor intrinseco
Deficiencia de transcobalamina II
Errores del metabolismo del folato
Malabsorcin congnita de folato
Deficiencia de dihidrololato reductasa
Deficiencia de /v^-metil FH,: homocistena
Aumento del recambio celular

Anemia hemolltica crnica
Dermatitis extoliativa
Deficiencia de cobalamma
Absorcin alterada
Causas gstricas
Anemia perniciosa
Gastrectomia
Sndrome de Zollinger-Ellison
Causas intestinales
Reseccin o enfermedad ileal
Sndrome del asa ciega
Gusanos marinos
Insuficiencia pancretica
Ingesta disminuida
Vegetariana
ca las roturas cromosmicas y otras alteraciones

que se dan en las clulas megaloblsticas" ".
Existe un grupo curioso de hallazgos que
sugieren que la lnea mcgaloblstica puede provenir de un precursor ms "primitivo" que en el
caso de la lnea normoblstica. Los megaloblaslos contienen altas concentraciones de hemoglobina fetal y de isoenzima letal de timidinquinasa". Como los megaloblastos. las B F U - E
(vase el Cap. 38) que crecen en un medio condicionado por monocitos son ricas en cadenas
gamma de globina y parecen megaloblsticas.
pero las B F U - E de la misma fuente pero que
crecen con linfocitos T parecen normales y contienen la proporcin habitual de cadenas gamma
de globina"''". La relacin entre estas observaciones y la patognesis de las anemias megaloblsticas nutricionales est por determinar.
metiltransferasa
Errores del metabolismo de la cobalamina
Sndromes de "mutantes de cobalamma"
con homocisteinuria
Otros
Aciduria ortica hereditaria
Sndrome de Lesch-Nyhan
Anemia megaloblstica con respuesta
a tiamma
Inexplicadas
Anemia diseritropoytica congenita
Anemia megaloblstica refractaria
Eritroleucemia
14
A S P E C T O S CLNICOS
Todas las anemias megaloblsticas comparten

cienos aspectos clnicos generales. Como la
anemia se desarrolla lentamente, produce pocos
sntomas hasta que el hematcrito est gravemente descendido. Cuando aparecen los sntomas, son los de la anemia: debilidad, palpitacin, fatiga, astenia y disnea. Palidez intensa y
ligera ictericia se combinan para producir una
piel que se denomina amarillo-limn. Los recuentos de leucocitos y plaquetas pueden tambin ser bajos, pero raramente causan problemas
clnicos. Detalles de las manifestaciones clnicas se dan en las secciones de las formas especficas de anemia megaloblstica ms adelante en
este captulo.
ETIOLOGAY PATOGNESIS
Las causas de anemia megaloblsticas se enumeran en la Tabla 37-1.

Hasta ahora las ms (recuentes de stas son la deficiencia de folato y
la deficiencia de cobalamina. Las clulas megaloblsticas tienen mucho ms citoplasma y ARN que sus contrapartidas normales, pero tienen una cantidad relativamente normal de ADN -". sugiriendo que los
constituyentes citoplsmicos (ARN y protena) se sintetizan ms deprisa que el ADN. Apoyando esta conclusin est la evidencia de que
la maduracin de los precursores megaloblsticos est retrasada La
sntesis del ADN est alterada , la migracin del bucle de replicacin del ADN y la unin de los fragmentos de Okazaki est retrasada , y la fase S est prolongada .
1
A S P E C T O S DE LABORATORIO
Clulas sanguneas
Todas las lneas celulares csin afectadas. Los eritrocitos varan ampliamente de tamao y forma, suelen ser grandes y ovales, y en casos
graves pueden mostrar un punteado basfilo y restos nucleares (cuerpos de Howell-Jolly. anillos de Cabotl. El recuento reticulocitario es
bajo. Cuanto ms grave la anemia, ms pronunciados los cambios mor-
46
La lentitud en la replicacin del ADN en las anemias megaloblsticas por deficiencia de folato y cobalamina parece que se origina por
un fallo de la conversin dependiente de folato de dUMP a dTMP (vase Cap. 34). A causa de este fallo, y del hecho de que la polimerasa del
ADN tiene dificultad en distinguir dl'TP de dTTP. se incorpora dUTP
en vez de dTTP en el ADN de las clulas deficientes en folato*'. Reconocido el error, las clulas intentan reparar el ADN mediante la sustitucin de uridina con timidina. pero estos intentos de reparacin tienden a fallar por la misma razn que el UTP fue incorporado en el ADN
en primer lugar. El resultado es un esfuerzo frustrado de reparar el ADN
que conduce finalmente a la fragmentacin de ADN seguida de la
muerte celular.
F.l di' normalmente inhibe la incorporacin de timidina tritiada en
el ADN. probablemente a causa de que se convierte va dUMP
dTMP en dTTP no marcado que compile con la timidina tritiada. En
las clulas megaloblsticas. este efecto de dU est altamente disminuido. Este hallazgo es consistente con una alteracin en la reaccin
dUMP * dTMP en las clulas megaloblsticas. y es la base para la
prueba de supresin del dU descrita abajo. Este modelo tambin expli-
Figura37-1.Neutrfilomegaloblsticohipersegmentado. X 1.500.
CAPTULO 37
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
folgicos en ios glbulos rojos. Cuando el hemalcrilo es inferior al

20'*. los glbulos rojos con ncleos megaloblsticos. incluyendo algn
promegaloblasto. puede aparecer en la sangre. La anemia es macroctica ( V C M = I(K) fl a 150 fl o ms), aunque la coexistencia de deficiencia de hierro, rasgo talasmico o inflamacin pueden evitar la macrocitosis". La macrocitosis ligera es con frecuencia el signo ms
precoz de la anemia megaloblstica.
Los ncleos neutroflicos tienen con frecuencia ms de los 3 a 5
lbulos habituales" (Fig. 37-1). Tpicamente, ms del 59< de los neutrfilos tienen 5 lbulos, y las clulas pueden aparecer con seis o ms
lbulos, morfologa nunca vista en los neutrfilos normales. F.n las
anemias megaloblsticas nutricionales, los neutrfilos hipersegmenlados son un signo precoz de megaloblastosis ", y persisten en la
sangre durante muchos das tras el tratamiento-' . Los cromosomas estn elongados y rotos
. El tratamiento especfico corrige estas alteraciones, generalmente en 2 das, aunque alguna tarda meses en desaparecer ". Las plaquetas son ligeramente ms pequeas que las
normales y varan ms en tamao (PDW aumentado) '.
19,2
4l 2 :
Mdula
El aspirado medular es celular y muestra cambios megaloblsticos
claros, especialmente en la serie eritroide. Los sideroblastos estn
aumentados en nmero y contienen mayor nmero de granulos de
hierro. El ndice de precursores mieloides a eritroides (ndice M/E)
cae a 1:1 o ms bajo, y las reservas granuloclicas pueden estar descendidas"'. En casos graves, los promegaloblastos que contienen un
nmero anormalmente elevado de figuras mitticas son abundantes.
El contenido macrofgico de hierro est frecuentemente aumentado.
Morfologa atpica en la anemia megaloblstica. Bajo ciertas circunstancias, la anemia megaloblstica puede escaparse al diagnstico a
causa de que su morfologa caracterstica no se exprese perfeelamente.
Anemia microctica coexistente. Cuando se combina con una anemia microclica. muchos aspectos de la anemia megaloblstica pueden
enmascararse '. La anemia podra ser normoclica o incluso microctica.
mientras el frotis puede mostrar tanto mierocilos como macroovalocitos
(una "anemia dimrfica") o microcitos solos si el componente microctico es suficientemente importante. La mdula puede contener megaloblastos "intennedios" . que son ms pequeos y con menor apariencia "megaloblstica" que la habitual. En este tipo de anemia mixta, el
componente microctico es generalmente anemia por deficiencia de hierro", pero puede ser talasemia minar o la anemia de la enfermedad CInica"*- . Incluso cuando se enmascara por una anemia microclica. una
anemia megaloblstica mostrar generalmente neutrfilos hipersegmentados en la sangre y metamielocitos y bandas gigantes en la mdula, y los niveles de mieloperoxidasa neutrolica sern altos .
2
26
427
Cambios megaloblsticos en otras clulas

En la mayora de las formas de anemia megaloblstica. las alteraciones
filolgicas que recuerdan la megaloblastosis pueden aparecer en otras
clulas proliferantes. Las clulas epiteliales de la boca, estmago, intestino delgado y crvix uterino pueden parecer megaloblsticas. apareciendo ms grandes que sus contrapartidas normales y conteniendo ncleos alpicos de apariencia inmadura '' '\ A veces es difcil distinguir
estos cambios "megaloblsticos" de aqullos de los tumores malignos.
2
Cambios qumicos en los lquidos corporales

Los niveles plasmticos de bilirrubina. hierro y ferritina estn algo
aumentados . Las LDH-1 y LDH-2 sricas estn marcadamente elevadas, aumentando con la gravedad de la anemia' . En la anemia megaloblstica la LDII-1 es mayor que la LDH-2. mientras que en otras
anemias la LDH-2 es mayor que la L D I I - 1 ' . Los niveles de muramidasa srica (iisozima) estn tambin altos", mientras que la transaminasa glutmico oxalactica srica es normal' . Los niveles de eritropoyetina se elevan, pero menos que en otras anemias de gravedad
similar". Sorprendentemente, los niveles elevados de critropoyetina
caen bruscamente tras I da desde el comienzo del tratamiento, un intervalo demasiado corto, para afectar al hematcrito.
30
Citocintica
La anemia megaloblstica se asocia con dos alteraciones fisiopatolgicas: la eritropoyesis ineficaz y la hemolisis. La eritropoyesis ineficaz causa aumentos en el ndice de precursores de glbulos rojos/reticulocitos. recambio de hierro plasmtico" . LDH-1 y L D H - 2 " y
bilirrubina "precozmente marcada"'". La hemolisis extramedular
tambin se da en la anemia megaloblstica. con una duracin de la vida del glbulo rojo disminuida entre un 309r y SOV.
El aumento de muramidasa srica en la anemia megaloblstica puede estar causado por un recambio granuloctico aumentado", posiblemente inducido por la desintegracin de los precursores granulocticos
en la mdula (granulopoyesis ineficaz). F.n la deficiencia de cobalamina. la produccin de plaquetas es slo un lO'r de la esperada por la masa megacarioctica ". quiz reflejando trombopoyesis ineficaz. Las plaquetas en la deficiencia de cobalamina estn alteradas funcionalmente .
1
41
DEFICIENCIA DE CIDO FLICO
28
El componente mcgaloblsiico de una anemia mixta con deficiencia de hierro puede a veces no detectarse, y el paciente puede tratarse slo con hierro. En este caso la anemia responder slo parcialmente al tratamiento, y los aspectos megaloblsticos emergern
conforme los depsitos de hierro se llenen.
Anemia megaloblstica incompleta. Si un paciente con una anemia megaloblstica completa recibe cobalamina o folato antes del aspirado medular, la anemia persistir pero los cambios megaloblsticos pueden oscurecerse. Los cambios megaloblsticos atenuados se
observan tambin en pacientes con anemia megaloblstica precoz, en
pacientes con infeccin coexistente. o despus de una transfusin.
Anemia megaloblstica mal diagnosticada como leucemia aguda.
Ocasionalmente, una anemia megaloblstica muy grave puede producir una morfologa medular tan abigarrada como para confundirse con
leucemia aguda, especialmente si la mdula no presenta los megaloblastos clsicos y despliega como tipo celular principal los precursores
de clulas blancas megaloblsticos abigarrados que en un contexto
morfolgico tpico apoyaran el diagnstico de una anemia megaloblstica. En algunos casos, no existe maduracin de la serie eritroide.
y el pronormoblasto megaloblstico predomina en la mdula, originando la posibilidad de una leucemia eritroide.
La deficiencia de folato est causada por: I) deficiencia en la dieta. 2) absorcin alterada y 3) aumento de los requerimientos (vase Tabla 37-1).
Aporte disminuido causado por una nutricin pobre
Una dieta inadecuada es la principal causa de la deficiencia de folato.
Como las reservas de folato son pequeas, la deficiencia se desarrolla rpidamente en las personas mal nutridas, tpicamente el anciano,
el pobre y el alcohlico. La deficiencia de folato tambin puede ocurrir durante la hiperalimentacin o hemodilisis. donde el folato se
pierde en el lquido de dilisis '. La deficiencia subclnica de folato se
ha documentado en la gastrectoma subtoial . La deficiencia de folato puede darse en nios prematuros, especialmente con infeccin,
diarrea o anemia hemoltica ; en nios con dieta sinttica por errores
congnitos , y en nios que crecen con leche de cabra, la cual es pobre en folato ". La destruccin de folato a travs de un cocinado excesivo puede agravar la deficiencia de folato (vase Cap. 30).
42
44
45
46
En cirrosis alcohlica. la anemia megaloblstica est causada generalmente por la deficiencia de folato" . Adems, el alcohol puede disminuir de forma aguda el folato srico, incluso si los depsitos de folato estn llenos ", y acelerar el desarrollo de anemia megaloblstica en alguien
con deficiencia inicial de folato" . El alcohol causa supresin medular
4
428
SECCIN V
aguda, con disminuciones en los niveles de reticulocitos. plaquetas y

granulocitos - '; vacuol/acin reversible de los precursores eritroides
y mieloides . y disfuncin de los granulocitos . Estos cambios se dan
incluso si se administran grandes dosis de folato con el alcohol".
4952
54
54
Aporte disminuido causado por absorcin alterada

Espre no tropical. El espre no tropical (enfermedad celaca
en los nios) se relaciona con la ingestin de gluten de trigo"'. Patolgicamente, el espre no tropical muestra atrofia c inflamacin crnica de la mucosa del intestino delgado, ms grave a nivel proximal.
Los hallazgos pueden incluir prdida de peso, glositis (tpica de la deficiencia de folato) y otros signos de una deficiencia generalizada de
vitaminas, diarrea y la salida de heces voluminosas, dbilmente coloreadas, con un inusual mal olor. Puede observarse tambin deficiencia de hierro, hipocalcemia. osteoporosis y osteomalacia.
La malabsorcin de folato se da en la mayora de los pacientes
con este trastorno . Los niveles sricos de folato son bajos"-*", y la
anemia megaloblstica se da con frecuencia.
Espre tropical. El espre tropical es endmico en las Indias Occidentales, sur de la India, partes del sur de frica y Sureste Asitico.
Puede ser adquirido por viajantes a esas regiones y persiste durante
muchos aos tras el regreso . El espre tropical se corrige rpidamente mediante tratamiento con folato. incluso aunque la deficiencia
de folato no origine la enfermedad. La etiologa del espre tropical es
desconocida, aunque la infeccin se sugiere por la respuesta de la enfermedad a los antibiticos* -* .
Clnica y patolgicamente, el espre tropical es como el espre
no tropical, excepto que el espre tropical es ms grave en el intestino delgado distal . Por lo tanto, el espre tropical generalmente conduce a deficiencia de cobalamina '. y debera considerarse seriamente
como una causa de deficiencia de cobalamina en los primeros residentes de los trpicos, incluso aunque huyun estado fuera de los trpicos durante 20 o ms aos. Lu mulabsorcin de folato tambin puede
ocurrir"', posiblemente debido a que el intestino afectado no puede desconjugar los poliglutamatos de folato . La anemia megaloblstica es
por lo tanto muy frecuente en esta enfermedad ", y puede ser debida
tanto a deficiencia de folato como de cobalamina.
575 8
ERITROCITOS
que sugieren la deficiencia de folato incluso cuando los niveles de
folato son normales. Por el contrario, los neutrfilos hipersegmentudos. generalmente una pista fiable de anemia megaloblstica precoz,
estn ausentes en la anemia megaloblstica precoz de la gestacin* .
En muchos casos, el nico hallazgo que puede distinguir fiablemente lu anemia fisiolgica de la gestacin de la deficiencia de folato es
una mdula megaloblstica.
Recambio celular aumentado. A causa del recambio celular medular aumentado, la necesidad de folato aumenta bruscamente en la anemia hemoltica crnica*'". Durante los brotes de hemolisis aguda que
pueden darse en estas anemias, la mdula puede hacerse megaloblstica
en unos das. A veces, el tratamiento con folato tiene xito slo si se administran dosis inusualmente grandes (hasta 25 mg/da) '- .
La deficiencia de cido flico puede originarse en la dermatitis e.xfoliativa crnica, en la que pueden producirse prdidas de folato de 5
a 20 meg/da* . Los pacientes con psoriasis que se tratan con metotrexato tienen una razn aadida para desarrollar signos de deficiencia de
folato. Prctratando a dichos pacientes con folato pueden prevernirse
estos signos sin alterar el efecto teraputico del metotrexato .
2
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ASPECTOS CLNICOS
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64
El cuadro clnico de la deficiencia de folato incluye todas las manifestaciones no especficas de la anemia megaloblstica descritas
arriba ms los siguientes aspectos especficos: 1) una historia y estudios de laboratorio que indican deficiencia de folato. 2) ausencia
de signos neurolgicos de deficiencia de cobalamina (vase "Deficiencia de cobalamina)"* y 3) una respuesta completa a dosis fisiolgicas de folato.
67
Oros trastornos intestinales. La malabsorcin de cido flico se

observa frecuentemente en la enteritis regional ', tras resecciones extensas de intestino delgado , en la infiltracin linfomatosa o leucmica del intestino delgado ", en la enfermedad de Whipple"". en la csclcrodermia y amiloidosis y en la diabetes mellitus . Las infecciones
bacterianas sistmicas tambin impiden la absorcin de folato '.
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72
El indicador ms rpido de deficiencia de folato es un folato srico

bajo. El folato srico sigue de cerca al aporte de folato. as que un folato srico bajo (por debajo de alrededor de 3 mg/ml) puede indicur
slo una cada en el aporte de folato durante los ltimos das precedentes ". De forma similar, un folato srico bajo se elevar rpidamente con la realimentacin, as que el suero debera congelarse
pronto en caso de ser necesaria una prueba ms tarde.
Un mejor indicador del estado del folato tisular es el folato eritrocitario "'. que se mantiene relativamente sin cambios mientras el glbulo rojo circula, y as refleja el recambio de folato durante los 2 a 3
meses precedentes. El folato eritrocitario est generalmente bastante
bajo en la anemia megaloblstica por deficiencia de folato. Est tambin bajo, sin embargo, en ms del 50% de pacientes con anemia megaloblstica por deficiencia de cobalamina . y por lo tanto no puede
utilizarse para distinguir entre estns dos deficiencias. Por el contrario,
el folato eritrocitario puede ser normal en el estado megaloblstico
que se observa, con frecuencia con poca anemia acompaante, en la
deficiencia de folato de desarrollo rpido (vase "Anemia megaloblstica aguda" ms adelante en este captulo) .
2
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Necesidad aumentada de folato

Embarazo''. Durante el embaru/o. la necesidad de folato aumenta de cinco a diez veces debido a la transferencia de folato hacia el feto
en crecimiento , lo cual vaciar los depsitos matemos de folato incluso desenmascarando una deficiencia grave de folato en la madre'*.
Mayores incrementos pueden derivarse de la presencia de mltiples fetos, una dieta pobre, infeccin, anemia hemoltica coexistente o medicacin anticomicial. La lactancia agrava la deficiencia de folato . Por
ello, la deficiencia de folato es muy frecuente en el embarazo ", y es la
principal causu de anemia megaloblstica en la gestacin .
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La deficiencia de folato. sin embargo, es difcil de diagnosticar

en el embarazo porque sus signos estn tapados por los cambios hematolgicos normales de la gestacin. Durante el embarazo, se desarrolla una "anemia" fisiolgica debido al incremento en el volumen plasmtico que es slo parcialmente compensado por un
aumento de la masa de glbulos rojos (Fig. 37-2): los niveles de hemoglobina caen hasta 10 g/dl. Esta anemia se asocia con una macrocitosis fisiolgica: se producen elevaciones en el V C M de 20 fl. aunque el promedio a trmino es de 4 ti*". Los niveles de folato srico y
eritrocitario caen de forma sostenida durante el embarazo incluso en
las mujeres bien nutridas* . Todos estos cambios son pistas falsas
1
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La prueba de supresin del dU. comentada en extenso en la

"Prueba de supresin del d U " ms udelunte en este captulo, se utiliza en la investigacin sobre mecanismos patognicos en estados megaloblsticos. Aade poco a la evaluacin clnica de una anemia megaloblstica.
La macrocitosis se da en el alcoholismo sin anemia megaloblstica.
enfermedad heptica, hipotiroidismo. anemia aplsica. ciertas formas
de mielodisplasia. embarazo y cualquier enfermedad asociada con
una reticulocitosis (p. ej.. anemia hemoltica autoinmune). pero en estas enfermedades el V C M raramente supera los 110 fl.
Se han publicado alteraciones ncuropsiquitricas mal definidas que responden al tratamiento con folato en paeienies con deficiencia de folalo - .
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g|
Una respuesta hematolgica completa a dosis fisiolgicas de folato

(p. ej.. 200 pg diarios) distingue la deficiencia de folato de la deficiencia
de cobalamina. en la cual hay respuesta slo con dosis farmacolgicas
de folato (p. ej.. 5 mgAla)-*'. Esto no se recomienda como prueba diagnstica, porque pueden producirse problemas neurolgicos en pacientes
deficientes en cobalamina tratados slo con folato. La cobalamina puede producir una respuesta parcial en la deficiencia de folato .
El diagnstico de espre no tropical se apoya en: I) la demostracin de malabsorcin. 2) una biopsia yeyunal demostrando la atrofia
de vellosidades y 3) la respuesta a una dieta libre de gluten. En el
80% de los pacientes, una dicta libre de gluten revertir gradualmente el trastorno funcional, corrigiendo la malabsorcin de folato .
1
Cncer de colon
Un estudio grande de enfermeras de U.S. indic que el suplemento
con folato a ms de 400 pg por da reduce la incidencia de cncer de
colon en un 3 1 % ' " . Este hallazgo tiene implicaciones importantes
para la salud pblica. Los individuos homocigotos para la mutacin
677C T de la metilentetrahidrofolato reductasa tambin tienen una
incidencia disminuida de cncer de colon comparada con los heterocigotos para la 677C * T y los controles normales".
4
57
EFECTOS N0 HEMAT0LGIC0S DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO

Los problemas hematolgicos asociados con la deficiencia de folato
se han reconocido durante dcadas. Recientemente, sin embargo, la
deficiencia de folato se ha relacionado con un nmero de trastornos
serios que no afectan al sistema hematopoytico. Estos trastornos,
adems, se observan con niveles de folato generalmente reconocidos
como bajos-normales. Incluyen alteraciones congnitas. sndromes
de locus frgil, y. el ms frecuente de lodos, ateroesclerosis.
15
Alteraciones del cierre del tubo neural

Existe una estrecha relacin entre la deficiencia leve de folato y alteraciones congnitas del feto, sobre todo defectos en el cierre del tubo
neural. pero tambin alteraciones que afectan al corazn, tracto urinario, extremidades y otras localizaciones '' '". Las mutaciones que
afectan a enzimas del metabolismo del folato. especialmente la mutacin comn 677C - T del gen de la MTHFB? , tambin predisponen a alteraciones congnitas.
74
96
Enfermedad vascular
Un nivel de homocistena levemente elevado es un factor de riesgo
mayor para la ateroesclerosis y la trombosis venosa, posiblemente debido a un efecto sobre el endotelio vascular **. Los niveles de homocistena pueden disminuirse con los suplementos de folato. cobalamina y piridoxina. reduciendo posiblemente el riesgo de enfermedad
vascular "". Es curioso que la mutacin 677C > T MTHFR. que origina una enzima termolbil. no tenga efecto en la incidencia de la enfermedad vascular'"- '.
07
100
10
El folato se administra generalmente por va oral de I mg a 5 mg diarios, aunque I mg es generalmente suficiente. Con esta dosis, la anemia se corrige generalmente incluso en pacientes con malabsorcin.
Igualmente se dispone de una preparacin parenteral que contiene
5 mg/ml de folato.
El tratamiento para el espre tropical consiste en las dosis habituales de folato. ms cobalamina si est indicado. Para prevenir la recada, el tratamiento debera mantenerse durante al menos 2 aos.
Los antibiticos de amplio espectro son adyuvantes de utilidad, aunque los antibiticos solos fracasan en la correccin de la enfermedad.
Es esencial que a las mujeres gestantes se les administre al menos
400 pg de folato al da" "' . Por la posibilidad de no reconocer una
deficiencia de cobalamina debido a la administracin de folato. la anemia perniciosa en el embarazo es rara'"*, y en las mujeres gestantes
con riesgo de deficiencia de cobalamina (p.ej.. vegetarianas estrictas o
pacientes con malabsorcin) la deficiencia se previene fcilmente con
I mg de vitamina B,,. administrada parenteralmente cada 3 meses durante el embarazo.
Las dosis teraputicas de folato corregirn parcialmente las alteraciones hematolgicas de la deficiencia de cobalamina. pero las manifestaciones neurolgicas pueden progresar, con resultados desastrosos"*'. Por lo tanto, es esencial evaluar tanto el estado de folatos
como el estado de cobalamina precozmente en el estudio de una anemia megaloblstica. Si el tratamiento es urgente y la naturaleza de la
deficiencia es incierta, se puede administrar tanto folato como cobalamina tras haberse obtenido muestras para estudio.
7
Los pacientes que reciben tratamiento con metotrexato en bajas

dosis como inmunosupresor pueden desarrollar efectos secundarios,
el peor de los cuales es la hepatotoxicidad. La incidencia de efectos
secundarios, incluyendo hepatotoxicidad. se ha correlacionado con
430
SECCIN V
01
niveles reducidos de folato" ". stos pueden prevenirse mediante la

administracin de cido flico o folnieo sin ninguna reduccin en el
efecto teraputico del metotrexato en bajas dosis.
ERITROCITOS
2
y la AP no es perfecta"'" ''. Finalmente, la incidencia de AP es mayor

que la esperada en pacientes con agammaglobulinemia, incluso aunque
su suero no contenga ninguno de los anticuerpos tpicos de la A P .
Otras enfermedades aiitoinmunes. Los anticuerpos anticlula parietal y la AP son inesperadamente frecuentes en pacientes con otras
enfermedades auloinmunes' ' , incluyendo trastornos tiroideos autoinmunes (tirotoxicosis. hipotiroidismo y tiroiditis de Hashimoto) ,
diabetes mellitus tipo I. hipoparatiroidismo , enfermedad de Addison, hipofisitis posparto ", colitis ulcerosa'"', vitligo" , agammaglobulinemia adquirida ', infertilidad en mujeres por debajo de los 40
aos" e hipospermia c infertilidad en varones ". La coexistencia de
estas enfermedades con AP es una evidencia ms de que la AP es una
enfermedad autoinmune.
125
2 1
DEFICIENCIA DE COBALAMINA
127
12
12
Los trastornos que conducen a la deficiencia de cobalamina se enumeran en la Tabla 37-1.
Aporte disminuido causado

por la alteracin de la absorcin
La deficiencia de cobalamina suele ser resultado de una absorcin
defectuosa, ms habitualmente AP. una enfermedad en la que no se
produce factor intrnseco. Hay otras muchas causas de absorcin
defectuosa de cobalamina. que afectan al estmago, pncreas o intestino delgado.
Trastornos gstricos. Anemia perniciosa'"', l.a anemia perniciosa es una enfermedad de comicn/o insidioso que generalmente
empieza en la mediana edad o ms tarde (generalmente despus de
los 40 aos). En esta enfermedad, la secrecin de factor intrnseco no
se produce debido a la atrofia de la mucosa gstrica. La anemia perniciosa es una enfermedad autoinmune. La atrofia gstrica de la AP
probablemente resultu de la destruccin inmune de la porcin secretora cidu y pepsnica de la mucosa gstrica.
En pacientes con anemia perniciosa se producen anticuerpos que
reconocen a lu ATPasa H 7 K \ la cual se sita en lu membrana secretora de la clula parietal. Estos anticuerpos anticlula parietal aparecen en alrededor del 60% de los pacientes con gastritis atrllca simple
y del 90'7< de pacientes con AP. pero en slo el 596 de una poblacin
aleatoria entre 30 y 60 aos de edad "'" . Los anticuerpos anticlula
parietal tambin se producen en un porcentaje significativo de pacientes con enfermedad tiroidea" . Por el contrario, los pacientes con AP
tienen una incidencia mayor de la esperada de anticuerpos contra el
epitelio tiroideo, linfocilos y clulas del tbuiocolector renal"'"*.
1
Los anticuerpos contra el factor intrnseco (anticuerpos "tipo I", o

"bloqueantes") o contra el complejo factor intrnseco-cobalamina (anticuerpos "tipo I I " o "de unin") son altamente especficos de los pacientes con A P " " . Los anticuerpos bloqueantes, que previenen la formacin del complejo factor intrnseco-cobalamina por la unin de sus
receptores leales, se encuentran en el 70% de los sueros de A P ,
mientras que los anticuerpos de unin, que evitan el complejo factor
intrnseco-cobalamina en su unin a sus receptores leales, se encuentran en alrededor de la mitad de los sueros que contienen anticuerpos
bloqueantes. En la segunda parte de la prueba de Schilling (explicada
ms adelante) estos anticuerpos pueden producir un resultado falsopositivo por interferir con la accin del factor inlrnseco exgeno .
m
120
No se cree que los anticuerpos anticlula parietal, sin embargo, sean responsables de la patognesis de la AP. porque no tienen acceso a la
ATPasa H7K'. la cual se localiza en el lado l u i i i i i i . i l de la clula parietal. Ms bien, estudios en ratones han sugerido que la atrofia gstrica en
la anemia de la AP est causada por clulas T CD4+ cuyos receptores
reconocen a la ATPasa HVK*. As. los ratones BALB/c timectomizados
desarrollan una gastritis atrfica autoinmune similar a aqulla vista en
los pacientes con AP. y las clulas T CD4+ de estos ratones producen
gastritis atrfica cuando se inyectan en ratones desnudos' ' .
21 125
Algunos hallazgos en personas apoyan la dea de que las clulas T

son responsables de la atrofia gstrica en la AP. Primero, los linfocitos
de los pacientes con AP son hiperrespondedores a antgenos gstricos '. Segundo, la correlacin entre los anticuerpos anticlula parietal
12
Kl trmino anemii perniciosa es a veces utilizado como sinnimo de deficiencia de cobalamina. pero deberla reservarse para la enfermedad que resulla de la secrecin defectuosa de factor intrnseco por una mucosa gstrica atrfica.
Predisposicin hereditaria a la anemia perniciosa. Se puede heredar una predisposicin a la AP. La enfermedad est asociada con los
tipos de HLA A2. A3. B7 y B 1 2 " y con el grupo sanguneo A . " La
AP y los anticuerpos anticlula parietal se dan ms frecuentemente
que lo esperado en las familias de pacientes con A P " ' . En un estudio,
la atrofia gstrica se encontr en ms del 30% de los familiares de pacientes con AP: de estos parientes, el 65% tena anticuerpos anticlula parietal y el 22% tena anticuerpos antifactor intrnseco" . La AP
ocurre con relativa frecuencia en europeos del norte (especialmente
escandinavos)"" y africanos americanos '"'*, pero es infrecuente en
asiticos. En africanos americanos, la enfermedad tiende a comenzar
en edad temprana, observndose con mayor frecuencia en mujeres, y
con frecuencia grave - '.
J
12
124
131
El estmago y el intestino en la anemia perniciosa. Las manifestaciones gstricas en la AP incluyen aclorhidria. deficiencia adquirida de
factor intrnseco demostrable mediante la prueba de Schilling y aumento en lu incidencia de ciertos tumores malignos: alrededor de dos
veces el incremento en la incidencia de cncer gstrico, similares incrementos en la incidencia de ciertas neoplasias hematological y un aumento en la incidencia de carcinoide gstrico "' ". La aclorhidria puede preceder a la prdida de secrecin de factor intrnseco y el desarrollo
de la AP en muchos aos . Se da si el pll del jugo gstrico tras estimulacin con pentagastrina (6 pg/kg subcutneamente) permanece por
encima de 3.5 y no disminuye ms de 1 unidad de pH. La ausencia de
aclorhidria excluye el diagnstico de AP. Sin embargo, la medida de la
secrecin de cido gstrico ha sido sustituida por los niveles de cobalamina srica y cido metilmalnico y por la prueba de Schilling .
1
l4
141
Helicobacter pylori, un microorganismo que infecta la mucosa

gstrica, se ha identificado como causa principal de gastritis y lceras
ppticas. La evidencia es contradictoria, sin embargo, respecto al papel de H. pylori en la AP. En dos estudios, los cultivos de biopsias
gstricas mostraron una incidencia muy baja de infeccin por H. pylori en pacientes con A P ' . En uno se public que los anticuerpos
ami-//, pylori se encontraban slo en una pequea fraccin de sueros
de estos pacientes; en el otro, sin embargo, estos anticuerpos estaban
presentes en la mayora de los sueros con AP. indicando que la mayora de los pacientes descritos en ese estudio haban estado infectados
previamente. Si H. pylori participa o no en la patognesis de la AP es
en el momento actual una pregunta abierta.
1 4
1 4 4
Los niveles plasmticos en ayunas de gastrina son altos en la mayora de los pacientes con AP. mientras que los niveles de somatostatina son bajos ''. En las biopsias de estmagos con AP. sin embargo,
la gastrina y somatostatina fndicas eran elevadas, correlacionndose
con incrementos en las clulas argirtilas en las criptas bsales; la gastrina antral y la somatostatina eran normales. Los niveles de gastrina
son tambin altos en la aclorhidria simple sin A P .
El estmago muestra alteraciones histolgicas caractersticas en la
AP (Fig. 37-3). La mucosa del cardias y fundus est atrfica. con pocas clulas parietales o principales (es decir, secretoras de pepsina). La
mucosa afectada est infiltrada con linfocitos * y clulas plasmticas.
Por el contrario, la mucosa antral y pilrica es normal. La atrofia gstrica es parcialmente reversible con tratamiento glucocorticoide. con
alguna regeneracin y retorno de la secrecin de factor intrnseco, una
evidencia ms de la naturaleza autoinmune de la AP ''.
145,14
147
14
14
CAPTULO 37
431
SEGUNDO HUSPED
Los cambios megaloblsticos reversibles medianic cobalamina se

observan en el epitelio gastrointestinal. Las clulas recogidas con lavado son grandes"" y muestran ncleos atpicos que recuerdan cambios malignos precoces . La biopsia de intestino delgado muestra
mitosis disminuidas en las criptas, acortamiento de las vellosidades,
cambios megaloblsticos en las clulas epiteliales c infiltracin de la
lmina propria * . F.stos cambios pueden dar cuenta de la ocasional
malabsorcin de D-xylosa y caroteno en la A P ' " .
Sndromes por gaslrecloma. La ciruga gstrica conduce con frecuencia a anemia. La ms frecuente es la anemia por deficiencia de hierro, pero tambin puede existir deficiencia de cobalamina con anemia
megaloblstica. Despus de una gaslrecloma total, la deficiencia de
cobalamina se desarrollar en 5 6 aos porque la operacin extirpa la
fuente de factor intrnseco' . El retraso entre la ciruga y el comienzo
de la deficiencia de cobalamina refleja el tiempo necesario para vaciar
los depsitos de cobalamina tras el cese de la absorcin de cobalamina.
Despus de una gastrectomta parcial, pocos pacientes muestran
deficiencia de cobalamina. pero alrededor del 5% tienen megaloblastosis intermedia, aproximadamente del 25% al 509 tienen niveles bajos de cobalamina srica, y muchos tienen disminuida la secrecin de
INTERMEDIARIO (PESCADO)
151
51
Figura 37-4. Ciclo vital de Diphyllobothrium latum. El crculo interior representa las
etapas de desarrollo del parsito: 1) gusano adulto; 2) huevos: 3) huevo embrionado
(coracidio); 4) larva procercoide; 5) larva plerocercoide. El crculo exterior muestra el
primer husped intermediario (Cyclops). el segundo husped intermediario (pescado),
y el husped definitivo (hombre). (Adaptado de Wirth, Farrow. Human sparganosis.
JAMA 177:76, 1961.)
155,5
factor intrnseco (prueba de Schilling) '. La aclorhidria no presente antes de la ciruga se desarrolla con frecuencia algunos aos
tras la gaslrecloma. Los pacientes posgastrectoma con niveles de cobalamina srica baja generalmente tienen niveles de hierro srico bajos tambin ', contrastando con los niveles altos de hierro tpicos de
la deficiencia de cobalamina.
La deficiencia de cobalamina tras gastrectoma parcial puede estar causada por la atrofia de la mucosa en el remanente no resecado
del cstmago' , o, si se realiz una gastroyeyunostoma. por el sobrecrecimicnm bacteriano en el asa aferente (vase "Sndrome del asa
ciega"). La deficiencia de folato posgastrectoma por malabsorcin o
ingesta reducida en la dieta realmente da cuerna de ms casos de anemia megaloblstica posgastrectoma que la deficiencia de cobalamina. Con frecuencia las dos deficiencias ocurren juntas.
Sndrome de Zollinger-Ellistm. En el sndrome de ZollingerEllison. un tumor productor de gastrina. generalmente en el pncreas,
estimula a la mucosa gstrica para segregar cantidades inmensas de
HCI. El principal problema clnico es una ditesis ulcerosa grave. La
malabsorcin de cobalamina se da cuando las grandes cantidades de
HCI segregadas por la mucosa gstrica sobreactiva no pueden ser
completamente neutralizadas por las secreciones pancreticas. La
acidificacin resultante de los contenidos duodenales inactiva las protcasas pancreticas, evitando la transferencia de Cbl desde el enlace
R al factor intrnseco .
15
5u
160
Trastornos intestinales. Enfermedades intestinales. Ciertos trastornos intestinales pueden conducir a una deficiencia de cobalamina.
stos incluyen 1) reseccin extensa del leon"' . 2) ileitis regional" u
otra enfermedad que afecta el leon (p.ej.. linfoma. dao por radiacin"'). 3) malabsorcin de cobalamina asociada con hipoliroidismo"*
0 ciertos frmacos (vase ms adelante). 4) los efectos de la deficiencia
de cobalamina por s misma y 5) espre. bien tropical o. menos frecuente, no tropical . En cada uno de estos, el factor intrnseco exgeno fracasa en la correccin de la prueba alterada de Schilling.
1
155
Normal
Anemia
perniciosa
Figura 37-3. Histologa gstrica en la anemia perniciosa. Izquierda, fundus normal. La

mucosa gruesa est empaquetada con glndulas gstricas compuestas en su mayor
pane de clulas principales y clulas parietales. Las clulas secretoras de moco estn
concentradas en los cuellos de las glndulas. Derecha, fundus en la anemia perniciosa.
Las glndulas gstricas en la mucosa atrfica son escasas y consisten principalmente
de clulas secretoras de moco: la mucosa est densamente infiltrada por linfocitos.
Flora y fauna intestinal competitiva: "Sndrome del asa ciega". El

sndrome del asa ciega es un estado de malabsorcin de cobalamina
con anemia megaloblstica causada por estasis intestinal por lesiones
anatmicas (estenosis, diverteulos. anastomosis, asas ciegas quirrgicas) o motilidad alterada (esclerodermia. amiloide)"' . La cobalamina
5
432
SECCIN V
srica es baja, pero la secrecin de factor intrnseco es normal, y la malabsorcin de cobalamina no se corrige por el factor intrnseco exgcno. El defecto en la absorcin de cobalamina est causado por la colonizacin del intestino delgado enfermo por bacterias que captan la
cobalamina ingerida antes de que pueda ser absorbida por el intestino"*
. La esteatorrea se observa tambin en el sndrome del asa ciega.
Otra causa de deficiencia de cobalamina es la infeccin con el gusano marino. Diphyllobotkrum lamn. La incidencia es ms alta cerca del
Mar Bltico y en Canad y Alaska. El ciclo de vida del gusano se ilustra
en la Eig. 37-4. Las personas se infectan por comer pescado o huevos de
pescado poco cocinados. Una vez. ingeridos, la larva sparagamtm se
convierte en adulto en 5 a 6 semanas, y puede vivir durante aos.
La deficiencia de cobalamina est causada por competicin entre
el gusano y el husped por la cobalamina ingerida . El cuadro clnico de la infeccin por D. lamn oscila entre la ausencia de sntomas
hasta una anemia megaloblstica completa con cambios neurolgicos. Sin embargo, slo alrededor del 3% de personas que portan el
parsito se vuelve anmica' . La infeccin se diagnostica al hallar los
huevos del gusano en las heces.
Enfermedad pancretica. En el 50% al 70% de pacientes con insuficiencia pancretica exocrina. la malabsorcin de cobalamina puede demostrarse por la prueba de S c h i l l i n g L a malabsorcin de
cobalamina en la insuficiencia pancretica est causada por una deficiencia en las proteasas pancreticas, que provocan un fallo parcial en
la disolucin de los complejos cobalamina-enlace R, cuya destruccin es un prerrequisito para la transferencia de la cobalamina al factor intrnseco. El defecto en la absorcin de cobalamina en la pancreatitis crnica se corrige con tripsina oral o mediante la presaturacin
del enlace R con cobinamida. un anlogo de la cobalamina que es
captado por el enlace R pero no por el factor intrnseco
. A pesar
de la alta incidencia de pruebas alteradas de Schilling en la insuficiencia pancretica, este trastorno casi nunca causa deficiencia de cobalamina clnicamente significativa .
ERITROCITOS
I M
170
71
Figura 37-5. Degeneracin de la mdula espinal en la enfermedad del sistema combinado. (De Harris, Kellermeyer, The Red Cell: Production, Metabolism, Destruction:
Normal and Abnormal, rev ed. Harvard University Press, Cambridge, 1970.)
1 7 2
174175
176
en la mediacin es el hallazgo de que los cerebros de los cerdos deficientes en cobalamina contienen niveles aumentados de S-adenosilhomoeistena ( S A H ) . un poderoso inhibidor de la mutilacin producido en reacciones de metilacin dependientes de S A M :
190
S A M + R H - SAH + RCH_,
Frente a la hiptesis del defecto de metilacin. sin embargo, estn los
hallazgos de que la deficiencia de cobalamina no tena efecto en la
S-adenosilmetionina. S-adenosilhomocistcna o en la metilacin de fosfolpidos o protena bsica de la mielina
en cerebros de murcilagos que se alimentan de fruta y nctar. Son las personas ms parecidas
a los cerdos o a estos murcilagos? Posiblemente a los cerdos" ' .
192194
51 7
Deficiencia de cobalamina en la dieta

La deficiencia de cobalamina en la dieta es muy frecuente. Ocurre
principalmente en vegetarianos que tambin evitan los productos lcteos y huevos (vegetarianos estrictos)
. Los bajos niveles sricos
de cobalamina ocurren en el 50% al 60% de este grupo""'. Los bebes
alimentados con leche de mujeres vegetarianas estrictas tambin pueden desarrollar deficiencia de cobalamina " "". La deficiencia de cobalamina en vegatarianos estrictos se presenta con anemia megaloblstica leve, glositis y alteraciones ncurolgicas.
La deficiencia de cobalamina puede ocurrir en la malnutricin general grave. Una anemia megaloblstica no relacionada con la deficiencia de cobalamina puede acompaar al kwashiorkor o al marasmo" ".
177l79
151
Efectos neurolgicos de la deficiencia de cobalamina

Inicialmente. las alteraciones neurolgicas de la deficiencia de cobalamina se atribuyeron al metabolismo alterado de los lpidos mielnicos causado por una reaccin alterada de la mutasa mctilmalonil
C o A . Alteraciones neurolgicos similares no se dan en pacientes
con deficiencia de mutasa metilmalonil CoA , sin embargo, la enfermedad autntica del sistema combinado se ha dado en un paciente con
deficiencia nutricional de folat"* y en otro con deficiencia de la
N .N"'-metilen F H reductasa . Las ltimas publicaciones sugieren
que las lesiones neurolgicas de la deficiencia de cobalamina pueden
deberse a un desarreglo en el metabolismo del grupo metilo. Los estudios animales apoyan esta hiptesis. Los trastornos neurolgicos que
son my semejantes a la enfermedad del sistema combinado se desarrollan en cerdos, en el murcilago que se alimenta de fruta y en monos deficientes en cobalamina '""'". El desarrollo de estos trastornos
se previene con metionina. la cual se produce en una reaccin dependiente de cobalamina y es la precursora del reactivo mediante biolgico S-adcnosilmetionina (SAM). Algo que apoya la idea de un defecto
ls7
189
El cuadro clnico de la deficiencia de cobalamina incluye las manifestaciones no especficas de megaloblastosis (anemia, prdida de peso, etc.) ms aspectos especficos causados por la ausencia de cobalamina, principalmente alteraciones neurolgicas. Como las reservas
de cobalamina son grandes, pueden pasar aos entre el cese en la absorcin de cobalamina y la aparicin de sntomas de deficiencia. Este intervalo se acorta en pacientes cuyo ciclo de cobalamina enteroheptica se haya interrumpido.
Alteraciones neurolgicas
198199
La deficiencia de cobalamina causa un sndrome ncurolgico que es

particularmente peligroso porque puede desarrollarse en aislado, sin
anemia megaloblstica que sugiera una falta de cobalamina '". y porque
cuando est suficientemente avanzado, no puede revertirse por el tratamiento. El sndrome generalmente comienza con parestesias en pies y
dedos debido a la neuropata perifrica precoz, junto con alteraciones
del sentido vibratorio y la propiocepcin. Los signos ms precoces, que
se dice preceden a otros hallazgos neurolgicos en meses, son la prdida de la sensacin de la posicin en el segundo dedo del pie y la prdida del sentido de vibracin para una frecuencia del diapasn de 256-Hz
pero no para 128-Hz " . Si no se trata, el trastorno neurolgico progresa hacia ataxia espstica derivada de la desmielinizacin de las columnas dorsal y lateral de la medula espinal. Esto se denomina enfermedad
del sistema combinado (Fig. 37-5) -\
2
202,20
Adems de los nervios perifricos y la mdula espinal, el cerebro

est afectado por la deficiencia de cobalamina. La somnolencia y perversin del sabor, olor y visin con atrofia ptica a veces se acompaan
de ondas lentas en el electroencefalograma. Puede desarrollarse una demencia que semeja a la enfermedad de Alzhcimcr " . Los desarreglos
2
CAPTULO 37
433
psicolgicos, incluyendo la depresin psiciica y la esquizofrenia puranoide. tambin pueden darse " - "'. La psicosis franca en la deficiencia de cobalamina se ha denominado "locura megaloblstica" .
Las lesiones neurolgicas de la deficiencia de cobalamina pueden
detectarse por R M . La desmielinizacin aparece como hiperintensidad de la materia blanca en T2. La RM es particularmente til para
continuar el diagnstico de un trastorno ncurolgieo debido a la deficiencia de cobalamina. Tambin se ha utilizado para seguir el progreso de las alteraciones neurolgicas en el curso del tratamiento de
pacientes deficientes en cobalamina "
2
206
Deficiencia leve de cobalamina
Timidilato
Algunas observaciones sugieren la existencia de un gran grupo de pacientes que son hematolgicamente normales, con un hematcrito y
V C M normales, pero que tienen enfermedad ncuropsiquitrica que
responde a cobalamina
. pero existen opiniones contrarias " ''.
Los hallazgos neuropsiquitricos incluyen neuropata perifrica, trastorno de la marcha, prdida de memoria y sntomas psiquitricos, con
frecuencia con potenciales evocados anmalos. La cobalamina srica
puede ser normal, en el lmite, o baja, pero la deficiencia tisular de
cobalamina se sugiere por niveles consistentemente altos de cido
mctilmalnico y/o homocistena " . por niveles muy altos de cido
metilmalnico en el lquido cefalorraqudeo y por una prueba alterada de supresin del d. La mayora de las alteraciones neuropsiquitrieas parecen responder al tratamiento con cobalamina.
2102|7
21
22
22J
Niveles de cobalamina srica
La cobalamina srica es baja en la mayora pero no en todos los pacientes con deficiencia de cobalamina (vase el Cap. 25). Los niveles de cobalamina son normales, sin embargo, en la deficiencia de cobalamina debido al N.O. deficiencia de TC-ll. y errores congnitos
del metabolismo de la cobalamina (vase ms adelante); los niveles
tambin pueden ser normales en los pacientes deficientes en cobalamina con niveles altos de TC-I debido a enfermedades mieloprolilerativas - '. Por el contrario, los niveles sricos de cobalamina pueden ser bajos en presencia de cobalaminas tisulares normales en
vegetarianos, en personas que toman megadosis de cido ascrbico , en el embarazo (25%). en presencia de deficiencia de T C - I y
en la anemia megaloblstica debida a deficiencia de folato (30%) .
El folato srico puede ser mayor que el esperado en la deficiencia de
cobalamina: los pacientes deficientes tanto en cobalamina como en
folato pueden mostrar niveles normales de folato srico.
224
224
22
226
dTTP
21
227
225
Timina-ADN
Figura 37-6. Incorporacin de timidina en el ADN a travs de la ruta de novo y de res5
cate. (Adaptado de Metz" .)
Prueba de Schilling: pruebas de la absorcin

de cobalamina y factor intrnseco
La prueba de Schilling evala la absorcin de cobalamina mediante la
medida de la radiactividad urinaria tras una dosis oral de cobalamina
radiactiva. La prueba puede realizarse incluso despus de haber tratado la deficiencia de cobalamina. Tras orinar, un paciente en ayunas
bebe 0.5 uCi (0.5 ug a 2.0 pg) de cianocobalamina radiactiva en
agua, y comienza la recogida de orina de 24 h. A las 2 h. se administra 1 mg de cianocobalamina no marcado IM para saturar las protenas circulantes fijadoras de cobalamina. tras lo cual el paciente puede comer. Se mide la cantidad de radiactividad en la orina de 24 h.
Las personas normales excretan > l /e de la radiactividad administrada en las primeras 24 horas.
c
Si la excrecin de radiactividad es baja, la segunda parte de la

prueba de Schilling se realiza despus de 5 das para permitir a
la megaloblastosis intestinal que se corrija con la cobalamina no marcada administrada en la primera parte de la prueba ' " . El procedimiento es el mismo excepto que 60 mg de factor intrnseco activo de
cerdo (equivalente a I unidad de formulacin nacional) se administra
por va oral con la cobalamina radiactiva. Si la pobre excrecin en la
primera parte se debi a la deficiencia de factor intrnseco, la excrecin en la segunda pane ser normal. El factor intrnseco no corregir la malabsorcin de cobalamina debida a otras causas.
22 2
La prueba de Schilling dar un resultudo falso-negativo en pacientes que absorben cobalamina libre pero no logran liberar la vitamina de los alimentos (p. ej.. tras la gastrectoma parcial ' y vagotoma ' en aqullos con una lcera gstrica ", y durante el tratamiento
con eimetidina ' ). El fallo para absorber la cobalamina de los alimentos puede establecerse con una prueba de Schilling modificada en
la que la fuente de la vitamina marcada es una tortilla de huevos obtenida de una gallina alimentada con cobalamina radiactiva '. La deficiencia de cobalamina ocasionalmente resulta slo de la malabsorcin de la cobalamina unida a protenas " ' .
2 1
Aciduria metilmalnica
2 2
Excepto cuando est causada por un error congnito (vase ms adelante), la aciduria metilmalnica es un indicador fiable de la deficiencia de cobalamina *. Las personas normales excretan slo trazas de
mctilmalonalo (de 0 mg a 3.4 mg/da): en la deficiencia de cobalamina. sin embargo, el metilmalonato en orina est generalmente elevado. El tratamiento con cobalamina restaura la excrecin a la normalidad en unos pocos das.
22
2 4
22
2 6
cido metilmalnico y homocistena sricos

Los niveles elevados de cido metilmalnico y homocistena sricos son
indicadores de la deficiencia tisular de cobalamina. Sus niveles son altos en ms del 90% de los pacientes deficientes en cobalamina y aumentan antes de que la cobalamina srica caiga a niveles por debajo de
la normalidad "" '. El cido metilmalnico elevado y/o la homocistena
elevada son probablemente los indicadores ms fiables de deficiencia de
cobalamina en pacientes sin un trastorno congnito en su metabolismo.
Los niveles de cido mctilmalnico en el lquido espinal estn
marcadamente elevados en la deficiencia de cobalamina .
22
22
214
Tabla 37-2 Correccin de la prueba de supresin del dU en la

anemia megaloblstica nutricional
Corregido por
Deficiencia
CNCbl"
Folato
Folato
Cobalamina
CNCbl. cianocobalamina. alamina B.FH.. odo tetrahidrotiico
NMormil FH
b
4
N'-metil FH,
434
SECCIN V
ERITROCITOS
La principal causa de error en la prueba de Schilling es una recogida incompleta de la orina. La recogida completa puede verificarse
mediante la medida de la crealinina en la muestra (normal mas de 15
mg/kg por da). La enfermedad renal puede demorar la excrecin de
radiactividad, dando una prueba de Schilling falso-positiva-' : puede
utilizarse el recuento corporal total para mediar la absorcin de cobalamina en la insuficiencia renal grave "'. Otras causas de un resultado falso-positivo son una saturacin inadecuada de protenas fijadoras de cobalamina mediante cobalamina no marcada (primera partede la prueba), factor inirnseco inactivo o neutralizacin de factor
intrnseco por anticuerpos anti-faclor intrnseco en el estmago (segunda parte), y la malabsorcin debida a cambios megaloblsticos en
el leon ''- (segunda parte). Un falso-negativo puede estar causado
por istopo administrado con una prueba de Schilling previa u otra
pnieba.
17
120
22
219
Prueba de la supresin de deoxiuridina (dU)
240
La prueba de la supresin de dU se basa en el hallazgo de que la dU

no marcada puede suprimir la captacin de ('H)timidina (('H)Thd)
en el A D N de linfocitos o clulas de mdula sea cultivadas ". La
timidina entra en el ADN a travs del depsito de dTMP. el cual se
alimenta mediante la timidinquinasa (Fig. 37-6). La deoxiuridina
tambin entra en el ADN a travs del depsito de dTMP. primero
siendo fosforilado a dUMP por la timidinquinasa. luego siendo mediado a dTMP por la timidilato sintetasa. La teora de la prueba de
supresin del dU es que las clulas normales tratadas con dU las
carga con dTMP no marcada, lo que compite para la captacin en el
ADN con la dTMP marcada formada durante una incubacin posterior con ('H)Thd: la dU de este modo suprime la captacin de
('H)Thd en el A D N . Si la actividad timidilato sintetasa es baja, la
conversin de dU a dTMP se enlentccer. y el efecto supresor de dU
sobre la captacin de ('H)Thd en el A D N disminuir. Como la timidilato sintetasa utiliza N\N"'-metilcn F H , como agente mediante,
su actividad depende directamente del folato c indirectamente de la
cobalamina (vase el Cap. 30). El fracaso de la supresin de dU. por
lo tanto, se convierte en un indicador de la deficiencia celular de folato o cobalamina. Aunque la teora precedente est muy simplificada'-'", la experiencia ha demostrado que la prueba de supresin
de dU puede responder cuestiones acerca del folato y cobalamina
celulares.
24
Para realizar la prueba, los linfocitos o clulas medulares cultivadas de un paciente o control se incuban durante una hora a 37C
con y sin 0.1 uMde dU. Se aade luego! ili'lhd. y las clulas se incuban durante oirs 0.5 h a 3 h. Se determina entonces la incorporacin de ('H)Thd. y la supresin de dU se calcula como 100 x (incorporacin de 'H en las clulas tratadas con dU/incoraporcin de
H por las clulas control), expresada como porcentaje. Normalmente, la dU deprime la captacin de ('H)Thd en el ADN a menos
del I05t de los valores control. La supresin de deoxiuridina se
produce en anemias megaloblsticas de origen nuiricional y en
ciertos trastornos hereditarios del metabolismo del folato o cobalamina "" -'. pero no en otros estados megaloblsticos ". En las anemias nutricionales. la supresin con dU puede restaurarse con folato o cobalamina de acuerdo a un modelo que depende de la
naturaleza de la deficiencia (Tabla 37 - 2 ) - , Incluso los estados
de deficiencia subclnica pueden detectarse con la prueba de la supresin de d U .
2
:4
241
42
1lir
-6-5 -4-3-2-1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
DAS TRAS TRATAMIENTO
Figura 37-7. Electo de la CNCbl sobre el recuento reticulocitario. hierro srico, bilirrubina srica, urobilingeno en las heces y recambio plasmtico de hierro. (Adaptado de Finch y cois. ' .)
29
DIAGNOSTICO
DIFERENCIAL
La anemia perniciosa combina los aspectos generales de la anemia

megaloblstica y aspectos especficos de la deficiencia de cobalamina con aspectos clnicos peculiares relacionados con su (probable)
etiologa auloinmunc y su patologa gstrica. La enfermedad se puede confundir fcilmente, sin embargo, debido a su 1) comienzo insidioso. 2) tendencia a enmascararse por la utilizacin de preparaciones
multivitamnieas que contienen cido flico ' y .3) muchas presentaciones atpicas - \ incluyendo su presentacin como enfermedad
neurolgicu sin hallazgos hcmaiolgicos y su tendencia a no ser detectada en un paciente con otra enfermedad auloinmunc.
24
246
24
Los anticuerpos anticlula parietal y antifactor intrnseco no se

suelen medir, incluso aunque los anticuerpos antifactor intrnseco en
particular pudieran ser de considerable valor diagnstico"". Fl anticuerpo aniifactor intrnseco es altamente especfico de AP (aunque su
sensibilidad es baja), y su presencia en una anemia megaloblstica
hace casi cierto el diagnstico de AP.
244
La prueba de la supresin de dU. sin embargo, es principalmente una herramienta de invesligacin. Puede ayudar a diagnosticar
ciertos problemas clnicos especiales ", pero estos problemas pueden tambin diagnosticarse utilizando otras pruebas de laboratorio,
ensayos teraputicos con vitaminas o hierro, o con espera expectante. Es ms. en ms de 25 aos de uso. la prueba no ha salido del laboratorio de investigacin a la clnica. Parece improbable que la
prueba de supresin de dU disfrute de una utilizacin clnica ms extendida en el futuro.
24
El tratamiento consiste en cianocobalamina parenteral (vitamina B )

o hidroxicobalamina para reemplazar las prdidas diarias y rellenar
los depsitos de almacenamiento, los cuales normalmente contienen
de 2 mg a 5 mg de cobalamina *. La toxicidad es nula, pero las dosis
que exceden 100 pg saturan las iranscobalaminas. y el exceso se pierde por la orina.
Un esquema tpico de tratamiento consiste en 1,000 pg de cobalamina IM diaria durante 2 semanas, luego semanalmenie hasta que
i ;
24
CAPTULO 37
ANEMIAS MEGALOBISTICAS
el hematcrito es normal, y posteriormente mensual de por vida. Para las manifestaciones neurolgicas se recomiendan I .(KH) ug cada 2
semanas durante 6 meses, y en ciertos trastornos hereditarios dosis
mayores se administran (p. ej.. deficiencia de TC-II). I.a cobalamina
debera administrarse va oral en la deficiencia de cobalamina por la
dicta y a pacientes (p. ej.. pacientes hemoflicos) que no pueden recibir inyecciones IM.
La transfusin se requiere de forma ocasional cuando el hematcrito es menor del 15% o cuando el paciente est dbil, infectado o
en fallo cardaco. En tales casos, los concentrados celulares deberan
administrarse lentamente para evitar edema pulmonar. Las infecciones pueden alterar la respuesta a la cobalamina y deben tratarse con
severidad.
Respuesta al tratamiento
Tras la administracin parenteral de cobalamina a pacientes deficitarios, los niveles plasmticos elevados de bilirrubina. hierro y L D H caen rpidamente (Fig. 37-7) ". La disminucin del recambio plasmtico de hierro y del urobilingeno fecal reflejan el cese de la
eritropoyesis ineficaz. A las 12 h la mdula comienza a cambiar de
megaloblstica a normoblstica. un proceso que se completa en 2 a 3
das. La reticulocitosis comienza en el du 3 a 5 y alcanza el pico en
los das 4 a I0 ". Los nuevos glbulos rojos provienen de nuevos normoblastos. no de los viejos megaloblastos. la mayora de los cuales
mueren antes de abandonar la mdula. La concentracin de hemoglobina en sangre se normaliza en I a 2 meses: si los valores normales no
se han alcanzado por entonces, debe buscarse otra causa de anemia.
24
25
Otros cambios incluyen los siguientes: I) una pronta mejora en la

sensacin de bienestar: 2) normalizacin de los recuentos de leucocitos \ plaquetas, aunque la hipersegmentacin de neutrfilos persiste durante 10 a 14 das: 3) una elevacin en la cobalamina y folato
sricos y 4) una cada en el potasio srico . La deficiencia de cobalamina no responder a una dosis fisiolgica de folato (de 100 pg a
400 pg/da). aunque esta dosis producir una respuesta mxima en la
deficiencia de folato. Las dosis mayores de folato (5 mg a 15 mg/dal
pueden producir una reticulocitosis y corregir parcialmente la anemia
en la deficiencia de cobalamina.
251
dedor del l'/r de una dosis oral de la vitamina es forzada a travs

del epitelio intestinal por efecto masa. Por lo tanto, de 1.000 pg a
2.000 pg/da de cobalamina oral complementarn a la mayora de los
pacientes con AP en su requerimiento diario de cobalamina sin necesidad de invecciones y su correspondiente dolor v gasto.
ANEMIA MEGALOBLSTICA AGUDA

Aunque la anemia megaloblstica es generalmente una enfermedad
crnica que requiere semanas o meses para desarrollarse, puede originarse a veces un estado potencialmente mortal en el perodo de unos
pocos das, debido la deficiencia de folato o cobalamina. Los pacientes con anemia megaloblstica aguda se presentan con trombocitopenia y/o leucopenia de rpidu instauracin, recuentos que a veces caen
a niveles muy bajos pero que experimentan poco cambio en los niveles
de glbulos rojos a menos que haya otra causa de anemia. El cuadro
clnico puede sugerir una cilopenia inmune. El diagnstico se realiza
por aspirado de mdula, que es marcadamente megaloblstico. y se
confirma por la rpida respuesta al tratamiento sustitutivo apropiado.
La causa ms frecuente de anemia megaloblstica aguda es la anestesia por xido nitroso (N.O). El N 0 rpidamente destruye la MeCbl .
conduciendo rpidamente al estado megaloblstico. La AdoCbl (adenosilcobalamina) est generalmente ausente, y la S-adenosilmetionina y el
folato total tambin disminuyen, con un aumento en la proporcin de folato en la forma de N -mctil FH.,
.
Los hallazgos clnicos se desarrollan rpidamente. Una alteracin
en la supresin de dU con un patrn de deficiencia de cobalamina (vase la Tabla 37-2) aparece tras 6 horas de exposicin, y los cambios megaloblsticos evidentes se observan en la mdula despus de 12 a 24
horas " " . Los neutrfilos hipersegmentados no aparecen hasta 5 das
tras la exposicin, pero luego persisten durante varios das . Algunos
dicen que los efectos hematolgicos del N.O pueden prevenirse mediante cido olnico (30 mg en la ciruga y 12 h ms tarde)
. Los
efectos del N.O desaparecen espontneamente tras unos pocos das: la
desaparicin puede ser acelerada por cido folnico o cobalamina .
23
26
2 5 72 y >
262
2 6 1 2 6 12 M
260
La mortalidad debida a la megaloblastosis inducida por N.O se

ha dado en pacientes con ttanos a los que se ha administrado N.O
durante semanas - . La utilizacin recreacional prolongada de
N 0 ha conducido a psicosis y a un trastorno neurolgico similar
a la enfermedad del sistema combinado - ". El personal de quirfano, sin embargo, no est en riesgo de anemia megaloblstica inducida por N.O .
La anemia megaloblstica aguda tambin se produce en otros
contextos clnicos. En pacientes gravemente enfermos, se produce un
estado megaloblstico de rpido desarrollo con trombocitopenia aguda con frecuencia en unidades de cuidados intensivos " . Especialmente en riesgo estn los pacientes muy transfundidos durante la
ciruga " , aqullos en dilisis o con nutricin parenteral total y aqullos que reciben antagonistas dbiles del folato tales como trimetoprim
. Las pistas morfolgicas para el diagnstico (p.cj.. neutrfilos hipersegmentados) estn ausentes con frecuencia en el frotis desangre, y tanto el folato eritrocitario como la cobalamina srica pueden ser normales, pero la mdula es siempre megaloblstica. Una respuesta rpida a dosis teraputicas de folato parenteral (5 mg/da) y
cobalamina (1 mg) es la regla.
265
Circunstancias especiales
435
266
267
268
Despus de una gastrectoma. La cobalamina debera administrarse

siempre despus de gastrectoma total. La administracin de cobalamina no es necesaria tras gastrectoma parcial, pero estos pacientes
deben ser vigilados en busca de anemia megaloblstica. teniendo presente que esta anemia podra enmascararse por la deficiencia de hierro posgastrectoma.
Sndrome del asa ciega. La anemia del sndrome de asa ciega puede tratarse mediante tratamiento con cobalamina parenteral. Tambin
responde tras una semana o ms a antibiticos de amplio espectro (ccfalexina monohidrato (Keflex) 250 mg cuatro veces al da ms metronidazol 250 mg tres veces al da durante 10 das)"' , y la prueba de
Schilling se normaliza. La correccin quirrgica adecuada de una lesin anatmica curar el sndrome.
Gusano marino. F.l tratamiento consiste en una nica dosis de 2 g
de niclosamida.
1
26
210
271
27
273
275 2 7 6
Uso de cobalamina oral

Recientemente se ha centrado mucho el inters en la posibilidad de
tratar la deficiencia de cobalamina con cobalamina o r a l " " . La
cobalamina oral puede utilizarse no slo para el tratamiento de la
deficiencia de cobalamina en la dieta que se observa en vegetarianos
y en pacientes con malnutricin general grave, sino tambin para el
tratamiento de pacientes con AP. siempre que estos pacientes sean
seguidos cuidadosamente ''. En pacientes sin factor intrnseco, alre2
25
ÂNEMIA MEGALOBLSTICA CAUSADA POR FRMACOS
Los frmacos que causan anemia megaloblstica estn enumerados

en la Tabla 37-3. La aminopterina y el metotrexato son casi idnticos en
estructura al cido flico. Despus de entrar en las clulas a travs del
transportador de folato' y adquirir una cadena de poliglutamalo .
actan como potentes inhibidores de la dihidrofolato reduclasa .
14
315
277
436
SECCIN V
ERITROCITOS
Tabla 37-3
Frmacos que causan anemia megaloblstica
Agentes
nal. vmito, y diarrea: anemia megaloblstic a : a l o p e c i a , c h i p e r p i g m e n t a c i n . F.l f r m a c o

s e e x c r e t a p o r e l r i o n , as q u e los e f e c t o s y
Referencia
bibliogrfica
Comentarios
t o x i c i d a d son p r o l o n g a d o s y a u m e n t a n s i l a
f u n c i n r e n a l est alterada.
Antifolatos
L a t o x i c i d a d c a u s a d a p o r estos a n t a g o n i s Metotrexato
Aminopterina
Pirimetamina
Trimetoprim
Sulfasalazma
Potente inhibidor de la dihidrololato reductasa

Tratar la sobredosis con acido folnico
Mucho mas dbil que metotrexato y aminopterina
Tratar con cido folnico y retirando el frmaco
Puede causar anemia megaloblstica aguda en
pacientes susceptibles, especialmente en aquellos
con depsitos bajos de folato
Clorguanida
(Proguanil)
Triamterene
277. 279
278
276
275
tas d e f o l a t o s e trata c o n c i d o f o l n i c o ( N - f o r m i l F F L l . H I f o l a t o por s m i s m o n o t i e n e u t i l i dad porque la reductasa bloqueada no puede

convertirlo a la f o r m a activa tetrahidro. El c i d o f o l n i c o . sin e m b a r g o , y a est e n l a f o r m a
280
281
t e t r a h i d r o , y es por lo t a n t o e f e c t i v a a pesar del

b l o q u e o de la reductasa. La dosis habitual de
cido folnico es de 3 mg a 6 m g / d a I M . Las
Anlogos de purinas
6-Mercaptopurina
6-Tioguanina
Azatioprina
Aciclovir
dosis m a y o r e s s e a d m i n i s t r a n e n p r o t o c o l o s d e
La megaloblastosis precede a la bipoplasia.

Generalmente leve
Responde a cido folnico pero no a folato
q u i m i o t e r a p i a e n los q u e e l c i d o f o l n i c o s e
282
u t i l i z a para rescatar a los p a c i e n t e s d e l i b e r a d a 283

284
285, 286
Megaloblastosis en altas dosis
m e n t e tratados c o n dosis letales d e m e t o t r e x a to. El cido folnico se utiliz intratecalmenle

en un paciente en el que una gran sobredosis
Anlogos de pirimldinas
5-Fluorouracilo
Floxuridina
(5-fluorodeoxiuridina)
6-Azauridina
Zidovudina (AZT)
de metotrexato se administr de f o r m a acci287. 288

288
Megaloblastosis leve
dental en el espacio subaracnoideo "'.

L a zidovudinii ( a z i d o t i m i d i n a . A Z T ) se u t i -
Bloquea la produccin de monofosfato de uridina

mediante la inhibicin de la orotidil decarboxilasa.
Ocasional megaloblastosis con cido ortico y
orotidina en la orina
La anemia megaloblstica grave es el principal efecto
secundario
liz e n infecciones V I H ( S I D A ) (vase C a p .

289
megaloblstica grave. La anemia o neutropenia

producidas por zidovudine pueden limitar la
u t i l i z a c i n d e este f r m a c o
290
Inhibidores de la ribonucleotldorreduclasa
Hidroxiurea
Citarabina (arabinsido
de citosina)
8 9 ) ' . Su principal efecto txico es la anemia
Megaloblastosis marcada en 1 -2 das de comenzar

el tratamiento. Revierte rpidamente al suspender
el frmaco
La megaloblastosis precoz es habitual
2 9 1 . 292
penia con
aspectos
mielodisplsicos
(vase
C a p . 8 9 ) . E l f r o t i s d e sangre m u e s t r a m o n o c i -
293. 294
tos v a c u o l a d o s . L a m e g a l o b l a s t o s i s e n l a i n f e c c i n del V I H p u e d e d e b e r s e a l a d e f i c i e n c i a
1
de f o l a t o y c o b a l a m i n a ' *
Fenobarbital
Primidona
Carbamacepina
ma la hematopoyesis, c o n d u c i e n d o a pancito-
Anlicomiclales
Fenitolna
(difenilhidantoina)
2 9 0
La infeccin del V I H suprime por s mis-
Megaloblastosis ocasional, asociada con bajos niveles

de folato Responde a altas dosis de folato
(1-5mg/dla).
Por qu los anricomiciales causan bajo folato no
esta aclarado, aunque un reciente estudio sugiere
que se relaciona con una elevacin del citocromo
P inducido por el frmaco.
295. 296
7 1 9
o a la t o x i c i d a d
por A Z T o trimetoprim.
2 9 7 , 298
299.300
para tratar la leucemia m i e l o i d e c r n i c a , p o l i -
3 0 1 . 302
c i t e m i a cera y t r o m b o c i t e m i a e s e n c i a l , y en
La h i d r o x i u r e a se u t i l i z a en altas dosis
d o s i s m s bajas p a r a t r a t a r l a p s o r i a s i s ( v a s e
Otros frmacos que descienden los Matos
C a p . 14). Inhibe la conversin de ribonucleo1 2
Anticonceptivos orales
Megaloblastosis ocasional A veces dsplasia

del crvix uterino, corregido con folato
tides a dcsoxirribonuclctidos ". Los c a m -
303-306
bios megaloblsticos marcados se encuentran

de f o r m a h a b i t u a l en la m d u l a en I a 2 d a s
307
308
Glutetimida
Cicloserina
desde el inicio del tratamiento con h i d r o x i u -
Inhibidores de la H-/K- ATPasa

Omeprazol
rea
El uso prolongado causa una cada en los niveles

de cobalamina srica
309
( N . O ) se comenta en " A n e m i a megaloblstica
Miscelnea
Metlormina
Fenformina
Colchicina
Neomicina
Arsnico
" ' . Estos c a m b i o s revierten r p i d a m e n -
La megaloblastosis debida a x i d o nitroso
Lansoprazol
Nfi
Acido p-aminosaliclico
2 9
t e tras l a r e t i r a d a d e l f r m a c o .
aguda".
Vase "Anemia megaloblstica aguda" en este capitulo

Causa malabsorcin de cobalamina con ocasional
anemia megaloblstica leve
A T P a s a est asociada con niveles r e d u c i d o s
310
de c o b a l a m i n a srica, p o s i b l e m e n t e a causa
312
311
313
d e l a c a p a c i d a d d e estos f r m a c o s p a r a i n h i b i r
1
la f u n c i n de la clula p a r i e t a l " . Esto no es

u n p r o b l e m a c u a n d o estos f r m a c o s s e u t i l i )
<
M e d i a n t e el bloqueo de la reaccin F H - F H
p r e s u m i b l e m e n t e d e otros inhibidores H 7 K * -
Causa malabsorcin de cobalamina pero no anemia
Causa hematopoyesis mielodisplsica, a veces con

cambios megaloblsticos
omepmzol
La utilizacin prolongada de
308
zan a intervalos c o r t o s " "
0 2 5
y q u i z i n h i b i e n d o otras
e n z i m a s del m e t a b o l i s m o del f o l a t o . r e a l i z a n l a r p i d a r e t i r a d a d e f o latos desde e l f r a g m e n t o d e c a r b o n o - 1 d e l d e p s i t o del t r a n s p o r t a d o r ,
AN
AL0BLASTICA EN LA INFANCIA
c a u s a n d o una c a d a e n l a biosntesis d e n u c l c i i d o s ( e s p e c i a l m e n t e t i m i d i n a ) que conduce a un desarreglo principal en la replicacin del

2
ADN '
8 2 7 9
MALABSORCIN DE COBALAMINA
(vase e l C a p . 2 5 ) .
Los efectos txicos incluyen lesiones bucales necrticas; ulce-
La malabsorcin de cobalamina se da en cinco enfermedades infanti-
raciones del esfago, intestino delgado y colon, con dolor a b d o m i -
les: 1) malabsorcin de c o b a l a m i n a en presencia de secrecin n o r m a l
CAPTULO 37
dc factor intrnseco. 2) alteracin congenita del factor intrnseco.

3) deficiencia de transcobalamina I I . 4) deficiencia congenita del cnlacc-R y 5) anemia perniciosa verdadera de la infancia. F.l tratamiento de la deficiencia de cobalamina en la infancia ha sido concienzudamente revisado' .
26
MALABSORCIN SELECTIVA DE COBALAMINA

(ENFERMEDAD DE IMERSLUND-GRSBECKp
Esta enfermedad es un fallo hereditario de transporte del complejo
factor intrnseco-Cbl por el leo, generalmente acompaado dc proteinuria (principalmente albmina)'"-'* "". Puede ser la causa ms comn de deficiencia dc cobalamina en la infancia" ' *'". La deficiencia de cobalamina se observa generalmente antes de los 2 aos, pero
puede aparecer ms tarde "" "-\ Ambas partes de la prueba de Schilling estn alteradas, pero la secrecin dc factor intrnseco y HC1. los
niveles de TC-I y II y la histologa gstrica e intestinal son todas normales, y no existen anticuerpos contra el factor intrnseco"'''" '".
Los receptores de factor intrnseco-Cbl estn presentes en algunos pero no en todos los pacientes'" " . Se desconoce el defecto molecular
responsable de esta enfermedad.
5
74
437
ANEMIAS MEGALOBLASTIC^
Los pacientes se tratan con cobalamina I M . La anemia se corrige,

pero la proteinuria persiste.
57
nstico prenatal puede ser posible' . El suero debera obtenerse previamente al tratamiento, porque los niveles de TC-II en las personas
normales caen rpidamente una vez se administra la cobalamina" . La
deficiencia dc TC-II se trata con dosis de cobalamina suficientemente
grandes como para forzar la vitamina lo necesario dentro de las clulas para permitir la funcin normal. El tratamiento inicial puede realizarse con vitamina B , , oral o hidroxicobalamina. de 500 pg a 1.000 pg
dos veces por semana, o hidroxicobalamina I M . 1.000 pg/semana. siguiendo los recuentos sanguneos, los sntomas y la funcin inmune, y
ajustando dosis por encima segn sea necesario.
40
Deficiencia del enlace-R

La deficiencia congnita del enlace-R se ha publicado en seis pacientes - ' ' - ' . ninguno de los cuales tuvo una manifestacin clnica
de deficiencia de cobalamina. aunque los niveles sricos de cobalamina de los pacientes estn claramente por debajo de lo normal. Los
enlaces R estaban deficitarios en los leucocitos y saliva, as como en
el plasma. Estos pacientes mostraron que los enlaces R no eran esenciales para la salud.
215
227
54
Anemia perniciosa juvenil verdadera

La AP verdadera, con atrofia gstrica y un defecto en la secrecin de
factor intrnseco, es extremadamente rara en la infancia' " ''. Los pacientes generalmente se presentan en la segunda dcada con deficiencia de cobalamina. Suele haber anticuerpos antifactor intrnseco sricos '. El diagnstico y tratamiento son los mismos que para la AP en
adultos.
5
DEFICIENCIA CONGENITA DEL FACTOR INTRNSECO

sta es una enfermedad autosmica recesiva en la que las clulas parietales no producen factor intrnseco funcionalmente normal" "" .
Los pacientes se presentan con irritabilidad y anemia megaloblstica cuando sus depsitos de cobalamina (menores de 25 pg en el nacimiento) se agotan. La enfermedad se presenta generalmente a los 6
a 24 meses dc edad. La secrecin dc HCI y la histologa gstrica son
normales, no existe proteinuria, y los anticuerpos antifactor intrnseco estn ausentes -" ' -" . La prueba dc Schilling alterada se corrige con factor intrnseco oral'"'. El tratamiento sigue con dosis estndar de cobalamina IM.
6
74
5 26
12
ERRORES C0NGNIT0S DEL METABOLISMO

DE LA COBALAMINA 357
358
DEFICIENCIA DE TRANSCOBALAMINAII (TC-II)
340
sta es una enfermedad autosmica recesiva que causa una anemia megaloblstica evidente que generalmente se presenta en la primera infancia"" '. La enfermedad es peligrosamente engaosa, porque proviene
de una deficiencia muy grave de cobalamina tisular. normalmente con
niveles normales de cobalamina srica, y si no se diagnostica causa dao irreversible del SNC" . Los pacientes estn sanos al nacer, pero desarrollan signos y sntomas de deficiencia de cobalamina durante las
primeras semanas de vida: una pancitopenia rpidamente progresiva,
lceras bucales, vmito y diarrea. Pueden producirse infecciones bacterianas recurrentes - "" - . Los hallazgos neurolgicos no son prominentes en las etapas precoces de la enfermedad" .
4
La cobalamina se convierte a AdoCbl y McCbl mediante una serie

compleja de transformaciones que implican varios pasos (vase el
Cap. 34). Se han descrito siete trastornos que afectan a esta ruta de
transformacin de la cobalamina. uno por cada uno dc los pasos. Como las causas moleculares dc estos trastornos todava no se han caracterizado completamente, los trastornos por s mismos no se han
denominado segn la protena deficitaria, sino que se han designado
con letras, como en la "mulante de cobalamina clase 'cobalamina A'",
o "cblA". Basndose en los metabolitos alterados en la orina de los
pacientes, estos trastornos pueden agruparse en tres sndromes clnicos (Tabla 37-4).
47
540 7
145
47
El folato y la cobalamina sricos son normales (la segunda porque

la mayora de la cobalamina se transporta por TC-I, no por TC-II) y se
encuentra poca homocistena o cido mctilmalnico en la orina " ',
pero la mdula es megaloblstica (unos pocos pacientes mostraron hipoplasia critroide grave ''). La prueba dc Schilling es generalmente' ",
pero no siempre ", anormal, y no se corrige nunca mediante factor intrnseco. El diagnstico se realiza midiendo la TC-II srica" . El diag146
141
14
Aciduria metilmalnica sola (cblA, cblB y c b l F
359
362
)
6
lw
En la cblA y cblB. la produccin de AdoCbl est alterada' ' . pero

la produccin de McCbl es normal: en la cblF. la salida de cobalamina al citosol es defectuosa. Los pacientes se presentan en la infancia
con acidosis porque no pueden catabolizar el cido mctilmalnico.
Los sntomas incluyen letarga y retraso en el crecimiento, vmitos, y
problemas neurolgicos. El retraso mental no es significativo, y no
existe anemia megaloblstica. La mayora de los pacientes responden
a 1.000 pg/da de OHCbl o CNCbl' .
64
15
Tabla 37-4
Sndromes de clases mutantes de cobalamina
Sndrome
. CblB. CblF
CblE. CblG
. CbID
J ^ U M o ,
+
+
Homocistinuria
Anemia
megaloblstica
Homocistinuria sola (cblE y c b l G
En estos trastornos, la V'-mctilteirahidrofolato-homocistena metiltransferasa es capaz dc producir metionina pero tiene dificultad para
producir McCbl. En pacientes con cblG. la metionina sintetasa est
ausente o es defectuosa' : la cblE se debe a un fallo al reactivar la
metionina sintetasa que se ha inactivado por oxidacin de su cobalamina ligada' (vase el Cap. 34). Los pacientes se presentan en la
infancia con vmitos, retraso mental y anemia megaloblstica. Responden bien a CNCbl a I .(M)() pg por da o por semana. Los bebs
M
69
3 6 53 6 7
438
SECCIN V
ERITROCITOS
diagnosticados prenatalmcntc y iratados desde el nacimiento mustrun un desarrollo normal.
blstica. alteracin del crecimiento y excrecin de cido ortico en la

orina. Los niveles de cobalamina y folato son normales.
Aciduria metilmalnica y homocistinuria

(cblC y c b l D
" )
Sndrome de Lesch-Nyhan
365370
372
En estos trastornos, el defecto en la transformacin de Cbl afecta tanto a la AdoCbl como a la MeCbl. probablemente porque la reduccin
del cobalto de Co * a Co * es defectuosa. La edad en la presentacin
inicial oscila desde la temprana infancia hasta la adolescencia. Adems de letarga y retraso en el crecimiento, los bebs afectos se presentan con dificultades ncurolgicas serias, mientras que los pacientes ms mayores se presentan con problemas psicolgicos y demencia
progresiva junto con signos y sntomas motores. En un feto con riesgo de cblC. el diagnstico se descart prenatalmente mediante biopsia de vellosidad eorinicu' '. Lu anemia megaloblstica se da en
alrededor de la mitad de los casos. Los pacientes responden parcialmente a 1.000 pg/da de OHCbl o CNCbl.
3
Un diagnstico provisional de una mutacin de cobalamina puede realizarse mediante la demostracin de aciduria metilmalnica y/o
homocistinuria en un paciente con los hallazgos clnicos descritos
arriba. Establecer un diagnstico requiere disponer de un laboratorio
especializado. En un paciente en el que se sospecha una mutacin de
cobalamina. el tratamiento debera comenzarse mientras se esperan
los resultados de la prueba, porque el tratamiento precoz con cobalamina en altas dosis est libre de riesgos y puede reducir la posibilidad
de dao al sistema nervioso central. Los fetos con estas enfermedades
se han tratado con xito en el tero con dosis muy grandes de cianocobalamina administradas parenteralmente a la madre'
E R R O R E S C O N G N I T O S DEL METABOLISMO DEL FOLATO
3 7 5
La anemia megaloblstica en la infancia se ha descrito en tres trastornos hereditarios del metabolismo del folato.
Malabsorcin congnita del f o l a t o
El sndrome de Lesch-Nyhan es un trastorno ligado al X del metabolismo purnico caracterizado por hiperurieemia. hiperuricosuria y una
enfermedad neurolgica con automutilacin. Est causado por una deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa. Un paciente tena anemia megaloblstica"".
Anemia megaloblstica con respuesta a tiamina

Se han publicado siete nios con anemia megaloblstica grave, sordera neurosensorial y diabetes mellitus, todos de comienzo en la infancia "" ''. La anemia respondi a tiamina (de 25 mg a 100 mg/da).
En dos pacientes con esta enfermedad, se public que la mdula era
mielodisplsica'" . El gen para este misterioso trastorno se mape recientemente en el brazo largo del cromosoma I " , pero el defecto
bioqumico es completamente desconocido.
38
18
O T R A S C A U S A S DE ANEMIA MEGALOBLSTICA
A N E M I A DISERITR0P0YTICA C O N G N I T A
Las anemias diseritropoyticas congnitas son anemias crnicas, con

frecuencia leves, que muestran cambios displsicos que afectan a la
lnea celular roja solamente, de forma ms tpica con multinucleridad
de los normoblastos. Se presentan como trastornos de depsito de
hierro. De los tres tipos, dos (tipo I'*" generalmente y tipo III''"' ocasionalmente) muestran precursores megaloblsticos de glbulos rojos
(vase el Cap. 43).
3 7 6 3 7 7
ANEMIA MEGALOBLSTICA REFRACTARIA
Los pacientes no pueden absorber folato del tracto gastrointestinal o

transportarlo en el lquido cefalorraqudeo. Se presentan con anemia
megaloblstica grave, crisis, retraso mental y otros hallazgos del sistema nervioso central. Los niveles de folato son bajos en el suero y
nulos en el lquido cefalorraqudeo. El folato administrado parenteralmente ha corregido la anemia y las crisis en algunos pacientes, pero no ha tenido efecto en otros sntomas del SNC o sobre el nivel de
folato del SNC.
Deficiencia de dihidrofolato r e d u c t a s a
378
Un paciente del que se pens que tena deficiencia de dihidrofolato

reductasa debut con anemia megaloblstica aislada a las 6 semanas
de edad. Su anemia respondi a cido folnico pero no a cido flico.
5
Deficiencia de N -metil F H :
homocistena metiltransferasa
4
379
La actividad disminuida de metiltransferasa se encontr en una

biopsia heptica de un nio con anemia megaloblstica y retraso
mental. La anemia no respondi a folato. cobalamina ni fosfato de
piridoxal.
OTROS ERRORES CONGNITOS
La anemia megaloblstica refractaria se reconoce ahora como una

manifestacin de sndromes mielodisplsicos y sideroblsticos (vanse los Caps. 63 y 92). Los cambios megaloblsticos son atpicos. con
aspectos displsicos limitados a la serie eritroide: los metamielocitos
y bandas gigantes estn ausentes de la mdula. La combinacin de un
trastorno mieloproliferativo y deficiencia verdadera de cobalamina
pueden dar lugar a un cuadro confuso "' '"-'. Pocos pacientes con anemia megaloblstica refractaria responden a dosis farmacolgicas de
piridoxina (200 mg/da)'"'. quizs debido a un efecto sobre la serintransformilasa. la cual requiere tanto piridoxina como folato.
1
ERITROLEUCEMIA (SNDROME DE DI GUGLIELMO)
La critroleucemia es la etapa ms precoz de la leucemia mieloblstica aguda M6 (vase el Cap. 93). Las clulas rojas nucleadas aparecen
en el frotis. y la mdula muestra hipeiplasia que afecta a los precursores de clulas rojas megaloblsticos de aspecto muy abigarrado,
que contienen con frecuencia mltiples ncleos o fragmentos nucleares. La enfermedad suele evolucionur rpidamente hacia leucemia
aguda micloblstica clsica.
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384.
445
3 8
Deficiencia de hierro
Virgil F. Fairbanks y Ernest Beutler
La deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro

son trastornos nutricionales y hcmatolgicos frecuentes en
Norteamrica y en todo el mundo, y afectan a una poblacin
estimada de 2 millones de personas. En bebs y nios pequeos la deficiencia de hierro se debe ms frecuentemente a hierro insuficiente en la dieta. En mujeres jvenes suele ser el resultado de prdida de sangre por la menstruacin o una
consecuencia del embarazo. En adultos mayores el sangrado
puede provenir del tracto gastrointestinal, como hemorroides,
sangrado por lcera pptica, hernia de hiato, cncer de colon
o angiodisplasia. Puede provenir de leiomiomas o carcinoma
uterinos, o de un tumor renal. La prdida de sangre pulmonar
se evidencia generalmente por hemoptisis crnica debida a infeccin, tumor, o como resultado de hemosiderosis pulmonar
idioptica. Sin embargo, el esputo sanguinolento puede ser deglutido, y el sangrado pulmonar puede confundirse con sangrado gastrointestinal. La deficiencia de hierro tiene efectos
adversos sobre la actividad de numerosas enzimas, y en bebs
puede provocar alteracin del crecimiento y del desarrollo intelectual. Los aspectos hcmatolgicos de la deficiencia de hierro no son especficos, y con demasiada frecuencia se confunden con otras causas de anemia microctica tales como
talasemias. enfermedad crnica, neoplasias renales y otros
trastornos. Una concentracin srica baja de ferritina es un
indicador excelente de la deficiencia de hierro. La prueba de
la protoporfirina con zinc critrocitaria es una prueba de criba
til pero sin especificidad. Otras pruebas de laboratorio que
pueden ser tiles son pruebas para el receptor de la transferrina srica, concentracin de ferritina critrocitaria, o saturacin de hierro ferritina srica. El diagnstico de deficiencia
de hierro, particularmente en un adulto, obliga al clnico a determinar la localizacin y causa de la prdida de sangre y a
corregirla si es posible. El tratamiento de la deficiencia de hierro con sales ferrosas, en dosis de 1 (HI mg a 200 mg de hierro
elemental diario, es superior, ms seguro, y mucho menos caro que el tratamiento parenteral. Las preparaciones con proteccin entrica y de liberacin prolongada deberan evitarse.
La correccin completa de la anemia se espera en 8 a 12 semanas, dependiendo de la edad del paciente. Si esta respuesta
no se alcanza, el paciente y el diagnstico requieren reevaluacin. La administracin de hierro debera continuarse durante 8 meses tras la correccin de la anemia o tanto tiempo como
contine el sangrado.
dad que cambian imperceptiblemente de uno a otro. La depletion de

hierrt) es la etapa ms temprana de la deficiencia de hierro, en la cual
el hierro del depsito est disminuido o ausente, pero la concentracin srica de hierro y los niveles de hemoglobina en sangre son normales. La deficiencia de hierro sin anemia es una etapa algo ms
avanzada de deficiencia de hierro, caracterizada por la disminucin o
ausencia del hierro en depsito, generalmente con concentracin de
hierro srico y saturacin de transferrina bajos, sin anemia franca. La
anemia por deficiencia de hierro es la etapa ms avanzada de deficiencia de hierro. Se caracteriza por la disminucin o ausencia de los
depsitos de hierro, baja concentracin de hierro srico, baja saturacin de transferrina y concentracin de hemoglobina o valor de hcmatcrito bajos.
En ciertos trastornos raros, como la hemosiderosis pulmonar idioptica o la hemoglobinuria paroxstica nocturna (vase Cap. 56), la
anemia por deficiencia de hierro puede ocurrir sin depleein de hierro como resultado de la redistribucin del hierro corporal.
Las manifestaciones clnicas de la anemia por deficiencia de hierro parecen haberse reconocido en pocas ms antiguas. Una enfermedad caracterizada por palidez, disnea y edema se describi alrededor del 1.500 a.C. en el Papiro ebers, un manual de tratamiento que se
cree es el ms antiguo manuscrito completo existente . Esta antigua
enfermedad puede haberse causado por la prdida crnica de sangre
por infeccin por gusano con gancho. La clorosis, o "enfermedad verde", fue bien conocida por los mdicos europeos desde mediados del
siglo X V I I . En Francia, hacia la mitad del siglo X V I I . las sales de hierro y otros remedios (incluyendo, incluso, la flebotoma) se utilizaban
en su tratamiento. No mucho despus. Sydenham recomend el hierro
como remedio especfico para la clorosis. Durante los 100 aos que
precedieron a 1930. el hierro se utiliz en el tratamiento de la clorosis,
con frecuencia en dosis ineficaces, aunque el mecanismo de accin del
hierro y la adecuacin de su uso fueron muy controvertidos.
1
Al comienzo del siglo X X . se estableci que la clorosis se caracterizaba por una disminucin en el contenido de hierro de la sangre y
por la presencia de eritrocitos hipocrmicos. La mayora del trabajo
fundamental sobre el metabolismo del hierro y la deficiencia de hierro se ha llevado a cabo durante este siglo .
2
ETIOLOGA
La deficiencia de hierro puede darse como resultado de la prdida
crnica de sangre, aporte inadecuado de hierro en la dieta, malabsorein de hierro, desvo de hierro a la eritropoyesis fetal o del nio durante el embarazo y lactancia, hemolisis intravascular eon hemoglobinuria, o una combinacin de estos factores.
La deficiencia de hierro es el estado en el cual el contenido de hierro
en el cuerpo es menor del normal. Se da con varios grados de grave-
Sangrado
Gastrointestinal. En los hombres y mujeres posmenopusicas la deficiencia de hierro est ms habitualmente causada por sangrado crnico procedente del tracto gastrointestinal. Una lista parcial de causas
de tal prdida de sangre se presenta en la Tabla 38-1. En el adulto las
causas ms frecuentes de sangrado gastrointestinal son la lcera pptica, hernia de hiato, gastritis (incluyendo la debida al alcohol o in-
Las siguientes abreviaciones y acrnimos pueden encontrarse en este capitulo son:

MAO, monoamino oxidas; MCH. contenido medio de hemoglobina critrocitaria:
VCM. volumen corpuscular medio: RDA. tolerancia diaria recomendada; RDW, anchura de la distribucin de glbulos rojos: TIBC capacidad total de fijacin de hierro:
UIBC, capacidad de fijacin de hierro latente o no saturada.
447
448
SECCIN V
ERITROCITOS
-
Tabla 38-1
Fuentes de prdida de sangre
Tracto respiratorio
Carcinoma
Epistaxis
Hemosiderosis pulmonar idioptica
Infecciones
Telangiectasias
Tracto alimentario
Esfago
Varices
Estmago
Angiodisplasia
Ectasia vascular antral
Carcinoma
Gastritis
Hemangioma
Hernia de hiato
Hipergastrinemia
Leiomioma (enfermedad
de Mentrier)
Hipertrofia mucosa
lcera
Varices
intestino delgado
Pncreas aberrante
Angiodisplasia
Carcinoma
Helmintiasis
Hemangioma
Inlususcepcin
Leiomioma
Diverticulo de Meckel
Plipo
Enteritis regional
Telangiectasia
lcera
Oclusin vascular
Vlvulo
Tracio biliar
Pncreas aberrante
Carcinoma
Colelitiasis
Sangrado intraheptico
Aneurisma roto
Traumatismo
Colon
Amebiasis
Angiodisplasia
Carcinoma
Diverticulo
Hemangioma
Plipo
Telangiectasia
Colitis ulcerosa
Recto
Angiodisplasia
Carcinoma
Hemorroides
Ulceracin
Tracto genitourinario
Rion
Hematuria
Carcinoma
Enlermedad de Goodpasture
Enfermedad inflamatoria
Hemoglobinuria
Hemoglobinuria de la marcha
Hemoglobinuria paroxlstica nocturna
Hemolisis valvular
Flebotoma
y parece ser el lugar de sangrado. En una serie de 109 casos de hernias grandes diafragmticas. un tercio tena tales erosiones lineales:
la mayora de estos pacientes estaban anmicos .
La gastritis debida a la ingestin de frmacos es otra causa comn
de sangrado. La ingestin de aspirina es tan frecuente como causa de
sangrado en pacientes sin lcera preexistente como en aqullos con
lcera pptica . Otras medicaciones (glucocorticoides. indometacina.
ibuprofen, u otros frmacos antiinflamatorios no csteroideos) pueden
tambin causar sangrado por inducir lcera gstrica o duodenal o colitis ". La utilizacin de medicaciones con recubierta entrica que
contienen cloruro potsico ha conducido a sangrado grave por ulceraciones entricas. La gastritis debida a la ingestin de alcohol tambin puede causar prdida de sangre significativa.
tero
Adenomiomas
Carcinoma
Menstruacin/menorragia
Donacin de sangre
Nosocomial
Autoinducida (Lasthnie de Ferjol)
Teraputica (p. e.. en la policitemia vera).
En un estudio de 114 pacientes ambulatorios referidos al gastroenterlogo para investigacin de la deficiencia de hierro. 45 tenan
fuentes de sangrado gastrointestinal y 18 la tenan colnica". En otros
100 pacientes en los que la localizacin de sangrado podra no establecerse por otro medio diferente de la laparotoma, se encontr que
un tumor maligno era la causa en el 10% . La enteritis tras la irradiacin teraputica de visceras abdominales tambin puede ser causa de
sangrado gastrointestinal, que conduce a la anemia por deficiencia de
hierro. El cncer de colon, los divertculos colnicos. los tumores periampularcs. los leiomiomas. adenomas y otras neoplasias malignas o
benignas del intestino se encuentran entre las causas de prdida crnica de sangre" .
12
17
16
La prdida crnica de sangre por varices esofgicas o gstricas

puede conducir a anemia por deficiencia de hierro. En la telangiectasia hemorrgica hereditaria (Cap. 121 y Lmina XXV-41.42). las lesiones caractersticas asientan habitualmente en los pulpejos de los
dedos, tabique nasal, lengua, labios, mrgenes (hlices) de orejas,
mucosa oral y farngea, palmas y plantas y otras superficies cutneas
y epiteliales a lo largo de todo el cuerpo. Aquellas lesiones que se dan
en el tracto gastrointestinal son particularmente propensas a sangrar
y a causar deficiencia de hierro. Las estrucluras venosas sublinguales
dilatadas, tortuosas: los hemangiomas vinosos habitualmente observados en la vejez, y las araas telangiectsicas de la enfermedad heptica crnica suelen ser fcilmente distinguibles de las lesiones de la
telangiectasia hemorrgica hereditaria. El sangrado por telangiectasias intestinales tambin se ha observado en la csclcrodcrmia y en el
sndrome de Turner'". Los hemangiomas cutneos (nevus ampolloso
azul gomoso) puede asociarse con hemorragias de hemangiomas intestinales . La prdida crnica de sangre es con frecuencia la causa de la anemia en la artritis reumatoide (quiz resultado del tratamiento con aspirina o glucocorticoides). colitis ulcerosa y enteritis
regional. El sangrado hemorroidal puede conducir a la anemia grave
por deficiencia de hierro. La prdida crnica de sangre puede provenir de la hipertrofia mucosa gstrica difusa (enfermedad de Mentrier) . La ulceracin gstrica y el sangrado pueden tambin ocurrir
en trastornos de hipergastrinemia. como en el sndrome de ZollingerEllison y sndrome seudo-Zollinger-EHison '. La policitemia vera se
asocia tpicamente con deficiencia de hierro como resultado bien de
hemorragia gastrointestinal espontnea que se observa frecuentemente en este trastorno, bien del tratamiento con flebotoma, o por ambos
mecanismos.
17
1921
72
gesta de aspirina), hemorroides, alteraciones vasculares (como angiodisplasia) y neoplasias. La infeccin por Helicobacter pylori se ha
asociado con una incidencia aumentada de deficiencia de hierro, incluso en ausencia de lcera pptica franca".
La hernia diafragmtica (hiatal) se asocia frecuentemente con
sangrado gastrointestinal. I.a frecuencia de la anemia oscila entre el
8% y el 38% " . El sangrado es mucho ms probable en pacientes con
hernias paraesofgicas o grandes que en aqullos con hernias por deslizamiento o pequeas '". Es probable que la hemorragia siga al dao a la mucosa en el cuello del saco, donde el estmago herniado se
mueve a un lado y otro sobre la cruz, del diafragma durante la respiracin - . Los cambios en la mucosa no siempre pueden demostrarse
por esofagoscopia o gastroscopia en pacientes que han tenido prdida de sangre por hernia de hiato. Sin embargo, una erosin gstrica lineal, tambin denominada lcera de Cameron. frecuentemente se
produce en las crestas de los pliegues mucosos al nivel del diafragma
J
45
La anemia que sigue a la gastrectoma subtotal se ha atribuido generalmente a la absorcin reducida de hierro en la dieta , pero el sangrado gastrointestinal intermitente tambin puede ser un factor contribuyente. De 8 pacientes cuyos eritrocitos fueron marcados con
Na,"Cr0 para permitir la cuantificacin precisa de la prdida sangunea fecal diaria , en 7 se demostr que perdan de 3.2 ml a 6.5 mi de
sangre por da. Esto es un incremento muy ligero pero significativo de
prdida de sangre fecal diario, la cual es normalmente menor de 2 mi
por da. Durante un perodo de varios aos esto podra conducir perfectamente a anemia por deficiencia de hierro. Las pruebas qumicas para
la prdida de sangre fecal normalmente son insensibles a la prdida diaria de menos de 5 ml a 10 mi de sangre, aunque esto depende hasta cierto punto de la localizacin del sangrado en el tracto gastrointestinal.
7425
26
CAPTULO 3 8
DEFICIENCIA D E HIERRO
Las lesiones de angiodisplasia pueden asentar en cualquier parte

del tracto gastrointestinal, pero son ms frecuentes en el ciego o colon ascendente . Estas alteraciones vasculares diminutas pueden ser
la causa de prdida significativa de sangre, Generalmente se requiere endoscopia para el diagnstico '". La ectasia vascular del antro
gstrico exhibe una apariencia endoscpica caracterstica ("estmago en sanda") y es otra causa de prdida de sangre *''". La hemorragia en la vescula es una causa rara de anemia crnica por deficiencia de hierro .
La parasitacin intestinal, particularmente por tenias, es una
causa principal de prdida de sangre gastrointestinal en muchas
partes del cuerpo. Los defectos hemostticos, particularmente
aqullos relacionados con la funcin o nmero alterados de plaquetas, puede conducir al sangrado gastrointestinal. El sangrado
gastrointestinal es frecuente en la enfermedad de von Willcbrand
(Cap. 135). Cuando un paciente con un trastorno de la hemoslasia
sufre un sangrado gastrointestinal, uno debe considerar la posibilidad de que el sangrado pueda no estar causado por un defecto hemosttico solo y de que pueda haber una lesin anatmica del tracto gastrointestinal.
27
4 4 9
El sangrado excesivo puede estar causado por fibromas uterinos y

neoplasias malignas. Las neoplasias. clculos, o la enfermedad inflamatoria del rion, urter, o vejiga pueden causar suficiente prdida
crnica de sangre como para producir deficiencia de hierro.
27
Anemia facticia
14
La ingestin de leche entera de vaca puede inducir enteropata

con prdida de protenas y sangrado gastrointestinal en bebs '",
probablemente por hipersensibilidad o alergia. En cuatro de tales
casos observados endoscpicamente. se demostr gastritis o gastroduodenitis erosiva como fuente probable de sangrado' . Al menos
durante el primer ao de vida, los nios no deberan recibir leche
bovina entera, ni cruda ni pasteurizada . Un mayor calentamiento
prolongado, como en la preparacin de las frmulas del beb, elimina este problema. La anemia por s misma puede aumentar la
cantidad de sangre perdida en las heces del beb, quiz debido a un
efecto adverso de la deficiencia de hierro sobre la mucosa intestinal.
Las lesiones intrnsecas del tracto gastrointestinal, como las enumeradas arriba, pueden causar sangrado en beb y tambin en nios
ms mayores. En bebs o nios pequeos, la lcera pptica es una
causa infrecuente del sangrado gastrointestinal. El divertculo de
Meckel normalmente causa sangrado gastrointestinal evidente, manifestado como hematoqueeia. Como el divertculo de Meckel normalmente no se evidencia mediante exploracin radiolgica, es fcil pasarlo por alto como causa de hemorragia gastrointestinal.
15
La anemia facticia debida a sangrado auloprovocado puede suponer

un gran problema diagnstico y teraputico. Este raro trastorno se ha
llamado tambin, en alusin literaria a un personaje ficticio, sndrome de Lasthnie de Ferjol. (En la novela romntica de Barbey d" Aurevilly. Une Histoire Sans Nom. Lasthnie de Ferjol era una mujer
joven destacada por extrema palidez y languidez, que habitualmente
y en secreto se practicaba autoexanguinacin clavndose agujas en
el corazn). La mayora de los pacientes son mujeres. Con frecuencia tienen una historia de numerosas transfusiones de sangre. La anemia es crnica y puede ser grave, con concentracin de hemoglobina en sangre persistentemente tan baja como 5 g a 6 g/dl. La
localizacin de la prdida de sangre inducida es oscura. De ah. las
pacientes son sometidas a numerosas exploraciones radiolgicas y
endoscpicas. generalmente en vano. Las pacientes suelen ser refractarias al consejo y tratamiento mdicos ' *. Pueden estar deprimidas y ser suicidas; algunas pueden sufrir anorexia nerviosa. El
cuidado psiquitrico es necesario pero con frecuencia infructuoso.
4 4
Anemia nosocomial
,g
Tracto respiratorio. La hemoptisis recurrente puede conducir a

anemia por deficiencia de hierro. Puede ser debida a alteraciones congnitas del tracto respiratorio, alteraciones vasculares endobronquiales. infecciones crnicas, neoplasias. o enfermedad cardaca valvular.
La anemia grave por deficiencia de hierro es una manifestacin de la
hemosiderosis pulmonar idioptica y del sndrome de Goodpasture
(glomerulonefritis progresiva con hemorragia intrapulmonar) ". En
algunos de estos trastornos, la hemoptisis puede no observarse, pero
pueden tragarse cantidades suficientes de esputo con sangre para provocar pruebas de sangre oculta en heces positivas.
4
Tracto genitourinario. El sangrado menstrual es una causa muy

frecuente de deficiencia de hierro . La cantidad de prdida de sangre
con la menstruacin vara mucho de una mujer a otra y es difcil evaluar mediante el interrogatorio a la paciente. La prdida media desangre menstrual es de alrededor de 40 mi por ciclo. La de prdida de
sangre excede 80 mi (equivalente a alrededor de 30 mg de hierro) por
ciclo en slo el W7c de las mujeres . El volumen de sangre perdido
en el curso de un ciclo menstrual puede ser hasta de 495 mi en mujeres no anmicas, aparentemente sanas, que no reparan en que su flujo menstrual es excesivo. La cantidad de prdida de sangre menstrual
no parece variar marcadamente de un ciclo a otro para una persona
determinada'". La utilizacin del dispositivo intrauterino para contracepcin incrementa la prdida de sangre menstrual , especialmente
durante el primer ao de uso. Como la absorcin de I mg de hierro
por da requiere un aporte en la dieta de entre 10 mg y 20 mg de hierro, es fcil comprender por qu. con un promedio de aporte de hierro
en la dieta de aproximadamente 10 mg por da. el balance de hierro
en muchas mujeres menstruantes es bajo.
41
42
44
En el curso de la atencin mdica, los hemogramas repetitivos pueden provocar una retirada de gran cantidad de sangre '', y esta flebotoma yatrognica puede provocar anemia por deficiencia de hierro.
4
Anemia incidental a la donacin de sangre

Cada donacin de sangre completa retira alrededor de 200 mg a 250 mg
de hierro del cuerpo. Menores cantidades de hierro se retiran en el curso de donaciones de plaquetas o leucocitos. Los donantes potenciales
son escrutados en bancos de sangre, as que aqullos con anemia franca no son flebotomizados. Aun as. a la hora en que son excluidos de
la donacin, los donantes de sangre estn dcplecionados de hierro y
pueden desarrollar sin problemas anemia por deficiencia de hierro con
relativamente pequeas prdidas de sangre adicionales .
50
Embarazo
En el embarazo, la prdida media de sangre resultante del desvo de
hierro al feto para la critropoyesis. la prdida de sangre en el parto
(equivalente a un promedio de 150 mg a 200 mg de hierro) y la lactancia es en conjunto de alrededor de 900 mg: en trminos de contenido de hierro, esto es equivalente a la prdida de ms de 2 litros desangre. Aproximadamente 30 mg de hierro pueden ser expendidos
sensualmente en la lactancia. Como la mayora de las mujeres comienzan la gestacin con reservas bajas de hierro, estas demandas
adicionales frecuentemente provocan anemia por deficiencia de hierro. La deplecin de hierro se ha publicado en un 85"? a un 100% de
las mujeres gestantes. La incidencia es ms baja en mujeres que toman suplementos orales de hierro . Es ms. las madres deficientes
en hierro son propensas a tener bebs con reservas bajas de hierro '.
La implicacin clara es que todas las mujeres embarazadas deberan
recibir hierro oral profilctico, una prctica que es con frecuencia no
atendida por los obstetras .
515:
54
Deficienca de hierro en la dieta

F.n bebs, la deficiencia de hierro es con mayor frecuencia resultado
de la utilizacin de dietas con leche no complementada, que contieneuna cantidad inadecuada de hierro. Durante el primer ao de vida, el
nio a trmino requiere aproximadamente 160 mg. y el nio prematuro alrededor de 240 mg de hierro para la eritropoyesis. Alrededor de
4 5 0
SECCIN V
Tabla 38-2 Contenido de hierro de las comidas de bebs

Comida lquida
Comida semislida
1.1
1.8
0.7
0.7
1.3
11,5
0.45
11.5
Forma del hierro

Sulfato ferroso
Metlico
("reducido")
Contenido de hierro mg/toma*
Cereal, v a n a d o (Gerber)
Purs
Vegetales
Mezcla c a r n e y vegetales
ERITROCITOS
Tabla 38-4 Fortificacin de hierro de la harina blanca, pan

blanco, bollos y panecillos en Estados Unidos
Contenido en hierro, mg/litro'
Lactancia m a m a r i a
Leche evaporada
L e c h e e v a p o r a d a , diluida 13:19
Leche de vaca completa
Similac"". "baia en hierro"
Similac. " c o n hierro"
Enfamil"''. "baia en hierro"
E n f a m i l ' " . " c o n hierro"
6.75
Absorcin
Cantidad aadida
Bastante
Pobre
Ninguna
20 mg/libra (44,1 p p m o
0.0044 l % w / w )
de las cantidades mostradas en la Tabla 38-3. Para la mayora de las

personas en Estados Unidos, el aporte de hierro es aproximadamente
5 a 7 mg/1.000 cal. Los nios y mujeres jvenes estn generalmente
en balance precario de hierro, siendo su aporte de hierro menor del
80% de la racin diaria recomendable de la dieta (RDA) ".
Las RDA para el hierro mostradas en la Tabla 38-3 difieren de
aqullas mostradas en el Cap. 24 (Tabla 25-2) y en previas ediciones
de Hemaiology. En un estudio de los datos de dieta de recuerdo de 24
horas del Segundo Estudio Nacional de Salud y Examen de Nutricin
(NHANES II). dirigido de 1976 a 1980. el aporte medio estimado de
hierro en la dicta de las mujeres jvenes, no embarazadas, no lactantes, fue 10.7 mg (media de 9.8 mg). o el 569< de la entonces establecida R D A . Consecuentemente, en 1989 la Junta de Alimentacin y
Nutricin del Consejo Nacional de Investigacin ( E E . U U . ) redujo la
RDA de 18 mg a 15 mg para las mujeres jvenes, no gestantes, y de
15 mg a 6 mg para los bebs ''. En el posterior estudio de recuerdo de
dieta N H A N E S III (dirigido entre 1988 y 1991). el aporte estimado
medio de hierro en la dieta de mujeres jvenes fue del 70T al 80% de
la RDA de 1989. una mejora aprenle en la nutricin de hierro, aunque las estimaciones de aporte medio de hierro fueron casi idnticas
en los dos estudios . Con la RDA de 1989 ms baja para los bebs, la
nutricin de hierro del bebe tambin pareci suficiente.
5
0,0-0,60
0,30-1,20
* Para las fimulas infantiles preparadas comerciaimonle, el contenido en hierro est como lo indica el fabricante, en 1999. Los productos con nombre comercial mostrados son
ejemplos soto, y no implican aprobacin por los autores
Para las preparaciones de cereales y purs, el contenido en hierro se calcul a partir do
la indicacin del fabricante, expresada de forma ambigua como "por ciento de la cantidad diaria'. La comunicacin con Productos Gerbor, Inc , indic que la "cantidad diaria"
os 15 mg.. es decir, la RDA antigua aue os 2,5 veces mayor que la RDA actual para bebes. Asi, la mayora de productos de cereales (Gerber) examinados, bien de trigo, arroz,
o cereales mezclados, todos contienen (de acuerdo ai fabricante) 6.75 mg de hierro reducido por 15 g de polvo seco (500 ppm). que se intenta mezclar con agua, leche o frmula en volumen hasta de 250 mi para cada toma.
s
.
z
5S
5(1 mg son proporcionados por la destruccin de eritrocitos, lo que

ocurre fisiolgicamente durante la primera semana de vida. El resto
debe venir con la dieta. Los productos lcteos son fuentes muy pobres
en hierro, y la alimentacin prolongada mamaria o de botellas de los
nios frecuentemente conduce a la anemia por deficiencia ele hierro a
menos que exista suplemento de hierro. Esto es especialmente cierto
en los nios prematuros. La Tabla 38-2 enumera el contenido de hierro de varias comidas de nios ampliamente utilizadas. Debido a la
alta incidencia de la deficiencia de hierro, y sus efectos adversos,
cuando la frmula del nio no es con suplemento de hierro, la Academia Americana de Pediatra" ha sugerido que todas las frmulas sean reforzadas con hierro; desafortunadamente, esta prctica no es universal en Norteamrica.
En nios mayores, una dicta pobre en hierro puede contribuir al
desarrollo de anemia por deficiencia de hierro, pero otros factores,
como la parasitacin intestinal o las lesiones sangrantes gastrointestinales, pueden estar presentes.
Estimaciones del aporte medio diario de hierro en varios segmentos de la poblacin de E E . U U . se muestran en la Tabla 38-.3. Estas estimaciones utilizan estudios que preguntan a los participantes por su
ingesta de alimentos en las 24 h anteriores, y entonces estiman el aporte de hierro del contenido conocido de los alimentos consumidos. Como casi la mitad del aporte del hierro en la dicta de los americanos se
da en forma de cereales reforzados en hierro ', el contenido de hierro
asimilable de la dieta puede considerarse aproximadamente la mitad
51
57
El hierro est presente en cantidades variables en la mayora de

los alimentos. El hgado es relativamente rico en hierro. Las judas,
guisantes, carne roja, las aves y el pescado contienen pequeas cantidades de hierro, generalmente no ms de I mg de hierro por onza
(0.03 mg de hierro por gramo de harina). Todos los vegetales (excepto legumbres y vegetales cruciferos como el brocoli) y casi todas las
frutas son pobres en hierro, o. como las espinacas, contienen quelatos
de hierro no absorbibles. Las pasas tienen una no merecida reputacin como fuente de hierro: simplemente porque son secas, la proporcin segn peso de todos los minerales es mayor que en las uvas.
Los vinos domsticos, cervezas y otras bebidas alcohlicas en
E E . U U . contienen poco hierro'' '. Casi toda la harina en Estados Unidos est "enriquecida" con 12 mg de hierro metlico en polvo fino
("reducido") por libra (28.34 mg de hierro por gramo). Esto proporciona alrededor de 36 mg de hierro por kg de pan enriquecido, panecillos, o bollos. As. un gramo de pan enriquecido tiene ms o menos
el mismo contenido de hierro que un gramo de carne de vaca. Sin embargo, los molineros no aaden hierro inico porque el pan hecho de
harina enriquecida con sales ferrosas provoca un sabor desagradable.
1
Tabla 38-3 Aporte diario de hierro en dieta en Estados Unidos. Valores medios para grupos seleccionados'
Edad y sexo
Beb. 6-11 m e s e s
Nio. 1-2 anos
Mujer. 14-30 arios
Mujer, gestante
Mujer, lactante
Mujer. 60-65 aos
Varn. 12 o m s aos
Aporte de Fe estimado/da. mg
Tolerancia recomendada diaria, mg
% de tolerancia recomendada diaria
11.9
8,4
6
10
200
84
10,5
14
14
10,2
> 12
15
30
15
10
12
70
47
93
102
>100
Modificado de ios datos obtenidos durante el intervalo 1982-1984, y publicados en "Contenidos en minerales de alimentos y dietas totales: minerales seleccionados n estudio de alimentos. 1982-1984". y de los datos recogidos durante 1989-1990 en el Tercer Estudio Nacional de Salud y de Examen de la Nutricin. NHANES-Hi* Los datos obtenidos en estos dos grandes estudios, que fueron realizados separados por 7 anos, proporcionaron casi idnticos rosultados. De ah que se hayan combinado en esta tabla Debera apreciarse quo en el segundo estudio, las RDA para hierro estaban basadas en aquellas recomendadas en 1989. experimentando una reduccin sustancial en los requerimientos diarios estimados de hierro on la
dieta para bobos, nios y mujeres jvenes. Las diferencias entre grupos tnicos fueron despreciables. Para simplificar la tabla, los resultados para lodos los varones de 12 o ms anos se
combinaron, ya que slo habia mnimas diferencias entre los grupos de edad. Una simplificacin similar se obtuvo mediante la combinacin de datos para lodas las muiores en edad quo
oscila entre 14-30 anos, excluyendo do aqullas a las quo estaban embarazadas o lactanoo.
CAPTULO 38
4 5 1
Patatas fritas, bocadillos y frutos

secos
Arroz, pasta y harina de avena
Cereal
Pescado y marisco
Cerdo
Vaca
Cordero y otras carnes
Figura 3 8 - 1 . Cambios en los patrones de consumo de alimentos en Estados Unidos desde 1980 hasta 1992, mostrando una disminucin marcada en el consumo de alimentos que tiene contenido en hierro de bastante a moderado y un
aumento significativo en el consumo de comida pobre en hierro. (Basado en datos de: Third Report on Nutrition Monitoring n the United States. 1995)".
El hierro aadido a la harina es hierro metlico, por lo tanto insoluble

y pobremente absorbido, y como la harina contiene tltatos que quelan
el hierro inico, hacindolo no absorbible. la fortificacin de hierro
de la harina parece tener poco, si tiene, valor nulricional (Tabla 38-4).
El sulfato ferroso microencapsulado puede mejorar la biodisponibilidad del hierro que se aade a la comida. Otra estrategia sera la fortificacin del hierro de los productos lcteos ' .
El contenido de hierro de la leche no tratada no es mayor que el
del agua potable corriente obtenida de acuferos (previo al ablandamiento del agua). Todos los productos lcteos son pobres en hierro
por igual. Durante los pasados 30 aos ha habido un cambio extraordinario en los patrones de dieta de los americanos. Como se muestra
en la Figura 38-1. ha habido una disminucin marcada en el consumo
de carne roja y un marcado incremento en el consumo de productos
lcteos y comidas en bocadillo pobre en hierro. Por ejemplo, en los
Estados Unidos, el consumo de queso de mozzarella ha aumentado
aproximadamente el 9% por ao. aumentando el consumo desde 220
millones de libras (99 millones de kilos) hasta ms de 2 billones de libras (907 millones de toneladas) anualmente en un intervalo de 25
aos. La pizza se ha convertido en un producto principal en la dieta
de muchos americanos. Muchos colegios primarios y secundarios han
sufragado a vendedores comerciales de pizza en sus cafeteras. Las
patatas fritas, los fritos franceses y las comidas en bocadillo empaquetadas tambin contribuyen ahora sustancialmente a la dieta prototipo americana: todos son ricos en grasa y pobres en hierro. Esta es
una dieta tendente a la obesidad, ateroeselerosis. diabetes mellitus tipo I I . y deficiencia de hierro.
61 62
El escaso aporte de hierro de la dieta americana coloca a las mujeres jvenes y a los nios en un particular riesgo de deficiencia de hierro. CrnQ el adulto varn necesita absorber slo alrededor de I mg de
hierro diario de su dieta para mantener un balance de hierro normal,
los requerimientos de hierro de los varones son muy pequeos. Por lo
tanto, la deficiencia de hierro en los varones est causada slo muy raramente por la deficiencia de hierro en la dicta sola. Las excepciones
a esta regla son conocidas, tales como el caso de un hombre que se
mantuvo con una dieta casi libre de hierro durante 27 aos '.
6
Malabsorcin del hierro

La malabsorcin intestinal de hierro es una causa bastante infrecuente
de deficiencia de hierro excepto tras ciruga gastrointestinal y en sndromes de malabsorcin. Hasta el 501? de los pacientes que se someten
a reseccin gstrica subtotal desarrollan anemia por deficiencia de hierro aos ms tarde. Muchos de estos pacientes tienen absorcin altera-
da del hierro de la comida, causada en pane por el trnsito gastroyeyunal ms rpido y en parte por el cortocircuito de la comida parcialmente digerida por parte del duodeno como resultado de la localizacin de
la anastomosis. Afortunadamente, el hierro medicinal se absorbe bien
en los pacientes despus de gastrectoma parcial. Es ms. la prdida de
sangre gastrointestinal puede tambin jugar un importante papel en la
anemia que sigue a la reseccin gstrica (vase seccin sobre sangrado,
gastrointestinal). En los sndromes de malabsorcin. la absorcin de
hierro puede estar tan limitada que se desarrolle anemia por deficiencia
de hierro durante un perodo de aos . La enfermedad celaca. franca u oculta, puede asociarse con anemia por deficiencia de hierro .
6465
40
Hemolisis intravascular y hemoglobinuria

La deficiencia de hierro puede darse en la hemoglobinuria paroxstica nocturna (Cap. 56) y en la hemolisis que resulla del trauma eritro-
Normal
Depsito
de hierro
Deplecin
de hierro
Anemia por
deficiencia
de hierro
(precoz)
Anemia por
deficiencia
de hierro
(avanzada)
Hierro
en hemoglobina
Hierro
en enzimas
Eritrocitos
Normocrmicos
normocticos
Hipocrmicos
microcticos
Figura 38-2. Etapas en el desarrollo de la deficiencia de hierro. La deficiencia precoz

de hierro (deplecin de hierro) generalmente no se acompaa de ninguna alteracin
en la sangre; en esta etapa, la concentracin srica de hierro est ocasionalmente por
debajo de los valores normales, y el hierro en depsito est marcadamente deplecionado. Conforme la deficiencia de hierro progresa, el desarrollo de la anemia precede
a la aparicin de cambios morfolgicos en la sangre, aunque algunas clulas pueden
ser ms pequeas y ms plidas de lo normal: la concentracin srica de hierro es generalmente ba]a en este momento, pero puede ser normal. Con la deplecin avanzada de hierro, los cambios clsicos de anemia hipocrmica, microcitica. hipoferrmica,
se hacen manifiestos.
452
SECCIN V
c i l a r i o m e c n i c o por m i x o m a s i n t r a c a r d a c o s ' * . prtesis v a l v u l a r e s o

7
p l a c a s " " " ( C a p . 5 0 ) . E n estos t r a s t o r n o s , e l h i e r r o s e p i e r d e e n l a o r i -
ERITROCITOS
drial estn aumentadas en el msculo esqueltico de animales d e f i 8 3
cientes e n h i e r r o * .
na c o m o h e m o s i d e r i n a y ferritina en clulas tubulares descamadas y
Funcin muscular y tolerancia al ejercicio
como hemoglobina"'.
La d e f i c i e n c i a se da f r e c u e n t e m e n t e en atletas integrados en una
v a r i e d a d d e d e p o r t e s ( C a p . 5 2 ) . e s p e c i a l m e n t e los c o r r e d o r e s d e lar-
L a s ratas d e f i c i e n t e s e n h i e r r o t i e n e n u n a t o l e r a n c i a a l t e r a d a a l e j e r c i c i o y son p r o p e n s a s a l a a c i d o s i s l c t i c a c u a n d o r e a l i z a n e j e r c i c i o . L a
ga distancia, pero tambin en n a d a d o r e s " ' ' . Puede haber a n e m i a lev e . E n c o r r e d o r e s , esto p a r e c e d e b e r s e a s a n g r a d o g a s t r o i n t e s t i n a l . E n
actividad de la a-glicerofosfato deshidrogenasa estaba d i s m i n u i d a en

e l m s c u l o e s q u e l t i c o d e ratas d e f i c i e n t e s e n h i e r r o , l o q u e p o d r a
7 3
n a d a d o r e s , se ha a t r i b u i d o a h e m o l i s i s , p e r o se ha d e b a t i d o la e x i s -
e x p l i c a r l a m a y o r p r o p e n s i n d e las ratas d e f i c i e n t e s e n h i e r r o a l a
7 4
tencia de la a n e m i a del n a d a d o r .
acidosis lctica " con el ejercicio. Sin e m b a r g o , en el m s c u l o esquel t i c o d e los c e r d o s d e g u i n e a d e f i c i e n t e s e n h i e r r o , l a a c t i v i d a d d e esta
Tratamiento con dilisis

de la enfermedad renal crnica
e n z i m a e s n o r m a l ' " . L a grasa p a r d a d e las r a l a s d e f i c i e n t e s e n h i e r r o

t i e n e a c t i v i d a d e s i n f e r i o r e s a las n o r m a l e s d e N A D H y d e s u c c i n a t o y
1
La utilizacin de dilisis extracorprca en el tratamiento de la enfer-
a - g l i c e r o f o s f a t o oxidasas' *.
m e d a d r e n a l c r n i c a p u e d e causar d e f i c i e n c i a d e h i e r r o , c o n f r e c u e n -
A d e m s d e estas a l t e r a c i o n e s m e t a b l i c a s d e las c l u l a s m u s c u l a -
cia aadida a la a n e m i a de la e n f e r m e d a d renal crnica. La retencin
res e n r o e d o r e s d e f i c i e n t e s e n h i e r r o , los e s l u d i o s u l t r a e s t r u e t u r a l c s
d e sangre e n e l e q u i p o d e d i l i s i s e s l a c a u s a , y este p r o b l e m a g e n e -
m u e s t r a n m i t o c o n d r i a s a g r a n d a d a s c o n crestas d i s t o r s i o n a d a s " . A p e -
r a l m e n t e p u e d e e v i t a r s e m e d i a n t e e l r e t o r n o d e t a n t a s a n g r e c o m o sea
sar d e estos c a m b i o s , e l c i t o c r o m o c m i t o c o n d r i a l a u m e n t a a d a p t a t i -
8 5
v a m e n i e en estmulos elctricos repetidos del m s c u l o .
posible al paciente despus de cada d i l i s i s ' .
U n e s t u d i o d e rutas d e t r a n s p o r t e e n e r g t i c o d e p a r t c u l a s s u b m i t o c o n d r i a l e s d e h g a d o d e rata y m s c u l o e s q u e l t i c o m o s t r q u e e l
Fibrosis qustica
9 7
segundo es menos sensible a la d e p l e c i n de hierro que el p r i m e r o .
L a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o s e d a e n a l r e d e d o r d e u n t e r c i o d e los p a c i e n -
Los esludios con espectroscopia resonancia magntica con " f s f o r o
tes c o n f i b r o s i s q u s t i c a . p e r o n o s e r e l a c i o n a c o n l a g r a v e d a d d e l a
d e m o s t r a r o n u n a m a y o r c a d a de f o s f o c r e a t i n a en msculos de ralas
e n f e r m e d a d y puede deberse s i m p l e m e n t e a no prescribir s u p l e m e n -
d e f i c i e n t e s e n h i e r r o , p e r o las a l t e r a c i o n e s m i t o c o n d r i a l e s n o p u d i e -
9 8
9 9
ron demostrarse en personas .
7 7
tos d e h i e r r o e n estos p a c i e n t e s .
Cambios neurolgicos
PATOGNESIS
Q u e la disfuncin del sistema nervioso puede tambin ocurrir en la

L a F i g u r a 3 8 - 2 m u e s t r a los c a m b i o s q u e t i e n e n l u g a r e n v a r i o s c o m partimentos de hierro c o n f o r m e la deficiencia de hierro progresa de
un estado de d e p l e c i n leve de hierro a uno de a n e m i a por d e f i c i e n c i a
d e f i c i e n c i a d e h i e r r o est s u g e r i d o p o r e l h e c h o d e q u e a l g u n o s p a cientes d e f i c i e n t e s en hierro se q u e j a n de parestesias, y se h a n desc r i t o a p r o x i m a d a m e n t e 40 casos de p a p i l e d e m a y otras m a n i f e s t a -
de hierro avanzada *.
c i o n e s ncurolgicas *"*'. O t r a s a b e r r a c i o n e s n e u r o f i s i o l g i c a s s e h a n
a d s c r i t o a l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o e n a d u l t o s . stas i n c l u y e n a s i m e -
Supervivencia eritrocitaria y ferrocintica
tras en el registro e l e c t r o c n c c f a l o g r f i c o "
Un acortamiento ligero a m o d e r a d o de la supervivencia del eritrocito es caracterstico de la a n e m i a por deficiencia de hierro, p a r t i 71
cularmente cuando es grave ""'. Un estudio del m o v i m i e n t o de hier r o e n t r e los d i s t i n t o s c o m p a r t i m e n t o s d e l h i e r r o ( c o m o e l d e p s i t o

plasmtico, depsito lbil y c o m p a r t i m e n t o de h e m o g l o b i n a ) puede realizarse mediante la inyeccin intravenosa de hierro radiactivo ("'Fe) seguido por la m e d i d a del ndice de aclaramiento de " F e
d e l p l a s m a y d e s u i n c o r p o r a c i n a l a h e m o g l o b i n a d e los e r i t r o c i tos c i r c u l a n t e s . L o s p r i n c i p i o s s u b y a c e n t e s a tales estudios " f e r r o -
y c a m b i o s en el seg-
m e n t o S T - T e n los e l e c t r o c a r d i o g r a m a s o b t e n i d o s d u r a n t e las p r u e 7
bas d e e s f u e r z o " ' - . E n b e b s l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o s e a s o c i a c o n

u n a pobre c a p a c i d a d de a t e n c i n , escasa respuesta a e s t m u l o s sensitivos y retraso en la consecucin del d e s a r r o l l o y c o m p o r t a m i e n t o
1
incluso en ausencia de a n e m i a " " ' " . Los nios escolares con a n e m i a
por deficiencia de hierro que recibieron tratamiento con hierro tuvieron mejores resultados acadmicos que aquellos que no fueron
as t r a t a d o s "
1 0 5
"".
La actividad m o n o a m i n o oxidasa ( M A O ) era baja en el hgado y

plaquetas d e pacientes con deficiencia d e h i e r r o "
cinticos" se comentan en el Captulo 2 9 .

En la deficiencia de hierro, el aclaramiento plasmtico de hierro es
r p i d o y se c o r r e l a c i o n a i n v e r s a m e n t e c o n la c o n c e n t r a c i n srica de
h i e r r o . E l n d i c e d e t r a n s p o n e d e h i e r r o p l a s m t i c o p u e d e ser n o r m a l
o estar a u m e n t a d o . E l p o r c e n t a j e d e h i e r r o u t i l i z a d o e n l a sntesis d e
h e m o g l o b i n a es n o r m a l o a u m e n t a d o * " . E x i s t e g e n e r a l m e n t e p o c a o
" . L a M A O est
i m p l i c a d a e n l a sntesis y c a t a b o l i s m o d e i m p o r t a n t e s n e u r o t r a n s m i sores c o m o l a d o p a m i n a . n o r e p i n e f r i n a y s c r o t o n i n a . E s m s . los n i os d e f i c i e n t e s en h i e r r o y las ratas d e f i c i e n t e s en h i e r r o e x c r e t a n sust a n c i a l m e n t e m s n o r e p i n e f r i n a u r i n a r i a q u e los n i o s o ratas c o n

r e p l e c i n d e h i e r r o , u n a a n o m a l a q u e s e c o r r i g e a los p o c o s das d e
1
l a i n s t a u r a c i n d e l t r a t a m i e n t o c o n h i e r r o " " . L a r e d u c c i n d e l a ac-
ninguna evidencia de eritropoyesis ineficaz.
tividad de M A O podra, por lo tanto, contribuir a la alteracin en el

d e s a r r o l l o n e u r o l g i c o e i n t e l e c t u a l de los nios d e f i c i e n t e s en h i e r r o .
Protenas con contenido en hierro
L o s c e r e b r o s d e ratas d e f i c i e n t e s e n h i e r r o m u e s t r a n r e d u c c i n e n e l
C o n f o r m e el cuerpo se depleciona de hierro, ocurren cambios en m u -
n m e r o d e r e c e p t o r e s D 2 d e d o p a m i n a q u e t a m b i n son i m p o r t a n t e s
chos tejidos. La hemosiderina y ferritina prcticamente desaparecen
en la n c u r o t r a n s m i s i n " .
de la m d u l a y otros lugares de depsito. Existe una a c t i v i d a d dis-
L a s ratas d e s t e l a d a s a las q u e se a d m i n i s t r a d i e t a s d e f i c i e n t e s en
m i n u i d a de muchas otras importantes protenas con hierro: c i t o c r o -
hierro muestran u n a eficiencia pobre de la a l i m e n t a c i n , retraso en el
85
,,
89
m o c"'~ . c i t o c r o m o o x i d a s a * * * " * * . s u c c n i c o d e s h i d r o g c n a s a ' " ' .

aconitasa'"''". xantina o x i d a s a
9 7
y mioglobina'". La actividad reduci-
c r e c i m i e n t o , d i s m i n u c i n e n l a c o n c e n t r a c i n y tasas d e r e c a m b i o d e
n o r e p i n e f r i n a e n l a g r a s a p a r d a y c o r a z n m a y o r e s d e las n o r m a l e s ,
da t a m b i n se ha p u b l i c a d o en algunas e n z i m a s que no contienen o
hipertrofia
r e q u i e r e n h i e r r o . E l c o n t e n i d o e n f o s f o c r c a t i n a est d i s m i n u i d o , y e l
yodotironina plasmtica, bajo contenido heptico de carnilina y ceto-
f s f o r o i n o r g n i c o est a u m e n t a d o e n e l m s c u l o e s q u e l t i c o d e las
gnesis a l t e r a d a ' " " " . L a d e f i c i e n c i a p r o l o n g a d a d e h i e r r o e n ralas
de la grasa p a r d a y c o r a z n y r e d u c c i n e n la t i r o x i n a y t r i 8
r a t a s d e f i c i e n t e s e n h i e r r o " . M u c h a s d e las e n z i m a s a f e c t a d a s son
t a m b i n c a u s a u n a f o r m a c i n a l t e r a d a d e los d i e n t e s " , y c c l e a " y
del ciclo de la gliclisis oxidativa (Krebs) de la mitocondria. Por
p r d i d a d e a u d i c i n ' . S i n e m b a r g o , estos e f e c t o s n o s e h a n d e s c r i t o
o t r o l a d o , las a c t i v i d a d e s d e a l g u n a s e n z i m a s d e l a m a t r i z m i t o c o n -
en personas.
7 1
1 2
CAPTULO 38
Defensas del husped
deficiencia de hierro afela a un tercio de la poblacin mundial, dos

mil millones de personas, y es. por lo tanto, el segundo, teniendo slo al hambre por delante, problema nutricional en el mundo. En reas
tropicales, donde la infeccin por gusanos es frecuente, la anemia por
deficiencia de hierro tiene una incidencia alta particular. En India,
donde la enfermedad por gusanos es frecuente y es obligatorio ser vegetariano por la religin, la deficiencia de hierro es especialmente
frecuente.
En Estados Unidos, donde el problema nutricional principal es la
obesidad, la deficiencia de hierro es tambin el segundo problema nutricional ms frecuente. Se cree en general que la incidencia de la deficiencia de hierro ha disminuido durante las pasadas dcadas, pero
todava existen dudas.
Disminuciones progresivas en la concentracin media de hemoglobina y en los valores medios de hematcrito se documentaron por
los Centros para el Control y Prevencin de las Enfermedades desde
1959 en sucesivos Estudios de Examen de la Salud y Nutricin. Estas
disminuciones se observaron en cada edad, sexo y grupo tnico examinado, siendo estudiadas en conjunto ms de 50.000 personas. Eran
ms marcadas en mujeres de edad entre 18 y 44 aos y en africanos
americanos de cada grupo de edad, tanto varones como mujeres. Parte de la explicacin puede ser que los primeros estudios se realizaron
utilizando muestras obtenidas de personas sentadas, y los ltimos estudios de personas tumbadas. Los movimientos de lquidos que se
dan en decbito parecen disminuir la concentracin de hemoglobina
y los valores de hematcrito. Parte de la explicacin puede ser el
cambio en el anticoagulante utilizado para recoger las muestras de
sangre, un polvo seco que se ha utilizado en los primeros estudios y
un anticoagulante lquido en 0.07 mi de volumen/tubo de recogida en
los estudios posteriores. Esta gotita de anticoagulante reduce significativamente los resultados para la medida de la concentracin de Hb.
hematcrito y recuento de eritrocitos, especialmente cuando el tubo
de recogida de la muestra no est completamente relleno. Sin embargo, las diferencias en los mtodos de mucstreo no es probable que
justifiquen completamente la diferencia de tres veces en los ndices
de disminucin en la concentracin de hemoglobina y hematcrito de
muestras obtenidas de africanos-americanos o mujeres blancas de
edades entre 20 y 44 comparadas con aqullas obtenidas de varones
blancos de edades entre 20 y 44. Estos cambios tambin pueden relacionarse con una disminucin en la calidad de la nutricin de hierro
en Estados Unidos.
La deficiencia de hierro afecta a la funcin inmune y a la susceptibilidad a la Infeccin " * . Algunos estudios descubrieron que la deplecin de hierro previene contra el crecimiento de microorganismos
y por lo tanto protege contra las infecciones; otros observaron que la
deficiencia de hierro altera las defensas del husped.
122
Crecimiento, metabolismo, otros efectos

La anemia por deficiencia de hierro se asocia con reduccin en la estatura de los nios
. La tcrmorregulacin alterada tambin se ha
demostrado . La deficiencia de hierro se ha propuesto como una
causa de rinitis atrfica' * ''. La evidencia de esto es equvoca: quiz,
la deficiencia de hierro es un factor contribuyente.
As. en la deficiencia de hierro, las alteraciones en el metabolismo y funcin celulares tienen lugar en muchos tejidos. La secrecin
gstrica de cido hidroclrico est reducida frecuentemente" ''. La
aclorhidria en ayunas por histamina se ha encontrado en hasta el 43%
de los pacientes con deficiencia de h i e r r o ' " ' " . La funcin gstrica
puede mejorar tras la correccin de la deficiencia de hierro, aunque
en personas por encima de los 30 aos la aclorhidria es generalmente
irreversible" " . Ms an. cuando la gastritis atrfica coexiste con
deficiencia de hierro, no existe mejora con tratamiento con hierro en
la funcin secretora gstrica" .
1061 2 5
126127
12
01
5137
Hallazgos histolgicos
La deficiencia de hierro puede conducir a cambios histolgicos en
varios rganos. Las clulas rpidamente proliferalivas de la parte
superior del tracto alimentario parecen ser particularmente susceptibles al efecto de la deficiencia de hierro. Puede haber atrofia de la
mucosa de la lengua y esfago" , estmago" e intestino delgad o * ' . El epitelio de los mrgenes laterales de la lengua se reduce
en espesor a pesar del aumento en el compartimento progenitor. Este adelgazamiento refleja presumiblemente la exfoliacin acelerada
de las clulas epiteliales . La mucosa bucal ha mostrado adelgazamiento y queratinizacin del epitelio y actividad mittica aumentad a ' " . Sin embargo, el examen microscpico ptico y electrnico
de las clulas mucosas orales exfoliadas no mostraron aberraciones
en la morfologa de los ncleos o del citoplasma de las clulas de
pacientes con anemia por deficiencia de hierro . En la laringofaringe. la atrofia mucosa puede conducir a la formacin de ampollas
en la regin poscricoidea. dando por ello origen a disfagia (sndrome de Patcrson-Kelly/Plummcr-Vinson)
. Si estas alteraciones
son prolongadas, pueden conducir a carcinoma farngeo *. Aunque
generalmente se ha credo que estos cambios son secundarios a una
deficiencia prolongada de hierro, este mecanismo no est aceptado
umversalmente ''.
8
9140
41
142
144
145
146l 4 7
14
14
En la anemia por deficiencia de hierro resultante de la hemosiderosis pulmonar idioptica. los cambios patolgicos caractersticos se
encuentran en los pulmones, incluyendo depsito intenso de hierro en
las clulas perifricas de los alvolos y fibrosis intersticial ". El ensanchamiento del espacio diploico de los huesos, particularmente de
aqullos del crneo y manos " . puede ser una consecuencia de la
deficiencia crnica de hierro que comienza en la infancia. En el crneo, esto es del mismo tipo que en la talasemia. excepto que en la betatalasemia mayor existe hipertrofia maxilar, mientras que en la anemia grave por deficiencia de hierro el crecimiento y neutralizacin
maxilar son normales. La silla turca puede ser anormalmente pequea en los nios deficientes en hierro, y se ha sugerido que esto implica reduccin en la secrecin hormonal hipofisaria en la anemia por
deficiencia de hierro de larga evolucin .
4
15
l51
152
INCIDENCIA
Hablando u escala global, la insuficiencia calrica, manifestada como
hambre, desnutricin, parece ser el problema nutricional principal. La
453
En el estado de Georgia un estudio mostr que la incidencia de

deficiencia de hierro era del 30% entre los nios africanos-americanos y del 33% entre los nios blancos, aunque slo el 2% de los nios
estaban realmente anmicos '. En Si. Paul. Minnesota, una prspera
comunidad con alio nivel de empleo, haba una alta incidencia de deficiencia de hierro en bebs y nios de estado desaventajado econmicamente que eran vlidos para el programa W I C (Mujeres. Bebs
y Nios) de suplemento nutricional: Los ndices de incidencia de anemia son el 24% para los nios blancos, el 22% para los nios africanos-americanos, el 24% para los nios asiticos (predominantemente
llmong). el 16% para los hispnicos y el 7.9% para los nios americanos nativos .
15
154
En Suecia. con una poblacin bien alimentada y un estilo de vida no diferente del de los americanos blancos de clase media, los estudios han mostrado altos ndices para anemia y deficiencia de hierro a pesar de esfuerzos prolongados para mejorar la nutricin de
hierro mediante la adicin de hierro a la harina de trigo y pan. Como
pareca que no haba ni dao ni beneficio por esta prctica, la harina
y el pan no fueron por ms tiempo reforzados con hierro en Suej i 5 s i57
| q j t ito de Europa, el refuerzo con hierro no
se practica.
n c u a
e r0
r o s
La anemia no es un indicador sensible de la incidencia de deficiencia de hierro, y tampoco se debe nicamente a la deficiencia de
hierro. Sin embargo, la deficiencia de hierro es hasta ahora la causa
ms frecuente de anemia. En la mayora de las poblaciones, la incidencia de la deficiencia de hierro puede estimarse que es 3 4 veces
454
SECCIN V
ERITROCITOS
la de la anemia. Puede asumirse razonablemente que la m a y o r a de
Tabla 3 8 - 5
Diagnstico de la deficiencia de hierro. C o m p a r a cin de costes de las e x p l o r a c i o n e s , en dlares*
los n i o s p o b r e s d e St. P a u l . M i n n e s o t a , son d e f i c i e n t e s e n h i e r r o . L a

p r o t o p o r t i r i n a z i n c eritrocitaria. un indicador relativamente sensible
Historia y exploracin tsica

"CBC" (excluido diferencial)
Hierro srico y TIBC
Ferritina srica
Receptor de transferrma srica
Protoporlirina-zinc eritrocitaria
Sangre oculta, heces (Hemquant)
Revisin Oe frotis sanguneo por mdico
d e l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o ( o d e l a i n t o x i c a c i n p o r p l o m o ) estaba e l e v a d a e n casi l a m i t a d d e los n i o s b l a n c o s , e n casi l a m i t a d d e los n i os a f r i c a n o s - a m e r i c a n o s y e n casi e l 8 0 % d e los n i o s a s i t i c o s q u e

eran admitidos e n e l p r o g r a m a W I C d e St. Paul.
Por lo lamo, la pobreza se mantiene como un determinante principal de la malnatririii de hierro en Estados Unidos. L o s n i o s a f r i c a n o s - a m e r i c a n o s e h i s p n i c o s son m u c h o m e n o s p r o p e n s o s a t e n e r
Placa de trax. PA estreo

Examen de mdula sea (con tincin de hierro)
TC, abdomen
Colonoscopia
s u f i c i e n t e h i e r r o n u i r i c i o n a l . E n casas d e b a j o s i n g r e s o s , p u e d e h a b e r
" n u t r i c i n d i s f u n c i o n a l " , y el h a m b r e es f r e c u e n t e y el a p o r t e de h i e rro i n a d e c u a d o " " .
Costes aproximados de un centro mdico en el medio oeste de EE UU IUIIO 1999 El

coste del examen de mdula sea incluye los costes de obtener la muestra, el recubrmiento en paratma. la tincin con tincin de Wnghts y de Pens para hierro, y el examen
por el mdico El coste por a colonoscopia incluye costos por ol servicio del mdico mas
costes para la administracin de Versed y para la habitacin de recuperacin tras la exploracin Los costes varan segn las instituciones y entre laboratorios
La incidencia global de a n e m i a por deficiencia de hierro en Estad o s U n i d o s e n los l t i m o s a o s d e l s i g l o x x n o p u e d e e s t a b l e c e r s e

c o n c e r t e z a , p e r o las e s t i m a c i o n e s c o n s e r v a d o r a s p a r a los a m e r i c a n o s
b l a n c o s d e clase m e d i a son a p r o x i m a d a m e n t e d e l 99i p a r a n i o s d e
edades de 1 a 2 aos, d e l 3 . 5 % p a r a n i o s de edades e n t r e 3 y 14 a o s ,
150.00
34.00
24,50
48.00
50.00
24.00
35.00
95,00
100,00
407,00
860,00
2.500,00
d e l 4 % p a r a m u j e r e s j v e n e s n o gestantes d u r a n t e los a o s r e p r o d u c t i v o s , d e l 3 0 % para m u j e r e s gestantes o p o s p a r t o , d e l 4 % p a r a m u j e res p o s m e n o p u s i c a s . d e l 1 '7i para v a r o n e s de edades de 20 a 44 a o s ,
E x i s t e p o c a r e l a c i n e n t r e l a g r a v e d a d d e los s n t o m a s y l a c o n -
y d e l 3 % para v a r o n e s d e e d a d e s d e 4 5 a 7 0 a o s " " . L o s n d i c e s d e i n -
centracin de h e m o g l o b i n a en sangre"" . La f a t i g a , la i r r i t a b i l i d a d y
c i d e n c i a d e d e f i c i e n c i a d e h i e r r o ( c o n o sin a n e m i a ) , e s t i m a d o s d e l a
las c e f a l e a s son q u e j a s c o m u n e s d e los p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e
c o n c e n t r a c i n srica d e f e r r i t i n a . e n estos m i s m o s g r u p o s d e e d a d y
hierro. La deplecin del hierro de depsito y. en cierto sentido, del
s e x o s o n . r e s p e c t i v a m e n t e , e l 9 % . e l 5 % . e l 1.3%. m s d e l 3 0 % . e l 2 %
hierro tisular. precede a la a p a r i c i n de a n e m i a . Estas observacio-
y el 5 % . L o s a f r i c a n o s - a m e r i c a n o s de ambos sexos, m e j i c a n o s - a m e -
nes s u g i e r e n q u e a l g u n o s d e l o s s n t o m a s p u e d e n e s t a r c a u s a d o s
ricanos nativos americanos y gente pobre de cualquier grupo tnico
p o r l a f u n c i n a l t e r a d a d e las e n z i m a s c o n h i e r r o o d e l a s p r o t e n a s
tienen m a y o r incidencia de a n e m i a por deficiencia de hierro. U n a i n -
con hierro ms que de la h e m o g l o b i n a . En unos pocos estudios de
cidencia particularmente elevada de deficiencia de hierro ocurre e n -
este p r o b l e m a , los p a c i e n t e s r e c i b i e r o n b i e n e l t r a t a m i e n t o c o n h i e -
tre la g e n t e I n u i t ( e s q u i m a l ) de A l a s k a y C a n a d " " . De un t e r c i o a la
rro o p l a c e b o s en series aleatorias a d o b l e c i e g o . En u n a de estas
m i t a d d e m u j e r e s a p a r e n t e m e n t e sanas d e e d a d r e p r o d u c t i v a e n E s t a -
i n v e s t i g a c i o n e s , los p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e h i e r r o t u v i e r o n
dos U n i d o s
1 6 1
. Suecia"' y Japn
1 6 3
, tienen deplecin de hierro segn
mayor mejora sintomtica con medicacin de hierro que con pla-
evaluacin de m d u l a sea o ferritina srica o ambas, aunque d e l 4%
c e b o s " : en otros estudios con un diseo e x p e r i m e n t a l a l g o dife-
a l 1 0 % d e las m u j e r e s son a n m i c a s .
r e n t e , e s t o n o f u e a s " " . L a s m e d i d a s o b j e t i v a s d e los e s t u d i o s
A pesar d e l l a r g o r e c o n o c i m i e n t o de la d e f i c i e n c i a de h i e r r o c o m o
p r o b l e m a n u i r i c i o n a l p r i n c i p a l e n E s t a d o s U n i d o s , y d e los e s f u e r z o s
1 6
de realizacin de trabajo t a m b i n han o f r e c i d o resultados contra1 1
l i m i t a d o s para d i s m i n u i r l a , la i n c i d e n c i a de la d e f i c i e n c i a de h i e r r o y
la a n e m i a por d e f i c i e n c i a de h i e r r o se ha m a n t e n i d o a l t a .
1 7
con realizacin de trabajo utilizando consumo de O, c o m o ndice

dictorios"' '
1 7 7
. En sujetos sometidos a deplecin de hierro pero no
a n m i c o s p o r d o n a c i n d e s a n g r e r e p e l i d a , los g r u p o s c o m p l e m e n tados con hierro y no tratados m o s t r a r o n el misino c o n s u m o de O,

d u r a n t e e l e j e r c i c i o " * . S i n e m b a r g o , las r a t a s d e f i c i e n t e s e n h i e r r o ,
no anmicas, exhibieron una tolerancia disminuida al ejercicio y
ASPECTOS CLNICOS
evidencia de irritabilidad''
p 1 1 7 5
. E n l a m a y o r a d e los e s t u d i o s , las
personas deficientes en hierro han demostrado una tolerancia m C u a n d o se desarrolla la a n e m i a lentamente, c o m o en pacientes c o n
xima al ejercicio d i s m i n u i d a
1 6
s a n g r a d o c r n i c o o c u l t o , los m e c a n i s m o s h o m c o s i t i c o s p r o p o r c i o nan u n a a d a p t a c i n s i g n i f i c a t i v a . L o s p a c i e n t e s con a n e m i a m a r c a d a

por deficiencia de hierro pueden negar cualquier grado de fatiga, debilidad o palpitacin. Sin e m b a r g o , pueden presentar u n a m e j o r toler a n c i a al t r a b a j o iras el t r a t a m i e n t o .
llazgo universal""' " "
4 1 8 5
1 7 6
' " , a u n q u e esto no ha sido un ha-
L a c e f a l e a , parestesias y u n a s e n s a c i n d e q u e m a z n d e l a l e n g u a
son s n t o m a s de d e f i c i e n c i a de h i e r r o q u e no se d e b e n a la a n e m i a , s i n o q u e p a r e c e p r o b a b l e q u e estn c a u s a d o s p o r l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o e n las c l u l a s d e los t e j i d o s ( C a p . 3 5 ) . U n a u m e n t o e n e l v o l u m e n
de prdida de sangre menstrual se ha considerado resultado y causa
d e d e f i c i e n c i a d e h i e r r o " " " " " , p e r o esta o b s e r v a c i n s e h a c r i t i c a d o
1 8 8
L a p i c a , e l i m p u l s o a c o m e r sustancias i n u s u a l e s tales c o m o p o l v o , t i za, h i e l o , a l m i d n , cartn o p e l o , es una manifestacin clsica de la

d e f i c i e n c i a de h i e r r o y se cura g e n e r a l m e n t e p r o n t o m e d i a n t e el t r a t a 1 8
miento con h i e r r o "
El m o v i m i e n t o de piernas, un problema noc-
l u m o f r e c u e n t e , e s p e c i a l m e n t e e n los a n c i a n o s , s e h a a s o c i a d o c o n
1
4 1
deficiencia de hierro " '".

L o s h a l l a z g o s f s i c o s e n l a a n e m i a por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o i n c l u y e n , en un a p r o x i m a d o orden de frecuencia: palidez, glositis (lengua roja, suave), estomatitis y quelitis angular. La c o i l o n i q u i a . en su
da hallazgo frecuente, es ahora poco frecuente ( F i g . 3 8 - 3 ) . Las hemorragias y exudados retianos pueden observarse en pacientes g r a v e m e n t e a n m i c o s ( p . e j . . c o n c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a de 5 g / d l o
m e n o s ) . La retinopata proliferativa ha mostrado una rpida acelerac i n en pacientes con diabetes
meditas
q u e han d e s a r r o l l a d o a n e m i a
Figura 38-3. Coiloniquia. Aprecie los surcos, adelgazamiento y cuarteado, as como

la concavidad en forma de cuchara de las uas de los dedos.
por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o ' ' . E l b a z o s e p a l p a e n u n a p e q u e a p r o p o r c i n d e p a c i e n t e s c o n a n e m i a por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o .
CAPTULO 3 8
4 5 5
Figura 38-4. Variabilidad en el diagnstico morfolgico de la anemia por deficiencia de

hierro por el frotis de sangre. Interpretar y compararlos con aqullos de nueve hematlogos experimentados que revisaron los cristales onginales. Los cristales eran parte de
una serie codificada que contenia frotis de personas normales y de pacientes con anemia por deficiencia de hierro en un orden aleatorio. Los campos reproducidos aqu eran
tpicos de cada cristal (X600). (De Fairbanks; con permiso de la Compaa J.B. Lippincott). [Arriba izquierda) De una mujer joven con anemia por deficiencia de hierro debido a sangrado menstrual excesivo: hemoglobina 10,1 g/dl; hierro srico 36 pg/dl (6.4
umol/litro). Tras tratamiento con gluconato ferroso, la concentracin de hemoglobina
aument a 13,1 g/dl. En 13 exploraciones de este cristal por nueve hematlogos, 11
opiniones eran que no haba evidencia que sugiriera deficiencia de hierro. (Arriba de- Figura 38-5. ndices eritrocitarios en anemia por deficiencia de hierro en adultos, datos
recha) De una mujer normal. Hemoglobina 14,6 g/dl, MCHC 34%, hierro srico 77 pg/dlobtenidos con el Contador Coulter. Model S. Los rangos normales de los ndices obser(13.8 umol/litro); capacidad total de fijacin de hierro 300 ug/dl (53,7 pmol/litro). Tres vados en aproximadamente 500 adultos sanos utilizando el mismo instrumento se inde nueve hematlogos que revisaron este cristal creyeron que los eritrocitos eran mor- dican con puntos. La lnea discontinua en el panel superior indica el lmite normal bajo
folgicamente anormales y compatibles con anemia por deficiencia de hierro. (Abajo iz- ms ampliamente aceptado de MCHC establecido en este texto. (Arriba) Correlacin enquierda) De un varn joven normal. Hemoglobina 15.8 g/dl; MCHC 34%, hierro srico tre la concentracin de hemoglobina en sangre venosa y las concentraciones de hemo141 ug/dl (25,2 umol/litro); capacidad total de fijacin de hierro 278 ug/dl (49.8 umol/li- globina corpuscular media (MCHC). Ms de la mitad de 62 pacientes con anemia por detro). Nueve hematlogos hicieron un total de 13 exmenes de este cristal; un examina- ficiencia de hierro tenan valores de MCHC claramente en rango normal. (Abajo)
dor public este cristal como muestra evidente de deficiencia de hierro. (Abajo dere- Correlacin entre las concentraciones de hemoglobina en sangre venosa y el VCM. Cacha) De un varn de 56 aos con anemia debida a sangrado por hernia de hiato
si el 70% de los casos exhiban microcitosis clara. As cuando los ndices se determinan
paraesofgica. Hemoglobina 4,0 g/dl; recuento de eritrocitos 2,24% x 10 /litro; recon mtodos de recuento celular automatizado, el VCM es mucho ms sensible que la
cuento de reticulocitos 2.5%: hierro srico 2 ug/dl (0,4 pmol/litro). La hipocroma era
MCHC para detectar cambios de deficiencia de hierro. Sin embargo, al menos el 30% de
marcada, y todos los observadores estaban de acuerdo en que morfolgicamente las los casos de anemia por deficiencia de hierro sern mal diagnosticados si los mdicos se
clulas sugeran anemia por deficiencia de hierro.
fan de los ndices eritrocitarios. (De Beutler y Fairbanks"'. con permiso de Academic
Press.)
2
l?
En la anemia por deficiencia de hierro grave no complicada, los eritrocitos son hipocrmicos y microcticos. la concentracin plasmtica
de hierro est disminuida, la capacidad de fijacin de hierro aumentada, la concentracin de ferritina srica es baja, las concentraciones del
receptor srico de transferrina y de la protoportlrina zinc eritrocitaria
estn aumentadas, y la mdula est deplecionada de hierro teible. Como los mdicos no siempre pueden estar al tanto de los costes de las
pruebas diagnsticas, la Tabla 38-5 compara algunos de los emolumentos que fueron recaudados en 1999 en procedimientos diagnsti-
cos frecuentes. Desgraciadamente, la combinacin clsica de hallazgos de laboratorio se da consistentemente slo cuando la anemia por
deficiencia de hierro est muy avanzada, cuando no hay factores que
complican, como infeccin o neoplasias malignas. \ cuando no ha
existido tratamiento previo con transfusiones o hierro parenteral.
CLULAS SANGUNEAS
Eritrocitos
La anisocitosis es el cambio morfolgico reconocible ms precoz de los
eritrocitos en la anemia por deficiencia de hierro "" (Fig. 38-4). La ani1
456
SECCIN V
ERITROCITOS
socitosis se a c o m p a a l p i c a m e n t c de ovalocitosis l e v e . A m e d i d a q u e la
poca h e m o g l o b i n a . S i n e m b a r g o , los c a m b i o s m o r f o l g i c o s e n l a m d u -
d e f i c i e n c i a de h i e r r o e m p e o r a , se da c o n f r e c u e n c i a a n e m i a leve n o r m o -
la no son s u f i c i e n t e m e n t e distintivos c o m o para tener valor d i a g n s t i c o .
c r m i c a . n o r m o c l i c a ( c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a e n sangre m a y o r
d e 1 1 g / d l . v o l u m e n corpuscular m e d i o . V C M m e n o r d e 8 0 f l ) '
9 7 2
La hemosiderina d i s m i n u i d a o ausente en la m d u l a es caracters-
"". C o n
tica de la deficiencia de hierro. La hemosiderina aparece en el frotis
m a y o r progresin, la concentracin de hemoglobina, el recuento de eri-
de m d u l a no teida c o m o granulos dorados refringentes. pero el c o n -
trocitos, e l V C M y e l c o n t e n i d o m e d i o d e h e m o g l o b i n a e r i t r o c i t a r i a
t e n i d o d e h e m o s i d e r i n a del f r o t i s d e m d u l a s e e v a l a m s a d e c u a d a -
1 1 I C M i d i s m i n u y e n . F.n b e b s y n i o s , la h i p o c r o m a p u e d e tener lugar
m e n t e y m s f i a b l e m e n t e tras t i n c i n c o n e l m t o d o s i m p l e d e l a z u l
p r o n t o en el curso de la d e f i c i e n c i a de h i e r r o , y los recuentos de e r i t r o -
d e P r u s i a . E l h i e r r o a l m a c e n a d o e n los m a e r f a g o s d e l a m d u l a p u e -
citos por e n c i m a de 5.5 x lO'-Tlitro (5.5OO.OO0/pl) se encuentran a veces.
de observarse en los c i l i n d r o s de m d u l a de los c o r t e s m e d u l a r e s , o en
C o n f o r m e los n d i c e s c a m b i a n , los e r i t r o c i t o s a p a r e c e n m i c r o c t i c o s c
los f r o t i s d e l a s p i r a d o m e d u l a r . L o s g r a n u l o s d e h i e r r o , n o r m a l m e n t e
h i p o c r m i c o s en los frotis teidos de sangre. L a s clulas en d i a n a pue-
e n c o n t r a d o s e n e l c i t o p l a s m a d e l 1 0 % o m s d e los e r i t r o b l a s t o s . s e
den estar presentes en ocasiones. P u e d e n observarse e l i p t o c i l o s h i p o -
v u e l v e n raros p e r o p u e d e n n o estar c o m p l e t a m e n t e a u s e n t e s .
c r m i c o s e l o n g a d o s p u e d e n observarse, en los que los lados largos son
L a e v a l u a c i n d e los d e p s i t o s d e h i e r r o e n l a m d u l a e s u n a for-
casi p a r a l e l o s . T a l e s c l u l a s se h a n d e n o m i n a d o "clulas en l p i z " , a u n -
ma sensible y g e n e r a l m e n t e fiable del diagnstico de a n e m i a por d e -
q u e casi recuerdan m s a los p u r o s en su f o r m a .
ficiencia de hierro. Sin e m b a r g o , pueden obtenerse resultados equ-
L o s ndices de los g l b u l o s rojos estn c o n s t a n t e m e n t e alterados en
vocos en pacientes q u e se han t r a n s f u n d i d o o q u e han sido tratados
los a d u l t o s slo c u a n d o l a a n e m i a p o r d e f i c i e n c i a d e h i e r r o e s m o d e r a -
c o n h i e r r o p a r e n t e r a l . L a m d u l a d e estos p a c i e n t e s p u e d e c o n t e n e r
da 0 grave ( p . e j . , en varones con concentraciones de h e m o g l o b i n a
c a n t i d a d e s n o r m a l e s , o i n c l u s o a u m e n t a d a s , de h i e r r o t e i b l c a p e s a r
menores de 12 g/dl o en mujeres con concentraciones de h e m o g l o -
de a n e m i a tpica por deficiencia de hierro con respuesta al hierro. En
bina menores de 10 g/dl) ( F i g . 3 8 - 5 ) . La medida de la distribucin
estos p a c i e n t e s , e l h i e r r o q u e s e o b s e r v a e n e l e x a m e n d e m d u l a n o
d e l v o l u m e n eritrocitario (p.ej.. la anchura de distribucin de glbulos
est d i s p o n i b l e a d e c u a d a m e n t e para l a e r i t r o p o y e s i s . E s m s . l a c a p a -
rojos, o r R D W ) s e r e a l i z a c o n f a c i l i d a d c o n los m o d e r n o s contadores d e
c i d a d d e l a m d u l a p a r a a l m a c e n a r h i e r r o p a r e c e estar a l t e r a d a e n a l -
clulas. C o n algunos d e estos instrumentos l a R D W s e i n f o r m a c o m o e l
gunos pacientes c o n l e u c e m i a mieloide crnica y posiblemente en
coeficiente d e v a r i a c i n ( e n p o r c e n t a j e I del v o l u m e n e r i t r o c i t a r i o . S e h a
a q u l l o s c o n m i c l o f i b r o s i s . E n stos l a a u s e n c i a d e h i e r r o e n m d u l a
a f i r m a d o que tales m e d i d a s p e r m i t e n la d i s c r i m i n a c i n e n t r e la a n e m i a
por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o y otras a n e m i a s m i c r o c t i c a s
g o , las h e m o g l o b i n o p a t a s y las t a l a s c m i a s
2 0 l
2 0 5
2 0 5
2 0 ,
2 0
' S i n embar-
frecuentemente
muestran u n a R D W a u m e n t a d a , as c o m o a l g u n a s a n e m i a s que son d e bidas a e n f e r m e d a d c r n i c a
7 0 1
2 0 8 71
" . L a s R D W m a y o r e s s e observan e n
los trastornos h e m o l t i c o s . e n los que l a R D W parece r e f l e j a r l a r c t i c u locitosis
206
se o b s e r v a c o n f r e c u e n c i a sin otra e v i d e n c i a de d e f i c i e n c i a de h i e r r o ,
y tales p a c i e n t e s n o r e s p o n d e n a l t r a t a m i e n t o c o n h i e r r o .
. A s . l a esperanza i n i c i a l d e q u e l a R D W p e r m i t i r a d i a g n o s -
ticar la a n e m i a p o r d e f i c i e n c i a de h i e r r o ha sido frustrada.
CONCENTRACIN SRICA DE HIERRO

L a c o n c e n t r a c i n srica d e h i e r r o e s g e n e r a l m e n t e b a j a e n l a a n e m i a por
d e f i c i e n c i a d e h i e r r o n o tratada: sin e m b a r g o , p u e d e ser n o r m a l
rango n o r m a l depende en cierto
sentido d e l
7 2 1
2 2 , 1
. El
mtodo de la prueba
L a s e n s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i d a d d e los n d i c e s e r i t r o c i t a r i o s p a r a l a
e m p l e a d a . E n l a m a y o r a d e los l a b o r a t o r i o s , e l r a n g o n o r m a l para v a -
deficiencia de hierro puede aumentar mediante la utilizacin de fr-
rones es de e n t r e 13 y 31 p m o l / l i t r o ( 7 5 y 175 p g / d l ) ; para las m u j e r e s
mulas que incorporan V C M , R D W . concentracin srica d e ferrilina
e s d e a l r e d e d o r d e 2 p m o l / l i t r o ( 1 0 p g / d l ) ms b a j o . L a m e d i d a d e l a
y s a t u r a c i n s r i c a d e t r a n s f e r ina para p r o d u c i r u n n d i c e d e h i c -
c o n c e n t r a c i n srica de h i e r r o est sujeta a m u c h a s v a r i a b l e s , las cuales
r r o " o combinaciones de otras funciones
717
p u e d e n i n t r o d u c i r errores sustanciales en los resultados. T a l e s variables
21
- ''.
i n c l u y e n cristal p r o c e s a d o i n a d e c u a d a m e n t e , c o n t a m i n a c i n d e r e a c t i vos c o n pequeas cantidades de h i e r r o , t u r b i d e z y a t r a p a m i e n t o de h i e -
Leucocitos
r r o en protenas plasmticas d u r a n t e su p r e c i p i t a c i n . L o s reactivos u t i E n u n a r e v i s i n d e 1 0 0 casos d e a n e m i a p o r d e f i c i e n c i a d e h i e r r o o b -
l i z a d o s en a l g u n a s tcnicas p u e d e n no ser t o t a l m e n t e e s p e c f i c o s para
servados en la C l n i c a M a y o , en el 1 4 % se descubri que tenan re-
h i e r r o . L a presencia d e h e m o g l o b i n a l i b r e e n c o n c e n t r a c i o n e s d e m a s i a -
cuentos de leucocitos de entre 3 . 0 y 4 . 4 X
I0 /litro (3.000-4.000/pl).
do pequeas para ser detectadas v i s u a l m e n t e p u e d e n d a r resultados e l e -
La leucopenia no se relacionaba con la gravedad de la a n e m i a y po-
v a d o s falsos m e d i a n t e los m t o d o s de a b s o r c i n a t m i c a , a m e n o s q u e
d r a a t r i b u i r s e a c u a l q u i e r o t r a a l t e r a c i n . E n estos c a s o s . los r e c u e n -
se u t i l i c e de f o r m a h a b i t u a l e x t r a c t o de suero libre de p r o t e n a s .
tos d i f e r e n c i a l e s d e l e u c o c i t o s f u e r o n n o r m a l e s .
L a c o n c e n t r a c i n srica d e h i e r r o t a m b i n s e v e a f e c t a d a por m u chos estados p a t o l g i c o s y fisiolgicos. F i s i o l g i c a m e n t e , la c o n c e n -
Plaquetas
t r a c i n srica d e h i e r r o tiene u n r i t m o d i u r n o ; d i s m i n u y e e n l a l a r d e
La t r o m b o c i t o p e n i a y la t r o m b o c i t o s i s se h a n a t r i b u i d o a m b a s a la d e ficiencia de hierro. La trombocitosis se ha publicado en el 5 0 % al 7 5 %

d e a d u l t o s c o n a n e m i a clsica p o r d e f i c i e n c i a d e h i e r r o d e b i d a a p r d i 7
da crnica de s a n g r e '
5 2 I 7
. Sin embargo, la trombocitosis generalmente
se da slo en a q u e l l o s pacientes q u e sangran a c t i v a m e n t e
7 1 8
. En bebs
a v a n z a d a y c o m i e n z o de la n o c h e , a l c a n z a n d o un n a d i r c e r c a de las 9
P M . y a u m e n t a a s u m x i m o entre las 7 y las 1 0 A M
t r a c i n srica d e h i e r r o d i s m i n u y e h a c i a e l
7 7 8 7 7 9
o c u a n d o el sangrado se da sin la retirada de los agentes a n t i -
conceptivos o r a l e s " '
271
. L a c o n c e n t r a c i n srica d e h i e r r o s e reduce e n
2
mo la trombocitosis (.35%): la trombocitopenia se asocia con anemia

ms g r a v e
. L a t r o m b o c i t o p e n i a m a r c a d a p u e d e t a m b i n observarse
en adultos con deficiencia de hierro, bien c o m o p r o b l e m a h e m a t o l g i co de p r e s e n t a c i n o m u y p r o n t o d u r a n t e la respuesta al t r a t a m i e n t o

7
c o n h i e r r o para l a a n e m i a ' "
2 2 0 2 2 1
. El recuento de reticulocitos general-
m e n t e es n o r m a l o est d i s m i n u i d o en la d e f i c i e n c i a de h i e r r o .
p r e s e n c i a de procesos i n f l a m a t o r i o s a g u d o s o c r n i c o s ' ' " o c o n t u 7
2 1 9
. La concen-
m e n s t r u a l , bien c u a n d o las m e n s t r u a c i o n e s estn b a j o c o n t r o l h o r m o nal
71
y n i o s , l a t r o m b o c i t o p e n i a o c u r r e casi tan f r e c u e n t e m e n t e ( 2 8 % ) c o -
2 2 5 7 2 7
m o m e n t o del s a n g r a d o
m o r e s m a l i g n o s " y tras i n f a r t o a g u d o d e m i o c a r d i o " - ' " . L a c o n c e n t r a c i n srica d e h i e r r o b a j o estas c i r c u n s t a n c i a s p u e d e d i s m i n u i r l o suf i c i e n t e c o m o para sugerir d e f i c i e n c i a d e h i e r r o . P o r otro l a d o , d u r a n t e
la q u i m i o t e r a p i a de t u m o r e s m a l i g n o s la c o n c e n t r a c i n srica de h i e r r o
p u e d e estar bastante e l e v a d a . E s t o se observa desde el tercer hasta el
7
s p t i m o d a tras de la q u i m i o t e r a p i a de una v a r i e d a d de t u m o r e s ' " .

L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e h i e r r o srico n o r m a l e s o altas s e o b s e r v a n
MDULA
con frecuencia incluso en pacientes con anemia por deficiencia de
Tanto el g r a d o de c e l u l a r i d a d de la m d u l a c o m o la p r o p o r c i n relativa
h i e r r o s i r e c i b e n m e d i c a c i n c o n h i e r r o a m e s d e q u e l a sangre s e e x -
. En la d e f i c i e n c i a de h i e -
t r a i g a para estas m e d i c i o n e s . I n c l u s o c o n p r e p a r a c i o n e s d e m u l t i v i a -
rro g r a v e , los eritroblastos de la m d u l a p u e d e n ser m s pequeos de lo
minas. que habilualmentc c o n d e n e n alrededor de 18 mg de hierro ele-
n o r m a l , c o n c i t o p l a s m a estrecho, d e bordes d e s f l e c a d o s q u e c o n t i e n e n
m e n t a l por t a b l e t a , s e p u e d e o b s e r v a r este e f e c t o . L a m e d i c a c i n o r a l
de c l u l a s eritroides a m i e l o i d e s es v a r i a b l e
777
CAPTULO 38
457
rcnteral de hierro dextrano provoca un aumento en la concentracin srica de ferritina de valores normales a algo ms elevados en 24 h. y este
efecto persiste al menos un mes ". Se ha propuesto que la medida del
"porcentaje de saturacin" de la ferritina srica con hierro puede ser un
indicador mejor de la deficiencia de hierro o de la sobrecarga de hierro
que la ferritina srica sola . Hasta ahora, la experiencia con esta prueba es limitada.
con hierro debe suspenderse durante 24 h. La inyeccin parcnteral de

hierro dextrano puede provocar una concentracin de hierro srico
muy elevada (p.ej.. de 500 a I .(XX) pg/dl) durante varias semanas.
25
CAPACIDAD DE FIJACIN DEL HIERRO Y SATURACIN

DE TRANSFERRINA
254
La capacidad de fijacin de hierro es una medida de la cantidad de

transferrina en la sangre circulante. Normalmente, existe suficiente
transferrina en 100 mi de suero como para ligar 4.4 a 8.0 pinol (250
pg a 450 pg) de hierro: como la concentracin de hierro srico normal es de alrededor de 1.8 pmol/dl (100 pg/dl). puede encontrarse
que la transferrina est alrededor de un tercio saturada con hierro: es
decir, un tercio de los sitios de unin estn ocupados. La capacidad
latente o insaturada de unin al hierro ( U I B C ) se mide fcilmente con
hierro radiactivo o mediante tcnicas espectiofotomtricas. La suma
de la U I B C y el hierro plasmtico representa la capacidad total de
unin al hierro (TIBC). La T I B C tambin puede medirse directamente. La transferrina est normalmente del 2() /r al 509c saturada con
hierro. En la anemia por deficiencia de hierro, la U I B C y T I B C estn
frecuentemente aumentadas: se encuentra con frecuencia la saturacin de transferrina del \59c o menos. Un valor normal de saturacin
de transferrina acompaa con frecuencia a la concentracin srica de
hierro baja en la anemia de la enfermedad crnica. Sin embargo. las
excepciones son tan frecuentes como para desistir considerablemente del valor diagnstico de medir la saturacin de transferrina .
r
FERRITINA ERITROCITARIA
La concentracin de ferritina eritrocilaria est aumentada en talasemias y anemias sideroblsticas y disminuida en la deficiencia de hierro. Estos cambios parecen ser paralelos a los de la concentracin srica de ferritina. Aunque se ha sugerido que la ferritina eritrocilaria
bsica no est influenciada por la inflamacin, y podra por lo tanto
detectarse deficiencia de hierro cuando la concentracin srica de ferritina fuera normal en la veje/. , los estudios comparativos muestran
que la ferritina eritrocilaria y la concentracin srica de ferritina estn elevadas en la enfermedad crnica. Mientras que las determinaciones de ferritina eritrocilaria parecieron no tener ms valor que
aquellos de la ferritina srica, la combinacin de ambas fue ms efectiva en el diagnstico de la deficiencia de hierro ''.
255
25
PR0T0P0RFIRINAZINC ERITROCITARIA
78
FERRITINA SRICA
La concentracin de ferritina srica se correlaciona con los depsitos de
hierro de la totalidad del cuerpo, aunque la correlacin no es tan fuerte
como se ha sugerido a veces-'" . Las concentraciones de ferritina srica de 10 pg/I o menos son caractersticas de la anemia por deficiencia de
hierro. Para la deficiencia de hierro sin anemia, la concentracin de ferritina srica est normalmente en el rango de 10 a 20 u.g/1. En una serie
de 73 pacientes el hierro medular estaba deplecionado siempre que el nivel de ferritina srica estaba por debajo de 70 p.g/1 . En adultos mayores de 50 aos, la concentracin de ferritina srica de menos de 50 u.g/1
puede considerarse evidencia de deficiencia de hierro. Como se apunt
en el Captulo 25. la ferritina srica consiste principalmente de monomeros H. los cuales contienen menos hierro que los monmeros L: de
ah. la ferritina srica contiene relativamente poco hierro. Un aumento
moderado en la concentracin srica de ferritina ocurre en los trastornos
inflamatorios, como la artritis reumatoide. la enfermedad renal crnica
y tumores malignos '"- . En la enfermedad de Gaucher la concentracin de ferritina srica est habitualmente en el rango de miles de ug/l.
Cuando una de estas enfermedades coexiste con deficiencia de hierro, lo
que ocurre con frecuencia, la concentracin de ferritina srica est habitualmente en el rango normal: la interpretacin de los resultados de esta
prueba puede entonces hacerse difcil. En los pacientes con artritis reumatoide que son anmicos, la deficiencia concomitante de hierro puede
sospecharse cuando la concentracin srica de ferritina es menor de 60
u/1 . Los aumentos moderados en las concentraciones sricas de ferritina son tambin caractersticos de algunos tumores malignos hematolgicos. y puede reflejar remisiones y recadas *. Los aumentos marcados de la concentracin de ferritina srica se dan en pacientes con
hepatitis - " y en pacientes con enfermedad renal terminal. La administracin de hierro oral o parentcral tambin aumenta la concentracin de ferritina srica " , Esto parece ser particularmente un problema en bebs a los que se administra hierro oral. En adultos con anemia
por deficiencia de hierro que reciban hierro oral a dosis de 60 mg de
hierro elemental tres veces diarias, la concentracin de ferritina srica se
mantuvo por debajo de 10 pg/litro durante 2 a 3 semanas ". Sin embargo, en adultos que haban tomado medicacin con hierro oral durante
ms de 3 semanas, la prueba de la ferritina srica no sera de valor para
confirmar el diagnstico de deficiencia de hierro. La administracin paMl
La protoportlrina eritrocitaria. principalmente la protoportirina zinc,

est aumentada en trastornos de la sntesis del hemo. incluyendo la
deficiencia de hierro, intoxicacin por plomo y anemias sideroblsticas. as como en otras enfermedades. Este procedimiento requiere pequeas muestras de sangre. Es bastante sensible en el diagnstico de
la deficiencia de hierro y prctico para programas de cribaje a gran
escala diseados pura identificar nios bien con deficiencia de hierro
o con intoxicacin por plomo. No diferencia entre la deficiencia de
hierro y la intoxicacin por plomo y la anemia que acompaa los procesos inflamatorios o malignos.
25
42
RECEPTOR SRICO DE TRANSFERRINA

El papel del receptor de la transferrina en el transporte del hierro de la
transferrina dentro de las clulas se describe en el Captulo 24. Los mtodos inmunolgicos sensibles pueden detectar alrededor de 5 mg/l de
receptor en suero. El receptor circulante parece ser una forma truncada
del receptor celular, que pierde los dominios transmembrana y citopls-
44
Tabla 3 8 - 6
Talasemias y hemoglobmopatas
B-talasemia mayor
B-talasemia menor
8B-talasemia menor
a-talasemia menor
Rasgo de hemoglobina Lepore
Rasgo de hemoglobina E
Enfermedad de hemoglobina H
Combinacin de los de arriba (doble beterocigotos)
245
241
Hemoglobina E bomocigota
2472 4
24
Trastornos microcticos que pueden ser confundidos c o n deficiencia de hierro
Bloqueo de la sntesis de hemo causada por qumicos

Plomo
Pirazinamida
Isoniacida
253
Trastornos de causa oscura

Anemias sideroblsticas
Hereditarias ligadas al sexo
idiopticas adquiridas
Otras
25
Estados inflamatorios crnicos

v
Neoplasias, benignas o malignas
458
SECCIN V
m i c o d e l receptor celular. C i r c u l a u n i d o a l a t r a n s f e r r i n a . E l r e c e p t o r d e
ERITROCITOS
DIFERENCIACIN DE OTRAS FORMAS DE ANEMIA
iransferrina c i r c u l a n t e r e f l e j a a p a r e n t e m e n t e l a c a n t i d a d d e receptor celular, y. c o m o la sntesis d e l receptor est m u y a u m e n t a d a c u a n d o las clulas carecen de h i e r r o , la c a n t i d a d de receptor c i r c u l a n t e a u m e n t a en la
d e f i c i e n c i a ele h i e r r o p e r o no en la a n e m i a de la e n f e r m e d a d c r n i c a - * '
7
"". Esta p r u e b a para la d e f i c i e n c i a d e h i e r r o se h a i n t r o d u c i d o gradual-
mente en la utilizacin clnica, pero la disponibilidad no es general. C o mo la e r r i t i n a srica y el h i e r r o srico, los resultados de la p m e b a d e l
receptor srico de t r a n s f e r r i n a p u e d e n ser c o n f u n d i d o s por v a r i a c i o n e s
p o c o c o m p r e n d i d a s e n pacientes con t u m o r e s m a l i g n o s , e n los q u e l a
c o n c e n t r a c i n d e l r e c e p t o r s r i c o de la transferrina se r e d u c e , y en p a cientes con artritis r e u m a t o i d e o rasgo t a l a s m i c o , en los cuales, en a u -
L a s f o r m a s d e a n e m i a q u e d e b e n ser d i s t i n g u i d a s d e l a a n e m i a p o r
deficiencia de hierro incluyen la talasemia menor, enfermedad crnica inflamatoria, t u m o r maligno, enfermedad heptica crnica, e n f e r m e d a d renal crnica, anemia hemoltica y anemia aplsica. Son
las a n e m i a s m i c r o c t i c a s las q u e m s p r o b a b l e m e n t e s e c o n f u n d e n
con la deficiencia de hierro. Tales anemias se resumen en la Tabla
3 8 - 6 . y c a d a u n a s e d i s c u t e e n o t r o s l u g a r e s e n este v o l u m e n . S e d i r i g i r l a a t e n c i n a q u p r i n c i p a l m e n l e a las p r u e b a s d e l a b o r a t o r i o
p a r a d i f e r e n c i a r l a a n e m i a p o r d e f i c i e n c i a d e h i e r r o d e los t r a s t o r n o s
de m a y o r frecuencia que pueden tener manifestaciones similares.
sencia d e d e f i c i e n c i a d e h i e r r o , est a u m e n t a d a . A s . p a r a ser c l n i c a m e n t e t i l , s e necesitan d e f i n i r r a n g o s d e r e f e r e n c i a ( " n o r m a l e s " )

separados para el receptor srico de la transferrina en estas e n f e r m e d a -
Talasemia menor
En muchas partes del m u n d o , y en muchas c o m u n i d a d e s de N o r t e -
17
des f r e c u e n t e s - ' ' ' " .
a m r i c a , la frecuencia de la be ta talasemia m e n o r es la segunda despus d e l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o c o m o causa d e a n e m i a m i c r o c l i c a h i pocrmica (Cap. 4 6 ) . En africanos-americanos,
CONTENIDO DE HEMOGLOBINA DEL RETICULOCITO
la liomocigosidad
para l a a l f a t a l a s e m i a - 2 ( l o s q u e t i e n e n u n p a r d e c r o m o s o m a s c a d a
u n o d e los c u a l e s c o n t i e n e slo u n n i c o g e n d e g l o b i n a a l f a ) e s u n a
Los instrumentos automatizados de hematologa pueden ofrecer, c o mo nuevo m t o d o de diagnstico de la deficiencia de hierro, una
causa frecuente d e microcilosis. A p r o x i m a d a m e n t e del 1 % a l 3 % d e

7
los a f r i c a n o s - a m e r i c a n o s son h o m o c i g o t o s p a r a l a a l f a i a l a s e m i a - 2 " "
7 6
p r u e b a d e l c o n t e n i d o d e h e m o g l o b i n a e n los r e t i c u l o c i t o s \ S i n e m b a r g o , los d a l o s p r e l i m i n a r e s o b t e n i d o s c o n este m t o d o n o s u g i e r e n

ni alto nivel de especificidad ni a l i o nivel de sensibilidad.
7 7 J
. La alteracin no se asocia generalmente con a n e m i a
7 7 7
. Los hete-
rocigotos pueden tener tambin microcitosis. aunque generalmente

son h e m a t o l g i c a m e n t e n o r m a l e s . E n t r e las p e r s o n a s d e a s c e n d e n c i a
i t a l i a n a q u e p a r e c e n tener t a l a s e m i a m e n o r basndose e n l a m o r f o l o g a e r i t r o c i t a r i a . a p r o x i m a d a m e n t e I d e c a d a 4 0 l i e n e rasgo d e h e m o -
57
ABSORCIN CON CO
globina L c p o r e
L a e x c r e c i n u r i n a r i a d e " C o . a c o n t i n u a c i n d e u n a dosis o r a l , e s m a y o r e n las personas d e f i c i e n t e s e n h i e r r o q u e e n sujetos n o r m a l e s
7 6 6
6 7
- .
E s t o p a r e c e ser u n n d i c e s e n s i b l e d e l a a b s o r c i n a u m e n t a d a d e h i e r r o , c o m o o c u r r e e n l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o , e n estados c o n s o b r e c a r ga de h i e r r o ( p . e j . . h e m o c r o m a t o s i s ) . o a c o n t i n u a c i n de la p r d i d a r e c i e n t e d e s a n g r e . N o e s e s p e c f i c o para l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o .
7 7
7 !
' " : probablemente de 10.000 a 2 0 . 0 0 0 norteamerica-
n o ! t i e n e n r a s g o d e h e m o g l o b i n a L e p o r c c o m o causa d e m i c r o c i t o s i s
leve no asociada c o n a n e m i a . M s de un m i l l n de personas del sureste a s i t i c o a s e n t a d o s e n E s t a d o s U n i d o s d u r a n t e los aos 7 0 y 8 0 .
presentaban frecuentemente alfatalasemia menor, bctatalasemia m e nor, rasgo de h e m o g l o b i n a L e p o r e y d e f i c i e n c i a de h i e r r o . Todos se
c a r a c t e r i z a n p o r m i c r o c i t o s i s . y n i n g u n o p u e d e ser d i s t i n g u i d o f i a b l e m e n t e d e los o t r o s b a s n d o s e e n l a m o r f o l o g a e r i t r o c i t a r i a o e n los
n d i c e s e r i t r o c i t a r i o s s l o . E n cada u n o d e estos t r a s t o r n o s p u e d e h a b e r s l o m i c r o c i t o s i s d e l e v e a m o d e r a d a sin n i n g n o t r o c a m b i o d i s -
PRUEBAS DE TOLERANCIAAL HIERRO
t i n t i v o . S i n e m b a r g o , e n l a m a y o r a d e los p a c i e n t e s c o n a l f a o b c t a E n u n a p r u e b a d e t o l e r a n c i a a l hierro-'"* , e l p a c i e n t e r e c i b e u n a d o -
talasemia
sis o r a l d e u n c o m p u e s t o d e h i e r r o i n o r g n i c o , y s e m i d e e l c a m b i o
h e m o g l o b i n a E. el recuento de eritrocitos es m a y o r de 5 X
menor,
rasgo
de
hemoglobina
Lepore.
rasgo
I0'
de
por l i -
posterior en la concentracin de hierro srico. En la deficiencia de
tro ( 5 . 0 0 0 . 0 0 0 / p l ) . a p e s a r d e l a b a j a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i -
h i e r r o , e x i s t e u n n d i c e a u m e n t a d o d e a b s o r c i n d e l a dosis d e p r u e -
na
b a , y esto c o n f r e c u e n c i a s e r e f l e j a e n u n a u m e n t o m s r p i d o y u n a
pocroma
m e s e t a m a y o r q u e e n p e r s o n a s n o r m a l e s . S i n e m b a r g o , esta p r u e b a
recuento de eritrocitos elevado, pero g e n e r a l m e n t e no ms que ane-
t i e n e una a p l i c a c i n p r c t i c a bastante l i m i t a d a .
mia mnima *. (Vase el Cap. 46).
7 7 6
7 7 7
. L a h e m o g l o b i n a E h o m o c i g o t a s e c a r a c t e r i z a t a m b i n por h i marcada,
microcitosis.
abundantes
clulas
en
diana
7 7
A l c o n t r a r i o q u e los h a l l a z g o s e n estas h e m o g l o b i n o p a t a s . s l o
a l r e d e d o r d e l 3 % d e los a d u l t o s c o n a n e m i a por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o
tienen recuentos eritrocitarios de 5 X
10
1 7
por litro ( 5 . 0 0 0 . 0 0 0 / p l ) o
s u p e r i o r " . Sin e m b a r g o , la eritrocitosis puede observarse en nios

C u a n d o l a a n e m i a por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o e s g r a v e , c o n f r e c u e n c i a
con a n e m i a por deficiencia de hierro o en pacientes con policitemia
p u e d e ser r e c o n o c i d a f c i l m e n t e . U n a h i s t o r i a d e p r d i d a e x c e s i v a d e
vera
s a n g r e s e o b t i e n e a v e c e s f c i l m e n t e . L a p a l i d e z p u e d e ser c l a r a . E l
toma teraputica.
q u e se h a n v u e l t o d e f i c i e n t e s e n h i e r r o tras h e m o r r a g i a o flebo-
frotis puede mostrar h i p o c r o m a . poiquilocitosis y microcilosis mar-
E l V C M est casi s i e m p r e r e d u c i d o e n l a a l f a o b c t a t a l a s e m i a m e -
c a d a s sin p o l i c r o m a t o f i l i a y o t r o s signos d e r e g e n e r a c i n e r i t r o c i t a r i a
nor y en la h e m o g l o b i n a E h o m o c i g o t a . s i e n d o los v a l o r e s de 60 fl a
q u e p u d i e r a n s u g e r i r u n a causa d i f e r e n t e . B a j o tales c i r c u n s t a n c i a s , e s
7 0 f l l a r e g l a . V a l o r e s as d e b a j o s s e o b s e r v a n s l o e n a n e m i a g r a v e
razonable comenzar tratamiento con hierro inmediatamente y e m p e -
por d e f i c i e n c i a de hierro. En el rasgo de h e m o g l o b i n a l.epore y rasgo
zar u n a b s q u e d a d e l a l o c a l i z a c i n d e l a p e r d i d a d e s a n g r e . S i n e m -
de h e m o g l o b i n a E. se observan slo m n i m a m i c r o c i t o s i s ' ' * . La
bargo, incluso aquellos hallazgos m o r f o l g i c o s considerados clsicos
a d o p c i n generalizada d e l a m e d i d a habitual del V C M h a c o n d u c i d o
7 7
7 7
d e l a a n e m i a por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o p u e d e n o c u r r i r e n otras e n f e r -
a p r o p u e s t a s de q u e los c r i t e r i o s para la d i f e r e n c i a c i n de la d e f i c i e n -
medades, particularmente en la e n f e r m e d a d crnica y talasemias. El
c i a d e h i e r r o d e l a t a l a s e m i a m e n o r p o d r a n b a s a r s e , e n p a n e , e n los
d i a g n s t i c o m o r f o l g i c o d e l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o p u e d e s i e m p r e ser
valores del recuento e r i t r o c i t a r i o y del V C M
considerado c o m o posibilidad y sometido a c o n f i r m a c i n por otros
p u e s t a s * p o d r a n separar l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o d e l a t a l a s e m i a m e -
m e d i o s , i n c l u y e n d o la respuesta al t r a t a m i e n t o . El presunto diagns-
n o r c o n e l 9 0 % d e f i a b i l i d a d c u a n d o los g r u p o s d e p a c i e n t e s c o n d e -
tico de deficiencia de hierro es incorrecto con f r e c u e n c i a
7 7 1
7 7
" . A l g u n a s reglas pro-
. Al co-
f i c i e n c i a d e h i e r r o y t a l a s m i c o s f u e r o n d e casi i g u a l n m e r o . S i n
m i e n z o d e l d e s a r r o l l o d e l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o , los c a m b i o s e n l a
e m b a r g o , en una poblacin en la que la deficiencia de hierro es ms
sangre p u e d e n ser i m p e r c e p t i b l e s , y e l d i a g n s t i c o d i f e r e n c i a l d e a n e -
f r e c u e n t e q u e l a t a l a s e m i a m e n o r , l a u t i l i z a c i n d e estos c r i t e r i o s r e -
m i a p u e d e e n t o n c e s ser m s d i f c i l .
sultara en un n m e r o excesivo de errores diagnsticos. N i n g u n a de
CAPTULO 38
204
estas ni otras reglas propuestas -' -*' parece completamente fiable

para distinguir la deficiencia de hierro de la talasemia.
Como la anisoeitosis es un aspecto morfolgico precoz de la deficiencia de hierro, las medidas en la variacin del tamao eritrocitario. como el RDW. se han propuesto como forma de diagnstico (vase "Clulas Sanguneas", ms arriba). Sin embargo, el R D W est
con frecuencia aumentado en la talasemia menor, particularmente en
aquellos casos con reticulocitosis "". Por ello, estas alteraciones no
pueden diferenciarse fiablemente mediante tales medidas.
La reticulocitosis leve, la polieromatolilia y el punteado baslllo
son ms propensos a encontrarse en la helaialasemia menor. 5p%talasemia menor y rasgo de hemoglobina Lepore que en la anemia por
deficiencia de hierro, pero pueden estar ausentes en estos trastornos.
Por el contrario, la concentracin de hierro srico est generalmente
normal o elevada en los sndromes talasmicos. y generalmente baja
en la anemia por deficiencia de hierro. De forma similar, el examen
de los depsitos de hierro de la mdula ayuda a diferenciar estos trastornos. La presencia de talasemia est basada en la demostracin de
proporciones aumentadas de hemoglobina A, o F, o por la presencia
en la electroforesis de hemoglobina H 0 Lepore (vase el Cap. 46).
En el momento actual el diagnstico de alfatalasemia menor se realiza generalmente en base a la medida de las tasas de sntesis de cadenas de globina o por demostracin directa de mutaciones mediante
tcnicas basadas en el ADN.
2
La deficiencia de hierro puede enmascarar talasemia concurrente.

Las cantidades tanto de hemoglobina A. como de hemoglobina H estn disminuidas proporcionalmente a la reduccin de hemoglobina A
en presencia de deficiencia de hierro " (Cap. 46). As. cuando un paciente con deficiencia de hierro probada y estudios normales de hemoglobina contina exhibiendo microcitosis e (tipocroma tras el tratamiento adecuado, la concentracin de hemoglobina A debera
medirse otra vez y realizar la electroforesis para determinar si est
presente la hemoglobina H.
2
Anemia de la enfermedad heptica crnica

Los eritrocitos en el frotis de sangre de pacientes con enfermedad heptica crnica pueden ser normocrmicos y normocticos. macroeticos
o hipocrmicos. Las clulas en diana estn frecuentemente presentes
en grandes cantidades. Como el frotis en la anemia por deficiencia de
hierro tambin puede mostrar estos aspectos, el diagnstico diferencial
debe basarse en otras observaciones. La determinacin de la determinacin srica de hierro es de ayuda. En el dao heptico agudo inducido por frmacos y en la hepatitis, la concentracin srica de hierro est generalmente incrementada de forma leve *- , posiblemente debido
a la liberacin de ferritina al plasma ' \ En la cirrosis, la concentracin de hierro srico est probablemente aumentada a menos que haya
existido prdida de sangre '. La TIBC puede estar normal o disminuida. As el porcentaje de saturacin de transferrina probablemente est
incrementado. La cantidad de hemosiderina es normal o est aumentada en los aspirados medulares.
24
La anemia de la enfermedad crnica (Cap. 41) es generalmente normocrmica y normoctica. pero la anemia mieroetica hipocrmica seda en el 20% al 30% de los pacientes con infecciones crnicas o tumores " ' . As estos trastornos no pueden distinguirse de la anemia
por deficiencia de hierro por el examen del frotis sanguneo. Es ms.
la concentracin de hierro srico est generalmente disminuida en estos trastornos - -"- ", a veces de forma grave. Mientras que en la deficiencia de hierro la T I B C est generalmente aumentada, est frecuentemente disminuida en las enfermedades inflamatorias y neoplsicas.
Sin embargo, existe un solapamiento considerable entre los valores
de T I B C de personas normales, aquellos con anemia por deficiencia
de hierro y aquellos con enfermedades inflamatorias crnicas. ntrelas neoplasias que pueden conducir a diagnstico errneo de deficiencia de hierro, particularmente dignas de mencin son los hipernefromas. mixomas auriculares e hiperplasia linfoide angiofolicular.
2
29
En la anemia por deficiencia de hierro, la saturacin de transferrina es generalmente inferior al 16%. mientras que en las enfermedades crnicas es generalmente superior al 16%. Sin embargo, este
criterio ampliamente utilizado realmente es bastante poco fiable. La
saturacin de transferrina puede ser normal en la anemia por deficiencia de hierro, y por lo contrario, la saturacin baja puede observarse a veces en la enfermedad crnica ' . Sin embargo, los receptores circulantes de transferrina aumentan en la deficiencia de hierro
pero no en la anemia de la enfermedad crnica - ' ''". El nivel de ferritina srica est generalmente disminuido en la deficiencia de hierro, pero est generalmente aumentado en los trastornos crnicos inflamatorios y neoplsicos -' . El examen de la mdula en busca de
hierro teible es particularmente de ayuda. El segundo est muy disminuido en cantidad o ausente en la anemia por deficiencia de hierro,
y normal o aumentado en los otros trastornos.
2 4
244
24
2J1
258 2
281
24 2 1
28
A n e m i a d e l a e n f e r m e d a d c r n i c a renal
Los cambios en los pequeos vasos sanguneos renales pueden causar
distorsiones marcadas en la estructura eritrocitaria. produciendo esquistocitos y equinocilos. Sin embargo, estos cambios morfolgicos,
cuando estn presentes, no son especficos. A menos que exista microcitosis e (tipocroma claras, la anemia por deficiencia de hierro no puede diferenciarse de la anemia resultante de la enfermedad clnica renal
(Cap. 33(por el frotis de sangre. La concentracin srica de hierro puede ser normal o disminuida, dependiendo de la causa de la enfermedad
renal. La medida de la T I B C puede ser o no de ayuda en esta circunstancia. La concentracin srica de ferritina puede ser mayor de KM)
ug/litro. y puede de hecho ser bastante elevada a pesar de la deficiencia
de hierro. La deficiencia de hierro puede complicar la anemia de la enfermedad renal crnica en pacientes sometidos a hemodilisis extracorprea repetida, posiblemente como resultado de la prdida de sangre en
el aparato de dilisis " . Cuando el mecanismo de anemia es dudoso o
parece ser complejo, el examen de los aspirados de mdula en busca del
contenido de hierro puede clarificar la patognesis.
1
A n e m i a d e l a e n f e r m e d a d inflamatoria c r n i c a
y del t u m o r m a l i g n o
459
A n e m i a de la e n f e r m e d a d h e m o l t i c a
La enfermedad hemoltica puede distinguirse de la anemia por deficiencia de hierro por el frotis de sangre. La poiquilocitosis marcada, la
policromatofilia y otros aspectos morfolgicos caractersticos de hemolisis suelen no observarse en la anemia por deficiencia de hierro.
Ms an. la reticulocitosis es generalmente marcada en los trastornos
hemoltieos pero mnimos o ausentes en la anemia por deficiencia de
hierro. Sin embargo, existen algunas excepciones destacadas a estos
principios generalmente vlidos.
En los trastornos de hemoglobinas inestables, como la enfermedad
por hemoglobina H o la enfermedad por hemoglobina Kln, la (tipocroma eritrocitaria puede ser pronunciada. En estos trastornos, existe
reticulocitosis moderada, que ayuda a diferenciarlos de la anemia por
deficiencia de hierro. La concentracin srica de hierro es normal o
aumentada. Las hemoglobinas inestables precipitan fcilmente mediante el calor o por la mezcla de hemolisados con una solucin lampn diluida de isopropanol. Estas medidas de inestabilidad molecular
son la base de las pruebas diagnsticas bsicas (Cap. 48).
Cuando se da hemolisis intravascular crnica, los eritrocitos en el
frotis de sangre pueden mostrar alteraciones morfolgicas marcadas,
tales como equinocitos y esquistocitos. Incluso, debido a la prdida
de hierro en la orina, la deficiencia de hierro puede ser la causa dominante de la anemia resultante. La medida de la concentracin srica de hierro o de la T I B C o. mejor, la evaluacin del contenido de
hierro en los aspirados de mdula puede clarificar los mecanismos de
esta forma de anemia. Un aumento en la actividad de la lcticodeshidrogenasa secundaria a la hemolisis intravascular se da con frecuencia en la anemia por deficiencia de hierro. Estudios de supervivencia
eritrocitaria o de cintica del hierro pueden a veces ayudar en la in-
460
SECCIN V
ERITROCITOS
vestigacin del mecanismo de la anemia en estos casos. Sin embargo,

estos caros procedimientos que consumen tiempo en general no aportan informacin til para el diagnstico ms que de la que puede obtenerse por tcnicas ms simples ya indicadas. De hecho, la anemia
por deficiencia de hierro sola puede provocar una supervivencia acortada del eritrocito y algn grado de eritropoyesis ineficaz. Si se observa sangrado durante los estudios de supervivencia eritrocitaria. los
resultados son indistinguibles de aquellos que se consideran caractersticos de hemolisis. Como los receptores circulantes de translrrina
reflejan la masa eritroide estn incrementados en la anemia hemoltica . y no ayudaran a distinguir hemolisis de deficiencia de hierro.
cial. Una fuente potencial de error es el cambio en la concentracin srica de hierro que ocurre iras el tratamiento. En el paciente no tratado
con anemia perniciosa o deficiencia de cido flico. la concentracin
srica de hierro disminuye marcadamente conforme el hierro se utiliza rpidamente para la sntesis de hemoglobina""' . As. el hallazgo de
una concentracin srica de hierro baja en tales circunstancias no debera tomarse como evidencia de deficiencia de hierro. La anemia por
deficiencia de hierro y la anemia debida a la deficiencia de cido flico o vitamina B , . pueden coexistir. Durante el curso del tratamiento,
con el rpido aumento en el nmero de clulas rojas, pueden desarrollarse las manifestaciones tpicas de deficiencia grave de hierro.
Anemia hipoplsica y aplsica
Anemia del mixedema
En sus primeras fases, estos trastornos no pueden ser diferenciados con

Habilidad de la anemia leve por deficiencia de hierro por la morfologa
eritrocitaria sola (Cap. 22). El recuento de retieulocitos es generalmente menor de 0.5% en la anemia hipoplsica o aplsica. La presencia de
neutropenia y irombocilopenia sugiere un diagnstico de anemia aplsica. pero la neutropenia leve tambin puede observarse en la anemia
por deficiencia de hierro. La concentracin srica de hierro esl generalmente incrementada en la anemia aplsica; el porcentaje de saturacin de la transferrina puede ser alto. El aspirado de mdula puede producir material escaso para estudio citolgico. y puede ser necesaria la
biopsia de mdula. La tincin de hierro suele revelar cantidades aumentadas de hemosiderina en la anemia aplsica o hipoplsica. Sin embargo, si ha habido sangrado crnico, por ejemplo, debido a trombocitopenia. los depsitos de hierro pueden estar deplccionados.
La anemia del mixedema (Cap. 34) es generalmente normocrmica y

normoctica. y puede acompaarse por la disminucin, de leve a moderada de la concentracin srica de hierro. Los estudios ferrocinticos
pueden mostrar un ndice disminuido de transporte plasmtico de hierro pero utilizacin normal del hierro. El examen de mdula puede ser
necesario para determinar si la deficiencia de hierro est presente, especialmente porque la deficiencia de hierro con frecuencia complica el
mixedema a causa de menorragia, lo que es comn en esle trastorno.
758
Enfermedades mieloproliferativas
En la policitemia vera, los eritrocitos pueden ser pequeos e hipocrmicos (Cap. 61). Incluso en ausencia de cambios morfolgicos distintivos en los eritrocitos, la concentracin srica de hierro est generalmente descendida, la TIBC esl normal o aumentada y los aspirados de
mdula muesiran poca o ninguna hemosiderina. Los esludios ferrocinticos muestran hierro plasmtico acelerado incorporado a la hemoglobina de los eritrocitos circulantes " , fistos hallazgos simplemente reflejan deficiencia de hierro, que se observa casi siempre en esta
enfermedad, como resultado de la expansin marcada en la masa hemoglobnica total, prdida de sangre gastrointestinal aumentada o flebotoma teraputica. El contenido de hemosiderina en mdula esl disminuido con frecuencia en otros trastornos mieloproliferativos .
posiblemente debido a un defecto en el depsito de hierro macrofgico.
7
785
Anemia sideroblstica
En este heterogneo grupo de trastornos (Cap. 63). los hallazgos sanguneos simulan con frecuencia aqullos de la anemia por deficiencia
de hierro. La reliculocitosis suele estar ausente, y la concentracin de
hierro srico est generalmente normal o aumentada. El diagnstico
requiere examen de frolis de aspirados de mdula teido para hierro;
estn presenten cantidades aumentadas tanto de depsito como de sideroblastos anillados.
Anemia congnita diseritropoytica
En las raras anemias congnitas diseritropoyticas, las alteraciones
morfolgicas eritrociiarias pueden recordar aqullas de la deficiencia
de hierro o talasemia (Cap. 35). En general, en las anemias congnitas diseritropoyticas. la poiquilocitosis es muy marcada y ocurre con
menos reduccin del V C M que en la deficiencia de hierro o talasemias. Con frecuencia, sin embargo, se cree que tales casos que son talasmicos hasta que se examina la mdula.
ESTUDIOS ESPECIALES
El mdico que establece un diagnstico de deficiencia de hierro derivada de la prdida de sangre tiene la obligacin de determinar el lugar
y la causa de la hemorragia. El examen de las heces en busca de sangre es particularmente til para determinar qu estudios adicionales
deberan llevarse a cabo. Las muestras deberan examinarse en varios
das, porque el sangrado puede ser intermitente. Ocasionalmente, es
de utilidad marcar los eritrocitos del paciente con " C r crmalo sdico
y determinar cuantitativamente la cantidad de sangre perdida diariamente. Cuando existe razn para creer que el sangrado es del tracto
gastrointestinal, los esludios radiolgicos y oros de imagen y la investigacin endoscpica estn indicados. Los segundos con frecuencia
incluyen gastroscopia. esofagoscopia y colonoscopia.
La angiografa retrgrada percutnea de las arterias celacas o
mesentricas ha demostrado ser de valor para localizar lugares de
sangrado activo gastrointestinal, cuando el ndice de flujo sanguneo
en la luz intestinal es de 0.5 ml/min o mayor" - . Este procedimiento debera considerarse en cualquier paciente que sangre activamente por el tracto gastrointestinal, en el que el lugar de prdida de
sangre no se ha establecido por otros mtodos, incluyendo endoscopia. y en el que se contempla la ciruga. La angiografa debera llevarse a cabo previamente a los estudios con contraste balitado, f.l ndice de sangrado puede aumentarse tras la angiografa "".
787
788
El diverteulo de Meckel es una de las causas ms frecuentes de

sangrado gastrointestinal oscuro en nios. El diverteulo contiene con
frecuencia mucosa gstrica ectpica que concentrar pertecnetato tras
la inyeccin intravenosa para el estudio isotpico: tales gammagrafas han sido tiles en la identificacin del diverteulo de Meckel como
causa de la prdida de sangre gastrointestinal ' ".
En raros casos, la endoscopia del intestino delgado por laparoscopia
puede detectar lesiones sangrantes cuando los mtodos menos invasivos
han fracasado '' . Raramente, la laparotoma exploradora puede ser necesaria, porque algunos adultos con sangrado oculto no explicado tienen
tumores malignos gastrointestinales. Puede existir una indicacin incluso ms fuerte para la laparotoma en nios y bebs con sangrado gastrointestinal inexplicado. ya que el diverteulo de Meckel puede no detectarse ' . Una tincin de hierro del esputo puede revelar macrfagos
cargados de hemosiderina cuando existe sangrado intrapulmonar.
789 77
79 794
Anemia megaloblstica
ENSAYO TERAPUTICO
En la anemia perniciosa y otros tipos de anemia megaloblstica (Cap.

37). el frolis de sangre muestra normalmente cambios lo suficientemente distintivos como para que no sea difcil el diagnstico diferen-
En el anlisis final, la respuesta al tratamiento con hierro es la prueba

del correcto diagnstico de anemia por deficiencia de hierro. De he-
CAPTULO 38
Tabla 3 8 - 7
461
C o m p a r a c i n de mtodos diferentes de tratamiento con hierro
FeSO,
Filete de vaca
Parenteral
Transfusin
(concentrado de hemates)
Hierro dextrano
Contenido
de hierro (mg/g)
Coste para el
paciente (S/g Fe)
Tolerancia oral
Eficacia
66 mg/tableta
1 mg/oz
1.65
500.00
Mediocre
Excelente
Excelente
Mediocre
1 mg/ml
1.240,00'
Buena
Fiebre, ictericia, sida, anemia, shock. muerte
50 mg/ml
2.078,00-
Buena
Fiebre, exantema, artralgia, linfadenopata.

esplenomegalia. meningitis asptica,
pancitopenia, shock. muerte
Toxicidad
Ocasional molestia abdominal
Ganancia de peso, "hinchazn"
Basado en los gastos ae agosto ce 1999 para extraer, procesar y transfundir 4 unidades de concentrados do hemates en un centro medico grande del modio oeste
incluye la estimacin de honorarios de 20 visitadores para las inyecciones, y 20 viales (de 2 mi cada una) a 41.91 $/vial. agosto 1999
c h o . a l g u n o s m d i c o s o p a c i e n t e s p u e d e n no t e n e r a c c e s o a todas las
El hierro puede administrarse de una entre varias formas: o r a l ,
t c n i c a s descritas para e l d i a g n s t i c o d e l a a n e m i a p o r d e f i c i e n c i a d e
c o m o s i m p l e s sales d e h i e r r o , o p a r e n t e r a l m e n t e . c o m o c o m p l e j o h i e -
h i e r r o . E n este c a s o , l a r e s p u e s t a d e l p a c i e n t e a l t r a t a m i e n t o p u e d e
rro-carbohidrato o c o m o transfusin de sangre. En general, la va oral
convertirse en una medida diagnstica principal. La administracin de
e s l a p r e f e r i d a . E l h i e r r o p u e d e a d m i n i s t r a r s e ms e c o n m i c a m e n t e ,
h i e r r o e n tal e n s a y o t e r a p u t i c o d e b e r a r e a l i z a r s e por l a v a o r a l s o l a -
en dosis ms altas, y de la f o r m a ms asimilable c o m o compuestos
m e n t e . U n e n s a y o t e r a p u t i c o d e b e r a seguirse c u i d a d o s a m e n t e b a j o
simples de hierro. La Tabla 3 8 - 7 c o m p a r a el coste al paciente de cada
c u a l q u i e r c i r c u n s t a n c i a . S i l a causa d e a n e m i a e s l a d e f i c i e n c i a d e h i e -
g r a n o d e h i e r r o a d m i n i s t r a d o e n c a d a una d e las varias f o r m a s , as c o -
rro, el adecuado tratamiento de hierro debera producir reticulocitosis.
m o los n d i c e s c o m p a r a t i v o s d e respuesta y p o s i b l e s e f e c t o s t x i c o s .
c o n un p i c o d e s p u s de 1 a 2 s e m a n a s de t r a t a m i e n t o , a u n q u e si la a n e -
C l a r a m e n t e , e l t r a t a m i e n t o por v a o r a l e s ms s e g u r o y m u c h o m e n o s
m i a e s l e v e , l a r e s p u e s t a r e t i c u l o c i t a r i a p u e d e ser m n i m a . U n a u m e n -
c a r o q u e e l t r a t a m i e n t o p a r e n t e r a l . E n l a m a y o r a d e los p a c i e n t e s , l a
t o s i g n i f i c a t i v o e n l a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a d e l a sangre d e -
a n e m i a por d e f i c i e n c i a de hierro es un trastorno de larga d u r a c i n y
b e r a ser e v i d e n t e 3 a 4 s e m a n a s ms t a r d e , y la c o n c e n t r a c i n de
lenta p r o g r e s i n . L a s m e d i d a s p r e c i p i t a d a s p a r a r e s t a u r a r u n a c o n -
h e m o g l o b i n a d e b e r a a l c a n z a r un v a l o r n o r m a l en 2 a 4 m e s e s . A m e -
c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a de la n o c h e a la m a a n a m e d i a n t e la
nos q u e h a y a e v i d e n c i a d e p r d i d a d e sangre c o n t i n u a d a , s u s t a n c i a l , l a
t r a n s f u s i n c a s i n u n c a son n e c e s a r i a s p a r a e l p a c i e n t e y s o n . d e h e -
a u s e n c i a d e estos c a m b i o s d e b e ser t o m a d a c o m o e v i d e n c i a d e q u e l a
c h o , arriesgadas. N o r m a l m e n t e hay t i e m p o suficiente para esperar a
d e f i c i e n c i a d e h i e r r o n o e s l a causa d e l a a n e m i a . E l t r a t a m i e n t o c o n
q u e los m e c a n i s m o s n o r m a l e s de c r i t r o p o y e s i s r e s p o n d a n a las n e c e -
h i e r r o d e b e r a suspenderse y buscarse o t r o m e c a n i s m o .
sidades del cuerpo y para el ajuste g r a d u a l del sistema cardiovascular

para l a r e e x p a n s i n d e l v o l u m e n e r i t r o c i t a r i o c i r c u l a n t e t o t a l .

U n a vez que se ha establecido que un paciente es deficitario en hier r o , e l t r a t a m i e n t o s u s t i t u t i v o d e b e r a instituirse sin m s d e m o r a .
TRATAMIENTO CON HIERRO ORAL

Tratamiento con dieta
D e b e r a recomendarse al paciente una dieta diversificada que a p u n a s e t o d o s los r e q u e r i m i e n t o s n u t r i c i o n a l e s . N o o b s t a n t e , d e b e r e c a l c a r se que ni la carne ni cualquier otro artculo de la dicta contiene sufi-
Hb g r a m %
c i e n t e h i e r r o c o m o p a r a ser t i l t e r a p u t i c a m e n t e . L a c a r n e c o n t i e n e
13-i
pequeas cantidades de m i o g l o b i n a y h e m o g l o b i n a (sangre atrapada

en los c a p i l a r e s ) y c a n t i d a d e s i n s i g n i f i c a n t e s de h i e r r o en otras p r o t e nas. A u n q u e e l h i e r r o d e l h e m o s e absorbe m e j o r q u e e l h i e r r o i n o r g n i c o , l a c a n t i d a d d e h i e r r o d e h e m o e n c a r n e e s bastante p e q u e a . D e
h e c h o , u n a t o m a p r o m e d i o d e f i l e t e ( 8 5 g ) p r o p o r c i o n a slo a l r e d e d o r
de 3 mg de hierro. La provisin de suficiente hierro en la dieta para
p e r m i t i r u n ndice m x i m o d e r e c u p e r a c i n d e l a a n e m i a por d e f i c i e n cia de hierro podra requerir un aporte diario de al menos 4 . 5 4 0 g de
filete. P o r estas y otras r a z o n e s , el h i e r r o m e d i c i n a l es m u y s u p e r i o r al
hierro en dieta en el tratamiento de la deficiencia de hierro.
Preparaciones de hierro
E l m e r c a d o f a r m a c o l g i c o est saturado c o n p r e p a r a c i o n e s d e h i e r r o e n
casi todas las f o r m a s c o n c e b i b l e s , cada una p r o m o v i d a para convencer al
m d i c o o al paciente por una r a z n u o t r a . L o s siguientes p r i n c i p i o s s i m ples p u e d e n a y u d a r al m d i c o a encontrar c a m i n o a travs de este caos.
Figura 38-6. ndice de respuesta del paciente con anemia por deficiencia de hierro a
43 das de tratamiento con Feosol Spansules de liberacin prolongada (conteniendo
225 mg de sulfato ferroso), una cpsula diaria, la dosis recomendada por el fabricante, seguido de 43 das de tratamiento con sulfato ferroso no entrico (0,3 g tres veces
al da). Claramente, 225 mg de sulfato ferroso al da en forma de liberacin prolongada no consigui definir ninguna respuesta hematopoytica significativa en este caso.
La respuesta rpida posteriormente desarrollada con sulfato ferroso convencional
puede ser tomada como la respuesta tpica al efecto del tratamiento a adecuada dosis, bien sea por va oral o parenteral. (De Beutler y Meerkreebs *; con permiso de la
Massachusetts Medical Society).
2
1 . C a d a dosis d e p r e p a r a c i n d e h i e r r o para u n a d u l t o d e b e r a contener

entre 3 0 m g y 1 0 0 m g d e h i e r r o e l e m e n t a l . D o s i s d e esta m a g n i t u d
causan efectos secundarios
2
cia '"-
2 9 6
indeseables con relativa
infrecuen-
. A n t i g u a m e n t e eran p o p u l a r e s las dosis ms p e q u e a s , p e -
ro p u e d e n p r o v o c a r u n a r e c u p e r a c i n ms lenta d e l p a c i e n t e o n i n guna en absoluto.

2 . E l h i e r r o d e b e r a liberarse a d e c u a d a m e n t e e n j u g o gstrico c i d o o
n e u t r o ( g e n e r a l m e n t e p H 5 a 6 ) . p o r q u e l a a b s o r c i n m x i m a tiene
462
SECCIN V
Tabla 3 8 - 8
ERITROCITOS
Comparacin de costes de algunas medicaciones con hierro"

Coste
Contenido en hierro
Nombre
Comprimidos sencillos de hierro
Sullalo lerroso
Feosol
Genrico
Fumarato lerroso
Genrico
Gluconato ferroso
Fergon
Simron
Gennco
Comprimidos con cubierta entrica
Sulfato ferroso
Comprimidos de "liberacin retardada"
Ferro-Sequels
Feosol Spansuies
Fero-Gradumet
Comprimidos en combinacin
Geritol
Trinsicoo
Vitron-C
Hierro Unicap Plus
Femiron
Preparaciones
(mg/pastilla)
Fabricante
S/100 pastillas
(S/g de hierro)
SK Beecham. Philadelphia. PA
Goldline. Ft Lauderdale, FL
66
se
11,16
7,45
1.69
0,97
Kenwood
66
10.33
1.56
Bayer, West Haven. CT

SK Beecham
Schein, Florbam Park. NJ
37
10
37
9,78
51.62
3,90
2.64
51,62
3.56
Goldline
66
2,85
0,43
50
50
105
37.32
34.04
36.54
6,46
6.46
3.48
50
90
66
18
20
11,13
70.16
16.47
10.06
2.70
2.23
7,8
2,50
5,59
1,39
Lederle
SK Beecham (v.s )
Abbott
SK Beecham ( v . s )
Russ
Fisons
Upjohn
Menley & James. Horsham, PA
liquidas
Coste
Contenido en hierro
Nombre
(mg/pastilla)
Fabricante
Jeringa de sulfato ferroso

Hierro dextrano (InFeD)
Sulfato ferroso, gotas peditricas
Fer-gen-sol
S/100 pastillas
(S/g de hierro)
URL
Schein (v.s.)
9
50
17.50/480
56.55/2
4.05
565 50
Goldline (vs.)
25
7.12/50
5,70
' Las ctfras estn basadas en los precios promedio de venta en Estados Unidos en 1998 tDrugs Topics Red Book. 1998. Economa Mdica. Montvale. NJ) Los precios vanan ligeramente
entre las tarmacias. En general, so asume una rebaa de venia del 30%. El reembolso de la Agencia Financiera del Cuidado de la Salud (HCFA) a los proveedores puede ser del 75% de
la lista de precios de ventas totales promedio, o aproximadamente de la mitad del coste de ventas. Existen oirs muchas preparaciones, y muchos otros fabricantes de preparaciones genricas de hierro Las aqu mostradas estn solamente seleccionadas como ejemplos, y su lisiado no implica recomendacin.
^
lugar c u a n d o el h i e r r o se e x p o n e a la m u c o s a d u o d e n a l . L a s p r e p a r a c i o n e s c o n r e c u b i e r t a e n t r i c a y de l i b e r a c i n sostenida se d i s u e l v e n l e n t a m e n t e e n c u a l q u i e r a d e estos l q u i d o s . A s c o n tales p r e p a -
L o s m d i c o s d e b e r a n estar a l t a n t o d e q u e s i s e p r e s c r i b e s u l f a t o
raciones, el hierro q u e finalmente se libera puede exponerse a una
ferroso genricamente, la eleccin del preparado se deja al f a r m a c u -
p o r c i n d e l a m u c o s a intestinal e n l a q u e l a a b s o r c i n e s m e n o s e f i -
tico, que puede dispensar tabletas con reeubierta entrica. Es reco-
ciente. A l g u n o s p a c i e n t e s q u e han sido tratados sin x i t o c o n p r e p a -
m e n d a b l e especificar "no entricas" o prescribir mediante el nombre
raciones de h i e r r o con r e c u b i e r t a e n t r i c a o de l i b e r a c i n sostenida
C o m e r c i a l u n p r o d u c t o q u e n o tenga r e e u b i e r t a e n t r i c a .
r e s p o n d e n r p i d a m e n t e a la a d m i n i s t r a c i n de sales ferrosas sin r e cubierta entrica ( F i g . 3 8 - 6 ) .
A u n q u e sustancias c o m o e l c i d o a s c r b i c o . s u c c i n a l o y f r u c t o s a
han d e m o s t r a d o a u m e n t a r la a b s o r c i n de h i e r r o , la g a n a n c i a es m n i -
3 . F.l h i e r r o , u n a v e z l i b e r a d o , d e b e r a a b s o r b e r s e a d e c u a d a m e n t e . F l
ma en gran proporcin al a u m e n t o en frecuencia de efectos secunda-
hierro se absorbe en f o r m a ferrosa: consecuentemente, slo debe-
rios o coste d e l t r a t a m i e n t o , o a m b o s . N o e x i s t e e v i d e n c i a c o n v i n c e n -
ran u t i l i z a r s e sales f e r r o s a s .
te que apoye la utilizacin de formas queladas de hierro o de hierro en
4 . L o s e f e c t o s s e c u n d a r i o s d e b e r a n ser i n f r e c u e n t e s . F.sto n o p a r e c e
ser u n p r o b l e m a e s p e c i a l para n i n g u n o d e los c o m p u e s t o s d e h i e -
5.
L a T a b l a 3 8 - 8 c o m p a r a unas p o c a s d e las p r e p a r a c i o n e s d e h i e r r o
habitualmenie utilizadas.
combinacin con lquidos.
Dosis.
Para el t r a t a m i e n t o de la d e f i c i e n c i a de hierro en adultos, la d o -
r r o h a b i t u a l e s d i s p o n i b l e s c o m e r c i a l m e n t e . A pesar de las p r o c l a -
sis debera ser suficiente c o m o para proporcionar entre 150 mg y 2 0 0 mg
m a s d e las c o m p a a s f a r m a c u t i c a s , n o e x i s t e e v i d e n c i a c o n v i n -
de hierro e l e m e n t a l diario. El h i e r r o p u e d e ser t o m a d o o r a l m e n t e en tres
c e n t e d e q u e n i n g u n a p r e p a r a c i n e f e c t i v a sea s u p e r i o r e n este
o c u a t r o dosis I h antes de las c o m i d a s . A los bebs se les puede dar de
aspecto a ninguna otra.
50 mg a I 0 0 mg diarios en dosis d i v i d i d a s para t r a t a m i e n t o o de l() mg a
E l coste a l p a c i e n t e d e b e r a ser p e q u e o .
2 0 m g / d a para l a p r o f i l a x i s d e l a d e f i c i e n c i a d e hierro. ( T a b l a 3 8 - 9 ) .
6. La u t i l i z a c i n de preparaciones q u e contienen varios agentes tera-
Efectos secundarios.
L o s efectos secundarios gastrointestinales l e -
ves o c u r r e n o c a s i o n a l m e n t e en f o r m a de pirosis, e s t r e i m i e n t o o heces
puticos debe prohibirse.
sueltas. P u e d e e x p e r i m e n t a r s e u n sabor m e t l i c o . E n a l g u n o s p a c i e n t e s estos efectos s e c u n d a -
Tabla 38-9
Preparaciones de hierro para uso peditrico*
Designacin qumica
Solucin de sulfato ferroso, USP

Solucin de sulfato ferroso, concentrado
Elixir de sulfato ferroso ( 5 % etanol)
Contenido
en hierro
(mg/ml)
Designacin
comercial
(Propietario)
8
9
Fer-ln-Sol
Feosol elixir
rios p u e d e n ser p s i c o l g i c o s e n s u o r i g e n . U n o
d e b e r a e v i t a r sugestionar a los p a c i e n t e s sobre
Dosis teraputica
e s p e r a n . L a m a y o r a d e los pacientes t o l e r a n e s 1 p. 2 3 veces al da

1 mi, 3 4 veces al da
1 tsp, 2 3 veces al dia
' El hierro carbonilo se utiliza en Estados Unidos o- las comidas semisiidas de bebs mostradas en la Tabla 38-2. aun_ que la biodisponibllidad de hierro en esta forma es pobre* .
0
q u e se esperan efectos adversos. En v e r d a d , no se

t a dosis d e h i e r r o sin e l m e n o r e f e c t o s e c u n d a r i o , y m u c h o s t o l e r a n b i e n dosis m u c h o m a y o res. S i n e m b a r g o , n o e x i s t e d u d a d e q u e a l g u n o s
p a c i e n t e s , q u i z I 2 de 1 0 . e x p e r i m e n t a n sntom a s q u e p u e d e n a d s c r i b i r s e a la p r e p a r a c i n de
CAPTULO 38
2 5
hierro y pueden relacionarse en parte con la cuanta de la dosis " -""". En

tales casos, la reduccin en la frecuencia de la administracin de una
tableta un da durante unos pocos das puede aliviar los sntomas: ms
larde, el paciente puede ser capaz de tolerar el tratamiento a dosis completa. Tambin puede ser til cambiar a otra preparacin de hierro, especialmente a una con un aspecto extemo diferente.
F.l hierro carbonilo se ha propuesto como alternativa a las sales de
hierro, pensando que puede ser administrado a dosis grandes con mnimos electos secundarios. Esta sustancia es realmente polvo de hierro metlico, con un tamao de partcula menor de 5 pm. Como es insolublc. no se absorbe hasta que se convierte a la forma inica. La
biodisponibilidad del hierro carbonilo se ha estimado que es de alrededor del 70% de la de una cantidad equivalente de sulfato ferroso ,
pero dosis orales de I g a 3 g/d pueden requerirse para un tratamiento
ptimo. Las dosis orales de hasta 600 mg tres veces al da no produjeron efectos secundarios. Esta forma potcncialmentc ms segura de
hierro no est disponible comercialmcnte para el tratamiento de la deficiencia de hierro en Estados Unidos.'
298
Durante la dcada de los 90 ha habido mucha especulacin en la bibliografa mdica en tomo al efecto polencialmente daino del hierro
en el aumento del riesgo del infarto agudo de miocardio. Sin embargo,
esta no es una razn para reducir la dosis de hierro administrada a pacientes deficientes en hierro. (Vase tambin comentario en Cap. 42).
Intoxicacin aguda por hierro. La intoxicacin aguda por hierro
suele ser una consecuencia de la ingestin accidental por bebs o nios pequeos de medicaciones que contienen hierro dirigidas para el
uso por adultos. Cualquier preparacin oral potente puede causar intoxicacin aguda por hierro, y este serio trastorno no es en absoluto
raro. Por ejemplo, slo en el rea de Los Angeles hubo 5 muertes por
intoxicacin por hierro entre nios de I I a 18 meses de edad en el periodo de 7 meses que sigui a junio de 1992.
La manifestacin ms precoz de la intoxicacin por hierro es el
vmito, generalmente iras una hora de la ingestin. Puede haber bematemesis o melena. Inquietud, hipotensin, taquipnea y cianosis pueden
desarrollarse poco despus, y puede seguirse en unas pocas horas por coma y muerte. Tan inexorable curso no es la regla, sin embargo, y slo alrededor del 1% de tales intoxicaciones tienen un desenlace fatal .
Generalmente, la atencin mdica es solicitada pronto, y. con tratamiento adecuado, la mayora de los nios intoxicados por hierro deberan sobrevivir. El tratamiento inicial es la evacuacin rpida del estmago. En
casa esto puede inducirse mediante la estimulacin con el dedo del reflejo farngeo. La administracin oral de una solucin tibia de soda hervida sirve para dos tiles propsitos: puede provocar laemesis. y el ion bicarbonato hace complejos con el hierro y retrasa la absorcin. Si un nio
ha ingerido ms de 60 mg de hierro por kg de peso corporal, est indicado el tratamiento en hospital"" . En la sala de urgencias, deberan realizarse intubacin gstrica y lavado de forma precoz, preferiblemente
con una solucin que contenga 4 g de bicarbonato sdico (o 3.6 g de fosfato disdico y 0.8 g de fosfato monosdicol por decilitro. Antes de retirar el tubo, debera introducirse en el estmago una solucin que contenga de 5 g a 10 g de desferrioxamina. o aproximadamente 60 mi de la
solucin de bicarbonato o fosfato. Las medidas de soporte deberan utilizarse conforme sea necesario para el shock o para la acidosis meiablica si stas se desarrollasen. La desferrioxamina es el agente de eleccin para el tratamiento especfico de la hiperferremia. Generalmente
debera administrarse intramuscular, en una dosis inicial de 1 g. seguido
de 0.5 g intramuscular 4 y 8 horas ms tarde, y posteriormente a intervalos de 12 h conforme lo demande el estado clnico. Si el nio est hipotcnso. la dosis puede administrarse intravenosa a un ritmo que no exceda de 15 mg/kg por hora para una dosis inicial total de 1 g. con
repeticin de esta dosis comenzando cada 4 a 12 h segn la situacin
clnica del paciente"". La mejora aparece con frecuencia de varias horas a pocos das tras el comienzo de la intoxicacin por hierro. Esta mejora puede ser permanente, pero tambin puede ser engaosa, porque
pueden sobrevenir pronto neumonitis o descompensacin heptica o
neurolgica graves. Puede haber crisis conocales, coma, hiperreflexia.
ictericia y bilirrubincmia. Los nios que sobreviven durante 3 4 das
299
463
generalmente se recuperan sin secuelas. Sin embargo, las estenosis y fibrosis gstricas o la estenosis intestinal pueden aparecer como complicaciones tardas. Se ha publicado que incluso aparece 6 semanas despus de la intoxicacin aguda por hierro,H2"304.
TRATAMIENTO CON HIERRO PARENTERAL
Indicaciones
Ocasionalmente se hace necesario administrar el hierro por va parenteral. Las indicaciones son malabsorcin. intolerancia al hierro tomado oralmente, necesidades de hierro que exceden una cantidad que
pueda ser tomada oralmente y la no colaboracin del paciente. La administracin parenteral de hierro, junto con eritropoyetina. parece aliviar la anemia que de otro modo puede complicar el tratamiento crnico con dilisis de los pacientes con enfermedad renal crnica. En
raros casos, la incapacidad del paciente para seguir las instrucciones
o para volver al seguimiento pueden justificar la utilizacin del hierro
parenteral. Sin embargo, a la vista de los riesgos significativamente
mayores del tratamiento parenteral, las indicaciones deben ser consideradas cuidadosamente.
Preparaciones: hierro dextrano
El hierro dextrano y el sacarato frrico son los nicos compuestos comercialmenie disponibles en Estados Unidos para el tratamiento parenteral con hierro. Como existe hasta el momento experiencia limitada con
el ltimo, lo que viene a continuacin corresponde al hierro dexirano.
Qumica. El hierro dextrano es una suspensin coloidal en la que
el complejo hierro-dexirano existe como microesferas de aproximadamente 5 mu de dimetro y una masa media equivalente de 73.000 daltons. Cada partcula tiene un ncleo de oxihidrxido frrico (FeOOl 11
electrn-denso rodeado por una cubierta que se cree est compuesta
por cadenas de dexirano que se extienden radialmente desde el ncleo' . La preparacin comercial se presenta como solucin estable,
marrn oscura, ligeramente acida (pfl 6). que condene 50 mg de hierro elemental por mi.
05
Metabolismo. Tras la inyeccin intramuscular el hierro dextrano se

absorbe lentamente: aproximadamente 72 h son necesarias para que el
50% de una dosis se movilice del sitio de inyeccin" . Se aclara lentamente desde el plasma. Las concentraciones plasmticas pico de miles
de microgramos de hierro por decilitro se encuentran incluso 10 das tras
la inyeccin intramuscular: la concentracin plasmtica de hierro disminuye lentamente, alcanzando valores normales tras 3 4 semanas '" .
El hierro dextrano se aclara desde el plasma por los macrfagos. y finalmente el hierro se uiiliza en la sntesis de hemoglobina. La movilizacin del hierro dextrano desde una localizacin intramuscular es relativamente lenta e incompleta: del 20% al 35% de la dosis puede mantenerse
en el lugar de inyeccin I mes ms tarde' """. Es ms. la incorporacin
del hierro dexirano a la hemoglobina es algo ms lenta que la de los coloides ms simples de hidrxido frrico' "". Parece que el complejo de
hierro dexirano se disocia slo lentamente en los macrfagos. Como
mucho, aproximadamente el 70% del hierro se utiliza adecuadamente en
la sntesis de hemoglobina: el resto se libera lentamente de los macrfagos a pesar de la anemia persistente por deficiencia de hierro.
16 W 7
306
09
Dosis y va de administracin. El hierro dexirano se administra

con frecuencia en dosis de 2.0 mi (100 mg) intramuscular o intravenosamente. La infusin de dosis total tambin se ha empleado" -"
y es muy conveniente, pero este modo de administracin no est incluido en la ficha aprobada del frmaco en Estados Unidos. El ndice
de inyeccin intravenosa de hierro dextrano no diluido no debera exceder 1 ml/min. Si se aprecia algn efecto adverso, la inyeccin debe
lerminar inmediatamente y tomarse las contramedidas apropiadas.
Una jeringa con una solucin de epinefrina debera esiar disponible
inmediatamenic para el tratamiento de la anafilaxis si sta ocurre. El
fabricante recomienda dosis de prueba intravenosa de 0.5 mi antes de
que el tratamiento comience.
18
23 1 8
4 6 4
SECCIN V
ERITROCITOS
F.s f c i l e s t i m a r l a c a n t i d a d d e h i e r r o q u e n e c e s i t a a d m i n i s t r a r s e
El depsito intramuscular de hierro dextrano ha conducido a t u m o -
sabiendo que 1 mi de glbulos rojos contiene alrededor de 1 mg de
res m a l i g n o s e n a l g u n o s a n i m a l e s d e e x p e r i m e n t a c i n ' " " . E l f i b r o -
h i e r r o . S i n e m b a r g o , s e han u t i l i z a d o varias f r m u l a s p a r a e s t i m a r l a
s a r e o m a y s a r c o m a p l e o m r l i e o i n d i f e r e n c i a d o se h a n d e s a r r o l l a d o en
dosis t o t a l r e q u e r i d a d e t r a t a m i e n t o . C o m o e l v o l u m e n s a n g u n e o t o -
el sitio de i n y e c c i n en varias personas tras t r a t a m i e n t o r e p e t i d o o d i l a -
tal e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 6 5 m l / k g y e l c o n t e n i d o d e h i e r r o d e l a h e -
tado c o n h i e r r o d e x t r a n o " ' " . E s t o p a r e c e ser u n f e n m e n o e x t r e m a -
m o g l o b i n a es 0 . 3 4 % del peso, la f r m u l a ms sencilla para estimar la
d a m e n t e r a r o , y p u e d e , e n a l g u n o s casos, h a b e r sido c o i n c i d e n t c m s
dosis total r e q u e r i d a para l a c o r r e c c i n d e l a a n e m i a slo p u e d e d e r i -
que relacionado causalmcnte.
varse c o m o s i g u e :
e
D (mg) = D
X W
no es la r e a c c i n a n a f i l c t i c a . sta se o b s e r v a en m e n o s d e l I % de los
X 65 X 0 , 0 0 3 4
(mg) = D X
donde D
La complicacin ms peligrosa del tratamiento con hierro dextra-
D,. (g) = ( D / 1 0 0 ) X
D
- 1
pacientes tratados con va intramuscular o intravenosa. No es dosis-
X 2 . 2
d e p e n d i e n t e y p u e d e s e g u i r a la i n f u s i n de s l o u n a s pocas gotas de
l b
solucin de hierro dextrano d i l u i d o o una fraccin de un m i l i l i t r o de
r c
= d f i c i t total d e h i e r r o e n l a h e m o g l o b i n a
= d f i c i t total d e h e m o g l o b i n a e n s a n g r e , g/dl
d e l a u t i l i d a d d e a d m i n i s t r a r u n a dosis d e p r u e b a : e s d u d o s o s i tal d o -
= peso c o r p o r a l , e n k i l o g r a m o s
sis d e p r u e b a e s t i l . C a r a c t e r s t i c a m e n t e , d u r a n t e los p r i m e r o s m i n u -
= peso c o r p o r a l , en libras
tos de i n f u s i n , el p a c i e n t e se q u e j a de d i f i c u l t a d p a r a r e s p i r a r o de
k c
l h
hierro dextrano inyectado intramuscularmente. Esto llama la atencin
A s u m i e n d o la concentracin media normal de hemoglobina de 16
s e n s a c i n de s o f o c o o a h o g o , se v u e l v e s u d o r o s o y a n s i o s o , p u e d e
g / d l . u n v a r n q u e pese 1 7 0 I b . c u y a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a e s
q u e j a r s e d e nuseas y p u e d e v o m i t a r . P u e d e o b s e r v a r s e e s t r i d o r res-
d e 7 g / d l . r e q u e r i r a e l 1 7 0 % ( 1 6 - 7 ) = 1.530 m g d e h i e r r o para c o r r e g i r
p i r a t o r i o , s e g u i d o d e a p n e a . L a p r e s i n s a n g u n e a p u e d e caer b r u s c a -
esta a n e m i a . A esto d e b e r a aadirse u n a c a n t i d a d s u f i c i e n t e de h i e r r o
m e n t e ; pueden sobrevenir rpidamente estupor y c o m a . C o n la p r i -
para r e p l e c c i o n a r los depsitos d e h i e r r o , a p r o x i m a d a m e n t e 1.000 m g
m e r a e v i d e n c i a d e esta r e a c c i n ,
para los varones y a p r o x i m a d a m e n t e 6 0 0 m g para las m u j e r e s . A s u n
debera administrarse inmediatamente epinefrina subcutnea (0.5 mi
v a r n de 1 7 0 Ib c o n u n a c o n c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a de 7 g / d l d e b e -
de epinefrina acuosa
ra r e c i b i r 2 . 5 3 0 m g d e h i e r r o , e q u i v a l e n t e a 5 0 m i d e h i e r r o d e x t r a n o .
c o m b a t i r e l shock y l a a n a f i l a x i s . L a m a y o r a d e l o s p a c i e n t e s sobre-
Efectos secundarios.
L a a d m i n i s t r a c i n i n t r a m u s c u l a r de h i e r r o
dextrano causa un grado m o d e r a d o de dolor en el lugar de inyeccin

y u n a t i n c i n oscura de la p i e l q u e p u e d e m a n t e n e r s e hasta 1 2 a o s .
El " t r a y e c t o en 7." y otras t c n i c a s r e c o m e n d a d a s por el f a b r i c a n t e red u c e n , pero no e l i m i n a n , la decoloracin de la piel.
la infusin debe terminarse, y
1 : 1 . 0 0 0 ) . S o n a p r o p i a d a s otras m e d i d a s p a r a
v i v e n . S i n e m b a r g o , a l m e n o s seis m u e r t e s se a d j u d i c a n al shock a n a 8
filctico inducido por hierro d e x t r a n o " "
1 4 2
, e n a l g u n o s casos a pesar
del tratamiento apropiado. El infarto cerebral o de m i o c a r d i o puede

4 3
s e g u i r a l shock a n a f i l c t i c o i n d u c i d o p o r e l h i e r r o d e x t r a n o ' .
L o s v i a l e s r e c i n abiertos d e h i e r r o d e x t r a n o p u e d e n c o n t e n e r has-
L a a d m i n i s t r a c i n i n t r a v e n o s a t a m b i n p u e d e c a u s a r e f e c t o s se-
t a 1 0 0 m g d e h i e r r o d i v a l e n t e p o r d e c i l i t r o . E l h i e r r o d e x t r a n o causa
cundarios locales, en f o r m a de t r o m b o f l e b i t i s . Esto ocurre ms fre-
h i p o t e n s i n c u a n d o se a d m i n i s t r a i n t r a v e n o s a m e n t e a g a t o s , y el e f e c -
cuentemente cuando el hierro dextrano se diluye con el 5% de suero
to hipotensivo se correlaciona en alguna m e d i d a con la cantidad de
glucosado. menos frecuentemente cuando se diluye con solucin sali-
hierro divalente de la s o l u c i n
na isotnica. y raramente cuando el hierro dextrano se inyecta no d i -
r r o d e x t r a n o tras p r e m e d i c a c i n c o n m e t i l p r c d n i s o l o n a . d i f e n h i d r a m i -
l u i d o . L a t r o m b o f l e b i t i s e n e l sitio d e i n y e c c i n p a r e c e ser inusual c o n
na, efedrina y P r o m i t (dextrano de m u y bajo peso m o l e c u l a r ) se ha p u -
la t c n i c a de la i n f u s i n de dosis t o t a l , y otros e l e c t o s a d v e r s o s no p a -
b l i c a d o en un p a c i e n t e c o n una respuesta a n a f i l c t i c a p r e v i a ' , y se ha
recen ser m s frecuentes q u e c o n l a v a i n t r a m u s c u l a r .
p r o p u e s t o l a u t i l i z a c i n d e g l u c o c o r t i c o i d e s para p r e v e n i r las r e a c c i o -
1 4 4
. La administracin con xito de hie-
4 5
L a f r e c u e n c i a d e r e a c c i o n e s sistmicas del t r a t a m i e n t o c o n h i e r r o
nes d i f e r i d a s " s e h a p r o p u e s t o , p e r o las c i r c u n s t a n c i a s n e c e s i t a r a n
d e x t r a n o h a sido m u y v a r i a b l e e n diferentes series, o s c i l a n d o desde cer-
ser m u y i n u s u a l e s p a r a j u s t i f i c a r l a r e a d m i n i s t r a c i n d e h i e r r o d e x t r a -
ca de O
5 0 8
3 1 4
- " hasta casi el 5 0 % de los pacientes a los q u e se a d m i n i s 1
20
tra h i e r r o d e x t r a n o " ' - " - ' . E l d e x t r a n o e s u n p r o d u c t o b i o l g i c o c u y a

estructura exacta es a p a r e n t e m e n t e d i f c i l de c o n t r o l a r , y la f r e c u e n c i a
no a un paciente que haya experimentado una rcacccin grave.

L a a d m i n i s t r a c i n d e h i e r r o d e x t r a n o n o i n t e r f i e r e c o n las p r u e b a s
cruzadas sanguneas ni causa alteraciones de la c o a g u l a c i n
1 2 6
de los efectos adversos vara, p r o b a b l e m e n t e d e b i d o a variaciones en las

tcnicas de f a b r i c a c i n . L a s a r t r a l g i a s y f i e b r e p u e d e n e x p e r i m e n t a r s e
hasta en un tercio de los pacientes. O t r a s reacciones sistmicas son i n -
CURSO
frecuentes e i n c l u y e n h i p o t e n s i n , b r a d i c a r d i a . m i a l g i a . c e f a l e a , d o l o r
a b d o m i n a l , nusea y v m i t o s , m a r e o , l i n l a d e n o p a t a . d e r r a m e p l e u r a l y
u r t i c a r i a . L a d e c o l o r a c i n gris d e l a p i e l g e n e r a l i z a d a s e h a p u b l i c a d o
2 1
tras l a i n y e c c i n d e dosis t o t a l ' . L a d e c o l o r a c i n persisti d u r a n t e 3

meses. L o s g a n g l i o s linfticos regionales p u e d e n agrandarse y doler d u rante unas pocas semanas tras la i n y e c c i n . Se han o b s e r v a d o l i n l a d e nopata g e n e r a l i z a d a
1 2 2
24
2 5
' ' y prpura alrgica' . En un c a s o ' , la fiebre
( t e m p e r a t u r a hasta d e 4 1 C ( 1 0 5 . 8 F ) ) persisti d u r a n t e 1 0 das y s e

acompa de taquicardia, linladenopata inguinal, aumento de la veloc i d a d de s e d i m e n t a c i n e r i t r o c i t a r i a y leucocitosis de 15 x l O ' / l i t r o
( 1 5 . 0 0 0 / u l ) con n e u t r o f i l i a . Se ha o b s e r v a d o varios casos en los q u e la
infusin de hierro dextrano se sigui de una e n f e r m e d a d febril aguda
a c o m p a a d a por l i n l a d e n o p a t a y e s p l e n o m e g a l i a d o l o r o s a s q u e d u r
2 6
de 10 a 14 d a s ' . La pleocitosis del l q u i d o c e f a l o r r a q u d e o se ha o b servado
1 2 7
d u r a n t e u n a r e a c c i n f e b r i l a h i e r r o d e x t r a n o : en este caso
t a m b i n h u b o r e c u e n t o de l e u c o c i t o s s a n g u n e o s de 88 X
l()"'/litro
Si el tratamiento es adecuado, la correccin de la anemia por d e f i ciencia de hierro generalmente es gratificante. Sntomas c o m o cefal e a , f a t i g a , p i c a , parestesias y s e n s a c i n d e q u e m a z n d e l a m u c o s a
orofarngea pueden desaparecer en unos pocos das. En la sangre, el
r e c u e n t o d e r e l i e u l o c i t o s c o m i e n z a a a u m e n t a r tras u n o s p o c o s d a s ,
g e n e r a l m e n t e a l c a n z a un m x i m o a l r e d e d o r de 7 a 12 d a s , y d e s p u s
d i s m i n u y e . C u a n d o l a a n e m i a e s l e v e , s e o b s e r v a p o c a o n i n g u n a reticulocitosis. Se espera poco cambio en la concentracin de h e m o g l o b i n a o v a l o r d e l h e m a t c r i t o e n las d o s p r i m e r a s s e m a n a s , p e r o
luego la anemia se corrige rpidamente. La concentracin de h e m o g l o b i n a en sangre p u e d e c o r r e g i r s e la m i t a d de lo n o r m a l tras 4 5 sem a n a s d e t r a t a m i e n t o . A l f i n a l d e los 2 m e s e s d e t r a t a m i e n t o , y c o n
f r e c u e n c i a m u c h o antes, l a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a d e b e r a a l c a n z a r u n n i v e l n o r m a l . E x i s t e p o c a d i f e r e n c i a e n l a v e l o c i d a d d e respuesta si el hierro se administra por va oral o por va parenteral. e x 4 6
( 8 8 . 0 0 0 / u l ) . E n otro paciente s e d o c u m e n t m e n i n g i s m o sin leucocitos
cepto en pacientes c o n malabsorcin i n t e s t i n a l ' .
a u m e n t a d o s e n e l l q u i d o e s p i n a l , p e r o con c o n c e n t r a c i n e l e v a d a d e
11
h i e r r o e n e l l q u i d o e s p i n a l ' ' . L a p a n e i l o p e n i a p u e d e seguir a l t r a t a m i e n t o con h i e r r o d e x t r a n o
1 2 8
. L a e x a c e r b a c i n a g u d a , grave, d e artritis,
PRONSTICO
se ha o b s e r v a d o tras el t r a t a m i e n t o con h i e r r o d e x t r a n o en pacientes c o n

2
artritis r e u m a t o i d e ' ' ' " ' " o e s p o n d i l i t i s a n q u i l o s a n t e
532
C u a n d o la causa de la d e f i c i e n c i a de h i e r r o es un trastorno b e n i g n o , el
pronstico es e x c e l e n t e , ya q u e el sangrado se c o n t r o l a o puede ser c o m -
CAPTULO 38
pensado m e d i a n t e e l t r a t a m i e n t o c o n t i n u o c o n h i e r r o . C o n d e m a s i a d a
f r e c u e n c i a , el t r a t a m i e n t o se i n t e r r u m p e t a n p r o n t o c o m o la a n e m i a se
ha c o r r e g i d o , y los depsitos de h i e r r o no se han r e p l c c i o n a d o . Tales p a cientes, i n a d e c u a d a m e n t e tratados, son propensos a tener a n e m i a r e c u rrent
1 4 7
16
r e p l e c i n de los depsitos de h i e r r o m u y l e n t a m e n t e , el t r a t a m i e n t o oral

a n e m i a . Si e x i s t e u n a causa b e n i g n a del sangrado recurrente q u e no es
17
18
19
20
indicacin de correccin quirrgica, c o m o hernia de hiato, menorragia

0 telangiectasia h e m o r r g i c a h e r e d i t a r i a , el t r a t a m i e n t o oral con h i e r r o
21.
p u e d e c o n t i n u a r i n d e f i n i d a m e n t e : si el sangrado es e s p e c i a l m e n t e a c t i v o , e l s u p l e m e n t o con h i e r r o a d m i n i s t r a d o p a r e n t e r a l m c n t c o . r a r a m e n -
22.
t e , con t r a n s f u s i n , p u e d e ser necesario. La a d m i n i s i r a c i n c o n t i n u a de

h i e r r o t a m b i n p u e d e requerirse e n pacientes c o n d e f i c i e n c i a d e h i e r r o
23.
secundaria a h e m o l i s i s intravascular con h e m o g l o b i n u r i a .

S i e l d i a g n s t i c o d e a n e m i a por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o e s c o r r e c t o ,
la a n e m i a y otras m a n i f e s t a c i o n e s de la d e f i c i e n c i a de h i e r r o r e s p o n -
24.
d e r n a l t r a t a m i e n t o a d e c u a d o . S i n e m b a r g o , e l m d i c o a veces s e d e s i l u s i o n a c o n los r e s u l t a d o s del t r a t a m i e n t o d e p a c i e n t e s q u e p a r e c e n
25.
t e n e r a n e m i a por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o . E n a l g u n o s casos, este a p a rente f r a c a s o d e l t r a t a m i e n t o e s e l r e s u l t a d o d e l t r a t a m i e n t o d e p a cientes c o n p r e p a r a c i o n e s d e h i e r r o q u e son p r c t i c a m e n t e i n s o l u b l e s .
26.
con recubierta entrica, o que contienen hierro en slo pequeas c a n tidades. La bsqueda cuidadosa de la naturaleza, d u r a c i n y regulari-
27.
del
tratamiento
permitir
que
se
manifieste
una
respuesta
gratificante c o n el tratamiento adecuado. O t r a s cuestiones que deber a n p r e g u n t a r s e e n estos casos son stas: I ) Est c o n t r o l a d o e l s a n -
28.
29.
grado? 2) H a estado en el paciente en tratamiento con hierro t i e m p o

s u f i c i e n t e para m o s t r a r u n a respuesta? 3 ) E s a d e c u a d a l a d o s i s d e
30.
h i e r r o ? 4 ) E x i s t e n otros f a c t o r e s ( e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a , e n f e r m e dad neoplsica. e n f e r m e d a d heptica o renal, deficiencias c o n c o m i tantes - v i t a m i n a B , , c i d o Clico, t i r o i d e s - ) q u e p o d r a n retrasar l a
31.
respuesta? 5 ) E s c o r r e c t o e l d i a g n s t i c o ?
32.
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Anemia debida a otras deficiencias nutricionales

Ernest Beutler
I.a anemia puede derivar de deficiencias nutricionales de varias vitaminas y oligomineralcs. Las deficiencias de vitaminas
que se han implicado como causa de anemia en personas, adems del cido ftico y vitamina B , incluyen las vitaminas A,
C y I . piridoxina y riboflavina, miembros del grupo B. I n la
mayora de los casos la relacin entre la alteracin hcmatolgica y la deficiencia de una vitamina ha sido difcil de documentar en humanos, ya que generalmente se observan mltiples defectos en un contexto clnico. Se sabe que el cobre,
como el hierro, es un mineral esencial para la critropoyesis
ptima: un nmero de diferentes enzimas esenciales en el metabolismo del hierro son cuproenzimas. Las alteraciones nutricionales complejas, como aqullas observadas en la inanicin, la malnutricin por deficiencia proteica y el alcoholismo,
tambin se asocian con anemia.
u
Las anemias que resultan de deficiencias de vitamina B , . . cido

flico (Cap. 38) o hierro (Cap. 39) estn claramente definidas: son relativamente frecuentes y existen en estado puro. Por el contrario, las
caractersticas de anemias que se observan cuando existen deficiencias de micronutrientcs, como algunas de las otras vitaminas, estn
mal definidas. Muchas de estas deficiencias son relativamente raras
en las personas, y cuando existen no estn como deficiencias aisladas
de una vitamina o un mineral, sino ms bien como una combinacin
de deficiencias. En este contexto, es imposible deducir qu alteraciones son debidas a cul deficiencia. Estudios experimentales en animales, por otro lado, pueden no reflejar adecuadamente el papel de un
micronutriente en humanos. De acuerdo con esto, nuestro conocimiento acerca del efecto de muchos micronutrientcs en la hematopoyesis es parcial y est basado en observaciones clnicas e interpretaciones que bien pueden ser imperfectas.
concentraciones de vitamina A srica en el rango de 20 a 30 ug/dl tenan una concentracin media de hemoglobina de g/dl. comparado
con un nivel medio de hemoglobina de 16 g/dl en personas en las que
la concentracin srica de vitamina A exceda los 60 pg/dl. Aunque la
deficiencia de vitamina A se reconoce en Estados Unidos, la relacin
entre ella y la anemia no est clara.
DEFICIENCIAS DE MIEMBROS DEL GRUPO DE LA VITAMINA B

Las deficiencias nutricionales aisladas de miembros del grupo de la vitamina B. con la excepcin del cido flico y la vitamina B , . son aparentemente muy raras en humanos, y la ev idencia de asociacin de deficiencias nutricionales aisladas de piridoxina. riboflavina, cido
pantotnico y niacina a anemia en tales pacientes no es concluyeme.
Los estados de deficiencia experimentalmente inducidos en animales
se asocian ms frecuentemente con alteraciones hematolgicas.
:
Deficiencia de vitamina B
La vitamina Bincluye piridoxal. piridoxina y piridoxamina. stas se
convierten a piridoxal 5-fosfalo. que acta como coenzima en la decarboxilacin y transaminacin de aminocidos y en la sntesis del
cido 8-aminolevulnico. el precursor porfirnico. La deficiencia de
vitamina B,, inducida en bebs se asocia con una anemia microctica
hipocrmica*. Un paciente malnutrido con una anemia hipocrmica
que fracas en la respuesta al tratamiento con hierro, pero que posteriormente respondi a la administracin de vitamina B,,. tambin se
ha descrito' . A veces, los pacientes que reciben tratamiento con agentes antituberculostticos como isoniacida. que interfieren con el metabolismo de la vitamina B,,. desarrollan una anemia microctica que
puede corregirse con grandes dosis de piridoxina "". Algunos pacientes con anemias sidcroblsticas (vase el Cap. 64) responden a la
administracin de piridoxina. pero estos pacientes no son deficientes
en esta vitamina.
1
ANEMIAS POR DEFICIENCIA DE VITAMINAS

Deficiencia de riboflavina
DEFICIENCIA DE VITAMINA A
La deficiencia de riboflavina resulta en una disminucin de la activ idad de la ulularan reductasa del glbulo rojo, ya que esta cn/ima requiere flavin adenin dinucletido para la activacin. La deficiencia de
gluiation reductasa inducida por la deficiencia de riboflavina no se
asocia con una anemia hemoltica o susceptibilidad aumentada al dao inducido por oxidantes . Los voluntarios humanos mantenidos con
una dicta semisinitica deficienle en riboflavina y alimentados con el
antagonista de la riboflavina galactoflavina desarrollan aplasia pura
de clulas rojas". Los precursores eritroides vacuolados son evidentes antes del desarrollo de la aplasia. Esta anemia se reviene especficamente con la administracin de riboflavina.
La privacin crnica de vitamina A provoca anemia similar a la observada en la deficiencia de hierro . El volumen corpuscular medio
( V C M ) y la concentracin media corpuscular de hemoglobina
(MCHC) estn reducidas. Pueden darse anisocitosis y poiquilocitosis.
y los niveles de hierro srico son bajos. A diferencia de la anemia por
deficiencia de hierro, pero de forma similar a la anemia de la enfermedad crnica, los depsitos de hierro en el hgado y mdula estn
aumentados, la concentracin de iransl'errina srica est generalmente normal o disminuida, y la administracin de hierro medicinal no
corrige la anemia. Sin embargo, se ha sugerido que la vitamina A
puede facilitar la absorcin de hierro .
1J
17
56
Deficiencia de cido pantotnico
Los estudios nutricionales dirigidos en pases en desarrollo han

demostrado una fuerte relacin entre los niveles sricos de vitamina
A y la concentracin de hemoglobina en sangre . Las personas con
La deficiencia de cido pantotnico. cuando se induce artificialmente en humanos, no se asocia con anemia".
Deficiencia de niacina
lisie captulo est basado en aqul con el que se contribuy a la quima edicin por
Frank. A. Oski. M.D.
La pelagra (deficiencia de niacina) se asocia con anemia, la cual responde a tratamiento con niacina . Sin embargo, no est claro si la
anemia es un efecto directo o indirecto de la deficiencia de niacina.
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en esle captulo son: M C H C . concentracin media corpuscular de hemoglobina; V C M . volumen corpuscular medio.
15
47"
472
SECCIN V
DEFICIENCIA DE VITAMINA C (CIDO ASCRBICO)

Aunque aproximadamente el 80% de los pacientes con escorbuto"'
son anmicos, los intentos por inducir anemia en personas voluntarias
mediante la restriccin severa de cido aserbieo en la dieta han sido
infructuosos . Parece que la anemia observada en personas con escorbuto no se debe directamente a la deficiencia de cido aserbieo
sino, ms bien, al sangrado o a una deficiencia de cido flico"'. Los
seres humanos con escorbuto y anemia mcgalohlstica no consiguen
responder hematolgicamente a la vitamina C mientras estn sometidos a dieta deficiente en cido flico. Cuando se administr cido flico a estas personas a dosis de 50 ug/da. se observ una respuesta
hematolgica rpida *.
17
El cido aserbieo es necesario para el mantenimiento de la reductasa del cido flico en su forma reducida, o activa. La actividad
alterada de la reductasa del cido flico provoca una incapacidad para formar cido tetrahidroflico. la forma metablicamente activa del
cido flico. Los pacientes con escorbuto y anemia megaloblastic^
excretan cido 10-formilflico como metabolito principal urinario del
folato. Tras un tratamiento con cido aserbieo, el cido 5-mctiltetrahidroflieo se convierte en el metabolito urinario principal del folato. Esta observacin ha conducido a la sugerencia ' de que el cido
aserbieo sirve para prevenir la oxidacin irreversible del cido metiltetrahidroflieo a cido formilflico. El fallo en la sntesis del cido tetrahidroflico o en la proteccin del mismo de la oxidacin provoca finalmente la aparicin de anemia megaloblastic^. Bajo estas
circunstancias, el tratamiento con cido aserbieo producir una respuesta hematolgica slo si est presente suficiente cido flico. para interaccionar con el cido aserbieo ". La deficiencia en la dieta de
hierro en los nios se da con frecuencia en asociacin con la deficiencia en la dieta de cido aserbieo. El escorbuto por s mismo puede causar deficiencia de hierro como consecuencia del sangrado externo. El balance de hierro puede estar an ms comprometido por la
deficiencia de cido aserbieo. ya que esta vitamina sirve para facilitar la absorcin intestinal del hierro. Los pacientes con escorbuto,
particularmente los nios, pueden requerir tanto hierro como vitamina C para corregir una anemia microctica hipocrmica .
1 1
21
En pacientes con sobrecarga de hierro por repetidas transfusiones

de sangre, el nivel de vitamina C en los leucocitos est con frecuencia disminuido a causa de la rpida conversin de ascorbato a oxulato". La excrecin de hierro inducida por la deferoxamina (desferrioxamina) est disminuida cuando los depsitos de vitamina C estn
reducidos, pero la excrecin vuelve a los valores esperados con la suplementacin de vitamina C - - . Se ha sugerido, sin embargo, que dosis grandes de cido aserbieo pueden ser dainas en pacientes con
sobrecarga de hierro, y que debera administrarse slo tras haberse
iniciado una infusin de dcsfcral (Cap. 43). La presencia de escorbuto en pacientes con sobrecarga de hierro puede protegerles del dao
tisular . Tanto en los cerdos de guinea escorbticos como las personas Bant es con deficiencia nutricional de vitamina C y hemosiderosis por dieta, el hierro se acumula en el sistema monoctico-macrofgico ms que en las clulas parenquimatosas del hgado ''- .
2
ERITROCITOS
cas y tisulares bajas de vitamina E. Cuando estos nios se alimentan
con dietas inusualmente ricas en cidos grasos poliinsaturados c inadecuadas en vitamina E. se desarrollar una anemia hemoltica sobre
las 4 a 6 semanas de edad, particularmente si tambin est presente el
hierro en la dieta . La anemia se asocia con frecuencia con alteraciones morfolgicas de los eritrocitos '', trombocitosis y edema del dorso
de los pies y del rea prctibial ". El tratamiento con vitamina E produce un rpido incremento en el nivel de hemoglobina, una disminucin
en el recuento elevado de retieulocitos. una normalizacin de la duracin de la vida del glbulo rojo y una desaparicin de la trombocitosis
y del edema. Las modificaciones de las frmulas de los bebs han eliminado todas menos la deficiencia de vitamina E en los nios pretrmino' .
28
La deficiencia de vitamina E es frecuente en pacientes con fibrosis qustica si no estn recibiendo suplementos diarios de la forma hidrosolublc de la vitamina. La duracin de la vida del glbulo rojo se
acorta en tales pacientes hasta un promedio de vida inedia con "'Cr de
19 das. Tras el tratamiento con vitamina E. la vida media del glbulo rojo aumenta a 27.5 das' . Puede darse una anemia grave .
Se han empleado dosis farmacolgicas de vitamina E con aparente xito en ausencia de deficiencia de vitamina para compensar los
defectos genticos que limitan la defensa de los eritrocitos frente al
dao oxidante. La administracin crnica de 400 a 800 unidades de
vitamina E por da alarg la duracin de vida del glbulo rojo en algunos *, pero no en todos , los estudios de pacientes con anemias
hemolticas hereditarias asociadas con deficiencia de glutciiion reductasa o deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
2
14
11
17
La administracin de 450 unidades de vitamina E por da durante 6

a 36 semanas en pacientes con anemia por clulas falciformes produce
una reduccin significativa en el nmero de eritrocitos faleilbrmados
irreversiblemente '. Se ha publicado que los pacientes adultos con anemia de clulas falciformes tienen valores de tocoferol srico significativamente ms bajos que las personas control normales" , y en nios
con anemia de clulas falciformes. con deficiencia en vitamina E. se
encontraron clulas falciformadas significativamente ms irreversiblemente que las que tenan los nios sin deficiencia de vitamina E " .
11
DEFICIENCIA DE 0LIG0METALES
DEFICIENCIA DE COBRE
24
25
27
El cobre est presente en un nmero de metaloprotenas. Entre las cuproen/imus estn la citocromo c oxidasa. dopamina (bcta)-hidroxilasa.
urato oxidasa. lirosn y lisil oxidasa. cido aserbieo oxidasa y superoxide dismutasa (eritrocuprina). Ms del 90% del cobre de la sangre es
transportado unido a la ccruloplasmina. una a.-globulina con actividad
ferrooxidasa. El cobre parece ser necesario para la absorcin y utilizacin del hierro. El cobre, en la forma de hepuestina . convierte y mantiene al hierro en estado Fe'' para su transporte por la transferrina.
41
42
La deficiencia de cobre se ha descrito en nios malnutridos y

tanto en bebs como adultos que reciben alimentacin parenteral.
Se caracteriza por una anemia microctica que no responde al tratamiento con hierro, por hipoferremia. neutropenia y generalmente la
presencia de precursores eritroides vacuolados en la mdula ' . En
bebs y nios pequeos con deficiencia de cobre, las alteraciones radiolgicas estn generalmente presentes. Estas alteraciones incluyen
osteoporosis, encendido de la costillas anteriores con fracturas costales espontneas, forma de copa y encendido de las metfisis de huesos largos con formacin de espculas y fracturas submetafisarias. y
separacin de epfisis. Estos cambios se han malinterpretado con frecuencia como signos de escorbuto. La deficiencia de cobre con una
anemia microctica resultante puede estar producida por la ingesta
crnica de cantidades masivas de cinc. El cinc en la dieta a grandes
dosis conduce a la deficiencia de cobre mediante la alteracin en la
absorcin del cobre '' ".
4145
DEFICIENCIA DE VITAMINA E
La vitamina E. rx-locoferol, es una vitamina liposoluble que parece
servir como antioxidante en las personas y no como un cofactor esencial en ninguna reaccin conocida. La deficiencia nutricional de vitamina E en las personas es muy infrecuente a causa de la existencia extendida de u-iocofcrol en los alimentos. El requerimiento diario para
los adultos est en el rango de 5 mg a 7 mg de d-Ct-tocoferol, pero el
requerimiento vara con el contenido en cidos grasos poliinsaturados
de la dieta y el contenido de los lpidos peroxidizables en los tejidos.
Las manifestaciones hematolgicas de la deficiencia de vitamina E en
las personas estn prcticamente limitadas al perodo neonatal y a los
estados patolgicos asociados con malabsorein crnica de grasas.
Los bebs de bajo peso al nacimiento nacen con concentraciones sri-
444
41
CAPTULO 39
ANEMIA DEBIDA A OTRAS DEFICIENCIAS NUTRICIONALES
F.l d i a g n s t i c o d e d e f i c i e n c i a d e c o b r e p u e d e e s t a b l e c e r s e m e d i a n t e l a d e m o s t r a c i n d e u n n i v e l b a j o d e c e r u l o p l a s m i n a srica o d e
473
de la i n a n i c i n es u n a r e s p u e s t a a un e s t a d o h i p o m e t a b l i c o . c o n su
1
d i s m i n u c i n c o n c o m i t a n t e e n los r e q u e r i m i e n t o s d e o x g e n o ' .
cobre srico, pero se cree que el nivel de cobre es ms fiable porque

la c e r u l o p l a s m i n a se c o m p o r t a c o m o una protena de f a s e - a g u d a " .
ANEMIA DE DEFICIENCIA PROTENICA
L o s v a l o r e s n o r m a l e s a d e c u a d o s d u r a n t e los 2 a 3 p r i m e r o s m e s e s no
(KWASHIORKOR)
h a n s i d o b i e n d e f i n i d o s , y son n o r m a l m e n t e m s bajos q u e los o b s e r v a d o s d e s p u s d u r a n t e la v i d a . A p e s a r de estas l i m i t a c i o n e s , un n i v e l

srico de cobre por d e b a j o de 40 p g / d l o un valor de c e r u l o p l a s m i n a
I n c l u s o los v e g e t a r i a n o s e s t r i c t o s n o p a r e c e n d e s a r r o l l a r p r o b l e m a s
6
m e n o r de 15 m g / d l tras I a 2 m e s e s de e d a d p u e d e c o n s i d e r a r s e e v i -
hematolgicos relacionados con la ausencia de protenas a n i m a l e s ' ,
dencia de deficiencia de cobre. En la infancia ms tarda, en la niez
excepto algunos vegetarianos que segn se ha publicado que sufren
y e n e l e s t a d o a d u l t o , los v a l o r e s d e c o b r e d e b e r a n e x c e d e r n o r m a l -
de deficiencia de vitamina B , , .
m e n t e los 7 0 p g / d l . L o s v a l o r e s b a j o s d e c o b r e s r i c o p u e d e n o b s e r -
En bebs y nios c o n m a l n u t r i c i n c a l r i c a - p r o t c n i c u . la c o n -
varse e n estados h i p o p r o l e i n m i c o s l a l e s c o m o e n t e r o p a l a s e x u d a t i -
c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a p u e d e c a e r hasta los 8 g / d l de s a n g r e - ,
vas y
pero algunos nios con
6 5
nefrosis,
as c o m o en
la e n f e r m e d a d
de W i l s o n .
E n estas
circunstancias un diagnstico de d e f i c i e n c i a de cobre no p u e d e esta-
kwashiorkor
6 6
tienen niveles n o r m a l e s de he-
moglobina, probablemente debido a un volumen plasmtico d i s m i -
b l e c e r s e m e d i a n t e m e d i d a s sricas solas, s i n o q u e r e q u i e r e u n a n l i -
nuido. La a n e m i a es n o r m o c t i c a y n o r m o c r m i c a . pero existe consi-
sis d e l c o n t e n i d o en c o b r e h e p t i c o o r e s p u e s t a c l n i c a tras un e n s a y o
d e r a b l e v a r i a c i n e n e l t a m a o y f o r m a d e los g l b u l o s r o j o s e n e l
frotis de s a n g r e . L o s g l b u l o s b l a n c o s y las p l a q u e t a s s u e l e n ser n o r -
teraputico con suplementos de cobre.
males. La m d u l a es ms frecuentemente normocelular o ligeramenLa a n e m i a y neutropenia se corrigen rpidamente con la a d m i n i s tracin de cobre. El tratamiento de bebs deficientes en cobre consiste en administrar alrededor de 2.5 mg de suplemento oral de cobre
te hipocclular. con un ndice eritroide/mieloide reducido. Puede encontrarse
eritroblastopenia.
retieulocitopenia.
una
mdula
que
contenga unos pocos pronormoblastos gigantes, p a r t i c u l a r m e n t e si
(unos 80 p g / k g / d a ) c o m o solucin de sulfato de c o b r e ' . La inyeccin
estos n i o s t i e n e n u n a i n f e c c i n . C o n e l t r a t a m i e n t o d e l a i n f e c c i n ,
4 5
en bolo intravenosa de cloruro de cobre t a m b i n se ha u t i l i z a d o .
los p r e c u r s o r e s e r i t r o i d e s p u e d e n a p a r e c e r e n l a m d u l a , y e l r e c u e n to de reticulocitos puede elevarse. C u a n d o se m e j o r a la nutricin med i a n t e l a a d m i n i s t r a c i n d e d i e t a s altas e n p r o t e n a s ( l e c h e e n p o l v o o
DEFICIENCIA DE CINC
a m i n o c i d o s esenciales), existe reticulocitosis. una cada ligera en el

E l c i n c e s r e q u e r i d o por u n g r a n n m e r o d e m e t a l o e n z i m a s d e c i n c ,
h e m a t c r i t o d e b i d a a h e m o d i l u c i n . y luego una elevacin en el nivel
e n z i m a s activadas por cinc, y factores de transcripcin en " d e d o de
de h e m o g l o b i n a , hematcrito y recuento de glbulos rojos. La m e j o -
c i n c " . L a d e f i c i e n c i a d e c i n c s e d a e n una v a r i e d a d d e estados p a t o l gicos en personas, incluyendo anemias hemolticas. c o m o t a l a s e m i a
5 :
r a es m u y l e n t a , sin e m b a r g o , y d u r a n t e la t e r c e r a o c u a r t a s e m a n a s ,
c u a n d o estos n i o s estn c l n i c a m e n t e m e j o r a d o s y las p r o t e n a s s r i -
y a n e m i a d e c l u l a s f a l c i f o r m e s " . L a d e f i c i e n c i a d e c i n c c o n o sin
cas estn a l c a n z a n d o l a n o r m a l i d a d , p u e d e d e s a r r o l l a r s e o t r o e p i s o d i o
una deficiencia asociada de cobre se ha descrito en un paciente con
d e a p l a s i a m e d u l a r e r i t r o i d e . Esta r e c a d a n o s e asocia c o n i n f e c c i n ,
tratamiento intensivo con d e s f e r r i o x a m i n a
5 4
y en pacientes con reab-
no r e s p o n d e a a n t i b i t i c o s y no r e m i t e e s p o n t n e a m e n t e . R e s p o n d e
b i e n a r i b o f l a v i n a o a p r e d n i s o n a . y a m e n o s q u e se t r a t e n c o n estos
sorcin renal disminuida en o l i g o m i n e r a l e s " .

A u n q u e la deficiencia de cinc h u m a n a puede producir retraso
f r m a c o s , los n i o s q u e d e s a r r o l l a n esta c o m p l i c a c i n p u e d e n m o r i r
d e l crecimiento, cicatrizacin alterada de heridas, percepcin altera-
sbitamente. Se ha sugerido"
da del gusto, alteraciones i n m u n o l g i c a y acrodermalilis enteropti-
nifestacin de la deficiencia de riboflavina.
ca. no existe evidencia en el m o m e n t o actual de que la deficiencia aisl a d a de c i n c p r o d u z c a a n e m i a .
que la aplasia eritroblstica es una m a -
A u n q u e el v o l u m e n plasmtico est r e d u c i d o en un g r a d o variable en

los nios c o n
kwashiorkor.
el v o l u m e n d e clulas rojas circulantes total
d i s m i n u y e en proporcin a la disminucin en la masa magra corporal

c o n f o r m e la d e p r i v a c i n p r o t e n i c a reduce las d e m a n d a s m e t a b l i c a s .
DEFICIENCIA DE SELENIO
D u r a n t e la r e p l e c i n , puede tener lugar un a u m e n t o en el v o l u m e n plasU n a deficiencia de selenio se observa en pacientes que viven en reas en las c u a l e s el c o n t e n i d o de s e l e n i o en la t i e r r a es m u y b a j o
5 6
y se
5 7
m t i c o antes de un a u m e n t o en el v o l u m e n de g l b u l o s rojos, y puede parecer que la a n e m i a se v u e l v e m s grave a pesar de la reticulocitosis.
5 8
ha observado en pacientes que reciben nutricin parenteral t o t a l - .
D e l estudio de la a n e m i a de la deficiencia de protenas en ratas *,
A u n q u e esto p r o v o c a u n a d i s m i n u c i n d r s t i c a e n e l n i v e l d e gluia-
se d e d u j o q u e el c o n s u m o de o x g e n o , y por lo t a n t o , la p r o d u c c i n de
tioit p e r o x i d a s a d e l g l b u l o r o j o , n o p a r e c e tener n i n g u n a c o n s e c u e n -
c r i t r o p o y e t i n u . e s t a b a n r e d u c i d o s . O t r o s e s t u d i o s c o n f i r m a r o n esta
cia hematolgica adversa.
observacin, pero relacionaban la reduccin de la deprivacin calric a c o n s u d i s m i n u c i n a s o c i a d a e n los n i v e l e s d e sangre d e T , y T ,
6 7
C o m o resultado, la crilropoyesis d i s m i n u y e y el recuento de reticulo-
ANEMIA DE INANICIN
citos cae. El r e c a m b i o de hierro p l a s m t i c o y la captacin por el g l b u l o r o j o d e h i e r r o r a d i a c t i v o estn m a r c a d a m e n t e r e d u c i d o s , y e l v o -
L o s e s t u d i o s d i r i g i d o s d u r a n t e la I I
Guerra
lumen de glbulos rojos disminuye gradualmente''". La deficiencia

M u n d i a l entre prisioneros
de guerra y objetores voluntarios demostr que la semiinanicin durante 2 4 s e m a n a s p u e d e p r o v o c a r u n a a n e m i a d e l e v e a m o d e r a d a norm o c t i c a n o r m o c r m i c a ' ' ' . L a c e l u l a r i d a d m e d u l a r est g e n e r a l m e n t e
d i s m i n u i d a , y se a c o m p a a de una d i s m i n u c i n en el ndice c r i t r o i d e / m i c l o i d e . Las medidas del v o l u m e n del glbulo rojo y el v o l u m e n
protenica t a m b i n produce un bloqueo madurativo a nivel del eritroblasto y una d i s m i n u c i n ligera en el c o m p a r t i m e n t o de clulas p r o 1
g e n i t u r a s sensibles a c r i t r o p o y e t i p a " ' . Si se p r o p o r c i o n a e r i t r o p o y e t i na
exgena.
se
restaura
la e r i t r o p o y e s i s
normal
p e s a r de
la
deplecin protenica ". una observacin que explica la utilizacin con

x i t o d e ratas c o n i n a n i c i n e n e l b i o e n s a y o c o n e r i t r o p o v e l i n a .
plasmtico sugieren que la d i l u c i n es un factor responsable principal

de la reduccin de la concentracin de hemoglobina.
E n personas s o m e t i d a s a i n a n i c i n c o m p l e t a , b i e n c o n p r o p s i t o s
e x p e r i m e n t a l e s b i e n para t r a t a r l a o b e s i d a d g r a v e , l a a n e m i a n o s e o b -
ALCOHOLISMO
s e r v d u r a n t e las 2 a 9 s e m a n a s de ayuno''". La i n a n i c i n d u r a n t e 9 a
17 semanas p r o d u j o una cada en la h e m o g l o b i n a e hipocclularidad
6 1
L a ingesta c r n i c a d e a l c o h o l s e asocia c o n f r e c u e n c i a c o n a n e m i a . L a
m e d u l a r . La recuperacin de una dicta normal se a c o m p a de reti-
a n e m i a p u e d e ser d e b i d a a d e f i c i e n c i a s n u t r i c i o n a l e s . s a n g r a d o c r n i -
culocitosis y desaparicin de la a n e m i a . Se ha sugerido que la a n e m i a
co gastrointestinal, d i s f u n c i n heptica o efectos txicos directos del
474
SECCIN V
a l c o h o l e n l a c r i t r o p o y e s i s . T o d o s eslos f a c t o r e s , bastante f r e c u e n t e s ,
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71
en alcohlicos. El alcohol
a f e c t a n o s l o a los g l b u l o s r o j o s , c o m o s e d e s c r i b e a q u , sino t a m b i n a las p l a q u e t a s ( v a s e e l C a p . I I 9 ) ' "
7 J
9.
L a m a c r o c i t o s i s e s f r e c u e n t e e n los a l c o h l i c o s c r n i c o s
7 4
y se
asocia c o n f r e c u e n c i a c o n a n e m i a m c g a l o h l s t i c a . E n t r e los a l c o h l i -
10.
cos m a l n u t r i d o s h o s p i t a l i z a d o s , es el t i p o m s f r e c u e n t e de a n e m i a ; se
d a sola o e n c o m b i n a c i n c o n s i d e r o b l a s t o s e n a n i l l o e n a p r o x i m a d a -
1 I.
m e n t e e l 4 0 % d e t o d o s los p a c i e n t e s " " . P o r e l c o n t r a r i o , l a a n e m i a

megal oblas tica se observa raramente en alcohlicos crnicos no hos-
12.
p i t a l i z a d o s o e n personas r e l a t i v a m e n t e b i e n n u t r i d a s i n g r e s a d a s e n e l
7 7
h o s p i t a l por p r o b l e m a s d e d e p r i v a c i n a l c o h l i c a . L a a n e m i a , c u a n do se asocia con c a m b i o s medulares megaloblsiicos. es casi siempre
13.
14.
debida a deficiencia de folato. La deficiencia de hierro se asocia con

7 7
f r e c u e n c i a c o n d e f i c i e n c i a d e f o l a t o e n a l c o h l i c o s . E n los p a c i e n tes c o n a m b a s d e f i c i e n c i a s n u t r i c i o n a l c s . e l f r o t i s d e s a n g r e ser " d i -
15.
16.
17.
presente e n a l c o h l i c o s c o n a n e m i a m c g a l o h l s t i c a . n o e s r e s p o n s a ble d e l a d e f i c i e n c i a d e f o l a t o . L a a n e m i a m e g a l o b l s t i c a s e o b s e r v a
18.
casi e x c l u s i v a m e n t e e n a l c o h l i c o s q u e han c o m i d o m a l . S e o b s e r v a
m s f r e c u e n t e m e n t e e n b e b e d o r e s d e v i n o y w h i s k y , sustancias q u e
contienen poco o n i n g n folato. que en bebedores de c e r v e z a , una
f u e n t e rica d e esta v i t a m i n a . A u n q u e e l a p o r t e r e d u c i d o d e f o l a t o e n
l a dieta p a r e c e ser u n f a c t o r n e c e s a r i o e n l a e t i o l o g a d e l a a n e m i a m e -
19.
20.
21.
galoblstica. el etanol por s m i s m o interfiere con el metabolismo del

folato (vase e l C a p . 3 8 )
7 8 7
22.
Sin e m b a r g o , la macrocitosis no siempre indica la presencia de

7 4
una a n e m i a m e g a l o b l s t i c a . r e t i c u l o c i t o s i s s e c u n d a r i a a h e m o l i s i s o
23.
s a n g r a d o , o e n f e r m e d a d h e p t i c a . U n a m a c r o c i t o s i s d e n o m i n a d a del
a l c o h o l i s m o * " s e e n c u e n t r a hasta e n e l 8 2 % a 9 6 % d e los a l c o h l i c o s .
24.
E n eslos p a c i e n t e s l a m a c r o c i t o s i s e s g e n e r a l m e n t e l e v e , c o n u n V C M
en el r a n g o de KK) fl a 1 1 0 f l . y la a n e m i a est g e n e r a l m e n t e a u s e n t e .
E n e l frotis d e s a n g r e , los m a c r o c i t o s son t p i c a m e n t e r e d o n d o s m s
25.
q u e o v a l e s , y l a h i p e r s e g m e n t a c i n d e n e u l r f i l o s n o est p r e s e n t e . L a
m a c r o c i t o s i s p e r s i s t e hasta q u e e l p a c i e n t e s e a b s t i e n e d e l a l c o h o l .
26.
I n c l u s o e n t o n c e s , e l V C M n o s e v u e l v e c o m p l e t a m e n t e n o r m a l hasta
7 9
p e r o d o s de 2 a 4 m e s e s .
27.
La ingesta de a l c o h o l d u r a n t e 5 a 7 d a s p r o d u c i r v a c u o l i z a c i n
de los precursores p r e c o c e s de c l u l a s r o j a s , y la f o r m a c i n de v a c u o las p u e d e o b s e r v a r s e e n l o s c u l t i v o s d e c l u l a s m e d u l a r e s /';/ \ iiro"''".
28.
29.
Estos c a m b i o s d e s a p a r e c e n d e f o r m a r p i d a c u a n d o l a ingesta d e a l c o hol se interrumpe. La vacuolizacin de apariencia similar se observa
30.
en personas q u e se a l i m e n t a n c o n dieta d e f i c i e n t e en f c n i l a l a n i n a . p a c i e n t e s tratados c o n c l o r a n f c n i c o l o p i r a z i n a m i d a . p a c i e n t e s c o n c o m a

h i p e r o s m o l a r e i n d i v i d u o s d e f i c i e n t e s en c o b r e o r i b o f l a v i n a " " .
U n a c o m p l i c a c i n hematolgica relativamente rara del alcoholis-
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Anemia asociada con infiltracin de mdula

Allan J. Erslev
La anemia mieloptsica es un trmino utilizado para describir

las consecuencias hematolgicas de la infiltracin de la mdula sea. Puede variar desde un cuadro leucoeritroblstico manifiesto a la presencia de unos pocos glbulos rojos con forma
de lgrima en el frotis de sangre. Estos cambios pueden indicar la presencia de la diseminacin precoz de un tumor y pueden anunciar el reemplazo final del espacio medular activo. El
diagnstico tradicional del estudio de mdula sea se ha perfeccionado ahora gracias a las imgenes de hueso de la resonancia magntica.
La presencia de infiltrados medulares mnimos y parchcados con clulas o componentes tisulares anmalos no causa generalmente sntomas o cambios hematolgicos. Tales infiltraciones son. sin embargo,
de considerable significado clnico. En pacientes con un diagnstico
establecido de cncer indican diseminacin metastsica del tumor. En
pacientes tratados con quimioterapia sugieren tratamiento inadecuado.
La infiltracin extensiva tambin puede ser bien tolerada, pero cuando
se asocia con disrupcin de la estructura medular normal puede causar
el desarrollo de una anemia o de una paneitopenia designada anemia
mieloptsica'. Esta se caracteriza por la presencia en el frotis de sangre
de esquistocitos y glbulos rojos con forma de lgrima, y con frecuencia por glbulos rojos nucleados liberados prematuramente, fragmentos megacariocticos y clulas mieloides inmaduras. Cuando es
pronunciado, a este trastorno se le denomina leucoeritroblastosis .
mdula est completamente reemplazada''. El microambiente medular

es el segundo slo despus del pulmn, y es comparable al hgado en
su susceptibilidad a la implantacin de clulas malignas circulantes en
la sangre. Casi todos los cnceres pueden metastatizar en la mdula '',
pero los ms frecuentes son los cnceres de pulmn, mama y prstata.
Los focos metastsicos en la mdula pueden encontrarse en el 20% al
30% de pacientes con carcinoma de pulmn de clulas pequeas en el
momento del diagnstico y en ms del 50% en la autopsia". La incidencia, especialmente en el diagnstico, es menor en pacientes con
cncer de mama y prstata, pero todava es lo suficientemente alta como para hacer de la biopsia de mdula un procedimiento diagnstico y
pronstico importante" "'. El desarrollo de leucoeritroblastosis franca es
mucho menos frecuente", y su ausencia no debera ser suficiente para
indicar que no ha ocurrido la afectacin de la mdula.
5
Las alteraciones caractersticas en la hematopoyesis observada en

pacientes con anemia mieloptsica crnica pueden en parte deberse a
la formacin exiramedular compensatoria de sangre. La microvaseulatura csplnica y heptica, especialmente cuando se afectan por la enfermedad subyacente, no son tan efectivas como para producir clulas
sanguneas normales como lo es la mdula. La infiltracin esplnica
tambin puede provocar secuestro hiperesplnico y destniccin de los
glbulos rojos. Adems, la enfermedad subyacente, especialmente en
los tumores malignos metastsicos. puede contribuir a complicaciones
infecciosas y nutricionales que afectan al cuadro sanguneo de los pacientes con enfermedad infiltrativa de la mdula.
ASPECTOS CLNICOS
Los sntomas y signos asociados con los trastornos infiltramos medulares se relacionan generalmente con la enfermedad subyacente.
Sin embargo, el dolor e inflamacin de los huesos afectados, las fracturas patolgicas y la hipercalccmia causantes de nuseas, sntomas
de anemia, debilidad muscular o estupor, pueden conducir a los pacientes a la atencin sanitaria.
Las causas ms frecuentes de infiltracin celular extensiva de la mdula se enumeran en la Tabla 40-1. En las leucemias crnicas las clulas invasores generalmente no causan dao estructural, sino que viven en una pacfica simbiosis con los constituyentes normales
medulares. Finalmente, sin embargo, la expansin del volumen de las
clulas patolgicas y la liberacin de citoquinas supresoras conducir a anemias y otras citopenias. pero sin los aspectos morfolgicos
caractersticos de la mieloptisis. En los trastornos miclolibrticos.
tanto agnognicos como secundarios, los megacarioeitos liberarn
factores de crecimiento fibroblsticos. con la posterior reduccin en
el espacio medular disponible y la disrupcin de su arquitectura (vase Cap. 78). Esto causar citopenias con la produccin de glbulos
rojos deformados, especialmente poiquilocitos y clulas con forma de
lgrima, y la liberacin prematura de eritroblastos. mielocitos y plaquetas gigantes (vase Cap. 29). Un cuadro similar puede observarse
cuando la mdula es reemplazada por macrfagos que contienen lpidos no digeribles, como en la enfermedad de Gaucher.
La anemia es de leve a moderada. Los recuentos de glbulos blancos y
plaquetas pueden variar, pero el aspecto ms caracterstico es la apariencia morfolgica de los glbulos rojos en el frotis de sangre. Estas
clulas pueden mostrar anisocitosis y poiquilocitosis. pero la presencia
de formas en lgrima y clulas rojas nueleadas es particularmente sugestiva de infiltracin de mdula (Fig. 40-1). La combinacin de clulas rojas nueleadas y precursores mieloides inmaduros constituye el
cuadro leucoeritroblstico tan caracterstico de la infiltracin de la mdula. El ndice de fosfatasa alcalina leucocitaria es normal o est aumentado, y el cariotipo de las clulas medulares normales restantes est intacto. La presencia de clulas cancerosas en el frotis de sangre
(carcinocitcmia) se observa a veces, y siempre indica invasin medular . La biopsia medular es el procedimiento ms fiable por el que se
hace un diagnstico de enfermedad infiltrativa de la mdula, y debera
realizarse en todos los pacientes con carcinoma mctasisico sospechado o con aspectos hematolgicos de anemia mieloptsica". Los aspirados de mdula son tambin de valor ", pero no proporcionan la misma
oferta de clulas tumorales y pueden ser difciles de interpretar en pa-
La invasin de clulas cancerosas metastsicas causar la liberacin precoz de citoquinas supresoras y destructivas, conduciendo al desarrollo de un cuadro sanguneo mielopisico incluso antes de que la
12
l.ns acrnimos y abreviaturas que aparecen en este capitulo sun: RM. resonancia
magntica.
477
478
SECCIN V
ERITROCITOS
Tabla 40-1
Infiltracin de mdula
ciernes c o n m i e l o f i b r o s i s a g n o g n i c a o s e c u n d a r i a * . La b i o p s i a o a s p i r a d o de m d u l a se r e a l i z a m e j o r en reas c o n d o l o r s e o , y la i n c a p a -
Clulas leucmicas
Mieloide (crnica, a g u d a )
nfoide (crnica, a g u d a )
Linfomas
Mieloma
c i d a d para a s p i r a r m d u l a de tal h u e s o ( a s p i r a d o s e c o ) l l e v a a un a l t o
g r a d o d e sospecha d e r e e m p l a z o m e d u l a r . C o m o e l r e n d i m i e n t o d i a g nstico d e l a m d u l a d e las b i o p s i a s d e p e n d e d e l a c a n t i d a d d e t e j i d o
e x a m i n a d o , una n i c a b i o p s i a n e g a t i v a d e b e r a r e p e t i r s e . L a g a m m a g r a f a sea q u e muestra a c u m u l a c i n f o c a l del r a d i o i s t o p o p u e d e ser
Fibroblastos
Metaplasia mieloide agnognica
Pohcitemia vera
Leucemia de clulas peludas
Tumores malignos metastsicos
de a y u d a en la l o c a l i z a c i n de un lugar a d e c u a d o para la b i o p s i a " . p e ro un e s l u d i o n e g a t i v o del rea no e x c l u y e la p o s i b i l i d a d de a f e c t a c i n

m e d u l a r . L a R M u t i l i z a n d o las i m g e n e s e n T I s e est u t i l i z a n d o c o n
frecuencia creciente, ya q u e es capaz de mostrar lugares de actividad
1
m e d u l a r a l t e r a d a i n d i c a n d o as reas a d e c u a d a s para la b i o p s i a " " ' ' .

Clulas metastsicas
Carcinoma (pulmn, mama, prstata)
Sarcoma
Clulas inflamatorias
Tuberculosis miliar
Infecciones fngicas
Sarcoidosis
U n c u a d r o s a n g u n e o m i e l o p t s i c o q u e o s c i l a desde unas pocas c l u las rojas con f o r m a d e l g r i m a e n e l f r o t i s d e s a n g r e hasta u n c u a d r o
leucoeritroblstico pleno d e m a n d a especial atencin. Puede haber si-
Macrlagos
Clulas necrticas
Anemia de clulas talcilormes
Septicemia
Enfermedad sea
Osteopetrosis
d o y a d i a g n o s t i c a d a una e n f e r m e d a d s u b y a c e n t e q u e c a u s a i n f i l t r a c i n d e m d u l a , p e r o e n e l c a s o d e los t u m o r e s m a l i g n o s e l c u a d r o
sanguneo puede sugerir extensin metastsica y requerir c o n f i r m a c i n m e d i a n t e las b i o p s i a s r e p e t i d a s d e m d u l a sea y l a u t i l i z a c i n
d e R M . E n p a c i e n t e s tratados p o r u n a e n f e r m e d a d n c o p l s i c a . e l e x a m e n cuidadoso de m d u l a sea, incluso en ausencia de c a m b i o s en
los g l b u l o s r o j o s , t a m b i n p u e d e h a c e r s e para e x c l u i r focos d e c l u las n c o p l s i c a s s u p e r v i v i e n t e s . T a l i n t e n t o p u e d e h o y r e f o r z a r s e m e diante el estudio i n m u n o l g i c o sofisticado con citometra de flujo uti7 0
l i z a n d o los a n t i c u e r p o s a p r o p i a d o s . L a l e u c o e r i t r o b l a s i o s i s p u e d e
producirse en enfermedades distintas al cncer mctasisico en la m 7 1
d u l a . D e stas, las m s i m p o r t a n t e s son l a m i c r o c o a g u l o p a t a d e

c o n s u m o , l a p r d i d a g r a v e d e sangre y l a h i p o x i a t r a n s i t o r i a . L a a n e m i a m i e l o p t s i c a c o n o sin l e u c o e r i t r o b l a s t o s i s t a m b i n se ha d e s c r i 77
to en pacientes con h e p a t i t i s , colitis u l c e r o s a ' y anorexia nerviosa ' .

La mielofibrosis idioptica. una causa frecuente de anemia mieloptsica e n t r e los m a y o r e s , p u e d e ser d i f c i l d e d i s t i n g u i r d e l a e n f e r m e 1
dad metastsica con fibrosis focal r e a c t i v a ' , y debera considerarse

en el diagnstico diferencial (vase C a p . 2 9 ) .

El objetivo del tratamiento es. en general, tratar la e n f e r m e d a d suby a c e n t e . S i l a a n e m i a est c a u s a d a e n parte por procesos p a t o l g i c o s
cxtramcdulares. como esplenomegalia en la mielofibrosis idioptica.
p u e d e esperarse u n a m e j o r a g r a t i f i c a n t e a u n q u e t r a n s i t o r i a tras l a e s p l e n c c t o m a . Los pacientes con infiltracin m e d u l a r causada por leuc e m i a , cncer o l i n f o m a deberan tratarse a d e c u a d a m e n t e , ya q u e la
presencia de infiltracin m e d u l a r no afecta de f o r m a adversa a la e v o lucin. Si el tratamiento tiene xito puede haber c o m p l e t a desaparic i n n o slo d e las c l u l a s m a l i g n a s , s i n o t a m b i n d e l a f i b r o s i s r e a c t i v a q u e r o d e a a los f o c o s m e t a s t s i c o s . El t r a t a m i e n t o de las l e s i o n e s
m e t a s t s i c a s c o n i s t o p o E s t r o n c i o - 8 9 q u e se d e p o s i t a en el h u e s o se
ha intentado, pero generalmente causa una supresin hematopoytica
7
inaceptable '. El suplemento con eriiropoyetina recombinanic se ha

7
m o s t r a d o til e n los trastornos m e d u l a r e s i n f i l t r a t i v o s ' ' . E n e l c n c e r

d e prstata r e f r a c t a r i o a h o r m o n a s l a p r e s e n c i a d e r e a c c i n l c u c o e r i 7
troblstica no parece influir en la s u p e r v i v e n c i a ' , pero, desafortunad a m e n t e , e n l a m a y o r a d e los p a c i e n t e s c o n cnceres metastsicos e n

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Anemia de la enfermedad crnica

Allan J. Erslev
La mayora de los pacientes que padecen infecciones crnicas, inflamaciones crnicas o distintos tumores malignos, desarrollan una anemia leve o moderada. Esta anemia, denominada anemia de la enfermedad crnica, se caracteriza por
un nivel bajo de hierro srico, un nivel de transferrina de bajo a normal y un nivel de ferritina de alto a normal. Sin embargo, la anemia no parece estar causada por estos cambios
en el metabolismo del hierro, sino ms bien por el efecto de
un nmero de atocinas supresoras. Los tejidos daados por
infecciones o inflamacin y clulas neoplsicas liberan atocinas, como la intcrleucina-1, el factor de necrosis tumoral, y el
interferon gamma, que reducen la produccin de eritropoyetina por el rion y alteran su accin en la mdula. Como tal,
la anemia est causada probablemente por la reduccin en la
produccin de glbulos rojos generada por eritropoyetina
principalmente. Los ensayos teraputicos han revelado que
de hecho la anemia responde a eritropoyetina. y en la mayora de los casos, puede ser aliviada por la administracin parenteral de suficiente cantidad de eritropoyetina recombinante humana.
f e l i z e n nuestra c o l e c c i n d e t r a b a l e n g u a s h e m a t o l g i c o . C o n s e c u e n t e m e n t e , p a r e c e j u s t i f i c a d o r e t e n e r e l n o m b r e d e anemia de la enfermedad crnica hasta q u e u n a p o s t e r i o r c l a r i f i c a c i n d e l a p a t o g nesis c o n d u z c a a u n a d e s i g n a c i n m s a p r o p i a d a .
E l e s p e c t a c u l a r c a m b i o p r o p i c i a d o p o r los a n t i b i t i c o s s o b r e l a e c o loga de la e n f e r m e d a d ha llevado a una d i s m i n u c i n en la incidencia
de infecciones crnicas, incapacitantes, y en la verdadera a n e m i a de
l a i n f e c c i n . S i n e m b a r g o , n u m e r o s a s p u b l i c a c i o n e s pasadas s o b r e t u b e r c u l o s i s , abscesos p u l m o n a r e s , e n d o c a r d i t i s b a c t e r i a n a s u b a g u d a .
o s t e o m i e l i t i s c r n i c a e i n f e c c i o n e s m i c t i c a s c r n i c a s , as c o m o los
ms recientes trabajos de pacientes con sida, c o n f i r m a n el hecho de
q u e casi t o d a s las i n f e c c i o n e s c r n i c a s s u p u r a t i v a s s e a s o c i a n c o n
1
a n e m i a " - ' . L a g r a v e d a d d e estas a n e m i a s e s c l a r a m e n t e p r o p o r c i o n a l

a la g r a v e d a d de los s n t o m a s tales c o m o fiebre, p r d i d a de p e s o y d e b i l i d a d g e n e r a l . R e q u i e r e a l r e d e d o r de I a 2 m e s e s de i n f e c c i n sost e n i d a para e l d e s a r r o l l o d e l a a n e m i a , c u a n d o s e e s t a b l e c e u n n u e v o
e q u i l i b r i o e n t r e la p r o d u c c i n y la d e s t r u c c i n de g l b u l o s r o j o s , y el
2
nivel de h e m o g l o b i n a se estabiliza .
L a a n e m i a q u e c o m p l i c a a las e n f e r m e d a d e s i n f l a m a t o r i a s c r n i -
cas s e c o m p o r t a f u n e i o n a l m e n t e c o m o l a a n e m i a q u e c o m p l i c a a las
i n f e c c i o n e s , p e r o ha a s u m i d o m a y o r i m p o r t a n c i a a causa de los trata-
L a d e b i l i d a d , p r d i d a d e p e s o y palidez, s e h a n r e c o n o c i d o c o m o s i g -
mientos m e n o s efectivos disponibles. L a s e n f e r m e d a d e s del c o l g e n o ,
nos d e l a e n f e r m e d a d c r n i c a d e s d e q u e t e n e m o s registros m d i c o s y
c o n la artritis r e u m a t o i d e '
l i t e r a r i o s . S i n e m b a r g o , a p e s a r de la p r e o c u p a c i n c o n la sangre y las
gularmente con anemia. La enteritis regional, la colitis ulcerosa y una
1 5
c o m o la ms importante, se asocian re-
s a n g r a s , p a r e c e q u e n o s e r e c o n o c i hasta p r i n c i p i o s d e l s i g l o x v n
variedad de sndromes inflamatorios mal explicados tambin pueden
que la palidez frecuente de la tuberculosis ( " c o n s u m o " ) se asociaba
complicarse con la anemia de la enfermedad crnica"'. De particular
con una ausencia de sangre. En su revisin clsica. " L a a n e m i a de la
i m p o r t a n c i a a c t u a l e s l a a n e m i a e n c o n t r a d a e n los p a c i e n t e s c o n t u m o r e s m a l i g n o s . Esta a n e m i a , a veces d e n o m i n a d a anemia del cncer.
i n f e c c i n " . C a r t w r i g h t y W i n t r o b c m e n c i o n a n q u e los i n v e s t i g a d o r e s
f r a n c e s e s e n I S 4 2 d e m o s t r a r o n q u e l a sangre d e p a c i e n t e s c o n f i e b r e
se e n c u e n t r a no slo en p a c i e n t e s c o n c a r c i n o m a s m e t a s t t i c o s y n e -
tifoidea y viruela contena una masa de glbulos rojos ms pequea
crotizantcs. sino tambin frecuentemente en pacientes con cnceres,
q u e l a d e l a sangre n o r m a l . E l d e s a r r o l l o d e m t o d o s para e l r e c u e n t o
s a r c o m a s o l i n f o m a s locales y a s i n i o m t i c o s " '*.
de g l b u l o s rojos y para la m e d i d a de la c o n c e n t r a c i n de h e m o g l o b i -
La a n e m i a de los trastornos crnicos se caracteriza por una d u r a c i n
na c o n d u j o a la e v i d e n c i a de q u e las i n f e c c i o n e s f r e c u e n t e s q u e a s o l a n
de la v i d a del g l b u l o r o j o l i g e r a m e n t e a c o r t a d a , una a l t e r a c i n del m e -
al m u n d o , c o m o n e u m o n a , sfilis, tuberculosis y fiebre tifoidea, se
t a b o l i s m o d e l h i e r r o y u n a p r o d u c c i n de g l b u l o s rojos g e n e r a d a por
a s o c i a b a n c o n a n e m i a a p r o p i a d a m e n t e d e s i g n a d a c o m o anemia de la
e r i t r o p o y e t i n a a l t e r a d a . A causa d e l g r a d o m o d e r a d o de la a n e m i a y de
infeccin. T a m b i n se h a r e c o n o c i d o a h o r a q u e los t r a s t o r n o s n o
l a i n f l u e n c i a m o d i f i c a d o r a d e los d i f e r e n t e s trastornos s u b y a c e n t e s , h a
infecciosos, c o m o artritis r e u m a t o i d e . e n f e r m e d a d de H o d g k i n y car-
sido d i f c i l r e l a c i o n a r estas o b s e r v a c i o n e s y e s t a b l e c e r un m e c a n i s m o
c i n o m a metastsico. se asocian con una a n e m i a similar, y se han i n -
p a t o g n i c o s l i d o . S i n e m b a r g o , se ha s u g e r i d o q u e la a n e m i a es parte
t r o d u c i d o los n o m b r e s anemia crnica simple y anemia de los trastornos crnicos o enfermedad crnica ' .
de un " s n d r o m e de estrs h e m a t o l g i c o " i n d u c i d o por la l i b e r a c i n de
2 5
u n n m e r o d e c i t o c i n a s e n respuesta a l d a o celular, causado por i n f e c 2
c i n , i n f l a m a c i n , o por e l t u m o r m a l i g n o " . T a l e s c i t o c i n a s p o d r a n c a u -
L a r a z n para a s u m i r q u e las a n e m i a s o b s e r v a d a s e n u n a v a r i e d a d
sar un excesivo secuestro m a c r o f g i c o d e l h i e r r o y protenas fijadoras de
d e trastornos c r n i c o s c l n i c o s estn r e l a c i o n a d a s e s q u e t i e n e n ciertos
h i e r r o , una d e s t r u c c i n a u m e n t a d a e s p l n i c a de g l b u l o s r o j o s , y u n a
aspectos c o m u n e s . S o n g e n e r a l m e n t e d e g r a v e d a d m o d e r a d a c o n c o n -
p r o d u c c i n s u p r i m i d a de e r i t r o p o y e t i n a en los rones y en su a c c i n en
c e n t r a c i o n e s de h e m o g l o b i n a q u e o s c i l a n e n t r e los 7 g y los 11 g / d l . Se
2 1
l a m d u l a . A d e m s , l a m a l n u l r i c i n c a l r i c a causante d e una d i s m i n u -
asocian con un hierro srico bajo, una capacidad de fijacin de hierro
c i n en la t r a n s f o r m a c i n de t e t r a y o d o t i r o n i n a ( T , ) a t r i y o d o t i r o n i n a
b a j a , d e p s i t o s tisulares d e h i e r r o a u m e n t a d o s y u n n d i c e d e p r o d u c -
( T , ) podra conducir a un hipotiroidismo f u n c i o n a l
c i n d e g l b u l o s rojos r e d u c i d o . D e h e c h o , estos a s p e c t o s son t a n c a r a c t e r s t i c o s q u e se h a s u g e r i d o e l n o m b r e anemia sideropnica con

2
siderosis reiictiloendoielial .
2 2
e n e l q u e las d e -
m a n d a s d i s m i n u i d a s para e l t r a n s p o n e d e o x g e n o e n l a h e m o g l o b i n a s e
21
c o m p e n s a n por una r e d u c c i n en la sntesis de e r i t r o p o y e t i n a .
una aportacin razonable pero n o m u y
DESTRUCCIN DE GLBULOS ROJOS
Los aerramos y abreviaturas que aparecen en esle captulo son: C F C - E . unidad formadora de colonias crlnx-itaras: I I . - 1 . interteucina I: R M . imagen por resonancia
magntica: TNP. factor de necrosis inmoral.
A l g u n o s estudios han establecido q u e la d u r a c i n de la vida del g l b u l o r o j o est m o d e r a d a m e n t e r e d u c i d a e n a l r e d e d o r d e l 2 0 % a l 3 0 %

46-
482
Tabla 41-1
SECCIN V
ERITROCITOS
Hierro plasmtico,
ng/dl
Capacidad de fijacin
del hierro, pg/dl
Porcentaje de saturacin
Hierro macrofgico
en mdula
Rango
normal
Deficiencia
de hierro
media
Enfermedad
crnica
media
70-190
30
30
250-40
450
200
15
3"
2+
Ferritina srica,
ug/litro
3.
10
20-200
Receptores sricos
de transferrina. nmol
8-28
aumentados
CAPACIDAD DE FIJACIN
DE HIERRO SRICO
150
normales
en pacientes con enfermedades crnicas- ". El defecto responsable

parece ser extracorpuscitlar. ya que los glbulos rojos de los pacientes sobreviven normalmente en receptores sanos'. Se ha sugerido que
la activacin de los macrfagos inducida por una serie de atocinas
hace que estas clulas sean ms fagocticas tanto individualmente como formando parte del filtro esplnico. y las hace menos tolerantes a
los pequeos cambios de los glbulos rojos"''. Tal criba y retirada
agresiva de las clulas rojas ligeramente daadas se ha observado en
infecciones experimentales si los glbulos rojos estaban recubiertos
con unos pocos anticuerpos" o ligeramente daados por el calor*.
PRODUCCIN DE GLBULOS ROJOS

La presencia de un nivel bajo de hierro srico a pesar de unos depsitos adecuados de hierro indica una profunda alteracin del metabolismo del hierro. Vase la Tabla 4 I - 1 . Esto ha conducido a pensar que
la anemia est causada por una disponibilidad disminuida de hierro
para la sntesis de hemoglobina ". Sin embargo, esludios ms recientes sugieren que la presencia de parmetros alterados de hierro puede
ser de ms importancia para el diagnstico que para la patognesis de
la anemia. La velocidad de absorcin intestinal de hierro se ha medido en una serie de pacientes con trastornos crnicos, pero los resultados han sido difciles de interpretar. En general, sin embargo, parece
que la absorcin intestinal est moderadamente alterada -"', como
tambin se demuestra en perros con abscesos inducidos por trementina . Como la captacin de hierro en las clulas intestinales y su posterior incorporacin por la apoferritina intracelular son normales , el
defecto se encuentra aparentemente en la posterior liberacin de hierro, posiblemente similar a la liberacin defectuosa de hierro de los
7
10
I00
3 4 5 6 7
DAS
Figura 41-2. Concentraciones medias de hierro srico y capacidad de fijacin de hierro ms o menos la desviacin estndar de nueve pacientes que se sometieron a colecistectomia.
macrfagos y clulas hepticas en los pacientes con enfermedades
crnicas.
No obstante, debe haberse liberado suficiente hierro de las clulas
intestinales para rellenar los depsitos de hierro, y parece ms probable que el bajo nivel de hierro srico est causado por una liberacin
alterada de hierro desde los macrfagos hacia la transferrina circulante o. en otras palabras, por la reutilizacin alterada de hierro. La evidencia directa de tal bloqueo del macrfago se proporcion por experimentos que mostraron que los perros con abscesos inducidos por
trementina fracasaban en la reutilizacin del hierro desde los glbulos
rojos envejecidos marcados con hierro radiactivo". Similares estudios
que emplean tanto glbulos rojos marcados como soluciones de hemoglobina marcada revelaron una pobre reutilizacin del hierro de la
hemoglobina en pacientes con infeccin, cncer, enfermedad de Hodgkin y artritis reumutoide (Fig. 4 I - 1 ) " , Como los glbulos rojos intactos se degradan en los macrfagos y la hemoglobina libre se degrada en las clulas hepticas parenquimatosas". estos estudios sugieren
,:
i 00 r
5,
Figura 41-1. Utilizacin y reutilizacin de la solucin de hemoglobina marcada con Fe en pacientes con anemia de enfermedad crnica y en sujetos normales. (Adaptado de Haurani y cois., con permiso .)
34
CAPTULO 41
ANEMIA DE LA ENFERMEDAD CRNICA
l a p r e s e n c i a d e una a l t e r a c i n f r e c u e n t e , p e r o t o d a v a n o e x p l i c a d a , e n
483
dos los estudios los factores solubles segregados p o r c l u l a s i n f l a m a t o -
la m o v i l i z a c i n c e l u l a r de h i e r r o d e s d e la f e r r i t i n a o h e m o s i d e r i n a h a -
rias h a n d i s m i n u i d o la respuesta e r i t r o i d e n o r m a l a la e r i t r o p o y e t i n a e n -
c i a l a t r a n s f e r r i n a c i r c u l a n t e . Esta a l t e r a c i n s e p r o d u c e j u s t o d e s p u s
d g e n a o a la e r i t r o p o y e t i n a r e c o m b i n a n t e e x g e n a .
de que casi t o d o s los tipos de d a o s i n f e c c i o s o s o i n f l a m a t o r i o s " ' e h i -
T r e s f a c t o r e s . T N F - a . I L - 1 . y los i n t e r f e r o n e s g a m m a , han o b t e n i -
p o f e r r e m i a s i g n i f i c a t i v a p u e d a n o b s e r v a r s e e n 2 4 h tras c i r u g a t a n t o
d o e s p e c i a l a t e n c i n . E s t n todos presentes e n e l p l a s m a d e p a c i e n t e s
mayor como menor"
1 8
( F i g . 4 1 - 2 ) y tras l i e b r e i n d u c i d a p o r p i r g e -
con e n f e r m e d a d e s i n f l a m a t o r i a s o n c o p l s i c a s . y en a l g u n o s existe una
n o ' . L o s i n t e n t o s por i d e n t i f i c a r y r e c t i f i c a r l a causa d e l a b a j a l i b e r a -
r e l a c i n d i r e c t a entre los n i v e l e s p l a s m t i c o s y la g r a v e d a d de la a n e -
cin de hierro celular no han sido recompensados. C o m o la apoferriti-
mia
na es un r e a c t a n t e de fase a g u d a y su sntesis est e s t i m u l a d a p o r la
y e c t a en ratones c o n d u c e a u n a a n e m i a l e v e con aspectos c a r a c t e r s t i -
l i b e r a c i n de u n a serie de c i t o c i n a s . se ha p r o p u e s t o q u e el h i e r r o se
cos d e l a a n e m i a d e l a e n f e r m e d a d c r n i c a ( b a j o h i e r r o s r i c o , f e r r i t i n a
inmoviliza mediante concentraciones
n o r m a l y r e c u e n t o de l e u c o c i t o s y p l a q u e t a s n o r m a l e s ) -
intracelularcs aumentadas de
6 4 - 6
* . El T N F - se libera de macrfagos activados, y cuando se i n -
6 4
6 7 6 8
. En los
a p o f e r r i t i n a " " . N o o b s t a n t e , l a r e l a c i n e n t r e las c o n c e n t r a c i o n e s d e
cultivos de mdula h u m a n a suprimir la f o r m a c i n de colonias B F U - E
f e r r i t i n a y h i e r r o s r i c o no est c o m p l e t a m e n t e e x p l i c a d a , y la i n v e s t i -
(unidades formadoras de nidos-critroides) y C F U - E (unidades forma-
g a c i n sigue t o d a v a e n m a r c h a e n busca d e l m e c a n i s m o d e b l o q u e o
doras d e c o l o n i a s - c r i t r o i d e s ) ' ' . E s t u d i o s recientes h a n s u g e r i d o q u e es-
del hierro.
ta a c c i n p u e d e ser i n d i r e c t a y p u e d e estar m e d i a d a por una p r o d u c c i n
U n a concentracin reducida de transferrina es caracterstica de la

a n e m i a d e los t r a s t o r n o s c r n i c o s . L o s e s t u d i o s d e r e c a m b i o i n d i c a n
4 2
d e i n t e r f e r o n beta i n d u c i d a p o r T N F d e s d e las c l u l a s e s t r o m a l e s " .

L a I L - 1 . segregada por una serie d e c l u l a s a c t i v a d a s y responsable
6 1
una velocidad d i s m i n u i d a en la p r o d u c c i n , pero el efecto de la in-
d e n u m e r o s a s m a n i f e s t a c i o n e s i n f l a m a t o r i a s , t a m b i n est presente
f e c c i n e i n f l a m a c i n s o b r e su v e l o c i d a d de d e s t r u c c i n es c o n t r o v e r -
e n e l s u e r o d e p a c i e n t e s con e n f e r m e d a d c r n i c a " . C o m o e l T N F . s e h a
tido y c o n f u s o
4 1 4 4
, A causa de la b a j a c a p a c i d a d fijadora de h i e r r o , la
d e m o s t r a d o q u e p r o d u c e a n e m i a en r o e d o r e s ' y s u p r i m e la formacin
c a n t i d a d d e t r a n s f e r r i n a s a t u r a d a e s m a y o r e n l a a n e m i a d e los t r a s -
de colonias eritroides en cultivos medulares h u m a n o s . La l t i m a ac-
t o r n o s c r n i c o s q u e e n l a a n e m i a por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o , c o n s u e l e -
c i n p u e d e ser t a m b i n i n d i r e c t a o i m p l i c a r la l i b e r a c i n de i n t e r f e r o n
vada capacidad de fijacin de hierro. C o m o la transferrina saturada
g a m m a d e s d e las c l u l a s T a c t i v a d a s . Q u e i n t e r f e r o n p u e d e ser el d e -
t i e n e u n a a f i n i d a d m a y o r p o r los r e c e p t o r e s d e las c l u l a s e r i t r o i d e s
n o m i n a d o r c o m n d e l e f e c t o supresor d e T N F - a e I L - 1 s e h a s u g e r i d o
7 2
72
precursoras que la transferrina n s a t u r a d a ' \ la transferencia de hierro
p o r e s t u d i o s q u e m u e s t r a n una i n h i b i c i n d i r e c t a d e las C F U - E h u m a -
a las c l u l a s e r i t r o i d e s d e b e r a ser ms e f i c i e n t e en los t r a s t o r n o s c r -
nas p o r e l i n t e r f e r o n g a m m a " " ' . S i n e m b a r g o , e l i n t e r f e r o n p u e d e t a m -
nicos q u e e n l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o . E s t o p u e d e e x p l i c a r e l h e c h o d e
b i n s u p r i m i r las c l u l a s p r o g e n i t u r a s no e r i t r o i d e s . y su p a p e l en la
q u e a pesar d e l b a j o h i e r r o s r i c o , la a n e m i a de la e n f e r m e d a d c r n i c a
patognesis de la a n e m i a de los trastornos c r n i c o s no est c l a r a .
no es una a n e m i a deficiente en hierro. El grado de a n e m i a y la extens i n de la [ t i p o c r o m a y m i c r o c i t o s i s son casi tan p r o n u n c i a d o s c o m o

en la a n e m i a verdadera por deficiencia de hierro, y la concentracin
srica d e r e c e p t o r e s d e t r a n s f e r r i n a . u n i n d i c a d o r sensible d e l a d e f i -
75
I n d u d a b l e m e n t e t a m b i n c o n t r i b u y e n otros factores, pero c o m o la

e n f e r m e d a d crnica activa un e n t r a m a d o de interaccin entre clulas
i n f l a m a t o r i a s , factores de c r e c i m i e n t o , clulas precursoras y c i t o c i nas. los m e c a n i s m o s p a t o g n i c o s e x a c t o s d e l a a n e m i a estn lejos d e
4 6
c i e n c i a d e h i e r r o , e s casi n o r m a l . F i n a l m e n t e , e l t r a t a m i e n t o c o n h i e -
21
ser r e s u e l t o s .
47
rro oral es ineficaz. , mientras que el tratamiento con eritropoyetina

4
r e c o m b i n a n t e g e n e r a l m e n t e e s e f e c t i v o * , e n c l a r o c o n t r a s t e c o n las
o b s e r v a c i o n e s e n p a c i e n t e s c o n a n e m i a por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o .

Funcin medular
L a s m a n i f e s t a c i o n e s c l n i c a s d e una a n e m i a leve o m o d e r a d a que c o m -
A u n q u e una m d u l a n o r m a l puede compensar una duracin de vida
p l i c a los trastornos c r n i c o s estn g e n e r a l m e n t e e c l i p s a d a s p o r los sn-
del g l b u l o rojo m o d e r a d a m e n t e acortada, se necesita el e s t m u l o de
t o m a s d e l a e n f e r m e d a d subyacente. E n situaciones f i s i o l g i c a s , u n a re-
l a e r i t r o p o y e t i n a g e n e r a d a p o r u n a h i p o x i a a n m i c a s o s t e n i d a para
d u c c i n en la concentracin de h e m o g l o b i n a de 7 g a II g / d l . el nivel
c o n s e g u i r l o . P o r l o t a n t o , u n a a n e m i a p u e d e ser p a r c i a l m e n t e p e r o
g e n e r a l m e n t e o b s e r v a d o e n l a a n e m i a d e los trastornos c r n i c o s , n o n e -
nunca completamente compensada. En pacientes con e n f e r m e d a d cr-
cesita ser s i n t o m t i c a . S i n e m b a r g o , e n pacientes con a l t e r a c i n p u l m o -
n i c a , l a c o m p e n s a c i n e s i n c l u s o m e n o s p r e d e c i b l e . s u g i r i e n d o una l i -
nar g r a v e , fiebre o d e b i l i d a d fsica, u n a r e d u c c i n m o d e r a d a en la c a p a -
b e r a c i n retrasada o u n a respuesta retrasada de la e r i t r o p o y e t i n a .
c i d a d de transporte del o x g e n o de la sangre p u e d e agravar los sntomas
Estudios de la liberacin de la eritropoyetina en pacientes con
preexistentes. En la e x p l o r a c i n fsica no hay h a l l a z g o s caractersticos
trastornos crnicos han mostrado resultados controvertidos. En a l g u -
de esta a n e m i a , y el d i a g n s t i c o reside en los h a l l a z g o s de l a b o r a t o r i o .
n o s e s t u d i o s los n i v e l e s d e e r i t r o p o y e t i n a n o h a n s i d o s i g n i f i c a t i v a -
La a n e m i a se describe clsicamente c o m o normoctica y n o r m o -
m e n t e d i f e r e n t e s d e a q u l l o s d e los p a c i e n t e s a n m i c o s sin t r a s t o r n o s
c r m i c a . Sin e m b a r g o , muchos pacientes tienen glbulos rojos hipo-
4 0
c r n i c o s ' " . Sin e m b a r g o , el r a n g o es a m p l i o , y varios estudios re-
c r m i c o s con una concentracin m e d i a de h e m o g l o b i n a corpuscular
cientes han mostrado c o n v i n c e n t e m e n t e que la produccin de eritro-
( M C H C ) por debajo de 31 g/dl. y algunos tienen clulas microctieas
poyetina en respuesta a la a n e m i a m o d e r a d a m e n t e g r a v e , aunque
con un volumen corpuscular medio ( V C M ) de menos de 80 f l .
apreciable. es i n s u f i c i e n t e
5 1
P a r e c e p r o b a b l e q u e las c i t o c i n a s , t a -
E l r e c u e n t o a b s o l u t o d e r e t i c u l o c i t o s est d e n t r o d e l r a n g o n o r m a l
les c o m o l a i n t e r l e u c i n a - 1 ( I L - 1 ) y e l f a c t o r d e n e c r o s i s t u m o r a l a l f a
o ligeramente elevado. Los cambios en el recuento de glbulos blan-
( T N F - a ) . l i b e r a d o s por las c l u l a s d a a d a s , p u e d e n ser r e s p o n s a b l e s
c o s o p l a q u e t a s no son c o n s t a n t e s , y d e p e n d e n e x c l u s i v a m e n t e de los
d e esta r e s p u e s t a i n s u f i c i e n t e . E s t u d i o s in viiro d e c l u l a s d e h e p a t o -
trastornos subyacentes.
m a p r o d u c t o r a s d e e r i t r o p o y e t i n a h a n d e m o s t r a d o q u e estas c i t o c i n a s
5 6
U n a r e d u c c i n e n l a c o n c e n t r a c i n srica d e h i e r r o ( h i p o f e r r e m i a l
5 7
r e d u c e n l a sntesis d e e r i t r o p o y e t i n a - . M s i m p o r t a n t e e s q u e l a
es un tole qua non para el d i a g n s t i c o de a n e m i a de trastornos c r n i -
I L - 1 . cuando se aade al perfundido de un rion aislado de rata, su-
cos ( T a b l a 4 1 - 1 ) . S e d a p r e c o z m e n t e tras e l i n i c i o d e u n a i n f e c c i n o
5 7
p r i m e la p r o d u c c i n de e r i t r o p o y e t i n a en respuesta a la h i p o x i a .
L o s e s t u d i o s de In respuesta a e r i t r o p o y e t i n a han r e v e l a d o la p r e -
d a o y p r e c e d e al d e s a r r o l l o de la a n e m i a . La c o n c e n t r a c i n de la p r o t e n a f i j a d o r a d e l h i e r r o , l a t r a n s f e r r i n a . est m o d e r a d a m e n t e d i s m i 1
sencia de una resistencia e r i t r o i d e r e l a t i v a * . T a l e s estudios oscilan d e s -
nuida
d e o b s e r v a c i o n e s e n a n i m a l e s c o n abscesos i n d u c i d o s p o r t r e m e n t i -
cientes c o n a n e m i a por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o (vase l a T a b l a 4 1 - 1 ) . Esta
n a ' ' " a cuantificacion.es d e f o r m a c i n d e c o l o n i a s e r i t r o i d e s e n m d u l a

c u l t i v a d a e x p u e s t a a suero y c l u l a s de p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d c r 6
2 1
n i c a " " o a c i t o c i n a s p u r i f i c a d a s y factores de c r e c i m i e n t o . En casi t o -
, r e s u l t a n d o e n una s a t u r a c i n d e h i e r r o ms alta q u e e n p a -
r e l a t i v a " p r o t e c c i n " de la s a t u r a c i n d e l h i e r r o p u e d e ser b e n e f i c i o s a

mediante el a u m e n t o de transferencia de hierro de un compartimento
r e d u c i d o d e h i e r r o c i r c u l a n t e a las c l u l a s e r i t r o i d e s i n m a d u r a s " . L a
4 8 4
SECCIN V
disminucin en los niveles de transferrina iras un dao se produce ms

lentamente que la disminucin en los niveles sricos de hierro (vase
la Fig. 41-2). presumiblemente a causa de una mayor semivida de la
transferrina (8-12 das) ''comparada con la del hierro (90 min) y a causa de distintas funciones metablicas.
Las cuantificaciones de los niveles de ferritina srica se han mostrado tiles en la evaluacin de los depsitos de hierro medular en pacientes
con concentraciones bajas de hierro srico". En la mayora de los casos
no existe solapamiento entre los niveles en pacientes con enfermedad crnica y depsitos aumentados de hierro y pacientes con deficiencia de hierro. Sin embargo, los depsitos deplecionados de hierro en pacientes con
enfermedad crnica pueden no ser tan bien detectados mediante las cuantificaciones de ferritina. ya que la ferritina es una protena de fase aguda
y la fiebre e infecciones aumentan su sntesis y producen niveles sricos
inapropiadamente elevados *. Consecuentemente, se ha sugerido que slo un nivel de ferritina srico por encima de los 60 pg/litro debera considerarse un reflejo de lo normal o de depsitos de hierro aumentados .
7
79
Los aspirados de mdula pueden ser difciles de interpretar porque los trastornos subyacentes pueden ser responsables de alteraciones
en la estructura y en los patrones celulares. Sin embargo, en general,
la mdula es normal. El ndice mieloide/eritroide es de alrededor de
3:1 o 4:1, y existe poca evidencia de hipcrplasia eritroide compensadora. La informacin ms importante del examen de mdula pertenece a su contenido en hierro. El hierro en una preparacin de mdula
puede encontrarse como depsito de hierro en el citoplasma de macrfagos o como hierro funcional en las clulas rojas nueleadas. En
individuos normales unas pocas partculas teidas con azul de Prusia
pueden encontrarse en el interior o adyacentes a muchos macrfagos.
y alrededor de un tercio de las clulas rojas nueleadas contienen cuerpos azules de inclusin y se denominan sideroblasios (Cap. 22)"". En
la deficiencia de hierro existe una ausencia tanto de sideroblastos como de hierro macrofgico. Sin embargo, en la anemia de los trastornos crnicos slo los sideroblastos estn disminuidos en nmero: el
hierro macrofgico est aumentado'". Este incremento en el hierro de
depsito a la vista de un nivel disminuido de hierro circulante y un
nmero descendido de sideroblastos es caracterstico de la anemia de
trastornos crnicos y no se encuentra en otras enfermedades.
Los resultados de esludios se supervivencia de glbulos rojos han
variado, como sera de esperar cuando uno considera la gran diversidad de los trastornos subyacentes, pero en general las clulas normales han mostrado una supervivencia moderadamente acortada cuando
se inyectan en pacientes con trastornos crnicos y cuando las clulas rojas de tales individuos han tenido una supervivencia normal en
receptores normales . Estos hallazgos indican una destruccin extracorpuscular de glbulos rojos, presumiblemente causada por focos
infecciosos o inflamatorios.
7475
De acuerdo con la apariencia morfolgica de la mdula, las cuantificaciones de las velocidades de recambio de hierro plasmtico y de
clulas rojas han revelado una velocidad normal o slo ligeramente
aumentada de produccin efectiva de clulas rojas"*'. La semivida del
hierro radiactivo inyectado intravenosamente es muy corta, pero, cuando se ajusta al bajo nivel de hierro circulante, el recambio de hierro
plasmtico calculado es slo ligeramente mayor que el normal. Como
el 709- o ms del hierro radiactivo inyectado puede dar cuenta de las
clulas rojas circulantes, la critropoyesis es mayorilariamentc eficaz en
la produccin y liberacin de clulas viables - . Cuando estos valores
normales se correlacionan con el hecho de que la mdula mantiene una
masa roja celular menor que el tamao normal, apoyan las mediciones
directas de una duracin acollada de la vida del glbulo rojo.
74
ERITROCITOS
mia es moderada, el patrn celular en la mdula es casi normal, el
hierro srico y la capacidad de fijacin del hierro son bajos, el contenido de hierro de los macrfagos medulares es normal o aumentado y
la ferritina srica est elevada (vase la Tabla 41-1). Como las enfermedades subyacentes pueden predisponer a los pacientes a muchas
otras alteraciones hematolgicas. el diagnstico final de anemia de
enfermedad crnica debera realizarse slo despus de haber descartado otros mecanismos etiolgicos. Las siguientes causas de anemia
pueden, en particular, agravar o oscurecer la anemia de la enfermedad
crnica:
1. Anemia dilucional. Se ha sabido desde hace tiempo que una anemia dilucional se da en pacientes con enfermedades crnicas, especialmente con enfermedades ncoplsicas muy avanzadas* . Sin
embargo, es difcil relacionar el volumen plasmtico con el peso
corporal en individuos caqucticos, y se encuentra raramente una
verdadera anemia relativa excepto en pacientes con mieloma o
macroglobulinemia* .
2. La supresin de la mdula inducida por frmacos o la hemolisis
inducida por frmacos debera considerarse siempre. Como regla
general, el nivel de hierro srico tender a estar alto en la supresin medular como reflejo del consumo eritroide reducido. Los
recuentos de reticulocitos. la medida de la haptoglobina. la determinacin de bilirrubina. la prueba de Coombs y la determinacin
de actividad de lctico-deshidrogenasa deberan realizarse para
descartar un componente hemoltico.
3. La prdida crnica de sangre eliminar la siderosis macrofgica
caracterstica, y uno puede tener que confiar en los niveles de
transferrina para distinguir entre anemia por deficiencia de hierro
y anemia de trastornos crnicos. Como la sntesis de los receptores de transferrina est estimulada por la deficiencia de hierro, la
concentracin de receptores solubles de transferrina es mayor en
la deficiencia de hierro que en la enfermedad crnica. El abordaje diagnstico ms simple en un paciente con anemia y hierro
bajo o ausente en la mdula es un ensayo teraputico de hierro seguido de reevaluacin.
7
4.
La talasemia menor es una causa frecuente de anemia en muchas

partes del mundo, y puede confundirse a veces con la anemia de
la enfermedad crnica. La microcitosis es generalmente ms grave en este grupo de trastornos que en la anemia de la enfermedad
crnica, y se ha presentado a lo largo de la vida del paciente, aunque esto no se ha documentado frecuentemente.
5. La alteracin renal causa tanto una duracin acortada de vida del
glbulo rojo como un fracaso medular relativo. Aunque el nivel
de hierro srico es normal o alto en la anemia de la uremia, el
diagnstico descansa en el hallazgo de un nivel de nitrgeno urei00 o crcatinina en sangre elevados. Un diagnstico de anemia que
complica la enfermedad crnica es difcil de realizar a la vista de
una uremia franca.
6. El reemplazo metastsico de la mdula por carcinomas o linfomas agravar o simular la anemia de la enfermedad crnica. La
concentracin srica de hierro es generalmente normal o aumentada, y puede haber signos indicadores de afectacin de la mdula en la sangre perifrica, tales como poiquilocilos. glbulos
rojos con forma de lgrima, normoblastos o clulas mieloides inmaduras. Las determinaciones de fosfatasa alcalina srica y los
estudios radiolgicos simples o RM sea pueden ayudar, pero el
examen directo de la mdula suele ser necesario para establecer
un diagnstico de anemia mielopisica.

La mayora de los pacientes con infecciones crnicas, inflamaciones,
o trastornos neoplsicos estn anmicos, pero tales anemias deberan
designarse como "anemias de la enfermedad crnica"' slo si la ane-
Cualquier anemia que se observe en un paciente con enfermedad crnica debilitante debera ser concienzudamente investigada para descartar deficiencias o complicaciones especficas. Si. despus de estos estudios, la anemia puede ser designada como anemia de la enfermedad
CAPTULO 41
485
c r n i c a , r a r a m e n t e d e m a n d a t r a t a m i e n t o . D e b e r a ser p r e o c u p a n t e u n
cacin''-'. P a r e c e q u e c u a n t o ms g r a v e es la a n e m i a y m s b a j a la p r o -
n i v e l de h e m o g l o b i n a e n t r e 7 g y 11 g / d l . p e r o no se ha d e m o s t r a d o d e -
d u c c i n basal d e e r i t r o p o y e t i n a e n d g e n a , m e j o r e s r e s u l t a d o s s e o b -
f i n i t i v a m e n t e q u e lo c o n t r a r i o sea p e r j u d i c i a l p a r a la salud o i m p i d a
t i e n e n . E n los p a c i e n t e s c o n sida n o s e o b t u v o n i n g n b e n e f i c i o s i e l
procesos reparativos. T a m p o c o una baja c o n c e n t r a c i n d e h i e r r o srico,
nivel de eritropoyetina e n d g e n a basal era superior a 5 0 0 m U / m l " .
e s p e c i a l m e n t e c u a n d o s e asocia c o n u n p o r c e n t a j e d e s a t u r a c i n casi
Esto no es sorprendente, ya que la inyeccin de dosis habituales de
n o r m a l de transferrina. Por el contrario, se ha propuesto que un nivel
eritropoyetina recombinante aumentar el nivel slo m n i m a m e n t e si
b a j o de h i e r r o p u e d e ser un m e c a n i s m o de defensa adaplativ o contra las
l a basal e s a l t a . S i n e m b a r g o , h a y e x c e p c i o n e s i n d i v i d u a l e s ' " " , y e n u n
bacterias d e p e n d i e n t e s d e l h i e r r o " ' . N o o b s t a n t e , p a r e c e t o d a v a r a z o -
p a c i e n t e s i n t o m t i c o p u e d e ser m e j o r i n t e n t a r u n c i c l o d e e r i t r o p o y e -
nable c r e e r q u e . si tanto las c o n c e n t r a c i o n e s de h e m o g l o b i n a c o m o de
t i n a r e c o m b i n a n t e antes de v o l v e r a las t r a n s f u s i o n e s .
h i e r r o s r i c o p u d i e r a n ser restauradas a la n o r m a l i d a d , sera de a l g n

b e n e f i c i o para e l p a c i e n t e c r n i c a m e n t e e n f e r m o .
E l o b j e t i v o e s o b v i a m e n t e m a n t e n e r una c o n c e n t r a c i n d e h e m o globina con la que el paciente no tenga sntomas francos de a n e m i a y
Los intentos para proporcionar hierro oral o parenteralmcnte han

t e n i d o p o c o o n i n g n e f e c t o en la c o n c e n t r a c i n de h i e r r o 0 de h e m o -
c o n la que una sensacin de bienestar ayude en la defensa contra la

enfermedad subyacente.
g l o b i n a " * . E l hierro dextrano s e liberar e n pequeas cantidades ( a l rededor del
I9 al 3%) de h i e r r o d i r e c t a m e n t e h a c i a la t r a n s f e r r i n a " ' .
p e r o l a m a y o r a d e h i e r r o ser c a p t u r a d o y r e t e n i d o p o r e l s i s t e m a m o n o c i t o - m a c r o f g i c o " \ S u l i b e r a c i n , sin e m b a r g o , est b l o q u e a d a e n l a
BIBLI0GRAFIA
8 8
a n e m i a de la e n f e r m e d a d c r n i c a , y se ha s o s p e c h a d o q u e u n o s p o cos pacientes q u e obtuvieron beneficio c o n hierro oral o parenteral te-
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E l c l o r u r o d e c o b a l t o y los e s t e r o i d e s a n d r o g n i c o s s e h a n u t i l i 1
z a d o c o n a l g u n a e f i c a c i a " ' * , p e r o los e f e c t o s s e c u n d a r i o s los h a c e n

i n a c e p t a b l e s p a r a u n a e n f e r m e d a d bastante b e n i g n a . S i l a a n e m i a n o
s e hace s i n t o m t i c a , c o m o e n los p a c i e n t e s c o n r e s e r v a s c a r d i o v a s c u lares l i m i t a d a s , s e p u e d e n u t i l i z a r las t r a n s f u s i o n e s j u i c i o s a s c o n c o n centrados de hemates.
A f o r t u n a d a m e n t e , parece p r o b a b l e q u e e n e l futuro l a a n e m i a p u e d a
7.
a l i v i a r s e , s i n o corregirse c o m p l e t a m e n t e , m e d i a n t e t r a t a m i e n t o con e r i t r o p o y e t i n a . L a e r i t r o p o y e t i n a r e c o m b i n a n t e . c o m o s e esperaba, h a d e m o s t r a d o ser c l a r a m e n t e e l e c t i v a en la c o r r e c c i n de la a n e m i a de la e n -
8.
9.
f e r m e d a d renal c r n i c a ' " . S e h a i n t r o d u c i d o a h o r a p r o g r e s i v a m e n t e e n e l

t r a t a m i e n t o d e l a a n e m i a q u e c o m p l i c a l a e n f e r m e d a d crnica''-". C o m o
se c o m e n t a a r r i b a , estas a n e m i a s estn causadas p r i n c i p a l m e n t e por una
10.
Bacterial56:189.
11.
d e p r e s i n i n d u c i d a por las c i t o c i n a s de la m d u l a e r i t r o i d e . una d e p r e sin a g r a v a d a p o r el h e c h o de q u e en la m a y o r a de los pacientes la p r o -
12.
d u c c i n d e e r i t r o p o y e t i n a est a l t e r a d a , con p r o d u c c i n d e c a n t i d a d e s
13.
s u b p t i m a s de e r i t r o p o y e t i n a en respuesta a la h i p o x i a a n m i c a .
14.
e o m h i n a n t e d e b e r a t e r m i n a r c o n esta d e p r e s i n . L o s p r i m e r a e s t u 4
d i o s en pacientes c o n artritis r e u m a t o i d e f u e r o n p r o m e t e d o r e s ' ' , y han

sido seguidos d e n u m e r o s o s e s l u d i o s c o n x i t o e n p a c i e n t e s a n m i c o s
1
con artritis reumatoide'". sida *' " y e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a intesti1
nal'" . L a u t i l i z a c i n p o t e n c i a l d e e r i t r o p o y e t i n a r e c o m b i n a n t e para e l
tratamiento de la a n e m i a del cncer ha recibido especial a t e n c i n * ' "
1 0 2
15.
16.
17.
L a m d u l a e n estos p a c i e n t e s est a d i c i o n a l m c n t c s u p r i m i d a c o n f r e cuencia por la q u i m i o t e r a p i a o la radiacin, pero incluso aqu la utilizacin de suficientes cantidades de eritropoyetina recombinante ha s i f r m a c o q u i m i o t e r p i c o tal c o m o c i s p l a t i n o causa d a o r e n a l c o n una
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tres v e c e s p o r s e m a n a i n t r a v e n o s a o s u b c u t n e a m e n t e . U n i n c r e m e n to en la concentracin de h e m o g l o b i n a y / o una d i s m i n u c i n en la f e r r i t i n a srica d u r a n t e las s i g u i e n t e s 2 3 s e m a n a s s u g e r i r a n u n a r e s puesta e r i t r o i d e q u e d e m a n d a r a u n a c o n t i n u a c i n y m o d i f i c a c i n

f i n a l d e las d o s i s e m p l e a d a s . E n a u s e n c i a d e u n a r e s p u e s t a e r i t r o i d e
durante
las
primeras
semanas,
l a dosis d e b e r a ser a u m e n t a d a a
ritis. Br J Haematol 50:583. 1982.
2 0 . 0 0 0 u n i d a d e s tres veces p o r s e m a n a . S i t o d a v a n o hay r e s p u e s t a ,

e l t r a t a m i e n t o d e b e r a suspenderse. S i n e m b a r g o , u n a d e f i c i e n c i a f u n c i o n a l de hierro puede abortar la respuesta eritroide. y debera aadirse h i e r r o o r a l ( p . e j . . F c S O ^ . 3 0 0 m g tres veces a l d a ) s i l a c o n c e n tracin de ferritina es menor de 100 pg/litro. No se han observado
c o m p l i c a c i o n e s significativas, cspecialmenle efectos adversos sobre
la presin sangunea o coagulacin sangunea. L o s resultados han var i a d o m u c h o , y s e h a i n t e n t a d o p r e d e c i r l a u t i l i d a d d e esta c a r a m e d i -
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Trastornos del depsito y transporte del hierro

Virgil F. Fairbanks y David J. Brandhagen
La hemocromatosis hereditaria es relativamente frecuente en

la poblacin con origen en el noroeste europeo, menos comn
en aquellos con origen en el sur y este europeos, y rara en otras
poblaciones. Generalmente se debe ser homneigtico para el
alelo muante (845A(C282Y)) del gen H F E e n e l cromosoma 6 .
Entre los caucasianos de Estados Unidos. Canad, Australia.
Nueva Zelanda. Islandia. Irlanda, noroeste de Europa, Espaa
y Surfrica, aproximadamente 5 personas de cada mil son homocigotos para este alelo, y ms del 10% son heterocigotos.
Los bomocigotos corren el riesgo de desarrollar la enfermedad
clnica; los heterocigotos simples no. Las manifestaciones habituales de la hemocromatosis hereditaria son dolores abdominales, fatiga fuerte, dolores articulares, arritmias cardacas o
fallo cardaco, hipotiroidismo, hipngonadismo, impotencia,
amenorrea, diabetes mellitus, osteoporosis. hepatomegalia, esplenomegalia, insuficiencia heptica e hiperpigmentacin.
Estas manifestaciones son infrecuentes antes de los 40 aos. El
diagnstico debera sospecharse si la concentracin srica de
hierro est aumentada y la saturacin de transferrina es del
5 0 % o superior. La confirmacin puede realizarse mediante
estudio del A D N en busca del alelo mutantc. demostrando una
concentracin de ferritina srica elevada, o por biopsia heptica. En muchos casos, la biopsia heptica no es necesaria. El
tratamiento requiere retirada de 500 mi de sangre (o menos en
pacientes pequeos) una vez a la semana hasta que la concentracin de ferritina srica sea de 20 ug/l o menos. Si el
diagnstico se realiza pronto y ci tratamiento es como se ha
establecido, el pronstico es excelente. Existe un 3 0 % de probabilidad de carcinoma hepatocelular cuando el diagnstico
y tratamiento se han demorado y se ha desarrollado cirrosis.
Los hermanos, padres e hijos deben ser estudiados para identificar otros miembros familiares afectados.
ticos y la retina. Se caracteriza por aspectos neurolgicos de

distonia, disartria, demencia, degeneracin de la retina y diabetes mellitus de comienzo tardo. Paradjicamente, en este
trastorno no hay dao hepatocelular a pesar de la marcada
sobrecarga de hierro.
TRASTORNOS DEL DEPSITO DE HIERRO

DEFINICIONES E HISTORIA
La sobrecarga de hierro denota depsito excesivo de hierro en varios
tejidos del cuerpo. La hemosiderosis se refiere a un depsito mayor
del normal de hierro en un tejido, el eual puede observarse microscpicamente como hemosiderina. La hemocromatosis es la expresin
clnica de un dao inducido por hierro a clulas de varios rganos. La
Tabla 42-1 enumera muchos de los trastornos que se asocian con hemocromatosis. Entre stos, la hemocromatosis hereditaria es relativamente frecuente en gente de origen europeo. En muchos de los otros
trastornos mostrados en la Tabla 42-1. la acumulacin excesiva de
hierro es secundaria a la anemia crnica.
La hemocromatosis fue descrita por primera vez por Trousseau y
Troisier en Francia y ms tarde por von Recklinghausen'. quien acu el trmino hemocromatosis. En 1935. Sheldon revis ms de 300
casos publicados, delimit claramente los aspectos clnicos e histolgicos y apreci la asociacin frecuente con el uso del etanol. Asever
que la hemocromatosis "debera clasificarse como un error congnito
del metabolismo" y que "es probablemente bastante menos rara de lo
que generalmente se crea", y que un aumento ligero en la absorcin
de hierro provoca, tras muchos aos, una acumulacin de un exceso
macroscpico de hierro que causa dao tisular. particularmente del hgado y pncreas . El tratamiento con flebotoma para reducir los depsitos de hierro se introdujo por Davis y Arrowsmith en 1952*. y fue
establecido por Finch y Finch en 1955 .
4
Otros trastornos de sobrecarga de hierro que ocurren en

seres humanos incluyen la porfiria cutnea tarda, las anemias
sidcroblsticas, las anemias congnitas diseritropoyticas, la hemocromatosis neonatal, la hemocromatosis juvenil y la hemocromatosis africana ("siderosis Han tu" son otros trastornos de
almacenamiento del hierro que tienen una base gentica probada o probable. La sobrecarga de hierro raramente se debe a la
ingesta crnica excesiva de medicaciones de hierro. Puede tambin seguir a la anastomosis vena porta-vena sistmica. El sndrome hiperferritinemia-catarata no es un trastorno ni del
transporte ni del almacenamiento del hierro que puede confundirse con un trastorno por depsito del hierro.
En 1975 se demostr que la hemocromatosis se debe a una mutacin de un gen en el brazo corto del cromosoma 6. estrechamente ligado con el locas H L A ' " . No fue hasta 1996 cuando el examen sistemtico de esta regin del ADN revel un gen antiguo. HFE. con un
pequeo nmero de mutaciones. Dos de stas (C.845GA (845A:
C282Y) y C.187C-*G(I87G:H63D)) se encontraron estrechamente
asociadas con la hemocromatosis . Se demostr que la mutacin
principalmente responsable de la hemocromatosis (845A) es muy frecuente en personas de origen en el nororeste de Europa" ' .
14 l 5
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
Los trastornos raros del transporte del hierro incluyen la

alransferrinemia congnita y la aceruloplasminemia. Estos se
asocian tambin con exceso de hierro en varios rganos adems de anemia. La atransferrinemia congnita tiene muchos
aspectos en comn con la hemocromatosis hereditaria. La
aceruloplasminemia congnita afecta particularmente a los
ganglios bsales del cerebro, las clulas de los islotes pancre-
Etiologa y p a t o g n e s i s
La causa de la hemocromatosis hereditaria es la acumulacin tisular
excesiva de hierro como resultado de una velocidad aumentada en la
absorcin del hierro que comienza pronto durante la vida y es lentamente progresiva. Generalmente proviene de la funcin alterada de una
protena que se denomina ahora HFE (vanse Cap. 24 y Fig. 42-1).
Normalmente. UFE hace complejos con el receptor de transferrina en
la membrana celular y se internaliza junto con el receptor de transferrina. En el endosoma. HFE reduce la liberacin de hierro desde el complejo receptor de transfcrrina-transferrina-Fe
. La mutacin
845A(C282Y) previene la aparicin de la protena HFE en la membra-
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: ALT. alanin aminoiransferasa: lili. ndice heptico de hierro: IRE. elemento de respuesta al hierro: M R I .
imagen por resonancia magnetica: PCT. porfiria cutnea tarda: TSH. tirotropina;
T I B C capacidad total de fijacin de hierro.
u > l 5 3
489
490
Tabla 4 2 - 1
SECCIN V
ERITROCITOS
beta d e los islotes d e L a n g e r h a n s e n e l p n c r e a s , e n e l m i o c a r d i o , e n l a
C a u s a s de sobrecarga de hierro
h i p f i s i s y en a r t i c u l a c i o n e s . L o s m a c r f a g o s de la sangre y los e n t e Hereditarias
r o c i t o s son r e a l m e n t e p o b r e s e n h i e r r o . E n e l h g a d o , l a h e m o s i d e r i n a
p r i m e r o a p a r e c e e n las c l u l a s d e K u p f f c r . L u e g o , c o n f o r m e s e d e s a -
Hemocromalosis hereditaria
Hemocromatosis juvenil
Hemocromatosis neonatal
Hemocromalosis africana
Talasemia mayor
Anemia sideroblstica hereditaria
Ciertas anemias hemoliticas hereditarias
Deficiencia de piruvato-qumasa
Deficiencia de glucosa-6-losfalo
Anemia diseritropoytica congenita
Porfina cutnea tarda
Atransferrinemia congnita
Aceruloplasminemia congnita
r r o l l a la s o b r e c a r g a de h i e r r o , los d e p s i t o s de h e m o s i d e r i n a a p a r e c e n
en los h e p a t o c i t o s . C u a n d o el h i e r r o se l i b e r a de la f e r r i t i n a al c i t o s o l .
:
e s c o m o F c * . s t e s e c o n v i e r t e a F e ' * e n e l c i t o s o l . E n este p r o c e s o , s e
f o r m a n radicales h i d r o x i l o y superxido libres. El superxido. a su
vez. se convierte por la superxido dismutasa a p e r x i d o de hidrgen o , q u e p u e d e d a a r las c l u l a s m e d i a n t e l a p e r o x i d a c i n d e l p i d o s d e
las m e m b r a n a s de m i c r o s o m a s . m i t o c o n d r i a s u otras e s t r u c t u r a s o
6
m e m b r a n a s c e l u l a r e s ' ' . A u n q u e las c l u l a s n o r m a l m e n t e t i e n e n s u f i cientes p e r o x i d a s a s y catalasa para d e s p r e n d e r s e d e l H . O , q u e f o r m a n ,

c a n t i d a d e s d a i n a s de p e r x i d o y r a d i c a l e s de o x g e n o a c t i v o p u e d e n
g e n e r a r s e c u a n d o los d e p s i t o s d e h i e r r o estn m u y a u m e n t a d o s .
Adquiridas
El hierro no es el nico factor responsable del d a o lisular en la
Ingestin crnica de hierro medicinal

Sobrecarga transfusional de hierro
Anemia refractaria con sideroblastos en anillo
Siderosis del cortocircuito
h e m o c r o m a t o s i s . L a a l t a f r e c u e n c i a d e l a b u s o d e e t a n o l e n las p e r s o nas c o n h e m o c r o m a t o s i s f r a n c a h a s i d o c o n o c i d a d u r a n t e a l m e n o s 6 0
4
a o s . A q u e l l o s q u e t i e n e n s o b r e c a r g a d e h i e r r o y los q u e a d e m s
c o n s u m e n habitualmente etanol tienen una frecuencia significativamente ms alta de fibrosis heptica que aquellos que se abstienen'*.
na celular: la mutacin I87G(H63D) reduce la afinidad de HFE por el

receptor de la transferrina. As. en la hemocromalosis. muchas clulas
pierden el mecanismo normal de restriccin de la captacin de hierro
desde el plasma. El conocido como la alteracin de la interaccin HFEreceptor de transferrina conduce a una absorcin de hierro aumentada
por las clulas epiteliales intestinales (enterocitos). El hierro absorbido
pasa rpidamente desde el epitelio de la mucosa al plasma, sin acumulacin de hierro en los enterocitos. Existe una expresin aumentada de
transportador catinico divalente I en las clulas epiteliales del intestino delgado (enterocitos) , pero no se sabe si esto juega un papel en la
absorcin aumentada de hierro. Adems de la absorcin aumentada de
hierro, hay tambin un aumento en la absorcin de cobre y cobalto ,
pero esto no parece estar relacionado con la patognesis.
34
L a h e p a t i t i s v i r a l t a m b i n p u e d e ser u n f a c t o r c o n t r i b u y e n t e , c o m o r e v e l un e s t u d i o i t a l i a n o , un e x c e s o en la f r e c u e n c i a de h e p a t i t i s C en
la hemocromatosis"'.
U n a m b i e n t e r i c o e n h i e r r o p r o p o r c i o n a u n m e d i o f a v o r a b l e para
el crecimiento bacteriano
4 1 1 4 1
. A d e m s , las f u n c i o n e s f a g o c l i c a s d e
los m o n o c i t o s y n e u t r f i l o s estn a l t e r a d a s e n p e r s o n a s c o n u n a e n 4 7
f e r m e d a d por d e p s i t o d e h i e r r o .
Patologa
L o s tejidos y rganos afectos e x h i b e n un color marrn intenso. El h-
15
En la hemocromatosis. la ferrilina y hemosiderina se acumulan en

muchos tejidos, pero especialmente en los hepatociios. en las clulas
g a d o est a g r a n d a d o y p u e d e pesar hasta 2 . 5 0 0 g . T r a s e l d e s a r r o l l o d e

c i r r o s i s , el r g a n o se v u e l v e g r a n u l a r y p a r c h e a d a m e n t e n o d u l a r . El
m i o c a r d i o se e n g r o s a . y el c o r a z n c o n f r e c u e n c i a se a g r a n d a . L o s test c u l o s son f r e c u e n t e m e n t e a t r o f e o s . E l e x a m e n h i s t o l g i c o r e v e l a d e psito de hemosiderina prominente en muchos
t e j i d o s y r g a n o s . En el h g a d o , la h e m o s i d e r i n a
s e e n c u e n t r a p r i n c i p a l m e n t e e n los h e p a t o c i t o s .
en el epitelio del conducto biliar y. en m e n o r grad o , e n las c l u l a s d e K u p f f c r y e n o t r a s c l u l a s
m e s e n q u i m a l e s . Antes del desarrollo de cirrosis,
Cadena pesada
la hemosiderina se a c u m u l a principalmente en
los h e p a t o c i t o s p e r i p o r t a l e s . y es m e n o r h a c i a las
venas c e n t r a l e s . E l h i e r r o d e los h g a d o s c i r r t i cos est p r i n c i p a l m e n t e e n l a p e r i f e r i a d e los n o dulos regencrativos. La fibrosis c o m i e n z a peri|i;-microglobulina
p o r t a l m e n t e . l u e g o los septos f i b r o s o s a t r a v i e s a n
los l b u l o s . G e n e r a l m e n t e , l a d i s t o r s i n d e l a a r q u i t e c t u r a n o e s tan r g i d a o t a n u n i f o r m e c o m o
4
4 5
e n l a cirrosis a l c o h l i c a ' . E n pacientes c o n
Exlracelular
Cys282
Tyr
e n f e r m e d a d a v a n z a d a los aspectos [ f i s i o l g i c o s
p u e d e n ser d i f c i l e s de d i s t i n g u i r de a q u l l o s dl a c i r r o s i s a l c o h l i c a , e x c e p t o por e l m a r c a d o d e -
Membrana plasmtica
psito de hemosiderina en la hemocromalosis.

D e h e c h o , l a m a y o r a d e los p a c i e n t e s c o n m u c h o c a m b i o graso probablemente representan c i -
Citosol
HOOC
rrosis a l c o h l i c a y h e m o c r o m a t o s i s c o m b i n a d a s .
E l pncreas t a m b i n e x h i b e c a m b i o f i b r l i c o d i -
Figura 4 2 - 1 . La protena HFE, como se deduce de la secuencia del gen HFE'. y ms tarde confirmado por el
anlisis de la protena cristalizada' , es una protena similar a la clase I de MHC que contiene 321 aminocidos.
Atraviesa la membrana celular. Su porcin extracelular tiene tres dominios, mostrados como u 1 , a.2 y a 3 . Est
estrechamente asociada con la (12-microglobulina. El dominio 1 contiene el sitio de unin para el receptor de la
transferrina". La mutacin principal de la hemocromatosis 845A(Cys282-Tir. o C282Y) rompe un enlace disulfdico normalmente presente en el dominio 3 , evitando as la expresin de HFE en la superficie celular, la asociacin de HFE con p2-microglobulina y la unin del receptor de la transferrina. mecanismo que normalmente
modula la captacin de hierro por la clula. La mutacin 187G(His63-*Asp. o H63D) evita la formacin de un
puente salino que est normalmente presente en el dominio or, y altera la unin del receptor de la Iranfenina
por la protena HFE. (De Federycols.. con permiso)."
f u s o , c o n p r d i d a d e islotes, e i n t e n s o d e p s i t o
de hemosiderina. En la hipfisis, el depsito de

h i e r r o e s m s p r o n u n c i a d o e n las c l u l a s g o n a dotrficas del lbulo anterior"
Gentica.
neralmente a
I.a h e m o c r o m a t o s i s se d e b e g e m u t a c i o n e s en el
g e n HFE.
Dos
m u t a c i o n e s d e este g e n son bastante f r e c u e n t e s

e n N o r t e A m r i c a y e n otras p o b l a c i o n e s p r o e e -
CAPTUIO 42
TRASTORNOS DEL DEPSITO Y TRANSPORTE DEI HIERRO
491
Figura 42-2. Distribucin aproximada y frecuencia del alelo principal de la hemocromatosis 845A(C282Y) en Europa. La frecuencia ms alta es en la regin que bordea el Mar
del Norte y el Atlntico Norte y en poblaciones de otras reas en el mundo que descienden de esta rea del noroeste de Europa.
dcntcs predominantemente del noroeste de F.uropu (Fig. 42-2). La ms

camente definida, aproximadamente 839c son homocigotos para
importante de estas es G A en el nueletido (nt) 845. resultando en
845A (C282Y) (Tabla 42-3) y aproximadamente el 59 son heteroun cambio de cisterna por tirosina en el aminocido en posicin 282.
cigotos compuestos, teniendo, en un cromosoma 6. la mutacin
De acuerdo con esto, esta mutacin puede ser designada 845A (o
845A (C282Y). y en el otro cromosoma 6. I87G(H63D). ClnicaC282Y. donde C representa cistena e Y representa tirosina). La otra
mente se ha descrito sobrecarga significativa de hierro en homocimutacin frecuente es C G en nt 187. que provoca una sustitucin de
gotos para 187G(H63). pero generalmente tales homocigotos tienen
una histidina a cido asprtico en el aminocido en posicin 63. As,
poca o ninguna evidencia clnica de hemocromatosis hereditaria.
esta mutacin puede ser designada 187G (o H63D). donde 11 represenLas mutaciones H F E son allicas recprocamente y frente al tipo de
ta histidina y D representa cido asprtico). Tambin se ha utilizado
alelo nativo, y cada gen H F E contiene como mucho una mutacin.
otra terminologa para estas mutaciones, como se muestra en las Tablas
(En una rara excepcin a esta regla, apareci una publicacin de un
42-2 y 42-3. De hecho, algunos qumicos de protenas utilizan an un
suceso de recombinacin meitica que provoc ambas mutaciones
sistema de anotacin diferente, en el que el aminocido en posicin
"en cis". es decir, en el mismo cromosoma ' ). Es inevitable que se
282 se designa 260. y la posicin 63 se designa 41 ". F.sta diferencia dedescriban ms mutaciones en el futuro. Sin embargo, hasta el 209t
pende de si la numeracin de aminocidos comienza con metionina al
de los pacientes con ancestro en el norte de Europa y hemocromacomienzo de la secuencia de seal o en el primer aminocido de la protosis hereditaria clnicamente grave no tienen mutaciones en el gen
tena madura. Para evitar confusin, en este captulo se har referenHFE"'". En Italia y en Albanla, una proporcin incluso superior
cia constantemente a estas dos mutaciones como 845A(C282Y) y
de pacientes, el 359c. tienen ausencia de mutaciones del gen H F E .
187G(H63D). Una tercera mutacin del gen H F E se da en el nueletiLas investigaciones de dichos pacientes estn en curso. Hasta la fedo 193 A T. correspondiente a la sustitucin
de cistena por serina en la posicin de aminociTabla 4 2 - 2
N o m e n c l a t u r a d e l o s a l e l o s HFE
do 65. La frecuencia de este alelo I93TIS65C)
Anotacin
Anotacin
es de aproximadamente 0.025. o de ms o mede A D N
de protema'
UKHC
nos un 59c de frecuencia (en Francia) de heterocigotos 193T(S65C). Se asocia con hemocromaNormal (tipo nativo)
wt
C282C. H63H (o Cys260. His41)
HC
tosis leve en los heterocigotos combinados
Alelo principal de la hemocromatosis
C282Y (o Cys260Tyr)
HY
845A
hereditaria
845A(C282T)/I93T(S65C) ". Se han publicado
Alelo menor de la hemocromatosis
otras pocas mutaciones del gen H F E .
H63D (oHis4IAsp)
DC
4 1
hereditaria
De los pacientes con origen en el norte de

Europa con hemocromatosis hereditaria clni-
187G
' Vdase texto para explicacin de dos sistema competitivos de anotacin de protenas
' Consorcio de Hemocromatosis de Reino Unido
4 9 2
Tabla 4 2 - 3
SECCIN V
F r e c u e n c i a e s p e r a d a a p r o x i m a d a (%) d e l a
c o m b i n a c i n d e a l e l o s HFE e n c a u c a s i a n o s d e
Norteamrica y noroeste de E u r o p a *
Helerocigotos
wt/845A
Wt/187G
845A/187G
9.7
28.3
2,5
56.6
0.4
2.5
cuente en el este de Europa y raro en Turqua. Oriente medio, entre

los Judos Ashkenazis " y en el norte de frica. frica subsahariana.
y raro en Asia, entre las islas del Pacfico y los americanos nativos.
Sorprendentemente, la frecuencia del gen para el alelo 845AIC282Y)
parece ser ms baja en Alabama que en los estados del norte y oeste
de Estados Unidos, y en Canad '- .
Aunque la hemocromatosis parece ser rara en los africanos americanos, la incidencia de homocigosidad para el alelo 845A (C282Y)
en esta poblacin debera ser aproximadamente de un noveno de la de
la poblacin predominantemente de origen europeo, o alrededor de
0.3/1000.
7
72
El otro alelo frecuente asociado a hemocromatosis. 187G(H63D).

tiene una frecuencia incluso mayor, observndose en casi el 30 7< de
la gente de Europa. Canad y los Eslados Unidos: 2 3 de cada 10(1
son homocigolos. Este alelo tiene una frecuencia ligeramente mayor
en el oeste de Europa (y en gente de origen europeo) que en otros lugares, pero tiene una distribucin mundial prcticamente uniforme.
Aspectos clnicos. La hemocromatosis es una enfermedad insidiosa en la que la acumulacin de hierro ocurre a lo largo del curso de
dcadas: la evidencia de dao tisular con frecuencia no aparece hasta
la quinta dcada o ms tarde. Es ms. las mutaciones de hemocromatosis no son completamente penetrantes: muchas personas que son
homocigotas para el alelo de la hemocromatosis tienen slo moderada sobrecarga de hierro y nunca muestran manifestaciones clnicas de
la enfermedad " '" . La sobrecarga de hierro suficiente para causar
sntomas o signos puede ocurrir en aproximadamente el 50% de personas que son homocigotas para la mutacin 845A. Los depsitos
aumentados de hierro pueden demostrarse en otro 25%. y aproximadamente un cuarto de los homocigotos 845A pueden no exhibir ni
sntomas ni evidencia de sobrecarga de hierro"-'. As. en estudios
grandes, no seleccionados, la expresin clnica, o pcneirancia del alelo 845A(C282Y) fue de alrededor del 50% en homocigotos '- . En un
estudio de hermanos clnicamente no seleccionados de 99 homocigolos previamente identificados, en 86 se encontr que tambin eran homocigotos. y de stos, el 30% tena hemocromatosis expresada clnicamente, es decir, haba un 30*1 de penetrancia. Sin embargo, para
los homocigotos de edad superior a los 40 aos, el 509< tena manifestaciones clnicas, mientras que para aqullos de edad inferior a 40
aos, slo el 12% tena manifestaciones clnicas . Este estudio fue
ms tarde ampliado para incluir 214 homocigotos clnicamente no seleccionados en 103 familiares que tenan un familiar con hemocromatosis homocigota previamente identificada . Los resultados fueron los mismos: se observ 52% de penetrancia en varones de edad
superior a 40 aos: el 10% de penetrancia en mujeres. Algunos estudios muestran que la penetrancia es mucho menor del 50% \ mientras que otros muestran que la penetrancia es mayor del 50%
Como la mayora de los dalos publicados se basan en estudios familiares, el nivel de penetrancia en homocigotos de 845A(C282Y) entre
la poblacin general no se conocer hasta que estn disponibles ms
datos. Todos estn de acuerdo en que la penetrancia es menor para el
heterocigoto 845A/I87G (C282Y/H63D) y mucho menor para el homocigoto 187G(H63D) - .
<
' Basado en vanas seles publicadas, wt. alelo tipo nativo. Frecuencia observada de
homocigotos para 187G ms baja de la provista por frecuencia de heterocigotos
cha. no parece que tengan mutaciones ni del gen de la p2-microglobulina ni del gen D C T 1 " .
El modo de herencia de la hemocromatosis hereditaria es autosmico recesivo -'Sin embargo, a causa de la frecuencia inusualmente elevada del gen 845A(C282Y) en poblaciones afectadas, los
homocigotos con frecuencia se igualan con los heterocigotos . Tales
familias parecen tener herencia dominante.
A causa de la naturaleza hereditaria de este trastorno, es necesario que otros miembros de la familia sean examinados para identificar
a los parientes afectados de forma precoz. En tales familias, como
media, un cuarto de la descendencia tendr los mismos alelos mulantes, por ejemplo, homocigotos de 845AIC282Y).
1
ERITROCITOS
Homocigolos
wtAvt
845A/845A
187G/187G
57
54
El locus del gen HFE en el cromosoma 6 est aproximadamente

a 4 millones de pares de bases de nuclelidos telomricos al del gen
mayor de histocompatibilidad HLA-A. A causa de esta relativa proximidad, el origen ms o menos reciente de la mutacin y el hecho de
que los entrecruzamientos parecen ser particularmente raros en esta
regin del genoma. el desequilibrio de ligamienio de los alelos H L A
y la hemocromatosis existen'"' - - ''. La frecuencia del antgeno
HLA-3 en la poblacin general es aproximadamente del 28%. pero en
pacientes con hemocromatosis la frecuencia es del 70%. La incidencia del antgeno H L A B7 en pacientes es del 50%, comparada con el
23% en la poblacin general. Algunas series han mostrado una frecuencia aumentada de H L A - B I 4 - " - - . El desequilibrio de ligamiento entre HLA y H F E implica una mutacin H F E ancestral que
ocurre antes de la migracin de europeos a Norteamrica. Australia.
Nueva Zelanda y Surfrica'". Esta mutacin puede haber ocurrido hace 50 a 70 generaciones en Europa noroccidental""' . quizs en algn
momento entre los aos 500 a 700 de la era actual; luego se dispersaran ampliamente en esta regin con las migraciones de los celtas,
normandos y godos. La mutacin presumiblemente confera un ventaja selectiva: aqullos con esta mutacin se recuperaran ms rpidamente de la prdida de sangre que lo haran aqullos con slo el alelo tipo nativo. Tanto las mutaciones 845AIC282Y) como la
I87GIH63D) se han encontrado en Sri Lanka: el anlisis del haploiipo indic que estas ocurrieron de novo'' .
l7
55
51
58
Frecuencia. Los genes mulantes que son responsables de la hemocromatosis exhiben altas frecuencias en las personas que viven en
la regin alrededor del Mar del Norte y en poblaciones que descienden de esta regin (Fig. 42-2. Tabla 42-3). As. las frecuencias del gen
ms altas conocidas para el alelo 845A(C282Y) estn en Islandia.
Noruega. Dinamarca. Suecia. Holanda. Alemania, oesie de Francia (especialmente la pennsula de Bretaa), norte de Portugal. Espaa.
Irlanda. Reino Unido. Australia. Nueva Zelanda y las poblaciones caucasianas de Norte Amrica y Surafrica : , - B " : s - , 0 - 6 } En estas poblacio
nes, la frecuencia del gen 845AIC282Y) es de 0.05 a 0.1. aproxima
damente 1 persona entre cada 10 es un portador de este gen. y
aproximadamente 1 por 250 es homocigoto y est en riesgo de hemocromatosis clnica. El alelo 845AIC282Y) es progresivamente
menos frecuente hacia el este y sur del litoral del Mar del Norte. Es
todava frecuente en el este de Francia y norte de Italia, pero infre-
75
74
76
77 7
1618
81
La enfermedad franca ocurre ms frecuentemente en varones que

en mujeres, en un cociente de 3:1. Durante los aos reproductivos las
mujeres pueden estar protegidas de la acumulacin de hierro debido
a las prdidas de hierro derivadas de la menstruacin y embarazo.
As. las mujeres estn afectadas con menor frecuencia que los hombres, y las manifestaciones de hemocromatosis son infrecuentes antes
de la menopausia. Sin embargo, en algunas mujeres el trastorno puede
expresarse plenamente en la tercera o cuarta dcada y el hipogonadismo hipofisario puede causar amenorrea y menopausia prematura.
Un estudio francs y canadiense no demostr ninguna diferencia entre hombres y mujeres con respecto al tiempo de comienzo o gravedad de las manifestaciones clnicas .
87
A la vista de la alta frecuencia de los alelos de hemocromalosis

en las poblaciones descendienies de europeos, los mdicos pueden
preguntarse por qu sus consultas no estn llenas de pacientes con es-
CAPTULO 42
TRASTORNOS DEL DEPSITO Y TRANSPORTE DEL HIERRO
ta enfermedad. La hemocromatosis homocigota tiene alrededor del

doble de frecuencia en caucasianos que la anemia de clulas falciformes en africanos americanos. Ambos son de herencia autosmica recesiva. El alelo de la hemocromatosis 845A(C282Y) tiene una penetrancia ms baja en homocigotos. y con frecuencia no se manifiesta
ames de la edad de 40 aos; la mutacin Hb S tiene el 1009 de penetrancia en homocigotos y se manifiesta generalmente en la infancia.
El dolor agudo, recurrente, y otras graves manifestaciones de la anemia por clulas faleiformes requieren cuidado mdico desde la infancia a lo largo de la vida del paciente. Las manifestaciones de la hemocromatosis. tarda en el comienzo y de carcter no especfico, no
trac este trastorno tan insistentemente a la atencin del mdico.
Ningn trastorno es suficientemente comn como para llenar las consultas mdicas. Un clnico cuyos pacientes sean predominantemente
caucasianos debera tener, como promedio. 4 5 pacientes homocigotos para el alelo 845AIC282Y) entre 1.000 pacientes bajo su cuidado: algunos tienen ms y otros no tienen ninguno. Las manifestaciones de hemocromatosis en este pequeo nmero de pacientes
pueden estar ocultadas cuando la consulta tiene tantos pacientes con
otras quejas. "C.'hi non cerca, nulla trova"; aqul que no busca no encuentra.
Los sntomas ms frecuentes son dolor abdominal, debilidad, letarga, prdida de libido, prdida de peso y artralgia. El dolor abdominal es inespecfico. La fatiga, la astenia y las alteraciones mentales
afectan al menos a un tercio de pacientes*'. La fatiga puede ser aplastante e incapacitante. La demencia es rara. El comienzo agudo de dolor abdominal grave, distensin y shock es una complicacin generalmente fatal que se debe a peritonitis bacteriana.
La artralgia afecta tpicamente a la segunda y tercera articulaciones metacarpofalngicas. pero tambin puede implicar a las articulaciones nterfulngicas y a las grandes articulaciones, como las rodillas* " . Las articulaciones pueden estar hinchadas y doloridas, y estas
manifestaciones pueden atribuirse equivocadamente a artritis reumatoide o degenerativa.
La hiperpigmentacin de la piel es una manifestacin frecuente.
El pigmento predominante es melanina. aunque el depsito de hemosiderina tambin se da en la piel. Puede haber una tincin y bronceado difuso, o apariencia gris pizarrosa de la piel, particularmente en la
axila y reas inguinal y pcrineal. que habitualmente no estn expuestas al sol. En cualquier zona, la apariencia puede ser la de un bronceado perpetuo. La alopecia y atrofia cutnea tambin pueden producirse, especialmente como manifestaciones tardas.
Las arritmias cardacas son frecuentes, particularmente en pacientes jvenes. La disnea, el edema y otras manifestaciones de disfuncin cardaca pueden provenir de eardiomiopatu restrictiva, debida a contractilidad alterada de un cora/n cargado de hierro, o
tambin pueden ser debidas a cardiomiopata dilatada ** .
La enfermedad arterial coronaria, manifestada como ateroesclcrosis o por infarto de miocardio, es infrecuente en pacientes con sobrecarga grave de hierro o en aquellos que son homocigotos para la
mutacin 845A(C282Yf". La especulacin acerca del papel del hierro en la enfermedad arterial coronaria se relaciona con la generacin
de radicales libres OH" y O," cuando el Fe-'' se oxida a Fe'*. En el este de Finlandia se observaron correlaciones positivas entre los valores
normales altos de concentracin srica de ferritina c infarto agudo de
miocardio, y tambin entre heterocigosidad para la mutacin 845A
IC282Y) e infarto de miocardio \ Sin embargo, en Helsinki, en el
sur de Finlandia, se encontr una correlacin negativa entre heterocigosidad para el gen 845AIC282Y) e infarto de miocardio: los heterocigotos parecieron tener un riesgo menor de enfermedad arterial coronaria*. La mayora de otros estudios en Europa y Norteamrica no
han mostrado relacin entre los depsitos aumentados de hierro y la
enfermedad coronaria arterial'"'""" .
4
87
97 9
10
Las endocrinopatas que provienen de la hemocromatosis incluyen diabetes mellitus, hipotiroidismo e hipogonadismo hipogonadotrfico. Existe poca correlacin entre el grado de sobrecarga de hierro
y la gravedad de la diabetes"". La neuropata perifrica puede ser se-
493
cundaria a la diabetes*' '"\ Aproximadamente la mitad de los pacientes con hemocromatosis tienen insuficiencia hipofisaria. que afecta
principalmente a las gonadotropinas"" . El 10% de los pacientes
varones tienen hipotiroidismo. una frecuencia 80 veces la de la poblacin general "'. La atrofia testicular, libido reducida e impotencia
son manifestaciones comunes. Puede haber azoospermia.
La hepatomegalia y esplenomegalia son frecuentes. La ictericia
es inusual excepto cuando existe cirrosis grave o hepatoma. La hemorragia gastrointestinal por varices esofgicas es una complicacin
rara y con frecuencia mortal. El carcinoma hepatocelular se da en casi un tercio de personas con cirrosis heptica por hemocromatosis.
una frecuencia ms alta que en la cirrosis alcohlica. Es bastante raro en la fase precirrtica de la hemocromatosis.
Pruebas de laharalorio. La concentracin de hemoglobina en
sangre, el recuento de eritrocitos, el hematcrito. los ndices eritroeitarios. el recuento y diferencial de leucocitos, el recuento de plaquetas y el recuento de relieulocitos son normales excepto al final del
curso de la enfermedad, cuando puede observarse anemia, leucopenia
o tromboeitopenia como expresin de enfermedad heptica grave. La
concentracin de glucosa en sangre puede estar aumentada, y la prueba de tolerancia a la glucosa alterada. La concentracin srica de hierro supera el rango normal del mtodo empleado, y la saturacin de
transferrina excede el 50%. La capacidad total de fijacin del hierro
(TIBC) es normal excepto cuando existe cirrosis heptica; entonces,
la TIBC' puede estar reducida' ' "*. La concentracin de ferritina
srica supera los 300 pg/litro y puede superar los 3.000 ug/litro. La
actividad srica de transaminasa (AST) est aumentada en aproximadamente dos tercios de los pacientes. Las concentracin en sangre de
gonadropinas y andrgenos hipofisarios estn a menudo marcadamente disminuidos. La tirotropina (TSH) est generalmente aumentada en pacientes con hipotiroidismo. Un electrocardiograma puede
demostrar arritmia de origen auricular o ventricular, extrasstoles. bajo voltaje, o alteraciones de la repolarizacin de los segmentos ST y
T. Los datos del ecocardiograma y cateterismo pueden demostrar cardiomiopata dilatada o restrictiva. El examen radiolgico de las manos y muecas o de otras articulaciones afectadas revela inflamacin
de partes blandas, estrechamiento del espacio articular, superficies articulares irregulares y densidad sea disminuida* "* " . La osteoporosis y los quistes subcorticalcs son tambin hallazgos frecuentes ' " \ La condrocalcinosis o calcificacin de los ligamentos
periarticulares es una manifestacin tarda de la artropata "". El lquido sinovia] puede contener cristales de pirofosfalo calcico e hidroxiapatita ". La placa de trax puede revelar eardiomegalia. marcas vasculares pulmonares aumentadas o derrame pleural.
105
4 71071
7109
1, 3
Diagnstico diferencial. Como la hemocromatosis es una enfermedad multisistmica. tiene manifestaciones extremadamente diversas, y as. con frecuencia enmascara otras enfermedades. La fatiga
crnica se atribuye frecuentemente a depresin o neurastenia. La
impotencia tambin se considera de naturaleza psicolgica. El hipotiroidismo puede ser considerado idioptico. Las palpitaciones
que se deben a arritmia pueden llevar a diagnstico de "fibrilacin
auricular solitaria" u otros diagnsticos cardiolgicos. La eardiomegalia puede atribuirse errneamente a miocarditis. La artropata puede considerarse debida a artritis degenerativa o reumatoide. Las transaminasas sricas elevadas pueden adscribirse a abuso del etanol o
hepatitis viral. La elevacin de la glucosa en sangre puede conducir a
un diagnstico de diabetes mellitus de tipo I I . o de comienzo en el
adulto. La amenorrea u osteoporosis pueden ser atribuidas a menopausia precoz. La hiperpigmentacin se considera con frecuencia debida a exposicin solar, incluso en aquellos que no se han sometido a
tal exposicin. La tromboeitopenia. que refleja enfermedad heptica
crnica, est inexplicada y se ignora. Los derrames pleurales, resultantes de la cirrosis y generalmente acompaados por ascitis, pueden
ser considerados idiopticos.
A causa de la diversidad de las manifestaciones clnicas, y como
los especialistas mdicos tienden a concentrar su atencin en alteraciones que estn dentro de la esfera de su especialidad, las manifesta-
494
SECCIN V
ciones de la hemocromatosis son frecuentemente tratadas de forma separada de acuerdo con el sistema orgnico con el que se pueden relacionar los sntomas y signos. Los cardilogos tratan las arritmias o el
fallo cardaco congestivo, la "depresin" es tratada por generalistas.
neurlogos o psiquiatras con medicacin antidepresiva, los urlogos
intentan tratar la impotencia, los neumlogos drenan los derrames
pleurales, los endocrinlogos tratan el hipotiroidismo. etc. Cuando los
clnicos fracasan en el reconocimiento de la naturaleza mullisistmica
de la enfermedad, su diagnstico y tratamiento apropiados se demoran, con frecuencia durante 10 aos o ms. y la oportunidad de proporcionar el tratamiento ptimo se pierde. Con bastante frecuencia, el
precio de un diagnstico demasiado tardo es la cirrosis del hgado,
cncer de hgado, diabetes mellitus insulinodependiente. deformidades
articulares permanentes y muerte prematura como resultado del fracaso heptico o cardaco o del carcinoma hepatocelular.
ERITROCITOS
muestra para tinciones de hematoxilina y eosina y azul de Prusia. y
generalmente suficiente material tambin para la prueba qumica del
contenido de hierro. Por lo tanto, puede evaluarse el grado del dao
heptico y la cantidad de depsito de hierro estimada microscpicamente en la escala de 0 a 4+. adems de la prueba qumica de hierro'" ' . La estimacin microscpica del contenido de hierro generalmente se correlaciona bien con la prueba qumica. En el hgado
normal, el contenido de hierro se estima en 0 a 1+ histolgicamente y
no ms de 50 pmol/g (2.8 mg/g) de peso seco. En personas con enfermedad heptica alcohlica, el contenido de hierro del hgado es de
0 a 2+ microscpicamente y menos de 70 pmol/g (3.9 mg/g) de peso
seco. En la hemocromatosis. el contenido de hierro del hgado es de
3 a 4+ por estimacin microscpica, y generalmente supera los 70
pmol/g por la prueba qumica. La mayora de los pacientes con hemocromatosis cirrtica tienen contenido de hierro en hgado de 200
pmol/g ( 1 1 mg/g) de peso seco o ms ' . El ndice de hierro heptico
(HII) es el cociente de la concentracin de hierro heptico en pmol/g
respecto a la edad del paciente en aos. Este ndice no es mayor de
1.1 en personas normales; es generalmente de 2.0 o ms en hemocromatosis. Excepcionalmente. puede ser hasta de 24. La racionalidad
del HII es cuestionable, porque la concentracin de hierro heptico
no tiene correlacin con la edad del paciente" , como se crey en una
ocasin, y porque HII elevado puede observarse en enfermedad heptica terminal de cualquier causa" ", o incluso en pacientes tras trasplante de mdula por diversidad de enfermedades"''.
l7
1 0
La prevencin del dao tisular al hgado, pncreas, corazn, hipfisis y otros rganos, y del carcinoma hepatocelular requiere diagnstico y tratamiento durante la etapa precirrtica. cuando no existen
ni sntomas ni signos de sobrecarga de hierro. Por esta razn, las
pruebas de criba se han recomendado para asegurar el diagnstico
precoz y el tratamiento de la hemocromatosis" ". Los anlisis de
costes para la criba han demostrado una alta relacin beneficio-coste.
El coste de la criba por caso identificado se ha estimado entre 1.000$ y
S H O O S " * - " " . En comparacin, los costes aproximados de criba para
el cncer de colon, cncer de mama o para la galactosemia (en neonatos) son, respectivamente, 100.000$. 70.000$ y 140.000$ por caso
identificado, costes que la sociedad y los pagadores a terceros consideran aceptables. Con la criba universal, el diagnstico de hemocromatosis podra hacerse con un coste global de 1.000$ por caso identificado, y el coste del tratamiento medio de por vida por caso no
debera exceder los 6.500S: mientras, sin la identificacin precoz, y
sin tratamiento, el coste final del cuidado mdico, por caso, sera de
4.000$' . Con estas estimaciones, la criba universal, el diagnstico
precoz y el tratamiento provocaran un ahorro neto a la sociedad de
ms de 38.000S por caso identificado. As. existe un argumento de
implicacin econmica para la criba de la hemocromatosis. adems
de las necesidades ticas y humanitarias de reducir la morbilidad y la
mortalidad temprana. Sin embargo, la instauracin de una criba universal para la hemocromatosis se est demorando debido al problema
de los posibles efectos adversos psicolgicos o sociales de los resultados positivos de la prueba, tales como estigmatizacin y dificultad
para obtener seguro de vida y seguro de salud * ""*.
5-1
81
::
De las pruebas de criba, la ms til es la prueba del hierro srico.

T I B C y clculo de la saturacin de transferrina (en porcentaje).
Cuando la concentracin de hierro srico est por encima del rango
normal para el mtodo utilizado y la saturacin de transferrina es del
50% o mayor, existe una alta probabilidad de hemocromatosis. Esto
da por hecho que otras causas de concentracin elevada de hierro srico se han descartado. Una causa comn de concentracin de hierro
srico elevada es el hierro exgeno. procedente por ejemplo del ingerido en medicacin o en preparaciones vitamnicas reforzadas en hierro. Los pacientes pueden pasar por alto el proporcionar esta informacin: un interrogatorio especfico acerca de la utilizacin inconsciente
de pastillas es necesario. La contaminacin de hierro del vidrio o reactivos o de la muestra del propio suero es rara en un laboratorio con
buen funcionamiento. La prueba de la ferritina srica no es sensible
al comienzo, sino que sta slo est elevada cuando la sobrecarga de
hierro se ha desarrollado. El examen de la mdula puede o no mostrar
hierro teido aumentado - , y por lo tanto no es una prueba diagnstica til. Los sidcroblastos en anillo estn ausentes.
1771
18
Una biopsia de hgado puede ser apropiada, particularmente en

pacientes de ms de 40 aos de edad, que tienen hepatomegalia o esplenomegalia. transaminasas sricas elevadas, especialmente AST. y
concentracin de ferritina srica mayor de 1.000 ug/l. Es bastante improbable que los pacientes que no presentan estos criterios tengan cirrosis heptica, y deberan someterse a biopsia heptica. Cuando se
necesita para el diagnstico, la biopsia heptica proporciona una
71
La morbilidad temporal puede seguir a la biopsia heptica" . La

flebotoma seriada proporciona una informacin ms adecuada acerca de la carga total de hierro que la medida de la concentracin heptica de hierro. La nica informacin adicional que proporciona la
biopsia heptica es si existe cirrosis, pero esto no gua el tratamiento.
La biopsia heptica es innecesaria a menos que el mdico crea que esta informacin adicional es importante para el tratamiento del paciente. Un ejemplo podra ser la enfermedad heptica en fase avanzada cuando se considera el transplante heptico.
La tomografa computarizada es demasiado insensible para el
contenido de hierro en hgado para la utilizacin diagnstica. Sin embargo, la imagen por resonancia magntica (R.V1) puede utilizarse con
este propsito, ya que la intensidad de seal en T2 es inversamente
proporcional al contenido en hierro, y la correlacin de esto con el
contenido de hierro del hgado es bastante satisfactoria'"'"' '. La RM
puede no revelar la cirrosis precoz. Como indicador de la sobrecarga
de hierro, la RM es mucho ms costosa (por encima de los 1.000$)
que la prueba de la ferritina srica.
4
La prueba del H L A . de pacientes o hermanos, no sigue estando

justificada. Los alcohlicos que tienen sobrecarga de hierro no pueden diferenciarse de otras personas con hemocromatosis hereditaria
por las diferencias en manifestaciones clnicas o de laboratorio ni en
las frecuencias de los alelos HLA"- . As. tienen hemocromatosis hereditaria complicada por el abuso de etanol. Como media, tales personas tienen una carga de hierro ligeramente inferior que los hemocromatsicos abstmicos .
Tratamiento. El tratamiento se lleva a cabo a travs de la retirada de 500 mi de sangre una vez, a la semana. Se puede retirar menos
sangre cada semana en pacientes pequeos. Ocasionalmente, cuando
la carga de hierro parece muy grande, pueden ser tiles dos flebotomas semanales. Cada flebotoma retira de 175 mg a 225 mg de hierro.
As. en el transcurso de un ao. pueden retirarse 10 g de hierro como
resultado de la extraccin de 50 unidades de sangre. Como la carga de
hierro total puede ser de 30 g a 40 g. un programa de flebotoma de
dos veces por semana con frecuencia requiere de I a 2 aos para reducir el contenido de hierro corporal al nivel normal. Un programa de
flebotoma semanal puede requerir de 2 a 3 aos. Con este programa,
existe una disminucin inicial en la concentracin de hemoglobina en
sangre, que vuelve al valor normal en unas pocas semanas, conforme
se acelera la hematopoyesis. Una concentracin de hemoglobina en
sangre persistentemente en cada, tras muchos meses de tratamiento
con flebotoma, es el mejor indicador de que el tratamiento ha sido el
56
56
CAPTULO 42
a d e c u a d o . E n este m o m e n t o los n i v e l e s d e f e r r i t i n a srica estn g e n e -
Tabla 4 2 - 5
4 9 5
Supervivencia en hemocromatosis hereditaria*
r a l m e n t e p o r d e b a j o d e los 1 0 m g / m l . D e s p u s . 5 0 0 m i d e sangre d e Grupo analizado

Poblacin normal'
Hemocromatosis
b e r a n retirarse c a d a u n o s p o c o s m e s e s , para p r e v e n i r l a r c a c u m u l a c i n de los d e p s i t o s e x c e s i v o s de h i e r r o y para r e t i r a r el h i e r r o
Nmero
a d i c i o n a l q u e n o e s t u v o a d e c u a d a m e n t e d i s p o n i b l e para l a h e m a t o p o yesis p e r o q u e f u e r e d i s t r i b u i d o c o n e l t i e m p o . A l g u n o s p a c i e n t e s r e a c u m u l a n h i e r r o l e n t a m e n t e ; p a r a e l l o s , p u e d e ser s u f i c i e n t e m o n i t o r i zar l a c o n c e n t r a c i n srica d e f e r r i t i n a a n u a l m e n t e para d e t e r m i n a r

c u n d o s e r e q u i e r e n ms f l e b o t o m a s
1 4 4
. En muchos pacientes adecua-
Todos
Sin cirrosis
163
51
Con cirrosis
No diabticos
112
74
Diabticos
Deplecionados de
hierro
No deplecionados
de hierro
89
77
d a m e n t e tratados, la c o n c e n t r a c i n srica de h i e r r o y la s a t u r a c i n de
t r a n s f e r r i n a v u e l v e n a n i v e l e s e l e v a d o s m u c h o antes d e q u e e x i s t a suf i c i e n t e a u m e n t o e n los d e p s i t o s d e h i e r r o para j u s t i f i c a r r e p e t i r l a
f l e b o t o m a . P o r esta r a z n , tras c o m p l e t a r e l t r a t a m i e n t o con f l e b o t o m a , l a c o n c e n t r a c i n srica d e f e r r i t i n a e s una m e j o r g u a para d e t e r m i n a r la n e c e s i d a d , y la f r e c u e n c i a , de m s f l e b o t o m a s .
Supervivencia
mediana (aos)
>25
Supervivencia
7 5 % (aos)
17
20
No diferente
de normal
16
No diferente
de normal
14
No diferente
de normal
11
No dilerente
de normal
10
No diferente
de normal
8
No diferente
de normal
13
75
' Edad y sexo empardados con pacientes con hemocromatosis

Tras 18 meses de tratamiento con llobotoma.
' Basado en datos de Niederau y cois.'"
i
Los quelantes del hierro, c o m o la d e s f e r r i o x a m i n a . no deberan

utilizarse habitualmente en el tratamiento de la hemocromatosis her e d i t a r i a , p o r q u e este t r a t a m i e n t o e s m e n o s e f i c a z y bastante m s c a -
m e d i a d e los p a c i e n t e s n o t r a t a d o s s e e s t i m a b a e n a p r o x i m a d a m e n t e
ro e i n c o n v e n i e n t e q u e la f l e b o t o m a .
Las medidas teraputicas adicionales incluyen el tratamiento de
2 aos". E s t u d i o s p o s t e r i o r e s i n d i c a n m u c h o m e j o r p r o n s t i c o e n p a -
diabetes, de arritmias e insuficiencia cardacas, de sangrado por v a r i -
c i e n t e s t r a t a d o s " " y c a s i s u p e r v i v e n c i a n o r m a l e n a q u l l o s tratados
ces si o c u r r e , y el r e e m p l a z a m i e n t o de a n d r g e n o s o e s t r g e n o s y
d u r a n t e l a fase p r e c i r r t i c a ' ' " ' - ' . U n a n l i s i s d e d a t o s d e s u p e r v i v e n -
p r o g e s t e r o n a c u a n d o c l n i c a m e n t e sea a p r o p i a d o .
c i a e n 163 p a c i e n t e s p u b l i c a d o e n A l e m a n i a i n d i c una s u p e r v i v e n c i a
1 4
N o e s p r c t i c o intentar a l t e r a r e l a p o r t e d e h i e r r o d e l a d i e t a . E l a l -
m e d i a , p a r a t o d o s los p a c i e n t e s , d e 2 0 a o s , c o m p a r a d a c o n m s d e
cohol en exceso es claramente deletreo. La abstinencia completa es
2 5 a o s e s p e r a d a para p e r s o n a s n o r m a l e s a g r u p a d a s por e d a d y se-
p r u d e n t e hasta q u e t o d o e l e x c e s o d e h i e r r o s e h a r e t i r a d o . P a r a a q u e -
x o ' ' . L o s factores adversos para la supervivencia fueron cirrosis he-
14
llos q u e t i e n e n e v i d e n c i a d e d a o h e p t i c o o d e o t r o r g a n o , a u s e n c i a
p t i c a , d i a b e t e s mellitus y e l t r a t a m i e n t o i n a d e c u a d o d e d e p l e c i n de
c o m p l e t a posterior de alcohol y otras hepatotoxinas. es apropiado.
h i e r r o ( T a b l a 4 2 - 5 ) . Esta g r a n m e j o r a e n e l p r o n s t i c o p u e d e r e f l e j a r
L o s p a c i e n t e s sin e v i d e n c i a d e d a o o r g n i c o d e b e r a n ser a c o n s e j a -
un d i a g n s t i c o y t r a t a m i e n t o m s p r e c o c e s .
dos para e v i t a r cualquier abuso hasta el m s m o d e r a d o del a l c o h o l .
A pesar de la m e j o r a en la s u p e r v i v e n c i a , se m a n t i e n e n m u c h o s p r o -
U n c o n s e j o p r c t i c o p o d r a ser. p o r e j e m p l o , n o m s d e 1 vaso d e v i -
b l e m a s e n los pacientes c o n h e m o c r o m a t o s i s . E l t r a t a m i e n t o a d e c u a d o
n o c o n l a c o m i d a tres v e c e s p o r s e m a n a . U n o s p o c o s vasos d e v i n o
g e n e r a l m e n t e tiene p o c o e f e c t o sobre la artritis, d i a b e t e s , h i p o g o n a d i s -
p o r s e m a n a p r o b a b l e m e n t e n o son d a i n o s e n tales p a c i e n t e s u n a vez.
m i i 0 e s t e r i l i d a d . R a r a m e n t e , las biopsias seriadas p u e d e n i n d i c a r r e -
q u e s e h a n d e p l e c i o n a d o los d e p s i t o s d e h i e r r o . P a r a a l g u n o s p a -
g r e s i n d e l a f i b r o s i s h e p t i c a . L a p r o b a b i l i d a d d e l 30</ d e c a r c i n o m a
c i e n t e s l a a b s t i n e n c i a c o m p l e t a p u e d e ser m s f c i l d e m a n t e n e r . L o s
h e p a t o c e l u l a r no est d i s m i n u i d a p o r el t r a t a m i e n t o una vez que existe
p a c i e n t e s d e b e r a n ser a c o n s e j a d o s d e q u e e v i t e n m a n e j a r o c o n s u m i r
fibrosis h e p t i c a " . U n a frecuencia aumentada de carcinomas extrahe-
m a r i s c o s a m e n o s q u e e s t n m u y h e c h o s p o r q u e son p e c u l i a r m e n t e
p t i c o s . c o m o c n c e r d e p u l m n , t a m b i n s e han p u b l i c a d o ' " , p e r o n o
s u s c e p t i b l e s a sepsis d e c a r c t e r m o r t a l p o r l a b a c t e r i a m a r i n a Vibrio
se han o b s e r v a d o en otras series g r a n d e s . La c a r d i o m i o p a l a d i l a t a d a
5 14
vublificiis'* - *.
T a m b i n se h a p u b l i c a d o q u e la p e r i t o n i t i s y la s e p t i -
p u e d e progresar a pesar de la a d e c u a d a r e t i r a d a de h i e r r o " . La artritis
c e m i a son d e b i d a s a i n f e c c i n p o r Yersinia eiuerocoliiica e n p a c i e n -
p u e d e a p a r e c e r p r o n t o despus d e l a a d e c u a d a d e p l e c i n d e h i e r r o .
tes c o n h e m o c r o m a t o s i s o c o n s o b r e c a r g a d e h i e r r o por i n g e s t i n o r a l
C o n t r a r i a m e n t e , la g r a v e d a d de la d i a b e t e s p u e d e d i s m i n u i r o la p r o -
1 4
c r n i c a o t r a n s f u s i n o c o n t a l a s e m i a m a y o r ' " - * . Este o r g a n i s m o ,
gresin de la diabetes puede i m p e d i r s e la f u n c i n c a r d a c a g e n e r a l m e n -
q u e causa e n f e r m e d a d f e b r i l a g u d a a c o m p a a d a p o r d i a r r e a , l i n f a d e -
te se m e j o r a c o n la d e p l e c i n de h i e r r o , la h i p e r p i g m e n t a c i n c u t n e a
nitis m e s e n t r i c a . a m i g d a l i t i s y otros s n t o m a s s i s t m i c o s en personas
casi s i e m p r e aclara, y los sntomas de fatiga d e b i l i t a n t e y los dolores a b -
normales, es ms virulenta en aquellos que estn sobrecargados por
d o m i n a l e s p u e d e n r e m i t i r . S i e l t r a t a m i e n t o c o m i e n z a antes d e los 4 0
h i e r r o d e c u a l q u i e r causa.
aos, p u e d e m e j o r a r l a insuficiencia g o n a d a l " - " * .
L o s p a c i e n t e s en los q u e el d i a g n s t i c o se hace d e m a s i a d o tarde y
L o s p a c i e n t e s q u e h a n r e q u e r i d o t r a n s p l a n t e h e p t i c o para l a h e -
tienen cirrosis avanzada o c a r c i n o m a hepatocelular pueden requerir
m o c r o m a t o s i s e n fase a v a n z a d a t i e n e n u n a s u p e r v i v e n c i a m e d i a d e
transplante heptico (vase ms adelante).
a p r o x i m a d a m e n t e 3 aos, c o m p a r a d a con una supervivencia m e d i a
Pronstico.
A n t e s d e q u e la f l e b o t o m a fuera utilizada a m p l i a -
m e n t e c o m o t r a t a m i e n t o para l a h e m o c r o m a t o s i s . l a s u p e r v i v e n c i a
s u p e r i o r a 7 a o s c u a n d o el t r a n s p l a n t e h e p t i c o se ha h e c h o p o r otras
causas tales c o m o c i r r o s i s a l c o h l i c a
1 5 7 1 ,
\ Este r e l a t i v a m e n t e m a l
pronstico postrasplante se aplica tanto a aquellos q u e tienen carciTabla 4 2 - 4
Frecuencias de genotipo para los alelos HFE en

personas normales y con hemocromatosis'
Genotipos
Controles
n(%)
Hemocromatosis
Anemias crnicas
(C282C/C282C)
(C282Y/C282Y)
(H63D/H63D)
112 (58.0)
0
0
0
121 (82.3)
0
Heterocigotos
845A/wt
187G/wt
845A/187G
OTRAS CAUSAS DE HEMOCROMATOSIS
n" (%)
Homocigotos
wtAvt
845A/845A
187G/187G
n o m a hepatocelular c o m o a aquellos que no lo tienen.
M u c h a s anemias crnicas graves se asocian con sobrecarga de hierro.

La que m e j o r se reconoce es aquella q u e a c o m p a a a la talasemia m a yor. L a s o b r e c a r g a g r a v e d e h i e r r o p u e d e o c u r r i r t a m b i n e n p a c i e n tes c o n a n e m i a c o n g n i t a d i s e r i t r o p o y t i c a . a n e m i a p o r d e f i c i e n c i a d e
(C282C/C282Y)
(C282C/H63D)
(C282Y/H63D)
27(14.0)
52 (26.9)
2(1.0)
2(1.4)
6(4,1)
8(5,4)
Basado en datos d o Beutler y cois . Resultados similaros se han publicado on otros

estudios
15
p i r u v a t o - q u i n a s a o a n e m i a h e m o l t i c a por d e f i c i e n c i a d e g l u c o s a - 6 Ibsfato. incluso en pacientes que no han requerido transfusin. La

s o b r e c a r g a de h i e r r o p a r e c e ser r a r a en la e s f e r o c i t o s i s h e r e d i t a r i a e
i n f r e c u e n t e e n l a t a l a s e m i a m e n o r . A l g u n o s p a c i e n t e s c o n estos t r a s tornos q u e t i e n e n s o b r e c a r g a d e h i e r r o p a r e c e n ser t a m b i n i n d e p e n -
496
SECCIN V
dientemente homocigotos o heterocigotos para la hemocromatosis

hereditaria '"'""' . Los aspectos clnicos de la hemocromatosis secundaria son los mismos que aqullos de la hemocromatosis hereditaria,
con el aspecto adicional de anemia. Las complicaciones de la hemocromatosis son causas comunes de muerte. En las anemias sideroblslicas. la sobrecarga de hierro es la regla. Algunos de estos pacientes pueden tratarse eficazmente mediante flebotoma, particularmente si
responden a administracin de piridoxina: desafortunadamente, la mayora no pueden. Antes de que la eritropoyetina estuviese disponible
para tratamiento, la sobrecarga de hierro segua con frecuencia a transfusiones frecuentes en los pacientes con fracaso renal crnico que reciban tratamiento crnico con dilisis -.
1
16
Los pacientes anmicos con sobrecarga de hierro pueden requerir infusin diaria de 1 g a 2 g (20-40 mg/kg) de desferrioxamina-B mediante bomba porttil con funcionamiento mediante batera, durante
intervalos de 8 a 12 horas, que puede ser por la noche
. La administracin oral de 100 mg a 150 mg de vitamina C. tras haber comenzado cada infusin, aumenta la velocidad de excrecin de hierro inducida al quelar con desferrioxamina . (Vase el Cap. 46 para
detalles). Es necesario un quelante de hierro etica/ oralmente, pero en
este momento, ninguno de los que se han probado es seguro ni eficaz,
ni se ha aprobado ninguno para la utilizacin en Estados Unidos. Los
pacientes que no estn anmicos, o estn slo ligeramente anmicos,
pero han desarrollado sobrecarga de hierro como resultado de la ingesta crnica de hierro pueden tratarse eficazmente mediante flebotoma, aunque es infrecuente que pacientes no anmicos acumulen
suficiente hierro para requerir tal tratamiento.
161163
164
ERITROCITOS
los cristales de uroporftrina y ferritina se acumulan en los mismos hepatocitos. como se demuestra por microscopa electrnica . Los pacientes con la forma adquirida de PCT tienen incidencia muy alta de
mutaciones del gen HFE, 845A en el norte de Europa' "' y 187G en
el sur de Europa' . Las personas con esta enfermedad tienen una frecuencia mayor de infeccin por hepatitis C que la poblacin general' . La sobrecarga de hierro que ocurre en la PCT es menor que en
la hemocromatosis hereditaria, pero la PCT est generalmente disminuida por flebotomas para reducir los depsitos de hierro *' ''.
177
175
76
77
17
H e m o c r o m a t o s i s neonatal
Un trastorno raro y generalmente letal del neonato se caracteriza por un
depsito marcado de hierro en el hgado, a veces en conjunto con hepatitis de clulas gigantes '. La causa de este trastorno es desconocida.
Ninguna mutacin de HFE se ha encontrado en este trastorno . Como
ha ocurrido en hermanos, y en la mitad de descendientes de dos madres
no afectadas, puede estar condicionado por herencia autosmica recesiva
. El transplante de hgado ha tenido xito * .
18018
15
184185
H e m o c r o m a t o s i s juvenil
Algunos pacientes con hemocromatosis hereditaria se presentan antes de los 20 aos con manifestaciones graves, especialmente disfuncin cardaca e hipogonadismo'* '* " '' . Como en la forma adulta, los
varones predominan. La herencia parece ser autosmica recesiva. La
hemocromatosis juvenil es una entidad distinta de la ms comn hemocromatosis hereditaria de comienzo en el adulto, y no se debe a
una mutacin del gen HEE . Al menos en una familia, el trastorno se ha ligado al cromosoma Iq '' . El hipogonadismo en un varn
joven, particularmente cuando se acompaa de disfuncin cardaca o
arritmia, debera alertar al mdico sobre la posibilidad de hemocromatosis juvenil.
4
mm
H e m o c r o m a t o s i s nutricional africana
( S i d e r o s i s bant)
Una forma endmica de hemocromatosis adquirida se da en personas
africanas que consumen una cerveza nativa preparada en barriles de
hierro
. Un litro de esta cerveza contiene 80 mg de hierro, por lo
que aquellos que beben grandes cantidades pueden ingerir cientos de
miligramos de hierro diario. Tambin puede tratarse de un factor gentico: en pueblos de Zimbabwuc se crea que el 30% de las personas
son heterocigotos para un gen de hemocromatosis que no se ha identificado y no est ligado al H L A . Tanto los homocigotos como los heterocigotos estaban en riesgo de hemocromatosis si consuman la cerveza nativa . No se conoce cmo se ha extendido este gen fuera de
Zimbabwe ni si es frecuente en africanos americanos.
165 1 6 6
167
Los aspectos de este trastorno son similares a aqullos descritos

arriba para la hemocromatosis hereditaria, excepto que el depsito de
hierro est predominantemente en clulas del sistema monoctico-maerofgico. Sin embargo, el hierro se deposita en clulas parenquimatosas de varios rganos y en las clulas que tapizan la sinovial de las articulaciones, concurrentemente con el desarrollo de cirrosis heptica *.
16
S i d e r o s i s de la d e r i v a c i n
La derivacin esplenorrenal o porto-cava, en el tratamiento de la hipertensin portal, ha llevado a la acumulacin de hierro asombrosamente rpida en muchos pacientes publicados '' . Esto puede ocurrir en hasta el 20% de los pacientes as tratados. La hemocromatosis
grave se ha desarrollado en 16 meses desde el procedimiento de la derivacin, conduciendo a la muerte por cardiomiopata. En raros casos
el rpido desarrollo de la hemocromatosis en pacientes con hipertensin portal se ha aadido a la derivacin intraheptica .
16
170
171
Porfiria c u t n e a tarda (PCT)

La PCT es un trastorno con manifestaciones principalmente cutneas
que generalmente se asocia tambin con sobrecarga de hierro que puede desembocar en cirrosis heptica. La causa subyacente parece ser la
actividad reducida de la uroporftringeno decarboxilasa. (Vase el
Cap. 62) Tanto en personas con porfiria cutnea tarda como en ratones
con porfiria experimental inducida por inyecciones de hierro dextrano.
TRASTORNOS DEL TRANSPORTE DEL HIERRO
ATRANSFERRINEMIA CONGNITA
196
En 1961. Heilmeyer y cois. describieron atransferrinemia congnita en una chica joven con anemia hipocrmica congnita grave y sobrecarga de hierro marcada, generalizada. Otros pacientes se han publicado de Eslovaquia' ' , dos (hermanos) de Japn " , dos
(hermanos) de Mjico - , uno de Francia " , y uno de Samoa " .
Segn nuestro conocimiento, el nico paciente en Estados Unidos es
una mujer joven de Illinois, observada por uno de los autores ( V F F )
durante 15 aos. Un trastorno aparentemente idntico se ha descrito
en una cepa de ratones endogmicos' - .
97
203
99
700
204
99
702
207
La atransferrinemia provoca una liberacin reducida de hierro a

la mdula y una sntesis reducida de hemoglobina. Secundariamente,
existe un aumento marcado en la absorcin de hierro por la mucosa
intestinal que conlleva a una sobrecarga grave de hierro.
Los aspectos clnicos predominantes son palidez y fatiga. Se ha
observado en la mayora de los pacientes un soplo cardaco eyectivo
sistlico. Algunos pacientes tienen hepatomegalia leve. Dos pacientes fallecieron a la edad de 7 aos por fracaso cardaco congestivo
refractario. La autopsia en ambos mostr hemosiderosis marcada y fibrosis del hgado, pncreas, tiroides, miocardio y rones, pero ausencia de hierro en la mdula. Estos dos pacientes haban recibido numerosas transfusiones. El paciente de Heilmeyer sufri infecciones
recurrentes, y otro paciente muri de neumona.
La anemia ha sido de gravedad variable. La capacidad total de fijacin del hierro ha oscilado entre 4.1 a 14.0pmol/litto (24 a 81 pg/dl)
(valor normal 25 a 40 umol/litro (200 a 300 mg/dl). La medicin de
la transferrina en estos pacientes se ha hecho mediante el mtodo de
inmunodifusin radial o inmunoelectroforesis. La ausencia o dimetro pequeo del anillo de precipitacin en los pacientes publicados
CAPTULO 42
implica una deficiencia cuantitativa de iransferrina ms que una protena anormal funcionalmente. Puede ser normal a aumentada la absorcin de hierro desde el tracto gastrointestinal, normal a moderadamente acelerado el aelaramiento plasmtico de hierro, y la disminuida
incorporacin de hierro en la hemoglobina (oscilando desde el 7% al
55%; normal del 30% al I O 0 % )
. La infusin de plasma normal
0 apotransferrina purificada se sigue en 10 a 14 das de reticulocitosis
y despus de una elevacin en la concentracin de hemoglobina"" .
Si este tratamiento se repite una o dos veces al mes. el paciente se
vuelve hemalolgicamente normal en unos pocos meses, aunque los
depsitos de hierro y la concentracin srica de ferritina se mantienen
elevados. Esta respuesta permite la retirada sistemtica del exceso de
hierro por flebotoma.
, 9 M 0 a a o 6
01
497
ACERULOPLASMINEMIA CONGNITA
Se han publicado varios casos de aceruloplasminemia congnita de
Japn y de Europa. Este trastorno se caracteriza por demencia, distona, disurtria. diabetes y degeneracin de la retina ' .
La ceruloplasmina convierte Fe* a Fe*'. En la forma ferrosa, el
hierro atraviesa las membranas celulares pero no puede unirse a la
transferrina. y por ello no puede ser liberado eficientemente a los eritroblastos. El hierro que se absorbe y que entra en el plasma como Fe"
se deposita en el hgado, pncreas, sistema nervioso central y retina. La
ceruloplasmina no atraviesa la barrera hematoenceflica. Sin embargo,
los astrocitos y otra ncuroglia normalmente contienen ceruloplasmina
en sus membranas celulares, donde oxida al Fe" y evita su entrada en
las clulas del sistema nervioso central. En la aceruloplasminemia. la
neuroglia es incapaz de sintetizar ceruloplasmina '.
2 4219
220,22
Diagnstico diferencial
La alransfcrrincmia congnita puede diferenciarse de otras causas de
anemia hipocrmica por la baja concentracin srica de hierro junto
con una capacidad total de fijacin del hierro muy baja, y ausencia de
transferrina en el suero mediante prueba inmunolgiea. La atransferrinemia tambin se ha descrito en asociacin con sndrome ncfrodeo "*- "' y en un paciente con eritroleuccmia '". Se ha descrito que un
paciente tuvo un trastorno funcional de la transferrina debido a inmunocomplejos transferrina-IgG-transferrina-"". aspectos clnicos y de
laboratorio de hemocromatosis. elevacin marcada de la concentracin srica de hierro y ausencia de hierro tembl en la mdula; los
dos ltimos hallazgos distinguen a este paciente de la atransferrincmia congnita.
2
La degeneracin rctiniana es perifrica; en ella existe depsito de

hierro y prdida de clulas fotorreceptoras pero poca alteracin visual. Otros aspectos incluyen diabetes mellitus de comienzo tardo,
depsito marcado de hierro en hgado e islotes pancreticos, prdida de clulas de islotes R. anemia microctica. hipocrmica leve, y
ausencia de ceruloplasmina plasmtica. La concentracin srica de
cobre est reducida, pero el metabolismo del cobre es normal, y la
concentracin tisular de cobre no est aumentada. Existe peroxidacin aumentada de lpidos plasmticos . El dao hepatocitario o cirrosis no se han observado. La captacin de hierro en los ganglios bsales puede demostrarse por el anlisis con imagen con resonancia
magntica mediante una seal disminuida en T2.
222
La transmisin se da como un trastorno autosmico recesivo. Las

mutaciones del gen de la ceruloplasmina. que reside en el cromosoma
3. se han descrito en pacientes con este trastorno - *- - '.
La aceruloplasminemia congnita tiene cierto parecido con la enfermedad de Wilson en que ambas enfermedades se caracterizan por
temblor y bajas concentraciones de ceruloplasmina en suero. En la
enfermedad de Wilson existe generalmente cerulosplasmina srica
medible aunque baja: en la aceruloplasminemia no hay nada. La enfermedad de Wilson se caracteriza por el anillo corneal de KayserFleischer. depsito de cobre en el hgado y cirrosis heptica, aspectos
que desaparecen en la aceruloplasminemia. La excrecin urinaria de
cobre est aumentada en la enfermedad de Wilson. pero no en la aceruloplasminemia. La aceruloplasminemia se caracteriza por anemia
por deficiencia de hierro, diabetes mellitus y exceso de hierro en hgado y ganglios bsales que pueden demostrarse por imagen por R M .
aspectos no encontrados en la enfermedad de Wilson. La enfermedad
de Mcnke es un trastorno del metabolismo del cobre que tambin se
caracteriza por cerulosplasmina y concentraciones de cobre sricas
muy bajas y contenido de cobre en hgado reducido. La enfermedad
de Menke se manifiesta en la infancia por retraso mental, convulsiones, alteraciones del cabello, osteoporosis y muerte generalmente en
los primeros aos de vida.
216
Tratamiento
Buenas respuestas clnicas siguen a la infusin de plasma humano
normal o apotransferrina purificada. La elevacin en la concentracin plasmtica de transferrina no persiste ms all de una semana.
Sin embargo, el grupo de eritroblastos que captan el hierro durante
este tiempo madurarn para circular durante hasta 4 meses. Por lo
tanto, puede ser suficiente infundir plasma normal o transferrina a
intervalos de 2 a 4 meses. El paciente del autor recibi 500 mi de
plasma intravenoso, del mismo pequeo grupo de donantes, inmediatamente precedido por una flebotoma de 500 mi. mensualmente
durante ms de 10 aos. Tras 120 Flebotomas, ella estaba normal hematolgicamente y completamente dcplccionada de hierro, con una
concentracin de ferritina srica inferior a 5 ug/1. Sin embargo, tiene hipogonadismo hipofisario que requiere tratamiento estrognico
Sustialtivo. A los dos pacientes japoneses se les ha administrado de 1 g
a 2 g de apotransferrina altamente purificada intravenosa cada 3 a 4
meses durante 4 a 7 aos con buen efecto y sin el desarrollo de anticuerpos anti transferrina . El paciente eslovaco tambin recibi infusiones de apotransferrina y desferrioxamina para retirar el exceso
de hierro. Este paciente tiene ahora artropata y siderosis de las
membranas sinoviales. La utilizacin de transferrina purificada reduce el riesgo de hepatitis que ofrece la infusin de plasma completo. La necesidad de transfusin de eritrocitos y el consecuente riesgo a largo plazo de hemocromatosis estn tambin obviados por la
utilizacin de infusin de transferrina. La transferrina purificada no
est disponible para tratamiento en Estados Unidos. Sin embargo, la
infusin mensual de una unidad de donante nico de plasma humano normal ha posibilitado que el paciente americano sea tratado eficazmente, incluyendo flebotomas para retirar el exceso de hierro, y
sin ninguna complicacin por este tratamiento. No parece prctico
tratar con desferrioxamina a pacientes que pueden ser tratados ms
eficazmente con flebotoma.
212
De los nueve pacientes conocidos, dos murieron de infeccin,

uno muri de fallo cardaco y uno se ahog mientras nadaba. El estado actual de dos pacientes es desconocido. Se crey que cuatro pacientes estaban vivos en 1999. Uno de los pacientes japoneses no ha
necesitado ms inyecciones de apotransferrina ".
2
21
219
22
El tratamiento recomendado para la aceruloplasminemia congnita es la quelacin de hierro con desferrioxamina . pero la eficacia
de este tratamiento es hasta ahora desconocida.
224
TRASTORNOS RELACIONADOS
CATARATA CONGNITA CON HIPERFERRITINEMIA
Se han publicado varias familias en las que las cataratas congnitas se
asociaban con hiperferritinemia pero sin sobrecarga de hierro '* .
Las concentraciones plasmticas de hierro. T I B C y saturacin de
transferrina eran normales, pero los valores de concentracin srica
de ferritina eran varios miles de pg/litro. La ferritina contena slo la
subunidad L. La herencia es autosmica dominante. La hiperferritinemia se debe a mutaciones en el elemento de respuesta al hierro
( I R ) del ARNm para la apoferritina. causando una sntesis de apoferritina sin control. El hierro no se deposita en los cristalinos. Sin em225
32
498
SECCIN V
b u r g o , l a sntesis i n c o n t r o l a d a d e u n a p r o t e n a e n las c l u l a s d e l c r i s -
ERITROCITOS
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se ha p u b l i c a d o en C a l i f o r n i a en varios m i e m b r o s de dos manadas de
14
l a casta S a l e r d e vacas-" , y t a m b i n e n u n C h a n n e l - b i l l e d T o u c a n
2 1 5
C e p a s e x p e r i m e n t a l e s d e r a t o n e s q u e son h o m o c i g o t o s para d e l e c i o -
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nes "rotas*" del g e n HFE o el g e n de la | 5 2 - m i c r n g l o b u l i n a g e n e r a n n i 1
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Esferocitosis hereditaria, eliptocitosis y trastornos relacionados

Patrick G. Gallagher y Bernard G. Forget
La esferocitosis hereditaria (HS) es un trmino que se refiere a un

grupo de trastornos caracterizados por eritrocitos de forma esfrica en el frotis de sangre perifrica. La HS es l.i anemia hereditaria
ms frecuente en indiv iduos descendientes del norte de Europa, y
afecta aproximadamente a I de 2.500 individuos. El defecto celular principal en la HS es la prdida de rea de superficie de membrana, lo que provoca la forma esfrica y una deformidad aumentada del eritrocito. La destruccin esplnica de los esferocilos no
dcformablcs conduce a la hemolisis experimentada por los pacientes con HS. La prdida de membrana se debe a defectos en varias
protenas de membrana, incluyendo anquirina. banda 3, espectrina ex. espectrina [5. y protenu 4,2. Existe una heterogeneidad significativa clnica, de laboratorio, bioqumica y gentica en la HS.
Puede presentarse en cualquier edad, desde la infancia hasta en fases tardas de la vida, con signos y sntomas debidos a anemia hemoltica o sus complicaciones. En la mayora de los pacientes, la
esplenectoma es curativa. Con unas pocas raras excepciones, la
HS se debe a mutaciones "particulares": es decir, cada hermano
tiene una mutacin diferente. La eliptocitosis hereditaria ( H E ) se
caracteriza por la presencia de eritrocitos elpticos en el frotis de
sangre perifrica. Es frecuente en personas de origen africano y
mediterrneo y se da en aproximadamente I de 2.000 individuos.
El principal defecto en los eritrocitos de HE es la debilidad mecnica o la fragilidad del esqueleto de la membrana. Esto se debe a
alteraciones en las protenas implicadas en las interacciones del esqueleto de la membrana, incluyendo la espectrina . la espectrina
|i. la protena 4,1. o la GPC. Aunque la presentacin clnica de la
HE es heterognea, la mayora de los pacientes con HE son asintomticos. y el tratamiento raramente es necesario. La piropoiquilocitosis hereditaria ( H P P l es una causa rara de anemia hemoltica
grave caracterizada por morfologa eritrocitaria similar a aqulla
observada en quemaduras trmicas. Existe una fuerte relacin entre la H P P y la H E . Aproximadamente un tercio de los miembros
familiares de pacientes con H P P tienen HE tpica, y muchos de estos pacientes comparten defectos bioqumicos y genticos idnticos
de espectrina. Se ha idenficado una amplia variedad de mutaciones asociadas con H E / H P P , con unas pocas mutaciones de espectrina responsables de la mayora de los casos.
Las anemias hemollicas debidas a defectos en la membrana eritrocitaria comprenden un gnipo importante de anemias hereditarias. La
esferocitosis hereditaria. HE y HPP son los trastornos ms comunes
entre este grupo. Originariamente clasificados por su presentacin
morfolgica, estudios detallados han demostrado solapamiento considerable entre estos trastornos y heterogeneidad significativa en sus
caractersticas clnicas, morfolgicas, de laboratorio y moleculares
(Tabla 43-1). Los avances en la biologa molecular han permitido una
mayor caracterizacin de estos trastornos y. en muchos casos, la deleccin del defecto gentico preciso (vase la Tabla 43-1). Estos anlisis moleculares han proporcionado informacin adicional sobre la
patognesis de estos trastornos, as como importantes conocimientos

sobre las relaciones estructura-funcin de las protenas de la membrana del eritrocito (Cap. 27).
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
La esferocitosis hereditaria es un trmino que se refiere a un grupo de
trastornos caracterizados por eritrocitos esfricos, con forma de buuelo con fragilidad osmtica aumentada. La HS se da en todos los
grupos raciales y tnicos. Es la anemia hereditaria ms frecuente en
individuos con origen en el norte de Europa, y afecta aproximadamente a 1 de 2.500 individuos en Estados Unidos e Inglaterra. La heterogeneidad clnica, de laboratorio, bioqumica y gentica caracteriza los sndromes de esferocitosis.
La esferocitosis hereditaria fue descrita por primera vez hace ms
de 100 aos por dos mdicos belgas. Vanlair y Masius. Veinte aos
ms tarde, la enfermedad fue redescubierta por Wilson y Minkowsky,
quienes publicaron ocho casos de HS en tres generaciones de una familia. La descripcin por Chauffard de la fragilidad osmtica aumentada eritrocitaria. publicaciones de la correccin de la anemia y hemolisis mediante esplenectoma. y los estudios de Ham y Castle,
implican al bazo en el condicionamiento que seguan los esferocilos
hereditarios. El origen de la historia de la HS est revisada de forma
elegante por Dacic .
1
Se implic un defecto de la membrana del eritrocito cuando se

encontr que las membranas de la HS eran permeables al sodio y
mostraban una prdida de lpidos. conduciendo a una deficiencia del
rea de la superficie. Posteriormente, se han identificado alteraciones
de protenas de la membrana eritrocitaria como la etiologa del defecto en la H S .
2-5
La clave de los eritrocitos de la HS es la prdida de rea de superficie
de la membrana en relacin al volumen intracelular. lo que da cuenta
de la forma esfrica y la deformabilidad disminuida del glbulo rojo.
Esta prdida de rea de superficie resulta de una fragilidad aumentada
de la membrana debida a defectos en las protenas de la membrana eritrocitaria. incluyendo a la anquirina. banda 3. espectrina |i. espectrina
a y protena 4,2. La fragilidad aumentada conduce a la vesiculacin de
la membrana y a la prdida de rea de superficie (Fig. 43-1). El atrapamiento csplnico de esferocilos no dcformables. seguido por el condicionamiento y destruccin de estos eritrocitos anmalos, es la causa
de la hemolisis experimentada por los pacientes con HS. As. el bazo
juega un importante papel en la hemolisis, secundario al defecto bsico de la membrana eritrocitaria.
Defectos de protenas de la membrana del glbulo rojo
El estudio de membranas eritrocitarias ha revelado alteraciones
cuantitativas de varias protenas de membrana''*. La deficiencia
combinada de espectrina y anquirina es la ms frecuentemente observada, seguida en frecuencia de la deficiencia de la banda 3. defi-
Loa acrnimos y abreviatura?! que aparecen en esle captulo son: 2.3-BPG. 2-3-bifosfoglicerato; GPC. glicotorina C: GPD. jrlicoforina D: H h . clipiocitosis hereditaria:
IIPP. piropoiquiltKritosi.s heredilaria: HS. esferocilosis hereditaria; M C H C . concentracin de hemoglobina corpuscular media: V C M . volumen corpuscular medio.
5:5
SECCIN V
5 0 4
Tabla 4 3 - 1
ERITROCITOS
Defectos de protenas de membrana del eritrocito en trastornos hereditarios de la torma del glbulo rojo
taje d e u n a a n q u i r i n a a n m a l a , p o d r a n c o n d u cir a un m o n t a j e d i s m i n u i d o de espectrina sob r e l a m e m b r a n a c u a n d o los l u g a r e s d e u n i n
Proteina
Trastorno
Comentario
d e l a e s p e c t r i n a s o b r e l a a n q u i r i n a estn d i s m i nuidos, ausentes o defectuosos.
Anquirina
HS
La causa ms comn de HS dominante tpica
Banda 3
HS. SAO. NIHF
Esferocitos "afilados" observados en el frotis

preesplenectomia: acantocitosis" SAO debida a
d e l e o n de 9 aminocidos
Espectnna p
HS, HE. HPP, NIHF
Especlrina a
HS, HE, HPP, NIHF
L a c r i b a g e n t i c a h a i d e n t i f i c a d o u n a serie
de mutaciones del gen de la anquirina en pac i e n t e s , y h a d e m o s t r a d o q u e los d e l e c t o s d e
a n q u i r i n a son l a causa m s f r e c u e n t e d e l a H S
Esferocitos "acantocticos' observados en el frotis

preesplenectomia: la localizacin de la mutacin en
espectnna b determina el fenotipo clnico
d o m i n a n t e t p i c a ' ' " . L a m a y o r a d e las m u t a c i o n e s d e a n q u i r i n a son m u t a c i o n e s e s t r u c t u r a les o sin s e n t i d o q u e c o n d u c e n a u n a m o l c u l a
La localizacin de la mutacin en la espectrina a

determina el fenotipo clnico; Sfin de linea;
las mutaciones de la espectrina a, causa ms frecuente
de HE tpica
defectuosa de a n q u i r i n a . a la deficiencia de a n quirina o a ambas.
Las mutaciones errneas
p u e d e n a l t e r a r las i n t e r a c c i o n e s n o r m a l e s a n -
Proteina 4.2
HS
Principalmente encontrada en pacientes japoneses
Proteina 4,1
HE
Encontrada en ciertas poblaciones europeas y rabes
anquirina**' ""'*.
GPC
HE
Deficiencia concomitante de protena 4.1 base de HE en

los delectos de GPC
cuyas membranas eritrocitarias eran deficien-
quirina-protena.
1
U n a d e estas v a r i a n t e s ,
identificada en
una
la
familia
tes en b a n d a 3 a d e m s de a n q u i r i n a y e s p e c t r i -
Abreviaturas HE. eliptootosis hereditaria; HPP, piropoiquilocitosis "ereditaria. HS. esferocitosis hereditaria; MHR hidrops tetalis no inmune; SAO. ovalocitosis del Sureste Asitico,
vaseCap 45
^J
na. se d e b a a una m u t a c i n en el d o m i n i o de
u n i n a la b a n d a 3 de la a n q u i r i n a q u e d i s m i n u a su a f i n i d a d para la b a n d a 3
. C o n una ex-
c e p c i n , todas las m u t a c i o n e s d e l a a n q u i r i n a
d e s c r i t a s hasta
r k
anquirina '"' '

ciencia aislada de especlrina y deficiencia de protena 4 . 2 . Estn in-
H , ,
la
fecha han
sido particulares.
La excepcin,
la
0 , l
' \ es una mutacin estructural recurrente asociada
con HS grave heredada d o m i n a n t e m e n t e " .
volucrados mltiples / i i genticos. E x c e p t o en algunas pocas e x -
L a s v a r i a n t e s g e n t i c a s s e h a n i d e n t i f i c a d o e n e l p r o m o t o r d e l gen
c e p c i o n e s , las m u t a c i o n e s d e H S s o n p a r t i c u l a r e s , e s t o e s . c a d a f a -
d e l a a n q u i r i n a e n u n a serie d e p a c i e n t e s c o n H S h e r e d a d a r e c e s i v a -
miliar tiene una mutacin distinta, i m p l i c a n d o que no existe ventaja
m e n t e ' " ' . S i estas m u t a c i o n e s son c a u s a n t e s d e l a e n f e r m e d a d o son
s e l e c t i v a para las m u t a c i o n e s .
meramente polimorfismos en el desequilibrio de ligamiento con la
Anquirina.
L a anquirina une el esqueleto de m e m b r a n a basado
hasta a h o r a m u t a c i n n o i d e n t i f i c a d a s e d e s c o n o c e .
en e s p e c t r i n a a la d o b l e c a p a l i p d i c a a t r a v s de i n t e r a c c i o n e s c o n la
L o s e s t u d i o s c i t o g e n t i c o s h a n i d e n t i f i c a d o unos p o c o s p a c i e n t e s
banda 3. La deficiencia concomitante de espectrina y anquirina es el
con HS deficientes en a n q u i r i n a con aspectos d i m r f i c o s . retraso psi-
h a l l a z g o m s f r e c u e n t e e n las m e m b r a n a s d e l e r i t r o c i t o d e l a H S ( F i g
c o m o t o r e h i p o g o n a d i s m o " . Estos pacientes sufren de un sndrome
4 3 - 2 ) . V a r i o s m e c a n i s m o s , i n c l u y e n d o l a sntesis d i s m i n u i d a d e a n -
d e g e n c o n t i g u o q u e i n c l u y e d c l c c i n d e l locus d e l g e n d e l a a n q u i r i -
q u i r i n a . el m o n t a j e d i s m i n u i d o de a n q u i r i n a a la m e m b r a n a y el n i i i n -
na e n 8 p l 1.2.
Figura 4 3 - 1 . Biopatologa de la HS. El delecto primario en la HS es una deficiencia de rea de superficie de membrana, que conduce a la
formacin de esferocitos. El rea de superficie disminuida puede producirse por dos mecanismos diferentes: 1) defectos de espectrina y anquirina que conducen a densidad reducida del esqueleto de la membrana, desestabilizando la bicapa lipdica de encima y liberando microvesculas que contienen banda 3; o 2) defectos de la banda 3 o proteina 4,2 que conducen a deficiencia de banda 3 y prdida de su efecto
estabilizante de los lipidos. resultando en la prdida de microvesculas libres de banda 3. Ambas rutas resultan en una prdida de membrana, rea de superficie disminuida y formacin de esferocitos con deformabilidad disminuida. Estos eritrocitos deformados se quedan atrapados en el ambiente hostil del bazo, donde el condicionamiento esplmco inflige ms dao a la membrana, amplificando el ciclo del dao
a la membrana del glbulo rojo. (De Gallagher PG. Jarolim P: Red cell membrane disorders. en Hemalotogy: Basis Principies and Practice.
editado por R Hoffman. EJ Benz. Jr. SJ Shattil. y col. WB Saunders. Philadelphia. 1999 (pp. 576-610, con permiso).
CAPTULO 43
505
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA, ELIPTOCITOSIS Y TRASTORNOS RELACIONADOS
-i
100
- 80
- 60
40
20
20
40
60
80
100
Espectrinas (% control)
Figura 43-2. Papel de la anquirina y espectrina en la HS, a) Correlacin de las deficiencias de espectrina y anquirina en 20 familiares con HS dominante. Cada punto, expresado como porcentaje del control (100%) representa el valor medio para un familiar tanto para los niveles de espectrina como de anquirina del glbulo rojo. Con error
experimental, el grado de deficiencias de espectrina y anquirina es esencialmente idntico en estas familias con una excepcin (crculo abierto), una familia tpica por otra parte en la que los glbulos roios son principalmente deficientes en anquinna. (De P
Sawides y cois/, con permiso), b) Correlacin entre la deficiencia de espectrina del glbulo rojo y la fragilidad osmtica no incubada (una medida de esfericidad) en HS. El contenido de espectrina. medido mediante radiommunoensayo. se muestra en el eje vertical; y la fragilidad osmtica, medida mediante la concentracin de NaCI que produce el
5 0 % de hemolisis de eritrocitos, se muestra en el eje honzontal. Los circuios representan a los pacientes con HS autosmica dominante tpica, y los tringulos representan a
los pacientes con HS no dominante, atpica. Los smbolos abiertos representan a pacientes que han sufrido espleneclomia. El panel derecho muestra el hematcrito de cada paciente al menos 4 meses despus de la esplenectoma. Aprecese que los pacientes muy deficientes en espectrina lienen glbulos roios ms esfricos y una respuesta
incompleta a la esplenectoma. (De P Agre y cois. , con permiso).
2
Banda 3. el intercambiador de aniones. La banda 3 interviene en

interacciones con el esqueleto de la membrana a travs de la anquirina.
protena 4.1 y protena 4.2 a travs de su dominio citoplsmico NH,-lerminal. y efecta el intercambio de aniones a travs de su dominio intramembrana C'OOH-terminal. Se ha descrito un grupo de pacientes con
HS tpica dominante cuyos glbulos rojos son aproximadamente del
20% al 409 deficientes en banda 3 y protena 4.2. pero lienen un contenido normal de espectrina' . Estos pacientes generalmente tienen HS leve o moderada y tienen esferocitos afilados en los frotis perifricos.
Se han identificado una serie de mutaciones del gen de la banda 3
asociados con HS. incluyendo mutaciones errneas, sin sentido, duplicacin, insercin ni dclccin. y de procesamiento del A R N
. Las
mutaciones errneas incluyen un grupo de mutaciones que reemplazan residuos de arginina altamente conservados en el dominio transmembrana. Estas protenas mulantes no se pliegan y no se insertan en
el retculo endoplsmico y. finalmente, en la membrana eritrocitaria".
Las mutaciones sin sentido conducen a una acumulacin disminuida
de ARNm de banda 3. presumiblemente debido a la inestabilidad del
A R N m ' \ En los pacientes con HS con banda 3 -w y banda 3 "
y defectos en el procesamiento del ARNm de la banda 3. se ha observado tambin acidosis tubular renal inexplicada.
1
1 6 0 0
Fnb
Espectrina. La espectrina est compuesta de dos subunidades a

y |3. las cuales, a pesar de las muchas similitudes, son cstructuralmente distintas y estn codificadas por genes separados. La funcin
de la espectrina eritrocitaria es mantener la forma celular, regular la

movilidad lateral de las protenas integrales de la membrana y proporcionar soporte estructural para la bicapa lipdica'. Los eritrocitos
de la mayora de los pacientes son deficientes en espectrina. incluyendo tanto las formas dominantes como recesivas. El grado de la deficiencia de espectrina se correlaciona con la esfericidad de los eritrocitos, su capacidad para soportar la tensin de cizallamiento. el
grado de hemolisis y la respuesta a la esplenectoma (Fig. 43-2b) ".
En humanos, la sntesis de espectrina a excede la sntesis de espectrina p en un ndice de alrededor de tres o cuatro a uno . Los pacientes que son heterocigotos para el defecto de la espectrina a deberan todava producir suficientes cadenas de espectrina a normal para
aparearse con todas, o casi todas, las cadenas de espectrina P que se
sintetizan. As. los pacientes con defectos de espectrina a deberan ser
slo sintomticos cuando el defecto se encuentra en el esiado bomocigoto o helerocigoto compuesto. De forma similar, la deficiencia de las
cadenas limitantes de espectrina p debido a los defectos de espectrina
P deberan expresarse como rasgo heredado dominaniemcnte.
21
40
Espectrina a. Los mecanismos de la deficiencia de espectrina

son desconocidos en la mayora de los pacientes con HS heredada recesivamente. Un nmero de pacientes tienen un alelo muante, a
(baja expresin Praga), que produce aproximadamente un sexto de la
espectrina a correctamente escindida transcrita como el alelo normal
debido a un procesamiento aberrante del ARN'nv . En un paciente, la
1K P K A
5 0 6
SECCIN V
combinacin del alelo LEPRA con otro defecto de la espeeirina a in

trans, una cadena truncada de espectrina a. a " . conduca a una deficiencia grave de espectrina y una anemia esferoctica grave . Si la
O * * * es la etiologa de muchos casos de US ligada a espectrina a no
se ha determinado todava. Una sustitucin de aminocido en el dominio a l i de la espectrina. a
' " . se ha identificado en muchos pacientes con HS recesiva, deficiente en espectrina . Los estudios sugieren
que a"'*"'" no es por s misma responsable de la HS. pero es probablemente una variante polimorfica que en ulgunos. pero no en todos. los
casos est en desequilibrio de ligamiento con otro defecto del gen de la
espectrina a no caracterizado que es la causa de la HS.
Espectrina fi. Se ha descrito un grupo de pacientes que son heterocigotos para los defectos en la cadena limitante de espectrina |3 asociados con la deficiencia de espectrina y con la HS dominante ' . Estos
pacientes padecen HS tpica con una subpoblacin de acantocitos.
I .a mayora de las mutaciones de la espectrina P se han asociado con
alelos nulos, incluyendo mutaciones estructurales, sin sentido y del codn de iniciacin. Una mutacin estructural de la p espectrina. debida a
una delecin de un nico nucletido. la espectrina '"' " . se ha encontrado en pacientes de varias familias no relacionadas, sugiriendo que podra ser una mutacin frecuente de espectrina P asociada con H S . Las
cadenas truncadas de la espectrina (5 debido a delecciones genmicas.
salto de exones y mutaciones estructurales tambin se han descrito. Se
han publicado unas pocas mutaciones de sentido errneo asociadas con
HS. Una de estas, la espectrina*""""" . es una espectrina p inestable que
pierde la capacidad para unir a la protena 4.1 y se une mal a la actina
debido a una mutacin puntual en una regin altamente conservada de
la espectrina P que se cree est implicada en la unin a la protena 4.1 .
P r j
25
B u p H
26
27 20
2S
27
Proteina 4,2. Se han descrito pacientes deficientes en la protena

4.2 con HS heredada recesivamente, principalmente de Japn"' "'. Una
variante comn, la protena 4,2 ' , se debe a una mutacin puntual
que presumiblemente afecta al procesamiento del ARNm de la protena 4.2"'. Otras variantes se deben a homocigosidad o heterocigosidad
compuesta para mutaciones estructurales, con sentido errneo, o de
procesamiento de ARNm del gen de la proteina 4.2.
La deficiencia de protena 4.2 tambin se ha observado en pacientes con mutaciones en el dominio citoplsmico de la banda 3 " .
Estas mutaciones presumiblemente implican a la regin de las interacciones de banda 3-protena 4.2.
N
rpon
J 2
Defectos secundarios de la membrana

Contenido catinico y permeabilidad de la membrana.
El contenido en potasio y agua estn disminuidos en los glbulos rojos de la
HS. particularmente aqullos obtenidos de la pulpa esplnica. La permeabilidad pasiva de los glbulos rojos con HS al sodio est aumentada, presumiblemente de forma secundaria al defecto esqueltico subyacente'' . El influjo excesivo de sodio activa a la ATPasa Na*-K*y
la bomba de cationes monovalentes, y el bombeo acelerado aumenta
el recambio de ATP y la gluclisis. Es probable que la deshidratacin
de los glbulos rojos de HS est infligida, al menos en pane, por el
ambiente adverso del bazo, ya que los esferocitos de bazos retirados
quirrgicamente son los ms deshidratados.
15
ERITROCITOS
superficie de membrana, la clave de la patobiologa de la HS. Las
proporciones relativas de colesterol y de los distintos fosfolpidos son
normales, y los fosfolpidos muestran la asimetra transmembranu habitual, incluso en casos graves
Papel del bazo. El bazo juega un papel secundario pero importante en la patofisiologa de la HS. La destruccin esplnica de eritrocitos anmalos con deformabilidad disminuida es la principal causa de
hemolisis. El atrapamiento fsico de esferocitos en la microcirculacin
esplnica y la ingestin por los fagocitos se han propuesto como mecanismos de destruccin.
Atrapamiento esplnico de esferocitos no deformables.
Debido a su deformabilidad disminuida, los esferocitos son incapaces deatravesar los poros entre las clulas endoteliales y adventicias que
forman una pared que separa los cordones esplnicos de la pulpa roja de los senos esplnicos (vase el Cap. 5). La disminucin en la deformabilidad del glbulo rojo se relaciona principalmente con el rea
de superficie disminuida, y secundariamente con la mayor viscosidad
interna que resulta de la deshidratacin celular leve. Adems, el ambiente esplnico es hostil para los eritrocitos' . El bajo pH. las bajas
concentraciones de glucosa y ATP y las altas concentraciones locales
de radicales libres txicos producidos por los fagocitos adyacentes
contribuyen todos al dao a la membrana.
5
Condicionamiento y destrucciin de los esferocitos en el bazo.

El paso impedido del esferocito a travs de las fenestraciones de la pared del seno conduce a una pulpa roja marcadamente engordada y cordones de pulpa con senos venosos relativamente vacos"'. Es aqu donde los glbulos rojos son "condicionados", se vuelven osmticamente
ms frgiles y ms esfricos, con un contenido neto ms bajo de sodio
y potasio que las clulas obtenidas de la circulacin sistmica . El condicionamiento esplnico es una consecuencia de mltiples episodios de
estasis esplnica. El tiempo estimado de estancia de los eritrocitos de la
HS en los cordones es de entre 10 y 100 min. y slo del 19c al 10% de
la sangre entrante en el bazo se detiene en los cordones congestivos,
mientras que ms del 90% pasa rpidamente a la circulacin venosa.
17
La fagocitosis macrofgica en el bazo es la etapa final en el ciclo

de destruccin del esferocito. El estmulo para la fagocitosis por el
macrfago es desconocido.
Herencia
Los genes responsables de la HS incluyen a la anquirina. espectrina p.
protena de la banda 3. espectrina a. y protena 4.2. En aproximadamente
dos tercios a tres cuartos de los pacientes con HS. la herencia es autosmieadominantc. En los pacientes restantes, la herencia dominante no puede
demostrarse. La herencia puede ser autosmica recesiva o puede deberse a una mutacin de novo. Los casos con herencia autosmica ncesi\ a
se deben a defectos en la espectrina a o en la protena 4.2. Un nmero
sorprendente de mutaciones de novo se han publicado en los genes de la
H S " . Se han publicado unos pocos casos de HS "doble-dominante"
que se deben a defectos en la banda 3 o a la espectrina que provocan
muerte fetal o anemia hemoltica grave de presentacin en el perodo neonatal ''. En general, los individuos afectos de la misma familia experimentan grados similares de hemolisis. Raramente, los miembros de la
misma familia experimentarn grados variados de hemolisis. Cuando la
HS se ha identificado en uno o ms hermanos cuyos padres no tienen alteraciones identificables. o cuando hay gran variabilidad en la gravedad clnica de los miembros familiares afectados de HS. pueden buscarse una
serie de explicaciones. stas incluyen herencia de un alelo modificador
que influye en la expresin de una protena de membrana, conduciendo a
la variabilidad en la expresin clnica, penetrancia variable del defecto
gentico, una mutacin de novo, una forma leve de HS heredada recesivamente o un mosaicismo especfico de tejido del defecto '
"''' .
272 u
42
Las rutas que causan deshidratacin del glbulo rojo en la HS no se

han definido claramente. Un candidato es el cotransporte aumentado
Cl-K. que est activado por el pH cido. Los glbulos rojos de la HS.
particularmente de personas no esplenectomizadas. tienen un pH intracelular bajo que refleja el bajo pH del ambiente esplnico (vase ms
adelante). La ruta de cotransporte K'-CI est tambin activada por dao oxidativo. lo que probablemente est infligid) por los macrfagos
esplnicos. Finalmente, la hiperactividad de la ATP-asa Na'-K". amenazada por el sodio intraeelular aumentado, puede deshidratar a los
glbulos rojos directamente, porque tres iones de sodio se extraen en
intercambio por slo dos iones de potasio, y la prdida de cationes monovalentes se acompaa por agua.
ASPECTOS CLNICOS
Lpidos de la membrana. La principal alteracin lipidica de los

esferocitos hereditarios es una prdida simtrica de cada una de las
clases de los lpidos de membrana como pane de la prdida global de
Las manifestaciones clnicas de los sndromes esferocticos varan ampliamente. El cuadro clnico tpico de HS combina la evidencia de hemolisis (anemia, ictericia, reticuloeitosis. clculos biliares y esplcnome-
iSk.
1l
2 7 , N
5 4 6
CAPTULO 43
Tabla 43-2
507
Clasificacin de la esferocitosis hereditaria
Hallazgos de
laboratorio
Hemoglobina, g/dl
Reticulocitos, %
Bilirrubma
R a s g o o portador
de h s
Normal
1-3
0-1
Esferocitosis
leve
Esferocitosis
moderadamente
grave"
Esferocitosis
moderada
11-15
38
8-12
1-2
6-8
2 10
En torno a 8
En torno a 2
2-3
Contenido de
espectrina.
% del normal++
Frotis de sangre
100
80-100
Normal
Esferocitosis leve
50-80
Esferocitosis
40-80*+*
Esferocitosis
Fragilidad osmtica
Sangre fresca
Normal
Normal o ligeramente
elevada
Claramente aumentada
Claramente elevada
Claramente elevada
Sangre incubada
Ligeramente aumentada
valores en pacientes no transfundidos

Por delinicin. pacientes con esferocitosis grave son dependientes de transfusiones
t+ Normal. 245 * 27 V 105 dimeros de espectrina por eritrocito.
* * + El contenido de espectrina os variable en este grupo de pacientes, presumiblemente reflejando a heterogeneidad de la iisiopalologia suDyacento.
Fuente: Recopilado de WT Tse y SE Lux4. A Pekrun y cols.6 y SW Eber y cols.38.
galia) con esferocitosis (esferocitos en el frotis y fragilidad osmtica aumentada) y una historia familiar positiva. Las formas leves, moderadas
y graves de HS se han definido de acuerdo a las diferencias en la hemoglobina, bilirrubina y recuentos de reticulocitos (Tabla 4.3-2). lo que
puede correlacionarse con el grado de compensacin de la hemolisis''"'"'. La evaluacin inicial de un paciente con HS sospechada debera incluir una historia familiar y preguntas sobre historia de anemia, ictericia, clculos biliares y esplenectoma. La exploracin fsica debera
buscar signos como ictericia en esclerticas, ictericia y esplenomegalia.
Esferocitosis hereditaria tpica
La esferocitosis hereditaria se presenta tpicamente en la infancia o
niez, pero puede presentarse a cualquier edad. En nios, la anemia
es el sntoma de presentacin ms frecuente (50%), seguido por esplenomegalia. ictericia o una historia familiar positiva ". No existen
datos comparables para los adultos. De dos tercios a tres cuartos de
los pacientes con HS tienen hemolisis incompletamente compensada
y anemia de leve a moderada. La anemia es con frecuencia asintomtica. excepto por fatiga y palidez leve o. en nios, quejas de los padres
no especficas, tales como irritabilidad. La ictericia se observa alguna que otra vez. en alrededor de la mitad de los pacientes, generalmente en asociacin con infecciones virales. Cuando se presenta es
acolrica. es decir, hiperbilirrubinemia no conjugada sin bilirruhinuria deteciable. La esplenomegalia palpable se detecta en la mayora
(del 75% al 95%) de los nios ms mayores y adultos. Tpicamente el
bazo est moderadamente agrandado (de 2 cm a 6 cm). pero puede
ser masivo. No existe correlacin probada entre el tamao del bazo y
la gravedad de la H S ; sin embargo, dada la patofisiologa y la respuesta de la enfermedad a la esplenectoma. tal correlacin probablemente exista. La HS tpica se asocia tanto con herencia dominante como recesiva. Aunque las formas heredadas recesivamente tienden a
ser ms graves, existe considerable solapamiento.
4
Esferocitosis hereditaria compensada

Alrededor del 20% al .30% de los pacientes con HS tienen "hemolisis
compensada"; es decir, la produccin y destruccin estn equilibradas, y la concentracin de hemoglobina de la sangre es normal *.
Aunque la duracin de la vida del eritrocito puede ser slo de alrededor de 20 a 30 das, estos pacientes compensan adecuadamente su
hemolisis con eritropoyesis medular aumentada. Como no estn anmicos, generalmente estn asintomticos. En algunos casos, el diagnstico puede ser difcil porque la hemolisis, esplenomegalia y esferocitosis son inusualmente leves. Por ejemplo, en este grupo de
Esferocitosis
grave<6
>10
>3
20-50
Esferocitosis y
poiquilocosis
Claramente
elevada
Marcadamente
aumentada
pacientes, los recuentos de reticulocitos son generalmente inferiores

a 6%. y los esferocitos estn prsenles en el frotis en slo alrededor
del 60% de los pacientes. Muchos de esos individuos escapan a la deteccin hasta la etapa adulta, cuando estn siendo evaluados por traslomos no relacionados o cuando se dan complicaciones relacionadas
con la anemia o la hemolisis crnica. La hemolisis puede hacerse grave con enfermedades que causan ms esplenomegalia. como la mononuclcosis infecciosa, o pueden exacerbarse por otros factores, como la gestacin o el ejercicio vigoroso y sostenido. Debido al curso
asintomtico de la HS en estos pacientes, el diagnstico de HS debera considerarse durante la evaluacin de esplenomegalia encontrada
de forma incidental, clculos biliares a edad joven o anemia resultante de infeccin por parvovirus B19 u otras infecciones virales.
moderadamente grave y grave
Aproximadamente del 5% al 10% de los pacientes con HS tienen anemia moderadamente grave o grave. Los pacientes con enfermedad
"moderadamente grave" tienen tpicamente un nivel de hemoglobina
de 6 a 8 g/dl. reticulocitos alrededor del 10%. bilirrubina de 2 a 3
mg/dl. y del 40% al 80% del contenido normal de espectrina en el
glbulo rojo. Esta categora incluye a pacientes tanto con HS dominante como recesiva y con una variedad de defectos moleculares. Los
pacientes con enfermedad "grave", por definicin, tienen anemia
amenazante de la vida y son dependientes de transfusiones. Casi
siempre tienen HS recesivas. La mayora tienen deficiencia de espectrina aislada, grave (menos del 40%). lo que se cree se debe a un defecto en la espectrina a - " . Los pacientes con HS grave con frecuencia tienen esferocitos con contorno algo irregular o en flor, o
poiquilociios bizarros adems de los tpicos esferocitos en el frotis desangre. Tales clulas son raras antes de la esplenectoma en pacientes
con enfermedad moderadamente grave, pero en algunos puede observarse postesplenectoma. Adems de los riesgos de las transfusiones
recurrentes, estos pacientes sufren con frecuencia crisis hemolticas y
aplsicas, y pueden desarrollar complicaciones de anemia grave descompensada, incluyendo retraso en el crecimiento, maduracin sexual retrasada o aspectos de cara lalasmica.
3 1
4 1
41
Portadores asintomticos
Los padres de pacientes con HS recesiva son clnicamente asintomticos y no tienen anemia, esplenomegalia. hiperbilirrubinemia ni esferocitosis en los frotis de sangre. Sin embargo, la mayora tienen signos
sutiles de laboratorio de HS. incluyendo reliculocitosis ligera (alrede-
5 0 8
SECCIN V
dor del 2%). niveles de haptoglobina disminuidos y fragilidad osmtica ligeramente elevada. La prueba de fragilidad osmtica incubada es
probablemente la medida ms sensible de este trastorno, particularmente el punto de lisis 100%, que est significativamente elevado en
los portadores (0.43 0.05 g NaCI/dl). comparado con las personas
normales (0.23 0.07)' . Sin embargo, ninguna prueba sola es suficiente. Los portadores solamente pueden ser detectados de forma fiable considerando los resultados de una batera de pruebas . Se ha estimado que al menos un 1.4% de la poblacin son portadores silentes.
s
42
ERITROCITOS
a lo largo del primer ao de vida. Estos pacientes pueden requerir
transfusiones regulares de sangre y. en algunos casos, esplencetoma
precoz. Estos pacientes con HS grave generalmente padecen deficiencia significativa de espectrina. debido a la posible homocigosidad
o heterocigosidad compuesta para defectos del gen de la espectrina u.
Se han publicado varios casos de hidropsfetalis en pacientes con HS
que requieren transfusin intrauterina debido a anemia grave asociados con defectos de banda 3 o espectrina.
Complicaciones
Embarazo y esferocitosis hereditaria

47
La mayora de las pacientes estn bien durante el embarazo .

Algunas experimentan anemia mayor de la esperada de la expansin
del volumen plasmtico debido a la hemolisis aumentada. Unas pocas
paeienies slo estn sintomticas durante la gestacin. Se han descrito episodios de crisis hemoltiea que requieren transfusin y casos de
deficiencia de cido flico en pacientes embarazadas con HS.
Esferocitosis hereditaria en la infancia
La anemia es el hallazgo ms frecuente en los neonatos con HS. presentndose en alrededor del 90% de los casos *- ''. Algunos bebs han
requerido transfusin de sangre para tratar su anemia. Es interesante
apreciar que el grado de anemia observado en el perodo neonatal no
predice la gravedad de la anemia observada en la vida posterior. La
ictericia se da en alrededor de la mitad de los neonatos con HS. y puede ser suficientemente grave como para requerir fototerapia o exanguinotransfusin. La ictericia en neonatos con HS puede acentuarse
por la coheredabilidad del polimorfismo del gen U D P G T I del sndrome de Gilbert ". Como el kemicterus es un riesgo *, las exanguinotransfusiones pueden ser necesarias, pero en la mayora de los casos la ictericia puede controlarse con fototerapia.
4
Raramente, los pacientes pueden sufrir anemia hemoltiea grave

presentndose intratero o justo despus del nacimiento, continuando
Enfermedad de la vescula biliar. La hemolisis crnica conduce a la formacin de clculos de bilirrubinato. la complicacin ms
frecuente publicada en los pacientes con HS. Aunque los clculos se
han detectado en la infancia, la mayora aparecen en adolescentes y
adultos jvenes entre los 10 y los 30 aos de edad (Fig. 43-3)**'. El
tratamiento habitual debera incluir Geografa peridica para detectar
clculos, ya que muchos pacientes con colelitiasis y HS son asintomticos. Esto permitir el diagnstico y tratamiento precoces y prevenir las complicaciones de la enfermedad sintomtica del tracto biliar, incluyendo la obstruccin biliar, la colecistitis y la colangitis.
Crisis hemolticas, aplsicas y megaloblsticas. Las crisis hemolticas se asocian generalmente con enfermedades virales y se dan
tpicamente en la niez. Son generalmente leves y se caracterizan por
ictericia, aumento del tamao del bazo, una cada en el hematcrito.
y reticulocitosis. La intervencin mdica raramente es necesaria.
Cuando ocurren crisis hemolticas graves, existen marcada ictericia,
anemia, letarga, dolor abdominal y csplenomegalia dolorosa. Puede
requerirse hospitalizacin y transfusin de hemates.
Las crisis aplsicas despus de la supresin medular inducida por
virus son infrecuentes, pero pueden provocar anemia grave con complicaciones serias, incluyendo fracaso cardaco congestivo c incluso
muerte. El agente eliolgico ms frecuente en estos casos es el parvovirus B19 el agente ctiolgico del eritema infeccioso. La infeccin
por parvovirus tpicamente se presenta con fiebre, escalofros, letarga,
vmito, diarrea, mialgias y una erupcin maeulopapular en la cara
(sndrome de la mejilla abofeteada), tronco y extremidades.
El parvovirus B19 infecta selectivamente a las clulas progenitoras eritropoyticas e inhibe su crecimiento (vase el Cap. 32) . Las
infecciones por parvovirus se asocian frecuentemente con neutropenia leve, trombocitopenia o incluso pancytopenia. Durante la fase
aplsiea. el nivel de hematcrito y el recuento de reticulocitos caen,
los eritroblastos medulares desaparecen, y el hierro no utilizado se
acumula en el suero. Los pronormoblastos gigantes, una marca de los
efectos eitopticos del parvovirus B19. aparecen con frecuencia en la
mdula. Conforme la produccin de nuevos glbulos rojos disminuye, las clulas que permanecen envejecen, y la microesferocitosis \ la
fragilidad osmtica aumentan. Los niveles de bilirrubina pueden disminuir conforme el nmero de glbulos rojos anmalos que se destruyen disminuye. El retorno de la funcin medular est anunciado
por una cada en la concentracin srica de hierro y la aparicin de
granulocitos. plaquetas, y. finalmente, reticulocitos.
f
<:
Las crisis aplsicas inducidas por virus traen al mdico a muchos

pacientes, particularmente pacientes con HS asintomticos con hemolisis normalmente compensada '. Como sera de esperar, porque el parvovirus puede infectar a mltiple miembros de una familia simultneamente, conduciendo a crisis aplsicas. existen publicaciones de
"epidemias" o "brotes" de H S . La confusin diagnstica puede originarse durante la reaparicin de la funcin medular, cuando el mdico
puede continuar una crisis aplsiea con una hemoltiea. Como las crisis
aplsicas generalmente duran de 10 a 14 das (alrededor de la mitad de
la duracin de la vida de los glbulos rojos en la HS). el valor de la hemoglobina desciende tpicamente a casi la mitad de su nivel habitual
antes de que ocurra la recuperacin. En pacientes con HS grave, la anemia puede ser profunda, requiriendo hospitalizacin y transfusin.
5
Edad (aos)
54
Figura 43-3. Proporcin de pacientes normales y con HS con clculos en funcin de la

edad. Los datos son de un estudio de enfermedad de vescula biliar en 152 pacientes
consecutivos con HS vistos en la Clnica Cleveland antes de 1952 '. Slo los pacientes cuyas vesculas biliares eran examinadas en la ciruga o mediante colecistografia
son incluidos. Los datos de la poblacin general son de series de autopsia de pacientes que no tenan anemia hemoltiea. La incidencia de clculos se eleva recortadamente entre las edades de 10 y 30 aos y cursa paralela a la de la poblacin general
tras 30 aos (De SE Lux y J Palek: Disorders of the cell mebrane, en Blood: Principies
and Praclice of Hematology. editado por Rl Handin. SE Lux, TP Stossel. P1701. JB
ppincott. Philadelphia. 1995. con permiso. Ilustracin de Joy D. Marlowe).
5
La crisis megaloblstica se observa en los pacientes con HS con

aumento de las demandas de folato. como en la mujer gestante, nios
509
CAPTULO 4 3
en crecimiento o pacientes que se recuperan de una crisis apisica. estos pacientes fallecieron posteriormente por enfermedad heptica o
Con suplementos apropiados de folato. se previene esta complicacin. hcpatoma. La HS no tratada puede agravar la enfermedad cardaca subOtras complicaciones. Las manifestaciones dermatolgicas de la yacente, particularmente en la veje/. La anemia progresiva debida a la
US. incluyendo la ulceracin cutnea, los tofos gotosos y la dermatitis
prdida de reserva medular puede empeorar gradualmente el fallo carcrnica de la pierna, son infrecuentes . Estas manifestaciones dermatol- daco subyacente.
gicas generalmente cicatrizan rpidamente tras la esplenecioma. La paSe han descrito estras angioides en el fondo ptico de varios patognesis de estas manifestaciones es desconocida, pero se ha propuesto cientes adultos con HS.
que est relacionada con alteraciones en la deormabilidad eriirocitaria.
Manifestaciones no eritroiiles. F.n la mayora de los pacientes
como se ha sugerido en pacientes con anemia de clulas falciformes.
con HS. las manifestaciones clnicas estn limitadas a la lnea erilroiEn algunos pacientes con HS. se han descrito hallazgos atribuiblcs de. Existen pocas excepciones. Varias familias de HS se han publicaa hematopoyesis extramcdular. stos incluyen escaso crecimiento y dedo con manifestaciones no eritroides por separado, particularmente
fertilidades de la mano y crneo. Los tumores cxtramedularcs. particu- alteraciones neuromusculares incluyendo cardiomiopata. enfermelarmente a lo largo de la columna torcica y lumbar y en el hilio renal. dad degenerativa espinoccrebelosa lentamente progresiva, disfuncin
se han descrito en pacientes con HS. incluyendo pacientes con HS de de la mdula espinal y trastornos del movimiento,
leve a moderada no tratados ". Puede realizarse biopsia. ya que estas
La observacin de que la anquirina y espectrina p eritrocitarias se
masas pueden ser confundidas con un lumor maligno, pero por su com- expresan tambin en el msculo, cerebro y mdulaespinal.abrela posibiposicin. pueden complicarse con hemorragia significativa. La imagen
lidad de que estos pacientes con HS puedan padecer defectos de una de
por resonancia magntica parece ser una modalidad diagnstica alterna- estas protenas - . Esta hiptesis se apoya adems en estudios de ratones
tiva fiable y ms segura. Postesplenectoma. estas masas involucionan nb/nb deficientes en anquirina ". Estos ratones no tienen casi anquirina
y sufren metamorfosis grasa. Sin embargo, no disminuyen de tamao. dctcctable y sufren una anemia hemoltica esferoctica. grave, y una ataSe ha sugerido que la HS predispone a los pacientes a tumores
xia cerebclosa de comienzo tardo que sigue paralela a una prdida gramalignos hcmatolgicos. incluyendo trastornos micloproliferativos.
dual de clulas de Purkinje. Oir posibilidad es que otro, hasta ahora no
particularmente mieloma mltiple '. La estimulacin reticuloendotedescrito, locus gnico sea la causa. Por ejemplo, los ratones que no exlial crnica a travs del aclaramiento csplnico de eritrocitos anma- presan el complejo de unin de la protena de membrana aducina P palos que inducen la proliferacin de linfocitos. clulas plasmticas, y decen una anemia esferoctica y manifestaciones neurolgicas '.
macrfagos se ha sugerido como un posible mecanismo patognico.
Unos pocos defectos heterocigticos de la banda 3 se han descriLa trombosis se ha publicado en varios pacientes con HS. general- to en pacientes con acidosis tubular renal distal autosmica dominanmente postesplcnecioma.
te y eritrocitos normales. Esto est en contraposicin con la mayora
La sobrecarga de hierro se ha descrito en pacientes con HS no trata- de pacientes con mutaciones heterocigotas de la banda 3. que tienen
da con coheredabilidad de hemoeromatosis *. Sin embargo, no se han acidificacin renal normal y eritrocitos alterados. Se han dcscriio dos
realizado estudios que demuestren claramente esta asociacin. Varios de familias con HS coheredada y defectos de acidificacin renal debido
15
45
4 15
D
Figura 43-4. Frotis de sangre perifrica de pacientes con HS de gravedad variada, a) HS tpica con una deficiencia leve de
espectrina y anquirina del glbulo rojo. Aunque muchas clulas tienen forma esferoidal, algunas de ellas conservan una concavidad central. 6) HS con glbulos rojos mellados {flechas), como se observan tpicamente en la HS asociada con la deficiencia de la banda 3. Ocasionalmente, los glbulos rojos espiculados tambin estn presentes, c) HS atpica grave debida
a una deficiencia grave combinada de espectrina y anquirina. Adems de esferocitos. existen muchas clulas con contorno
irregular, ) HS con deficiencia aislada de espectrina debida a una mutacin en la espectrina p. Algunos de los esferocitos
tienen proyecciones de superficie prominenles que recuerdan a los esferoacanlocitos. (Foto de cortesa de DL Wolfe).
510
SECCIN V
ERITROCITOS
a mutaciones en el procesamiento del ARNm de la banda 3. banda

handa 3 """ '"
.
3Phr.m y
Cj
l , M
Como la presentacin clnica de la HS. los hallazgos de laboratorio

de la HS son heterogneos.
Frotis de sangre
La morfologa critrocitaria en la HS es bastante variable. Los pacientes
con HS tpica tienen frotis de sangre con esferocitos fcilmente identifkables que pierden la palidez central (Fig. 43-4). Menos frecuentemente, los pacientes se presentan con slo unos pocos esferocitos en el
frotis o. en el otro extremo del espectro, con numerosos esferocitos pequeos, densos y morfologa eritrocitaria bizarra con anisocitosis y poiquilocitosis. Raramente, pueden observarse esferoestomatocilos. Los
hallazgos morfolgicos especficos se han identificado en pacientes
con ciertos defectos de protenas de membrana, tales como los eritrocitos afilados (banda 3) o acantocitos esferoclicos (espectrina P ) .
Cuando se examina la sangre de un pacientes con sospecha de esferocitosis. es importante tener un frotis de alta calidad con los eritrocitos
bien separados y algunas clulas con palidez central en el campo de
examen, ya que los esferocitos pueden ser un artefacto frecuente.
ndices eritrocitarios
La mayora de los pacientes tienen una anemia de leve a moderada
con hemoglobina en el rango de 9- a 12-g/dl (vase la Tabla 43-2). El
MCHC est aumentado (entre el 35% y el 38%) debido a una deshidratacin celular relativa en aproximadamente el 50% de los pacientes, pero todos los pacientes con HS tienen algunas clulas deshidratadas. El contador de sangre Tcchnicon HI y sus sucesores
(Tcchnicon. Tarrytown. NY) proporcionan un histograma del MCHC
que se ha reconocido que es suficientemente adecuado para identificar a casi todos los pacientes con HS (Fig. 43-5I) - Finalmente, el
V C M es generalmente normal excepto en casos de HS grave, en los
que est ligeramente disminuido. Tpicamente, el V C M es relativamente bajo para la edad de las clulas en la mayora de los pacientes
con HS. reflejando el estado deshidratado de los eritrocitos de la HS.
61
Fragilidad osmtica
En el eritrocito normal, una redundancia de la membrana celular da a la
clula su forma discoide caracterstica y le proporciona abundante rea
de superficie. En los esferocitos. existe una disminucin en el rea de
superficie proporcional al volumen celular, resultando en su forma alterada. Este cambio se refleja en la fragilidad osmtica aumentada encontrada en estas clulas (Fig. 43-5/>). La fragilidad osmtica se evala
aadiendo concentraciones hipotnicas crecientes de solucin salina a
los glbulos rojos. El eritrocito normal es capaz de aumentar su volumen mediante hinchazn, pero los esferocitos. que ya estn al mximo
volumen por rea de superficie, explotan a concentraciones salinas ms
altas de las normales. Aproximadamente un cuarto de los individuos
con HS tendrn una fragilidad osmtica normal en glbulos rojos en
sangre fresca, con la curva de fragilidad osmtica aproximndose al
nmero de esferocitos observados en el frotis de sangre. Sin embargo,
tras la incubacin a 37C (98.6F) durante 24 h. los glbulos rojos de
la HS pierden rea de superficie de membrana ms establemente de lo
normal, debido a que sus membranas son ms permeables e inestables.
As. la incubacin acenta el defecto en los eritrocitos de la HS y descubre el defecto en la fragilidad osmtica, haciendo a la fragilidad osmtica incubada la prueba estndar en el diagnstico de la HS. Cuando
hay una subpoblacin de eritrocitos muy frgiles que han sido condicionados por el bazo forman la "cola" de la curva de la fragilidad osmtica (Fig. 43-5/?). Esta cola desaparece tras la csplcnectoma.
Desafortunadamente, la prueba de la fragilidad osmtica adolece de escasa sensibilidad, con hasta un 20% de casos leves de HS perdidos tras
la incubacin. La prueba de la fragilidad osmtica no es fiable en pa-
.8
.7
.6
.5
.4
.3
CONCENTRACIN SALINA EN %
B
Figura 43-5. Diagnstico de laboratorio de la HS. a) Histogramas de la distribucin de
(A) VCM y (B) MCHC en los glbulos rojos de un paciente con HS antes de la esplenectoma. Las lneas verticales marcan los lmites normales de la distribucin. Los datos fueron recogidos con un contador sanguneo de rastreo con lser Technicon H 1 .
El paciente tiene subpoblaciones de microcitos (bajo VCM) y clulas deshidratadas
(alta MCHC), que presumiblemente representan microesferocitos condicionados. Los
21 pacientes con HS tuvieron en un estudio similares subpoblaciones. (De AR Pati y
cois. ', con permiso), bj Prueba de la fragilidad osmtica. El rea sombreada es el
rango normal. Se muestran los resultados representativos tanto de la esferocitosis tpica como grave. Una "cola" representando los eritrocitos muy frgiles que han sido
condicionados por el bazo, es frecuente en muchos pacientes con HS antes de la esplenectoma. (De PG Gallagher y cois. , con permiso).
6
35
cicntes que tienen un nmero pequeo de esferocitos. incluyendo aquellos que se han transfundido recientemente. Sus resultados son anmalos en otras enfermedades donde estn presentes esferocitos.
Pruebas adicionales
Otras investigaciones, como la prueba de la autohemlisis. la prueba de
la criohemlisis hipertnica y la prueba de glicerol acidificado, padecen
de prdida de especificidad, son complicadas de realizar, y no estn ampliamente extendidas. Las pruebas especializadas estn disponibles para estudiar casos difciles o casos donde se desea infonnaein adicional.
Las pruebas tiles para estos propsitos incluyen estudios estmcturalcs
CAPTULO 43
y funcionales de protenas de la membrana eritrocitaria. tales como

cuantificacin de protenas, digestin triplica limitada de espectrina y
transporte de iones. La rigidez y fragilidad de la membrana pueden examinarse utilizando un ektacitmeiro. Los anlisis de ADNc y ADN genmico estn disponibles cuando se desea un diagnstico molecular.
Otras manifestaciones de laboratorio en la HS son los marcadores
del seguimiento de la hemolisis. La reticulocitosis. la bilirrubina srica incrementada, la lacticodeshidrogenasa aumentada, el urobilingeno fecal y urinario aumentado y la hapioglobina srica disminuida
reflejan la produccin o destruccin eritrocitaria aumentada. En muchos casos de HS. el recuento de retieulocitos parece estar elevado
desproporcionalmenle con relacin al grado de anemia. Esto se ha
observado incluso en pacientes con HS con niveles normales de hemoglobina. La etiologa de esta observacin es desconocida.
La investigacin inicial de laboratorio debera incluir un recuento completo de sangre con frotis sanguneo, recuento de retieulocitos. prueba
de la antiglobulina directa (prueba de Coombs) y bilirrubina srica.
Debera obtenerse una fragilidad osmtica incubada. Raramente se requieren pruebas especializadas, adicionales, para continuar el diagnstico. En neonatos, la incompatibilidad A B O debera considerarse, pero su
diferenciacin de la HS se hace clara varios meses despus del nacimiento. Otras causas de anemia hemoltica esferoctica. como la sepsis
clostridiana. las reacciones transfusionalcs. las quemaduras graves y las
mordeduras de serpientes, araas, abejas y avispas, deberan observarse
en el contexto clnico apropiado (vanse los Caps. 53, 54 y 140). Los
esferocitos ocasionales tambin pueden verse en pacientes con anemias
microangiopticas (vase el Cap. 51). pero la distincin entre estas enfermedades y la HS no presenta generalmente ditculiades diagnsticas.
La esferocitosis hereditaria puede estar enmascarada en traslornos que aumentan el ndice superficie-volumen de los eritrocitos, tales como la ictericia obstructiva, la deficiencia de hierro, la talasemia
(5 y la enfermedad por hemoglobina SC, y la deficiencia de vitamina
B , , y de folato. En la ictericia obstructiva, la esferocitosis puede estar
enmascarada por la acumulacin de colesterol y fosfolpidos en la
membrana que acompaa caractersticamente a esta alteracin.
Mientras en personas normales este proceso conduce a la formacin
de clulas diana, los esferocitos hereditarios adquieren una apariencia discoide, y su supervivencia en la circulacin mejora. La deficiencia de hierro corrige la forma alterada, pero no mejora la supervivencia de los eritrocitos de la HS.
TRATAMIENTO Y P R O N S T I C O
Esplenectoma
El secuestro esplnico es el determinante principal de la supervivencia
del eritrocito en los pacientes con HS. As. la esplenectoma cura o alivia la anemia en la mayora de los pacientes agobiados, reduciendo o
eliminando la necesidad de transfusiones de hemates. La eliminacin
de la necesidad de transfusiones sanguneas crnicas tiene implicaciones obvias en el futuro de la sobrecarga de hierro y en el riesgo de dao
orgnico terminal. La incidencia de colclitiasis tambin disminuye.
Postesplencctoma. la esferocitosis y la fragilidad osmtica alterada persisten, pero la "cola" de la curva de la fragilidad osmtica, creada por el
condicionamiento de una subpoblacin de esferocitos por el bazo, desaparece. La duracin de la vida del eritrocito casi se normaliza, y los recuentos de retieulocitos caen a niveles normales o casi normales. Los
cambios tpicos del estado postesplenectoma, incluyendo los cuerpos
de Hovvell-Jolly. las clulas diana, siderocitos y los acantocitos. se vuelven evidentes en el frotis de sangre. Postesplenectoma. los pacientes
con las formas ms graves de HS todava sufren de supervivencia eritroctica acortada y hemolisis, pero su mejora clnica es patente --'.
31
Complicaciones de la esplenectoma. Las complicaciones precoces de la esplenectoma incluyen la infeccin local o el sangrado y pan-
511
creatitis, presumiblemente debido a dao en la cola del pncreas perpetrado durante la extirpacin del bazo. En general, la morbilidad de la esplenectoma para la HS es menor que el de otros trastornos hematolgicos. Las complicaciones de la esplenectoma se discuten en el Cap. 5.
Indicaciones de la esplenectoma. En el pasado, la esplenectoma. que tiene una mortalidad operatoria baja, se consideraba habitual
en los pacientes con HS. Sin embargo, el riesgo de infeccin grave postesplenectoma (OPSI) y la aparicin reciente de neumococos resistentes a la penicilina ha conducido a la reevaluacin del papel de la esplenectoma en el tratamiento de la HS. Considerando los riesgos y
beneficios, un abordaje razonable sera esplenectomizar a todos los pacientes con esferocitosis grave y a todos los pacientes que padecen signos y sntomas significativos de anemia, incluyendo fracaso del crecimiento, cambios esquelticos, lceras en las piernas y tumores
hematopoyeticos extramedulares. Otros candidatos para la esplenectoma son pacientes mayores con HS que sufren compromiso vascular de
rganos vitales.
Todav a es motivo de controversia si los pacientes con HS moderada y anemia compensada, asintomlica. deberan someterse a esplenectoma. Los pacientes con HS leve y hemolisis compensada pueden
ser seguidos y dirigidos a esplenectoma si est clnicamente indicada.
El tratamiento de los pacientes con HS de leve a moderada y clculos
es tambin debalido, particularmente desde que nuevos tratamientos
para la colelitiasis. incluyendo la colccistectoma laparoscpica. estinterectoma endoscpica y coletripsia extracorprea. disminuyen el riesgo de esta complicacin. Si tales pacientes tienen clculos sintomticos, puede realizarse una colecistectoma y esplenectoma combinadas,
particularmente si ha existido colecistitis aguda u obstruccin biliar. No
existe evidencia de que la realizacin separada de colecistectoma y esplenectoma. como se haca en el pasado, sea de algn beneficio.
Como el riesgo de la sepsis postesplenectoma es muy alto en la
infancia y niez tempranas, la esplenectoma debera demorarse hasla la edad de 5 a 9 aos si es posible y al menos 3 aos si esto es factible, incluso si se requieren transfusiones crnicas en ese tiempo. No
existe evidencia de que ms retraso sea til, y puede ser perjudicial,
porque el riesgo de colelitiasis aumenta drsticamente en nios tras la
edad de 10 aos.
Cuando se requiere esplenectoma. la esplenectoma laparoscpica
se ha convertido en el mtodo de eleccin en centros donde hay cirujanos experimentados en esta tcnica. Si se desea, el procedimiento
puede combinarse con colecistectoma laparoscpica. La esplenectoma laparoscpica provoca una menor molestia postoperatoria, una introduccin ms rpida de la dicta y actividades preoperatorias, ms
corta hospitalizacin, costes menores y cicatrices ms pequeas" .
Existe un riesgo aumentado de sangrado durante la operacin, y alrededor del \0'7r de las operaciones laparoscpicas (por todas las causas) tienen que convertirse a esplcnectomas estndar. Incluso bazos
enormes (mayores de 600 g) pueden extirparse laparoscpicamente.
ya que el bazo se coloca en una gran bolsa, se tritura y se elimina a Iravs de succin por catteres.
5
La esplenectoma parcial a travs de laparotoma se ha recomendado para bebs y nios pequeos con anemia significativa asociada
con trastornos de la membrana del eritrocito'". Los objetivos de este
procedimiento son permitir la paliacin de la hemolisis y anemia
mientras se mantiene cierta funcin inmune esplnica residual. Los
datos de seguimiento a largo plazo de este procedimiento no existen.
Antes de la esplenectoma. los pacientes deberan inmunizarse con
vacunas frente a neumococo. Haemopllus nthienzae lipo b y meningococo. preferiblemente varias semanas preoperatoriamente. La utilizacin de antibiticos profilcticos postesplenectoma para prevenir la
sepsis neumoccica es controvertida. Postesplencctoma. los antibiticos profilcticos (penicilina V 125 mg oral dos veces al da en pacientes menores de 7 aos de edad o 250 mg oral dos veces al da para los mayores de 7 aos, incluyendo adultos) se han recomendado
durante al menos 5 aos postesplenectoma por algunos y de por vida
por otros. La duracin ptima del tratamiento antibitico profilctico
postesplenectoma es desconocido. Preesplenectoma y. en casos gra-
512
SECCIN V
ERITROCITOS
v e s . p o s i c s p l e n e c t o m a , los pacientes c o n H S d e b e r a n t o m a r c i d o f -
e n l a H S . e l e s t u d i o d e las protenas d e m e m b r a n a d e l e r i t r o c i t o e n estos
lico ( I m g / d a . o r a l ) para p r e v e n i r l a d e f i c i e n c i a d e f o l a t o .
trastornos ha i d e n t i f i c a d o a l t e r a c i o n e s en varias protenas de la m e m -
Fracaso de la esplenecloma.
Kl f r a c a s o d e la e s p l c n e c t o m a es
brana e r i t r o c i t a r i a . stas i n c l u y e n la espectrina a y p. la p r o t e n a 4 . 1 , y
p o c o f r e c u e n t e . P u e d e deberse a u n b a / o a c c e s o r i o n o visto d u r a n t e l a
la ( P C . La m a y o r a de los d e f e c t o s se d a n en la espectrina. la p r i n c i p a l
esplencctoma. al desarrollo de esplenosis resultante del autotrasplan-
p r o t e n a estructural d e l esqueleto de la m e m b r a n a e r i t r o c i t a r i a (vase el
te de t e j i d o e s p l n i c o d u r a n t e la c i r u g a o a o t r o d e f e c t o i n t r n s e c o d e l
C a p . 2 7 ) . L a m a y o r a d e los d e f e c t o s d e l a espectrina e n l a 1 I E y H P P a l -
glbulo rojo, c o m o la deficiencia de piruvato-quinasa (vase el C a p .
teran la c a p a c i d a d de los d m e r o s de espectrina para autoasociarsc en te-
4 5 1 . L o s b a z o s accesorios o c u r r e n e n e l 1 5 % a l 4 0 % d e p a c i e n t e s y d e -
t r m e r o s y o l i g m e r o s . i n t e r f i r i e n d o as e n e l e s q u e l e t o d e l a m e m b r a -
b e n buscarse s i e m p r e . L a r e c u r r e n e i a d e a n e m i a h e m o l t i e a a o s o i n -
n a ' *. L o s d e f e c t o s estructurales \ f u n c i o n a l e s de la p r o t e n a 4 . 1 . q u e
c l u s o dcadas d e s p u s d e l a e s p l e n e c l o m a d e b e r a n l e v a n t a r sospecha
c o m p a r t e n s i m i l i t u d e s en la e s t a b i l i d a d de la f o r m a c e l u l a r y de la m e m -
de un b a z o a c c e s o r i o , p a r t i c u l a r m e n t e si no se e n c u e n t r a n m s c u e r p o s
b r a n a c o n las alteraciones de la e s p e c t r i n a . se d e b e n p r i n c i p a l m e n t e a la
d e H o w c l l - J o l l y e n e l frotis d e s a n g r e . U n a c o n f i r m a c i n d e f i n i t i v a d e
interferencia en el a n c l a j e de la e s p e c t r i n a - a c t i n a a la m e m b r a n a a travs
tejido esplnico ectpico puede obtenerse m e d i a n t e g a m m a g r a f a he-
de la G P C . La inestabilidad m e c n i c a de las variantes de g l u c o f o r i n a C
pato-csplnica con radiocoloide o mediante una g a m m a g r a f a utili-
( G P C ) parece deberse a l a d e f i c i e n c i a secundaria d e p r o t e n a 4 . 1 . E n t o -
z a n d o g l b u l o s r o j o s d a a d o s p o r calor, m a r e a d o s c o n ' C r .
dos estos d e f e c t o s , la i n t e r f e r e n c i a d e l e s q u e l e t o de la m e m b r a n a c o n duce a i n e s t a b i l i d a d m e c n i c a , suficiente c o m o para causar f r a g m e n t a c i n d e los g l b u l o s rojos c o n a n e m i a h e m o l t i e a b a j o c o n d i c i o n e s d e
Consejo gentico
estrs n o n n a l d e c i z a l l a m i e n t o c i r c u l a t o r i o " .
U n a v e z d i a g n o s t i c a d o u n p a c i e n t e c o n H S . d e b e r a e x a m i n a r s e a los
familiares buscando la presencia de H S .
La patobiologa de la forma cliptoctica es menos clara. Los precursores d e g l b u l o s r o j o s e n l a H E c o m n son r e d o n d o s , h a c i n d o s e

las c l u l a s p r o g r e s i v a m e n t e m s e l p t i c a s c o n f o r m e e n v e j e c e n e n v i v o .
Los eliptocitos y poiquilocitos pueden volverse estabilizados en la
ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA. PIR0P0IQUIL0CIT0SIS Y

TRASTORNOS RELACIONADOS
f o r m a p e r m a n e n t e m e n t e , p o r q u e los c o n t a c t o s d e l h e t e r o d m e r o d e b i l i t a d o de e s p e c t r i n a f a c i l i t a la r e o r g a n i z a c i n d e l e s q u e l e t o tras la d e f o r m a c i n a x i a l d e las c l u l a s d e r i v a d a d e l estrs p r o l o n g a d o o e x c e s i v o de c i z a l l a m i e n t o . Esta r e o r g a n i z a c i n es p r o b a b l e que i m p l i q u e la
r o t u r a d e c o n e x i o n e s p r o t e i c a s e s t a b l e c i d a s u n i d i r e c c i o n a l m c n t c . se-
L a e l i p t o c i t o s i s h e r e d i t a r i a ( H F ) s e c a r a c t e r i z a por l a presencia d e e r i trocitos e l p t i c o s u o v a l e s en los frotis de sangre de i n d i v i d u o s a f e c t a 6
d o s ' ' ' . La incidencia mundial de HE se estima en 1 de 2 . 0 0 0 a 1 de
guido de la f o r m a c i n de nuevos contactos proteicos que i m p i d e n la

r e c u p e r a c i n d e l a f o r m a n o r m a l b i c n c a v a . E s t e proceso d a c u e n t a d e
l a d e f o r m a c i n p e r m a n e n t e d e las c l u l a s f a l c i f o r m e s i r r e v e r s i b l e s .
4 . 0 0 0 individuos. La verdadera incidencia de la HE es desconocida

p o r q u e su g r a v e d a d c l n i c a es h e t e r o g n e a y m u c h o s p a c i e n t e s e s t n
asintomticos. Es frecuente en individuos de descendencia africana y
Espectrina y eliptocitosis hereditaria

y piropoiquilocitosis hereditaria
m e d i t e r r n e a , p r e s u m i b l e m e n t e p o r q u e los e l i p t o c i t o s c o n f i e r e n cierta
resistencia a l a m a l a r i a . L a i n c i d e n c i a d e H E e s d e l 69c e n B c n i n . f r i 1
L a s a l t e r a c i o n e s de la e s p e c t r i n a a o P a s o c i a d a s c o n la m a y o r a de
ca"' . L o s estudios d e h a p l o t i p o g e n t i c o s u g i e r e n q u e u n a m u t a c i n d e
los casos d e H E y H P P s e d e b e n a m u t a c i o n e s e n e l s i t i o d e a u t o a s o -
HE c o m n en f r i c a tiene un "efecto fundador" con orgenes en f r i -
c i a c i n del h e t e r o d m e r o de e s p e c t r i n a - . Las repeticiones de es-
ca C e n t r a l s i m i l a r a a q u e l a t r i b u i d o a la h e m o g l o b i n a S. de t i p o B e n i n .
p e c t r i n a i m p l i c a d a en la a u t o a s o c i a e i n y las l o c a l i z a c i o n e s de las
7 6
7 8
1904 lo hizo Dresbach. un fi-
mutaciones publicadas se muestran en f o r m a de d i a g r a m a en la F i g .
silogo de la U n i v e r s i d a d Estatal de O h i o . en C o l u m b u s . O h i o . que
4 3 - 6 . L a m a y o r a d e estas m u t a c i o n e s son m u t a c i o n e s c o n s e n t i d o
La primera descripcin de HE en
descubri el trastorno en un estudiante de m e d i c i n a durante un ejer-
e r r n e o e n o m u y c e r c a d e los r e s i d u o s a l t a m e n t e c o n s e r v a d o s d e l a
c i c i o d e l a b o r a t o r i o e n e l q u e los e s t u d i a n t e s e s t a b a n e x a m i n a n d o sus
e s p e c t r i n a a . L a s m u t a c i o n e s c o n s e n t i d o e r r n e o son p r i n c i p a l m e n -
propias sangres" . Esta publicacin despleg c i e a controversia, ya
te m u t a c i o n e s de r o t u r a d e l l a z o ce q u e r e e m p l a z a n el r e s i d u o n o r m a l
que m u r i poco despus, lo que h i z o que se pensara que realmente
c o n una prolina o glicina o mutaciones con cambios de carga. Al con-
p a d e c a a n e m i a p e r n i c i o s a . L a d e m o s t r a c i n d e l a e n f e r m e d a d e n tres
t r a r i o q u e l a H S . los s n d r o m e s d e e l i p t o c i t o s i s y p i r o p o i q u i l o c i t o s i s .
g e n e r a c i o n e s d e u n a f a m i l i a por H u n t e r e s t a b l e c i c l a r a m e n t e l a n a -
aunque tambin bastante heterogneos, se han asociado con m u t a c i o -
71
t u r a l e z a h e r e d i t a r i a d e este t r a s t o r n o . L a h i s t o r i a d e l a H E e s t r e v i -
nes c o n c r e t a s d e l a e s p e c t r i n a e n personas d e p r o c e d e n c i a g e n t i c a s i m i l a r . s u g i r i e n d o u n " e f e c t o f u n d a d o r " para estas m u t a c i o n e s .
6 7
sada por D a c i e .
L a p i r o p o i q u i l o c i t o s i s h e r e d i t a r i a ( H P P ) e s u n a c a u s a rara d e a n e -
Es difcil establecer correlaciones entre el fenotipo de HE o H P P
m i a d e s c r i t a por p r i m e r a v e z e n tres nios c o n a n e m i a g r a v e n e o n a t a l
y el g e n o t i p o de la m u t a c i n de la espectrina. Existe gran heteroge-
con m o r f o l o g a eritrocitaria similar a la observada en pacientes que

7 7
p a d e c a n q u e m a d u r a s g r a v e s . L o s e r i t r o c i t o s d e estos p a c i e n t e s t a m -
neidad fenotpiea clnica entre individuos con la m i s m a mutacin de

e s p e c t r i n a . Esta h e t e r o g e n e i d a d e x i s t e i n c l u s o e n t r e i n d i v i d u o s d e l a
bin mostraban sensibilidad trmica aumentada. Posteriormente, se
m i s m a f a m i l i a . Se pueden hacer unas pocas correlaciones f e n o t i p o -
han descrito otros pacientes, p r i n c i p a l m e n t e de origen a f r i c a n o , con
g e n o t i p o . L a s m u t a c i o n e s e n los l u g a r e s d e c o n t a c t o d e l a e s p e c t r i n a
. Existe una estrecha
a y P en el l u g a r de la a u t o a s o c i a e i n de la e s p e c t r i n a t i e n d e n a ser
r e l a c i n e n t r e H E y H P P . A p r o x i m a d a m e n t e u n t e r c i o d e los p a d r e s o
m s graves -'- ''. P o r e j e m p l o , las m u t a c i o n e s d e l c o d n 2 8 . q u e est
h e r m a n o s d e p a c i e n t e s c o n H P P t i e n e n H E t p i c a , y m u c h o s d e estos
l o c a l i z a d o e n esta r e g i n d e l s i t i o d e c o n t a c t o , s e a s o c i a n g e n e r a l -
familiares c o m p a r t e n mutaciones idnticas en la espectrina eritrocita-
mente con HE o H P P f e n o t p i c a m e n t e graves. Por otro lado, una m u -
hallazgos clnicos y de laboratorio s i m i l a r e s
7 1 T 5
ria. A d e m s , muchos pacientes con H P P procedieron a desarrollar HE
t a c i n f r e c u e n t e e n n e g r o s d e f r i c a O c c i d e n t a l y C e n t r a l , u n a inser-
t p i c a d e leve a m o d e r a d a . L o s p a c i e n t e s c o n H P P t i e n d e n a e x p e r i -
cin de l e u c i n a e n el codn 154. es fenotpicamente m u y leve, incluso
mentar hemolisis grave y a n e m i a en la infancia que g r a d u a l m e n t e m e -
en e s t a d o h o m o c i g t i c o ' ' . A causa de la g r a n v a r i a b i l i d a d f e n o t p i e a
j o r a , e v o l u c i o n a n d o h a c i a H E t p i c a ms t a r d e e n l a v i d a .
d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , se ha p o s t u l a d o la p r e s e n c i a de a l e l o s m o d i f i -
cantes d e b a j a e x p r e s i n d e l a e s p e c t r i n a ( v a s e m s a d e l a n t e ) .
Al c o n t r a r i o de las m u t a c i o n e s de la espectrina (X. se h a n i d e n t i f i c a do una serie de m u t a c i o n e s de espectrina p en pacientes c o n HE y H P P .
E l d e f e c t o p r i n c i p a l e n los e r i t r o c i t o s d e l a H E y H P P e s l a d e b i l i d a d o
i n c l u y e n d o m u t a c i o n e s estructurales y d e l m o d e l a d o q u e c o n d u c e n a ca-
fragilidad mecnica del esqueleto de la m e m b r a n a del eritrocito. C o m o
d e n a s truncadas de espectrina P que pierden el lugar de a u t o a s o c i a e i n
CAPTULO 43
513
Figura 43-6. Defectos del sitio de autoasociacin de espectrina en la HE y HPP. Se muestra un modelo de triple hlice de las vueltas de espectrina
que constituyen el lugar de autoasociacin de espectrina. Los s r e c i o s sealan posiciones de varios defectos genticos identificados en pacientes
con HE o HPP. La digestin selectiva triptica de la espectrina, seguida de una electrotoresis en gel de dos dimensiones, identifica los sitios de rotu68
ra anmala (Hechas) en la espectrina asociada a varias mutaciones. (Modificado de PG Gallagher y cois. , con permiso).
f e n o t i p o L e a c h ( p . e j . . los q u e pierden los a n t g e n o s G e r b i c h . G e - 1 . - 2 .
de la espectrina'". Tres mutaciones de espectrina , espectrina^"

espectrina
y espectrina
"-. c u a n d o se h e r e d a n en estado h o -
-.3 y - 4 ) y los q u e c a r e c e n tanto de G P C c o m o de g l u c o f o r i n a D

1
no
( C P D ) * ' . El f e n o t i p o L e a c h se d e b e g e n e r a l m e n t e a una d e l c c i n de 7 kg
i n mu n e. C i n c o de 6 homocigotos m u r i e r o n ; el nico superviviente se
d e A D N g e n m i c o q u e retira los e x o n e s 3 y 4 d e l locas G P C / G P D ' " .
m o c i g o t o . c o n d u c e n a a n e m i a n e o n a t a l o fetal g r a v e y
hidrops fetoli
U n a m u t a c i n estructural d e b i d a a la d e l c c i n de n u c l c t i d o s se ha des-
m a n t i e n e d e p e n d i e n t e de transfusiones.
c r i t o t a m b i n c o m o causa d e este g e n o t i p o . L a s personas d e f i c i e n t e s e n

G P C son t a m b i n p a r c i a l m e n t e d e f i c i t a r i a s e n l a p r o t e n a 4 . 1 y p i e r d e n
Protena 4,1
a pSS, p r e s u m i b l e m e n t e porque estas protenas f o r m a n un c o m p l e j o y se

L o s d e f e c t o s d e l a p r o t e n a 4 . 1 a s o c i a d o s c o n H E son m u c h o m e n o s
r e c l u a n o e s t a b i l i z a n entre s sobre la m e m b r a n a . Se ha e s p e c u l a d o
frecuentes q u e los d e f e c t o s d e e s p e c t r i n a . L a p r o t e n a 4 . 1 e s u n a p r o t e -
q u e la d e f i c i e n c i a de p r o t e n a 4.1 en los eritrocitos L e a c h es la causa de
9 3
n a m u l t i f u n c i o n a l q u e e x p e r i m e n t a patrones c o m p l e j o s d e m o d e l a d o
l a f o r m a e l i p t o c t i c a . A l c o n t r a r i o q u e otras f o r m a s d e H E . q u e son here-
a l t e r n a t i v o tisular y e s p e c f i c o de e t a p a y q u e c o n t i e n e v a r i o s sitios f u n -
dadas d o m i n a n t e m e n t e , los portadores heterocigotos son a s i n t o m l i c o s .
cionales importantes, incluyendo un d o m i n i o de unin a la espectrina-
c o n m o r f o l o g a d e c l u l a s rojas n o r m a l , m i e n t r a s q u e las personas h o -
actina y u n d o m i n i o d e u n i n a l a G P C . L a d e f i c i e n c i a p a r c i a l d e p r o -
m o c i g o t a s no tienen a n e m i a , slo e l i p t o c i t o s i s l e v e , c o m o se d e m u e s t r a
tena 4 . 1 s e a s o c i a c o n H E a s i n t o m t i c a . m i e n t r a s q u e l a d e f i c i e n c i a
en el frotis de sangre.
completa conduce a anemia h e m o l i i i e a
7 7 1
8 4
" - . Los eritrocitos h o m o c i -
gotos 4 . 1 ( - / - ) s e r o m p e n ms r p i d a m e n t e q u e los n o r m a l e s c o n estrs
Determinantes moleculares de la gravedad clnica
d e c i z a l l a m i e n t o m o d e r a d o , muestra d e s u i n e s t a b i l i d a d intrnseca ( F i g .
4 3 - 7 ) . L a e s t a b i l i d a d m e c n i c a d e l a m e m b r a n a p u e d e restaurarse m e d i a n t e l a r e c o n s t i t u c i n d e los g l b u l o s rojos d e f i c i e n t e s c o n p r o t e n a
4 . 1 o c o n e l sitio d e u n i n d e l a p r o t e n a 4 - 1 a l a c s p c c t r i n a - a c i i n a * ' .
La gravedad de la hemolisis en la HE c o m n con frecuencia vara no

slo e n t r e las d i s t i n t a s f a m i l i a s , sino d e n t r o d e u n a f a m i l i a d a d a t a m bin. El c o n t e n i d o de espectrina del eritrocito y el porcentaje de es-
Los eritrocitos homocigotos para la protena

4.1
( - ) t a m b i n p i e r d e n p 5 5 y t i e n e n slo e l
3 0 % d e l c o n t e n i d o n o r m a l d e G P C . Estos e r i trochos 4.1
0.8
( - ) . c o m o los e r i t r o c i t o s L e a c h
GPC" ( - ) (vase m s a d e l a n t e ) d e m u e s t r a n u n a
invasin
crecimiento
disminuidos
del
Plusmodium falciparum in vitro**.

L a m a y o r a d e los pacientes c o n e l i p t o c i t o sis asociada a la p r o t e n a 4 . 1 son de ciertas p o b l a c i o n e s europeas y r a b e s . La p r o t e n a 4.1
u t i l i z a los v i n o , de c o m i e n z o de traslacin esp e c f i c o s d e t e j i d o , y varias m u t a c i o n e s d e H E
han i m p l i c a d o a l c o d n i n i c i a d o r c o r r i e n t e aba4
j o . E n una m u t a c i n d e H E q u e p e r d a e l c o d n i n i c i a d o r c o r r i e n t e a b a j o , c o m o existe u n
c a m b i o e s p e c f i c o d e e t a p a e r i t r o i d e desde e l
codn iniciador de corriente arriba hacia el c o d n i n i c i a d o r d e corriente a b a j o , e l f e n o t i p o d e
HE de la p r o t e n a 4 . 1 no se p r o d u c e hasta d e s pus d e que haya o c u r r i d o e n c a m b i o r e g u l a d o
7
durante el d e s a r r o l l o * . Se han descrito t a m b i n

HE c o n variantes de p r o t e n a 4 . 1 d e b i d a s a d e -
0
0
50
100
150
Tiempo (segundos)
l e c i n o d u p l i c a c i n de los e x o n e s i m p l i c a d o s
en la u n i n de la e s p e c t r i n a . actina y p r o t e n a
4 I " "
Glucoforina C
L o s c l i p t o c i t o s estn presentes e n los frotis d e
sangre d e pacientes c u y o s eritrocitos p o r t a n e l
200
Figura 43-7. Estabilidad de la membrana eritrocitaria en defectos de proteina 4 . 1 . Las membranas de los glbulos
rojos fueron sometidas a estrs por cizallamiento en un ektacitmetro. y la deformabilidad fue medida en funcin del
tiempo. Se observ una cada en la deformabilidad conforme las membranas se fragmentaban. Las clulas que pierden completamente la protena 4.1 (/-) tienen membranas muy frgiles, y la fragilidad normal puede recuperarse
con reconstitucin con proteina 4,1 normal. Las clulas mulantes heterocigotas (+/- y 68/651 tienen estabilidad intermedia. (De N Mohandas y JA Chasis , con permiso).
77
514
SECCIN V
podrira dimrica en los extractos crudos de espectrina son los determinantes principales de la gravedad de la hemolisis. El porcentaje de
espectrina dimrica en los extractos de espectrina cruda depende del
grado de disfuncin de la espectrina mulante y de la dosis gnica (p.
cj.. heterocigoto frente a homocigoto o heterocigoto compuesto) o la
presencia de otros defectos genticos en trans. Las mutaciones en el
sitio de contacto de la autoasociaein de espectrina producen un defecto de funcin de la espectrina y un fenotipo clnico ms graves que
otras mutaciones eliptocitogenicas.
El alelo de baja expresin de espectrina a. a
, es la alteracin
mejor caracterizada de las que afectan al contenido de espectrina y a
la gravedad clnica. Este alelo se caracteriza por una sustitucin de un
aminocido. Lcul857Val. y por el salto parcial del exn 46'". Estas alteraciones estn localizadas en el sitio del ncleo del heterodmero de
espectrina (es decir, donde los monmeros se ensamblan en heterodtneros). Las cadenas de espectrina ra que pierden el exn 46 se ensamblan poco en heterodmeros a-p y son rpidamente degradados' .
Solo, el alelo ra es clnicamente silente, incluso cuando se hereda
en estado homocigoto. porque la espectrina a se sintetiza normalmente en exceso de tres a cuatro veces ''. Cuando est presente en trans a
un mutacin eliptocitognica de a-espectrina. tiene el efecto de aumentar la concentracin de la espectrina imitante y empeorar la gravedad de la enfermedad. Por el contrario, cuando el alelo ra est en
cis a la mutacin de espectrina a. amortigua el fenotipo clploctico.
L E L Y
,J
LLn
L[:lv
Ciertos factores adquiridos pueden afectar a la gravedad clnica

de la H E . En los glbulos rojos neonatales, la unin dbil del 2,3B P G por la hemoglobina fetal conduce a un aumento en el 2.3-BPG
libre, lo que a su vez induce una desestabilizacin aadida de la interaccin cspectrinu-actina-protcna 4,l''\ Finalmente, la anemia hemoltiea puede empeorar por varias situaciones adquiridas, incluyendo aquellas que alteran el estrs microcirculatorio a las clulas.
Herencia
En la mayora de los pacientes, la HE se hereda como trastorno autosmico dominante. La gravedad clnica es altamente variable tanto
entre diferentes familias, reflejando las lesiones moleculares heterogneas, como, en menor extensin, en una familia dada, presumiblemente debido a otros defectos genticos o adquiridos que modifican
la expresin de la enfermedad. Se han descrito raros casos de mutacin de /im-o'* . como el que tiene una familia de HE con un sndrome
de gen contiguo heredado como patrn ligado al X .
1
0 7
ASPECTOS CLNICOS
La presentacin clnica de la HE es heterognea, oscilando desde portadores asintomticos hasta pacientes con anemia grave, amenazante
de la v i d a " . La inmensa mayora de los pacientes con HE son asintomticos y se diagnostican casualmente durante pruebas para situaciones no relacionadas.
Se han identificado portadores asintomticos que poseen el mismo defecto molecular que un pariente afectado con HE pero que tienen frotis de sangre normal o casi normal. La duracin de la \ ida del
eritrocito es normal, y estos pacientes no estn anmicos. Los pacientes asintomticos con HE pueden experimentar hemolisis en asociacin con infecciones, hiperesplenismo. deficiencia de vitamina B
o hemolisis mieroangioptica como la coagulacin intravascular diseminada o la prpura trombtica trombocitopniea. En estas dos ltimas situaciones, el empeoramiento de la hemolisis puede deberse a
dao microcirculatorio sumado a la inestabilidad mecnica subyacente de los glbulos rojos. Se ha estimado que aproximadamente el
12% de los pacientes con HE se volvern sintomticos de su anemia
en algn momento durante sus vidas.
7
Los pacientes con eliptocitosis hereditaria con hemolisis crnica experimentan anemia hemoltiea de moderada a grave con eliptocitos y
poiquilocitos en el frotis de sangre perifrica. La duracin de la vida del
glbulo rojo est disminuida, y los pacientes pueden desarrollar complicaciones de la hemolisis crnica, como enfennedad biliar. En algunas
ERITROCITOS
familias, la HE hemoltiea se ha transmitido a travs de varias generaciones. En otras, no todas las personas con HE tienen hemolisis crnica:
algunas de ellas tienen slo hemolisis leve, presumiblemente porque
otro factor gentico modifica la expresin de la enfermedad. Los frotis
de sangre de la mayora de los pacientes con HE grave con hemolisis
crnica muestran eliptocitos. poiquilocitos y microesferocitos muy pequeos. As. su presentacin clnica es indistinguible de la HPP.
La piropoiquilocitosis hereditaria representa un subtipo de HE comn, como se evidencia por la coexistencia tanto de HE como HPP en
la misma familia y la presencia del mismo defecto molecular de espectrina. A diferencia de las personas con HE que portan la mutacin
de espectrina. los glbulos rojos de las personas con HPP son tambin
parcialmente deficitarios en espectrina. Por lo general, un padre de
unu descendencia con HPP porta una mutacin eliptocitognica de espectrina ra. mientras que el otro padre est completamente asintomtico y no tiene alteracin bioqumica detectable. En muchos de estos pacientes, el padre asintomtico porta un defecto silente "tipo talasemia"
de la sntesis de espectrina. aumentando la expresin de la imitante de
espectrina y conduciendo a una deficiencia mayor de espectrina en la
descendencia con HPP. Algunas personas con HPP han heredado dos
variantes estructurales de espectrina ra. En estos pacientes con HPP, la
deficiencia de espectrina puede deberse a la inestabilidad de la espectrina imitante. La piropoiquilocitosis hereditaria se observa predominantemente en personas de origen africano, pero tambin se ha diagnosticado en aqullos de ascendencia rabe y europea.
Eliptocitosis hereditaria y piropoiquilocitosis hereditaria
en la infancia
Es infrecuente encontrar sntomas clnicos de eliptocitosis en el perodo neonatal. Normalmente, los eliptocitos no aparecen en el frotis de
sangre hasta alrededor de los 4 a 6 meses de edad. Ocasionalmente,
pueden presentarse formas graves de HE en el perodo neonatal con
anemia hemoltiea. grave, con marcada poiquilocitosis e ictericia.
Estos pacientes pueden requerir transfusin de hemates, fototerapia e
incluso exanguinotransfusin. Generalmente, incluso en los pacientes
gravemente afectados, la hemolisis remite entre los 6 y 12 meses de
edad, y el paciente progresa a HE tpica con anemia leve. De forma infrecuente, los pacientes se mantienen dependientes de transfusiones
ms all del primer ao de vida y requieren esplenectoma precoz. En
casos de HE o HPP neonatal sospechada, la revisin de la historia familiar y el anlisis de los frotis de sangre de los padres son generalmente de mayor beneficio diagnstico que otros estudios disponibles.
Se han descrito unos pocos casos de hidropsfetalis acompaados
de muerte fetal o neonatal precoz debidos a formas inusualmente graves de H E * . Un beb hidrpico gravemente afectado salvado mediante transfusiones intrauterinas y exanguinotransfusin temprana se
ha mantenido dependiente de transfusiones durante ms de 2 aos*-'.
8 1
La clave de la HE es la presencia de eliptocitos con forma de puro en
el frotis de sangre (Fig. 43-8). Estos eliptocitos normocrmicos y
normocticos pueden estar en nmero de pocos al 100%. El grado de
hemolisis no se correlaciona con el nmero de eliptocitos presente.
Tambin pueden observarse ovalocitos. esferocitos. estomatocitos y
clulas fragmentadas. La fragilidad osmtica es anormal en la HE y
HPP graves. El recuento de reticulocitos es generalmente menor del
5%. pero puede ser superior cuando la hemolisis es grave. Otros hallazgos de laboratorio en la HE son similares a aqullos de otras anemias hemolticas. y son marcadores no especficos de la produccin y
destruccin aumentadas de eritrocitos: por ejemplo, la bilirrubina srica aumentada, urobilingeno urinario aumentado y haptoglobina srica disminuida reflejan la destruccin eritrocitaria incrementada.
En la HPP. adems de los hallazgos del frotis de sangre observados en la H E . muchos eritrocitos de HPP presentan formas caprichosas, con fragmentacin o forma de yema. 1.a microesferocitosis es
frecuente, y el V C M es generalmente bajo (50-70 fl). Los picnocitos
CAPTULO 43
515
Figura 43-8. Frolis de sangre de pacientes con varias lormas de HE. a) Heterocigoto simple con HE comn leve asociada con mutacin elitoptognica de espectrina. Aprciese la eliptocitosis predominante, con algunas clulas con forma de
bacilo {Hecha) y la prctica ausencia de poiquilocitos. 6) Heterocigosidad compuesta para HE comn debida a estado de
doble heterocigoto para dos mutaciones de espectrina. Ambos padres tienen HE leve. Exisien muchos eliptocitos asi como numerosos fragmentos y poiquilocitos. c) HPP. El paciente es un heterocigoto compuesto para la mutacin del lugar
de autoasociacin de espectrina a y para un defecto caracterizado por la sntesis reducida de esta protena. Apreciar la
microesferocitosis, micropoiquilocitosis y fragmentacin prominentes. Slo existen unos pocos eliptocitos. Algunos poiquilocitos estn en proceso de forma de yema (flecha), d) Ovalocitosis del Sureste Asitico (melanslca). La mayora de
las clulas son ovales, algunas de ellas contienen o una hendidura longitudinal o una arista transversal (Hecha). Vase
el texto para mayores detalles.
son frecuentes en extensiones de neonatos con HPP. La inestabilidad

trmica de los eritrocitos, originalmente publicada como diagnstica
de HPP. no es exclusiva de este trastorno y se encuentra tambin frecuentemente en los eritrocitos de la HE.
En casos difciles o casos que requieren un diagnstico molecular, estn disponibles pruebas especializadas. Estas incluyen anlisis
de protenas de membrana mediante electroforesis en gel de una dimensin, digestin selectiva irptica de la espectrina de la membrana
seguida de electroforesis en gel de una o dos dimensiones, tcnicas de
autoasociacin del dmero de espectrina. ektacitometra y anlisis de
ADNc y ADN genmico.
Los eliptocitos pueden observarse en asociacin con varios trastornos, incluyendo anemias mcgaloblsticas. anemias microcticas hipocrmicas (anemia por deficiencia de hierro y lalasemia). sndromes
mielodisplsicos y mielolibrosis. En estas situaciones, la eliptocitosis
es adquirida, y generalmente representa menos de una cuarta parte de
los glbulos rojos observados en el frolis perifrico. La historia y las
pruebas complementarias de laboratorio generalmente clarifican el
diagnstico de estos trastornos. La seudoelipiocitosis es un artefacto
de la preparacin del frolis sanguneo. Los scudoeliptocitos se encuentran slo en ciertas reas del frotis. generalmente cerca de su cola, y los ejes longitudinales de los seudoeliptocitos son paralelos,
mientras que los ejes de los eliptocitos verdaderos se distribuyen
al a/ar.
TRATAMIENTO Y PRONSTICO
El tratamiento raramente es necesario en pacientes con H E . En raros
casos, pueden requerirse ocasionalmente transfusiones de glbulos
rojos. En casos de HE y HPP graves, la esplcncctoma ha sido paliativa, ya que el bazo es el lugar del secuestro y destruccin critrocitarios. Las mismas indicaciones de la esplenectoma en la HS pueden
aplicarse a pacientes con HE sintomtica o HPP. Postesplcnccioma.
los pacientes con HE o HPP exhiben hematcritos elevados, recuentos de reticulocitos disminuidos y mejora en los sntomas clnicos.
Los pacientes deberan ser seguidos en busca de signos de descompensacin durante las enfermedades agudas. Deberan realizarse
ccografas peridicas para detectar clculos biliares. Los pacientes con
hemolisis Significativa deberan recibir suplementos diarios de folato.
OVALOCITOSIS DEL SURESTE ASIATICO

La ovalocitosis del Sureste Asitico, tambin conocida como eliptocitosis melansica o eliptocitosis estomatoctica. es un rasgo heredado
dominantemente caracterizado por la presencia de glbulos rojos ovales, muchos de los cuales contienen uno o dos aristas transversales o
una hendidura longitudinal (Fig. 43-8r/). Esta alteracin est extendida en cienos grupos tnicos de Malasia. Papua Nueva Guinea, las
Filipinas e Indonesia"*. Se han publicado numerosas alteraciones de
los eritrocitos de la ovalocitosis del Sureste Asitico, incluyendo rigidez aumentada del glbulo rojo, fragilidad osmtica disminuida, esta-
SECCIN V
5 1 6
b i l i d a d t r m i c a a u m e n t a d a , resistencia a l c a m b i o d e f o r m a por agentes
ERITROCITOS
9.
equinocticos y una expresin reducida de muchos a r t g a n o s de gl4
bulos r o j o s . A s . los g l b u l o s r o j o s d e l a o v a l o c i t o s i s d e l S u r e s t e
10.
A s i t i c o son n i c o s entre los e l i p t o c i t o s en el sentido de q u e son r g i dos c h i p e r e s t a b l e s m s q u e i n e s t a b l e s . L'n a s p e c t o a resaltar de los

e r i t r o c i t o s de la o v a l o c i t o s i s d e l Sureste A s i t i c o es su resistencia a la
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27 bp q u e c o d i f i c a n los a m i n o c i d o s 4(K) a 4 0 8 l o c a l i z a d o s en la f r o n -
13.
tera de los d o m i n i o s c i t o p l s m i c o s y de m e m b r a n a de la b a n d a 3 y la
s u s t i t u c i n del a m i n o c i d o L y s 5 6 G l u " " ' . E l l t i m o r e p r e s e n t a u n p o l i m o r f i s m o asintomtico. Se ha sugerido que la homocigosidad para
14.
l a o v a l o c i t o s i s del S u r e s t e A s i t i c o c o n d u c i r a a m o r t a l i d a d e m b r i o n a r i a " " . Los eritrocitos de la ovalocitosis del Sureste Asitico e x h i b e n u n i n a u m e n t a d a de la b a n d a 3 a la a n q u i r i n a . f o s f o r i l a c i n a u -
15.
m e n t a d a d e l a t i r o s i n a d e l a b a n d a 3 . i n c a p a c i d a d para e l transporte d e
aniones sulfato y una m o v i l i d a d rotacional y lateral m a r c a d a m e n t e
16.
restringida de la protena de la banda 3 en la m e m b r a n a .

C l n i c a m e n t e , el h a l l a z g o del 3 0 % o ms de glbulos rojos con
f o r m a o v a l e n e l frotis d e s a n g r e , a l g u n o s c o n u n a h e n d i d u r a c e n t r a l
Janilim P. Rubin H I . . Brabcc V, et al: Mutations of conserved arginines

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c l n i c a y d e l a b o r a t o r i o d e h e m o l i s i s e n u n p a c i e n t e d e los g r u p o s t nicos mencionados anteriormente, es altamente sugestivo del d i a g nstico. Un prueba til de criba es la d e m o s t r a c i n de la resistencia
de los o v a l o c i t o s o sus p a r e c i d o s a c a m b i o s en la f o r m a p r o d u c i d a por
t r a t a m i e n t o s q u e p r o d u c e n e s p i c u l a c i n e n las c l u l a s n o r m a l e s , tales
c o m o l a i n c u b a c i n d e u n a n o c h e d e los g l b u l o s r o j o s o l a e x p o s i c i n de las c l u l a s a s o l u c i o n e s s a l i n a s . El d i a g n s t i c o g e n t i c o r p i do puede hacerse mediante a m p l i f i c a c i n de la regin que contiene la
delccin de 27 bp del A D N genmico o del A D N c del reliculocito y
d e m o s t r a n d o u n a b a n d a ms c o r t a c o m p a r a d a c o n e l c o n t r o l tras e l e c troforesis.
In vivo, e x i s t e e v i d e n c i a d e q u e l a o v a l o c i t o s i s d e l S u r e s t e
A s i t i c o p r o p o r c i o n a a l g u n a p r o t e c c i n f r e n t e a t o d a s las f o r m a s d e
m a l a r i a , p a r t i c u l a r m e n t e c o n t r a las i n f e c c i o n e s i m p o r t a n t e s y m a l a r i a
22.
c e r e b r a l " " " ' . La incidencia de la ovalocitosis d e l Sureste A s i t i c o

aumenta con la edad en poblaciones afectadas por la malaria, sugiriendo una ventaja selectiva. El m e c a n i s m o de la resistencia a la m a l a r i a d e las c l u l a s d e l a o v a l o c i t o s i s d e l S u r e s t e A s i t i c o e s c o n t r o -
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Acantocitosis, estomatocitosis y trastornos relacionados

Los acanlocitos son clulas densas, contradas, con proyecciones irregulares de la superficie del glbulo rojo. Se ven el frotis
de sangre de pacientes con enfermedad heptica grave, ahetalipoproteinemia, ciertos trastornos neurolgicos hereditarios
sin abetalipoprotcinemia, y en asociacin con la heredabilidad
de ciertos polimorfismos de antgenos de glbulos rojos. Los
eritrocitos en estos trastornos se caracterizan por composicin
lipidien alterada de lu membrana del glbulo rojo con distribucin alterada de los lpidos en las bandas interna y externa
de la bicapa. Tpicamente, la anemia hemoltica asociada con
acantocitosis es de leve a moderada, y raramente requiere tratamiento. Los estomatocitos son eritrocitos caracterizados por
una hendidura transversa ancha (o estoma) encontrado en los
frotis de sangre de pacientes con una serie de trastornos de
glbulos rojos adquiridos y heredados. La estomatocitosis se
asocia frecuentemente con alteraciones hereditarias de la permeabilidad catinica del glbulo rojo. Estos trastornos se asocian frecuentemente con alteracin en el contenido catinico,
hidratacin y lpidos de membrana del glbulo rojo. Existe
gran heterogeneidad en la morfologa eritrocitaria, manifestaciones de laboratorio y curso clnico de los sndromes de estomatocitosis. La etiologa de estos trastornos de la permeabilidad catinica se desconoce.
composicin anmala de los lpidos de la membrana del glbulo rojo

y la distribucin lipdica alterada entre las bandas interna y externa de
la bicapa caracterizan estos trastornos. Pueden observarse nmeros
ms pequeos de acantocitos (menor del 10%) en pacientes con mielodisplasia. hipotiroidismo y anorexia nerviosa. Los equinocitos pueden encontrarse en los frotis de sangre de pacientes con uremia grave,
defectos glucolticos y anemia hemoltica microangioptica. y transitoriamente tras la transfusin de glbulos rojos almacenados.
ACANTOCITOSIS EN LA ENFERMEDAD HEPTICA GRAVE
Definicin
La anemia en pacientes con enfermedad heptica es de etiologa compleja'. Las causas frecuentes incluyen prdida de sangre, deficiencia
de hierro o olato. hiperesplenismo y supresin medular por alcohol,
malnutricin. infeccin con hepatitis y otros factores. Las alteraciones adquiridas de la membrana del glbulo rojo pueden contribuir a la
anemia en estos pacientes; una es un sndrome de hemolisis con acantocitosis o clulas "espoln", denominada anemia de clulas con espoln'. Aunque slo un pequeo nmero de pacientes con enfermedad heptica terminal desarrollan anemia de clulas con espoln, la
incidencia de la enfermedad heptica es tan alta que estos individuos
suponen la mayora de los casos de acantocitosis observados en la
prctica clnica.
Etiologa y patognesis
ACANTOCITOSIS
Los glbulos rojos espiculados se clasifican en dos iipos. acantocitos
y equinocitos. Los acanlocitos son clulas densas, contradas, con
proyecciones irregulares de la superficie del glbulo rojo que varan
en anchura y longitud. Los equinocitos tienen proyecciones pequeas,
uniformes, extendidas incluso ms all de la circunferencia del glbulo rojo. Estas diferencias se observan claramente en las micrografas electrnicas escaneadas (vase la Tabla 22-3)'. pero pueden ser difciles de verificar en los frotis estndar de sangre perifrica. Los
acanlocitos se acompaan casi siempre de equinocitos. pero los equinocitos pueden estar presentes solos. Diagnsticamente, la distincin
no es fundamental, y los trastornos de clulas espiculadas se clasifican generalmente juntos. Los adultos normales pueden tener hasta un
3% de eritrocitos espiculados en el frotis. encontrndose niveles ms
altos en pacientes con esplenectoma funcional o real, tras la ingestin
de alcohol o ciertos medicamentos (p. ej.. ndometacina. salicilatos.
furosemida). y en nios prematuros (media de 5.5%. rango I%-25%).
Las clulas espiculadas. particularmente los equinocitos. son artefactos frecuentes de la preparacin de la extensin de sangre.
Los acantocitos estn presentes en los frotis de sangre de pacientes con enfermedad heptica grave, abetalipoproteinemia. ciertos
trastornos neurolgicos hereditarios sin abetalipoproteinemia. y en
asociacin con la heredabilidad de ciertos polimorfismos de antgenos de glbulos rojos tales como el grupo sanguneo McLeod. La
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en M t t captulo son: HP. seudohipercalcmia; sndrome HARP, hipoprebetalipoproteineniia. acantocitosis. retinitis pigmentosa, y degeneracin plida con depsito de hierro: HSt. estomatocilosN hereditaria:
M C H C . concentracin media de hemoglobina corpuscular: V C M . volumen corpuscular medio: MTP. protena de transferencia microsomal.
La formacin del acantocito in vivo es un proceso de dos etapas que

implica la acumulacin de colesterol libre (no csterificado) en la
membrana del glbulo rojo y el remodelado de los glbulos rojos deforma anormal por el bazo \ Los acantocitos provienen de la adquisicin aumentada de colesterol libre desde el plasma debido a ndices
colesterol/lipoprotenas alterado . En la enfermedad heptica grave,
un ndice muy alto de colesterol libre respecto a los fosfolpidos se
encuentra en las lipoprotenas. El colesterol se reparte adecuadamente en la membrana, donde preferentemente se asocia con la banda externa, hacindola menos fluida. El bazo intenta remodelar la membrana originando eritrocitos rgidos, esfricos, con las proyecciones
espiculadas caractersticas (Fig. 44-1). Con el tiempo, estas clulas
poco delbrmablcs tienen dificultad para superar los estrechos sinusoides de la circulacin esplnica y son hemolizadas (Cap. 5).
J
Aspectos clnicos
La anemia de clulas con espoln se caracteriza por una anemia hemoltica rpidamente progresiva con gran nmero de acantocitos en el
frotis de sangre' . La esplenomegalia y la ictericia se vuelven ms
prominentes acompandose de ascitis grave, ditesis hemorrgica y
encefalopata heptica. La anemia de clulas con espoln es ms frecuente en pacientes con enfermedad heptica alcohlica, pero se han
descrito sndromes clnicos similares en asociacin con enfermedad heptica metasttica avanzada, cirrosis cardaca, enfermedad de Wilson.
hepatitis fulminante y enfermedad heptica colesttica infantil".
67
Aspectos de laboratorio
La mayora de los pacientes tienen anemia moderada con un hematcrito del 20% al .30%. hiperbilirrubinemia indirecta marcada y evidencia de laboratorio de enfermedad hepatoeelular grave. Los frotis
519
520
SECCIN V
ERITROCITOS
Figura 44-1. Frotis de sangre de un paciente con cirrosis heptica y anemia con clulas con espoln. El efecto condicionante del bazo se demuestra por la forma esferoidal de las clulas y el remodelado de las espiculas. (De Cooper y cois.
con permiso.)
sanguneos revelan acantocitosis significativa (Fig. 44-1). Se encuentran en algunos pacientes equinocitos. clulas en diana y microcsfcrocitOS, muchos con espiculas muy finas.
celiaca, retinitis pigmentosa y acantocitosis encontrada en personas

de diversas procedencias tnicas "".
1
La anemia hemoltica con clulas en espoln debera distinguirse de
otros sndromes hemolticos asociados con enfermedad heptica, incluyendo: 1) hemolisis leve, crnica con esferocitos ocasionales observados en pacientes con esplcnomegalia congestiva. 2) hemolisis
transitoria asociada con metamorfosis grasa del hgado e hipertrigliceridemia (la cual parece tener una relacin causal con la hemolisis).
3) anemia hemoltica transitoria con estomatocitosis y 4) anemia hemoltica con glbulos rojos rgidos y ocasionalmente espiculados
(equinocitos) que se han publicado en alcohlicos malnutridos con
hipofosfatemia grave. La anemia de clulas con espoln parece diferir del sndrome de Zievc. un sndrome mal definido de hiperlipoproteinemia. ictericia y anemia hemoltica esferoctica que se observa en
pacientes alcohlicos con enfermedad heptica".
Tratamiento, curso y pronstico

La anemia de la anemia con clulas con espoln no es generalmente un
problema clnico significativo, pero puede agravar anemias preexistentes, p.ej.. la debida a sangrado gastrointestinal, hasta el punto de requerirse transfusin de hemates. La duracin de la vida de las clulas con
espoln est marcadamente disminuida debido al secuestro esplnico, y.
como sera de esperar, la hemolisis cede tras la esplenectoma. Sin embargo, la esplenectoma es un procedimiento peligroso y potencialmente mortal en estos pacientes crticamente enfermos, y generalmente no
est recomendada. La anemia de clulas con espoln es un marcador clnico ominoso de las etapas terminales de la enfermedad heptica.
Previamente a la disponibilidad del trasplante heptico, los pacientes
que alcanzaban esta etapa raramente vivan ms de unas pocas semanas.
ABETALIPOPROTEINEMIA (SNDROME DE BASSEN-KORNZWEIG)
Definicin
La abetalipoproteinemia es un trastorno autosmico recesivo caracterizado por enfermedad neurologica atxica progresiva, enfermedad
El defecto molecular principal en este trastorno es un fallo en la sntesis

o secrecin de lipoprotenas que contienen productos del gen de la apoprotena B " . En algunos pacientes, esto se debe a la prdida de la protena de transferencia microsomal (MTP). que cataliza el transporte de
triglicridos. ster de colestcrol y fosfolpidos desde las superficies fosfolipdicas -"". La protena de transferencia microsomal, un helero dmero de la isomerasa de disulfato de protena y una gran subunidad de
88 kDa. se localiza en la luz de los microsomas hepticos y epitelio intestinal, los lugares de sntesis de lipoprotenas. Adems de la apolipoprotena B. la protena de transferencia microsomal es el nico componente especfico de tejido requerido para la secrecin de lipoprotenas
que contienen apoprotena B. Todas las lipoprotenas que contienen
apoprotena B estn ausentes en el plasma; consecuentemente, los triglicridos preformados no se transportan desde la mucosa intestinal, y
los triglicridos plasmticos estn casi ausentes". Los niveles plasmticos de colesterol y fosfolpidos estn marcadamente disminuidos, con
un aumento relativo de la esfingomielina a expensas de la lecitina.
1
En esta enfermedad, los precursores medulares de glbulos rojos,

glbulos rojos nucleados y reticulocitos tienen forma normal. La acantocitosis se vuelve aparente conforme los glbulos rojos maduran en la
circulacin, empeorando conforme el glbulo rojo envejece"'. Los glbulos rojos normales incubados en el suero abetalipoproteinmico no
producen acantocilos, pero los glbulos rojos normales adquieren cambios acantocticos cuando se transfunden en un receptor abetalipoproteinmico. Las protenas de membrana eritrocilarias son normales, pero
los lpidos no . El ndice colesterol respecto a fosfolpidos est normal
o ligeramente aumentado, reflejando los cambios en la distribucin de
fosfolpidos del plasma y una disminucin en la actividad de la lecitincolesterol aciltransl'erasa (LCAT). La concentracin de fosfatidilcolina est disminuida, y la esfingomielina est proporcionalmente
aumentada. Se ha sugerido que en los aeantocitos abetalipoproteinmicos. el exceso de esfingomielina se limita preferencialmente a la
banda externa de la bicapa de la membrana, causando una expansin
de su rea de superficie que puede ser responsable de las irregularidades del contorno de la superficie celular.
17
CAPTULO 44
ACANTOCITOSIS, ESTOMATOCITOSIS Y TRASTORNOS RELACIONADOS
Aspectos clnicos
El trastorno se manifiesta en el primer mes de vida mediante esteatorrea. La biopsia intestinal tpicamente revela engrosamiento de las
clulas mucosas con depsitos de lpidos. La retinitis pigmentosa,
qiie con frecuencia termina en ceguera, y las alteraciones neurolgicas progresivas caracterizadas por ataxia y temblores de intencin se
desarrollan entre los 5 y 10 aos de edad, y progresan hacia la muerte en la segunda o tercera dcadas".
521
preceder al comienzo de los sntomas neurolgicos. El mecanismo de

la acantocitosis en la corea-acantocitosis es desconocido. Los lpidos
plasmticos y de la membrana eritrocitaria. as como la composicin de
cidos grasos de la membrana, son normales excepto por el alto contenido de cidos grasos saturados '. La fluidez de la membrana del glbulo rojo est disminuida, y las partculas intramembranosas estn distribuidas al azar, presumiblemente debido a la fluidez lipdica alterada.
La protclisis aumentada de anquirina. banda 3 y protena 4.2 y la fosforilacin aumentada de las protenas de membrana, especialmente de
la banda 3, pueden contribuir al cambio en la forma celular". L'na mutacin puntual cerca del COOH-terminal de la banda 3 se ha identificado en una familia con corea-acantocitosis inusual .
2
27
Estos pacientes generalmente tienen una anemia leve con ndices de

glbulos rojos normales y recuentos de reticulocitOS normales o ligeramente aumentados " " " \ La acantocitosis es prominente, oscilando
desde alrededor del 50% al 90'} de los glbulos rojos. A pesar de las
alteraciones de los lpidos y de la frecuente deficiencia concomitante
de vitamina E, la hemolisis experimentada por estos pacientes es leve. especialmente cuando se compara con pacientes con anemia con
clulas con espoln (vase ms adelante). Se ha sugerido que el bazo
grande, congestivo, en pacientes con hipertensin portal y la anemia
con clulas con espoln empeora la hemolisis, mientras el bazo es
normal en pacientes con abetalipoproteinemia.
1
Se han descrito sndromes de neuroacantocitosis hereditarios distintos a la corea-acantocitosis. Estos incluyen: 1) un sndrome heredado recesivamente con acantocitosis. lies, parkinsonismo y enfermedad ocasional de la neurona motora: 2) una miopata mitocondrial con
encefalopata, acidosis lctica, sntomas tipo enfermedad vascular
cerebral y acantocitosis: 3) enfermedad de Hallervorden-Spatz (demencia progresiva, distona. espasticidad. degeneracin plida y retiniana) con acantocitosis. y 4) sndrome HARP (hipoprebetalipoproteinemia. acantocitosis. retinitis pigmentosa y degeneracin plida
con depsito de hierro).
Grupos sanguneos Kell y Lutheran
Los trastornos relacionados hipobetalipoproteinemia. abetalipoproteinemia normotrigliceridmica y enfermedad con relencin de quilomicrones se asocian con produccin parcial de lipoprotenas que condenen apolipoprotena B o con la secrecin de lipoprotenas que
contienen formas truncadas de apolipoprotena B" " . Los pacientes
con estos trastornos tambin pueden presentar enfermedad neurolgica y acantocitosis. dependiendo de la gravedad del defecto subyacente. Incluso pacientes con hipobetalipoproteinemia heterocigota
pueden tener acantocitosis. pero tpicamente no la tienen '.
:
Sndrome McLeod. El sndrome McLeod es una anomala ligada al X del sistema de grupo sanguneo Kell caracterizado por una
anemia hemoltica leve compensada con acantocitosis variable y. en
algunos pacientes, miopata o corea de comienzo tardo"" "". El antgeno Kell consta de dos componentes proteicos principales: una protena de 37 IcDa que transporta el anlgcno Kx. una molcula precursora necesaria para la expresin del antgeno Kell. y una protena de
93 kDa que transporta el antgeno del grupo sanguneo Kell. Los glbulos rojos con el fenotipo McLeod no tienen antgeno Kx detcctable.
y tienen marcada deficiencia de la protena de 93-kDa que transporta
el antgeno Kell. El gen XK codifica un nuevo transportador integral
de la membrana de 444-aminocidos. y se han identificado en pacientes McLeod mutaciones del gen XIC"~' . Los varones hemicigotos
que pierden el Kx tienen del 8% al 85% de acantocitos en el frotis de
sangre y hemolisis leve, compensada. Debido al mosaicismo de glbulos rojos producido por la inactivacin del X. las mujeres portadoras heterocigotas pueden tener acantocitos ocasionales en el frotis de
sangre-"', y las mujeres con inactivacin marcadamente sesgada del X
pueden tener sntomas ms graves .
:
El tratamiento incluye restriccin diettica de triglicridos y suplementos de vitaminas A. K. D y E " . Estn disponibles para utilizar formas hidrosolubles de vitamina E. tales como el succinato polietilen
glucol de D-a-tocoferol. El papel de la vitamina E en la fisiopatologa
y sintomatologa clnica de la abetalipoproteinemia es desconocido.
Se ha sugerido que la deficiencia de vitamina E es el estmulo principal para las manifestaciones secundarias de la enfermedad tales como
la neuropata. Esto est basado en las observaciones de que la vitamina E puede estabilizar o incluso mejorar las alteraciones ncuromuseuIares y rctinianas en estos pacientes, y porque una neuropata similar
se ha observado en pacientes con colestasis crnica. Las deficiencias
clnicamente evidentes de vitaminas A o D se observan raramente.
ACANTOCITOSIS CON ENFERMEDAD NEUROLGICA
Y LIPOPROTENAS NORMALES
Sndrome corea-acantocitosis
La corea-acantocitosis es un trastorno raro autosmico recesivo caracterizado por acantocitosis normolipoproteinmica y enfermedad neurodegenerativa progresiva con comienzo en la adolescencia o en la vida adulta-.
La corea-acantocitosis se caracteriza por disquinesia orofacial progresiva
con tics. corea de miembros, movimientos de labio y lengua: hipotona y
atrofia muscular neurogenica: reflejos disminuidos o alsenles, y creatin
fosfoquinasa srica aumentada. 1.a ncuroimagen demuestra alteraciones
del pulamen y de la cabeza del caudado' . Aunque se han descrito los sndrome-, vanante-, de corea-acantocitosis. el reciente ligamiento de la corea-acantocitosis en 11 familias afectas de diversas procedencias tnicas a
la regin 6-cM de 9q21 sugiere un tnico locus de la enfermedad-' .
1
Estos pacientes no estn anmicos, y la supervivencia del glbulo

rojo est slo ligeramente disminuida. En algunos, la acantocitosis puede
11
Los glbulos rojos de McLeod deberan distinguirse de los glbulos rojos Kell nulos (K,,). que tienen una forma normal. En las clulas
K . slo est ausente la glucoprotena transportadora de 93-kDa del antgeno Kell. mientras que estas clulas tienen el doble de cantidad del
antgeno K x " . Es importante identificar a los pacientes con sndrome
de McLeod porque si reciben transfusiones pueden desarrollar anticuerpos que son compatibles slo con glbulos rojos del sndrome
McLeod.
El fenotipo McLeod se ha descrito en asociacin con enfermedad granulomatosa crnica de la infancia, retinitis pigmentosa y
distrofia muscular de Duchenne. Estas manifestaciones variables
pueden ser debidas a sndromes gnicos contiguos, ya que el locus
gentico de estos trastornos es X p 2 1 E s t o puede explicar los hallazgos ocasionales de equinocitos o csiomatocitos en la distrofia de
Duchenne o un trastorno corciforme en algunas personas con fenotipo McLeod. De hecho, algunas personas con fenotipo McLeod exhiben aspectos de laboratorio de miopata y. ms tarde en la vida, un
trastorno neurolgico que se manifiesta en primer lugar con arrcl'lexia y. tras la quinta dcada, progresa a distona y movimientos coreiformes.
0
Grupo sanguneo Ludieran.

Aproximadamente I de 3.000 a
5.000 personas heredan dominantemente un inhibidor activo. InlLn).
que suprime la expresin de L u ' y Lu". los antgenos principales del
sistema del grupo sanguneo Lutheran. Los pacientes con el fenotipo
522
SECCIN V
44-1
ERITROCITOS
Heterogeneidad de los sndromes de estomatocitosis hereditaria

Sndromes intermedios
Estomatocitosis (hidrocitosis)
Hemolisis
grave
Hemolisis
leve
Crlohidrocltosis
Xerocitosis
estomatoctica
Xerocitosis con
fosfatidilcolina
alta
Xerocitosis
Moderada
Hemolisis
Grave
Leve-moderada
Moderada
Leve
Moderada
Anemia
Grave
Leve-moderada
Leve-moOerada
Ninguna
Leve
Moderada
Estomatocitos
Estomatocitos
Estomatocitos o normal
Estomatocitos
Dianas
Dianas, equinocitos
110-150
95-130
90-105
91-98
84-92
100-110
24-30
26-29
34-40
33-39
34-38
34-38
Muy disminuida
Frotis de sangre
3
V C M ( 8 0 mm-IOOmm )'
M C H C (32%-36%)
Fragilidad osmtica
no incubada
Muy aumentada
Aumentada
Normal
Disminuida
Muy disminuida
RBC Na- (5-12)
60-100
30-60
40-50
10-20
10-15
10-20
RBC K- (90-103)
20-55
40-85
55-65
75-85
75-90
60-80
RBC Na* + K' (95-110)
110-140
115-145
100-105
87-103
93-99
75-90
Contenido en fosfatidil
colina
Normal
+ / - aumentado
Normal
Normal
Aumentado
Normal
No
No
Si
No
No
Autohemlisis en (rio
Electo de la
esplenectoma
Herencia
dominante.
Bueno
Bueno
Bastante
?pobre
Autosmica
dominante
? autosmica recesiva
Autosmica
dominante
Autosmica
dominante
Autosmica
dominante
Autosmica
dominante
Autosmica
Valores en parntesis son el rango normal

Los valores para sodio, potasio y sodio potasio son mEq/l RBC
' La esplenectoma puede estar contraindicada en eslos sndromes, ver texto para detalles Reimpreso con permiso de la Relerencia 8.
!
/- / Lu(a-b-) pueden tener alteraciones de la forma de los glbulos

rojos, incluyendo poiquilocitos y acantocitos. sin evidencia de anemia o hemolisis". La fragilidad osmtica de los eritrocitos frescos
In(Ln) I.u(a-b-) es normal, pero, tras incubacin, las clulas pierden
potasio y se vuelven osmticamente resistentes". La identidad del inhibidor no se ha identificado todava.
ESTOMATOCITOSIS
DESHIDRATADA/XER0CIT0SIS
HEREDITARIA
Definicin
La estomatocitosis hereditaria deshidratada, tambin conocida como xerocitosis hereditaria o desicocitosis. es la forma ms frecuente de los sndromes de estomatocitosis hereditaria " -". El fenotipo predominante asociado con este trastorno es una anemia hemoltica autosmica dominante
con deshidratacin del glbulo rojo y fragilidad osmtica disminuida -' .
Recientemente, este fenotipo se ha extendido para incluir prdida fetal recurrente. Iridmpsfetalis y seudohipercalemia (vase ms adelante).
4 4
ACANTOCITOSIS EN OTRAS ENFERMEDADES
Un pequeo nmero de acantocitos aparecen en la malnutricin

provocada por diversas causas, incluyendo anorexia nerviosa y fibrosis qustica. La forma del glbulo rojo se normaliza tras la restauracin del adecuado estado nutricional. La acantocitosis muy leve (0.5%-2%) es frecuente en el 20% al 65% de pacientes con
hipotiroidismo"'. Como el hipotiroidismo es mucho ms frecuente
que los otros trastornos que causan glbulos rojos espieulados. el hallazgo de acantocitos en el frotis de sangre debera llevar a considerar
rpidamente la funcin tiroidea del paciente. Esta asociacin puede
desenmascarar casos no diagnosticados de hipotiroidismo.
41
El defecto de permeabilidad subyacente es complejo y afecta a una
prdida neta de potasio de los glbulos rojos (normalmente alrededor
del 20%) que no se acompaa de una ganancia proporcional de sodio . Consecuentemente, el contenido neto intracelular de cationes
y el contenido de agua celular estn disminuidos. En algunos casos,
los eritrocitos tambin tienen lpidos de membrana aumentados, particularmente fosfatidilcolina. y contenido en 2.3-BPG reducido . No
se han apreciado alteraciones cuantitativas de los lpidos y protenas
de membrana, excepto un aumento de la gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa asociada a la membrana.
4144
45
ESTOMATOCITOSIS Y TRASTORNOS RELACIONADOS

Los estomatocitos son eritrocitos caracterizados por una hendidura
ancha transversa o estoma (por eso estomatocitos) (vase la Fig.
42-3)"'. No existe teora uniforme para explicar esta alteracin
morfolgica, la cual es un artefacto resulta del plcgamiento de las
clulas durante la preparacin del frotis sanguneo. Los estomatocitos se observan en una serie de trastornos adquiridos y hereditarios. Los timos se asocian con frecuencia con alteraciones hereditarias en la permeabilidad cannica del glbulo rojo que puede
asociarse con hidratacin alterada del glbulo rojo o de los lpidos
de la membrana . Las alteraciones de la hidratacin del eritrocito oscilan desde los extremos de deshidratacin y sobrehidratacin.
Estas variantes se han dividido en categoras provisionales clasificadas segn la gravedad clnica, morfologa, contenido cannico,
composicin de lpidos y protenas, gentica y respuesta a la esplenectoma (Tabla 44-1 f.
JI 4 :
La base gentica precisa de este trastorno permanece desconocida. La estomatocitosis hereditaria deshidratada se ha mapeado en el
16q23-qter"\
Aspectos clnicos
Los pacientes pueden presentarse con anemia hemoltica compensada,
ictericia, esplenomegalia y clculos biliares. Recientemente, este sndrome se ha extendido para incluir prdida fetal recurrente, hidrops fetalis y seudohipercalemia familiar ( F P ) . Los individuos con FP se
presentan con hipcrcalemia asintomtica. atribuida a una penneabilidad pasiva alterada de potasio a travs de la membrana del glbulo rojo in vitro, similar a la atribuida a la defectuosa en la xerocitosis *. En
aproximadamente un tercio de los pacientes con xerocitosis. existe
seudohipercalemia - ''. La xerocitosis. hidrops fetalis y seudohipercalemia se han ligado en varias familias'" . Parece que existe penetran4 : 4 7
4 4
Figura 44-2. Estomatocitosis y variantes. La extensin de sangre perifrica de pacientes con xerocitosis hereditaria (desicocitosis) a), estomatocitosis (hidrocitosis) b). y estomatocitosis adquirida debida a enfermedad heptica alcohlica c). (Paneles a) y b) reimprimidos con permiso de Lande y Mentzer'-.)
cia variable en este trastorno, con disparidad significativa en la sintomatologa clnica entre los individuos afectados en la misma familia .
Los anlisis de ligamiento gentico han mapcado el locus de FP en la
misma localizacin de la xerocitosis. apoyando la hiptesis de que estos sndromes se deben a mutaciones diferentes del mismo gen .
cuales son ms prominentes en frotis frescos, pero frecuentemente se

observan clulas diana, desicocitos y clulas espiculadas (Fig. 44-2).
En algunas de las clulas, la hemoglobina est concentrada ("en
charco") en discretas reas sobre la periferia de la clula. La fragilidad osmtica critrocitaria incubada est disminuida.
El cuadro hemalolgico es aqul de anemia hemoltica de leve a moderada con aumento de la concentracin media de hemoglobina corpuscular (MCHC), un reflejo de la deshidratacin celular. Frecuentemente, el volumen corpuscular medio ( V C M ) est levemente
aumentado, un artefacto de los contadores electrnicos del tipo
Coulter. En estos contadores, la conversin del pulso de altura (procedente de la resistencia de una clula pasando a travs de un campo
elctrico) al volumen celular es dependiente de la forma celular. Los
xerocitos no se deforman al mismo grado que las clulas normales,
lo que causa que el V C M sea alrededor de un 10^5 demasiado alto.
El hematcrito tambin est afectado porque se calcula desde el
V C M . Los frotis sanguneos no siempre revelan estomatocitos, los
La mayora de los pacientes presentan slo anemia leve, y no se requiere tratamiento". Estos pacientes deberan recibir suplementos de
folato y monitorizarse en busca de complicaciones de hemolisis.
Los efectos de la esplenectoma han sido variables, con muchos pacientes con xerocitosis experimentando poca o ninguna mejora en su
anemia. Se ha sugerido que los xerocitos estn tan comprometidos funcionalmcntc que se detectan y eliminan en otras reas del sistema macrofgico-monoctico. La esplenectoma debera considerarse cuidadosamente en los pacientes con xerocitosis hereditaria. Varios pacientes
han desarrollado hipcrcoagulabilidad tras la esplenectoma. que conlleva que a episodios trombticos amenazantes para la vida . Es importante apreciar que todos los casos de trombosis han ocurrido tras la es-
51
52
Jl
524
SECCIN V
plencctoma. In vino, los eritrocitos estoniatocticos de un individuo

con xerocitosis cspleneetomizado demostr adherencia cndotelial aumentada en comparacin con los eritrocitos estomatocticos de miembros familiares no esplenectomizados sin hipercoagulabilidad'- . En un
paciente con xerocitosis hipercoagulable. la pentoxifilina disminuy la
adherencia del glbulo rojo' . Afortunadamente, la mayora de los pacientes con estomatocitosis hereditaria son capaces de mantener un nivel de hemoglobina adecuado, por lo que la esplenectoma no es necesaria. El tratamiento de los pacientes esplenectomi/ados con
Coumadin a largo pla/o ha tenido resultados variables. En unos pocos
casos graves, la hipertransfusin de eritrocitos ha sido beneficiosa.
Desafortunadamente, este procedimiento se complica por la sobrecarga
de hierro, un problema significativo incluso en ausencia de transfusin.
1
Los neonatos con xerocitosis han requerido fototerapia, transfusin de glbulos rojos y. en algunos casos, exanguinotransfusin. para el tratamiento de la anemia e hiperbilirrubinemia. En unos pocos
casos, la transfusin intratero ha sido necesaria. La presencia de hidrops fetalis no es un predictor de la gravedad de la anemia ms tarde en la vida, con algunos bebs experimentando posteriormente poca o ninguna anemia en la infancia.
ESTOMATOCITOSIS HEREDITARIA-HIDROCITOSIS
Definicin e historia
Los sndromes de estomatocitosis hereditaria sobrehidratada (HSt).
tambin conocidos como hidrocitosis hereditaria, se caracterizan por
una anemia hemoltica heredada dominantemente con sobrehidratacin
de glbulos rojos y macroeitosis. Este sndrome fue descrito por vez.
primera por Lock y cois, en una nia con anemia hemoltica heredada
dominantemente cuyo frotis sanguneo contena glbulos rojos con una
hendidura transversa ancha, estomatocitos". Ms tarde, el transpone
anormal de cationes y la sobrehidratacin celular, claves de este trastorno, fueron descubiertas por Zarkowsky y cois.
56
I .a lesin principal implica una permeabilidad del sodio que conduce a
un aumento en el contenido de sodio y agua inlracelular y una disminucin leve en el potasio intracelular"Esto va seguido por un
aumento compensatorio en el transporte activo de sodio y potasio por la
bomba ATPasa Na*-K'. la cual normalmente mantiene las concentraciones de sodio intracelular baja y de potasio alta, y por un consiguiente aumento en la gluclisis. Sin embargo, la hiperactividad de la bomba
es incapaz de compensar la amplia permeabilidad aumentada del sodio.
La base molecular de este defecto de la permeabilidad es desconocido.
La fragilidad osmtica de los hidrocitos est marcadamente
aumentada porque muchos de los glbulos rojos hinchados alcanzan su volumen crtico aemoltieo . Por razones no explicadas, los
lpidos de membrana de los glbulos rojos y. consecuentemente, el
rea de superficie de la membrana estn tambin aumentados, pero
este aumento en el rea de superficie es insuficiente para corregir
la fragilidad osmtica. La deformabilidad del glbulo rojo est disminuida.
Se observ que los glbulos rojos de algunos pacientes con estomatocitosis hereditaria sobrehidratada (HStl pierden una protena integral de la membrana de 31 kDa denominada hunda 7.2l> o estomatina'*. Grados variables de deficiencia en estomatina fueron descritos
posterionnente en la mayora pero no en todos los pacientes con HSt -**.
Sin embargo, el ADNc de estomatina de varios pacientes con estomatocitosis hereditaria fue normal - . Los ratones que pierden la estomatina no exhiben anemia hemoltica. y sus eritrocitos son normales
en morfologa. ndices celulares, contenido de cationes y estado de
hidratacin'' . Estos resultados sugieren que un defecto de estomatina
no es el defecto primario en HS. pero que puede estar implicado en
una ruta reguladora del volumen del glbulo rojo hasta ahora no descubierta.
57
60
61
ERITROCITOS
Aspectos clnicos
Los sndromes de hidrocitosis son mucho menos frecuentes que los trastomos de xerocitosis. Existe una anemia de moderada a grave ''''""'. La
ictericia y la esplenomegalia son frecuentes, como lo son las complicaciones de la hemolisis crnica, p. cj.. colelitiasis. Se ha descrito una tendencia a la sobrecarga de hierro, independiente del estado de transfusin
o de la esplenectoma. Ninguna otra alteracin orgnica sistmica se ha
descrito. Se han publicado anemia neonatal e hiperbilirrubinemia.
4
El frotis de sangre revela estomatocitosis franca (Fig. 44-2). Adems
de la anemia. los ndices de los glbulos rojos muestran MCHC disminuida y V C M elevado (Tabla 44-1). En algunos pacientes la macroeitosis es extrema, con el V C M de hasta 150 fl. La fragilidad osmtica eritrocitaria est marcadamente aumentada.
La mayora de los pacientes con hidrocitosis padecen anemia significativa a lo largo de su vida. Parecido a otros pacientes con esferocitosis hereditaria (Cap. 43). estos pacientes deberan seguirse en busca
de complicaciones de la hemolisis, p. ej.. colelitiasis o infeccin por
parvovirus. y deberan recibir suplementos de folato.
Los resultados de la esplenectoma en este grupo de trastornos ha
sido variable". En algunos pacientes, la anemia hemoltica mejora,
aunque con frecuencia no se corrige completamente, mediante la esplenectoma. mientras que en otros la gravedad de la hemolisis no
cambia. La esplenectoma debera considerarse cuidadosamente en
pacientes con este trastorno. Como los pacientes con xerocitosis. varios pacientes con hidrocitosis han desarrollado hipercoagulabilidad
tras la esplenectoma. conduciendo a episodios trombticos catastrficos '. In vivo, los trombombolos venosos predominan, a veces complicndose con hipertensin pulmonar o portal. Este riesgo trombtico es independiente de la trombosis postesplenectoma, y todos los
casos de trombosis se han dado en pacientes esplenectomizados. El
tratamiento de pacientes esplenectomizados con Coumadin a largo
plazo ha tenido resultados variables . En casos graves, la hipertransfusin de eritrocitos ha sido beneficiosa. Desafortunadamente, este
procedimiento se complica con la sobrecarga de hierro, un problema
significativo incluso en ausencia de transfusin.
4
45
Los neonatos con hidrocitosis han necesitado fototerapia, transfusin de glbulos rojos y. en algunos casos, exanguinotransfusin
para el tratamiento de la anemia c hiperbilirrubinemia.
SNDROMES INTERMEDIOS
Algunos de los casos publicados de estomatocitosis hereditaria comparten aspectos tanto de la xerocitosis hereditaria como de la hidrocitosis hereditaria. Estos trastornos se han caracterizado como sndromes
intermedios (Tabla 44-1 )\ Caractersticamente, estos pacientes tienen
tanto estomatocitos y/o clulas en diana en el frotis de sangre. La fragilidad osmtica eritrocitaria es normal o ligeramente aumentada. La
permeabilidad al sodio y potasio del glbulo rojo est algo aumentada,
pero la concentracin intracelular de cationes y el volumen del glbulo
rojo son normales o ligeramente reducidos. En unos pocos pacientes,
las clulas rojas sufren hemolisis espontnea in vitro tras almacenamiento a 5C ( 4 I F ) . de ah la designacin de erioliidrocitosis ''.
wfi
Se ha descrito una anemia hemoltica heredada dominantemente

con estomatocitosis. clulas diana ocasionales y esferocitos. as como
fragilidad osmtica disminuida, en la que la alteracin principal de la
membrana del glbulo rojo implicaba un aumento de casi el 50% de
fosfatidilcolina y una disminucin correspondiente en fosfatidiletanolamina '' . En preparaciones frescas, alrededor del 30% de las clulas eran estomatocitos. La base molecular de este sndrome es incierta. Como las alteraciones en la composicin de fosfolpidos de la
66
CAPTULO 44
ACANTOCITOSIS, ESTOMATOCITOSIS Y TRASTORNOS RELACIONADOS
m e m b r a n a no se ha i n v e s t i g a d o s i s t e m t i c a m e n t e , no se sabe si el
2.
trastorno representa un entidad c l n i c a distinta.

3.
SNDROME DE DEFICIENCIA DE Rh
4.
E l s n d r o m e d e d e f i c i e n c i a d e R h d e s i g n a a i n d i v i d u o s raros q u e t i e n e n o e x p r e s i n del a n t g e n o R h a u s e n t e ( R h , ) o m a r c a d a m e n t e r e -
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n u
ducido ( R h
n l i > l
) . a n e m i a h e m o l t i c a d e leve a m o d e r a d a a s o c i a d a c o n
5.
la p r e s e n c i a de c s t o m a t o c i t o s . y e s f e r o c i t o s o c a s i o n a l e s en el f r o t i s de
4
sangre p e r i f r i c a * * . L a e s t r u c t u r a , l o c a l i z a c i n y f u n c i o n e s p o s i b l e s
6.
d e los a n t g e n o s R h s e r e v i s a n e n e l C a p t u l o 1 3 7 .
L a s bases g e n t i c a s d e l s n d r o m e d e d e f i c i e n c i a d e R h son h e t e -
7.
tipo amorR h E ~ " ' . E l tipo
8.
r o g n e a s , y a l m e n o s d o s g r u p o s p u e d e n ser d e f i n i d o s . E l
fo se d e b e
regulatorio
a m u t a c i o n e s de los polipptidos R h D y
se d e b e a m u t a c i o n e s d e R H 5 0 . u n m o d u l a d o r d e la e x -
presin del gen Rh
. L o s estudios d e estos raros p a c i e n t e s han p r o -
9.
p o r c i o n a d o e v i d e n c i a de q u e t a n t o e l locus R h c o m o d e l R h 5 0 se r e quieren
para
la
expresin
funcin
del
Rh
como
complejo
m u l t i m r i c o e n l a m e m b r a n a del g l b u l o r o j o .
L o s g l b u l o s r o j o s d e a l g u n o s p a c i e n t e s Rh | t i e n e n f r a g i l i d a d
U
10.
11.
o s m t i c a a u m e n t a d a reflejando una marcada reduccin del rea de

7
s u p e r f i c i e d e l a m e m b r a n a . Estas c l u l a s estn t a m b i n d e s h i d r a t a das, c o m o indica el contenido d i s m i n u i d o de cationes y agua celular
12.
y la d e n s i d a d c e l u l a r a u m e n t a d a . El t r a n s p o r t e de p o t a s i o y la a c t i v i d a d d e l a b o m b a N a ' / K * estn a u m e n t a d a s , p o s i b l e m e n t e d e b i d o a l a
reticulocitosis. La anemia hemoltica mejora con esplenectoma.
13.
DEFICIENCIA FAMILIAR DE LIPOPROTENAS DE ALTA DENSIDAD
14.
L a d e f i c i e n c i a g r a v e o ausencia d e l i p o p r o t e n a s d e a l t a d e n s i d a d c o n d u c e a l a a c u m u l a c i n d e esteres d e c o l e s t e r o l e n m u c h o s t e j i d o s ,
15.
c o n d u c i e n d o a los h a l l a z g o s c l n i c o s de g r a n d e s a m g d a l a s n a r a n j a s y
hepatoesplenomcgalia.
Las
manifestaciones
hematolgicas
publi-
cadas i n c l u y e n u n a a n e m i a h e m o l t i c a m o d e r a d a m e n t e g r a v e c o n e s t o m a t o c i t o s i s " ' . L o s a n l i s i s d e los l p i d o s d e l a m e m b r a n a han d e -
16.
17.
mostrado un bajo c o n t e n i d o en colesterol que c o n d u c e a un ndice

d i s m i n u i d o de c o l e s t e r o l r e s p e c t o a los f o s f o l p i d o s y un a u m e n t o r e -
18.
lativo en fosfatidilcolina a expensas de e s f i n g o m i e l i n a .

19.
ESTOMATOCITOSIS ADQUIRIDA
20.
U n o s pocos c s t o m a t o c i t o s ( d e l 3 % a l 5 % ) s e encuentran h a b i t u a l m e n l e
e n frotis d e sangre d e personas n o r m a l e s . U n anlisis prospectivo d e f r o -
21.
tis de un gran n m e r o de pacientes hospitalizados revel u n a i n c i d e n c i a

7 9
g l o b a l d e c s t o m a t o c i t o s ( m s del 5 % d e e s t o m a t o c i t o s ) d e 2 . 3 % . E l
5 9 % d e estos pacientes tenan del 5'7 a l 2 0 % d e e s t o m a t o c i t o s . e l .35%
22.
tenan del 2 0 % a l 5 0 % d e e s t o m a t o c i t o s . y e l 69< tena m s del 5 0 % d e

estomatocitos. U n a serie a m p l i a de m e d i c a c i o n e s y diagnsticos q u e i n -
23.
c l u y e n ncoplasias m a l i g n a s , e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r , e n f e r m e d a d
h e p a t o b i l i a r y a l c o h o l i s m o se a s o c i a r o n c o n estomatocitosis. Se r e q u i e ren estudios a d i c i o n a l e s para d e t e r m i n a r q u asociaciones son e s p e c f i cas y r e p r o d u c i b l e s . P o r e j e m p l o , la e s t o m a t o c i t o s i s a d q u i r i d a es f r e cuente e n a l c o h l i c o s , p a r t i c u l a r m e n t e aqullos con a l c o h o l i s m o a g u d o
24.
25.
26.
( F i g . 4 4 - 1 ) " \ L o s a l c a l o i d e s de la v i n c a , p. e j . . vincristina y v i n b l a s t i n a ,
pueden p r o d u c i r h e m o l i s i s c o n p e r m e a b i l i d a d a u m e n t a d a al sodio y est o m a t o c i t o s i s en las dosis u t i l i z a d a s para q u i m i o t e r a p i a de l e u c e m i a s y
linfomas
s l
> :
. L a base m o l e c u l a r d e l a estomatocitosis e n estas a l t e r a c i o -
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39.
40.
41.
42.
43.
44.
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Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

y otras alteraciones enzimticas de los glbulos rojos
Ernest Beutler
Las deficiencias enzimticas de los eritrocitos pueden conducir a anemia hemoltica y a veces a otra patologa sistmica. La deficiencia de ( - 6 - P D es la ms frecuente de stas.
En algunas poblaciones ms del 2 0 % de la poblacin puede
estar afectada por esta deficiencia enzimtica. Fn las formas
polinirficas frecuentes, tales como G-6-PD A, G-6-PD
Mediterrnea, o G-6-PD Cantn, la hemolisis se da slo durante el estrs procedente infeccin o administracin de frmacos "oxidantes", y en algunos individuos por la ingestin
de habas. El icterus neonatal, que parece deberse a un defecto en la conjugacin de la hilirrubina. es la complicacin
clnicamente ms seria de la deficiencia de G-6-PD. Los pacientes con variantes genticas menos frecuentes, ftincionalmente muy graves, de G-6-PD experimentan hemolisis crnica, un trastorno designado anemia hemoltica hereditaria
no
esferoctica.
La anemia hemoltica hereditaria no esferoctica tambin
es consecuencia de otras deficiencias enzimticas, la ms frecuente de las cuales es la deficiencia de piruvato quinasa. La
deficiencia de glucosafosfato isomerasa. triosafosfato tomerasa y pirimidin-5'-nucleotidasa estn incluidas entre las causas relativamente raras de anemia hemoltica hereditaria no
esferoctica. En el caso de algunas deficiencias, notablemente
aqullas de glutation sintetasa. triosafosfato isomerasa y fosfoglicerato quinasa. el defecto se expresa a lo largo de todo el
cuerpo y los defectos neurolgicos pueden ser una parte prominente del sndrome clnico.
El diagnstico se consigue mejor mediante la determinacin de la actividad enzimtica del glbulo rojo con una tcnica cuantitativa o mediante prueba de cribado. Excepto por
el punteado de los eritrocitos que es caracterstico de la deficiencia de pirimidin-5*-nucleotidasa, la morfologa del glbulo rojo es de poca o ninguna ayuda en la diferenciacin de
una deficiencia enzimtica de otra. Se ha definido una serie
de lesiones moleculares en la mayora de estas deficiencias
enzimticas. El diagnstico adecuado es de ayuda en las recomendaciones para el tratamiento, ya que los pacientes con
algunas deficiencias enzimticas (p. ej.. deficiencia de glucosafosfato isomerasa) tienden a responder ms favorablemente a la esplenectoma que los pacientes con otras deficiencias
(p. ej.. deficiencia de G-6-PD). Es tambin esencial para el
consejo gentico, ya que algunos de los defectos, tales como
las deficiencias de piruvato quinasa y glucosa-fosfato isomerasa, se transmiten como trastornos autosmicos recesivos,
mientras que las deficiencias de G-6-PD y fosfo-glicerato
quinasa estn ligadas al X.
Las deficiencias en las actividades de una serie de enzimas eritrocitarias puede conducir al acortamiento de la duracin de la vida del glbulo rojo. La deficiencia de G - 6 - P D fue la primera de stas en reconocerse, y es la ms frecuente.
El reconocimiento de la deficiencia de G-6-PD fue el resultado de
investigaciones del efecto hemollico del frmaco antimalrico primaquina, llevadas a cabo en los aos SO y descritas en detalle en otro lugar '. Estos primeros estudios definieron la deficiencia de G - 6 - P D como una deficiencia enzimtica hereditaria ligada al sexo que afectaba
principalmente a los eritrocitos, estando las clulas ms envejecidas
ms gravemente afectadas que las de nueva formacin. Mostraron que
esta deficiencia enzimtica era muy frecuente en individuos de origen
tnico africano, mediterrneo y del este asitico, pero que podra encontrarse en prcticamente cualquier poblacin. Las formas comunes
(polimrficas) de deficiencia de G - 6 - P D se encontraron asociadas
con anemia slo bajo situaciones de estrs, tales como la administracin de frmacos oxidantes, infeccin, o en el perodo neonatal.
1
La hemolisis crnica en ausencia de un estrs ocurre en formas infrecuentes, ftincionalmentc graves de deficiencia de G-b-PD y en pacientes con una serie de otras deficiencias enzimticas del glbulo rojo.
Tales pacientes tienen anemia hemoltica hereditaria no esferoctica.
Aunque los pacientes que encajan en la descripcin de anemia hemoltica hereditaria no esferoctica haban sido documentados antes, el trmino fue introducido por primera vez por Crosby en 1950. Dacie y
cois.' publicaron posteriormente varias familias en las que los miembros afectados manifestaban anemia hemoltica desde una edad temprana y en los que la fragilidad osmtica de los glbulos rojos era normal. El ltimo hallazgo, y el hecho de que la mayora de los individuos
afectos fallaran en el beneficio de la esplenectoma. distingui este
trastorno de la esferocitosis hereditaria. As. definido esencialmente por
exclusin como una anemia hemoltica hereditaria que no es la esferocitosis hereditaria, no es en absoluto sorprendente que la anemia hemoltica heredilaria no esferoctica haya probado ser extremadamente
heterognea, tanto en etiologa como en manifestaciones clnicas. A veces este trastorno se designa tambin anemia hemoltica congnita no
esferoctica. pero el nombre hereditaria es ms adecuado y es por lo
tanto preferible. Mientras que la ovalocitosis. piropoiquilocitosis estomatocitosis hereditarias, e incluso la enfermedad de clulas lalciformes
y la lalasemia mayor son anemias hemollicas hereditarias que no son
esferocticas. no estn incluidas en esta categora. Es ms. el diagnstico de anemia hemoltica hereditaria no esferoctica se reserva para
aquellos pacientes que no tienen aberracin importante de la morfologa del glbulo rojo.
1
Aunque se encontr una deficiencia de G-6-PD que era responsable de hemolisis en unos pocos pacientes con anemia hemoltica hereditaria no esferoctica''. en la inmensa mayora de los casos la causa sigue sin conocerse. En 1954 Sclvvyn y Dacie estudiaron la
autobemlisis llisis espontnea de glbulos rojos tras incubacin estril durante 24 h a 48 h a 37C) en cuatro pacientes con anemia hemoltica hereditaria no esferoctica. y descubrieron que en dos de ellos
la lisis estaba slo ligeramente aumentada y que se prevena con glucosa: estos pacientes fueron designados como tipo 1. mientras que los
otros, en los que la glucosa fracasaba en la correccin de la hemolisis, fueron clasificados como tipo 2. La aulohemlisis de los eritroci-
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: Al), autosmico dominante; AMP. adenosn monofosfato; G-ft-PD. glucosa-6-fosfato deshidrogenasa:
GR. glutation reduelasa; GSH. glutation: GSSG. glutation disulfido: HNSHA. anemia
hemoltica hereditaria no esferoctica: ITP. inosin trifosfato: NAI). nicotinamida-adenina dinuclelido: N.VDK nicptinamida-.ulcnina dinucletido fosfato: NADH. dinucletido de nieolinamida-adenina reducido: NADPH. dinucletido fosfato de nicotinamida-adenina reducido: PCR, reaccin en cadena de la polimerasa: PK. piruvalo
quinasa; TPI. triosafosfato isomerasa.
52"
Tabla 4 5 - 1
Alteraciones enzimticas del glbulo rojo que conducen a enfermedad hematolgica

Ejemplos
de mutaciones
caracterizadas
Enzima
Aspectos clnicos
Herencia'
Morfologa
del glbulo rojo
a nivel
del ADN
Hexoquinasa
HNSHA+++
AR
No reseable
(236)
Glucosa loslato
HNSHA; alteraciones
AR
No reseable
(238)
AR
No reseflable
AR
isomerasa
Fosfolrucloquinasa
Diagnstico,
referencia
Prueba
de cribado
Tcnica
respuesta a
esplenectoma+
Frecuencia
aprox++
Bibliografa
(237)
++
Rara
(236)
(237)
+++
Inusual
(197,239)
(240)
(237)
Rata
(240,241)
No reseable
(199,242)
(237)
Muy rara
(199)
AR
No reseable
(243)
Rara
(196)
SL
No reseable
(244)
Rara
(245)
HNSHA; policitemia
AR
No reseable
(246)
(237)
Rara
(246)
HNSHA
AR
Generalmente
(117)
(237)
(237)
++
Inusual
(122)
(106)
(237)
(237)
+/-
Muy frecuente
(237)
neurolgicas (?)
HNSHA y/o enfermedad
por depsito de
glucgeno muscular
Aldolasa
HNSHA y depsito de
glucgeno heptico
leve; retraso mental (?)
Triosafoslato
isomerasa
Fosloglicerato
quinasa
HNSHA y enfermedad
(237)
(237)
neuromuscular grave
HNSHA; mioglobinuria;
(237)
++
alteraciones del
comportamiento
Bitosfoglicerato
mulasa
Piruvalo quinasa
no reseable.
ocasionalmente
equinocrtos
contrados
Glucosa-6-foslato
deshidrogenasa
HNSHA; hemolisis inducida
SL
Generalmente
por frmacos o infeccin:
no reseable;
lavismo
raramente
"clulas en bocado"
Contina)
Tabla 45-1
Alteraciones enzimticas del glbulo rojo que c o n d u c e n a enfermedad hematolgica
Enzima
Aspectos clnicos
Herencia*
Morfologa
del glbulo rojo
Ejemplos
de mutaciones
caracterizadas
a nivel
del ADN
Glutation reductasa
(completa)
Anemia hemolitica
sensible a frmacos
y (avismo
AR
No reseable
Y-glutamil cistein
sintetasa

por frmacos o infeccin;
degeneracin
AR
No reseable
Glutation sintetasa

por frmacos o infeccin;
detecto neurolgico y
5-oxo-prolinuria en
algunos c a s o s
AR
Generalmente
no reseable
Pirimidin-5'nucleotidasa
HNSHA; retraso mental

en algunos c a s o s (?)
AR
Punteado prominente
Adenosin deaminasa
(actividad
aumentada)
HNSHA
AD
No reseable
Adenosin de
aminasa (actividad
disminuida)
Inmunodeticiencia
AR
No reseable
NADH-diaforasa
(citocromo b
reductasa)
Metemoglobinemia.
a veces con retraso
mental
AR
No reseable
(Continuacin)
Diagnstico,
referencia
Prueba
d e cribado
,
T
,
c
respuesta a
esplenectoma+
Frecuencia
aprox++
Bibliografa
(237)
(237)
Muy rara
(18)
(247)
(248)
(249)
Muy rara
(60)
(59)
(248)
(249)
Rara
(60)
(250)
(251)
Rara
(252)
(237)
Rara
(253)
(254)
(237)
Rara
(255)
(256)
(257)
(237)
Inusual
(vase
el Cap. 49)
espinocerebelosa (?)
" AR autosmica recesiva. AD, autosmica dominante: SL. ligado al sexo

+ En una escala de 0 a 4+ donde 4* es una respuesta completa. En muchos casos los dalos son escasos.
" Muy (recuente sr la incidencia es > 5%. Inusual si hay ms de 100 casos publicados. Raro si hay de 10 a 100 casos publicados. Muy raro si hay menos de 10 casos publicados.
11 * Publicaciones recientes. Revisiones completas258 pueden consultarse para las descripciones originales y otras publicaciones
++++ Anemia hemolitica no eslerocltica.
530
SECCIN V
Tabla 4 5 - 2
ERITROCITOS
Alteraciones enzimticas del glbulo rojo que no conducen a enfermedad hematolgica

Enzima
Aspectos clnicos
Herencia"
Diagnstico
referencia tcnica
Frecuencia
estimada
Bibliografa
Ninguno
AR
(237)
Inusual
(62)
6-fosfo-gluconolactonasa
(delecto parcial)
Probablemente ninguno
AD
(259)
Inusual
(19.260)
8-ALA deshidrasaNinguno
AD
(261)
Acetil-coimesterasa
Ninguno
AR
(237)
Muy rara
(14)
Aaenin fosforribosil transferasa
Clculos renales
(262)
Rara
(263.264)
Adenilato qumasaHNSHA (?)
AR
(237)
Muy rara
(265)
Inusual
(267)
(268)
Rara
(269)
Rara
(270)
6-fosfogiuconaio deshidrogenasa
(deficiencia completa)
AMP deammasaNinguno
AR
(266)
Anhidrasa carbnica l
Ninguno
AR
Anhidrasa carbnica II
Osteoporosis
AR
Catalasa
lceras orales
en algunos tipos
AR
(237)
Rara
(271.272)
(20)
E-olasa
HNSHA (?)
AD (?)
(237)
Rara
Galactoquinasa
Cataratas
AR
(237)
Rara
(273)
Galactosa-1 -P-uridililtransferasa
Cataratas: retraso mental;

enfermedad heptica
AR
(237)
Rara
(274)
Glutalion peroxidasa
(deficiencia parcial)
Ninguno
AR y AD
(237)
Muy frecuente
Glutalion reductasa
(deficiencia parcial)
Ninguno
Generalmente
no heredada
(237)
Muy frecuente
(12.275)
G/uaf/on-S-transferasa
HNSHA
(237)
Muy rara
(21)
Gliceraldebido fosfato debidrogenasa

(defecto parcial)
Ninguno
AD
(237)
Inusual
(276)
Gliosaiasa l
Ninguno
AR
Hipoxantma-guanina fosforribosil
transferasa (HGPRT)
Sndrome de
Lescb-Nyban
(sntomas neurolgicos
y gota)
SL
(278)
Rara
(279)
ITPasa
Ninguno
AR
(269)
Rara
(280)
Ninguno
AR
(237)
Rara
(281)
NADPH diaforasaNinguno
AR
(237)
Rara
(282)
Fosfoglucomutasa
Ninguno
AR
(237)
Rara
(283)
Uroporfirmgeno 1 sintetasa
Porfina aguda
intermitente
AD
(284)
Inusual (frecuente
en poblaciones
seleccionadas)
(285)
' Muy (recuente si la incidencia es mayor del 5%. frecuente si es del 1% al 5%, inusual si es del 0.01 al 1%. raro si es menor del 0.01%
+ AR. autosmico recesivo; AD. autosomico dommanto; SL. ligado al sexo. ALA. acido d-aminolevulnico; HNSHA. anemia hemoltica hereditaria no esloroctica: AMP. adenosin monotoslato: ITP mosin trifosfato.
tos de pacientes de tipo 2 fue modificada por la adicin de ATP. una

sustancia que ahora sabemos no penetra la membrana del glbulo rojo. F.n vez de ello, su influencia modificante era probablemente ejercida principalmente en virtud de su efecto sobre la osmolaridad y pH
de la solucin suspendida. Sin embargo, los hallazgos sugirieron a De
Gruchy y cois.*' que los pacientes con aulohemlisis de tipo 2 sufran un defecto en la generacin de ATP. F.sta propuesta, nacida de un
error de la bioqumica del glbulo rojo, volvi a corregirse: una de las
causas principales de anemia hemoltica hereditaria no esferoctica
prob ser una deficiencia de la enzima generadora de ATP piruvato
quinasa ( P K ) " . pero esto fue slo el primero de una larga serie de defectos enzimticos que han demostrado dar cuenta de este heterogneo sndrome
9
Las deficiencias enzimticas de los glbulos rojos que causan anemia
hemoltica son hereditarias. La mayora se heredan como trastornos
autosmicos recesivos, pero la deficiencia de G-6-PD y la deficiencia
de fosfoglicerato quinasa estn ligadas al X.
'
Las deficiencias enzimticas eritrocitarias que causan anemia hemoltica y otras enfermedades hematolgicas se enumeran en la Tabla
45-1. Otras deficiencias enzimticas del glbulo rojo, enumeradas en
la Tabla 45-2. no parecen causar una alteracin funcional del eritrocito '. Por ejemplo, la acatalascmia. un estado en el que prcticamente
existe ausencia total de la catalasa del glbulo rojo, est desprovista de
manifestaciones hematolgicas. De forma similar, los glbulos rojos
sin colinesterasa parecen sobrevivir normalmente en la mayora de
los casos. La ausencia de manifestaciones hematolgicas no siempre
es estricta. En algunos casos se publica anemia hemoltica en algunos
individuos con una deficiencia dada, pero no en otros. Por ejemplo, la
mayora de las personas con deficiencia de lactato deshidrogenasa no
han tenido anemia, pero se han publicado casos con hemolisis". Tal
ambigedad podra deberse a diferencias en factores ambientales y genticos, pero tambin a sesgos en la evaluacin. Las tcnicas enzimticas eritrocitarias se llevan a cabo generalmente en pacientes con anemia hemoltica. Por ello, puede creerse equivocadamente que un
defecto enzimtico benigno produce hemolisis porque se encuentra en
un paciente con anemia hemoltica. Las deficiencias de fosfoglicerat o " quinasa y de glutalion sintetasa se asocian generalmente con
anemia hemoltica hereditaria no esferoctica. pero se han publicado
1
IJ
16
CAPTULO 45
DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA Y OTRAS ALTERACIONES ENZIMTICAS...
531
casos en los que esias deficiencias no se asociaban con ninguna manifestacin hemutolgica. Se ha sugerido en ocasiones que disminuciones moderadas en la actividad de la glutation reduclasa y de la glutation peroxidasa causaban anemia hcmoltica. pero la mejor evidencia
disponible indica que estas enzimas babitualmente no son limitantes
de velocidad en el metabolismo eritrocitario y no se asocian con anemia hcmoltica'-'. Incluso la ausencia total de glutation reduclasa en
los glbulos rojos de miembros de una familia se asoci slo con raros
episodios de hemolisis, posiblemente causados por habas, en individuos por otro lado hematolgicamentc normales . Incluidas en la
Tabla 45-2 estn las deficiencias que pueden causar anemia hemoltica pero para las que no se ha establecido claramente una relacin causa-efecto, como aqullas de la fosfogluconolactonasa *, cnolasa-'". glu'(//f-S-transferasa' y adcnilato quinasa".
15
11
Los pacientes con hemoglobinas inestables (vase el Cap. 4S) pueden presentarse con el cuadro clnico de anemia hcmoltica hereditaria
no esferoctica. La anemia hemoltica debida u alteraciones en la composicin lipdica de la membrana del glbulo rojo, particularmente
fosfalidilcolina aumentada, se dan raramente' ''' (vase el Cap. 44).
1
6-FOSFOGLUCONATO
MECANISMOS DE HEMOLISIS
Deficiencia de G-6-PD y otras deficiencias
de enzimas del shunt de la hexosa monofosfato
La duracin de la vida de los glbulos rojos deficientes en G-6-PD
est acortada bajo muchas circunstancias, particularmente durante la
administracin de frmacos e infeccin. La razn exacta de esto se
desconoce.
Hemolisis inducida por frmacos.
La hemolisis inducida por
frmacos en las clulas deficientes en G-6-PD se acompaa generalmente de la formacin de cuerpos de Heinz, partculas de hemoglobina desnaturalizada y protenas del estroma (vase el Cap. 22) formadas slo en presencia de oxgeno''. El mecanismo por el cual los
cuerpos de Heinz se forman y se quedan anclados al estroma del glbulo rojo ha sido motivo de considerable investigacin y especulacin. La exposicin de los glbulos rojos a ciertos frmacos provoca
la formacin de bajos niveles de perxido de hidrgeno conforme el
frmaco interacciona con la hemoglobina'". Adems, algunos frmacos pueden formar radicales libres que oxidan el GSH sin la formacin de perxido como intermediario'''. La formacin de radicales de
GSH libres a travs de la accin del perxido o por la accin directa
de frmacos puede seguirse por oxidacin de GSH a la forma disulfido (GSSG) o puede formar complejos el glutation con la hemoglobina para formar un disullido mixto. Se cree que tales disulfidos mixtos
se forman inicialmente con el grupo sullidrilo de la posicin (J-93 de
la hemoglobina'". El disullido mixto de GSH y hemoglobina es probablemente inestable y sufre cambios conformacionalcs exponiendo
grupos sulfidrilos interiores a oxidacin y formacin de disulfidos
mixtos. La separacin de las cadenas de globina en cadenas a y P libres tambin se da' . Tambin se ha demostrado que los frmacos como la fenilhidrazina forman un hemocromgeno directamente con la
hemoglobina, un complejo formado entre el hierro del ferrihemo y el
nitrgeno unido al anillo de benceno del frmaco' . Una vez ha ocurrido lal oxidacin, la hemoglobina se desnaturaliza rreversiblemenle y se precipita como cuerpos de Heinz. Los glbulos rojos normales
pueden defenderse hasta un punto considerable contra tales cambios
mediante la reduccin del G S S G a GSH y por la reduccin de los disulfidos mixtos de G S H y hemoglobina a travs de la reaccin de la
glutation reduclasa". Sin embargo, la reduccin de estos puentes disulfidos requiere una fuente de NADPH, Como los glbulos rojos deficientes en G-6-PD son incapaces de reducir NADP* a NADPH a velocidad normal, son incapaces de reducir el perxido de hidrgeno o
los disulfidos mixtos de hemoglobina y G S H . Adems, como la catalasa aparentemente contiene N A D P H " que se requiere para la actividad firmemente unido, la prdida de la generacin de NADPH puede
impedir una ruta alternativa para disponer de perxido de hidrge1
GLUCOSA-6-P
Figura 45-1. Reacciones a travs de las cuales el perxido de hidrgeno se genera y

detoxifica en el eritrocito. En la deficiencia de G-6-PD la generacin inadecuada de
NADPH resulta en la acumulacin de GSSG y probablemente de H,Oj. La acumulacin
de eslas sustancias conduce a la desnaturalizacin de la hemoglobina, la formacin de
cuerpos de Heinz y, consecuentemente, a la supervivencia disminuida del glbulo rojo.
GR. glutation reductasa; GSH Px. glutation perxido; Sup Dismut. superxido dismutasa; GSSG, glutation disulfido {glutation oxidado).
no". Cuando tales clulas son agredidas por frmacos forman cuerpos de Heinz ms establemente que las clulas normales. Las clulas
que contienen cuerpos de Heinz encuentran dificultad en atravesar la
pulpa esplnica"' y son eliminadas relativamente rpido de la circulacin. Los sucesos metablicos que pueden conducir a dao del glbulo rojo y finalmente destruccin se resumen en la Fig. 45-1.
La formacin de metahcmoglobinemia acompaa frecuentemente a la administracin de frmacos que tienen la capacidad de producir hemolisis de clulas deficientes en G-6-PD". Los grupos hemo de
metahcmoglobinemia se desprenden de la globina ms establemente
que los grupos hemo de la oxihemoglobina". No est claro si la formacin de tnetahemoglobinemia juega un papel importante en la degradacin oxidativa de la hemoglobina a cuerpos de Heinz o si la formacin de melahemoglobinemia es meramente un efecto secundario
incidental de los frmacos oxidantes"*.
Hemolisis inducida por infeccin.
El mecanismo de la hemolisis
inducida por la infeccin o que se da espontneamente en personas deficientes en (i--PD no est bien comprendido. Se ha sugerido que la
generacin de perxido de hidrgeno por los leucocitos fagocitadores
puede jugar un papel en este tipo de reaccin hemoltica ". Sustancias
capaces de destruir el GSH del glbulo rojo se han aislado de las habas'". El favismo se observa slo en personas deficientes en G-6-PD.
pero no todos los individuos deficientes en una familia particular pueden ser sensibles al efecto hemoltico de las habas. Como quiera que
sea. cierta tendencia hacia la ocurrencia familiar ha sugerido la posibilidad de que un factor gentico adicional pueda ser importante '. La observacin de una excrecin aumentada de cido glucrico ' condujo a la
sugerencia de que un defecto en la formacin de glucurnido podra estar presente. Se ha encontrado un incremento de individuos con fosfatasa acida de genotipo ACPI A/C y se atribuy a un descenso en la isoforma / de esta tirosin fosfatasa . Los faclores inmunolgicos no
parecen jugar un papel en el favismo ''. Puede haber niveles aumentados
de calcio en el glbulo rojo " ' y consecuentes "lazos cruzados" de
membranas. Tal cnlazamiento de las superficies membranosas en su cara interna ' puede jugar un papel en la destruccin de los glbulos rojos.
4
J4
Ictericia neonatal. El icterus neonatal en la deficiencia de G-6PD probablemente se debe principalmente a un procesamiento inadecuado de la bilirrubina por el hgado inmaduro de los bebs delicien-
532
SECCIN V
tes e n G - 6 - P D . a u n q u e e l a c o r t a m i e n t o d e l a d u r a c i n d e v i d a d e l l -
ERITROCITOS
m a y o r a c t i v i d a d r e s i d u a l d e l a e n z i m a , p e r o n o p a r e c e estar r e l a c i o -
b u l o r o j o p u e d e estar r e l a c i o n a d o . L a a n e m i a n o p a r e c e estar p r e s e n -
n a d a c o n l a i n c i d e n c i a d e l a m u t a c i n del p r o m o t o r d e l a U D P G T - 2 .
te en estos b e b s , y s l o e x i s t e un l i g e r o a u m e n t o en la p r o d u c c i n de
q u e en realidad es m s frecuente en africanos y menos frecuente en
C O , significando una disminucin m n i m a en la duracin de vida del
asiticos que lo es en e u r o p e o s .
5 8
glbulo rojo ". La ictericia grave debida a la deficiencia de G - 6 - P D

p a r e c e l i m i t a r s e a bebs q u e h a n h e r e d a d o t a m b i n u n a m u t a c i n d e
promotor del gen de la uridin difosfoglucoronato glucuronosiltrans-
Deficiencias de otras enzimas del shunt de la hexosa

monofosfato y del metabolismo del glutation
ferasa 1 ( U D P G T - 1 ) " . l a m i s m a m u t a c i n q u e e n a d u l t o s s e a s o c i a
c o n e l s n d r o m e d e G i l b e r l . L o s d a l o s l i m i t a d o s d i s p o n i b l e s sobre
adultos deficientes en G - 6 - P D
5 1
s u g i e r e n q u e p u e d e estar presente u n
g r a d o c o n s i d e r a b l e d e d e f i c i e n c i a . S i tal d e f i c i e n c i a t a m b i n est p r e sente e n b e b s , p u e d e j u g a r u n p a p e l a l a l t e r a r l a c a p a c i d a d l i m i t a d a

d e los h g a d o s d e bebs c o n e l d e f e c t o d e l p r o m o t o r d e l g e n d e l a
U D P G T - 1 para catabolizar la bilirrubina. M i e n t r a s que se ha observ a d o u n i n c r e m e n t o e n l a i n c i d e n c i a d e i c t e r u s n e o n a t a l e n los bebs
5 2
m e d i t e r r n e o s c o n d e f i c i e n c i a d e G - 6 - P D y e n t r e los c h i n o s , l a i c t e r i c i a p a r e c e ser m e n o s f r e c u e n t e e n t r e los n e o n a t o s c o n e l t i p o A - d e
59
Las deficiencias de y - g l u t a m i l sintetasa -
60
60
y d e glutation s i n t e t a s a ' "
s e a s o c i a n c o n u n a d i s m i n u c i n e n los n i v e l e s d e G S H del g l b u l o r o j o , y l a h e m o l i s i s leve q u e o c u r r e e n estos trastornos p r o b a b l e m e n t e

tiene u n a patognesis s i m i l a r a la h e m o l i s i s q u e se o b s e r v a en la d e f i c i e n c i a d e G - - P D . L o m i s m o e s p r o b a b l e m e n t e c i e r t o d e l n i c o caso
de d e f i c i e n c i a d e glutation reductasa q u e se ha d o c u m e n t a d o ' ' . O t r o s
d e f e c t o s de la h e x o s a m o n o f o s f a t o y rutas m e t a b l i c a s a s o c i a d a s , t a 1
les c o m o la d e f i c i e n c i a de 6 - f o s f o g l u c o n o l a c t o n a ' ' y d e f i c i e n c i a de 6fosfogluconato deshidrogenasa
62
no se asocian con hemolisis.
l a d e f i c i e n c i a e n z i m l i c a . A l g u n o s casos s e h a n p u b l i c a d o e n b e b s
deficientes en G - 6 - P D
5 5 55
en f r i c a , pero en Estados U n i d o s la inci-
d e n c i a d e i c t e r i c i a e n G - 6 - P D A - n o p a r e c e estar a u m e n t a d a
5 6 5 7
. La
causa de la relativamente baja incidencia de ictericia neonatal en bebs c o n l a m u t a c i n d e G - 6 - P D A - n o est c l a r a . P o d r a d e b e r s e a l a
Otras deficiencias enzimticas

T o d a v a n o s a b e m o s c m o las d e f i c i e n c i a s d e e n z i m a s d i s t i n t a s a
aqullas de la ruta de la hexosa monofosfato provocan acortamiento
de la duracin de la vida del g l b u l o rojo, aunque ha sido objeto de
m u c h o trabajo e x p e r i m e n t a l y de especulacin.
Se cree con frecuencia que la deplecin de
A T P es un m e d i o frecuente de dao a la clula
6
que conduce a la d e s t r u c c i n ' , pero la e v i d e n c i a d e q u e e s t o sea e l c a s o n o s i e m p r e s e h a

6 4
i m p u e s t o . Es posible que. al menos en a l g u nos c a s o s , l a a l t e r a c i n d e los n i v e l e s d e los

metabolitos intermedios del glbulo rojo interf i e r a n c o n l a sntesis d e los c o m p o n e n t e s c e l u lares e n e t a p a s t e m p r a n a s d e l d e s a r r o l l o d e l a
clula.
Modelos animales
La deficiencia de G - 6 - P D se ha encontrado en
65
6 6
67
ratas , perros , ratones -
68
y caballos'* ". La
deficiencia de piruvato quinasa es p o l i m r f i e a

7 1
en los perros de B a s e n j i . y se ha e n c o n t r a d o en
ratones
72 7 4
. La deficiencia de fosfofructoquina75
sa causa a n e m i a h e m o l t i c a en p e r r o s , y la d e ficiencia de g l u c o s a f o s f a t o i s o m e r a s a se ha d e 76
tectado e n r a t o n e s .
GENTICA BIOQUMICA Y
BIOLOGA MOLECULAR
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Gentica bioqumica.
La
enzima "nor-
m a l " se designa c o m o G - 6 - P D B. Representa

el tipo ms frecuente de e n z i m a encontrada en
lodos los g r u p o s de p o b l a c i n q u e se h a n e s t u diado. Se han detectado muchas variantes de
G - 6 - P D en t o d o el m u n d o . Antes de que fuera
p o s i b l e c a r a c t e r i z a r a estas variantes a n i v e l del
A D N e r a n d i s t i n g u i d a s unas d e o t r a s p o r las
caractersticas bioqumicas, c o m o la m o v i l i d a d
e l e c t r o f o r t i c a . K, p a r a N A D P y g l u c o s a - 6 fosfato. capacidad para utilizar anlogos de
sustrato, p e r f i l d e l p H d e a c t i v i d a d y e s t a b i l i dad t r m i c a . Para facilitar la c o m p a r a c i n de
las v a r i a n t e s c a r a c t e r i z a d a s e n d i f e r e n t e s l a b o -
r a t o r i o s , se e s t a b l e c i e r o n estndares i n t e r n a c i o 7 7
n a l e s p a r a l a m e t o d o l o g a . E n e l caso d e las
Figura 45-2. Propiedades bioqumicas de dos variantes comunes de G-6-PD. a) Caractersticas bioqumicas de G6-PD A - . 0) Caractersticas bioqumicas de la G-6-PD mediterrnea. En cada panel las caractersticas de la enzima normal (tipos A y B) se indican por las reas sombreadas.
mutaciones frecuentes G - 6 - P D A- y G - 6 - P D
mediterrnea, la e n z i m a anmala puede sinteti-
CAPTULO 45
z a r s e a v e l o c i d a d n o r m a l o casi n o r m a l , p e r o
tiene e s t a b i l i d a d d i s m i n u i d a
in vivo *.
Tabla 4 5 - 3
L a can-
533
Algunas de las variantes de G - 6 - P D ms Importantes que se han caracterizado a nivel del ADN"
t i d a d d e l a n t g e n o e n / . i m t i c o e n los g l b u l o s
rojos d i s m i n u y e a la vez que la actividad e n z i -
Variante
mtiea" -*". E s t o s u g i e r e q u e l a p r o t e n a m u t a n te en estas v a r i a n t e s se h a c e i n u s u a l m e n t e s e n -
Aures
sible
A-
la
protelisis
en
el
ambiente
del
Sustitucin
de nucletido
Clase
WHO
143 T-
Sustitucin
de aminocido
4 8 lie - Thr
(286)
(98)
eritrocito'" . O t r a s m u t a c i o n e s t a m b i n r e s u l t a n
Bibliografa
(287)
Distrito F e d e r a i
en la formacin de molculas de e n z i m a con
Matera
actividad e n z i m t i c a disminuida"" y con pro-
Castilla
202 G - A
6 8 V a l - M e t
376 A - G
1 2 6 Asn -> A s p
(288)
(287)
p i e d a d e s c i n t i c a s a l t e r a d a s * " , a l g u n a s d e las
Alabama
cuales pueden hacerlas f u n c i o n a l m e n t e inade-
Btica
(100)
cuadas. Por e j e m p l o , la G - 6 - P D O k l a h o m a " '
Tepic
(287)
manifiesta una d i s m i n u c i n marcada en su afi-
Ferrara
nidad
376 A - G
126 A s n - > A s p
Santamaria
542 A -> T
1 8 1 A s p - Val
por
NADP. y
los
sustratos
la G - 6 - P D
glucosa-6-fosfato
Manchester y
G-6-PD
(289)
T r i p l e r * son a n o r m a l m e n t e s e n s i b l e s a l e f e c t o
Mediterrnea
ractersticas
Dallas
b i o q u m i c a s detalladas de unas
(97)
(290)
126 Asn -> Asp
376 A -> G
i n h i b i d o r d e l N A D P H . S e han t a b u l a d o las c a -
(Beutler E, no p u b l i c a d o )
(288)
(291)
4 0 0 variantes distintas d e G - 6 - P D * ' . L a Figura
Birmingham
4 5 - 2 es una representacin semiesquemtiea
Sassari
d e las p r o p i e d a d e s b i o q u m i c a s d e d o s d e las
Cagliari
(292)
variantes ms c o m u n e s .
Panama
( B e u t l e r E, no p u b l i c a d o )
Hiologa molecular.
E l g e n para la G - 6 -
PD es superior a 20 kb de longitud, conteniendo
13 exones. La secuencia de codificacin
c o m i e n z a e n e l e x n 2 . E l i n t r n e n t r e los e x o 1
la m e t i l a c i n de ciertas citidinus en el e x t r e m o
3 ' tiene una funcin reguladora"". L a e n z i m a
est c o m p u e s t a p o r 5 1 5 a m i n o c i d o s , c o n u n
peso m o l e c u l a r c a l c u l a d o d e 5 9 . 2 5 6 . L a a g r e g a c i n d e los m o n m e r o s i n a c t i v o s e n d m e ros a c t i v o s c a t a l t i c a m e n t e y f o r m a s m a y o r e s
requiere la presencia de N A D P ' * . Por ello, el
N A D P parece estar u n i d o a la e n z i m a c o m o
componente estructural
y como
uno de
los
sustratos d e l a r e a c c i n " ' ' " . E l s i t i o d e u n i n

de la g l u c o s a - 6 - f o s f a t O se ha i d e n t i f i c a d o en el
aminocido 205 mediante la localizacin de
una lisina que es reactiva en c o m p e t i c i n con
9
l a g l u c o s a - 6 - f o s f a t o e n esta p o s i c i n ' " . E l
1 8 8 S e r - P h e
(291)
(292)
637 G -* T
2 1 3 V a l - * Leu
(215)
680 G -> T
2 2 7 A r g - L e u
(98)
3 7 6 A - G
126 Asn -> Asp
844 G -*
282 Asp - His
871 G - A
291 Val - Met
(294)
A-
9 6 8 T ->
3 2 3 Leu - Pro
(98)
Btica
376 A - G
126 A s n - Asp
Chatham
1003 G - A
335 Ala - Thr
(288)
lowa
1156A-G
386 Lys - Glu
(94)
Guadalajara
1159C-+T
3 8 7 Arg - Cys
(295)
Mt. Sinai
1159C-T
3 8 7 Arg - Cys
Minnesota
Marion
Gastonia
A-
nes 2 y .3 es e x t r a o r d i n a r i a m e n t e l a r g o , e x t e n d i n d o s e 9 . 8 5 7 pares d e bases " . S e c r e e q u e
563
(292)
Seattle
Lodi
Viangchan
(293)
(289)
Modena
Jammu
Selma
Walter Reed
lowa City
Springfield
(296)
126 Asn - Asp
376 A - G
e x a m e n d e m u l a n t e s s u g i r i q u e los a m i n o c i -
3 8 7 Arg - His
1160G-A
(94)
d o s 3 8 6 y 3 8 7 u n e n u n o d e los f o s f a t o s d e
Beverly Hills
N A D P " . Sin embargo, la estructura cristalina
Genova
(Argusti A. comunicacin
Worcester
(Beutler E, no publicado)
de G - 6 - P D de Leuconosloc mesenteroides* se
Interpreta c o m o indicativa de que es realmente la H i s 2 0 1 el sitio de unin, una localizac i n distante 36 del sitio 3 8 6 - 3 8 7
Variantes africanas.
Entre
9 5
personal)
Nashville
393 Arg - His
1178G-A
(297)
Calgary
las p e r s o n a s
(215)
Anaheim
Portici
Alhambra
1180 G -
394 Val - Leu
(295)
Georgia
1284 - A
4 2 8 - > End
()
Conocida como G - 6 - P D A + . migra electrofrc-
Taiwan-Hakka
1376 G - T
4 5 9 Arg - Leu
(298)
ticamente ms rpidamente q u e la e n z i m a B
Similar a Gifu
n o r m a l . Se ha identificado una sustitucin en
Similar a Agrigento
un nico a m i n o c i d o de A s n > A s p tanto por
Canton
anlisis de pptidos'* c o m o por secueneiacin
Cosenza
1376 G - C
4 5 9 Arg - Pro
(300)
Kaiping
1388 G - A
4 6 3 Arg
(298)
de descendencia africana es muy

una
enzima
muante
de A D N (376 A - G )
9 7
con
actividad
frecuente
normal.
. La G - 6 - P D A- es la va-
riante d e f i c i t a r i a p r i n c i p a l e n c o n t r a d a entre las
His
Anant
personas d e o r i g e n a f r i c a n o . L o s g l b u l o s rojos
Dhon
contienen slo del 5% al
Petrich
1 5 % de la cantidad
(299)
normal de la actividad del enzima. La m o v i l i -
Sapporo
d a d de la e n z i m a presente es r p i d a y es i n d i s -
Campinas
t i n g u i b l e d e a q u l l a d e l a v a r i a n t e A + e n siste-
' Vase Ref. 106 para tabulacin completa.

Clase 1. anemia hemoltica no esferoctica. clase 2. deficiencia grave, dase 3 deficiencia moderada; ciase 4 no deficiente.
mas electroforticos convencionales. El hecho

d e q u e estas dos v a r i a n t e s r p i d a s e l c c t r o f o r t i -
1463G - . T
) Gly -> Val
(108)
SECCIN V
534
Tabla 4 5 - 4
ERITROCITOS
forma. Las alteraciones incluyen afinidad alte-
Algunas mutaciones de la piruvato quinasa
Designacin
A D N c nt
Sustitucin
Aminocido
rada p o r e l s u s t r a t o f o s f o e n o l p i r u v a t o ( P E P ) y
Sustitucin
por e l a c t i v a d o r a l o s t r i c o f r u c t o s a 1 . 6 - d i f o s f a -
Bibliografa
391-393 del
131
Me - d e t
nz
394
C->T
Arg - C y s
Beirut
946
C ->T
132
353
(121)
(301)
Thr - Met
Tokyo
Nagasaki
1261
Fukushima
t o ( F D P ) " " ' " . E x i s t e n i n c l u s o casos e n los q u e
421
C-IA
la a c t i v i d a d de la p i r u v a t o q u i n a s a m e d i d a in vitro e s m a y o r q u e l a n o r m a l , p e r o u n a e n z i m a c i -
(301)
(302)
ocurra anemia h e m o l t i c a " . La caracterizacin
(303)
c i n t i c a y el a n l i s i s de las m u l a n t e s de p i r u v a -
nticamente
es
responsable
de
que
(303)
Gln-Gly
anmala
t o q u i n a s a e s c o n s i d e r a b l e m e n t e ms c o m p l e j o ,
Maebashi
sin e m b a r g o , q u e e l a n l i s i s d e las m u l a n t e s d e
( - 6 - P D . C o m o dos alelos se expresan en cada
Europea
comn
1529
Gitana
Exon 11 del
Arg - G l n
510
G - A
(121)
(119)
clula, se formarn cinco tetrmeros diferentes

si las m u t a c i o n e s son d i f e r e n t e s : los d o s h o m o tetrmeros y tetrmeros m i x t o s que contienen
c a m e n t G sean f r e c u e n t e s e n p o b l a c i o n e s a f r i c a n a s n o e s u n a c o i n c i d e n c i a , til a n l i s i s d e s e c u e n c i a d e G - 6 - P D A + y G - 6 - P D A - h a d e m o s t r a d o q u e estas dos m u t a c i o n e s t i e n e n e n c o m n u n a s u s t i t u c i n

de un nucletido en el nuclctido 3 7 6 del A D N c que produce la sustitucin del a m i n o c i d o responsable de la rpida m o v i l i d a d electroforct i c a . L a s m a y o r a d e las m u e s t r a s c o n G - 6 - P D A - m a n i f i e s t a n u n a m u t a c i n m s e n e l n u c l c t i d o 2 0 2 q u e d a c u e n t a d e s u i n e s t a b i l i d a d ;'/;
viver*.
A p a r e n t e m e n t e la i n t e r a c c i n de las dos m u t a c i o n e s p r o v o c a la
9
d e f i c i e n c i a ' . M e n o s f r e c u e n t e m e n t e , l a m u t a c i n a d i c i o n a l est e n u n
sitio d i f e r e n t e ( T a b l a 4 5 - 3 ) . A s . e s e v i d e n t e q u e l a G - 6 - P D A - s e m a n i f e s t e n u n i n d i v i d u o q u e y a tena l a m u t a c i n G - 6 - P D A + . S i n e m b a r g o , l a s e c u e n c i a h u m a n a ancestral s e h a d e d u c i d o q u e e s l a d e l a G 6 - P D B . t a n t o p o r m o s t r a r q u e sta e s l a s e c u e n c i a d e l c h i m p a n c
1 0 0
nuestro pariente ms cercano, c o m o por el anlisis de desequilibrio de

ligamiento
1 0 1
diferentes proporciones de subunidades diferentes. A d e m s , existen

varias f o r m a s m o l e c u l a r e s d e p i r u v a t o q u i n a s a . f o r m a d a s por dos g e nes d i f e r e n t e s : e l M . o e n z i m a d e t i p o m u s c u l a r , q u e s e e n c u e n t r a e n
l e u c o c i t o s y m u c h o s o t r o s t e j i d o s , y el L. o e n z i m a de t i p o h e p t i c o .
L o s eritrocitos contienen slo un p r o d u c t o del g e n L. d e s i g n a d o el t i p o d e e n z i m a R . A s . son las m u t a c i o n e s d e l g e n L d e l a p i r u v a t o q u i nasa las q u e c a u s a n a n e m i a h e m o l t i c a . E x i s t e a c u e r d o i n t e r n a c i o n a l
s o b r e m t o d o s e s t n d a r para c a r a c t e r i z a r las v a r i a n t e s d e p i r u v a t o
q u i n a s a " ' . p e r o d e b i d o a las c o m p l e j i d a d e s m e n c i o n a d a s a n t e r i o r m e n t e , la i n f o r m a c i n b i o q u m i c a es incluso menos slida que la o b t e n i d a c o n las v a r i a n t e s d e G - 6 - P D . S e h a s u g e r i d o q u e e x i s t e a l g u n a
correlacin entre la cantidad y caractersticas bioqumicas de la e n z i ma residual en pacientes deficientes en la e n z i m a y el curso clnico de
4
estos p a c i e n t e s " .
El A D N c del tipo L h u m a n o de piruvato quinasa se ha c l o n a -
Variantes en la regin mediterrnea.
E n t r e las p o b l a c i o n e s c a u -
d o "' '*, y se h a n i d e n t i f i c a d o las m u t a c i o n e s en m u c h o s p a c i e n t e s c o n

l l s
casianas la d e f i c i e n c i a de G - 6 - P D es ms frecuente en pases m e d i t e r r -
deficiencia (Tabla 4 5 - 4 ) ' "
neos. La variante c n / i m t i c u ms frecuente en esta r e g i n es la G - 6 - P D
repetidamente en individuos aparentemente no relacionados, aunque
. Las mismas mutaciones se encuentran
mediterrnea"-. L a a c t i v i d a d e n z i m t i c a d e los g l b u l o s rojos d e i n d i v i -
l a e x i s t e n c i a d e u n h a p l o t i p o c o m n e n tales personas i n d i c a q u e son
duos q u e han h e r e d a d o este g e n a n m a l o e s e s c a s a m e n t e d e t e c t a b l e .
p r e s u m i b l e m e n t e descendientes de un ancestro c o m n " " - ' " . La m u t a -
O t r a s variantes t a m b i n son frecuentes e n l a r e g i n m e d i t e r r n e a , i n c l u -
cin 1 5 2 9 A en particular se encuentra repetidamente, incluso en el es-
y e n d o G - 6 - P D A - y G - 6 - P D Seattle (vase l a T a b l a 4 5 - 3 ) .
tado h o m o c i g o t o . e n i n d i v i d u o s n o e m p a r e n t a d o s ' - . L a delecin del
M u c h a s v a r i a n t e s d i f e r e n t e s se h a n d e s c r i -
e x n 11 es caracterstica de la mutacin encontrada entre g i t a n o s " " .
t o e n p o b l a c i o n e s d e l este d e A s i a . A l g u n a s d e stas d e m o s t r a r o n ser
La naturaleza de la mutacin tiene relativamente poco valor predicti-
idnticas a nivel molecular (p. cj.. G - 6 - P D Q i f t l , A g r i g c n t o . C a n t n
vo con respecto a la gravedad del curso c l n i c o
Variantes en Asia.
Taiwan-Hakka
tienen
la
misma
mutacin
en
el
nt
1.376
1 2 0
- ".
del
A D N c ) . pero e l anlisis del A O N h a demostrado que s e encuentran

m s de 10 d i f e r e n t e s m u t a c i o n e s en varias p o b l a c i o n e s del este de
Asia
1 0 2 1 0 5
Xriantes que producen anemia hemoltica hereditaria no esferoctica.
OTRAS DEFICIENCIAS ENZIMTICAS
Algunas mutaciones de G - 6 - P D provocan hemolisis crni-
c a sin c a u s a s p r e c i p i t a n t e s . D e s d e u n p u n t o d e vista f u n c i o n a l estas
Las mutaciones que causan otras deficiencias enzimticas se han

identificado en muchas ocasiones. La Tabla 4 5 - 2 proporciona refer e n c i a s de a l g u n o s de los m s r e c i e n t e s e s t u d i o s en los q u e se h a n d o c u m e n t a d o alteraciones d e l a secuencia d e A D N .
m u t a c i o n e s son m s g r a v e s q u e las f o r m a s p o l i m r f i c a s d e l a e n z i m a
que ocurren ms frecuentemente, c o m o la G - 6 - P D mediterrnea y la
G - 6 - P D A - . p e r o l a a c t i v i d a d e n / i m t i c a i n vilro p u e d e r e a l m e n t e ser
INCIDENCIA, DISTRIBUCIN GEOGRAFICA

Y GENTICA P0BLACI0NAL
m a y o r e n t a l e s v a r i a n t e s . S e h a s u g e r i d o q u e las c a r a c t e r s t i c a s b i o q u m i c a s especficas, c o m o la susceptibilidad a
la inhibicin por
N A D P H . podran explicar la hemolisis crnica que ocurre en pacientes c o n tales v a r i a n t e s * ' , p e r o n o s e h a e n c o n t r a d o n i n g n p r i n c i p i o
La incidencia de deficiencia de G - 6 - P D entre poblaciones caucasia-
u n i f i c a d o r q u e d c u e n t a d e los e f e c t o s c l n i c o s d e las v a r i a n t e s . E n
nas o s c i l a d e s d e m e n o s de 1 de 1 . 0 0 0 e n t r e las p o b l a c i o n e s e u r o p e a s
u n n i v e l m o l e c u l a r , tales v a r i a n t e s g e n e r a l m e n t e s e l o c a l i z a n e n e l
d e l n o r t e hasta e l 5 0 % d e los v a r o n e s e n t r e los j u d o s k u r d o s . L a d e -
exn 10"' o en la regin del sitio de unin de la glucosa-6-fosfato dcshidrogenasa
1 0 6
ficiencia de G - 6 - P D se encuentra t a m b i n entre ciertas poblaciones
. E x i s t e n , sin e m b a r g o , e x c e p c i o n e s a e s t a r e g l a . P o r
c h i n a s y e n e l sureste d e A s i a , p e r o e s rara e n J a p n . L a d e f i c i e n c i a d e
e j e m p l o , se ha encontrado que la d e l e c i n de un (ripete cerca del ex-
G - 6 - P D del tipo A- es muy frecuente en frica Occidental, y la inci-
t r e m o 5' de la regin de c o d i f i c a c i n " " y una mutacin m u y cerca del
d e n c i a e n t r e los v a r o n e s a f r i c a n o s a m e r i c a n o s e s a p r o x i m a d a m e n t e
carboxi terminal de la e n z i m a provocan hemolisis"" .
del I
2>
\ 9e' .
Un
\b /r
d e los v a r o n e s a f r i c a n o s a m e r i c a n o s p o r t a n e l
gen no deficiente G - 6 - P D A + . La distribucin de deficiencia de G - 6 P D e n t r e v a r i o s g r u p o s d e p o b l a c i n h a sido p r e s e n t a d a e n d e t a l l e e n
Piruvato quinasa
l 2
otro l u g a r '
La deficiencia de piruvato quinasa. c o m o la deficiencia de G - 6 - P D . es

genticamente
heterognea,
con
mutaciones
diferentes
l l 2
L a a l t a f r e c u e n c i a d e los g e n e s d e f i c i e n t e s d e G - 6 - P D e n m u c h a s
causando
poblaciones implica que la deficiencia de G - 6 - P D confiere una ven-
c a m b i o s diferentes cinticos y clectroforlicos en la e n z i m a que se
taja s e l e c t i v a . L a p r o p u e s t a ' d e q u e l a r e s i s t e n c i a a l a m a l a r i a p o d r a
12
CAPTULO 45
dar cuenta de la frecuencia de la deficiencia de G-6-PD fue apoyada

por estudios en heterocigotos para G-6-PD A-. que mostraron un grado mayor de infeccin de las clulas con suficiente G-6-PD que de las
clulas deficientes en G-6-PD ". Se ha sugerido que las clulas deficientes infestadas con parsitos de malaria pueden ser fagocitados
ms eficientemente que las clulas normales *.
Se ha sugerido'-'" " que una ms alta incidencia de la deficiencia
de G-6-PD en individuos con enfermedad de clulas falciformes que
en la poblacin general africana refleja un efecto favorable de la deficiencia de la enzima en el curso clnico de los trastornos falciformadores. Sin embargo, parece que la incidencia aumentada de deficiencia de G-6-PD puede meramente provenir de la composicin
gentica marcadamente heterognea de los africanos americanos:
aqullos con ms genes africanos son ms propensos a heredar la hemoglobina I alcilbrme y G-6-PD A - " ' " . Factores similares pueden
ser responsables del ligero exceso de deficiencia de (-6-PD observada entre los pacientes con hemoglobina SS en poblaciones rabes" .
1
12
La deficiencia de piruvato quinasa es la causa ms comn de anemia

hemoltica hereditaria no esferoctica. Las estimaciones de la frecuencia
heterocigotu han oscilado entre el 0.24'/r' y el 3,1%"* utilizando tcnicas de cribado. Estudios ms cuantitativos realizados en un gran nmero de muestras de sangre de cordn han proporcionado estimaciones del l /r en la poblacin blanca y del 2,4' en africanos
americanos"". Una frecuencia del gen de alrededor del 0,005 se ha deducido del estudio de un gran nmero de muestras de ADN de personas de origen europeo. Las estimaciones de otros alelos de deficiencia,
como aqullos de la adenilato quinasa. difosfogliccralo mutasa. cnolasa. triosafosfato isomcrasa y fosfogliccrato quinasa tambin se han
realizado sobre grandes nmeros de sangre de cordn ". Una incidencia particularmente elevada de deficiencia de TP1 heterocigota de ms
del 4 k en africanos americanos est apoyada en estudios familiares"*.
Como no se refleja en una incidencia proporcionalmente alta de natalidad, el alelo podra ser letal en estado homocigoto. Se ha sugerido
que una mutacin del promotor en las posiciones -5 y -8 crearan tal
gen letal"", pero el hallazgo de homocigotos adultos normales para estas mutaciones muestra que este no es el caso' ".
15
Adems de las mutaciones frecuentes de G-6-PD existen mutaciones en otras enzimas que se encuentran repetidamente en una poblacin. Estn incluidas la mutacin I529A de la piruvato quina,
..
Tabla 4 5 - 5
_.
s.
Frmacos y qumicos que deberan evitarse en

personas con G-6-PD*
535
s a ' " ' , la delecin del exn 11 encontrada entre los gitanos"" y la
mutacin 1591 C de la T P I . En cada uno de estos casos la existencia de cada mutacin en el contexto del mismo haplotipo implica que
ha existido un efecto fundador, es decir, la mutacin ocurri slo una
vez y todos los individuos que la portan ahora son descendientes de la
persona que sostuvo la mutacin original. La expansin de la mutacin podra representar una ventaja selectiva para los heterocigotos.
pero puede tambin deberse a factores aleatorios o a una ventaja selectiva proporcionada por uno o ms genes estrechamente ligados.
1 4 1
ASPECTOS CLNICOS
FORMAS COMUNES DE DEFICIENCIA DE G-6-PD
Los individuos que heredan las formas comunes (polimrficas) de deficiencia de G-6-PD. como G-6-PD A- o G-6-PD mediterrnea, generalmente no tienen manifestaciones clnicas. La consecuencia clnica
principal de la deficiencia de G-6-PD es la anemia hemoltica en
adultos y el icterus neonatal en bebs. Generalmente la anemia es episdica, pero algunas de las variantes inusuales de G-6-PD pueden
causar enfermedad hemoltica hereditaria no esferoctica (vase ms
adelante). En general, la hemolisis se asocia con estrs, y de forma
ms importante con la administracin de frmacos, infeccin y en
ciertos individuos, exposicin a habas.
Anemia hemoltica inducida por frmacos
Un gran nmero de frmacos y otros qumicos que pueden tener la
capacidad para precipitar reacciones hemolticas en individuos deficientes en Ci--PD se enumeran en la labia 45-5. Algunos frmacos,
como cloranfcnicol. pueden producir hemolisis leve en una persona
con deficiencia de G-6-PD grave tipo mediterrnea ', pero no en
aqullos con los tipos de deficiencia ms leves A- o Canton '. Los
frmacos que son inocuos cuando se administran en dosis normales
(Tabla 45-5) pueden ser hemolticos cuando se administran en dosis
excesivas. Un caso al respecto es el cido ascrbieo. que no causa
anemia hemoltica cuando se dan incluso hasta 40 g administrados intravenosamente , pero que puede producir hemolisis grave, incluso
monal. en dosis de 80 g o ms intravenosamente '. Parece, por lo
tanto, que existe una diferencia en la gravedad de la reaccin al mismo frmaco en diferentes individuos con la misma variante de G-6PD. Por ejemplo, los glbulos rojos de un nico individuo deficiente
en G-6-PD eran hemolizados en la circulacin de algunos receptores
a los que se administraba tiazolsulfona. pero su supervivencia era
normal en la circulacin de otros' . El sulfamctoxa/.ol. que era claramente hetnoltico en estudios experimentales, no parece ser una causa frecuente de hemolisis en un contexto clnico ". Indudablemente,
las diferencias individuales en el metabolismo y excrecin de frmacos influye en el grado de destruccin de los glbulos rojos deficientes en G-6-PD * ".
14
14
144
144 l 4 1
Agente
Acetanilida
Acido dimercaptosuccinico'
Furazolidona (Furoxona)
Referencia
(27)
(304)
(305. 306)
14
Glibenclamide
Nitrito isobutilo
(308)
(202,309)
Azul de metileno
cido nalidixico (NeGram)'
Naftaleno
(311.312)
Niridazol (Ambilhar)
(317,318)
Nitrofurantoina (Furadantml
Fenazopiridma (Pindium)
(314.315)
(319)
(320)
Primaquina
(27)
Suifacetamida
Azul de toluidina
Sullanilamida
(27)
1
Sulfapindma
Tiazoisultona
(310)
(307)
(27)
(27)
(27)
Trinitrotolueno (TNT)
(313)
Urato oxidasa
(316)
* Ms detalles pueden encontrarse en la tolerancia bibliogrfica 1?

- Publicaciones de casos aislados Causa y efecto inciertos
.
14
Tpicamente, un episodio de hemolisis inducida por frmacos en individuos deficientes en G-6-PD comienza de I a 3 das tras el inicio de
la administracin del frmaco ". Los cuerpos de Heinz aparecen en los
glbulos rojos, y la concentracin de hemoglobina comienza a descender rpidamente . Conforme la hemolisis progresa, los cuerpos de
Heinz desaparecen de la circulacin, presumiblemente conforme ellos o
los eritrocitos que los contienen son retirados por el bazo. En casos graves puede haber dolor abdominal o de espalda. La orina puede volverse
oscura, incluso negra. En 4 a 6 das existe generalmente un aumento en
el recuento de reticulocitos. excepto en los casos en los que el paciente
ha recibido el frmaco agresor en el tratamiento de una infeccin activa.
Debido a la tendencia de infecciones y otras situaciones estresantes para precipitar la hemolisis en los individuos deficientes en G-6-PD. muchos frmacos han sido incorrectamente implicados como causa. Otros
frmacos, como la aspirina, han aparecido en muchas listas de medicaciones prohibidas porque dosis muy grandes podran reducir ligeramente la duracin de la vida del glbulo rojo. Es importante apreciar que tales frmacos, enumerados en la Tabla 45-6. no producen clnicamente
15
151
536
Tabla 45-6
SECCIN V
Frmacos que probablemente pueden

administrarse con seguridad en dosis teraputicas
n o r m a l e s a p e r s o n a s deficientes en G-6-PD sin
anemia hemoltica no esferoctica"
Frmaco
Bibliografa
Acetaminoleno (paraeelamol, Tilenol, Tralgon,
(321.27)
ERITROCITOS
concentracin de hemoglobina de 3 g o 4 g/dl. La hemolisis se ha apreciado particularmente en pacientes que padecen neumona y en aqullos con fiebre tifoidea. La forma fulminante de la enfermedad se observa particularmente con frecuencia entre los pacientes deficientes en
G-6-PD que estn infectados con la fiebre manchada de las Montaas
Rocosas , La ictericia no es una parte prominente del cuadro clnico,
excepto cuando la hemolisis se da en asociacin con hepatitis infecciosa '', gu
p ede ser bstanle intensa. Presumiblemente
debido al efecto de la infeccin la reticulocitosis esl generalmente ausente, y la recuperacin de la anemia se demora generalmente hasta
despus de haber resuelto la infeccin activa.
154
15515
hidroxiacetanilida)
Acetolenelidina (fenacetina)
cido acetilsalicilico (aspirina)
Ammopirina (Piramidn)
Antazolina
(
Antislina)
Antipinna
cido ascorbico (vitamina C)
Benzexoi (Artane)
Cloranlenicol
Clorguanidma (Proguanil. Paludrine)
Cloroquina
Colchicina
Difenhidramma (Benadril)
Isoniacida
L-Dopa
Bisulfito sodico do menadiona (Hykinona)
cido p-aminobenzoico
cido p-ammosalicilico
Fenilbutazona
Fenitona
Probenecid (Benemid)
Hidrocloruro de procainamida (Pronestyl)
Pinmetamina (Daraprim)
Quinina
Estreptomicina
Sulfacitina
Sulladiacma
Sullaguanidina
Sulfameracma
Sulfametoxazol (Gantanol)
Sulfametoxipindacina (Kynex)
Sulfisoxazol (Gantrisin)
cido tiaproienico
Trimetoprim
Tripelenamine (Pinbenzimina)
Vitamina K
e s ec a s o
(27)
(1.321 )
(322)
(1)
(321)
(1)
(321)
(321,143.142)
(321)
(321,1.323)
(321)
(1)
(321,324)
(321,325)
(326)
(1)
(324)
(321)
(321)
(321.326)
(1)
(321,1 )
(326)
(321)
(327)
(1,328)
(328)
(1)
(147)
(329,330)
(326.327)
(331)
(321)
(1)
(56)
Mas detalles pueOen encontrarse en referencia bibliogrfica 12
anemia hemoltica significativa. Aconsejar a los pacientes que no ingieran estos frmacos puede no slo privar a los pacientes de medicaciones
potencialmentc tiles, sino tambin debilitar su confianza en la recomendacin que han recibido. La mayora de los pacientes con deficiencia de G-6-PD. despus de todo, han lomado aspirina sin efecto adverso,
y son propensos a desconfiar de alguien que les aconseja que la ingestin de aspirina tendra efectos catastrficos.
En la deficiencia de G-6-PD de tipo A- la anemia hemoltica es
autolimitada'". porque los glbulos rojos jvenes producidos en respuesta a la hemolisis tienen niveles casi normales de G-6-PD y son
relativamente resistentes a la hemolisis ". El nivel de hemoglobina
puede volver a lo normal incluso mientras se administra la misma dosis del frmaco que inicialmcnte precipit la hemolisis. Al contrario,
la hemolisis no es autolimitada en el ms grave tipo de deficiencia
mediterrnea' '.
1
Anemia hemoltica que ocurre durante la infeccin

La anemia con frecuencia se desarrolla ms sbitamente en individuos
deficientes en G-6-PD a los pocos das del comienzo de una enfermedad febril. La anemia es generalmente leve, con una disminucin en la
Cetoacidosis diabtica
La cetoacidosis diabtica se ha considerado generalmente una causa de hemolisis en individuos deficientes en G-6-PD. pero una revisin de 36 episodios de cetoacidosis diabtica en personas deficientes en G-6-PD ofreci slo 10 en los que se observ hemolisis,
y todos estos se asociaron con infeccin o ingestin de frmacos .
Se ha sugerido que la hipoalucemia puede precipitar la hemolisis .
157
158
Favismo
El favismo es una de las consecuencias clnicas potencialmcnte ms
graves de la deficiencia de G-6-PD. Se da mucho ms frecuentemente en nios que en adultos, y casi exclusivamente en personas que han
heredado variantes de G-6-PD que causan deficiencia grave, pero raramente el trastorno se ha apreciado en pacientes con G-6-PD A - ' .
El comienzo de la hemolisis puede ser bastante sbito, habindose
publicado que aparece en las primeras horas de exposicin a las habas. Ms habitualmente el comienzo es gradual, siendo notada la hemolisis 1 2 das despus de la ingestin de las habas' . La orina de
vuelve roja o bastante oscura, y en casos graves el shock puede desarrollarse en un corto tiempo. Ocasionalmente, la ingesta de otras comidas, como los melocotones no maduros"' o una carne a la barbacoa nigeriana condimentada conocida como suya roja"' , se han
publicado como precipitadores de la hemolisis.
59
Icterus neonatal
El icterus neonatal sin evidencia de incompatibilidad inmunolgica
se da en algunos bebs con deficiencia de G-6-PD"''. La ictericia puede ser bstanle grave, y si no se trata puede provocar kernicterus. As,
la deficiencia de G-6-PD es una causa de retraso mental que puede
prevenirse" "' . y este aspecto del trastorno tiene una considerable
significancia en cuanto a la salud pblica.
J
Efectos sobre otros tejidos

En las variantes comunes de G-6-PD tales como la G-6-PD A- y G-6PD mediterrnea, e incluso en la mayora de las variantes gravemente
deficitarias, no est generalmente demostrado el defecto en el nmero o funcin de los leucocitos"*'. Sin embargo, existen publicaciones
de casos aislados de disfuncin leucocitaria asociados con variantes
raras, gravemente deficitarias de G-6-PD'""""'''. Los pacientes con deficiencia de G-6-PD no tienen tendencia al sangrado, y los estudios
de funcin plaquetaria han ofrecido resultados contradictorios' " .
Ocasionalmente, se han observado cataratas en pacientes con variantes de G-6-PD que producen anemia hcmoltica no esferoctica.' "' .
La incidencia de cataratas seniles puede aumentarse en la deficiencia
de G - 6 - P D ' ' ' . pero esto permanece sin aclarar . Aunque se ha
proclamado que existe una asociacin entre varios tipos de deficiencia de G-6-PD y cncer"*' los datos no son convincentes, y no ha
surtido efecto una detallada investigacin de tumores malignos hematolgicos en pacientes con G-6-PD mediterrnea'*". Se ha publicado que la disminucin en la liberacin de insulina'*' y en los niveles
de cortisol despus de la estimulacin con A C T H ' " se da en varones
deficientes en G-6-PI).
7517
177
79
171
72
7,4
CAPTULO 45
ANEMIA HEMOLTICA HEREDITARIA N0 ESFEROCTICA
5 3 7
La presencia de clulas pequeas, intensamente teidas, se ha

a p r e c i a d o c o n f r e c u e n c i a e n los f r o t i s d e sangre d e p a c i e n t e s c o n a n e -
L a m a y o r a d e pacientes c o n a n e m i a h e m o l t i c a h e r e d i t a r i a n o e s f e r o -
m i a hemoltica hereditaria no esferoctica con defectos distintos a la
c t i c a m a n i f i e s t a n slo los signos y s n t o m a s c l n i c o s h a b i t u a l e s de la
deficiencia de G-6-PD. Particularmente cuando manifiestan una apa-
h e m o l i s i s c r n i c a . E l g r a d o d e a n e m i a e n este g r u p o d e trastornos vara
r i e n c i a e q u i n o c t i c a . s e h a c r e d o q u e tales c l u l a s son f r e c u e n t e s e n
a m p l i a m e n t e . E n a l g u n o s casos d e d e f i c i e n c i a m u y g r a v e d e p i r u v a t o
l a d e f i c i e n c i a d e p i r u v a t o q u i n a s a . E n u n caso p u b l i c a d o
q u i n a s a a l g u n a s clulas sobreviven escasamente en la c i r c u l a c i n , y s -
v a r o n n m e r o s e s p e c t a c u l a r e s d e estas c l u l a s . S i n e m b a r g o , las c -
2 0 5
s e obser-
lo se e n c u e n t r a n las c l u l a s t r a n s f u n d i d a s , o p u e d e n e n c o n t r a r s e n i v e -
lulas d e este t i p o s e o b s e r v a n e n m u c h o s f r o t i s d e s a n g r e t a n t o d e p a -
les e s t a b l e c i d o s d e h e m o g l o b i n a t a n bajos c o m o 5 m g / d l . O t r o s p a -
cientes c o n deficiencias e n z i m t i c a s glucolticas c o m o de aqullos
cientes c o n a n e m i a h e m o l t i c a
no esferoctica pueden
c o n otros t r a s t o r n o s , y e s a r r i e s g a d o i n t e n t a r hacer u n d i a g n s t i c o e n -
manifestar hemolisis compensada con una concentracin establecida
z i m l i c o e n base a tales h a l l a z g o s . E l p u n t e a d o b a s o f l i c o d e los e r i -
hereditaria
d e h e m o g l o b i n a n o r m a l . L a i c t e r i c i a crnica e s u n h a l l a z g o c o m n , y l a
t r o c i t o s e s p r o m i n e n t e e n l a m a y o r a d e los p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a
e s p l e n o m e g a l i a est presente con f r e c u e n c i a . L o s c l c u l o s b i l i a r e s son
d e p i r i m i d i n - 5 ' - n u c l c o t i d a s a . p e r o p u e d e n o ser a p a r e n t e e n l a sangre
c o m u n e s . C o m o e n otras f o r m a s d e a n e m i a h c m o l t i c a c r n i c a , las l -
que se ha recogido c o n anticoagulantc E D T A . La leucopenia se ob-
ceras e n t o b i l l o s p u e d e n estar p r e s e n t e s * " * . S e h a c r e d o q u e e l e m -
serva ocasionalmente en pacientes con a n e m i a h e m o l t i c a hereditaria
barazo precipita la hemolisis en pacientes con deficiencia en piruvato
no esferoctica. posiblemente secundaria a agrandamiento esplnico.
15
q u i n a s a . q u i z incluso e n h e t e r o c i g o t a s " - " .
Otros estigmas de laboratorio de hemolisis aumentada pueden incluir
E n e l caso d e a l g u n o s d e f e c t o s e n z i m t i c o s . las m a n i f e s t a c i o n e s
s i s t m i c a s n o h e m a t o l g i c a s p u e d e n e s t a r p r e s e n t e s , y stas p u e d e n
ser e l n i c o s i g n o d e l a d e f i c i e n c i a e n z i m t i c a . P o r e j e m p l o , los p a cientes con deficiencia de fosfofructoquinasa pueden tener la enfermedad de depsito del glucgeno muscular tipo V I I . En algunos con
este d e f e c t o l a h e m o l i s i s est presente sin m a n i f e s t a c i o n e s m u s c u l a res, p e r o e n otros s e d a n t a n t o a l t e r a c i o n e s m u s c u l a r e s c o m o h e m o l i -
niveles aumentados de bilirrubina srica, niveles d i s m i n u i d o s de hapt o g l o b i n a y a c t i v i d a d a u m e n t a d a d e l c t i c o d e s h i d r o g e n a s a srica.

E l d i a g n s t i c o d e las d e f i c i e n c i a s e n z i m t i c a s d e l g l b u l o r o j o
d e p e n d e d e l a d e m o s t r a c i n d e una a c t i v i d a d d i s m i n u i d a d e l a e n z i m a
1
a travs de u n a t c n i c a c u a n t i t a t i v a o de u n a p r u e b a de c r i b a d o " - ' " '

* * . L a t c n i c a d e l a m a y o r a d e las e n z i m a s g e n e r a l m e n t e s e l l e v a a
cabo mediante la medida de la velocidad de reduccin u o x i d a c i n de
sis *". L a d e f i c i e n c i a d e glutation sintetasa p u e d e asociarse c o n 5 - o x i p r o l i n u r i a y a l t e r a c i o n e s n e u r o t n u s c u l a r e s . y tales a l t e r a c i o n e s p u e d e n

1
ocurrir o con ** o s i n
1 7
a l t e r a c i o n e s h e m a t o l g i c a s . P o r otro l a d o , a l -
nucletidos de nicotinamida adenina en un espectofotmetro ultrav i o l e t a , y se han d i s e a d o u n a serie de p r u e b a s de c r i b a d o q u e d e p e n den del desarrollo o prdida de f l u o r e s c e n c i a
2 0 6
g u n o s p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a de glutation sintetasa m a n i f i e s t a n s1
l o las a l t e r a c i o n e s h e m a t o l g i c a s ' " . L a d e g e n e r a c i n e s p i n o c e r c b c l o s a s e d o c u m e n t e n e l p r i m e r caso d e y - g l u t a m i l c i s t e n a sintetasa

descrito
1 8 9 1
' * ' , p e r o n o e s t a b a p r e s e n t e e n los p a c i e n t e s i n v e s t i g a d o s
p o s t e r i o r m e n t e " " L o s p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e T P 1 casi s i e m pre m a n i f i e s t a n e n f e r m e d a d n e u r o m u s c u l a r g r a v e , y la m a y o r a de los

p a c i e n t e s q u e h e r e d a n esta a l t e r a c i n m u e r e n e n l a p r i m e r a d c a d a d e
la v i d a
l 9 : 1 9 4
p e r o e x i s t e n e x c e p c i o n e s , y a q u e s l o u n o d e dos h e r m a -
nos con el m i s m o genotipo manifestaron e n f e r m e d a d n c u r o l g i ca
1 9 5 1 9 6
. Los sntomas neurolgicos tambin se han apreciado en un
paciente con deficiencia de glucosafosfato i s o m e r a s a
1 9 7
. Esta e n z i m a
p a r e c e ser i d n t i c a a l a n e u r o l e u c i n a . l o q u e p o d r a e x p l i c a r l a e x i s tencia de manifestaciones ncurolgicas. La m i o g l o b i n u r i a se ha e n contrado en pacientes con deficiencia de fosfoglicerato q u i n a s a

19
1 6 1 9 8
: o
a l d o l a s a " y G - 6 - P D . L o s a s p e c t o s c l n i c o s d e las d e f i c i e n c i a s e n zimticas que causan anemia hemoltica no esferoctica se resumen
A u n q u e la deteccin de deficiencia de G - 6 - P D en el varn sano,

plenamente afectado ( h e m i c i g o t o ) . puede alcanzarse adecuadamente
a travs de t c n i c a s o de p r u e b a s de c r i b a d o , las d i f i c u l t a d e s se o r i g i nan c u a n d o u n p a c i e n t e c o n d e f i c i e n c i a d e G - 6 - P D del t i p o A - h a s u f r i d o u n e p i s o d i o h e m o l t i c o . C o m o las c l u l a s m s v i e j a s , m s d e f i c i e n t e s en la e n z i m a , se r e t i r a n de la c i r c u l a c i n y son r e e m p l a z a d a s
por clulas j v e n e s , el nivel de la e n z i m a e m p i e z a a aumentar hacia
l o n o r m a l . E n estas c i r c u n s t a n c i a s , l a s o s p e c h a d e q u e e l p a c i e n t e
p u e d a ser d e f i c i e n t e e n G - 6 - P D d e b e r a surgir p o r e l h e c h o d e q u e l a
actividad enzimtica no aumenta incluso aunque el recuento de retic u l o c i t o s est e l e v a d o . L a c e n t r i f u g a c i n d e l a sangre s e g u i d a d e l a
p r u e b a d e los g l b u l o s r o j o s d e p l e c i o n a d o s d e r c t i c u l o c i t o s . m s d e n sos, s e h a e m p l e a d o c o m o m e d i o p a r a l a d e t e c c i n d e l a d e f i c i e n c i a
de G - 6 - P D en personas con defecto A- que han sufrido hemolisis recientemente
2 0 9
2 1
' " . Es t i l l l e v a r a c a b o e s t u d i o s f a m i l i a r e s o e s p e r a r
hasta q u e los g l b u l o s rojos c i r c u l a n t e s t e n g a n e d a d s u f i c i e n t e c o m o
en la Tabla 4 5 - 1 .
para r e v e l a r l a p r d i d a d e l a e n z i m a .
Incluso se encuentran mayores dificultades en intentar diagnostic a r a los h e t e r o c i g o i o s p a r a l a d e f i c i e n c i a d e G - 6 - P D
2 1
' . C o m o el gen
est l i g a d o a l X . u n a p o b l a c i n d e g l b u l o s r o j o s n o r m a l e s c o e x i s t e
c o n las c l u l a s d e f i c i e n t e s ( v a s e e l C a p . 9 ) . E s t o p u e d e e n m a s c a r a r
E n a u s e n c i a d e h e m o l i s i s , l a m o r f o l o g a a l m i c r o s c o p i o p t i c o d e los
la deficiencia de la e n z i m a cuando se utilizan pruebas de cribado.
g l b u l o s r o j o s d e f i c i e n t e s e n G - 6 - P D p a r e c e ser n o r m a l . L a s d i f e r e n -
I n c l u s o las t c n i c a s e n z i m t i c a s l l e v a d a s a c a b o e n e r i t r o c i t o s d e m u -
cias e n l a t e x t u r a d e l e s t r o m a d e las c l u l a s , sin e m b a r g o , s e h a n o b -
j e r e s h e t e r o c i g o t a s f r e c u e n t e m e n t e p u e d e n estar e n e l r a n g o d e l a norm a l i d a d . A q u los m t o d o s q u e d e p e n d e n d e l a d e m o s t r a c i n h i s t o -
0 1
servado al microscopio e l e c t r n i c o - .
V a r i o s g r a d o s de a n e m i a y r e t i c u l o c i t o s i s son los a s p e c t o s p r i n c i -
q u n t i c a d e l a a c t i v i d a d e n z i m t i c a del g l b u l o r o j o i n d i v i d u a l p u e d e n
2 1 2
2 1
- ' . A d e m s , l a p r u e b a del a r c o r b a t o - c i a n i d e
2 1 4
pales h e m a t o l g i c o s h a b i t u a l e s d e l a b o r a t o r i o d e p a c i e n t e s c o n a n e -
ser t i l e s
mia hemoltica hereditaria no esferoctica. L o s cuerpos de H e i n z se
el cribado se lleva a cabo en la poblacin celular c o m p l e t a ms que en
. en la que
e n c u e n t r a n c o n f r e c u e n c i a e n los e r i t r o c i t o s d e los p a c i e n t e s d e f i -
u n l i s a d o . p u e d e ser m s s e n s i b l e q u e otros p r o c e d i m i e n t o s d e c r i b a -
cientes en G - 6 - P D que sufren h e m o l i s i s inducida por frmacos y en
d o . Sin e m b a r g o , cuando la sustitucin de nucletidos es conocida,
los p a c i e n t e s e s p l e n e c t o m i z a d o s p e r o n o e n los n o e s p l e n e c t o m i z a d o s
los h e t e r o c i g o t o s se d e t e c t a n f c i l m e n t e m e d i a n t e a n l i s i s de la m u -
con h e m o g l o b i n a s inestables. C u a n d o un f r m a c o h e m o l l i c o se a d -
tacin basado en P C R
ministra a un paciente deficiente en G - 6 - P D . se desarrollan cuerpos
G - 6 - P D t a m b i n e s p o s i b l e u t i l i z a n d o este a b o r d a j e " .
2 1 5
. El diagnstico prenatal de la deficiencia de

21
d e H e i n z ( v a s e e l C a p . 2 2 ) e n los e r i t r o c i t o s i n m e d i a t a m e n t e a n t e s y
I d e n t i f i c a r v a r i a n t e s e s p e c f i c a s d e G - 6 - P D e n base a las v a r i a -
e n las p r i m e r a s fases d e l e p i s o d i o h e m o l t i c o . S i l a a n e m i a h c m o l t i -
ciones bioqumicas requiere la utilizacin de tcnicas relativamente
ca es m u y g r a v e , la e s f e r o c i t o s i s y la f r a g m e n t a c i n de g l b u l o s r o j o s
s o f i s t i c a d a s . L a e n z i m a d e b e ser p a r c i a l m e n t e p u r i f i c a d a , y e n t o n c e s
p u e d e o b s e r v a r s e e n e l f r o t i s t e i d o . A u n q u e las " c l u l a s e n b o c a d o "
s u K, p a r a N A D P ' y g l u c o s a - 6 - f o s f a t o . s u u t i l i z a c i n d e a n l o g o s d e
se han apreciado en la sangre de un paciente deficiente en G - 6 - P D

2
q u e s u f r i h e m o l i s i s i n d u c i d a por f r m a c o s - ' " , t a l e s c l u l a s s e han

0
apreciado en pacientes no d e f i c i e n t e s - '
2 0 4
sustrato, s u p H p t i m o y s u m o v i l i d a d e l e c t r o f o r t i c a d e b e n ser d e 77
t e r m i n a d a s e n sistemas e s t n d a r . E n e l m e j o r d e los casos e x i s t e c o n

f r e c u e n c i a i n c e r t i d u m b r e a c e r c a d e las d i f e r e n c i a s m e n o r e s e n las c a -
5 3 8
SECCIN V
ractcrsiicas de las enzimas estudiadas de esta forma. La caracterizacin bioqumica detallada de las variantes G-6-PD ha sido por lo tanto reemplazada por el anlisis de ADN basado en la P C R - "
La anemia hemoltica inducida por frmacos debida a deficiencia de
G-6-PD es similar en sus aspectos clnicos y en ciertos aspectos de laboratorio a la anemia hemoltica inducida por frmacos asociada a
hemoglobinas inestables (vase el Cap. 48). Otros defectos enzimtieos que afectan al shunt de la pentosa-fosfato. como la deficiencia de
GSM sintetasa. tambin pueden simular la deficiencia de G-6-PD. El
diagnstico de hemoglobinopatas puede excluirse realizando una
prueba de estabilidad de la hemoglobina y una electroforesis. Estas
dos son normales en la deficiencia de G-6-PD. Algunas de las pruebas de cribado, particularmente la prueba del ascorbato-cianide .
pueden dar resultados positivos en los trastornos mencionados, pero
una tcnica de G-6-PD o la prueba fluorescente de cribado ser positiva slo en la deficiencia de G-6-PD.
214
Los mdicos intentan con frecuencia establecer la causa de la

anemia hemoltica hereditaria no esferoctica por la apariencia de los
glbulos rojos en el frotis de sangre y los resultados de la prueba de
autohemlisis. En realidad, la morfologa de los glbulos rojos es til
solo en el diagnstico de la deficiencia de pirimidina-5'-nucleotidasa. debido al punteado caracterstico de los glbulos rojos que se observa en esc trastorno. Tras la esplcnectoma. la aparicin de cuerpos
de Heinz sugiere la posible presencia de una hemoglobina inestable.
Las pruebas de autohemlisis no proporcionan informacin diagnstica de valor, excepto ocasionalmente en la confirmacin de la presencia de esferocitosis hereditaria .
ERITROCITOS
tolerar la mayora de los frmacos. Desafortunadamente, en los aos
50 y 60 una serie de publicaciones de casos sugiri incorrectamente
que algunos frmacos tenan potencial hemoltico que posteriormente se demostr que eran seguros. La Tabla 45-6 enumera tales frmacos. Aunque es posible que algunos de stos puedan ser hemolticos
en algunos pacientes o bajo algunas circunstancias, esto es improbable, y los pacientes deficitarios en G-6-PD no deberan ser desprovistos del posible beneficio de estos frmacos.
Si la hemolisis se da como resultado de la ingesta de frmacos o
infeccin, particularmente en la deficiencia ms leve de tipo A-. la
transfusin generalmente no se requiere. S i . sin embargo, la velocidad de hemolisis es muy rpida, como ocurre por ejemplo en el lavismo. las transfusiones de sangre completas o de concentrados pueden ser tiles. Se debera mantener buen flujo de orina en pacientes
con hemoglobinuria para evitar el dao renal. Los bebs con ictericia
neonatal debida a la deficiencia de G-6-PD pueden requerir exanguinotransfusin: en reas en las que la deficiencia de G-6-PD es frecuente, se debe tener cuidado para no administrar sangre deficiente
en G-6-PD a los recin nacidos" .
4
Los pacientes con anemia hemoltica hereditaria no esferoctica

debida a deficiencia de G-6-PD no requieren generalmente ningn
tratamiento. La esplcnectoma suele ser ineficaz, aunque se ha publicado alguna mejora ocasionalmente tras la extirpacin del bazo. En
la mayora de los casos la anemia no es muy grave, pero en algunos
casos han sido necesarias las transfusiones frecuentes -"'. Las propiedades antioxidantes de la vitamina E han sido probadas en las personas deficientes en G-6-PD. y se observ una reduccin ligera, pero
estadsticamente significativa en la hemolisis ''" . Estos resultados
no pudieron ser confirmados en otros estudios -' ". Se ha sugerido
que la desferrioxaminu reduce la hemolisis - - ".
12
22
225
10
219
Como el diagnstico de laboratorio de estos trastornos puede

conllevar un considerable gasto de tiempo y esfuerzo, es prudente
realizar las pruebas ms sencillas para las causas ms comunes de
anemia hemoltica hereditaria no esferoctica primero. De acuerdo
con esto, es til llevar a cabo pruebas de cribado' "' "" para la actividad de G-6-PD y PK y una prueba de estabilidad del isopropanol-' "
para detectar una hemoglobina inestable. Los niveles caractersticamente elevados de 2.3-bilbsfogeerato y de cido 3-fosfoglicric o " son tambin de ayuda en el diagnstico de la deficiencia de
P K . Si los niveles de estos intermediarios son normales es extremadamente improbable que el paciente tenga deficiencia de P K . Si est presente un punteado prominente de los eritrocitos, el examen del
espectro ultravioleta de un extracto de cido perclrico de los eritrocitos puede ayudar a establecer el diagnstico de deficiencia de
pirimidin-5'-nucleotidasa" . Aparte de estos procedimientos relativamente sencillos raramente es provechoso coger y elegir tcnicas
de enzimas individuales en base a la historia familiar o las manifestaciones clnicas. Ms bien, suele ser apropiado remitir una muestra
de sangre a un laboratorio de referencia que tenga la capacidad de
realizar todas las tcnicas enzimticas enumeradas en la Tabla 45-1.
Se ha alcanzado el diagnstico prenatal de algunos de los defectos
que causan anemia hemoltica hereditaria no esferoctica "'. pero el
diagnstico de la deficiencia de piruvato quinasa en el no nacido no
se ha alcanzado todava.
1
22
La estimacin de la composicin lipidien de la membrana del glbulo rojo y el estudio de las protenas de la membrana se ha llevado a
cabo slo en laboratorios de investigacin.

T R A T A M I E N T O DE LA D E F I C I E N C I A DE G-6-PD
E S P L E N E C T O M A EN LA ANEMIA HEMOLTICA
N0
ESFEROCTICA
La decisin principal que el mdico debe tomar respecto a los pacientes con anemia hemoltica hereditaria no esferoctica es si requieren o no una esplcnectoma. Esta decisin no se toma fcilmente,
ya que la respuesta no es predecible y algunos pacientes que fallan en
la respuesta pueden desarrollar complicaciones trombticas graves.
La recomendacin que se haga debera basarse en las siguientes consideraciones: 1) gravedad de la enfermedad: 2) historia familiar de
respuesta a la esplenectoma: 3) el defecto subyacente, y 4) la necesidad de colecistectoma. Como es infrecuente obtener ms de una respuesta parcial a la esplenectoma. este procedimiento probablemente
debera reservarse para pacientes cuya calidad de vida est alterada
por su anemia. La operacin necesita ser particularmente considerada en pacientes que necesitan frecuentes transfusiones y en aquellos
que requieren ciruga de la vescula biliar, en los que la esplenectoma
podra llevarse a cabo como parte del mismo procedimiento. La mejor gua para la probable eficacia de la esplenectoma es la respuesta
a la esplenectoma de otros miembros afectos familiares. Desafortunadamente, tal informacin slo est disponible ocasionalmente. El
mdico debe por lo tanto confiar en la experiencia de otros pacientes
con anemia hemoltica hereditaria no esferoctica de etiologa similar
para servirse como gua. Sin embargo, incluso aunque el gran grupo
de pacientes con anemia hemoltica hereditaria no esferoctica represente una poblacin heterognea, tambin los individuos con una nica lesin enzimtica. como la deficiencia de piruvato quinasa. son
heterogneos. Es probable que cada familia est afectada con una enzima imitante distinta, y las distintas mulantes pueden diferir tanto
con respecto a las manifestaciones clnicas como con respecto a la
respuesta a la esplcnectoma. Alguna informacin disponible respecto
a la respuesta a la esplenectoma de los pacientes con anemia hemoltica no esferoctica ha sido revisada y se resume en la Tabla 45-1. Se
conoce relativamente poco de la respuesta de los pacientes con hemoglobinas inestables a la esplenectoma (vase el Cap. 48).
12
Los individuos deficientes en G-6-PD deberan evitar los frmacos

que pudieran inducir episodios hemolticos (vase la Tabla 45-5). Sin
embargo, es importante apreciar que tales pacientes son capaces de
C A P T U L O 45
D E F I C I E N C I A DE G L U C O S A - 6 - F O S F A T O D E S H I D R O G E N A S A Y OTRAS ALTERACIONES E N Z I M T I C A S . . .
GLUCOCORTICOIDES
3.
L o s g l u c o c o r t i c o i d c s n o son d e v a l o r e n csle g r u p o d e trastornos. E l
4.
c i d o f l i c o s e a d m i n i s t r a c o n f r e c u e n c i a , c o m o e n otros pacientes c o n
a c t i v i d a d a u m e n t a d a d e l a m d u l a sea, p e r o sin b e n e f i c i o h e m a t o l g i -
5.
0 0 p r o b a d o . E n a u s e n c i a d e d e f i c i e n c i a d e h i e r r o , e l h i e r r o est c o n t r a i n d i c a d o . L a sobrecarga d e h i e r r o n o e s u n a c o m p l i c a c i n f r e c u e n t e
en este g r u p o de trastornos, p e r o se ha p u b l i c a d o q u e se da p a r t i c u l a r 2
6.
7.
m e n t e e n r e l a c i n con l a d e f i c i e n c i a d e l a p i r u v a t o q u i n a s a ' .
CURSO Y PRONSTICO
L o s e p i s o d i o s h e m o l t i c o s e n l a d e f i c i e n c i a d e t i p o A - son g e n e r a l m e n t e a u t o l i m i t a d o s , i n c l u s o si se c o n t i n a la a d m i n i s t r a c i n del l a r -
9.
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la i n s t i t u c i n del m o d e r n o t r a t a m i e n t o h o s p i t a l a r i o , las m u e r t e s por fav i s m o n o e r a n raras.
En un gran estudio de p o b l a c i n , una incidencia d i s m i n u i d a de
deficiencia de G - 6 - P D se apreci con la progresiva edad de la poblacin
2 J J
pero no se observ tal c a m b i o en o t r o " . M i e n t r a s q u e la es-
t r a t i f i c a c i n por e d a d p o d r a r e p r e s e n t a r l a e v i d e n c i a d e u n a d u r a c i n
d e v i d a m s c o r t a p a r a los i n d i v i d u o s c o n l a d e f i c i e n c i a A - , o t r o s f a c tores son e x p l i c a c i o n e s m s p r o b a b l e s . E l e x a m e n d e los r e g i s t r o s d e
salud d e m s d e 6 5 . 0 0 0 V e t e r a n o s d e l a A d m i n i s t r a c i n d e E E . U U .
14.
C a s i todos los p a c i e n t e s c o n h e m o l i s i s i n d u c i d a por f r m a c o s o i n f e c c i n s e r e c u p e r a n sin i n c i d e n c i a s . E l f a v i s m o d e b e c o n s i d e r a r s e , e n
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d a a l a d e f i c i e n c i a d e G - 6 - P D . p u e d e n darse c l c u l o s b i l i a r e s , y l a i n -
539
varones no revelaron ninguna frecuencia m a y o r de ninguna e n f e r m e d a d e n las p e r s o n a s d e f i c i e n t e s e n G - 6 - P D r e s p e c t o a las n o d e f i c i e n 1 2
t e s ' . A l a v i s t a d e l a n a t u r a l e z a b e n i g n a d e los t i p o s c o m u n e s d e d e f i c i e n c i a d e G - 6 - P D . e l c r i b a d o d e p o b l a c i n basada e n l a c o m u n i d a d
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21.
para a n t i c i p a r s e a r e a c c i o n e s h e m o l t i c a s y c o m p r e n d e r l a s si o c u r r e n .
Esto es particularmente prudente si un f r m a c o c o m o la dapsona, co-
22.
nocida por causar hemolisis en individuos deficientes en G - 6 - P D . se

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p r o p o r c i o n a r un c o n s e j o a p r o p i a d o a los i n d i v i d u o s a f e c t o s .
El diagnstico de anemia hemoltica hereditaria no esferoctica se
1
ha r e a l i z a d o t a r d e , en los a o s s e t e n t a ' , y la e n f e r m e d a d p u e d e ser f a tal e n los p r i m e r o s a o s d e l a v i d a . L a d e f i c i e n c i a d e t r i o s a f o s f a t o i s o m c r a s a p a r e c e t e n e r e l peor p r o n s t i c o d e t o d o s los d e f e c t o s c o n o c i -
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dos q u e c a u s a n este t r a s t o r n o . C o n pocas e x c e p c i o n e s , los p a c i e n t e s

con esta d e f i c i e n c i a han f a l l e c i d o en el q u i n t o o sexto a o de v i d a , g e neralmente por fracaso cardiopulmonar. La deficiencia de piruvato
q u i n a s a t a m b i n p u e d e ser letal e n l a i n f a n c i a p r e c o z : e l g e n m s f r e c u e n t e e n t r e los A m i s h d e P e n n s y l v a n i a p r o d u c e u n a e n f e r m e d a d p a r 2
t i c u l a r m e n t e g r a v e ' . A m e n o s q u e los n i o s h o m o c i g o t o s a f e c t o s
t e n g a n e x t i r p a d o s sus b a z o s , e l t r a s t o r n o h u b i t u a l m e n t c e s l e t a l . E n
g e n e r a l , sin e m b a r g o , l a a n e m i a h e m o l l i c a h e r e d i t a r i a n o e s f e r o c t i c a e s u n a e n f e r m e d a d r e l a t i v a m e n t e l e v e , y l a m a y o r a d e los i n d i v i duos afectados llevan una vida relativamente n o r m a l , aparntenteme
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4 6
Talasemias
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Las talasemias son las enfermedades monogcnicas ms frecuentes en el hombre. Se dan con una alta frecuencia gentica
a lo largo de todas las poblaciones mediterrneas. Oriente
Medio, el subcontinente indio y Burma, y en una lnea que se
extiende desde el sur de China a travs de Tailandia y la pennsula malaya hasta las poblaciones de las islas del Pacfico.
Tambin se observan frecuentemente en pases en los que ha
habido inmigracin desde esas poblaciones de alta frecuencia.
Existen dos clases principales de talasemia, a y fj. en las cuales estn implicados los genes de glohina a y P y formas ms raras debidas a alteraciones de otros genes de globina. Estos trastornos tienen en comn un ndice desequilibrado de produccin
de las cadenas de globina de la hemoglobina adulta, cadenas a
en la talasemia |i y cadenas |3 en la talasemia oc. Varios cientos de
mutaciones diferentes en los locus de la globina a y P se han definido como causa de una produccin reducida o ausente de cadenas a o p.
La fisiopatologa de las talasemias puede encontrarse en
los efectos deletreos de las subunidades de cadena de globina
que se producen en exceso. En la talasemia p, el exceso de cadenas causa dao a los precursores de glbulos rojos y a los
glbulos rojos, y conduce a una anemia profunda. Esto causa
expansin de la mdula ineficaz, con efectos graves en el desarrollo, formacin del hueso y crecimiento. La principal causa
de morbilidad y mortalidad es el efecto del depsito de hierro
en los rganos endocrinos, hgado y corazn, lo cual proviene
de la absorcin intestinal aumentada y de los efectos de la
transfusin sangunea. La fisiopatologa de las talasemias a es
diferente porque el exceso de cadenas P que provienen de la
produccin defectuosa de cadena a forma molculas P , o hemoglobina H, la cual es soluble y no precipita en la mdula.
Sin embargo, es inestable y precipita en glbulos rojos ms
viejos. As. la anemia de la talasemia a es hemoltica ms que
discritropoytica.
4
Una forma de anemia grave que se observa pronto en la vida y se asocia
con esplenomegalia y cambios seos fue descrita por primera vez por
Cooley y Lee en 1925'. En 1932. Gcorge H. Whipple y William L.
Bradford publicaron una justificacin completa de los hallazgos patolgicos en esta enfermedad . Whipple acu la frase anemia talsiea".
condensndolo a talasemia. de qalassa, "el mar", ya que los primeros
pacientes eran todos de procedencia mediterrnea. Fue slo despus de
1940 cuando el verdadero carcter gentico de este trastorno fue completamente apreciado. Pareci claro que la enfermedad descrita por
Cooley y Lee es el estado homocigoto de un gen autosmico para el que
el estado heterocigoto se asocia con cambios hematolgicos mucho ms
leves. El grave trastorno homocigoto se conoci como talasemia mayor,
mientras que los estados heterocigotos. rasgo lalasmico. se designaron,
de acuerdo con su gravedad, talasemia menor o mnima' . Ms tarde,
el trmino talasemia intermedia se utiliz para describir trastornos que
son ms leves que la forma mayor pero ms graves que los rasgos.
2
5s
Ms recientemente se ha establecido que la talasemia no es una

nica enfermedad, sino un grupo de trastornos, cada uno de los cuales resulta de una alteracin hereditaria de la produccin de globina'.
Estos trastornos forman parte del espectro de enfermedades conocido
colectivamente como las hemoglobinopatas. las cuales en general
pueden clasificarse en dos tipos. Primero, estn aquellas, como la
anemia de clulas falciformes. que resultan de una alteracin hereditaria estructural en una de las cadenas de la globina. Aunque estas hemoglobinas alteradas pueden sintetizarse menos eficazmente o rotas
ms rpidamente que la hemoglobina adulta normal, las alteraciones
clnicas asociadas provienen de las propiedades fsicas de la hemoglobina anmala (vase Cap. 48). La segunda subdivisin principal
de las hemoglobinopatas. las talasemias. se constituyen por defectos
hereditarios en el ndice de sntesis de una o ms de las cadenas de
globina. Esto causa una produccin desequilibrada de cadenas de globina. eritropoyesis ineficaz, hemolisis y un grado variable de anemia.
Varias monografas describen los aspectos histricos de la talasemia con ms detalle'- - .
5 7
Los cuadros clnicos de la talasemia a y P varan ampliamente, y cada vez sabemos ms sobre algunos de los factores
genticos que modifican estos fenotipos.
Como los estados portadores para las talasemias pueden
identificarse y los fetos afectos pueden diagnosticarse por anlisis del A D N despus de la novena o dcima semanas de la
gestacin, estas alteraciones son asequibles al diagnstico prenatal. Su tratamiento sintomtico se basa en la transfusin regular de sangre, el tratamiento quelante del hierro y la consciente utilizacin de la esplenectoma. Los abordajes actuales
experimentales en su tratamiento incluyen la estimulacin de
la sntesis de hemoglobina fetal e intentos de tratamiento somtico celular gentico.
DIFERENTES FORMAS DE TALASEMIA

La talasemia puede definirse como un trastorno en el que un ndice
reducido de sntesis de una o ms de las cadenas de globina conduce
a una sntesis desequilibrada de cadenas de globina. una produccin
defectuosa de hemoglobina y dao a los glbulos rojos o sus precursores por los efectos de las subunidades de glohina que se producen
en exceso relativo ' . Las principales variedades de talasemia que
estn ahora definidas con certeza se resumen en la Tabla 46-1.
Las talasemias p pueden dividirse en dos variedades principales: en
una forma, talasemia P". existe una ausencia total de produccin de cadena p. y en la otra, talasemia existe una deficiencia parcial de produccin de cadena p. La clave de las formas comunes de talasemia p es
un nivel elevado de hemoglobina A. en los heterocigotos. Sin embargo,
existe una clase menos comn de talasemias P en las que los heterocigotos tienen niveles normales de hemoglobina A.. Estos trastornos se
subdividen a veces en tipo I. en la que no hay alteraciones hematolgicas. por lo que el trastorno es "silente" en el estado heterocigoto. y tipo
2. en el que los cambios hematolgicos son indistinguibles de los de los
heterocigotos para talasemia P con niveles elevados de hemoglobina A..
70
Los acrnimos y abreviatura! que aparecen en este captulo son: hp. pares de bases.
HPFII. persistencia hereditaria de hemoglobina fetal: LCR. regin de control del locus: PC'R. reaccin en cadena de la polinicrasa: RFLP. polimorfismo de restriccin de
la longitud del fragmento.
547
548
SECCIN V
Tabla 4 6 - 1
L a s talasemias y los trastornos relacionados
Talasemia a
a
a'
Delecin ( - a )
No delecin ( a ) .
Talasemia 0
po
T
0"
Hb A, normal
Tipo 1 ("silente")
Tipo 2
Talasemia 88
con la poblacin en la que se dan. por ejemplo. HPFH griega. HPFH

britnica, en este sentido. Finalmente, existe un grupo heterogneo de
determinantes de HPFH asociados con muy bajos niveles de hemoglobina fetal persistente, los locus genticos de los cuales, al menos algunos casos, no estn ligados al grupo gnico de la globina p.
Como las cadenas a estn presentes tanto en la hemoglobina fetal
como en la adulia. una deficiencia de produccin de cadena a afectar a
la sntesis tanto en la v ida fetal como en la adulta. Un ndice reducido de
sntesis de cadenas a en la vida fetal prov(x;a un exceso de cadenas y. las
cuales forman tetrmeros y . o hemoglobina Bart. En la vida adulta, una
deficiencia de cadenas a provoca un exceso de cadenas p. lo que forma
tetrmeros P . o hemoglobina H. Como existen dos genes de globina a
por genoma haploide. la gentica de la talasemia a es ms complicada
que la de la talasemia p. Existen dos grupos principales de determinantes de talasemia a'"'. Primero, existen las talasemias a" (originalmente
llamadas talasemia a I). en las que no se prcxluce ninguna cadena u del
cromosoma afectado. Es decir, ambos genes de cadena a ligados estn
inactivados. Segundo, existen las talasemias a' (originalmente llamadas
talasemia a 2). en las que la salida de uno de los pares ligados de genes
de la globina ra es defectuoso. Las talasemias ra' se subdividen en el tipo
delecionado y no delecionado. Tanto las talasemias or como las formas
delecionadas y no delecionadas de talasemia ra' son todas extremadamente heterogneas a nivel molecular. Existen dos fenotipos clnicos
principales de talasemia a. el sndrome de hktrops de la hemoglobina
Bart. que generalmente refleja el estado homocigoto para la talasemia
ct. y la enfermedad de la hemoglobina H. que generalmente resulta del
estado heterocigoto compuesto para la talasemia a" y a*.
4
>
(6p)'-'
(Aygfl)
Talasemia Y
Talasemia 8
o
8
8Talasemia ejSB.
HPFH
Delecin
(8|, ( 8p)
No delecin
Unida a genes de la globina p
=Yp-.*,P'
No unida a genes de la globina p
Y
Las talasemias 8p tambin son heterogneas. En algunos casos,

no se sintetizan ni cadenas 8 ni p. Originalmente, era costumbre clasificar estos trastornos de acuerdo con la estructura de la hemoglobina F producida, es decir, talasemia y Y (S(3>" y '7 (8p). De hecho,
esto es ilgico, y estos trastornos se describen mejor mediante las cadenas de globina que se sintetizan defectuosamente, es decir, simplemente en las talasemias ( 8 p r . (8P>" y ( y8p)" ' E n las talasemias
( 8 p r se produce una hemoglobina anormal que tiene cadenas a normales combinadas con cadenas no a que consisten en residuos N-terminales de la cadena 8 fusionados con residuos C-tcrminales de la cadena p. Estas variantes de fusin, llamadas hemoglobinas Leporc.
tambin muestran helcrogencidad estructural.
G
Las talasemias 8" "' se caracterizan por una reducida salida de cadenas 8. y por lo tanto de niveles reducidos de hemoglobina A. en heterocigotos y una ausencia de hemoglobina A. en homocigotos. No
tienen significado clnico.
Un trastorno caracterizado por sntesis defectuosa de cadenas e. y.
8. y P se ha definido a nivel clnico y molecular "'. El estado homocigoto para este trastorno. la talasemia ey8p. es presumiblemente no
compatible con la supervivencia fetal, y se ha observado slo en heterocigotos.
Para completar esta descripcin de mutaciones similares a la talasemia que implican el complejo del gen de la globina p. debemos considerar la persistencia hereditaria de hemoglobina fetal ( H P F H ) ' - .
Este trastorno heterogneo se caracteriza por persistencia de produccin de hemoglobina fetal en la vida adulta en ausencia de cambios
hematolgicos mayores. Se clasifica en formas delecionadas y no delecionadas. Las formas delecionadas de la HPFH pueden clasificarse,
como la 8P talasemia. como HPFH (8P)". y luego se pueden subdividir ms de acuerdo con la poblacin particular en la que se da y su defecto molecular asociado. En efecto, las formas delecionadas de
HPFH son muy similares a la 8p talasemia excepto en que hav ms
sntesis de cadena y eficiente y por lo tanto menos desequilibrio de cadena y un fenotipo ms leve. Sin embargo, el estado homocigoto se
asocia con cambios lalasmicos leves, y. de hecho, las talasemias 8p y
las formas delecionadas de HPFH forman un clnico continuo. Las
formas no delecionadas de HPFH son tambin heterogneas. En algunos casos se asocian con mutaciones que implican al grupo gnico de
la globina P y en las cuales existen sntesis de cadena P cas respecto al
determinante de HPFH. Estos trastornos se subdividen en HPFH ' t P '
y HPFH yp'. Otra vez. se subclasifican con frecuencia de acuerdo
7
ERITROCITOS
10
Como las variantes estructurales de la hemoglobina y las talasemias se dan con una frecuencia alta en algunas poblaciones, los dos
tipos de defecto gentico pueden encontrarse en el mismo individuo.
Las variedades genticas diferentes de talasemia y sus combinaciones
con los genes de hemoglobinas anmalas producen una serie de trastornos conocidos colectivamente como los sndromes de talasemia".
CONTROL GENTICO Y SNTESIS DE HEMOGLOBINA
La estructura y ontogenia de las hemoglobinas se revisan en los Captulos 29 y 8. respectivamente, y slo aquellos aspectos con relevancia particular para el problema de la talasemia se reeditan aqu.
La hemoglobina humana adulta es una mezcla heterognea de
protenas que consiste en un componente principal, la hemoglobina
A. y un componente menor, la hemoglobina A . constituyendo alrededor del 2.5'/r del total. En la vida intrauterina, la hemoglobina principal es la hemoglobina F. La estructura de estas hemoglobinas es similar. Cada una consiste en dos pares separados de cadenas de
globina idnticas. Excepto por algunas de las hemoglobinas embrionarias (vase ms adelante), todas las hemoglobinas humanas normales tienen un par de cadenas a: en la hemoglobina A stas se combinan con cadenas p (ra.p,). en la hemoglobina A. con cadenas 8 (a.8.).
y en la hemoglobina F con cadenas y ( a , y ) .
:
La hemoglobina humana muestra ms heterogeneidad, particularmente en la v ida fetal, y esto tiene implicaciones importantes en el conocimiento de las talasemias y para los abordajes de su diagnstico
prenatal. La hemoglobina F es una mezcla de especies moleculares
con las frmulas ajY;' ' ' y (titi *"*- Las cadenas y que contienen glicina en la posicin 136 se designan cadenas y; aquellas que contienen
alanina son llamadas cadenas *y. Al nacer el ndice de molculas que
contienen cadenas y respecto de aquellas que contienen *~/es alrededor de .3:1: este ndice vara ampliamente en las pequeas cantidades
de hemoglobina letal presente en los adultos normales.
w
>
i;
Antes de la octava semana de vida intrauterina existen tres hemoglobinas embrionarias: hemoglobinas Govver 1 (s E ). Gower2 (..!. y
las cadenas a y p y y y 8. respectivamente. La sntesis de cadenas persiste ms all del estado embrionario de desarrollo de algunas de las talasemias a: hasta ahora, la produccin persistente de cadena e no se ha
;
CAPTULO 46
549
TAIASEMIAS
1 Kb
Embrin
Feto
Adulto
Figura 46-1. El control gentico de la hemoglobina humana. Los grupos gnicos principales de globina estn en los cromosomas 11 y 16. En cada estado de desarrollo diferentes genes en estos grupos estn activados o reprimidos. Las diferentes
cadenas de globina dirigidas por genes individuales se sintetizan independientemente y se combinan entre si de forma aleatoria como se indica por las flechas.
encontrado en ninguno de los sndromes de talasemia. Durante el desarrollo fetal existe un cambio ordenado de produccin de cadena a a y
de e a y. seguido por una produccin de cadena fj y 5 tras el nacimiento.
Las diferentes hemoglobinas humanas, junto con el reordenamiento del grupo gnico a en el cromosoma 16 y el grupo gnico (i
en el cromosoma 11. se muestran en la Fig. 46-1.
GRUPOS GNICOS DE GLOBINA
Aunque existe cierta variabilidad individual, el grupo gnico a contiene generalmente un gen C funcional y dos genes a. designados ot, y
0t|. Tambin contiene cuatro seudogenes: yC,. i|fa,.u/a y 8,'- . El ltimo est marcadamente conservado entre las diferentes especies.
Aunque parece que se expresa en la vida fetal precoz, su funcin es
desconocida: parece probable que pueda producir una cadena viable
de globina. Cada gen a se localiza en una regin de homologa aproximadamente 4 kb de larga, interrumpida por dos regiones pequeas
no homologas" ". Se cree que las regiones homologas han resultado
de la duplicacin del gen y que los segmentos no homlogos pueden
haberse originado posteriormente por insercin del ADN en las regiones no codificantes alrededor de uno de los dos genes. Los exones de
los dos genes de a globina tienen secuencias idnticas. El primer intrn en cada gen es idntico, pero el segundo intrn de a, es nueve bases ms largo y difiere en tres de aqul en el gen a , ' " \ A pesar del alto grado de homologa, las secuencias de los dos genes a de globina
divergen en sus regiones 3' no traducidas 13 bases ms all del eodn
de terminacin TAA. Estas diferencias proporcionan una oportunidad
para evaluar la produccin relativa de los genes, una importante parte
del anlisis de las taiasemias a
. Parece que la produccin del ARN
mensajero a. excede la del a, en un factor de 1.5 a 3. Los genes y
.son altamente homlogos. Los intrones son mucho ms grandes que
los de los genes de la globina a. y. al contrario que los ltimos. IVS-1
es mayor que IVS-2. En cada gen , I V S - I contiene varias copias de
una secuencia simple repetida de 14-bp que es similar a las secuencias
localizadas entre los dos genes y cerca del gen humano de la insulina. Existen tres cambios de bases en la secuencia de codificacin del
primer exn de
uno de los cuales da lugar a un codn de terminacin prematura, hacindole as un scudogen inactivo.
LU
1 6 1 7
Las regiones que separan y rodean los genes estructurales similares al a se han analizado en detalle. De particular relevancia para la
talasemia es el hecho de que este grupo gnico es altamente polimrfico . Existen cinco regiones hipervariables en el grupo: una hacia
abajo del gen a,, una entre los genes y
una en el primer intrn
de ambos genes C y una 5" al grupo. Se han encontrado que estas regiones consisten en varios miembros de parejas repetidas de secuencias de nuclctidos. Tomados conjuntamente con los polimorfismos
18
de restriccin de longitud de fragmento de una sola base (RFLP). la

variabilidad del grupo gnico de la globina a alcanza un nivel de heterocigosidad de aproximadamente 0.95. As. es posible identificar
cada grupo gnico de globina a de cada padre en la mayora de las
personas. Esta heterogeneidad tiene importantes implicaciones para
trazar la historia de las mutaciones de la talasemia.
El rcordenamiento del grupo gnico de la globina p en el brazo
cono del cromosoma 11 se muestra en la Fig. 46-1. Cada uno de los
genes individuales y sus regiones laterales se han secuenciado '''".
Como los pares de genes a, y a,, los genes y y y comparten una secuencia similar. De hecho, los genes v y *yen un cromosoma son
idnticos en la regin 5"hasta el centro del gran intrn. mostrando an
cierta divergencia 3' hasta esa posicin. En la frontera entre las regiones conservada y divergente, existe un bloqueo de secuencia simple
que puede ser un "punto caliente" para el inicio de sucesos de recombinacin que ha conducido a una conversin unidireccional del gen.
c,
Como los genes de la globina a. el grupo de genes P contiene una

serie de RFLP de nico punto, aunque en este caso no se han identificado regiones hipervariables ' . El reordenamiento de RFLP. o haplotipos. en el grupo de genes de la globina P recae en dos dominios. En el
lado 5" del gen p, separado alrededor de 32 kb del gen hacia el extremo 3' del gen t|/P. existen tres patrones comunes de RFLP. En la regin
que comprende alrededor de 18 kb en el lado 3' del gen de la globina p. existen tambin tres patrones comunes en poblaciones diferentes.
Entre estas regiones existe una secuencia de alrededor de 11 kb en las
que existe una aleatoriedad de dominios 5' y 3. y es ah donde puede
darse la mayor frecuencia de recombinacin. Los haplotipos del gen de
la globina P son similares en la mayora de las poblaciones, pero difieren marcadamente en individuos de origen africano: csios hallazgos sugieren que estos reordenamientos de haplotipos se situaban hacia abajo muy precozmente durante la evolucin, y son consistentes con los
datos obtenidos de polimorfismos de ADN mitocondriales que apuntan
a la temprana aparicin de una poblacin relativamente pequea de
frica con divergencia posterior en otros grupos raciales'". De nuevo,
son extremadamente tiles para analizar la gentica poblacional y la
historia de las mutaciones de la talasemia.
2 :4
Las regiones que flanquean las regiones codificantes de los genes

de la globina contienen un nmero de secuencias conservadas que son
esenciales para su expresin"''. La primera es la caja TATA, que sirve
adecuadamente para localizar el sitio de la iniciacin de la transcripcin en el lugar CAP. generalmente alrededor de 30 bases hacia abajo,
y tambin parece influir en la velocidad de transcripcin. Adems,
existen dos elementos denominados promotores de arriba: 70 u 80 pares de bases (bp) hacia arriba hay una segunda secuencia conservada,
la caja CCAAT. y ms all en sentido 5". aproximadamente de 80 bp a
100 bp desde el sitio CAP. hay una caja homologa CACCC que puede
550
SECCIN V
ERITROCITOS
tivamente inframetilados en los tejidos hematopoyticos.

Los cambios en la configuracin de la cromatina alrededor
de los genes de globina en diferentes etapas del desarrollo se
reflejan por alteraciones en su estado de mctilacin .
Adems de los elementos promotores mencionados antes, se han identificado otras importantes secuencias reguladoras en los grupos de genes de la globina. For ejemplo,
se cree que varias secuencias potenciadoras estn implicadas en la expresin especfica de tejido. Sus secuencias son
similares a las secuencias activantes corriente arriba de los
elementos promotores. Ambas consisten en un nmero de
"mdulos", o temas, que contienen sitios de unin para activadores o represores transcripcionalcs ''. Se cree que las
secuencias potenciadoras actan ponindose en aposicin
espacial con las secuencias del promotor para aumentar la
eficiencia de la transcripcin de genes concretos. Est claro
ahora que las protenas reguladoras transcripcionalcs pueden unirse bien a la regin promotora de un gen o al potendador. Parece que algunas de estas protenas iranscripcionales. GATA-I y NFE-2. por ejemplo, estn restringidas a
tejidos hematopoyticos*"". Estas protenas pueden actuar
trayendo al promotor y al potenciador a la cercana proximidad fsica, permitiendo a los factores de transcripcin unirse al potenciador e interaccionar con el complejo transcripcional que forma cerca de la caja TATA. Parece probable
que al menos algunos de estos factores de transcripcin del
gen hematopoylico vuelvan a ser especficos de etapa de
desarrollo.
28
GEN
A R N m precursor
J ESCISIN DE INTRONES
| MODELADO DE EXONES
ARNm PROCESADO
A y N0
CIDO
Figura 46-2. Expresin de un gen de globina humana.
estar invenida o duplicada "". Estas secuencias promotoras se requieren tambin para la transcripcin ptima, y. como veremos ms larde,
las mutaciones en esta regin del gen de la globina p causan su expresin defectuosa. Los genes de globina tambin tienen secuencias conservadas en sus regiones flanqueantes 3*. principalmente AATAAA.
que es el sitio de seal de poliadcnilacin.
Regulacin de los grupos de genes de globina
El mecanismo de la expresin del gen de globina se resume con detalle
en la Figura 46-2. A grandes rasgos, la transcripcin principal es un precursor de ARNm grande que contiene tanto las secuencias intrnicas como exnicas. Durante su estancia en el ncleo, sufre una gran cantidad
de procesamiento que comprende el taponamiento del extremo 5' y la
poliadenilacin del extremo 3", los cuales sirven probablemente para estabilizar la transcripcin (vase Cap. 11). Las secuencias que intervienen
son retiradas del ARNm precursor en un proceso complejo de dos etapas
que se apoya en ciertas secuencias crticas en las uniones intrn-exn.
El modo en que los grupos de genes de la globina se regulan es de
la mayor relevancia para el conocimiento de la patognesis de las talasemias. Aunque muchos detalles todava se estn investigando, los
estudios llevados a cabo en los ltimos aos han proporcionado al
menos un esquema de algunos de los mecanismos principales de la
regulacin del gen de la globina" - .
La mayora del ADN en las clulas que no est implicado en la
transcripcin gnica est empaquetado en una forma compacta inaccesible a factores de transcripcin y polimcrasa del A R N . La actividad
transcripcional est caracterizada por un cambio principal en la estructura de la cromatina que rodea a un gen en particular. Estas alteraciones
en la estructura de la cromatina pueden identificarse mediante la sensibilidad aumentada a las nucleasas exgenas. Los lugares hipersensibles
a la nucleasa especficos de linca criiroide se encuentran en varias localizaciones en el grupo de genes de la globina i. los cuales pueden variar durante diferentes etapas del desarrollo. En la vida fetal, estos sitios se asocian con las regiones promotoras de los cuatro genes de la
globina. mientras que en las clulas critroides adultas los lugares asociados con los genes y estn ausentes. El estado de mctilacin de los
genes tambin juega un importante papel en su capacidad para ser expresado: en los tejidos humanos y de otros animales, los genes de globina estn extensamente metilados en los rganos no eritroides y rela1
627
Corriente arriba desde los genes embrionarios de la globina tanto

en los grupos de genes a como en P existe otro grupo de sitios hipersensibles a la nucleasa eritroide-especficos. Estos marcan las regiones de elementos de control particularmente importantes. En el caso
del grupo de genes de la globina p. esta regin est marcada por cinco sitios hipersensibles' . La mayora del sitio 5' (HS5) no muestra
especificidad de tejido, mientras que HS 1 a 4. los cuales forman juntos la regin de control del locus ( L C R ) . son muy eritroide-especficos. Cada una de las regiones de la LCR contiene una variedad de sitios de unin para los factores de transcripcin eritroide. Aunque la
funcin precisa de la LCR no se conoce, indudablemenie es necesario para establecer un dominio activo transcripcionalmcntc que se extienda sobre el grupo completo de genes de globina. El grupo de genes de la globina a tambin tiene un elemento regulaiorio principal
de esta clase, en este caso llamado HS40-". Su estructura semeja al
HS2 de la LCR del grupo de genes de la globina p: un fragmento central de 350 bp retiene la mayora de la actividad y contiene un sitio de
unin NF-E2 flanqueado por sitios GATA-I. Aunque las dclccioncs
de esta regin inactivan el grupo de genes de la globina rx entero, su
accin debe ser fundamentalmente diferente de la de la LCR de la
globina p. ya que la estructura de la cromatina del grupo de genes tx
esl en conformacin abierta en todos los tejidos.
2
Algunas formas de talasemia resultan de deleciones que implican

estas regiones regulatorias. Adems, los efectos fenotpicos de las deleciones de estos grupos de genes son fuertemente posicionalcs. lo
que puede reflejar la relativa distancia de los genes particulares de la
LCR y HS40.
Cambios en el desarrollo en la expresin
del gen de la globina
Un aspecto de los genes humanos de globina que es de particular importancia es la regulacin del cambio de la hemoglobina fetal a adulta. Como muchas de las talasemias y trastornos relacionados del grupo de genes P de la globina se asocian con sntesis persistenic de
cadena y. un completo conocimiento de su fisiopatologa debe incluir
una explicacin para este importante fenmeno, que juega un papel
considerable en la modificacin de su expresin fenotpica.
El tema complejo del cambio de hemoglobina ha sido objeto de
varias extensas r e v i s i o n e s L a sntesis de P globina comienza
7
CAPTULO 46
p r o n t o en la v i d a f e t a l , a p r o x i m a d a m e n t e a las 8 a 10 s e m a n a s de la
gestacin. Posteriormente, contina a bajo nivel, a p r o x i m a d a m e n t e al
\09c d e l total d e p r o d u c c i n d e c a d e n a d e g l o b i n a n o a . hasta a l r e d e d o r d e las 3 6 s e m a n a s d e l a g e s t a c i n , d e s p u s d e l o c u a l a u m e n t a
c o n s i d e r a b l e m e n t e , E n ese m i s m o m o m e n t o , l a sntesis d e c a d e n a d e
g l o b i n a y e m p i e z a a d e c l i n a r , as q u e a l n a c e r e x i s t e n a p r o x i m a d a m e n t e i g u a l e s c a n t i d a d e s p r o d u c i d a s de c a d e n a s de g l o b i n a Y Y PD u r a n t e el p r i m e r ao de vida existe una d i s m i n u c i n gradual de sntesis de c a d e n a Y- y h a c i a el f i n a l d e l p r i m e r a o esto s u p o n e m e n o s
d e l \9r d e l total d e l a p r o d u c c i n d e c a d e n a s d e g l o b i n a n o a . E n
a d u l t o s la p e q u e a c a n t i d a d de h e m o g l o b i n a F se l i m i t a a u n a p o b l a cin de eritrocitos llamados clulas F.
T o d a v a no est c l a r o c m o se r e g u l a esta serie de c a m b i o s en el d e s a r r o l l o . No es r g a n o - e s p e c l i c a . p e r o est s i n c r o n i z a d a a t o d o lo larg o d e los tejidos h e m a t o p o v t i c o s e n d e s a r r o l l o . A u n q u e p u e d e n estar
i m p l i c a d o s factores a m b i e n t a l e s , l a m a y o r a d e l a e v i d e n c i a e x p e r i -
551
TALASEMIAS
Tabla 4 6 - 2
Patologa molecular de las talasemias p
Talasemia B o BDeleciones genticas

Regiones promotoras
Localizacin CAP
Regin 5' no traducida
Limites inirn-exn
Secuencias de consenso en el lugar de empalme
Localizaciones crpticas en exones
Localizaciones crpticas en mirones
Seal poli(A)
Traduccin del A R N m de globina p
Iniciacin
Sin sentido
Estructural
Cadenas de globina p inestables
Talasemia B con Hb A normal
m e n t a l sugiere q u e e x i s t e c i e r t a f o r m a d e " r e l o j " inserto e n las c l u l a s

m a d r e h e m a t o p o y l i c a s . A nivel c r o m o s m i c o parece q u e la r e g u l a c i n
se r e a l i z a de m a n e r a c o m p l e j a a f e c t a n d o tanto a los factores a c t i v a d o res e n irans e s p e c f i c o s d e e t a p a de d e s a r r o l l o c o m o a l a relativa p r o x i m i d a d de los d i f e r e n t e s genes d e l g r u p o de genes de la g l o b i n a p a
I A R . L o s e l e m e n t o s i m p l i c a d o s e n l a r e g u l a c i n especfica d e etapa d e
los genes de g l o b i n a h u m a n a t o d a v a no h a n sido i d e n t i f i c a d o s .
La sntesis de h e m o g l o b i n a fetal p u e d e ser r e a c t i v a d a a b a j o n i v e l
en estados de estrs h e m a t o p o y t i c o . y se da a n i v e l e s m s e l e v a d o s en
ciertos t u m o r e s m a l i g n o s h e m a t o l g i c o s . p r i n c i p a l m e n t e l a l e u c e m i a
m i e l o i d e j u v e n i l . S i n e m b a r g o , slo e s e n las h e m o g l o b i n o p a t a s e n las
q u e s e v e n altos n i v e l e s d e p r o d u c c i n d e h e m o g l o b i n a F c o n a l g u n a
consistencia en la vida adulta.
Talasemia p + talasemia 5. cis o Irans

Talasemia p silente'
Algunas mutaciones del promotor
CAP + 1
CAP * 3 3
Regiones 5' no traducidas
Mutacin de empalme IVS II 844 C a G
Codn de terminacin + 6
Talasemia B dominante
Sustituciones de una nica base; productos altamente inestables
Deleciones de codn
Terminacin prematura, exn 3
Estructurales; productos largos, inestables
NOTA: Se da una lista completa de mutaciones en la relerencia bibliogrfica 36.
B A S E M O L E C U L A R DE LAS TALASEMIAS
sin e m b a r g o , q u e los h e t e r o c i g o t o s para las otras d e l e c i o n e s t i e n e n n i l ' n a v e z q u e fue p o s i b l e c l o n a r y s e c u e n c i a r los g e n e s de g l o b i n a de
los p a c i e n t e s c o n m u c h a s f o r m a s d i f e r e n t e s d e t a l a s e m i a . f u e c l a r o
q u e u n a m p l i o e s p e c t r o d e m u t a c i o n e s s u b y a c c a estas e n f e r m e d a d e s .
Ha aparecido un cuadro de considerable heterogeneidad. En efecto,
parece p r o b a b l e q u e e l e s t u d i o d e estos trastornos n o h a y a n o f r e c i d o
y a u n a j u s t i f i c a c i n b a s t a n t e c o m p l e t a del r e p e r t o r i o d e t i p o s d e l e s i o n e s m o l e c u l a r e s q u e s u b y a c e n a los trastornos h u m a n o s d e n i c o
g e n . P a r a c o b e r t u r a m s e x t e n s a , s e r e f i e r e a l lector a u n a serie d e r e 1
veles i n u s u a l m e n t e altos d e h e m o g l o b i n a A . . L a p r o d u c c i n a u m e n tada de c a d e n a 8 p r o v i e n e de u n a t r a n s c r i p c i n a u m e n t a d a d e l g e n S

e n cis r e s p e c t o d e l a d e l e c i n . p o s i b l e m e n t e c o m o r e s u l t a d o d e l a
c o m p e t i c i n r e d u c i d a del g e n P 5 ' d e l c c i o n a d o para los f a c t o r e s d e
transcripcin.
Mutaciones Iranscripcionales.
Se h a n e n c o n t r a d o varias susti-
t u c i o n e s d i f e r e n t e s d e bases q u e i m p l i c a n las s e c u e n c i a s c o n s e r v a d a s
5
c o r r i e n t e a r r i b a d e l g e n d e l a g l o b i n a P' " \ E n c a d a caso e l f e n o t i p o
15
cientes m o n o g r a f a s y revisiones'' " -'*.
e s t a l a s e m i a p'. a u n q u e e x i s t e c o n s i d e r a b l e v a r i a b i l i d a d e n l a g r a v e d a d c l n i c a a s o c i a d a c o n d i f e r e n t e s m u t a c i o n e s d e este t i p o . V a r i a s d e
Talasemia \i
e l l a s , e n p o s i c i o n e s - 8 8 y - 8 7 respecto del l u g a r C A P d e l A R N m . por

1 7
La t a l a s e m i a P es e x t r e m a d a m e n t e h e t e r o g n e a a n i v e l m o l e c u l a r " - :
e j e m p l o * " , estn c e r c a d e l a c a j a C C A A T . m i e n t r a s q u e las otras re-
s e h a n e n c o n t r a d o casi 1 8 0 m u t a c i o n e s d i f e r e n t e s e n a s o c i a c i n c o n
posan e n l a c a j a d e h o m o l o g a A T A " ' " .
1 6
este f e n o t i p o . D e f o r m a m a y o r i t a r i a . son d e l e c i o n e s e n e l g e n d e l a
A l g u n a s d e las m u t a c i o n e s c o r r i e n t e a r r i b a d e l g e n d e l a g l o b i n a
g l o b i n a p y m u t a c i o n e s no d e l e c i o n a l e s q u e p u e d e n a f e c t a r a la t r a n s -
P se a s o c i a n c o n a l t e r a c i o n e s m s sutiles i n c l u s o en el f e n o t i p o . P o r
c r i p c i n , p r o c e s a m i e n t o o t r a d u c c i n d e l m e n s a j e r o de la g l o b i n a p
e j e m p l o , u n a sustitucin C T en p o s i c i n - 1 0 1 . q u e a f e c t a a u n o de
(Tabla 4 6 - 2 y F i g . 4 6 - 3 ) . C a d a grupo de poblacin principal tiene un
los e l e m e n t o s p r o m o t o r e s h a c i a a r r i b a , s e asocia c o n t a l a s e m i a P " s i -
conjunto de mutaciones de talasemia p. g e n e r a l m e n t e consistentes en
l e n t e " , e s decir, u n f e n o t i p o c o m p l e t a m e n t e n o r m a l q u e p u e d e i d e n t i -
dos o tres d e l a m a y o r a c o m b i n a d a s c o n u n g r a n n m e r o d e otras r a -
f i c a r s e s l o por s u i n t e r a c c i n c o n f o r m a s m s g r a v e s d e t a l a s e m i a P
ras. D e b i d o a este p a t r n d e d i s t r i b u c i n , slo a l r e d e d o r d e 2 0 a l c l o s
en heterocigotos c o m p u e s t o s " . Un e j e m p l o sencillo de una sustitu-
dan c u e n t a de la m a y o r a de las causas de t a l a s e m i a p.
c i n A * C en la l o c a l i z a c i n C A P ( + 1) se d e s c r i b i en un i n d i o asi-
Deleciones fnicas.
A l m e n o s diecisiete deleciones diferentes

7
q u e a f e c t a n slo a los genes P se h a n d e s c r i t o hasta a h o r a " " " ' . C o n
t i c o q u e . a pesar d e ser h o m o c i g o t o para l a m u t a c i n , p a r e c i tener e l

fenotipo del rasgo talasmico P".
u n a e x c e p c i n , stas son raras y p a r e c e n ser sucesos s i m p l e s , a i s l a -
L a s mutaciones rcgulatorias corriente arriba c o n f i r m a n la impor-
d o s ; l a d e l e c i n d e 6 1 9 b p e n e l e x t r e m o 3 * del g e n P e s ms f r e c u e n -
t a n c i a de las s e c u e n c i a s c o n s e r v a d a s en esta r e g i n y su p a p e l c o m o
t e " , pero
r e g u l a d o r e s de la t r a n s c r i p c i n de los g e n e s de g l o b i n a p. y p r o p o r -
Gujarati de Pakistn e India, donde suman a p r o x i m a d a m e n t e el 5 0 %
i n c l u s o esa est
restringida a
las
poblaciones
Sind
c i o n a n l a base para a l g u n a s d e las f o r m a s m s leves d e t a l a s e m i a p .
d e los a l e l o s d e t a l a s e m i a p . L a d e l e c i n i n d i a d e 6 1 9 b p retira e l e x -
particularmente aqullas de poblaciones africanas.
t r e m o 3" del gen p. pero deja el e x t r e m o 5' intacto, mientras q u e m u -
Mutaciones en el procesamiento del.ARS. L'na de las sorpresas de
chas d e las otras d e l e c i o n e s r e t i r a n e l e x t r e m o 5 ' d e l g e n y d e j a n e l
la t a l a s e m i a P ha sido la g r a n d i v e r s i d a d de m u t a c i o n e s de una sola b a -
4 5
g e n 5 i n t a c t o * . L o s h o m o c i g o t o s para estas d e l e c i o n e s t i e n e n t a l a -
s e que p u e d e n i n t e r f e r i r c o n e l p r o c e s a m i e n t o i n t r a n u c j e a r del A R N m .
s e m i a p". L o s h e t e r o c i g o t o s para l a d e l e c i n i n d i a t i e n e n n i v e l e s d e
Los lmites de exones c mirones estn marcados por dinucleti-
h e m o g l o b i n a A. y F e l e v a d o s i d n t i c o s a los o b s e r v a d o s en h e t e r o c i -
dos invariables. GT en el lugar 5' (donante) y AG en el 3' (receptor).
g o t o s p a r a las otras f o r m a s f r e c u e n t e s d e t a l a s e m i a p . E s i n t e r e s a n t e .
L o s c a m b i o s d e u n a s o l a base q u e i m p l i c a n u n a d e estas u n i o n e s d e
552
SECCIN V
ERITROCITOS
Deleciones
2*-
ocoo
Mutaciones puntuales
Figura 46-3. Clases de mutaciones que subyacen a la talasemia B. PR. promotor; C. sitio CAP; I, lugar de iniciacin; FS, estructura en movimiento; NS. mutacin sin sentido; SPL. mutacin de empalme; POLY A, mutacin en el sitio de suma poli A.
e m p a l m e a n u l a n p o r c o m p l e t o e l e m p a l m a d o n o r m a l del A R N y p r o -
te q u e lo altere de m o d o q u e se p a r e z c a m s e s t r e c h a m e n t e al l u g a r de
vocan el fenotipo de talasemia p " * - " * - " .
c o n s e n s o d e l e m p a l m e del d o n a n t e p r o v o c a s u a c t i v a c i n , i n c l u s o a u n -
R o d e a n d o a los d i n u c l e t i d o s i n v a r i a b l e s e n las u n i o n e s d e e m -
q u e e l l u g a r n o r m a l est a c t i v o . V a r i a s m u t a c i o n e s e n esta r e g i n p u e -
p a l m e hay secuencias muy b i e n conservadas q u e estn implicadas en
d e n a c t i v a r este lugar, d e m o d o q u e s e u t i l i c e d u r a n t e e l p r o c e s a m i e n -
el procesamiento del A R N m . Variedades distintas de talasemia P
t o del A R N . c o n l a produccin d e unos A R N m a n m a l o s " . Tres d e
a f e c t a n a s u s t i t u c i o n e s de u n a sola base en la s e c u e n c i a de c o n s e n s o
e l l o s . A G en el c o d n 1 9 . G A en el c o d n 2 6 . y G T en el c o -
6 6
7 0
d e l l u g a r d o n a n t e I V S - I - - - - - ' . Estas m u t a c i o n e s son d e p a r t i -
dn 27. provocan tanto la produccin reducida de A R N m de globina p
c u l a r inters d e b i d o a la m a r c a d a v a r i a b i l i d a d en sus f e n o t i p o s a s o -
c o m o la sustitucin de a m i n o c i d o , por lo que el A R N m que se e m -
c i a d o s . P o r e j e m p l o , la s u s t i t u c i n de la G en p o s i c i n 5 de I V S - 1 p o r
p a l m a n o r m a l m e n t e se traduce en protena. Las h e m o g l o b i n a s a n m a -
3 6
4 7
5 0
5 4
5 5
6 1
C o T p r o v o c a t a l a s e m i a p* g r a v e . P o r o t r o l a d o , un c a m b i o T + C
las p r o d u c i d a s son las h e m o g l o b i n a s M a l a y . E y K n o s s o s . r e s p e c t i v a -
e n p o s i c i n 6 . e n c o n t r a d o h a b i t u a l m e n l e e n l a r e g i n mediterrnea"-',
mente,
p r o v o c a u n a f o r m a m u y leve de t a l a s e m i a P*. El c a m b i o G > C en
presumiblemente debido a la produccin global reducida de A R N m
p o s i c i n 5 t a m b i n se ha e n c o n i r a d o en M e l a n e s i a y p a r e c e ser la
n o r m a l . S e han descrito u n a serie d e otras m u t a c i o n e s c r p t i c a s d e e m -
4 7
las
cuales
se
asocian
con
un
fenotipo
de
talasemia
p.
3 4
p a l m e e n los i n t r o n e s y e x o n e s " - .
causa ms c o m n de talasemia p en Papua N u e v a G u i n e a ' .

E l p r o c e s a m i e n t o d e l A R N t a m b i n est a f e c t a d o p o r m u t a c i o n e s
O t r a clase de mutaciones del procesamiento i m p l i c a n al sitio de
q u e crean n u e v o s l u g a r e s d e e m p a l m e e n intrones o e x o n e s . D e n u e v o ,
seal d e p o l i a d e n i l a c i n A A U A A A e n l a r e g i n 3 ' n o t r a d u c i d a d e l
7 1
estas lesiones son m u y v a r i a b l e s e n s u e f e c t o f e n o t p i c o . d e p e n d i e n d o
A R N m de la globina p
d e l g r a d o por e l c u a l e l n u e v o s i t i o s e u t i l i c e e n c o m p a r a c i n con e l l u -
ta s e c u e n c i a c o n d u c e a la t r a n s c r i p c i n de s l o u n a d c i m a parte de la
g a r n o r m a l de e m p a l m e . P o r e j e m p l o , la s u s t i t u c i n G > A en p o s i -
cantidad normal de A R N m de globina p. y de ah al fenotipo de tala-
c i n 1 1 0 d e I V S - 1 . q u e e s u n a d e las f o r m a s m s f r e c u e n t e s d e t a l a s e -
s e m i a P* g r a v e .
7 1
m i a p en la r e g i n m e d i t e r r n e a , c o n d u c e slo a a l r e d e d o r d e l 1 0 % del
e m p a l m a d o en el sitio n o r m a l , y de a h q u e se p r o v o q u e un f e n o t i p o de
talasemia P" g r a v e
0 4 6 5
' ' . P o r e j e m p l o , u n a s u s t i t u c i n T C e n e s -
.Mutaciones
que
causan
traduccin
anmala
del ARN
mensa-
L a s s u s t i t u c i o n e s d e bases q u e c a m b i a n u n c o d n d e a m i n o -
jero.
. De f o r m a similar, una mutacin que produce un
c i d o p o r u n c o d n d e t e r m i n a c i n d e l a c a d e n a , m u t a c i o n e s sin s e n -
n u e v o lugar c o m o a c e p t o r e n l a p o s i c i n 1 1 6 e n I V S - 1 p r o v o c a p o c a o
t i d o , i m p i d e n l a t r a d u c c i n d e l A R N m y p r o v o c a n t a l a s e m i a p". S e
ninguna produccin de A R N m de globina P y el fenotipo de talasemia
han descrito muchas sustituciones de este t i p o ' , siendo c o m n una
06 6
. Se han descrito varias mutaciones que generan nuevos lugares

47
m u t a c i n e n e l c o d n 1 7 e n e l sureste a s i t i c o
7 4
y una m u t a c i n en
60
d o n a n t e s e n I V S - 2 d e l g e n d e l a g l o b i n a p"*- - .
e l c o d n .39 c o n m a y o r f r e c u e n c i a e n l a r e g i n m e d i t e r r n e a * - .
O t r o interesante m e c a n i s m o para e l e m p a l m e a n m a l o e s l a a c t i -
La i n s e r c i n o d e l e c i n de u n o . dos o c u a t r o n u c l e t i d o s en la re-
v a c i n d e lugares d o n a n t e s e n los e x o n e s ( F i g , 4 6 - 4 ) . P o r e j e m p l o , e n
g i n de c o d i f i c a c i n del g e n de la g l o b i n a P altera la estructura de lec-
el e x n 1 e x i s t e un lugar c r p t i c o d o n a n t e en la r e g i n de c o d o n e s 24 a
tura n o r m a l y p r o v o c a , e n l a traduccin del A R N m , una a d i c i n d e a m i -
2 7 . Este l u g a r c o n t i e n e u n d i n u c l e t i d o G T ; una sustitucin a d y a c e n -
n o c i d o s a n o r m a l e s hasta q u e se a l c a n z a el c o d n de t e r m i n a c i n en la
nueva estructura de lectura. Se h a n d e s c r i t o
16
varias m u t a c i o n e s estructurales de este t i p o , y

d o s . la i n s e r c i n de un n u c l e l i d o e n t r e los
c o d o n e s 8 y 9 y u n a d e l e c i n de c u a t r o n u c l e t i d o s en los c o d o n e s 41 y 4 2 . son f r e c u e n t e s
55
e n indios a s i t i c o s , e n c o n t r n d o s e l a s e g u n da tambin con frecuencia en diferentes po75
b l a c i o n e s del sureste a s i t i c o .
Talasemia
heredada
dominantemen-
D u r a n t e los l t i m o s 2 0 aos han a p a r e -
te.
cido espordicas publicaciones de familias

e n las q u e u n c u a d r o i n d i s t i n g u i b l e d e t a l a r
tt9GTGCTGACG ccctgggCA"G|GfT'GGf " ' '
II
Secuencia de consenso
CAGGTAAGT
| | | 11 11
Intrn' i ' "
CAGGTAAGT
Figura 46-4. Activacin de los sitios crpticos del empalme en el exn 1 como causa de talasemia B'. HbE, y Hb
Knossos. Los parecidos entre la regin de empalme 5' del mtrn 1 y la regin criptica de empalme en el exn 1 se
muestran en maysculas.
P m o d e r a d a m e n t e g r a v e se ha t r a n s -
C o m o esta e n f e r m e d a d s e c a r a c t e r i z a c o n
frecuencia por la presencia de cuerpos de inc l u s i n e n los p r e c u r s o r e s d e g l b u l o s r o j o s ,
se ha l l a m a d o t a l a s e m i a p de c u e r p o s de i n c l u s i n , a u n q u e , c o m o todas las f o r m a s g r a -
CAPTULO 4 6
Tabla 4 6 - 3
TALASEMIAS
5 5 3
Algunas formas moleculares de talasemia dominante y algunas variantes estructurales asociadas con fenotipo
de talasemia
Mutacin
Exn
Designacin
Fenotipo
Raza
Talasemia dominante
Irlandesa
Codones 128 - 4 . +5 bp -1 i b p F/S termina

codn 154
Codn 121 GAA-.TAA'
III
Talasemia intermedia, cuerpos de inclusin
III
Codn 127 CAG - TAG

Codn 114 -CT +G F/S termina codn 15
Codn 126 -T F/S termina codn 157"
Codn 94 -TG F/S termina codn 157'
III
III
III
II
p Ginebra
Codn 123 -A F/S termina codn 157

Codones 123-125 -8 bp c a d e n a s 135
residuos
Codn 127 Gin - P r o
Codones 109-110 -G F/S termina codn 157
Codones 32/34 GGT
Codn 106 L e u - A r g Codn 28 Leu - Arg
Codn 60 Val -Glu
III
III
Talasemia intermedia
Talasemia intermedia grave, cuerpos de
inclusin
Talasemia intermedia grave con HbE, cuerpo
de inclusin
III
III
II
III
I
II
P Vercelh
Suiza-trancesagriega-polaca
Inglesa
Suiza-francesa
Italiana
p Agnana
P Makabe
P Kbon Kaen
Italiana
Japonesa
Tailandesa
P Houston
p Manhattan
p Corea
p Terre Haute
p Chesterfield
p Cagliari
Britnica
Judos Ashkenazis
Coreana
Europea
Inglesa
Italiana
Rasgo talasmico
Codn 1 1 0 Leu -. Pro
Codones 127/128 -3 bp cadena 145
residuos
l32Lys-Gln
134Lys-Gln
III
Rasgo (J talasmico
P Showa-Yakusbi|i
Japonesa
III
III
III
Rasgo p talasmico
Rasgo p talasmico
Microcitosis leve, interaccin talasemia Hb S/p
con H b S
p Gunma
P K Woolwich
Hb North ShoreCaracas
Japonesa
Britnica
' Mutaciones de novo.

- Originalmente publicada como Hb Indianapolis.
ABREVIATURAS: F/S. movimiento de la estructura
^ FUENTE: De THJ Huisman y cois * y SL Thon y cois
ves ile talasemia p tienen inclusiones en los precursores de glbulos

rojos, se prefiere el trmino talasemia p heredada dominantemente*".
El anlisis de secuencia ha demostrado que estas enfermedades
son heterogneas a nivel molecular, pero muchas de ellas implican mutaciones del exn 3 del gen de la globina P (Tabla 46-3). Estas incluyen mutaciones estructurales, de terminacin prematura de la cadena,
y reordenamicntos complejos que conducen a la sntesis de productos
genicos de globina p truncados o chingados y altamente inestables - ".
La mutacin ms frecuente de este tipo es el cambio (AA TAA en
el codn 121. que conduce a la sntesis de una cadena de globina p
truncada* . Aunque es infrecuente demostrar que un producto anmalo
de cadena P procede de loctis afectados por mutaciones de este tipo,
muchas de estas alteraciones se han considerado variantes de hemoglobinas (vase Tabla 46-3). Como se describir en mayor detalle ms
tarde, estos productos de globina P son incapaces de formar una cadena P viable y precipitan junto con exceso de cadenas a en la mdula.
18 1
Variantes inestables de globina fi

Algunas variantes de la cadena de globina p. aunque altamente inestables, son capaces de formar un tetrmero viable. Las hemoglobinas inestables resultantes
pueden precipitar en los precursores de los glbulos rojos, y por ello
dar lugar a un espectro de alteraciones que oscila desde la talasemia
P heredada dominantemente hasta una anemia hemoltica similar a
aqullas asociadas con otras hemoglobinas inestables. La primera de
stas en ser descrita, la hemoglobina Indianpolis'" . tena una estructura caracterizada por anlisis de A D N llevado a cabo en material almacenado de autopsia: la descripcin original result ser incorrecta
(vase Tabla 46-3V".
1
Talasemia fi silente. Ahora est claro que existe un nmero de

alelos de talasemia P extremadamente leve que son o silentes o casi
no identificables en heterocigotos (vase Tabla 46-2). Como se mencion antes, algunas de stas estn en la regin de las cajas del promotor del gen de globina p. pero otros implican los lugares CAP o las
regiones no traducidas 5* 3*' '*. Estos alelos se identifican generalmente por el hallazgo de una forma de talasemia P intermedia en la
que un padre tiene un rasgo talasmico tpico mientras que el otro pa5
rece ser normal, pero, de hecho, es un portador de uno de estos alelos

de talasemia P leve.
Mutaciones de talasemia fi no ligadas al grupo de genes de la
globina fi
Aunque varios estudios familiares han sugerido que puede haber mutaciones que provoquen el fenotipo de talasemia P que no
se asocian con los genes de la globina P ' . su base molecular no se ha
determinado todava. La evidencia para la existencia de mutaciones
nuevas de este tipo se ha revisado recientemente - .
Formas variantes de talasemia fi Existen varias formas de talasemia P en las que el nivel de hemoglobina A. es normal en heterocigotos ". En algunos casos, stas son debidas a alelos '"silentes" de talasemia
p. mientras que otros reflejan la coheredabilidad de la talasemia P y 8.
, :
7 35
T a l a s e m i a 8p
Las (8p) talasemias se clasfican en talasemias ( S P ) * y ( 8 P ) " (Tabla 46-4).

Las talasemias ( 8 P ) " se subdividen adems en aqullas en las que tanto
los genes de la globina 8 como P estn delecionados. | ( 8 P ) " talasemia].
y aqullas en las que los genes "y. 8 y P est delecionados. [( ^Y8P)" talasemia]. Como se han descrito muchas formas diferentes de delecin de
8p talasemia. han sido ulteriormente clasificadas de acuerdo con el pas
en el que se identificaron por primera vez (Tabla 46-4).
Talasemia 16f))"y (A ySf))". Casi todas estas enfermedades provienen de deleciones que implican longitudes variadas del grupo de genes
de la globina p. Muchas variedades distintas se han descrito en diferentes poblaciones (vase Tabla 46-4). aunque sus fenotipos heterocigoto y
homocigoto son muy similares ""''". Formas raras de estas enfermedades se deben a reordenamicntos genticos ms complejos. Por ejemplo,
una forma de talasemia ( y8p). encontrada en poblaciones de la India,
no se debe a una delecin lineal simple, sino que proviene de un reordenamiento complejo con dos deleciones. una afectando al gen yy la otra
a los genes 5 y (i; la regin que interviene est intacta pero invertida'".
Algunas de estas enfermedades se ilustran en la Figura 46-5.
7
Talasemia (8fi): Las talasemias (8p)' se asocian generalmente

con la produccin de variantes estructurales de hemoglobina llamadas
Lcpore '"". La hemoglobina Leporc contiene cadenas a normales y
554
SECCIN V
Tabla 4 6 - 4
ERITROCITOS
p e r o por parecerse sus fenotipos a las f o r m a s d e l e c i o n a d a s de talasemia
Las Talasemias 8B
(8P)" a p a r e c e n c o n f r e c u e n c i a en la b i b l i o g r a f a b a j o este t t u l o . En la
Talasemia (SB
f o r m a de S a r d i n i a de t a l a s e m i a 8p. el gen de la g l o b i n a p tiene la m u t a -
c i n sin sentido del c o d n 3 9 d e l a f o r m a c o m n m e d i t e r r n e a , l o q u e
Talasemia con Hb Lepore

Hb Lepore Washington-Boston
Hb Lepore Holanda
Hb Lepore Baltimore
c o n d u c e a una ausencia de sntesis de g l o b i n a p. S i n e m b a r g o , existe reA
l a t i v a m e n t e alta e x p r e s i n del g e n y e n cis. lo que le da a esta alteracin

el f e n o t i p o de talasemia 5 P : esto es p o r q u e existe una m u t a c i n p u n t u a l
Fenocopias de talasemia (8p)

Talasemia 8P sardiniana
Talasemia Sp Corf
e n l a p o s i c i n - 1 % hacia a r r i b a del g e n * y ( v a s e "Persistencia h e r e d i taria de la h e m o g l o b i n a f e t a l " ) . El c u a d r o f e n o t p i c o , en el q u e los h e t e rocigotos tienen del 1596 al 20C< de h e m o g l o b i n a F y niveles n o r m a l e s
Talasemia 8p china
Talasemia p con talasemia 8
d e h e m o g l o b i n a A , , es i d n t i c o a l de la t a l a s e m i a 8p'"'. O t r a a l t e r a c i n
q u e tiene el f e n o t i p o de talasemia 8p. con ms del 2()'7r de h e m o g l o b i -
Talasemia (6B)
na F en h e t e r o c i g o t o s . se ha descrito en un p a c i e n t e c h i n o en la q u e la
Siciliana
India
Japonesa
Espaola
Negra
Este europeo
Macedonia
Turca
Letona
Tailandesa
sntesis d e f e c t u o s a de cadenas de g l o b i n a p parece deberse a un c a m b i o

A G en la secuencia A T A en la regin del p r o m o t o r del gen de la g l o gT
b i n a p . S i n e m b a r g o , la sntesis a u m e n t a d a de cadenas y. q u e parece

A
i m p l i c a r tanto a "y c o m o a y c n cis respecto a esta m u t a c i n , sigue sin

e x p l i c a r s e . Un trastorno q u e se d e n o m i n i n i c i a l m c n i e talasemia 60 se
h a descrito e n u n a p o b l a c i n d e C o r f ' " ' * ' . D e n u e v o , sta p r o v i e n e d e
dos m u t a c i o n e s en el g r u p o de genes de la g l o b i n a P- P r i m e r o , hay u n a
d e l e c i n d e 7 . 2 0 1 b p que c o m i e n z a e n e l g e n d e l a g l o b i n a 8 . 1 V S - 2 , p o sicin 8 1 8 - 8 2 2 . y se e x t i e n d e hacia arriba hasta un p u n t o de rotura 5' l o -
Talasemia ( y$B)
c a l i z a d o de 1.719 a 1.722 bp 3' respecto al c o d n de t e r m i n a c i n del

g e n yp. A d e m s existe una m u t a c i n G > A en p o s i c i n 5 de la regin
India
Alemana
Cantonesa
Turca
Malaya 2
Belga
Negra
China
Yuyanesa
Tailandesa
Italiana
d e consenso del lugar d e l donante d e I V S - 1 del gen d e l a g l o b i n a p . L a

p r o d u c c i n d e este c r o m o s o m a consiste e n n i v e l e s r e l a t i v a m e n t e altos
de cadenas y con m u y bajos niveles de cadenas p. Este trastorno s e m e j a
a la t a l a s e m i a 8p en su estado h o m o c i g o t o . en el que existe casi el 1 0 0 %
de h e m o g l o b i n a F. con trazas de h e m o g l o b i n a A p e r o sin h e m o g l o b i n a
A , : los h e t e r o c i g o t o s t i e n e n slo niveles l i g e r a m e n t e elevados d e h e m o g l o b i n a F. y el f e n o t i p o es s i m i l a r a la " t a l a s e m i a P con A, n o r m a l " .
Talasemia ey8p
c a d e n a s n o a q u e consisten e n los p r i m e r o s 5 0 a 8 0 r e s i d u o s d e a m i 1
n o c i d o s de c a d e n a s 8. y los l t i m o s 60 a 90 r e s i d u o s de la s e c u e n c i a
n o r m a l d e a m i n o c i d o s C - t e r m i n a l d e las c a d e n a s p . A s . l a c a d e n a n o
u L e p o r e es una c a d e n a de f u s i n p. Se han d e s c r i t o distintas v a r i e -
j o g n i c o p y t e r m i n a n e n e l g r u p o ( v a s e F i g . 4 6 - 5 ) . E n dos casos, d e 1
dades
diferentes
de
hemoglobina
Lepore
(Washington.
Boston.
B a l t i m o r e y H o l a n d a ! en las q u e la t r a n s i c i n desde las secuencias 8 a

7
P o c u r r e n e n d i f e r e n t e s p u n t o s L a s c a d e n a s d e f u s i n s e han o r i g i -
06
E s t o s raros t r a s t o r n o s " " " ' r e s u l t a n d e d e l e c i o n e s largas q u e e m p i e z a n

c o r r i e n t e a r r i b a desde 5 5 k p o m s e n s e n t i d o 5 ' d e l g e n E d e l c o m p l e 1
1 5
s i g n a d o s H o l a n d s " " " e I n g l s " , las d e l e c i o n e s d e j a n a l g e n d e l a

g l o b i n a P i n t a c t o , p e r o no se p r o d u c e n i n g u n a p r o d u c c i n de c a d e n a p
i n c l u s o a u n q u e el gen se e x p r e s e en sistemas h e t e r l o g o s .
nado probablemente por c n t r e c r u / a m i e n t o no h o m l o g o entre parte
La base m o l e c u l a r para la i n a c t i v a c i n d e l g e n de la g l o b i n a P cis
del lois 8 en un c r o m o s o m a y p a r t e del Incus P en el c r o m o s o m a
r e s p e c t o a estas d e l e c i o n e s s e c l a r i f i c p o r e l d e s c u b r i m i e n t o d e
c o m p l e m e n t a r i o ( E i g . 4 6 - 6 ) . Este suceso p r o v i e n e del m a l a l i n c a m i c n -
l a L C R a l r e d e d o r d e 5 0 k b h a c i a a r r i b a desde e l g r u p o d e g e n e s d e l a
l o del par c r o m o s o m i c o duratile l a m e i o s i s . d e f o r m a q u e u n gen d e c a -
g l o b i n a f y S p ( v a s e " R e g u l a c i n d e los g r u p o s d e genes d e l a g l o b i -
d e n a 8 se a p a r e a c o n un g e n de c a d e n a p en v e z de c o n su c o r r e s p o n -
n a " ) . La retirada de esta crtica regin r e g u l a t o r i a parece i n a c i i v a r
diente h o m l o g o " ' . C o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 4 6 - 6 . tal m e c a n i s m o
c o m p l e t a m e n t e el c o m p l e j o de genes de la g l o b i n a corriente abajo.
d e b e r a d a r l u g a r a dos c r o m o s o m a s a n m a l o s : e l p r i m e r o , e l c r o m o -
L a f o r m a h i s p n i c a d e t a l a s e m i a 76(5"" p r o v i e n e d e u n a d e l e c i n
s o m a L e p o r e , no t e n d r focus 8 o P n o r m a l e s , s i n o s i m p l e m e n t e un
q u e i n c l u y e l a m a y o r a d e l a L A R . i n c l u y e n d o c u a t r o d e los c i n c o s i -
g e n d e f u s i n 8p. E n e l l a d o c o n t r a r i o d e los pares h o m l o g o s d e c r o -
tios hipersensibles a A D N a s c x - l . Estas lesiones parecen cerrar el
m o s o m a d e b e r a h a b e r u n g e n d e fusin a n t i - l . e p o r e (p8) j u n t o c o n f o -
d o m i n i o d e l a c r o m a t i n a q u e g e n e r a l m e n t e est a b i e r t o e n los t e j i d o s
cus n o r m a l e s 8 y p. Se ha d e s c u b i e r t o u n a v a r i e d a d de h e m o g l o b i -
c r i t r o i d e s . T a m b i n d e m o r a n l a r e p l i c a c i n d e los g e n e s d e l a g l o b i -
hemoglobinas
n a P e n e l c i c l o c e l u l a r . A s . a u n q u e son r a r o s , h a n s i d o d e c o n s i d e -
M i y a d a . P - C o n g o . L i n c o l n P a r k , y P - N i l o t i c " "'. T o d o s los trastornos
rable importancia, ya que fue el anlisis de la delecin holandesa la
d e l a h e m o g l o b i n a L e p o r e s e c a r a c t e r i z a n p o r una f o r m a g r a v e d e ta-
que p r i m e r o apunt a la posibilidad de que exista una regin p r i n c i -
l a s e m i a 8p: l a p r o d u c c i n d e los genes d e g l o b i n a y e n e l c r o m o s o m a
pal d e c o n t r o l h a c i a a r r i b a d e s d e e l g r u p o s i m i l a r d e g e n e s d e l a g l o -
c o n e l g e n d e f u s i n 8 P n o est s u f i c i e n t e m e n t e a u m e n t a d a c o m o para
bina P y la que finalmente c o n d u j o al d e s c u b r i m i e n t o de la L C R de
c o m p e n s a r l a b a j a p r o d u c c i n d e l p r o d u c t o d e f u s i n 8p. L a r e d u c i d a
la g l o h i n a p.
nas
parecidas
las
anti-Lcpore.
incluyendo
las
v e l o c i d a d de p r o d u c c i n de las c a d e n a s de f u s i n 8P de la h e m o g l o b i na L e p o r e r e f l e j a p r e s u m i b l e m e n t e el h e c h o de q u e su d e t e r m i n a n t e
Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal
g e n t i c o tiene la r e g i n p r o m o t o r a del g e n 8. q u e es e s t r u c i u r a l m e n t c
d i f e r e n t e del p r o m o t o r d e l g e n de la g l o b i n a P y se asocia c o n u n a v e locidad reducida de transcripcin de su producto gnico.
Este g r u p o h e t e r o g n e o d e t r a s t o r n o s p r o d u c e f e n o t i p o s m u y s i m i lares a a q u l l o s d e las t a l a s e m i a s 8p. e x c e p t o q u e l a p r o d u c c i n d e f e c t u o s a d e c a d e n a p p a r e c e ser c a s i , a u n q u e e n a l g u n a s f o r m a s n o
Trastornos similares a la talasemia 5f} debidos a dos mutaciones

en el grupo de genes de la glohina p\ Se ha descrito un g r u p o h e t e r o -
c o m p l e t a m e n t e , compensada por la produccin persistente de cadenas y. E s t o s t r a s t o r n o s se c l a s i f i c a n m e j o r en f o r m a s d e l e c i o n a d a s y
g n e o de talasemias Sp no d e l e c i o n a d a s . la m a y o r a de las cuales p r o -
no delecionadas ( T a b l a 4 6 - 5 ) . A u n q u e en el pasado era costumbre
v i e n e n de dos m u t a c i o n e s en el g r u p o de genes de la g l o b i n a F y 5 p ( v a -
clasificarlas adems en variedades pancelulares y hcterocelulares.
se T a b l a 4 6 - 4 ) . H a b l a n d o e s t r i c t a m e n t e , no son todas 8p t a l a s e m i a s .
dependiendo de la distribucin intercelular de hemoglobina fetal.
CAPTULO 46
TALASEMIAS
5 5 5
i talasemia
Pequeas delaciones
1 Turca
2
3
4
5
6
Fusin fin
F - r ^
Reino Unido asitica
Holandesa
Australiana
Sut de Italia
7 Hb Lepore
Talasemia 6
8 Corlu
Fusin,
9 Hp Kenia
Talasemias
10
ti
12
13
14
15
16
17
Y j &ff
Mediterrnea
S E asitico
E Europeo
Negra
Macedonia/Turca
India
Espaola
Japonesa
Talasemias TI.'gopT
18 Negra
19 en
.v Belga
21 India
22 Yuyanesa
23 Malasia 2
24 Alemana
26 Tutea
26 SE asillca
27 Italiana
HPFH V r l * * p y
28 Negra
29 Ghaoesa
30 Indica
31 Italiana 1
32 Italiana 2
33 Vietnamita.SEA
Talasemia r
34
36
36
37
< -
l,
^ ^( S^
Anglosajona
Holandesa
Inglesa
'
Escocesa'
litandesa
38 Hispnica
39 Mejicana.
Candiense. Yugoslava
Figura 46-5. Distintas deleciones responsables de las talasemias p y SB y de la persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal.
ahora parece tener poca relevancia para su base molecular, y probablemente se relaciona ms con el nivel particular de hemoglobina
fetal y con el modo en el cual se determina su distribucin celular".
Las formas deleeionadas de H P F H son heterogneas (vase
Fig. 46-5). Las dos variedades africanas se deben a deleciones extensas de similar longitud (menos de 70 kb) pero con extremos escalonados, difiriendo fenotpicamente slo en las proporciones de
cadenas y y y producidas" . Otro tipo de H P F H proviene de la
malaalineacin durante el entrecru/amiento entre los genes de globina y y p. resultando en la produccin de genes de fusin *yP
(vase Fig. 46-6). Los ltimos dan lugar a productos de fusin yp
que se combinan con las cadenas a para formar
una hemoglobina variante llamada hemoglobina
Kenia""' . sta se asocia con una produccin
aumentada de hemoglobina F. aunque a un nivel
ms bajo que las formas deleeionadas de H P F H
descritas anteriormente. Hasta ahora, no ha sido
posible desarrollar una teora que proporcione
una explicacin convincente para las diferencias
fenotpicas entre la lalasemia 8p y las formas
deleeionadas de H P F H . Como se mencion antes, forman un continuo de alteraciones que difieren slo en la produccin relativa de cadenas
y dirigidas por el cromosoma que porta una delecin particular. Basados en la observacin de
que como grupo las deleciones de H P F H tienden a extenderse ms all corriente arriba de lo
que lo hacen aqullas que producen talasemia
5p. se han intentado definir las regiones regulatorias reales en el grupo de genes de la globina
P que pueden o no estar implicados en sus deleciones particulares'""" . Por ejemplo, los extremos 5" de las deleciones de HPFH y talasemia
SP que reposan juntas ms prximas han sido
analizadas en detalle. Se ha observado que las
A
17
dos deleciones terminan en un par de repeticiones Alu 1 5' respecto del gen 8'" . La delecin H P F H termina en 5" de la repeticin
Alu I del par bipolar, mientras que la delecin de la talasemia 8p
termina en 3' de la repeticin Alu 1. As. las dos deleciones tienen
puntos finales que estn en 500 nucletidos uno del otro: la delecin ms grande causa una produccin significativamente ms elevada de cadenas y que la hace la ms pequea.
Por lo tanto, a menos que los dos fenotipos diferentes resulten de
diferencias en las secuencias de A D N en el extremo 3" de las deleciones. la repeticin 5' Alu 1 y el ADN no repetitivo que lo conecta a la
repeticin 3' Alu deben considerarse participantes en la regulacin.
1110
Ejemplo*.
109
' Hb Miyada
i Hb P (Congo)
Regin de
entrecruzamiento
entre residuos
812 t s ? 7
(122 I
68'
Hb Lepore (Holanda) 6 22 a p so
Hb Lepore (Baltimore) ' * P
Hb Lepore (Bostn)
687 ip "6
Kenia
Hb Kenia
> 81
A (186
Figura 46-6. Mecanismos de produccin de las hemoglobinas Lepore y anti-Lepore y de la Hb Kema.
5 5 6
SECCIN V
ERITROCITOS
Tabla 4 6 - 5
Persistencia hereditaria de la h e m o g l o b i n a fetal
en las v a r i e d a d e s Y P * y * y p ' . i n d i c a n d o q u e existe sntesis persistente

de cadenas ' ' y o * y e n asociacin con produccin de globina P dirigida
Delecin (pancelular')
por el g e n P cis ( e n el m i s m o c r o m o s o m a ) respecto al d e t e r m i n a n t e de

H P F H . E l anlisis d e los genes y s o b r e e x p r e s a d o s h a r e v e l a d o e n c a d a
(8B)
caso u n a sustitucin de una nica base en la regin i n m e d i a t a m e n t e h a -
Negra (HPFH 1)
Ghanesa (HPFH 2)
India (HPFH 3)
Italiana (HPFH 4 y 5)
Vietnamita (HPFH 6)
C
c i a a r r i b a desde e l l u g a r d e c o m i e n z o d e l a t r a n s c r i p c i n - *
111
l u
. El
a g r u p a m i c n t o de estas sustituciones y la ausencia de c a m b i o s s i m i l a r e s

en los genes y n o r m a l e s sugiere q u e son responsables de la p r o d u c c i n
persistente d e h e m o g l o b i n a F ( F i g . 4 6 - 7 ) . P a r e c e p r o b a b l e q u e esta re-
7 C y P ) ' (Hb Kenia)
g i n d e A D N est i m p l i c a d a e n l a u n i n d e p r o t e n a s q u e a c i a n e n
No delecin
imns
Ligadas al grupo de genes de la globina p (pancelular')

'-Ye-
i m p l i c a d a s e n la r e p r e s i n n o r m a l c o n el d e s a r r o l l o de la e x p r e -
sin del g e n y. bien por la d i s m i n u c i n de la a f i n i d a d por un f a c t o r i n h i b i t o r i o n o r m a l m e n t e presente e n l a v i d a a d u l t a o por e l a u m e n t o d e
Negra >Y-202 C - G
Tunecina Y-200 + C
Negra/Sardmiana ~y-175 T - C
Japonesa "y-114 C - T
Australiana y-114 C - G
R
a f i n i d a d por u n f a c t o r para l a e x p r e s i n del g e n p r o m o t o r . L a s m s f r e -
cuentes de estas a l t e r a c i o n e s son la H P F H G r i e g a yP* y u n a f o r m a de
H P F H ' T P ' q u e s e h a e n c o n t r a d o e n varias p o b l a c i o n e s a f r i c a n a s d i f e rentes. Se ha o b s e r v a d o q u e . si estas m u t a c i o n e s p u n t u a l e s c o r r i e n t e
Y0-
a r r i b a q u e se a s o c i a n c o n p r o d u c c i n persistente de c a d e n a y o c u r r e n
A
Gfega/Sardiniana/Negra y-1l7 G -> A

Britnica *y-202 C - T
Negra * j - 2 0 2 C - T
Italiana/Chma Y 1 9 6 C - + T
Brasilea " 7 - 1 9 5 C - G
Negra *Y-175 T - > C
Negra y - 1 1 4 hasta - 1 0 2 (del)
Georgia * y - 1 1 4 C - T
en el m i s m o c r o m o s o m a q u e los genes de g l o b i n a P q u e p o r t a n m u t a c i o n e s de t a l a s e m i a P". el f e n o t i p o c l n i c o se c o n v i e r t e de H P F H a talasemia 5 p .

Existen otras f o r m a s n o delecionadas d e H P F H que e n algunos
casos s e h a n r e l a c i o n a d o c o n p e q u e o s c a m b i o s e s t r u c t u r a l e s e n e l
grupo de genes de la globina P (vase Tabla 4 6 - 4 ) . A u n q u e estricta-
Ligadas al grupo de genes de la globina p (beterocelulares')

Atlanta
Checa
Seattle
Otras (incluyendo algunos casos de *f 158 T - C )
No ligadas al grupo de genes de la globina p (heterocelular)
Cromosoma 6
Otras
m e n t e h a b l a n d o n o e s una v e r d a d e r a f o r m a d e H P F H . y a q u e i n c l u s o
en h o m o c i g o i o s puede no asociarse c o n niveles elevados de h e m o g l o b i n a F. el p o l i m o r f i s m o T C en la p o s i c i n - 158 r e s p e c l o d e l
G
g e n d e g l o b i n a y " p u e d e , b a j o c o n d i c i o n e s d e estrs e r i t r o p o y l i c o .
estar a s o c i a d o c o n u n a p r o d u c c i n a u m e n t a d a d e h e m o g l o b i n a F .
E x i s t e n o t r a s f o r m a s d e H P F H c a r a c t e r i z a d a s por l a p e r s i s t e n c i a
de bajos niveles de produccin de h e m o g l o b i n a fetal distribuida de
' La distribucin intercelular de Hb F no siempre se publica, y hay cierta inconsistencia

entre los grupos
u n a m a n e r a h c t e r o c e l u l a r . E n todas las p o b l a c i o n e s e s t u d i a d a s , u n a
pequea proporcin de individuos tiene una cantidad a u m e n t a d a de
h e m o g l o b i n a F y c l u l a s F. es d e c i r , g l b u l o s r o j o s q u e p u e d e n d e t e c t a r s e c u a n d o los f r o t i s d e s a n g r e s e t r a t a n c o n a n t i c u e r p o s c o n t r a
A l t e r n a t i v a m e n t e , s e h a a p u n t a d o q u e las d e l e c i o n e s q u e c a u s a n
la h e m o g l o b i n a F. A u n q u e esta a l t e r a c i n fue o r i g i n a l m e n t e l l a m a -
H P F H estn situadas a l m e n o s 5 2 k b a 5 7 k b del e x t r e m o 3 " d e los g e -
da la f o r m a suiza de H P F H porque se r e c o n o c i por p r i m e r a vez en
nes de la g l o b i n a R. m i e n t r a s q u e la m a y o r a de las q u e causan t a l a s e -
reclutas del ejrcito s u i z o " * , se ha observado ahora en cualquier
m i a 6P son ms c o r t a s y se s i t a n a no m s de 5 kb a 10 kb del g e n p.
grupo racial. Existe alguna evidencia de que al menos un determi-
De acuerdo con ello, se ha sugerido"
17
q u e l a n a t u r a l e z a del A D N t r a -
nante gentico responsable de la d e t e r m i n a c i n del n m e r o de c l u -
d o a la v e c i n d a d de los genes y p o r estas d e l e c i o n e s . p o s i b l e m e n t e
las F est l i g a d o a l X . y se h a l o c a l i z a d o un
s e c u e n c i a s p o t e n c i a d o r a s . p u e d e ser u n i m p o r t a n t e f a c t o r e n l a d e t e r -
Xp22.2"
locus
causante en
" \ S i n e m b a r g o , n o est c l a r o s i t o d a s las f o r m a s d e p e r -
m i n a c i n del fenotipo. Por otro lado, se ha demostrado que al menos
sistencia h e r e d i t a r i a de bajos niveles de h e m o g l o b i n a F estn c o d i -
tres t a l a s e m i a s ( * y 8 P ) " t i e n e n d i f e r e n t e s s e c u e n c i a s .3". a u n q u e sus f e -
ficados por el c r o m o s o m a X
n o t i p o s sean e s e n c i a l m e n t e e l m i s m o . D e h e c h o , los f e n o t i p o s d e v a -
una f o r m a de H P F H se separ de la talasemia p. el d e t e r m i n a n t e ge-
E n e s t u d i o s d e p e d i g r e n los q u e
;
rias d e l e c i o n e s q u e i m p l i c a n a este g r u p o g n i c o son i n c o m p a t i b l e s
ntico se ha localizado en el c r o m o s o m a 6 q 2 3 ' ' . Sin e m b a r g o , es-
con esta hiptesis.
tudios posteriores han indicado que formas similares de H P F H no
L o s determinantes no delecionados de H P F H pueden clasificarse

en a q u l l o s q u e se m a p e a n en el g r u p o de genes de la g l o b i n a P y a q u e llos q u e se separan i n d e p e n d i e n t e m e n t e . L o s p r i m e r o s se s u b d i v i d e n
se ligan al cromosoma 6
l : l
. Parece probable que eslas diferentes
f o r m a s de H P F H que no se ligan al grupo de genes de la g l o b i n a P

reflejen mutaciones de factores de transcripcin que estn i m p l i c a -
Figura 46-7. Algunas de las mutaciones puntuales corriente arriba asociadas con persistencia hereditaria de hemoglobina fetal.
CAPTULO 46
557
TALASEMIAS
Figura 46-8. Base molecular de algunas de las talasemias 8 (referencias a las descripciones originales en referencia bilbiogrfica 36).
dos en el cambio desde la produccin de la hemoglobina fetal a la

adulta. La importancia de estas alteraciones reside en el hecho deque, cuando se heredan conjuntamente con los genes de las clulas
falciformes o de la talasemia p. pueden aumentar la produccin de
hemoglobina F hasta tal punto que modifican el fenotipo de los trastornos asociados.
Se han descrito varias mutaciones puntuales y deleciones que reducen

la sntesis de globinu 8. Se resumen en la Figura 46-8.
Talasemia a
<s
3612
TJ4
Las diferentes clases de talasemia a se resumen en la Tabla 46-6.

El haplotipo gnico de la globina a puede ser escrito como aa , indicando los genes a, y a., respectivamente. Un individuo normal
tiene el genotipo ota/cta. Una delecin que implica uno ( - a ) o los
dos ( ) genes a puede adems clasificarse de acuerdo con su tamao, escrito como un superndice: as - a ' indica una delecin de
3.7 kb incluyendo un gen a. Cuando los tamaos de las deleciones
no se han establecido todava, un superndice que describe su ori7
Tabla 46-6 Clases de mutaciones que causan Talasemia cr

Talasemia of
Deleciones que implican al grupo de g e n e s de la globina o.
Truncamientos de la regin telomnca de 16p
Deleciones de la regin HS40
Talasemias
Talasemia 8
M C D
gen geogrfico o familiar es til: as.

describe una delecin
de ambos genes a identificados en primer lugar en individuos de
origen mediterrneo. En aquellos haplotipos de talasemia donde
ambos genes estn intactos, es decir, en lesiones no delccionadas.
la nomenclatura ofrecida es 0t a, indicando el superndice T que
este gen es talasmico. Sin embargo, cuando el defecto molecular
es conocido, como en la hemoglobina Constan! Spring. por ejemplo. cx ct puede ser reemplazado por la ms informativa ot a. La
patologa molecular y la gentica poblacional de las talasemias a
ha sido objeto de varias revisiones extensas - '.
Talasemia (X . Hasta la fecha, se han descrito 14 deleciones
que implican a ambos genes a. y por lo tanto anulan la produccin
de cadenas a por el cromosoma afecto (Fig. 46-9) . Varios de los
puntos de rotura en 3' caen en la regin de 6 kb a 8 kb del extremo 3"
del complejo de globina o. sugiriendo que ste puede representar
una regin de grupo de punto de rotura con un alto nivel de recombinacin ''. En al menos cinco de las deleciones. los puntos de rotura en 5" tambin parecen agruparse. Esto da lugar a una situacin en
la que los puntos de rotura en 5" se localizan aproximadamente separados a la misma distancia y en el mismo orden a lo largo de un
cromosoma respecto de sus respectivos puntos de rotura en 3'. Es
posible que tales deleciones escalonadas puedan haber surgido de los
sucesos no correctos de recombinacin que delecionan un nmero
integral de asas de cromatina conforme pasan a travs de puntos de
anclaje nucleares durante la replicacin. un mecanismo que tambin
se ha sugerido que subyace a algunas de las formas de delecin de la
H P F H . Una de estas deleciones ( i m p l i c a un reordenamiento ms complejo que introduce una nueva pieza de A D N uniendo los dos puntos de rotura en el grupo de genes a. Esta nueva secuencia se origina corriente arriba del grupo de genes a y parece
que se ha replicado en la unin de forma que sugiere que el segmento de ADN corriente arriba tambin reposa en la base del buclede replicacin. Al menos alguna de estas deleciones parecen haberse originado por sucesos de recombinacin entre las secuencias de
repeticin Alu.
rr
Deleciones que implican a los g e n e s o. o <t

Mutaciones puntuales que implican a los g e n e s a o a
Procesamiento del ARN
Donante IVS 1
Aceptor IVS 1
Seal poli(A)
Traduccin del ARN
Codn de iniciacin
Exn I o II
Codn de terminacin
Postraduccional
Globina u inestable
Talasemia a con retraso mental

ATR-16
Deleciones o truncamientos telomncos de 1 6 o
Translocaciones
ATR-X
Mutaciones de XH2
Deleciones
Con sentido errneo
Sin sentido
Lugar de empalme
NOTA: Las lisias completas de mutaciones individuales so oncueniran en las referencias bibliogrficas 7.10 y 36
12
1 2 7
Se han identificado algunos otros mecanismos de la generacin

de talasemia c c " . En algunos casos esta alteracin proviene de un
truncamiento terminal del brazo corto del cromosoma 16 en un lugar distal en 50 kb a los genes de la globina a'-*. Es interesante
apreciar que la secuencia de consenso telomrica (TTAGGGG) se
ha aadido directamente al lugar de la rotura. Como esta mutacin
se hereda establemente, parece que el A D N telomrico slo es suficiente para estabilizar el extremo roto del cromosoma. Esta observacin introduce la posibilidad de que otras enfermedades genticas
resulten de truncamientos cromosmicov
7i;5
Se han identificado varias deleciones que parecen desrcgular los

genes de globina a mediante la retirada de la regin de control del locas de globina a (HS40) " ' . En cada caso los genes de globina a
se han dejado intactos, aunque en una el punto de rotura 3" se encuentra entre los genes i, y
removiendo as al gen c'. . Parece
que estas deleciones inactivan completamente el complejo de genes
de la globina tx. al igual que las deleciones de la LAR de la globina p
inactivan el complejo gnico P completo. Hasta ahora, tales delecio7i ;
3 n
179
558
SECCIN V
ERITROCITOS
Figura 46-9. Las deleciones del grupo de genes de la globina a que son responsables de la lalasemia o. . Deleciones: MC = iniciales de un paciente: CAL = iniciales de un paciente; THAI = Tailandia: FIL = Filipinas; CI - Islas Conway; BRIT Reino Unido: SA = Surfrica; MED = Mediterrnea; SEA = Sureste asitico:
SPAN = Espaola.
nes n o s e h a n o b s e r v a d o e n e l e s t a d o h o m o c i g o t o , p r e s u m i b l e m e n t e
porque seran fatales.
u r l o g o s r e c o n o c i d o s c o m o X . Y y 7 . ( v a s e F i g . 4 6 - 1 0 ) . L a s cajas d u p l i c a d a s Z estn separadas 3 . 7 k b . y las cajas X estn separadas 4 . 2 k b .
Deleciones del gen de la talasemia cr.
L a s formas ms c o m u -
L a m a l a l i n c a c i n y e l e n t r e c r u z a m i e n t o r e c p r o c o e n t r e estos s e g -
nes de t a l a s e m i a a* ( a ' y -a -") i m p l i c a n la d e l e c i n d e u n o u o t r o d e
m e n t o s e n l a m e i o s i s p u e d e n d a r l u g a r a c r o m o s o m a s c o n genes d e
los g e n e s d u p l i c a d o s d e g l o b i n a a ( F i g . 4 6 - 1 0 ) .
g l o b i n a a n i c o s ( - a ) o t r i p l i c a d o s ( a a a ) . T a l e x i s t e n c i a e n t r e las c a -
C a d a gen a se loculi/a en una regin de h o m o l o g a a p r o x i m a d a -
jas Z homologas deleciona 3.7 kb de A D N (delecin hacia la dere-
m e n t e de 4 kb de l a r g a , i n t e r r u m p i d a p o r dos r e g i o n e s no h o m o l o g a s .
c h a ) , m i e n t r a s q u e u n e n t r e c r u z a m i e n t o s i m i l a r e n t r e los dos b l o q u e s
4
S e cree q u e las r e g i o n e s h o m o l o g a s h a n r e s u l t a d o d e u n suceso a n t i -
X deleciona 4.2 kb de A D N (delecin - a
g u o de d u p l i c a c i n y q u e p o s t e r i o r m e n t e se subdiv d i e r o n , p r e s u m i -
r e o r d e n a m i e n t o s t r i p l i c a d o s c o r r e s p o n d i e n t e s d e l g e n a se r e c o n o c e n
b l e m e n t e p o r i n s e r c i o n e s y d e l e c i o n e s . para d a r tres s u b s e g m e n t o s h o -
21
hacia la i z q u i e r d a ) " . Los
c o m o a a a ' ' " " " y a"*' - "" . E l a n l i s i s m s d e t a l l a d o d e estos s u cesos d e e n t r e c r u z a m i e n t o i n d i c a q u e o c u r r e m s f r e c u e n t e m e n t e e n

la c a j a Z. y se han e n c o n t r a d o al m e n o s tres d e l e c i o n e s a'
diferentes,
dependiendo de dnde exactamente ha tenido lugar el entrecruza1
71
m i e n t o ' \ Estas se d e s i g n a n - a " , -a'- ", y - a - " , r e s p e c t i v a m e n t e .

S e h a n o b s e r v a d o otras d e l e c i o n e s ms raras d e un n i c o g e n a
Talasemia a no delecionada.
7 , 1 2 5
a,
C o m o la expresin del gen
.
es
de dos a tres veces m a y o r q u e la d e l g e n a,, no es s o r p r e n d e n t e q u e la

m a y o r a d e las m u l a n t e s n o d e l e e i o n a d a s d e s c u b i e r t a s hasta l a l e c h a
afecten p r e d o m i n a n t e m e n t e a la expresin del gen re.: presumiblem e n t e esto e s u n a a v e r i g u a c i n sesgada d e b i d o a l e f e c t o f c n o t f p i c o
m a y o r d e estas l e s i o n e s . T a m b i n e s p o s i b l e q u e h a y a n s u f r i d o u n a
presin selectiva mayor.
C o m o las m u t a c i o n e s d e l a t a l a s e m i a p . las m u t a c i o n e s d e l a t a l a semia a
pueden clasificarse de acuerdo con el nivel de la expre-
sin del g e n q u e a f e c t a n (vase T a b l a 4 6 - 5 ) . S e han i d e n t i f i c a d o varias

m u t a c i o n e s del p r o c e s a m i e n t o . P o r e j e m p l o , u n a d e l e c i n d e p e n t a n u e l c t i d o cjue i n c l u y e e l s i t i o d e e m p a l m e 5 ' d e I V S - 1 del gen r e , d e l a
g l o b i n a . Este i m p l i c a l a s e c u e n c i a ele e m p a l m e d o n a n t e G T i n v a r i a b l e
1
y as i n a c t i v a c o m p l e t a m e n t e al gen re, '". U n a segunda m u l a n t e de est e t i p o , e n c o n t r a d a h a b i t u a l m e n t e e n O r i e n t e M e d i o , i m p l i c a a l sitio d e

seal d e a d i c i n d e p o l i - A ( A A T A A A A A T A A G ) e i n f r a r r c g u l a e l
g e n a,, i n t e r f i r i e n d o c o n e l p r o c e s a m i e n t o d e l e x t r e m o 3 '
137
1 5 8
Un segundo g r u p o de talasemias re no deleeionadas resulta de

4
mutaciones que interfieren con la traduccin del A R N m " " " " " - \ En
un caso, por e j e m p l o , el c o d n de iniciacin se inactivaba por una
1
t r a n s i c i n T C -'". y. en o t r o , la e f i c i e n c i a de la i n i c i a c i n se r e d u c a p o r una d e l e c i n d e u n d i n u c l e t i d o e n l a s e c u e n c i a d e c o n s e n s o
Figura 46-10. Mecanismos de produccin de las formas comunes de delecin de la
talasemia <r: a) grupo de genes de la globina a normal mostrando las cajas de homologa. X. Y y Z: b) reordenamiento hacia la derecha a travs de los huesos Z. originando la delecin de 3.7 kb y un cromosoma con 3 genes de globina a; c) reordenamiento hacia la izquierda a travs de las cajas Z. originando una delecin de 4.2 kb y
un cromosoma conteniendo 3 genes a.
alrededor de la seal de c o m i e n z o
1 4 2
. Se han identificado cinco m u -
t a c i o n e s q u e a f e c t a n a la t e r m i n a c i n de la t r a d u c c i n y d a n l u g a r a
cadenas re elongadas: hemoglobinas C o n s t a n ! S p r i n g . Icaria. K o y a
J 6
D o r a . Seal R o c k y R a k s e ' -
l 4 S
. C a d a una c a m b i a especficamenie el
c o d n T A A de m o d o que un a m i n o c i d o se inserta en vez de t e r m i -
CAPTULO
Hb Seal Rock
A(Glu)
GAA
AAA
(Lys)
Hb Icaria
Hb Paks
(Tyr)
UAU
?
UUA(Leu)
CA
(Gln)
Hb C S
46
559
TALASEMIAS
mente del sistema urogenital y del cerebro, el cual tambin acta

como factor de transcripcin para los genes de la globina a.
Interacciones de los haplotipos de talasemia a Se han descrito muchos haplotipos de talascmia a. y existen potencialmenie ms
de 500 interacciones" \ Fenotpicamcnte. stas resultan en una de
cuatro grandes categoras: normal: trastornos en los que existen cambios hematolgicos leves pero no alteraciones clnicas: enfermedad
de la hemoglobina H. y el sndrome de hidrops fetalis de la hemoglobina Bart. Los estados heterocigotos para las formas delecionadas y
no delecionadas de talasemia a* o causan alteraciones hematolgicas
extremadamente leves o son completamente silentes. En poblaciones
donde la talasemia a es frecuente, el estado homocigoto para la talasemia a' ( - a / - a ) puede producir un fenotipo bematolgico idntico
a aquel del estado heterocigoto de la talasemia a" (- -/ota), es decir,
anemia leve con valores reducidos de MCH y V C M .
Hb A
UGA
(Terminate)
UAG
l 2
UCA
(Ser)
Hb Koya Dora
La enfermedad de la hemoglobina H procede generalmente del

estado heterocigoto compuesto para talasemia a" y talasemia rx' bien
delecionada bien no delccionada. Ocurre ms frecuentemente en el
sureste asitico ( / - a ) y en la regin mediterrnea (generalmente
/ - a ' ) . La enfermedad de la hemoglobina H tambin
puede resultar del estado homocigoto para las mulantes no delecionadas que afectan al gen a, ( a a * " / a a * y .
El sndrome de hidrops fetalis de la hemoglobina de Bart resulta
generalmente del estado homocigoto para la talasemia a", ms frecuentemente - - / - o-/- . Ha habido pocas publicaciones de bebs con este sndrome que sintetizaban muy bajos niveles de cadenas a al nacer. Los estudios de mapeo gnico sugieren que
estos casos resultan de la interaccin de talascmia a." con ululaciones
no delecionadas (otra ) . Estudios recientes sugieren que la segunda
conduce a la produccin de variantes de cadenas a altamente inestables
.
S K A
Figura 46-11. Mutaciones puntuales en el codn de terminacin del gen de la globina a.
M H >
V 7
l s
nar la cadena (Fig. 46-11). Esto va seguido de una lectura a travs

del ARNm que no se traduce normalmente hasta que se alcanza otro
codn de parada "en fase". As. cada una de estas variantes tiene una
cadena a alargada. Parece probable que la "lectura a travs" del
ARNm de la globina a que no se utiliza generalmente reduce algo su
estabilidad. Existen varias mutaciones sin sentido, una en el exn 3
del gen de la globina ou. por ejemplo ". Finalmente, existen varias
mutaciones que causan talascmia a produciendo cadenas de globina
a altamente inestables; incluyen las hemoglobinas Quong Sze .
Suan Doc . Petah Tikvah"" y Evanston *. Una lista completa de
alclos de talasemia a no delecional se da en las referencias bibliogrficas 7 y 36.
1
145
146
S E A
S K A
N I E n
d i
T , a l
1 2 5
M E D
155
156157
14
FISIOPATOLOGIA
Patologa molecular del sndrome de talasemia a-retraso mental. Las primeras descripciones de las formas no hereditarias de talasemia a asociadas con retraso mental sugirieron que las lesiones
que implicaban al linas del gen de la globina a podran ser adquiridas en las clulas germinales paternas, y que su patologa molecular
podra ayudar a dilucidar los cambios del desarrollo asociados .
Ahora est claro que existen dos sndromes distintos de este tipo. En
un grupo de pacientes existen deleciones largas que implican al grupo de genes de la globina a y retiran al menos una megabase ".
Parece que este trastorno puede originarse de varias maneras, incluyendo una trastocados desequilibrada que implica al cromosoma 16.
al truncamiento de la punta del cromosoma 16 y a la prdida del grupo de genes de la globina a y partes de sus regiones adyacentes por
otros mecanismos. Estos hallazgos localizan una regin de alrededor
de 1.7 Mb en la banda I6pl3.3 proximal a los genes de la cc-globina
como la implicada en el problema mental
140
15
El segundo grupo se caracteriza por una sntesis defectuosa de

a-globina asociada con retraso mental alto y un patrn relativamente homogneo de dismorfologa . Los esludios estructurales
extensos no han mostrado anomalas de los genes de globina a, la
actividad de los cuales parece estar reducida tamo en cis como en
trans. Estos cromosomas dirigen la sntesis de cantidades normales
de globina a en las clulas con eritroleucemia del ratn, sugiriendo
que la talascmia a se debe a una deficiencia de un factor activado en
trans implicado en la regulacin de los genes de globina a. Este
trastorno se codifica por un locas en el brazo corto del cromosoma
X " . El gen implicado se ha identificado ahora. Es XH2. una helicasa de A D N con muchos aspectos de una protena ligadora de
A D N " ' . Ya se han identificado muchas mutaciones diferentes de esle gen en diferentes familias con el sndrome A T R - X . El homlogo murino de este gen se expresa durante el desarrollo precoz. Se
cree actualmente que el producto XH2 es un factor de transcripcin
ubicuo que est implicado en el desarrollo temprano, particular151
i M
Es posible relacionar casi todos los aspectos fisiopatolgicos de las

talasemias con un desequilibrio primario de la sntesis de cadenas
de globina. Es este fenmeno el que las hace fundamentalmente diferentes de lodos los otros trastornos genticos y adquiridos de la
produccin de hemoglobina y que en amplia extensin explica su
gravedad extrema en los estados homocigotos o heterocigotos compuestos (Fig. 46-12).
SNTESIS DESEQUILIBRADA DE CADENAS DE GLOBINA

Las medidas de la sntesis in vitm de globina en la sangre o mdula de
pacientes con diferentes tipos de talasemia - *, junto con los estudios
familiares que permiten examinar la accin de los genes de la talasemia
en pacientes que han heredado tambin variantes estructurales de la
globina a o p . proporcionan un cuadro claro de la accin de los delerminantes de la talasemia . En la talascmia p homocigota. la sntesis de
globina P est ausente o marcadamente reducida. Esto provoca la produccin de un exceso de cadenas de globina ra. Las cadenas de globina
a son incapaces de formar un tetrmero viable de hemoglobina, y de
ah que precipiten en los precursores de los glbulos rojos. Los cuerpos
de inclusin resultantes pueden demostrarse tanto con microscopa ptica"" como electrnica "- . En la mdula, la precipitacin puede observarse en los precursores ms precozmente hemoglobinizados. y a
travs de la ruta de maduracin critroide"'". F.sias grandes inclusiones
son responsables de la destruccin intramedular de los precursores de
glbulos rojos, y de ah la eritropoyesis ineficaz que caracteriza a todas
las talasemias p. Se ha calculado que una gran proporcin de los eritroblatos en desarrollo se destruyen en la mdula en casos graves .
Todos los glbulos rojos que son liberados son destruidos prematuramente por mecanismos que se consideran ms adelante. Los heterocigotos para talasemia P tambin tienen sntesis desequilibrada de cade158 15
16
162
164
5 6 0
SECCIN V
ERITROCITOS
las longitudes de los productos gnicos anmalos debidos a mutaciones estructurales o sin sentido en el gen de la globina P han sugerido
un mecanismo que explica por qu la mayora de las formas heterocigotas de talasemia P son leves, mientras que aqullas debidas a mutaciones en el exn 3 son ms graves'* . Las mutaciones sin sentido o
estructurales que producen cadenas P truncadas de hasta alrededor de
72 residuos de longitud se asocian generalmente con un fenotipo leve
en heterocigotos. Parece que los ARNm que contienen mutaciones deparada o estructurales en sus regiones 5' pueden no ser transportados
al citoplasma. Sin embargo, muchas mutaciones del exn 3 producen
cantidades normales de ARNm y productos largos, truncados. Se ha
sugerido que los fenotipos graves asociados con ellos reflejan sus
propiedades de unin al hemo y estabilidad. Aqullos con slo 72 residuos o menos no pueden unirse al hemo. mientras que aqullos
truncados hasta 120 residuos o ms deberan unirse al hemo. ya que
slo se pierde la hlice H. Adems, tales productos que contienen el
hemo deberan tener una estructura secundaria y ser menos susceptibles a la degradacin proteoltica. La prdida de la hlice H. que expondra una de las zonas hidrofbicas de la hlice G y las zonas hidrofbicas de la hlices E y F. tenderan a conducir a la agregacin de
los productos truncados. Se sugiri, por lo tanto, que las grandes inclusiones en los progenitores de los glbulos rojos de estos pacientes
consisten en agregados de productos de cadena P precipitados junto
con exceso de cadenas a, un concepto que se ha demostrado que es
correcto '*. Esto explica los cuerpos de inclusin en los precursores
de los glbulos rojos y el grado marcado de diseritropoyesis que se
observa en este interesante trastorno.
51
Supervivencia selectiva de las

clulas que contienen HbF
Hem isis
Esplenomegalia
(almacenamiento.
expansin del volumen
plasmtico)
Destruccin de
precursores de RBC
Eritropoyesis
ineficaz
Alta afinidad de los glbulos

rojos por el oxgeno
Transfusin
16
Deformacin sea
Velocidad metablica aumentada
Gasto
Gota
Deficiencia de folato
Sobrecarga de hierro
Deficiencias endocrinas
Cirrosis
Fallo cardaco
Muertep.
Figura 46-12. Fisiopatologia de la talasemia
as de globina. pero en este caso la magnitud del exceso de las cadenas

a es mucho menor y presumiblemente puede ser abordado con xito
por las enzimas proteolticas de los precursores de los glbulos rojos" .
No obstante, existe un grado leve de eritropoyesis ineficaz.
Parece que existen dos rutas principales para daar la membrana
del glbulo rojo mediante el proceso de precipitacin de la cadena de
globina: la generacin de hemicromos desde el exceso de cadenas a
con el posterior dao estructural a la membrana del glbulo rojo, y
similar dao mediado a travs de los productos de degradacin del
exceso de cadenas a - ' . Los hemicromos unidos a la membrana
crean un copolmero. que promueve el agrupamiento de la banda 3 en
la membrana; primero se observ en los eritrocitos falciformes y posteriormente en los glbulos rojos de tulasmicos p. Parece probable
que csins agrupamientos sean opsonizados con inmunoglobulina (i >
complemento autlogos. tras lo cual las clulas son retiradas por los
macrfagos. Los productos de degradacin de las cadenas a libres (es
decir, globina. hemo. hemina (hemo oxidado) y hierro libre) juegan
tambin un papel en el dao a las membranas de los glbulos rojos.
F.l exceso de cadenas de globina se une con las diferentes protenas de
membrana y altera su estructura y funcin. El exceso de hierro, mediante la generacin de radicales de oxgeno libre, daa varios componentes de la membrana del glbulo rojo, incluyendo lpidos y protena, as como organelas intraccltilares. El hemo y sus producios
pueden catalizar la formacin de una variedad de especies de oxgeno reactivo que pueden producir dao a la membrana del glbulo rojo. En la talasemia p esto conduce a un glbulo rojo deshidratado, relativamente rgido. El dao a los glbulos rojos tambin puede estar
mediado durante su paso a travs del bazo debido a la presencia de
cuerpos de inclusin rgidos.
15
l66
68
Aunque la mayora de los heterocigotos con talasemia p son asintomticos y tienen una anemia hipocrmica leve, existen formas ms
graves que se heredan dominantemente. Muchas de stas implican
mutaciones en el exn 3 del gen de la globina p. Una comparacin d-
Est claro, por lo tanto, que la anemia de la talasemia P tiene tres

componentes principales. Primero y ms importante, existe eritropoyesis ineficaz con destruccin intramedular de una proporcin variable de precursores de glbulos rojos en desarrollo. Segundo, hay hemolisis debida a la destruccin de glbulos rojos maduros que
contienen inclusiones de cadenas ra. Tercero, debido a la reduccin
global en la sntesis de hemoglobina, los glbulos rojos son hipoermicos y microclicos.
Como el defecto principal en la talasemia P est en la produccin
de cadenas p. la sntesis de hemoglobinas F y A- debera no estar afectada. La produccin de hemoglobina F en tero es normal, y es slo
cuando el cambio neonatal de produccin de cadenas ya P ocurre cuando las manifestaciones clnicas de la talasemia aparecen por primera
vez. Sin embargo, la sntesis de hemoglobina fetal persiste despus del
perodo neonatal en casi todas las formas de talasemia p (vase
Produccin persistente de hemoglobina fetal y heterogeneidad celular).
En los heterocigotos con talasemia |i. existe un elevado nivel de hemoglobina A . Esto parece reflejar no slo una disminucin relativa en la
hemoglobina A debido a la sntesis defectuosa de cadenas p. sino tambin un aumento absoluto en la produccin de cadenas 8 tanto en cis
como en frans respecto del gen motante de la globina a .
;
Las consecuencias del exceso de produccin de cadenas no a en la

talasemias a son bastante diferentes. Como las cadenas a estn compartidas tanto por la hemoglobina fetal como por la adulta, la produccin defectuosa de cadenas ra se manifiesta tanto en la vida fetal como
en la adulta. En el feto, conduce a un exceso de produccin de cadenas
y. en el adulto, a un exceso de cadenas p. El exceso de cadenas y forma
homotetrmeros y, o hemoglobina Bar "'': el exceso de cadenas p forma homotetrmeros p o hemoglobina H"' . F.l hecho de que las cadenas y y P formen homotetrmeros es la razn de la diferencia fundamental en la fisiopatologa de la talasemia a y P- Como los tetrmeros
Y4 }' PJ
solubles, no precipitan en la mdula en grado significativo,
y por lo tanto las talasemias a no se caracterizan por eritropoyesis ineficaz grave. Sin embargo, los tetrmeros p precipitan conforme los
glbulos rojos envejecen, con la formacin de cuerpos de inclusin .
As. la anemia de las formas ms graves de talasemia a en el adulto se
deben a una supervivencia acortada de los glbulos rojos, consecuencia
de su dao en la microvasculatura del bazo como resultado de la presencia de las inclusiones. Adems, debido al defecto en la sntesis de
hemoglobina, las clulas son hipocrmicas y mierocticas. La hemo1
s o n
171
CAPTULO 4 6
TALASEMIAS
5 6 1
lobina Bart es m s estable q u e la h e m o g l o b i n a H y no f o r m a grandes
v a m e n t e m s h e m o g l o b i n a F. y p o b l a c i o n e s de e d a d y c o n t e n i d o de
inclusiones.
hemoglobina i n t e r m e d i a s
7 1 0
" .
A h o r a est c l a r o q u e . a u n q u e , c o m o e s e l caso e n l a t a l a s c m i a p . e l
S e d e s c o n o c e s i l a s e l e c c i n c e l u l a r d e este t i p o e s e l n i c o m e -
e x c e s o d e las c a d e n a s d e g l o b i n a cause d a o a l a m e m b r a n a del g l b u -
c a n i s m o para l a p r o d u c c i n p e r s i s t e n t e d e c a d e n a s y e n l a t a l a s e m i a
l o r o j o , los m e c a n i s m o s son d i f e r e n t e s e n las dos f o r m a s d e l a e n f e r -
P. Es posible que exista t a m b i n un a u m e n t o absoluto en la produc-
m e d a d . C o m o v i m o s , e n e l caso d e l a t a l a s e m i a p . e l e x c e s o d e cadenas
c i n d e h e m o g l o b i n a F : e s t o e s as e n a l g u n a s f o r m a s m s leves d e
a p r o v o c a i n e s t a b i l i d a d m e c n i c a y d a o o x i d a t i v o a u n a serie de p r o -
t a l a s e m i a P " h o m o c i g o t a . p e r o e n estos casos p u e d e h a b e r otros f a c -
tenas d e m e m b r a n a , p r i n c i p a l m e n t e l a p r o t e n a 4 . 1 . S i n e m b a r g o , e n l a
tores g e n t i c o s r e s p o n s a b l e s d e l a sntesis d e l n i v e l r e l a t i v a m e n t e a l -
t a l a s e m i a (/ las m e m b r a n a s son hiperestables y no e x i s t e e v i d e n c i a de
t o d e c a d e n a s y ( v a s e m s a d e l a n t e ) . S i n e m b a r g o , los e s t u d i o s d e
o x i d a c i n d i s f u n c i n de esta protena. A d e m s , el estado de h i d r a t a c i n
b i o s n t e s i s i n d i c a n q u e l a e x p a n s i n m e d u l a r y l a s u p e r v i v e n c i a se-
del glbulo rojo es diferente en la talasemia a: la acumulacin del ex-
l e c t i v a de p r e c u r s o r e s de c l u l a s F y su p r o g e n i e son los p r i n c i p a l e s
ceso de c a d e n a s p p r o v o c a u n a h i d r a t a c i n a u m e n t a d a . Estas d i f e r e n -
f a c t o r e s en la p r o d u c c i n de h e m o g l o b i n a F en la h e m o g l o b i n a F./ta-
cias en la f i s i o p a t o l o g a del d a o a la m e m b r a n a e n t r e la t a l a s e m i a a y
lasemia
P" .
P se c o m e n t a n c o n detalle en las r e f e r e n c i a s b i b l i o g r f i c a s 167 y 1 6 8 .
C o m o existe una relacin recproca (vase F i g . 4 6 - 9 ) entre la sn-
E x i s t e otro factor que exacerba la h i p o x i a tisular de la anemia de
tesis de c a d e n a s y y 5. se d e d u c e q u e los g l b u l o s rojos de los h o m o -
las t a l a s e m i a s a . N i l a h e m o g l o b i n a B a r t n i l a h e m o g l o b i n a H
mues-
cigotos con talascmia P que contienen grandes cantidades de h e m o 7 1 0
tran interaccin h e m o - h e m o p e r o tienen curvas de d i s o c i a c i n del
globina F tienen relativamente bajos niveles de h e m o g l o b i n a A ,
o x g e n o casi hiperblicas c o n afinidades m u y altas por el o x g e n o .
A s . e l p o r c e n t a j e m e d i d o d e h e m o g l o b i n a A . e n estos i n d i v i d u o s e s
A s . n o son c a p a c e s d e l i b e r a r o x g e n o a t e n s i o n e s f i s i o l g i c a s t i s u l a -
el p r o m e d i o de una p o b l a c i n celular m u y heterognea. Esto proba-
7 1
b l e m e n t e j u s t i f i c a l a e x t r e m a d a v a r i a b i l i d a d e n los n i v e l e s d e h e m o -
1 0
res y s o n . en e f e c t o , t r a n s p o r t a d o r e s no tiles de o x g e n o ' .

S e i n d u c e , por l o t a n t o , q u e los bebs c o n n i v e l e s altos d e h e m o -
g l o b i n a A , e n c o n t r a d o s e n h o m o c i g o t o s p a r a este t r a s t o r n o . U n a c o n -
g l o b i n a Bart t i e n e n h i p o x i a i n t r a u t e r i n a g r a v e . E s t a e s l a p r i n c i p a l b a -
s e c u e n c i a m s de la p e r s i s t e n c i a de h e m o g l o b i n a F en la t a l a s e m i a P
s e p a r a e l c u a d r o c l n i c o d e l a t a l a s e m i a ot" h o m o c i g o t a . q u e r e s u l t a
e s q u e los g l b u l o s r o j o s t i e n e n u n a a f i n i d a d a l t a p o r e l o x g e n o .
e n n a c i m i e n t o s m u e r t o s d e bebs h i d r p i c o s tardos e n e l e m b a r a z o o
a t r m i n o . 1.a d e p r i v a c i n de o x g e n o se r e f l e j a en el e s t a d o m a c r o s cpicamente hidrpico del beb, presumiblemente debido a un aumento en la permeabilidad capilar, y por eritroblastosis grave. La deficiente o x i g e n a c i n
fetal
es
probablemente
responsable
de
CONSECUENCIAS DE LOS MECANISMOS COMPENSATORIOS

PARA LA ANEMIA DE LA TALASEMIA
las
La a n e m i a p r o f u n d a de la talasemia P h o m o c i g o t a y la alta a f i n i d a d
p l a c e n t a s e n o r m e m e n t e h i p e r t r o f i a d a s , y p o s i b l e m e n t e de las a l t e r a -
p o r e l o x g e n o d e l a sangre q u e s e p r o d u c e s e c o m b i n a n p a r a causar
c i o n e s a s o c i a d a s d e l d e s a r r o l l o , q u e o c u r r e n c o n las f o r m a s g r a v e s d e
h i p o x i a t i s u l a r g r a v e . D e b i d o a l a alta a f i n i d a d p o r e l o x g e n o d e las
talasemia a intrauterina" .
h e m o g l o b i n a s Bart y H . s e d a u n d e f e c t o s i m i l a r e n l a o x i g e n a c i n t i sular e n las f o r m a s m s g r a v e s d e t a l a s c m i a a . L a p r i n c i p a l respuesta

es la p r o d u c c i n de e r i t r o p o y e t i n a y la expansin de la m d u l a dise-
P R O D U C C I N P E R S I S T E N T E DE HEMOGLOBINA FETAL Y
HETEROGENEIDAD CELULAR
r i t r o p o y t i c a . E s t o a su v e z c o n d u c e a d e f o r m i d a d e s d e l c r n e o y c a 1
ra y a la p o r o s i d a d de los h u e s o s l a r g o s . En casos e x t r e m o s p u e d e n
En nios con talasemia grave, existe un nivel aumentado de h e m o -
desarrollarse tumores hematopoyticos extramedularcs. Aparte de la
g l o b i n a F q u e p e r s i s t e d u r a n t e la n i e z y m s t a r d e " : en las t a l a s e -
produccin de deformidades esquelticas graves, la expansin m e d u -
m i a s P. e x c e p t o p o r p e q u e a s c a n t i d a d e s d e h e m o g l o b i n a A . , l a h e -
lar p u e d e c a u s a r f r a c t u r a s p a t o l g i c a s e i n f e c c i o n e s de senos y o d o
m o g l o b i n a F es la nica h e m o g l o b i n a producida. El e x a m e n de la
medio debido a drenaje defectuoso.
7 1
sangre u t i l i z a n d o m t o d o s d e t i n c i n q u e sean e s p e c f i c o s para l a h e -
O t r o importante efecto de la e n o r m e expansin de la masa m e d u -
m o g l o b i n a F m u e s t r a q u e est h e t e r o g n e a m e n t e d i s t r i b u i d a e n t r e los
lar e s e l g a s t o d e c a l o r a s n e c e s a r i o p a r a e l d e s a r r o l l o n o r m a l d e los
g l b u l o s rojos". L a p r o d u c c i n persistente d e h e m o g l o b i n a F n o e s u n
p r e c u r s o r e s i n e f i c a c e s d e los g l b u l o s r o j o s . A s . los p a c i e n t e s g r a v e -
a s p e c t o p r i n c i p a l d e las f o r m a s m s g r a v e s d e t a l a s e m i a a .
m e n t e afectados por talasemia muestran pobre desarrollo y desgaste.
E l m e c a n i s m o d e l a sntesis p e r s i s t e n t e d e c a d e n a s a e n las t a l a s e m i a s t o d a v a n o est c o m p l e t a m e n t e e n t e n d i d o . L o s a d u l t o s n o r m a -
El r e c a m b i o m a s i v o de precursores critroides puede provocar h i p e r u r i c e m i a s e c u n d a r i a y g o l a y d e f i c i e n c i a g r a v e de f o l a t o .
les t i e n e n p e q u e a s c a n t i d a d e s de h e m o g l o b i n a F q u e se d i s t r i b u y e n
L o s efectos de la h i p o x i a m a c r o s c p i c a intrauterina en la talase-
h e t e r o g n e a m e n t e e n t r e los g l b u l o s r o j o s : las c l u l a s c o n h e m o g l o -
m i a a " h o m o c i g o t a s e h a n d e s c r i t o y a . E n las f o r m a s s i n t o m t i c a s d e
b i n a F d e m o s t r a b l e se l l a m a n c l u l a s F. Est c l a r o q u e un i m p o r t a n t e
t a l a s e m i a a ( p . e j . . l a e n f e r m e d a d d e l a h e m o g l o b i n a H ) q u e son c o m -
m e c a n i s m o p a r a los altos n i v e l e s d e h e m o g l o b i n a F e n l a sangre d e

7
los p a c i e n t e s c o n t a l a s e m i a P e s l a s e l e c c i n c e l u l a r " " "
7 4
. La c a u -
sa p r i n c i p a l de la e r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z y la s u p e r v i v e n c i a a c o r t a d a
p a t i b l e s c o n l a s u p e r v i v e n c i a h a s t a l a v i d a a d u l t a , s e o b s e r v a n los
c a m b i o s seos y otras c o n s e c u e n c i a s d e l a e x p a n s i n e r i t r o i d e . a u n que menos frecuentemenle que en la talasemia p.
d e l g l b u l o r o j o e n l a t a l a s e m i a p e s e l e f e c t o d e l e t r e o del e x c e s o d e
las c a d e n a s a en la m a d u r a c i n c r i t r o i d e en la m d u l a y en la superv i v e n c i a d e los g l b u l o s r o j o s e n l a sangre. S e d e d u c e , p o r t a n t o , q u e
ESPLENOMEGALIA: ANEMIA DILUCIONAL
los p r e c u r s o r e s de g l b u l o s rojos q u e p r o d u c e n c a d e n a s y t e n d r n u n a
L a e x p o s i c i n c o n s t a n t e d e l b a z o a los g l b u l o s r o j o s c o n i n c l u s i o n e s
v e n t a j a s e l e c t i v a : el e x c e s o de c a d e n a s a se c o m b i n a c o n las c a d e n a s
consistentes e n c a d e n a s d e g l o b i n a p r e c i p i t a d a s d a l u g a r a l f e n m e n o
Y p a r a p r o d u c i r h e m o g l o b i n a F. y por lo t a n t o la m a g n i t u d de la p r e -
d e l a " h i p e r t r o f i a por t r a b a j o " . L a e s p l e n o m c g a l i a p r o g r e s i v a s e o b -
cipitacin de cadenas a es menor. Los experimentos con centrifuga-
serva tanto en la talasemia a c o m o p. y
c i n d i f e r e n c i a l " y los e s t u d i o s c o n m a r e a j e
in vivo'''
han demostra-
m i a
puede e x a c e r b a r la ane-
U n g r a n b a z o a c t a c o m o u n s u m i d e r o para los g l b u l o s r o -
do que poblaciones de glbulos rojos con cantidades relativamente
j o s , y p u e d e secuestrar a u n a c o n s i d e r a b l e p r o p o r c i n de la m a s a de
g r a n d e s de h e m o g l o b i n a F son m s e f i c i e n t e m e n t e p r o d u c i d a s y s o -
g l b u l o s r o j o s . A d e m s , l a e s p l e n o m c g a l i a t a m b i n p u e d e causar e x -
b r e v i v e n m s e n l a s a n g r e . D e h e c h o , l a s a n g r e d e los p a c i e n t e s c o n
p a n s i n d e l v o l u m e n p l a s m t i c o , u n a c o m p l i c a c i n q u e p u e d e ser a u -
talascmia p homocigota muestra una heterogeneidad celular resea-
mentada por la expansin masiva de la mdula critroide. La c o m b i -
b l e c o n r e s p e c t o a l a s u p e r v i v e n c i a d e las c l u l a s r o j a s : e x i s t e n p o -
n a c i n d e l a l m a c e n a m i e n t o d e g l b u l o s rojos e n e l b a z o j u n t o c o n l a
blaciones de clulas que contienen predominantemente hemoglobina
expansin del v o l u m e n plasmtico puede aumentar la anemia lanto
A q u e se d e s t r u y e n m u y r p i d a m e n t e en el b a z o o en c u a l q u i e r s i t i o ,
en la talasemia a c o m o en la p. Lo m i s m o puede ocurrir en un hga-
clulas con una supervivencia m u c h o ms larga q u e contienen relati-
d o a u m e n t a d o , p a r t i c u l a r m e n t e tras l a e s p l e n e c t o m a .
5 6 2
SECCIN V
ERITROCITOS
METABOLISMO ALTERADO DEL HIERRO
HETEROGENEIDAD CLNICA
L o s h o m o c i g o i o s para t a l a s e m i a P q u e estn a n m i c o s m a n i f i e s t a n
L o s m e c a n i s m o s f i s i o p a t o l g i c o s d e s c r i t o s e n las s e c c i o n e s p r e v i a s
una absorcin de hierro intestinal aumentada que se relaciona con el
p r o p o r c i o n a n l a base d e l a g r a n d i v e r s i d a d d e los h a l l a z g o s c l n i c o s
g r a d o d e e x p a n s i n d e l a p o b l a c i n d e precursores d e g l b u l o s r o j o s ;
e n los s n d r o m e s t a l a s m i c o s . E s e v i d e n t e q u e todas las m a n i f e s t a -
l a a b s o r c i n d e h i e r r o est d i s m i n u i d a por l a t r a n s f u s i n d e s a n -
c i o n e s de la t a l a s c m i a P p u e d e n r e l a c i o n a r s e c o n la p r o d u c c i n e x c e -
7 1
g r e ' " ' . La absorcin aumentada causa una a c u m u l a c i n estable de
siva d e c a d e n a s a . S e d e d u c e q u e c u a l q u i e r m e c a n i s m o q u e r e d u z c a
h i e r r o , p r i m e r o e n las c l u l a s d e K u p f f e r d e l h g a d o y e n los m a c r f a -
el exceso de cadenas a debera reducir la gravedad clnica de la en-
g o s del b a z o , y m s t a r d e e n las c l u l a s p a r e n q u i m a t o s a s d e l h g a d o .
fermedad. Un elegante " e x p e r i m e n t o de la naturaleza" ha demostra-
L a m a y o r a d e los p a c i e n t e s h o m o c i g o t o s para l a t a l a s e m i a P r e q u i e -
d o q u e esto e s as e , i n c i d e n t a l m e n t e . h a c o n f i r m a d o q u e e l d e s e q u i l i -
ren transfusiones regulares de sangre, y as. la siderosis t r a n s f u s i o n a l
b r i o de las c a d e n a s de g l o b i n a es el p r i n c i p a l f a c t o r q u e d e t e r m i n a la
se a a d e a la a c u m u l a c i n de h i e r r o . El h i e r r o se a c u m u l a en las g l n -
g r a v e d a d de las t a l a s e m i a s .
dulas e n d o c r i n a s ' ' ' " " . p a r t i c u l a r m e n t e en las p a r a t i r o i d e s . h i p f i s i s y

p n c r e a s , as c o m o e n e l h g a d o , y , l o m s i m p o r t a n t e , e n e l m i o c a r dio
7 1 8 1
La c o h e r e d a b i l i d a d de la talascmia a puede reducir la gravedad

d e las f o r m a s m s g r a v e s d e t a l a s e m i a p
E s t e e f e c t o est m u c h o
. El l t i m o c o n d u c e a la m u e r t e b i e n p o r a f e c t a r a los t e j i d o s de
m s m a r c a d o e n i n d i v i d u o s q u e son h o m o c i g o t o s o h e t e r o c i g o t o s
conduccin bien por causar fallo cardaco refractario. Otras conse-
c o m p u e s t o s p a r a las d i f e r e n t e s f o r m a s d e t a l a s e m i a P*: l o s h o m o c i -
cuencias de la sobrecarga de hierro incluyen diabetes, hipoparatiroi-
g o t o s p a r a la t a l a s c m i a p" q u e h a n h e r e d a d o t a l a s e m i a a p a r e c e n e s -
d i s m o . h i p o t i r o i d i s m o y a l t e r a c i o n e s de la f u n c i n h i p o t a l m i c a - h i p o -
lar p r o t e g i d o s p o c o , si a l g o .
i s a r i a q u e c o n d u c e n a retraso del c r e c i m i e n t o e h i p o g o n a d i s m o '
7 8 1 8 0
La talasemia P grave puede modificarse m e d i a n t e la c o h e r e d a b i l i d a d
Existe ahora m u c h a ms i n f o r m a c i n a d e c u a d a acerca d e los n i v e -
de d e t e r m i n a n t e s genticos para la p r o d u c c i n a u m e n t a d a de cadenas y.
les de h i e r r o c o r p o r a l , r e f l e j a d o en el h i e r r o h e p t i c o , segn el c u a l los
I .a interaccin de la H P F I I heterocelular en la atenuacin de la talasemia
pacientes c o r r e n el r i e s g o de c o m p l i c a c i o n e s graves de sobrecarga de

1
p h o m o c i g o t a ya ha sido m e n c i o n a d a . T a m b i n pueden estar i m p l i c a d o s
h i e r r o " . E s t o s e s t u d i o s , q u e e x t r a p o l a n datos o b t e n i d o s d e pacientes
otros d e t e r m i n a n t e s . P o r e j e m p l o , es e v i d e n t e que la h e r e n c i a de un ha-
c o n h e m o c r o m a t o s i s g e n t i c a , sugieren q u e los pacientes con niveles de
p l o t i p o particular de R F L P en la regin 5" del gen de la g l o b i n a P p u e d e
h i e r r o heptico d e a p r o x i m a d a m e n t e 8 0 p m o l d e h i e r r o por g r a m o d e h -
ser un importante factor"' " ''. Este h a p l o t i p o particular del g e n de la g l o -
g a d o , peso e n fresco ( a p r o x . 1 5 m g d e h i e r r o por g r a m o d e h g a d o , peso
bina p se asocia con un c a m b i o de u n a n i c a base. C T. en la p o s i c i n
seco), estn en riesgo a u m e n t a d o de e n f e r m e d a d heptica y d a o org-
- 1 5 8 respecto al g e n de la g l o b i n a y. una alteracin q u e crea un sitio de
nico e n d o c r i n o . L o s pacientes con cargas m a y o r e s de hierro c o r p o r a l es-
rotura para la e n z i m a de restriccin Xnm l . ' - ' \ Existe un exceso de i n d i -
tn en particular riesgo de e n f e r m e d a d c a r d a c a y m u e l l e t e m p r a n a .
viduos con e l p o l i m o r f i s m o - 1 5 8 c o n e l f e n o t i p o d e talasemia i n t e r m e 88
18
E l m e t a b o l i s m o a l t e r a d o d e l h i e r r o e s m e n o s f r e c u e n t e e n las f o r -
d i a c o m p a r a d o c o n l a t a l a s e m i a m a y o r e n diferentes p o b l a c i o n e s ' - " .
m a s a d u l t a s d e l a t a l a s e m i a a . L a r a z n n o est c l a r a , p e r o e l g r a d o
T o d a v a no est del i o d o c l a r o , sin e m b a r g o , si este p o l i m o r f i s m o es el
ms l e v e de a n e m i a , las m e n o r e s t r a n s f u s i o n e s y la e x p a n s i n e r i t r o i -
n i c o factor en el i n c r e m e n t o de la p r o d u c c i n de h e m o g l o b i n a F en es-
d e m e n o s m a r c a d a d e l a m d u l a son las e x p l i c a c i o n e s p r o b a b l e s .
tos casos. S i n e m b a r g o , la a s o c i a c i n apunta c i e r t a m e n t e a un efecto cis
Parece haber una susceptibilidad a u m e n t a d a a las infecciones bacte7
rianas en todas las f o r m a s de talascmia g r a v e ' ' -
177
18
- - . La razn no se c o -
respecto al g e n p a f e c t a d o c o m o base de los niveles elevados de h e m o g l o b i n a fetal en estas f o r m a s de t a l a s e m i a i n t e r m e d i a .
noce. Se ha sugerido q u e los niveles sricos de h i e r r o relativamente altos
F i n a l m e n t e , a l g u n a s de las m u t a c i o n e s q u e causan t a l a s e m i a p se
pueden favorecer el c r e c i m i e n t o bacteriano. O t r o posible m e c a n i s m o es
a s o c i a n c o n u n f e n o t i p o leve p o r q u e p r o v o c a n s l o u n a r e d u c c i n
el b l o q u e o del sistema m o n o c t i c o - m a c r o f g i c o d e b i d o a la v e l o c i d a d au-
m o d e r a d a de la produccin de cadenas p. Por e j e m p l o , aqullas en
mentada de destruccin de los g l b u l o s rojos. No se han d e m o s t r a d o dc-
- 2 9 y - 8 8 se han encontrado en asociacin con talasemia p' en afri-
lecios consistentes en los glbulos blancos o en la f u n c i n i n m u n e , y es-
canos. De f o r m a similar, en poblaciones mediterrneas se encuentran
t por demostrar i n e q u v i K a m e n t e q u e los niveles sricos de h i e r r o altos
f r e c u e n t e m e n t e f e n o t i p o s p a r t i c u l a r m e n t e leves c o n u n a s u s t i t u c i n
sean un i m p o r t a n t e factor. La n i c a e x c e p c i n es la i n f e c c i n c o n
d e base e n l a p o s i c i n 6 e n I V S - I y e n l a p o s i c i n - 8 7 e n l a r e g i n
Yersinia eniemcolirica. u n patgeno n o r m a l m e n t e no v i r u l e n t o c a p a z de
flanqueante 5" del g e n de la g l o b i n a p. El e s t a d o h o m o c i g o t o p a r a la
producir su p r o p i o siderforo. de a h que crezca con el exceso de hierro.
mutacin de la posicin 6 de I V S - I produce generalmente una f o r m a

e x t r e m a d a m e n t e leve d e t a l a s e m i a p . C u a n d o estas m u t a c i o n e s " l e v e s " se c o h e r e d a n c o n d e t e r m i n a n t e s de t a l a s e m i a P m s g r a v e s , los
DEFECTOS DE COAGULACIN
estados h e t e r o c i g o t o s c o m p u e s t o s s e c a r a c t e r i z a n por u n a f o r m a ms
El creciente c o n o c i m i e n t o acerca del p o t e n c i a l estado de h i p e r c o a g u l a -
grave de talascmia intermedia.
b i l i d a d en algunas f o r m a s de t a l a s e m i a se ha revisado c o n d e t a l l e " * - ' .
O i r s formas de talascmia intermedia se asocian c o n el estado ho-
Existe a l g u n a evidencia de que los pacientes, p a r t i c u l a r m e n t e despus de
m o c i g o t o para l a t a l a s e m i a 8p. i n t e r a c c i o n e s d i v e r s a s d e t a l a s e m i a 5 P
6 8
la e s p l c n c c t o m a y c o n altos recuentos de plaquetas, p u e d e n desarrollar
c o n t a l a s e m i a P y t a l a s c m i a P h e t e r o c i g o t a de la v a r i e d a d g r a v e o en
e n f e r m e d a d arterial p u l m o n a r progresiva d e b i d o a la a g r e g a c i n p l a q u e -
a s o c i a c i n c o n /<><-//.v del g e n a t r i p l i c a d o s " " " " . Estas c o m p l e j a s i n -
taria en la c i r c u l a c i n p u l m o n a r . A d e m s , u t i l i z a n d o g l b u l o s rojos tala-
t e r a c c i o n e s son e l o b j e t o d e v a r i a s extensas r e v i s i o n e s " " " .
s m COS c o m o fuente de f o s f o l p i d o s , se bu d e m o s t r a d o una g e n e r a c i n

a u m e n t a d a de t r o m b i n a en u n a tcnica de t r o m b i n a s a . El e f e c t o p r o c o a g u l a n t e de las clulas talasmicas parece ser d e b i d o a u n a e x p r e s i n
GENTICA POBLACIONAL - -'
0193
a u m e n t a d a d e f o s f o l p i d o s a n i n i c o s e n l a superficie d e l g l b u l o r o j o .
N o r m a l m e n t e , los a m i n o c i d o s neutros o cargados n e g a t i v a m e n t e se l i -
Las talasemias P se distribuyen a m p l i a m e n t e en poblaciones m e d i t e -
m i t a n a la b a n d a interna de la m e m b r a n a del g l b u l o r o j o , un efecto q u e
r r n e a s , e n e l O r i e n t e M e d i o , partes d e l a I n d i a y P a k i s t n , y a t o d o l o
est m e d i a d o por la accin de u n a translocasa de a m i n o f o s f o l p i d o s . u n a
largo del Sureste A s i t i c o ( F i g . 4 6 - 1 3 ) . La e n f e r m e d a d es frecuente
e n z i m a a veces c o n o c i d a c o m o flipasa. q u e . en e f e c t o , c a m b i a a los a m i -
e n p a r t e s d e l sur d e l a a n t i g u a U R S S y e n l a R e p b l i c a P o p u l a r d e
n o f o s f o l p i d o s que han d i f u n d i d o a la banda externa de vuelta a la banda
C h i n a . L a s t a l a s e m i a s P son raras e n f r i c a , c x c e p i o e n a l g u n o s p u n -
interna (vase C a p . 2 8 ) . Se cree q u e en los glbulos rojos talasmicos es-
ios a i s l a d o s e n f r i c a O c c i d e n t a l , p r i n c i p a l m e n t e L i b e r i a , y e n p a r l e
tos a m i n o f o s f o l p i d o s se m u e v e n a la banda e x t e r n a , y as p r o p o r c i o n a n
del n o r t e de f r i c a . S i n e m b a r g o , la l a l a s e m i a P se o b s e r v a e s p o r d i -
u n a superficie en la cual se p u e d e activar la c o a g u l a c i n . O t r o s c a m b i o s
c a m e n t e en t o d o s los g r u p o s r a c i a l e s , y se ha o b s e r v a d o en e s t a d o h o -
no especficos en la ruta de la c o a g u l a c i n y sus antagonistas t a m b i n se
m o c i g o t o e n personas d e o r i g e n p u r o a n g l o s a j n . A s . e l b a g a j e r a c i a l
han o b s e r v a d o en pacientes con diferentes f o r m a s de talasemia.
de un paciente no e x c l u y e el diagnstico.
CAPTULO
46
563
TALASEMIAS
IVS 2 - 654 C - T
CODONES 41 -42. 4bp DEL
CODN 17AAG TAG
CODN 26 GAG AAG(HbE)
-28 A --G
-29 A -*G
IVS 1 - 1 1 0 G - - A
IVS 1 - 5 G C
IVS 1 - 6 T C
C O D 0 N 39 CAG TAG
CODON 8 2bp DEL
IVS 1 - 5 G - C
Figura 46-13. Distribucin mundial de la talasemia p\
L a s t a l a s e m i a s 6f3 se h a n o b s e r v a d o e s p o r d i c a m e n t e en m u c h o s
m o las f o r m a s n o d e l e e i o n a d a s c o m u n e s d e t a l a s e m i a a " estn e n c u a l -
nipos r a c i a l e s , a u n q u e s e han d e f i n i d o p o b l a c i o n e s d e f r e c u e n c i a n o
q u i e r p o b l a c i n c o n c r e t a , p e r o se han p u b l i c a d o c o n bastante f r e c u e n -
alta. D e f o r m a s i m i l a r , los s n d r o m e s d e h e m o g l o b i n a L e p o r e s e han
c i a en a l g u n a s p o b l a c i o n e s de islas m e d i t e r r n e a s y en O r i e n t e M e d i o
e n c o n t r a d o e n m u c h a s p o b l a c i o n e s , p e r o , c o n las p o s i b l e s e x c e p c i o -
y Sureste A s i t i c o . C o m o el s n d r o m e de hidrops de la h e m o g l o b i n a
nes del c e n t r o de I t a l i a , este de E u r o p a , y partes de E s p a a y P o r t u g a l ,
Bart y la e n f e r m e d a d de la h e m o g l o b i n a H r e q u i e r e n la a c c i n de un
estos trastornos n o s e h a n e n c o n t r a d o c o n f r e c u e n c i a a l t a e n c u a l q u i e r
d e t e r m i n a n t e d e t a l a s e m i a a . estos trastornos s e e n c u e n t r a n c o n m a y o r
regin concreta.
f r e c u e n c i a slo en el Sureste A s i t i c o y en partes de la r e g i n m e d i t e -
L a s talasemias a o c u r r e n a m p l i a m e n t e a lo largo de toda f r i c a , los
rrnea. L a s m u l a n t e s d e t e r m i n a c i n d e l a c a d e n a . c o m o l a h e m o g l o -
pases m e d i t e r r n e o s , e l O r i e n t e M e d i o y e l Sureste A s i t i c o ( E i g . 4 6 -
b i n a C o n s t a n t S p r i n g . parecen ser p a r t i c u l a r m e n t e f r e c u e n t e s e n e l
1 4 ) . L a s t a l a s e m i a s a s e e n c u e n t r a n m s f r e c u e n t e m e n t e e n las p o b l a c i o n e s m e d i t e r r n e a s y o r i e n t a l e s , y son e x t r e m a d a m e n t e raras en f r i -
Sureste A s i t i c o , y en T a i l a n d i a a p r o x i m a d a m e n t e el 49c de la p o b l a c i n son portadores.
c a y e n e l O r i e n t e M e d i o . S i n e m b a r g o , las f o r m a s d e l e e i o n a d a s d e
En 1949. J.B.S. Haldane sugiri que la talasemia podra haber a l -
t a l a s e m i a a ' s e d a n c o n u n a f r e c u e n c i a alta a l o d o l o l a r g o d e f r i c a
c a n z a d o su a l t a f r e c u e n c i a en las r e g i o n e s t r o p i c a l e s p o r q u e los h e t e -
O c c i d e n t a l , e l M e d i t e r r n e o , e l O r i e n t e M e d i o y Sureste A s i t i c o .
r o c i g o t o s estn p r o t e g i d o s c o n t r a l a m a l a r i a ' ' . A u n q u e s e han l l e v a -
Hasta el 8()'/r de la p o b l a c i n de a l g u n a s partes de Papua N u e v a G u i n e a
d o a c a b o m u c h o s e s t u d i o s d e p o b l a c i n p a r a p r o b a r esta h i p t e s i s ,
son portadores d e l a f o r m a d e l e c i o n a d a d e t a l a s e m i a a " . N o s e sabe c -
s l o e n los l t i m o s a o s , c o n l a l l e g a d a d e l a t e c n o l o g a d e l A D N rec o m b i n a n t e , ha sido posible d i l u c i d a r algo de esta e x t r e m a d a m e n t e

c o m p l e j a g e n t i c a p o b l a c i o n a l q u e s u b y a c e e n los sistemas p o l i m r f i c o s tales c o m o las t a l a s e m i a s .
A h o r a es evidente q u e en cada una de las reas de alta frecuencia para las talasemias P existen unas pocas m u t a c i o n e s frecuentes, j u n t o con
u n v a r i a d o n m e r o d e m u t a c i o n e s r a r a s (vase F i g . 4 6 - 1 3 ) . A d e m s , e n
cada u n a de estas r e g i o n e s el p a t r n de m u t a c i o n e s es d i f e r e n t e , e. i n cluso c u a n d o la m i s m a m u t a c i n se da en diferentes p o b l a c i o n e s , se e n -
1-15%
cuentra generalmente j u n t o con un reordenamiento diferente de R L F P

1
I,
VI
( h a p l o t i p o ) en el g r u p o de genes de la g l o b i n a P a s o c i a d o ' " ' ' * ' .

O b s e r v a c i o n e s s i m i l a r e s se h a n h e c h o en el caso de las t a l a s e m i a s a
l
(vase F i g . 4 6 - l 4 ) ' ' . Estos estudios sugieren q u e las talasemias se o r i g i n a r o n i n d e p e n d i e n t e m e n t e en diferentes poblaciones y luego a l c a n z a ron su alta f r e c u e n c i a por s e l e c c i n . A u n q u e puede h a b e r cierto m o v i m i e n t o en los genes de talasemia por d e r i v a c i n , existe p o c a d u d a de que
la m u t a c i n i n d e p e n d i e n t e y la seleccin p r o p o r c i o n e la base g l o b a l par a s u d i s t r i b u c i n e n e l m u n d o . L o s p r i m e r o s estudios e n S a r d i n i a . q u e
m o s t r a r o n q u e la t a l a s e m i a p es menos frecuente en las regiones m o n t a osas d o n d e la t r a n s m i s i n de m a l a r i a es b a j a , a p o y la sugerencia de
H a l d a n e de q u e la talasemia p p o d r a haber a l c a n z a d o su alta frecuencia
:
Figura 46-14. Distribucin mundial de la talasemia a' y a .
d e b i d o a la p r o t e c c i n frente a las i n f e c c i o n e s m a l r i c a s . D u r a n t e m u -
564
SECCIN V
chos aos estos datos permanecieron como la nica evidencia convincente de tal electo protector "". Sin embargo, estudios ms recientes que
han hecho uso de datos de endemicidad a la malaria junto con el mapeo
del gen de globina han demostrado un efecto muy claro y relacionado
con la altitud en la frecuencia de talasemia a en Papua Nueva Guinea.
Adems, se ha encontrado una brusca cada en la frecuencia de talasemia tx en la regin que se extiende desde el sur de Papua Nueva Guinea
a travs de las poblaciones de las islas de Melanesia hasta Nueva
Caledonia: esto se refleja por un gradiente similar en la distribucin de
la malaria ". El efecto de deriva y efecto fundador en estas poblaciones
de islas se ha excluido ampliamente mediante la demostracin de que
otros polimorfismos de ADN tienen una distribucin al azar a lo largo de
esta regin, sin evidencia de una cada similar a la que caracteriza la distribucin de la talasemia a y la malaria.
ERITROCITOS
Talasemia p m a y o r
7 1 0 1 7 7
11
Ms recientemente, ha sido posible proporcionar evidencia firme

para la proteccin de los individuos con formas leves de talasemia cr
contra la malaria por Plasmodium falcipariim. En un estudio de casos
control llevado a cabo en Papua Nueva Guinea, se encontr que el eslado homocigoto para la talasemia a' ofreca aproximadamente un
60% de proteccin frente a los ingresos en hospital con complicaciones
graves de la malaria, principalmente coma o anemia profunda ''''.
Adems, los esludios de seguimiento a largo plazo de cohortes de bebs llevados a cabo en las islas Vanuaian demostraron, sorprendentemente, que. en los primeros aos de vida, aquellos que son homocigotos para la talasemia a* son ms propensos a la malaria, tanto por
Plasmodium i'/ra.vcomo P. falciparum "'. Este sorprendente hallazgo
es de particular inters desde el punto de vista del mecanismo. Sugiere
que los bebs con talasemia a pueden ser ms propensos a la infeccin
en un momento en el que tienen menos probabilidad de morir de malaria porque estn protegidos por otros mecanismos: esto puede inducir
una inmunizacin precoz que proporciona una proteccin ms tarda.
Este concepto est apoyado por la observacin de que estos bebs tienden a adquirir las infecciones leves por P. vivax ms precozmente que
aquellas debidas a P. falciparum: existe evidencia creciente de que puede haber inmunizacin cruzada entre las dos especies.
1
Se ha llevado a cabo gran cantidad de trabajo para comprender la

razn por la que los glbulos rojos talasmicos parecen estar protegidos frente a los parsitos de la malaria. Una variedad de estudios han
fracasado en la demostracin de cualquier efecto del fenotipo de talasemia sobre las velocidades de invasin y crecimiento del parsiI : O I . M : cjj
b g . las clulas talasmicas a parasitadas unen significativamente ms anticuerpos del suero de los pacientes con malaria
aguda por P. falciparum de lo que hacen los glbulos rojos normales ".
No est todava claro si esto refleja una exposicin ms eficiente de los
antgenos malricos por las clulas talasmicas o si estas clulas exponen neoantgenos de glbulos rojos relacionados con el envejecimiento ms efectivamente de lo que lo hacen los glbulos rojos normales
cuando son invadidos por el parsito. Este fenmeno tambin se ha observado en clulas talasmicas p parasitadas. y estas observaciones
despiertan una nueva va de investigacin para el efecto protector de la
talasemia frente a la malaria por P. falciparum. En efecto, sugieren, como los estudios de poblacin descritos antes, que puede ser mediado
por inmunidad ms que debido a propiedades particulares de los pequeos glbulos rojos talasmicos por s mismos. De hecho, varias lneas de evidencia sugieren ahora que las clulas talasmicas parasitadas pueden ser ms propensas a la ingestin por macrfagos .
0
nc m
a r
El estado homocigoto o heterocigoto compuesto para la talasemia p.

talasemia mayor, produce un cuadro clnico descrito por primera vez
por Cooley en 1925'. Los bebs afectados estn bien al nacer. La anemia se desarrolla generalmente durante los primeros meses de vida y
se hace progresivamente ms grave. Estos bebs no crecen y pueden
tener problemas de alimentacin, crisis de fiebre y diarrea y otros sntomas gastrointestinales. La mayora de los bebs que desarrollarn talasemia P homocigota dependiente de transfusiones se presentan con
estos sntomas en el primer ao de vida. Un comienzo ms tardo sugiere que la enfermedad puede desarrollarse dentro de una de las formas intermedias de la talasemia P (vase "Talasemia P intermedia").
El curso de la enfermedad en la infancia depende casi enteramente de si el nio se mantiene en un programa adecuado de transfusin.
El tratado clsico de la anemia de Cooley describe la enfermedad como fue observada antes de que estos nios pudieran ser mantenidos
con niveles relativamente normales de hemoglobina mediante transfusiones de sangre regulares. Si la transfusin adecuada es posible, los
nios crecen y se desarrollan normalmente y no tienen signos fsicos
alterados. Algunas pocas de las complicaciones de este trastorno ocurren durante la infancia, y la enfermedad supone un problema slo
cuando los efectos de la sobrecarga de hierro provocadas por la eritropoyesis ineficaz y de las transfusiones de sangre repetidas comienzan
a hacerse aparentes al final de la primera dcada. Aqullos que son tratados con un esquema adecuado de quelacin del hierro se desarrollan
normalmente, aunque algunos de ellos se mantienen con baja estatura.
Un nio transfundido inadecuadamente desarrolla los aspectos tpicos de la anemia de Cooley. El crecimiento se estanca, y. con el abombamiento del crneo y el sobrecrec miento de la regin maxilar, la cara
asume gradualmente una apariencia "mongoloide". Estos cambios se
anejan con una apariencia radiolgica caracterstica del crneo, huesos
largos y manos (Fig. 46-15). Existe un ensanchamiento de ladiploe. con
una apariencia de "cepillo" o "rayo de sol" y una trabeculaein desordenada de los huesos largos y las falanges, y puede haber deformidades
esquelticas macroscpicas. El hgado y bazo estn agrandados, y la
pigmentacin de la piel aumenta. Pueden desarrollarse muchos aspectos
del estado hipermetablico con fiebre, desgaste e hiperuricemia.
El curso clnico se caracteriza por anemia grave con complicaciones frecuentes. Estos nios son particularmente propensos a la infeccin, que es una causa frecuente de muerte. Debido a la utilizacin
21
202
ASPECTOS CLNICOS
T A L A S E M I A S p Y 5p
La forma ms grave clnicamente de talasemia P se llama talasemia mayor. Un cuadro clnico ms leve, caracterizado por un comienzo ms tardo j no requerimiento transfusional. o al menos transfusiones que son
requeridas para tratar la forma mayor de las enfermedades, se designa
talasemia P intermedia. La talasemia P menor es el trmino utilizado
para describir el estado de portador heterocigoto de la talasemia p.
Figura 46-15. Aspectos radiolgicos de las manos en la talasemia |i homocigota.
CAPTULO 46
a u m e n t a d a d e f o l a t o por l a m d u l a h i p e r t r o f i a d a , l a d e f i c i e n c i a d e f o l a -
565
TALASEMIAS
Tabla 46-7
Talasemia S intermedia
t o e s f r e c u e n t e . L a s fracturas espontneas o c u r r e n h a b i t u a l m e n t c c o m o
r e s u l t a d o d e l a e x p a n s i n d e las c a v i d a d e s m e d u l a r e s c o n a d e l g a z a -
Formas leves de talasemia p

H o m o c i g o s i d a d p a r a los a l e l o s d e t a l a s e m i a p l e v e
H e l e r o c i g o s i d a d c o m p u e s l a p a r a d o s a l e l o s d e t a l a s e m i a p " leve
H e t e r o c i g o s d a d c o m p u e s t a para un alelo de talasemia p
"silente" o l e v e y m s g r a v e .
H e r e n c i a de t a l a s e m i a a y p
T a l a s e m i a p- c o n t a l a s e m i a or (- -laa) o t a l a s e m i a a ( - a / a a o
-a/-a)
-
m i e n t o de los huesos largos y c r n e o . L a s d e f o r m i d a d e s m a x i l a r e s c o n

frecuencia conducen a problemas dentales por malaoclusin. La form a c i n d e depsitos m a s i v o s d e t e j i d o h e m a t o p o y t i c o e x t r a m e d u l a r
p u e d e causar c o m p l i c a c i o n e s n c u r o l g i c a s . C o n l a e s p l e n o m c g a l i a m a siva q u e p u e d e ocurrir, se d e s a r r o l l a n f r e c u e n t e m e n t e t r o m b o c i t o p e n i a
y l e u c o p e n i a secundarias, c o n d u c i e n d o a u n a m a y o r t e n d e n c i a a la i n f e c c i n y e l sangrado. P u e d e h a b e r u n a t e n d e n c i a a l s a n g r a d o e n a u sencia d e t r o m b o c i t o p e n i a . L a e p i s t a x i s e s p a r t i c u l a r m e n t e f r e c u e n t e .
Estos p r o b l e m a s h e m o s t t i c o s s e a s o c i a n con u n a f u n c i n h e p t i c a d i s m i n u i d a e n a l g u n o s casos. L a u l c e r a c i n c r n i c a d e l a p i e r n a p u e d e
ocurrir, a u n q u e esto es m s f r e c u e n t e en la t a l a s e m i a i n t e r m e d i a .
L o s nios q u e h a n c r e c i d o y se h a n d e s a r r o l l a d o n o r m a l m e n t e a lo
l a r g o d e los 1 0 a o s p r i m e r o s d e v i d a c o m o r e s u l t a d o d e t r a n s f u s i o nes r e g u l a r e s de sangre c o m i e n z a n a d e s a r r o l l a r los s n t o m a s de la s o b r e c a r g a de h i e r r o c o n f o r m e l l e g a n a la p u b e r t a d , p a r t i c u l a r m e n t e si
7
n o han r e c i b i d o q u e l a c i n a d e c u a d a d e h i e r r o " . L a p r i m e r a i n d i c a c i n de la sobrecarga de hierro es generalmente la ausencia de creci-
Talasemia p" con genotipo de e n f e r m e d a d de Hb H (- - / - o )

T a l a s e m i a p c o n sntesis e l e v a d a d e c a d e n a s y
Talasemia p homocigota con H P F H heterocelular
Talasemia p homocigota con c a m b i o "y 158 T - C homocigtico
(algunos casos).
Heterocigosidad compuesta para talasemia p y formas
delecionadas de HPFH.
Heterocigosidad c o m p u e s l a para talasemia P y variantes
de c a d e n a s p
Hb E/talasemia P
Otras interacciones c o n variantes raras de c a d e n a s p
Talasemia p heterocigtica c o n g e n e s de c a d e n a s a triplicados
o cuadruplicados ( a a a o a r m a )
Formas dominantes de talasemia p
I n t e r a c c i o n e s de t a l a s e m i a p y (5P)- o ( 8 P )
:
m i e n t o f i n a l p u b e r a l y u n f r a c a s o e n l a m e n a r q u i a . D u r a n t e los aos
s i g u i e n t e s , p u e d e n d e s a r r o l l a r s e u n a serie d e a l t e r a c i o n e s e n d o c r i n a s ,
particularmente diabetes mellitus. hipogonadismo hipogonadotrfico.
y deficiencia de h o r m o n a de c r e c i m i e n t o ; t a m b i n se observa hipoti7
realizar un e x a m e n de la sangre. Es ms frecuentemente descubierta
r o i d i s m o e i n s u f i c i e n c i a a d r e n a l . p e r o son m e n o s f r e c u e n t e s ' ' ' . H a c i a
d u r a n t e p e r o d o s d e estrs, tales c o m o e m b a r a z o o d u r a n t e l a i n f e c -
el final de la s e g u n d a d c a d a , s u r g e n las c o m p l i c a c i o n e s c a r d a c a s , y
cin grave, cuando se encuentra un grado moderado de anemia.
la m u e r t e g e n e r a l m e n t e se da en la segunda o tercera dcadas c o m o
A l g u n o s p a c i e n t e s c o n t a l a s e m i a m e n o r han a u m e n t a d o los d e p s i t o s
r e s u l t a d o d e siderosis c a r d a c a . E s t o p u e d e causar u n a m u e r t e c a r d a -
de h i e r r o , p e r o c o n f r e c u e n c i a esto p u e d e ser d e b i d o a un t r a t a m i e n t o
ca aguda con arritmia, o fallo cardaco refractario. A m b a s complica-
no indicado de hierro comenzado debido a un mal diagnstico de ane-
ciones pueden precipitarse por infeccin intercurrente.
mia microctica.
I n c l u s o e l c h i c o a d e c u a d a m e n t e t r a n s f u n d i d o q u e h a r e c i b i d o tratam i e n t o q u e l a n t c p u e d e s u f r i r una serie d e c o m p l i c a c i o n e s . L a i n f e c c i n

t r a n s m i t i d a por l a sangre, p r i n c i p a l m e n t e c o n hepatitis C
2 1 U
2 1
o VIH
TALASEMIAS
",
son e x t r e m a d a m e n t e frecuentes en a l g u n a s p o b l a c i o n e s , a u n q u e su f r e -
Sndrome de hidrops fetalisde la hemoglobina Bart
c u e n c i a est s i e n d o reducida por l a u t i l i z a c i n d e p r o g r a m a s d e c r i b a d o
E s t e t r a s t o r n o e s u n a causa f r e c u e n t e d e fetos m u e r t o s a l n a c e r e n e l
de donantes de sangre de a m p l i a d i f u s i n . La pubertad retrasada y el re-
S u r e s t e A s i t i c o . L o s b e b s , o n a c e n m u e r t o s e n t r e las s e m a n a s 34 y
traso del c r e c i m i e n t o t a m b i n son frecuentes y p r o b a b l e m e n t e r e f l e j a n
4 0 d e g e s t a c i n , o estn v i v o s a l n a c e r p e r o m u e r e n e n las p r i m e r a s
el h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r f i c o j u n t o con el d a o a la g l n d u l a p i -
horas
204
2 0 7 2 0 8
. Existe palidez, e d e m a y hepatoesplenomegaliu. y el cua-
t u i t a r i a - " ' ' . La osteoporosis se est d e t e c t a n d o de f o r m a c r e c i e n t e y

2
d r o c l n i c o r e c u e r d a e l hidrops fetalis d e b i d o a l a i n c o m p a t i b i l i d a d de
p u e d e t a m b i n ser. al menos en p a n e , un r e f l e j o d e l h i p o g o n a d i s m o " .
g r u p o sanguneo R h . En la autopsia existe hematopoyesis e x t r a m e d u -
Talasemia p intermedia
de anomalas congnitas.
lar m a s i v a y a g r a n d a m i e n i o de la p l a c e n t a . Se ha o b s e r v a d o u n a serie
E l f e n o t i p o c l n i c o d e los p a c i e n t e s q u e p a r e c e n tener t a l a s e m i a interm e d i a e s m s g r a v e q u e e l rasgo t a l a s m i c o h a b i t u a l a s i n t o m t i c o p e r o

1
m s leve q u e l a t a l a s e m i a m a y o r d e p e n d i e n t e d e t r a n s f u s i o n e s ' " ' ' * ' ' ' ' .
H a h a b i d o unas p o c a s p u b l i c a c i o n e s del rescate d e bebs c o n este s n d r o m e m e d i a n t e la d e t e c c i n prenatal y la e x a n g u i n o t r a n s u sin. Estos bebs han c r e c i d o y se han desarrollado n o r m a l m e n t e ,
2
E l s n d r o m e i n c l u y e trastornos con u n a m p l i o espectro d e d i s c a p a c i d a d . E n e l e x t r e m o g r a v e , los p a c i e n t e s s e p r e s e n t a n c o n a n e m i a m s
a u n q u e s o n . por s u p u e s t o , d e p e n d i e n t e s d e t r a n s f u s i n " '
2 1 0
Esta e n f e r m e d a d s e asocia c o n u n a alta i n c i d e n c i a d e t o x e m i a m a -
tarde, lo q u e es h a b i t u a l en las f o r m a s d e p e n d i e n t e s de transfusin de la
terna d e l e m b a r a z o y d i f i c u l t a d e s e n e l m o m e n t o d e l p a r t o d e b i d o a
t a l a s e m i a p h o m o c i g o t a y son slo capaces de m a n t e n e r un n i v e l de h e -
una placenta m a s i v a -
m o g l o b i n a de a l r e d e d o r de 6 g/dl sin t r a n s f u s i n . S i n e m b a r g o , su c r e -
desconoce, a u n q u e , debido a que un f e n m e n o similar se observa en
c i m i e n t o y d e s a r r o l l o estn r e t a r d a d o s , y se v u e l v e n s e r i a m e n t e i n c a -
los bebs h i d r p i c o s c o n i n c o m p a t i b i l i d a d R h . p u e d e r e f l e j a r h i p o x i a
p a c i t a d o s , c o n d e f o r m i d a d e s e s q u e l t i c a s m a r c a d a s , artritis y d o l o r
intrauterina grave.
2 0 7
2 0 8
. La r a z n de la h i p e r t r o f i a de la p l a c e n t a se
seo: e s p l c n o m e g a l i a p r o g r e s i v a : retraso del c r e c i m i e n t o , y u l c e r a c i o nes c r n i c a s p o r e n c i m a d e los t o b i l l o s . E n e l o t r o e x t r e m o del e s p e c -
Enfermedad de la hemoglobina H
tro, h a y pacientes q u e s e m a n t i e n e n c o m p l e t a m e n t e a s i n t o m t i c o s hasta la v i d a a d u l t a y q u e son i n d e p e n d i e n t e s sin la t r a n s f u s i n , c o n
La e n f e r m e d a d de la h e m o g l o b i n a H se d e s c r i b i i n d e p e n d i e n t e m e n t e
niveles de h e m o g l o b i n a tan altos c o m o 10 g a 12 g / d l . Se o b s e r v a n to-
en Estados U n i d o s y en G r e c i a en I 9 5 6 " ' . Los hallazgos clnicos
das las v a r i e d a d e s de g r a v e d a d i n t e r m e d i a , y a l g u n o s pacientes se v u e l -
son v a r i a b l e s : u n o s p o c o s p a c i e n t e s estn casi t a n g r a v e m e n t e a f e c t a -
v e n i n c a p a c i t a d o s s i m p l e m e n t e d e b i d o a los e f e c t o s d e l h i p e r e s p l e n i s -
d o s c o m o los p a c i e n t e s c o n t a l a s e m i a p m a y o r , m i e n t r a s q u e l a m a y o -
mo.
Los
estudios
intensivos
de
la
patologa
molecular
de
esta
e n f e r m e d a d han p r o p o r c i o n a d o a l g u n a s guas a c e r c a d e las r e l a c i o n e s

g e n o t i p o - f e n o t i p o q u e son t i l e s para e l consejo g e n t i c o ( T a b l a 4 6 - 7 ) .
ra t i e n e n u n c u r s o m u c h o m s l e v e '
0 1 7 2
- ' . Existe anemia de por v i -
d a c o n e s p l e n o m c g a l i a v a r i a b l e : los c a m b i o s seos son i n f r e c u e n t e s .

H a h a b i d t t a l g u n o s i n t e n t o s por c o r r e l a c i o n a r e l g e n o t i p o c o n e l
f e n o t i p o d e l a e n f e r m e d a d por h e m o g l o b i n a H . E n g e n e r a l , p a r e c e
q u e . c o m o p o d r a e s p e r a r s e , los p a c i e n t e s c o n u n a f o r m a n o d e l e c i o -
Talasemia p menor
nada de talasemia a que afecta al gen predominante . que interac-
El e s t a d o h e t e r o c i g o t o para la t a l a s e m i a p no se asocia g e n e r a l m e n t e
ciona con e l determinante ( - - / a a ) . - - / a ' "
c o n n i n g u n a d i s c a p a c i d a d c l n i c a , y la a l t e r a c i n se d e s c u b r e slo al
tienen niveles mayores de h e m o g l o b i n a H. un grado mayor de ane-
n , u
""
S p
" " - a . por ejemplo),
566
SECCIN V
ERITROCITOS
n i i a . y . a n e c d t i c a m e n t e , u n c u r s o c l n i c o m s g r a v e q u e los p a c i e n 14
17
tes c o n el g e n o t i p o / - a - - - .
Formas ms leves de talasemia a. incluyendo los rasgos

C o m o e x i s t e n d o s g e n e s d e g l o b i n a a por g e n o m a h a p l o i d c . hay u n
a m p l i o e s p e c t r o d e trastornos d i f e r e n t e s c o n f e n o t i p o s s o l a p a n t e s r e s u l t a n d o d e sus v a r i a d a s i n t e r a c c i o n e s . L o s e s t a d o s d e p o r t a d o r para
las f o r m a s d e l e e i o n a d a s y no d e l e e i o n a d a s de t a l a s e m i a a. -a/aa y
r
u / a / u a . n o t i e n e n s n t o m a s . D e f o r m a s i m i l a r , los e s t a d o s h o m o c i g o t o s p a r a las f o r m a s d e l e e i o n a d a s de a t a l a s e m i a * . -aJ-a. y el e s t a d o h e t e r o c i g o t o p a r a l a t a l a s e m i a a", / o c a . son a s i n t o m t i c o s . a u n q u e s e a s o c i a n c o n a n e m i a leve y c a m b i o s e n los g l b u l o s r o j o s . P o r

o t r o l a d o , los e s t a d o s h o m o c i g o t o s p a r a las f o r m a s n o d e l e e i o n a d a s
d e t a l a s e m i a a. a ' a / a ' a . se a s o c i a n c o n u n a serie e x t r e m a d a m e n t e
diversa de fenotipos. C o m o m e n c i o n a m o s antes, en la seccin de
Interacciones de los haplotipos de talasemia a.
a veces r e s u l t a n en e l
Figura 46-17. Inclusiones de glbulos rojos en sangre perifrica de un paciente con talasemia homocigota p (postesplenectoma).
cuadro clnico de la enfermedad de la hemoglobina H. mientras que

7
e n otros p u e d e estar a s o c i a d a c o n slo u n a a n e m i a h i p o c r m i c a l e v e .

L o s estados h o m o c i g o t o s p a r a las m u l a n t e s d e t e r m i n a c i n d e l a c a dena, principalmente la hemoglobina Constan! Spring. constituyen un
caso e s p e c i a l p o r q u e p r o d u c e n u n f e n o t i p o c a r a c t e r s t i c o p a r t i c u l a r .
E n este caso e x i s t e u n a a n e m i a h e m o l t i c a m o d e r a d a c o n e s p l e n o m e 71
galia y hallazgos hematolgicos caractersticos """".
l intacto. En los pacientes no c s p l e n e e t o m i / . a d o s . los p o i q u i l o c i l o s

grandes son f r e c u e n t e s , m i c n l r a s q u e tras la e s p l c n e c t o m a . los m a c r o citos g r a n d e s , p l a n o s , y los m i c r o c i t o s d e f o r m a d o s , p e q u e o s , se o b servan f r e c u e n t e m e n t e . E l r e c u e n t o d e r e t i c u l o c i t o s est m o d e r a d a m e n t e e l e v a d o , y e x i s t e n casi s i e m p r e g l b u l o s r o j o s n u e l e a d o s en la
sangre. Estos g l b u l o s r o j o s p u e d e n a l c a n z a r n i v e l e s muy altos tras la
e s p l e n e c t o m a . L o s r e c u e n t o s de g l b u l o s b l a n c o s y p l a q u e t a s estn l i -
geramente elevados a menos que exista hiperesplenismo secundario.

L a t i n c i n d e l a sangre c o n m e t i l v i o l e t a . p a r t i c u l a r m e n t e e n personas
TALASEMIA |3 MAYOR
e s p l c n e c t o m i z a d a s . revela p u n t e a d o o cuerpos de i n c l u s i n m e l l a d o s en
L o s niveles d e h e m o g l o b i n a e n l a p r e s e n t a c i n p u e d e n e s i a r e n e l r a n go de 2 g a 3 g/dl o i n c l u s o m s bajos. Los g l b u l o s rojos m u e s i r a n a n i s o p o i q u i l o c i t o s i s m a r c a d a , con h i p o c r o m a . f o r m a c i n d e c l u l a s d i a na,
un
grado
variable
de
punteado
bastilo
(Fig.
46-16).
La
a p a r i e n c i a del f r o l i s d e sangre vara a l g o , d e p e n d i e n d o d e s i e l b a / o e s -
los g l b u l o s r o j o s " " . Estas i n c l u s i o n e s p u e d e n casi s i e m p r e e n c o n t r a r s e e n los precursores d e g l b u l o s rojos e n l a m d u l a ( F i g . 4 6 - 1 7 ) , L a

m d u l a n o r m a l m e n t e m u e s t r a h i p e r p l a s i a e r i t r o i d e con a l t e r a c i o n e s
m o r f o l g i c a s de los eritroblastos c o m o m a r c a d o p u n t e a d o b a s t i l o y
a u m e n t o d e d e p s i t o d e h i e r r o . L o s estudios c i n t i c o s del h i e r r o i n d i c a n q u e e x i s t e u n a m a r c a d a e r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z , y la s u p e r v i v e n c i a
del g l b u l o r o j o est g e n e r a l m e n t e acortada. E x i s t e n p o b l a c i o n e s de clulas c o n u n a s u p e r v i v e n c i a m u y corta, y t a m b i n p o b l a c i o n e s de c l u las d e v i d a m s larga: las l t i m a s c o n t i e n e n r e l a t i v a m e n t e m s h e m o globina f e t a l ' " '
, 7 J
. U n nivel a u m e n t a d o d e h e m o g l o b i n a f e t a l , o s c i l a n d o
desde m e n o s del !0'7r hasta ms del W/c, es caracterstico de la talasem i a p h o m o c i g o t a . En la t a l a s e m i a P". no se p r o d u c e n i n g u n a h e m o g l o b i n a A . L a p r u e b a a c i d a d e e l u c i n muestra q u e l a h e m o g l o b i n a f e tal est d i s t r i b u i d a bastante h e t e r o g n e a m e n t e entre los g l b u l o s rojos.
Los niveles de h e m o g l o b i n a A. en la talasemia p homocigota pueden
ser bajos, n o r m a l e s , o altos. Si se e x p r e s a n c o m o p r o p o r c i n de la h e m o g l o b i n a A . sin e m b a r g o , e l nivel d e h e m o g l o b i n a A . e s casi i n v a r i a b l e m e n t e e l e v a d o . L o s estudios d e c e n t r i f u g a c i n d i f e r e n c i a l i n d i c a n
alguna heterogeneidad en la distribucin de la h e m o g l o b i n a F y A e n ;
tre las c l u l a s r o j a s t a l a s m i c a s . y su n i v e l en la sangre c o m p l e t a da p o ca i n f o r m a c i n de sus ndices totales de sntesis.

L o s e s t u d i o s d e sntesis d e h e m o g l o b i n a in vitro u t i l i z a n d o m dula o sangre muestran un grado marcado de desequilibrio de la sntesis d e g l o b i n a : e x i s t e s i e m p r e u n c l a r o e x c e s o d e p r o d u c c i n d e c a denas a sobre las c a d e n a s p y y
O t r o s a s p e c t o s de los h a l l a z g o s
d e l a b o r a t o r i o e n esta e n f e r m e d a d , i n c l u y e n d o l a s u p e r v i v e n c i a del
glbulo rojo, la absorcin de hierro, la ferrocintica. la eritrocintica
y las c o n s e c u e n c i a s de la s o b r e c a r g a de h i e r r o , se h a n c o m e n t a d o a n tes ( v a s e " F i s i o p a t o l o g a " ) .
[J-TALASEMIA MENOR
L o s v a l o r e s d e h e m o g l o b i n a d e los p a c i e n t e s c o n t a l a s e m i a P m e n o r
e s t n g e n e r a l m e n t e e n e l r a n g o d e 9 g a I I g / d l . E l h a l l a z g o ms c o n sistente son los g l b u l o s r o j o s p e q u e o s , m u y p o c o h e m o g l o b i n i z a dos. resultando en valores de M C H de 20 pg a 22 pg y valores de
Figura 46-16. Frotis de sangre perifrica en la talasemia p homocigota.
V C M d e 5 0 f i a 7 0 f l . L o s n d i c e s d e los g l b u l o s r o j o s son p a i t i c u -
CAPTULO
46
567
TALASEMIAS
larmente tiles en el c r i b a d o de portadores heleroc i g o t o s d e t a l a s e m i a e n los e s t u d i o s d e p o b l a c i n .

La mdula en la talasemia |i heterocigota muestra
u n a l i g e r a h i p e r p l a s i a e r i t r o i d e c o n raras i n c l u s i o nes e n los g l b u l o s r o j o s . L a t r a n s f o r m a c i n m e g a l o b l s t i c a d e b i d a a la d e f i c i e n c i a de c i d o f l i c o se
da ocasionalmente, particularmente durante el e m barazo. Existe un grado moderado de critropoyesis
ineficaz, pero la supervivencia del glbulo rojo es
n o r m a l o casi n o r m a l . E l n i v e l d e h e m o g l o b i n a A ,
est a u m e n t a d o del 3 , 5 % a l 7 % . E l n i v e l d e h e m o g l o b i n a f e t a l est e l e v a d o e n a l r e d e d o r d e l 5 0 % d e
los casos, g e n e r a l m e n t e e n e l 1 % a l V k y r a r a m e n te a m s d e l 5 % .
TALASEMIAS a
Sndrome de hidrops fetalis
de la hemoglobina Bart
E n los bebs c o n s n d r o m e de
hidrops fetalis,
el
f r o t i s d e sangre m u e s t r a c a m b i o s t a l a s m i c o s g r a ves c o n m u c h o s g l b u l o s r o j o s n u c l e a d o s . L a h e m o g l o b i n a consiste p r i n c i p a l m e n t e e n h e m o g l o b i c
n a B a r t . c o n a p r o x i m a d a m e n t e d e l 1 0 % a l 20 /r d e
h e m o g l o b i n a Portland. N o existe generalmente hem o g l o b i n a A o F. a u n q u e los raros casos q u e p a r e cen resultar de la interaccin de talasemia a c o n
un forma
no delecional
grave de talasemia a*
muestra pequeas cantidades de h e m o g l o b i n a A.
Enfermedad de la hemoglobina H
E l f r o t i s d e sangre m u e s t r a h i p o c r o m a y a n i s o p o i q u i l o c i t o s i s . E l r e c u e n t o d e r e t i c u l o c i t o s est g e n e r a l m e n t e e n e l r a n g o del 5 % . L a i n c u b a c i n d e los
glbulos rojos con azul cresilo brillante resulta en
cuerpos de inclusin mellados en prcticamente
todas las c l u l a s . Estas se f o r m a n d e b i d o a la p r e c i p i t a c i n d e l a h e m o g l o b i n a H in vitro c o m o r e s u l t a d o de la a c c i n r e d o x de la t i n c i n . T r a s c s p l e nectoma. cuerpos de Heinz nicos, grandes, se
observaban en algunas clulas ( F i g . 4 6 - 1 8 ) . stos
estn f o r m a d o s p o r l a p r e c i p i t a c i n in vitro d e l a
m o l c u l a inestable de h e m o g l o b i n a H. y se observ a n s l o tras l a e s p l e n e c t o m a . L a h e m o g l o b i n a H
c o n s t i t u y e e n t r e e l 5 % y e l 4 0 % del total d e h e m o g l o b i n a : p u e d e h a b e r t a m b i n trazas d e h e m o g l o b i n a B a r t . y e l n i v e l d e h e m o g l o b i n a A est g e n e r a l -
Figura 46-18. Enfermedad de la Hb H: A) frotis de sangre; B) inclusiones preformadas postesplenectomia;

C) inclusiones generadas por azul de cresilo brillante.
mente ligeramente por debajo de lo normal.
Talasemia ct y rasgos de talasemia a*
no en todos los casos, y un n d i c e de p r o d u c c i n de c a d e n a s cx/p l i g e -
E l rasgo d e t a l a s e m i a a " s e c a r a c t e r i z a por l a p r e s e n c i a d e 5 % a l 1 5 %
r a m e n t e r e d u c i d o , d e a p r o x i m a d a m e n t e 0 . 8 . Este n d i c e d e b e ser d i s -
d e h e m o g l o b i n a Bart a l n a c e r " . E s t a h e m o g l o b i n a d e s a p a r e c e d u -
t i n g u i d o del n o r m a l slo m e d i a n t e e l e s t u d i o d e n m e r o s d e m u e s t r a s
2 5
rante l a m a d u r a c i n y n o e s t r e e m p l a z a d a por u n a c a n t i d a d s i m i l a r
r e l a t i v a m e n t e grandes y c o m p a r a n d o el n d i c e cx/p m e d i o c o n el de las
de hemoglobina H. Puede aparecer alguna clula ocasional con cuer-
personas c o n t r o l n o r m a l e s . Este a b o r d a j e n o e s f i a b l e para e l d i a g n s -
pos de i n c l u s i n de h e m o g l o b i n a H tras la i n c u b a c i n c o n a z u l de c r e -
t i c o d e casos i n d i v i d u a l e s d e rasgo d e t a l a s e m i a a ' , y . d e s a f o r t u n a d a -
s i l o b r i l l a n t e , y este f e n m e n o s e u t i l i z a c o n f r e c u e n c i a c o m o p r u e b a
mente, no existe un m o d o realmente fiable de hacer el diagnstico en
d i a g n s t i c a para e l rasgo d e t a l a s e m i a a . S i n e m b a r g o , e s d i f c i l d e
a d u l t o s e x c e p t o por a n l i s i s d e A D N .
e s t a n d a r i z a r y r e q u i e r e m u c h a e x p e r i e n c i a para ser t i l . E n l a v i d a
L o s estudios q u e u t i l i z a n e l anlisis del A D N i n d i c a n q u e existe u n
a d u l t a , los g l b u l o s r o j o s d e h e t e r o c i g o t o s t i e n e n c a m b i o s m o r f o l g i -
m a r c a d o s o l a p a m i e n t o e n t r e los d i f e r e n t e s estados d e p o r t a d o r d e l a
cos d e talasemia heterocigota con valores bajos d e M C H y V C M . E l
t a l a s e m i a a c o n r e s p e c t o a los h a l l a z g o s h e m a t o l g i c o s y de sntesis
p a t r n e l e c t r o f o r t i c o es n o r m a l , y los e s t u d i o s de sntesis de l o b i n a
de g l o b i n a ( r e v i s a d o s en
muestran un dficit de produccin de cadena a. c o n un ndice de pro-
A d e m s , muestran que muchos portadores de talasemia a* no tienen
d u c c i n d e c a d e n a rx/p d e a p r o x i m a d a m e n t e 0 . 7
7 1 2 5
E l rasgo d e t a l a s e m i a a ' s e c a r a c t e r i z a por c a m b i o s h e m a t o l g i c o s

m n i m o s , del 1 % a l 2 % d e h e m o g l o b i n a B a r t a l nacer e n a l g u n o s p e r o
las r e f e r e n c i a s b i b l i o g r f i c a s 7 y
125).
n i v e l e s e l e v a d o s d e h e m o g l o b i n a Bart a l nacer. Estos estudios c o n f i r m a n q u e . q u i t a n d o e l anlisis del m a p e o g n i c o . n o hay m o d o d e i d e n t i f i c a r c o n c e r t e z a estados d e p o r t a d o r e s p e c f i c o s d e t a l a s e m i a a .
568
SECCIN
ORIGIN
ERITROCITOS
En la infancia temprana, puede haber dificultad para distinguir las

talasemias de las anemias sideroblsticas congnitas. pero los aspectos de la mdula en las ltimas son bastante caractersticos. Debido a
los elevados niveles de hemoglobina F encontrados en la leucemia
mieloide crnica juvenil, este trastorno puede parecerse superficialmente a la talasemia p. Sin embargo, el hallazgo de clulas inmaduras
en la mdula y. en la electroforesis de hemoglobinas, la ausencia de niveles elevados de hemoglobina A, y la disminucin de la anhidrasa
carbnica en la leucemia mieloide crnica juvenil diferencia adecuadamente este trastorno de la talasemia p.
F O R M A S M E N O S C O M U N E S D E TALASEMIA
Hb H
Talasemia ( 8 0 ) "
+
Figura 46-19. Hb Constant Spring. Electroloresis en gel de almidn de los siguientes
(izquierda a derecha): 1 y 2, adulto normal; 3 y 4, heterocigotos compuestos para la
Hb Constant Spring y talasemia o* con enfermedad de Hb H: 5, adulto normal; 6, heterocigoto compuesto para talasemia ce y Hb Constant Spring.
Estado homocigoto para los tipos no delecionados
de talasemia a
El estado homocigoto para la talasemia SP es clnicamente ms leve

que la anemia de Cooley y es una forma de talasemia intermedia"-'-'-' .
Slo est presente la hemoglobina F. y no se producen hemoglobinas
A ni A . La talasemia 8p heterocigota es hematolgicanicntc similar
a la talasemia p menor". El nivel de hemoglobina fetal es mayor, estando en el rango del 5% al 20%. y el valor de hemoglobina A es
normal o ligeramente reducido. Como en la talasemia p. la hemoglobina fetal est distribuida heterogneamente entre los glbulos rojos,
distinguiendo as este trastorno de la persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal (Fig. 46-21).
1
F.l estado homocigoto para las formas no deleeionadas de talasemia a

que implican al gen dominante de globina (a.) causa un dficit ms grave de cadenas a que las formas deleeionadas de talasemia a". En algunos casos produce enfermedad de hemoglobina H. El estado homocigoto
para la hemoglobina Constant Spring u otras mutaciones de terminacin
de cadena se asocia con una anemia hemoltica moderadamente grave
en la que. por razones que no estn explicadas, no existe hemoglobina 11.
sino que hay pequeas cantidades de hemoglobina Bart que persisten en
la vida adulta. Los estados homocigotos para las otras fomias no deleeionadas de talasemia a' se asocian con enfermedad de hemoglobina H.
En el estado homocigoto para la hemoglobina Constant Spring. el
cuadro sanguneo muestra cambios talasmicos leves con glbulos
rojos de tamao normal-" "". La hemoglobina consiste en alrededor
del 5 /i al 6% de hemoglobina Constan] Spring. niveles normales de
hemoglobina A. y cantidades mnimas de hemoglobina Bart. El resto
es hemoglobina A.
El estado heterocigoto para la hemoglobina Constant Spring no
muestra alteracin hematolgiea. El patrn de hemoglobina es normal
excepto por la presencia de aproximadamente. 0.5% de hemoglobina
Constant Spring. La ltima puede observarse en electroforesis en gel
de almidn alcalino como una banda imperceptible que migra entre la
hemoglobina A. y el origen. Se observa mejor con geles fuertemente
cargados de almidn y se escapa fcilmente si se utilizan otras tcnicas electroforticas (Fig. 46-19). En el perodo neonatal existe generalmente del \'i al 3% de hemoglobina Bart en la sangre del cordn.
1
Estado homocigoto para formas deleeionadas

de talasemia a*
El estado homocigoto para las formas deleeionadas de talasemia a' se
caracteriza por un cuadro de sangre lalasmica con el 5% al 10% de
hemoglobina Bart al nacimiento y hallazgos hematolgicos similares
a aqullos de los heterocigotos de talasemia a" en la vida adulta - . En
general, la delecin - a ' se asocia con un fenotipo ms grave que la
de la delecin ' ' .
1 5
2 2 1
F O R M A S C O M U N E S DE TALASEMIA
Los hallazgos clnicos y hematolgicos en casos de talasemia P homocigota y enfermedad por hemoglobina H son tan caractersticos
que generalmente se encuentra poca dificultad en el diagnstico. Un
simple diagrama de flujo para las investigaciones de laboratorio de un
caso sospechado se muestra en la Figura 46-20.
La heterocigosidad tanto para la talasemia p como la talasemia 8p

resulta en una enfermedad clnicamente similar pero ms leve que la
anemia de Cooley: la hemoglobina consiste de forma mayoritaria en
hemoglobina F. con una pequea eanlidad de hemoglobina A,. Esto
ocurre porque el gen asociado de talasemia P pertenece generalmente a la variedad p". La talasemia 8p tambin se ha observado en individuos heterocigotos para la hemoglobina S o C".
Talasemia ( 8 P ) " y trastornos de la hemoglobina Lepore
Los trastornos de la hemoglobina Lepore se han descrito en estado homocigoto y en estado heterocigoto solos o asocidos con talasemia P o
Sp. hemoglobina S o hemoglobina C - - . En estado homocigoto.
aproximadamente el 20% de la hemoglobina es de tipo Lepore y el
80% es hemoglobina letal; las hemoglobinas A y A, estn ausentes. El
cuadro clnico es variable, siendo algunos casos idnticos a la talasemia P homocigota dependiente de transfusiones y estando otros asociados con el cuadro clnico de la talasemia intermedia. En el estado
heterocigoto. los hallazgos son similares a aqullos de la talasemia P
menor, consistiendo la hemoglobina en alrededor del 8% de hemoglobina Lepore. con un nivel reducido de hemoglobina A. y un ligero pero constante aumento en el nivel de la hemoglobina fetal. Las hemoglobinas Lepore se han encontrado espordicamente en la mayora de
los grupos raciales. En la mayora de los casos, los anlisis qumicos
han mostrado que son idnticas a la hemoglobina Lepore WashingtonBostn: la hemoglobina Lepore Holanda y Lepore Baltimore se han
observado en slo unos pocos pacientes - .
7
10
225
225
Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal

Lo que conocemos acerca de la patologa molecular de la HPFH ya se
ha descrito en este captulo, y la clasificacin y nomenclatura actualmente aceptadas de este complejo grupo de enfermedades se resumen
en la Tabla 46-4. Las diferentes formas de H P F H son de poca importancia clnica excepto por la forma en la que pueden interaccionar con
la talasemia o las variantes estructurales de la hemoglobina.
HPFH (80).
Los homocigotos para la HPFH ( 8 P > " tienen el
100% de hemoglobina F. y su sangre muestra cambios talasmicos
leves con valores reducidos de MCH y V C M muy similares a los observados en la talasemia p heterocigota. Los estudios de sntesis de hemoglobina muestran que estas personas presentan una produccin desequilibrada de cadenas de globina. con ndices similares a los observados en
los heterocigotos de talasemia P ' ' . Los heterocigotos tienen aproxima22
CAPTULO 4 6
TALASEMIAS
Raza
Historia f a m i l i a r
Edad de comienzo
Desarrollo
Historia
Palidez
Ictericia
Explenomegalia
Deformidad esqueltica
Pigmentacin
Exploracin clnica
H b V C M M C H Retics
I n c l u s i o n e s e n los R B C e n s a n g r e y m d u l a
P r e c i p i t a c i n de Hb H
R e c u e n t o s y frotis de s a n g r e
Presencia de Hb anmalo
P a r a incluir a n l i s i s a pH 6 - 7
P a r a Hb y Hb Bart
Electroforesis de hemoglobina
Estimacin de Hb A y Hb F
P a r a confirmar talasemia P
Distribucin
intracelular
de Hb F
5 6 9
' Anlisis
estructural de
variantes de Hb.
p. ej., Hb Lepore
Sntesis de
cadenas de
globina
Figura 46-20. Un diagrama de flujo mostrando un abordaie en el diagnstico de los sindromes talasmicos.
damente del 20% ul 30% de hemoglobina F con valores ligeramente reducidos de hemoglobina A, y frotis de sangre completamente normales.
As. parece que este trastorno es una forma extremadamente bien compensada de talasemia 5(5 en la que la produccin de cadenas y casi,
aunque no por completo, compensa la completa ausencia de cadenas
P y 5. Las diferentes formas moleculares de este trastorno no muestran diferencia en el fenotipo excepto en la proporcin de cadenas y.
Las formas africanas de HPFH (8p)" se han encontrado en asociacin
con hemoglobinas S y C o con talasemia p. Estos estados heterocigotos
compuestos se asocian con poca discapacidad clnica ' ".
G
71 1
HPFH ''yC'yP)' y hemoglobina Renta.

La forma delecionada
de H P F H asociada con la produccin del producto de gen y p encontrado en la hemoglobina Kenia se ha observado slo en heterocigotos
. Estos individuos tienen un cuadro sanguneo completamente normal y. as como tienen del 5% al 20% de hemoglobina
Kenia. presentan niveles elevados de hemoglobina F en el rango del
5% al 10%: slo estn presentes cadenas ''y.
Tipos no delecionados de HPFH. Se han descrito muchas formas no delecionadas de HPFH asociadas con mutaciones puntuales
corriente arriba de los genes de globina y (vase Tabla 46-4). La
HPFH ''YP* se ha encontrado en estados heterocigoto y heterocigoto
compuesto con variantes de cadenas de globina P en poblaciones africanas. No se han asociado hallazgos clnicos o hematolgicos. Los
heterocigotos compuestos para HPFH 'Yp' y hemoglobinas S o C
producen el 4596 de la hemoglobina anormal, el 30% de hemoglobina A y el 20% de hemoglobina F conteniendo slo cadenas O y - " * .
v
108109
2 7
La forma ms frecuente de HPFH no delecionada. la HPFH *y p".

se encuentra en griegos"''"-". En el estado homocigoto, no existen alteraciones clnicas o hematolgicas: los hallazgos de la hemoglobina
se caracterizan por aproximadamente el 25% de hemoglobina fetal y
niveles reducidos de hemoglobina A . en el rango del 0,8% . Los heterocigotos. que son tambin hematolgicamente normales, tienen del
10% al 15% de hemoglobina F. casi todos de la variedad Y . Los heterocigotos compuestos con talasemia P tienen niveles altos de hemoglobina F y un cuadro clnico que es slo ligeramente ms grave que el
rasgo de talasemia p.
2
En la forma britnica de H P F H *Yp*'" los heterocigotos tienen

aproximadamente del 5% al 12% de hemoglobina F. mientras que los
homocigotos tienen aproximadamente el 20%. No hay alteraciones

hematolgicas asociadas, aunque, sorprendentemente, en esta forma
de HPFH no delecionada la hemoglobina F parece estar distribuida
bastante aleatoriamente entre los glbulos rojos.
Existe un grupo heterogneo de trastornos asociados con la produccin persistente de pequeas cantidades de hemoglobina F en la vida
adulta. Estn clasificados bajo el encabezamiento general de HPFH heterocelular. Su importancia clnica es que. cuando se coheredan con diferentes formas de talasemia p. pueden conducir a una produccin mayor de hemoglobina F. y de ah a un fenotipo ms leve. Este tipo de
interaccin debera sospecharse cuando uno u otro padre de un paciente con talasemia P intermedia tiene un nivel inusualmente elevado de
hemoglobina F para el rasgo de talasemia p. De la misma forma, a veces es posible encontrar parientes de la misma lnea no afectados u otros
miembros familiares con niveles ligeramente elevados de hemoglobina
F. Sin embargo, hasta que no se determinen los locas de los genes implicados en estos trastornos, no es posible identificarlos con certeza.
Talasemia p asociada con variantes estructurales
de la cadena p de la hemoglobina
Las asociaciones clnicamente ms importantes de la talasemia P con
las variantes estructurales p de la hemoglobina son la talasemia de clulas falciformes. la talasemia hemoglobina C v la talasemia hemoglobina E. Adems, existen muchas interacciones publicadas de talasemia P con variantes estructurales raras'- .
La talasemia de clulas falciformes" ""' se da en partes de frica
y en la poblacin mediterrnea, particularmente en Grecia e Italia.
Tambin se ha observado en el Oriente Medio y en parte de la India.
Las consecuencias clnicas de portar un gen para la hemoglobina S y
un gen para la talasemia P dependen completamente del tipo de mutacin de talasemia p. La interaccin clula falciforme-talascmia p"
se caracteriza por un trastorno clnico que es muy similar a la anemia
de clulas falciformes. Igualmente, la interaccin del gen de clulas
falciformes con las formas ms graves de la talasemia P" que se asocian con una reduccin mareada en la sntesis de globina P tienen un
fenotipo clnico similar. Por otro lado, la interaccin del gen de clulas falciformes con formas muy leves de talasemia p* puede ser bastante inocuo " . El ltimo trastorno se caracteriza por una anemia le910
06
570
SECCIN V
ERITROCITOS
O c c i d e n t a l . S e c a r a c t e r i z a por u n a a n e m i a h e m o l t i c a leve y e s p l e n o m e g a l i a c o n u n c u a d r o s a n g u n e o q u e m u e s t r a las n u m e r o s a s c l u l a s

d i a n a caractersticas d e todos los trastornos d e l a h e m o g l o b i n a C .
La t a l a s e m i a h e m o g l o b i n a E es una de las h e m o g l o b i n o p a t a s m s
7
4 0
importantes e n l a p o b l a c i n m u n d i a l ' ' " ' " " - . C o m o s e m e n c i o n anter i o r m e n t e , la h e m o g l o b i n a E se sintetiza en n d i c e r e d u c i d o y. por e s o
p r o d u c e el f e n o t i p o c l n i c o de una f o r m a leve de talasemia p. P o r e l l o ,
c u a n d o se hereda j u n t o con la talasemia P (y la m a y o r a de veces sta es
u n a m u t a c i n de talasemia P" o P" g r a v e en el Sureste de A s i a e I n d i a )
existe un d f i c i t m a r c a d o de p r o d u c c i n de c a d e n a p. y de a h el c u a d r o
c l n i c o de t a l a s e m i a p grave. De h e c h o , la t a l a s e m i a h e m o g l o b i n a E
muestra una marcada variabilidad en la expresin c l n i c a
7 4 1
, oscilando
desde u n a f o r m a leve d e t a l a s e m i a i n t e r m e d i a hasta u n a e n f e r m e d a d d e p e n d i e n t e de transfusin c l n i c a m e n t e i n d i s t i n g u i b l e de la t a l a s e m i a p

h o m o c i g o t a . L a s r a z o n e s para esta v a r i a b i l i d a d d e e x p r e s i n n o estn
e x p l i c a d a s , a u n q u e algunos de los factores i m p l i c a d o s pueden ser idnticos a a q u e l l o s q u e m o d i f i c a n otras f o r m a s de t a l a s e m i a p.
E n los casos m s g r a v e s d e t a l a s e m i a h e m o g l o b i n a E . e x i s t e a n e m i a g r a v e c o n retraso del c r e c i m i e n t o , lceras e n las p i e r n a s , d e f o r m i d a d s e a , u n a t e n d e n c i a m a r c a d a a la i n f e c c i n , s o b r e c a r g a de h i e r r o y
e s p l e n o m e g a l i a v a r i a b l e y h i p e r e s p l e n i s m o . G r a n d e s masas t u m o r a l e s
c o m p u e s t a s d e t e j i d o e r i t r o p o y t i c o e x t r a m e d u l a r p u e d e n causar u n a
serie d e s n d r o m e s d e c o m p r e s i n , i n c l u y e n d o u n c u a d r o c l n i c o q u e
puede parecerse m u c h o a un tumor cerebral. O t r o cuadro curioso
q u e p a r e c e estar r e s t r i n g i d o a los p a c i e n t e s e s p l e n e c t o m i z a d o s es una
o c l u s i n o b l i t e r a n t e de la v u s c u l a t u r a p u l m o n a r q u e se c r e e q u e es el
resultado de un recuento plaquetario extremadamente e l e v a d o
7 4 7
El cuadro sanguneo muestra un patrn talasmico tpico, y la hem o g l o b i n a consiste e n E . F y A : n o e x i s t e g e n e r a l m e n t e h e m o g l o b i ;
na A p o r q u e las t a l a s e m i a s P" son p a r t i c u l a r m e n t e f r e c u e n t e s en las

partes del m u n d o donde se encuentra la h e m o g l o b i n a E.
Talasemia P con nivel normal de hemoglobina A
E x i s t e n f o r m a s de talasemia P en las q u e los heterocigotos t i e n e n niveles

normales de hemoglobina A-. Su principal importancia clnica es que
p u e d e n c o n f u n d i r s e con las f o r m a s ms graves de t a l a s e m i a a en el estado h e t e r o c i g o t o . y por lo tanto p u e d e n causar d i f i c u l t a d e s en el consejo
gentico y diagnstico prenatal. De acuerdo c o n varios estudios h e m a t o l g i c o s . existen dos clases p r i n c i p a l e s de " t a l a s e m i a P con h e m o g l o b i n a
7 4
A. n o r m a l * ' , l l a m a d a s tipo 1 y 2 ' . El t i p o I es la f o r m a " s i l e n t e " de talas e m i a p. mientras q u e el t i p o 2 es heterogneo, representando m u c h o s casos el estado h e t e r o c i g o t o c o m p u e s t o para la t a l a s e m i a P y t a l a s e m i a 8.
E l t i p o I d e t a l a s e m i a P c o n A . n o r m a l s e c a r a c t e r i z a por n o t e n e r
c a m b i o s h e m a t o l g i c o s e n los h e t e r o c i g o t o s . y p u e d e i d e n t i f i c a r s e
c o n c e r t e z a s l o m e d i a n t e estudios d e sntesis d e c a d e n a s d e g l o b i n a .
los c u a l e s m u e s t r a n leve d e s e q u i l i b r i o d e c a d e n a s c o n n d i c e s d e s n tesis de c a d e n a s (x/p de a p r o x i m a d a m e n t e 1.3. El t r a s t o r n o se d e n o 44
mina tambin talasemia P silente-' . L o s heterocigotos compuestos

para este t r a s t o r n o y t a l a s e m i a P t i e n e n u n a f o r m a leve de t a l a s e m i a p
intermedia.
El tipo 2 de talasemia P con hemoglobina A. normal en heterociFigura 46-21. Preparaciones en eluido cido de frotis de sangre de los siguientes (de
arriba a abajo): A) talasemia 6: B) persistencia hereditaria de hemoglobina fetal: C)
una mezcla artificial de glbulos rojos fetales y adultos.
gotos es indistinguible de la talasemia p tpica c o n niveles elevados

de hemoglobina A ,
2 4 3
. El estado h o m o c i g o t o no se ha descrito. El es-
t a d o h e t e r o c i g o t o c o m p u e s t o para este g e n y para la t a l a s e m i a p c o n

n i v e l e s e l e v a d o s d e h e m o g l o b i n a A , s e c a r a c t e r i z a por u n c u a d r o c l nico de talasemia P grave dependiente de transfusin. Los datos fa-
ve asociada con esplenomegalia y una concentracin de h e m o g l o b i n a
m i l i a r e s o b t e n i d o s en I t a l i a y S a r d i n i a s u g i e r e n q u e este t r a s t o r n o g e -
de aproximadamente el 3 0 % de hemoglobina S y el 2 5 % de hemo-
neralmente representa el estado heterocigoto compuesto tanto para
g l o b i n a A c o n u n n i v e l e l e v a d o d e h e m o g l o b i n a A . . E n t o d a s estas i n -
t a l a s e m i a P c o m o para t a l a s e m i a 8
teracciones, un padre muestra el rasgo de clulas f a l c i f o r m e s . y el
m i a s 8 se h a n o b s e r v a d o en irans respecto d e la t a l a s e m i a [}. S i n e m -
o t r o el rasgo de t a l a s e m i a p.
La t a l a s e m i a h e m o g l o b i n a C es un trastorno h e m o l t i c o leve aso-
: 4 5
" ' ' . L a m a y o r a d e las t a l a s e -
b a r g o , la f o r m a de t a l a s e m i a 8 q u e r e s u l t a de la p r d i d a de u n a A en
el codn 59 ocurre en el m i s m o cromosoma c o m o la mutacin de la
c i a d o c o n e s p l e n o m e g a l i a " ' " " . D e n u e v o , los p a t r o n e s d e h e m o g l o b i -
h e m o g l o b i n a K n o s s o s . q u e s e a s o c i a c o n u n a f o r m a leve d e t a l a s e m i a
na v a r a n d e p e n d i e n d o de si el g e n de la t a l a s e m i a es d e l t i p o p" o P.
Este r e l a t i v a m e n t e i n o c u o trastorno se ha r e g i s t r a d o p r i n c i p a l m e n t e en
este t r a s t o r n o , q u e e s l a f o r m a m s f r e c u e n t e d e t a l a s e m i a P c o n h e -
e l norte d e f r i c a , p e r o t a m b i n s e e n c o n t r e n p o b l a c i o n e s d e f r i c a
moglobina A, normal en la regin mediterrnea.
: 4 7
. Esto explica el nivel n o r m a l de la h e m o g l o b i n a A. asociado con
CAPTULO 4 6
Oros trastornos mencionados anteriormente en este captulo se

asocian con un fenotipo que es indistinguible de la talasemia p con A
normal. Estos incluyen los estados heterocigotos para la forma Corfu
de la talasemia 8p\ y la talasemia eyp.
:
Otras formas raras de talasemia p
TALASEMIAS
571
del hierro para intentar prevenir la sobrecarga de hierro, la utilizacin

juiciosa de la esplenectoma en casos complicados con hiperesplcnismo y un buen cuidado general peditrico. El trasplante de mdula tambin tiene un importante papel en casos seleccionados (vase Cap. 19).
TRANSFUSIN
Los aspectos clnicos de las talasemias P dominantes (la patologa molecular), se parecen mucho a los de la talasemia intermedia. Existe anemia moderada y esplenomegalia. junto con un cuadro sanguneo que
muestra cambios talasmicos en los glbulos rojos. La mdula muestra
hipcrplasia eritroide con cuerpos de inclusin bien marcados en los precursores de los glbulos rojos: los ltimos pueden observarse en la sangre perifrica tras la esplencctomu. El anlisis de la hemoglobina muestra hemoglobinas A y A,, y el nivel de la hemoglobina P no est
generalmente aumentado muy por encima del observado en el rasgo de
talasemia p. Los niveles de hemoglobina A siempre estn elevados.
;
Otras variedades inusuales de talasemia P incluyen aquellas que se

clasifican segn tengan o no niveles inusualmente altos de hemoglobina P o A,. Ahora es evidente que la mayora de estos trastornos resultan
de deleciones que implican al gen de la globina P y a su regin promotora. Por ejemplo, la forma denominada Holandesa de talasemia P se
asocia con niveles inusualmente altos de hemoglobina F en heterocigotos y altos niveles de hemoglobina A : se han descrito otras alteraciones de este tipo, debidas a deleciones de diferente tamao.
248
Talasemia 8
1.a talasemia 8 causa una ausencia completa de hemoglobina A en homocigotos y una reduccin en el nivel de hemoglobina A. en heterocigotos .
Aparte de su efecto sobre la reduccin de niveles de la hemoglobina A
en los heterocigotos de talasemia p. no tiene otro significado clnico.
;
249
Talasemia ey8P
Si los nios con talasemia P se mantienen en un nivel de hemoglobina de 9.5 g a 14 g/dl. crecen y se desarrollan normalmente y no desarrollan ninguna de las complicaciones esquelticas desagradables de
la talasemia - . La experiencia ms reciente sugiere que puede ser
posible mantener un nivel ms bajo que ste de hemoglobina sin ninguno de los efectos deletreos sobre el desarrollo y con la ventaja
aadida de reducir el nivel de sobrecarga de hierro. Este rgimen
mantiene un nivel medio pretransfusin que no excede los 9.5 g/dl"*.
El programa de transfusin no debera comenzarse demasiado pronto, y slo cuando est bastante claro que el nivel de hemoglobina es
demasiado bajo para ser compatible con el desarrollo normal. Si la
transfusin empieza demasiado pronto, puede pasarse por alto la talasemia intermedia, y el nio puede ser transfundido innecesariamente. Generalmente las transfusiones de sangre se administran cada cuatro semanas en rgimen ambulatorio. Para evitar las reacciones
transfusionales es importante utilizar glbulos rojos lavados, filtrados
o congelados, de manera que la mayora de los glbulos blancos y los
componentes proteicos del plasma sean retirados (vase Cap. 142). Se
han descrito programas ms ambiguos que utilizan poblaciones de
eritrocitos separados, jvenes ("ncocitos") para la transfusin, junto
con la retirada de las clulas ms viejas del paciente '', pero su utilizacin est restringida a slo unos pocos centros debido a la dificultad y caresta de estos procedimientos .
7
257
22
257
QUELACIN DEL HIERRO
Este heterogneo trastorno se ha observado slo en el estado helerocigoto en unas pocas familias -'*- " . Se caracteriza por hemolisis
neonatal y. en la vida adulta, por el cuadro hematolgico de talasemia
P heterocigota con niveles normales de hemoglobina A,.
7
101
105
Como cada nio mantenido en un rgimen de alta transfusin desarrollar finalmente sobrecarga de hierro y morir debido a la siderosis del miocardio, es vital, cuando sea posible, comenzar en ellos un
programa de quelacin del hierro en un momento entre los primeros
2 a 3 aos de vida " . A pesar de las extensas bsquedas de un agente
quelante oral, la deferoxamina (desferrioxamina) es actualmente el
nico frmaco de valor probado para el tratamiento de la talasemia.
Se administra mejor mediante una infusin dirigida por bomba durante S h a 12 h por la noche en los tejidos subcutneos de la pared
abdominal anterior * - *'. El tratamiento quelante debera comenzarse
en el momento en que el nivel de ferritina srica haya alcanzado aproximadamente los I .(KKl itg/dl. En la prctica esto ocurre generalmente tras la transfusin duodcima a decimoquinta. Es importante no sobrequelar a los nios cuando la carga de hierro todava es baja para
evitar toxicidad. La dosis inicial es generalmente de 20 mg/kg en 5
noches por semana, con 100 mg de vitamina C oral (200 mg en nios
ms mayores y adultos) en los das de la infusin, ya que esto aumenta el nivel de excrecin de hierro '' . Los niveles ms altos de ascorbato deberan evitarse debido a su potencial toxicidad ' '. En los pacientes que estn muy sobrecargados de hierro, particularmente con
complicaciones cardacas o endocrinas, los depsitos corporales de
hierro pueden ser descendidos eficazmente por la utilizacin de infusin intravenosa continua de desferrioxamina en dosis de hasta 50
mg/kg de peso corporal. Esto supone generalmente la colocacin de
un sistema de administracin intravenosa.
1
Talasemia a asociada con variantes

de las cadenas a y p de la hemoglobina
Varias variantes estructurales de la globina a se deben a sustituciones
de un solo aminocido en los locus de la cadena a en cromosomas
que portan slo un gen de cadena a. Los individuos que heredan variantes de este lipo junto con un determinante de talasemia a" tienen
una forma de enfermedad de hemoglobina H en la que la hemoglobina consiste en hemoglobina con la variante de cadena a y hemoglobina H. Ejemplos bien documentados incluyen la enfermedad de la
t
s0J8,
hemoglobina QH ( / - a ' )
, la enfermedad de la hemoglobina G
c
252 25
Philadelphia H (- -/-rz ), - '. y la enfermedad de la hemoglobina
Hasharon H ( / - a H a ( h ) 2 5 4 . Existen muchos ejemplos de la coexisten
cia de estados homocigotos o heterocigotos para las variantes de la
cadena P de la hemoglobina y diferentes determinantes de talasemia
a7-91". Trastornos particularmente bien caracterizados incluyen las
distintas interacciones de talasemia y a* con la hemoglobina E 7 - 2 "
y hemoglobina S 2 5 5 - 2 5 *. Los portadores de estas variantes de hemoglo
bina que tambin tienen los rasgos de la talasemia a" o a' tienen ndices talasmicos de los glbulos rojos e inusualmente bajos niveles
de hemoglobina anmala. Los individuos con anemia de clulas falciformes que tienen talasemia a muestran cambios talasmicos en los
glbulos rojos, esplenomegalia ms persistente y valores de hemoglobina F ms bajos que aquellos sin los genes de talasemia *.
255 2 5

Las nicas formas de tratamiento disponibles para los nios talasmicos son las transfusiones regulares de sangre, el tratamiento quelante
0 2
2 1
Ha sido habitual monitorizar el grado de sobrecarga de hierro mediante la utilizacin de estimaciones seriadas de ferritina srica. Sin
embargo, estudios recientes indican que la relacin entre la concentracin de hierro heptico y la ferritina srica no es fiable, y se recomienda que todos los pacientes en transfusin regular sean monitorizados
con estudios de hierro heptico (vase Metabolismo del hierro) . Si
esto no es posible, es importante internar mantener los niveles de ferritina srica por debajo de los 1.500 pg/l.
257
5 7 2
SECCIN V
Tenemos mucha experiencia en la utilizacin de desfcrrioxamina

y sus efectos txicos . Aparte del eritema local y los nodulos subcutneos dolorosos en el sitio de las infusiones y la reacciones ocasionales puramente alrgicas, no existen complicaciones serias, y estas
reacciones pueden controlarse, al menos en parte, mediante la inclusin de 5 mg a 10 mg de hidrocortisona en la infusin. Probablemente
es de mayor importancia la toxicidad neurosensorial. que se ha documentado hasta en el 30% de los casos. Esto causa prdida de audicin
de alta frecuencia que puede a veces volverse sintomtica
. En
unos pocos casos, esto no ha respondido a la suspensin del frmaco,
y ha habido prdida de audicin permanente. Tambin se ha publicado toxicidad ocular . Esto implica fallo visual, con ceguera nocturna
y a los colores, junto con perdida de campo. Se ha publicado la reversibilidad tras la suspensin del frmaco. La desferrioxamina tambin
puede causar cambios seos y retraso del crecimiento, a veces asociado con dolor seo. Las medidas corporales muestran caractersticamente un ndice reducido coronilla-pubis/pubis-rodilla. Estos cambios
pueden asociarse con alteraciones radiolgicas de la columna vertebral. La aparicin de estas complicaciones puede evitarse mediante un
cuidado extremado en la monitorizacin de los pacientes que reciben
tratamiento con desferrioxamina a largo plazo. Parece que los nios
jvenes o individuos en los cuales se ha retirado la mayora del hierro
mediante quelacin estn en un riesgo particularmente elevado. Se recomienda que se lleve a cabo una audiometra formal y un examen oftalmolgico cada 6 meses.
257
2642 6 5
264
El nico agente quelantc de hierro oral que se ha estudiado bastante es el l.2-dimetil-3-hidroxipiridin-4-uno (deferiprone. L l ) . El
estado actual de este frmaco se ha revisado recientemente . Aunque los estudios iniciales eran prometedores, es evidente ahora que.
con la dosis actualmente utilizada, algunos pacientes no mantienen el
equilibrio del hierro. Alrededor del 5% de los pacientes desarrollan
neuiropenia grave, y ha habido muertes por agranulocitosis. Existe
tambin problema sobre la posibilidad de que este frmaco pueda potenciar la fibrosis heptica. El papel futuro de este agente no est claro, pero debera utilizarse slo con una seguida monitorizacin y
cuando haya posibilidades de biopsia heptica.
257
Existe creciente evidencia de que los nios mantenidos con un nivel alto de hemoglobina no desarrollan hiperesplenismo. Sin embargo,
en pacientes que se han mantenido con un nivel ms bajo de hemoglobina, el agrandamiento del bazo y requerimientos aumentados de transfusin ocurre frecuentemente. La esplcncctoma debera llevarse a cabo si existe un aumento drstico en la necesidad de transfusin o se
desarrolla dolor debido al tamao del bazo. Debido al riesgo de infecciones neumoeeicas diseminadas - , sta no debera hacerse en los
primeros 5 aos de vida. Antes de llevarse a cabo, estos nios deberan
recibir una vacuna ncumoccica. y luego deberan someterse a penicilina oral profilctica tras la operacin. Tambin se recomienda que reciban vacunas de Haemophilus nfluenzae tipo B y meningococo.
266
267
Los nios con talasemia grave todava son propensos a otras infecciones. La presentacin con dolor abdominal, diarrea y vmitos deberan
siempre sugerir la posibilidad de una infeccin con un miembro de la
clase de bacterias Yersinia. El tratamiento emprico debera comenzar
inmediatamente con un aminoglucsido o con cotrimoxazol. La infeccin por virus transmitido por transfusin es tambin muy frecuente en
algunas poblaciones. Todos los pacientes crnicamente transfundidos
deberan ser estudiados para hepatitis C. hepatitis (3 y VIH anualmente,
y los pacientes con evidencia serolgica de hepatitis crnica activa deberan considerarse para tratamiento con interfern a y/o ribuvirina.
Como se mencion antes, existe un reconocimiento creciente de deficiencias endocrinas sutiles, particularmente asociadas con retraso del
crecimiento e hipogonadismo. Estos pacientes requieren evaluacin endocrinolgica experta y. cuando sea apropiado, tratamiento sustitutivo.
TRASPLANTE DE MDULA
Hacia 1997. ms de 1.000 trasplantes de mdula se haban realizado en
tres centros en Italia " . Basados en las primeras experiencias, se cla26
271
ERITROCITOS
rific que el pronstico dependa mucho de la adecuacin de la quelacin del hierro en el momento del trasplante. Basado en esta apreciacin, los pacientes se dividieron en tres clases: los de clase I tienen historia de adecuada quelacin del hierro y no tienen fibrosis heptica ni
hepatomegalia: los de clase II se caracterizan por tener una o dos de estas caractersticas, y los de clase III tienen las tres. Entre los nios en
clase I que se haban sometido a trasplante pronto en el curso de la enfermedad, la supervivencia libre de enfermedad se evalu en el 90% a
93%s con un riesgo de mortalidad relacionada con el procedimiento del
4% . Para los pacientes de clase I I . que forman el grupo de riesgo intermedio, los ndices de supervivencia y supervivencia libre de enfermedad fueron del 86% y del 82%. respectivamente. Para el que se consider ser el grupo de alto riesgo, es decir, la clase III. los ndices de
supervivencia y supervivencia libre de enfermedad son del 62% y del
51%. respectivamente. Aparte de las complicaciones inmediatas de infeccin grave en el perodo postrasplante, la mayora de los problemas
se relacionan con el desarrollo de la enfermedad aguda o crnica injerto-contra-husped. Parece que la frecuencia global de los grados de leve a grave oscila entre el 30% y el 27% . La modificacin de los esquemas de frmacos de acondicionamiento ha reducido la frecuencia de
la toxicidad medicamentosa. La aparicin de quimerismo mixto puede
ser un factor de riesgo para la enfermedad injerto-contra-husped. Hasta
ahora, el seguimiento ms largo de pacientes despus de trasplante es de
entre 15 y 20 aos: no se ha observado ningn caso de tumor maligno
hemalolgico. Un estudio reciente sugiere que puede ser ms efectivo
retirar el exceso de hierro corporal acumulado antes del trasplante por
flebotomas que el tratamiento quclante -'.
268
272
27
Claramente, en centros especializados, el trasplante de mdula

ofrece ahora una opcin clara para el tratamiento de diferentes formas
de talasemia.
Aparte de las medidas descritas anteriormente, el tratamiento de la
talasemia requiere un cuidado peditrico general de alto nivel. La infeccin debera tratarse precozmente. Si la dieta es inadecuada en folato. deberan administrarse suplementos: esto es probablemente innecesario en nios mantenidos con un rgimen transfusional alto. Se
debera prestar especial atencin al odo, nariz y garganta debido a los
problemas de infeccin crnica sinusal y a las enfermedades del odo
medio resultantes de la deformidad sea del crneo. Igualmente, la vigilancia dental regular es esencial, ya que los nios talasmicos mal
transfundidos tienen una serie de deformidades de los maxilares y
dientes mal desarrollados. En las etapas ms tardas de la enfermedad,
cuando la sobrecarga de hierro se convierte en el aspecto principal, el
tratamiento endocrino sustitutivo puede ser necesario, junto con tratamiento sintomtico para el fallo cardaco. Puede ser posible mejorar la
funcin cardaca con tratamiento intensivo con desferrioxamina.
TRATAMIENTOS DE TIPOS ESPECIALES DE TALASEMIA

La enfermedad por hemoglobina H no requiere generalmente tratamiento especfico, aunque la esplenectoma puede ser til en casos
asociados con anemia grave y esplenomegalia ' ". Esto puede seguirse de una incidencia de enfermedad tromboemblica mayor de la que
ocurre en nios csplenectomizados con talasemia (3 , y por lo tanto el
bazo debera extirparse slo en casos de anemia y esplenomegalia extremas. Los frmacos oxidantes deberan evitarse en pacientes con
enfermedad por hemoglobina H. El tratamiento de la talasemia de clulas faleiformes sintomtica sigue las lincas descritas para la anemia
de clulas faleiformes (vase Cap. 48).
71 1
La talasemia intermedia presenta un problema teraputico particularmente complejo. Es difcil estar seguro de si un nio con un nivel de
hemoglobina estable de 6 g a 7 g/dl debera transfundirse. Probablemente lo mejor es observar a estos nios muy de cerca durante ios primeros aos de vida, y si crecen y se desarrollan normalmente y no hay
signos de cambios seos, deberan mantenerse sin transfusin. S i . sin
embargo, su patrn de crecimiento temprano se retrasa o su actividad
est limitada debido a su anemia, deberan situarse en rgimen de transfusin regular. Es de especial importancia determinar si el hipcrcsplc-
CAPTULO 46
nismo esl jugando un papel en su anemia conforme ellos van hacindose mayores y llevar a cabo la esplenecioma si sie es el caso. Como
muchos de eslos pacientes tienen sobrecarga de hierro significativa desde el tracto gastrointestinal, las estimaciones regulares del hierro y ferritina sricas deberan llevarse a cabo, y debera instituirse el tratamiento quelante cuando sea apropiado"'.
ABORDAJES EXPERIMENTALES AL TRATAMIENTO
Se estn persiguiendo dos abordajes principales experimentales en la
bsqueda del tratamiento ms efectivo de las talasemias: la reactivacin o aumento de la produccin de hemoglobina fetal y el tratamiento gnico somtico.
El razonamiento principal para intentar aumentar la produccin
de hemoglobina F se basa en la observacin de que los pacientes que
se recuperan del tratamiento con frmacos cilotxicos o durante otros
perodos de expansin eritroide pueden reactivar la sntesis de hemoglobina F. Adems, la observacin de que los anlogos de butirato podran tener un efecto estimulante sobre la produccin de hemoglobina F ha conducido a una serie de estudios de su potencial para el
tratamiento de la talasemia. Una serie de estudios clnicos se ha resumido en revisiones recientes ' ' . Los agentes que se han utilizado
han incluido varios frmacos cilotxicos. eritropoyetina y varios anlogos diferentes de butirato. Globalmente. aunque estos agentes, utilizados solos o en combinacin, han producido algunos pequeos
efectos sobre la produccin de hemoglobina fetal, los resultados de
eslos estudios hasta la fecha han sido desalentadores. Ha habido algunas notables excepciones, sin embargo, particularmente varios casos de homocigosidad o heterocigosidad compuesta para la hemoglobina Lepore. en la cual la utilizacin de una combinacin de
fenilbutirato sdico e hidroxiurea o hidroxiurea sola ha producido
una espectacular elevacin en la produccin de hemoglobina F. la
cual, en el caso de dos homocigotos para hemoglobina Lepore. evit
la necesidad de ms transfusin " . Esto da lugar a la intrigante posibilidad de que ciertas mutaciones, posiblemente deleciones del grupo
de genes de la globina |i. puedan ser ms susceptibles a este tipo de
abordaje. Puede que el tratamiento combinado apropiado mejore los
resultados en otras formas de talasemia.
1 4 376
El otro abordaje experimental implica el tratamiento gnico somtico. Actualmente ste est dirigido principalmente a la transferencia
gnica en clulas madre hemaiopoylicas potenciales utilizando vectores retroviralcs . aunque se estn llevando a cabo otros abordajes,
incluyendo intentos para restaurar el empalme normal en casos de mutaciones del empalmado "" o la utilizacin de ribocimas del empalme
en irans para corregir las transcripciones del gen de la globina p - .
Hasta ahora, ninguno de estos mtodos se ha desarrollado a la escala
requerida para la transferencia gnica humana, y parece que puede pasar algn tiempo antes de que esto se consiga.
278
280
281
PRONSTICO
No hay duda ahora de que el pronstico para los pacientes con formas
graves de talasemia P que son adecuadamente tratados mediante
transfusin y quelacin ha mejorado bastante drsticamente durante
los ltimos aos. Dos grandes estudios han investigado la influencia
de la utilizacin efectiva a largo plazo de la desferrioxamina en el desarrollo de la enfermedad cardaca ' . En un estudio, los pacientes
que haban mantenido una reduccin sostenida del hierro corporal,
estimada segn el nivel de ferritina srica de menos de 2.5(K) pg/1 durante ms de 12 aos de seguimiento, tenan una supervivencia libre
de enfermedad cardaca estimada del 91%, contrastando con los pacientes en los que la mayora de las determinaciones del nivel de ferritina srico exclua este valor, cuya supervivencia libre de enfermedad cardaca era menor del 20%. En un segundo estudio, la relatada
enire la supervivencia y la carga total de hierro corporal se midi directamente utilizando los valores de hierro heptico almacenado. Los
pacientes que haban mantenido concentraciones de hierro heptico
282 2 8
573
TALASEMIAS
igual o superior a 15 mg de hierro por gramo de hgado, peso seco, tenan un 3291 de probabilidad de supervivencia a la edad de 25 aos:
no se desarroll enfermedad cardaca en los pacientes que mantuvieron niveles de hierro heptico por debajo de ese umbral. Estos estudios proporcionan evidencia inequvoca de que la transfusin y quelacin adecuadas se asocian ahora con longevidad y una buena
calidad de vida. Por otro lado, la no disponibilidad de los agentes
quelantes se asocia todava con una insegra supervivencia despus dla segunda dcada.
PREVENCIN
En aquella partes del mundo donde la incidencia es alta, el impacto
econmico que cae sobre la sociedad por la talasemia es inmenso. Por
ejemplo, se estim que si lodos los nios talasmicos que nacen en
Chipre fueran tratados con transfusiones de sangre regulares y con
tratamiento quelante del hierro, en 15 aos sera necesario el presupuesto mdico total de la isla para tratar esta nica enfermedad "'.
Claramente, este abordaje no es siempre posible, y de ah que se haga un esfuerzo considerable hacia el desarrollo de programas para la
prevencin de las diferentes formas de talasemia.
Existen dos maneras por las que esto puede alcanzarse. La primera es mediante consejo gentico prospectivo, es decir, cribado de poblaciones totales mientras todava estn en el colegio, y advertir a los
portadores sobre los riesgos potenciales de casarse con otro portador.
Existen pocos datos disponibles sobre el valor de programas de esle lipo: un estudio piloto en Grecia no tuvo xito "*, y los resultados de estudios a gran escala que se estn llevando a cabo en partes de Italia ""
todava no se conocen. Como se cree que no es probable que este abordaje tenga xito en muchas poblaciones, se ha dirigido la atencin hacia el desarrollo de programas de diagnstico prenatal.
2
El diagnstico prenatal para la prevencin de la talasemia supone el cribado de las madres en la primera visita prenatal, cribado
del padre en casos en los que la madre sea una portadora de talasemia. y ofrecimiento a la pareja de la posibilidad de diagnstico prenatal y terminacin del embarazo si ambos son portadores de un
gen para la forma grave de talasemia. Actualmente, estos programas estn dedicados principalmente al diagnstico prenatal de formas graves dependientes de transfusin de talasemia homocigota
P' o P", Se ha ganado una considerable experiencia en el diagnstico prenatal de madres con riesgo de tener un feto con el sndrome
de hidrops fetalis por hemoglobina Bart debido a la angustia causada por un embarazo largo y dificultoso y a los problemas obsttricos que resultan del nacimiento de un beb hidrpico con una
placenta masiva.
Los primeros esfuerzos de deteccin prenatal de la talasemia P
utilizaron muestras de sangre fetal, y el anlisis de sntesis de cadena de globina se llev a cabo alrededor de la decimoctava semana de
gestacin. A pesar de las dificultades tcnicas implcitas, este mtodo se aplic con xito en muchos pases y ha resultado en una reduccin en el nacimiento de nios con talasemia p " . Se asoci con
un bajo ndice de morbilidad materna, aproximadamente del 3% al
4%. y un ndice de error del 1% al 2%. Su principal desventaja es
que debe ser llevada a cabo relativamente tarde en el embarazo. Por
esta razn, los esfuerzos se han voleado en el diagnstico prenatal en
el primer trimestre.
28
La aplicacin de los mtodos de la tecnologa de ADN han hecho posible diagnosticar los trastornos importantes de la hemoglobina en tero mediante el anlisis del ADN fetal. Aunque esto puede llevarse a cabo con ADN derivado de lquido amnitico. este
abordaje tiene inconvenientes porque, de nuevo, debe ser realizado
relativamente tarde en la gestacin, y con frecuencia las clulas del
lquido amnitico tienen que crecer en cultivo para obtener suficiente ADN "". Sin embargo, es posible obtener ADN tan pronto como en la novena semana del embarazo mediante muestra de vellosidad
corinica. Aunque la seguridad de esta tcnica sigue sin evaluarse
2
574
SECCIN V
c o m p l e t a m e n t e , y e s p o s i b l e q u e las d e f o r m i d a d e s c o n r e d u c c i n
ERITROCITOS
BIBLIOGRAFA
de e x t r e m i d a d e s puedan ocurrir cuando se lleva a c a b o el p r o c e d i miento m u y temprano en el e m b a r a / o (9 10 semanas), se ha ga-
1.
nado suficiente experiencia c o m o para sugerir que se convertir en

el
m t o d o p r i n c i p a l p a r a e l d i a g n s t i c o p r e n a t a l d e las t a l a s e 8 9
2.
mias- -- -.
La identificacin de la talasemia en el feto requiere diferentes
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abordajes, dependiendo de la naturaleza de la patologa m o l e c u 3
lar i m p l i c a d a * . Las deleciones m a y o r e s , c o m o aquellas que c a u san t a l a s e m i a t t y a l g u n a s d e las t a l a s e m i a s p", p u e d e n i d e n t i f i c a r s e d i r e c t a m e n t e c o n e l a n l i s i s Southern blotting d e l A D N f e t a l .
A l r e d e d o r d e u n t e r c i o d e las m u t a c i o n e s p u n t u a l e s q u e p r o d u c e n
t a l a s e m i a P a l t e r a n los s i t i o s d e l a e n z i m a d e r e s t r i c c i n , y p o r l o
tanto pueden identificarse mediante mapeo gentico. C u a n d o se
conoce la m u t a c i n , pueden construirse sondas de o l i g o n u c l e t i dos p a r a i d e n t i f i c a r l a d i r e c t a m e n t e . E n f a m i l i a s e n las q u e l a m u t a c i n n o e s c o n o c i d a , c o n f r e c u e n c i a e s p o s i b l e d e f i n i r los c r o m o s o m a , a f e c t a d o s d e los p a d r e s m e d i a n t e a n l i s i s p o r l i g a m i e n t o
R F L P . y entonces determinar si el feto ha recibido ambos c r o m o -
8.
s o m a s a f e c t a d o s d e sus p a d r e s . L a e x p e r i e n c i a d e m u c h o s c i e n t o s
de diagnsticos prenatales del p r i m e r trimestre ha sugerido que es
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p o s i b l e d e c i r s i e l f e t o e s t a f e c t a d o e n a l r e d e d o r d e l 8 0 % d e los
casos
2 8 9
'
2 9 2
. Las principales dificultades se originan porque muchos
fetos p o t e n c i a l m c n t c afectados sern
heterocigotos compuestos
para una m u t a c i n frecuente y una rara de talasemia p. o p o r q u e no

p u e d e ser p o s i b l e d e f i n i r e l c r o m o s o m a t a l a s m i c o p o r e l a n l i s i s
RFLP.
A h o r a q u e las m u t a c i o n e s p u e d e n d e t e r m i n a r s e d e tantas f o r m a s
d i f e r e n t e s de t a l a s e m i a a y p. es p o s i b l e d e t e c t a r l a s d i r e c t a m e n t e c o m o p r i m e r a lnea d e abordaje a l diagnstico prenatal. C o m o l a m a y o r a d e los g r u p o s r a c i a l e s t i e n e n s l o u n a s p o c a s m u t a c i o n e s f r e c u e n t e s d e t a l a s e m i a P , e s p o s i b l e e n m u c h o s casos d e t e r m i n a r las
m u t a c i o n e s e n los padres y l u e g o a n a l i z a r e l A D N f e t a l e n busca d e
su presencia. El desarrollo de la P C R . c o m b i n a d a con la utilizacin
de sondas de o l i g o n u c l c t i d o s para detectar m u t a c i o n e s i n d i v i d u a l e s , o f r e c e u n a a m p l i a v a r i e d a d d e a b o r d a j e s n u e v o s para f a c i l i t a r l a
v e l o c i d a d y a d e c u a c i n de la d e t e c c i n d e l p o r t a d o r y el d i a g n s t i c o
29
16.
29
prenatal '' *'. Por e j e m p l o , el diagnstico puede realizarse utilizando hibridacin de oligonucletidos especficos marcados en su e x iremo con
< 2
P con una regin amplificada del gen de la globina P es-
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llevarse a cabo en 2 h. El A R M S (vase C a p . 11) t a m b i n permite
2
que se realice el diagnstico en alrededor de 2 h ' " - " . Otras m o d i f i caciones de la P C R i m p l i c a n la u t i l i z a c i n de sondas m a r c a d a s no
radiactivamente
2 9 9
'
3 0 0
E l n d i c e d e e r r o r u t i l i z a n d o estos d i f e r e n t e s a b o r d a j e s v a r a , d e -
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f e t a l , n o p a t e r n i d a d y r e c o m b i n a c i n g e n t i c a e n casos d o n d e e l a n lisis d e l i g a m i e n t o R F L P s e u t i l i z a , j u n t o c o n o t r a s p e c u l i a r i d a d e s
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c l u l a s f e t a l e s d e l a c i r c u l a c i n m a t e r n a t a m b i n s e est e x p l o r a n d o
y e s t n s i e n d o i n v e s t i g a d a s u n a s e r i e d e f o r m a s para a i s l a r l a s m e diante mtodos de m i e r o m a n i p u l a c i n
3 0 1
} o :
. Debido al trauma de la
f i n a l i z a c i n d e l e m b a r a z o e x p e r i m e n t a d o p o r m u c h a s m u j e r e s , los
a b o r d a j e s d e p r e i m p l a n t a c i n t a m b i n estn s i e n d o e x p l o r a d o s . Y a s e
han llevado a cabo con xito algunos diagnsticos de preimplantacin de la talasemia P por anlisis c o r p o r a l p o l a r
3 0 3
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L a a p l i c a c i n d e estos a b o r d a j e s h a c a u s a d o u n a r e d u c c i n i m -
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cuando baja la tensin de oxgeno, y los glbulos rojos que
contienen esta hemoglobina se vuelven distorsionados y rgidos. La enfermedad de clulas falciformes se produce cuando
un individuo es homneigoto para la mutacin de la clula falciforme o es heterocigoto compuesto para la hemoglobina falciforme y la hemoglobina p. hemoglobina C. o mutaciones menos frecuentes de la globina p. II diagnstico se basa en la
demostracin de la presencia de una hemoglobina(s) anmala
en los glbulos rojos. La enfermedad se caracteriza por anemia hemoltica y por tres tipos de crisis: dolorosa (vasooclusival. secuestro y aplsica. Las complicaciones incluyen infarto
esplnico y autoespleneetoma. accidente cerebral, infartos
seos y necrosis asptica de la cabeza del fmur, lceras en la
pierna, priapismo, hipertensin pulmonar y fracaso renal. La
gravedad de las manifestaciones clnicas vara ampliamente de
paciente a paciente, y la agresividad del tratamiento necesita
modificarse segn corresponda, El diagnstico precoz, la inmunizacin frente a la infeccin neumoccica, el rpido tratamiento de las infecciones, han contribuido de forma importante a la mejor supervivencia de los que nacen con estos
trastornos. El trasplante de clulas madre, cuando tiene xito,
cura la enfermedad. El tratamiento con hidroxiurea aumenta
el nivel de hemoglobina fetal y puede producir una atenuacin
de las crisis. El rasgo falciforme, el estado heterocigoto para la
hemoglobina falciforme, afecta a un 8% de los africanos americanos, y con rara excepcin es completamente benigno. La
enfermedad de la hemoglobina C se asocia con esplennmegalia
con cambios hematolgicos mnimos, y la rara enfermedad de
la hemoglobina D es esencialmente asintomtica. La hemoglobina E es muy frecuente en algunas partes de Asia. La produccin de esta hemoglobina est reducida de forma importante, y
el estado homocigoto o el estado heterocigoto compuesto con
talasemia P se parece a la talasemia.
dominante-. Mucho ms tarde. Neel' y Bcel' clarificaron la base gentica de la anemia de clulas falciformes mediante la demostracin de que
la heterocigosidad para el gen de clulas falciformes resultaba en el rasgo faleiforme sin sntomas clnicos significativos, mientras que la homocigosidad resultaba en la anemia de clulas falciformes.
En 1949 Pauling y cois. descubrieron que (oda la hemoglobina
de pacientes con anemia de clulas falciformes mostraba una velocidad de migracin anormalmente lenta en la elcctroforesis. mientras
que los padres de estos pacientes tenan hemoglobina normal as como anormal. Poco despus, se descubrieron otras hemoglobinas anmalas sometiendo a la hemoglobina a elcctroforesis. La naturaleza
bioqumica del defecto en la anemia de clulas falciformes la dilucid Ingram*, que digiri la hemoglobina con tripsina y separ los pptidos resultantes en papel mediante elcctroforesis en una direccin y
mediante cromatografa en la otra. Esta tcnica ("impresin") dctil
demostr que uno de los productos de la digestin de la hemoglobina
faleiforme migraba de forma diferente de la de la hemoglobina normal. La determinacin de la composicin de aminocidos de este
pptido indicaba que la anemia de clulas falciformes era el resultado de un reemplazo de un residuo de cido glutmico por valina. Este
descubrimiento estableci que la sustitucin de un solo aminocido
en una cadena polipeptdica puede alterar la funcin del producto del
gen lo suficientemente como para producir efectos clnicos diseminados. Conley ha publicado la fascinante historia de la enfermedad de
clulas falciformes .
7
NOMENCLATURA
Tras el descubrimiento de que la hemoglobina faleiforme. o hemoglobina S (Hb S ) . est electroforticamente alterada, se asignaron a
las otras variantes letras del alfabeto (C.D. E. etc.) Las letras del alfabeto se terminaron rpidamente, sin embargo, y las hemoglobinas
posteriores anormales fueron nombradas tras la localizacin geogrfica en la que fueron encontradas (p. ej.. hemoglobina Memphis.
hemoglobina Mxico). Si la hemoglobina tena las caractersticas
cleclroforticas de una previamente descrita por una letra, la designacin geogrfica se aada como un subndice (p. ej.. hemoglobina
M k o o o ) - En este caso M indica una sustitucin de aminocido que
resulta en una methemoglobina. En una hemoglobina completamente caracterizada la sustitucin del aminocido se designa por un
superndice a la cadena de globina implicada, como, por ejemplo,
hemoglobina S. a . p , " - ' * ' y hemoglobina G
. a "''^- " p..
As. esta anotacin indica que la hemoglobina S tiene una sustitucin de valina por cido glutmico en la sexta posicin de la cadena
P, y que la hemoglobina G
u es una sustitucin de asparagina por
cido asprtico en la posicin trigesimoquinta de la cadena a.
s
6 0 1
S u I f o l k
James Herrick. el astuto mdico de Chicago que tambin acredit la

descripcin del sndrome clnico de la trombosis coronaria, fue el primero en observar las clulas falciformes en la sangre de un estudiante
graduado africano anmico (Fig. 47-1). EmmeF demostr que los glbulos rojos falciformun cuando la sangre de estos pacientes se tapa bajo
cristal y se deja a temperatura ambiente durante varios das, pero el hecho de que la transformacin hacia clulas falciformes se da como respuesta a una cada en la tensin de oxgeno no se reconoci hasta los estudios clsicos de Hahn y Gillespie en 1927'. En 1923 se demostr que
el fenmeno de falciformacin era hereditario como rasgo autosmico
Norfo
El trmino trastorno de clulas falciformes se refiere a estados en

los que el glbulo rojo sufre falciformacin cuando se desoxigena.
Las enfermedades de clulas falciformes son aquellos trastornos en
los que la falciformacin produce manifestaciones clnicas llamativas. Estn incluidas la enfermedad de clulas faleiformcs-hemoglobina C (enfermedad de la hemoglobina S O . la enfermedad de clulas
falciformes-hemoglobina D (enfermedad de la hemoglobina SD). la
talasemia P de clulas falciformes y la anemia de clulas falciformes.
Esta ltima se reserva para el estado homocigoto del gen de clulas
falciformes.
Los acrninios y abreviaturas que aparecen en este captulo son: BFG. bifosfogliceralo; G-6-PD. glucosa-o-foslatodeshidrogcnasa: M C H C . concentracin media de hemoglobina corpuscular: VLA-4. anteeno-4 de activacin muy larda.
581
582
SECCIN V
ERITROCITOS
Las micrografas electrnicas de hemoglobina falciforme desoxigenada muestran la presencia de microtbulos mltiples que consisten en m o l c u l a s de h e m o g l o b i n a amontonadas en la parte superior
de cada uno (Fig. 4 7 - 2 ) . Las molculas no se apoyan directamente
u n a sobre o t r a , p o r l o q u e s e f o r m a u n a e s t r u c t u r a h e l i c o i d a l . C a t o r c e
2
hebras de fibra se o r g a n i z a n en p a r e s ' , d a n d o lugar a una fibra que

t i e n e 2 1 n m d e d i m e t r o . L a m a y o r a d e los c o n t a c t o s i n t e r m o l e c u l a res q u e d a n l u g a r a esta e s t r u c t u r a s e h a n d i l u c i d a d o
1 2 1
'.
L a s o l u c i n d e h e m o g l o b i n a d e s o x i g e n a d a s e v u e l v e u n gel f i r m e .
El glbulo rojo f a l c i f o r m e distorsionado es el resultado final visible de
1
esta a g r e g a c i n m o l e c u l a r . E l p r o c e s o d e p e n d e d e l t i e m p o " . I n i c i a l mente existe un proceso de nucleacin limitante de v e l o c i d a d : deben

agregarse unas pocas m o l c u l a s d e h e m o g l o b i n a f a l c i f o r m e , f o r m a n do una " s e m i l l a " en la que la agregacin de ms molculas se realiza
rpidamente. As. el proceso de f a l c i f o r m a c i n se caracteriza por un
g r a n retraso q u e d e p e n d e m u c h o d e l a t e m p e r a t u r a y l a c o n c e n t r a 1 5
c i n . El retraso es i n v e r s a m e n t e p r o p o r c i o n a l a a p r o x i m a d a m e n t e el
t r i g s i m o p o d e r d e l a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a " . Este retraso e s
bastante i m p o r t a n t e para p r o t e g e r a l p a c i e n t e d e c o n s e c u e n c i a s i n c l u s o ms terribles q u e p o d r a n d e o t r o m o d o a n t i c i p a r s e . I n c l u s o a u n q u e
l a c o n c e n t r a c i n d e o x g e n o d e l a sangre v e n o s a sea l o s u f i c i e n t e m e n t e b a j a c o m o p a r a q u e e n u n e q u i l i b r i o d e los g l b u l o s rojos d e a l r e d e d o r d e l 8 5 % c o n t u v i e s e l a h e m o g l o b i n a f a l c i f o r m e p o l i m c r i z . a r a , los
datos c i n t i c o s s u g i e r e n q u e a l r e d e d o r del 8 0 % d e las c l u l a s p r e v i e nen la f a l c i f o r m a c i n d u r a n t e su v u e l t a del v i a j e a lo l a r g o de la c i r c u -
Figura 47-1. Corpsculos rojos peculiares elongados y de forma falciforme en un caso de anemia grave (Herrick'. con permiso).
ENFERMEDADES DE LAS CLULAS FALCIFORMES

La anemia de clulas falcifonnes (enfermedad SS) puede considerarse el p r o t o t i p o de las e n f e r m e d a d e s de c l u l a s f a l c i f o r m e s . y en g e n e r a l , los aspectos c l n i c o s y los t r a t a m i e n t o s de t o d o s estos trastornos
son e l m i s m o , y p o r l o t a n t o s e c o n s i d e r a n j u n t o s a q u . E l e s t a d o h o m o c i g o t o . l a a n e m i a d e c l u l a s f a l c i f o r m e s . e s e l m s g r a v e d e estos
t r a s t o r n o s , c o n la e n f e r m e d a d de la h e m o g l o b i n a SC y la t a l a s e m i a p
c o n c l u l a s f a l c i f o r m e s t e n d i e n d o a ser a l g o m s l e v e s , y s i e n d o la e n f e r m e d a d d e l a h e m o g l o b i n a S D l a m s leve del g r u p o . S i n e m b a r g o ,
existe u n a g r a n c a n t i d a d d e s o l a p a m i e n t o e n l a g r a v e d a d d e las m a n i festaciones c l n i c a s de estos trastornos, y por lo tanto se d e s c r i b e n j u n tas a q u . A l g u n o s p a c i e n t e s c o n t a l a s e m i a d e c l u l a s f a l c i f o r m e s o e n f e r m e d a d d e l a h e m o g l o b i n a S C p u e d e n estar m s a n m i c o s y t e n e r
crisis m s g r a v e s y f r e c u e n t e s q u e a l g u n o s p a c i e n t e s l e v e m e n t e a f e c tados c o n a n e m i a d e c l u l a s f a l c i f o r m e s . U n a d i f e r e n c i a p r i n c i p a l e n tre estas e n f e r m e d a d e s est en su d i a g n s t i c o de l a b o r a t o r i o .
BASES BIOQUMICAS DE LAFALCIFORMACION

Existen pocas enfermedades del hombre cuya etiologa pueda trazars e hasta u n n i v e l tan b s i c o c o m o l a e n f e r m e d a d d e c l u l a s f a l c i f o r mes. La a n e m i a de clulas f a l c i f o r m e s se debe a la sustitucin de t i mina por adenina en el codn de A D N del cido glutmico ( G A G >
G T G ) , q u e p r o v o c a , a su v e z , u n a s u s t i t u c i n de la v a l i n a P6 p o r c i do glutmico. C o m o se coment en el Captulo 2 8 , la hemoglobina
e x i s t e e n dos c o n f o r m a c i o n e s , d e s i g n a d a s c o m o estados o x i ( r e l a j a d a .
R) y desoxi (tensa, T ) . La desoxigenacin de la hemoglobina mueve
el e q u i l i b r i o hacia la c o n f o r m a c i n T. Las molculas de d e s o x i h e m o g l o b i n a S t i e n e n u n a f u e r t e t e n d e n c i a a la a g r e g a c i n , y tal a g r e g a c i n
r e q u i e r e l a s u s t i t u c i n d e v a l i n a por c i d o g l u t m i c o e n l a p o s i c i n
P6. ya q u e s l o a q u e l l a s v a r i a n t e s de h e m o g l o b i n a c o n e s t a s u s t i t u c i n ( p . e j . , S y H a r l e m ) sufren f a l c i f o r m a c i n . O t r o s aspectos e s t r u c 1 0
t u r a l e s d e l a m o l c u l a son t a m b i n d e i m p o r t a n c i a " .
Figura 47-2. Micrografa electrnica de fibra teida negativamente de hemoglobina S

y estructura deducida por reconstruccin en imagen tridimensional. La fibra reconstruida se presenta como modelos de bolas, con cada bola representando un tetrmero de hemoglobina S. Los modelos se presentan como la vaina exterior (izquierda), el
ncleo interno (centro), y una combinacin de filamentos tanto internos como externos (derecha). (Edelstein' , con permiso).
52
C A P T U L O 47
583
ENFERMEDADES DE LAS CLULAS FALCIFORMES Y TRASTORNOS R E L A C I O N A D O S
[acin, porque alcanzan los pulmones y se reoxigenan antes de que se

haya producido polimerizacin significativa ' .
Cuando una clula laleiforma y dcsl'alciforma repetidamente, la
membrana se afecta y la clula se vuelve irreversiblemente falciformada: se mantiene as incluso cuando la presin de oxgeno aumenta. Estas son las formas falciformadas observadas en los frotis secados al aire.
Una clula falciformada irreversiblemente tiene una alta concentracin
de hemoglobina y un contenido alto en calcio y bajo en potasio, y puede estar deplecionada de A T P . Estas clulas parecen derivar directamente de reticulocitos'N pero tienen una corla duracin de vida intravascular, y la gravedad del proceso hemoltico se relaciona directamente
con el nmero de estas clulas en la circulacin del paciente '. Sin embargo, la relacin entre el nmero de clulas falciformadas irreversiblemente y el nmero y gravedad de las crisis dolorosas es inversa ' .
1 1
|;
20 21
Cambios de membrana en las clulas falciformes

Aunque el delecto principal en la enfermedad de clulas falciformes est claramente en la hemoglobina, se han descrito tambin alteraciones
secundarias en el metabolismo del glbulo rojo y en la estructura y funcin de la membrana. La perdida rpida de potasio se observa pronto en
el proceso de falciformacin . Las alteraciones de la fosforilacin de la
membrana de la clula falciforme se han documentado . La bomba
de calcio est alterada ". Aunque el contenido de calcio de las membranas de las clulas falciformes, particularmente de las clulas que se faleiforman irreversiblemente, se ha encontrado aumentado ' '' , la localizacin del exceso de calcio parece hacerse en vacuolas endoclicas. as
que desde un punto de vista funcional su localizacin es extracelular ' . La generacin aumentada de radicales libre puede ocurrir en las
clulas falciformadas"" , y existe oxidacin anormal de files en estas
clulas". La actividad de la superxido dismutasa de las clulas falciformes est ligeramente reducida , y la cantidad de NAD* y del ndice
NAD' + NADH/NADH estn aumentados' . La unin de gliceraldchido fosfato deshidrogenasa a la membrana est disminuida en un 35% a
un 50%*, y parece no estar acoplada a la bicapa lipdica del esqueleto
de la submembrana' . Los macrfagos parecen ingerir clulas falciformes ms establemente que las clulas normales, y esto podra ser el resultado de una autooxidacin excesiva de los componentes de la membrana con la adquisicin de inmunoglobulinas en la superficie celular'
o debido a la prdida de asimetra de los fosfolpidos de membrana, que
es un hallazgo constante en las clulas falciformes" " y puede jugar un
papel importante en su aclaramicnlo de la circulacin, as como en la
activacin de la coagulacin.
22
25 2 5
17 2
27
28 29
14
14
la fraccin media de polmero desde la concentracin de 2.3-BPG. la

MCHC. el pH interno, y el porcentaje de hemoglobina no falciformada
no fueron posibles para predecir el curso clnico . Las circunstancias
precipitantes responsables del desarrollo de crisis con frecuencia no son
claras. De aquellos sucesos que parecen estar as<xiados con la aparicin
de crisis, las infecciones son probablemente las ms frecuentes.
Sin embargo, no slo es importante la extensin de la falciformacin. sino tambin la interaccin de las clulas falciformadas con el
endoiclio y otras clulas sanguneas (vase "Flujo de sangre en la microvasculatura". ms adelante).
42
Concentracin de hemoglobina S en el glbulo rojo. Existe una
correlacin entre la concentracin de hemoglobina falciformada en el

glbulo rojo y la susceptibilidad de la clula para falciformar. Los
glbulos rojos del portador de clulas falciformes. que est prcticamente libre de sntomas, siempre contienen menos del 50% de Hb S:
el resto es mayorilariamente hemoglobina adulta. Las proporciones
exactas varan de un individuo a otro. Se propuso hace muchos aos
que la distribucin de la concentracin de hemoglobina falciforme en
los glbulos rojos de las personas con rasgo de clulas falciformes era
bimodal '. Esludios posteriores confirmaron la existencia de ms de
un nico modo, e indicaron que la distribucin podra realmente ser
trimodal . La razn para tal distribucin discontinua se ha vuelto
aparente con el reconocimiento de una frecuencia muy alta de talasemia a en personas de origen africano. Los individuos que ponan genes talasmicos a lienen un ndice mayor de hemoglobina A respeclo a hemoglobina S que aquellos que tienen cuatro copias normales
del locus a . Aparentemente, la afinidad de las cadenas a por las cadenas |3 es mayor que su afinidad por las cadenas p " " . posiblemente debido a diferencias en la carga de las dos cadenas . As. cuando
el nmero de cadenas a se vuelve limitante en la formacin de los tetrmeros de hemoglobina se forman una proporcin mayor de tetrmeros a p - que de tetrmeros a , p . . La interaccin del gen talasmico
a y del gen falciformador tambin puede influir en el curso de la enfermedad de clulas falciformes: se esperara que la concentracin de
hemoglobina corpuscular ms baja en los glbulos rojos en la talasemia (X protegiese contra la falciformacin. Se ha sugerido que tal interaccin puede influir en la gravedad de la enfermedad de clulas
falciformes en africanos americanos ", y que puede tener un importante papel en la produccin de la manifestacin clnica muy leve
de la anemia de clulas falciformes en Arabia Saud ".
4
44
45
47
45 48
Presencia de otras hemoglobinas en la clula.
La presencia de
oirs hemoglobinas en la clula en un glbulo rojo que contiene hemoglobina falciforme no carece de importancia en el proceso de falciformacin . Algunas hemoglobinas, como la F. Korle-Bu y A . interaccionan menos efectivamente con la hemoglobina S que la hemoglobina
A en el proceso de falciformacin. Dos hemoglobinas anormales frecuentes. Hb C y Hb D. y la hemoglobina relativamente rara 0
se han
visto implicadas en la formacin del lbulo falciformador. La interaccin de estas hemoglobinas con la hemoglobina falciforme aumenta la
propensin de los glbulos rojos a falciformar. Ms an. los glbulos
rojos de pacientes con enfermedad SC tienen caractersticamente una
MCHC aumentada, presumiblemente debido a un delecto del transporte, y esto tambin aumenta de forma importante la falciformacin ' '.
51
Variabilidad en la gravedad de la enfermedad

de clulas falciformes
Debido al gran nmero de factores hereditarios y adquiridos que influyen en la patognesis de los simonas clnicos, los trastornos de clulas
falciformes varan en gravedad clnica desde el rasgo de clulas falciformes prcticamente sin sntomas hasta el estado potencialmentc letal
caracterstico de la anemia de clulas falciformes. La amplia variacin
en la gravedad de las manifestaciones clnicas tambin se observa entre
los pacientes con anemia de clulas falciformes. Algunos mueren en los
primeros aos de vida, mientras que los otros han sido descubiertos tarde en vida como resultado de un estudio ocasional.
Tanto los factores intracelulares como los extracclulares influyen en
la falciformacin. Estn incluidos los tipos de hemoglobina en la clula
y su concentracin, el nivel de 2.3-bifosfoglicerato (2.3-dilsfoglicerato: 2,3-BPG, 2,3-DPG). y la concentracin de iones de hidrgeno.
Algunos de estos factores se determinan predominantemente por factores genticos; otros son modificados ambientalmcntc. 1.a variabilidad de
estos factores, as como de muchos otros que no son comprendidos, probablemente dan cuenta del patrn natural de este grupo de enfermedades [perodos de aceptable bienestar intercalados con perodos de deterioro clnico (crisis)]. Los estudios longitudinales de pacientes han
sugerido que un aumento en el nmero de clulas densas y poco deformabas precede al desarrollo de una crisis . Sin embargo, el clculo de
41
A r a b
52 5
Otras hemoglobinas no parecen desempear un papel activo en el

proceso de falciformacin. y su presencia en el glbulo rojo puede reducir bastante la gravedad clnica de la anemia de clulas falciformes.
La hemoglobina fetal, por ejemplo, protege al glbulo rojo de la falciformacin . Se distribuye heterogneamente en los glbulos rojos de
un homocigoto SS - *. y aquellas clulas con la mayor cantidad son
menos susceptibles a la falciformacin *. Las relativamente leves manifestaciones clnicas de los pacientes en el Oriente Medio con anemia
de clulas falciformes se han atribuido, al menos en parte, al alto nivel
de hemoglobina fetal presente en sus glbulos rojos *. En Estados
Unidos, sin embargo, no existe correlacin significativa entre los niveles de hemoglobina fetal y la gravedad de las manifestaciones clnicas
de la anemia de clulas falciformes"'. e incluso en la poblacin rabe la
relacin no siempre est clara , aunque puede ser que el efecto est
51
55
55
57
61
584
SECCIN V
apagado por un fenmeno de umbral'-', es decir, que un efecto favorable

de la concentracin de hemoglobina fetal se observe slo por encima de
un cierto nivel. En adultos heterocigotos para la hemoglobina S y la
persistencia hereditaria de hemoglobina F. la hemoglobina S constituye
ms del 70% de la hemoglobina, pero la alta concentracin de hemoglobina P inhibe la falciformacin porque la distribucin es tal que cada clula contiene una cantidad considerable de hemoglobina F. y los
pacientes experimentan un curso clnico benigno'''. La presencia de la
hemoglobina anmala Memphis (ce" *" " B ) tambin disminuye la
gravedad clnica de la enfermedad de clulas falciformes . presumiblemente mediante la inhibicin de la formacin del lbulo falciformatlor.
30
, C I
Interaccin de la falciformacin y la talasemia.

La interaccin
de la talasemia B con la falciformacin se comenta en el Captulo 46.
y aquella con la talasemia ex se considera arriba.
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Se ha sugerido que la deficiencia de G-6-PD puede tener un efecto beneficioso
sobre el curso clnico de la anemia de clulas falciformes * . pero esta correlacin no se ha confirmado en otros estudios''' . Se ha propuesto tambin que las crisis hemolticas son ms frecuentes en pacientes con enfermedad de clulas falciformes que son tambin deficientes
en G-6-PD". Sin embargo, parece improbable que las clulas deficientes en G-6-PD de tal paciente fueran particularmente sensibles al estrs
hemoltieo: la G-6-PD A- es muy lbil al envejecer (Cap. 45). y como
los eritrocitos son jvenes tienen actividad de G-6-PD relativamente
normal. En Jamaica . Estados Unidos y Brasil' la deficiencia de G6-PD no influy en parmetros de la gravedad de la enfermedad tales
como la concentracin de hemoglobina, el recuento de reticulocitos, la
concentracin de hemoglobina F. los recuentos de clulas falciformadas irreversiblemente o la concentracin de hemoglobina plasmtica,
y no hubo relacin entre la gravedad clnica y la presencia o ausencia
de deficiencia de G-6-PD.
65
176
74
75
La deficiencia de piruvato quinasa se caracteriza por un aumento

de niveles de 2.3-BPG del glbulo rojo (vase Cap. 45). Un paciente
con rasgo falcilbrmador que haba heredado deficiencia de piruvalo
quinasa manifest falciformacin similar en gravedad a la de algunos
pacientes con enfermedad faleiforme .
Desoxigenacin. La desoxigenacin durante un perodo suficiente de tiempo es el factor ms importante que determina la aparicin de
la falciformacin en un glbulo rojo que contiene hemoglobina S. El
grado de desoxigenacin necesario para producir falciformacin vara
con el porcentaje de hemoglobina S en las clulas. Los glbulos rojos
de pacientes con anemia de clulas falciformes comenzarn a falciformar a una tensin de oxgeno de alrededor de 40 torr ''. Los cambios
que alteran la oxigenacin adecuada de la sangre pueden ser perjudiciales para cualquier persona cuyos glbulos rojos contengan hemoglobina faleiforme.
78
Una tensin de oxgeno arterial de alrededor de 66 torr se encuentra a alrededor de 10.000 pies (3.000 m). La hipoxemia tambin puede
darse por volar en cabinas despresurizadas: la mayora de los vuelos
comerciales, sin embargo, mantienen una presin atmosfrica en la cabina equivalente a la encontrada a una altitud de 5.000 a 7.000 pies
(1.500 m a 2.100 m). Se ha publicado que los pacientes ocasionales con
anemia de clulas falciformes o enfermedad de hemoglobina SC experimentan crisis dolorosas o infartos esplnicos bajo tales circunstancias ". Sin embargo, no existe evidencia de que una persona con rasgo
de clulas falciformes est en riesgo en un avin presuri/ado . El contenido de oxgeno del aire puede tambin estar reducido durante la
anestesia o cuando un aparato de respiracin artificial se utiliza inapropiadamenle. como en la bombona de buceo. Si la funcin cardaca o
pulmonar se deteriora (p. ej.. en la neumona o en el fallo cardaco),
cualquier reduccin resultante en la tensin de oxgeno arterial puede
ser arriesgada en un paciente con enfermedad de clulas falciformes.
8
sl
Estasis vascular. El nivel de PO. que produce in vitro falciformacin de las clulas que contienen Hb S soporta slo una relacin indirecta respecto de las medidas clnicas de la PO- arterial y venosa. Esto
es porque la P O en los grandes vasos perifricos no refleja adecuadamente la tensin de oxgeno en reas de estasis vascular, como en los si;
ERITROCITOS
nusoides del bazo, en los que la hipoxemia es frecuente y la falciformacin probable. Aunque es necesario un perodo de 2 min a 4 min para el
desarrollo de la distorsin marcada del glbulo rojo -" y rigidez, los
glbulos rojos se mantienen normalmente en la circulacin venosa durante slo alrededor de 10 s a 15 s. Por esta razn, los glbulos rojos en
reas de estasis vascular son ms vulnerables para falciformar. Una vez.
que se ha producido la falciformacin. la viscosidad sangunea aumentada resulta en ms estasis vascular, ms falciformacin. posible oclusin vascular e infarto. El curso de acontecimientos conduce a la muerte tisular. manifestada clnicamente como una crisis dolorosa.
Como ningn rgano del cuerpo es inmune a la vasooclusin debida a la falciformacin DI vivo, ciertas localizaciones destaeables de
estasis circulatoria estn caractersticamente afectadas. Los infartos
esplnicos y medulares debidos a estasis vascular son particularmente
frecuentes, y el priapismo puede ocurrir en el varn. El papel de la estasis vascular en el desarrollo de lceras en piernas y de lesiones rctinianas y renales se comenta ms adelante en "Aspectos clnicos". Los
estudios de Jamaica indicaron que la incidencia de lcera pptica estaba notablemente aumentada en pacientes con enfermedad de clulas
falciformes . siendo la ulceracin identificada en el 30.5% de los pacientes varones por encima de la edad de 25 aos, pero esto no pudo
confirmarse en una poblacin de frica Occidental .
148
81
84
85
Temperatura. Incluso aunque las temperaturas fras retardan la

polimerizacin de la hemoglobina, las bajas temperaturas tienden a
precipitar las crisis de falciformacin. presumiblemente debido a la
vasoconstriccin acompaante.
Acidosis. Los iones de hidrgeno producen un desplazamiento
hacia la derecha en la curva de disociacin del oxgeno (el efecto
Bohr). presumiblemente por el desplazamiento del equilibrio entre la
conformacin oxi de alta afinidad y la conformacin desoxi de baja
afinidad hacia la conformacin desoxi de la hemoglobina. Como es la
hemoglobina faleiforme en la conformacin desoxi la que se agrega,
el pll descendido afecta profundamente a la falciformacin de los glbulos rojos, incluso cuando el porcentaje de oxigenacin est mantenido a un nivel constante"' . La alcalosis. por otro lado, mediante el
desplazamiento del equilibrio hacia la conformacin oxi. tiende a retardar la falciformacin. pero altera la liberacin de oxgeno al tejido.
87
Concentracin corpuscular de hemoglobina.

La tendencia de
las soluciones de hemoglobina S a agregar es proporcional al trigsimo poder de la concentracin - . De acuerdo con ello, la falciformacin de los glbulos rojos est marcadamente influenciada por la concentracin de la hemoglobina faleiforme en las clulas. Suspendiendo
clulas falciformes en un medio hiperosmolar se aumenta la concentracin intracelular de hemoglobina conforme la clula se deshidrata.
Este fenmeno puede dar cuenta en parte de la falciformacin en las
papilas renales . Por el contrario, cualquier agente que cause un
volumen aumentado del glbulo rojo retardar el proceso de falciformacin mediante la disminucin de la MCHC. La deshidratacin
marcada resulta tanto en estasis vascular como en hipertonicidad. y
puede precipitar una crisis.
16
88
8990
Flujo sanguneo en la microvasculatura. En el ltimo anlisis,

la vasooclusin es el resultado de una variedad de factores en el flujo
de sangre en la microvasculatura. Los factores que influyen en las propiedades Teolgicas de la sangre que contiene clulas falciformes son
extremadamente complejos. Por ejemplo, las tensiones de eizallamiento. tales como aquellas que ocurren en la circulacin, sirven para romper la estructura de gcl'". Sin embargo, esto provoca la creacin de ms
centros de nucleacin y resulla en una disminucin en el tiempo de retraso. En la circulacin, las propiedades del flujo sanguneo se ven influidas no slo por factores como la rigidez de los eritrocitos, sino tambin por la adherencia de las clulas falciformes al endotelio"-'. lo que
puede implicar a la banda 3"'. y pueden influirse entre ellas mismas'' .
Las variaciones en tales factores, modificando las consecuencias Teolgicas del proceso de falciformacin. indudablemente juegan un papel
en determinar cundo ocurrirn los episodios vasooclusivos. Los granulocitOS, tambin manifiestan adherencia aumentada al endotelio. y
esto se ha atribuido a la expresin aumentada de CD64 .
4
95
CAPTULO 47
ENFERMEDADES D E LAS CLULAS FALCIFORMES Y TRASTORNOS R E L A C I O N A D O S
5 8 5
Figura 47-3. Distribucin del gen de clulas falciformes en frica y Asia. (AHsorr* , con permiso).
La secuencia de acontecimientos que conduce a la oclusin de los

vasos sanguneos por clulas falciformes es. as. complejo'*''' . Un factor esencial es la agregacin de la hemoglobina falciforme. con los
cambios consiguientes en las propiedades Teolgicas de los eritrocitos
(vase "Bases bioqumicas de la falciformacin", anteriormente). La
viscosidad global de la sangre es una funcin del hematcrito. y la
oclusin es ms probable cuando los niveles de hematcrito son relativamente altos. La adhesin de las clulas falciformes al endotelio vascular es un factor importante y puede estar relacionado con la exposicin de las molculas de adhesin endotelial vascular tales como
VCAM-1 (molcula de adhesin celular vascular-1) y con los niveles
de factores plasmticos que aumentan la adhesin, incluyendo el fibringeno. factor VIII. tibronectina. factor Von Willebrand y trombospondina. Los receptores de adhesin VLA-4 y CD36 se encuentran en nmero inusualmente alto en los reticulocitos falciformes. y ayudan a
mediar en la adhesin de los R B C falciformes al endotelio''*. Las alteraciones en la relajacin vascular inducida por xido ntrico tambin
han sido implicadas indirectamente. Los leucocitos probablemente
tambin participan en este complejo proceso, quiz mediante la liberacin de citocinas que activan glucoprotenus endoteliales adhesivas, y
se ha sugerido que una parte del efecto teraputico de la hidroxiurea
puede estar relacionado con la reduccin del recuento de leucocitos ".
7
Infecciones. Es una observacin clnica frecuente que las crisis

vasooclusivas pueden ser precipitadas por infecciones. En muchos
casos, el mecanismo por el que la infeccin aumenta la alciformacin es fcilmente disccrnible: la fiebre, el vmito y la diarrea pueden
producir deshidratacin: la falta de ingesta de alimento puede producir acidosis. y la hipoxemia puede provenir de una neumona. Es bastante posible que otros, ms sutiles, mecanismos puedan tambin ser
responsables de la precipitacin de crisis en pacientes con enfermedades falciformadoras con infecciones.
heredado de cada padre. Si el 7.8% de una poblacin son portadores

del rasgo de clulas falciformes '. como en la poblacin africana
americana, existe una posibilidad de 1:164 de que dos portadores se
casen, y las posibilidades de que un descendiente de tal matrimonio
tenga anemia de clulas falciformes ser de 1:4. En tal poblacin, alrededor de I de 650 tendr anemia de clulas falciformes.
Igualmente, las personas con enfermedad por hemoglobina SC deben tener un padre con un gen de hemoglobina falciforme y otro con un
gen de la hemoglobina C. Como estos genes son mutaciones allicas de
la cadena |i. las personas con enfermedad por hemoglobina SC no tienen gen de cadena polipeptdica P normal, y por lo tanto no tienen hemoglobina A. El ndice de portador para la hemoglobina C en los africanos americanos es de alrededor del 2..3% -'. Si el 7.8% de una
poblacin porta el gen de la hemoglobina S. entonces la probabilidad de
un rasgo de clulas falciformes y rasgo de hemoglobina C combinado es
de alrededor de I de 280. y por tanto 2 de alrededor de 1.120 recin nacidos heredarn la enfermedad por hemoglobina SC. Los mismos principios se aplican a la herencia de la talasemia p con clulas falciformes.
ya que el gen de la talasemia P es tambin allico para el gen de la hemoglobina falciforme. En los africanos americanos la frecuencia de la
talasemia P es aproximadamente del 0.8%'"". as que la frecuencia esperada de nacimientos de talasemia p con clulas falciformes es de alrededor de 1 de 3.2IX).
7
La hemoglobina S se da con la mayor frecuencia en frica tropical; la frecuencia helerocigtica es generalmente de alrededor del
20%. pero en algunas reas alcanza el 40%. El rasgo de clulas falciformes tiene una frecuencia de alrededor del 8% en las poblaciones
de africanos americanos. El gen falciforme se encuentra en menor extensin en Oriente Medio, en Grecia y en las tribus aborgenes de la
India (Fig. 47-3). Alguna vez la enfermedad de clulas falciformes se
encuentra en personas de origen europeo, especialmente donde se ha
producido mezcla racial durante siglos .
101
Herencia
Un paciente con anemia de clulas falciformes es homocigoto para el
gen de la hemoglobina falciforme y tiene por tanto un gen anormal
La alta frecuencia del gen de la hemoglobina falciforme en reas

del mundo donde la malaria ha sido frecuente sugiere que las personas con rasgo de clulas falciformes tienen una ventaja selectiva so-
586
SECCIN V
1 2
bre los i n d i v i d u o s n o r m a l e s c u a n d o c o n t r a e n esta e n f e r m e d a d " . E s t a

v e n t a j a p a r e c e r e s t r i n g i r s e a n i o s j v e n e s c o n rasgo f a l e i f o r m e e i n -
Plasmodium falciparum.
feccin por
A u n q u e los n i o s c o n rasgo f a l -
e i f o r m e estn e s t a b l e m e n t e i n f e c t a d o s p o r P. falciparum, los r e c u e n tos d e l p a r s i t o p e r m a n e c e n b a j o s . P u e d e ser q u e e l g l b u l o r o j o

i n f e c t a d o sea p r e f e r e n t e m e n t e f a l c i f o r m i / . a d o y d e s t r u i d o , p r o b a b l e m e n t e e n e l s i s t e m a v a s c u l a r d e l h g a d o o b a z o , d o n d e las t e n s i o n e s
ERITROCITOS
ASPECTOS CLNICOS
E l n i o r e c i n n a c i d o est p r o t e g i d o por e l a l i o n i v e l d e h e m o g l o b i n a
l e t a l en los g l b u l o s r o j o s d u r a n t e las p r i m e r a s 8 a 10 s e m a n a s de v i d a . C o n f o r m e e l n i v e l b a j a , las m a n i f e s t a c i o n e s c l n i c a s d e l a e n f e r m e d a d d e c l u l a s f a l c i f o r m e s a p a r e c e n , y las m a n i f e s t a c i o n e s h e m a t o l g i c a s de la e n f e r m e d a d f a l e i f o r m e son a p a r e n t e s h a c i a la d c i m a
a d u o d c i m a semanas de v i d a ' " .
d e o x g e n o son bajas y las c l u l a s f a g o c l i c a s a b u n d a n . C u a l q u i e r a

q u e sea e l m e c a n i s m o , e l r e s u l t a d o e s q u e l a i n f e c c i n e s d e c o r t a d u -
Crisis
r a c i n y la i n c i d e n c i a de p a l u d i s m o c e r e b r a l y m u e r t e es b a j a .
M u c h o s p a c i e n t e s c o n a n e m i a d e c l u l a s f a l c i f o r m e s estn e n r a z o n a -
E n u n t i e m p o u n o p o d r a especular s i l a m u t a c i n d e c l u l a s f a l c i -
ble buena salud m u c h o t i e m p o , alcanzando un nivel de adecuacin
f o r m e s se ha o r i g i n a d o una sola v e z y ha g a n a d o g r a d u a l m e n t e u n a dis-
e s t a b l e . Este e s t a d o d e r e l a t i v o b i e n e s t a r est i n t e r r u m p i d o p e r i d i c a -
t r i b u c i n m u n d i a l o si la m i s m a m u t a c i n ha a r r a n c a d o i n d e p e n d i e n t e -
m e n t e por u n a c r i s i s q u e p u e d e tener u n c o m i e n z o s b i t o y o c a s i o -
m e n t e en varias p o b l a c i o n e s y l u e g o ha sido o b j e t o de s e l e c c i n ,
n a l m e n t e u n a e v o l u c i n f a t a l . E l r e c o n o c i m i e n t o precoz, y l a e v a l u a -
p r e s u m i b l e m e n t e a travs de un e f e c t o p r o t e c t o r frente a la m a l a r i a . La
c i n c l n i c a p o s t e r i o r d e las c r i s i s f a l c i f o r m e s e s t n a m p l i a m e n t e
c a p a c i d a d para d e t e c t a r m u t a c i o n e s e n p o r c i o n e s n o transcritas d e
facilitadas por la f a m i l i a r i d a d con el estado del paciente.
A D N adyacente al gen de la globina B (vase C a p . 9) ha proporciona-
S e d a n varios t i p o s d e c r i s i s , y stas p u e d e n c l a s i f i c a r s e c o m o s i -
d o ahora v i s i n e n este p r o b l e m a . T a l e s m u t a c i o n e s estn t a n c e r c a del
g u e : c r i s i s v a s o o c l u s i v a s ( d o l o r o s a s ) . c r i s i s a p l s i c a . crisis d e secues-
gen de la g l o b i n a B q u e la p r o b a b i l i d a d de un e n t r e c r u z a m i e n t o ( v a s e
tro y c r i s i s h e m o l t i c a .
C a p . 9 ) e s casi i n e x i s t e n t e . A s . l a r e l a c i n d e las dos m u t a c i o n e s u n a
Crisis vasooclusiva.
L a c r i s i s v a s o o c l u s i v a es l a m s f r e c u e n t e ,
respecto de la otra persistir a travs de c i e n t o s de g e n e r a c i o n e s , per-
y e s l a c l a v e del p a c i e n t e c o n e n f e r m e d a d por c l u l a s f a l c i f o r m e s " .
m i t i e n d o a u n o trazar m o v i m i e n t o s d e p o b l a c i n . C u a n d o e l g r u p o d e
L a f r e c u e n c i a c o n l a q u e tales crisis o c u r r e n v a r a n d e casi d i a r i a m e n -
genes de la g l o b i n a B se d i g i e r e c o n e n d o n u c l e a s a s de r e s t r i c c i n , se
te a m e n o s de u n a v e z al a o . L a s crisis v a s o o c l u s i v a s r e s u l t a n de i n -
e n c u e n t r a n c i n c o patrones distintos e n a s o c i a c i n c o n l a m u t a c i n f a l -
t e r a c c i o n e s c o m p l e j a s e n t r e e l e n d o t e l i o . los f a c t o r e s p l a s m t i c o s , los
e i f o r m e . C u a t r o de stos o c u r r e n en f r i c a y se han d e s i g n a d o los tipos

3
l e u c o c i t o s y los g l b u l o s r o j o s rgidos, f a l c i f o r m e s . q u e c o n d u c e n a la
S e n e g a l . B e n i n . B a n t u y C a m e r n " " . E l o t r o h a p l o t i p o e s t p i c o del
o b s t r u c c i n d e los vasos s a n g u n e o s ( v a s e " F l u j o d e sangre e n l a m i -
subcontinentc i n d i o " " . Estos h a l l a z g o s sugieren q u e l a m u t a c i n f a l e i -
c r o v a s c u l a t u r a " . a n t e r i o r m e n t e ) . L a h i p o x i a tisular o c u r r e y f i n a l m e n -
f o r m e n a c i i n d e p e n d i e n t e m e n t e a l m e n o s c i n c o veces.
te c o n d u c e a m u e r t e t i s u l a r y d o l o r l o c a l i z a d o . Es i m p o r t a n t e d i s t i n -
La hemoglobina D
moglobina
D,
. ahora reconocida c o m o idntica a la he-
teniendo ambas
M A n g c l c o
la estructura
CX.pV
21
G l u
, 0 l n
g u i r el d o l o r de las crisis v a s o o c l u s i v a s del d o l o r c a u s a d o por o t r o s , a

veces m s t r a t a b l e s , t r a s t o r n o s . L a a p e n d i c i t i s d e b e c o n s i d e r a r s e a v e -
t a m b i n interacciona con la h e m o g l o b i n a S en la f o r m a c i n de agre-
ces, pero es importante que se haya sugerido que la incidencia de
gados en la c o n f o r m a c i n desoxi. La e n f e r m e d a d de la h e m o g l o b i n a
apendicitis es m e n o r en pacientes con enfermedades de clulas falci-
enfermedad d e clulas falciformes relativamen-
f o r m e s q u e e n l a p o b l a c i n g e n e r a l " ' . L a f i e b r e est presente c o n f r e -
t e g r a v e " * . Esta h e m o g l o b i n a s e e n c u e n t r a e n f r e c u e n c i a s d e a p r o x i -
c u e n c i a , i n c l u s o e n ausencia d e i n f e c c i n d e m o s t r a b l e . L a crisis d e c -
m a d a m e n t e el i9< en el n o r o e s t e de la I n d i a ; sin e m b a r g o , es r e l a t i v a -
lulas f a l c i f o r m e s es. e n m a y o r m e d i d a , u n d i a g n s t i c o d e e x c l u s i n " .
m e n t e rara e n p o b l a c i o n e s d e o r i g e n a f r i c a n o , y l a e n f e r m e d a d d e l a
L a s crisis v a s o o c l u s i v a s p u e d e n a f e c t a r a c u a l q u i e r t e j i d o , p e r o el d o -
DpunjjM ngel,-.
es
lor se da e s p e c i a l m e n t e en huesos, t r a x y a b d o m e n . L o s infartos en el
h e m o g l o b i n a SD es por lo tanto m u y infrecuente.

A u n q u e nos r e f e r i m o s a l a a n e m i a d e c l u l a s f a l c i f o r m e s c o m o e l
p r o t o t i p o d e las e n f e r m e d a d e s d e c l u l a s f a l c i f o r m e s . e n l a p o b l a c i n
a f r i c a n a a m e r i c a n a slo a l r e d e d o r d e l a m i t a d d e los p a c i e n t e s c o n e n fermedades de clulas falciformes tienen anemia de clulas falcifor-
b a z o , q u e p u e d e n ser causa d e d o l o r a b d o m i n a l , son t a n frecuentes e n

la a n e m i a de c l u l a s f a l c i f o r m e s q u e tras la e d a d de 6 a 8 el b a z o g e 1
neralmente se vuelve m u y pequeo debido a la c i c a t r i z a c i n " (auto5
esplenectoma). La mionecrosis es inusual pero se ha d o c u m e n t a d o " .
m e s ( e n f e r m e d a d S S h o m o c i g o t a ) . E l h e c h o e s i m p o r t a n t e desde e l
E l i n f a r t o d e los vasos c e r e b r a l e s , q u e c o n d u c e n a l a c c i d e n t e is-
p u n t o d e v i s t a del c o n s e j o g e n t i c o : a l r e d e d o r d e l a m i t a d d e t o d o s
q u m i c o cerebral, es el tipo ms grave de c o m p l i c a c i n vasooclusiva
los n i o s c o n e n f e r m e d a d d e c l u l a s f a l c i f o r m e s a p a r e c e n d e e n l a c e s
( v a s e " O t r a s m a n i f e s t a c i o n e s c l n i c a s d e l sistema n e r v i o s o c e n t r a l " ,
e n los q u e s l o u n o d e los padres p o r t a e l g e n f a l e i f o r m e . M s a n ,
ms adelante)'"'.
c o m o los n d i c e s d e m o r t a l i d a d t e m p r a n a son p r o b a b l e m e n t e m s a l -
Crisis aplsica.
L a s c r i s i s a p l s i c a s en l a e n f e r m e d a d d e c l u -
tos e n l a a n e m i a d e c l u l a s f a l c i f o r m e s q u e e n las otras e n f e r m e d a d e s
las f a l c i f o r m e s son de l i p o p a r e c i d o a las de p a c i e n t e s c o n o t r o s tras-
de clulas falciformes. una proporcin incluso ms pequea de a d u l -
t o r n o s h e m o l t i c o s . e n los q u e e l r e c u e n t o d e r e t i c u l o c i t o s cae a n i v e -
tos c o n estas e n f e r m e d a d e s d e c l u l a s f a l c i f o r m e s son r e a l m e n t e h o -
les
mocigotos para la h e m o g l o b i n a S.
d i s m i n u i d o drsticamente. La depresin de la eritropoyesis se asocia
bajos,
indicando
que
la
produccin
de
glbulos
rojos
ha
generalmente con infecciones. Las infecciones con la cepa B 1 9 de
Parvovirus
Modelos animales
No se han descrito modelos a n i m a l e s con aparicin natural de enferm e d a d de clulas falciformes. A l g u n o s ciervos tienen glbulos rojos
q u e sufren f a l c i f o r m a c i n c u a n d o s e o x i g e n a n " " ' , p e r o n o b a j o c o n d i ciones fisiolgicas de pH y P O . . Las clulas de pacientes con a n e m i a
1
de c l u l a s f a l c i f o r m e s se h a n i n f u n d i d o en r a t a s " ' , y este s i s t e m a de

m o d e l o s e h a u t i l i z a d o p a r a e s t u d i a r e l e l e c t o d e varios a g e n t e s t e r a p u t i c o s . S i n e m b a r g o , este a b o r d a j e est l i m i t a d o p o r e l c o r t o t i e m p o q u e las c l u l a s s o b r e v i v e n e n l a c i r c u l a c i n d e e s p e c i e s h e t e r l o gas. E l d e s a r r o l l o d e t e c n o l o g a s t r a n s g n i c a s ( v a s e C a p . 9 ) h a h e c h o
crisis" "
sa
1 2 0
p a r e c e n ser hasta a h o r a la m s i m p o r t a n t e c a u s a d e tales

y p u e d e i r a c o m p a a d a s por necrosis m e d u l a r e x t e n -
' ' . D e b i d o a la corta duracin de la v i d a del g l b u l o rojo en la
e n f e r m e d a d f a l e i f o r m e . incluso en el estado estable, una depresin

temporal de la actividad medular puede causar una cada catastrfica
e n e l n i v e l d e h e m o g l o b i n a , m a n i f e s t a d a c o m o u n a crisis a p l s i c a . E l
fallo en la produccin m e d u l a r puede t a m b i n provenir de una deficiencia de cido flico, especialmente durante el e m b a r a z o avanzado,
y esto p u e d e a veces d e s i g n a r s e c o m o
Crisis de secuestro.
crisis megaloblstica.
L a crisis d e secuestro se Observa p a r t i c u l a r -
p o s i b l e p r o d u c i r ratones c u y o s g l b u l o s r o j o s p o r t a n u n p o r c e n t a j e a l -
m e n t e en bebs y nios p e q u e o s
to de hemoglobina faleiforme'"*. Principalmente, mediante la c o m b i -
c s p l e n o m e g a l i a . p a r t i c u l a r m e n t e e n a q u l l o s c o n e n f e r m e d a d por h e -
n a c i n d e l t r a n s g e n d e g l o b i n a B f a l e i f o r m e y genes h u m a n o s d e g l o -
m o g l o b i n a SC o t a l a s e m i a B f a l e i f o r m e " . Se caracteriza por el s b i -
bina a con
roturas de genes de g l o b i n a m u r i n a ' "
122
, a u n q u e p u e d e darse en a d u l i o s c o n
1 2
2 4
o mutaciones
to a l m a c e n a m i e n t o m a s i v o de g l b u l o s rojos, e s p e c i a l m e n t e en el b a z o .
l a l a s m i c a s " . s e h a n p r o d u c i d o ratones q u e t i e n e n m u c h o s d e los a s -
P u e d e n d e s a r r o l l a r s e r p i d a m e n t e shock h i p o v o l m i c o y f a l l o c a r d i o -
pectos d e l a e n f e r m e d a d f a l e i f o r m e h u m a n a .
v a s c u l a r ' . S e c o n s i d e r a c o m o m a y o r una crisis d e secuestro a g u d a
22
C A P T U L O 47
5 8 7
Figura 47-4. Daclililis de clulas falciformes (sndrome mano-pie). Aprecese la inflamacin de la mano derecha que afecta al dedo pulgar y primer y segundo dedos.
(Dfggs* , con permiso).
4
aqulla en la que el nivel de hemoglobina es menor ele 6 g/dl y ha cado

ms de 3 g/dl cuando se compara con el valor basal: una crisis de secuestro aguda menor es aqulla en la que el nivel de hemoglobina es
mayor de 6 g/dl -' . En un estudio de nios con enfermedad falciforme
nacidos en Los ngeles en los aos 60 y 70. tales crisis eran responsables del 10% al 15% de las muertes en los primeros 10 aos de vida ".
Crisis hemolilica. La duracin de la v ida del glbulo rojo est
acortada en todas las variedades de enfermedad de clulas falciformes.
Puede sbitamente estar an ms reducida, probablemente por una serie de razones. Esta velocidad aumentada de hemolisis se designa como crisis hemolilica. El aumento resultante de ictericia se asocia con
una cada en la hemoglobina y un recuento elevado de reticulocitos.
Estas crisis son muy raras: en la mayora de los casos los cambios considerados como debidos a hemolisis aumentada representan alguna otra
complicacin de la enfermedad de clulas falciformes ''. Se ha sugerido que la deficiencia concurrente de G-6-PD puede ser un factor que
lleve a la crisis hemolilica". pero parece improbable que ste sea realmente el caso, ya que la poblacin de glbulos rojos jvenes de pacientes con enfermedad de clulas falciformes tiene actividad normal o
casi normal de G-6-PD incluso cuando est hay deficiencia de G-6-PD.
1
Figura 47-5. Osteomielitis por
Salmonete typhimurium en un paciente con enferme55
dad por hemoglobina SC. (River y cois.' , con permiso).
12
L'n aumento en el nivel de ictericia no es necesariamente una indicacin de hemolisis aumentada (vase "Otras manifestaciones clnicas,
hgado", ms adelante). Otras causas de ictericia, como hepatitis, cirrosis y clculos biliares, pueden ser descartadas. Los pacientes con una
anemia hemolilica crnica son especialmente propensos a formar clculos de bilirrubina. que pueden causar obstruccin biliar extraheptica.
Otras manifestaciones clnicas
Crecimiento. Los nios pequeos con anemia de clulas falciformes tienden a ser ms bajos de lo n o r m a l L a pubertad est retrasada, pero se da un considerable crecimiento en la adolescencia
tarda, por lo que los adultos con anemia de clulas falciformes son al
menos tan altos como lo normal .
Alteraciones seas. La anemia hemoltica crnica con hiperplasia eritroide producir un ensanchamiento de los espacios medulares, adelgazamiento de las corticales y escasez del patrn trabecular . Aunque estos cambios se reconocen en el crneo, generalmente
no estn tan marcados como la apariencia tpica en "pelo en cepillo"
caracterstica del paciente con talasemia (J mayor (vase Cap. 48).
Los cuerpos vertebrales pueden mostrar biconcavidades de las superficies superior e inferior (columna con forma de pescado). La presin
desde el ncleo pulposo al rea de infarto seo puede provocar depresiones de tipo escaln (como si una moneda hubiera sido comprimida en el cuerpo vertebral). Este cuadro radiolgico es altamente sugestivo de enfermedad de clulas falciformes.
1 2 7
128
1211
La crisis con dolor seo puede ir seguida por la aparicin de reaccin peristica. y pueden observarse reas irregulares de osteoscle-
Figura 47-6. Necrosis papilar renal en un paciente con rasgo de clulas falciformes.
Aprecense las pequeas cavidades medulares en tres clices superiores del nn izquierdo (flechas). (Harrow y cois.' , con permiso).
56
588
SECCIN V
ERITROCITOS
rosis. r e p r e s e n t a n d o reas d e i n f a r t o s e o . L a s g a m m a g r a f a s seas

con
T e n o son d e a y u d a e n d e l i m i t a r reas a l i v i a d a s por crisis rjo-
lorosas"". Sin embargo, la imagen por resonancia magntica parece

1
ms p r o m e t e d o r a " " " .

La dactilitis de clulas f a l c i f o r m e s se debe probablemente a una
n e c r o s i s a v a s a l l a r l i m i t a d a d e l a m d u l a . C a s i l a m i t a d d e los n i o s
c o n a n e m i a d e c l u l a s f a l c i f o r m e s s u f r e n este trastorno d o l o r o s o , m a n i f e s t a n d o i n f l a m a c i n d e las s u p e r f i c i e s d o r s a l e s d e las m a n o s y / o
pies ( F i g . 4 7 - 4 ) . L a d a c t i l i t i s s e d a casi s i e m p r e e n los p r i m e r o s 4
4
a o s d e v i d a , c o n u n p i c o d e i n c i d e n c i a a l r e d e d o r del p r i m e r a o " ,
bl fro ambiental se considera un factor precipitante importante.
La necrosis de la cabeza del f m u r es frecuente posteriormente
e n l a v i d a d e b i d o a l i n f a r t o d e l a a r t e r i a n u t r i e n t e ; p u e d e ser r e s p o n sable d e d o l o r s e v e r o y a l t e r a c i o n e s g r a v e s d e l a m a r c h a . L a o s i e o n e c r o s i s d e l a c a b e z a d e l h m e r o s e d a e n a l r e d e d o r d e l 5 % d e los
pacientes con enfermedad de clulas falciformes. A u n q u e la incid e n c i a e n varios g e n o t i p o s e s l a m i s m a , e l c o m i e n z o t i e n d e a ser m s
temprano en aqullos con genotipo SS. ms tardo en aqullos con
talascmia p con clulas falciformes e i n t e r m e d i o en aqullos c o n e n -
Figura 47-7. Conjuntiva bulbar inferior en un paciente con anemia de clulas falciformes, mostrando muchas segmentaciones. (Patn' ', con permiso).
5
fermedad S C ' ' " * . La artritis condroltica tambin se ha observa7
d o " . L a s m a n i f e s t a c i o n e s seas d e l a e n f e r m e d a d d e c l u l a s f a l c i f o r m e s p u e d e ser m u y
parecida a la o s t e o m i e l i t i s o la artritis. La
Hgado.
L a i c t e r i c i a y l a h c p a i o m e g a l i a son f r e c u e n t e s e n la
e c o g r a f a p u e d e ser t i l e n l a d i s t i n c i n e n t r e i n f a r t o c i n f e c c i n " " .
a n e m i a d e c l u l a s f a l c i f o r m e s ' . E l h g a d o p u e d e estar a g r a n d a d o : a
La presencia de m d u l a necrtica puede favorecer el desarrollo de i n -
v e c e s s e e x t i e n d e hasta l a cresta i l a c a , p a r t i c u l a r m e n t e e n n i o s p e -
5 8
y Salmonella"
queos y tambin en la edad m e d i a , m o m e n t o en el cual puede haber
( F i g . 4 7 - 5 ) . L a m d u l a necrtica t a m b i n p u e d e e m b o l i z a r e l p u l m n ,
e v i d e n c i a de disfuncin heptica. El pequeo n m e r o de clulas falci-
feccin,
especialmente
con
at
Siaphylococcus mmis
f o r m e s e n c o n t r a d a s en la vena h e p t i c a tras el paso a travs d e l h g a -
L a m d u l a renal es u n rea p a r t i c u l a r -
d o sugiere q u e las c l u l a s m s susceptibles d e f a l e i f o r m a r estn a t r a -
p r o d u c i e n d o el " s n d r o m e torcico", o en algunos casos, muerte s b i t a
Sistema genitourinario.
141
. Su
padas p o r su r i g i d e z y l a g o c i t a d a s por los f a g o c i t o s d u r a n t e su paso a
ambiente peculiar, caracterizado por anoxia. hiperosmolaridad y bajo
travs d e los s i n u s o i d e s h e p t i c o s , d o n d e e l c o n t e n i d o d e o x g e n o d e
m e n t e susceptible al d a o en la e n f e r m e d a d de clulas f a l c i f o r m e s
142
pH predispone a la f a l c i f o r m a c i n . De h e c h o , el r i o n es a l t a m e n t e sus-
la s a n g r e es e x t r e m a d a m e n t e b a j o . F.l h g a d o p u e d e t r a n s i t o r i a m e n t e
c e p t i b l e a los efectos de los f e n m e n o s de f a l c i f o r m a c i n y es el n i c o
a u m e n t a r e n t a m a o d u r a n t e u n a c r i s i s d o l o r o s a ' ' . L a colestasis intra-
15
r g a n o h a b i t u a l m e n t e a f e c t a d o e n e l rasgo d e c l u l a s f a l c i f o r m e g e n e -
hepatics c o n clulas falciformes es una c o m p l i c a c i n rara, catastrfi-
r a l m e n t e b e n i g n o . L a c a p a c i d a d para l a c o n c e n t r a c i n d e o r i n a est per-
c a . C a r a c t e r i z a d a por u n s b i t o c o m i e n z o d e d o l o r e n e l c u a d r a n t e su-
d i d a e n los pacientes con rasgo d e c l u l a s f a l c i f o r m e s . as c o m o e n
p e r i o r d e r e c h o , l a h e p a t o m e g a l i a p r o g r e s i v a , y u n n i v e l srico d e
14
aqullos con e n f e r m e d a d d e clulas f a l c i f o r m e s ' . L o s infartos t a m b i n
b i l i r r u b i n a q u e p u e d e e l e v a r s e hasta b i e n pasados los 1 . 7 0 0 p M ( 1 0 0
pueden ocurrir, c o n necrosis papilar renal ( F i g . 4 7 - 6 ) tanto e n pacientes
m g / d l ) . su e v o l u c i n es g e n e r a l m e n t e f a t a l , a u n q u e la r e c u p e r a c i n se
c o n e n f e r m e d a d S S c o m o e n p a c i e n t e s con rasgo d e c l u l a s f a l c i f o r -
h a p u b l i c a d o tras e x a n g u i n o t r a n s f u s i n " " . E n l a e n f e r m e d a d d e c l u -
. A p r o x i m a d a m e n t e e l 5 0 % d e los pacientes c o n a n e m i a d e c l u -
las f a l c i f o r m e s . l a e x c r e c i n d e u r o b i l i n g e n o e s g e n e r a l m e n t e m a y o r
las f a l c i f o r m e s t i e n e n los rones a g r a n d a d o s , segn la e x p l o r a c i n ra-
d e l a n o r m a l . D e l 5 0 % a l 7 0 % d e los p a c i e n t e s a d u l t o s p u e d e n tener
mes
1 4 4
d i o l g i c a , y son frecuentes las a l t e r a c i o n e s c a b d a l e s de varios t i p o s ' .
c l c u l o s b i l i a r e s de b i l i r r u b i n a " ' . y los c l c u l o s b i l i a r e s t a m b i n se
F.l f a l l o renal es una c o m p l i c a c i n tarda de la e n f e r m e d a d de c l u l a s
han e n c o n t r a d o e n nios tan p e q u e o s c o m o d e 6 a o s d e e d a d
45
f a l c i f o r m e s " . En un estudio se o b s e r v una i n c i d e n c i a a u m e n t a d a de
1 6 2
. Los
pacientes que han recibido transfusiones pueden desarrollar hepati-
tis q u e a v e c e s s e c o n f u n d e c o n u n a crisis h e m o l t i c a . M i e n t r a s q u e
E l p r i a p i s m o e s una c o m p l i c a c i n g r a v e d e l a e n f e r m e d a d d e c -
c i f o r m e s m a n i f i e s t a n d i s f u n c i n h e p t i c a " ' , l a causa e s m u l t i f a c t o -
c a r c i n o m a renal e n pacientes c o n e n f e r m e d a d d e c l u l a s f a l c i f o r m e s
147
a l r e d e d o r de un tercio de los pacientes c o n e n f e r m e d a d de c l u l a s f a l lulas f a l c i f o r m e s
1 4 8
5 0
' . Es ms frecuente en pacientes con el genotipo
rial' "
6 1
''
6 5
. E l exceso d e depsito d e h i e r r o e s f r e c u e n t e , p e r o l a h e m o -
S S q u e e n otros g e n o t i p o s d e e n f e r m e d a d f a l c i f o r m e . C o n f r e c u e n c i a
c r o m a t o s i s f r a n c a slo s e e n c u e n t r a o c a s i o n a l m e n t e ' ' . A l g u n o s
provoca i m p o t e n c i a permanente en adultos. L o s varones prcpuberales
pacientes con ictericia crnica que parece desproporcionada c o n el
t i e n e n e p i s o d i o s m s cortos y u n b u e n p r o n s t i c o p a r a l a f u t u r a f u n -
g r a d o d e h e m o l i s i s p u e d e n h a b e r h e r e d a d o una m u t a c i n f r e c u e n t e e n
cin erctil.
e l p r o m o t o r d e l g e n d e l a U D P g l u c u r o n o s i l i r a n s f e r a s a q u e s e sabe
Los genitales infradesarrollados y el hipogonadismo pueden o c u rrir, y se ha s u g e r i d o , p e r o no se ha p r o b a d o , q u e e s t o p o d r a d e b e r s e

a deficiencia de c i n c
Bazo.
1 5 1 1 5 2
6 4
6 8
causa l a e n f e r m e d a d d e G i l b e r t y a u m e n t a l a i c t e r i c i a e n c o n t r a d a e n
M
pacientes con talasemia y deficiencia de G - 6 - P D ' - " .
L a e s p l e n o m e g a l i a es p r o m i n e n t e e n l a p r i m e r a i n f a n c i a ,
1 5
p e r o l a f u n c i n e s p l n i c a est a l t e r a d a ' y . p r e s u m i b l e m e n t e c o m o
Sistema eardiopulmonar.
E l c o r a z n es f r e c u e n t e m e n t e e l l u -
g a r d e a l g u n o s d e los h a l l a z g o s f s i c o s m s p r o m i n e n t e s e n l a e n f e r 1
. Las
m e d a d d e c l u l a s f a l c i f o r m e s ' " . D u r a n t e las c r i s i s , l a t a q u i c a r d i a p a -
infecciones del r e m a n e n t e csplnico por s m i s m o , a veces c o n for-
t e n t e p u e d e o c u r r i r d e b i d o a la c o m b i n a c i n de f i e b r e y a n e m i a . F.I
resultado la incidencia de infecciones baeterimicas. es a l t a
1 5 4
"*. E n a d u l t o s e n E s t a d o s
p r e c o r d i o d e m u e s t r a la s o b r e a c t i v i d a d s i m i l a r a la o b s e r v a d a c o n h i -
U n i d o s la e s p l e n o m e g a l i a es infrecuente debido a la fibrosis e s p l n i -
pertiroidismo marcado. El punto de m x i m o impulso es generalmen-
m a c i n d e absceso, s e han d o c u m e n t a d o
1 5 5
c a . L o s i n f a r t o s r e p e t i d o s del b a z o c o n d u c e n a f i b r o s i s . c a l c i f i c a c i o -
te de n a t u r a l e z a p o d e r o s a y m a r t i l l a m e , y el c o r a z n est c o n f r e -
nes y a u t o c s p l e n e c i o m a . S i n e m b a r g o , e n los p a c i e n t e s d e E E . U U .
c u e n c i a a g r a n d a d o l a n o h a c i a l a i z q u i e r d a c o m o hacia l a d e r e c h a . S e
con e n f e r m e d a d e s de clulas f a l c i f o r m e s distintas a la e n f e r m e d a d
e s c u c h a n c o n f r e c u e n c i a soplos sistlieos y d i a s t l i c o s .
S S . es d e c i r , la t a l a s e m i a c o n c l u l a s f a l c i f o r m e s o la e n f e r m e d a d d-
L a p r e s i n s a n g u n e a d e los p a c i e n t e s c o n a n e m i a d e c l u l a s f a l -
l a h e m o g l o b i n a S C . l a e s p l e n o m e g a l i a f r e c u e n t e m e n t e persiste e n l a
ciformes. y en menor grado con enfermedad S C . es significativamen-
vida adulta. En f r i c a , probablemente c o m o resultado de la infeccin
t e m s b a j a q u e las n o r m a l e s p u b l i c a d a s por e d a d , r a z a y s e x o , u n a d i -
c o n o r g a n i s m o s tales c o m o
Plasmodium.
l a e s p l e n o m e g a l i a se o b s e r -
v a e n c a s i u n a c u a r t a p a r l e d e los p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d S S
1 5 7
7 2
ferencia que aumenta con la e d a d ' . El accidente isqumico cerebral

s e a s o c i c o n p r e s i o n e s sistlicas m s a l i a s , p e r o n o d i a s t l i c a s .
C A P T U L O 47
Los infartos pulmonares son frecuentes en personas con enfermedad de clulas falciformes. y pueden conducir a episodios repetidos de
dolor torcico, disnea no explicada "neumona atpica". Una combinacin de fiebre, dolor torcico, elevacin en el recuento de leucocitos
y aparicin de un infiltrado pulmonar en pacientes con enfermedades
falciformes se conoce como el sndrome /ortico agudo . Se ha observado que la edad ejerce un marcado electo sobre el cuadro clnico
del sndrome torcico agudo. En nios, el sndrome torcico agudo es
ms leve y ms probablemente debido a infeccin, mientras que en
adultos es ms probable que sea grave y se asocie con dolor y un ndice de mortalidad ms elevado. Los hallazgos clnicos y radiolgicos
observados en estos pacientes no ayudan a diferenciar infarto pulmonar de infeccin pulmonar, pero el CT de corte fino puede ser ms
til ' . Los infartos costales se observan frecuentemente en la gammagrafa sea, y se ha sugerido que pueden jugar un papel en la patognesis del sndrome torcico agudo . Se reconoce que este trastorno es
multifactorial. siendo la infeccin, infarto y embolismo graso pulmonar todos los factores que pueden tener un papel .
173
17 1
173
176
La combinacin de velocidad de flujo elevado y oclusiones vasculares pulmonares pueden provocar una presin pulmonar aumentada y finalmente corpulmonale"'. El embolismo graso medular sistmico se ha
asociado con hipertensin pulmonar . Sin embargo, se ha sugerido que
los pacientes con episodios recurrentes del sndrome torcico agudo no
son particularmente propensos a desarrollar hipertensin pulmonar"*.
Ojo. La obstruccin de vasos retianos va seguida de neovascularizacin con aneurismas arteriovenosos. stos pueden finalmente provocar hemorragia, cicatrizacin, desprendimiento de retina y ceguera'*".
Estos cambios ocurren en la periferia y pueden inicialmente ser difciles
de visualizar a travs del oflalmoseopio. incluso con una pupila totalmente dilatada. En la primera etapa de la enfermedad retiniana. la visin
no est por tanto alterada. Los cambios retianos, denominados colectivamente "retinopata faleiforme". se han dividido en los grupos no prolifcrativo y proliferalivo. Los cambios no proliferalivos incluyen las
llamadas hemorragias en "parches de salmn", las manchas iridiscentes y las quemaduras solares negras. El ltimo trmino se utiliza para
describir lesiones de la retina perifrica: conforme la retina se vuelve
isqumica, el crecimiento neovascular comienza en anastomosis arteriovenosas anmalas provocadas por las oclusiones vasculares. Estos
crecimientos vasculares se extienden hacia la periferia. Como estas
frondas vasculares anormales semejan al invertebrado marino (jorgonia flabelltim. las lesiones se denominan "abanicos de mar".
78
El examen de la conjuntiva puede revelar mltiples segmentos capilares cortos con forma de coma que con frecuencia aparecen aislados
de la red vascular porque las luces aferentes y eferentes estn vacas.
Estas localizaciones transitorias de eritrocitos intravasculares amontonados firmemente se encuentran en la conjuntiva bulbar. debajo de los
prpados (Fig. 47-7). Ocasionalmente, desaparecen durante el curso de
una exploracin larga debido al calor de la luz. La prdida de visin es
ms frecuente en la enfermedad SC. y se debe principalmente a hemorragia vitrea, secundaria a sangrado desde las reas neovascularizadas.
El sndrome de compresin orbitaria, que consiste en fiebre, cefalea,
inflamacin orbitaria y disfuncin del nervio ptico, se ha documentado en una serie de personas con enfermedad de clulas falciformes '.
La causa ms frecuente parecen ser los infartos medulares orbitarios.
Sistema nervioso central. Los accidentes cerebrovaseulares son
una de las complicaciones ms devastadoras de la enfermedad de clulas falciformes. Aunque se pens inicialmente que se debe a la obstruccin de los pequeos vasos sanguneos, parece ahora que se debe a lesiones de los grandes vasos, particularmente de la cartida interna y de
las arterias cerebrales media y anterior" Incluso los nios sin historia de accidente eerebrov aseular pueden mostrar evidencia de infarto en
la K M ' . Se ha encontrado que la frecuencia de accidentes cerebrovaseulares es del 4.01% y la incidencia del 0.61 por 100 pacientes-ao en
los pacientes con anemia de clulas falciformes (SS). pero los accidentes cardiovasculares se dan con frecuencias algo menores en todos los
genotipos comunes ""''. El accidente cerebrovascular se ha publicado
incluso en ms de una docena de nios y adultos con rasgo faleiforme.
18
18
18
589
pero la relacin causa-efecto debe considerarse no probada """'. La incidencia de accidentes cerebrovaseulares tipo infurto es menor en los pacientes con anemia de clulas faleiforme de 20 a 29 aos de edad, y mayor en nios y pacientes mayores. Por otro lado, la incidencia de
accidente hemorragia) en pacientes SS es mayor entre los pacientes entre 20 y 29 aos. El ndice de mortalidad fue del 26% en las 2 semanas
tras el accidente hemorrgico. No se produjeron muertes tras el accidente isqumico"" . La incidencia de accidente entre pacientes con enfermedad de hemoglobina SC es significativamente menor, aproximadamente del 2 % " ' . La medida de la velocidad del flujo sanguneo
cerebral por la ecografa Doppler transcrancal tiene cierto valor predietivo con respecto a la probabilidad de desarrollar un accidente "''. En la
mayora de los pacientes el accidente ocurre sin ningn aviso, pero en
alrededor de un cuarto de los casos el accidente ocurre en el contexto de
alguna otra complicacin, como una crisis dolorosa. priapismo'"' o una
crisis aplsica"". Los factores de riesgo incluyen hemoglobina estable
baja, accidentes isqumicos transitorios previos, aparicin de priapisiw.wi y
| j | niveles plasmticos de homocistena ''-'. Los
estudios preliminares sugieren que la herencia de la mutacin Leiden dla protrombina y la mutacin 677C T en la metilentetrahidrol'olalo
reductasa (MTHFR) no son factores principales en el desarrollo de los
accidentes '"- . La recurrencia de los accidentes es un aspecto importante de esta complicacin: al menos el 67% de los pacientes que tienen
un accidente sufrirn al menos uno ms si no son tratados. Tales episodios son particularmente frecuentes en los primeros 36 meses despus
de un accidente' .
4
8 6
u u m e n
m o
l ) s
85
Se han descrito muchos otros sntomas neurolgicos. incluyendo

somnolencia, coma, convulsiones, cefalea, ceguera temporal o permanente, parlisis de pares craneales y parestesias de las extremidades' ' . Los aneurismas cerebrales mltiples parecen ser ms frecuentes en pacientes con enfermedad de clulas falciformes''*
Cceras en las piernas. Aunque se encuentran en pacientes con
otros tipos de enfermedad hemoltica. las lceras alrededor de los tobillos son un aspecto particularmente frecuente de la enfermedad de clulas falciformes''' '**. Son infrecuentes en el nio ms pequeo, y la estasis claramente est relacionada con su formacin. Generalmente
comienzan como una pequea brecha en la piel o como un rea parecida a una ampolla que se resquebraja y se extiende rpidamente para formar una lcera insidiosa, dolorosa. Normalmente las lceras se infectan,
y la base se cubre con una capa amarilla, purulenta. Pueden extenderse
a suficiente profundidad como para exponer el msculo. Una vez formadas, las lceras en las piernas no cicatrizan espontneamente, y se
vuelven una fuente principal de morbilidad para los pacientes afectados.
1 5
Infecciones. Los pacientes con enfermedad de clulas falciformes

son particularmente propensos a desarrollar infecciones, y sta puede
ser la principal razn ms frecuente para la hospitalizacin "". Debido a
la asplenia funcional, la funcin fagoctica alterada"" y un defecto en la
activacin de la va alternativa del complemento, las infecciones pueden
ser bastante peligrosas, particularmente ms en nios. El riesgo vara
significativamente de paciente a paciente, teniendo algunos pacientes
muy pocas infecciones. La neumona parece ser la infeccin ms frecuentemente encontrada y suele ser de origen neumoccico. particularmente en nios. Como se apreci arriba, la osteomielitis debida a
Staphylocoecus y a Salmonella tambin es relativamente frecuente'"'.
La babesiosis se ha publicado en un paciente "-', posiblemente como resultado de la funcin esplnica alterada.
7
Embarazo. El embarazo en la mujer con anemia de clulas falciformes se acompaa de una incidencia aumentada de pielonefritis. infarto pulmonar, neumona, sndrome torcico agudo, hemorragia anteparto, prematuridad y muerte fetal-"" . La anemia megaloblstica con
respuesta a cido Clico, especialmente en el embarazo tardo, tambin
ocurre con frecuencia aumentada. El peso al nacer de los nios de madres con anemia de clulas falciformes est por debajo del promedio " " \ y la prdida fetal es alta
. La causa de muerte neonatal es
oscura, pero a veces puede provenir de la vasooclusin de la placenta " :
:
los hallazgos posmoriem son los de la hipoxia intraparto . La mortali
dad materna en la enfermedad de clulas falciformes fue inicialmente
7
71
206707
7 1
590
SECCIN V
ERITROCITOS
Figura 47-9. Eritrocitos con forma abigarrada en el frotis de sangre de un paciente con
enfermedad por hemoglobina SC. A) "Clulas falciformes grasas". B) Eritrocilos
con forma de cuarto creciente con tres cristales de tono profundo (centro izquierda).
Dos masas de hemoglobina condensada abigarrada en un glbulo rojo (abajo derecha) C) Corpsculo rojo elongado con concentracin de hemoglobina en cada extremo y rea libre de hemoglobina central (centro). D) Glbulo rojo con dos estructuras
parecidas a cristales, paralelas, oscuras, de diferentes longitudes, terminando en una
punta de pirmide (centro). E) Eritrocito con masa elongada (abajo izquierda). Fi
Eritrocito con masas de hemoglobina densamente teida (arriba derecha). Glbulo rojo con un abombamiento redondeado, elongado. oscuro y una masa de hemoglobina
pequea triangular, que deja dos reas relativamente libres de hemoglobina (abap izquierda). (Diggs y Bell. con permiso).
156
Figura 47-8. Microscopa electrnica escareada de clulas SC individuales: 1) clulas multiplegadas: 2) clula uniplegada que recuerda pan de pita y ms probable lo
mismo como la "clula grasa" mostrada en la Fig. 47-9; 3) clula con tres hoyuelos,
tambin llamada una clula triangular. (Lawrence y cois.'-", con permiso).
ca de origen indirecto aumentada y reticulocitosis. y con frecuencia glbulos rojos nucleados circuanles. Como en cualquier anemia hemoltica. la produccin endgena de CO est aumentada " , y la haptoglobina ausente. Los eritrocitos falciformes son evidentes con frecuencia en
la inspeccin del frotis de sangre. Las clulas diana pueden estar presentes, panieularmente en la enfermedad de clulas falciformes-hemoglobina C y en la talasemia P con clulas falciformes. En la enfermedad
de clulas falciformes y hemoglobina C se observan a veces clulas plegadas (Figs. 47-8 y 47-9). El examen de los glbulos rojos mediante el
microscopio de contraste de fases inferencia] revela indentaciones de la
superficie, presumiblemente resultantes de la hipofuncin esplnica. en
aproximadamente el 20% de las clulas'". Una leucocitosis polimorfonuclear modesta con desviacin a la izquierda es frecuente incluso en el
estado estable "-" , y puede ser debida en pane a la redistribucin de
leucocitos desde el almacenamiento granuloctico marginal al circulante . No significa necesariamente una infeccin. La trombocitosis es
tambin frecuente, pero la evidencia de coagulacin inlravascular con
trombocitopenia se ha apreciado raramente durante las crisis .
22
prohibitivamente alta, con ndices que mediaban el 33%. pero es ahora

mucho menor, mediando alrededor del 1.5% en varias series " - ' .
I .os ndices de mortalidad ms altos todava se observan en algunas partes del mundo, sin embargo, con una mortalidad materna de hasta el
9.2% y una mortalidad pcrinatal de hasta el 19.5% " -' .
206
2I
2M
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2092 1
15
El nivel estable de hemoglobina en pacientes con anemia de clulas falciormes est generalmente entre 5 g y 11 g/dl. La anemia es normocrmica y normoctica a pesar del recuento reticulocitario elevado . En
comparacin con pacientes con recuentos retieulocilarios igualmente
aumentados, puede considerarse que los pacientes con enermedad SS
tienen una anemia "microctica". presumiblemente porque la mutacin
talcifonne altera la eficiencia de la produccin de hemoglobina. El rango de densidades de los glbulos rojos est aumentado en la anemia de
clulas falciformes ' . pero el MCHC celular medio es normal. En la enermedad SC. sin embargo, el MCHC medio est aumentado . Los niveles de eritropoyetina pueden reducirse en proporcin al grado de anemia ", pero tambin se ha publicado que son apropiados '. La anemia
se acompaa de signos de laboratorio de hemolisis, con bilirrubina sri216
2 :
217
21
21
221
222
224
La mdula muestra hiperplasia eritroide. Los niveles de inmunoglobulinas estn frecuentemente aumentados. Los niveles de IgA estn particularmente elevados en todas las formas de enfermedad de
clulas falciformes. Las elevaciones de niveles de IgG tambin se observan a veces, mientras que los niveles de lg.M parecen estar elevados particularmente en pacientes con talasemia con clulas falciformes y en individuos con otras combinaciones, como la enfermedad
C A P T U L O 47
225
de la hemoglobina S C . Un nmero disminuido de linfocilos T y

aumentado de linlcitos B se ha publicado en la sangre ''. La activacin de la ruta alternativa del complemento ha sido detectada en algunos pacientes ", y aparentemente es el resultado de la exposicin
de fosfatidilserina por los eritrocitos *. Esto puede ser responsable,
en parte, de la susceptibilidad aumentada a la infeccin.
Los niveles plasmticos de .ocotero! y cinc '" " son frecuentemente bajos, el ltimo posiblemente debido u /.incuria "' ". Los niveles sricos de lerritina son normales en las dos primeras dcadas de la
vida, pero tienden a elevarse en pacientes ms mayores, y se han encontrado tambin frecuentemente elevaciones moderadas en el contenido plasmtico de hierro "' . Los niveles altos de ferritina y el aumento
en la carga de hierro se dan en pacientes que reciben tratamiento transfusional crnico, y estos pacientes son tratados con frecuencia con dcsl'errioxamina " ~ '\ Sin embargo, aunque el desarrollo de hemneromatosis ha sido publicado"'*, esto parece ser una complicacin relativamente
infrecuente, incluso en pacientes extensamente transfundidos. La deficiencia franca de hierro no es rara, y la deficiencia evidente de hierro
con microcitosis se ha observado a veces en pacientes con anemia de
clulas falciformes ' . As. la presencia de microcitosis no necesariamente indica la presencia concurrente de talasemia.
22
22
22
229
591
206.000 dlares por muerte impedida en Alaska. El cribado es particularmente deseable si la madre tiene rasgo de clulas falciformes.
La biopsia de vellosidad eorinica ha sido utilizada extensamente
para obtener ADK fetal para diagnstico en el primer trimestre *. La
disponibilidad de tcnicas para la amplificacin del ADN genmico hace posible el diagnstico prenatal de la enfermedad de clulas falciformes basado en el ADN (vanse Caps. 9 y 46). Las secuencias mulante y
normal pueden diferenciarse con una endonucleasa de restriccin apropiada o por la utilizacin de sondas de oligonucletidos sintticos-' ".
24
422 J
216 237
Tratamiento
Una gua autorizada para el tratamiento de pacientes con enfermedades
de clulas falciformes se ha publicado con la ayuda del Instituto del
Corazn. Pulmn y Sangre de los Instituios Nacionales de la Salud ".
Medidas generales. Como todava no hay disponible ningn tratamiento especfico, plenamente satisfactorio, para los trastornos de clulas falciformes. los mdicos deben concentrar sus esfuerzos teraputicos en la direccin del cuidado mdico general continuo y efectivo y en
el apropiado tratamiento de las complicaciones conforme surjan ' . Se
ha sugerido el complemento de cido flico. pero hay pocas pruebas de
que sea beneficioso excepto en el embarazo y en pacientes con otros
trastornos que aumenten el requerimiento de folato. Las transfusiones
no suelen ser necesarias, excepto en circunstancias especiales tales como accidentes cerebrovaseulares. hallazgos anormales en el Doppler
transcraneal. lceras en las piernas o crisis dolorosas frecuentemente recurrentes o intratables *". La transfusin profilctica, como se esperaba,
disminuye la frecuencia de las crisis , pero requiere la administracin
de desferrioxamina para prevenir la sobrecarga de hierro, y somete a los
pacientes al riesgo de complicaciones de la transfusin como la aloinmunizaein * y la transmisin de infeccin. Un estudio aleatorio doble
ciego demostr que el tratamiento iransfusional conservador (dirigido a
mantener el nivel de hemoglobina por encima de los 10 g/dl) fue tan
efectivo en la prevencin de las complicaciones perioperatorias como el
tratamiento ms agresivo (dirigido a mantener el nivel de hemoglobina
S por debajo del 30%) y fue ms seguro * . Se ha publicado que los sntomas agudos neurolgicos ocurren tras exanguinotransfusin parcial,
pero no se ha establecido una relacin causa-efecto "'. La utilizacin de
neocitos (eritrocitos jvenes: vase Cap. 140) no est probablemente
justificada debido a la inconveniencia y alto coste.
2
247 248
249
DIAGNSTICO
El diagnstico depende de la documentacin de la presencia de hemoglobina faleiforme. preferiblemente por electroforesis . Se utilizan muchos medios diferentes y tampones para distinguir diferentes
hemoglobinas mulantes, pero varios sistemas relativamente simples
son suficientes para la diferenciacin de la mayora de las variantes .
Los mtodos rpidos menos fiables para la deteccin de hemoglobina
faleiforme incluyen la observacin de falciformacin de glbulos rojos que contienen hemoglobina faleiforme microscpicamente bajo
un porta mediante la suspensin de clulas en una gotita de una solucin al 2% de metabisulfito sdico " y pruebas de solubilidad. El ltimo depende de la baja solubilidad de la hemoglobina faleiforme reducida, la cual provoca el desarrollo de turbide/. bajo condiciones
apropiadas ". Sin embargo, estas pruebas no detectan hemoglobina C
o talasemia B. y no distinguen fiablemente entre el rasgo faleiforme y
la enfermedad faleiforme. por lo que son de valor limitado. Con el refinamiento \ automatizacin de tcnicas tambin ha sido posible detectar hemoglobina faleiforme adecuadamente y econmicamente
mediante cromatografa lquida de alta presin y mediante localizacin isoelctrica ". La utilizacin de la reaccin en cadena de la polimcrasa para delectar la mutacin faleiforme es el mtodo de eleccin para el diagnstico prenatal .
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238
24
242
Como no hay genes de cadenas polipeptdicas B normales, los pacientes con anemia de clulas falciformes o enfermedad de la hemoglobina SC no tienen hemoglobina adulta normal. En el heterocigoto
para el gen de la clula faleiforme y talasemia B" no se encuentra hemoglobina A. pero estn presentes pequeas cantidades de hemoglobina normal en el heterocigoto compuesto para los genes de clulas
falciformes y talasemia B'. La concentracin de hemoglobina fetal
est generalmente aumentada en la talasemia B con clulas falciformes. y est heterogneamente distribuida entre los glbulos rojos. La
cuantiticacin de la hemoglobina A. es til en la diferenciacin de la
anemia de clulas falciformes de la talasemia B" con clulas falciformes: los niveles de hemoglobina A tienden a estar incrementados en
la ltima condicin. Los estudios familiares son particularmente de
ayuda si la talasemia B con clulas falciformes va a ser diferenciada
claramente de la anemia de clulas falciformes.
;
La anemia de clulas falciformes puede diagnosticarse al nacer sometiendo a muestras de sangre del cordn a electroforesis '. Lo ideal
sera que todos los bebs de grupos tnicos con alta frecuencia del gen
de clulas falciformes fueran cribados al nacer, debido a una demostrada disminucin en la mortalidad de los nios muy pequeos cuando el
diagnstico se realiza . La relacin coste-eficacia del cribado depende de la composicin de la poblacin diana: se ha estimado que es de
24
244
166
La exposicin al fro y altas altitudes debera evitarse. El entrenamiento vocacional especial de los pacientes con anemia de clulas
falciformes hacia ocupaciones adecuadas es til. Es importante que
los pacientes vivan una vida normal en la medida de lo posible. Las
ocupaciones que no requieren trabajo manual pesado y en los que las
ausencias ocasionales del trabajo son prcticas pueden ser excelentes y
pueden hacer a estos pacientes miembros productivos de la sociedad.
Sndrome torcico agudo. El diagnostico rpido y correcto es
de primordial importancia. Se ha recomendado que si la flora normal
se observa en el esputo con tincin de gram en un paciente que no est gravemente enfermo con el sndrome torcico agudo, no deberan
emplearse antibiticos. Sin embargo, los pacientes ms sintomticos
con produccin de esputo deberan recibir antibiticos basados en los
organismos encontrados en el esputo con tincin de gram. En los adultos, al contrario que en los nios, tales sucesos pulmonares raramente parecen deberse a infeccin con neumococos * . Debido a la naturaleza comprometedora de la vida del sndrome torcico agudo,
algunos mdicos prefieren un abordaje ms agresivo, instituyendo inmediatamente un tratamiento antibitico emprico que incluya eritromicina debido a la frecuente implicacin de bacterias como Chlamydia o Mycoplasma ' '. La hidratacin adecuada es importante, pero
la sobrecarga de lquidos que provoca edema de pulmn no es rara, y
as. se requiere la monitorizacin cuidadosa del balance hdrico . Se
ha propuesto la exanguinotransfusin **.
2
1 1
176
Infecciones. La administracin de vacuna neumocciea est recomendada , pero se han publicado un nmero de fracasos de la va256
592
SECCIN V
cuna para proteger a nios con enfermedad de clulas falciformes

frente a la infeccin con neumococo, y stos deberan recibir vacuna
ncumoccica y profilaxis con penicilina al menos hasta la edad de
cinco aos-"' "' ". Otras enfermedades infecciosas contra las que los
pacientes con enfermedades de clulas falciformes deberan inmunizarse incluyen hepatitis B. difteria, ttanos, pertusis. poliomielitis y
Haemophilus influenzae'--. Las infecciones deberan tratarse con antibiticos. Como los pacientes con anemia de clulas falciformes son
incapaces de concentrar la orina adecuadamente, la deshidratacin
durante el curso de la infeccin representa un riesgo especial a ser
evitado mediante la adecuada administracin de lquidos.
2
25
Crisis. Una vez que se ha obstruido totalmente un vaso sanguneo pequeo por las clulas falciformes en el desarrollo de una crisis
dolorosa, la obstruccin es probablemente irreversible. An as la funcin de los vasos sanguneos vecinos en las reas obstruidas por las
clulas rgidas falciformes puede estar preservada por una serie de medidas teraputicas. F.l paciente debera conservarse calienie. y debera
mantenerse una adecuada hidratacin por va oral o intravenosa. El papel del tratamiento con oxgeno en el tratamiento de las crisis vasooclusivas est mal definido. Aunque al principio se consider que la administracin de oxgeno estaba contraindicada debido a un efecto
causal negativo sobre la eritropoyesis. parece dudoso que produzca algn dao aparte del malestar mnimo inherente a su administracin, y
puede ser til en pacientes con una saturacin arterial de oxgeno disminuida. F.l oxgeno hiperbrico no suele beneficiar al paciente ,
aunque se ha proclamado algn xito utilizando este tratamiento .
260
261
ERITROCITOS
Colelitiasis. Es til examinar a los pacientes adolescentes y

adultos con anemia de clulas falciformes en busca de la presencia de
clculos biliares. Se ha sugerido que la colecistectoma profilctica se
realice cuando los clculos esln presentes , pero como en el 50% al
70% de los pacientes adultos con enfermedad faleiforme tienen clculos biliares , los clculos biliares que no causen sntomas probablemente no deberan ser extirpados. La colecistectoma laparoscpica es segura y coste-efectiva en los nios y adultos .
Anticoncepcin y embarazo. La anticoncepcin oral puede
ofrecer algn riesgo adicional de tromboembolismo en pacientes con
hemoglobina faleiforme '. pero el riesgo probablemente es pequeo
comparado con el riesgo del embarazo por s mismo. Los anticonceptivos acetato de medroxiprogesterona (Depo-Provera ) administrados
parcnteralmente mcnsualmente durante 3 meses y luego cada mes o
levonorgcstrcl + etinil estradiol (Microgynon 30") administrado diariamente se asociaron con una disminucin en el nmero de ataques
de dolor en un estudio .
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2 1
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276
Aunque los altos ndices de mortalidad maternal han sido ampliamente reducidos con un buen cuidado prenatal, el embarazo y el perodo posparlo son todava polencialmcnte peligrosos para una madre
con enfermedad de clulas falciformes '". La paciente debera ser supervisada estrechamente durante el embarazo . Aunque las transfusiones profilcticas de sangre se han administrado a algunos pacientes con lo que parecen ser resultados satisfactorios
. la eficacia de
este tipo de tratamiento no est probada - . Los estudios que demuestran que las exanguinoiransfusiones no se requieren se han presentado " y rebatido ".
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Los anticoagulantes dicumarol y la enzima defibrinizante

Arvin ' se han intentado sin xito. La administracin intravenosa de
sulfato magnsico " se ha publicado como beneficiosa, aunque no se
ha confirmado un efecto teraputico '. Los resultados prometedores
del tratamiento de la crisis faleiforme con pentoxifilina. un frmaco
publicado para aumentar la deformabilidad eritrocitaria. fueron publicados en un estudio doble ciego ' ', pero no pudieron ser confirmados . F.l tratamiento con bicarbonalo sdico oral o con citrato sdico se ha intentado en el tratamiento de una crisis vasooclusiva
establecida, as como en su prevencin , pero la eficacia de este tratamiento no pudo ser confirmada en un estudio controlado .
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El tratamienio con analgsicos del dolor de las crisis isqumicas

representa un problema particularmente difcil para el mdico "- , y
se comenta en el Captulo 21. En la mayora de los casos las manifestaciones de crisis vasooclusiva pueden desaparecer durante un perodo de horas o das con el tratamiento sintomtico.
Las crisis de secuestro esplnico son una complicacin que compromete la vida y debe ser tratada agresivamente. La transfusin con
hemates (transfusiones de recambio si existe distrs respiratorio) y la
esplenectoma (vase ms adelante) se han recomendado .
Accidentes cerebrovasculars. Debido a los altos ndices de recurrencia de los accidentes cerebrovascularcs. se ha preslado especial
atencin a este grupo de pacientes de alio riesgo. Los programas de
transfusin regular para mantener la concentracin de hemoglobina
faleiforme al 30% de la hemoglobina total reduce los ndices de recuircncia' . Permitir que no ms del 50% de la hemoglobina sea hemoglobina faleiforme puede proporcionar proteccin similar ". Un estudio aleatorio mostr que la transfusin reduce ampliamente el
riesgo de un primer accidente cerebrovascular en nios con anemia
de clulas falciformes que tienen resultados anormales en la ecografa Dopplcr transcraneal' '- .
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122,125
6,
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271
Hiperesplenismo y esplenectoma. Debido a la "autoesplenecioma ". el hiperesplenismo raramente es un problema en la anemia de clulas falciformes. El hiperesplenismo se puede sospechar en otras formas de enfermedad faleiforme si un programa de transfusin a largo
plazo se hace necesario para mantener la vida o si la leucopenia y irombociiopenia se asocian con un bazo palpable. En estos casos la esplenectoma puede ser requerida muy ocasionalmente. Se ha recomendado que la esplenectoma sea realizada en todos los nios pasada la edad
de dos aos en los que una crisis mayor de secuestro esplnico o dos
menores hayan ocurrido debido al riesgo de crisis rccurrentes' - .
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Ulceras en las piernas. Las lceras en las piernas pueden responder a tratamiento conservador, como descanso en cama, elevacin del
miembro afectado, vendajes compresivos con sulfato de cinc o transfusin de mantenimiento, o pueden requerir injerto quirrgico '". En un
estudio de 172 pacientes *, ninguna diferencia en la velocidad de cicatrizacin se asoci con las diferentes modalidades de tratamiento.
Enfermedad sea y articular. El recambio articular puede ser
de ayuda para pacientes que han sufrido osteonecrosis. pero el nmero de complicaciones y el nmero de revisiones necesarias es extraordinario, as que el ndice riesgo-beneficio es alto . La descompresin del ncleo es til en el tratamiento de la necrosis avasallar
precoz, de la cadera .
Cambios retianos. Las hemorragias vitreas y la ceguera posterior pueden ser el resultado final de la neovasculurizacin que sigue
al infarto retiniano. La folocoagulacin con lser de nuevos vasos
puede ayudar a prevenir esta complicacin ". Cuando ha habido hemorragias puede estar indicada la vitrectoma. La administracin de
nifedipina pareci mejorar la perfusin conjuntival y retiniana y la realizacin de la visin del color en pacientes con enfermedad de clulas falciformes .
1
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Priapismo. La intervencin quirrgica se practica con frecuencia, particularmente en pacientes pospuberales con priapismo. Sin
embargo, no existe evidencia clara de beneficio por procedimientos
de cortocircuito ''. La hidratacin y las exanguinoiransfusiones se
han asociado con la deiumesccncia ". y se ha sugerido que la administracin oral del agente alfa adrenrgico clilel'rina previene la recurrencia del priapismo . La prtesis peneana ha probado ser til
cuando aparece impotencia por el priapismo - .
Anestesia y ciruga. El paciente con enfermedad de clulas falciformes est en riesgo mayor durante la anestesia. Si est indicada la
ciruga, se necesita un cuidado escrupuloso para evitar factores conocidos que precipitan la crisis, incluyendo hipoxemia. deshidratacin.
estasis circulatoria, acidosis. fro e infecciones '.
La transfusin preoperatoria de concentrados de hemates puede
ayudar a evitar las complicaciones en pacientes con enfermedad de clulas falciformes que se someten a ciruga mayor '' . La exanguinotransfusin parcial se ha propuesto - , y sta tiene la ventaja de la relirada inmediata de la circulacin de las clulas falciformes que pueden
obstruir la microcirculacin. Sin embargo, este procedimiento ms
complejo probablemente tiene poca o ninguna ventaja sobre la transfu14
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CAPTULO 47
ENFERMEDADES D E LAS CLULAS FALCIFORMES Y TRASTORNOS R E L A C I O N A D O S
sin simple si la ciruga es programada, como podra ser el caso con pacientes que requieren colecislectoma o recambio de cadera ". La exanguinotransfusin requiere ms sangre para alcanzar un incremento
equivalente en el nivel de hemoglobina de la sangre, y por lo tanto supone ms riesgo que la transfusin simple. La elevacin del nivel de
hemoglobina de la sangre reducir marcadamente la produccin de clulas falciformes por la mdula, y debido a la corta duracin de vida de
los propios eritrocitos circulantes del paciente, pocas clulas falciformes se mantendrn en la circulacin despus de una semana o dos. El
ndice de complicacin de los pacientes que reciben exanguinotransfusin es. en realidad, no inferior al observado en pacientes que reciben
transfusiones simples"*'. La exanguinolransfusin proporciona una
ventaja si la sobrecarga de hierro es un problema o si la retirada de clulas falciformes se desea en un perodo de menos de 5 7 das.
2
Trasplante. La enfermedad de clulas falciformes es fundamentalmente una enfermedad de la clula madre hematopoytica. y la
sustitucin de la clula genticamente defectuosa por una normal debera curar la enfermedad. Un paciente con enfermedad de clulas
falciformes recibi un trasplante de mdula de un hermano con rasgo
de clulas falciformes en el curso del tratamiento de una leucemia
aguda " . Como se esperaba, la enfermedad de clulas falciformes fue
curada, convertida en rasgo de clulas falciformes.
Posteriormente, un considerable nmero de pacientes con enfermedad de clulas falciformes se sometieron a trasplante de mdula. Los
grupos en Francia y Blgica haban trasplantado a 42 pacientes en 1992.
con slo una muerte; los otros pacientes estaban vivos con seguimientos
desde 1 a 75 meses
. Ms del 90% de los 50 pacientes trasplantados
en Blgica entre abril de 1986 y enero de 1997 sobrevivieron " . En
Estados Unidos un nmero creciente de pacientes se estn sometiendo a
trasplante, y los resultados globales han sido bastante favorables" .
Veinte de 22 pacientes sobrevivieron, con un seguimiento medio de 23.9
meses (rango. 10.1-51.0). y 16 pacientes tenan injerto estable de las clulas hematolgicas del donante. En 1997 se estimaba que 140 pacientes en el mundo se haban sometido a trasplante .
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11
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5 9 3
cin de monxido de carbono'"'' tena un efecto similar. Un paciente

con anemia de clulas falciformes que se expuso accidentalmente a niveles de monxido de carbono se present con un hematcriio que subi a un 467<. Un desenlace fatal se atribuy a la extrema hiperviscosidad que se da conforme la carboxihemoglobina fue convertida a
oxihemoglobina y las clulas otra vez comenzaron a falci formar"". La
piridoxina' . por el contrario, no influy en la duracin de la vida del
glbulo rojo. La utilizacin de alcalinos para contrarrestar el efecto
Bohr (la reduccin de la afinidad del oxgeno de la hemoglobina a pH
cido)" se ha credo que tiene algn efecto teraputico, pero no se pudo demostrar efecto beneficioso en estudios controlados . La racionalizacin para la utilizacin de la urea fue la capacidad de este frmaco para disociar los enlaces moleculares hidrofbicos y as
interferir con el proceso de falciformacin. La concentracin requerida para alcanzar tal efecto no pudo alcanzarse in vivo, y los estudios
clnicos se mostraron desalentadores ". La carbamilacin de la molcula de hemoglobina por cianato aumenta la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno' . Como el proceso de falciformacin requiere
que la hemoglobina est en la conformacin desoxi. cualquier agente
capaz, de afectar el equilibrio entre las conformaciones oxi y desoxi y
por lo tanto aumentar la avidez de la hemoglobina por el oxgeno debe tener un efecto antifalciformador ''. Desafortunadamente, en ensayos clnicos el cianato provoc polineuropata . cambios retianos
y cataratas"', y por tanto parece que es demasiado txico para uso sislmico. Sin embargo, el tratamiento extracorpreo con retirada del exceso de cianato mediante el lavado de los glbulos rojos antes de volverlos al paciente puede resolver este problema
. Una serie de
compuestos de benzaldehido sustituidos se han administrado experimentalmente a pacientes, produciendo una desviacin a la izquierda
en la curva de disociacin del oxgeno y evidencia sugestiva de una
disminucin en la hemolisis
. Se ha sugerido que su efecto puedeser debido no slo a la estabilizacin de la conformacin oxi de la hemoglobina, sino tambin a la disminucin de la prdida de potasio .
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342
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41
144
144
346 3 4 K
337 3 4 9
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303
La decisin de trasplantar a un paciente con enfermedad de clulas falciformes es difcil, porque el ndice de mortalidad esperado para el trasplante en nios jvenes con un donante familiar compatible
bueno est todava en el orden del 10%. y la morbilidad potencial de
la enfermedad crnica injerto contra husped necesita ser tenida en
cuenta. As. el objetivo inicial debe ser aquellos nios con un mal
pronstico, y aparte de aquellos que ya han sufrido un accidente cerebrovascular, la pronosticacin adecuada es imposible"""""'.
Agentes con actividades antifalciforinacin in vitro.
Durante
una serie de aos, se han hecho intentos para modificar la hemoglobina S que contienen los glbulos rojos de manera que se suprimiera el
proceso de falciformacin. Ejemplos de este abordaje han incluido la
conversin de la hemoglobina a carbox i hemoglobina'""'"'' o methemoglobina ": la acetilacin de las molculas de hemoglobina con asp i r i n a ' . metil acetil fosfato o succinildisalicilato" ; molculas
de hemoglobina entrecruzadas con dimelil adipimidato' "' y la utilizacin de los inhibidores de la anhidrasa carbnica para reducir la formacin de H C O , " ' . El agua destilada se ha administrado intravenosamente para disminuir la M C H C " " . La glutamina se ha administrado
para cambiar el estado oxidutivo de la clula . Otros agentes antifalciformadores que se han estudiado para un posible electo teraputico
incluyen urea' ", cianato . ocarbamoylsalicilatos' , metil acetil fosfato . lisil-fcnilalanina . procana . cinc"' '', piridoxina
y sus
derivados' """, fenotiacinas' . esteroides' . mostaza nitrogenada" ,
gliceraldehido'". hexametilentetramina" . vitamina E " \ lawsona .
ben/aldehidos sustituidos" , bepridil" y cctiedil" . No se ha confirmado la utilidad de ninguno de estos.
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;,|:
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Estudios clnicos de agentes anlifalciformadores probables. La

mayora de los posibles agentes antifalciformadores se han probado
slo con sistemas de modelo in vitro, pero unos pocos han tenido ensayos clnicos. La induccin de methemoglobinemia"" mediante la
administracin de nitrito sdico o />-aminopropofenona alarg la duracin de vida de las clulas falciformes. y se encontr que la inhala-
Como la falciformacin es altamente dependiente de la concentracin, se han realizado intentos de tratar el trastorno mediante la
hinchazn de los glbulos rojos. Estos han incluido la administracin
de agua destilada intravenosamente" y la disminucin del sodio srico mediante la administracin de un derivado de la vasopresina delarga duracin e hidratacin vigorosa '" ' " . La efectividad y seguridad
del ltimo tratamiento ha sido cuestionado '" . Tal tratamiento todava debe ser considerado como experimenlal.
Incremento del nivel de hemoglobina fetal. Tambin se ha intentado aminorar el proceso de falciformacin mediante el estmulo de la
formacin de hemoglobina letal. Originalmente se intent mediante
la administracin de gonadotropina corinica y estrgenos ": los esfuerzos ms recientes se han centrado en el 5-azacitidina. un frmaco
que inhibe la mediacin de ADN y que haba demostrado incrementar
las concentraciones de hemoglobina fetal de los glbulos rojos de los
mandriles' . La administracin de 5-azacitidina a pacientes con anemia de clulas falciformes result en una concentracin aumentada de
hemoglobina fetal '"' y en una elevacin en la concentracin de hemoglobina de la sangre ' . Otros agentes antineoplsicos. incluyendo el arabinsido de citosina - y la hidroxiurea
-"" o la hidroxiurca en combinacin con la eritropoyetina' . y la eritropoyetina
sola , tambin incrementan el nivel de hemoglobina fetal. El cido bulrico y los compuestos relacionados ' aumentan la produccin de
hemoglobina fetal en las clulas progeniloras. animales de experimentacin y humanos. Sin embargo, no se demostr que la isobutiramida
administrada oralmente fuese til"'". In vitm. se ha mostrado que el interfern y incrementa la produccin de hemoglobina fetal .
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11 1 M
168
De estos agentes, la hidroxiurea es la que se ha probado ms extensamente y la que se ha introducido selectivamente en la prctica clnica. En un estudio aleatorio de 299 pacientes el nmero medio de crisis
dolorosas en pacientes a los que se administr hidroxiurea fue de 2.5
por ao. comparado con el 4.5 por ao en pacientes a los que se administr placebo. La administracin del frmaco se comenz a 15 mg/kg
de peso corporal por da y fue incrementada en 5 mg/kg/da cada 12 se-
594
SECCIN V
manas a menos que hubiera signos de supresin medular"'". Una serie

de esludios abiertos han demostrado en general una disminucin en la
incidencia de crisis dolorosas "" " sin efectos secundarios serios. Sin
embargo, la supervisin cuidadosa es obviamente necesaria en la administracin de un agente mielosupresivo. La tolerancia entre los nios
pareci ser muy satisfactoria en un estudio .
F.l poloxamer 188. un surfactante no aninieo con propiedades
hemorreolgicas. se ha probado en un estudio aleatorio doble ciego y
se encontr que disminuye la gravedad de las crisis dolorosas falciformes .
37
376
377
ERITROCITOS
hemoglobina faleiforme. los programas de cribado efectivos deben hacer algo ms que detectar la presencia de esta hemoglobina anmala.
Deben tambin Utilizar medios que permitirn la deteccin del rasgo de
hemoglobina C y de talasemia p\ Debido a la naturaleza clnica benigna de la talasemia p\ la hemoglobina C y los rasgos de clulas falciformes. ningn propsito til distinto del consejo gentico parece ser aadido por el cribado de la poblacin para estos estados de portador. De
hecho, la falta de conocimiento respecto al significado de los estados
de portador ha conducido a dao no necesario a individuos que son delectados como portadores en programas de cribado .
Se han implantado muchos programas de cribado y el nmero y
bagaje de participantes ha sido descrito""
Sin embargo, slo estn disponibles datos escasos que permiten la evaluacin del esfuerzo real de los programas de cribado sobre la frecuencia de nacimientos de bebs con trastornos de clulas falciformes. En Guadalupe el
62% del grupo de madres con riesgo de tener nios con enfermedad
faleiforme se someti a diagnstico prenatal, lo que permiti la identificacin de 27 fetos S S , con un ndice de aborto inducido del 70'r.
Tales datos son. por supuesto, altamente dependientes de la cultura, y
podran obtenerse resultados muy diferentes en otros lugares.
587
Curso y pronstico
Durante algunos aos no se supo por qu la anemia de clulas falciformes era relativamente frecuente en africanos americanos y todava pareca ser una enfermedad rara en frica Central. Posteriormente, se reconoci que la mortalidad temprana asociada con la anemia de clulas
falciformes en frica C e n t r a l e r a responsable de su aparente rareza: los estudios de la distribucin de la hemoglobina faleiforme en
frica no incluan los afectados que haban muerto. Con buen cuidado
mdico, los pacientes con anemia de clulas falciformes generalmente
sobreviven hasta media edad'*"' '' . La evaluacin de la mortalidad global de la anemia de clulas falciformes debe tener en cuenta el hecho
de que casos diagnosticados por primera vez en la infancia tarda, adolescencia y vida adulta son propensos a provocar una preponderancia
de los pacientes clnicamente ms benignos. En las dos dcadas y media desde 1968. los incides de mortalidad de los nios africanos americanos con enfermedad de clulas falciformes disminuyeron considerablemente""'. En el grupo de edad de 1-4 aos la modalidad haba cado
desde 37 por mil personas en aqullos nacidos entre 1967 y 1969 a 22
por mil entre aqullos nacidos entre 1986 y 1988. Las figuras correspondientes para el grupo de edad de 5 a 9 aos eran de 19 y 10 por mil.
y para el grupo de edad de 10 a 14 aos 17 y 8 por mil"". Estas mejoras en la supervivencia pueden probablemente ser mejor atribuidas a
los programas de cribado de recin nacidos , la profilaxis con penicilina de la enfermedad causada por Sireptococcua pneumoniae y quiz
la utilizacin de vacunas neumoccicas. Haba diferencias regionales
considerables. La mortalidad era considerablemente mayor en Florida
que en Maryland y Pennsylvania. probablemente relacionada con los
recursos de cuidado sanitario disponible en las diferentes regiones .
Sorprendentemente, en California e Illinois, la mortalidad de todas las
causas entre los nios africanos americanos nacidos durante 1990-1994
con enfermedad SC fue ligeramente menor que la mortalidad global
para todos los nios africanos americanos nacidos en el mismo perodo
de tiempo'"'.
1
384
385
Las manifestaciones de la enfermedad de clulas falciformes vara con la edad ". Las manifestaciones agudas se asocian con frecuencia con infecciones graves en la infancia, mientras que en el
adulto, los sntomas son caractersticamente crnicos y relacionados
con los rganos, aunque todava potencialmente comprometedores de
la vida. Hasta que se disponga de ms datos de la enfermedad en la
infancia, no es posible predecir si el sndrome de muerte sbita en bebs con anemia de clulas falciformes es frecuente o raro. Entre tanto, el diagnstico debe considerarse en los casos de enfermedad aguda general y muerte inexplicada. especialmente en grupos tnicos
donde se sabe que el gen de clulas falciformes es frecuente.
RASGO DE CLULAS FALCIFORMES

El rasgo de clulas falciformes es el estado heterocigoto para las enfermedades de clulas falciformes. y es la forma ms benigna de los
trastornos falciformes.
Las propiedades de la hemoglobina faleiforme se han descrito antes. En
el rasgo de clulas falciformes menos de la mitad de la hemoglobina de
cada glbulo rojo es hemoglobina S. La abundancia de hemoglobina A
normal en la clula previene la falciformacin bajo la mayora de circunstancias fisiolgicas: las clulas con rasgo de clulas falciformes
falciformarn a una tensin de oxgeno de alrededor de 15 torT .
El rasgo de clulas falciformes se hereda como trastorno autosmico dominante. Afecta a un 8% de los africanos americanos y a un
porcentaje incluso ms alto de la poblacin en frica (vase
"Herencia", anterior). La interaccin entre la talasemia a y el rasgo
de clulas falciformes para modificar la cantidad de hemoglobina faleiforme se ha descrito aneriormente.
751
ASPECTOS CLNICOS
PREVENCIN
La prevencin de algunas de las secuelas de las enfermedades de clulas falciformes puede conseguirse mediante el cribado del recin nacido (vase "Diagnstico", anterior). Otra forma de prevencin se basa
en el diagnstico prenatal. Los padres puede ser cribados para el estado de portador, y si son portadores puede proporcionrseles consejo gentico y educarles acerca de las opciones de no tener nios o de tener
embarazos monitorizados para la aparicin de una enfermedad de clulas falciformes en el feto. Como aproximadamente la mitad de los nios con enfermedades de clulas falciformes tienen slo un padre con
El rasgo de clulas falciformes no produce ninguna alteracin de los

recuentos sanguneos y es una causa extraordinariamente rara de morbilidad. La duracin de la vida del glbulo rojo es normal en las personas normxicas con rasgo de clulas falciformes ". No slo los pacientes, sino tambin los mdicos"' con frecuencia parecen creer que
el rasgo de clulas falciformes representa un tipo leve de enfermedad
de clulas falciformes. La trombosis cerebral, accidente que tiene lugar durante la anestesia, y la muerte sbita, suponen poca sorpresa
cuando ocurren en una persona que no tiene una variante gentica conocida, pero la misma incidencia en 1 de cada 12 africanos americanos que tienen este rasgo levanta inmediatamente la cuestin de una
relacin causa-efecto. As. existe una legin de publicaciones anecdticas que sugieren que el rasgo de clulas falciformes contribuye a la
enfermedad del paciente "' ' ''. Puede, sin embargo, haber ciertas
situaciones en las que es plausible el riesgo. As. en las enfermedades
cardacas congnilas cianosantes graves, como la tetraloga de Falloi.
los pacientes con rasgo de clulas falciformes pueden mostrar signos
de hemolisis'"'. En realidad, la morbilidad y la posible mortalidad asociadas con el rasgo de clulas falciformes son muy bajas y por tanto es
difcil de documentar adecuadamente. Parece que est limitado ampliamente a las lesiones renales (vase Fig. 47-6) que conducen a he31
18718
393 19
C A P T U L O 47
manira, que es de otra forma inexplicable, y posiblemente a episodios

trombticos que afectan al pulmn. En un estudio masivo que incluy
a ms de 65.000 pacientes varones africanos americanos incluidos
consecutivamente en 13 hospitales de Veteranos de la Administracin
de E E . U U . . se encontraron incidencias ligeramente ms elevadas slo de hematuria de causa no especificada (2.5% frente al 1.3%) y de
embolismo pulmonar (2.2% frente al 1.5%). No se encontr ninguna
estratificacin por edad, indicando que la duracin de la vida de los
pacientes con rasgo de clulas falciformes es normal. Los pacientes
quirrgicos con rasgo de clulas falciformes no tuvieron mayor mortalidad perioperatoria. estancia ms larga postoperatoria, o mortalidad mayor que aqullos con hemoglobina normal. Similares conclusiones se han descrito en otros estudios' . No ha sido posible
documentar ninguna diferencia frente a la normalidad en la funcin
cardiovascular de las personas con rasgo de clulas falciformes incluso cuando estaban sujetos a ejercicio mximo""*" : de hecho, las
personas con rasgo falciforme estaban sobrerrepresentadas entre los
atletas campeones en la Costa Ivory " .
1 1
98
595
La muerte sbita derivada de rabdomilisis se ha publicado anecdticamente en numerosos sujetos con rasgo de clulas falciformes
tras ejercicio intenso
. Una extensa investigacin de episodios
de muerte sbita mostraron un exceso significativo estadsticamente
en el nmero de pacientes con rasgo de clulas falciformes" ". Se crey que la hipostenuria (vase "Otras manifestaciones clnicas, sistema
genitourinario", anterior) en combinacin con calor y estrs extremo
pueden desencadenar este suceso catastrfico y generalmente fatal.
Debido a las publicaciones de infarto esplnico en individuos que
se crea que tenan rasgo de clulas falciformes que volaban en aviones no presurizados " o que ascendan a altitudes muy altas ", ha
existido preocupacin acerca de la seguridad de permitir volar a las
personas con rasgo de clulas falciformes. Como el avin comercial
mantiene una presin en la cabina equivalente a la que se encontr a
5.000 a 7.000 pies (1.500 a 2.100 m). esla preocupacin no est justificada". Parece que cuando el infarto esplnico ocurre a altas altitudes, las personas no africanas con rasgo falciforme son mucho ms
propensas a estar afectadas de lo que lo son los africanos ".
los rojos que contienen principalmente hemoglobina (' son ms rgidos que los normales" , y su fragmentacin en la circulacin puede
resultar en la formacin de microesferocilos. Los cristales intraeritrocitarios de Hb C oxigenada se encuentran en los glbulos rojos, especialmente en pacientes esplenectomizados-" - . y la formacin de
cristales est inhibida por la hemoglobina F " . La duracin de la vida del glbulo rojo est acortada a una media de 30 a 35 das . La
velocidad de produccin de hemoglobina en la enfermedad por hemoglobina C se ha publicado que es 2.5 a 3 veces la normal . Los
eritrocitos de los pacientes con enfermedad por hemoglobina C tienen
una afinidad baja por el oxgeno, posiblemente debido a una reduccin por razones desconocidas del pH iniracelular' '. Esto puede contribuir a la anemia leve que se observa generalmente.
8
8 419
42
421
422
La hemoglobina C se encuentra en el 17% al 28% de los africanos

occidentales, particularmente al este del Ro Negro en la vecindad del
norte de Ghana
. Los factores selectivos que dan cuenta de esta
alta frecuencia son desconocidos en la actualidad. La frecuencia entre los africanos americanos es del 2% al 3% - . Los casos espordicos tambin se han publicado en otras poblaciones, incluyendo italianos y africaners .
424 4 2 5
71
427
426
101
196 4 0 5 4 0 9
ASPECTOS CLNICOS
412
La esplenomcgalia es un aspecto bastante constante de la enfermedad

por hemoglobina C y puede estar asociada con dolor abdominal ligero. Sin embargo, existe poca evidencia de alteraciones hemodinmicas clnicamente significativas . Las mujeres con enfermedad por
hemoglobina C parecen tolerar el embarazo bien ' . Los nios tienen
anemia leve con pocos sntomas y crecimiento normal "'.
428
42 1
El diagnstico de rasgo de clulas falciformes depende de la demostracin de la presencia de hemoglobina S y hemoglobina A en el individuo afectado. La cantidad de la hemoglobina S siempre es menor
que la concentracin de hemoglobina A. Por el contrario, en la talasemia p' con clulas falciformes la cantidad de hemoglobina S excede la de hemoglobina A.
En la enfermedad por hemoglobina C el nivel de hemoglobina oscila
desde 8 g a 12 g/dl. Existe un marcado aumento en el nmero de clulas diana en el frotis (vase Fig. 47-9). Algunas clulas diana estn
tambin presentes en el rasgo. Ocasionalmente, pueden observarse
cristales de hemoglobina intraeritrocitaria en el frotis de sangre, y stos pueden aparecer en gran nmero si los glbulos rojos han sido
deshidratados bien por secado o por suspensin en una solucin hipertnica (vase Cap. 22). La fragilidad osmtica de los glbulos rojos puede estar disminuida.
El diagnstico de la enfermedad por hemoglobina C homocigota se
obtiene por electroforesis. movindose la hemoglobina C a la misma
posicin que la hemoglobina A . hemoglobina E. y hemoglobina 0 ,
en un pH alcalino. La hemoglobina C se distingue adecuadamente de
otras hemoglobinas por la electroforesis en gel de gar cido.
;

Debido a su aspectos benignos, el rasgo de clulas falciformes no requiere tratamiento y no parece afectar la duracin de la vida .
73
La hemoglobina C fue la segunda hemoglobina anmala en ser descrita, no mucho despus de la descripcin de la hemoglobina S . El
estado homocigoto (enfermedad CC) se describi independientemente por Spact y cois. y por Ranney y cois. en 1953. El rasgo de hemoglobina C es el estado heterocigoto en el que la hemoglobina C se
hereda junio con hemoglobina normal. La combinacin con hemoglobina de clula falciforme. la enfermedad SC. se ha descrito en la
explicacin de la anemia de clulas falciformes. "Las Enfermedades
de clulas falciformes" anteriormente.
4 1 4
416
En la hemoglobina C. el cido glutmico de la sexta posicin del extremo N de la cadena P ha sido reemplazado por usina ". Los glbu41

Ningn tratamiento especfico est disponible ni es necesario para pacientes con enfermedad por hemoglobina C. La anemia puede hacerse ms grave tras infecciones, pero el pronstico global se considera
excelente.
ENFERMEDAD POR HEM0GL0BINAC
415
AlJt
ENFERMEDAD POR HEMOGLOBINA D
4 1
En sus primeros estudios de las hemoglobinopatas, llano ' encontr

una familia blanca con una hemoglobina anmala que migraba a la
misma velocidad que la hemoglobina S pero no falciformaba. Su solubilidad en el estado reducido se pareca a la de la hemoglobina A. y
esta nueva hemoglobina anormal se design como hemoglobina D.
Posteriormente, este nombre se dio a cualquier variante de hemoglobina que manifestara las mismas propiedades electrot'orticas que la
hemoglobina S a un pH alcalino pero que tuviera propiedades normales de solubilidad.
596
SECCIN V
Tabla 4 7 - 1
C o n el anlisis e x a c t o q u m i c o de las variantes de

na D
, era idntica a la h e m o g l o b i n a D,
PunjabLos Angele:
m a n i f e s t a n d o a m b a s una sustitucin d e g l u t a m a -
ERITROCITOS
Algunas variantes de hemoglobina representativas
Aminocido
(nmero
esencial)
h e m o g l o b i n a , se h i z o aparente que la h e m o g l o b i -
Sustitucin
de aminocido
Propiedad
anormal
principal
Nombre
Referencia
bibliogrfica
Variantes de cadena a
to por lisina en la p o s i c i n 1 2 1 en la c a d e n a B.
5
16
23
30
87
Otra hemoglobina " D " . la

t
^Pluludclphiii - '* P o r Oli O

l a d o , u n a v a r i a n t e d e c a d e n a a . c o n u n a sustituc i n de asparagina por lisina en la p o s i c i n sexa-
A l a - - Asp
Lys- ->Glu
G l u - -* Gin
Glu -Gln
H i s - > Arg
gesimoetava.
Memphis
GHWIOIUIU
(3)
Iwata
(459)
(460)
(64)
(461)
(462)
Variantes de cadena (3
C o m o las otras m u t a c i o n e s estructurales
6
6
24
62
63
6
73
102
121
de la h e m o g l o b i n a , el rasgo de h e m o g l o b i n a D
es el estado heterocigoto para la h e m o g l o b i n a
D y h e m o g l o b i n a A. mientras q u e el estado hom o c i g o t o para la h e m o g l o b i n a D se d e n o m i n a
e n f e r m e d a d por h e m o g l o b i n a D. La h e m o g l o bina
Dp
u n | J b
se
encuentra
en
frecuencias de
aproximadamente el 3% en el noroeste de la
Glu -- Val
Glu -- Lys
G l y - -> Asp
A l a - - Pro
His - Arg
G l u - - Val
Asp - Asn
Asn - * Thr
G l u - - Gin
S
C
Moscva
Duarte
Zrich
(5)
(3)(2)
(3)(1)
(3)(D
Cnaiiem
(2)(4)
(1)
Kansas
t\os Angeles
(463)
(464)
(465)
(466)
(467)
(468)
(469)
(470)
India.
Variantes de cadena
Glu -- Lys
El estado heterocigoto para la h e m o g l o b i n a D
(471)
^Terall
Hemoglobinas de fusin
i :
es totalmente asintomtico' . La hemoglobinaa
(472)
Lincoln Park
(473)
Lepore,
w
na anormal constituye entre el 3 5 % y el 5 0 %

del total d e h e m o g l o b i n a . L a e n f e r m e d a d por
h e m o g l o b i n a D h o m o c i g o t a es m u y rara, y a l -
Mutaciones del codn de terminacin
gunos pacientes que o r i g i n a l m e n t e se crey

que eran
homocigotos para
la
Constant Spring
hemoglobina
(474)
D " luego eran heterocigotos para l a h e m o -
Variantes de la cadena delta
g l o b i n a D y t a l a s e m i a B. Se ha d e s c r i t o un p e -
22
queo n m e r o de verdaderos h o m o c i g o t o s . y
las c o n s e c u e n c i a s c l n i c a s s o n . sin e m b a r g o ,
muy leves
4 1 4
A l a - <Glu
Aj-Flatbush
{1) T afinidad por *10,; (2) i afinidad poi e O,; (3) inestable; (4) T de disociacin: (5) talcitormacion.
s.
(475)
C A P T U L O 47
597
TRATAMIENTO. C U R S O Y P R O N S T I C O
ENFERMEDAD POR HEMOGLOBINA E
El p r o n s t i c o p a r e c e ser b u e n o , a u n q u e no se han l l e v a d o a c a b o e s ludios minuciosos de la historia natural de la e n f e r m e d a d . La esple-
n e c t o m a a u m e n t a la d u r a c i n de la v ida del g l b u l o r o j o y a m i n o r a
L a h e m o g l o b i n a E e s l a n f r e c u e n t e q u e p u e d e ser l a h e m o g l o b i n a
la a n e m i a e n la h e m o g l o b i n a E t a l a s e m i a
a n m a l a ms f r e c u e n t e ' " , o l a segunda e n f r e c u e n c i a s l o p o r d e t r s
e n f e r m e d a d h o m o c i g o t a por h e m o g l o b i n a E no se ha d e l i m i t a d o . En
p****,
p e r o su p a p e l e n l a
d e l a h e m o g l o b i n a S . F u e d e s c r i t a por p r i m e r a v e z e n 1 9 5 4 . i n d e p e n -
una f a m i l i a q u e m a n i f e s t a b a l a n o d e f i c i e n c i a d e p i r i m i d i n - 5 ' - n u e l c o -
d i e n t e m e n t e por l l a n o y c o K ' " \ p o r C n e r n o f f ) c o i s . * ' '
tidasa c o m o e n f e r m e d a d h o m o c i g o t a por h e m o g l o b i n a E. aqullos

con a m b o s defectos tenan a n e m i a ms grave que aquellos que heredaban slo u n o
1
La h e m o g l o b i n a E es el resultado de una m u t a c i n (3. a . p V " " "

4 1 1
La
s u s t i t u c i n del a m i n o c i d o n o s l o p r o d u c e u n a h e m o g l o b i n a q u e e s
a l g o i n e s t a b l e c u a n d o s e s o m e t e a estrs o x i d a l i v o
4 5 0
O T R A S HEM0GL0BIN0PATAS
' . q u i z d e b i d o al
d e b i l i t a m i e n t o d e los e n l a c e s e n t r e los m o n m e r o s q u e c o n s t i t u y e n e l
t e t r m e r o d e h e m o g l o b i n a , sino q u e l a s u s t i t u c i n d e l n u c l e t i d o t a m -
E n c o m p a r a c i n c o n las h e m o g l o b i n a s S . C . D y E . otras h e m o g l o b i -
bin crea una nueva secuencia potencial de e m p a l m e , por lo que algo
nas a n m a l a s son raras. A l g u n a s , tales c o m o las h e m o g l o b i n a s i n e s -
del m e n s a j e p u e d e ser e m p a l m a d o i n c o r r e c t a m e n t e " ' ' ' " . L a f o r m a -
tables ( v a s e C a p . 4 8 ) . las h e m o g l o b i n a s q u e p r o d u c e n e r i t r o c i t o s i s
cin del mensaje inestable da cuenta de la naturaleza s i m i l a r a la
( v a s e C a p . 6 1 ) y a q u e l l a s q u e p r o d u c e n c i a n o s i s ( v a s e C a p . 4 9 ) . tienen i m p o r t a n c i a c l n i c a . M u c h a s d e las otras h e m o g l o b i n a s n o p r o -
talasemia del rasgo y e n f e r m e d a d de h e m o g l o b i n a E.

L a h e r e n c i a d e l a h e m o g l o b i n a E e s l a m i s m a q u e l a d e las o t r a s
i m i t a n t e s de c a d e n a p. L o s h e t e r o c i g o t o s para la h e m o g l o b i n a E y h e m o g l o b i n a A t i e n e n rasgo de h e m o g l o b i n a E. m i e n t r a s q u e se c o n s i d e r a q u e los b o m o c i g o t o s para l a h e m o g l o b i n a F t i e n e n l a e n f e r m e d a d por h e m o g l o b i n a E . L a h e m o g l o b i n a E . c o m o l a h e m o g l o b i n a S
y l a h e m o g l o b i n a C . s e d a c o n s u f i c i e n t e f r e c u e n c i a c o m o p a r a ser
c o n s i d e r a d a u n p o l i m o r f i s m o . L a d i s t r i b u c i n d e l g e n para esta m u t a -
d u c e n a l t e r a c i o n e s c l n i c a s s i g n i f i c a t i v a s , p e r o h a n sido por o t r o l a d o
i m p o r t a n t e s p a r a c l a r i f i c a r e l p a p e l d e los a m i n o c i d o s i n d i v i d u a l e s
en la e s t r u c t u r a y f u n c i n de la m o l c u l a de h e m o g l o b i n a . A l g u n a s de
las v a r i a n t e s d e h e m o g l o b i n a m s f r e c u e n t e s estn r e s u m i d a s e n l a
T a b l a 4 7 - 1 . S e h a p u b l i c a d o e l c o m p e n d i o c o m p l e t o d e las m u t a c i o 4
nes q u e a f e c t a n a l a h e m o g l o b i n a " . y p u e d e n e n c o n t r a r s e m s f u e n tes e n h t t p : / / g l o b i n . c s c . p s u . e d u / .
c i n d e l a c a d e n a ( 3 s e ilustra e n l a F i g u r a 4 7 - 1 0 . L a p a r a s i t e m i a d i s m i n u i d a p o r m a l a r i a falciparttm se ha d o c u m e n t a d o e n p a c i e n t e s c o n
rasgo de h e m o g l o b i n a E
4 J I
. y la r e s i s t e n c i a a la m a l a r i a p u e d e ser la
BIBLI0GRAFJA
v e n t a j a q u e ha c o n d u c i d o a las altas f r e c u e n c i a s del g e n .

1.a
hemoglobina
se
encuentra
principalmente
en
Burma.
T a i l a n d i a . L a o s . C a m b o y a . M a l a s i a e I n d o n e s i a , y en a l g u n a s reas se
1.
2.
d a c o n u n n d i c e d e p o r t a d o r d e l 309c" . P o r o t r o l a d o , n o es f r e c u e n t e e n t r e los c h i n o s . L o s e s t u d i o s d e r e s t r i c c i n d e los p o l i m o r f i s m o s

en longitud en el grupo de la g l o b i n a P indican que la mutacin de la
3.
4 4
h e m o g l o b i n a E se ha o r i g i n a d o varias veces i n d e p e n d i e n t e m e n t e ' .

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la d u r a c i n de la v i d a d e l g l b u l o r o j o es n o r m a l . C l n i c a m e n t e , el e s tado se parece m u c h o a la t a l a s e m i a P m e n o r .
9.
10.
En el estado de portador de la h e m o g l o b i n a E del 3 0 % al 4 5 % de

4
l a h e m o g l o b i n a e s h e m o g l o b i n a E ' . y tales p o r t a d o r e s son a s i n t o mticos pero manifiestan m i c r o c i t o s i s
4 4 6
Las manifestaciones clnicas del estado heterocigoto entre la hem o g l o b i n a E y la t a l a s e m i a P son bastante v a r i a b l e s en g r a v e d a d
4 4 7
11.
12.
, y
se p a r e c e n a a q u l l a s de la e n f e r m e d a d h o m o c i g o t a por h e m o g l o b i n a
E. con a n e m i a m o d e r a d a , y la e s p l e n o m e g a l i a representa la m a n i f e s tacin habitual.
13.
14.
15.
La hemoglobina E es elcctroforlicamentc lcnla en m e d i o alcalino, co-
16.
m i g r a n d o con la hemoglobina C y A . El c a m b i o caracterstico de la

:
sangre es la m i c r o c i t o s i s . leve en el rasgo y ms g r a v e en el e s t a d o h o m o c i g o t o y en la h e m o g l o b i n a E - t a l a s e m i a p. E x i s t e u n a m o d e s t a d i s -
17.
m i n u c i n e n e l n d i c e d e sntesis d e c a d e n a s d e g l o b i n a a - / n o p * y
u n a d i s m i n u c i n m n i m a e n l a a f i n i d a d d e l a sangre c o m p l e t a p o r e l
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Hemoglobinopatas asociadas con hemoglobina inestable

Ernest Beutler
Las mutaciones que causan la desestabilizacin del tetrmero

de la hemoglobina son una causa infrecuente de anemia hemoltica. Al contrario que las anemias hemolticas causadas por
deficiencias enzimticas, las hemoglobinas inestables estn caracterizadas por un modo dominante de herencia. Los cuerpos
de Heinz son un aspecto caracterstico de los glbulos rojos en
la sangre cuando se ha llevado a cabo esplenectoma. La anemia hemoltica puede precipitarse por la ingesta de frmacos
oxidantes. II diagnstico se establece mediante la precipitacin
de la hemoglobina inestable en un sistema en el cual el bemolisado se calienta o incuba con una mezcla de isopropanol y tampn. Aunque la esplenectoma ha aminorado ocasionalmente la
anemia, debera evitarse en la mayora de los casos, porque se
ha seguido a veces de complicaciones tromboemhlicas letales.
La aparicin espordica de anemia hemoltica con cuerpos de inclusin en los glbulos rojos se observ ocasionalmente en los aos 40 y
50'". pero no fue hasta 1962*-" cuando se reconoci que tales pacientes tenan hemoglobinas anmalas que espontneamente se desnaturalizaban en el glbulo rojo circulante. Las hemoglobinas inestables
que se comentarn en este captulo son aquellas que resultan de una
mutacin que cambia la secuencia de aminocidos de una de las cadenas de globina. Los homotetrmeros de las cadenas p normales
(hemoglobina H) o de cadenas y normales (hemoglobina Bart) tambin son hemoglobinas inestables. Estas hemoglobinas inestables se
dan en pacientes con talasemia a y se explican en el Captulo 46. Las
hemoglobinas hipernesiables ' tienen defectos que son tan graves que
la cadena de globina no se encuentra en los glbulos rojos, pero su
formacin puede deducirse de la secuencia de ADN.
1
12
Brl
13
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14
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R l l
J j k
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11
U Roche Wt-Von
Muchas hemoglobinas inestables tienen una susceptibilidad

aumentada a la oxidacin hacia methemoglobinemia. Sin embargo,
la secuencia exacta de hechos que conducen a la precipitacin de hemoglobina no est completamente explicada, y muy probablemente
vara con las diferentes hemoglobinas inestables. La formacin de
hemicromos puede estar implicada. stos son compuestos en los que
el hemo ha sido retirado de su sitio normal de unin y se ha venido a
unir a otra parte de la molcula de la globina . Puede demostrarse
que estos pigmentos se forman durante la desnaturalizacin in vitro
de algunas hemoglobinas anormales ', y estn presentes en los cuerpos de inclusin de la hemoglobina H-'\ La liberacin de oxgeno activado en forma de radicales superxidos con la posterior formacin
de perxido y de radicales hidrxilos" tambin puede estar relacionado. La fijacin de cuerpos de Heinz a la membrana celular altera la deformabilidad del eritrocito y debilita su capacidad para
atravesar los espacios estrechos entre las clulas endoteliales que tapizan los senos espemeos. El "picoteado" de los cuerpos de Heinz
del eritrocito provoca la prdida de membrana y, finalmente, la destruccin de los glbulos rojos. Aunque se formen cuerpos de Heinz,
su presencia en la sangre no es un aspecto prominente excepto en los
pacientes que han sido esplcnectomizados (vase "Aspectos de laboratorio"). Las hemoglobinas inestables seleccionadas que se han caracterizado estn enumeradas en la Tabla 48-1. Estn disponibles las
tabulaciones detalladas "'.
24
La molcula de hemoglobina tetramrica ha evolucionado tanto que

una serie de fuerzas no envalentes mantiene la estructura de cada subunidad y une las subunidades entre s. El delicado equilibrio que
permite a la molcula cambiar de un estado a otro, facilitando su funcin de unin al oxgeno mientras mantiene su integridad estructural,
se ha discutido en el Captulo 28. No es sorprendente que una variedad de sustituciones o deleciones de aminocidos debiliten las fuerzas que mantienen la estructura de la hemoglobina. Cuando esto ocurre, la molcula de hemoglobina se desnaturaliza y precipita como
globinas insolubles. Estos precipitados con frecuencia se fijan a la
membrana celular, y son reconocidos como cuerpos de Heinz.
;s
La inestabilidad de la hemoglobina puede originarse por cualquiera de los siguientes procesos:

I. ti reemplazo de un aminocido que contacta con el grupo hemo o
produce un cambio en la propiedad del bolsillo del hemo con frecuencia provoca una molcula inestable con tendencia a perder el
hemo de las cadenas anmalas de globina. La H b
",
Hb
,'Hb
" y H b , ^ , , , ^ . ^ ^ " son ejemplos de este tipo de
hemoglobina inestable.
Las hemoglobinas biperinestables se caracterizan por la formacin de globina p. tan defectuosa que no se encuentran cadenas p. Sin
embargo, difieren de las talascmias P en que la herencia es dominante, es decir, una nica copia del gen mulante es todo lo necesario pa-
H i m m c r > m j l h
Sradl|
2. El reemplazo de residuos no polares por polares en el interior de la

molcula provoca una distorsin macroscpica de la protena, particularmente si el nuevo residuo polar se mantiene en la porcin
interior de la molcula, como en la Hb ,
y Hb ,| .
3. Las deleciones o inserciones de aminocidos adicionales, particularmente cuando estn implicadas regiones crticas helicoidales de
la secuencia, crea inestabilidad, como en la H b y Hb
|'-\
4. El reemplazo de contactos intersubunidades. particularmente de
aqullos entre la cadena al y P I . crea una inestabilidad tal que puede ocurrir disociacin en los monmeros. La Hb|, "' y Hb^,,,,,,'
son levemente inestables por esta razn. Los reemplazos en el
contacto entre los monmeros de globina al y p2 generalmente
provocan hemoglobinas con una mayor afinidad por el oxgeno.
5. Si la prolina se introduce en una hlice a ms all del tercer residuo, la distorsin de la hlice provoca inestabilidad'". Las variantes en las que la sustitucin de prolina provoca inestabilidad incluyen l a H b ^ ' - y l a H b ^ ^ " .
6. En reas de la molcula de hemoglobina en las que los tomos estn empaquetados de forma muy apretada, la sustitucin de aminocidos con cadenas largas laterales de glicina puede producir cambios marcados en la estabilidad. En particular, en los puntos donde
las hlices B y E se abordan entre s no hay espacio para la sustitucin de aminocidos ms grandes que la glicina en B6 y E8. La
H b -'. H b " y la H b
- " se originan de esta manera.
7. Reemplazo de un residuo hidrofobia) que normalmente se acopla en un bolsillo hidrofbico con un aminocido ms hidroflico, como la sustitucin de histidinu por leucina en [381 en la
Hh
AfcJla
607
608
SECCIN V
Tabla 48-1
Ms del 80% de las hemoglobinas inestables que han sido caracterizadas afectan a la cadena B. Esto probablemente refleja el hecho
de que el genoma normal contiene cuatro copias de la cadena ra. Los
efectos clnicos de tales mulantes, que afectan slo a una cuarta parte
de la hemoglobina total formada, es probable que sean menos pronunciados que aqullos de las imitantes de las cadenas B. en las cuales la mitad de la hemoglobina producida es anmala. As. es probable que muchas mutaciones de la globina a sean pasadas por alto.
Aunque se ha visto que la mayora de los pacientes con hemoglobinas inestables tienen una combinacin de hemoglobina A y
hemoglobina inestable en sus clulas, existe un nmero de publicaciones de la herencia de hemoglobinas inestables con otras hemoglobinopatas" - .
Hemoglobinas inestables
Hemoglobina
Sustitucin
Tormo
a 4 3 Phe - V a l
Hasharon- (Smai. Sealy)
a 4 7 Asp - H i s
Iwata
a 8 7 His - A r g
Pelah Tikva
a 1 0 0 Ala - Asp
Freiburg
23 Val delecionada
Riverdaie-Bronx
24 Gly -> Arg
Yokohama
P31 Leu - P r o
Castilla
32 Leu - A r g
Perth- (Abraham Lincoln)
32 Leu - . Pro
Phylly
35 Tyr - . Phe
ERITROCITOS
34
Hammersmith
|542 Phe - S e r
Bucurestr (Louisville)
42 Phe - L e u
Niteroi
42-44 o 43-45 Phe. Glu. Ser

delecionados
Duarte
62 Ala - P r o
Zrich
63 His Arg
Bristol
67 Val -> Asp
Sydney
1367 Val - * Ala
Mizuho
68 Leu - . Pro
Seattle
70 Ala - Asp
Christchurch
71 Phe -> Ser
Shepherd's Bush
74 Gly - * Asp
Bushwick
74 Gly - V a l
38
ASPECTOS CLNICOS
Un amplio espectro de manifestaciones clnicas puede inducirse por
las hemoglobinas inestables. En la mayora de los casos, la hemolisis
esl bien compensada, y algunas hemoglobinas que son inestables in
vilro (p.ej.. Hb '') no se asocian con hemolisis en absoluto.
Cuando una hemoglobina inestable tiene tambin una curva de disociacin de oxgeno desviada hacia la izquierda, es decir, una afinidad
por el 0 elevada, el nivel de hemoglobina puede estar en la porcin
superior del rungo normal. Es probable que los episodios de infeccin
y tratamiento con frmacos "oxidantes" precipiten episodios hemolticos en personas cuya anemia est bien compensada en condiciones
normales. Es en este contexto en el que el diagnstico se realiza por
primera vez con frecuencia. En el caso de pacientes que tienen variantes particularmente inestables, como la H b
, . Hb
3
Muic
Buenos Aires" (Bryn Mawr)
85 Phe - S e r
Sania Ana
88 Leu - P r o
Redondo
92 His - Asn - Asp
St. Etienne- (Estambul)
92 His - Gin
Gun Hill
91-95 o 92-96 o 9 3 - 9 7 Leu, Cys, Asp.

His delecionados
Kln- (be I)
98 Val - M e t
Djella
98 Val - . Ala
lljmTO
llu
Hn
Hb ., .,/" o Hb^,,.*'. puede hacerse evidente una anemia bemolftica crnica durante el primer ao de vida conforme la produccin de
cadenas yes reemplazada por la produccin de una cadena B mulante. Por el contrario, en ios raros casos donde la cadena y soporta la alteracin , la anemia hemoltica es evidente al nacer, y desaparece
conforme las cadenas B normales se forman.
Los hallazgos fsicos incluyen ictericia, esplenomcgalia y. cuando
la anemia es grave, palidez. En algunos pacientes, se ha observado orina oscura, probablemente como resultado de la excrecin de pigmentos
depirrlicos derivados del catabolismo de los grupos hemo libres o de
los cuerpos de Heinz . En algunos casos la metahemoglobinemia puede desarrollarse, y la cianosis puede hacerse entonces evidente.
s
nlJ
41
Presbiteriana
108Asn-Lys
Shelby (Deaconess)
131 G l n - L y s
North Shore
134Val-Glu
Coventry
!41 Leu delecionada
Tak
Elongacin Oel C-terminal de la cadena
47
Cranston
Elongacin del C-terminal de la cadena
La Grange
y101 Glu - Lys
Poole
y130 Trp - * Gly
* Los parntesis indican nomDres alternativos do eslas variantes, pero no se intenta sugerir
que uno u otro nomore sea preendo.
J
ra dar el fenotipo clnico. Pueden deberse a una nica sustitucin de

base, delecin de codones. movimientos estructurales que conducen
a cadenas B alargadas o terminaciones prematuras .
30
MODO DE HERENCIA
Las hemoglobinas inestables se heredan generalmente como trastornos
autosmicos dominantes. Los individuos afectados suelen ser helerocigotos que han heredado el defecto de uno de sus padres y que como
promedio lo transmitirn a la mitad de su descendencia. Como las hemoglobinas inestables producen un estado de enfermedad, los genes de
estos trastornos estn sujetos a seleccin negativa, y la existencia continuada de las hemoglobinopatas inestables en la poblacin es el resultado de nuevas mutaciones. As. ocasionalmente los pacientes con
una hemoglobina inestable se encuentran con que ninguno de sus padres tiene la alteracin. Se ha observado el estado homocigoto para las
hemoglobinas inestables H b ^ p , ^ ' y H b . y puede darse un eslado parecido al homocigoto cuando una mutacin de la cadena B inestable se hereda junio con el gen de la talasemia B . " 3:
BuJl
Kk
33
La concentracin de hemoglobina de la sangre puede ser normal o

estar disminuida. La hemoglobina inedia corpuscular est generalmente disminuida debido a la prdida de hemoglobina de los glbulos rojos como resultado de su desnaturalizacin y posterior piquetcado de los eritrocitos. El frotis de sangre puede mostrar una
ligera hipocroma. y. adems, poiquilocitosis. policromasia. anisocitosis y algn punteado baslilo pueden ser evidentes. Las hemoglobinas hiperinestables. en particular, se asocian con hipocroma
grave de los eritrocitos y se presentan clnicamente como talasemia
B dominante. La reticulocilosis es con frecuencia desproporcionada
para la gravedad de la anemia, particularmente cuando la hemoglobina anormal tiene una alta afinidad por el oxgeno. Tras la esplenectoma pueden encontrarse muchos cuerpos de Heinz en la circulacin. Los niveles de hemoglobina F pueden estar aumentados '.
4
El diagnstico de este trastorno depende generalmente de la demostracin de la presencia de una hemoglobina inestable. Se utilizan
tres pruebas para este propsito. La ms conveniente es la prueba de
estabilidad con isopropanol . La estabilidad al calor es tambin til ,
pero es algo ms difcil de interpretar. Se ha observado, sin embargo,
que al menos una hemoglobina inestable, la hemoglobina Olmsted.
puede detectarse por la estabilidad al calor, pero no por la estabilidad
con isopropanol ". Finalmente, la incubacin de la sangre con azul ere44
45
CAPTULO 4 8
H E M O G L O B I N O P A T A S A S O C I A D A S C O N H E M O G L O B I N A INESTABLE
silo b r i l l a n t e g e n e r a c u e r p o s d e H e i n z e n l a e n f e r m e d a d por h e m o g l o 4
6 0 9
54
otros p a c i e n t e s , l o m e j o r , p r o b a b l e m e n t e , e s e v i t a r l a e s p l e n e c t o m a .
b i n a H " \ S e p u e d e c o n s e g u i r u n a m a y o r i d e n t i f i c a c i n d e las h e m o -
L o s resultados preliminares sugirieron q u e el t r a t a m i e n t o c o n hidro-
g l o b i n a s inestables p o r p r o c e d i m i e n t o s c o m o l a e l e c t r o f o r e s i s d e h e -
x i u r e a p o d r a ser t i l " , p r e s u m i b l e m e n t e m e d i a n t e e l i n c r e m e n t o del
m o g l o b i n a s : sin e m b a r g o , e l p a t r n e l e e t r o f o r t i e o c o n f r e c u e n c i a e s
nivel de la h e m o g l o b i n a fetal.
n o r m a l , y el d i a g n s t i c o de la h e m o g l o b i n o p a t a no p u e d e ser descart a d o por esta v a . L a a f i n i d a d por e l o x g e n o d e las h e m o g l o b i n a s inestables est c o n f r e c u e n c i a a l t e r a d a , y la d e t e r m i n a c i n de la P,,, p u e d e

a y u d a r a detectar y c a r a c t e r i z a r la h e m o g l o b i n a i n e s t a b l e . En el a n l i sis final las h e m o g l o b i n a s inestables p u e d e n ser i d e n t i f i c a d a s slo por
1
el anlisis d e l A D N " ' - ' ' - " 0 p o r s e p a r a c i n fsica de la h e m o g l o b i n a
BIBLIOGRAFA
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3.
4.
~~DIAGNSTICO DIFERENCIAL
5.
L a p o s i b i l i d a d d e q u e u n a h e m o g l o b i n a i n e s t a b l e est presente d e b e r a c o n s i d e r a r s e e n t o d o s los p a c i e n t e s q u e s e p r e s e n t a n c o n e l c u a d r o
6.
clnico de anemia hemollicu hereditaria no esferoctica (vase el

C a p . 4 5 ) . p a r t i c u l a r m e n t e c u a n d o l a h i p o c r o m a d e los g l b u l o s r o j o s
7.
est presente y c u a n d o la e x t e n s i n de la r e t i c u l o c i t o s i s est f u e r a de

1 0 e s p e r a d o p a r a e l g r a d o d e a n e m i a . N o t o d o s los p a c i e n t e s c o n una
p r u e b a p o s i t i v a p a r a h e m o g l o b i n a s i n e s t a b l e s d e b e r a n ser c o n s i d e r a -
8.
9.
dos c o m o q u e t i e n e n este t r a s t o r n o . L a e s t a b i l i d a d d e l a m e t a h e m o g l o b i n e m i a . h e m o g l o b i n a F y h e m o g l o b i n a f a l c i f o r m c es a p r e c i a b l c m e n t e m e n o r q u e l a d e l a h e m o g l o b i n a A . y las p r u e b a s d e e s t a b i l i d a d
10.
11.
11 ( S 4 ) y la h e m o g l o b i n a B a r t ( y 4 ) son i n e s t a b l e s . Estas h e m o g l o b i nas d e r p i d o m o v i m i e n t o p u e d e n d e t e c t a r s e c o n l a e l e c t r o f o r e s i s .

L o s p a c i e n t e s c u y o s g l b u l o s r o j o s c o n t i e n e n estas h e m o g l o b i n a s son
diagnosticados c o m o portadores de talasemia a (vase el C a p . 4 6 ) .
12.
A v e c e s las h e m o g l o b i n a s son t a n i n e s t a b l e s q u e n i n g u n a p r o t e na p u e d e d e t e c t a r s e . Estas se h a n d i a g n o s t i c a d o m e d i a n t e a n l i s i s b a 4
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L o s episodios h e m o l t i c o s p u e d e n precipitarse por i n f e c c i n o por la i n gestin de f r m a c o s " o x i d a n t e s " . L a s s u l f o n a m i d a s han sido particularm e n t e p r o m i n e n t e s en i n d u c i r la h e m o l i s i s , y los derivados que no p r o d u c e n h e m o l i s i s e n l a d e f i c i e n c i a d e ( i - 6 - P D han d e m o s t r a d o q u e
p r e c i p i t a n h e m o l i s i s e n pacientes c o n a l g u n a s h e m o g l o b i n a s inestables.
Se han p u b l i c a d o a l g u n a s muertes q u e se cree han estado d i r e c t a m e n t e
18.
relacionadas con h e m o g l o b i n a s inestables. Se c r e y q u e un paciente con

Hb
H l n
A l
h a b a m u e r t o despus d e una crisis h e m o l t i c a p r e c i p i t a d a por
u n r e s f r i a d o c o m n ' " . D o s h e r m a n a s con H b ^ J '
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es
probable
que
una combinacin
de
critrocitosis
Blood 43:527. 1974.
t r o m b o c i t o s i s postcspleneetoma c o n d u j e r a a la muerte de los pacientes.

21.
Unstable
G e n e r a l m e n t e , e l t r a t a m i e n t o n o e s n e c e s a r i o . C o m o e n e l caso d e
otros trastornos h e m o l t i c o s . s e a d m i n i s t r a c o n f r e c u e n c i a c i d o f l i c o
a una dosis de I mg por d a . p e r o su u t i l i d a d no se ha e s t a b l e c i d o . L o s
f r m a c o s " o x i d a n t e s " , c o m o a q u l l o s listados e n l a T a b l a 4 5 - 5 . d e b e -
22.
23.
s e h a n a s o c i a d o c o n h e m o l i s i s i n d u c i d a por f r m a c o s . L a e s p l e n e c t o m a se ha p r o b a d o til en a l g u n o s p a c i e n t e s c o n e s p l e n o m e g a l i a y h e 5
m o l i s i s g r a v e ' - " ' , m i e n t r a s q u e otros h a n d i s f r u t a d o d e p o c o b e n e f i -
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4 9
Methemoglobinemia y otras causas de cianosis

Ernest Beutler
La cianosis, decoloracin azul de la piel y de las membranas

mucosas, se debe generalmente a un cambio en el color de la
hemoglobina. Habitualmente esto se debe a la alta concentracin de desoxihemoglobina debido al fallo cardiorrespiratorio
o a un cortocircuito derecha-izquierda. La cianosis tambin
puede indicar que una hemoglobina anormal est presente o
que existe una concentracin aumentada de un derivado de la
hemoglobina normalmente presente. La methemoglobina es
un producto de oxidacin reversible de la hemoglobina, y puede estar presente en cantidades excesivas, bien debido a una
oxidacin rpida de la hemoglobina por frmacos o qumicos
txicos, bien debido a un defecto hereditario en el sistema de
reduccin de la methemoglobina. Las hemoglobinas M son hemoglobinas mulantes que no pueden ser reducidas adecuadamente por los sistemas cnzimticos del glbulo rojo. Las sulfohemoglobinas son productos de desnaturalizacin de la
hemoglobina irreversibles que pueden producir cianosis incluso cuando estn presentes en cantidades relativamente bajas y no dainas.
La methemoglobinemia txica se trata eficazmente mediante la infusin intravenosa de azul de metileno. el cual une
al sistema reductor del N A D P H altamente eficiente a la methemoglobina.
La causa de otra forma ms de methemoglobinemia que se da de

forma independiente de la administracin de frmacos y sin la existencia de ninguna alteracin de la porcin de la globina de la hemoglobina fue explicada por primera vez por Gibson*. quien claramente
apunt a la localizacin del defecto enzimtico. la NADH-diaforasa.
La sulfhemoglobinemia se refiere a la presencia en la sangre de
derivados de hemoglobina que se definen por su absorcin de luz. caracterstica a 620 mu incluso en presencia de cianuro.
La methemoglobinemia disminuye la capacidad de transporte del oxgeno de la sangre, porque el hierro oxidado no puede unir oxgeno reversiblemente. Adems, cuando uno o ms tomos de hierro se han
oxidado, la conformacin de la hemoglobina cambia, de forma que
aumenta la afinidad del oxgeno de los restante grupos hemos ferrosos. En este sentido la methemoglobinemia ejerce un efecto doble en
la alteracin del aporte de oxgeno a los tejidos''.
METHEMOGLOBINEMIA TXICA
La hemoglobina est continuamente oxidada in vitro desde el estado
ferroso al frrico. La velocidad de tal oxidacin se acelera por muchos
frmacos y qumicos txicos, incluyendo sulfonamidas. lidocana y
otros derivados de anilinas y nitritos. Un amplio nmero de sustancias
qumicas pueden causar methemoglobinemia . Algunos de los
agentes responsables de la hemoglobinemia clnicamente significativa
en la prctica clnica actual se enumeran en la Tabla 49-1.
10 i ;
Una decoloracin azulada de la piel y de las membranas mucosas, denominada cianosis, se ha conocido desde la antigedad como una manifestacin de enfermedad pulmonar o cardaca. La cianosis que resulta de la administracin de frmacos se ha reconocido tambin
desde antes de 1890'. La methemoglobinemia txica se da cuando varios frmacos o sustancias txicas oxidan la hemoglobina directamente en la circulacin o facilitan su oxidacin mediante el oxgeno
molecular.
En 1912 Sloss y Wybauw publicaron un caso de un paciente con
methemoglobinemia idioptca . Ms tarde Hit/.enbergcr' sugiri que
podra existir una forma hereditaria de methemoglobinemia, y posteriormente se publicaron numerosos casos . F.n 1948 Hrlein y Weber*
describieron una familia en la que ocho miembros durante cuatro generaciones manifestaban cianosis. El espectro de absorcin de la methemoglobina era anmalo. Demostraron que el defecto debe residir
en la porcin de la globina de la molcula. Posteriormente. Singer sugiri que a tales hemoglobinas alteradas se les deba dar la designacin de hemoglobina M .
2
La existencia de hemoglobinas anmalas que causan cianosis a travs de algn otro mecanismo fue reconocida por primera vez en 1968
con la descripcin de la hemoglobina Kansas'. Aqu la cianosis no se
deba a la methemoglobina. como ocurre con la hemoglobina M. sino
ms bien a una afinidad anormalmente baja por el oxgeno de la hemoglobina muante. As. con tensiones normales de oxgeno, una gran
cantidad de hemoglobina desoxigenada est presente en la sangre.
DEFICIENCIA DE NADH-DIAFORASA
La NADH-diaforasa cataliza un paso en la ruta principal de la reduccin de methemoglobina. Esta enzima reduce al citocromo b , utilizando NADH como donante de hidrgeno. El citocromo b, reducido reduce, a su vez. la methemoglobina a hemoglobina (vase el Cap. 26). Un
nivel estable de methemoglobina se alcanza cuando la velocidad de formacin de methemoglobina iguala la velocidad de reduccin de la methemoglobina. a travs del sistema de la NADH-diaforasa o a travs de
mecanismos auxiliares relativamente menores tales como la reduccin
qumica directa por ascorbato y glutalion reducido. Una enzima ligada
al NADPH. la NADPH-diaforasa. no juega un papel en la reduccin de
methemoglobina excepto cuando se suplementa un pigmento ligado tal
como el azul de metileno (vase "Tratamiento", ms adelante). Una
marcada disminucin en la actividad de la NADH-diaforasa provocar
la acumulacin de pigmento marrn en los eritrocitos circulantes.
5
De acuerdo con ello, la deficiencia hereditaria de la enzima que

reduce al citocromo b,. la NADH-diaforasa (a veces designada citocromo b, reductasa). es una de las causas de methemoglobinemia.
Una serie de mutaciones de NADH-diaforasa se han identificado a nivel de nuclctido ' .
La mayora de los pacientes con este trastorno simplemente tienen methemoglobinemia. y se han clasificado dentro de la enfermedad de tipo I. En la enfermedad de tipo I I . la deficiencia tambin existe en las clulas no eritroides. como en fibroblastos y linfocitos ". Los
pacientes con esta forma de enfermedad estn afectados, adems de
methemoglobinemia. con una encefalopata progresiva y con retraso
mental. El hallazgo de que la elongacin de cidos grasos es defec4 -19
Los aerrinimos y abreviaturas que aparecen en esle captulo son: G-6-PO. glucosa-6fosfato deshidrogenasa.
511
612
SECCIN V
Tabla 4 9 - 1
ERITROCITOS
Algunos frmacos que causan

methemoglobinemia
Frmaco
Bibliografa
Fenazopiridina (Piridium)
(131(14.15)
Sulfametoxazol
(16)
Oapsona
(17)(18.19)
An' r a
(20X21)
Paraqual/monolinuron
(22)(23)
Nitrato
(24X26)
Nitroglicerina
(26X13)
Nitrito de amilo
(27)
Nitrito de isobutilo
(28)
Nitrito de sodio
(28X30)
Benzocana
(31)(32-34)
Prilocana
(351(36,37)
Azul de metiieno
(38)
Crema EMLA
(39)
Clolacimina
[40)
tuosa en las p l a q u e t a s y l e u c o c i t o s de tales p a c i e n t e s
51
puede propor-
c i o n a r u n a pista h a c i a e l t i p o d e d e f e c t o q u e p u d i e r a darse e n e l sistem a n e r v i o s o c e n t r a l , d o n d e e l a l a r g a m i e n t o d e los c i d o s grasos j u e g a u n p a p e l i m p o r t a n t e e n l a m i e l i n i z a c i n . O c a s i o n a l m e n t e , los
Figura 4 9 - 1 . Representacin diagramtica del grupo hemo insertado en el bolsillo del

hemo. A, histidina proximal; B. histidina distal. a) En la forma desoxigenada el tomo
mayor de hierro se sita fuera del plano del anillo de porfirina. b) En la forma oxigenada el ahora ms pequeo tomo "casi-frrico" puede saltar dentro del plano del anillo de porfirina. Como resultado, la histidina proximal y la hlice F dentro de la cual est incorporada son desplazadas. (Lehmann y Huntsman. ' con permiso).
6
p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e N A D H - d i a f o r a s a e n las c l u l a s n o c r i t r o i d e s no sufren n i n g n trastorno n e u r o l g i c o . y se ha s u g e r i d o q u e

1
s e les d e s i g n e c o m o d e l a e n f e r m e d a d d e t i p o I I I ' " - .
E n l a m a y o r a d e las h e m o g l o b i n a s M . l a t i r o s i n a h a s i d o s u s t i t u i -
U n a c o m b i n a c i n d e o x i d a c i n a u m e n t a d a d e h e m o g l o b i n a c o n re-
d a por l a h i s t i d i n a p r o x i m a l o p o r l a d i s t a l . L a t i r o s i n a p u e d e f o r m a r
d u c c i n d i s m i n u i d a d e m e t h e m o g l o b i n a t a m b i n p u e d e ocurrir. C o m o
u n c o m p l e j o h i e r r o - f e n o l a t o q u e resiste l a r e d u c c i n a l e s t a d o d i v a -
l a a c t i v i d a d d e l a N A D H - d i a f o r a s a est n o r m a l m e n t e baja e n los r e c i n
l e n t e m e d i a n t e los sistemas m e t a b l i c o s n o r m a l e s d e l e r i t r o c i t o .
n a c i d o s " , stos son p a r t i c u l a r m e n t e susceptibles a l d e s a r r o l l o d e m e t -
C u a t r o h e m o g l o b i n a s M son c o n s e c u e n c i a d e l a s u s t i t u c i n d e t i r o s i -
h e m o g l o b i n e m i a . A s . s e han o b s e r v a d o g r a d o s graves d e m e t h e m o g l o -
na p o r h i s t i d i n a en las l o c a l i z a c i o n e s p r o x i m a l y d i s t a l de las c a d e n a s
b i n e m i a e n bebs c o m o resultado d e m a t e r i a l e s t x i c o s , c o m o t i n c i o n e s
a y p. C o m o se m u e s t r a en la T a b l a 4 9 - 2 . estas c u a t r o h e m o g l o b i n a s
M se h a n d e s i g n a d o por los n o m b r e s g e o g r f i c o s B o s t o n . S a s k a t o o n .
de a n i l i n a u t i l i z a d o s en los p a a l e s ' y la ingestin de a g u a c o n t a m i n a 5 5
d a c o n n i t r a t o . L a a c c i n b a c t e r i a n a e n e l tracto intestinal p u e d e re-
I w a t e y H y d e - P a r k . T a m b i n se han d o c u m e n t a d o sustituciones an-
d u c i r los nitratos a n i t r i t o s , los q u e a su v e z causan m e t h e m o g l o b i n e -
logas H i s > T y r en la c a d e n a a de la h e m o g l o b i n a f e t a l , y se han d e -
m i a . E n reas r u r a l e s , t o d a v a s e d a l a m e t h e m o g l o b i n u r i a letal e n
signado c o m o hemoglobinas F M - O s a k a " y F M - F o r t Ripley - .
bebs d e b i d o a los pozos c o n t a m i n a d o s con nitratos- *.
Otra hemoglobina M. la Hb M
M l h l u l k c e
s e f o r m a p o r sustitucin d e
L o s h e t e r o c i g o t o s para l a d e f i c i e n c i a d e N A D H - d i a f o r a s a n o estn
cido glutmico por valina en el residuo sexagesimosptimo de la ca-
g e n e r a l m e n t e m e t h c m o g l o b i n m i c o s . S i n e m b a r g o , b a j o e l estrs d e l a
d e n a ( i m s q u e por l a s u s t i t u c i n d e tirosina por h i s t i d i n a . L a c a d e n a
a d m i n i s t r a c i n d e f r m a c o s q u e n o r m a l m e n t e i n d u c e n slo m e t h e m o -
lateral d e l c i d o g l u t m i c o a p u n t a hacia e l g r u p o h e m o . y s u g r u p o y -
g l o b i n e m i a l i g e r a , c l n i c a m e n t e n o i m p o r t a n t e , tales personas p u e d e n
carboxilo interacciona con el tomo de hierro, estabilizndolo en el
volverse grventeme cianticas d e b i d o a la m e t h e m o g l o b i n e m i a ' .
estado frrico.
Un modelo animal de deficiencia de N A D H - d i a f o r a s a se ha des5
6 0
crito en el gato *- .
E s r a r o q u e l a m e t h e m o g l o b i n e m i a o c u r r a c o m o r e s u l t a d o d e hcmoglobinopaias diferentes a la hemoglobina M. pero la hemoglobin a , - ^ (P28 L e u M e t ) e s u n a d e e l l a s . P r o d u c t o r a d e h e m o l i s i s s-
HEMOGLOBINAS M
l o c o n l a a d m i n i s t r a c i n d e f r m a c o s , esta h e m o g l o b i n a i n e s t a b l e s e
caracteriza clnicamente por methemoglobinemia crnica
'.
L o s m e c a n i s m o s m o l e c u l a r e s por los cuales la h e m o g l o b i n a se u n e al

o x g e n o y lo libera se explican con detalle en el C a p t u l o 2 8 . El h e m o
BAJA A F I N I D A D
est c o l o c a d o en un " b o l s i l l o h e m o " h i d r o f o b i a ) entre las hlices a E y
H E M O G L O B I N A S DE
P O R EL O X G E N O
P de cada una de las c u a t r o cadenas de g l o b i n a . El t o m o de h i e r r o en el
En algunas variantes de h e m o g l o b i n a la c o n f o r m a c i n desoxi de la
h e m o f o r m a c u a t r o e n l a c e s c o n los t o m o s d e n i t r g e n o p i r r l i c o s del
molcula de h e m o g l o b i n a se favorece porque el ngulo del h e m o es
a n i l l o de la porfirina y un q u i n t o e n l a n c e covalentc con el n i t r g e n o i m i -
diferente a aquel encontrado n o r m a l m e n t e en la d e o x i h e m o g l o b i n a .
d a z l i e o del r e s i d u o de h i s t i d i n a en la c e r c a n a h l i c e a F ( F i g . 4 9 - 1 ) " ' .
Tales
Esta h i s t i d i n a . r e s i d u o 87 en la c a d e n a a y 92 en la c a d e n a 6. est d e -
H b ^ eicrfcomiiptr
,,
En o t r o s casos la c o n f o r m a c i n c u a t e r n a r i a se c a m b i a
signado c o m o histidina p r o x i m a l . E n e l lado opuesto del a n i l l o d e p o r f i -
por mutaciones que afectan al contacto a , b
rina el t o m o de h i e r r o descansa a d y a c e n t e a o t r o residuo de h i s t i d i n a .
llb
v
al c u a l , sin e m b a r g o , no est u n i d o c o v a l c n t c m e n t e . Esta histidina distal

o c u p a la p o s i c i n 58 en la c a d e n a a y la p o s i c i n 63 en la c a d e n a (3.
B a j o circunstancias n o r m a l e s e l o x g e n o est o c a s i o n a l m e n t e descargad o del b o l s i l l o del h e m o c o m o a n i n s u p e r x i d o . r e t i r a n d o u n electrn
del h i e r r o y d e j n d o l o e n estado f r r i c o . L a m a q u i n a r i a e n z i m l i c a del
g l b u l o r o j o reduce e f i c i e n t e m e n t e a l h i e r r o a l a f o r m a d i v a l e n t e . c o n v i n i e n d o a l a m e t h e m o g l o b i n a e n h e m o g l o b i n a (vase e l C a p . 2 6 ) .
cambios
s h
u l a
ocurren
en
la
Hb,
Hb
Hb ,
T
(Hb^,,,^. Hb , ,
T l
v l M c
) . L o s p r o p i e d a d e s d e las h e m o g l o b i n a s a n o r m a l e s a s o c i a -
das c o n a f i n i d a d baja por el o x g e n o se resumen en la T a b l a 4 9 - 3 .

E n respuesta a l a p o r t e a u m e n t a d o d e o x g e n o a l t e j i d o o r i g i n a d o
por u n a c u r v a d e d i s o c i a c i n d e o x g e n o m o v i d a h a c i a l a d e r e c h a , e l
" s e n s o r d e o x g e n o " del c u e r p o d i s m i n u y e l a p r o d u c c i n d e e r i t r o p o 7 1
y e t i n a . C o m o resultado, el nivel de estado estable de h e m o g l o b i n a

d i s m i n u y e : l a a n e m i a leve e s c a r a c t e r s t i c a d e los p a c i e n t e s c o n h e moglobinas con una afinidad d i s m i n u i d a por el o x g e n o .
C A P T U L O 49
SULFOHEMOGLOBINA
Tabla 4 9 - 2
La sulfohemoglobina deriva su nombre del hecho

de que puede producirse in vil/O por la accin del
sulfato de hidrgeno sobre la hemoglobina y de
que la alimentacin con sulfuro elemental en perros se ha asociado con sulfohemoglobincmiu
La sulfohemoglobina puede contener un exceso
de tomos de sulfuro ". La sulfohemoglobinemia se ha asociado con la ingesta de varios frmacos, particularmente sulfonamidas. fenaectina.
aectanilida v fenazopiridina"'"". Tambin ocurre
independientemenle de la utilizacin de frmacos, y se ha credo que se relaciona con estreimiento crnico o con el purgado" . Algunos pacientes con sulfohemoglobinemia o una historia
pasada de este trastorno parecen tener niveles
aumentados de GSH en los glbulos rojos". La
razn para este incremento y su relacin con la
sulfohemoglobinemia no est completamente
entendida, pero puede ser importante el que algunos de los tipos de frmacos que se han asociado
con sulfohemoglobinemia causen una elevacin
de los niveles de G S H de los glbulos rojos",
probablemente mediante la activacin de la enzima glutation sintetasa". o mediante el aumento
de los niveles intracclulares de glulamato*' .
613
M E T H E M O G L O B I N E M I A Y OTRAS C A U S A S DE C I A N O S I S
Propiedades de las hemoglobinas M
Hemoglobina
Sustitucin
de aminocido
Disociacin de oxigeno
y otras propiedades
Efecto
clnico
Referencia
bibliogrfica
Hb M .
ct58 (E7) His -. Tyr
Muy baja afinidad

por el oxgeno,
casi interaccin
hemo-hemo
no existente,
no efecto Bohr
Cianosis debida
debida a
formacin de
methemoglobina
(64)
H b M.
|63(E7)His-.Tyr
Afinidad muy aumentada

por O,, interaccin
hemo-hemo reducida,
efecto Bohr normal,
inestable ligeramente
Cianosis debida a
formacin de
methemoglobina.
anemia bemolitica
leve exacerbada
por ingesla de
sulfonamidas
(65)(64)
Hb M
Hb M ^ ^ , ,
Hb M ae-&*s
Hb M ^
o87(F8) His - i Tyr
Baja afinidad por O,,

interaccin
hemo-hemo
despreciable,
no efecto Bohr
Cianosis debida a
formacin de
methemoglobina
(64)(66)
P92(F8)His->Tyr
Afinidad aumentada
por O;, interaccin
del hemo reducida,
efecto Bohr normal,
ligeramente inestable
Cianosis debida a
formacin de
methemoglobina.
anemia hemolltica
ligera
(67)
P7(Elt)Val-Glu
Ba/a afinidad por O,,

interaccin hemo-hemo
reducida, efecto Bohr
normal, ligeramente
inestable
Cianosis debida
a formacin de
methemoglobina
(68)
a 6 3 His -> Tyr
Ba|a afinidad por O,,

efecto Bohr aumentado,
methemoglobinemia
Cianosis al nacimiento (62)
Hb M , ,
HbM
H b M ...
H
HbM
MODO DE HERENCIA
Hb F M
( H a k 3
La cianosis debida a hemoglobinas anmalas se

hereda como trastorno autosmico dominante.
Cianosis al nacimiento (69)
Hb F M *
Afinidad por 0
a92His - Tyr
ligeramente aumentada
Al contrario, la methemoglobinemia hereditaria
debida a la deficiencia de NADH-diaforasa se
hereda de modo autosmico recesivo. La evidencia de la existencia de sulfohemoglobinemia hereditaria"' no es
hemoltica con ictericia. El estado hemoltico puede exacerbarse meconvincente, y es probable que la nica familia publicada represente
diante la administracin de sulfonamidas"".
una hemoglobinopata por hemoglobina M.
2
ASPECTOS CLNICOS
METHEMOGLOBINEMIA TOXICA
En la methemoglobinemia txica se encuentra un nivel elevado de

La methemoglobinemia puede ser crnica o aguda. La methemoglobimethemoglobina. pero la actividad de la NADH-diaforasa es normal.
nemia aguda grave, generalmente consecuencia de ingesta de frmacos
o exposicin a txicos, puede producir sntomas de anemia, ya que la
DEFICIENCIA DE NADH-DIAFORASA
methemoglobina pierde la capacidad de transportar oxgeno. Los niveles de methemoglobina desarrollados de forma aguda que exceden del
En la methemoglobinemia hereditaria debida a deficiencia de NADH6 0 % al 7 0 % del total del pigmento pueden asociarse con colapso vasdiaforasa. entre el 8<7r y el 4 0 / r de la hemoglobina est en la forma
cular, coma y muerte-'" . aunque se document
la recuperacin en un paciente con un nivel tan
Tabla 4 9 - 3 Algunas hemoglobinas anmalas asociadas con baja afinidad
alto como el 81,59 del total del pigmento .
r
1:9
86
por el oxgeno
La methemoglobinemia crnica, debida a exposicin a frmacos o txicos o a causas hereditarias, es generalmente asintomtica. En casos en
los que los niveles de methemoglobina sean muy
altos (ms del 20% del total del pigmento) se
aprecia ocasionalmente eritrocitosis leve. Los pacientes con hemoglobinas M o con hemoglobina
de baja afinidad por el oxgeno tambin manifiestan cianosis. En el caso de las variantes de cadenas a. el color oscuro de los bebs se apreciar al nacer, pero las manifestaciones clnicas de
las variantes de cadena P se hacen aparentes slo
una vez que las cadenas p han sido reemplazadas
a las cadenas a fetales a los 6 a 9 meses de vida.
A pesar de la funcin alterada de la hemoglobina,
no se observaron sntomas cardiopulmonarcs y
no haba acropaquias. En el caso de la Hb
y la Hb M
puede existir anemia
Hemoglobina
HHb Seattle
Hb Kansas
Sustitucin
de aminocido
Disociacin de oxigeno
y otras propiedades
Efecto
clnico
Referencia
bibliogrfica
p 7 0 ( E 1 4 ) A l a - Asp
Afinidad por 0
disminuida, interaccin
hemo-hemo normal
Anemia leve
crnica
asociada con
eritropoyetma
urinaria
reducida,
adaptacin
fisiolgica
a liberacin
ms eliciente
de oxigeno
a los teiidos
(71)
p102(G4)Asn-*Thr
Muy baja afinidad por

el 0 ; , baja interaccin
hemo-hemo,
disociados en dmeros
en forma de ligando
Cianosis debida
a desoxihemoglobma,
anemia leve
(72)
614
SECCIN V
ERITROCITOS
Otros estudios
Las hemoglobinas M difieren en su reactividad frente al cianuro y a
los iones aedicos* .
1
SULFOHEMOGLOBINEMIA
La sulfohemoglobina se detecta en el lisado de sangre tratado con ferricianuro. cianuro y amoniaco mediante la comparacin de la densidad ptica a 620 nm con aqulla a 540 nm'' ' .
5 96
Figura 49-2. Espectro de absorcin a pH 7.0. A: B. methemoglobina A: B. methemoglobina M j ^ ; C. methemoglobina M s , ^ : D. complejo methemoglobina A fluoruro.
Para propsitos de comparacin todas las densidades pticas se han medido igual a
0,61 a 500 nm. (Gerald y George , con permiso de la Asociacin Americana para el
Avance de la Ciencia).
83
oxidada (methemoglobinal. La sangre puede tener un color marrnchocolate. La actividad de la NADH-diaforasa se mide mejor utilizando ferrocianuro como receptor, midiendo la velocidad de oxidacin de la N A D H " * " . El nivel residual de la actividad de la enzima es
generalmente inferior al 20'* del normal en pacientes eon methemoglobinemia debida a deficiencia de esta enzima. Se ha descrito un inmunoensayo *'. pero tal tcnica no detectara mulantes en las que estn presentes molculas de la enzima con actividad cataltica alterada.
Por razones desconocidas, la actividad gluiatton reductasa tambin
est generalmente disminuida . Las tcnicas de citocromo b j * pueden ser tiles si la actividad de la diaforasa es normal.
1
91
HEMOGLOBINAS ANMALAS
Espectro ptico
El espectro de la methemoglobina A normal a pH 7.0 se ilustra en la
Figura 49-2"'. Las hemoglobinas M pueden diferenciarse de la methemoglobina formada de hemoglobina A por su espectro de absorcin en
el rango de 450 nm a75()nm. Como slo un 2iYk a un 35% del total de hemoglobina ser normalmente hemoglobina M. el espectro mixto de methemoglobina A y hemoglobina M puede ser difcil de interpretar. Por
tanto, es preferible realizar estos estudios espectrales sobre hemoglobina M purificada aislada por medios electrofortieos o cromatogrficos .
61
La cianosis debida a methemoglobinemia o sulfohemoglobinemia debera diferenciarse de la cianosis debida a enfermedad cardaca o pulmonar, particularmente cuando existe cortocircuito derecha-izquierda.
En los ltimos casos la tensin arterial de oxgeno ser baja, mientras
que en la methemoglobinemia y sulfohemoglobinemia debera ser normal. Uno debera asegurarse, sin embargo, de que la tensin de oxgeno se midi directamente y no deducida del porcentaje de saturacin de
la hemoglobina. La sangre de un paciente con cianosis debida a desaturaein arterial de oxgeno rpidamente se vuelve roja brillante una
vez se expone al aire. Adems, estas causas de cianosis se diferencian
adccuadamenle al llevar a cabo niveles cuantitativos de methemoglobina y sulfohemoglobina en sangre. Debido a la potencial naturaleza letal de los altos niveles de methemoglobina. y porque el rpido tratamiento puede salvar la vida, es importante un alto ndice de sospecha.
Un paciente con cianosis cuya sangre arterial es marrn con una P O
que se observa normal en el examen gasomtrico es probable que tenga methemoglobinemia. Uno no debera confiar en las lecturas de un
oxmetro de pulso, ya que en presencia de methemoglobina pueden obtenerse falsas lecturas. El examen rpido de una muestra de sangre utilizando un analizador automtico del tipo de CoOximeter es el primer
paso para la confirmacin del diagnstico. Sin embargo, como se apunt en "Aspectos de laboratorio", aunque el tratamiento no debera demorarse, el anlisis espectrofotomtrico directo debera llevarse a cabo
en la muestra prctratamiento tan pronto como sea posible para distinguir entre methemoglobinemia y sulfohemoglobinemia.
;
Una historia familiar suele ser til para diferenciar methemoglobinemia hereditaria debida a deficiencia de NADH-diaforasa de enfermedad por hemoglobina M. La primera tiene un modo recesivo de
herencia: la segunda, un modo dominante. As. la cianosis en sucesivas generaciones sugiere la presencia de hemoglobina M: padres normales pero posiblemente hijos afectados implica la presencia de deficiencia de NADH-diaforasa. La consanguinidad es ms frecuente en
la deficiencia de NADH-diaforasa. En la deficiencia de NADH-diaforasa la incubacin de la sangre con pequeas cantidades de azul de
mctileno provocar la rpida reduccin de la methemoglobinemia: en
la enfermedad por hemoglobina M tal reduccin no tiene lugar. El espectro de absorcin de la methemoglobina y sus derivados son normales en la deficiencia de la NADH-diaforasa; son anormales en la
enfermedad por hemoglobina M. En el caso de la methemoglobinemia txica la cianosis es normalmente de relativo reciente comienzo,
y generalmente puede obtenerse una historia de exposicin al frmaco o txico: en la methemoglobinemia hereditaria puede encontrarse
una historia de cianosis de toda la vida.
Electroforesis
Todas las muestras de hemoglobina M deberan convertirse a methemoglobina se manera que cualquier diferencia encontrada en la electroforesis ser debida a la sustitucin de aminocidos y no a la diferente carga del tomo de hierro. La electroforesis a pH 7.1 es la ms
til para la separacin de las hemoglobinas M. ya que los grupos imidazoles de histidina tienen una carga neta positiva a este pH. mientras
que a niveles mayores de pH las histidinas y las tirosinas sustituyenes son ambas neutras.

METHEMOGLOBINEMIA TXICA
La methemoglobinemia txica aguda puede representar una urgencia

mdica seria. Debido a la prdida de la capacidad de transporte de
oxgeno de la sangre y a la desviacin izquierda en la curva de disociacin del oxgeno que ocurre cuando est presente la methemoglo-
CAPTULO 49
615
METHEMOGLOBINEMIA Y OTRAS C A U S A S D E C I A N O S I S
b i n a e n a l i a c o n c e n t r a c i n " , l a m e t h e m o g l o b i n e m i a p u e d e ser a m e -
BIBLIOGRAFIA
na/ante para la vida cuando el nivel del pigmento excede la mitad de

1.
l a h e m o g l o b i n a total c i r c u l a n t e .
con m e t h e m o g l o b i n e m i a . porque el N A D P H f o r m a d o en la ruta de la
2.
h e x o s a m o n o f o s f a t o p u e d e r p i d a m e n t e r e d u c i r este p i g m e n t o a a z u l
d e l e u c o m e t i l e n o e n u n a r e a c c i n c a t a l i z a d a por l a N A D P H - d i a f o r a la m e t h e m o g l o b i n a a h e m o g l o b i n a " * . U n a e x c e p c i n a la e f i c a c i a de
4.
5.
G - 6 - P D ( v a s e e l C a p . 4 5 ) . E n estas p e r s o n a s e l a z u l d e m e t i l e n o n o
6.
m e d i a n t e la induccin de un episodio h e m o l t i c o agudo"". En pac i e n t e s c o n m e t h e m o g l o b i n e m i a a g u d a t x i c a q u e son s i n t o m t i c o s
7.
o c u y o nivel de m e t h e m o g l o b i n a aumenta rpidamente, la a d m i n i s tracin intravenosa de 1 mg o 2 mg de azul de m e t i l e n o por kg de
8.
peso c o r p o r a l d u r a n t e un p e r o d o de 5 m i n es el t r a t a m i e n t o p r e f e r i d o d e b i d o a s u a c c i n m u y rpida-'". L a u t i l i z a c i n d e c a n t i d a d e s e x cesivas de azul de m e t i l e n o debera evitarse: la a d m i n i s t r a c i n de
9.
dosis repetidas de 2 mg de a z u l de m e t i l e n o / k g de peso c o r p o r a l ha

producido hemolisis aguda incluso en pacientes con niveles n o r m a 1
les d e G - 6 - P D - ' . L a r e s p u e s t a a l t r a t a m i e n t o e s tan r p i d a , c o n d i s -
10.
n e m i a producida por la dapsona en pacientes con dermatitis herpetiforme
1 0 0
formation. Pharmacol Rev 18:1091. 1966.
13.
14.
15.
METHEMOGLOBINEMIA HEREDITARIA
16.
F.l c u r s o de la m e t h e m o g l o b i n e m i a h e r e d i t a r i a es b e n i g n o , p e r o los
17.
p a c i e n t e s c o n este trastorno d e b e r a n ser p r o t e g i d o s d e l a e x p o s i c i n

personas normales, inducir m e t h e m o g l o b i n e m i a . L a m e t h e m o g l o b i -
18.
19.
n e m i a h e r e d i t a r i a d e b i d a a d e f i c i e n c i a d e N A D H - d i a f o r a s a s e trata
adecuadamente con la administracin de cido ascrbico, de 3 0 0 mg
a 6 0 0 m g oral d i a r i a m e n t e d i v i d i d a e n tres o c u a t r o d o s i s . A u n q u e e l
azul de metileno administrado intravenosamente es m u y efectivo par a c o r r e g i r este t i p o d e m e t h e m o g l o b i n e m i a . n o e s a d e c u a d o p a r a e l
20.
21.
t r a t a m i e n t o a l a r g o p l a z o n e c e s a r i o si se q u i e r e t r a t a r p o r c o m p l e t o
este e s t a d o .
Haematol 54:29. 1983.

22.
E l c o m p l e j o h i e r r o f e n o l a t o q u e e x i s t e e n las h e m o g l o b i n a s M
23.
p r e v i e n e l a r e d u c c i n del h i e r r o f r r i c o a f e r r o s o . P o r estas r a z o n e s ,
la m e t h e m o g l o b i n e m i a no responde a la a d m i n i s t r a c i n de c i d o as-
24.
c r b i c o o de azul de metileno. No existe ningn tratamiento e f e c t i v o

para la cianosis que aparece en pacientes c o n hemoglobinas a n o r m a les c o n a f i n i d a d r e d u c i d a por e l o x g e n o .
25.
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SULFOHEMOGLOBINEMIA
27.
La s u l f o h e m o g l o b i n e m i a es casi s i e m p r e un trastorno b e n i g n o . A d i f e -
28.
rencia de la m e t h e m o g l o b i n a . la s u l f o h e m o g l o b i n a no p r o d u c e una desv i a c i n hacia la i z q u i e r d a en la c u r v a de d i s o c i a c i n d e l o x g e n o , sino

7
que ms bien d i s m i n u y e la a f i n i d a d de la h e m o g l o b i n a por el o x g e n o " .
29.
HI trastorno tiende a recurrir r e p e t i d a m e n t e en las m i s m a s personas iras

la e x p o s i c i n a f r m a c o s , p e r o g e n e r a l m e n t e no parece afectar a su sa-
30.
l u d g l o b a l . A d i f e r e n c i a de la m e t h e m o g l o b i n a . la s u l f o h e m o g l o b i n a no
puede convertirse a h e m o g l o b i n a . A s . una vez que se f o r m a sulfohem o g l o b i n e m i a p e r s i s t i r hasta q u e los e r i t r o c i t o s q u e p o r t a n e l p i g mento anormal alcancen el final de su duracin de vida.
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5 0
Anemia hemoltica traumtica cardaca

Alian J. Erslev
El efecto de rozamiento de las vlvulas cardacas arterioesclerlicas o estenticas sobre los glbulos rojos es generalmente
mnimo, y provoca como mximo una anemia hemoltica leve,
con frecuencia compensada. Sin embargo, la introduccin de
vlvulas artificiales se asoci inicialmente con la destruccin
marcada de glbulos rojos y el desarrollo de una anemia hemoltica franca. Recientemente, el diseo de las vlvulas artificiales y la utilizacin de plsticos ms compatibles o de materiales biolgicos ha reducido en gran manera sus efectos
traumticos y ha minimizado la hemolisis. En realidad, el potencial efecto tromhognico de las vlvulas artificiales sobrepasa en gran medida su efecto destructivo sobre los glbulos
rojos, y la anemia hemoltica cardaca es ahora un problema
casi inexistente.
En los aos cincuenta se hizo posible la ciruga cardaca correctora, y
se observ casi inmediatamente que los pacientes en cuya aorta se insertaba una vlvula de Hufnagel desarrollaban anemia'. Se demostr
que esta anemia estaba causada por el dao mecnico y por la fragmentacin de los glbulos rojos impactados a gran velocidad sobre
una superficie extraa"'. Desde entonces, la prevencin de este dao
ha sido un reto en la construccin de vlvulas y superficies protsicas, y las innovaciones con xito han conducido a una incidencia disminuida de anemia hemoltica cardaca traumtica relacionada con la
vlvula. Actualmente, la anemia hemoltica se considera una complicacin menor en revisiones de grandes series de pacientes " y est
principalmente relegada a publicaciones de casos de pacientes con
vlvulas protsicas viejas o disfuncionales''" "'.
4
el modelo de Starr-Edwards debido a la "variacin de la bola", en la

que la bola plstica coge lpidos. se hincha y falla en el movimiento
libre en la jaula" '.
No obstante, la turbulencia y las tensiones de cizallamiento encontradas en los pacientes con vlvulas artificiales son raramente mucho
mayores que aqullas en los pacientes con estenosis artica o insuficiencia mitral no corregidas. Consecuentemente, la destruccin masiva
de glbulos rojos observada en algunos pacientes con vlvulas artificiales no puede estar causada slo por la turbulencia hemodinmica. sino que requiere que esta turbulencia se de en un espacio que cerrado o
bordeado por una superficie extraa. Los estudios de glbulos rojos en
un viscosmetro cono-plato muestra que la hemolisis se da cuando las
fuerzas de cizallamiento en superficies de contacto plsticas exceden
las 2.000 din/cm (Fig. 50-1 ) . Tales fuerzas de cizallamiento se encuentran a travs de dispositivos protsicos artificiales que estn revestidos con varios componentes plsticos o construidos de material de
carbono o metlico. Estos revestimientos se cubren finalmente por una
capa de clulas cndoteliales. Desafortunadamente, este recubrimiento
no est firmemente unido a los materiales, y si se denuda. los glbulos
rojos en el Rujo sanguneo rpidamente se daarn por contacto con la
superficie artificial. Este dao provocar anemia leve, generalmente
compensada ', pero puede darse anemia hemoltica grave ''. De mayor
importancia clnica es el hecho de que las superficies no endotelializadas son trombognicas y pueden causar activacin plaquetaria. formacin de trombos y embolizacin a distancia tvase el Cap. 130). En los
pacientes sometidos a trasplante de corazn artificial, la hemolisis, aunque significativa y demandante de reposicin transfusional. est ensombrecida por las complicaciones de trombosis y embolizacin - .
Cuando la sangre se expone a superficies extraas bajo condiciones
menos turbulentas, como en un oxigenador. tubo de dilisis " o prtesis endocardaca'" o aortofemoral". la hemolisis puede ocurrir, pero raramente es pronunciada. En tales casos se ha propuesto que la hemolisis se debe en pane a la activacin del complemento' .
2
24
27
En suspensin acuosa la membrana del glbulo rojo puede soportar

tensiones producidas por el cizallamiento de hasta 15.000 din/cm ".
Tal estrs raramente se encuentra in vivo, pero la determinacin de la
supervivencia del glbulo rojo, el nivel de haptoglobina srico y la concentracin de lctico deshidrogenasa srica en pacientes con trastornos
valvulares sugiere que tiene lugar cierta hemolisis. Esta hemolisis, sin
embargo, es leve y raramente causa anemia hemoltica franca, excepto
en pacientes con estenosis artica"' o subartica" grave que generan
gradientes de presin a travs de la vlvula de ms de 50 torr' . Las alteraciones que se ha observado producen anemia hemoltica se resumen en la Tabla 50-1.
2
Tabla 50-1
Causas de anemia hemoltica microangioptica
A. Sin ciruga
1.
2
3
4.
5.
Estenosis artica
Seno de Valsalva roto
Corda tendinosa rota
Coartacin de aorta
Aneurisma de aorta
B. Tras ciruga
Todas las vlvulas protsicas cardacas tienen un tamao de orificio ms pequeo que el de la vlvula natural, y tras la implantacin
este orificio se reduce ms mediante el crecimiento interno de tejido
y endotelializacin ''. La vlvula de bola enjaula de Starr-Edwards
tiene una apertura ligeramente ms pequea que la vlvula de disco
inclinado, ms habitualmente utilizada (Bjork-Shilcy 0 S i . Jude). pero las diferencias hemodinmicas entre las vlvulas protsicas bien
funcionantes y las vlvulas naturales son pequeas. Varias complicaciones, sin embargo, pueden causar turbulencia en el flujo de sangre
alrededor o a travs de una vlvula protsica y exponer a las clulas
rojas a tensiones muy altas de cizallamiento. La sangre puede fluir alrededor de la vlvula a travs de aperturas creadas por el posicionamiento inadecuado o por la separacin espontnea de la vlvula del
cerco anular -'. Puede tambin fluir a travs de un estrechamiento en
1.
Activacin del complemento en oxigenador o tubo de hemodilisis
2. Operaciones "de parcheado"

a
b.
3.
619
Reparacin del ostium primum. especialmente si hay

insuficiencia mitral
Reparacin de aneurisma de aorta (bypass aortofemoral)
Reemplazo valvular
a.
No
(t)
(2)
(3)
(4)
complicado
Flujo de salida demasiado pequeo
rea grande de plstico expuesto
Cloth-covered struts
Dos o ms vlvulas reemplazadas
b.
Complicado
(1) Movimiento de la bola
(2) Insuficiencia alrededor del asiento de la vlvula
(3) Ruptura del cloth-covered strut
28
620
SECCIN V
ERITROCITOS
puede ser menos importante, ya que el diseo mejorado parece haber hecho a las vlvulas bioprotsicas tan duraderas como las vlvulas mecnicas".
ASPECTOS CLNICOS
La gravedad de la anemia es muy variable en pacientes con prtesis
valvulares cardacas. La hemolisis leve compensada est generalmente presente, pero la anemia franca es infrecuente, y slo en un
raro individuo la anemia ser lo suficientemente grave como para
que sea necesaria una transfusin. Sin embargo, como los pacientes
con enfermedades cardacas tienen generalmente menos capacidad
para adaptarse a una anemia, incluso una leve reduccin en la concentracin de hemoglobina puede causar angina o fallo cardaco
congestivo.
Incluso cuando el nivel de hemoglobina es casi normal, el recuento de
reticulocitos est generalmente elevado, al igual que la actividad de la
lctico cido deshidrogenasa srica. Los frotis de sangre muestran clulas en casco, clulas triangulares y otros glbulos rojos fragmentados que tienen caractersticamente puntos recortados.
El nivel de hemoglobina plasmtica puede estar elevado, y la concentracin de haptoglobina puede estar disminuida, resultando en hemosiderinuria' . y ocasionalmente hay una prdida significativa de
hierro en la orina, con niveles de ferrilina srica reducidos y. no infrecuentemente, con deficiencia franca de hierro .
El recuento de leucocitos puede ser normal o estar ligeramente
elevado. El recuento de plaquetas puede estar disminuido, sugiriendo
consumo intravascular de plaquetas en las superficies extraas
J
35
El diagnstico es generalmente sencillo y se basa en la presencia de
glbulos rojos fragmentados y en la evidencia de hemolisis crnica
en un paciente con una vlvula artificial. La utilizacin de la electrocardiografa transesofgica puede ser til para identificar la insuficiencia paravalvular' . Es. por supuesto, importante recordar que incluso pacientes con vlvulas artificiales pueden tener anemias
autoinmunes o debidas a deficiencia nutricional no relacionadas.
7
Figura 50-1. a) Eritrocitos humanos normales. b) Eritrocitos normales sometidos a

tensin de cizallamiento de 2.616 dinas/cm". c) Eritrocitos de un paciente con anemia
hemoltica asociada a vlvula artica protsica maifuncionante. Cada frotis de sangre
est teido con tincin de Wright. (De Nevaril y cois.".)
En gran medida, para superar estos problemas tromboemblicos

se han desarrollado vlvulas bioprotsicas no trombognicas. Estas
pueden ser aloinjertos. derivados de valvas articas humanas, o xenoinjertos (Carpenter-Edwards o Hancock), derivados de valvas articas porcinas ''. El orificio valvulares ligeramente ms pequeo que
en la vlvula de bola o de disco artificiales, pero la hemolisis franca
no ocurre a menos que los puntos fallen y permita el escape perivalvular ' . Las vlvulas tienen normalmente un anillo cosido de tefln
potencialmcntc trombognico, pero como se vuelve endoteliali/ado
en unos pocos meses, el tratamiento anticoagulante permanente no
es necesario. Desafortunadamente, estas vlvulas son menos duraderas que las vlvulas protsicas mecnicas, y pueden necesitar reemplazo 5 a 10 aos despus de la insercin ''. Para limitar la necesidad de anticoagulacin, ha preferido el material bioprotsico para el
reemplazo valvular en la vejez, en el que la durabilidad a largo plazo puede ser de menor problema. En el futuro tal consideracin
1
Si la anemia es lo suficientemente grave, el tratamiento ms efectivo

consiste en el recambio de la prtesis. En la mayora de los casos, sin
embargo, la anemia es muy leve o completamente compensada, y es
necesario simplemente asegurar una buena actividad eritropoylica
para mantener esta compensacin. Para ese propsito se recomienda
reponer la prdida urinaria de hierro con 300 mg/da de sulfato ferroso oral. Puede ser tambin beneficioso el cido flico. I mg/da. La
eritropoyetina recombinanie tambin ha tenido xito para aliviar la
anemia en unos pocos pacientes dependientes de transfusin'*.
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Anemia hemoltica microangioptica

Jos Martnez
El trmino anemia hemoltica microangioptica se refiere i un

grupo de trastornos clnicos caracterizados por la fragmentacin de los glbulos rojos conforme pasan a travs de una red
de plaquetas-fibrina presente en microtrombos que se depositan en capilares y arteriolas. Como el depsito de cogulos de
plaquetas-fibrina es los pequeos vasos es el principal mecanismo patognico, este trastorno tambin se ha denominado
microangiopata trombtica. I.a formacin de microtrombos
arteriolares puede estar causada por una serie de mecanismos,
incluyendo la activacin del sistema de la coagulacin, como
ocurre en la coagulacin intravascular diseminada, o por la
formacin de agregados plaquetarios inducidos por la liberacin de multmeros muy grandes de factor von Willebrand, como en la prpura trombtica trombocitopnica ( P T T ) .
Adems, los frmacos antineoplsicos e inmunosupresores, as
como la radioterapia y las toxinas bacterianas, pueden inducir
dao celular endotelial que conduce a la formacin de microtrombos en los vasos afectados. La identificacin del proceso
microangioptico y su etiologa especfica puede ayudar al clnico a instituir un tratamiento precoz y apropiado que frecuentemente mejora el proceso hemoltico y revierte el fracaso
orgnico terminal.
p u e n t e s e n t r e las i n t e g r i n a s p r e s e n t e s e n l a m e m b r a n a t a n t o d e los
g l b u l o s r o j o s j v e n e s c o m o d e las c l u l a s e n d o t e l i a l e s " . L o s g l b u los r o j o s f i j a d o s son e n t o n c e s f r a g m e n t a d o s p o r l a alta f u e r / a d e c i z a l l a m i c n t o p r e s e n t e en los m i c r o v a s o s . E s t u d i o s in vivo t a m b i n h a n
d e m o s t r a d o el papel de la fibrina en la patognesis de la a n e m i a hem o l t i c a m i c r o a n g i o p t i c a . P o r e j e m p l o , los v e n e n o s d e s e r p i e n t e i n yectados en ratones inducen un sndrome de defibrinacin rpido que
se asocia con alteraciones m o r f o l g i c a s del g l b u l o rojo, h e m o g l o b i n e m i a y formacin de trombos en varios rganos. El grado de h e m o g l o b i n e m i a se c o r r e l a c i o n a c o n la i n t e n s i d a d de la d e f i b r i n a c i n . y el
p r o c e s o h e m o l t i c o s e a g r a v a por e l t r a t a m i e n t o d e los r a t o n e s c o n i n 7
hibidores
ratones
fibrinolticos .
tambin
puede
La inyeccin de endotoxina o trombina en

conducir a coagulacin
intravascular con
trombosis del lecho vascular renal, resultando en la f r a g m e n t a c i n de

g l b u l o s rojos y h e m o l i s i s intravascular''. Este m o d e l o e x p e r i m e n t a l
semeja la a n e m i a h e m o l t i c a microangioptica y la oclusin vascular
d e a l g u n o s p a c i e n t e s c o n sepsis, p r i n c i p a l m e n t e i n d u c i d a por b a c t e 10
fulminaos . L a s i n f e c c i o n e s g a s t r o i n Shigella dysenteria o c o n Escherichia culi, p r i n c i p a l -
rias g r a m - n e g a t i v a s " o p r p u r a
testinales c o n
m e n t e e l s e r o t i p o E. Coli O I 5 7 : H 7 . p u e d e i n d u c i r u n s n d r o m e q u e es
similar al sndrome u r m i c o h e m o l t i c o o a la prpura t r o m b t i c a
trombocitopnica. Tanto
Shigella
como
E.coli
producen exotoxinas
que causan dao celular endotelial y f o r m a c i n de m i c r o t r o m b o s de

plaquetas-fibrina"'". La hemolisis microangioptica debida a prpura trombtica t r o m b o c i t o p n i c a y s n d r o m e u r m i c o h e m o l t i c o se
L a a n e m i a h e m o l t i c a m i c r o a n g i o p t i c a . d e s c r i t a por p r i m e r a v e / e n
a s o c i a t a m b i n c o n i n f e c c i n V I H . y las m a n i f e s t a c i o n e s c l n i c a s y
1 9 6 2 ' . se r e f i e r e a un g r u p o de t r a s t o r n o s c l n i c o s q u e se c a r a c t e r i z a n
h e m a t o l g i c a s d e este g r u p o d e p a c i e n t e s r e s p o n d e n t a m b i n a l r e -
por l a f r a g m e n t a c i n d e los g l b u l o s r o j o s e n e l s i s t e m a c i r c u l a t o r i o ,
c a m b i o p l a s m t i c o c o m o los i n d i v i d u o s i n f e c t a d o s n o V I H "
1 4
conduciendo a la hemolisis intravascular. El m e c a n i s m o patognico

c o m n es e x t r a c o r p u s c u l a r e i m p l i c a la f r a g m e n t a c i n de g l b u l o s r o -
TRASTORNOS SUBYACENTES
j o s c o m o r e s u l t a d o d e l paso d e l g l b u l o r o j o a t r a v s d e las a n e r i o l a s
alteradas. C o m o el depsito de plaquetas y fibrina es la causa ms
Cncer
f r e c u e n t e d e l a l e s i n m i c r o v a s c u l a r , este t i p o d e a n e m i a t a m b i n s e
2
anemia hemoltica microangioptica trombtica

microangiopata trombtica? \
ha denominado
simplemente
L o s p a c i e n t e s c o n c a r c i n o m a i n v a s i v o p u e d e n tener una a n e m i a h e m o l t i c a m i c r o a n g i o p t i c a . c o m o s e d e s c r i b i e n u n a d e las p r i m e r a s

p u b l i c a c i o n e s d e este s n d r o m e ' . S e o b s e r v a e n a p r o x i m a d a m e n t e e l
c
5 /r de los c a s o s , y su p r e s e n c i a en los p a c i e n t e s c o n c n c e r s u g i e r e la
1 7
presencia de enfermedad d i s e m i n a d a " " . La trombocitopenia. leucoc i t o s i s , c o n d e s v i a c i n a la i z q u i e r d a , y g l b u l o s r o j o s n u c l e a d o s en el
L a f o r m a c i n d e l t r o m b o d e n t r o d e los vasos s a n g u n e o s p u e d e j u g a r
f r o t i s d e sangre t a m b i n p u e d e n e s t a r p r e s e n t e s e n este g r u p o d e p a -
u n p a p e l p r i m o r d i a l e n l a f r a g m e n t a c i n d e los g l b u l o s r o j o s , c o m o
c i e n t e s . E l p r o c e s o h e m o l t i c o est m s p r o b a b l e m e n t e c a u s a d o por e l
se p u e d e o b s e r v a r d i r e c t a m e n t e c u a n d o stos son f o r z a d o s a t r a v s de
d e p s i t o de fibrina d e n t r o de los vasos s a n g u n e o s , p e r o la d e s o r g a n i -
un c o g u l o suelto de fibrina f o r m a d o dentro de una c m a r a deslizan-
z a c i n de los vasos por las c l u l a s m a l i g n a s y la s e c r e c i n de c i t o q u i -
t e . L a s c l u l a s , tras f i j a r s e a l a f i b r i n a , s e p l i e g a n a l r e d e d o r d e las
nas q u e c a u s a n d a o c e l u l a r e n d o t e l i a l t a m b i n p u e d e n j u g a r u n p a -
b a n d a s y son l i b e r a d a s o f r a g m e n t a d a s p o r la f u e r z a d e l f l u j o de s a n -
p e l * . En algunos casos, el diagnstico de coagulacin intravascular
g r e . A l g u n o s d e los f r a g m e n t o s c e l u l a r e s r e s t a a n sus m e m b r a n a s y
p u e d e hacerse a l h a l l a r u n a d i s m i n u c i n e n l a c o n c e n t r a c i n d e f a c t o -
adquieren diferentes f o r m a s , que dependen de la posicin y el plano
res e s p e c f i c o s de la c o a g u l a c i n y en la d e t e c c i n de p r o d u c t o s de d e -
1 5
1 7
en el q u e el g l b u l o r o j o se fija y de la d i s t r i b u c i n de la m e m b r a n a y
gradacin de la fibrina (vase el C a p . 126)"'. Los tumores productores
h e m o g l o b i n a e n c a d a f r a g m e n t o ( F i g . 5 1 - 1 ) . L a f r a g m e n t a c i n d e los
de m u c i n a se asocian m s frecuentemente con coagulacin intravas-
glbulos rojos inducida por la fuerzas de c i z a l l a m i c n t o de la interac-
c u l a r ' " , p o s i b l e m e n t e d e b i d a a la l i b e r a c i n de f a c t o r t i s u l a r y de u n a
c i n c o n los d e p s i t o s d e p l a q u e t a s - f i b r i n a e n e l l e c h o v a s c u l a r p u e -
proteasa d e c i s t e n a c a p a z d e a c t i v a r d i r e c t a m e n t e a l f a c t o r X ' * .
d e n o ser l a n i c a e x p l i c a c i n . T a m b i n e s p o s i b l e q u e los e r i t r o c i t o s
j v e n e s p u e d a n fijarse a las c l u l a s e n d o t e l i a l e s a t r a v s de la a s o -
Embarazo
c i a c i n d e las i n t e g r i n a s d e l g l b u l o r o j o c o n las c l u l a s e n d o t e l i a l e s
q u e e x p r e s a n las m o l c u l a s d e a d h e s i n t a l e s c o m o l a m o l c u l a d e
L a h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r p u e d e a c o m p a a r a ciertas c o m p l i c a c i o n e s
a d h e s i n a l a c l u l a v a s c u l a r - 1 ( V C A M - 1 ) \ O t r o s m e c a n i s m o s para
d e l e m b a r a z o , p r i n c i p a l m e n t e p r e e c l a m p s i a , e c l a m p s i a y abruptio d e
l a f i j a c i n d e los g l b u l o s r o j o s a l e n d o t e l i o p u e d e n i n c l u i r l a i n t e -
1 9
p l a c e n t a - . Se cree q u e la c o a g u l a c i n i n t r a v a s c u l a r j u e g a un papel en
r a c c i n d e los m u l t m e r o s g r a n d e s d e f a c t o r v o n W i l l e b r a n d c o m o
la patognesis d e l proceso h e m o l t i c o presente en la p r e e c l a m p s i a y en

623
624
SECCIN V
ERITROCITOS
c i o n e s c l n i c a s d e l s n d r o m e u r m i c o h e m o l t i c o tras e l t r a t a m i e n t o
c o n m i t o m i c i n a n o s e h a c e n aparentes f r e c u e n t e m e n t e hasta v a r i a s se1 7
2 8
m a n a s o m e s e s tras l a s u s p e n s i n del f r m a c o - . A u n q u e l a p a t o g nesis del s n d r o m e u r m i c o h e m o l t i c o e s i n c i e r t a , e n a l g u n o s p a c i e n t e s l a e n f e r m e d a d e s e s t a b l e , m i e n t r a s q u e e n otros e l p r o c e s o

m a l i g n o est e n r e m i s i n e n e l m o m e n t o d e l d i a g n s t i c o , s u g i r i e n d o
q u e l a m i t o m i c i n a es. a l m e n o s e n p a r t e , r e s p o n s a b l e d e las a l t e r a 1 7
2 8
c i o n e s h c m a t o l g i c a s y d e l a s l e s i o n e s o b s e r v a d a s e n los r o n e s - .
Se desconoce si la mitomicina directamente induce dao endotelial
d e l l e c h o v a s c u l a r r e n a l o las l e s i o n e s e s t n i n d u c i d a s p o r e l d e p s i 1 7
to de i n m u n o c o m p l e j o s . Las lesiones patolgicas consisten en m i crotrombos arteriolares similares a aqullos descritos en el sndrome
u r m i c o h e m o l t i c o i d i o p t i c o . y estos p a c i e n t e s
1 7
frecuentemente
2 8
m u e r e n d e l f a l l o r e n a l - . E l r e c o n o c i m i e n t o d e esta e n t i d a d e s i m p o r t a n t e , y a q u e estos p a c i e n t e s p u e d e n d e s a r r o l l a r c o m p l i c a c i o n e s
g r a v e s tras l a t r a n s f u s i n d e h e m o d e r i v a d o s . m i e n t r a s q u e p u e d e n
m e j o r a r tras i n m u n o a d s o r c i n e x t r a c o r p r e a d e s u p l a s m a e n c o l u m nas d e p r o t e n a A d e e s t a f i l o c o c o
2 8 2 9
. P a r a d j i c a m e n t e , la t i c l o p i d i -
na. un f r m a c o que inhibe la funcin plaquetaria. puede causar prpura t r o m b t i c a , t r o m b o c i l o p n i c a . q u e conduce al f a l l e c i m i e n t o de

3 0
a l r e d e d o r d e u n t e r c i o d e los i n d i v i d u o s a f e c t a d o s - ' . E l m e c a n i s m o
p o r e l c u a l l a t i c l o p i d i n a . o u n o d e sus m e t a b o l i t o s . i n d u c e e l trastorFigura 51 - 1 . Glbulo rojo colgado. La banda densa de fibrina en ltimo trmino se form por acumulaciones de bandas ms finas, algunas de las cuales son todava evidentes. Son slo estas estructuras ms densas, ms amorfas, las que tpicamente persisten postmortem. X5200 del modelo in vitro, con microscopio electrnico escaneado.
[De BS Bull, Kuhn IN: The production of schistocytes by fibrin strands (a scanning electrn microscope study). Blood 35:104,1970, con autorizacin).
no t r o m b t i c o se desconoce, pero el r e c o n o c i m i e n t o t e m p r a n o de este trastorno es importante, ya que el r e c a m b i o plasmtico reduce la

3
mortalidad sustancialmente '.
TRASPLANTE
l a e c l a m p s i a . E s t o est a p o y a d o por l a presencia d e u n n m e r o p e q u e -
L o s p a c i e n t e s q u e se h a n s o m e t i d o a t r a s p l a n t e r e n a l o h e p t i c o d e s a -
o d e esquistocitos. t r o m b o c i t o p e n i a . altos n i v e l e s d e f b r n o p p t i d o A ,
rrollan ocasionalmente hemolisis microangioptica. trombocitopenia

3 2
. Estas m a n i f e s t a -
y alteracin de la funcin r e n a l . M e c a n i s m o s patognicos mltiples
c i o n e s son ms acusadas en un s u b g r u p o de p a c i e n t e s con p r e e e l a m p -
p u e d e n estar i m p l i c a d o s e n este g r u p o d e p a c i e n t e s , i n c l u y e n d o e l d a -
y por el depsito de fibrina en el rion e h g a d o
1 9 2 1
sia g r a v e , c o n o c i d o c o m o s n d r o m e d e H E L L P . q u e s e c a r a c t e r i z a p o r
o vascular i n d u c i d o por el rechazo tisular. la f o r m a c i n de i n m u n o -
h e m o l i s i s , e l e v a c i n d e las e n z i m a s hepticas y plaquetas b a j a s ' - . S i n
c o m p l e j o s y el t r a t a m i e n t o inmunosupresor. Estos factores p u e d e n
e m b a r g o , la h e m o l i s i s d e b i d a a la f r a g m e n t a c i n de g l b u l o s r o j o s se
c o n d u c i r a l a f o r m a c i n d e m i c r o t r o m b o s e n los p e q u e o s vasos d e l
22
3 2 3 3
asocia t a m b i n c o n h i p e r t e n s i n m a l i g n a , y es posible q u e la h i p e r t e n -
rion
sin g r a v e q u e o c u r r e en la m a y o r a de estos pacientes c o n t r i b u y a a la
f r m a c o q u e m s f r e c u e n t e m e n t e s e asocia c o n e l s n d r o m e h e m o l t i -
d e s o r g a n i z a c i n del g l b u l o r o j o . L a causa d e l a h e m o l i s i s s e d e s c o n o -
co en este g r u p o de p a c i e n t e s , y la r e d u c c i n de la dosis o la s u s p e n -
c e , p e r o el e s t r e c h a m i e n t o y e n d u r e c i m i e n t o de las a r t e r i o l a s j u n t o c o n
sin del f r m a c o s e g u i d o d e l r e c a m b i o p l a s m t i c o p u e d e n r e v e r t i r e s -
. E n t r e los a g e n t e s i n m u n o s u p r e s o r e s , l a c i c l o s p o r i n a e s e l
3 4
3 5
la h i n c h a z n de la c l u l a e n d o t e l i a l p r o b a b l e m e n t e c o n t r i b u y a a la d e s -
te proceso patolgico - . El sndrome hemoltico urmico puede
t r u c c i n m e c n i c a del e r i t r o c i t o . A d e m s , l a h e m o l i s i s p u e d e d i s m i n u i r
darse t a m b i n despus de trasplantes alognicos o autlogos de m dula, y parece que la irradiacin corporal total, ms que la quimiote-
23
tras la n o r m a l i z a c i n de la p r e s i n s a n g u n e a .
rapia, administrada para aplastar 'a m d u l a sea, es el agente responsable d e l a a p a r i c i n d e l s n d r o m e h e m o l t i c o u r m i c o
PTT y sndrome urmico hemoltico
3 7 , 3 3
D o s entidades clnicas relacionadas, la prpura trombtica i r o m b o c i t o p n i c a y e l s n d r o m e u r m i c o h e m o l t i c o . son p r o t o t i p o s d e l a h e -
VASCULITIS
molisis microangioptica, que se a c o m p a a de trombocitopenia y de

l a t r o m b o s i s d e los p e q u e o s vasos s a n g u n e o s d e v a r i o s r g a n o s ,
L o s p a c i e n t e s c o n v a s c u l i t i s g e n e r a l i z a d a a s o c i a d a c o n trastornos i n -
p r i n c i p a l m e n t e e l s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l y / o los r o n e s ' ' ( v a s e e l
m u n o l g i c o s ( p . e j . , lupus c r i t e m a t o s o s i s t m i c o . p o l i a r t e r i t i s n o d o s a ,
C a p . 1 1 7 ) . A d e m s , estos m i c r o t r o m b o s s e f o r m a n p r i n c i p a l m e n t e
granulomatosis de W e g e n e r y esclerodermia) tambin pueden des-
por a g r e g a d o s p l a q u e t a r i o s q u e c o n t i e n e n p e q u e a s c a n t i d a d e s d e f i -
arrollar hemolisis intravascular debido a anemia hemoltica m i c r o a n -
31
b r i n ( g e n o ) . E n l a P T T los t r o m b o s p l a q u e t a r i o s p a r e c e n estar f o r -
g i o p t i c a ' . E l d e p s i t o d e i n m u n o c o m p l e j o s e n las a r t e r i o l a s p u e d e
mados por la unin de grandes multmeros de factor von W i l l e b r a n d
c o n d u c i r a la a c t i v a c i n l o c a l de l o s f a c t o r e s de la c o a g u l a c i n y la
2 5
a las p l a q u e t a s b a j o altas t e n s i o n e s d e c i z a l l a m i e n t o
2 6 2 7
formacin de fibrina. El endotelio daado, junto con el depsito de fi1 6
b r i n a , son r e s p o n s a b l e s d e l a f r a g m e n t a c i n d e los g l b u l o s r o j o s .
FRMACOS
ALTERACIONES VASCULARES LOCALIZADAS
C i e r t o s f r m a c o s , e s p e c i a l m e n t e los a g e n t e s a n t i n e o p l s i c o s . p u e d e n
causar t r a s t o r n o s c l n i c o s q u e s e p a r e c e n a l s n d r o m e u r m i c o h e m o -
A u n q u e la m a y o r a de los casos de a n e m i a h e m o l t i c a m i c r o a n g i o p t i c a
ltico o. menos frecuentemente, a la prpura trombtica t r o m b o c i t o -
se d e b e n a trastornos q u e afectan al l e c h o vascular de varios r g a n o s ,
( v a s e e l C a p . 1 1 7 ) . L a m i t o m i c i n a . a d m i n i s t r a d a sola o e n
o c a s i o n a l m e n t e la f r a g m e n t a c i n de g l b u l o s rojos tiene lugar d e b i d o a
combinacin con otros agentes, es el frmaco ms frecuentemente
alteraciones vasculares localizadas. L o s pacientes con h e m a n g i o m a s c a -
a s o c i a d o c o n este t r a s t o r n o . S i n e m b a r g o , l a b l e o m i c i n a . d a u n o r r u b i -
vernosos c u t n e o s y c o n h e m a n g i o e n d o t e l i o m a s d e l h g a d o p u e d e n a
1 7
pnica -
2 8
cina en combinacin con arabinsido de citosina. y esquemas que

1 7
2 8
c o n t i e n e n c i s p l a t i n o . t a m b i n h a n sido i m p l i c a d o s - . L a s m a n i f e s t a -
veces desarrollar a n e m i a h e m o l t i c a m i c r o a n g i o p t i c a asociada con c o a g u l a c i n intravascular i n d u c i d a por l a m a l f o r m a c i n v a s c u l a r
37,38
CAPTULO 51
625
A N E M I A HEMOLTICA M I C R O A N G I O P T I C A
ASPECTOS CLNICOS
Las manifestaciones clnicas de la a n e m i a h e m o l t i c a m i c r o a n g i o p -
Primaria
t i c a son l a c o n s e c u e n c i a d e u n p r o c e s o p r i m a r i o , y t a m b i n p u e d e n
reflejar el rgano afectado por el depsito intravascular de plaquetas
y fibrina (p. e j . . manifestaciones neurolgicas de prpura t r o m b t i ca trombocitopnica). La a n e m i a grave y el fracaso renal pueden
c o n t r i b u i r a los s n t o m a s c o n s t i t u c i o n a l e s e n estos p a c i e n t e s . L o s h a llazgos fsicos t a m b i n pueden reflejar aqullos expresados p o r la
enlidad clnica causante de la a n e m i a hemoltica microangioptica.
Clasificacin de la anemia hemoltica

microangioptica
Tabla 51-1
42
Prpura trombtica trombocitopnica'" '

3
24 2
Sndrome hemoltico urmico' - ' '

Secundaria
Asociada con coagulacin intravascular diseminada
Infecciones '
Toxinas tipo S h i g a " "
VIH' '
Venenos de serpiente'
Abruptio de placenta"
Asociada con hipertensin
Hipertensin maligna'
Preeclampsia, eclampsia, sndrome HELLP"9- 0
16
20
23
HALLAZGOS DE LABORATORIO
L o s hallazgos de laboratorio ms prominentes en la a n e m i a h e m o l t i c a m i c r o a n g i o p t i c a son l a a l t e r a c i n e n l a f o r m a d e l g l b u l o r o j o ,
c o m o las c l u l a s e n c a s c o , y l a f o r m a c i n d e f r a g m e n t o s d e n o m i n a dos
esquislocitos.
L o s aumentos e n e l n m e r o de esquistocitos a
ms de 3 por 5 . 0 0 0 glbulos rojos deberan considerarse anormales,

y d e b e r a buscarse u n a causa para esta alteracin"". El esquistocito
t p i c o p u e d e r e c o n o c e r s e p o r l a p r e s e n c i a d e u n a a tres e s p c u l a s re-
22
Asociada con tumor maligno

Adenocarcinomas: gastrointestinal, mama, pulmn' ' '
5
Asociada con frmacos y/o radiacin

Agentes antmeoplsicos' "
Nefritis por radiacin y quimioterapia en trasplante de rganosTiclopidina - '
6
30
Asociada con trastornos inmunolgicos

Glomerulonefritis aguda*
Poliarteritis nodosa
Esclerodermia"'
30
cortadas (vase el C a p . 2 2 ) . La microesferocitosis se observa t a m bin frecuentemente. La alteracin en la m o r f o l o g a del glbulo rojo es similar a la observada en la anemia hemoltica traumtica
cardaca (vanse el C a p . 50 y F i g . 5 0 - 1 ) . El recuento de reticuloci-
Asociada con malformaciones congnitas

Hemangioma cavernoso (sndrome de Kasabach-Merntt)
Hemangioendotelioma del hgado *
37
los est g e n e r a l m e n t e e l e v a d o , m i e n t r a s q u e e l g r a d o d e t r o m b o c i t o penia es variable, dependiendo de la intensidad del consumo de plaq u e t a s y d e l a c a p a c i d a d d e l a m d u l a sea p a r a c o m p e n s a r este
proceso.
O t r o hallazgo de laboratorio pertinente es una d i s m i n u c i n en la
E l t r a t a m i e n t o d e este t r a s t o r n o d e b e r a centrarse e n c o m b a t i r e l p r o -
concentracin de haptoglobina. y algunos pacientes con hemolisis
ceso s u b y a c e n t e r e s p o n s a b l e d e l a h e m o l i s i s m i c r o a n g i o p t i c a . F r e -
marcada tambin tienen niveles aumentados de h e m o g l o b i n a plasm-
c u e n t e m e n t e , los p a c i e n t e s r e q u i e r e n t r a n s f u s i o n e s d e g l b u l o s r o j o s
tica y h e m o g l o b i n u r i a . Los niveles altos de lctico deshidrogenasa
para m a n t e n e r u n n i v e l a d e c u a d o d e h e m o g l o b i n a . E n casos q u e pre-
son c a s i un h a l l a z g o c o n s t a n t e en la h e m o l i s i s m i c r o a n g i o p t i c a . y el
senten m a n i f e s t a c i o n e s de s a n g r a d o y t r o m b o c i t o p e n i a . las t r a n s f u s i o -
n i v e l d e esta e n z i m a s e c o r r e l a c i o n a c o n l a a c t i v i d a d d e l a e n f e r m e -
nes de plaquetas p u e d e n a y u d a r a d e t e n e r el s a n g r a d o . El t r a t a m i e n t o
d a d . L a s a l t e r a c i o n e s de la c o a g u l a c i n d e b i d a s a la c o a g u l o p a t a de
c l n i c o de la p r p u r a t r o m b t i c a t r o m b o c i t o p n i c a y del s n d r o m e ur-
c o n s u m o p u e d e n o b s e r v a r s e e n e s t e g r u p o d e p a c i e n t e s . E n los p a -
mico hemoltico se comentan con detalle en el Captulo 117.
c i e n t e s c o n c o a g u l a c i n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a f r a n c a , los f a c t o r e s
A u n q u e la coagulacin intravascular es frecuentemente un meca-
V . V I I I . a n t i i r o m b i n a I I I y f i b r i n g e n o estn g e n e r a l m e n t e d c p l e c i o -
nismo patognico en la anemia hemoltica microangioptica. la utili-
n a d o s . A d e m s , los n i v e l e s d e p r o d u c t o s d e d e g r a d a c i n d e l f i b r i n -
z a c i n d e a n t i c o a g u l a n t e s e s c o n t r o v e r t i d a . E n u n o s pocos casos selec-
g e n o y fibrina estn elevados, reflejando el a u m e n t o de la actividad
c i o n a d o s , e l t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a p a r e c e m e j o r a r este p r o c e s o " ,
l i b r i n o l t i c a . E n otros p a c i e n t e s , las a l t e r a c i o n e s d e l a c o a g u l a c i n
p e r o l a u t i l i z a c i n d e a n t i c o a g u l a n t e s n o parece ser e f i c a z e n l a m a y o -
son b a s t a n t e s u t i l e s , y las t c n i c a s i n m u n o l g i c u s d e l f i b r i n o p p t i d o
r a d e los p a c i e n t e s " ( C a p . 1 2 6 ) . E n e l caso p a r t i c u l a r del s n d r o m e
A o del d m e r o D de fibrina son t i l e s p a r a e s t a b l e c e r el d i a g n s t i c o .
urmico hemoltico asociado con mitomicina C. la inmunoadsorcin
E n v a r i a s d e las e n t i d a d e s c l n i c a s a s o c i a d a s con h e m o l i s i s m i c r o a n -
del p l a s m a del p a c i e n t e m e d i a n t e p r o t e n a A c s i a f i l o c c i c a p u e d e nor-
gioptica c o m o la P T T . la formacin de microtrombos se debe prin-
m a l i z a r el r e c u e n t o de p l a q u e t a s y e s t a b i l i z a r la c r e a t i n i n e srica-'".
c i p a l m e n t e a los a g r e g a d o s p l a q u e t a r i o s m s q u e a l d e p s i t o d e f i b r i na s e c u n d a r i o a la a c t i v a c i n d e l s i s t e m a de la c o a g u l a c i n , y estos
casos m u e s t r a n m n i m a o n i n e u n a e v i d e n c i a d e c o a g u l a c i n i n t r a v a s cular
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procesos i n f i l t r a t i v e s p u e d e n c o n t r i b u i r a l a a n e m i a . L a s c a u s a s m s
frecuentes de a n e m i a hemoltica microangioplica se e n u m e r a n en la
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5 2
Hemoglobinuria de la marcha, anemia de los deportes

y anemia del espacio
Allan J. Erslev
Las actividades extenuantes pueden causar dao traumtico a

los glbulos rojos, con posterior hemolisis y hemoglobinuria o
cambios metahlicos que conducen a un volumen plasmtico
expandido y anemia dilucional. En astronautas, el efecto de la
microgravedad conduce a cambios en el volumen sanguneo,
con eritrocitosis relativa cuando estn en el espacio y anemia
leve tras reentrar en el campo gravitatorio de la Tierra.
tambin tienen una reduccin en la concentracin de hemoglobina .

Tampoco es probable que la prdida asociada de hierro resulte en un
estado de deficiencia del mismo. No obstante, se ha observado que la
erritina srica est disminuida en muchos estudios de atletas en entrenamiento" ". La causa se desconoce, pero puede indicar una perdida de hierro por el sudor mayor de la esperada o incluso un recambio
rpido de compuestos que contienen hierro activo en el metabolismo
muscular oxidativo . Podra tambin estar causado por una desv iacin
de hierro de los tejidos a la masa de glbulos rojos si. a pesar de la
anemia ligera, existe un aumento en el tamao de la masa de glbulos
rojos. Que ste pueda realmente ser el caso se sugiere por medidas de
los volmenes de glbulos rojos y plasmtico en atletas en entrenamiento activo '. Parece que los corredores de lite tienen un aumento tanto en el volumen plasmtico como en la masa de glbulos rojos . pero la ganancia en volumen plasmtico siempre excede la
ganancia en la masa de glbulos rojos. Los resultados deberan en
teora ser de considerable beneficio, ya que la ventaja circulatoria de
una masa de glbulos rojos y de volumen sanguneo aumentados se
refuerzan por un aumento en la fluidez de la sangre ".
12
21
22
Los individuos implicados en actividades fsicas extenuantes y los astronautas tras los vuelos espaciales se encuentran frecuentemente ligeramente anmicos '. Las causas son complejas y controvertidas,
pero parecen implicar hemolisis y prdida de sangre, as como alteraciones inducidas en el volumen plasmtico y en la masa de glbulos
rojos. En marchadores y corredores, la hemolisis traumtica puede
causar hemoglobinuria y anemia, mientras que en atletas y astronautas un cambio en el volumen de sangre parece ser la principal causa.
1
2 42 f i
ANEMIA DEL ESPACIO
HEMOGLOBINURIA DE LA MARCHA
La primera pista para la patognesis de la hemoglobinuria y anemia
en individuos que participan en largas marchas fue proporcionada en
1861 por un mdico militar que estudi a un joven soldado alemn
que se haba quejado de presentar orinas oscuras tras marchas extenuantes por el campo . Descubri que la orina contena hemoglobina
y que la alteracin difera claramente de la bien descrita hemoglobinuria parodstica debida al fro. Durante los siguientes 80 aos, se publicaron muchos casos ms de hemoglobinuria despus de correr largas distancias' ', pero hasta 1964 Davidson no proporcion una
explicacin lgica'. Apreci que dos corredores de cross que se quejaban de orina oscura tras los juegos tenan una pisada particularmente poderosa, y propuso que los glbulos rojos eran destruidos en las
plantas de los pies durante la carrera. Tras algunos estudios de ingeniosa preparacin los corredores fueron instados a cambiar su paso y
especialmente a llevar plantillas suaves en sus zapatillas, y la hemoglobinuria desapareci. El efecto beneficioso de un tipo de calzado se
ha apreciado en muchos estudios posteriores de atletas", pero incluso
con plantillas almohadilladas, bien diseadas, existe todava alguna
desorganizacin traumtica de los glbulos rojos por la presin en las
plantas durante la carrera y la marcha''. Similar destruccin traumtica de glbulos rojos con hemoglobinuria se ha publicado tras golpear
la cabeza contra una pared ", con ejercicios de fortalecimiento de las
manos en un practicante de karate" y tocando las congas .
4
12
ANEMIA DE LOS DEPORTES

Los efectos de la hemolisis intravascular en la concentracin de hemoglobina en atletas puede aumentarase por la prdida gastrointestinal de sangre, lo que ocurre en alrededor del 20 / de los corredores de
larga distancia durante carreras extenuantes" y por la ocasional prdida de sangre traumtica renal '. Estos efectos, sin embargo, deberan
ser fcilmente compensados por los indiv iduos sanos, y no debera esperarse que causaran una anemia apreciablc"'. Adems, la hemoglobinuria y la prdida de sangre gastrointestinal se ha observado slo en
corredores, no en nadadores ni ciclistas, y los atletas de resistencia
r
Los astronautas estn moderadamente anmicos cuando se les estudia

varios das despus de la reentrada. La causa de esta anemia se ha relacionado con la redistribucin del volumen de sangre que tiene lugar
durante la ingravidez . Al acabar el vuelo, existe una redistribucin
aguda de la sangre desde las extremidades hacia el torso, resultando
en una hipervolemia aguda en la parte superior del cuerpo. Esto induce una respuesta diurtica, que reduce el volumen plasmtico y la
hipervolemia local pero provoca un aumento del hematcrito. Esto
causa una reduccin en el nivel de eritropoyetina y en la velocidad de
produccin de glbulos rojos. Tras 8 a 10 das en el espacio, la masa
de clulas rojas se reduce en un \0% al 15%, y el astronauta continuar el vuelo con un hematcrito normal pero con una masa de glbulos rojos reducida. Al reentrar en un campo gravitatorio normal, los
volmenes plasmtico y sanguneo se reponen rpidamente a la normalidad, pero el hematcrito. que ahora refleja la baja masa de glbulos rojos, disminuye hasta que un aumento en la velocidad de produccin de los glbulos rojos restaura tanto el hematcrito como la
masa de glbulos rojos a la normalidad.
28
Los cambios relativamente rpidos en el tamao de la masa de glbulos rojos en el espacio y tras la reecntrada han sido difciles de explicar, ya que los estudios eritrocinticos no han conseguido demostrar los
drsticos cambios en el recambio de hierro ni en los ttulos de eritropoyetina ". La ausencia de hemolisis franca de los glbulos rojos marcados con" Cr antes del v uelo espacial ha conducido a la hiptesis de
que los glbulos rojos de nueva creacin dependen de la eritropoyetina para su supervivencia y sern destruidos selectivamente durante el
vuelo espacial'". Sin embargo, la ausencia de cambios marcados en
los niveles de eritropoyetina durante y despus del vuelo espacial no
consiguieron explicar ni la explicacin tradicional ni la nueva para los
cambios agudos en la masa de glbulos rojos.
2
14

En la hemoglobinuria de la marcha y la anemia de los deportes, la hemolisis traumtica y la prdida de sangre intervienen en la reduccin
62"
628
SECCIN V
leve de la concentracin de hemoglobina: la anemia se asocia generalmente con un aumento ligero en el recuento de reliculocitos. y ocasionalmente con la presencia de equinocitos' . Inmediatamente despus de un perodo de ejercicio fsico, la orina puede contener
hemoglobina, cilindros de hemoglobina y hemosiderina. F.l hierro srico y la capacidad de fijacin del hierro son generalmente normales,
pero la ferritina puede ser inferior que antes del ejercicio fsico. En
las anemias del espacio, el nico hallazgo es una moderada disminucin de la hemoglobina y del hematcrito durante unas pocas semanas tras la reentrada.
La historia es. por supuesto, de primordial importancia, y deja poco a
la imaginacin. No obstante, una reduccin en la hemoglobina en
cualquier individuo joven y sano debera investigarse ms si no se explica fcilmente por la historia.
La utilizacin de critropoyetina por parte de los atletas para
aumentar la concentracin de hemoglobina y a su vez el transporte
de oxgeno a los msculos ha sido difcil de diagnosticar. Sin embargo, un hematcrito alio en un atleta de competicin debera levantar sospecha de tal mal uso. ya que el entrenamiento intenso tendera a disminuir el hemalcrito.

No es necesario ningn tratamiento, pero si la hemolisis es lo suficientemente grave como para causar hemoglobinuria, un buen calzado y
una reduccin en las actividades fsicas pueden ser recomendables.
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Anemia hemoltica debida a agentes qumicos y fsicos

Ernest Beutler
El arsnico, el plomo, el cobre, los cloratos y una serie de otros

qumicos pueden causar destruccin grave de glbulos rojos,
y la anemia hemoltica es parte del sndrome clnico asociado
con intoxicacin por estas sustancias. El arsnico puede causar hemolisis por interaccin con los grupos sulfhidrilos. El
plomo inhibe una serie de enzimas de los glbulos rojos, incluyendo varias enzimas del metabolismo porfrnico y la pirimidn-5'-nucleotidasa. La anemia que produce no es en general primariamente hemoltica en su naturaleza. El cobre
inhibe una serie de enzimas de glbulos rojos y cataliza la oxidacin del G S H intracelular. Los cloratos producen methemoglobina y cuerpos de Heinz. Existen muchos frmacos que
parecan causar anemia hemoltica. generalmente por mecanismos desconocidos o mal definidos. Las toxinas animales,
como aqullas elaboradas por insectos, araas o serpientes,
tambin pueden causar anemia hemoltica. La anemia hemoltica es un acompaante frecuente de las quemaduras graves,
probablemente como resultado de dao directo a los eritrocitos por el calor.
PLOMO
El envenenamiento por plomo (plumbismo) se ha conocido desde la
antigedad. La ingesta de bebidas que contienen plomo adquirido de
vasos con plomo o contenedores de barro han sido culpados del declive y cada de la aristocracia romana, y es incluso ahora una causa
ocasional de intoxicacin por plomo . La destilacin del alcohol en
frascos plomados es otra rara causa de plumbismo en ciertas reas,
aunque la prctica fue prohibida en 1723 por la Massachtiseits Ray
Colony despus de que se apreciara que el consumo de ron as destilado provocaba dolor abdominal conocido como los ""retortijones secos"'. Entre las primeras descripciones publicadas de intoxicacin
por plomo est una carta escrita en 1786 por Benjamn Franklin".
quien haba observado como impresor que trabajar sobre pequeos
muebles de metal esmaltado o secar tipos frente a un fuego pueden
causar dolor en las manos. Hoy. la intoxicacin por plomo en nios
generalmente proviene de la ingesta de pintura plomada en copos o
de la masticacin de artculos con pintura plomada. En adultos, ocurre principalmenie como resultado de la inhalacin de compuestos de
plomo utilizados o producidos en procesos industriales'', como en fabricacin de bateras , pero el envenenamiento puede ser resultado de
la adquisicin de cermica o fuentes que vienen en contacto con comida ". La restauracin de tapices y la produccin de cermica y tej a s ' " " han causado tambin envenenamiento por plomo. La mayora
de los pacientes con envenenamiento por plomo manifiestan cierto
grado de anemia, aunque la anemia slo es raramente la manifestacin clnica predominante . Sin embargo, el examen de la sangre
proporciona con frecuencia la clave diagnstica fundamental, y as
los hallazgos hematolgicos son de especial inters. El acortamiento
modesto de la duracin de la vida del glbulo rojo es un aspecto relativamente constante de este trastorno" . In vilro el tratamiento de los
glbulos rojos con plomo produce dao apreciable a la membrana: el
plomo interfiere con la bomba de cationes" "'. posiblemente inhibiendo la ATPasa de membrana ' . No est del todo claro, sin embargo, que la hemolisis observada en la intoxicacin por plomo se deba a estos cambios. En algunos nios con intoxicacin por plomo una
hemoglobina que se mueve rpida eleclrolrticamentc indistinguible
de la hemoglobina A. comprende aproximadamente el 15% del total
del pigmento".
1
Muchos frmacos y una serie de toxinas se han asociado con destruccin de glbulos rojos. La hemolisis que se produce cuando ciertos
frmacos se administran a pacientes deficientes en glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa o con hemoglobinas inestables se comentan en los
Captulos 45 y 48. Los mecanismos inmunes tambin estn relacionados con las anemias hemolticas inducidas por frmacos o por toxinas. Estas anemias hemolticas se discuten en el Captulo 57. Las
anemias hemolticas microangiopticas (Cap. 51) tambin pueden estar causadas por frmacos como la mitomicina.
El presente captulo se encarga de frmacos, toxinas y otros agentes fsicos que pueden causar destruccin de glbulos rojos por otros
mecanismos, o por mecanismos que no son conocidos en el momento actual.
12
,J
17 8
HIDRURO DE ARSNICO
La anemia de la intoxicacin por plomo no suele deberse principalmente a hemolisis. El plomo aparentemente interfiere con la produccin normal de eritrocitos, probablemente a travs de una combinacin de mecanismos. La sntesis del hemo es marcadamente
anormal en pacientes con intoxicacin por plomo. Varias enzimas de
la sntesis del hemo estn inhibidas, incluyendo la d-aminolcvulnico
cido ( A L A ) sintetasa. la A L A deshidrasa. la hemo sintetasa. la porfiringeno dcaminasa. la uroporfiringeno decarboxilasa y la coproporfiringeno oxidasa ". La A L A deshidrasa se ha considerado particularmente sensible a la inhibicin, mostrando actividad disminuida
en eritrocitos a niveles de plomo en sangre en las porciones superiores del rango normal", pero su sensibilidad a niveles bajos de plomo
en sangre ha sido cuestionada ". Las cantidades aumentadas de cido
d-aminolevulnico y coproporfirina se encuentran en la orina , y los
niveles de protoporfirina libre de los eritrocitos estn francamente
aumentados, presumiblemente como resultado de la inhibicin de las
enzimas biosintticas del hemo. La inhibicin marcada de la enzima pirimidn-5'-nucleotidasa tambin se observa ' . En ausencia de esta en-
La inhalacin de gas arsnico (hidruro arsnico. AsH,) es una causa

bien conocida de anemia hemoltica . El arsnico se forma durante
muchos procesos industriales. Ms hahitualmente resulta de la reaccin de hidrgeno naciente, generado por la accin de cido sobre
metal, con componentes arsnicos. El arsnico est generalmente presente como contaminante del cido o del metal, de modo que el contacto con los compuestos de arsnico puede no ser aparente en la
anamnesis. La exposicin a suficientes cantidades del gas conducir
a anemia grave, ictericia y hemoglobinuria. El mecanismo de la hemolisis no se entiende del todo, aunque las reacciones bien conocidas
de los compuestos de arsnico con los grupos sulfhidrilos en la membrana celular pueden jugar un importante papel.
12
12
21
22
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: A L A . cido aminolevulnico: RDTA, cido etilendiaminotctraacctico: GR. gluialion reduclasa; GSH.
gluialiim reducido: G-6-PD. glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: NADPH. nicotinamida-adenina dinuclclido fosfato reducido.
2 24
629
630
SECCIN V
zima, los nucletidos de pirimidina se acumulan en los glbulos rojos

y no ocurre la depolimerizacin normal del ARN ribosomal reiiculocitario. En la deficiencia heredilaria de pirimidn 5'-nucleotidasa. el punteado basfilo de los eritrocitos es un hallazgo caracterstico (Cap. 45).
y se ha sugerido que la inhibicin de la pirimidn 5'-nucleotidasa por el
plomo puede ser responsable del punteado basfilo de los eritrocitos
que ocurre en el plumbismo (vase ms adelante). Se ha documentado
la inhibicin de la actividad del cortocircuito de la hexosa monolosfato \ La sntesis de cadenas de globina a y [i parece ser defectuosa en la
intoxicacin por plomo*, y esto puede jugar un papel contribuyente a
la anemia en la intoxicacin por plomo.
:
ERITROCITOS
Tabla 53-1
Frmacos y qumicos que. segn publicaciones,

causan anemia hemoltica clnicamente
significativa
Qumicos
Anilina"
Apiol
Diclorprop (herbicida) '
Formaldehdo'"
Hidroxiraminas"
Lisol
Espritus minerales
Nitrobenceno
Ftesorcin
50
53
54
Las observaciones completas rcscables de los cambios hcmatolgicos agudos que se dan tras la inyeccin intravenosa de plomo para intentar tratar la enfermedad maligna fueron publicados en 1928". La
distorsin de los glbulos rojos se observ tanto en frotis de sangre como en preparaciones en fresco realizadas inmediatamente despus de
la infusin de plomo. sta se caracterizaba por un "plegamienlo" que
haca a las clulas que parecieran como semicrculos, agrupamientos. y
con presencia de "clulas en bocado". La anemia de la intoxicacin
crnica por plomo es generalmente leve en el adulto, pero es frecuentemente ms grave en los nios. Existe una relacin relativamente estrecha entre los niveles de plomo en sangre y el hematcrito '. Los glbulos rojos son normocticos y ligeramente hipocrmieos. La [tipocroma
puede ser debida a la coexistencia de deficiencia de hierro-'. El punteado basfilo de los eritrocitos puede ser fino o grosero, y el nmero de
granulos observado en cada clula puede ser bastante variable. Cuando
se recoge la sangre en cido etilendiaminotetraactico (EDTA: tubo de
"tapn violeta"), como se realiza habitualmentc. el punteado puede desaparecer ". Las clulas jvenes policromatoflicas son ms propensas
a estar punteadas. Los estudios de microscopio electrnico", han demostrado que los granulos basoli'Iicos representan ribosomas agregados anormalmente. En la mdula, se encuentran frecuentemente sideroblastos anillados (Cap. 22). Las mitocondrias cargadas de hierro
estn presentes' , pero no parecen contribuir al punteado basfilo que
se observa en el microscopio ptico. Puede presumirse que el hierro
que entra en el eritroblasto en desarrollo no consigue incorporarse en
el hemo a una velocidad normal, debido a la alteracin inducida por el
plomo en la sntesis del hemo o debido al efecto directo del plomo sobre la mitocondria.
2
El cido meso 2.3-dimercaptosucenico. un agente quelante administrado oralmente, se ha utilizado para tratar la intoxicacin por
plomo-' -.
,s
56
Frmacos
Nitrito de amilo"
Mefenesina
58
Azul de metileno *
0
Omeprazol '
0
Pentaclorofenol '
63
Fenazopiridma (Piridium) "

Salicilazosulfapiridina (Azulfidma)
65 6 6
podra presumirse que el mecanismo de la hemolisis es similar al resultante de otros frmacos oxidantes, ningn caso se ha observado en
pacientes deficientes en G-6-PD. Los raros casos de intoxicacin por
cloratos que se han publicado generalmente provienen de errores de
prescripcin en los que se dispens clorato sdico en vez de cloruro
sdico . La anemia hemoltica con formacin de cuerpos de Heinz
ha ocurrido tambin en pacientes sometidos a dilisis cuando el agua
destilada utilizada contena una cantidad sustancial de cloraminas. El
dao oxidativo de los glbulos rojos de estos pacientes se demostr
por la presencia de cuerpos de Heinz, una prueba positiva de ascorbato-eianuro y methemoglobinemia "'' . El destilado de formaldehdo
del plstico utilizado en el filtro de agua empleado en la hemodilisis
es tambin una causa de anemia hemoltica. Se sugiri que el efecto
de los niveles bajos de formaldehdo encontrados en el agua no estaban mediados a travs de su efecto fijador, sino ms bien por la induccin de cambios metablicos en los glbulos rojos .
45
48
OTROS FRMACOS Y QUMICOS

COBRE
La hemolisis tambin ha resultado de la ingesta de sulfato de cobre en
intentos de suicidio y por acumulacin de cantidades txicas del lquido de hemodilisis contaminado por conductos de cobre
La hemolisis en la enfermedad de Wilson se ha atribuido a los niveles elevados
de cobre plasmtico caractersticos de este trastorno""'*, y la anemia
hemoltica puede ser el sntoma de presentacin"' ". La patognesis de
esta anemia hemoltica puede relacionarse con la oxidacin del ( i S H
intracclular. hemoglobina y NADPH e inhibicin de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) por el cobre . Sin embargo, la cantidad
de cobre necesaria para inhibir la G-6-PD es grande, y el cobre en concentraciones mucho menores inhibe la piruvato quinasa . hexoquinasa. fosfogluconato deshidrogenasa. fosfofructoquinasa y fosfoglicerato quinasa . El recambio plasmtico ha sido utilizado con xito para
tratar la anemia hemoltica de la enfermedad de Wilson .
14
Existen tambin publicaciones aisladas de anemia hemoltica que

aparece tras la administracin de una serie de otras sustancias, enumeradas en la Tabla 53-1.
La anemia hemoltica producida por fenazopiridina se asocia con
frecuencia con "clulas en bocado" y "clulas con vesculas" ' . Cuando grandes cantidades de agua destilada ganan acceso a la circulacin
sistmica. bien por inyeccin intravenosa o cuando se utilizan como
solucin de irrigacin durante la ciruga, habr hemolisis'". La hemolisis grave tambin puede provenir de la inhalacin de agua en el casi-ahogamiento'
1 7
41
42
41
44
CLORATOS
El clorato de sodio y potasio son frmacos oxidantes que producen
methemoglobinemia, cuerpos de Heinz y anemia hemoltica. Aunque
OXGENO
La anemia hemoltica se ha observado en astronautas expuestos a oxgeno al \009c\ tambin se produce una reduccin del volumen del
glbulo rojo cuando la tensin de O. se mantiene a niveles atmosfricos normales, lo que se cree que se debe de alguna forma desconocida a la ingravidez.'". En al menos un paciente la oxigenacin hiperbrica se asoci con hemolisis aguda . Se sugiri que la hemolisis en
este caso pudo haber sido debida a peroxidacin anormal de lpidos
en los eritrocitos, pero la evidencia que apoye este punto de vista fue
indirecta y equvoca.
71
C A P T U L O 53
A N E M I A HEMOLI'TICA DEBIDA A AGENTES Q U M I C O S Y FSICOS
6.
VENENOS DE INSECTOS. ARAAS Y SERPIENTES
Am Earn Physi-
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7.
75 75
Las picaduras de abeja'-' y avispa se han asociado con hemolisis

grave, y las mordeduras de araa y escorpin se han seguido ocasionalmenie de anemia hemoli'tica y hemoglobinuria *" . Las araas
que generalmente se crean responsables eran Loxosceles loeta y Loxosceles reclusus. Se desconoce por qu algunos pacientes sufren
hemolisis tras las mordeduras de insectos mientras que otros no.
Aunque el veneno de serpiente puede causar hemolisis in viiro mediante la conversin de lecitina a lisolccitina (vase Cap. 27). la hemolisis no proviene con frecuencia de las mordeduras de serpiente"-',
y cuando se da. puede representar anemia hemoli'tica microangioptica asociada con alteraciones de la coagulacin por el veneno '.
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13.
CALOR
14.
Se ha sabido durante ms de cien aos que el calentamiento de la san

gre a temperaturas por encima de 47C (117F) rpidamente produce
ilao visible a los eritrocitos. La secuencia de acontecimientos se ha
definido con detalle"'. Las clulas daadas por el calentamiento no
slo muestran cambios morfolgicos y aumentos en la fragilidad osmtica y mecnica, sino que tambin son retiradas rpidamente tras
la reinyeccin en la circulacin '. Estas observaciones explican la
anemia hemoli'tica grave que se observa en pacientes con quemaduras
extensas. La esferocilosis y la fragilidad osmtica aumentada se encuentran en muchos pacientes, y los frotis de sangre pueden mostrar
fragmentacin, esferocilosis y microesferocilosis grave. Estos cambios son particularmente evidentes si los frotis se realizan rpidamente una vez que ocurre la quemadura. La hemoglobincmia macroscpica se observ en 11 de 40 pacientes con quemaduras de
segundo y tercer grados que afectaban del 1596 al 65% de la superficie corporal . Parece probable que la anemia hemoli'tica aguda que se
da en las 24 h siguientes a la quemadura se deba al efecto directo del
calor sobre los eritrocitos circulantes. La hemolisis que tiene lugar
ms de 24 h despus de la quemadura puede a veces ser debida a la
infusin de isoaglutininas (particularmente anli-A) en plasma almacenado, cuando este se ha administrado al paciente como parle del
tratamiento" , o ser el resultado de infeccin o trastornos de la coagulacin, que son complicaciones frecuentes del dao extenso por quemadura.
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89.
Anemia hemoltica debida a infecciones por microorganismos

Ernest Beutler
La anemia hemoltica es una parte prominente de la presentacin clnica de pacientes infectadas con microbios, como
los parsitos de la malaria. Babesia y Bartonella, que directamente invaden el eritrocito. La malaria es probablemente
la causa ms frecuente de anemia hemoltica a nivel mundial, y se ha aprendido mucho acerca de cmo el parsito
entra en el eritrocito. La malaria falciparum, en particular,
puede causar hemolisis grave y a veces mortal (fiebre de
agua negra). Otros microbios causan anemia hemoltica mediante la produccin de una hemolisina (p. ej., Clostridium
welchii). al aumentar el reconocimiento del macrfago y la
hemofagocitosis y por mecanismos an desconocidos. Se han
clasificado las distintas infecciones asociadas con anemia hemoltica, y se ha proporcionado la bibliofrafa de los estudios
originales.
El acortamiento de la duracin de la vida del eritrocito es frecuente

en el curso de enfermedades inflamatorias e infecciosas. Esto
puede ocurrir particularmente en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) (Cap. 45), esplenomegalia (Cap. 60) y sndrome de fragmentacin microvascular (Caps. 41
y 126). En algunas infecciones, sin embargo, la destruccin rpida
de los eritrocitos representa una parte importante del cuadro clnico global (Tabla 54-1). Este captulo se encarga slo de los ltimos
estados.
Varios mecanismos distintos pueden conducir a la hemolisis durante las infecciones . stos incluyen la invasin directa de los eritrocitos por el organismo infectante, como en la malaria, babesiosis
y hartonelosis: la elaboracin de toxinas hemollicas. como por
Clostridium perfringens: el desarrollo de anticuerpos o autoanticuerpos contra los antgenos de glbulos rojos, o la deposicin de
antgenos microbianos o nmunocomplejos en los eritrocitos .
1
protuberancias en la superficie ". que contienen receptores, especialmente la protena de membrana critrocitaria del P. falciparum 1. para
protenas endotelialcs. Todos los parsitos se unen al antgeno CD36
y trombospondina que encuentran en las superficies endoieliales.
mientras que algunos se unen a la molcula de adhesin intercelular
1 (ICAM-1). y unos pocos se unen a la molcula de adhesin de la clula vascular ( V C A M ) " " " y median en la adherencia de las clulas parasitarjas al endotelio. Las rosetas de las clulas parasitadas con clulas no parasitadas tambin se dan a travs de otro mecanismo no
definido . Una de las protenas de membrana del P. falciparum se une
especficamente a la espectrina en la superficie interna de la membrana del glbulo rojo . Un gran nmero de polimorfismos genticos
que interfieren con la invasin de eritrocitos por los parsitos y su
proliferacin se han desarrollado en reas donde la malaria ha sido
una causa de muerte lder durante muchas generaciones' . Estos incluyen la deficiencia de G-6-PD, la ovalocytosis del Sureste Asitico,
las talasemias y las hemoglobinopatas.
4
14
Fl grado en el que se desarrolla anemia parece ser desproporcionado al nmero de clulas infectadas con el parsito: la razn de esta
aparente destruccin de clulas no invadidas no est clara. La fragilidad osmtica est aumentada en las clulas no parasitadas. as como
en las clulas que contienen plasmodios"'. La permeabilidad cannica del eritrocito est alterada en monos con malaria". Se han publicado resultados positivos para la prueba de Coombs, pero el papel de
los anticuerpos en la etiologa de la anemia no est claro" . Se ha sugerido que se produce dao oxidative a los lpidos de los glbulos rojos'" " y que existe una alteracin en la fosforilacin de las membranas de los glbulos rojos parasitados '. Los glbulos rojos infectados
por Plasmodium falciparum tienen un defecto de superficie altamente irregular. Esto puede producirse por el crecimiento intracelular de
Plasmodium, o podra representar el punto de entrada del parsito.
Las clulas no parasitadas con frecuencia tienen similares defectos
de superficie , sugiriendo un fenmeno conocido que se observa en
la malaria de simios ', el "piqueteado" de parsitos de una clula infectada.
1
22
La destruccin de la clula roja parasiiada parece tener lugar mayoritariamente en el bazo, y la esplenomegalia est tpicamente presente en la infeccin crnica por malaria. El "piqueteado" de los parsitos de los eritrocitos infectados tambin puede darse en el bazo' .
La fiebre asociada con malaria es caractersticamente cclica, variando en frecuencia de acuerdo con el tipo de malaria. Aunque la periodicidad clsica est ausente con frecuencia, los paroxismos febriles
de malaria por Plasmodium vivas tienden a ocurrir cada 48 h. aqullos de la infeccin por Plasmodium mulariae cada 72 h. y aqullos
de la malaria por P. falciparum diariamente. La malaria falciparum se
asocia ocasionalmente con hemolisis particularmente grave, y puede
resultaren la emisin de orina oscura, casi negra. Este trastorno, tambin denominado fiebre de aguas negras, no es ya tan frecuente. En
un tiempo se observaba frecuentemente entre europeos en frica y en
India, generulmenie tras administrar quinina para tratar la malaria.
Los papeles relativos de la infeccin por malaria y del frmaco no
han estado nunca claros .
MALARIA
Conocida desde la antigedad, la malaria es la causa ms frecuente

en el mundo de anemia hemoltica'. Tras ser mordido el husped por
una hembra infectada del mosquito Anopheles, los esporo/olos invaden el hgado y posiblemente otros rganos internos en la etapa tisular asintomtica de la malaria. Los merozotos. que emergen al
principio de los tejidos y ms tarde de glbulos rojos previamente
parasitados. se unen a las glucoforinas A y B por medio de una protena de 175 kDa que se ha designado como antgeno enlazante del
eritrocito . Una serie compleja de acontecimientos, todava no completamente comprendidos, finaliza con la invasin del parsito hacia
el interior del glbulo rojo . Una vez dentro del eritrocito, el parsito
crece intracelularmente. alimentado por los contenidos de la clula.
Los eritrocitos infectados con Plasmodium falciparum desarrollan
46
25
El diagnstico de malaria depende de la demostracin de los parsitos en el frotis de sangre '' (Lm. 1-11.22) o la demostracin de
las secuencias apropiadas de ADN en la sangre . La distincin
morfolgica de P. falciparum de otras formas de malaria, principalmente P. vivax. es clnicamente importante, ya que la infeccin por
2
Los acronimo* y abreviaturas utilizadas en este captulo son: CMV. citomcgalovirus;

G-6-PD. glucosa-6-fosl'alo deshidrogenasa: V I H . virus de nmunodcticicncia humana:
I C A M . molcula de adhesin intercelular: V C A M . molcula de adhesin a la clula
vascular.
272 8
633
SECCIN V
6 3 4
Tabla 54-1
ERITROCITOS
BARTONELOSIS
Orgariismos que causati anemia hemolitca
Aspergillus*'
Babesia microti y Babesia divergent"

!i
Bartonella bacilliformis
31
Campylobacter yeyunt*
Clostridium welchil"
Virus Cosackie
54
Cilomegalovirus"
1
Diplococcus pneumoniae"
Virus de Epstein-Barr
Escherichia ce**
Haemophilus
6068
influenzae""
7 2
Virus d e hepatitis B " "

Virus herpes simple
54
Virus de inmunodeliciencia humana (Cap. 89)

Virus de influenza A
En 1885. Daniel A. Camn, un estudiante de medicina, se inocul a

s mismo sangre obtenida de un nodulo verrugoso de la piel de un paciente con verruga peruana. Desarroll una anemia hemoltica mortal
con las caractersticas de la fiebre de Oroya, una enfermedad que se
haba visto por primera vez algunos aos antes entre los trabajadores
del proyecto de construccin del ferrocarril cerca de la ciudad de
Oroya en los Andes peruanos. Este fatal autoexperimento estableci
la identidad de la forma verrugosa y la fase hemoltica de la bartonelosis humana, una infeccin que ahora lleva el nombre de enfermedad
de Carrin '\ La bartonclosis humana se transmite por la mosca de la
arena. Los glbulos rojos se infectan con Bartonella bacilliformis. Se
cree que el organismo no crece en el glbulo rojo sino que. ms bien,
se adhiere a su superficie exterior: cuando los glbulos rojos infectados se lavan con plasma citratado se encuentran microbios libres, pero los glbulos rojos no se hemolizan. En cultivos en suspensin, se
observan claramente masas de microbios fuera de los eritrocitos,
mientras que las clulas, en s mismas, estn intactas ". La fragilidad
osmtica de los glbulos rojos es normal'". Se retiran rpidamente de
la circulacin, aparentemente tanto por el hgado como por el bazo.
Los glbulos rojos normales transfundidos en pacientes con bartonelosis tienen un destino similar' . Una protena de Bartonella de 130
kD que hace que los eritrocitos adquieran fisuras, indentaciones c invaginaciones se ha purificado con caldos de cultivo y se ha denominado deformina . Adems, dos genes de B. bacilliformis. designados
ialA y ialf. supuestamente codifican polipptidos de 170 aminocidos (20.1 kDa) y 186 aminocidos (19.9 kDa). respectivamente, y se
ha demostrado que aumentan mucho la capacidad de Escherichia culi de invadir eritrocitos- .
:
70
Virus de hepatitis A "
44
Leishmania donovanP
Leptospira ballum y/o Leptospira buiembo"

Virus de
parotiditis'-
Mycobacterium tuberculosis^'
Mycoplasma pneumoniae'''
Neisseria iniracellularis (meningococos)
67
l:
Parvovirus B19
76
Plasmodium falciparum'
Plasmodium malariae'
Plasmodium vivax*
Virus rubeola
77
Virus rubeola
44
13
Salmonella''
Shigella""
Estreptococo
677879
Toxoplasma*'
Trypanosoma brucef
Virus de la varicela'
Vibrio
J<
cholera^
Yersinia enterocolitic"
P. folcipcirum puede constituir una urgencia clnica. Si ms del 59c

de los glbulos rojos infectados contienen parsitos, la infeccin es
casi segura con P. fnlcipiiriiiii. En una infeccin con este organismo,
los anillos son prcticamente la nica forma evidente de parsito en
el frotis de sangre. El hallazgo de dos o ms anillos en el mismo
glbulo rojo se reconoce eomo patogncuninieo de P. falcipuriiiir".
La erradicacin de las formas sanguneas se consigue con quinina, cloroquina o varias sulfonas o sulfonamidas administradas
junto con pirimetamina. Las etapas tisulares de la malaria vivux
son tratadas eficazmente con primaquina. Este frmaco, as como
ciertas saltonas utilizadas en el tratamiento de la malaria, producen
hemolisis grave en pacientes con deficiencia de G-6-PD (vase el
Cap. 45).
Cuando se observa hemolisis aguda, inusualmente grave en el
curso de la malaria falciparum (fiebre de aguas negras), el mdico
debera asegurarse de que no se est administrando un frmaco
hemoltico a un individuo deficiente en G-6-PD. Las transfusiones
pueden ser necesarias con hemolisis grave, y si hay fracaso renal
puede requerirse dilisis extracorprca. Con la institucin precoz
del tratamiento, el pronstico en la malaria es excelente. Sin embargo, cuando el tratamiento se retrasa o la cepa es resistente al
agente administrado, la malaria falcipciriini puede seguir un curso
rpido mortal.
Como demostr el experimento de Carrin. la bartonelosis tiene dos

etapas clnicas. La anemia hemoltica aguda, la fiebre de Oroya, representa la elapa precoz, invasiva, de una enfermedad granulomatosa crnica, la etapa tarda de la cual se denomina verruga peruana. La mayora de los pacientes no manifiestan sntomas clnicos durante la fase de
la fiebre de Oroya, pero cuando aparece la anemia, su comienzo es drstico. Se han documentado recuentos de glbulos rojos tan bajos como de
750.000/plAdems de los sntomas de anemia, los pacientes manifiestan sed. anorexia. sudoracin y linfadenopata generalizada. El aumento de tamao de bazo e hgado es infrecuente. Grandes cantidades
de clulas rojas nucleadas aparecen en el frotis de sangre, y la reticulocitosis con frecuencia es marcada. El recuento de glbulos blancos es
variable. El diagnstico se establece por la demostracin de la presencia
del organismo R. bacilliformis en los eritrocitos. Los frotis de sangre teidos con Giemsa revelan bacilos rojo-violetas que varan en longitud
de I pin a 3 um y en anchura de 0.25 un a 0.2 um.
El ndice de mortalidad entre los pacientes no tratados es muy alto,
pero aquellos que sobreviven sufren un perodo sbito de transicin en
el que la bartonela cambia de una forma chingada a una cocoide. el
nmero de clulas parasitadas disminuye y el recuento de glbulos rojos aumenta. La linfocitosis y una desviacin a la derecha en la serie
granuloctica se observan con desaparicin de la fiebre y la supresin
de otros sntomas. La fiebre de Oroya responde bien al tratamiento con
penicilina, estreptomicina, cloranfcnicol y letraciclinas. La segunda
etapa de la infeccin por Bartonella, la verruga peruana, es un trastorno no hematolgico caracterizado por una erupcin en la cara y extremidades que evoluciona a tumores verrugosos hemorrgicos.
BABESIOSIS
La babesia son protozoos intraeritrocitarios conocidos como piroplasmas transmitidos por garrapatas que pueden infectar a muchas
especies de animales salvajes y domsticos. Los humanos ocasionalmente se infectan con Babesia microti o Babesia tuvergens, especies
que normalmente parasitan a roedores y ganado vacuno, respectiva-
C A P T U L O 54
mente". Se estn identificando otros piroplasmas similares a la babcsia, como W'Al. primeramente aislado de un paciente en el estado
de Washington"'". Si bien en un principio se pens que era rara, la
babesiosis se est detectando con frecuencia creciente'*. La enfermedad es generalmente llevada al hombre por garrapatas, pero tambin ha sido aparentemente transmitida por transfusin' '' *'.
Presumiblemente debido a la distribucin del vector, en Estados
Unidos la enfermedad es ms frecuente en la regin de la costa noreste, donde se viene conociendo como "fiebre Nantueket". pero
tambin se ha encontrado en el Medio Oeste". Las infecciones con
B. divergens se observan generalmente en pacientes esplenectomizados. pero ste no es el caso con las infecciones de B. microtP*.
7
La enfermedad generalmente tiene un comienzo gradual con malestar, anorexia y fatiga, seguido por fiebre, sudores y dolores musculares y articulares. Los parsitos pueden observarse en los glbulos rojos en frotis finos de sangre teidos con Giemsa (Lm. 1-10).
Las pruebas sera lgicas de anticuerpos frente a Babesia se han dcscrito . y las pruebas diagnsticas basadas en la PCR tambin estn
disponibles'*. Ha respondido a quimioterapia con clindamicina y
quinina ', pero tambin se ha encontrado fracaso en la respuesta a
antibiticos ". Con el recambio de sangre completa se observ una
mejora apreciable'''.
J:
CLOSTRIDIUM
635
A N E M I A HEMOLTICA DEBIDA A I N F E C C I O N E S POR M I C R O O R G A N I S M O S
WELCHII
La sepsis por Clostridittm perfringens (welch) es ms probable en

pacientes que han sufrido aborto sptico. Tambin se ha observado
tras colecistitis aguda . La toxina a de C. welch es una lecilinasa que
puede reaccionar con complejos lipoprolenicos en las superficies celulares, liberando sustancias hemolticas potentes, lisolecitinas (vase
el Cap. 38). Tambin se ha sugerido que la protclisis de la membrana
eritrocilaria juega un papel importante en la hemolisis '. La hemolisis
grave, frecuentemente mortal, se da en pacientes con septicemia por
C. welch. Hay hemoglobinemia y hemoglobinuria patentes. El suero
puede volverse rojo brillante, y la orina liene un color caoba marrn
oscuro. El alto nivel plasmtico de hemoglobina puede producir una
marcada disociacin entre la hemoglobina sangunea y los niveles de
hemalerito. La microesferocitosis es prominente, y la leucocitosis
con desviacin a la izquierda y la trombocitopenia son frecuentes. El
fracaso agudo renal y heptico se desarrollan con frecuencia, y el pronstico es grave: ms de la mitad de los pacientes mueren, incluso con
tratamiento intensivo (vase el Cap. I26) '' . El tratamiento consiste
en penicilina en alias dosis y desbridamienio quirrgico .
44
anemia. Sin embargo, la evidencia principal de tal relacin fue

temporal. Una serie de agentes virales, incluyendo sarampin, citomcgalovirus ( C M V ) . varicela, herpes simplex, influenza A y B.
Epstein-Barr. virus de la nmunodeficicncia humana ( V I H ) y coxsackievirus, se han asociado tambin con enfermedad hemoltica inmune ". Se han postulado varios mecanismos, incluyendo absorcin de inmunocomplejos y complemento, antgeno con reaccin
cruzada y un estado autoinmune verdadero con posible prdida de
tolerancia secundaria al organismo infeccioso' . La evidencia histopatolgica y a veces virolgica de infeccin con citomcgalovirus se
ha publicado en un alto porcentaje de nios con linladenopata y
anemia hemoltica ''. En algunos de estos pacientes se demostr una
reaccin de antiglobulina positiva, y se ha sugerido que algunos casos de "anemia hemoltica autoinmune idioptica" son en realidad
debidos a infeccin por cytomegalovirus" .
54
El alto ttulo de aglutininas fras que a veces se desarrolla en el

curso de la neumona por Mycoplasma pneumoniae (vase el Cap. 56)
puede ocasionalmente provocar anemia hemoltica' " o hemolisis
compensada, aunque la mayora de los pacientes con ttulos elevados
de aglutininas fras no se vuelven anmicos. Se encontr que los glbulos rojos de una serie de pacientes con kala-azar aglutinaban con
suero anticomplementmico y anti-globulina no-g'". Tanto el secuestro esplnico como el heptico de los glbulos rojos parecen tener lugar en esta enfermedad"'.
La anemia hemoltica microangioptica se comenta con detalle en
el Captulo 51. Este trastorno puede estar desencadenado por una serie de infecciones, algunas de las cuales estn causadas por organismos bien caracterizados, como especies de Shigella" Campylobacter ^ y Aspergillus.'
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Ocasionalmente se han asociado otras infecciones con anemia hemoltica. Los mecanismos implicados varan. Algunos organismos, entre
ellos patgenos frecuentes como Haemophilus influenzae. E. coli y
especies de Salmonella. pueden producir aglutinacin de glbulos rojos in viiro. pero no se sabe si este fenmeno es importante para iniciar la hemolisis in vivo". Las bacterias pueden producir tambin
destruccin de los glbulos rojos indirectamente cuando los polisacridos bacterianos se adsorben en los eritrocitos. La accin de un anticuerpo dirigido contra las clulas recubiertas con el antgeno provoca
su aglutinacin o su lisis mediada por el complemento . El desenmascaramiento de los antgenos de extirpe T por las bacterias hace a
la clula poliaglutinable. Esto puede ser una causa rara de la hemolisis que se produce en el curso de las infecciones bacterianas ".
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CAPTULO
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5 5
Anemia hemoltica adquirida debida a autoanticuerpos

de reaccin en caliente
Charles H. Packman
La anemia hemoltica autoinmune (AHA) se caracteriza por una

supervivencia acortada del glbulo rojo y la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra los glbulos rojos (RHC) autlogos. I na
reaccin de la antiglobulina directa positiva (prueba de Coombs)
es importante para el diagnstico. La mayora de los pacientes con
AHA (el SO'/r) muestran anticuerpos de reaccin en caliente del
isntipo IgG. La mayora de los restantes muestran autoanticuerpos de reaccin en fro de la clase IgM. denominados aglulininas
fras porque aglutinan directamente KKC in vilro. La reaccin de
la antiglobulina directa puede detectar IgG. fragmentos proteolticns de complemento (principalmente C3), o ambos en los RRC
de los pacientes con AHA por anticuerpos calientes. En la AHA
por anticuerpos fros, slo se detecta complemento porque el anticuerpo se disocia de los RBC durante el lavado de las clulas.
Alrededor de la mitad de los pacientes con AHA no tienen enfermedad asociada subyacente; estos casos son llamados idiopticos.
Los casos secundarios se asocian con enfermedades autoinmunes.
malignas o infecciosas subyacentes o con la Ingesta de ciertos frmacos. La etiologa de la AHA es desconocida.
Los sntomas de la AHA son los de la anemia. Los aspectos
habituales de laboratorio incluyen anemia, reticulocitosis y una
reaccin de antiglobulina directa positiva. El frotis de sangre
muestra policromasia j esferocitosis. siendo la ltima una clave
de la enfermedad. La hiperbilirrubinemia indirecta, el urobilingeno urinario y la lctico deshidrogenasa srica (LDH) aumentados, y una haptoglobinn srica disminuida estn presentes variablemente, pero no son necesarios para el diagnstico.
Aunque la mayora de los pacientes no requieren transfusin de
RBC. la transfusin no debera negarse a aqullos con anemia sintomtica. Los glucocorticoides son eficaces en el enlentecimiento de
la velocidad de la hemolisis. La esplenectoma est indicada en pacientes que requieren una dosis de mantenimiento inaceptablemente alta o la administracin prolongada de glucocorticoides. Li inmunoglobulina intravenosa puede proporcionar control de la
hemolisis a corto plazo, y los frmacos inmunosupresores y el danazol se han utilizado con xito en casos refractarios.
quena de casos, el suero de los pacientes poda mediar la lisis de los

R B C prueba en presencia de suero fresco como fuente de complemento. Los factores estables al calor (anticuerpos) necesarios para tal
lisis mediada por complemento in vitro fueron llamados hemolisinas.
Sin embargo, en la mayora de los casos de AHA. no podan demostrarse ni aglutininas directas ni hemolisinas en el suero de los pacientes. En 1945. Coombs. Mourant y Race' publicaron que los R B C recubiertos con anticuerpos Rh no aglutinantes (ahora se sabe que son
del isotipo IgG) podan ser aglutinados por antisucro de ratn frente a
la y-globulina humana. Es decir, el suero antiglobulina de ratn presenta reaccin cruzada con los R B C recubiertos con el anticuerpo IgG
para producir aglutinacin visible. Posteriormente, se observ que la
adicin de suero antiglobulina de ratn a una suspensin de R B C lavados aislados de pacientes con AHA sospechada producan aglutinacin en muchos casos, incluyendo aquellos que no tenan aglutininas
salinas o hemolisinas '. Este procedimiento se llama ahora prueba de
la antiglobulina directa (de Coombs). Estudios posteriores establecieron que las reacciones de antiglobulina directa positiva en AHA son
atribuibles al recubrimiento de los R B C con inmunoglobulinas (principalmente IgG) y/o protenas del complemento. Cuando los R B C estn recubiertos principalmente con protenas del complemento, una
prueba de antiglobulina directa positiva depende de la presencia de anticomplemento (principalmente anti-C3) en el reactivo antiglobulina.
2
CLASIFICACIN
La anemia hemoltica autoinmune puede clasificarse de dos formas
complementarias (Tabla 55-1). La mayora de los casos (del SO'/r al
90% en adultos) estn mediados por autoanticuerpos de reaccin en
caliente ' o anticuerpos que despliegan reactividad plima con R B C
humanos a 37C (98.6T). Una proporcin ms pequea se atribuye a
autoanticuerpos que muestran mayor afinidad por R B C a temperaturas por debajo de 37 C (autoanticuerpos de reaccin en fro: vase el
Cap. 56). Esta distincin es importante, no slo debido a diferencias
en la fisiopatologa del dao al R B C . sino tambin en los abordajes
teraputicos necesarios. Una proporcin incluso ms pequea de pacientes con AHA exhiben autoanticuerpos con reaccin en fro y con
reaccin en caliente , lo que aparentemente explica los diferentes
anigenos en la membrana de los RBC9. La destruccin de glbulos
rojos es generalmente ms grave en tales casos mixtos.
41
78
Los dos aspectos principales de la AHA son: I) supervivencia acortada de los R B C in vivo y 2) evidencia de anticuerpos del husped reactivos con los R B C autlogos. ms frecuentemente demostrado por
una reaccin de la antiglobulina directa positiva (prueba de Coombs).
La prueba de la antiglobulina fue introducida en 1945. Previamente, se reconoca que el suero de algunos pacientes con AHA poda
aglutinar directamente suspensiones salinas de R B C humanos normales o autlogos. Estos factores del suero, que ms tarde se demostr
eran anticuerpos especficos (mayoritariamente de la clase IgM). fueron llamados aglutininas directas o salinas. En una proporcin ms pe-
Tambin es til clasificar la AHA basndose en la presencia o

ausencia de enfermedades subyacentes (vase la Tabla 55-1). Cuando
no est presente ninguna enfermedad reconocible, la AHA se llama
primara o idioptica. Cuando la AHA parece ser una manifestacin o
complicacin de un trastorno subyacente, se aplica el trmino AHA .secundaria. Las ncoplasias malignas iinfocfticas, particularmente la leucemia linfoctica crnica ( L L C ) y los linfomas. explican alrededor de
la mitad de los casos de AHA secundaria (v anse los Caps. 98 y 103).
El lupus eritemaloso sistmico ( L E S ) y otras enfermedades autoinmunes explican una menor pero considerable proporcin de casos de
AHA secundaria. Una gran proporcin de pacientes con autoanticuerpos mixtos fros y calientes tienen L E S La mononucleosis infecciosa y el Mycoplasma pneumoniae se asocian ocasionalmente con AHA
crioptica (vase el Cap. 90). A pesar de la frecuente aparicin de
trombocitopenia inmune en pacientes infectados con el virus de la inmunodefteiencia humana ( V I H ) , la AHA es relativamente rara en es7
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo \on: AMA. anemia hemoltica autoinmune: l.l-C. leucemia linftica crnica: DAT. prueba de la antiglobulina
directa:VIH. virus de la inmumidcliciencia humana: 1ILA. anlgcno leucocitario humano: HS. esferocitosis hereditaria: IAT. prueba de la amiglohulina indirecta: L D H .
lctico deshidrogenasa: I I P N . hemoglobinuria parodstica nocturna; RBC. glbulos
rojos: LES, lupus eritemaloso sistmico.
639
640
SECCIN V
.
Tabla 55-1
I.
Clasificacin de la anemia hemoltica autoinmune
ERITROCITOS
pectro completo de especificidad a n t i - R B C revelado en eluidos de

1 4
R B C preparados concurrentemente .
L a a n e m i a h e m o l t i c a a u t o i n m u n e s e h a d i a g n o s t i c a d o e n personas
En base a las caractersticas serolgicas del proceso autoinmune implicado
d e todas las e d a d e s , desde nios hasta a n c i a n o s . L a m a y o r a d e los p a -
A.
Tipo de autoanticuerpo caliente: autoanticuerpo con mxima actividad

a temperatura corporal, 37C
cientes tienen ms de 40 aos, con el pico de incidencia en alrededor
B.
Tipo de autoanticuerpo fro: autoanticuerpo activo a temperaturas por

debajo de 37C
t e , e n p a r l e , l a f r e c u e n c i a a u m e n t a d a d e los t u m o r e s m a l i g n o s l i n f o -
C.
Autoanticuerpos mixtos fros y calientes
e d a d e n l a f r e c u e n c i a d e A H A s e c u n d a r i a . A u n q u e los casos m l t i p l e s
II,
d e l a s p t i m a d c a d a . Esta d i s t r i b u c i n d e e d a d r e f l e j a , p r o b a b l e m e n proliferativos en la vejez, resultando en un a u m e n t o relacionado con la

ocasionalmente se observan en f a m i l i a s
En base a la presencia o ausencia del trastorno subyacente o significativamente asociado
1 5 1 ;
. l a m a y o r a d e los casos d e
A H A p r i m a r i a surgen e s p o r d i c a m e n t e . E l d e s a r r o l l o d e A H A n o t i e n e u n a a s o c i a c i n a p a r e n t e c o n n i n g n h a p l o t i p o H L A c o n c r e t o u otro
A.
AHA primaria o idioptica
B.
AHA secundaria
1. Asociada con trastornos linloproliferativos (p. ej.. enfermedad de
Hodgkin, linfoma)
factor gentico.
2.
3.
4.
5.
6.
E n p a c i e n t e s c o n A H A p r i m a r i a , los a u t o a n t i c u e r p o s e r i t r o c i t a r i o s
son l a n i c a a l t e r a c i n i n m u n o l g i c a r e c o n o c i b l e . A d e m s , los a u t o -
Asociada con trastornos reumticos, particularmente LES
a n t i c u e r p o s d e c u a l q u i e r p a c i e n t e c o n c r e t o c o n f r e c u e n c i a son e s p e c -
Asociada con ciertas infecciones

Asociada con ciertas neoplasias no linfoides (p. ej., tumores de
ovario)
Asociada con ciertas enfermedades inflamatorias crnicas (p. ej..
colitis ulcerosa)
Asociada con la ingesta de ciertos frmacos (p. ej.. a-metildopa)
ficos para slo una nica protena de m e m b r a n a del
,.
R B C (vase
"Aspectos serolgicos"). El estrecho espectro de la autorreactividad

sugiere q u e e l m e c a n i s m o s u b y a c e n t e a l d e s a r r o l l o d e l a A H A e n l a l e s
p a c i e n t e s no es s e c u n d a r i o a un d e f e c t o g e n e r a l i z a d o en la r e g u l a c i n
i n m u n e . M s b i e n , parece q u e estos p a c i e n t e s p u e d e n desarrollar A H A
J
p o r a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s a travs de u n a respuesta i n m u n e aberrante a

un a u t o a n t g e n o o a un i n m u n g e n o q u e s i m u l a a un a u t o a n l g e n o .
tos p a c i e n t e s ( v a s e e l C a p . 8 9 ) ' " " . O t r a s e n f e r m e d a d e s a s o c i a d a s ,
E n p a c i e n t e s c o n A H A s e c u n d a r i a , l a e n f e r m e d a d p u e d e estar
menos frecuentemente publicadas, se enumeran en la Tabla 5 5 - 1 . El
asociada con una alteracin f u n d a m e n t a l en el sistema inmune: por
s i g n i f i c a d o e t i o l g i c o y p a t o g n i c o de estas a s o c i a c i o n e s est p o b r e -
e j e m p l o , cuando aparece en el contexto de l i n f o m a . L L C . L E S . a g a m -
m e n t e e x p l i c a d o , p e r o s e r e c o n o c e q u e l a m a y o r a d e estas e n f e r m e -
maglobulinemia primaria (inmunodeiciencia variable c o m n ) , o sn-
dades asociadas i m p l i c a n a c o m p o n e n t e s del s i s t e m a i n m u n e , b i e n por
d r o m e d e i n m u n o d e f i c i e n c i a h i p e r - I g M . E n estos c o n t e x t o s , l a A H A
la n e o p l a s i a o p o r respuestas i n m u n o p a t o l g i c a s a b e r r a n t e s .
por a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s se o r i g i n a m s p r o b a b l e m e n t e a travs de un
defecto subyacente en la regulacin i n m u n e , aunque la contribucin
de una respuesta i n m u n e aberrante a un a u t o a n t g e n o no puede excluirse. La anemia hemoltica autoinmune parece especialmente fre-
EPIDEMIOLOGA
cuente en pacientes c o n l i n f o m a de b a j o grado o L L C tratados con

Las estimaciones de la frecuencia de la A H A primaria (idioptica) va-
fludarabina
ran del 2 0 % a l 8 0 % d e t o d o s los tipos d e A H A . d e p e n d i e n d o d e los
n i a T i n d u c i d a p o r estos f r m a c o s p u e d e e x a c e r b a r l a t e n d e n c i a p r e e -
1 8
o 2-clorodeoxiadenosina (ciadribina) ''. La linfocitope-
1 2
patrones de referencia del centro que p u b l i c a ' ' ' " . En g e n e r a l , la
x i s t e n t e de estos p a c i e n t e s a f o r m a r a u t o a n t i c u e r p o s .
A H A puede considerarse secundaria 1 ) cuando l a A H A y l a e n f e r m e dad subyacente se dan juntas con m a y o r frecuencia de la q u e se da cada una por casualidad: 2) c u a n d o la A H A revierte s i m u l t n e a m e n t e
c o n la correccin de la e n f e r m e d a d asociada o 3) cuando la A H A y la
U n a observacin todava no explicada es que cienos frmacos, com o l a a - m e t i l d o p a . p u e d e n i n d u c i r autoanticuerpos a n t i - R B C I g G r e a c tivos e n c a l i e n t e e n personas por otro l a d o n o r m a l e s . L o s a u t o a n t i c u e r 2
e n f e r m e d a d asociada se relacionan por la evidencia de aberracin i n 4
m u n o l g i c a . U t i l i z a n d o estos c r i t e r i o s , l a f r e c u e n c i a d e l a A H A p r i m a r i a e s p r o b a b l e m e n t e c e r c a n a a l 5 0 % d e t o d o s los casos. E l s e g u i m i e n t o c u i d a d o s o d e los p a c i e n t e s c o n A H A " p r i m a r i a " e s e s e n c i a l ,

y a q u e l a a n e m i a h e m o l t i c a p u e d e ser e l h a l l a z g o d e p r e s e n t a c i n e n
un paciente que posteriormente desarrolla evidencia manifiesta de
trastorno linfoproliferativo subyacente o L E S .
pos i n d u c i d o s p o r a - m e t i l d o p a t i e n e n e s p e c i f i c i d a d s c r o l g i c a " e
inmunoqumica
2 1
r e l a c i o n a d a con el Rh s i m i l a r a la de los a u t o a n t i c u e r -
pos que s e o r i g i n a n e n m u c h o s pacientes c o n A H A " e s p o n t n e a " ( v a se m s a d e l a n t e y C a p . 5 7 ) . U n a d i f e r e n c i a c r t i c a es q u e los a u t o a n t i cuerpos Asociados a f r m a c o s subsisten c u a n d o el f r m a c o se suspende,
s u g i r i e n d o 1) q u e el p o t e n c i a l latente para f o r m a r este t i p o de a u t o a n t i c u e r p o a n t i - R B C est presente e n m u c h o s i n d i v i d u o s i n m u n o l g i c a m e n t e n o r m a l e s y 2) q u e los pasos requeridos para g e n e r a r tales a u t o a n ticuerpos n o n e c e s a r i a m e n t e crean u n estado a u t o i n m u n e sostenido. E l
m a n t e n i m i e n t o d e l a A H A c r n i c a i d i o p t i c a . por o t r o l a d o , p u e d e ser
secundario a un e s t m u l o c o n t i n u a d o ( p e r o d e s c o n o c i d o ) o p u e d e ser i n d u c i d o por un c o r t o e s t m u l o al cual el paciente c o n t i n a r e s p o n d i e n d o .
ETIOLOGA
L a e t i o l o g a d e l a A H A por a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s e s d e s c o n o c i d a . L a
S i n d u d a , p u e d e descubrirse q u e las personas n o r m a l e s son C o o m b s

22
24
positivos c u a n d o d o n a n v o l u n t a r i a m e n t e s a n g r e ' . L a prueba d e l a a n -
A H A por anticuerpos calientes es el tipo ms frecuente de A H A , y es
l i g l o b u l i n a directa positiva en estos donantes n o r m a l e s con frecuencia se
e l l e m a del resto d e este c a p t u l o . L o s a u t o a n t i c u e r p o s q u e m e d i a n l a
d e b e a autoanticuerpos I g G c o n r e a c c i n en caliente, s i m i l a r en la espe-
d e s t r u c c i n d e R B C son p r e d o m i n a n t e m e n t e ( p e r o n o e x c l u s i v a m e n -
cificidad serolgica
t e ) g l o b u l i n a s I g G q u e p o s e e n r e l a t i v a m e n t e alta a f i n i d a d d e u n i n p a -
e n l a A H A . A u n q u e m u c h o s d e estos donantes s e m a n t i e n e n C o o m b s -
r a los R B C h u m a n o s a 3 7 C . C o m o r e s u l t a d o , l a m a y o r p a r t e d e a u t o -
positivos sin desarrollar a n e m i a h e m o l t i c a f r a n c a , en unos pocos se ha
a n t i c u e r p o s est u n i d a h a b i t u a l m e n t e a los e r i t r o c i t o s c i r c u l a n t e s del
d o c u m e n t a d o q u e d e s a r r o l l a n A H A ' - . L a i n c i d e n c i a d e pruebas d e a n -
p a c i e n t e . L o s e l u i d o s p r e p a r a d o s d e los R B C r e e u b i e r t o s p o r a u t o a n -
t i g l o b u l i n a d i r e c t a positiva e n donantes n o r m a l e s de sangre es
t i c u e r p o s lavados del p a c i e n t e c o n s t i t u y e n u n a f u e n t e m u y i m p o r t a n t e
modo de 1 d e 1 0 . 0 0 0
d e a u t o a n t i c u e r p o s p u r i f i c a d o s para l a i n v e s t i g a c i n d e l a e s p e c i f i c i -
cada d e A H A e n s m i s m a ( 1 a 2 casos por l O O . O O O ) . C o m o n o e s p r o -
14
y en la subclase I g G
2 2 2
2 5
a aquellos q u e se observan
2 4
grosso
' . Esta figura es m a y o r q u e la i n c i d e n c i a p u b l i 45
d a d , la e s t r u c t u r a de la i n m u n o g l o b u l i n a u otras p r o p i e d a d e s . A d e m s ,
bable que la d o n a c i n de sangre per se c o n t r i b u y a a un riesgo a u m e n t a -
e l suero d e los p a c i e n t e s c o n A H A c a l i e n t e s e u t i l i z a c o n f r e c u e n c i a
do de d e s a r r o l l o de a u t o a n t i c u e r p o s . la p r o p o r c i n 1 de 1 0 . 0 0 0 p u e d e
e n b a n c o s d e s a n g r e para p r u e b a s c r u z a d a s y p a r a e l c r i b a j e g e n e r a l
ser la frecuencia a p r o x i m a d a de pruebas de a n t i g l o b u l i n a d i r e c t a p o s i t i -
d e l a e s p e c i f i c i d a d d e l a n t i c u e r p o . L a c a n t i d a d d e este a u t o a n t i c u e r p o
va en la p o b l a c i n e n t e r a . P u e d e ser q u e u n a p r o p o r c i n sustancial de
e n e l suero p u e d e ser b a j a , y e n a l g u n o s casos p u e d e n o r e f l e j a r e l e s -
pacientes q u e s e presentan con A H A p r i m a r i a f r a n c a son c l n i c a m e n t e
C A P T U L O 55
641
A N E M I A HEMOLTICA ADQUIRIDA DEBIDA A AUTOANTICUERPOS DE R E A C C I N EN CALIENTE
de un subgrupo de aquellos individuos asintomticos que son C'oombspositivos innatamente. Esta teora, sin embargo, no est demostrada.
Varios conceptos se han desarrollado para explicar la tolerancia
inmunolgica a autoamgenos ' '. Importantes en la AHA. los antgenos unidos a la membrana expresados en un orden multivalenie en alta
concentracin pueden inducir tolerancia por medio de efectuar la delccin clonal de las clulas B autorreactivas *. Tanto los antgenos de
R B C relacionados con el Rh como los tipos no relacionados con el Rh
que son objetivo de los autoanticuerpos en la AHA (vase "Aspectos serolgicos") se expresan normalmente por los eritrocitos leales humanos, tan pronto como en la semanas 10a 12 de vida . Sin embargo, como nuevas clulas B se desarrollan diariamente en la mdula a lo largo
de toda la vida, y como las clulas B pueden mutar somticamente sus
receptores Ig (vase el Cap. 83). la auto-tolerancia en el compartimento de clulas B no est nunca asegurada. Se ha sugerido por analoga a las observaciones en los ratones N Z B - " que la cavidad peritoncal puede ser un compartimento privilegiado que podra refugiar a
las clulas B autorreactivas de los R B C del husped, permitindoles
escapar a la delecin. despus de producir autoanticuerpos antiRBC
con la ayuda de clulas T apropiadas . El fuerte predominio de los anticuerpos IgC! en la AHA sugiere el cambio de isotipo de la clula B.
que es coherente con la idea de un proceso dirigido por el antgeno.
Adems, como la ayuda de las clulas T es necesaria para inducir el
cambio en el isotipo de clula B. la ruta o rutas para la induccin del
autoanticuerpo en la AHA tambin puede implicar un modo anormal
o nico de presentacin del antgeno a las clulas T " .
25 2
20
La esferocitosis es una marca constante y diagnsticamente importante de la A H A . y el grado de esferocitosis se correlaciona directamente con la gravedad de la hemolisis .
La hemolisis directa mediada por el complemento con hemoglobinuria es infrecuente en la A H A por anticuerpos calientes, a pesar del
hecho de que muchos autoanticuerpos calientes lijan complemento. El
fracaso de los R B C recubiertos con C3b para ser hemolizudos por la
cascada terminal de complemento (C5-C9) se ha atribuido, al menos
en parte, a la capacidad de las protenas regulutorias del complemento
(factores I y H) en el plasma y a los receptores C.3b sobre la superficie
de l o s R B C para alterar la funcin hemoltica de C3b y C4b unidos a
la clula . Las protenas de membrana del eritrocito ligadas al glucosilfosfatidinositol. como el factor aceleracin decada (CD55) * y el
factor de restriccin homologa'", pueden limitar la accin del complemento antologo en los R B C recubiertos de autoanticuerpo.
56
57
10
12
Adems, las actividades citotxicas de los macrfagos y linfocitos pueden jugar un papel en la destruccin de los R B C en la AHA
por anticuerpos calientes. Los monocitos pueden lisar los R B C recubiertos con IgG in virro independientemente de la fagocitosis - . El
complemento unido a las clulas no es necesario ni suficiente para lal
citoloxicidad. pero el C3b/C3d unido puede potenciar los efectos de
la IgG ' . En un estudio''", la cilotoxicidad. pero no la fagocitosis, fue
inhibida por hidrocortisona in vitro. Los linfocilos tambin son capaces de lisar a los R B C recubiertos con anticuerpo IgG in r/m " . La
contribucin relativa de la citotoxicidad dependiente del anticuerpo
mediada por monocitos y linfocilos en la destruccin de R B C en pacientes con AHA por anticuerpos calientes no se conoce.
60
61
1 1
62
64
PATOGNESIS
Los autoanticuerpos eritrocitarios en la AHA son patognicos. Al
contrario de los R B C autlogos. los R B C marcados que pierden el
antgeno objetivo de los autoanticuerpos pueden sobrevivir normalmente en pacientes con AHA por anticuerpos calientes Por otro
lado, el paso transplacentario de los autoanlicuerpos antiRBC IgG de
una madre con AHA al feto puede inducir anemia hemoltica intrauterina o neonatal'". Finalmente, a pesar de las excepciones y diferencias destacables relacionadas con la subclase IgG del autouniicuerpo.
existe, en general, una relacin inversa entre la cantidad de anticuerpo IgG ligado al R B C y la supervivencia del R B C cuando se realizan
estudios seriados en un paciente dado"" .
5
14
42
En la AHA. los R B C del paciente estn tpicamente recubiertos autoanticuerpos IgG con o sin protenas del complemento. Los R B C recubiertos de autoanlicuerpos son atrapados por los macrlagos en los
cordones de Billroth del bazo y. en menor extensin, por las clulas de
Kupffer en el hgado (vase el Cap. 5)'-".".>MO-U p
conduce
a la esfericicacin. fragmentacin e ingesta de los R B C recubiertos de
anticuerpos "'. El macrfago tiene receptores de superficie para la regin Fe de la IgG. con preferencia por las subclases IgG I e IgGS - , y
receptores de superficie para los fragmentos opsnicos de C3 (C.3b y
C.3bi) y C4b "" . Cuando estn presentes juntos en la superficie del
R B C . la IgG y C3b/C3bi parecen actuar cooperativamente como opsoninas para aumentar el atrapamiento y la fagocitosis '" "" . Aunque el
secuestro de R B C en la AHA por anticuerpos calientes tiene lugar principalmente en el bazo" \ cantidades muy grandes de IgG unida a
R B C : ' ' " " o la presencia concurrente de C3b en los R B C "
pueden
favorecer el atrapamiento en el hgado tambin.
s t e
r o c c s o
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51
40
ASPECTOS CLNICOS
Los sntomas de presentacin de la A H A por anticuerpos calientes se
refieren generalmente a la anemia por s misma, aunque ocasionalmente la ictericia es la causa inmediata para buscar atencin mdica.
Los sntomas son generalmente lentos c insidiosos en el comienzo
durante varios meses, pero ocasionalmente un paciente puede tener
comienzo sbito de los sntomas de anemia grave e ictericia durante
un perodo de unos pocos das. En la AHA secundaria, los sntomas y
signos de la enfermedad subyacente pueden enmascarar la anemia hemoltica y los aspectos asociados.
En la AHA idioptica con slo anemia leve, la exploracin fsica
puede ser normal. Incluso los pacientes con anemia hemoltica relativamente grave pueden tener slo csplenomegalia leve. Sin embargo,
en casos muy graves, particularmente aquellos de comienzo agudo, los
pacientes pueden presentarse con fiebre, palidez, ictericia, hepatocsplenomcgalia. hipemea. taquicardia, angina o fallo cardaco.
La AHA clnica por anticuerpos calientes puede agravarse o hacerse aparente por primera vez durante el embarazo - - . La mayora de
los casos son leves, sin embargo, y el pronstico para el feto es gencralmenle bueno, siempre que la madre se haya tratado precozmente .
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4 041
La interaccin de un R B C atrapado con los macrlagos espemeos puede resultar en la fagocitosis de la clula entera. Ms habitualmente. se da un tipo de fagocitosis parcial que provoca la formacin
de esferocitos. Conforme los R B C se adhieren a los macrfagos a travs de los receptores Fe. porciones de la membrana de los R B C se internalizan por el macrfago. A medida que la membrana pierde parte
de contenidos, la porcin no ingerida del R B C asume una forma esferoctica. la forma con la relacin ms baja de rea de superficie a
volumen '"'". Los R B C esferocticos son ms rgidos y menos deformabas que los R B C normales. Como lales. los R B C esferocticos
se fragmentan y/o destruyen ms en futuros pasos a travs del bazo.
45
ASPECTOS GENERALES
Por definicin, ios pacientes con AHA se presentan con anemia, la
gravedad de la cual puede oscilar desde amenazante para la vida a
muy leve. Los pacientes con AHA pueden presentarse con niveles de
hematcrito por debajo del 10%. Por otro lado, algunos pacientes con
AHA pueden tener anemia hemoltica compensada y hematcrito casi normal. Para estos pacientes, los aspectos predominantes de laboratorio son un recuento aumentado de reticulocilos y una prueba de
Coombs directa positiva. Ocasionalmente, sin embargo, el paciente
puede tener leucopenia y neutropenia - . Los recuentos de plaquetas
son tpicamente normales. Raramente, la trombocilopenia inmune
5 72
SECCIN V
6 4 2
ERITROCITOS
grave se asocia con AHA por anticuerpos calienies. Esla constelacin

se denomina sndrome de Evans '. En este sndrome, los anticuerpos
de R B C y plaquetas son aparentemente distintos .
La evaluacin del frotis de sangre puede revelar varios aspectos
relacionados con la AHA. La policromasia indica una reticulocitosis.
reflejando una proporcin aumentada de reticulocitos saliendo de la
mdula. Los esferocitos se observan en pacientes con anemia hemoltica de moderada a grave (vase la l.m. 11-8). A menos que la esferoeitosis hereditaria no pueda excluirse, este hallazgo sugiere un proceso hemoltico inmune. Los fragmentos de clulas rojas. R B C
nuclearios, y. ocasionalmente, la eritrofagocitosis por monocitos.
puede observarse en casos graves. La mayora de los pacientes tienen leucocitosis leve y neutrofilia.
7
74
El recuento de reticulocitos generalmente est elevado. No obstante, muy pronto en el curso de la enfermedad ms de un tercio de
los pacientes pueden tener retieulocilopenia transitoria a pesar de tener una mdula eritroide normal o hiperplsica . El mecanismo de
esto se desconoce, aunque se ha especulado que los autoanticuerpos
reactivos contra antgenos en los reticulocitos pueden conducir a su
destruccin selectiva . Un paciente inusual con AHA. retieulocitopenia y apiasia eritroide medular tuvo un anticuerpo srico que inhibi
la formacin de colonias eritroides in viim '. La crisis aplsica remiti despus de que el nivel de IgG srica fuera disminuido por inmunoadsorcin. La relieulocitopenia tambin se ha observado en pacientes con funcin medular comprometida por una enfermedad
subyacente, infeccin por parvovirus. qumicos txicos, o deficiencia
nutricional. El examen de la mdula revela generalmente hiperplasia
eritroide. y tambin puede proporcionar evidencia de una enfermedad
linfoproliferativa subyacente.
67 7 0
71
La hiperbilirrubinemia (principalmente no conjugada) es altamente sugestiva de anemia hemoltica. aunque su ausencia no excluye el
diagnstico. La bilirrubina total est slo modestamente elevada, hasla 5 mg/dl. y, con raras excepciones, la fraccin conjugada (directa)
constituye menos del I5 /r del total. El urobilingeno urinario est regularmente aumentado, pero la bilis no se detecta en la orina a menos
que la biliiTiibina srica conjugada est aumentada. Generalmente, los
niveles sricos de haploglobina estn bajos, y los niveles de LDH estn elevados. La hemoglobinuria se encuentra en raros pacientes con
hemolisis hiperaguda que desarrollan hemoglobinemia significativa.
2+
~3+
4+
REACCIN DE ANTIGLOBULINA
Figura 55-1. Comparacin de las reacciones de la antiglobulina directa (con suero
a": -IgG con molculas de IgG unidas al glbulo rojo determinadas por una tcnica
de consumo cuantitativa del anticuerpo (mtodo en relerencia bibliogrfica 87). Las
dos tcnicas fueron realizadas concurrentemente sobre la misma muestra de sangre.
Las reacciones de antiglobulina fueron realizadas manualmente y ledas macroscpicamente.
ASPECTOS SEROLOGICOS
Patrn de la prueba de la antiglobulina directa
El diagnstico de AHA requiere la demostracin de inmunoglobulina
y/o complemento unido a los R B C del paciente. Como procedimiento de cribaje. es costumbre usar el reactivo de antiglobulina (Coombs)
de "amplio espectro", es decir, uno que contiene anticuerpos dirigidos contra inmunoglobulina humana y componentes del complemento (principalmente C3). Si la aglutinacin se aprecia con un reactivo
de amplio espectro, antisueros que reaccionan selectivamente con
IgG (el Coombs "gamma") o con C3 (el Coombs "no gamma") se utilizan para definir el patrn especfico de la sensibilizacin del R B C .
Los antisueros monoespecficos frente a IgM o lgA tambin se han
utilizado en casos seleccionados.
Existen tres patronea principales de reaccin de la antiglobulina
directa en la AHA por anticuerpos calientes: 1) R B C recubiertos con
slo IgG. 2) R B C recubiertos con IgG y componentes del complemento y 3) R B C recubiertos con componentes del complemento sin
inmunoglobulina dctcctable ' . En los patrones 2 y 3. los componentes del complemento detectados ms adecuadamente son los
fragmentos C3 (principalmente C3dg). Cada patrn se ha asociado
con una destruccin acelerada de R B C . Las reacciones de antiglobulina positivas con anti-lgA o anti-Ig.Vl se encuentran menos frecuentemente, con frecuencia en asociacin con IgG y/o complemento
unidos * * .
Autoanticuerpo libre frente a unido

Las molculas de autoanticuerpo en los pacientes con AHA por anticuerpos calientes existen en un equilibrio reversible, dinmico ntrelos R B C y el plasma "'. Adems de la mayor porcin de autoanticuerpos unidos a los R B C del paciente (detectados mediante la prueba
de antiglobulina directa. DAT), los autoanticuerpos "libres" pueden
detectarse en el plasma o suero de estos pacientes mediante formas de
la prueba de la antiglobulina indirecta (IAT). En la IAT. el suero o
plasma del paciente se incuba con eritrocitos normales del donante a
apropiada temperatura (en este caso. 37C). Las clulas son lavadas,
suspendidas en solucin salina y luego probadas para aglutinacin mediante el suero de antiglobulina. La presencia de tal autoanticuerpo no
unido en el plasma depende de la carga total de anticuerpo que se est
produciendo y de la afinidad de unin del anticuerpo por los antgenos
del R B C . En general, los pacientes con R B C fuertemente sensibilizados son ms propensos a exhibir autoanticuerpo plasmtico. Los RBC
modificados con proteasas son ms sensibles que los R B C nativos para detectar autoanticuerpo plasmtico, pero estos datos deben interpretarse con cuidado, ya que aloanticuerpos. anticuerpos de aparicin
natural frente a antgenos crpticos, y otros componentes sricos pueden interaccionar con R B C modificados por enzimas. Los pacientes
con una IAT positiva debida a autoanticuerpo reactivo en caliente deberan tener tambin una DAT positiva. Un paciente con un anticuerpo srico anti-RBC (IAT positiva) y una DAT negativa probablemente
tiene no un proceso autoinmune. sino, ms bien, un aloanticuerpo estimulado por transfusin previa o embarazo.
851
5 7577
Cantidad de autoanticuerpo unido al RBC

La Figura 55-1 relaciona la intensidad de la reaccin de la antiglobulina directa, que utiliza suero especfico anli-IgG. con el nmero de
molculas IgG unidas por R B C . El ltimo se determinaba por un mtodo de consumo del anticuerpo sensible*". Una reaccin de antiglo-
C A P T U L O 55
bulina escasamente positiva (leda macroscpicamente) detecta de

300 a 400 molculas de IgG por clula* *". En otro laboratorio, una
reaccin de antiglobulina mnimamenie positiva con anti-C3 se obtuvo con 60 a 115 molculas de C.3 por clula" .
Mtodos ms sensibles de cuantiticacin de IgG unida a R B C permiten la identificacin de pacientes con AHA que tienen todos las
marcas habituales de la AHA por anticuerpos calientes pero una DAT
negativa con reactivos antiinmunoglobulina y anticomplemento ' ',
tn muchos de estos pacientes, los R B C se recubren con cantidades de
autoanticuerpos IgG que son demasiado pequeas para dar una reaccin de antiglobulina positiva (infraumbral de IgG). Sin embargo, los
mtodos especiali/ados (p.ej.. las tcnicas de consumo de anti-lgG. las
tcnicas automatizadas de aglutinacin potenciada, los radioinmunoensayos y ligadas a enzimas) detectan muy pequeas cantidades de
IgG unidas a clulas. En estos casos, los estudios con eluidos de R B C
altamente concentrados confirman que estas molculas IgG son autoanticuerpos anli-RBC con reaccin en caliente . Estos pacientes generalmente tienen hemolisis relativamente leve, y con frecuencia responden favorablemente al tratamiento glucocorticoide. Mediante eslos
mtodos especializados, la IgG infraumbral tambin puede ser detectada en un nmero significativo de pacientes que exhiben el patrn de
"complemento solo" de la reaccin de antiglobulina directa en ausencia de sensibilidad al frmaco o de aglutininas fras. En estos casos,
los estudios con eluidos de RBC' concentrados han sugerido que estas
cantidades subumbral de anticuerpos IgG unidos son capaces de lijar
canlidades mucho mayores de C3 a la membrana celular .
7
87 8
87
87
Naturaleza de los autoanticuerpos y antgenos diana

de los RBC
P.n algunas series de pacientes con AHA por anticuerpos calientes, la
correlacin entre la fuerza de la reaccin de la antiglobulina (molculas de IgG por R B C ) y la velocidad de destruccin de los R B C es
variable. La subclase IgG de los autoanlicuerpos calientes influye
aparentemente en el grado al que estos anticuerpos acortan la supervivencia de los R B C . La IgG, es la subclase ms frecuentemente encontrada, bien sola o en combinacin con otras subclases de IgG' - .
Los autoanticuerpos IgG, e IgG. parecen ser ms efectivos en la disminucin de la vida del R B C que los de las subclases IgG, o lgG - .
Esta diferencia puede deberse a la mayor afinidad de los receptores
Fe del macrfago por las IgG, e I g G , ' " y la mayor actividad fijadora del complemento de los anticuerpos IgG, o IgG, en relacin a la de
los anticuerpos IgG, o IgG/ .
8
90
78
91
Los autoanticuerpos eluidos de los R B C de los pacientes o presentes en sus plasmas se unen tpicamente a todos los tipos comunes
de R B C humanos representados en los paneles de pruebas usados por
los bancos de sangre, y as podra parecer que no son especficos. Sin
embargo, los anticuerpos de cualquier paciente concreto reconocen
normalmente uno o ms determinantes antignicos (eplopos) que son
comunes a prcticamente todos los R B C humanos, es decir, antgenos
"pblicos". Estos anticuerpos han sido tiles en la evaluacin de estructuras de membrana de los R B C y para identificar fenotipos raros
de los R B C . principalmente los R B C que pierden un antgeno o antgenos de grupos sanguneos normales. Casi la mitad de todos los pacientes con AHA tienen autoanticuerpos especficos para eplopos de
la protenas R h ' ' ' ' ' ' ' . Los autoanticuerpos de estos pacientes frecuentemente no reaccionan con los R B C humanos del raro fenotipo
R h . que pierde la expresin del complejo Rh. Ocasionalmente, los
autoanticuerpos anti-Rh tienen especificidad anti-e. anti-E. o anti-c
(o. ms raramente. anti-D). Los pacientes que tienen autoanticuerpos
con especificidad selectiva (p. ej., anti-e) casi siempre tienen otros
autoanticuerpos reactivos con lodos los R B C humanos, excepto
R h . Los autoanlicuerpos con tal especificidad se han denominado
colectivamente Rh relacionados"" .
A
n u ] i
Los restantes pacientes con AHA por anticuerpos calientes tienen

autoanlicuerpos IgG que son plenamente reactivos con los R B C
Rh
* . La especificidad exacta de ios autoanticuerpos por mu4
5 l 4 g :
chos de estos pacientes est por definir. En otros casos, la especificidad

del autoanticuerpo para antgenos de grupos sanguneos serolgicamente definidos fuera del sistema Rh se han definido utilizando R B C
de fenotipo apropiado deficiente en el antgeno: anti-WV anti-En" ,
anti-LW'"'. anti-U' . anti-Ge*' *. anti-Scl ". o anticuerpos frente a los
antgenos de grupo sanguneo Kell"". Para facilitar la referencia, el
grupo entero de autoanticuerpos se designa no relacionado con R h
Los estudios inmunohisioqumicos indican que los autoanlicuerpos de casi cualquier paciente con AHA reaccionan con protenas individuales de la membrana. La principal diana de los autoanticuerpos
relacionados con el Rh es un polipptido no glucosilado de 32- a 34kDa que pierden los R B C R h
' " " . Este polipptido es similar, si no
idntico, al polipptido que expresa el aloanigeno Rh(e). Muchos
autoanticuerpos inducidos por la a-metildopa tambin reaccionan con
este polipptido . Los autoanticuerpos con especificidad serolgica
no Rh reaccionan con el transportador aninico de la banda 3 ' " ' . o
con tanto la banda 3 como con la glucoforina A ' . Los segundos autoanlicuerpos pueden reaccionar con un eptopo formado a travs de la
interaccin de estas dos protenas en la membrana del R B C " " . Es interesante apreciar que los autoanticuerpos anti-RBC en los raloncs
N Z B exhiben especificidad anli-banda 3"". Adems, los autoanticuerpos IgG anti-banda 3 de aparicin natural se encuentran esencialmente en todas las personas ' " . Eslos autoanticuerpos pueden tener un
papel en el aclaramiento de los R B C viejos por la reaccin con neoanlgenos formados en estas clulas por la alteracin proteoltica" o
agregacin""' de las protenas de la banda 3. Tales ncoantgenos no se
encuentran en R B C ms jvenes. Una importante pregunta sin respuesta se refiere a la posible relacin entre los autoanticuerpos de aparicin natural y los patolgicos anti-banda 3.
14
17
: i
n i i | o
71
l0,
)7
15
Varias enfermedades no autoinmunes tambin pueden provocar anemia
esferocticu. como esferocitosis hereditaria (HS). sndrome de Zieve.
sepsis por clostridios y la anemia hemoltica que precede a la enfermedad de Wilson. Entre las anemias hemolticas hereditarias, la HS recuerda mucho a la AHA adquirida. Esto es porque la anemia esferociica asociada con HS puede detectarse por primera vez en la edad adulta
(vase el Cap. 43). Adems, la esplenomegalia puede ser prominente
tanto en la HS como en la AHA. Los estudios familiares de los pacientes con HS. sin embargo, pueden identificar otros individuos afectados.
Lo ms importante es que los R B C de los pacientes con anemia hemoltica congenita no tienen una DAT positiva.
En la anemia hemoltica acompaada por una DAT positiva, la caracterizacin serolgica de un autoanticuerpo puede distinguir la
AHA por anticuerpos calientes de los sndromes de autoanticuerpos
con reaccin en fro (vase el Cap. 56). El diagnstico de una anemia
hemoltica inmune relacionada con frmacos depende de una historia
apropiada de ingesta de frmacos apoyada por hallazgos serolgicos
compatibles (vase el Cap. 57). En los pacientes que recientemente se
han transfundido, una reaccin de la antiglobulina directa positiva
puede en realidad reflejar la unin a un aloanlicuerpo de nueva formacin contra los R B C en la circulacin del paciente. Esto podra
conducir a una falsa impresin de un proceso autoinmune.
n u l i
n u l i
643
Los receptores recientes de trasplantes de rganos pueden desarrollar una anemia hemoltica aloinmune que simula a la AHA. El
problema se observa en rion, hgado o trasplantes de mdula, y generalmente aparece cuando un rgano de un donante de grupo sanguneo O se trasplanta a un recipiente del grupo sanguneo A. Se crey que los linfocitos B presentes en el rgano o mdula donados
forman /oanticuerpos contra los R B C del recipiente' " . Los pacientes con grupo sanguneo O que reciben un trasplante de mdula
de un donante de grupo sanguneo A o B pueden desarrollar una DAT
positiva transitoriamente y hemolisis de R B C fabricados por la mdula injertada, debido a una persistencia temporal de anti-A o anii-B
del husped sintetizado previamente" . Adems, algunos recipientes
08
644
SECCIN V
de trasplante de mdula de grupo O exhiben quimerismo hematopoylico mixto con persistencia de los linfocitos B del husped que pueden hacer aloantieuerpos dirigidos contra los R B C realizados por el
injerto de mdula ". En estas situaciones, los hallazgos de hemolisis
> una DAT positiva debida a anti-A > anti-B son probablemente diagnsticos de un proceso aloinmunc. ya que los ii/oanticucrpos dirigidos contra los antgenos de los grupos sanguneos principales A y B
son extremadamente raros.
Otros tipos adquiridos de anemia hemoltica se confunden menos
fcilmente con AHA porque los esferocitos no son prominentes en el
frotis de sangre y la DAT es negativa. Los pacientes con hemoglobinuria paroxstiea nocturna (HPN) pueden quejarse de orina oscura
(hemoglobinuria!. Este hallazgo es inusual en pacientes con AHA
por anticuerpos calientes, pero puede darse en pacientes con los sndromes de anticuerpos fros (vase el Cap. 56). Tanto la prueba del
suero acidificado como la prueba de la hemolisis con sucrosa son generalmente positivas en la HPN pero negativas en la AHA. Los trastornos hemolticos microangiopticos. como la prpura trombtica
trombocitopnica y el sndrome hemoltico urmico. pueden distinguirse de la A H A por examen del frotis de sangre. En las primeras
enfermedades, el frotis de sangre muestra una marcada fragmentacin de los R B C y una esferocitosis mnima. Adems, la anemia hemoltica microangioptica se asocia con trombocitopenia ms frecuentemente que la AHA por anticuerpos calientes.
1

TRATAMIENTO
Transfusin
Las consecuencias clnicas de la A H A se relacionan con la gravedad
de la anemia y el carcter agudo de su comienzo. La mayora de los
pacientes con AHA desarrollan anemia durante un perodo suficiente
para permitir la compensacin cardiovascular. \ de ah que no requieran transfusiones de R B C . Sin embargo, las transfusiones de
R B C pueden ser necesarias para un paciente con AHA que tiene una
enfermedad subyacente que complica la anemia, como la enfermedad
arterial coronaria sintomtica, o para quien desarrolla rpidamente
anemia grave con signos y/o sntomas de fallo circulatorio.
La transfusin de R B C en la A H A presenta dos dificultades: una
es el problema de la prueba cruzada, y la otra es la corta vida media
de los R B C transfundidos. Es casi siempre imposible encontrar sangre de donante verdaderamente scrocompalible excepto en los raros
casos en que el autoanticuerpo es especfico para un antgeno de grupo sanguneo definido (vase "Aspectos serolgicos"). De lo contrario, uno debe elegir los R B C del donante que sean menos incompatibles con el suero del paciente en la prueba cruzada. Antes de
transfundir una unidad incompatible, es importante probar el suero
del paciente cuidadosamente en busca de un aloanticuerpo que pudiera causar una reaccin transfusional hemoltica grave contra los
R B C del donante, especialmente en pacientes con una historia de embarazo o de transfusin previa" " -" .
4
Una vez seleccionados, los concentrados de R B C deberan administrarse lentamente. Durante la transfusin, el paciente debera ser
monitorizado para signos de una reaccin transfusional hemoltica
(vase el Cap. 140). Las clulas transfundidas pueden destruirse tan
rpido como las propias clulas del paciente o incluso ms. Sin embargo, la capacidad aumentada de transporte de oxgeno proporcionada por las clulas transfundidas puede ser suficiente para mantener
al paciente durante el intervalo agudo necesario para que se hagan
efectivas otras formas de tratamiento.
ERITROCITOS
mero utilizados para este trastorno hace casi 50 aos" , los glueocortieoides pueden causar cese brusco o enlentccimiento marcado de la
hemolisis en alrededor de dos tercios de los pacientes - - - -"".
Alrededor del 20% de los pacientes tratados con AHA por anticuerpos calientes alcanzan remisin completa. Alrededor del 10% muestran respuesta mnima o no respuesta a glueocortieoides. Las mejores
respuestas se observan en casos idiopticos o en aqullos relacionados con S L E .
La mayora de los pacientes deberan tratarse con prednisona oral a
una dosis inicial oral de 60 mg a 100 mg. Los pacientes crticamente
enfermos con hemolisis rpida pueden recibir metilprednisolona intravenosa, de 100 mg a 200 mg en dosis divididas durante las primeras 24
h. Las alias dosis de prednisona pueden ser necesarias durante 10 a 14
das. Cuando el hemalerilo se estabiliza o comienza a aumentar, la dosis de prednisona puede disminuirse en reducciones de dosis en escalones rpidos hasta aproximadamente 30 mg/da. Con una mejora continuada, la dosis de prednisona puede ser ms reducida a 5 mg/da cada
semana, hasta una dosis de 15 mg a 20 mg/da. Estas dosis deberan administrarse durante 2 a 3 meses despus de remitir el episodio hemoltico agudo, tras el cual el paciente puede ser liberado del frmaco durante 1 a 2 meses o el tralamiento puede ser cambiado a un esquema
teraputico a das alternos (p. ej.. de 20 mg a 40 mg das alternos). El
tratamiento a das aliemos reduce los efectos secundarios de los glueocortieoides. pero debera intentarse slo despus de que el paciente haya alcanzado una remisin estable con prednisona diaria en el rango de
15 mg a 20 mg/da. El tratamiento no debera suspenderse hasta que la
DAT se volviese negativa. Aunque muchos pacienles alcanzan remisin
completa en su primer episodio hemoltico. puede haber recadas despus de que los glueocortieoides se suspendan. Por lo tanto, estos pacientes deberan seguirse durante al menos varios aos tras el tralamiento. Una recada puede requerir repetir tralamiento glucocortieoide.
esplenectoma o inmunosupresin.
4
76
Ocasionalmente, los pacientes que se presentan slo con una DAT

positiva, hemolisis mnima y hematcrito estable pueden no requerir
tratamiento. Sin embargo, estos pacientes deberan seguirse por si
existe deterioro clnico, ya que el ndice de destruccin de los R B C
puede aumentar espontneamente.
Los glueocortieoides pueden influir en la hemolisis en la AHA
por anticuerpos calientes por varios mecanismos. Los primeros investigadores apreciaron que la mejora hcmatolgica se daba con frecuencia, pero no siempre, acompaada por reduccin en la potencia
de la DAT . La posterior observacin de una disminucin en el autoanticuerpo srico ligado a clulas y/o libre durante la remisin estable inducida por glueocortieoides sugiri que la mejora en la supervivencia de los R B C tras tratamiento con glueocortieoides provena
de una disminucin en la sntesis de los autoanlicuerpos antiR B C " ' * . Sin embargo, esto no puede explicar por que los pacientes
tratados con glueocortieoides con frecuencia mejoran en 24 h a 72 h.
un tiempo mucho ms corto que la vida media del autoanticuerpo anti-RBC. Ms bien, los glueocortieoides pueden suprimir el secuestro
de R B C por los maerfagos espemeos ' -' -" . Una disminucin
Cuantitativa en una de las tres clases conocidas de receptores FcT se ha observado en los monocilos sanguneos de los pacientes con
AHA durante el tratamiento glucocortieoide .
5
41 47
47
El tratamiento con glueocortieoides ha reducido la mortalidad asociada con AHA grave idioptica por anticuerpos calientes. Siendo pri-
411
120
Esplenectoma
Casi un tercio de los pacientes con AHA por anticuerpos calientes pueden requerir prednisona crnicamente en dosis mayores de 15 mg/da
para mantener una concentracin aceptable de hemoglobina. Estos pacienles son candidatos a esplenectoma.
La esplenectoma elimina el sitio principal de atrapamiento de
R B C . Las investigaciones en seres humanos"' y otros animales confirman que el mantenimiento de un ndice dado de destruccin de
R B C requiere de 6 a 10 veces ms IgG unida a R B C en personas esplenectomizadas que en las personas no esplencclomizadas. La continuacin de la hemolisis tras esplenectoma se debe en parte a la per41
Glucocorticoldes
117
CAPTULO 55
s i s t e n e i a d e altos n i v e l e s d e a u t o a n t i c u e r p o . q u e f a v o r e c e l a d e s t r u c c i n d e R B C e n e l h g a d o por las c l u l a s d e K u p f f e r ' "
4 1M
c u e r p o u n i d o a los R B C d i s m i n u y e e n los p a c i e n t e s c o n A H A tras l a

1 , 7 1 :
31
unos p o c o s casos, p e r o su uso es c o n t r o v e r t i d o ' " - ' . La t i m e c t o m a se

ha p u b l i c a d o c o m o til en unos pocos nios que eran refractarios a
V a r i o s i n v e s t i g a d o r e s han a v e r i g u a d o q u e l a c a n t i d a d d e a u t o a n t i esplenectoma'
645
1 2
g l u e o c o r t i e o i d e s y e s p l e n e c t o m a * . S e h a p u b l i c a d o q u e e l d a o sel e c t i v o a los m a c r f a g o s e s p l n i c o s m e d i a n t e l a a d m i n i s t r a c i n d e
' . Sin e m b a r g o , una proporcin significativa de
plaquetas sensibilizadas a I g G . cargadas con vinblastina ha tenido
p a c i e n t e s n o m u e s t r a n c a m b i o e n e l a u t o a n t i c u e r p o u n i d o a las c l u -
x i t o e n u n o s p o c o s p a c i e n t e s " . E x i s t e n varias p u b l i c a c i o n e s a n e c -
las tras l a o p e r a c i n . L o s p r o c e s o s q u e d e t e r m i n a n l a v e l o c i d a d d e
d t i c a s y una serie de casos q u e p u b l i c a n t r a t a m i e n t o c o n x i t o a c o r -
produccin de autoanticuerpo estn m a l definidos. El efecto b e n e f i -
to p l a z o de pacientes con A H A u t i l i z a n d o altas dosis de y-globulina
c i o s o d e l a e s p l e n e c t o m a p u e d e estar r e l a c i o n a d o c o n varios f a c t o r e s
i n t r a v e n o s a " " . E l d a n a z o l . u n a n d r g e n o n o v i r i l i z a n t e , p u e d e ser
que interaccionan de manera c o m p l e j a " .
til e n p a c i e n t e s c o n A H A . segn estudios n o c o n t r o l a d o s " " " . E l d a -
L o s datos c l n i c o s d e u n p a c i e n t e c o n s t i t u y e n a c t u a l m e n t e los
nazol puede e l i m i n a r la necesidad de esplenectoma cuando se c o m -
m e j o r e s c r i t e r i o s d e s e l e c c i n para l a e s p l e n e c t o m a . L o s i n t e n t o s por
b i n a c o n p r e d n i s o n a . y p u e d e p e r m i t i r u n a d u r a c i n ms c o r t a d e l t r a -
s e l e c c i o n a r a los p o t e n c i a l e s r e s p o n d e d o r e s m e d i a n t e los estudios de
t a m i e n t o con prednisona "'. A l g u n o s pacientes con colitis ulcerosa y
secuestro d e R B C c o n " C r h a n s i d o d e s a l e n t a d o r e s
5 1 1 7 1 2
'. En la ma-
A H A que no responden a glueocortieoides y esplenectoma pueden

1 4
y o r a d e los c a s o s , e s r a z o n a b l e c o n t i n u a r c o n g l u e o c o r t i e o i d e s d u -
responder a c o l e c t o m a " . En pacientes c o n A H A asociada con quis-
rante I a 2 m e s e s m i e n t r a s se e s p e r a u n a respuesta m x i m a . S i n e m -
te d e r m o i d e ovrico. la retirada del quiste p r o d u j o remisin de la he1
b a r g o , si no e x i s t e respuesta en a b s o l u t o en 3 s e m a n a s , el e s t a d o d e l
m o l i s i s " . F i n a l m e n t e , los p a c i e n t e s c o n A H A r e f r a c t a r i a p u e d e n ser
p a c i e n t e se d e t e r i o r a , o la a n e m i a es m u y g r a v e , la e s p l e n e c t o m a d e -
tratados con x i t o con el anlogo de purinas 2-elorodcoxiadenosina
bera realizarse ms pronto.
(cladribina)
1 4 1
L o s r e s u l t a d o s d e l a e s p l e n e c t o m a son v a r i a b l e s . A p r o x i m a d a m e n t e d o s t e r c i o s d e los p a c i e n t e s c o n A H A t e n d r n u n a r e m i s i n
7
parcial o completa despus de e s p l e n e c t o m a " - '
2 7 1
- ' ' . E l n d i c e d e re-
CURSO Y PRONSTICO
c a d a , sin e m b a r g o , e s d e s a l e n t a d o r a m e n t e a l t o . M u c h o s p a c i e n t e s req u i e r e n m s t r a t a m i e n t o g l u c o c o r t i e o i d e para m a n t e n e r n i v e l e s d e h e m o g l o b i n a a c e p t a b l e s , a u n q u e c o n f r e c u e n c i a c o n una dosis m s b a j a

5
que la que requieren previa a la e s p l e n e c t o m a ^ " . El tratamiento en

das a l t e r n o s e s p r e f e r i b l e a l t r a t a m i e n t o d i a r i o e n estos casos s i p u e -
L o s p a c i e n t e s c o n A H A i d i o p l i e a por a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s t i e n e n
cursos c l n i c o s i m p r e d e c i b l e s c a r a c t e r i z a d o s por r e c a d a s y r e m i s i o nes. N i n g n aspecto particular de la e n f e r m e d a d ha sido un predictor
c o n s i s t e n t e de la e v o l u c i n . A pesar de un n d i c e i n i c i a l b a s t a n t e a l t o
de respuesta a g l u e o c o r t i e o i d e s y e s p l e n e c t o m a . el n d i c e de m o r t a -
de conseguirse un adecuado control de la a n e m i a .
l i d a d g l o b a l fue s i g n i f i c a t i v o ( h a s t a u n 4 6 % ) e n v a r i a s series m s a n La mortalidad y morbilidad inmediatas por esplenectoma depend e n d e l a p r e s e n c i a d e e n f e r m e d a d s u b y a c e n t e y del e s t a d o c l n i c o
tiguas p e r o m u c h o m e n o r e n e s t u d i o s m s r e c i e n t e s ' "
7 1
"
l 4 4
. Se pu-
blic que la supervivencia actuarial a 10 aos era del 7 3 %
l 4
' . Los
1 2
p r e o p e r a t o r i o . E n g e n e r a l son b s t a n l e b a j a s ' . T r a s e s p l e n e c i o m a .
los n i o s , m s q u e los a d u l t o s , t i e n e n u n r i e s g o a u m e n t a d o d e d e s a -
episodios tromboemblicos en forma de trombosis venosa profunda

o i n f a r t o s e s p l n i c o s son r e l a t i v a m e n t e f r e c u e n t e s d u r a n t e las fases
12
r r o l l a r sepsis d e b i d o a o r g a n i s m o s e n c a p s u l a d o s ' ' . L a v a c u n a c i n

frente a
Haemophus inflitenzcie
de tipo b y organismos n e u m o c c i -
co y m e n i n g o c c i c o se r e c o m i e n d a antes de la c i r u g a
1 2 7
activas de la e n f e r m e d a d " . L o s m b o l o s p u l m o n a r e s , la infeccin y

e l c o l a p s o c a r d i o v a s c u l a r son causas d e m u e r t e . E l p r o n s t i c o e n l a
A H A secundaria por anticuerpos calientes depende en gran medida
del curso de la enfermedad subyacente.
Frmacos inmunosupresores
E n n i o s , l a A H A por a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s sigue f r e c u e n t e m e n t e
2 1
4 5 1 4 6
Los frmacos citotxicos c o m o la ciclofosfamida. 6-mercaptopurina.
a una infeccin aguda o a una i n m u n i z a c i n ' '
a / a t i o p r i n a . o 6 - t i o g u a n i n a se han administrado a pacientes c o n A H A
tos n i o s e x h i b e n un c u r s o a u t o l i m i t a d o y r e s p o n d e n r p i d a m e n t e a
p a r a s u p r i m i r l a sntesis d e l a u t o a n t i c u e r p o . L a e v i d e n c i a d i r e c t a d e
los g l u e o c o r t i e o i d e s . L o s n i o s c o n A H A c r n i c a t i e n d e n a ser m a y o -
tal e f e c t o n o e x i s t e . A u n q u e e l t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r n o h a re-
res ''
c i b i d o la a c e p t a c i n u n i v e r s a l , las respuestas b e n e f i c i o s a s a los f r -
nen un b u e n p r o n s t i c o y es i m p r o b a b l e q u e r e c a i g a n , a u n q u e se han
macos inmunosupresores se han observado en algunos pacientes que
conocido excepciones. El ndice de mortalidad global es ms bajo que
f a l l a r o n e n l a respuesta a los g l u e o c o r t i e o i d e s
1 2 8
2 9
' . Se debe enfatizar
1 4
1 4 7
. La m a y o r a de e s -
. A q u e l l o s q u e s e r e c u p e r a n del e p i s o d i o h e m o l t i c o i n i c i a l t i e -
e n a d u l t o s , o s c i l a n d o desde e l 10% a l 3 0 % .
i : i 1 4 5 1 4 9
c o n ndices m a y o -
1 2 1 1 4 9
q u e l a m a y o r a d e los p a c i e n t e s c o n A H A p o r a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s
res d e m o r t a l i d a d e n a q u l l o s c o n A H A c r n i c a
r e s p o n d e n a g l u e o c o r t i e o i d e s y / o e s p l e n e c t o m a y no son g e n e r a l -
trombocitopenia autoinmune asociada (sndrome de E v a n s )
y en aqullos con
1 5 0
m e n t e c a n d i d a t o s a l t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r . A c t u a l m e n t e , e l tratamiento
inmunosupresor debera
reservarse
principalmente
para
a q u e l l o s p a c i e n t e s q u e f r a c a s a n en la respuesta a g l u e o c o r t i e o i d e s y
BIBLIOGRAFA
e s p l e n e c t o m a o para a q u e l l o s p a c i e n t e s q u e p r e s e n t a n b a j o r i e s g o
quirrgico
1 2 8
1.
.
2
L o s f r m a c o s d e e l e c c i n son l a c i c l o f o s f a m i d a . 6 0 m g / m . o l a
2.
a/atioprina 80 m g / m , administrados diariamente. Si el paciente tolera el f r m a c o , es razonable continuar el tratamiento durante al menos
3.
6 m e s e s m i e n t r a s se e s p e r a u n a r e s p u e s t a . C u a n d o h a y r e s p u e s t a , el
p a c i e n t e p u e d e ser l i b e r a d o l e n t a m e n t e d e l f r m a c o . S i n o e x i s t e respuesta, puede intentarse un f r m a c o alternativo. D e b i d o a la capaci-
4.
5.
d a d de la c i c l o f o s f a m i d a o a z a l i o p r i n a para s u p r i m i r la e r i t r o p o y e s i s .
los r e c u e n t o s d e s a n g r e d e b e n m o n i t o r i z a r s e c o n c u i d a d o e x t r a d u -
6.
rante el tratamiento. El tratamiento con cualquier f r m a c o aumenta el

riesgo de neoplasia posterior. A d e m s , la c i c l o f o s f a m i d a puede c a u sar c i s t i t i s h e m o r r g i e a g r a v e .
7.
8.
Otros tratamientos
El r e c a m b i o p l a s m t i c o o la p l a s m a f r c s i s se han u t i l i z a d o en p a c i e n tes c o n A H A p o r a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s . L a m e j o r a s e h a p u b l i c a d o e n
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Sndromes hemolticos criopticos

Charles H. Packman
Los sndromes hemolticos criopticos estn causados por autoanticuerpos que se unen de forma ptima a los glbulos rojos
I KBCl a temperaturas por debajo de la temperatura corporal. La
capacidad de estos anticuerpos para daar a los RBC est directamente relacionada con su capacidad para fijar el complemento.
Estn reconocidos dos tipos de autoanticuerpos con reaccin en
fro frente a los RBC: las aglutininas fras y las hemolisinas fras.
Ambos pueden ser idiopticos. sin un trastorno subyacente, o
pueden darse como forma secundaria, generalmente asociada
con los trastornos linfoproliferativos B o con ciertas infecciones.
Con ambos tipos de autoanticuerpos con reaccin en fro existe
potencial para la hemolisis intravascular. Los autoanticuerpos en
caliente, por otro lado, generalmente causan hemolisis extravascular. Las aglutininas fras son normalmente del isotipo I g M .
mientras que las hemolisinas fras suelen ser del isotipo IgG. En
los dos la prueba de la antiglobulinu directa es positiva para el
complemento. La enfermedad por aglutininas fras se asocia con
un mayor ttulo de actividad aglutinante de RBC en el suero, ms
activa a 4C (39,2F) que a 37"C (98,6 F). Las hemolisinas fras
se detectan mediante la prueba bifsica de Donath-Landsteiner.
El tratamiento consiste principalmente en mantener al paciente
caliente y controlar la enfermedad subyacente en las formas secundaras.
C
Los sndromes hemolticos criopticos son trastornos autoinmunes causados por autoanticuerpos que se unen a R B C de forma ptima a temperaturas por debajo de 37C (98.6"F). y generalmente por debajo de
31 "C (87.8F). Existen dos tipos principales de "anticuerpo fro" que
pueden producir anemia hemoltica autoinmune (Tabla 56-1). Una est
mediada por aglutininas fras. La otra, la hemoglobinuria paroxstica
fra, est mediada por un autoanlicuerpo (el anticuerpo de DonathLandsteiner). que no es una aglutinina. sino una potente hemolisina (para la explicacin de estos trminos, vase la seccin introductoria del
Cap. 55). La anemia hemoltica autoinmune crnica mediada por aglutininas fras es extremadamente rara en nios. Contrariamente, la anemia hemoltica aguda debida al anticuerpo de Donath-Landsteiner da
cuenta de una sustancial proporcin de anemia hemoltica autoinmune
en nios, pero es muy rara en adultos. Cualquiera de estos trastornos se
encuentra menos frecuentemente que la anemia hemoltica autoinmune debida a autoanticuerpos calientes. En ambos sndromes criopticos,
el sistema del complemento juega un papel principal en el dao al R B C .
y existe un potencial mucho mayor para la hemolisis intravascular directa que en la anemia hemoltica autoinmune mediada por anticuerpos
calientes.
aglutininas fras, la anemia hemoltica y el fenmeno vascular perifrico similar al Raynaud se desarrollaron lentamente. En 1918. Clough
y Richter detectaron aglutininas fras en un paciente con neumona .
En 1925 y 1926. Iwai y M c i - S a i ' publicaron dos pacientes con aglutininas fras y fenmeno de Raynaud y mostraron que el flujo de sangre a travs de los tubos capilares in viiro o en los capilares superficiales in vivo estaba impedido a bajas temperaturas. Durante los
ltimos aos 40 y primeros 50. las observaciones de muchos trabajadores establecieron gradualmente la importancia patognica de las
aglutininas fras en el dao al R B C . Schubothe introdujo el trmino
"enfermedad de la aglutinina fra" en 195.3. y claramente distingua el
trastorno de otros sndromes hemolticos adquiridos*.
2
Actualmente, la enfermedad por aglutininas fras describe a pacientes con anemia hemoltica autoinmune crnica en la que el auloanticuerpo directamente aglutina R B C humanos a temperaturas por debajo
de la temperatura corporal, de forma mxima a 0C a 5C (32"F a 4IF).
La fijacin del complemento a los R B C del paciente por las aglutininas
fras /'// vivo tiene lugar a temperaturas mayores, pero generalmente por
debajo de 37 C (98.6F). Las aglutininas fras son tpicamente Ig.Vl. aunque ocasionalmente pueden ser globulinas de otros isotipos. Aquellas que
se dan en la enfermedad crnica por aglutininas fras generalmente son
monoclonales. La mayora de las aglutininas fras tienen especificidad
por antgenos oligosacridos (I o i) de los R B C (vase "Origen de las
aglutininas fras", ms adelante).
G
La enfermedad por aglutininas fras tradicionalmente se ha clasificado como primaria (idioplica) o secundaria (vase la Tabla 561). La ltima se observa ms frccuentemenie en adolescentes o adultos jvenes como un proceso autolimitado asociado con infecciones
por tiycoplasma pneumonitu o mononucleosis infecciosa y. raramente, en nios con varicela. El trmino tambin se ha utilizado para describir un trastorno crnico que se observa en pacientes ms
mayores con enfermedades linfoproliferativas malignas conocidas.
Por otro lado, la enfermedad idioptica (primaria) de aglutininas
fras crnica tiene su pico de incidencia despus de los 50 aos. F.ste
trastorno, con sus caractersticas aglutininas fras IgM monoclonales. puede considerarse una forma especial de gammapata monoclonal. Como con otras gammapalas monoclonales idiopticas o "esenciales", algunos casos de este grupo desarrollan progresivamente
aspectos de un trastorno linfoproliferativo de clulas B que semeja a
la macroglobulinemia de Waldenstrm. As. la distincin entre los tipos primario y secundario de enfermedad crnica por aglutininas
fras no es tajante.
Origen de las aglutininas fras
ANEMIA HEMOLTICA AUTOINMUNE MEDIADA
POR AGLUTININAS FRAS
Una alta proporcin de aglutininas fras IgM monoclonales con especificidad anli-l o anti-i tienen regiones variables de la cadena pesada
codificadas por V4-34. inicialmcnte designada V^Ll *. Este gen V
codifica un idiotipo distinto identificado por un anticuerpo monoelonal
de rata. 9G4. Este idiotipo se expresa por las aglutininas fras por s
mismas y en la inmunoglohulinu de superficie de las clulas B que sintetizan las aglutininas fras o inmunoglobulinas relacionadas que poseen secuencias V 4-34' . Utilizando el anticuerpo monoelonal 9G4 como sonda, se encontr este idiotipo. no slo en una proporcin muy alia
de clulas B circulantes y clulas linfoplasmocitoides medulares de pacientes con enfermedad crnica por aglutininas fras asociadas a linfo6
Las aglutininas fras fueron descritas por primera vez por l.andsleiner
en 1903'. Sin embargo, el reconocimiento de la conexin entre las
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: DAF, factor de aceleracin decayente: HRF. factor de restriccin homlogo: R B C . glbulo rojo.
54S
650
SECCIN V
Tabla 56-1
I
Sndrome hemoltico crioptico
Mediado por aglulinlnas Irlas
ERITROCITOS
La produccin aumentada de aglutininas fras en respuesta a infeccin con M. pneumoniae puede ser secundaria al hecho de que los
antgenos oligosaeridos del tipo I/i actan como receptores especficos
para el Mycoplasma ". Esto puede conducir a una presentacin alterada
del antgeno que implica un complejo entre un auto-antgeno (I/i) y un noauto-antgeno (Mycoplasma). Alternativamenie. las aglutininas fras aniii pueden originarse como consecuencia de la activacin policlonal de clulas B. como ocurre en la mononucleosis infecciosa (vase el Cap. 90).
2
A.
Enfermedad idiopfica (primaria) crnica por aglulininas trias
B.
Anemia hemoltica por aglutininas trias secundaria

1. Postinfecciosa ( p . e j . , Mycoplasma pneumoniae o mononucleosis
infecciosa)
2. Asociada con trastorno linfoproliferativo de clulas B maligno preexistente
II
Mediado por hemolisinas fras
Efectos patognicos de las aglutininas fras
A.
Hemoglobinuria paroxstica fra idioptica (primaria) - m u y rara
Secundaria
Ti Anemia hemoltica de Donath-Landsteiner. generalmente asociada con un sndrome agudo viral en nios -relativamente frecuente
2. Sfilis congnita o terciana en adultos - m u y rara
La mayora de las aglulininas fras son incapaces de aglutinar a los

R B C a temperaturas por encima de los 30"C (86F). La temperatura
ms alta a la que estos anticuerpos causan aglutinacin detectable se
denomina amplitud trmica. Este valor puede variar considerablemente de un paciente a otro. Generalmente, los pacientes con aglutininas fras de amplitudes trmicas ms altas tienen un riesgo mayor
de enfermedad por aglutininas fras . La anemia hemoltica activa, por
ejemplo, se ha observado en pacientes con aglutininas fras de ttulo
bajo (p. ej.. 1:256) que tienen amplitudes trmicas altas '.
5
ma. sino tambin en una proporcin ms pequea de clulas B en la

sangre y tejidos linfoides de los donantes adultos normales y en los bazos de los fetos humanos de 15 semanas' . Estos dalos sugieren que las
clulas B que expresan el gen V 4-34 (o una secuencia estrechamente
relacionada) se presentan a travs de la ontogenia. La enfermedad crnica por aglutininas fras, por tanto, puede representar una expansin
marcada, no regulada, de un subgrupo (clon) de estas clulas B.
La utilizacin del gen de la regin V ligera en las aglutininas fras
anti-I tambin es altamente selectiva: existe un fuerte sesgo hacia la
utilizacin del subgrupo de la regin variable kappa III ( V - I I I ) ' - . La
seleccin de la cadena ligera entre las aglutininas fras anti-i. sin embargo, es mucho ms variable e incluye aqullas de tipo lambda -".
Estas observaciones de que las aglutininas fras patolgicas se sintetizan con secuencias de la regin-V distintas y altamente selectivas
deben considerarse frente al antecedente de las otras dos observaciones
posteriores. Primero, los genes V4-34 o los V relacionados tambin
pueden codificar las regiones variables de la cadena pesada de oros tipos de anticuerpo, como los autoanticuerpos y aloanticiierpos del factor reumatoide frente a una variedad de antgenos de grupos sanguneos, incluyendo determinantes polipeptdicos tales como el R h ' .
Segundo, los anticuerpos humanos normales contra un antgeno carbohidrato exgeno. el polisacrido capsular del Haemophilus influenzae tipo b. tambin se codifican por un grupo restringido de genes V "
y de genes V de la cadena ligera de la Ig . As. la regulacin de la utilizacin del gen de la Ig para la produccin de las aglutininas fras anli-l 0 anti-i puede no diferir fundamentalmente de la formacin normal
de anticuerpos frente a otros antgenos carbohidratos.
1
10
14
En el contexto del linfoma de clulas B o de la maeroglobulinemia de Waldenstrom, las aglutininas fras pueden producirse por el
clon maligno por s mismo. Se identificaron a dos pacientes con linfoma y aglutinina fra monoclonal cada uno como poseedor de un
clon de clulas B caritotpicamente anormal que produca una aglutinina fra idntica a la encontrada en sus sueros'*"'. La trisoma 3 ha
sido la alteracin cariotpica ms frecuentemente observada en pacientes con linfoma no Hodgkin y aglutininas fras' .
Los sueros normales humanos generalmente lienen aglutininas fras
de aparicin natural en ttulo bajo (generalmente 1/32 o menos). Por
otro lado, personas normales pueden desarrollar ttulos elevados de
aglutininas fras especficas frente a antgenos I/i durante ciertas infecciones (p. ej.. M. pneumoniae, virus de Epstein-Barr. o citomegalovirus). Al contrario que en otras formas de enfermedad por aglutininas
fras, la hiperproduccin de estas aglutininas fras postinfecciosas es
transitoria. Existe alguna evidencia de que Liles aglutininas fras postinfecciosas pueden ser menos restringidas clonalmente que aquellas
que se observan en la enfermedad crnica por aglutininas fras'*, pero
esto no es generalizable ''. Todava no se ha determinado si V 4-34 tambin codifica la mayora de las regiones variables de la cadena pesada
de todas las aglutininas fras postinfecciosas o de aparicin natural.
5-17
La patogenicidad de una aglutinina fra depende de su capacidad

para unir a los R B C del husped y para activar el complemento *.
Este proceso se denomina fijacin del complemento. Aunque la aglutinacin in vitro de los R B C puede ser mxima a 0 C a 5C (32"F a
4 I " F ) . la fijacin del complemento por estos anticuerpos puede ocurrir ptimamente a 20"C a 25C (68F a 77"F) y puede ser significativa a temperaturas fisiolgicas incluso superiores \ La aglutinacin no es necesaria para este proceso. La gran preponderancia de
molculas de aglutininas fras son pentmeros de IgM. pero se encuentran pequeos nmeros de hexmeros de IgM con actividad por
aglutininas fras en pacientes con enfermedad por aglutininas fras.
Los hexmeros fijan complemento y lisan R B C ms eficientemente
que los pentmeros. sugiriendo que la IgM hexamrica puede participar en la patognesis de la hemolisis en estos pacientes .
22 :
21 2
29
Las aglulininas fras pueden unirse a los R B C en vasos superficiales de las extremidades, donde la temperatura generalmente oscila
entre 28C y 31 C (82.4"F y 87.8F). dependiendo de la temperalura
ambiente . Las aglutininas fras de amplitud trmica alta pueden propiciar la agregacin de R B C a esta temperalura. impidiendo as el flujo
de R B C y produciendo acrocianosis. Adems, la aglutinina fra unida
al R B C puede activar el complemento a travs de la va clsica. L'na
vez activado, las protenas del complemento se depositan sobre la superficie del R B C . y ya no es necesario para la aglutinina fra mantenerse unida al R B C para que se produzca la hemolisis. En vez de ello,
la aglutinina fra puede disociarse del R B C a temperaturas ms altas
en el centro del cuerpo y es capaz, de unirse otra vez a otros R B C a
temperaturas ms bajas en los vasos superficiales. Como resultado,
los pacientes con aglutininas fras con amplitud trmica alta tienden
a tener un proceso hemoltico sostenido y acrocianosis .
24
Los pacientes con anticuerpos de amplitud trmica ms baja requieren un fro significativo para iniciar el dao se produce al R B C
mediado por el complemento. Esta secuencia puede resultar en un
brote de hemolisis con hemoglobinuria'". Tambin se producen combinaciones de estos patrones clnicos. Las aglutininas fras del isotipo IgA. un isotipo que no fija el complemento, pueden causar aerocianosis pero no hemolisis". As. el grado relativo de hemolisis o de
flujo impedido a los R B C se ve influenciado significativamente por
las propiedades y cuanta de las aglutininas fras en un paciente dado.
La fijacin del complemento puede hacer dao a los glbulos rojos
mediante dos mecanismos principales: 1) lisis directa y 2) opsonizacin de los macragos hepticos y esplnicos. Ambos mecanismos
probablemenle operan en grados diferentes en un paciente concreto. La
lisis directa requiere propagacin de la secuencia completa C1 -a-C9 en
la membrana de los R B C . Si esto ocurre en un grado significativo, el
paciente puede experimentar hemolisis intravascular, que conduce a
hemoglobinemia y hemoglobinuria. L'na hemolisis intravascular de esta gravedad es relativamente rara. Ms habitualmente. la secuencia del
CAPTULO 56
complemento en muchos R B C se completa slo a travs de los primeros pasos, dejando fragmentos opsnicos de C3 (C3b/C3bi) y C4 (C4b)
en la superficie celular. Estos fragmentos proporcionan slo un dbil
estmulo para la fagocitosis por los monocitos in W r w ' " . Sin embargo, los macrfagos activados pueden ingerir partculas recubiertas por
C3b vidamente . De acuerdo con ello, un R B C fuertemente recubier10 con C3b (y/o C3bi) puede ser retirado de la circulacin por los macrfagos en el hgado o. en menor extensin, en el bazo" -' "\ Los
R B C atrapados pueden ser ingeridos por completo o liberados de nuevo a la circulacin como un esferocilo tras perder algo de su membrana plasmtica.
2
14
;6
Los estudios in vivo del destino de los R B C recubiertos con C3b

marcados con " C r ' - ' " - " indican que muchos de los eritrocitos atrapados en el hgado o bazo pueden reentrar gradualmente en la circulacin.
Estas clulas liberadas generalmente son recubiertas con el fragmento
C3 opsnicamente inactivo. C3dg. La conversin de C3b o C3bi unido
a la clula a C3dg resulta de la accin del inhibidor del complemento de
aparicin natural, factor I. en unin con el factor H o los receptores
C R I ' . Estos RBC recubiertos de C3dg supervivientes circulan con una
duracin de vida casi normal - ' -'", y son resistentes a la posterior captacin de aglutininas fras o complemento '- ''- ". Sin embargo, los R B C
recubiertos con C3dg tambin pueden reaccionar in vitro con suero anticomplementmico (anti-C3) en la prueba de la antiglobulina directa.
De hecho, la mayora de los R B C antiglobulina positivos de los pacientes con enfermedad por aglutininas fras estn recubiertos con C3dg.
2
25
20 27
La progresin de la cascada del complemento sobre muchos R B C

no suele ir ms all de la formacin de C3b. Las protenas de la membrana de los R B C ligadas al fosfaiidilinositol les protegen contra el dao por parte de los componentes del complemento autlogo. Estas protenas incluyen al factor de aceleracin decayente (DAF. o CD55: vase
el Cap. 13) y a los factores de restriccin homologa (HRF). El DAF inhibe la formacin y funcin de la enzima convcriidora del C3 unido a
la clula , limitando as indirectamente la formacin de la enzima convertidora de C5. El HRF. por otro lado, impide la unin del C9 y la formacin del complejo de ataque de la membrana CSb-CV .
41
42
Incidencia
La enfermedad por aglutininas fras es menos frecuente que la anemia
hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes, dando cuenta slo
del 10% al 20% de todos los casos de anemia hemoltica autoinmune
. Las mujeres estn afectadas ms frecuentemente que los
hombres . No se conocen factores genticos o raciales que contribuyan a la patognesis de esta enfermedad.
Aunque la mayora de los pacientes con neumona por mycoplasma tienen ttulos significativos de aglutininas fras, slo desarrollan
infrecuentemente anemia hemoltica clnica " . Sin embargo, puede
haber dao subclnico a los R B C . En una serie de infecciones por
M. pneumoniae. las reacciones leves de antiglobulina directa positiva
y/o la reticulocitosis leve fueron apreciadas en ausencia de anemia en
un nmero sustancial de casos . Las aglutininas fras se observan en
ms del 60*v de los pacientes con mononucleosis infecciosa pero, de
nuevo, la anemia hemoltica es rara - .
2 2 4 1 4 4
22 4 1
45
47
45
48
651
SNDROMES HEMOLTICOS C R I O P T I C O S
50
ASPECTOS CLNICOS
La mayora de los pacientes con anemia hemoltica por aglutininas
Iras tienen anemia hemoltica crnica con o sin ictericia. En otros, el
principal aspecto es la hemolisis aguda, episdica con hemoglobinuria inducida por escalofros (vase la discusin de amplitud trmica
en "Efectos patognicos de las aglutininas fras" anterior). Pueden
darse combinaciones de estos aspectos clnicos. La acrocianosis y
otros fenmenos vasooclusivos mediados por el fro que afectan a
los dedos, pies, nariz y orejas se han asociado con el arrastre de
R B C en la microvasculaiura cutnea. La ulceracin y necrosis de la
piel son inusuales. La hemolisis que se observa en las infecciones
por M. pneumoniae es aguda en su comienzo, aparece tpicamente
conforme el paciente se est recuperando de la neumona y coincide

con ttulos pico de las aglutininas fras. La hemolisis es autolimitada durante I a 3 semanas '. La anemia hemoltica en la mononucleosis infecciosa se desarrolla al comienzo de los sntomas o en las
primeras 3 semanas de la enfermedad'".
Otros hallazgos fsicos son variables, dependiendo de la presencia de una enfermedad subyacente. La esplcnomegalia. un hallazgo
caracterstico en las enfermedades linfoproliferativas o mononucleosis infecciosa, tambin puede observarse en la enfermedad idioptica
por aglutininas fras.
4
General
En la enfermedad clsica crnica por aglutininas fras, la anemia es de
leve a moderada y bastante estable. Sin embargo, los pacientes pueden
desarrollar niveles de hemoglobina tan bajos como 5 g a 6 g/dl. Adems
de la policromasia. el frotis de sangre tambin puede mostrar esferocitosis. Sin embargo, estos aspectos estn generalmente menos marcados
que en los casos tpicos de anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes. La autoaglutinacin de RBC puede apreciarse en el frotis
de sangre. Tambin puede ser ev idente en la sangre anticoagulada a temperatura ambiente. F.ste fenmeno puede intensificarse por el enfriamiento de la sangre a 4C (39,2"F) y su reversin por calentamiento a
37C (98.6"F). Esta propiedad distingue la autoaglutinacin fra de la
formacin de rouleaux. La leucocitosis de leve a moderada se observa
con frecuencia durante la hemolisis activa, por ejemplo, tras la exposicin del paciente a fro intenso. El recuento de plaquetas es generalmente normal. La hiperbilirrubinemia leve es frecuente.
Aspectos serolgicos
Las aglutininas fras se distinguen por su capacidad para aglutinar RBC
humanos suspendidos en salino a baja temperatura, de forma mxima a
0C 5C (32"F a 41 F ) . Esta reaccin es reversible por calentamiento.
En la enfermedad crnica por aglutininas fras, los ttulos sricos son
frecuentemente 1:10.000 o superiores, y pueden alcanzar 1:1.000.000 o
ms. Como se dijo arriba, las aglutininas fras son caractersticamente
IgM. Las aglutininas fras IgA o IgG se han publicado en unos pocos casos"- - , a veces en combinacin con IgM . Ocasionalmente, los autoanticuerpos IgG reactivos en caliente se encuentran en asociacin con
aglutininas fras IgM . La anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes y fros mixta se comenta en el Captulo. 55.
45
51
52
51
El resultado de la prueba de la antiglobulina directa, como se coment arriba, es positivo con los reactivos anticomplemento. El anticuerpo en s mismo, sin embargo, no se detecta por la prueba de la antiglobulina que utiliza antisuero frente a inmunoglobulinas humanas
Esto es porque las aglutininas fras se disocian adecuadamente de los
R B C in vivo y durante los pasos de lavado del procedimiento estndar de la anliglobulina. Por el contrario. C4b y C3b se unen covalentcmente a los R B C diana a travs de enlaces de lioster. En un caso
inusual, fue posible detectar un bajo ttulo de aglutinina fra IgG mediante lavado de los R B C del paciente en solucin salina en hielo y
que realizaba la prueba de la antiglobulina directa a 4C (39.2F)".
Como se coment antes, la mayora de las aglutininas fras son reactivas con antgenos de oligosacrido del sistema l/i. que son precursores de las sustancias de los grupos sanguneos A B H y Lewis ' ''. Los
determinantes l/i se unen a la glicoprotena de la membrana del eritrocito (transportador de aniones banda 3) o a los glicolpidos *. Se ha
publicado que anli-l y anti-i se unen a glicoprolenas solubilizadas de
RBC a 37C (98.6F). sugiriendo que la dependencia de la temperatura de la aglutinacin fra de los R B C intactos pueden ser una funcin
de los efectos conformacionales inducidos por la temperatura sobre la
superficie celular - .
54 5
55
57
58
Los antgenos I se expresan fuertemente en los R B C adultos, pero dbilmente en los R B C neonatales (de cordn). Lo contrario ocu-
652
SECCIN V
rrc en los antgenos i. indicando que la expresin del antgeno I/i se

regula mediante el desarrollo . Estas diferencias entre los R B C adultos y de sangre de cordn permiten la evaluacin de la especificidad
serolgica de las aglutininas fras"-"- -'. Los antgenos I/i. o anlogos
estructurales relacionados se dan en la saliva humana, leche, lquido
amnitico y lquido qustico hidatdico", y se expresan en los linl'ocitos humanos, neulrfilos y monocilos'".
Anli-I es la especificidad predominante de las aglutininas fras en la
enfermedad idioptica por aglutininas fras en pacientes con M. pnemoniae y en algunos casos de linfoma. luis aglutininas fras con especificidad anti-i se encuentran en pacientes con mononucleosis infecciosa y en
algunos pacientes con linfoma. Un porcentaje pequeo de sueros que
contienen aglutininas fras reaccionan igualmente bien con R B C adultos y neonatales. Estos anticuerpos reconocen antgenos fuera del sistema l/i. incluyendo antgenos Pr. que consisten en eptopos carbohidratos de glieoorinas que se inactivan con tratamiento con proleasa" y.
menos frecuentemente, antgenos del grupo sanguneo M o P "- . La mayora de las aglutininas fras asociadas con varicela exhiben especificidad anti-Pr: se ha observado tambin un nico caso con especificidad
anti-i/' . La hemolisis debida a una aglutinina fra con especificidad anti-Pr se produjo tras un trasplante alognico de mdula '.
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61
En la anemia hemoltica asociada con mononucleosis infecciosa,

el suero del paciente puede contener aglutininas IgM anti-i fras o
IgG anti-i no aglutinantes reactivas en fro junto con anticuerpos anti-lgG Ig M reactivos en fro ("factores rcumatoides") que pueden tener reaccin cruzada con los glbulos rojos recubiertos de IgG para
producir aglutinacin .
64
Los aspectos clnicos y de laboratorio de la enfermedad crnica por
aglutininas fras indican que las posibilidades diagnsticas son limitadas. En general, un ttulo alto de aglutininas fras (ms de 1:10.000) junto con un resultado de la pnieba de antiglobulina directa positiva con
suero anticomplcmento (pero no con anii-IgG) es consistente con enfermedad por aglutininas fras. En muchos casos de anemia hemoltica
inmune inducida por frmacos, el resultado de la prueba de la antiglobulina directa es tambin positiva slo para complemento. La historia de
frmacos y un ttulo bajo (o ausente) de aglutinina fra, sin embargo,
ayudan a distinguir a sta de la enfermedad por aglutininas fras. Si el
paciente tiene aglutininas fras elevadas y un resultado de la prueba de
la antiglobulina directa positivo tanto con anti-IgG como con anti-C3.
entonces el paciente puede tener una anemia hemoltica autoinmune de
tipo mixto (vase el Cap. 55). La anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes, los trastornos hemolticos congnitos y la hemoglobinuria paroxslica nocturna deberan excluirse en casos que exhiben
principalmente una anemia hemoltica crnica. El patrn de la reaccin
de la antiglobulina, la historia familiar y la prueba de la hemolisis acida
o con sucrosa proporcionan ayuda adicional en los casos difciles.
Cuando la hemolisis es de naturaleza episdica, uno tambin debera
considerar la hemoglobinuria paroxslica fra (vase "Hemoglobinuria
paroxstica fra", ms adelante) y la hemoglobinuria de la marcha, as
como la hemoglobinuria paroxslica nocturna. Cuando los sntomas vascxx'lusivos perifricos inducidos por fro son predominantes, el diagnstico diferencial debera incluir la crioglobulincmia y el fenmeno de
Raynaud, con o sin enfermedad reumtica asociada. La mononucleosis
infecciosa, la infeccin por M. pneumoniae o el linfoma pueden considerarse en contextos clnicos apropiados.
ERITROCITOS
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tininas fras de mayor gravedad -"- - - . Un paciente tratado con inferfern-cx experiment una resolucin rpida de la acrocianosis y de
la anemia hemoltica. asociada con una marcada disminucin en el ttulo de la aglutinina fra . El tratamiento con interfern-a tambin ha
probado ser beneficioso en pacientes con crioglobulinemia de tipo II
que implica a la IgM monoclonal anti-lgG . Los resultados de la
esplenectoma "''' o la utilizacin de glueocortieoides-' 'generalmente han sido desalentadores, aunque se han publicado excepciones
' . particularmente en casos alpicos. Existe base experimental' y clnica para considerar los glueocortieoides en dosis muy altas
en pacientes gravemente enfermos. Una mujer anciana con enfermedad linfoproliferativa-B y hemolisis refractaria grave mediada por
aglutininas fras se trat con xito con el anticuerpo monoclonal antiCD20, rituximab ". Las transfusiones de R B C generalmente se reservan para aquellos pacientes con anemia grave de rpido comienzo que
estn en peligro de complicaciones cardiorrespiratorias . Los R B C lavados se utilizan con frecuencia para evitar replecionar los componentes del complemento deplccionados y reactivar el proceso hemoltico. En los pacientes gravemente enfermos, el recambio plasmtico
(con reposicin mediante solucin salina que contenga albmina) puede proporcionar disminucin transitoria de la hemolisis" ' " .
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CURSO Y PRONSTICO
Los pacientes con enfermedad idioptica por aglutininas fras con
frecuencia tienen un curso relativamente benigno y sobreviven muchos aos ' " . Ocasionalmente, la muerte est provocada por infeccin o anemia grave o. en el caso de enfermedad por aglutininas
fras secundaria, debida a un proceso linfoproliferativo subyacente.
Las formas postinfecciosas de la enfermedad por aglutininas fras
son tpicamente autolimitadas. La recuperacin se observa generalmente en unas pocas semanas. Unos pocos casos de hemoglobinuria
masiva se han complicado con fracaso renal agudo, siendo necesaria
una hemodilisis temporal.
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66
HEMOGLOBINURIA PAROXSTICA FRA
La hemoglobinuria paroxstica fra es una forma muy rara de anemia hemoltica autoinmune en adultos caracterizada por episodios recurrentes
de hemolisis masiva despus de exposicin al fro" . Una forma relacionada de anemia hemoltica es mucho ms frecuente en nios (o adultos jvenes) como un proceso hemoltico agudo, autolimilado. a continuacin de varios tipos de sndromes virales (vase la Tabla 56-1i"- - .
En 1904. Donath y Landsteiner describieron por primera vez el
autoanticuerpo reactivo en fro responsable de la hemolisis mediada
por el complemento. La enfermedad se reconoci durante la segunda
mitad del siglo XIX. cuando probablemente era ms frecuente a causa
de su asociacin con la sfilis congenita o terciaria. Con la llegada del
tratamiento efectivo para la sfilis, esta causa de hemoglobinuria paroxstica fra ha desaparecido prcticamente. Ahora, la hemoglobinuria
paroxstica fra recurrente se da muy raramente en una forma idioptica crnica '. Una proporcin creciente de anemias hemolticas mediadas por el autoanticuerpo de Donath-Landsteiner se produce como
un episodio nico pos viral en nios, sin ataques recurrentes (paroxismos). El pronstico de estos casos es excelente. As. ms que hemoglobinuria paroxstica fra, se ha propuesto que esta entidad se denomine anemia hemoltica de Donath-Landsteiner '. Sin embargo, este
trmino no ha ganado aceptacin general.
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TRATAMIENTO
Es importante mantener al paciente caliente, particularmente las extremidades. Esto es bastante eficaz para proporcionar un alivio sintomtico. Esta puede ser la nica medida necesaria en pacientes con
hemolisis leve crnica. El tratamiento con clorambucil o ciclofosfamida puede ser til para pacientes con enfermedad crnica por aglu-
El mecanismo o mecanismos por los cuales distintos agentes infecciosos (p. ej.. espiroquetas y varios tipos de virus) inducen al sistema
CAPITULO 56
653
SNDROMES HEMOLTICOS CRIOPTICOS
inmune a producir anticuerpos de Donath-Landsteiner con especificidad para el sistema del grupo sanguneo humano P (vase Aspectos
scrolgicos, ms adelante) no se conoce. El mecanismo de la hemolisis, sin embargo, probablemente es paralelo a los acontecimientos in
vtiro descritos ms adelante. Con el fro intenso, el flujo de sangre a
travs de los capilares se expone a bajas temperaturas. Se presume
que el anticuerpo de Donath-Landsteiner y los primeros componentes
activos del complemento se unen a los R B C a estas temperaturas descendidas. Con el retorno de las clulas a 37C (98.6F) en la circulacin central, las clulas se lisan por propagacin de la secuencia terminal del complemento a travs de C9.
El anticuerpo de Donath-Landsteiner en s mismo se disocia del
R B C a 37C (98.6"F). Sin embargo, antes de su disociacin, inicia la
ruta clsica del complemento. Las protenas de la membrana del eritrocito que restringen el ensamblaje C5b-9 (p. ej.. los factores de restriccin homlogos) pueden ser. por alguna razn, menos eficaces en el
control de la activacin de complemento iniciada por el anticuerpo de
Donath-Landsteiner que en la iniciada por las aglutininas fras (vase
seccin sobre Aglutininas fras).
Incidencia
cubrimiento de los R B C supervivientes con complemento, principalmente fragmentos C3dg. El anticuerpo de Donath-Landsteiner es una
IgG no aglutinante que se une a los R B C slo con el fro. Se disocia
apropiadamente de los R B C a temperatura ambiente. En aquellos adultos sujetos a episodios recurrentes en asociacin con exposicin al fro,
el resultado de la prueba de la antiglobulina directa se mantiene negativa entre los ataques. El anticuerpo se detecta por la prueba bifsica de
Donath-Landsteiner. en la que el suero fresco del paciente se incuba
con R B C inicialmcnte a 4C (39.2F) y la mezcla es entonces calentada a 37C (98.6F) . Se produce hemolisis intensa. Puede ser necesario aadir suero fresco de cerdo de guinea o suero humano ABO-compaiible que sirve como una fuente de complemento fresco si el suero
del paciente ha sido almacenado o est deplecionado de complemento.
Los ttulos de anticuerpo raramente exceden 1:16. El anticuerpo de
Donath-Landsteiner suele tener especificidad para el antgeno del grupo sanguneo P. una estructura glieoesfingolpida*'. Se ha publicado
que el antgeno P aparece tambin en linlcitos y fibroblastos cutneos *. El ltimo hallazgo podra estar relacionado de algn modo con
la aparicin de urticaria fra en la hemoglobinuria paroxstica fra, un
fenmeno que puede ser transferido pasivamente por el suero a piel
normal". Se han encontrado especificidades de anticuerpo para los antgenos de los R B C distintos del grupo sanguneo P ".
41
Los centros mdicos que reciben muchas referencias publican que la

hemoglobinuria paroxstica fra constituye del 2% al 5% de todos los
casos de anemia hemoltica autoinmune" '. Entre los nios, sin embargo, la anemia hemoltica de Donath-Landsteiner supone el 32.4%
de 68 sndromes hemolticos inmunes diagnosticados en un perodo de
4 aos". Ms frecuentemente, el diagnstico se pierde por la no sospecha de los mdicos o por el fallo en la realizacin de los estudios serolgicos apropiados (vase Aspectos serolgicos. ms adelante) - .
As. la verdadera incidencia realmente puede ser mayor. Aunque se ha
publicado la incidencia familiar, no existen factores de riesgo racial o
genticos conocidos-. Como se apreci, la mayora de los casos en la
infancia ocurren Iras infecciones virales especficas o despus de infecciones respiratorias superiores de etiologa indefinida" '- - .
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La hemoglobinuria paroxstica nocturna debe distinguirse del subgrupo de casos de enfermedad crnica por aglulininas fras que manifiesta
hemolisis episdica y hemoglobinuria. Esta distincin se hace principalmente en el laboratorio. En general, los pacientes con hemoglobinuria paroxstica fra no tienen ttulos altos de aglutininas fras.
Adems, el anticuerpo de Donath-Landsteiner es una potente hemolisina in vino, al contrario que la mayora de las aglulininas fras, que son
hemolisinas dbiles. La anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos
calientes, la hemoglobinuria de la marcha, la mioglobinuria y la hemoglobinuria paroxstica nocturna pueden distinguirse a travs de la historia y en estudios de laboratorio apropiados.
ASPECTOS CLNICOS
Los sntomas constitucionales son prominentes durante un paroxismo.
De pocos minutos a varias horas iras la exposicin al fro, el paciente desarrolla dolorimiento en la espalda o piernas, calambres abdominales y.
quiz, cefaleas. Generalmente siguen escalofros y fiebre. La primera orina recogida tras el comienzo de los sntomas contiene tpicamente hemoglobina. Los sntomas constitucionales y la hemoglobinuria generalmente
duran unas pocas horas. A veces tienen lugar el fenmeno de Raynaud y
la urticaria fra durante un ataque, y pueden seguirse de ictericia.
TRATAMIENTO
La mayora de los casos contemporneos de hemoglobinuria paroxstica fra son autolimitados. Los ataques agudos tanto en las formas crnicas como en las transitorias de hemoglobinuria paroxstica fra pueden
prevenirse evitando la exposicin al fro. El tratamiento glucocorticoide
y la esplcncctoma no han sido tiles. Cuando la hemoglobinuria paroxstica fra se asocia con sfilis, el tratamiento efectivo de la infeccin
puede provocar una remisin completa. Los agentes antihistamines y
adrenrgicos pueden aliviar sntomas de urticaria fra.
General
CURSO Y PRONSTICO
La hemoglobinuria es un hallazgo previsible si el paciente es observado pronto durante el ataque. La orina puede ser roja oscura o marrn
debido a la presencia de hemoglobina o mcthemoglobina. respectivamcnie. El nivel de hemoglobina en sangre con frecuencia cae rpidamente durante un ataque grave. La reticuloeitosis. hemoglobincmia e
hiperbilirrubinemia (principalmente no conjugada) pueden estar presentes, dependiendo de cundo se evala al paciente. Los ttulos de
complemento srico generalmente estn deprimidos durante un episodio agudo debido al consumo rpido. La esferocitosis y erilrofagocitosis debidas a los monocitos y neutrfilos pueden encontrarse en el frotis de sangre durante un ataque. La leucopenia se observa con
frecuencia pronto en el ataque, seguida por leucocitosis neutroflica.
Las formas postinfecciosas de la hemoglobinuria paroxstica fra terminan espontneamente en unos pocos das o semanas tras el comienzo"
. aunque el anticuerpo de Donath-Landsteiner puede persistir con ttulo bajo durante varios aos". La mayora de los pacientes con
hemoglobinuria paroxstica fra idioptica crnica sobreviven durante
muchos aos a pesar de algunos paroxismos ocasionales de hemolisis.
Aspectos serolgicos
La reaccin de la antiglobulina directa es generalmente positiva durante y brevemente tras el ataque agudo. La reaccin positiva se debe al re-
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C A P T U L O
5 7
Anemia hemoltica inmune relacionada con frmacos

Charles H. Packman
Los frmacos puede causar dao inmune a los RBC mediante

tres mecanismos. Estos tipos de dao se clasifican por los mecanismos efectores de hemolisis, ya que los mecanismos de induccin de la formacin de anticuerpos no se entienden bien. I) El
mecanismo de la adsorcin del hapteno/frmaco implica la
unin covalente del frmaco a la membrana de los RBC y la fijacin del anticuerpo antifrmaco al frmaco unido a la membrana, lo que opsoniza las clulas para la destruccin por los
macrfagos espemeos. 2) El mecanismo del complejo ternario
se caracteriza por la formacin de un complejo inmune trimolecular que consiste en el frmaco, el antgeno unido a la membrana del RBC y un anticuerpo que reconoce el neoantgeno
compuesto formado por el frmaco y el antgeno de la membrana. La destruccin de los RBC ocurre intravascularmente, mediante la activacin de la secuencia completa de complemento.
Los anticuerpos implicados en la hemolisis por adsorcin hapteno/frmaco y mediada por complejo ternario se dice que son dependientes del frmaco, ya que el frmaco debe estar presente
con el RBC y en el anticuerpo in vivo o in vitro para que el anticuerpo cause dao al RBC. 3) En claro contraste, algunos frmacos inducen la formacin de autnanticuerpos verdaderos indistinguibles de los autoanticuerpos observados en la anemia
hemoltica autoinmune, quiz por inmunomodulacin del linfocito T. En estos casos, la presencia del frmaco no es necesaria
para que se de el dao al RBC.
La hemolisis con mecanismos inmunes relacionados con frmacos no suele ser grave pero es cuantiosa, y a veces se puede
observar hemolisis letal en casos mediados por el mecanismo
del complejo ternario y en pacientes con leucemia linfoctica
crnica con autoanticuerpos inducidos por anlogos de purinas.
Estos ltimos casos responden con frecuencia a tratamiento con
prednisona, mientras que en la mayora de otros casos, la retirada del frmaco agresor es generalmente el nico tratamiento
necesario.
Se reconocen tres mecanismos generales de dao inmunolgico a los
glbulos rojos mediado por frmacos (Tabla 57-2 y Fig. 57-1). Esta clasificacin se basa en el mecanismo elector del dao al glbulo rojo, ya
que el mecanismo de induccin para la formacin de anticuerpos relacionados con frmacos contra el glbulo rojo es desconocido. Dos de estos mecanismos, la adsorcin hapteno/frmaco y la formacin del complejo temario, implican anticuerpos frmaco-dependientes, mientras que
en el tercer mecanismo los frmacos en cuestin parecen inducir la formacin de autoanticuerpos verdaderos capaces de reaccionar con los
glbulos rojos humanos en ausencia del frmaco incitador. La distincin
entre estos mecanismos no siempre es posible, y algunos casos implican
una combinacin de mecanismos. Adems, la adsorcin de protenas no
inmunolgicas relacionadas con frmacos por parte de los glbulos rojos puede provocar una prueba posiliva de antiglobulina directa sin dao real al glbulo rojo. Este fenmeno debera distinguirse de las otras
tres formas de dao inmune al glbulo rojo mediado por frmacos.
MECANISMO DE ADSORCIN DEL HAPTENO 0 FRMACO

Este mecanismo se aplica a frmacos que pueden unirse firmemente
a protenas, incluyendo protenas de la membrana del glbulo rojo. El
caso clsico es el tratamiento con dosis muy altas de penicilina " ,
que se encuentra menos frecuentemente hoy que en dcadas previas.
La mayora de los individuos que reciben penicilina desarrollan anticuerpos IgM dirigidos contra el determinante bencilpeniciloil de la penicilina, pero este anticuerpo no se relaciona con el dao inmune contra
los glbulos rojos asociado a la penicilina. El anticuerpo responsable de
la anemia hemoltica es de la clase IgG. es menos frecuente que el anticuerpo IgM y puede estar dirigido contra los delerminanlcs bencilpeniciloil . o. ms frecuentemente, no bencilpeniciloil '"*. Oirs manifestaciones de la sensibilidad a la penicilina generalmente no estn presentes.
Los pacientes que reciben altas dosis de penicilina desarrollan recubrimiento sustancial de sus glbulos rojos con penicilina. Este recubrimiento de penicilina en s mismo no es daino. Si la dosis de penicilina
es muy alta (10 x 10" a .30 x 10" unidades por da. o menos en el contexto de fallo renal) y si el paciente tiene un anticuerpo antipenicilina
IgG. el anticuerpo se une a las molculas de penicilina unidas al glbulo rojo, y la prueba directa de la antiglobulina con anti-IgG se vuelve posiiiva - - - ''"' (vase la Fig. 57-lo). Los anticuerpos eluidos de los glbulos rojos de tales pacientes, o presentes en sus sueros, reacciona (en
pruebas indirectas de antiglobulina) slo contra los glbulos rojos recubiertos de penicilina. ste es un paso crtico en la distincin de estos anticuerpos dependientes del frmaco de los autoanticuerpos verdaderos.
4
El primer ejemplo de destruccin de glbulos rojos inmune relacionado con frmacos fue la descripcin de Akroyd de la prpura por
Sedormiden 1949'. En 1953. Snapper y cois, describieron un caso de
hemolisis inmune y pancitopenia en un paciente tratado con mefenitona (>v1esantonal. La hemolisis ces con la retirada del frmaco. En
1956. Harris public lo que son ahora estudios clsicos de un paciente que desarroll anemia hemoltica inmune durante un segundo curso de estifobeno para la esquistosomiasis . Desde entonces, muchos
frmacos se han implicado en la produccin de pruebas positivas de
antiglobulina directa y destruccin acelerada de glbulos rojos. La
Tabla 57-1 enumera los frmacos o clases de frmacos implicados en
el dao inmune al glbulo rojo.
;
10
De forma significativa, no todos los pacientes que reciben alias dosis de penicilina desarrollan una reaccin posiliva de la antiglobulina directa o anemia hemoltica. ya que slo una pequea proporcin de tales
individuos producen el anticuerpo necesario. La destruccin de glbulos
rojos recubiertos con penicilina y anticuerpo antipenicilina IgG se da
principalmente a travs del secuestro por los macrfagos espemeos' ' ''.
En algunos pacientes con anemia hemoltica inmune inducida por penicilina, los monocitos sanguneos, y presumiblemente los macrfagos espemeos, pueden Usar los glbulos rojos recubiertos de IgG sin fagocitosis . La anemia hemollica debida a penicilina slo ocurre normalmente
despus de que el paciente haya recibido el frmaco durante 7 a 10 das
y cesa en unos pocos das a 2 semanas despus de suspender el frmaco.
1 7
80
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este capitulo son: L L C . leucemia linfoctica crnica: R B C . glbulo rojo.
657
658
SECCIN V
T a b l a 57-1
ERITROCITOS
A s o c i a c i n entre f r m a c o s y p r u e b a s positivas de antiglobulina directa*
Frmacos
Bibliografa
Frmacos
Bibliografa
Mecanismo de adsorcin del frmaco o hapteno

4-10
Carbromal
11-15
Tolbutamida
16.17
Cianidanol
Penicilinas
Cefaiosporinas
Telraciclina
18
19.20
21
Mecanismo de complejo ternano

3
Probenecid
22
Nomifensina
23.24
Cefaiosporinas
25,26
Dietlestilbestrol
27,28
Amfotericina B
29
Doxepina
30
Diclofenaco
31
Estiboleno
Quinina
Quinidina
Clorpropamida
Rifampicina
Antazolina
Tiopenial
Tolmetina
32
33-35
13-15.36
37
38
39
40
Mecanismo del autoanticuerpo

15
Cianidanol
3t
Latamoxef
33
Glafenina
41-44
Procainamida
45-49
Diclofenaco
50,51
Pentostatina
52
Fludarabina
Clorodesoxiadenosina
Cefaiosporinas
Tolmetina
Nomilensina
Alfametildopa
'-Dopa
Acido mefenmico
Tenipsido
21
52
52
53
40.54
56
56
57
maco. Primero, los frmacos en este grupo (vase la Tabla 5 7 - 1 ) exhiben slo una unin directa dbil a las membranas de los glbulos rojos.
Segundo, una dosis relativamente pequea del
frmaco es capaz de desencadenar la destruccin de los glbulos rojos. Tercero, el dao celular parece estar mediado principalmente por la
activacin del complemento en la superficie celular. El proceso citoptico inducido por tales
frmacos se ha denominado previamente el mecanismo del complejo inmune. Esto reflejaba la
frecuente creencia de que. in vivo, los complejos frmaco-antifrmaco se formaban primero y
luego se volvan unidos secundariamente a las
clulas sanguneas diana como "espectadores
inocentes", no especficamente o posiblemente
va receptores de membrana (p. ej.. receptores
Fcy sobre las plaquetas o receptores C3b sobre
los glbulos rojos), con el potencial para la posterior activacin del complemento por los complejos unidos.
La terminologa "complejo inmune" y "espectador inocente" parece ahora menos apropiaCefaiosporinas

60
da debido a los modelos desarrollados por la inDao inmune de m e c a n i s m o incierto
vestigacin sobre el dao anlogo a la plaqueta
Mesantoina
2
Estreptomicina
68
dependiente del frmaco*'"''(vase el Cap. 117).
Fenacetina
22
Ibuprofeno
69
junto con una serie de observaciones scrolgicas
Insecticidas
-i
Triamterene
70
71
Clorpromacina
Eritromicina
62
relevantes sobre la anemia hemoltica inmune
Melfaln
63
5-Fluorouracilo
72
mediada por frmacos. Estos estudios sugieren
isoniacida
64
Acido naiidxico
73
que el dao a la clula sangunea en realidad es74
Acido p-aminosalicllico
65
Sulindaco
t mediado por una interaccin cooperativa entre
Aceaminofeno
66
Omeprazol
75
67
Tiacidas
Temafloxacino
76
tres reactantes para generar un complejo ternario
77
Carboplatino
(vase la Fig. 57- 1/z) que implica: 1) al frmaco
' Vase texto para explicacin de mecanismos. No siempre es posible Inferir el mecanismo del dafio inmune induci(o metabolito del frmaco en algunos casos). 2)
do por un frmaco. Es mas. algunos frmacos pueden actuar por ms de un mecanismo. En casos de mecanismo inun lugar de la membrana de unin al frmaco socierto, la utilizacin del citado l-maco es comcidento con la anemia nemolltica. y la causalidad se infiere no establecida experimeniaimente. Estos casos se incluyen asi para que el lector pueda percatarse de eslas potenciales
bre la clula diana y 3) el anticuerpo. Por ejemasociaciones
plo, se encontraron varios pacientes que posean
anticuerpos dependientes del frmaco que exhiban especificidad para los glbulos rojos que presentaban aloantgenos
Las sustancias de bajo peso molecular, como los frmacos, genedefinidos tales como aqullos de los grupos sanguneos Rh. Kell o Kidd.
ralmente son no inmunognicos propiamente dichos. Se cree que la inEsto es. aquellos anticuerpos eran selectivamente no reactivos con los
duccin de anticuerpo aniifrmaco requiere un acoplamiento qumico
glbulos rojos humanos que perdan al aloantgeno en cuestin incluso
firme del frmaco (como un hapteno| a una protena transportadora.
en presencia del frmaco - * *. En cualquiera de estos casos, no pudo
En el caso de la penicilina, la protena transportadora implicada en la
demostrarse el frmaco de alta afinidad unido a la membrana celular. El
induccin del anticuerpo no necesita ser la misma que la protena de
anticuerpo dependiente del frmaco puede unirse, a travs de su domila membrana del eritrocito a la cual se acopla la penicilina en la fase
nio Fab. a un neoantgeno compuesto que consiste en un frmaco dbilelectora, es decir, cuando los anticuerpos antipenicilina IgG se unen a
mente unido y un antgeno de grupo sanguneo intrnseco a la membralos glbulos rojos recubiertos de penicilina. Al contrario de la evidenna del glbulo rojo. Estudios importantes sobre la trombocitopenia
cia creciente acerca del mecanismo del complejo ternario (vase ms
inmune inducida por quinidina o quinina han demostrado que los anli
adelante), no existe evidencia actual de que los anticuerpos depencuerpos IgG implicados en este trastorno se unen a travs de sus domidientes del frmaco responsables del dao al glbulo rojo en este menios Fab. no mediante su dominios Fe a los receptores Fcy de las placanismo de adsorcin hapteno/frmaco tambin reconozcan las esquetas'*".
tructuras nativas de la membrana del eritrocito.
Adsorcin de protenas no mmunolgica
58.59
Cisplatino
10
Las cefaiosporinas tienen reactividad cruzada antignica con la penicilina*' *' y tambin se unen firmemente a las membranas de los glbulos rojos, como lo hacen las penicilinas semisinteticas'"". Se ha adscrito
a las cefaiosporinas una anemia hemoltica similar a la observada con
penicilina" y algunas penicilinas semisinteticas" ". La telraciclina
y la tolbutamida ' tambin pueden causar hemolisis por este mecanismo. Carbromal causa reacciones positivas de antiglobulina con IgG por
un mecanismo similar ", pero no se ha descrito anemia hemoltica.
15
1617
1 2,1
MECANISMO DEL C O M P L E J O TERNARIO: C O M P L E J O

F R M A C O - A N T I C U E R P O - C L U L A DIANA
Muchos frmacos pueden inducir dao inmune no slo de los glbulos

rojos, sino tambin de las plaquetas o granulocitos por un proceso que
difiere en varias maneras del mecanismo de la adsorcin hapteno/fr-
Estos datos clarifican cmo un paciente con sensibilidad a la

quinidina puede presentar destruccin selectiva de plaquetas y otro
puede presentar destruccin selectiva de glbulos rojos. Esto es porque el anticuerpo patognico reconoce al frmaco slo en combinacin con una estructura particular del glbulo rojo (p. ej.. un aloantgeno conocido) o de la plaqueta (p. ej.. el dominio a del complejo de
la glucoprotena Ib (GPIb). Por tanto, al menos en estos casos, la clula diana no parece ser slo un espectador inocente. La unin del frmaco por s mismo a la membrana de la clula diana es dbil hasta
que se estabiliza por la fijacin del anticuerpo lano al frmaco como
a la membrana celular. De hecho, la unin del anticuerpo es frmacodependiente. Tal "troika" interdependiente con tres reactantes es nica en este mecanismo de citopenia inmune.
La siguiente discusin que describe a los frmacos como creadores de un neoantgeno "propio + no propio" sobre la clula diana se
CAPTULO 57
/"
A N E M I A HEMOLTICA INMUNE R E L A C I O N A D A C O N F R M A C O S
659
'
Tabla 5 7 - 2
~\
Mecanismos principales de anemia hemoltica relacionada con frmacos

Adsorcin frmaco
/hapteno
Formacin del
complejo ternario
Adsorcin no
inmunolgica
de protena
Unin de
autoanticuerpo
Frmaco prototipo
Penicilina
Quinidma
Alfametildopa
Cefaiotma
Papel del frmaco
Se une a la membrana
del glbulo rojo
Forma complejo ternario

con anticuerpo y componte
de la membrana del glbulo
rojo
Induce la formacin
de anticuerpo frente a
antigeno nativo del
glbulo roio
Posiblemente altera
la membrana del
glbulo rojo
Afinidad del frmaco

por la clula
Fuerte
Dbil
Ninguna demostrada
ai glbulo roio intacto
pero publicada unin
a las membranas
Fuerte
Anticuerpo al frmaco
Presente
Presente
Ausente
Ausente
Clase de anticuerpo
predominante
IgG
IgM o IgG
igG
Ninguno
Protenas detectadas por

prueba de antiglobulma
directa
IgG. raramente
complemento
Complemento
IgG. raramente
complemento
Mltiples protenas
plasmticas
Dosis de frmaco asociado

con prueba de antiglobulina
positiva
Alia
Baja
Alta
Alta
Presencia de frmaco requerida

para prueba de antiglobulina
indirecta
Si (glbulos rojos
de la prueba
recubiertos)
Si (aadido al medio
de la prueba)
No
S (aadido al medio
de la prueba)
Mecanismo de destruccin
del glbulo roio
Secuestro esplmco
de glbulos rojos
recubiertos de IgG
Lisis directa por complemento

ms aclaramiento esplnicoheptico de glbulos rojos
recubiertos por C3b
Secuestro esplmco
Ninguno
i u
a p l i c a a l a fase e l e c t o r a d e l p r o c e s o . L a m i s m a p r o t e n a d e m e m b r a n a
(especificidad p o r t a d o r a ) " "
q u e une a l f r m a c o p a r e c e estar i m p l i c a d a d e a l g u n a m a n e r a e n l a for-
l a e v i d e n c i a d e u n a u n i n f u e r t e , c o v a l e n t c . d e los f r m a c o s e n este
C m o esto s e c u m p l e e n a u s e n c i a d e
m a c i n del i n m u n g e n o q u e i n d u c e e l a n t i c u e r p o , c o m o s e e v i d e n c i a
g r u p o a la p r o l e n a de m e m b r a n a del h u s p e d p e r m a n e c e por e x p l i c a r .
por a q u e l l o s a n t i c u e r p o s d e p e n d i e n t e s del f r m a c o q u e e x h i b e n una
L a destruccin d e g l b u l o s rojos por este m e c a n i s m o p u e d e l e n e r
r e a c t i v i d a d selectiva c o n los a l o a n i g e n o s d e f i n i d o s d e l g l b u l o r o j o
lugar i n t r a v a s c u l a m i e n t e tras c o m p l e t a r s e la secuencia ntegra del c o m -
Figura 57-1. Estas figuras muestran los mecanismos efectores mediante los cuales los frmacos producen una prueba positiva de la antiglobulina directa, demostrando las relaciones
del frmaco, lugar de combinacin del anticuerpo y protena de membrana del glbulo rojo. Slo una nica regin Fab de la mmunoglobulina (que soporta un lugar de unin) se muestra en los paneles A, B y C. A) Mecanismo de adsorcin del lrmaco/hapteno. El frmaco ( ) se une vidamente a una protena de membrana desconocida del glbulo rojo in vivo. El
anticuerpo antifrmaco (generalmente IgG) se une al frmaco unido a la protena. Como se conoce hasta ahora, la protena de membrana no es parte del eptopo reconocido por el anticuerpo antifrmaco. La prueba directa de la antiglobulina (con anti-lgG) detecta anticuerpo antifrmaco IgG en los glbulos rojos circulantes (recubiertos con el frmaco). La prueba
indirecta de la antiglobulina detecta anticuerpo en el suero del pctente slo cuando los glbulos rojos de la prueba han sido prerrecubiertos con el frmaco por incubacin in vitro. B)
Mecanismo del complejo temario. El frmaco se une dbilmente o en cantidades indetectables a la membrana del glbulo rojo. Sin embargo, en presencia de anticuerpo antifrmaco
apropiado, un complejo trimolecular (ternano) estable se forma entre el frmaco, la proteina de membrana del glbulo rojo y el anticuerpo. En general, el sitio de unin del anticuerpo
(Fab) reconoce tanto al frmaco como a los componentes proteicos de la membrana, pero se une slo dbilmente bien al frmaco o a la protena a menos que ambos estn presentes en la mezcla de la reaccin. En este mecanismo, la prueba directa de la antiglobulina lipicamente detecta slo componentes de complemento unidos al glbulo rojo (p.ej., fragmentos C3) que estn unidos covalentemente y en gran nmero a los glbulos rojos del paciente in vivo. El anticuerpo por s mismo escapa a la deteccin, posiblemente debido a su
baja concentracin, pero tambin porque el lavado de los glbulos rojos (en el procedimienlo de la prueba de la antiglobulina) aparentemente disocia al anticuerpo y al frmaco de las
clulas, dejando soto tos fragmentos C3 unidos covalentemente. La prueba indirecta de la antiglobulina tambin delecta protenas del complemento sobre los glbulos rojos de la prueba cuando tanto el anticuerpo (suero del paciente) como una fuente de complemento (suero fresco del paciente o suero fresco normal) estn presentes en la mezcla de la reaccin junto con el frmaco. C) Induccin del autoanticuerpo. Algunos anticuerpos inducidos por frmacos pueden unirse vidamente a las protenas de membrana del glbulo rojo (generalmente
protenas Rh) en ausencia del frmaco inductor, y son indistinguibles de los antoanticuerpos anti-glbulos rojos de pacientes con anemia hemoltica autoinmune (vase el Cap. 55). La
prueba directa de la antiglobulina detecta el aniicuerpo IgG sobre tos glbulos rojos del paciente. La prueba indirecta de la antiglobulina generalmente detecta anticuerpo en el suero
de pacientes con hemolisis activa. D) Adsorcin de protenas inducida por frmacos no inmunolgica. Ciertos frmacos producen protenas plasmticas que se fijan a la membrana del
glbulo rojo de lorma no especfica. La prueba directa de la antiglobulina detecta IgG unido no especficamente y componentes del complemento. Si se utilizan reactivos antiglobulina
especiales, otras protenas plasmticas, como la transferira, albmina y fibringeno, pueden detectarse tambin. Al contrario que otros mecanismos de dao al glbulo rojo inducido
por frmacos, este mecanismo no acorta la superivencia del glbulo rojo in vivo.
6 6 0
SECCIN V
plemenio. que provoca methemoglobinemia y hemoglobinuria. Cierta

destruccin de los glbulos rojos recubiertos con C3b intacto puede estar mediada por secuestro esplcnico y heptico a travs de los receptores C3b/C3bi en los macrfagos. La prueba de la antiglobulina directa
es positiva generalmente slo con reactivos anticomplemento, pero existen excepciones. A veces, sin embargo, el anticuerpo dependiente de frmaco por s mismo puede detectarse en el glbulo rojo si el frmaco
agresor (o sus metabolitos) est incluido en todos los pasos de la prueba
de la antiglobulina, incluyendo el lavado de los glbulos rojos .
92
Se han publicado una serie de frmacos que inducen la formacin de

autoanticuerpos reactivos con glbulos rojos autlogos (u homlogos)
en ausencia del frmaco instigador (vase la Tabla 57-1). El frmaco
ms importante en esta categora ha sido la alfametildopa . La levodopa y varios frmacos no relacionados tambin se han relacionajj i5.:i..<i..o.40.-54 |_ p j t
n leucemia linfoctica crnica (LLC)
tratados con pentostatina . fiudarabina '' o clorodesoxiadenosina estn
particularmente predispuestos a hemolisis uuloinmune que generalmente es grave y a veces letal.
Las reacciones positivas a la antiglobulina directa (con reactivos anti-IgG) en pacientes que toman alfametildopa varan en frecuencia desde el 8 / al 36%. Los pacientes que toman dosis mayores del frmaco
desarrollan reacciones positivas con mayor frecuencia"' Existe un
perodo ilc lapso de 3 a 6 meses entre el comienzo del tratamiento y el
desarrollo de una prueba positiva de antiglobulina. El retraso no se acorta cuando el frmaco se administra a pacientes que previamente tenan
pruebas positivas de antiglobulina mientras tomaban alfametildopa '.
Al contrario de la frecuente observacin de reacciones positivas
de antiglobulina, menos del \ /i de los pacientes que toman alfametildopa muestran anemia hemoltica . El desarrollo de anemia hemoltica no depende de la dosis del frmaco. La hemolisis es generalmente de leve a moderada, y ocurre principalmente por secuestro
esplnico de los glbulos rojos recubiertos de IgG. Se ha propuesto
que la alfametildopa suprime la funcin macrfagica csplnica en algunos pacientes, y que la supervivencia normal de los glbulos rojos
recubiertos de anticuerpo en tales pacientes puede relacionarse, en
parte, con este efecto del frmaco".
41 4 J
os
a c
e n
e s C O
55
11
42
La reaccin de la antiglobulina directa es generalmente positiva

slo para IgG" '' . Ocasionalmente, se encuentran reacciones anticomplemento dbiles tambin'*. Los pacientes con anemia hemoltica inmune debida a tratamiento con alfametildopa tienen tpicamente
reacciones positivas fuertes de antiglobulina directa as como anticuerpo srico, evidenciado mediante la reaccin indirecta de la antiglobulina' . (Vase el Cap. 137 para explicacin de las pruebas directa e indirecta de la antiglobulina). Los anticuerpos en el suero o
eluido de membranas de glbulos rojos reaccionan ptimamente a
37C (98,6F) con glbulos rojos homlogos o autlogos no alterados
en ausencia del frmaco - (vase la Fig. 57-le). Los anticuerpos
son frecuentemente reactivos con determinantes del complejo
Rh
L o s autoanticuerpos de algunos pacientes con anemia hemoltica asociada con tratamiento con alfametildopa parecen tener como
objetivo el mismo polipptido de 34 kDa relacionado con el Rh que el
dirigido por muchos autoanticuerpos en muchos casos de anemia hemoltica autoinmune de "origen espontneo'"' . As. no es posible actualmente distinguir estos anticuerpos de los autoanticuerpos similares
reactivos en caliente de la anemia hemoltica autoinmune idioptica.
4
ERITROCITOS
est formalmente demostrado, estos frmacos probablemente se unen

a los antgenos de membrana de las clulas que estn relativamente libres de hemoglobina, por ejemplo, las clulas en el estadio de proeritroblasto precoz o del estroma de los glbulos rojos. En cualquier caso, los antgenos de membrana alterados resultantes pueden luego
inducir autoanticuerpos. El concepto de que un ncoantgeno compuesto de membrana-frmaco pudiera conducir a la produccin de un
autoanticuerpo se apoya en estudios de pacientes que reciben frmacos no relacionados con la alfametildopa. Estos pacientes desarrollaron simultneamente un anticuerpo frmaco-dependiente y un autoanticuerpo, los cuales mostraron especificidad para el mismo
aloantgeno del glbulo rojo . Tambin se ha sugerido que la alfametildopa puede interaccionar con linfocitos T humanos, provocando la
prdida de la funcin celular supresora'"". Sin embargo, estudios posteriores no han demostrado ninguna evidencia de este mecanismo"".
52
MECANISMO DEL AUTOANTICUERPO
De forma infrecuente, los pacientes con L L C tratados con los

anlogos de purinas fiudarabina o clorodesoxiadenosina desarrollan
hemolisis autonmune '' . Los factores de riesgo para la hemolisis
autoinmune incluyen tratamiento previo con un anlogo de purinas.
una prueba positiva de antiglobulina directa previa al tratamiento e
hipogammaglobulinemia. Los anlogos de purinas son potentes supresores de los linfocitos T. Estos frmacos pueden acelerar la supresin inmune de clulas T preexistentes que normalmente tiene lugar
durante la progresin de la L L C . exacerbando la tendencia subyacente a la autoinmunidad en la L L C . Sin embargo el grado de deplecin
de los subgrupos de clulas T es similar en los pacientes que desarrollan hemolisis y en aquellos que no lo hacen.
5
5,
ADSORCIN N0 INMUNOLGICA DE PROTENAS

Menos del 5% de los pacientes que reciben antibiticos cefalospornicos desarrollan reacciones positivas de antiglobulina"' debido a la adsorcin no inmunolgica de protenas plasmticas a las membranas de
sus glbulos rojos "-"'" . Esto puede ocurrir en el primer o segundo da
despus de la institucin del frmaco. Mltiples protenas plasmticas,
incluyendo inmunoglobulinas. complemento, albmina, fibringeno y
otras, pueden detectarse en las membranas de los glbulos rojos en tales casos '. La anemia hemoltica debida a este mecanismo no se ha
publicado. La importancia clnica de este fenmeno es su potencial para complicar los procedimientos de pmeba cruzada a menos que se tenga en cuenta la historia de frmacos. Como se apreci arriba, los antibiticos cefalosporinas tambin pueden inducir dao al glbulo rojo
por el mecanismo del hapteno y por el mecanismo del complejo temario. Estas ltimas reacciones son ms graves, pero aparentemente son
menos frecuentes que la reaccin no inmunolgica.
5
10210
15
42
4 24
44
El mecanismo por el cual un frmaco puede inducir la formacin

de un autoanticuerpo es desconocido. La alfametildopa radiomarcada
no reacciona directamente con las membranas de los glbulos rojos
humanos intactos '*. Sin embargo, se ha publicado que tanto la alfametildopa como la levodopa se unen a las membranas aisladas de los
glbulos rojos. La unin del frmaco a las membranas de los glbulos rojos intactos est inhibida por la superxido dismutasa de los
glbulos rojos y probablemente por la hemoglobina'"''*'. Aunque no
44
ASPECTOS CLNICOS
En todos los pacientes con anemia hemoltica debera obtenerse una
historia cuidadosa de exposicin a frmacos y/o una prueba positiva de
antiglobulina directa. Como en la anemia hemoltica autoinmune idioptica (vanse los Caps. 55 y 56). el cuadro clnico en la anemia hemoltica inmune relacionada con frmacos es bastante variable. La gravedad de los sntomas depende de la velocidad de la hemolisis. En
general, los pacientes con anemia hemoltica inducida por frmacos de
los tipos adsorcin del frmaco/hapteno (p.ej.. penicilina) y autoinmune (p. ej. alfametildopa) muestran una destruccin de leve a moderada
de glbulos rojos, con comienzo insidioso de los sntomas que se desarrollan durante un perodo de das a semanas. Por el contrario, muchos
pacientes con hemolisis mediada por el mecanismo del complejo ternario (p. ej.. cefalosporinas o quinidina) pueden tener comienzo brusco
de hemolisis grave con hemoglobinuria. En la ltima situacin, la hemolisis puede ocurrir despus de slo una dosis del frmaco si el paciente se ha expuesto prev ament al frmaco. El fracaso renal agudo
puede acompaar a la hemolisis grave por mecanismo del complejo
ternario - - - -' -' '' . Varias publicaciones indican que las ccfalospori15
28
30
34
14
C A P T U L O 57
ANEMIA HEMOLTICA INMUNE RELACIONADA C O N F R M A C O S
as de segunda y lerecra generacin pueden causar hemolisis grave, incluso letal, mediante el mecanismo de complejo temario' ''"*
1
Los hallazgos hemalolgicos son similares a los descritos para la anemia hemoltica autoinmune de aparicin espontnea (vanse los
Caps. 55 y 56). La mayora de los pacientes muestran anemia y reticulocitosis. Pueden apreciarse leucopenia y trombocilopenia en casos
de hemolisis mediada por complejo ternario. La aparicin de hemoglobinemia o hemoglobinuria sugiere el mecanismo del complejo ternario. Los aspectos scrolgicos se resumen en la Tabla 57-2.
I ,a hemolisis inmune debida a frmacos debera disiinguirse de I) la anemia hemoltica autoinmune idioptiea de los tipos de anticuerpos calientes y fros. 2) anemias hemollicas eongenitas como la esferocitosis
hereditaria y 3) hemolisis mediadas por frmacos debidas a trastornos
del metabolismo del glbulo rojo, como la deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa. Los pacientes con anemia hemoltica inmune
relacionada con frmacos tienen una prueba positiva de antiglobulina
directa. Este aspecto hace que generalmente sea fcil distinguir a este
grupo de aqullas con defectos hereditarios de los glbulos rojos.
En el mecanismo de adsorcin del frmaco/hapteno de dao inmune asociado con cefalosporinas o penicilina, los glbulos rojos del
paciente recubiertos de frmaco se unen al anticuerpo IgG especfico
del frmaco y muestran reacciones positivas de la antiglobulina directa con anti-IgG. Raramente, tanto los antisueros anti-IgG y anti-C3d
producen reacciones positivas de la antiglobulina. Tales casos podran
tener un parecido superficial con la anemia hcmollica autoinmune por
anticuerpos calientes. La diferencia serolgica clave est en que en esta forma de anemia hemoltica inmune inducida por frmacos los anlicuerpos en el suero o eluido del paciente procedente de los glbulos
rojos del paciente reaccionan slo con los glbulos rojos recubiertos
de frmaco. Por el contrario, los anticuerpos IgG en la anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes reaccionan con glbulos
rojos humanos no modificados, y pueden mostrar preferencia por ciertos grupos sanguneos conocidos (p. ej.. con el complejo Rh(. Tal distincin serolgica ms la historia de exposicin a altos niveles en sangre de penicilina o de cefalosporina deberan ser decisivos.
En la hemolisis mediada por el mecanismo de complejo ternario,
la prueba de la aniiglobulina directa es positiva con suero anlicomplemento. Las inmunoglobulinas estn slo raramente detectables en los
glbulos rojos del paciente. Este patrn es similar al de la anemia hemoltica autoinmune mediada por aglutininas fras. Adems, el tipo
brusco de hemolisis en el mecanismo del complejo ternario tambin se
observa en ciertos casos de anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos fros (vase el Cap. 56). En los casos inducidos por frmacos,
sin embargo, el ttulo de aglutininas fras y la prueba de Donathl.andsteiner son normales, y la demostracin de anticuerpo srico que
acta sobre los glbulos rojos humanos depende de la presencia del
frmaco en el sistema de la prueba. Por ejemplo, la reaccin de la antiglobulina indirecta con suero anticomplemento puede ser positiva si
la incubacin de la mezcla permite la interaccin de: I) glbulos rojos
normales: 2) anticuerpo antifrmaco del suero del paciente: 3) el frmaco relevante, todava en el suero del paciente o aadido in viiro en
concentracin apropiada, y 4) una fuente de complemento, es decir,
suero fresco normal o el propio suero del paciente si se obtiene en
fresco. Un resultado negativo no excluye necesariamente el frmaco
sospechado porque el determinante crtico puede ser un metabolito del
frmaco en cuestin. En algunos casos, la utilizacin de la orina o el
suero (del paciente o de un voluntario que toma el frmaco) como
fuente del metabolito del frmaco ha permitido la demostracin con
xito del mecanismo frmaco-dependiente - - -"".
13
88
6 6 1
En pacientes con anemia hemoltica autoinmune debida a alfamctildopa. la reaccin directa de la antiglobulina es fuertemente positiva
para IgG. pero slo raramente se detecta complemento en los glbulos
rojos del paciente. El autoanticuerpo anti-glbulo rojo se detecta regularmente en el suero de esos pacientes y produce una reaccin positiva de
la antiglobulina indirecta con glbulos rojos humanos no modificados,
con frecuencia mostrando especificidad relacionada con el complejo Rh.
No existe, sin embargo, en el momento actual, ninguna prueba serolgica disponible para separar los auloantieuerpos IgG idiopticos con reaccin en caliente con especificidades relacionadas con el Rh de aqullos
inducidos por la administracin de alfametildopa. La evidencia debe ser
circunstancial, con el conocimiento de que la suspensin de la alfametildopa. sin otra forma de tratamiento inmunosupresor. ha permitido consistentemente una recuperacin lenta de la anemia y una desaparicin
gradual de los anticuerpos anti-glbulos rojos.
En pacientes recientemente transfundidos, una prueba positiva de
la antiglobulina "directa" puede reflejar la unin de aloantieuerpos
de nueva formacin a clulas rojas transfundidas del donante. Ni los
frmacos que el paciente est recibiendo ni los auloantieuerpos pueden estar implicados.
En el futuro se implicarn frmacos que no se conoce que causen
dao inmune al glbulo rojo. En cualquier paciente con un cuadro clnico compatible con hemolisis inmune relacionada con frmacos es
razonable suspender cualquier frmaco que se sospeche mientras se
obtienen estudios serolgicos. El paciente debera monitorizarsc para
mejorar el nivel de hemalcrito. disminuir la reliculocitosis. y pura la
desaparicin gradual de la reaccin positiva de la antiglobulina. El intento repetido con el frmaco sospechado puede confirmar el diagnstico, pero esta medida no suele ser necesaria en el tratamiento del
paciente y puede no ser segura. Por tanto, la repeticin para excluir la
posibilidad de que una anemia hemoltica est causada por un frmaco sospechoso en un paciente debera ser llevada a cabo slo por razones urgentes, como la necesidad de utilizar ese frmaco en particular para la enfermedad del paciente.

TRATAMIENTO
La suspensin del frmaco agresor es con frecuencia el nico tratamiento necesario. Esta medida es esencial y puede salvar la vida en
pacientes con hemolisis grave mediada por el mecanismo del complejo ternario.
Si la penicilina a altas dosis es el tratamiento de eleccin en una
infeccin amenazante para la vida y los esquemas antibiticos alternativos son claramente inferiores a la penicilina, el frmaco necesario no debe suspenderse debido a una prueba directa positiva de la antiglobulina sola. Un cambio en el tratamiento est indicado slo en
presencia de anemia hemoltica franca. La disminucin de la dosis de
penicilina, por ejemplo, mediante la coadministracin de otros antibiticos, puede permitir la continuacin del frmaco en algunos casos, particularmente si la hemolisis no es grave.
En los pacientes que toman alfametildopa en ausencia de hemolisis, una prueba positiva de antiglobulina directa no es necesariamente una indicacin para la suspensin del frmaco, aunque puede ser
prudente considerar el tratamiento antihipertensivo alternativo.
Los glucocorticoides suelen ser innecesarios, y su eficacia es cuestionable. Sin embargo, la prednisona es efectiva en pacientes con I.I.C
y hemolisis autoinmune causada por anlogos de purinas *". Las transfusiones deberan administrarse en la circunstancia inusual de anemia
grave, amenazante para la vida. Los problemas con la prueba cruzada,
similares a aqullos encontrados en la anemia hemoltica autoinmune
por anticuerpos calientes, pueden darse en pacientes con una prueba de
antiglobulina indirecta fuertemente positiva, por ejemplo en casos relacionados con la alfametildopa. Los pacientes con anemia hemoltica
debida al mecanismo de adsorcin del frmaco/hapteno deberan tener
5
662
SECCIN V
una prueba
cruzada
c o m p a t i b l e , p o r q u e e l a n t i c u e r p o del suero reac-
ERITROCITOS
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c i o n a s l o c o n las c l u l a s recubiertas d e f r m a c o . S i n e m b a r g o , s i e l
t r a t a m i e n t o c o n el
f r m a c o a g r e s o r est t o d a v a en c u r s o , las clulas
t r a n s f u n d i d a s p u e d e n destruirse a v e l o c i d a d a u m e n t a d a c o n f o r m e se
v a n r e c u b r i e n d o c o n e l f r m a c o i/i vivo.
S e han p u b l i c a d o v a r i o s casos d e e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a husped asociados a la transfusin en pacientes con
debida a anlogos de p u r i n a s
productos
sanguneos
, 7
LLC" p o r h e m o l i s i s
" T a l e s pacientes deberan recibir
irradiados.
24.
25.
CURSO Y PRONSTICO
La h e m o l i s i s i n m u n e d e b i d a a f r m a c o s es g e n e r a l m e n t e leve, y el p r o nstico b u e n o .
L o s e p i s o d i o s ocasionales d e
26.
hemolisis exccpcional-
m e n i e graves c o n fracaso renal o m u e r t e se han p u b l i c a d o , g e n e r a l m e n te, d e b i d o s a f r m a c o s q u e o p e r a n a travs del m e c a n i s m o d e l c o m p l e j o

ternario o d e b i d o a a n l o g o s d e p u r i n a s e n pacientes c o n L L C "
M J 0 J 4
"
27.
28.
, "."._ p.n la h e m o l i s i s d e b i d a a m e c a n i s m o s d e l c o m p l e j o ternario

o de adsorcin del f r m a c o / h a p t e n o , la prueba de la a n t i g l o b u l i n a d i r e c ta se hace negativa en un c o n o t i e m p o tras la suspensin del f r m a c o , es
29.
decir, pronto despus de q u e el f r m a c o sea a c l a r a d o de la c i r c u l a c i n .

A d e m s , la h e m o l i s i s asociada c o n los auioanticucrpos inducidos p o r la
30.
a l f a m e t i l d o p a cesa p r o n t o tras la suspensin d e l f r m a c o . S i n e m b a r g o ,

una p m e b a d e a n t i g l o b u l i n a d i r e c t a positiva d e intensidad g r a d u a l m e n te descendente puede p e r m a n e c e r d u r a n t e semanas o meses.
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5 8
Enfermedad hemoltica aloinmune del recin nacido

Jayashree Ramasethu y Naomi L.C. Luban
La enfermedad hemoltica del recin nacido es el resultado de la

sensibilizacin del sistema inmune de la madre a los antgenos
del glbulo rojo del feto. Esta sensibilizacin produce el paso
transplacentario de anticuerpos IgG maternos que se unen a los
glbulos rojos fetales, causando hemolisis y, como consecuencia
del proceso hemoltico, anemia, hematopoyesis extramedulur e
hiperbilirruhinemia neonatal, a veces con morbilidad devastadora para el feto y el nio recin nacido. Este captulo analiza la
fisiopatologa. los recientes desarrollos en mtodos diagnsticos
y las estrategias preventivas y teraputicas que han contribuido
a una disminucin drstica en la incidencia y gravedad de la enfermedad hemoltica del recin nacido.
La enfermedad hemoltica aloinmune del recin nacido es un trastorno en el que la duracin de la vida de los glbulos rojos fetales y/o
neonatales est acortada debido a la unin de anticuerpos IgG maternos transferidos transplacentariamente en los antgenos de los glbulos rojos fetales extraos para la madre, heredados por el feto procedentes del padre.
Aunque la enfermedad ya fue descrita en nios recin nacidos en
la primera dcada del siglo XVII, no fue hasta 1932 cuando Diamond.
Blackfan y Baty reconocieron que los sndromes clnicos de los nacidos muertos con actividad eritroblstica inusual en las localizaciones
extramedularcs y en la sangre, hujrvpsfetalis, anemia en el recin nacido y el "icterus gravis neonatorum" estaban estrechamente ligados
y eran probablemente debidos a la misma alteracin subyacente del
sistema hematopoytico'. El descubrimiento del factor Rh por
l.andsteiner y Wcincr en 1940 condujo a una mayor clarificacin de la
alteracin por Lev ine\ quien estableci que la critroblastosis fetal estaba causada por los glbulos rojos procedentes de la inmunizacin de
una madre Rh-negaliva por un lelo Rb-positivo. Los anticuerpos producidos por la madre sensibilizada cruzaban la placenta y recubran las
clulas fetales Rh-positivas. conduciendo a la hemolisis y asa la anemia, hidrops e ictericia neonatal grave secundaria a hemolisis.
Durante la siguiente dcada, la mortalidad neonatal por enfermedad
hemoltica Rh del recin nacido se redujo considerablemente medame las tcnicas de exanguinotransfusin para la correccin de la
anemia grave y la prevencin de la hipcrbilirrubinemia extrema" . Sin
embargo, los nios gravemente afectados continuaron muriendo intratero antes de las 34 semanas de la gestacin. En 1961. Liley demostr el valor pronstico de la espccirofotometra del lquido amniiico para identificar a estos nios, y luego demostr que las
transfusiones intrauterinas podran prevenir las muertes fetales . La
reduccin ms drstica en la incidencia de la enfermedad hemoltica
Rh del recin nacido se alcanz en los aos sesenta y setenta con el
desarrollo de la profilaxis anti-D posparto y preparto para prevenir la
sensibilizacin Rh''. El avance en el diagnstico y tratamiento tanto
del feto como del nio recin nacido afectado y la prevencin de la
1
enfermedad hemoltica Rh del recin nacido han provocado una cada de cien veces en el ndice de muertes debidas a enfermedad hemoltica Rh del recin nacido en el pasado siglo". Sin embargo, la enfermedad no ha desaparecido, y se estn reconociendo de forma
creciente casos de enfermedad hemoltica del recin nacido debida a
anticuerpos de glbulos rojos dirigidos frente a anlgcnos distintos dlos del sistema del grupo sanguneo Rh " .
8
10
ANTICUERPOS CAUSANTES
Cuando se considera la especificidad de los aloanlicuerpos que pueden
causar la isoinmunizacin materna, es til agruparlos en las siguientes
tres categoras: I) anticuerpos dirigidos contra el anigeno D en el sistema del grupo sanguneo Rh. 2| anticuerpos dirigidos contra los antgenos A y B y 3) anticuerpos dirigidos contra los restantes antgenos
del glbulo rojo. La enfermedad hemoltica del recin nacido debida a
los distintos sistemas de anticuerpos puede diferir entre las razas, provocando diferencias en la gravedad clnica y en la evolucin.
ENFERMEDAD HEMOLTICA RH
Gentica
El antgeno D en el sistema del grupo sanguneo Rh es el ms importante de los tres pares de antgenos Ce. Dd y Ee. Cada individuo hereda
un grupo de cada uno de los tres pares de antgenos de cada padre. La
presencia o ausencia de D determina el estado Rh-positivo o Rh-ncgativodel individuo. Una mutacin que deleciona el locus Des responsable
del fenotipo d o Rh-negativo. Muchos individuos D-positivos son homocigotos para D (DD). habiendo heredado el anigeno D de ambos padres. Oros individuos D-positivos son heterocigotos para D (Dd). habiendo heredado un grupo de anlgcnos Rh que contiene D de un pudre
y un grupo de antgenos Rh que no contiene D del olio padre. Por lano,
es evidente que toda la descendencia de un hombre Rh-positivo homocigoto (DD) y una madre Rh-ncgativa (dd) homocigola ser Rh- o D-positiva (Dd). mientras que un lelo procedente de un padre heterocigolo
Rh-positivo (Ddl con una madre Rh-negativa (dd) podra ser Rh-positivo (Dd) o Rh-negativo (dd). El genotipo Rh probable del padre puede
deducirse por estudios de fenotipado. basados en la frecuencia gnica en
varias poblaciones". Existe considerable variabilidad racial en la frecuencia de la Rh-negativ idad. Alrededor del 159, de los caucasianos son
Rh-negativos". comparado con el 19c al S /i de los americanos negros,
el 5% de los indios asiticos y el 0.3% de los chinos .
c
1-
15
I -os acrnimos y abreviaturas que aparecen en esle caplulo son: DAT. prueba de la antiglohulina directa: AOI) , cambio en la densidad ptica a 450 nm; IgG. inmunoglobulina : IVT, transfusin fetal inlravascular.
JVI
Inmunizacin
Desde la institucin obligatoria de las transfusiones de sangre compatibles con el Rh. la isoinmunizacin de las mujeres Rh-hegativas
por transfusiones Rh-positivas es ahora rara. El potencial para la inmunizacin de la madre se determina por la existencia de incompatibilidad de grupo sanguneo feto-madre y por la extensin de la hemorragia feto-materna. El paso asintomlico transplacentario de
glbulos rojos fetales se da en el 75% de las mujeres embarazadas en
algn momento durante el embarazo o durante el parto y la cxpulsin' . La incidencia de transfusin leiomaterna aumenta con el avan4
SECCIN V
6 6 6
ce de la gestacin: desde el 39c en el primer trimestre, el 12% en el

segundo trimestre y el 459c en el tercer trimestre hasta el 649c despus del expulsivo, El volumen de glbulos rojos fetales que entra en
la circulacin materna tambin aumenta conforme progresa la gestacin. F.l volumen medio de sangre fetal en la circulacin materna tras
el parto es de alrededor de 0.1 mi en la mayora de las mujeres y menos de I mi en el )69r de las mujeres *, pero la hemorragia fetomaterna intraparto de ms de 30 mi puede ocurrir hasta en el \9c de los
embarazos"'. La transfusin fetomaterna puede provenir de procedimientos obsttricos tales como la biopsia de vellosidad corinica". la
amniocentesis'". la funipunein ' . el aborto teraputico, la cesrea y
retirada manual de la placenta' y situaciones patolgicas tales como
trauma abdominal, aborto espontneo o embarazo ectpico.
t
1 1
La presencia de glbulos rojos D-positivos en la madre D-negativa provoca inicialmcntc una respuesta inmune primaria que es dbil y
lenta y consiste en anticuerpos IgM que no cruzan la placenta.
Posteriormente, se producen los anticuerpos IgG anti-D capaces de
cruzar la placenta. En ausencia de profilaxis con inmunoglobulina Rh.
la sensibilizacin se da en el 19c al 16% de las mujeres en riesgo durante los 6 meses tras el parto del primer feto ABO-compatiblc Rh-positivo y en el 29c iras el parlo de un feto ABO-incompalible . La incompatibilidad A B O fetomaterna ofrece alguna proleccin contra la
inmunizacin Rh primaria porque los glbulos rojos fetales incompatibles son destruidos rpidamente por los anticuerpos anti-A y anti-B
maternos, reduciendo la exposicin materna a los lugares antignicos
del Rh D. La exposicin repetida a glbulos rojos fetales Rh-positivos. como en un segundo embarazo Rh-positivo en una mujer Rh-negativa sensibilizada, produce una respuesta inmune secundaria que
est marcada por la rpida produccin de grandes cantidades de anticuerpo IgG anti-D. La incompatibilidad A B O no confiere proteccin
contra la respuesta inmune secundaria una vez que la sensibilizacin
ha ocurrido . El volumen de sangre necesario para causar sensibilizacin es con frecuencia minsculo. La sensibilizacin primaria se ha
publicado en el 09c de los individuos inyectados con 0.5 mi de clulas Rh positivas: las respuestas inmunes secundarias pueden ocurrir
con tan slo 0.03 mi de clulas Rh-positivas. La exposicin repetida
a clulas D-positivas en mujeres adictas a drogas intravenosas D-ncgativas que comparten agujas con parejas Rh-positivas ha conducido
a sensibilizacin Rh grave '.
21
22
ERITROCITOS
La anemia fetal secundaria a hemolisis provoca hematopoyesis

cxtramedular compensatoria en el hgado, bazo, rones y glndulas
adrenales. y se asocia con una profusin de glbulos rojos nueleados
inmaduros en la circulacin. Se han publicado niveles elevados de
eritropoyetina plasmtica fetal con anemia fetal grave ''. El marcado
aumento en la eritropoyesis en fetos con anemia hemoltica se acompaa de una inframodulaein de la produccin de plaquetas, as como
de la de neutrlilos . La hematopoyesis extramedular extensa en el
hgado y en el bazo puede conducir a hipertensin venosa umbilical y
portal. La funcin placentaria est disminuida como resultado de la
hipertrofia trofoblstica y del edema placentario. Se desarrollan ascitis y derrames pleurales, probablemente secundarios a hipertensin
venosa portal y umbilical ". La hipoproteinemia debida a disfuncin
heptica provoca edema generalizado. Cuando el edema y la ascitis se
hacen extremos (anasarca), el feto est en riesgo de inadecuado recambio de oxgeno placentario. Se postula que esta situacin, conocida tambin como hidrops fealis. es secundaria al fallo cardaco y a
las elevadas presiones venosas junto con la permeabilidad capilar aumentada y el aclaramiento linftico alterado '. En las etapas finales
del hidropsfetalis, existe hidrolrax. con compresin de los pulmones, que provoca hipoplasia pulmonar. Previa a la institucin de las
transfusiones intrauterinas, la mayora de estos nios moran inlratero o poco despus de nacer.
2
27
Aunque los niveles de bilirrubina fetal son elevados secundariamente a la hemolisis' , la placenta transporta eficazmente la mayora
de la bilirrubina fetal no conjugada liposoluble. por lo que el nio no
est clnicamente ictrico al nacer. En los casos graves, la bilirrubina
secretada de la trquea fetal tie el lquido amnitico. el cordn umbilical y la vernix caseosa.
Algunos nios con enfermedad hemoltica desarrollan anemia
despus del perodo neonatal inmediato, y dura hasta las 8 a 12 semanas de edad. La anemia diferida se relaciona con la hemolisis
continuada debida a la persistencia de anticuerpos maternos"' y a un
componente hiporregenerativo con produccin disminuida de glbulos rojos, asociado con bajas concentraciones sricas de eritropoyetina".
2
Se desconoce la razn por la cual la mayora de las mujeres en

riesgo de desarrollo de anti-D no parece estar sensibilizadas. Varias
teoras propusieron incluir la supresin activa de clulas T. la induccin de tolerancia por pequeas cantidades de antgeno y la posibilidad de que bajos ttulos de anti-D pueden no ser detectados por los
mtodos diagnsticos actuales.
Tabla 58-1 Comparacin de la incompatibilidad Rh y A B O
La unin de los anticuerpos IgG anti-D maternos transferidos transplaeentariamenle a los lugares del antgeno D en la membrana del
glbulo rojo fetal se sigue por la adherencia de los glbulos rojos recubiertos a los receptores Fe de los macrfagos con la formacin de
rosetas, conduciendo a la fagocitosis extravascular no mediada por el
complemento y la lisis. predominantemente en el bazo '. Aunque los
antgenos Rh se encuentran en las clulas fetales ya desde la sptima
semana de gestacin, el transporte activo de IgG a travs de la placenta es lento hasta las 24 semanas de gestacin. El grado de hemolisis puede estar influenciado por la inmadurez funcional del sistema
reticuloendotelial fetal previo a las 20 semanas de gestacin, por los
niveles de IgG maternos, la subclase IgG y la velocidad de la transferencia transplacentaria . Los anticuerpos de las subclases IgG 1 e
IgG3. con frecuencia producidos en la aloinmunizacin Rh. tienen
una alta afinidad por los receptores Fcyy se asocian con enfermedad
grave, mientras que los anticuerpos maternos con especificidad por
los monocilos alognicos. que bloquean los receptores Fcy sobre las
clulas fagocticas mononucleares. pueden provocar enfermedad hcmoltica inesperadamente leve del recin nacido .
2
25
24
ABO
Negativo
Positivo
O
Ao B
lgG1 y/o lgG3
igG2
5%
40%-50%
General
No
Frecuente
Raro
Frecuente
++-*-
+++
Rara
+
+
Siempre presentes
+
No ciaros
+ o -
S
En torno a 2/3
No
En torno a 1/10
Tipo de sangre del donante
Rh negativa.
grupo
especifica
cuando
sea posible
Grupo O
solamente
incidencia de anemia tarda
Comn
Rara
Tipo de anticuerpo
Hemolisis
Rh
Caracterstica
Grupos sanguneos
Madre
Nio
Aspectos clnicos
Incidencia en primer
nacimiento
Gravedad predecible en
embarazos posteriores
Nacidos muertos y/o
hidrops
Anemia grave
Grado de ictericia
Hepatoesplenomegalia
Hallazgos de laboratorio
Anticuerpos maternos
Prueba de la antiglobulina
directa (nio)
Esterocitos
Tratamiento
Medidas prenatales
Frecuencia de la
exanguinotransfusin
CAPTULO 58
ENFERMEDAD HEMOLTICA ALOINMUNE DEL RECIN NACIDO
ENFERMEDAD HEMOLTICA ABO
Tabla 58-2
l.a enfermedad hemoltica A B O del recin nacido se limita a las madres cuyo grupo sanguneo es del tipo O y cuyos bebs son del grupo
A o B. Aunque la incompatibilidad A B O existe en el 157
' < de los embarazos del grupo O. se eslima que la enfermedad hemoltica A B O se
da slo en alrededor del 3% de todos los nacimientos. Aunque mucho
ms frecuente que la enfermedad hemoltica del recin nacido, la enfermedad hemoltica A B O del recin nacido es generalmente leve y
raramente responsable de muertes fetales. Una incidencia mayor y una
mayor gravedad se publica en asiticos del sureste, latinoamericanos,
rabes y negros sudafricanos y americanos "\ pero incluso en estas
poblaciones el fenmeno clnico es la ictericia neonatal precoz que requiere fototerapia o exanguinotransfusiones. La anemia fetal grave y
el htdrops se han publicado raramente (Tabla 58-1)"''".
Existen muchas razones para la baja incidencia y gravedad de la
enfermedad hemoltica A B O del recin nacido a pesar de la considerable incompatibilidad fetomaterna A B O . La mayora de los anticuerpos anti-A y anti-B son del tipo Ig.M y no cruzan la plcenla. Un pequeo nmero de mujeres del grupo O produce anticuerpos anti-A y
anti-B del tipo IgG que pueden cruzar la placenta. La gravedad de la
enfermedad en el nio puede relacionarse en parte con el nivel de IgG
anti-A o anti-B de la madre y la subclase IgG. La IgG2 constituye un
componente imprtame del anticuerpo anti-A y anti-B: esla subclase
de IgG se transporta menos adecuadamente a travs de la placenta que
la IgG 1 o IgG3. y es un mediador menos eficiente del aelaramiento de
glbulos rojos inducido por los macrfagos". Existe un nmero pequeo de localizaciones del anigeno plenamente desarrollado
sobre los glbulos rojos fetales. Las IgG anti-A y anti-B se absorben
en otros tejidos que presentan estos antgenos de superficie, por lo que
diluyen su efecto. Adems, los individuos del grupo sanguneo de tipo
O tienen diferentes frecuencias de precursores de linfocitos, provocando diferentes ttulos de anti-A y anti-B. que los que tienen los individuos de grupos sanguneos . o A B 3 9 .
A diferencia de la enfermedad Rh. la enfermedad hemoltica A B O
del recin nacido se da en el primer embarazo con la misma frecuencia
que en los posteriores, ya que los anticuerpos matemos anti-A y anti-B
estn normalmente presentes, probablemente secundarios a la sensibilizacin contra las sustancias en los alimentos o bacterias. Los
anticuerpos IgG anti-A y anti-B no se unen al complemento en la mem
brana del glbulo rojo fetal "; la hemolisis tiene lugar por la fagocitosis
no mediada por complemento de glbulos rojos recubiertos por Ig, similar a la enfermedad hemoltica Rh del recin nacido, Fl l'rotis de sangre en la enfermedad hemoltica A B O del recin nacido est marcado
por la presencia de microesferocitos. un aspecto no observado en la enfermedad hemoltica Rh del recin nacido . Se postula que la esferocilosis es debida a la prdida de la superficie del rea de membrana cuando el bazo retira los complejos antgeno-anticuerpo de la clula
afectada. La fragilidad osmtica v la autohemlisis aumentadas, similar a la esferocitosis hereditaria, pueden demostrarse en la enfermedad
hemoltica A B O del recin nacido, pero, a diferencia de la esferocitosis
hereditaria, la autohemlisis en la enfermedad hemoltica ABO del recin nacido no se corrige por la adicin de glucosa.
4
41
Serofrecuencia de anticuerpos de glbulos rojos

en mujeres en tres estudios
0
Suecia'
1980-1991
(12 Aos)
Anticuerpo
159(19.0%)
51 (6.1%)
36(4.3%)
10(1.2%)
38(4,5%)
1 (0,1%)
48(5,7%)
26 ( 3 , 1 % )
35 (4,2%)
10(1,2%)
13(1,6%)
48 ( 5 , 7 % )
241 (28.8%)
C
c*
c
e
Kell
33
Dutty
MNS
Kidd
Lulheran
P,
Le, L e
1
667
120(14,4%)
836
1 1 0 765
Otros
Total de anticuerpos
Muestras de sangre
Nueva York
1993-1995
(2.5 Aos)
101 (18.4%)
77(14.0%)
26(4.7%)
1 (0.2%)
32 ( 5 . 8 % )
121 ( 2 2 % )
31 (5.6%)
26 (4.7%)
8(1.5%)
7 (1.3%)
1 (0.2%)
113(20.5%)
5 (0.9%)
1 (0,2%)
550
37.506=
Mersey y Norte
de Gales 1993-1994
(1 ao)
100(40.9%)
29(11.9%)
15(6.1%)"
28(11.5%)1 (0,4%)
42(17,2%)
9 (3,7%)
10(4.1%)
10(4.1%)
244
22.264
Incluye
I Incluye c y e
Distribucin racial de esta poblacin: caucasiana 70%, negra 20%. otros 10%
1
_ _ _
cucntemenie en casos graves. Anti-c. anti-Kcl! y anti-E pueden causar

enfermedad hemoltica del recin nacido tan grave como aqulla observada en la enfermedad hemoltica anti-D del recin nacido .
La enfermedad hemoltica Kell da cuenta del 10% de los casos de
anemia fetal grave mediada por anticuerpos '. El sistema del grupo
sanguneo Kell est compuesto por al menos 24 antgenos discretos.
El antgeno Kell (tambin denominado K E L I o K I ) se expresa por
las clulas progenitoras eritroides y las clulas eritroides maduras,
pero slo en el 9% de los individuos. La aloinmuniz.acin en las mujeres Kell-negativas es con frecuencia el resultado de la transfusin
sangunea ms que de la sensibilizacin por hemorragia fetomaterna
de un feto Kell-positivo " ''. La enfermedad hemoltica Kell es rara en
los embarazos aloinmunizados. porque la anemia fetal debida a anticuerpos transmitidos transplacentariamente puede darse slo en un
feto Kell-positivo. Las parejas de las mujeres Kell-negativas son propensas a ser Kell-positivas slo en el 10"/} de los embarazos, y es probable que slo la mitad de estos embarazos sean incompatibles debido a la beterocigosidad paterna. Los resultados publicados sobre la
evolucin de la aloinmunizacin Kell materna indican que entre el
2,5% y el 10% de los embarazos Kell-inmunizados terminan en parto
de nios afectados - *, con alrededor de la mitad de los nios requiriendo intervencin. A diferencia de los embarazos aloinmunizados anti-D. los ttulos de anticuerpos maternos y las lecturas del lquido amnitico en los embarazos aloinmunizados por Kell no
reflejan la gravedad de la enfermedad en los fetos afectados *. Los fetos afectados tambin tienen niveles de reticulocitos circuanles y
normoblasios inapropiadamente bajos para el grado de anemia, secundarios a la supresin especfica de eriiropoyesis a nivel de la clula progenitor,! por los anticuerpos anti-Kcll ''.
41
44
4447
ENFERMEDAD HEMOLTICA DEBIDA A OTROS ANTICUERPOS

DE GLBULOS ROJOS
Los programas de cribado prenatal delectan anticuerpos clnicamente
significativos en el 0.24% al I % de las mujeres embarazadas""'. A pesar del xito de la profilaxis, los anticuerpos anti-D todava constituyen una gran proporcin de los anticuerpos delectados. Cuando se excluyen los D y A B O . los anticuerpos Rh no D (, . . E. ce y Ce) y los
que pertenecen a los sistemas Kell. Duffy. Kidd y MNS son los ms
frecuentemente implicados (Tabla 58-2). Aunque la lista de anticuerpos publicados que causan enfermedad hemoltica del recin nacido
incluyen IgG especficas para prcticamente cualquier anigeno de
glbulo rojo conocido, algunas especificidades se observan ms fre-
ASPECTOS CLNICOS
La anemia, la ictericia y la hepatoesplcnomegalia son las marcas de
la enfermedad hemoltica del recin nacido. El espectro clnico de los
nios afectados es altamente variable. En la enfermedad hemoltica
Rh del recin nacido, la mitad de los nios tienen enfermedad muy leve y no requieren iniervencin. Un cuarto de los nios afectados nacen a trmino con anemia moderada y desarrollan ictericia grave. En
los das previos a la intervencin intrauterina, el hidrops se desarroll
en el tero en el restante cuarto, volvindose hidrpicos la mitad an-
668
SECCIN V
tes d e las 3 4 s e m a n a s d e g e s t a c i n . E n l a e n f e r m e d a d h e m o l t i c a K e l l
ERITROCITOS
O T R O S A S P E C T O S CLNICOS
del recin nacido, el espectro clnico de la e n f e r m e d a d h e m o l t i c a del

r e c i n n a c i d o e s m e n o s p r e v i s i b l e , o s c i l a n d o desde e s t i g m a s c l n i c o s
S u e l e h a b e r h c p a t o e s p l e n o m e g a l i a . y el g r a d o g e n e r a l m e n t e se c o r r e -
l i m i t a d o s hasta hidrops f r a n c o . L a a n e m i a , l a i c t e r i c i a y l a h e p a t o c s -
l a c i o n a c o n l a g r a v e d a d d e l a e n f e r m e d a d . Para a q u e l l o s bebs q u e s o -
plcnomcgalia se observan tambin en la enfermedad hemoltica A B O
breviven. no es evidente ninguna prueba de laboratorio de enfermedad
d e l r e c i n n a c i d o , p e r o l a e n f e r m e d a d e s g e n e r a l m e n t e m s leve q u e
heptica. La hepatoesplenomegalia ms marcada se observa en nios
l a e n f e r m e d a d h e m o l t i c a R h del r e c i n n a c i d o .
c o n hidrops fendis. q u e t a m b i n t i e n e n e d e m a p e r i f r i c o y ascitis. E l

distres r e s p i r a t o r i o p u e d e estar presente d e b i d o a h i p o p l a s i a p u l m o n a r
o d e r r a m e s p l e u r a l y / o p e r i c r d i c o . o p u e d e d e b e r s e a d e f i c i e n c i a de
ANEMIA
surfactantc. La prpura asociada con tromboeitopenia se observa hu-
L o s n i o s c o n e n f e r m e d a d h e m o l t i c a leve d e l r e c i n n a c i d o t i e n e n
b i t u a l m e n t e e n bebs g r a v e m e n t e a f e c t a d o s , y p u e d e ser u n s i g n o d e
concentraciones de h e m o g l o b i n a en la sangre del c o r d n ligera-
m a l p r o n s t i c o . L a p l a c e n t a est e n g r o s a d a , a g r a n d a d a y p l i d a .
mente ms bajas que el rango n o r m a l ajustado por edad. Los valores d e h e m o g l o b i n a e m p i e z a n a c a e r g e n e r a l m e n t e d u r a n t e las p r i meras 24 h de v i d a , y la h e m o l i s i s contina hasta que todos los
HISTORIA OBSTTRICA
g l b u l o s rojos i n c o m p a t i b l e s y/o el a l o a n t i c u e r p o m a t e r n o c i r c u l a n t e e s e l i m i n a d o d e l a c i r c u l a c i n . C o m o los a l o a n t i c u e r p o s son I g G .

la vida media es a p r o x i m a d a m e n t e de 3 semanas. El e x a m e n fsico
e n los n i o s c o n a n e m i a d e m o d e r a d a a g r a v e r e v e l a r p a l i d e z , l a q u i p n e u y t a q u i c a r d i a . L o s s i g n o s de c o l a p s o c a r d i o v a s c u l a r e h i p o xia tisular aparecen cuando la anemia es grave ( h e m o g l o b i n a m e n o r
El curso y e v o l u c i n de embarazos previos es de importancia p r i m o r d i a l e n l a e v a l u a c i n i n i c i a l d e u n e m b a r a z o a l o i n m u n i z a d o . L a hist o r i a d e m u e r t e s f e t a l e s p r e c o c e s o hidrops es o m i n o s a . E n l a a l o i n m u n i z a c i n R h . l a g r a v e d a d d e l a e n f e r m e d a d h e m o l t i c a del r e c i n

n a c i d o s e m a n t i e n e i g u a l o e m p e o r a e n los p o s t e r i o r e s e m b a r a z o s
a f e c t a d o s . E l hidrops r e c u r r e e n e l 90% d e los e m b a r a z o s a f e c t a d o s ,
de 4 g/dl. hematcrito del 1 5 % ) .
con frecuencia ms precozmente en la gestacin. La ictericia debida

a hemolisis t a m b i n es probable que recurra en el m i s m o grado de
ICTERICIA
gravedad en embarazos posteriores afectados. La historia de transfu-
L a m a y o r a d e los n i o s c o n e n f e r m e d a d h e m o l t i c a n o e s t n i c t r i -
cuerpos distintos del D. particularmenle la a l o i n m u n i z a c i n K e l l . El
c o s a l n a c i m i e n t o . E n los p a c i e n t e s n o t r a t a d o s c o n e n f e r m e d a d l e -
establecimiento de la paternidad para cada e m b a r a z o es particular-
s i o n e s s a n g u n e a s p r e v i a s es i m p o r t a n t e en la s e n s i b i l i z a c i n a a n t i -
ve, la b i l i r r u b i n a srica indirecta alcanza pico en el cuarto o quinto
mente relevante tanto en la a l o i n m u n i z a c i n Rh c o m o en la K e l l . ya
da. y luego desciende lentamente. Los nios prematuros pueden te-
que el feto est en riesgo si el padre es positivo para el a n t g e n o en
ner niveles m a y o r e s de b i l i r r u b i n a srica debidos a la m e n o r a c t i v i -
cuestin. La e n f e r m e d a d hemoltica A B O del recin nacido puede
dad de la g l u c u r o n i l transferasa heptica. El c o r d n u m b i l i c a l y la
afectar al p r i m e r beb nacido A B O - i n c o m p a t i b l e . A u n q u e rara, la en-
v e r n i x caseosa p u e d e n t e i r s e c o n b i l i r r u b i n a d e l l q u i d o a m n i t i c o
f e r m e d a d h e m o l t i c a A B O g r a v e d e l r e c i n n a c i d o t a m b i n p u e d e re-
e n los n i o s g r a v e m e n t e a f e c t a d o s . E l i c t e r u s c l n i c o g e n e r a l m e n t e
currir en embarazos A B O - i n c o m p a l i h l e s posteriores".
s e d e s a r r o l l a d u r a n t e e l p r i m e r d a d e v i d a , c o n f r e c u e n c i a e n las
primeras horas de v i d a , en dichos nios, progresando en direccin
e e a l o p e d a l con niveles crecientes de b i l i r r u b i n a . L o s nios que han
A S P E C T O S DE L A B O R A T O R I O
recibido transfusiones intrauterinas pueden tener hiperbilirrubinem i a c o n j u g a d a m a r c a d a a l nacer.

U n a c o m p l i c a c i n i m p o r t a n t e d e los n i v e l e s sricos s i g n i f i c a t i v a -
MATERNA
mente elevados de la bilirrubina indirecta en el neonato es el desarro5
l l o d e l a e n c e f a l o p a t a p o r b i l i r r u b i n a " . Este t r a s t o r n o , t a m b i n d e n o -
L o s o b j e t i v o s de las p r u e b a s s c r o l g i c a s p r e n a t a l e s son i d e n t i f i c a r a
minado
las m u j e r e s R h - n e g a t i v a s para las cuales se r e q u e r i r la p r o f i l a x i s c o n
kernicterus.
est c a u s a d o p o r e l
depsito del
pigmento
b i l i r r u b i n a . q u e c o n d u c e a la necrosis n e u r o n a l en los g a n g l i o s b a s a -
i n m u n o g l o b u l i n a a n t i - D . para i d e n t i f i c a r l a a l o i n m u n i z a c i n m a t e r n a ,
es y e n e l c e r e b e l o . L a e n c e f a l o p a t a p o r b i l i r r u b i n a est i n i c i a l m e n -
y para asegurarse del r i e s g o al f e t o de la e n f e r m e d a d h e m o l t i c a a l o i n -
l e m a r c a d a por l e t a r g a , a l i m e n t a c i n p o b r e e h i p o t o n a . C o n a u m e n -
m u n e . C a d a p a c i e n t e o b s t t r i c a d e b e r a t e n e r e l t i p o A B O y R h y ser
to de la gravedad, el beb desarrolla un llanto de alta tonalidad,
e s t u d i a d a en busca de a n t i c u e r p o s sricos i r r e g u l a r e s , a p a r t e del t i p o
fiebre, h i p e r t o n a q u e p r o g r e s a a o p i s t l o n o s f r a n c o y r e s p i r a c i n
R h . en la visita p r e n a t a l i n i c i a l , p r e f e r i b l e m e n t e a l r e d e d o r de las 12 a
i r r e g u l a r : el 50*M de los bebs a t r m i n o a f e c t a d o s m u e r e n en esta e t a -
16 s e m a n a s de g e s t a c i n . L a s m u j e r e s q u e i n i c i a l m e n t e se p r u e b a n c o -
p a . L a h i p e r t o n a s e v u e l v e m e n o s p r o n u n c i a d a e n los bebs s u p e r v i -
m o R h n e g a t i v a s d e b e r a n ser estudiadas para e l f e n o t i p o D d b i l , t a m -
v i e n t e s , q u e l u e g o d e s a r r o l l a n a l g u n a d e las s e c u e l a s c l s i c a s d e l a
b i n d e n o m i n a d o c o m o D " o D " " . L a s p r u e b a s c o n g l b u l o s rojos t r a -
parlisis cerebral coreoatetsica. parlisis de la m i r a d a hacia arriba,
tados c o n e n z i m a s o sueros a n t i g l o b u l i n a p o l i e s p e c f i c o s n o estn
p r d i d a d e a u d i c i n D e u r o s e n s o r i a l v retraso m e n t a l . L a p r e s e n t a c i n
recomendados, ya que pueden detectar clnicamente anticuerpos i n -
en nios p r e t r m i n o es menos caracterstica, pero la m o r t a l i d a d es
s i g n i f i c a n t e s . L o s estndares a c t u a l e s d e l a A s o c i a c i n A m e r i c a n a d e
m a y o r . O c a s i o n a l m e n t e , los nios p u e d e n t e n e r e n c e f a l o p a t a s u b c l -
B a n c o s de S a n g r e para b a n c o s de sangre y e s t u d i o t r a n s f u s i o n a l r e c o -
niea por b i l i r r u b i n a e n e l p e r o d o n e o n a t a l , m a n i f e s t n d o s e m s tarde
m i e n d a n e l e s t u d i o r e p e t i d o del R h slo e n m u j e r e s q u e presentan par-
con el desarrollo de disfuncin motora o c o g n i t i v a leves.
l o , a b o r t o o un p r o c e d i m i e n t o o b s t t r i c o i n v a s i v o , o si h a y n e c e s i d a d
L o s bebs c o n e n f e r m e d a d h e m o l t i c a del r e c i n n a c i d o , p a r t i c u l a r m e n t e a q u l l o s c o n e n f e r m e d a d h e m o l t i c a a l o i n n u i n e del r e c i n

n a c i d o , estn e n m a y o r r i e s g o d e k e r n i c t e r u s q u e otros b e b s c o n e l
m i s m o n i v e l d e b i l i r r u b i n a . E x i s t e n varias p o s i b l e s e x p l i c a c i o n e s p a r a este h a l l a z g o . L o s p i g m e n t o s del h e m o p o d r a n i n h i b i r l a u n i n b i lirrubina-ulbmina. Alternativamente, la compleja fisiologa en el
tero de la critroblastosis con aeidosis e hipoxia cerebral puede c o m -
tic t r a n s f u s i n de h e m a t e s . El e s c r u t i n i o de a n t i c u e r p o s se r e p i t e a las
2 8 a 3 0 s e m a n a s d e g e s i a c i n slo e n m u j e r e s R h - n e g a t i v a s . m i e n t r a s
q u e en G r a n B r e t a a y C a n a d todas las m u j e r e s se s o m e t e n a e s c r u t i nio r e p e t i d o e n busca d e a n t i c u e r p o s irregulares c o n i n d e p e n d e n c i a del
tipo de R h " . Un a n t i - D reactivo dbilmente (ttulo de 4 o menos) pued e d e m o s t r a r s e e n m u j e r e s q u e han r e c i b i d o i n m u n o g l o b u l i n a R h pre52
n a t a l , y n o d e b e r a c o n f u n d i r s e con s e n s i b i l i z a c i n .
p r o m e t e r l a b a r r e r a h e m a t o e n c e f l i c a . O t r o s factores q u e p r e d i s p o n e n
Si se o b s e r v a q u e la m a d r e se ha a l o i n m u n i z a d o . la e s p e c i f i c i d a d
a k e r n i c t e r u s i n c l u y e n h i p o t e r m i a , h i p o g l i c e m i a . sepsis, h e m o l i s i s y
d e l a n t i c u e r p o y su c a p a c i d a d para causar la e n f e r m e d a d h e m o l t i c a del
p r e m a t u r i d a d . M u c h a s d e estas a l t e r a c i o n e s estn presentes e n los b e -
r e c i n n a c i d o necesitan d e t e r m i n a r s e . L a c u a n t i f i c a c i n del a n t i c u e r p o
bs g r a v e m e n t e a f e c t a d o s .
se r e a l i z a g e n e r a l m e n t e m e d i a n t e t i t u l a c i n u t i l i z a n d o la prueba de la
CAPTULO 5 8
antiglobulina indirecta, con el establecimiento de "ttulos crticos" por

los diferentes laboratorios, que varan desde 8 a 32 para los anticuerpos
Rh-D. Las muestras se congelan, y se reali/a titulacin sucesiva utilizando los mismo mtodos. La tendencia en los niveles secuenciales de
anticuerpo, junto con la historia obsttrica previa, se considera ms importante que cualquier nivel aislado en la prediccin de la gravedad de
la enfermedad"
Las pruebas serolgicas en las mujeres aloinmunizadas pueden ser medidas cada 2 a 4 semanas desde la semana 18 de
la gestacin, con elevacin rpida de los niveles o un ttulo o nivel crtico que dicta ulterior investigacin. La significacin de niveles de ttulo para anticuerpos distintos del D no se ha definido. Los ttulos maternos anti-Kell. en particular, se correlacionan escasamente con la
evolucin fetal .
41
El valor predictivo imperfecto de las pruebas serolgicas ha conducido al desarrollo de tcnicas celulares funcionales que miden la
capacidad de los anticuerpos maternos para causar destruccin de
glbulos rojos. En estas tcnicas, los glbulos rojos sensibilizados
con anticuerpos maternos se incuban con clulas efectoras que portan
receptores Fcy. como los linfocitos o monocitos. La interaccin celular, como la unin, fagocitosis o lisis citotxica. se mide mediante diferentes tcnicas' "- .
4
56
Estudio de la hemorragia fetomaterna

La dosis estndar de 300-pg de inmunoglobulina anti-Rh (Rhlgl ofrece proteccin contra 30 mi de sangre Rh-positiva. Sin embargo, la hemorragia fetomaterna por encima de los 30 mi puede observarse en
mujeres sin factores de riesgo predisponentes"'. Todas las mujeres
Rh-negativas no inmunizadas deberan tener la sangre estudiada aproximadamente una hora despus del parto de un beb Rh-positivo en
busca de hemorragia fetomaterna. Durante el perodo prenatal, el esludio est indicado despus de las 20 semanas de gestacin si las circunstancias clnicas sugieren la posibilidad de hemorragia Iransplacentaria excesiva (p. ej.. traumatismo abdominal o abruptio de
placenta). Tamo una prueba de roseta como una prueba de antiglobulina ligada a enzima*" son mtodos recomendados de cribaje para
la hemorragia fetomaterna excesiva en el parto. Si el resultado de la
prueba de roseta es positiva, el nmero de glbulos rojos fetales debera determinarse. La prueba de Klcihauer-Belke ". prueba eslndar
en uso en la mayora de laboratorios, permite la cuantificacin de los
glbulos rojos que contienen hemoglobina fetal en una muestra de
sangre materna. La prueba se basa en la resistencia de la hemoglobina fetal, a diferencia de la hemoglobina adulta, a la elucin acida. Los
resultados falso-positivos pueden obtenerse en situaciones que se
asocian con hemoglobina fetal aumentada, como la persistencia hereditaria de hemoglobina fetal, la enfermedad de clulas falciformes o
el rasgo drepanoctico. Los mtodos de citometra de flujo parecen
ofrecer una mayor adecuacin y fiabilidad" - .
57
0 61
FETAL
Determinacin del tipo de sangre fetal
El nio de una madre Rh-ncgaliva y un padre Rh-positivo helerocigoto tiene un 50% de posibilidades de ser Rh negativo y de no estar
afectado por aloinmunizacin Rh materna previa. Cuando el padre es
heterocigoto o cuando la cigosidad del padre es desconocida, la determinacin del tipo de sangre fetal en el embarazo permite la institucin precoz de monitorizacin y tratamiento en fetos Rh-D-positivos que estn en riesgo y la supresin de procedimientos invasivos si
el feto es Rh-negalivo. El diagnslico precoz tambin permite terminar el embarazo en mujeres que no desean someterse a procedimientos invasivos frecuentes necesarios con frecuencia para salvar a fetos
gravemente afectados. El muestren de sangre fetal para tipaje serolgico de la sangre se asocia con un 40% de riesgo de hemorragia fetomaterna y empeoramiento de la sensibilizacin materna, y hasta con
el 2% de riesgo de prdida fetal ". Las clulas fetales Rh D-positivas
1
669
ENFERMEDAD HEMOLTICA ALOINMUNE DEL RECIN N A C I D O
pueden detectarse rpidamente en las muestras de vellosidad corinica por citometra de flujo . La clonacin del gen humano Rh-D"' ha
facilitado el genotipaje fetal Rh-D desde pequeas muestras de clulas fetales obtenidas por muestreo de vellosidad corinica o amniocentesis mediante la utilizacin de las tcnicas de reaccin en cadena
de la polimerasa . Los riesgos de aumentar la sensibilizacin materna
y la prdida fetal incluso mediante estos procedimientos han sido eliminados por mtodos no invasivos de diagnstico prenatal del estado
Rh-D fetal, a travs de la utilizacin de clulas fetales aisladas de la
sangre materna ** , y mediante la utilizacin de ADN fetal extrado
del plasma materno pronto en el segundo trimestre de la gestacin '".
10
64
La determinacin prenatal del genotipo Kell. necesario para analizar el posible riesgo al feto en la aloinmunizacin Kell. puede realizarse por citometra de Sujo* , mediante amplificacin de AD.N del
tejido fetal"'' obtenido por biopsia de vellosidad corinica. o desde los
amniocitos ".
2
Espectrofotometra de lquido amnitico

En 1961. Lile) public que el anlisis espectrofotomlrico del lquido
amnitico en busca de bilirrubina era til para predecir la gravedad dla anemia letal desde las 27 semanas hasta el trmino. Las elevaciones
de la densidad ptica a 450 nm (AOD^,) reflejan la concentracin de
bilirrubina en el lquido amnitico derivada de las secreciones traqueales y pulmonares fetales. El cambio en la densidad ptica se cuantifica
mediante la medida de la elevacin de la densidad ptica a 450 nm por
encima de una lnea que une los valores de densidad ptica obtenidos a
375 nm y 550 nm. y luego contrastndolo frente a la edad gestational.
La contaminacin de las muestras del lquido amnitico con sangre o
meconio hacen las lecturas de A O D , imposibles. Liley defini tres zonas, siendo las lecturas en la zona .3. la zona superior, las que indican
enfermedad fetal grave con hidrops o muerte fetal inminente; la zona 1.
la zona ms baja, la que indica enfermedad hemoltica leve o ninguna
con un 10% de riesgo de necesidad de una cxanguinolransfusin posnatal, y la zona 2. la que indica enfermedad moderada. Las determinaciones seriadas de AOD pueden alcanzar una sensibilidad del 959
para detectar la gravedad de la anemia fetal en el tercer trimestre del
embarazo , pero son no fiables durante el segundo trimestre . Las modificaciones de las zonas de Liley antes de las 25 semanas de la gestacin " pueden ayudar a determinar si la muestra de sangre fetal est
indicada para el diagnstico definitivo y el tratamiento. La amniocentesis guiada porecografa compona un 2.5% de riesgo de hemorragia fetomaterna con la posibilidad de empeorar la aloinmunizacin".
iS
J5
-0
71
72
Ecografa en tiempo real

La ecografa es no invasiva, puede realizarse seriadamente y puede combinarse con otros estudios diagnsticos para evaluar la condicin fetal,
para estimar la necesidad de tratamiento ms agresivo y para obtener un
perfil biofsica del feto para determinar el bienesiar fetal. Pueden detectarse hepatoesplenomcgalia, ascitis, edema o hidrops franco. Los signos
ecogrficos ms precoces de descompensacin cardaca son un pequeo derrame pericrdico y la dilatacin de las cmaras cardacas. En ausencia de hidrops. los parmetros ecogrficos tales como los dimetros
de las venas intra- y extrahepticas. la circunferencia abdominal y de la
cabeza, el ndice de la circunferencia cabeza-abdomen y el volumen intraperitoneal no han sido fiables para distinguir la anemia fetal leve de
la grave '. La circunferencia esplnica fetal es un indicador sensible de
anemia grave en casos no hidrpicos sin transfusin previa . Los datos
preliminares muestran que la monitorizacin Doppler de los ndices de
la velocidad de flujo en la arteria cerebral media y en la vena umbilical
pueden tambin ser tcnicas tiles no invasivas " '.
7
74
Muestra de sangre umbilical percutnea

La muestra de sangre umbilical percutnea permite la medida directa
de los ndices sanguneos para evaluar especficamente el grado de gravedad de la enfermedad hemoltica fetal ya a las 17a 18 semanas de la
670
SECCIN V
ERITROCITOS
g e s t a c i n . L a s m u e s t r a s d e sangre fetal s e o b t i e n e n para l a m e d i d a d i -
guinotransfusin. La exanguinotransfusin precoz tambin puede es-
recta d e l r e c u e n t o c o m p l e t o d e sangre, r e c u e n t o d e r e t i c u l o c i t o s . f e n o -
tar i n d i c a d a s i l a v e l o c i d a d d e e l e v a c i n d e b i l i r r u b i n a . m e d i d a c a d a
tipaje d e los a n t g e n o s del g l b u l o r o j o , p r u e b a d e l a a n t i g l o b u l i n a d i -
4 a 6 h. supera los 0 . 5 m g / d l / h .
77
recta, gases sanguneos y l a c t a t o para evaluar el estado c i d o - b a s e . P a r a
El recuento de reticulocitos es generalmente m a y o r del 6% y pue-
e x c l u i r l a c o n t a m i n a c i n p o r sangre m a t e r n a , l a sangre fetal d e b e r a
d e alcanzar del 3 0 % a l 4 0 % e n l a e n f e r m e d a d R h g r a v e . E l frotis d e
examinarse utilizando un n m e r o de marcadores especficos fetales,
sangre perifrica se caracteriza por recuentos aumentados de g l b u -
c o m o e l t a m a o d e l g l b u l o r o j o , h e m o g l o b i n a F y / o e x p r e s i n del a n -
los r o j o s n u c l e a d o s . p o l i c r o m a s i a y a n i s o c i t o s i s . L o s n i o s g r a v e -
4 1
t g e n o i d e l g l b u l o r o j o . L a s i n d i c a c i o n e s p a r a el m u e s t r e o de la san-
m e n t e afectados pueden desarrollar trombocitopenia con recuentos de
g r e p e r i u m b i l i c a l e n e m b a r a z o s a l o i n m u n i z a d o s i n c l u y e n e l tipaje R h
p l a q u e t a s por d e b a j o d e los 3 0 . 0 0 0 / m ! . L a e s f e r o e i t o s i s s e o b s e r v a g e -
fetal, la m e d i d a A O D
n e r a l m e n t e en la e n f e r m e d a d h e m o l t i c a A B O . Los recuentos bajos
7 8
J S I )
e n l a z o n a I I I d e I . i l e y o l a e l e v a c i n a travs d e
la zona I I . cuando una placenta anterior impide la amniocentesis en un
d e r e t i c u l o c i t o s e n d e s p r o p o r c i n c o n e l h e m a t c r i t o b a j o son e v i -
feto en el q u e la historia m a t e r n a o los ttulos de a n t i c u e r p o indican a l -
d e n t e s e n l a e n f e r m e d a d h e m o l t i c a K e l l del r e c i n n a c i d o .
to riesgo fetal, o la evidencia ecogrlica de
hidrops
precoz o franco .
La h i p o g l i c e m i a . secundaria a hiperinsulinemia. se observa t a m -
Para u n a m u j e r c o n e m b a r a z o a l o i n m u n i z a d o p r e v i o , l a m u e s t r a d e s a n -
b i n e n los n i o s g r a v e m e n t e a f e c t a d o s . E l a n l i s i s d e gases s a n g u -
gre u m b i l i c a l con transfusin d e b e r a transcurrir 10 semanas antes del
neos a r t e r i a l e s p u e d e r e v e l a r a c i d o s i s m e l a b l i c a y / o d e s c o m p e n s a -
m o m e n t o de la m u e r t e f e t a l o n e o n a t a l p r e v i a , m s t e m p r a n a , de la
c i n r e s p i r a t o r i a . L a h i p o a l b u m i n e m i a est p r e s e n t e c o n f r e c u e n c i a .
transfusin f e t a l , o del n a c i m i e n t o de un b e b g r a v e m e n t e a f e c t a d o , p e -
La c a r d i o m e g a l i a y los d e r r a m e s p l e u r a l y p e r i e r d i c o p u e d e n ser
ro no antes de las 18 semanas de g e s t a c i n , a m e n o s q u e sea e v i d e n t e el
evidentes en la investigacin radiolgica. La hipertrofia cardaca con
hidrops. L a u t i l i z a c i n d e p r o t o c o l o s de t r a t a m i e n t o p u e d e r e d u c i r la
h i p e r t r o f i a scptal d e s p r o p o r c i o n a d a s e h a a p r e c i a d o e n n i o s g r a v e -
necesidad de m l t i p l e s p r o c e d i m i e n t o s invasivos, a la v e z q u e p r o p o r -
mente afectados mediante ccocardiografa - .
c i o n a i n f o r m a c i n e s p e c f i c a sobre e l e s t a d o fetal"". L a s m u e s t r a s d e
sangre fetal con r e c u e n t o s d e r e t i c u l o c i t o s superiores a l p e r c e n t i l 9 7 . 5
para la g e s t a c i n , un r e s u l t a d o de la prueba de C o o m b s d i r e c t a f u e r t e m e n t e p o s i t i v a , o u n a a n e m i a leve ( h e m a t c r i t o m a y o r del 3 0 % p e r o
m e n o r del p e r c e n t i l 2.5 para l a g e s t a c i n ) p r e d i c e fetos c o n a l t o r i e s g o
para tener a n e m i a prenatal s i g n i f i c a t i v a , r e q u i r i e n d o as m o n i t o r i z a c i n
L o s nios que han recibido transfusiones intrauterinas pueden tener anemia de leve a moderada con reticulocitosis pequea. C o m o la
m a y o r a d e sus g l b u l o s r o j o s c i r c u l a n t e s son c l u l a s t r a n s f u n d i d a s
antgeno-negativas, el resultado de la prueba de la antiglobulina d i r e c t a p u e d e ser n e g a t i v o , p e r o e l r e s u l t a d o d e l a p r u e b a d e l a a n t i g l o b u l i n a i n d i r e c t a ser f u e r t e m e n t e p o s i t i v o .
e c o g r l i c a f r e c u e n t e y cordocentesis r e p e t i d a a i n t e r v a l o s de I a 2 sem a n a s para d e t e r m i n a r si es necesaria la transfusin i n t r a u t e r i n a * ' . L a s

c o m p l i c a c i o n e s d e l a m u e s t r a d e sangre f e t a l i n c l u y e n p e r d i d a del f e t o ,
c o n n d i c e s r e l a c i o n a d o s c o n e l p r o c e d i m i e n t o que o s c i l a n e n t r e e l 0 %
y el 4 , 9 % , sangrado por cordn u m b i l i c a l , bradicardia fetal, corioamnionitis y un riesgo s i g n i f i c a t i v o de h e m o r r a g i a f e t o m a t e r n a c o n sensi82
bilizacin materna anamnsica .
El
hidrops fetalis
p u e d e ser s e c u n d a r i o a a l t e r a c i o n e s c a r d a c a s o
arritmias, trastornos metablicos o genticos fetales, infecciones i n t r a u t e r i n a s tales c o m o s f i l i s o t o x o p l a s m o s i s , o c u a l q u i e r a de u n a

m u l t i t u d d e causas q u e c o n d u c e n a d e s a r r e g l o s g r a v e s e n l a h o m e o s tasis f e t a l . E s t o s t r a s t o r n o s p u e d e n ser c l a s i f i c a d o s c o m o
NEONATAL
hidrops
no
i n m u n e , y se d i f e r e n c i a n de la a n a s a r c a s e c u n d a r i a a e n f e r m e d a d h e m o l t i c a del r e c i n n a c i d o p o r l a a u s e n c i a d e c u a l q u i e r a d e los a l o a n -
U n a muestra de sangre de cordn debera recogerse en el m o m e n t o
t i c u e r p o s c l n i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v o s d e los g l b u l o s r o j o s e n l a s a n -
del p a i l o d e t o d o s los r e c i n n a c i d o s . S i n e m b a r g o , e l e s t u d i o e s p e c -
g r e d e l a m a d r e . L a i n f e c c i n por p a r v o v i r u s B 1 9 d e l a m a d r e e n
f i c o d e las m u e s t r a s d e s a n g r e d e l c o r d n s e r e a l i z a s l o s i l a m a d r e
c u a l q u i e r m o m e n t o d e la g e s t a c i n p u e d e causar
e s R h n e g a t i v a , e n caso d e q u e e l s u e r o m a t e r n o c o n t e n g a a l o a n t i -
a n e m i a fetal profunda y muerte.
hidrops
no inmune,
c u e r p o s f r e n t e a g l b u l o s r o j o s de p o t e n c i a l s i g n i f i c a d o c l n i c o , o si
e l n e o n a t o d e s a r r o l l a signos d e e n f e r m e d a d h e m o l t i c a . L o s e s t u d i o s
deberan incluir tipaje A B O y Rh y una prueba de antiglobulina d i r e c t a ( D A T ) . A l g u n a v e z . los t t u l o s e l e v a d o s d e a n t i c u e r p o m a t e r n o
p u e d e n b l o q u e a r los l u g a r e s a n t i g n i c o s R h e n las c l u l a s n e o n a t a l e s ,
La a n e m i a neonatal d e b i d a a defectos inlrnsecos de los g l b u l o s roj o s , c o m o la esferoeitosis hereditaria, las deficiencias e n z i m t i c a s de los
g l b u l o s rojos y las h e m o g l o b i n o p a t a s especficas, p u e d e n dar un cuad r o c l n i c o s i m i l a r a l a e n f e r m e d a d h e m o l t i c a del r e c i n nacido. L a a u sencia de a l o a n t i c u e r p o s m a t e r n o s de los g l b u l o s rojos, un r e s u l t a d o
conduciendo a tipaje Rh falso-negativo.
negativo de la prueba de la a n t i g l o b u l i n a directa, y la deteccin del d e La I g R h anteparto administrada a la madre puede provocar un re-
f e c t o e s p e c f i c o d e t e r m i n a n t e del trastorno, c l a r i f i c a r n e l d i a g n s t i c o .
5 7
sultado de D A T dbilmente positivo en el nio al nacer . La contam i n a c i n de la muestra de sangre de cordn con la gelatina de
W h a r t o n durante la recogida puede provocar un resultado de la D A T
falso-positivo. A u n q u e la prueba de la antiglobulina generalmente es
p o s i t i v a e n todas las f o r m a s d e e n f e r m e d a d h e m o l t i c a d e l r e c i n n a cido, no puede predecir fiablemente el grado de gravedad clnica.
E s l o e s e s p e c i a l m e n t e c i e r t o p a r a casos d e b i d o s a s e n s i b i l i z a c i n
A B O . L a e l u c i n d e l a n t i c u e r p o m a t e r n o desde los g l b u l o s r o j o s d e l
nio, seguido de estudios para determinar la especificidad del anti-
L o s trastornos del m e t a b o l i s m o d e l a b i l i r r u b i n a . indirecta, d i r e c t a ,

o u n a c o m b i n a c i n de a m b o s p i g m e n t o s , g e n e r a l m e n t e no se a s o c i a n
c o n a n e m i a . A s i m i s m o , la hepatitis o las e n f e r m e d a d e s obstructivas b i liares p u e d e n presentarse c o n h i p e r b i l i r r u b i n e m i a . E l r e s u l t a d o d e l a
prueba de la antiglobulina directa es negativo excepto en aquellos casos q u e o c u r r e n por e m b a r a z o s i n c o m p a t i b l e s A B O . E n eslos casos, u n
r e s u l t a d o p o s i t i v o d e l a p r u e b a d e l a a n t i g l o b u l i n a d i r e c t a n o suele r e f l e j a r l a e n f e r m e d a d h e m o l t i c a del r e c i n n a c i d o asociada.
c u e r p o e n e l e l u i d o p u e d e ser t i l , p a r t i c u l a r m e n t e c u a n d o v a r i o s a n t i c u e r p o s estn presentes e n e l suero m a t e r n o .
L a h e m o g l o b i n a d e l a sangre d e l c o r d n y las d e t e r m i n a c i o n e s d e
la bilirrubina indirecta reflejan ms de cerca la gravedad de la enferm e d a d . L a m a y o r a d e los n i o s c o n n i v e l e s d e h e m o g l o b i n a d e c o r -
TRATAMIENTO
dn en el rango n o r m a l ajustado a la edad no requieren e x a n g u i n o transfusin.
En
estos
nios,
la
determinacin
de
la
bilirrubina
indirecta del cordn es ms importante. Generalmente, un nivel de

h e m o g l o b i n a del c o r d n d e m e n o s d e 1 1 g / d l y / o u n n i v e l d e b i l i r r u bina indirecta de cordn de ms de 4,5 mg a 5 m g / d l requiere e x a n -
Fetal
Transfusin intrauterina fetal.
L a t r a n s f u s i n i n t r a u t e r i n a fetal
ha sido r e e m p l a z a d a por la transfusin fetal
intravascular directa
CAPTULO 58
( I V T l por funipuncin. Oirs tcnicas de transfusin fetal publicadas

incluyen la puncin venosa intraheplica. combinaciones de transfusiones intravaseulares con intrapcritoneales. e incluso transfusin inIracardaca como ltimo resorte* . La transfusin fetal intraperitoneal se realiz cuando las medidas espectrofotomtricas seriadas del
lquido amnitico se elevaban dentro de la zona II alta antes de las 30
semanas de la gestacin o dentro de la zona III antes de las 32 a 34 semanas de gestacin. Las transfusiones intrapcritoneales pueden ser
necesarias cuando el acceso intravascular es difcil, como en el embarazo precoz, cuando los vasos umbilicales son estrechos, o ms tarde, cuando el aumento del tamao fetal impide el acceso al cordn
umbilical. La tcnica intravascular ofrece evaluacin diagnstica precisa del estado fetal (vase Muestreo de sangre umbilical percutneo.
anterior) y es efectivo incluso en lelos hidrpicos por solventar el
problema de la absorcin errtica y con frecuencia pobre de glbulos
rojos de la cavidad peritoneal en estos fetos. Los mritos relativos de
la transfusin intravascular directa simple frente a la exanguinotransfusin intravascular se han cuestionado, pero el tiempo ms corto de
procedimiento con la I V T simple directa la ha hecho el procedimiento de eleccin en la mayora de los centros.
4
La primera muestra de sangre umbilical con transfusin debera realizarse cuando el feto est anmico, pero antes de que se desarrolle el hidrops. Las transfusiones se realizan con niveles de hematcrito del 25%
al 30% o menos. Generalmente, el hematcrito cae un 1% a 2% por da
en el feto hidrpico transfundido: la cada en el hematcrito es rpida en
fetos con enfermedad hemoltica grave, necesitando una segunda transfusin en 7 a 14 das; el intervalo entre las posteriores transfusiones es
generalmente de 21 a 28 das. Los niveles de hematcrito fetal pretranslusin muy bajos, los incrementos grandes rpidos en el nivel de hematcrito postransfusin y los aumentos en la presin venosa umbilical durante la IVT se asocian con muerte fetal postransfusin * .
85
Se usan los concentrados de hemates O-negativo frescos que son

antigenonegativos para cualquiera de los otros anticuerpos identificados, seronegatives para citomegalos irus o leucodepleeionados. irradiados, y compatibles frente a la sangre de la madre . Los fetos estn
en riesgo tanto para el citomcgalovirus postransfusin como para la
enfermedad injerto contra husped. La sangre que est lavada libre
del citrato anticoagulante y otros aditivos y que tiene mxima supervivencia in vivo es la recomendada. La acidosis debe evitarse para
que la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno no se reduzca debido a una desviacin en la curva de disociacin de la hemoglobina. La
sangre se prepara para aumentar el hematcrito fetal entre el 40% y el
45%. La sangre debera ser tan fresca como sea posible, calentada, y
empaquetada hasta un hematcrito del 70% al 85% en un volumen
calculado basndose en el volumen de sangre placentofetal estimado,
el hematcrito fetal y el hematcrito del donante.
87
Parto. La decisin de cundo expulsar al feto se basa en la edad

gesiacional. el peso y madurez pulmonar fetales, la respuesta fetal a
las transfusiones y la facilidad para realizar la transfusin combinada
con ecografa prenatal y los estudios Doppler. Las transfusiones se
administran hasta las 33 34 semanas, siendo el parto tan pronto como se alcance la madurez pulmonar mediante tratamiento esteroide
prenatal. Los fetos afectados menos gravemente pueden permitirse
llegar a trmino antes del parto.
Inmunomodulacin. Otros tratamientos utilizados en los embarazos sensibilizados por Rh incluyen IgG intravenosa, plasniafrcsis,
plasmafresis combinada con inmunoglobulina intravenosa, glucocorticoides. eritrocitos D-positivos orales con recubierta entrica e hidrocloruro de prometacina . Cada una de estas modalidades intenta
un tipo diferente de modulacin inmune o supresin para reducir la
respuesta de anticuerpos al antgeno. y pueden tener un papel adyuvante en el tratamiento de la isoinmunizaein grave ''.
88
Neonato
Los resultados de la monitorizacin prenatal y las intervenciones obsttricas durante el embarazo, junto con la historia de la evolucin de
671
embarazos previos, permite al equipo de neonatlogos anticipar las

necesidades del nio nacido con enfermedad hemoltica. bn nios
con enfermedad hemoltica grave, la anemia grave y el hidrops son
los problemas inmediatos amenazantes de la vida, y con frecuencia se
acompaan de asfixia perinatal. deficiencia de surfactante. hipoglucemia. acidosis y trombocitopenia. La prevencin de kernicterus y
neurotoxieidad debida a hiperbilirrubinemia no conjugada grave es el
siguiente problema preocupante. La fototerapia y las exanguinotransfusiones son las principales modalidades de tratamiento.
La resucitacin y estabilizacin de nios hidrpicos es con frecuencia difcil e implica la pronta intubacin y ventilacin con oxgeno con presin positiva. El drenaje de los derrames pleurales y ascitis puede ser necesario para facilitar el intercambio gaseoso. La
acidosis metablica y la hipoglucemia deberan corregirse. Puede
realizarse una exanguinotransfusin parcial utilizando concentrados
de hemates para mejorar los niveles de hemoglobina y la oxigenacin: una exanguinotransfusin a doble volumen se contempla solamente tras la estabilizacin inicial.
Los nios que han recibido mltiples transfusiones intrauterinas se
expulsan ms prximamente al trmino y con frecuencia requieren
menos fototerapia y menos exanguinotransfusiones en el perodo neonatal'"'". Sin embargo, algunos todava tienen anemia hemoltica significativa al nacer, necesitando una intervencin agresiva, y muchos
necesitan transfusiones simples adicionales para la anemia hiporregenerativa grave y prolongada secundaria a la supresin de la eritropoyesis fetar .
Exanguinotransfusin. La exanguinotransfusin retira los glbulos rojos sensibilizados, la bilirrubina y el anticuerpo materno libre
en el plasma: corrige la anemia, y. cuando se realiza un recambio doble de volumen sanguneo (calculado como 2 X 80 ml/kg). reemplaza el 90% del volumen de sangre del nio con glbulos rojos antigenonegativos que deberan tener una supervivencia normal in vivo.
Las indicaciones para las exanguinotransfusiones precoces, realizadas a las 9 h a 12 h del nacimiento, aunque debatidas, se han
mantenido esencialmente sin cambios durante los ltimos 40 aos,
con modificaciones mnimas. Los niveles de hemoglobina del cordn
< 110 g/litro. los niveles de bilirrubina del cordn > 5.5 mg/dl y los
niveles de bilirrubina rpidamente crecientes > 0.5 mg/dl/hr a pesar de
fototerapia son criterios habitualmente utilizados para las exanguinotransfusiones precoces > 0. Las exanguinotransfusiones "tardas" se
realizan cuando los niveles de bilirrubina srica amenazan con exceder los 20 mg/litro en los nios a trmino, nivel al cual el riesgo de
kernicterus es aproximadamente del 10%. Las exanguinotransfusiones
se realizan con niveles de bilirrubina ms bajos en nios prematuros,
particularmente en aqullos con hipoxemia. acidosis e hipotermia
(vase Tabla 58-2). Los valores de bilirrubina directa o conjugada no
se sustraen de los niveles de bilirrubina total cuando se consideran los
niveles para la exanguinotransfusin. a menos que la porcin con reaccin directa exceda el 50% de la bilirrubina total.
7
Un recambio a doble volumen debera eliminar ms del 50% de la

bilirrubina intravascular retirada. Sin embargo, la cantidad de bilirrubina es con frecuencia menor, reflejando el equilibrio con el compartimento unido al tejido. La utilizacin de la albmina previa a la exanguinotransfusin en un esfuerzo por movilizar bilirrubina tisular es
controvertido. El equilibrio de la bilirrubina extravasculare intravascular y la cada continuada de glbulos rojos sensibilizados y de nueva
formacin por los anticuerpos maternos persistentes provoca un rebote
de la bilirrubina tras la exanguinotransfusin inicial, necesitndose con
frecuencia exanguinotransfusiones repetidas en la enfermedad hemoltica grave. En nios con enfermedad hemoltica ABO. se ha demostrado que las exanguinotransfusiones a volumen sencillo son comparables
a las exanguinotransfusiones a doble volumen.
La sangre elegida para el recambio debera ser A B O compatible.
Rh negativa, negativa para el antgeno responsable de la enfermedad
hemoltica y cruzada contra la sangre de la madre. La sangre en citrato-fosfato-dextrosa irradiada se prepara como sangre total o sangre
total reconstituida (glbulos rojos suspendidos en solucin salina, al-
672
SECCIN V
Tabla 5 8 - 3
ERITROCITOS
Las
Normas para el tratamiento de la hiperbilirrubinemia basadas en la

edad gestacional y la salud relativa del recin nacido
complicaciones
exanguinotransfusin
potenciales
incluyen
de
la
hipocalcemia,
hiper- o h i p o g l u c e m i a . trombocitopenia. coaNivel de bilirrubina srica total, mg/dl

Causa no complicada
gulopata dilucional. neutropenia, coagulacin

intravascular
Causa complicada
diseminada,
trombosis
venosa
y / o arterial u m b i l i c a l , enterocolitis nccroiizanPeso
Fototerapia
Exanguino
transfusin
Fototerapia
Exanguino
transfusin
te e i n f e c c i n . A pesar de los a v a n c e s en el t r a -
c o n las e x a n g u i n o t r a n s f u s i o n e s s e m a n t i e n e n
t a m i e n t o d e los r e c i n n a c i d o s c r t i c a m e n t e e n f e r m o s , la m o r b i l i d a d y mortalidad asociadas
Prematuro
< 1.000 g
1.001-1.500 g
1.501-2.000 g
2.001-2.500 g
5-7
7-10
10-12
12-15
Variable
Varible
Variable
Variable
4-6
6-8
8-10
10-12
Variable
Variable
Variable
Variable
A (ormino
> 2.500 g
15-18
20-25
12-15
18-20
a l t a s , p a r t i c u l a r m e n t e e n los nios q u e son p r e maturos o enfermos o ambos.
El r i e s g o de
m u e r t e o secuelas serias p e r m a n e n t e s se ha e s l i m a d o q u e e s tan a l t o c o m o d e l 1 2 % e n los n i os e n f e r m o s , c o m p a r a d o c o n m e n o s d e l
FUENTE: De LP Halamek y DK Steyonsonl 10. con permiso
l'.
e n los n i o s sanos e n u n r e c i e n t e e s t u d i o " . E l

juicio
clnico
cuidadoso
es
necesario
para
e q u i l i b r a r e l r i e s g o p o t e n c i a l d e los e f e c t o s a d versos d e l a e x a n g u i n o t r a n s f u s i n c o n e l r i e s g o d e e n c e f a l o p a t a por

Ilumina o plasma) con un hematcrito del 4 0 % al 5 0 % calentada a
b i l i r r u b i n a e n los n i o s e n f e r m o s .
travs de un calentador de sangre c o n temperatura controlada en l1
n e a " . L o s nios h i p o x m i c o s o a c i d t i c o s d e b e r a n r e c i b i r sangre q u e

s e sepa q u e c a r e c e d e h e m o g l o b i n a S . D e b e n e v i t a r s e los a n t i c o a g u -
Fototerapia.
L a e x p o s i c i n d e la b i l i r r u b i n a a la l u z p r o v o c a una
i s o m e r i z a c i n e s t r u c t u r a l y c o n f i g u r a c i o n a l y u n a f o t o o x i d a c i n de la
l a n t e s a d i t i v o s a l a s o l u c i n , p e r o l a sangre d e b e r a estar t a n fresca
b i l i r r u b i n a a p r o d u c t o s m e n o s t x i c o s y m e n o s l i p o f c o s q u e son e x -
c o m o fuese posible ( m e n o s de 7 das) para m a x i m i / a r la superviven-
c r e t a d o s e f i c i e n t e m e n t e sin c o n j u g a c i n h e p t i c a . L a f o t o t e r a p i a e s e l
cia
in vivo
t r a t a m i e n t o p r i n c i p a l p a r a l a h i p e r b i l i r r u b i n e m i a n o c o n j u g a d a , sien-
d e los g l b u l o s r o j o s t r a n s f u n d i d o s .
L a s e x a n g u i n o t r a n s f u s i o n e s p u e d e n r e a l i z a r s e por e l m t o d o t r a dicional de sacar-meter con un n i c o acceso vascular, g e n e r a l m e n t e

la v e n a u m b i l i c a l , o por t c n i c a s i s o v o l u m i r i c a s q u e u t i l i z a n dos l u gares de a c c e s o p a r a la r e t i r a d a s i m u l t n e a de la sangre del n i o y la
administracin de nueva sangre'". Las alcuotas de 5 mi a 20 m i . con
un m x i m o de 5 m l / k g . se retiran o i n f u n d e n en el m t o d o discontin u o a u n a v e l o c i d a d q u e no e x c e d e los 5 m l / k g c a d a 3 m i n u t o s p a r a
e v i t a r las f l u c t u a c i o n e s r p i d a s e n l a p r e s i n a r t e r i a l , l o q u e s e a c o m -
do el objetivo la prevencin de la neurotoxicidad por bilirrubina.

Se ha o b s e r v a d o q u e la fototerapia intensiva reduce e f i c a z m e n t e los
niveles de b i l i r r u b i n a y d i s m i n u y e la necesidad de e x a n g u i n o t r a n s f u s i o nes por h i p e r b i l i r r u b i n e m i a e n l a e n f e r m e d a d h e m o l t i c a A B O y R h del
96
recin nacido ''*. Los primeros protocolos propusieron la institucin

p r e c o z d e l a f o t o t e r a p i a e n todos los nios c o n e n f e r m e d a d h e m o l t i c a .
p r o v o c a n d o e l t r a t a m i e n t o n o necesario, a u n q u e g e n e r a l m e n t e b e n i g n o ,
d e g r a n d e s c a n t i d a d e s d e nios c o n e n f e r m e d a d h e m o l t i c a leve c u y o s
n i v e l e s de b i l i r r u b i n a no se h a b r a n e l e v a d o a niveles no fisiolgicos i n -
p a a d e c a m b i o s e n l a p r e s i n i n t r a c r a n e a l . C u a n d o u n r e c a m b i o iso-
cluso sin t r a t a m i e n t o , La fototerapia intensiva y p r e c o z debera iniciar-
v o l u m t r i c o se est r e a l i z a n d o , los v o l m e n e s a r e l i r a r o r e i n f u n d i r no
se en nios con h e m o l i s i s de m o d e r a d a o grave o en nios con niveles de
d e b e r a n e x c e d e r los 2 m l / k g / m i n . L a d u r a c i n del i n t e r c a m b i o e s g e -
b i l i r r u b i n a q u e s e e l e v a n r p i d a m e n t e ( m s d e 0 . 5 m g / d l / h ) . L a fotote-
n e r a l m e n t e de I h a 2 h.
rapia est i n d i c a d a en niveles m s bajos para los nios p r e t e r m i t i 0 e n f e r m o s ( T a b l a 5 8 - 3 ) . L a e f i c a c i a d e l a f o t o t e r a p i a p u e d e estar i n f l u e n c i a d a p o r la l o n g i t u d de o n d a y la i r r a d i a c i n de la l u z . el rea de
Tabla 5 8 - 4
s u p e r f i c i e de p i e l expuesta y la d u r a c i n de la e x p o s i c i n .
Dosis de inmunoglobulina Rh
Otros tratamientos.
Indicacin
Terminacin de embarazo < 12 semanas
de gestacin
Aborto, prdida, embarazo ectpico
u otras complicaciones del embarazo
> 12 semanas de gestacin
Amniocentesis o biopsia vellosidad
corinica > 34 semanas de gestacin
Amniocentesis, biopsia vellosidad
corinica u otra manipulacin
durante el embarazo > 34 semanas
de gestacin
Complicacin obsttrica (p. e j , abruptio
de plcenla o placenta previa)
Preparto. 28 semanas de gestacin
Posparto
3
Translusin de sangre Rh-positiva

IV
Ruta de
administracin
reducidas y una menor necesidad de exanguinotransfusiones en nios

con enfermedad hemoltica
9 9 1 1 1
" . L a d i s m i n u c i n e n los n i v e l e s d e b i -
IM
IM. IV
50 pg
300 pg
l i r r u b i n a e n los nios tratados c o n I V I G s e a t r i b u y e a l a r e d u c c i n e n
IM
IV
IM
IV
300 ng*
300 pg
300 p g
120 u g '
a n l o g o s s i n t t i c o s del h e m o . M e d i a n t e l a i n h i b i c i n c o m p e t i t i v a d e
l a h e m o l i s i s , p r o b a b l e m e n t e s e c u n d a r i a a l b l o q u e o d e los r e c e p t o r e s
F e r e t i c u l o e n d o t c l i a l e s . E x i s t e u n c r e c i e n t e inters e n l a u t i l i z a c i n d e
la actividad de la h e m o oxigenasa. la e n z i m a limitante de velocidad

e n e l c a t a b o l i s m o del h e m o a l a b i l i v e r d i n a . tales a n l o g o s p u e d e n sup r i m i r la produccin de la bilirrubina. Se ha demostrado que la proloporfirina Sn. un ptenle inhibidor de la hemo oxigenasa. bloquea la
IM. IV
300
pg
e l e v a c i n p o s t n a t a l y los n i v e l e s p i c o de b i l i r r u b i n a en los r e c i n n a cidos a t r m i n o con e n f e r m e d a d h e m o l t i c a A B O " " . Ser necesaria
IM. IV
IM
IV
IM
RBC
18ug/ml
RBC
300 pg
300 pg'
120 ug'
20 pg/ml
ABREVIATURAS RBC, glbulo fojo; IM. intramuscular; IV. intravenosa

FUENTE: De EA Hartwell'' con permiso
' Para ser repetida a intervalos do 12 semanas hasta el pao
La misma dosis debera administrarse si ei procedimiento so repite > 21 das despus
de la primera dosis.
El niflo debens ser Rn positivo
* La dosis debera ajustarse para la hemorragia fetomaterna > 15 mi.
7
L o s estudios p r e l i m i n a r e s c o n i n m u n o g l o b u -
lina i n t r a v e n o s a a altas d o s i s h a n d e m o s t r a d o n i v e l e s d e b i l i r r u b i n a
Dosis
u n a m a y o r d o c u m e n t a c i n d e l a s e g u r i d a d y e f e c t i v i d a d d e estas m o d a l i d a d e s d e t r a t a m i e n t o antes d e q u e s e u t i l i c e n d e f o r m a e x t e n d i d a .
La eritropoyetina humana recombinante disminuye la necesidad de
t r a n s f u s i o n e s p o s n a t a l e s e n n i o s c o n a n e m i a h i p o r r c g e n e r a i i v a tar:
da de la e n f e r m e d a d hemoltica R h ' " .
PREVENCIN
La utilizacin de la I g R h ha disminuido drsticamente la incidencia de

e n f e r m e d a d h e m o l t i c a d e l f e t o y r e c i n n a c i d o . E l m e c a n i s m o por e l
CAPTULO 58
673
cual la IgRh previene la sensibilizacin al antgeno D no est explicado. Una de las teoras propuestas es que la anti-D administrada pasivamente se lija a los lugares del antgeno-D en los glbulos rojos Rh-positivos en la circulacin e interfiere con la respuesta inmune primaria
del husped frente al antgeno extrao. La IgRh tambin puede inhibir
la respuesta de las clulas B inducida por el antgeno mediante la estimulacin de un aumento en las clulas T supresoras. La administracin
posparto de IgRh a todas las mujeres Rh-negativas no sensibilizadas
que dieron a lu/ un nio Rh-positivo disminuye la incidencia de isoinmuni/acin Rh de un 12% a 13% a aproximadamente el 2%. Sin embargo, alrededor del 1,8% de las mujeres Rh-negativas se sensibilizan
aparentemente durante el embarazo por pequeas hemorragias transplaeentarias asintomticas. Mayor reduccin en la incidencia de la
isoinmunizacin Rh hasta el 0.1 % se ha alcanzado mediante la profilaxis con IgRh anteparto a las 28 a 30 semanas de gestacin , Aunque el
coste-beneficio de la profilaxis anteparto habitual se ha cuestionado, se
ha recomendado en Estados Unidos desde 1981 y fue recientemente introducida en el Reino Unido"". La dosis estndar en Estados Unidos.
300 ug de IgRh (1.500 UI). ofrece proteccin frente a una transfusin
fetomaterna de 15 mi de glbulos rojos Rh-positivos o 30 mi de sangre
total Rh-positiva. Las recomendaciones para la dosis profilctica habitual varan a lo ancho del mundo'"""*. La Tabla 58-4 indica la dosis recomendada de IgRh para la prevencin de la sensibilizacin en Estados
Unidos". El estudio con la prueba de Kleihauer-Betke se recomienda
como habitual en el perodo posparto y prenaialmente si las circunstancias clnicas sugieren la posibilidad de hemorragia fetomaterna excesiva, para determinar si estn indicadas dosis adicionales de IgRh. Se
estima que el fracaso en el cumplimiento de las actuales recomendaciones es responsable de casi el 40% de los casos recientes de isoinmunizacin R h " A pesar de la profilaxis Rh apropiada, alrededor del
0.1% de las mujeres Rh-negativas pueden sensibilizarse previamente a
la semana 28 de gestacin.
53
extrema secundaria a enfermedad hemoltica aloinmune ha desaparecido prcticamente en Estados Unidos y Canad, pero todava se observa en pases con recursos ms limitados .
109
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9.
PRONSTICO
En Manitoba. Canad, la mortalidad perinalal por enfermedad hemoltica descendi desde 100 por ao en los aos 40 en una poblacin de I
milln a 1 cada 3 aos en la mitad de los aos 90". Similares reducciones se han descrito en Estados Unidos y Reino Unido. Es casi seguro
que la inmunoprofilaxis Rh desempe un papel crtico en la disminucin de la mortalidad perinatal debido a la enfermedad hemoltica Rh.
Los cambios en la disiribucin en el orden de nacimiento y las mejoras
en la calidad del cuidado perinatal tambin han sido factores importantes"". Antes del desarrollo de las medidas de tratamienlo en los aos 40.
casi la mitad de todos los recin nacidos con enfermedad hemoltica Rh
moran o estaban gravemente incapacitados. ndices de supervivencia
perinatal de ms del 90% se han alcanzado con las transfusiones intrauterinas en fetos no hidrpicos con enfermedad hemoltica Rh grave* .
4
F.l ndice de supervivencia para fetos hidrpicos es ms bajo, del

74%. a pesar de las transfusiones intrauterinas, pero todava destacable considerando que casi todos habran perecido en los aos 60.
La evolucin del desarrollo ncurolgico de los nios salvados por
la transfusin intrauterina ha sido generalmente excelente, estando
ms del 90*7 de los supervivientes libres de incapacidad'"""". La asfixia perinatal y el nivel de hemoglobina del cordn ms bajo al nacer
se han asociado con un riesgo aumentado de alteraciones neurolgicas. La alteracin neurolgica debida a hipcrbilirrubinemia indirecta
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La anti-IgRh monoclonal. actualmente en esludios en fase I" ,

puede en el futuro reemplazar la IgRh policlonal derivada del plasma
humano de donantes voluntarios inmunizados.
La profilaxis similar a la IgRh no existe todava para la aloinmunizacin a antgenos diferentes al D. La transfusin de sangre compatible no slo con el antgeno D sino tambin con Kell y otros antgenos Rh se ha sugerido para mujeres posmenopusicas para prevenir
la aloinmunizacin'.
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Anemia por prdida masiva de sangre

Robert S. Hillman y Chaim Hershko
Las manifestaciones clnicas de la prdida aguda del volumen

sanguneo refleja los ajustes en el gasto cardaco y el tono vascular que ayudan a prevenir el colapso circulatorio y a mantener el aporte de oxgeno a los rganos vitales. El primer paso en el tratamiento de un paciente con hemorragia aguda es
mantener un volumen sanguneo adecuado y prevenir el
shock. Esto puede conseguirse mediante la infusin intravenosa de soluciones cristaloides o. cuando est disponible, sangre
completa. Cuando la prdida de sangre es relativamente lenta
y el volumen sanguneo total se mantiene por medios naturales o artificiales, la anemia se convierte en un problema. La
importancia de este problema depende de una serie de variables, incluyendo el estado general del paciente, la naturaleza
de las enfermedades concurrentes, la capacidad del sistema
cardiovascular para compensar y las caractersticas de flujo
de las rutas vasculares vitales. La decisin de transfusin de
sangre no se basa en un nivel especfico de hemoglobina, sino
ms bien en una evaluacin global del individuo anmico. La
enfermedad pulmonar o cardaca preexistente, la edad avanzada, la hipertensin, una historia de tabaquismo intenso, o la
utilizacin de antagonistas betaadrenrgicos pueden indicar
riesgo aumentado de morbilidad v justificar un abordaje ms
liberal que la transfusin de sangre. Una vez que ha cesado la
hemorragia, la recuperacin de la masa de glbulos rojos hasta la normalidad se cumple generalmente de forma gradual
mediante la produccin aumentada de glbulos rojos.
Una hemorragia de grandes proporciones reprsenla una doble amena/a para la homeoslasis del organismo. Primero, la prdida aguda
grave de sangre puede disminuir el volumen de sangre hasta un punto de colapso cardiovascular, shock irreversible y muerte. En esta situacin, la prdida de glbulos rojos circulantes es mucho menos importante que la deplecin sbita del volumen de sangre. Segundo,
cuando la prdida de sangre es ms gradual, la masa de glbulos rojos circulantes puede estar tan deplecionada que altere la liberacin
de oxgeno a los rganos vitales. La respuesta a estas amenazas implica un nmero de mecanismos fisiolgicos, incluyendo ajustes en la
dinmica cardiovascular, volumen de sangre, produccin de glbulos
rojos y transporte de oxgeno por los eritrocitos .
1
PRDIDA Y REPOSICIN DE VOLUMEN

MANIFESTACIONES CLNICAS
Las manifestaciones clnicas de la prdida aguda de volumen sanguneo reflejan ajustes en el gasto cardaco y en el tono vascular que
ayudan a prevenir el colapso circulatorio y a mantener el aporte de
oxgeno a los rganos vitales. Como se describe en la Tabla 59-1. una
persona normal puede perder rpidamente hasta el 20% del volumen
sanguneo sin signos o sntomas de anemia o colapso cardiovascular.
Si la hemorragia excede el 20%. los signos de distrs cardiovascular
aparecen. Al principio, esto se limita a taquicardia con el ejercicio e
hipotensin postural. Cuando la prdida de sangre excede del 30% al
40% del volumen de sangre, se produce una reduccin en el gasto
cardaco y se observa un comienzo gradual de shock: el paciente se

queda inmvil y muestra hambre de aire, un pulso filiforme, rpido,
y piel fra, hmeda. A menos que se evite ms hemorragia y se comience un tratamiento eficaz, sobrevienen el dao orgnico y la
muerte. Una prdida muy rpida de sangre que excede el 50% del volumen de sangre del paciente acarrea un ndice de mortalidad alto a
menos que se inicie el tratamiento de reposicin de volumen inmediato. Con hemorragia aguda, la hemoglobina o hemalcrito no reflejarn la cantidad de la prdida de sangre.
Con prdida de sangre ms gradual, puede que la restauracin suficiente de volumen de plasma permita prdidas incluso mayores de
volmenes de sangre sin el inicio del shock. Sin embargo, a menos
que el mdico intervenga con el tratamiento susiilulivo de volumen,
la expansin del volumen plasmtico es un proceso relativamente lento. A continuacin de la prdida brusca del 20% del volumen total, se
requieren de 20 h a 60 h para restaurar un volumen de sangre normal
mediante el reemplazo de plasma endgeno . En seres humanos,
eslo se consigue bien mediante la movilizacin de fluidos que contienen albmina desde las localizaciones exiracelulares". Por esta razn,
el hematcrito cae gradualmente durante un perodo de 2 a 3 das tras
una hemorragia nica, brusca (Fig. 59-1). En ese tiempo, los individuos normales pueden producir suficiente albmina para tolerar prdidas crnicas de sangre de 1.000 mi o ms cada semana.
2117
TRATAMIENTO DE REPOSICIN
El primer paso en el tratamiento de un paciente con hemorragia aguda es mantener un volumen sanguneo adecuado y prevenir el shock.
Esto puede conseguirse por infusin intravenosa de soluciones cristaloides (electrlitos): soluciones coloides de protenas plasmticas,
albmina, o gel hidroxietilo; o. cuando esl disponible, sangre completa. La eleccin de la solucin depende del contexto clnico, incluyendo factores como la gravedad y velocidad de la hemorragia, la
edad y el estado cardiovascular del paciente y la duracin de la hipotensin. Con xhock hemorragia) de corta duracin, las prdidas son
principalmente del espacio intravascular. con pocos cambios en los
compartimentos de los lquidos extracelular e intracclular. En esta situacin, la infusin de una solucin cristaloide puede rpidamente
restaurar el volumen sanguneo y la circulacin. Con hipotensin ms
prolongada, el lquido extracelular se mueve lano al espacio intravascular como al intracclular. El ltimo refleja un fallo en la bomba
de sodio de membrana dependiente de ATPasa activa, con un aumento resultante en los niveles de sodio, cloruro y agua intracclular, y por
un incremento en el poiasio extracelular"'. Para resucitar adecuadamente a un paciente que sufre un shock hemorragia grave, deben administrarse grandes volmenes de soluciones cristaloides y coloides
rpidamente para replccionar los compartimentos de lquidos intravascular y extracelular y restaurar la circulacin hasta un punto en
donde pueda recuperarse el transporte de la membrana celular.
Basndose en este escenario, una solucin cristaloide (salino isotnico o lactato de Ringer) es la primera opcin en el tratamiento de
urgencia de un paciente agudamente sangrante ". Como las soluciones cristaloides se distribuyen rpidamente entre los compartimentos
intravascular y extravascular. necesitan infundirse un volumen de dos
a cuatro veces la prdida estimada de sangre. En pacientes con estado cardiovascular relativamente normal, esto restablecer rpidamente los parmetros hemodinmicos normales, incluyendo la presin ar1
6~
SECCIN V
6 7 8
ERITROCITOS
te m a y o r que el v o l u m e n infundido. y mantie-
Reaccin a la prdida aguda de sangre de gravedad creciente
Tabla 5 9 - 1
ne su e f e c t o hasta 24 h a 36 h. La s o l u c i n de
Volumen
gel d e p o l m e r o c o n t i e n e u n e s p e c t r o d e m o l -
perdido hasta
c u l a s c o n d i f e r e n t e s pesos m o l e c u l a r e s , los
% T B V mi'
m s p e q u e o s d e los c u a l e s son r p i d a m e n l e
Signos clnicos
10
500
20
1 000
Ninguno Raramente observados, sincope vasovagal en donantes de banco

d e sangre'.
Con el paciente en reposo todavia es imposible detectar prdida de volumen
La taquicardia es Irecuente con el ejercicio, y una cada ligera postural
en la presin sangunea p u e d e ser evidente .
23
e x c r e t a d o s e n l a o r i n a , m i e n t r a s q u e las m o l culas ms grandes requieren degradacin m o lecular. La vida m e d i a del gel de hidroxietil es
de 17 das, y pueden detectarse trazas del m a terial en la circulacin durante muchos m e 1
30
40
50
1.500
Las venas del cuello estn planas en supino. Hipotensin postural y taquicardia
con el ejercicio generalmente presentes, pero la presin sangunea
en reposo, supina, y el pulso, todavia pueden ser normales.
2.000
La presin venosa central, el gasto cardiaco y la presin sangunea arterial

estn por debaio de lo normal incluso cuando el paciente est en supino
y en reposo'". El paciente muestra generalmente hambre de aire, un pulso
lililorme. rpido y piel fra, hmeda
u t i l i z a n f r e c u e n t e m e n t e e n c i r u g a c u a n d o los
p a c i e n t e s se s o m e t e n a p r o c e d i m i e n t o s c a r d a cos p r o g r a m a d o s y c o m o r e e m p l a z o de v o l u men en tratamiento de afresis. Las reacciones
a g u d a s a l g e l d e p o l m e r o son i n f r e c u e n t e s , y
los v o l m e n e s de 2 I a 3 I de g e l de h i d r o x i e t i l
a l 69c p u e d e n a d m i n i s t r a r s e c o n slo u n m n i -
Shock grave, muerte
2 500
ses ' . L a s s o l u c i o n e s d e g e l d e h i d r o x i e t i l s e
m o i m p a c t o sobre l a f u n c i n p l a q u e t a r i a y l a
' TBV volumen de sangre total
' Para una persona normai U 70 kg con un volumen Oe sangre total de 5.000 mi
c o a g u l a c i n . Para la situacin de u r g e n c i a , es
un expansor coloide
fiable,
adecuadamente
d i s p o n i b l e y es r e l a t i v a m e n t e b a r a t o .
D e b e r a d e s a c o n s e j a r s e c o n f i a r e n l a sangre c o m p l e t a o e n c o n tcrial m e d i a , el gasto c a r d a c o , la resistencia vascular sistmicu y el
c o n s u m o d e o x g e n o tisular. C u a n d o g r a n d e s v o l m e n e s d e c r i s t a l o i de se a d m i n i s t r a n a personas m a y o r e s , o a p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d
cardaca, existe un riesgo de sobrecarga de lquidos y e d e m a p u l m o nar. S i n e m b a r g o , t o d a v a se est c u e s t i o n a n d o si las s o l u c i o n e s c o l o i des son a l g o m e j o r e s q u e las s o l u c i o n e s c r i s t a l o i d e s e n e l s o p o r t e del
v o l u m e n s a n g u n e o " . E n estados p a t o l g i c o s , c o m o e l s n d r o m e d e
distrs r e s p i r a t o r i o , la i n t e g r i d a d de la m e m b r a n a c a p i l a r est a l t e r a d a ,
provocando una p e r m e a b i l i d a d a u m e n t a d a de lquidos con escape de
a l b m i n a d e n t r o del e s p a c i o intersticial p u l m o n a r . C o n s e c u e n t e m e n t e ,
e n estos p a c i e n t e s l a a d m i n i s t r a c i n d e l q u i d o s c o l o i d a l e s p u e d e p r o -
centrados de hemates ms plasma fresco congelado para el tratam i e n t o d e u r g e n c i a d e l a p r d i d a a g u d a d e s a n g r e . S u u t i l i z a c i n requerira que grandes cantidades de
sangre c o m p l e t a d e l t i p o O
R h - n e g a t i v o o sangre de t i p o especfico estuviesen constantemente

d i s p o n i b l e s . S i los p r o c e d i m i e n t o s d e t i p a j e y p r u e b a c r u z a d a son n e c e s a r i o s antes de la t r a n s f u s i n , se i n t r o d u c e un r e t r a s o i n n e c e s a r i o y
posiblemente peligroso en el tratamiento. A d e m s , no siempre puede
confiarse en la sangre completa para producir una expansin adecuad a d e v o l u m e n . U n a r e a c c i n a las sustancias a l e r g n i e a s e n e l p l a s m a o a las c l u l a s e n l a s a n g r e c o m p l e t a p u e d e i n t e r f e r i r c o n l a e x pansin de v o l u m e n e incluso producir contraccin del
volumen
1 2
vocar el desarrollo de un edema pulmonar .
1 5
p l a s m t i c o . Por tanto, la transfusin de sangre c o m p l e t a o de c o n -
C u a n d o e l v o l u m e n d e sangre p e r d i d o e s m u y g r a n d e , p u e d e ser
c e n t r a d o s d e h e m a t e s d e b e r a reservarse para e l t r a t a m i e n t o e s p e c f i -
n e c e s a r i o t r a t a r c o n u n a s o l u c i n c o l o i d a l , c o m o a l b m i n a a l 59c o
co de una masa baja de glbulos rojos cuando la h i p o x i a tisular es una
g e l d e h i d r o x i e t i l " . T a n t o l a a l b m i n a a l 59c e n s a l i n o i s o t n i c o c o -
amenaza potencial.
mo un producto comparable, la "fraccin proteica purificada", prop o r c i o n a n e x p a n s i n v o l u m e n - p o r - v o l u m e n e n los p a c i e n t e s h i p o v o lmicos.
No
se
ha
encontrado
ningn
producto
que
transmita
h e p a t i t i s B . h e p a t i t i s C o V I H . U n a i n f u s i n d e u n a s o l u c i n a l 69c
PRDIDA Y REEMPLAZO DE GLBULOS ROJOS
de gel de h i d r o x i e t i l produce una expansin de v o l u m e n l i g e r a m e n -
MANIFESTACIONES CLNICAS
Hematcrito
basal
C o n h e m o r r a g i a p r e c i p i t a d a los e f e c t o s i n m e d i a t o s d e l a d e p l e c i n d e
v o l u m e n son m s i m p o r t a n t e s q u e l a p r d i d a d e g l b u l o s r o j o s c i r c u lantes. S l o c u a n d o la prdida de sangre es relativamente lenta y el
v o l u m e n sanguneo total se m a n t i e n e por medios naturales o a r t i f i ciales la a n e m i a se convierte en un p r o b l e m a . La calidad del problem a d e p e n d e d e una serie d e v a r i a b l e s , i n c l u y e n d o e l e s t a d o g e n e r a l fsico d e l p a c i e n t e , l a n a t u r a l e z a d e las e n f e r m e d a d e s c o n c u r r e n t e s , l a
c a p a c i d a d d e l s i s t e m a c a r d i o v a s c u l a r para c o m p e n s a r y las c a r a c t e r s t i c a s d e l t l u j o d e las r u l a s vasculares v i t a l e s ' .
M i e n t r a s q u e e l c a m b i o e n e l h e m a t c r i t o tras l a h e m o r r a g i a e s
relativamente lento, puede haber un incremento rpido en el nmero
de l e u c o c i t o s y p l a q u e t a s c i r c u a n l e s d u r a n t e el e p i s o d i o de s a n g r a d o .
El recuento de leucocitos puede elevarse a niveles de entre 1 0 . 0 0 0 / u l
y 3 0 . 0 0 0 / u l ( l ( ) y 30 X l O ' / l i t r o l en unas pocas horas c o m o r e s u l t a d o
de una d e s v i a c i n de los leucocitos m a r g i n a d o s en la c i r c u l a c i n y una
Cada
predecible
l i b e r a c i n d e g l b u l o s b l a n c o s desde l a m d u l a . E l r e c u e n t o d e p l a q u e tas p u e d e e l e v a r s e a niveles q u e a l c a n z a n 1.OOO.OOO/ul ( 1 . 0 0 0 X 1071-
Horas tras la flebotoma
t r o ) . E n l a h e m o r r a g i a g r a v e a c o m p a a d a p o r .shock c h i p o x i a tisular.
los e l e m e n t o s i n m a d u r o s ( m e t a t n i e l o c i t o s . m i e l o c i t o s y g l b u l o s r o -
Figura 59-1. Tras una prdida brusca de sangre completa, la cada en el hematcrito
es un proceso gradual que depende del ndice de movilizacin de la albmina de las
localizaciones extravasculares'. La expansin completa del volumen de sangre y el
valor ms bajo del hematcrito pueden no apreciarse hasta las 72 h.
j o s nucleados) pueden entrar en la circulacin.

C o m o no hay reserva adecuada de glbulos rojos m a d u r o s para
r e e m p l a z a r la masa perdida de glbulos rojos, el aporte de o x g e n o a
CAPTULO 59
A N E M I A P O R PRDIDA MASIVA D E SANGRE
679
los tejidos se mantiene inieialmente por una desviacin en la cuna de

disociacin del oxgeno de la hemoglobina y por ajustes en la dinmica cardiovascular. Con la prdida brusca del volumen sanguneo se
produce una constriccin artcriolar refleja en las reas insensibles al
oxgeno tales como la piel y los rones, y una disminucin en la resistencia vascular en rganos sensibles donde la liberacin de oxgeno es esencial. A nivel tisular. ios cambios en el pH provocan una desviacin de la curva de disociacin de oxgeno hacia la derecha, el
efecto Bohr. y una mayor liberacin de oxgeno. Durante las siguientes horas y das, los niveles de 2.3-difosfoglicerato (2.3-BPG) de los
glbulos rojos aumentan para sostener la desviacin en la curva.
Aunque este mecanismo puede ser de importancia en anemias crnicas"', su efectividad como mecanismo compensatorio inmediatamente despus de una hemorragia est por definir. Los niveles plasmticos de eritropoyetina tambin aumentan de acuerdo con la gravedad
de la anemia: una cada lineal en la hemoglobina se acompaa por
una elevacin logartmica en la eritropoyetina plasmtica' . Esta hormona es responsable del posterior incremento en la produccin de
glbulos rojos por parte de la mdula critroide (vase el Cap. 29).
7
RESPUESTA ERITROPOYTICA
El reemplazo de la masa de glbulos rojos mediante la produccin

aumentada de glbulos rojos es un proceso gradual. En respuesta a la
estimulacin de eritropoyetina. las clulas medulares progenituras
deben primero proliferar y luego madurar durante un perodo de 2 a 5
das antes de su liberacin a la circulacin como glbulos rojos adultos. Hay. por tanlo. un lapso considerable de tiempo antes de que la
produccin de glbulos rojos pueda aumentar apreciablementc la masa de glbulos rojos.
La eritropoyetina tiene un efecto especfico sobre las clulas progenitores, y un flujo creciente de eritropoyetina inicia la proliferacin
y maduracin de los critroblastos precoces. La respuesta de la mdula critroide puede reconocerse tan pronto como en el segundo da mediante el examen de un aspirado medular. Una oleada en la eritropoyetina tambin parece causar la liberacin prematura de retieulocitos
medulares a la circulacin'" ". El ltimo acontecimiento puede detectarse a las 6 h a 12 h del comienzo de una anemia hemorrgiea por
un incremento en los recuentos de retieulocitos ". Un nivel completo
de produccin medular estimada por el recuento absoluto de retieulocitos se da slo tras 8 a 10 das, momento en el cual la hiperplasia critroide de la mdula y el recuento absoluto de retieulocitos estn incrementados a un mismo nivel .
;
71
La gravedad de la anemia es importante para determinar el grado

de respuesta medular. Mientras la estructura medular est intacta y el
aporte de hierro a los precursores de glbulos rojos no sea limitante
de velocidad, el incremento observado en la produccin de glbulos
rojos reflejar general mente la gravedad de la anemia. Sin embargo,
el dao a los riones. la inflamacin o un estado hipometablico pueden interferir en la respuesta" Un individuo normal con un mecanismo de eritropoyetina intacto incrementar la produccin medular
por un factor de dos a tres veces la normal cuando el hemalerito caiga por debajo del 30%. Con anemia progresivamente ms grave, los
niveles de eritropoyetina plasmtica se elevan incluso ms. y la produccin medular puede aumentar los niveles de tres a cinco veces lo
normal si el aporte de hierro es suficiente .
7
71
En la mayora de los individuos en los que la estructura medular

y los mecanismos de respuesta a la eritropoyetina son normales, la
cantidad de hierro disponible para la mdula critroide es el determinante principal del nivel de produccin medular (Fig. 59-2) ' '. Con
anemia creciente, el nivel de respuesta medular refleja directamente
el nmero de depsitos de aporte de hierro disponibles y la velocidad
de liberacin de hierro desde estos compartimentos . Por ejemplo.
Iras una hemorragia gastrointestinal, un individuo normal es capaz de
liberar suficiente hierro como para soportar un nivel de produccin
medular de no ms de tres veces el normal, a pesar de anemia progresivamente grave. Esto refleja la velocidad mxima de movilizacin y
71 7
45
35
25
15
Hematcrito (porcentaje)
Figura 59-2. La velocidad de produccin de glbulos rojos tras hemorragia refleja tanto la gravedad de la anemia como la proporcin de liberacin del hierro desde vanas
fuentes. Con depleciones de la masa de glbulos roios del 20% o menos, la produccin medular aumentar de dos a tres veces la normal con independencia de la fuente de hierro. Sin embargo, con niveles ms bajos de hematcrito. la produccin refleja el tipo de apone de hierro. Un individuo normal que debe confiar en sus depsitos
de hemosiderina en el sistema monocito-macrolgico es incapaz de aumentar la produccin ms (circuios slidos, rea sombreada). Por el contrario, en pacientes con un
proceso hemoltico (puntos circulares) o con ms de una fuente de apone de hierro
(crculos abiertos), la produccin puede aumentar a niveles de cuatro a siete veces lo
normal cuando el hematcrito cae al 25%. Los pacientes con deficiencia de hierro fallan al mostrar un aumento de produccin medular a cualquier nivel de hematcrito
(tringulos).
liberacin de hierro de depsito desde el sistema monocito-macrofgico. Adems, si estos depsitos de hierro estn vacos, como se observa con frecuencia en la prdida crnica de sangre, la persona es incapaz de aumentar la produccin de glbulos rojos incluso a este
nivel, y la respuesta proliferativa de la mdula se ve gravemente restringida. Este efecto sobre la produccin medular es el signo ms precoz de la deficiencia absoluta de hierro. Antecede en semanas o meses la microcitosis e (tipocroma tpicas de la deficiencia de hierro de
larga evolucin. Por el contrario, cuando estn disponibles compartimentos adicionales de aporte de hierro, como en una persona que sangra internamente y que puede movilizar hierro de los glbulos rojos
degradados, la produccin medular puede alcanzar niveles de cuatro
a cinco veces lo normal. Cuando se destruyen grandes cantidades de
glbulos rojos en el sistema monocito-macrolgico. como en una
anemia hemollica. el hierro recuperado de la hemoglobina degradada es incluso ms rpidamente devuelto a la mdula eritroide para
permitir as que los niveles de produccin medular excedan cinco veces lo normal. Estas caractersticas de la produccin de la mdula deben reconocerse para predecir la velocidad de recuperacin del hematcrito del paciente y planear el tratamiento apropiado.
71
TRATAMIENTO
El primer objetivo de las transfusiones de glbulos rojos es la restauracin de la liberacin normal de oxgeno a los tejidos . Sin embar74
680
SECCIN V
ERITROCITOS
estado normal de coagulacin y un v o l u m e n sanguneo estable. C a d a

unidad contiene alrededor de 2 0 0 mi de glbulos rojos c o n un h e m a tcrito de alrededor del 7 0 % al 8 0 % . La infusin de una unidad debera elevar el h e m a t c r i t o del adulto de t a m a o m e d i o del 2% al .3%.
Los concentrados de hemates no proporcionan cantidades significativas de f a c t o r e s de c o a g u l a c i n o p l a q u e t a s .
P a r a el t r a t a m i e n t o t r a n s f u s i o n a l m a s i v o , la sangre c o m p l e t a o los
concentrados de hemates j u n t o con plasma fresco c o n g e l a d o y plaquetas son p r e f e r i b l e s a los c o n c e n t r a d o s de h e m a t e s solos. En situaciones de urgencia, pueden administrarse rpidamente grandes volm e n e s d e sangre u t i l i z a n d o catteres i n t r a v e n o s o s d e g r a n a p o r t e ,
mltiples lugares de infusin e infusin bajo presin. La velocidad de
i n f u s i n p u e d e a u m e n t a r s e an ms m e d i a n t e l a m e z c l a d e los g l b u los r o j o s c o n s a l i n o n o r m a l . C u a n d o s e t r a n s f u n d e n g r a n d e s v o l m e nes d e s a n g r e , son o b l i g a t o r i o s l a m o n i t o r i z a c i n h e m o d i n m i c a c u i 2
d a d o s a y las m e d i d a s f r e c u e n t e s d e l h e m a t c r i t o ' ' . L a h i p o t e r m i a

d u r a n t e l a I r a n s f u s i n m a s i v a d e sangre p u e d e e v i t a r s e m e d i a n t e e l ca-
10
12
Gasto cardaco, litros/min
Figura 59-3, Efecto de la concentracin de hemoglobina, saturacin de oxigeno y

gasto cardaco en la liberacin de oxgeno*'. El rea entre las dos lineas horizontales representa la liberacin normal de oxgeno. Con gravedad creciente de la anemia
(Hb = hemoglobina en g/dl) el gasto cardaco necesita aumentar proporcionalmente
para mantener la liberacin de oxgeno normal. El aumento de la saturacin de oxgeno (% Sa.) ofrecer tambin un grado limitado de compensacin, pero la principal
fuerza compensatoria es el gasto cardiaco. Contrariamente, el (alio para aumentar el
gasto cardaco en presencia de anemia grave conducir a la liberacin inadecuada
de oxigeno.
l e n t a m i e n t o d e l a sangre a 3 7 " C u t i l i z a n d o d i s p o s i t i v o s d e c a l e n t a m i e n t o d e sangre d e a l t o f l u j o . L a i n t o x i c a c i n por c i t r a i o p u e d e darse

c u a n d o se a d m i n i s t r a n c a n t i d a d e s m a s i v a s de s a n g r e : p u e d e p r e v e n i r se mediante la infusin de gluconato calcico ( C a p . 140). El impacto de
l a t r a n s f u s i n d e sangre h o m o l o g a e n l a s u p e r v i v e n c i a e n g e n e r a l y e n
pacientes quirrgicos en particular se ha demostrado elocuentemente
por u n e s t u d i o p r i n c i p a l d e s u p e r v i v e n c i a e n 1 9 5 8 c o n p a c i e n t e s q u i r r g i c o s q u e d e c l i n a r o n l a i r a n s f u s i n d e s a n g r e por r a z o n e s r e l i g i o sas"'. L a m o r t a l i d a d p o s t o p e r a t o r i a a los 3 0 d a s fue d e l 1.3% e n p a cientes con una h e m o g l o b i n a de 12 g/dl o superior, y d e l 3 3 . 3 $ en
pacientes con una h e m o g l o b i n a de menos de 6 g/dl. El ndice de pro-
g o . e l n i v e l d e h e m o g l o b i n a e s slo una d e las varias v a r i a b l e s q u e d e terminan la liberacin de oxgeno (Fig. 5 9 - 3 ) . La adicin de oxgeno
a los gases r e s p i r a t o r i o s i n h a l a d o s y un a u m e n t o en el g a s t o c a r d a c o
alcanzados mediante la optimizacin de la h e m o d i n m i c a cardiopulmonar con tratamiento con lquidos o intervencin farmacolgica
p u e d e n c o m p e n s a r la p r d i d a a g u d a de s a n g r e . Estas i n t e r v e n c i o n e s y
l a p o s t e r i o r e v a l u a c i n d e l a respuesta t e r a p u t i c a d e b e r a n p r e c e d e r
a la d e c i s i n de t r a n s f u n d i r sangre.
b a b i l i d a d ajustado para l a m o r t a l i d a d por e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r d e

acuerdo con l a h e m o g l o b i n a preoperatoria m o s t r slo u n a u m e n t o m o desto en los pacientes sin e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r con niveles de hem o g l o b i n a q u e d e s c e n d a n desde 12 g a 6 g / d l . p e r o a u m e n t a b a n 16-veces e n p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r d e f i n i d a p o r u n a
historia d e a n g i n a , i n f a r t o d e m i o c a r d i o , e n f e r m e d a d c a r d a c a c o n g e s tiva y e n f e r m e d a d vascular p e r i f r i c a . Este e s t u d i o ilustra la i m p o r t a n c i a de i d e n t i f i c a r a los pacientes con riesgo en los que la c a p a c i d a d para c o m p e n s a r la a n e m i a p o r a u m e n t o en el gasto c a r d a c o est l i m i t a d a ,
y en los q u e la c o r r e c c i n de la a n e m i a m e d i a n t e la t r a n s f u s i n de sang r e p u e d e salvar l a v i d a .
TRANSFUSIN DE SANGRE HOMOLOGA

El nivel de h e m o g l o b i n a al c u a l una transfusin de sangre est j u s t i f i c a -
E l r e c h a z o por p a r t e d e u n p a c i e n t e a r e c i b i r t r a n s f u s i n d e sangre
da es f l e x i b l e . La prctica t r a d i c i o n a l de transfundir sangre preoperato-
p o r causas r e l i g i o s a s p u e d e p r o v o c a r u n aparente c o n f l i c t o entre e l d e -
r i a m e n t e c u a n d o la c o n c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a es m e n o r de 10 g/dl
r e c h o de una p e r s o n a a no a c e p t a r un s e r v i c i o y los v a l o r e s p r o f e s i o -
0 el h e m a t c r i t o es m e n o r del 3091 no p u e d e sostenerse ms t i e m p o . Un
nales d e l m d i c o i m p l i c a d o e n s u t r a t a m i e n t o . E s til recordar, sin e m -
panel d e expertos del N I H h a propuesto u n " u m b r a l d e t r a n s f u s i n " d e
b a r g o , q u e si la p r d i d a q u i r r g i c a de sangre se l i m i t a a m e n o s de 5 0 0
m e n o s d e 7 . 0 m g / d l c o n r e c o m e n d a c i o n e s para c r i i e r i o s d e transfusin
m i . los n i v e l e s b a j o s d e h e m o g l o b i n a p u e d e n ser b i e n t o l e r a d o s " .
ms liberales e n pacientes c o n r i e s g o a u m e n t a d o d e s u f r i r d a o p o r ca1
A s i m i s m o , l a m i n i m i z a c i n d e las f l e b o t o m a s d i a g n s t i c a s p e r i o p e -
p a c i d a d d i s m i n u i d a de transporte de o x g e n o " . De h e c h o , en sujetos sa-
r a t o r i a s , e l uso e f e c t i v o d e h i e r r o y e l t r a t a m i e n t o c o n e r i t r o p o y e t i n a
nos en r e p o s o , las r e d u c c i o n e s i s o v o l u m t r i c a s de la c o n c e n t r a c i n de
c o m b i n a d o s para c o r r e g i r la a n e m i a p r e o p e r a t o r i a m e n t e , y la u t i l i z a -
h e m o g l o b i n a de la sangre a 5 . 0 g/dl no p r o d u c e n e v i d e n c i a de liberacin
c i n d e m t o d o s para r e c u p e r a r s a n g r e i n t r a o p e r a i o r i a m e n t e ( v a s e
i n a d e c u a d a de o x g e n o d e b i d o a la c o m p e n s a c i n e f e c t i v a por u n a d e s -
m s a d e l a n t e ) p u e d e n l i m i t a r s i g n i f i c a t i v a m e n t e los riesgos d e l a " c i -
viacin en la curva de disociacin de oxgeno de la hemoglobina, una
r u g a sin s a n g r e " ' . F i n a l m e n t e , s i u n p a c i e n t e insiste e n e v i t a r l a
d i s m i n u c i n en la resistencia vascular sistmica y a u m e n t o s en la f r e -
I r a n s f u s i n tras h a b e r s i d o i n f o r m a d o d e las posibles c o n s e c u e n c i a s d e
1 6
cuencia c a r d a c a y v o l u m e n de e y e c c i n .
tal r e c h a z o , c o m o e n e l caso d e a n e m i a g r a v e e n u n p a c i e n t e c o n e n -
S i n e m b a r g o , los pacientes que presentan p r d i d a a g u d a de sangre

no son personas sanas en reposo. Por eso. una decisin de iransfusin de
sangre no p u e d e basarse en n i n g n nivel e s p e c f i c o de h e m o g l o b i n a , s i n o e n una e v a l u a c i n m e t i c u l o s a del i n d i v i d u o a n m i c o . L a e n f e r m e d a d
f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r , un m d i c o no est o b l i g a d o a v i o l a r sus p r o pios valores p r o f e s i o n a l e s o m o r a l e s , y p u e d e n r e a l i z a r s e los t r m i t e s

para t r a n s f e r i r la r e s p o n s a b i l i d a d a o t r o m d i c o q u e est ms c m o d o
con la decisin del paciente"
c a r d a c a o p u l m o n a r preexistente. la e d a d a v a n z a d a , la h i p e r t e n s i n , una
historia de t a b a q u i s m o intenso o la u t i l i z a c i n de antagonistas betaadrenrgicos p u e d e n i n d i c a r riesgo a u m e n t a d o de m o r b i l i d a d y j u s t i f i c a r un
27
M A X I M I Z A R L A P R O D U C C I N D E G L B U L O S ROJOS
abordaje ms liberal para l a transfusin d e s a n g r e . D e f o r m a similar, e l
D e b e r a n r e a l i z a r s e iodos los e s f u e r z o s p a r a e v a l u a r l a a d e c u a c i n d e
a u m e n t o de t e m p e r a t u r a , f r e c u e n c i a c a r d a c a , a c t i v i d a d s i m p t i c a , o e s -
l a respuesta d e p r o d u c c i n d e l a m d u l a d e l p a c i e n t e e i n s t i t u i r e l t r a -
tado m e t a b l i c o p u e d e n alterar e l e q u i l i b r i o e n t r e l a l i b e r a c i n d e o x -
tamiento apropiado para m a x i m i z a r la produccin de glbulos rojos.
geno y el consumo de oxgeno, provocando una necesidad aumentada
E s t o i m p l i c a , p r i n c i p a l m e n t e , u n a e v a l u a c i n del a p o n e d e h i e r r o y l a
28
de transfusin .
u t i l i z a c i n de p r e p a r a d o s orales o p a r e n t c r a l e s de h i e r r o c u a n d o estn
L o s c o n c e n t r a d o s d e h e m a t e s son e l c o m p o n e n t e p r e f e r i d o p a r a
i n d i c a d o s . Bfl p a c i e n t e s s e l e c c i o n a d o s , p o r e j e m p l o , los i n d i v i d u o s
rcsiaurar la capacidad de transporte de o x g e n o en pacientes c o n un
c o n u n a respuesta a l t e r a d a d e e r i t r o p o y e t i n a d e b i d o a e n f e r m e d a d re-
CAPTULO 59
A N E M I A POR PRDIDA MASIVA D E S A N G R E
nal o i n f l a m a c i n c r n i c a l i a a n e m i a d e l a e n f e r m e d a d c r n i c a ) , e l
11.
12.
Los estudios de la velocidad de regeneracin de la h e m o g l o b i n a
13.
en p a c i e n t e s d e f i c i e n t e s en h i e r r o a los q u e se a d m i n i s t r a h i e r r o o r a l
o p a r e n t e r a l n o han m o s t r a d o n i n g u n a v e n t a j a s i g n i f i c a t i v a p a r a c u a l 6
14.
q u i e r f o r m a d e h i e r r o ' ' . L o s e s t u d i o s d e p r o d u c c i n m e d u l a r -'*

muestran un a u m e n t o m a y o r en la produccin de glbulos rojos in-
15.
m e d i a t a m e n t e despus d e las i n f u s i o n e s i n t r a v e n o s a s d e g r a n d e s c a n tidades de hierro dextrano que se observan con hierro o r a l . Sin e m b a r g o , esto se sostiene slo d u r a n t e 10 a 14 d a s ; la m a y o r p o r c i n del
16.
h i e r r o d e x t r a n o i n y e c t a d o s e h a c e d i s p o n i b l e p o r l a a c c i n d e los m a e r f a g o s e n una p r o p o r c i n n o s u p e r i o r q u e e l n i v e l d e h i e r r o absorbido con cuatro c o m p r i m i d o s de hierro oral que contienen 60 mg de
17.
18.
hierro e l e m e n t a l por d a cada uno. Por tanto, en el anlisis final u n a

nica fuente de hierro, si el hierro de depsito macrfagico es n o r m a l ,
19.
necesario p r o p o r c i o n a r varias fuentes de hierro a un t i e m p o . A s . la
20.
21.
c o m b i n a c i n d e u n s u p l e m e n t o o r a l d e h i e r r o y los d e p s i t o s m a c r o f g i c o s o p a r e n q u i m a t o s o s de h i e r r o p u e d e n m e j o r a r la l i b e r a c i n de
22.
h i e r r o y p e r m i t i r l a p r o d u c c i n m e d u l a r p a r a a u m e n t a r los n i v e l e s
23.
c u a t r o a c i n c o veces lo n o r m a l .
24.
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25.
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m a s a de g l b u l o s r o j o s a la n o r m a l i d a d se c o n s i g u e g e n e r a l m e n t e de
f o r m a g r a d u a l sin i n c o n v e n i e n c i a para e l p a c i e n t e . L o s intentos serios
de aumentar el apone de hierro mediante el tratamiento combinado
26.
deberan por tanto r e s e a r s e para aquellas situaciones donde es esenc i a l u n a respuesta m x i m a r p i d a , c o m o e n l a p r e p a r a c i n d e u n p a c i e n t e p a r a c i r u g a o en el t r a t a m i e n t o de la h e m o n a g i a c o n t i n u a , p r o l o n g a d a . L a t r a n s f u s i n d e s a n g r e d e b e r a r e s e r v a r s e para a q u e l l o s
casos e n los q u e los m e c a n i s m o s n o r m a l e s d e respuesta y e l s u p l e -
27.
28.
m e n t o d e h i e r r o son i n s u f i c i e n t e s para m a n t e n e r u n a m a s a d e g l b u los r o j o s a d e c u a d a o c u a n d o la g r a v e d a d de la s i t u a c i n d e m a n d a u n a
29.
respuesta i n m e d i a t a .
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6 0
Hiperesplenismo e hipoesplenismo
Allan J. Erslev
El bazo normal comparte con otros tejidos una serie de funciones, como la formacin, almacenamiento y destruccin de
clulas sanguneas y la produccin de anticuerpos, pero el bazo tiene una funcin nica, la de filtrar la sangre y retirar el
material anmalo o extrao. Desde un punto de vista evolutivo, esta ltima funcin no es vital, pero determina las consecuencias clnicas del hiper- o hipoesplenismo.
El hiperesplenismo se produce cuando el tamao del bazo
aumenta debido a componentes celulares o tisulares o por el
agrandamiento vascular. Esto aumenta su funcin de filtro, e
incluso, las clulas sanguneas normales experimentan un
trnsito retrasado y un secuestro temporal. El secuestro de
granulocitos y plaquetas causa neutropenia y trombocitopenia. pero estas clulas parecen tolerar su estancia prolongada
en el bazo. Eos glbulos rojos atrapados, por el contrario, se
destruyen generalmente, causando una anemia hemoltica.
I .1 esplenectoma se contempla si las citopenias hiperesplnicas son suficientemente graves como para demandar la intervencin o si el bazo agrandado causa dolor y malestar. Para
eliminar el trauma quirrgico y mantener algunas funciones
esplnicas, la destruccin parcial del bazo mediante embolizacin puede conseguirse mediante la infusin intraarterial
de partculas de gel.
El hipoesplenismo tiene lugar cuando la funcin esplnica
est reducida en ciertas enfermedades o eliminada por la esplenectoma. Puede ser bien tolerado, pero requiere prevencin o tratamiento vigoroso de todas las infecciones bacterianas sospechadas.
HIPERESPLENISMO
HISTORIA Y DEFINICIN
El tamao y funcin del bazo han intrigado a mdicos y filsofos
desde tiempos ancestrales'. Muchos poderes misteriosos se han
asignado al bazo, pero no fue hasta el cambio de siglo cuando se
relacion con la destruccin de glbulos rojos. En 1899. Chauffard
propuso que la actividad esplnica aumentada causa hemolisis .
Esta propuesta proporcion un empuje a la esplenectoma teraputica, la cual se llev a cabo por primera vez en 1910 por Sutherland
y Burghard' en un paciente con esferocitosis hereditaria, y luego en
1916 por Kaznelson* en un paciente con prpura trombocitopnica
idioptica. Desde entonces, se han identificado funciones normales
y anormales del bazo que se han asignado a dos mecanismos bsicos: filtracin y vigilancia macrofgica de la sangre en la pulpa roja y sntesis de anticuerpos en la pulpa blanca (vase el Cap. 5).
2
El bazo normal es un importante componente del sistema mononuclear fagoctico. y participa en el procesamiento del antgeno y en la
sntesis de anticuerpos. Existe controversia sobre si el bazo es el principal productor de autoanticuerpos dirigidos contra las clulas circulantes de la sangre, pero el apoyo firme de esta proposicin existe slo para los anticuerpos antiplaquetas''. La principal misin del bazo,
sin embargo, es servir como filtro, reteniendo las clulas sanguneas
defectuosas y las partculas extraas en un lecho de clulas fagocticas . Esto se consigue teniendo parte del aporte esplnico sanguneo
(alrededor del 5% al 10%) dividido en la pulpa roja, donde fluye filtrado a travs de una malla no endotclizada sembrada de macrfagos". La sangre regresa entonces a la circulacin a travs de estrechas hendiduras, que miden de 1 a 3 mieras, en el endotelio de los
senos venosos. La mayora del aporte sanguneo es rpidamente canalizado a travs de vasos normales endotelizados. que unen las arteriolas con los senos venosos, y no es filtrado ni modificado' . En muchos animales, como el perro o el caballo, la pulpa roja sirve como
reservorio de glbulos rojos, y la contraccin esplnica puede proporcionar el volumen de glbulos rojos con un refuerzo funcionalmente importante". En los seres humanos, sin embargo, la cpsula
esplnica se contrae poco y los glbulos rojos no se almacenan en
ningn grado significativo en el bazo . Por otro lado, una gran fraccin del compartimento de neutrfilos circulantes est marginada en
el bazo . y alrededor de un tercio de las plaquetas estn secuestradas
temporalmente en este rgano".
10
El trnsito lento de sangre a travs de la pulpa roja permite a los

macrfagos reconocer y destruir a las clulas y microorganismos recubiertos por anticuerpos o complemento y a las clulas escasamente
deformables o partculas retenidas mecnicamente por las estrechas
hendiduras de salida en los senos venosos (vase el Cap. 5).
Esta apropiada filtracin y eliminacin de las clulas defectuosas
y viejas se vuelve excesiva y daina en pacientes con alteraciones hereditarias de las membranas de los glbulos rojos o con clulas sanguneas recubiertas por anticuerpos. Estas clulas pueden estar funcionalmcntc intactas pero, como son retenidas y destruidas en el
bazo, pueden originar citopenias sintomticas. El bazo se vuelve moderadamente grande debido a la hipertrofia por exceso de trabajo y
puede, adems de la eliminacin de las clulas anmalas, secuestrar
y destruir clulas sanguneas normales.
La esplenomegalia debida a una variedad de causas aumenta generalmente la proporcin de sangre canalizada a travs de la pulpa roja, causando secuestro hiperesplnico inapropiado tanto de clulas
sanguneas normales como anormales" . Las causas de tal esplenomegalia son muchas y variadas (Tabla 60-1). con unas pocas enfermedades asociadas con agrandamiento esplnico masivo (Tabla 60-2).
Sin embargo, el aumento en el tamao del lecho de filtracin es ms
pronunciado cuando la esplenomegalia est causada por congestin
(como en la hipertensin portal) que cuando est causada por infiltracin celular (como en leucemias, talasemias o amiloidosis). No obstante, incluso trastornos infillrativos como la enfermedad de Gaucher
y la mielofibrosis pueden asociarse con secuestro hiperesplnico grave de clulas normales.
1
El hiperesplenismo se da cuando estas funciones estn aumentadas apropiadamente (como en la esferocitosis hereditaria o la prpura
irombocitopnica idioptica) o aumentadas inapropiadamenle (como
en la hipertensin portal) . Como enunci Damcshek". el hiperesplenismo se asocia generalmente con csplenomegalia. causa citopenias
con hiperplasia medular compensatoria y se corrige la mayora de veces mediante la esplenectoma.
5
Las plaquetas son especialmente propensas a ser secuestradas por

un bazo agrandado, y hasta el 90% del nmero total de plaquetas en
sangre pueden encontrarse all". Sin embargo, tanto los glbulos
= o3
684
SECCIN V
Tabla 60-1
Clasificacin y c a u s a s m s frecuentes de
esplenomegalia con hiperesplenismo
Esplenomegalia con
hiperesplenismo apropiado
Anemias hemolticas hereditarias
Esferocitosis Hereditaria
Eliptocitosis hereditaria
Talasemia
Anemia de clulas falciformes (nios)
Citopenias autoinmunes
Trombocitopenia idioptica
Neutropenia esencial
Anemia hemolitica adquirida
Infecciones e inflamaciones
Mononucleosis infecciosa
Endocarditis bacteriana subaguda
Tuberculosis miliar
Artritis reumatoide (sndrome de Felty)
Lupus eritematoso
Sarcoidosis
Brucelosis
Leishmaniasis
Esquistosomiasis
Malaria
Esplenomegalia con
hiperesplenismo inapropiado
Congestin (sndrome de Band)
Cirrosis del hgado
Trombosis de vena porta
Obstruccin de vena esplnica
Sndrome de Budd-Chiari
Fracaso cardaco congestivo
Enfermedad infiltrativa
Leucemias, agudas y crnicas
Lmfomas
Policitemia vera
Metaplasia mieloide
agnognica
Enfermedad de Niemann-Pick
Enlermedad por depsito
de glucgeno
Amiloidosis
ERITROCITOS
mente agrandado y doloroso debido al aumento brusco de almacenamiento y secuestro de glbulos rojos. Estas crisis hemolilicas y de secuestro siguen con frecuencia a infecciones y se caracterizan por un
agravamiento brusco de la anemia.
El tamao de un bazo grande es difcil de evaluar por palpacin
manual. Los pacientes ms jvenes y delgados con diafragmas bajos
pueden tener una punta de bazo palpable sin esplenomegalia . En general, sin embargo, un bazo palpable significa esplenomegalia y se
mide por el nmero de centmetros que protruye por debajo del reborde costal. Tal agrandamiento puede verificarse y medirse ms adecuadamente por escner abdominal tras la inyeccin de partculas coloidales marcadas con tecnecio radioactivo o de glbulos rojos
daados por calor unidos a cromo radiactivo. Sin embargo, estas
pruebas han sido casi todas sustituidas por la utilizacin de la ecografa para la evaluacin del tamao esplnico. Los escneres TC y la
imagen por resonancia magntica se utilizan principalmente para proporcionar informacin estructural para identificar quistes, tumores
infartos .
22
25
blancos como las plaquetas secuestradas sobreviven casi normalmente en el bazo, y pueden estar disponibles, aunque con lentitud, cuando se necesiten para combatir infecciones o dao vascular '". Los
glbulos rojos, por el contrario, son metablicamente menos autosuficicntes y pueden ser destruidos prematuramente en la pulpa roja .
Se ha propuesto que la anemia en los pacientes con esplenomegalia se debe en parte a la dilucin de glbulos rojos en un volumen
plasmtico expandido''. Sin embargo, parece que esta expansin,
medida mediante albmina o fibringeno radiomarcados. se debe
ms a un aumento en el compartimento esplnico de protenas que a
un aumento en el volumen plasmtico circulante ".
Kl flujo sanguneo aumentado desde un bazo agrandado tiende a
sobrecargar la vasculalura esplcnica y a aumentar la presin portal.
Esto inicia un ciclo vicioso, con hipertensin portal que causa esplenomegalia. la cual a su vez aumenta la presin portal. En algunos casos, la esplenectoma ha aliviado algunos de los problemas de la hipertensin portal '.
141
ls
La citopenia asociada con esplenomegalia y la hiperplasia del elemento celular correspondiente en la medula constituyen la trada caracterstica del hiperesplenismo. La morfologa celular es generalmente normal, aunque unos pocos esferocilos pueden estar presentes
debido al condicionamiento metablico de los glbulos rojos durante
el trnsito lento a travs de la pulpa roja . Un aumento compensatorio en la produccin de glbulos rojos suele ser evidente por un incremento en el recuento de retieulocitos. Sin embargo, como el bazo
secuestra preferentemente retieulocitos. la reticulocitosis puede no
ser tan prominente como de otro modo se esperara. La presencia de
incremento compensatorio en la produccin de granulocitos o plaquetas es ms difcil de identificar, y se han utilizado pruebas como
los estudios de movilizacin con epinefrina para distinguir secuestro
de produccin celular inefectiva. La epinefrina liberar neutrfilos y
plaquetas desde el bazo, pero como tambin liberar las clulas desde los compartimentos marginales, la prueba puede ser difcil de interpretar '.
24
TRATAMIENTO, C U R S O Y P R O N S T I C O
Un aumento de ligero a moderado del bazo es generalmente asintomlico y se encuentra por primera vez durante una exploracin habitual del abdomen. Incluso la esplenomegalia masiva puede ser bien
tolerada, pero los pacientes pueden quejarse de malestar abdominal,
saciedad precoz y problemas para dormir de un lado o del otro. El dolor similar al pleurtico en el cuadrante superior izquierdo con o sin
roce puede acompaar al infarto esplnico. En nios con anemia de
clulas falciformes o malaria y en adultos con alteraciones de los glbulos rojos tales como esferocitosis. el bazo puede volverse aguda-
Tabla 6 0 - 2
Causas de esplenomegalia masiva*
Leucemia mieloide crnica

Mielofibrosis idioptica y secundaria
Linfoma maligno
Leucemia de clulas peludas
Enlermedad de Gaucher
Talasemia mayor
Leishmaniasis (kala azar)

Malaria
Ei bazo se extiende en uno o amos cuadrantes inferiores del abdomen
Esplenectoma total
La esplenectoma total est indicada como procedimiento de urgencia
tras el traumatismo abdominal y la ruptura parcial del bazo. Est tambin indicada cuando el tamao del bazo o los infartos causan dolor o
malestar abdominal superior izquierdo sostenido. La esplenectoma
tambin se considera cuando existe secuestro esplnico patolgico de
Tabla 6 0 - 3
Hipoesplenismo
Nios normales
Asplenia congenita
Viejos
Crisis de secuestro repetidas
Hemoglobinopatlas de clulas
faicilormes
Trombocitosis esencial
Malaria
Trombosis de la arteria
o vena esplnicas
Trastornos autoinmunes
Glomerulonelritis
Lupus eritematoso sistmico
Artritis reumatoide
Enlermedad injerto contra husped
Sarcoidosis
Trastornos gastrointestinales
Enfermedad celaca
Enteritis regional
Colitis ulcerosa
Dermatitis herpetiforme
Tumores y quistes
Amiloidosis
Irradiacin esplnica
Postesplenectomia
CAPTULO 60
HIPERESPLENISMO E HIPOESPLENISMO
clulas sanguneas circulantes que provocan citopenias potencialmente peligrosas (vase la Tabla 60-1). En tales circunstancias, la espleneetoma puede provocar una restauracin drstica de los recuentos sanguneos a niveles normales en semanas tras la ciruga.
La esferoeitosis hereditaria y la prpura trombocitopniea idioptica son las causas ms frecuentes con respuesta, pero otras citopenias congnitas o autoinmunes se tratan frecuentemente con esplenectoma. La anemia hemoltica de la talascmia mayor se agrava y se
complica generalmente por las citopenias hiperesplnicas. En estos
casos, la espienectoma puede mejorar la respuesta a la transfusin.
Los pacientes con anemia de clulas falcilbrmes pueden beneficiarse
si las crisis repetidas de secuestro y los dolores abdominales ocurren
antes de que la autocsplenectoma deje al ba/o inactivo". En las neutropenias autoinmunes y anemias hemolticas adquiridas, la espienectoma puede no slo retirar un lugar de secuestro inapropiado. sino tambin disminuir la produccin de autoanticuerpos.
4
11
Espienectoma parcial
51
52 54
51
57
616:
6 64
6566
1.a presencia de lesiones ocupantes de espacio tales como quistes

o tumores puede causar hipoesplenismo. Sin embargo, en muchos casos la hipertrofia compensadora del tejido normal residual previene
esta complicacin. El reemplazo esplnico por clulas ncoplsicas. como en linfomas y leucemias, no causa generalmente hipoesplenismo.
aunque el secuestro esplnico puede ser menor que el anticipado a la
vista de la extensin del agrandamiento esplnico. La irradiacin esplnica"' y la obstruccin vascular " tambin pueden conducir al hipoesplenismo funcional. Sin embargo, entre (odas estas posibilidades, la
anemia de clulas faleiformes y la espienectoma quirrgica son las
causas ms frecuentes de hipoesplenismo clnicamente significativo.
6
Aunque la presencia de un bazo agrandado generalmente sugiere

hiperesplenismo. el tamao del bazo no es un ndice fiable de la funcin esplnica. El reemplazo esplnico completo por quistes, tejidos
neoplsicos. o amiloide es un ejemplo de esplenomegalia hipoesplnica''". Adems, las crisis agudas de secuestro, que se observan ocasionalmente en pacientes con malaria" y trombocitemia esencial , y
regularmente en nios con hemoglobinopata de clulas faleiformes .
pueden atascar la pulpa roja celular con restos celulares y provocar un
secuestro hiperesplnico que es reemplazado temporal o permanentemente por hipoesplenismo.
71
La extirpacin quirrgica parcial del bazo' se realiza con frecuencia

con ligamiento de algunas de las arterias esplnicas'" o con la infusin intraarterial de partculas de gel de ltex ". Estos ltimos procedimientos provocan la induccin de grandes infartos esplnicos y una
reduccin en la masa esplnica activa. Estos procedimientos pueden
realizarse percutneamente o transvascularmente. pero los pacientes
tienen que ser observados de cerca durante das o semanas para detectar signos de ruptura intraabdominal de los infartos esplnicos.
Los resultados han sido prometedores, como lo testifican una serie de
largos seguimientos " .
1
47
El neonato normal " , as como los individuos ancianos" ''. puede

mostrar hallazgos sugestivos de funcin esplnica alterada. Estos incluyen cuerpos de Howell-Jolly ocasionales y picoteado crilrocitario
(vase "Aspectos de laboratorio"). Sin embargo, el significado clnico de este hipoesplenismo funcional se desconoce.
La asplenia congenita puede encontrarse en nios con silus inversus y otras alteraciones del desarrollo ". Los trastornos autoinmunes. como las glomeruloneritis . lupus eritematoso sistmico ' o
artritis reumatoide . se han asociado lauto con evidencia de laboratorio (cuerpos de Howell-Jolly y picoteados erilrocitarios. recuentos
aumentados de glbulos blancos y plaquetas) como con manifestaciones clnicas (aclaramiento alterado de clulas sensibilizadas, sepsis franca con bacterias eneapsuladas) de hipoesplenismo funcional.
Lo mismo ocurre en la enfermedad injerto contra husped crnica ' . sarcoidosis *, cirrosis heptica alcohlica "- " o amiloidosis
heptica . El hipoesplenismo se observa en el 30% al 50% de los
pacientes con enfermedad celaca ' y tambin frecuentemente en la
enfermedad inflamatoria intestinal . Los mecanismos para combatir esto son desconocidos.
56
Como la espienectoma reduce el volumen de sangre que fluye en la

circulacin portal, se utiliza con frecuencia para aliviar la hipertensin
portal *. Sin embargo, como los cortocircuitos portosistmicos intra- o
exirahepticos pueden reducir tanto el flujo excesivo de sangre como el
secuestro hiperesplnico congestivo, pueden ser preferibles-''''-'.
En pacientes con esplenomegalia infiltrativa e hiperesplenismo.
es difcil con frecuencia decidir qu hacer. En algunas enfermedades, como la enfermedad de Gaucher, el bazo realiza una funcin
til como un sumidero para los glucocerebrsidos indigeribles. En
otras, como en la metaplasia mieloide agnognica o en leucemias
crnicas, participa no slo en la destruccin, sino tambin en la produccin de clulas sanguneas. Se han diseado varias pruebas para
evaluar cunto del agrandamicnto esplnico se debe a secuestro celular frente a produccin celular til . Sin embargo, tales pruebas
han tenido una utilidad clnica limitada. La espienectoma parcial se
ha hecho popular porque minimiza los riesgos de las oleadas postesplenectoma inmediata en el recuento de plaquetas o las infecciones sistmicas debidas a la ausencia completa del filtro esplnico protector' " *.
6 8 5
44
La ablacin parcial mediante irradiacin con rayos-X. especialmente en pacientes con poco riesgo quirrgico, es una alternativa popular a procedimientos ms invasivos '. Aunque apoyada por algunas
publicaciones entusiastas, los resultados no han sido demasiado prometedores.
4
HIPOESPLENISMO
DEFINICIN
El hipoesplenismo tiene lugar cuando las funciones esplnicas estn
reducidas por la enfermedad o estn ausentes despus de la esplencctomfa , Puede o no estar asociado con una reduccin en el tamao del
bazo. La funcin de filtro alterada causa generalmente una troinbocilosis leve y un riesgo aumentado de infecciones graves del torrente
sanguneo". Las funciones de filtro e inmunognicas del bazo estn
reducidas en grado variable en varias enfermedades (Tabla 60-3) y
por supuesto estn ausentes despus de la espienectoma ".
7
77
ASPECTOS CLNICOS
En la mayora de los pacientes con hipoesplenismo. las reducciones en
el filtro de la sangre y en el tratamiento inmunolgico de los antgenos
son de poca o ninguna consecuencia clnica, y el diagnstico, cuando
se realiza, se basa exclusivamente en hallazgos de laboratorio.
Si el bazo est totalmente destruido o extirpado, sin embargo,
pueden sobrevenir infecciones graves. Como el bazo es un componente principal del sistema mononuclear fagoctico. el hipoesplenismo o la espienectoma reducirn la sntesis de anticuerpos al menos
temporalmente. Esto raramente causa problemas, y puede realmente
ser beneficioso en los trastornos autoinmunes. Sin embargo, la retirada de un lecho filtrante eficiente en el que los organismos opsonizados se exponen a los macrfagos puede conducir a una sepsis franca. El organismo responsable suele ser una bacteria cncapsulada.
como Pneumonoccus o Haemophilus influenzae. La proliferacin in
vivo no restringida de tales microorganismos puede causar septicemia letal \ El riesgo es mayor entre los pacientes muy jvenes cuya tolerancia inmunolgica general no ha madurado lo suficiente como para contrarrestar las infecciones bacterianas. Por esta razn, la
espienectoma en los nios pequeos debera diferirse hasta despus
del cuarto ao de vida. El riesgo es menor en adultos, pero incluso en
adultos sanos cuyos bazos normales han sido extirpados despus de
una ruptura accidental existe un riesgo aumentado.
717
6 8 6
SECCIN V
ERITROCITOS
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branosas y p u e d e n o b s e r v a r s e s l o en p r e p a r a c i o n e s frescas de g l b u -
18.
los rojos u t i l i z a n d o m i c r o s c o p a de c o n t r a s t e de i n t e r f e r e n c i a d i r e c t a .
Los frmacos oxidantes pueden producir cuerpos de H e i n z inclu-
mia in massive Splenomegaly. Blood Al.tit. 1976.
s o e n i n d i v i d u o s n o r m a l e s , p e r o esas i n c l u s i o n e s d e los g l b u l o s r o j o s son r e t i r a d a s e f i c a z m e n t e p o r e l b a z o . D e s p u s d e l a e s p l e n e c t o m a p u e d e n o b s e r v a r s e e n los f r o t i s d e sangre c o n t i n c i n s u p r a v i t a l .

L o s g l b u l o s rojos n u c l e a d o s s o n . por e l c o n t r a r i o , s l o r a r a m e n t e o b s e r v a d o s e n los frotis d e s a n g r e tras l a e s p l e n e c t o m a ( e x c e p t o e n p a -
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e n v a l o r e s n o r m a l e s , y l a d u r a c i n d e v i d a d e los g l b u l o s r o j o s n o
c a m b i a , y a q u e otros r g a n o s s e e n c a r g a n d e r e t i r a r a los g l b u l o s r o jos envejecidos.
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del b a z o . E l a c l a r a m i e n t o d e g l b u l o s r o j o s d a a d o s p o r e l c a l o r m a r cados con " C r se ha utilizado c o m o medida de la funcin esplnica.
26.
p e r o esto es una p r u e b a d i f c i l de e v a l u a r . L a s p a r t c u l a s c o l o i d a l e s de
sulfuro de tecnecio '
W l , l
T c son a h o r a m s h a b i l u a l m e n t e e m p l e a d a s p a -
27.
r a l a g a m m a g r a f a . u n a m e d i d a f i a b l e d e l a c a p a c i d a d d e l b a z o para
80
aclarar materia particulada del torrente sanguneo .

28.

La i n m u n i z a c i n con una vacuna neumoccica polivalente"
debera
r e a l i z a r s e e n l o d o s los p a c i e n t e s c o n h i p o e s p l e n i s m o . p r e f e r i b l e m e n -
29.
30.
8 2
t e antes d e l a e s p l e n e c t o m a . N o e s n e c e s a r i a l a r e v a c u n a c i n d e
a c u e r d o c o n las r e c o m e n d a c i o n e s p r s e n l e s . E n los n i o s , t a m b i n
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ninguna infeccin febril debera considerarse trivial. Ellos instruyen
shunts. Hepatology 2.3:32, 1996.
a estos p a c i e n t e s a t o m a r p e n i c i l i n a desde el c o m i e n z o de los s n t o m a s y no e s p e r a r a las visitas m d i c a s o a los r e s u l t a d o s de los c u l t i v o s . A s i m i s m o , las m a n i p u l a c i o n e s d e n t a l e s , e s p e c i a l m e n t e l a e x t r a c -
33.
cin de dientes, deberan cubrirse siempre con antibiticos de a m p l i o

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Policitemia
Ernest Beutler
La policitemia se caracteriza por un aumento en el volumen

de glbulos rojos corporal total. Se da en la forma primaria,
la policitemia rubra vera, un trastorno neoplsico clonal. y
en formas secundarias debidas a aumentos apropiados o
impropiados: de los niveles de E P O . Tales aumentos pueden
observarse, por ejemplo, en personas que residen en altas
altitudes, en personas que fuman mucho, en pacientes con
enfermedad cardiopulmonar y en pacientes que heredan hemoglobinas anormales, de alta afinidad. Aunque la policitemia primaria y la secundaria son enteramente trastornos
diferentes, se explican juntas aqu porque las presentaciones de pacientes pueden ser bastante similares, y el diagnstico correcto es de gran importancia. I.a policitemia primaria se caracteriza por incrementos no slo del nmero de
glbulos rojos, sino tambin de granulocitns y plaquetas y
por esplenomcgalia. Estos hallazgos no suelen estar presentes en la policitemia secundaria. El control de ambos tipos
de policitemia puede alcanzarse por flebotoma. La mielosupresin se utiliza generalmente slo en la policitemia p r i maria, en la que los frmacos como la hidroxiurea, busulfn. clnrambucil. interfern y anagrelide pueden ser tiles
en el control no slo de los niveles de hemoglobina de la sangre sino tambin de la concentracin de otros elementos formados.
La policitemia secundaria es un trmino que describe un grupo

de trastornos caracterizados por una masa de glbulos rojos aumentada originada por una mayor estimulacin de la produccin de
glbulos rojos. La policitemia secundaria puede subdividirse en
policitemia apropiada, en la que la entrona responde normalmente
a la hipoxia. y policitemia impropiada, en la que la eriiropoycsis
est siendo estimulada por la produccin aberrante de eritropoyetina o en respuesta a ella. En su famosa monografa sobre la presin
baromtrica publicada en I878 . Paul Bert mostr que la alteracin
fisiolgica observada a gran altitud era debida a una reduccin en
el contenido de oxgeno del aire. Unos pocos aos antes su amigo
y mentor Dennis Jourdanel haba observado un aumento en el nmero de corpsculos rojos en la sangre de los habitantes en altitud
de Mxico , y Bcrt reconoci que lal incremento tendera a aminorar el efecto de la hipoxia atmosfrica. Sin embargo, ni l ni
Jourdanet sospecharon una relacin causa-efecto. No fue realmente hasta Viault''. quien observ en 1890 un rpido incremento en el
nmero de sus propios corpsculos rojos iras haber viajado desde
Lima. Per, a nivel del mar hasta Morococha a 4.570 m (15.000
pies) por encima del nivel del mar. que la eritrocitosis de la altitud
se acept como una adaptacin compensadora de la hipoxia . Por el
mismo tiempo, se observ que muchos pacientes con cianosis eran
tambin policitmicos. Tanto en el negros cardiacos" con fallo pulmonar grave y desaturacin arterial de oxgeno, como en los nios
con morbus caerideus. o cortocircuito derecha-a-izquierda a travs
de una malformacin cardaca congnita, se observaron recuentos
aumentados de glbulos rojos". La hipoventilacin mecnica o neurognica como causa de cianosis y policitemia fue popularizada
por primera vez en 1956 con la descripcin clsica de sndrome
pickvvickiano por Burwell y cois."" . Ms recientemente, ha habido un inters creciente en la policitemia asociada con hipoxemia
arterial debida a tabaquismo y con la hipoxia tisular debida a hemoglobinas hereditarias anmalas con alta afinidad por el oxgeno.
La eritrocitosis asociada con hemoglobinas anmalas con una afinidad aumentada por el oxgeno tambin representa una respuesta
apropiada a la hipoxia apreciada por primera vez por Charache y
cois. en 1966. cuando describieron la hemoglobina Chesapcake.
4
El lrmino policitemia. que denota una cantidad aumentada de sangre,

se ha aplicado tradicionalmenlc a aquellas situaciones en las que el nmero de eritrocitos est aumentado. La policitemia primaria, policitemia rubra vera (policitemia vera), es una alteracin de la clula madre
hematopoytica caracterizada por una proliferacin incontrolada de
clulas critroides. granuloclicas y mcgacariocticas. La policitemia secmularia, ms apropiadamente eritrocitosis secundaria, se refiere a
aquellas situaciones en las que slo los eritrocitos estn aumentados en
nmero y volumen. Aunque el trmino eritrocitosis secundaria es
ms descriptivo de este grupo de trastornos, la policitemia secundaria
es un nombre muy antiguo y ser utilizado de forma intercambiable
con eritrocitosis secundaria. Una clasificacin de estos trastornos se
presenta en la Tabla 61 - 1 .
La policitemia vera fue descrita por primera vez en 1892 por
Vaqucz'. En 1903 Osler revis cuatro casos propios y otros cinco
ms de la bibliografa. El escribi. "La enfermedad se caracteriza
por cianosis crnica, policitemia y un moderado agrandamicnto del
bazo. Los sntomas principales han sido debilidad, postracin, estreimiento, cefalea y vrtigo" . La proliferacin aumentada de precursores granulocticos y megacarioeitos fue descrita por primera
vez porTiirk en I904 .
2
M acrnimos y abreviaturas que aparecen en esle capitulo son: BI-l.'-E. unidad forntadora de nidos erilroidcs; 2..-BPG. 2.3-bifosfogIiccralo: C F U - E . unidad formadora
de colonias critroides: COPD. enfermedad pulmonar obstructiva crnica: KPO. eritropoyclina.
Esle captulo se basa, en parte, en el Captulo 70 "Policitemia secundaria (eritrocitosis)" por Dr. Alian J. Erslev en la 5" edicin de este texto.
689
12
La policitemia inapropiada puede producirse como resultado de la

produccin aberrante de critropoyelina por el rion, por cienos tumores, o por la ingesta de cobalto. La eritrocitosis familiar es una rara
forma autosmica dominante o recesiva de policitemia inapropiada.
Adems de la policitemia secundaria apropiada o inapropiada
existen algunos pacientes con eritrocitosis leve en la que no est clara ni la causa ni el significado clnico. Estos pacientes no tienen una
masa de glbulos rojos aumentada, y sus eritrocitosis son el resultado
de un volumen plasmtico disminuido. El trastorno no es por tanto
una eritrocitosis verdadera, y se designa policitemia aparente, esprea o relativa. Ya desde 1905. Gaisbock public que un nmero de
pacientes hipenensivos tenan pltora y un recuento de glbulos rojos
elevados, pero no esplcnomegalia. una alteracin que el denomin
policitemia hipe/inica y que ahora es a veces denominada sndrome
de Gaisbock"'**. En 1952. la medida directa del volumen sanguneo
en pacientes con policitemia condujo a Lavvrence y Bcrlin a identificar un subgrupo de pacientes con un volumen de glbulos rojos normal pero con un volumen plasmtico reducido. Aunque algunos
miembros de este grupo eran hipenensos. los autores estaban ms impresionados por su comportamiento tenso y ansioso y acuaron el trmino policitemia de estrs'*.
SECCIN V
6 9 0
Tabla 61 -1
ERITROCITOS
C l a s i f i c a c i n de la p o l i c i t e m i a y e r i t r o c i t o s i s
Policitemia vera (policitemia primaria)

Eritrocitosis pura
Policitemia secundaria (eritrocitosis secundaria)
Apropiada
Altitud
Enfermedad cardiopuimonar
Del fumador
Hemoglobina anormal
Deficiencias de enzimas del glbulo rojo
Qumicos (cobalto)
Inapropiada
Familiar
PO,
mm Hg
Enfermedad renal
Tumores
Miomas
Tumores cerebrales
Hepatoma
Trastornos endocrinos
Neonatal
Aparente (esprea)
Figura 61-1. El gradiente de oxgeno desde el aire atmosfrico a los tejidos en los individuos que viven a nivel del mar y en Morococha, Per, a 4.540 m (14.900 pies) sobre el nivel del mar.
7
POLICITEMIA SECUNDARIA
Policitemia apropiada
POLICITEMIA VERA
La policitemia vera se origina de la transformacin de una nica clula
madre hacia una clula que tiene una ventaja selectiva de crecimiento y
que luego se convierte gradualmente en la fuente predominante de precursores medulares. El origen clonal de la policitemia vera se ha demostrado en mujeres heterocigolus para un marcador polimrfico del cromosoma X. la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa" (vase el Cap. 9). En
cada caso lodas las lneas celulares hematopoyticas expresan la enzima
codificada por el cromosoma X materno o paterno, mientras que las clulas no hematopoyticas son un mosaico de ambos tipos de enzima.
El examen de las colonias derivadas de la mdula de pacientes con
policitemia vera indican que las BEU-E con sensibilidad normal a la
EPO coexisten en las mdulas de pacientes junto con las clulas que son
independientes de EPO o hiperrespondedoras"''". Las ltimas clulas
son la clave del cambio neoplsico que provoca una produccin incontrolada de eritrocitos. Otras alteraciones que se han descrito incluyen
fosforilacin de la tirosina plaquelaria mediada por trombopoyetina alterada ", expresin de Bel-x. un inhibidor de la apoptosis en una proporcin aumentada de precursores eritroides-"'. y expresin aumentada
de la actividad tirosin fosfatasa de las protenas por los precursores de
glbulos rojos". Los fibroblastos que se acumulan en la mdula de los
pacientes con policitemia vera conforme progresa la enfermedad no son
parte del clon anmalo. Ms bien parecen ser una respuesta a las clulas
medulares proliferantes, quiz al factor de crecimiento fibroblstieo derivado de las plaquetas elaborado por los megaeariocitos '.
7
Alrededor de un cuarto de los pacientes tienen alteraciones cariotpicas al diagnstico \ y la incidencia se eleva conforme la enfermedad progresa *. Es muy probable que una mutacin somtica sea la responsable del trastorno, pero su naturaleza es actualmente desconocida.
Como la mayora de los pacientes tienen un eariolipo normal en el momento del diagnstico, los rcordenamientos genticos evidentes no parecen ser la causa de la enfermedad. Parecen ser factores genticos en
la susceptibilidad a la policitemia vera. Aunque la mayora de los pacientes con policitemia vera no tienen una historia familiar del trastorno, existe un nmero de publicaciones de incidencia familiar", pero la
forma de herencia es incierta. La enfermedad parece ser ms frecuente
en los judos de extraccin europea " que en la mayora de las poblaciones no judas. De hecho, de los cuatro pacientes originales de Osler.
dos eran judos . La incidencia de policitemia fue publicada como el
6.7/1.000.000 en Israel * y 4.9/1 .000.000 en Baltimorc ". Sin embargo,
una mayor incidencia, aumentando de 10 en 1950 a 1959 a 26 por milln en 1980 a 1984 se ha publicado desde Malmo. Succia ".
74 ;
l'olicilemia de la altitud. Los ajustes adaptativos de las personas que viven en elevadas altitudes implica una serie de pasos que reducen la pendiente del gradiente de oxgeno entre la atmsfera y la
mitocondria" (Fig. 61-1). El gradiente inicial de oxgeno entre el aire
atmosfrico y alveolar puede reducirse mediante un incremento en la
velocidad y volumen respiratorios. Como el espacio muerto y la presin del vapor de agua son constantes y los individuos aclimatados no
ventilan excesivamente, el gradiente normal a nivel del mar de alrededor de 60 lorr est slo reducido a alrededor de 40 torr en Morococha a 4.540 m (14.900 pies) por encima del nivel del mar". Mayor
reduccin puede obtenerse, y en la punta del monte Everest la hipervenlilacin extrema reduce el gradiente a menos de 10 torr. Una desviacin en la curva de disociacin del oxgeno hacia la derecha puede ser beneficiosa para la aclimatacin a elevadas altitudes a corto
plazo' , pero su utilidad para la aclimatacin crnica probablemente
ha sido exagerada". En la persona no aclimatada expuesta de forma
importante a elevada altitud, la alcalosis de hiperventilacin conduce
inicialmente a una desviacin de la curva de disociacin del oxgeno
hacia la izquierda y a una hipoxia tisular adicional. La alcalosis y la
hipoxia a su vez promovern la sntesis del glbulo rojo de 2.3-bifosfoglicerato (2,3-BPG) y ATP que hacen que la curva de disociacin
del oxgeno se desve de nuevo a una posicin normal o incluso a una
desviacin derecha (Cap. 26). En la aclimatacin crnica, el pll sanguneo aumenta ligeramente, y cuando esto se toma en cuenta la curva de disociacin se desva aproximadamente a lo normal". Realmente parece muy cuestionable si una desviacin hacia la derecha
sera ventajoso para los habitantes de elevadas altitudes".
7
Enfermedad cardaca y pulmonar. Se observan grados de hipoxia arterial comparables a aqullos observados en individuos en elevadas altitudes en pacientes con cortocircuito derecha-izquierda debidos a cortocircuitos cardacos o intrapulmonares o a defectos de
ventilacin, como en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(COPD). Los pacientes con cortocircuito derecha-izquierda desarrollan grados similares de dcsaturacin a elevadas altitudes"', pero muchos pacientes con COPD con cianosis grave no estn policilmicos.
Esto se ha atribuido a un aumento en el volumen plasmtico. La
COPD se asocia frecuentemente con cianosis, acropaquias y desaturacin arterial de oxgeno' " . El sndrome de apnea del sueo'" puede,
si es grave, causar hipoxemia arterial e hipercapnia. somnolencia y policitemia secundaria' ". La hipovcntilacin alveolar central debida a un
centro respiratorio alterado se ha publicado tras trombosis cerebral,
parquinsonismo. encefalitis e intoxicacin barbitrica . La hipoventi7
41
CAPTULO 61
lacin alveolar perifrica debida a alteracin mecnica del trax puede observarse en pacientes con distrofia miotniea. poliomielitis o
espondilitis grave "". En el sndrome de coloracin pickwickiano".
caracterizado por obesidad extrema y somnolencia, la eritrocitosis
asociada parece estar causada por una combinacin de hipoventilacin
central y perifrica. El sndrome de Eisenmengcr. caracterizado por la
resistencia vascular pulmonar elevada y el cortocircuito derecha-izquierda de la sangre, se acompaa generalmente de eritrocitosis *.
Policitemia del fumador. El tabaquismo intenso provocar la
formacin de carboxihemoglobina. que no transporta oxgeno y causa un aumento en la afinidad de oxgeno de la hemoglobina normal
restante. Esto conduce a hipoxia tisular. produccin de erilropoyetina
y estimulacin de la produccin de glbulos rojos ". El tabaquismo
tambin puede causar una reduccin del volumen plasmtico , y estos dos efectos podran fcilmente explicar la elevacin en el hematerito sin cambios significativos respecto de lo normal en los volmenes de glbulos rojos o plasmtico. La intoxicacin crnica por
monxido de carbono es una causa imporiante. pero generalmente
inapreciable, de policitemia leve *.
47
47
Policitemia secundaria a hemoglobinas anormales (de alta afinidad). Las hemoglobinopatas con ciertas sustituciones de aminocidos pueden provocar una afinidad aumentada por el oxgeno,
produciendo hipoxia tisular y una eritrocitosis compensatoria. Las
mutaciones que afectan a los aminocidos de contacto de la cadena de
globina afi. afectan a la rotacin normal en la molcula y alteran la
velocidad de desoxigenacin. Los cambios en los aminocidos carboxiterminales y penltimos tambin alterarn los movimientos intramoleculares y tendern a mantener las molculas en un estado de
alta afinidad. Las alteraciones en los aminocidos que delimitan la
cavidad central desestabilizarn la unin del 2.3-BPG en esta cavidad
y conducirn a una afinidad por el oxgeno incrementada. Finalmente, las mutaciones en el bolsillo del hemo pueden en algunos casos interferir en la desoxigenacin: sin embargo, la mayora de las hemoglobinas con mutaciones que afectan a los aminocidos en el bolsillo
del hemo son inestables y se asocian con anemia hemoltica y cianosis. La herencia de estos trastornos hereditarios es autosmica dominante. I n lista actualizada que incluye estas variantes de hemoglobina puede encontrarse en internet en las siguientes direcciones:
http://www.ncbi. nlm.nih.gov/hibin-post/Omim/dispmim?l41900#
VariantList: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbill-post/Omim/dispmim'.
141800: y http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?
141850.
,
Policitemia secundaria a deficiencias de enzimas del glbulo

rojo. Las deficiencias de enzimas del glbulo rojo en etapas tempranas de la gliclisis causan a veces disminuciones marcadas en los
niveles de 2.3-BPG. Esto provoca una afinidad aumentada por el
oxgeno de la hemoglobina y. en algunos casos, policitemia. La policitemia es particularmente probable con deficiencia de bifosfoglieeromutasa '' y con deficiencia de osfofructoquinasa ". La policitemia se ha observado tambin en el "sndrome de ATP alto" asociado
con una alteracin de la piruvato quinasa . Ocasionalmente se observa eritrocitosis leve en pacientes con mcthemoglobinemia debida
a deficiencia de citocromo b, reductasa (methemoglobin reductasa)
(vase el Cap. 49).
1
51
16
Hipoxia tisular inducida qumicamente. Una serie de qumicos

se han sospechado como causantes de anoxia histotxica y policitemia secundaria, pero el nico qumico con una capacidad predccible
para causar eritrocitosis es el cobalto. La administracin de cobalto
incrementar la tensin de oxgeno en bolsillos de aire subcutneo en
ratas"', e incrementar la produccin de eritropoyetina ": parece probable que aeie mediante la inhibicin del metabolismo oxidativo.
Este efecto critropoytico ha conducido a la administracin teraputica de 60 mg a 150 mg de cloruro de cobalto a los pacientes con anemias refractarias tales como anemia de la infeccin crnica, cncer o
uremia* . Consecuentemente, en el tratamiento de las anemias, un
agente que causa la anoxia histotxica no es mucho mejor que un viaje a la cumbre de Pikes Peak.
1
POLICITEMIA
6 9 1
Policitemia inapropiada
Eritrocitosis familiar. Se ha demostrado que la mayora de los
pacientes con eritrocitosis familiar tienen mutaciones del receptor de
la EPO. Las mutaciones son generalmente de las que causan truncamientos del carboxiterminal del receptor* ' , provocando la actividad
constitutiva del receptor o hipersensibilidad a la EPO. El trastorno se
hereda de manera autosmica dominante.
Una forma endmica de eritrocitosis se da en la poblacin de la
Repblica Autonmica de Chuvash. localizada en la orilla occidental
del ro Volga en la parte central de la Rusia Europea . No hay anomalas en el receptor de la EPO en estos pacientes, y parece que no
hay ligamiento con el gen de la E P O . A diferencia de los pacientes
que tienen lesiones en sus receptores de E P O . la transmisin gentica parece ser autosmica recesiva.
Se ha estudiadora un chico con hiperscerecin de EPO sin ninguna causa evidente . Se sugiri que una alteracin en la nita que regula los niveles de EPO pudo darse en este paciente.
Policitemia renal. La eritrocitosis absoluta se ha observado en
un considerable nmero de pacientes con quistes renales solitarios,
enfermedad renal poliqustica o hidroncfrosis'~. En la mayora de estos casos las tcnicas de eritropoyetina en el lquido qustico. suero u
orina han desvelado la presencia de eritropoyetina" . En general, parece que los pacientes con enfermedad poliqustica tienen un valor de
hemalcrito ligeramente superior de lo normal y definitivamente mayor que el que cabra esperar en pacientes con uremia. En algunos pacientes en tratamiento prolongado con dilisis la transformacin qustica se produce en los rones nativos. La enfermedad qustica
adquirida se asocia a veces con eritrocitosis marcada'' . Se ha estimado que alrededor del 19c al 39c de todos los pacientes con hipernefromas tienen eritrocitosis" . En muchos de estos, las tcnicas de eritropoyetina del suero y orina han desvelado niveles mayores de los
normales, y la eritrocitosis est muy probablemente causada por la
secrecin excesiva de eritropoyetina. Esta aseveracin se ha apoyado
por la presencia de ARNm de eritropoyetina en las clulas tumoraIcs" . Los tumores de Wilms"' y los adenomas metanfricos " tambin
se asocian a veces con una eritrocitosis.
1 7
58
La eritrocitosis postrasplante renal se observa en alrededor del 109c

de los pacientes pero es generalmente leve y tiempo-limitada, y en
muchos casos puede haber sido causada por la excesiva utilizacin de
diurticos. En algunos casos esta eritrocitosis se asocia con un aumento en la produccin de eritropoyetina. y se ha tratado con xito en unos
pocos pacientes con teofilina o captopril: se crea que ambos atenuaban
la produccin de eritropoyetina'' '"'. Un papel del factor de crecimiento
insulnico-1 tambin se ha propuesto en la eritrocitosis que se observa
despus del trasplante" , y el efecto de la enzima activadora de la angiotensina en el control de la eritrocitosis" puede deberse a la supresin de este factor de crecimiento. Los estudios de los eferentes venosos han determinado que los rones nativos, ms que los trasplantados,
son la fuente de una produccin inapropiada de eritropoyetina . y la
extirpacin de los rones nativos ha conducido a la rpida restauracin
de los valores normales del hematerito .
67
71
74
La extirpacin con xito de las lesiones renales en pacientes con

eritrocitosis se ha seguido en muchos casos de remisin hematolgica ". Las recadas posteriores se han descrito en pacientes que desarrollan recurreneia metastsica de los tumores en el rion contralateral .
Debera esperarse que una obstruccin parcial de la arteria renal
cause hipoxia tisular renal y una estimulacin fisiolgica de la produccin de eritropoyetina. No obstante, se ha probado que es bastante
difcil inducir una eritrocitosis en animales de laboratorio mediante la
insercin de un clampaje de Goldblalt en las arterias renales . Slo
unos pocos de los muchos pacientes que tienen estrechamiento arteriosclcrtico de las arterias renales han sido polieitmicos"".
Policitemia con tumores del tejido conectivo.
A veces existe
una asociacin de eritrocitosis con miomas uterinos grandes ", y raramente con leiomiomas cutneos ''. Generalmente, el tumor ha sido
enorme, y la extirpacin se ha seguido habitualmenie por una "cura6
75
76
SECCIN V
6 9 2
ERITROCITOS
cin" hematolgica. Se ha sugerido que el tumor puede interferir con

la ventilacin pulmonar, pero los hallazgos de gases arteriales han sido normales en los pocos pacientes as estudiados. Otro posible mecanismo es que la gran masa abdominal cause interferencia mecnica
con el aporte de sangre a los rones, provocando hipoxia renal y produccin de eritropoyetina. La secrecin inapropiada de eritropoyetina por parte de las clulas del msculo liso se ha demostrado tanto en
miomas uterinos como en un caso de leiomioma cutneo " ". Se han
documentado casos aislados de policitemia airibuiblc a un mixoma de
la aurcula"", hamartoma del hgado" e hipcrplasia focal del hgado* .
7
Tumores cerebrales. La eritrocitosis y las secreciones inapropiadas de eritropoyetina pueden encontrarse en alrededor del 15% de
los pacientes con hemangiomas cerebelosos ' . En pacientes adecuadamente estudiados las tensiones de gases arteriales han sido normales. Que los tumores sean directamente responsables de la policitemia
puede deducirse por la identificacin de eritropoyetina en el lquido
qusiico y en las clulas estromales en un caso en el que el ARNm de
eritropoyetina estaba presente en el tumor .
8 84
85
Hepaloma. En 1958. McFadzean y cois, publicaron que casi el

10% de los pacientes en Hong Kong con hepatocarcinoma desarrollaban eritrocitosis . Desde entonces, esta asociacin se ha reconocido
como una imprtame pista clnica en la consideracin diagnstica de
los pacientes con enfermedad heptica . La causa de la eritrocitosis es
probablemente la produccin inapropiada de eritropoyetina por las clulas neoplsicas . Los hepatocitos normales y en menor grado las
clulas hepticas no parenquimatosas producen pequeas cantidades de eritropoyetina tanto constitulivamente como en respuesta a la
hipoxia.
86
87
88
Trastornos endocrinos. Los feocromocitomas"'. los adenomas

productores de aldostcrona'"'. el sndrome de Barlter" y el quiste dermoide del ovario' se han descrito en asociacin con eritrocitosis. Los
niveles de eritropoyetina se encontraron elevados en el suero y volvieron a la normalidad tras la extirpacin de los tumores. Se han sugerido una serie de mecanismos patognicos, incluyendo la interferencia mecnica con el aporte vascular renal; el dao hipertensivo al
parenquima renal; la interaccin funcional entre la aldosterona. renina, y eritropoyetina. y la secrecin inapropiada de eritropoyetina por
los tumores. La leve policitemia frecuentemente observada en pacientes con sndrome de Cushing puede estar causada por una liberacin excesiva de glucocorticoides.
12
El efecto eritropoytico de los andrgenos es de considerable importancia prctica. Durante muchos aos, se asumi que el recuento
ms alto de glbulos rojos en varones estaba causado por los andrgenos, pero no fue hasta que se administraron dosis farmacolgicas
de testosterona a las mujeres con carcinoma de mama cuando la potencia eritropoytica de los andrgenos fue apreciada ". Desde entonces, se han utilizado varios preparados de andrgenos en el tratamiento de las anemias refractarias "'' , causando ocasionalmente
drsticas subidas en el rango polieilmico (Fig. 61-2).
El efecto eritropoytico de los andrgenos parece estar causado
tanto por su capacidad para estimular la produccin de eritropoyetina ' como por su capacidad para inducir diferenciacin de las clulas
madre medulares directamente. Estos dos efectos tienen necesidades
estructurales especficas. Los andrgenos con la configuracin 5a-H
estimulan la produccin renal y extrarrenal de eritropoyetina. mientras que los andrgenos con la configuracin 5b-H aumentan la diferenciacin de las clulas madre' .
1
1 6
Figura 61-2. Respuesta eritropoytica a los derivados de teslosterona en un paciente con mielolibrosis.
Policitemia aparente
Algunos creen que la policitemia aparente es simplemente una policitemia leve absoluta acentuada por una reduccin compensatoria
en el volumen plasmtico. Otros sugieren que est causada por una
reduccin primaria en el volumen plasmtico y se ha asociado con
hipertensin, obesidad y estrs. Su significado clnico se ha debalido. El alto hematcrito con su asociada alta viscosidad se cree un
factor de riesgo que anuncia complicaciones cerebrales y cardacas,
mientras que otros creen que es un defecto bien tolerado. Como la
designacin policitemia aparente' no compromete, se utiliza aqu.
Las principales asociaciones clnicas con policitemia aparente
son obesidad, hipertensin y tabaquismo. En pacientes obesos el hallazgo de un volumen normal de glbulos rojos puede ser espreo, ya
que si el volumen se expresa en trminos de peso corporal magro, algunos de estos pacientes tendran un incremento significativo en la
masa de glbulos rojos. En pacientes hipertensivos no existe una explicacin adecuada para el aparente aumento en la produccin de glbulos rojos o en la disminucin del volumen plasmtico. La apnea del
sueo (frecuente en pacientes con fallo congestivo), la produccin excesiva de factor natriurtico auricular, la activacin adrenal aumentada, la secrecin disminuida de aldosterona y la vasoconstriccin hipxica han sido recomendados ""'" , pero con poco entusiasmo. La
administracin crnica de diurticos para tratar la hipertensin puede
ser una causa ms probable'" .
1
16
Eritrocitosis neonatal. La eritrocitosis en el nacimiento es una

respuesta fisiolgica normal a la hipoxia intrauterina y a la alta afinidad por el oxgeno de los glbulos rojos fetales (vanse los Caps. 7 y
28). Sin embargo, puede hacerse excesiva e incluso sintomtica, especialmente en nios de madres diabticas o si el elampaje del cordn
fue retrasado, permitiendo a la sangre placentaria suplementar el volumen de sangre del nio . Como es difcil reconocer sntomas de hiperviscosidad en el neonato, muchos pediatras realizan una exanguinoiransfusin parcial si el hematcrito venoso est por encima de 65
al nacer .
97
98
ASPECTOS CLNICOS
POLICITEMIA VERA
Comienzo
La policitemia vera generalmente tiene un comienzo insidioso, ms
frecuentemente durante la sexta dcada de la v ida. aunque el comienzo puede situarse en la infancia o en la edad avanzada . Los sntomas de presentacin incluyen cefalea, plclora. prurito, trombo-.iv \
sangrado gastrointestinal, pero algunos pacientes se diagnostican
103
CAPTULO 6 1
simplemente porque se encuentran recuentos alterados de sangre en

cribado habitual. Los sntomas referidos por al menos el 30% de los
pacientes con policitemia. en orden aproximado de frecuencia decreciente, son cefalea, debilidad, prurito, marco y sudoracin '.
10
POLICITEMIA
6 9 3
Asociacin con otras enfermedades

120121
Los pacientes con policitemia vera y leucemia linftica crnica

parecen tener un curso clnico relativamente leve. Se ha documentado una incidencia aumentada de linfomas linfocticos" .
16
Trombosis y hemorragia
Los episodios trombticos son las complicaciones ms frecuentes de
la policitemia vera, y se producen en alrededor de un tercio de los pacientes" . stos pueden ser muy serios, incluyendo episodios de
trombosis de la vena heptica (sndrome de Budd-Chiari). que se observan en el 10% de 140 pacientes en una serie " . Durante un perodo de 10 aos, del 40% al 60% de los pacientes desarrollan al menos
un episodio trombtico, siendo la incidencia anual aproximadamente
igual a todo lo largo del perodo" "' . La complicacin seria ms frecuente es un accidente cerebrovascular. que da cuenta de alrededor de
un tercio de los acontecimientos trombticos, seguido en frecuencia
por el infarto de miocardio, la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar .
14
16
106
El sangrado y los hematomas tambin son complicaciones frecuentes, y se dan en alrededor de la cuarta parte de los pacientes .
Mientras tales episodios son generalmente menores, como el sangrado gingival o los hematomas fciles, las complicaciones trombticas
serias con una evolucin fatal pueden parecer.
104
Policitema apropiada
La tolerancia a altitudes elevadas vara ampliamente, pero la mayora
de los individuos normales no experimentan malestar en altitudes de
hasta 2.130 m (7.000 pies). Por encima de este nivel, y especialmente si el ascenso es rpido, algunas manifestaciones de hipoxia cerebral son frecuentes. Las cefaleas, la inquietud y las palpitaciones se
encuentran frecuentemente, y la debilidad, nusea, el vmito y la pesadez mental pueden estar presentes. Manifestaciones ms graves incluyen edema pulmonar y cerebral. La respiracin de Cheyne-Siokes
es frecuente, especialmente durante el sueo. Estos sntomas constituyen el sndrome de la enfermedad aguda de las montaas'".
La cianosis rojiza y el enfisema fisiolgico son los dos aspectos caractersticos de los seres humanos que viven a altitudes elevadas. El engrosamiento venoso y capilar puede observarse adecuadamente en la
conjuntiva, membranas mucosas y piel, y puede contribuir a la capacidad reseable de los Sherpus para andar descalzos y dormir sobre hielo
y nieve . Las hemorragias rctinianas asintomticas se observan frecuentemente a altitudes elevadas, pero raramente a altitudes de 3.000 m
(9.000 pies) o menos . La esplcnomegalia y la ictericia son infrecuentes, aunque la eritrocitosis sostenida se asocia con una velocidad aumentada de destruccin de glbulos rojos y generacin de bilirrubina.
121
Cutnea
El prurito se da en aproximadamente el 40% de los pacientes'"*.
Generalmente se agrava con el bao o la ducha, y puede ser tan
grave que comprometa de forma importante la calidad de vida del
paciente. Su causa es incierta, y se ha atribuido a un nmero aumeniado de clulas mastocticas en la piel'" ' y a niveles elevados
de histamina" .
-
Gastrointestinal
124
La policitemia asociada con el tabaquismo es generalmente

asintomtica, pero puede haber un incremento en los episodios
trombticos .
125
Policitemia inapropiada
La aparicin de sndrome de Budd-Chiari se ha comentado arriba. La

hipertensin portal y las varices no son raras'". La incidencia de lcera pptica es de cuatro a cinco veces mayor que en la poblacin general" .
2
Eritrocitosis familiar. La eritrocitosis puede ser muy grave con

niveles de hemoglobina de ms de 20 g/dl. Las cefaleas son frecuentes. La hipertensin, la enfermedad arterial coronaria y los accidentes
cerebrovasculares se han publicado , pero no son un aspecto constante del trastorno .
Policitemia renal. La eritrocitosis que aparece con la policitemia renal puede ser muy grave, con recuentos rojos de hasta 8 x
I0' /litro que se han publicado y asociado con hipertensin y fracaso
congestivo .
Tumores. La eritrocitosis que se da con tumores es generalmente leve" , y las manifestaciones clnicas predominantes son las del
tumor en s mismo. Incluso se han encontrado elevaciones moderadas
hasta un hematcrito de 64% sin sntomas referidos a la policitemia .
Neonatal. De 55 nios con policitemia neonatal, el 85% tena
signos y sntomas atribuibles a este trastorno. Estos incluan "problemas de alimentacin" (21.8%). pltora (20.0%). letarga (14.5% |. cianosis (14.5%). distrs respiratorio (9.1%). inquietud (7.3%) e hipotona (7.3%). Otros hallazgos incluan hipoglucemia (40.0%) e
hiperbilirrubinemia (21,8%). En un grupo ms grande, de casi 1.000
nios. 6 tuvieron hemorragia intracraneal' .
55
51
Cardiovascular
Los sntomas cardiovasculares incluyen angina, infarto de miocardio
y fracaso cardaco congestivo.
126
Neurolgico
Los sntomas neurolgicos. como el mareo, son muy frecuentes" .

Las complicaciones neurolgicas tales como corea" o el sndrome
de POEMS (polincuropata. organomegalia. endocrinopata. protena
M y cambios cutneos) (vase el Cap. I O S ) " se han publicado en casos individuales. La compresin de la mdula espinal secundaria a
hematopoyesis cxtramedular se ha documentado" .
4
Otros sistemas orgnicos
82
El alto recambio de cido nucleico que proviene de la excesiva proliferacin de las clulas medulares conduce a un aumento en la
concentracin sangunea de cido rico, y la gota es una complicacin frecuente. Varios pacientes han desarrollado el trastorno dermatolgico, dermatosis ncutroflica aguda febril (sndrome de
Sweet)" ".
POLICITEMIA VERA
Ciruga
Mdula
Ms del 75% de los pacientes con policitemia vera no controlada desarrollan complicaciones durante o despus de la ciruga mayor, ya
que tanto el sangrado como la trombosis son frecuentes" .
La mdula es caractersticamente hipercelular. con afectacin de todas las lneas. No existen hallazgos citogenlicos caractersticos, pero se observan alteraciones clnales ocasionales (Cap. 10).
694
SECCIN V
ERITROCITOS
Figura 61-3. Correlacin del volumen sanguneo (ml/kg) y el hematcrito de la sangre

venosa (He!) en 306 varones normales. 140 mujeres normales y 157 pacientes con policilemia vera, cuando se medan mediante mareaje de eritrocitos con
o 'Cr. como
se recomendaba por el Comit Internacional sobre Estandarizacin en Hematologa.
Panel A. Volumen de sangre frente a Hct en varones y mujeres normales. Panel B.
Volumen sanguneo frente a Hct en pacientes con policitemia vera. Panel C.
Comparacin de las dos poblaciones mostradas en A y B. El valo de la izquierda incluye la mayora de los sujetos normales, y el valo solapado de la derecha incluye la
mayora de los pacientes con policitemia. La lnea diagonal es la lnea de regresin
calculada para ambos grupos cuando se combinaban. (Datos recopilados de muchas
fuentes por Fairbanks, y cois.'"'"*).
s
Eritrocitos
El recuento de eritrocitos est generalmente aumentado, y en pacientes que se han sometido a flebotoma 0 que han tenido episodios
de sangrado gastrointestinal puede estar aumentado desproporcionadamente al aumento en la hemoglobina y el hematcrito. por lo que
habr una mareada (tipocroma y microcitosis. El hierro plasmtico
en estos pacientes est disminuido, la capacidad de fijacin de hierro
aumentada, y los niveles de ferritina plasmtica estn bajos. La masa de glbulos rojos est generalmente aumentada en proporcin al
valor del hematcrito (Fig. 61-3).
En etapas tardas de la enfermedad los cambios morfolgicos caractersticos de la mielolibrosis estn prsenles, con aniso- y poiquilocitosis marcadas y abundantes clulas en lgrima (dacriocitos)
(vase el Cap. 22). Las alteraciones en el metabolismo glicoltico del
glbulo rojo se han documentado " \ pero no son exclusivos ni tienen ningn valor diagnstico.
1
i :
La PO, de la sangre arterial es con frecuencia ms baja de lo normal, los niveles de hasta 63 torr se encontraron en ms del 10% de los
pacientes, y el porcentaje de saturacin con oxgeno estaba ligeramente reducido de forma correspondiente .
129
Leucocitos
Una neutrofilia absoluta se observa en alrededor de dos tercios de los
pacientes '. Algunos mielocitos y metamielocitos estn presentes
con frecuencia en la sangre, y grados considerables de inmadurez se
observan a menudo en pacientes con enfermedad avanzada, de larga
evolucin. La basofilia se da en alrededor de dos tercios de los pacientes con enfermedad no controlada -'". Los niveles de lisozima srica estn ligeramente aumentados en algunos pacientes" , y debido
al recambio acelerado de leucocitos, los niveles de vitamina B , , estn generalmente aumentados" . El nivel de fosfatasa alcalina leucocitaria est elevado en alrededor del 70% de los pacientes con po10
CAPTULO 6 1
licitemia vera"". Se han publicado alteraciones selectivas en la respuesta granuioclica

quimioluminiseente a algunos agonistas, p. ej.,
leucotrieno B.. pero no a otros, p. ej.. acetato
de forbol miristato"'. y no hay indicacin de
que los pacientes con la enfermedad tengan
susceptibilidad aumentada a la infeccin.
Tabla 6 1 - 2
POLICITEMIA
6 9 5
Hallazgos tpicos de laboratorio en pacientes con policitemia vera,

policitemia secundaria y policitema relativa
Hallazgos
Policitemia
vera
Esplenomegalia
Leucocitosis
Trombocilosis
Ola primaria de agregacin plaquetaria
inducida por epinelrina anormal
Volumen sanguineo de glbulos rojos
Saturacin arterial de oxgeno
Vitamina B,, srica
Fosfatasa alcalina leucocitaria
Mdula
Nivel de EPO
Crecimiento endgeno de CFU-E
Plaquetas
Policitemia
aparente
Policitemia
secundaria
Presente
Presente
Presente
Presente
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente
Aumentado
Aumentado
Normal
El recuento de plaquetas est aumentado en

Disminuida o normal
Normal
Normal
Normal
Aumentada
Normal
alrededor de la mitad de los pacientes en el
Normal
Aumentada
Normal
momento del diagnstico, y en alrededor del
Panhperplasia
Hiperplasia eritroide
Normal
10% est por encima de 1.000.000/pl"". Al
Normal
Disminuido
Aumentado
Ausente
Ausenie
contrario de los individuos normales, en los
Presente
que la flebotoma provoca un aumento en el
" Las diferencias enumeradas no estn presentes en toos ios pacientes
recuento de plaquetas, los niveles plaquetarios
no se ven afectados por la flebotoma en los
pacientes con policitemia vera"'. No existen alteraciones consistennstico. En algunos pacientes slo uno de estos aspectos se encuentra
tes de los niveles de trombopoyelina ' .
inicialmcnte. ms frecuentemente la crilrocitosis. pero ocasionalmente
1 5
Se han descrito alteraciones cualitativas de las plaquetas. Los pacientes con policitemia vera, trombocitopenia idioptica y otros trastornos mieloproliferativos tienen un delecto muy infrecuente, casi patogneumnico en la oleada primaria de la agregacin plaquetaria
inducida por epinefrina"". Por el contrario, existe una generacin aumentada de tromboxano A. plaquetario -' y excrecin aumentada de
metabolitos del tromboxano '*. incluso aunque la respuesta al tromboxano A. pueda estar por debajo de lo normal '". Los niveles de factor 4
plaquetario estn elevados ", y la supervivencia plaquetaria es normal o est acortada - ' ". La unin del fibringeno tras estimulacin
con factor activador de plaquetas est disminuida , y existe expresin
reducida del receptor de la trombopoyelina .
1
14
141
14 4
147
30
El tiempo de protrombina. el tiempo parcial de protrombina \ el

nivel de fibringeno son generalmente normales, pero el recambio de
fibringeno puede, a veces, estar aumentado '.
14
Caractersticamente slo el nmero de eritrocitos en la sangre estn
aumentados. El aumento en el recuento de leucocitos puede estar presente como otro aspecto de la enfermedad subyacente, p. ej.. la infeccin pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. En
pacientes con policitemia apropiada el defecto subyacente es generalmente demostrable. La hipoxia arterial puede demostrarse en la
mayora de los casos. Sin embargo, algunos pacientes obesos quienes, como el nio proverbial de Mr. Wardle. Joe. esln siempre medio
dormidos, estarn mucho ms despiertos cuando se expongan a punciones arteriales y pruebas ventilatorias. y su hiperventilacin aprehensiva causar la desaparicin de todas las alteraciones en la composicin del gas arterial. Tan pronto como vuelvan a la cama, sin
embargo, se quedarn dormidos otra ve/ y presentarn la cianosis
SOmnolienta caracterstica. En la policitemia inapropiada los hallazgos de laboratorio sern los del defecto subyacente.
slo la trombocitosis. leucocitosis o esplenomegalia. Estos pacientes representan ms retos difciles diagnsticos. Un subgrupo de pacientes
con crilrocitosis como nica manifestacin de la proliferacin no regulada de la entrona no desarrollan los otros aspectos de la policitemia vera, incluso despus de que hayan sido seguidos durante muchos
aos
. stos se han designado como portadores de la crilrocitosis
pura o la eritrocitosis idioptica'"'. Algunos pacientes que se clasifican
de este modo pueden finalmente desarrollar policitemia vera tpica: esto parece ser cierto en alrededor de la mitad de los pacientes despus de
varios aos. Sin embargo, algunos pacientes se han observado durante
perodos tan largos como S o 10 aos sin un cambio en su estado clnico " . Los estudios de los precursores de glbulos rojos sugieren que
los pacientes que han sido diagnosticados con eritrocitosis pura pueden
dividirse en dos grupos de igual tamao aproximado, aqullos con B F U E independenles de EPO y aqullos sin tales precursores . Es posible que la eritrocitosis pura sea una entidad distinta pero que algunos dlos pacientes que cumplen los criterios para este diagnstico realmente
tengan policitemia vera.
144l 4 5
145
147
14514?
Otros aspectos clnicos que pueden ser de ayuda para llegar a un

diagnstico incluyen la presencia de niveles elevados de vitamina B .
niveles sricos elevados de cido rico, saturaciones arteriales de oxgeno normales o casi normales y prurito.
Como la policitemia se distingue por el hecho de que las clulas
critroides proliferan en ausencia de niveles sustanciales de EPO. uno
esperara que con niveles altos de hematcrito la produccin de EPO
estuviese inhibida y los niveles sricos consecuentemente reducidos.
Los valores solapados se observan frecuentemente '" ''. Se ha publicado que con mtodos de estudio ms sensibles la diferenciacin bastante fiable de la policitemia vera de la policitemia secundaria y relativa
puede alcanzarse "" . Otro abordaje potencial para el diagnstico es
demostrar la presencia de una poblacin de progenitores eritroides que
prolifera en ausencia de E P O " " ' " , Existen casos ocasionales en
los que tales colonias no se forman, particularmenlc cuando se examina la sangre ms que la mdula'"" y cuando se ha administrado tratamienlo citotxico '.
i ;
14
15
157
7 1 5
1 5 5
14
La policitemia vera debe distinguirse de la policitemia secundaria y
de la policitemia aparente. Algunas de las diferencias se resumen en
la Tabla 61-2.
POLICITEMIA VERA
Los aspectos diagnsticos ms importantes de la policitemia vera son
eriirociiosis. leucocitosis, trombocilosis y esplenomegalia. Frecuentemente slo dos o tres de estos aspectos se encuentran en la presentacin,
y si son lo suficientemente pronunciados bastan para establecer el diag-
El Grupo de Estudio de la Policitemia Vera ha empleado la determinacin directa de la masa de glbulos rojos como el sine ana non del
diagnstico de la policitemia vera en pacientes que entran en sus esludios " . Se ha sugerido que incluso en el contexto clnico habitual, este
procedimiento debera realizarse en iodos los pacientes para establecer
el diagnstico "''. Desafortunadamente, la determinacin de la masa de
glbulos rojos es cara y. cuando se realiza por el inexperto, con frecuencia inadecuada '. No es til para distinguir la policitemia vera de
la policitemia secundaria, diferenciacin que generalmente es necesaria, porque la masa de glbulos rojos esl incrementada en ambos irastomos. El principal valor de una deierminacin de masa de glbulos rojos podra entonces ser distinguir la policitemia aparente o esprea de
1
15
6 9 6
SECCIN V
la policiiemia vera y policiiemia secundaria. Afortunadamente, en la

mayora de los casos el diagnstico de la policitcmia vera puede establecerse con confianza sin la medida del volumen de glbulos rojos.
Los pacientes con policitcmia secundaria, como aqullos con policitcmia vera, tienen un aumento genuino en el nmero de eritrocitos
circulantes y de la masa de glbulos rojos. Sin embargo, en la policiiemia secundaria el aumento en la masa de glbulos rojos es una respuesta a la estimulacin de la mdula por la o por el funciona
miento anormal de una receptor mulante de KPO. Tales pacientes no
tienen el aumento en el recuento de plaquetas y recuento de leucoci
tos o la esplenomegalia caractersticos de la policiiemia vera, y es la
ausencia de afectacin de los otros elementos formados en la proliferacin hematopoylica lo que debera levantar sospecha de que el paciente puede tener policitemia secundaria. En pacientes en los que la
causa de policiiemia secundaria es la enfermedad pulmonar o cardaca, las acropaquias estn con frecuencia prsenles. En algunos casos
la determinacin de la saturacin arterial de oxgeno clarificar el
diagnstico, pero la saturacin arterial modesta de oxgeno tambin
puede estar prsenle en la policiiemia vera"' ''. La imagen de los rones puede revelar una neoplasia o un quisie en algunos pacientes.
La determinacin de la curva de disociacin de oxgeno detectar alteraciones relacionadas con la afinidad aumentada por el oxgeno,
bien a causa de dcplccin de 2.3-BPG. como en la deficiencia de fosogliecromutusa (vase el Cap. 45) o a causa de la herencia de una hemoglobina de alta afinidad. La naturaleza de la policitemia en estos
pacientes es tambin a veces aparente debido a la naturaleza familiar
del trastorno: la policitemia debida a una hemoglobina de alta afinidad
se hereda como un trastorno aulosmico dominante. Tambin puede
ser til para determinar el nivel de carboxihemoglobina de la sangre
si se sospecha policiiemia del fumador. El anlisis de la secuencia del
receptor de la EPO definir el defecto en la mayora de los pacientes
con eritrocitosis hereditaria.
12
POLICITEMIA ESPREA
La eritrocitosis observada en pacientes con policitcmia esprea (policitemia aparente, policitemia de estrs) es una consecuencia de una
disminucin en el volumen plasmtico*'. La eritrocitosis que se observa no representa un verdadero aumento en la masa de glbulos rojos. Generalmente el aumento en el hematcrito es muy modesto.
Tales pacientes no tienen un recuento aumentado de glbulos blan-
Tabla 6 1 - 3
Tratamiento
Tratamiento de la policitemia vera
Ventajas
Flebotoma
Bajo riesgo Sencilla de realizar
Hidroxiurea
Controla la leucocitosis
y trombocitosis. Bajo riesgo
leucemgeno.
Busulfn
Fcil de administrar Remisiones

prolongadas Riesgo de
leucemogenesis probablemente
no alto.
No requiere colaboracin del paciente.
Control prolongado de la
trombocitosis y leucocitosis
ERITROCITOS
eos. trombocitosis o esplenomegalia. La saturacin arterial de oxgeno es normal. La estimacin de la masa de glbulos rojos es necesaria para establecer un diagnstico de policiiemia esprea, pero debe
reconocerse que durante la historia natural de los pacientes que desarrollan policitcmia primaria o secundaria sus masas de glbulos rojos
estn, en algn momento, en el rango normal mientras se estn elevando a valores anormales.

POLICITEMIA VERA
La policitemia vera generalmente se mantiene en una fase pictrica
durante muchos aos, tras los cuales sobreviene una fase "gastada",
caracterizada por una cada en los recuentos de glbulos rojos y por
la progresiva esplenomegalia.
Fase pletrica
F.l tratamiento de los pacientes en la fase pletrica de la enfermedad
esl dirigido a aliviar los sntomas y disminuir el riesgo de trombosis
o sangrado mediante la reduccin de los recuentos sanguneos. F.l recuento de glbulos rojos y el hematcrito pueden controlarse en algunos pacientes mediante la flebotoma peridica, mientras que tambin es necesaria la administracin de frmacos que suprimen la
actividad medular para controlar el recuento de plaquetas y el recuento de glbulos blancos. En la mayora de los pacientes ambas
modalidades de tratamiento se utilizan. Las ventajas y desventajas de
las distintas formas de tratamiento se resumen en la Tabla 61-3.
Flebotoma. F.l tratamiento inicial para la mayora de los pacientes es la flebotoma. El hematcrito puede reducirse a valores
normales o casi normales mediante la retirada de 450 mi a 500 mi de
sangre a intervalos de 2 a 4 das para los pacientes de tamao medio,
siendo retiradas cantidades ms pequeas de los pacientes que pesan
menos de 50 kg. F.l intervalo ms corto es apropiado para pacientes
con hematcritos que estn por encima de 649. mientras que sangrados menos enrgicos son suficientes para aqullos que tienen slo un
aumento modesto de su hematcrito. Los pacientes con funciones
cardiovasculares alteradas son mejor tratados con flebotomas ms
pequeas a intervalos ms frecuentes.
El efecto inmediato de las flebotomas es reducir el hematcrito. lo

que provoca una mejora de sntomas como las cefaleas. Ni reduce el
recuento de leucocitos o plaquetas ni afecta a sntomas como el prurito
o la gola. La deficiencia de hierro es la consecuencia habitual de la flebotoma repetida. El estado deficiente ayuda a
controlar el hematcrito; cuando se administra
hierro a los pacientes con policitemia vera que
se han hecho deficientes en hierro por la fleboDesventajas
toma, se produce generalmente una drstica
No controla la trombocitosis
elevacin del nivel de hemoglobina y hemato la leucocitosis.
crito. La deficiencia de hierro que resulta de las
Requiere tratamiento continuado.
flebotomas repetidas causa microcitosis. pero
la viscosidad de la sangre es una funcin del hematcrito y parece ser independiente del nmeLa sobredosis produce supresin
ro de glbulos rojos' , y la deformabilidad de
medular prolongada
Riesgo de leucemogenesis,
los eritrocitos deficientes en hierro parece ser
toxicidad pulmonar y cutnea
normal ': la flebotoma es claramente un modo
a largo plazo
efectivo de normalizar la viscosidad de la sanCaro y relativamente
gre de pacientes con policitemia vera.
58
15
inconveniente Moderado
riesgo leucemgeno.
Clorambucil
Fcil de administrar. Buen control

de la trombocitosis y leucocitosis.
Alto nesgo de leucemogenesis
Interfern
Bajo potencial leucemgeno

Efecto sobre el prurito.
Inconveniente, costoso,
frecuentes efectos secundarios.
Anagrelide
Electo selectivo sobre las plaquetas.
Efecto selectivo en las

plaquetas.
Un estudio aleatorio"*''"" que compara la

flebotoma sola con tratamiento con -'-P y con
clorambucil indic que la duracin de la vida
de los pacientes tratados slo con flebotoma
es mejor que la de los pacientes tratados con
clorambucil. y no peor que la duracin de la
vida de aqullos a los que se administr P .
, ;
CAPTULO 6 1
Pronto en su evolucin los pacientes que se sometieron a flebotoma

sufrieron ms episodios trombticos, pero esto se compens con una
incidencia ms baja de leucemia tardamente en su evolucin.
Sorprendentemente, no hubo correlacin entre el nivel del recuento
plaquetario y el desarrollo de complicaciones trombticas. Aparentemente muchos pacientes pueden estar bien controlados mediante flebotoma sola durante casi toda o toda su evolucin, y el papel del tratamiento mielosupresor en el tratamiento de la policitemia vera se ha
cuestionado a veces " . Se ha sugerido que los pacientes por debajo de
la edad de 50 aos que no tenan historia previa de trombosis podran
ser tratados con flebotoma sola' .
Mielosupresin. Aunque el tratamiento con agentes mielosupresores parece aumentar la incidencia de transformacin leucmica
de los pacientes con policitemia vera, los pacientes se tratan generalmente con tales frmacos cuando el recuento de plaquetas se eleva a
niveles de ms de 800.000 pl a 1.000.000/pl. Los recuentos de plaquetas a estos niveles generalmente causan preocupacin sobre el
riesgo de sangrado y trombosis. El tratamiento mielosupresor se considera tambin cuando hay complicaciones trombticas o sangrantes,
cuando el paciente requiere flebotoma a intervalos que exceden una
cada mes o dos. y en pacientes con prurito grave.
1
62
Hidroxiurea iHydrea). La hidroxiurea es probablemente el

agente mielosupresor ms habitualmente utilizado en el tratamiento
de la policitemia vera. Su efecto supresor es de corta duracin. As. se
requiere ms el tratamiento continuo que el intermitente. Como la hidroxiurea es de corta accin, es relativamente segura de utilizar:
cuando se da una supresin medular excesiva, los recuentos sanguneos se elevan en unos pocos das o semanas tras suspender el frmaco. Adems, como no es un agente alquilante, se cree que tiene mucho menor potencial para causar transformacin leucmica que otros
agentes miclosupresores. Cuando se utiliza en combinacin con flebotoma, la incidencia de complicaciones trombticas parece disminuir, y despus de alrededor de 7 aos de seguimiento mximo la incidencia de leucemia fue ligeramente superior que la de pacientes
tratados con flebotoma sola, pero no suficientemente significativa .
La experiencia en la utilizacin de hidroxiurea en el tratamiento de la
irombocitemia esencial ha sugerido un riesgo leucemgeno de alrededor del 3 . 5 % ' ' .
161
65
Husiilfn (Myleran). La administracin de busulfn es un medio conveniente y efectivo para el tratamiento de la policitemia vera.
La supresin medular producida por este frmaco es de larga duracin, y como consecuencia puede ser administrado intermitentemente. La administracin de 2 mg 4 mg diarios durante un perodo de
varas semanas es generalmente suficiente para normalizar los recuentos sanguneos: los recuentos continan cayendo durante varias
semanas tras la suspensin de la administracin del frmaco. stos
pueden entonces permanecer normales durante muchos meses o incluso aos. En un gran estudio, la media de la duracin de la primera
remisin de los pacientes tratados con busulfn fue de 4 aos .
166
La depresin prolongada de la actividad medular consecuente del

busulfn es la mayor ventaja en el tratamiento de la policitemia vera,
pero tambin comporta un riesgo. Si el tratamiento se contina demasiado tiempo o se administra en dosis demasiado altas, la supresin medular puede persistir durante muchos meses o incluso un ao.
Por esta razn, es ms seguro no exceder una dosis diaria de 4 mg. sino extender el perodo de tratamiento ms que aumentar la dosis diaria. La incidencia de transformacin a leucemia aguda en pacientes
tratados intermitentemente con busulfn es relativamente baja. De
145 pacientes seguidos de 2 a 11 aos, slo 3 desarrollaron leucemia
aguda .
166
Fsforo radiactivo. El tratamiento con ' P fue uno de los primeros modos efectivos de tratamiento utilizados. Se han documentado extensas investigaciones de largo seguimiento del tratamiento con
B|>IOMO7 p| buen control de la enfermedad generalmente puede alcanzarse con dosis iniciales de 2 a 4 mC de '~P administrado intravenosamente, seguido despus de 6 a 8 semanas por dosis basadas en la
respuesta a la primera dosis. El tratamiento con *P se asocia con un
POLICITEMIA
6 9 7
aumento moderado en la incidencia de transformacin leucmica, similar en magnitud a la observada con busulfn""'. Como el tratamiento se administra directamente por un mdico, es ms adecuado
que busulfn para pacientes en los que no puede confiarse que tomen
su medicacin segn la prescripcin. Sin embargo, la logstica de la
administracin de P la ha producido un modo inconveniente y caro
de tratamiento. Se requiere generalmente consulta con un radioterapeuta. y cada dosis debe ser prescrita especialmente para el paciente.
Es bsicamente por esta razn, v porque se supone generalmente que
el potencial leucemgeno de la hidroxiurea es menor que el del fsforo radiactivo, por lo que el ltimo se ha usado menos frecuentemente. Algunos investigadores, sin embargo, consideran el fsforo
radiactivo el tratamiento de eleccin, especialmente entre los pacientes mayores .
>2
168 m
Interfern. La administracin de interfern a recombinanie

(rIFN-a) con dosis inicial de 3 millones de unidades administradas 3
veces por semana, produce una respuesta teraputica en el 50%"" o
ms' ' - de pacientes con policitemia vera. Se ha documentado una
disminucin en la masa de glbulos rojos, en el recuento de leucocitos
y en el recuento de plaquetas, y parece efectiva en el alivio del prurito
que es frecuente en la policitemia vera. De hecho, el aliv io del pruriio no parece estar directamente relacionado con la respuesta hematolgica ' . No est claro si este tratamiento, que requiere frecuentes
inyecciones de un frmaco que causa una toxicidad problemtica para los pacientes, tiene alguna ventaja frente a tratamientos menos
costosos, ms Convenientes. Sin embargo, existe la posibilidad de
que la incidencia tanto de leucemia como de mielofibrosis pueda ser
menor en los pacientes tratados con interfern' .
7
17
1 2
72
Pipobromn (Vercyte). Aunque se describi en los primeros

aos 60 y parece ser efectivo en el control de la policitemia vera, el
pipobromn no se ha utilizado tan frecuentemente como el P . el busulfn o la hidroxiurea. Sin embargo, se mantiene en uso activo en algunos pases" . La remisin hematolgica se alcanza en ms del
90% de los pacientes previamente no tratados'"-" , y se mantiene durante perodos largos de tiempo. La intolerancia gastrointestinal puede ser un problema " . El riesgo de leucemia es relativamente alto,
siendo observada en el 69, y el 9% de pacientes a 5 y 7 aos de tratamiento y en el 27% a 14 aos en un estudio' .
;:
1174
117
74
Anagrelide (Agrelin). De 113 pacientes con policitcmia vera

que tenan trombocitosis. la administracin de anagrelide produjo una
respuesta plaquetaria en 85 (el 75%) . Se sugiri que los ndices
ms altos de respuesta podran esperarse cuando el frmaco se administraba por aqullos con ms experiencia en su utilizacin. La dosis
de inicio fue de 0.5 mg a 1.0 mg administrada cuatro veces al da diariamente, y se apreci respuesta en la mayora de los pacientes en una
semana. La dosis promedio necesaria para controlar el recuento de
plaquetas fue de 2.4 mg por da. Los efectos adversos incluyeron cefalea, palpitaciones, diarrea y retencin de lquidos, y fueron ocasionalmente de suficiente gravedad como para requerir suspensin del
tratamiento.
177
Tratamiento sintomtico. Muchos de los sntomas de la policitemia se controlan bien con flebotoma o mediante el control del nmero de glbulos rojos circulantes con tratamiento mielosupresor. El
prurito es una excepcin frecuente. Tiende a ser ms grave cuando la
enfermedad es activa y se vuelve ms leve o desaparece cuando se alcanza control mediante la miclosupresin. No obstante, en algunos
pacientes se vuelve una molestia casi intolerable. Como el picor se
intensifica generalmente mediante el bao o la ducha, con frecuencia
la mejor recomendacin que se puede ofrecer es que se baen con
menos frecuencia.
Se ha descubierto que la fotoquimioterapia con soralenos y luz ultravioleta es til"". Los aniihistamnicos no son generalmente muy
efectivos. Se han recomendado lanto la aspirina '' como la ciproheptadina'"'. El interfern alfa ha sido de ayuda en algunos pacientes' -'"- " .
Como los episodios tromboemblicos representan una fuente
principal de morbilidad y mortalidad en pacientes con policitemia. se
ha intentado utilizar aspirina y dipiridamol para prevenir tales episo1
70
698
SECCIN V
dios. Los resultados de los primeros estudios utilizando 300 mg de

aspirina diaria han mostrado un aumento en la incidencia de sangrado sin un impacto favorable en la incidencia de episodios trombticos . La administracin de aspirina en dosis bajas se ha sugerido en
pacientes con una oclusin vascular ". Un estudio piloto controlado
mostr que la aspirina en bajas dosis era bien tolerada por los pacientes con policitemia vera'"', pero la eficacia de este abordaje no se ha
demostrado en ninguno de los estudios controlados.
Como la deshidratacin puede ser un tactor precipitante para la
trombosis, los pacientes deberan mantenerse bien hidratados cuando
desarrollan trastornos gastrointestinales intercurrentes.
181
ERITROCITOS
h e m o g l o b i n a a una m e d i a de 2 2 . 6 . con una d e s v i a c i n estndar de

5
1.4 g / d l " . L a m a y o r a d e los p a c i e n t e s estn a s i n t o m t i e o s c o n c e f a lea y fatiga y c o n signos que i n c l u y e n acropaquias. t r o m b o s i s y l c e r a p p t i c a . O n c e d e los 103 p a c i e n t e s m u r i e r o n a e d a d e s q u e o s c i lan e n t r e los 1 6 y los 5 8 a o s d e e d a d d u r a n t e u n p e r o d o d e 1 0 a o s .
L a e r i t r o c i t o s i s m s leve q u e s e a s o c i a c o n h e m o g l o b i n a s a n m a l a s
y c o n t u m o r e s es c o n f r e c u e n c i a a s i n t o m t i c a o est a s o c i a d a s l o
con sntomas leves.
La morbilidad que propicia la eritrocitosis marcada se relaciona
1
presumiblemente con el aumento en la viscosidad de la sangre **. La

v i s c o s i d a d d e l a sangre a u m e n t a m u y r p i d a m e n t e c o n f o r m e los n i v e les s e e l e v a n por e n c i m a del 5 0 % ( v a s e F i g . 3 0 - 2 ) . P o r t a n t o , l a d i s m i n u c i n del h e m a t c r i t o a l n i v e l n o r m a l o casi n o r m a l por f l e b o t o m a
Fase gastada
51
es el t r a t a m i e n t o h a b i t u a l " " ' ' . El nivel a p r o p i a d o es aquel al c u a l el pa-
Finalmente, a veces slo tras unos pocos aos y a veces despus de 20 o

ms. la eritrocitosis de los pacientes con policitemia que no han sucumbido a otras complicaciones desaparece gradualmente, y se desarrolla
anemia. Durante la fase "gastada" de la enfermedad, la fibrosis medular
se vuelve ms marcada, y el bazo con frecuencia se vuelve claramente
agrandado. En ve/ de flebotomas, las transfusiones pueden ser necesarias ahora. El recuento de plaquetas puede mantenerse alto o puede disminuir, incluso hasta niveles trombocilopnicos. La leucocitosis marcada puede ocurrir con la aparicin de granulocitos inmaduros en la
sangre. El tratamiento de esta fase de la enfermedad es casi enteramente sintomtico. La irradiacin del bazo no suele ser til, y la utilizacin
de quimioterapia con busulfn o hidroxiurea est imposibilitada por la
trombocitopenia avanzada. Ocasionalmente puede ser necesaria la esplenectoma. particularmente si existe trombocitopenia grave, si el requerimiento transfusional se vuelve muy alto o si un bazo claramente
agrandado produce malestar fsico grave " . Generalmente las transfusiones peridicas son el nico tratamiento posible, aunque unos pocos
pacientes ms jvenes se han sometido a trasplante de mdula .
1
4 5 1 9
" . A u n q u e a veces se u t i l i z a n agentes
c i t o t x i c o s para este p r o p s i t o , se p r e f i e r e la f l e b o t o m a d e b i d o al riesgo l e u c e m g e n o de los agentes q u e se u t i l i z a n en la p o l i c i t e m i a v e r a .

La t e o f i l i n a y el c n a l a p r i l se han u t i l i z a d o para descender el h e m a t c r i 7
to de pacientes c o n p o l i c i t e m i a tras trasplante renal''*' ", y la t e o f i l i n a se

h a a d m i n i s t r a d o a pacientes c o n e n f e r m e d a d p u l m o n a r obstructiva c r nica
1 9 1
. Estos frmacos aparentemente ejercen su efecto beneficioso
m e d i a n t e l a d i s m i n u c i n d e los n i v e l e s d e c r i t r o p o y e t i n a .
C u a n d o la e r i t r o c i t o s i s es s e c u n d a r i a a un t u m o r o q u i s t e r e n a l ,
a un m i o m a , o a un t u m o r c e r e b r a l , la e x t i r p a c i n de la n e o p l a s i a
provoca generalmente la desaparicin de la eritrocitosis.
BIBLIOGRAFA
185
Pronstico
La policitemia vera es una enfermedad compatible con la vida normal
o casi normal durante muchos aos. Sin embargo, finalmente puede
desarrollarse leucemia o la enfermedad puede entrar en la fase gastada. La leucemia se da incluso en pacientes que han sido tratados slo
con flebotoma, aunque su incidencia se incrementa algo por las distintas formas de tratamiento eilotxico que se han empleado (Tabla
61-3). Aunque la leucemia aguda mieloide es ms frecuente, la leucemia linfoide aguda'"'' y la leucemia neutroli'lica tambin se han
documentado.
ls7
El Grupo de Estudio de la Policitemia Vera"*' observ que la supervivencia mediana desde el comienzo del tratamiento fue de 13.9
aos para aquellos tratados con flebotoma sola, I 1.8 aos para los
pacientes tratados con P y 8.9 aos para los pacientes tratados con
clorambucil. La trombosis fue la causa ms frecuente de muerte, suponiendo el 31 T de los fallecimientos. El I9'r de los pacientes murieron de leucemia aguda, el 15% de otras neoplasias. y alrededor del
5% de hemorragia o del desarrollo de la fase gastada cada una. De
forma similar un gran estudio francs revel una supervivencia media
de 13.5 aos de los pacientes con policitemia vera inicialmcnte tratados con P . slo ligeramente menor que los 15.2 aos de los controles ajustados por edad .
<7
<7
172
El curso clnico de la policitemia secundaria depende bsicamente

de la gravedad de la eritrocitosis. Esta puede estar bastante marcada
con los niveles de hemoglobina que superan los 20 g/(dl) en pacientes con eritrocitosis familiar dominante secundaria a mutaciones del
gen H F E . y en estos pacientes la hipertensin, la enfermedad arterial
coronaria y los accidentes cerebrovasculares se han publicado", aunque no en todas las series . La eritrocitosis aparentemente recesiva,
endmica en Chuvashia, se caracteriza por elevaciones del nivel de
57
c i e n t e se v u e l v e a s i n t o m t i c o
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Aspectos hematolgicos de la porfiria

Shigeru Sassa
Las pollinas son trastornos tanto hereditarios como adquiridos en los que las actividades de las enzimas de la ruta biosinttica del hemo estn deficientes parcialmente o casi totalmente. Existen ocho enzimas implicadas en la sntesis del
hemo y, con la excepcin de la primera enzima, un defecto enzimtico en cada etapa conduce a la acumulacin tisular y a la
excrecin excesiva de porfirinas y/o de sus precursores tales
como el cido 8-aminolevulnico ( A L A ) y porfobilingeno
(FBG). Mientras que el hemo, el producto final de la ruta biosinttica. es biolgicamente importante, las porfirinas y sus
precursores no slo no son tiles, sino que adems son txicos.
Las porfirias se pueden clasificar como fotosensibles o
ncurolgicas, dependiendo del tipo de sus sntomas, pero algunas tienen ambos sntomas, e forma alternativa, pueden
clasificarse como hepticas o eritropoyticas, dependiendo del
lugar principal de expresin del defecto enzimtico especfico,
pero algunas tambin muestran expresin solapada. La expresin especfica del tejido de las porfirias se debe en gran
medida al control especfico del tejido de la expresin gnica
de la ruta el hemo.
La porfiria eritropoytica congnita (CEP), aunque rara, es
una porfiria eritropoytica principal en su expresin y gravedad. Se hereda de forma autosmica recesiva y se caracteriza
por una fotosensibilidad cutnea marcada y por anemia hemoltica. El defecto gentico es una deficiencia marcada de actividad uroporfiringeno I I I cosintetasa. La anemia hemoltica es
fotosensible por naturaleza, se manifiesta al nacer, y se debe
a la acumulacin masiva del ismero I de la uro- y coproporfirina en los eritrocitos. La actividad eritropoytica aumentada sirve como estmulo aadido para la produccin aumentada de pnrfirina en la mdula sea. La hemolisis puede
mejorar tras la esplvnectoma. Los sntomas clnicos de la
C E P son indistinguibles de los de la porfiria hepatoeritropoytica ( H E P ) , de ah que sea posible que algunas porfirias
hepatoeritropoyticas puedan confundirse con la CEP.
La protoporfiria eritropoytica (F.PP), otra porfiria eritropoytica, se hereda de forma autosmica dominante. Al contrario que la CEP, la EPP es relativamente frecuente. La EPP se
debe a una deficiencia del 3 0 % al 5 0 % de actividad ferroquelatasa. la cual provoca una acumulacin excesiva de protoporfirina en los eritrocitos y una excrecin masiva de protoporfirina
en las heces. La enfermedad se caracteriza por fotosensibilidad
de leve a moderada; no hay manifestaciones hematolgicas. La
expresin clnica es altamente variable, de forma que algunos
portadores tienen slo niveles de protoporfirina en glbulos rojos levemente elevados, pero no fotosensibilidad cutnea. La
EPP es generalmente una enfermedad leve, pero algunos pacientes pueden desarrollar clculos biliares ricos en porfirinas
y fallo heptico, lo que provoca la muerte.
Al contrario que C E P y la EPP, la porfiria por deficiencia

de S-aminolevulinato deshidratasa (ADP) es una porfiria aguda heptica caracterizada por alteraciones neurolgicas graves; puede afectar a los sistemas gastrointestinal y respiratorio, pero no produce fotosensibilidad cutnea. La A D P se debe
a una deficiencia marcada de actividad 5-aminolevulinato
deshidratasa. y los pacientes con A D P excretan gran cantidad
de A L A , pero no de PBG, en la orina. Es la forma menos frecuente de porfiria, y slo se han publicado hasta la fecha cuatro casos bien documentados.
La porfiria aguda intermitente ( A I P ) es la porfiria aguda
heptica ms frecuente e importante. Se hereda de forma
autosmica dominante, pero la expresin de la enfermedad es
muy variable. Tanto los portadores clnicamente afectados como asintomticos de A I P tienen alrededor del 5 0 % de deficiencia de actividad porfobilingeno deaminasa, pero slo clnicamente los individuos afectados excretan gran cantidad de
A L A y PBG en la orina. Muchos heterocigotos (alrededor del
9 0 % ) son asintomticos durante toda su vida. Los pacientes se
presentan con sntomas neurolgicos graves, pero nunca desarrollan fotosensibilidad cutnea. La A I P es casi siempre latente antes de la pubertad, y los sntomas son ms frecuentes
en mujeres que en varones. Los factores hormonales, farmacolgicos y nutricionales pueden agravar la enfermedad, probablemente mediante la induccin de A L A sintetasa heptica,
la enzima limitante de velocidad en la ruta biosinttica del hemo.
La coproporfiria hereditaria (HCP) es tambin una porfiria heptica aguda, y sus sntomas son similares, pero generalmente algo ms leves que en la A D P y AIP. Por el contrario, los
pacientes con H C P pueden adems desarrollar fotosensibilidad cutnea. El defecto gentico subyacente en la H C P es una
deficiencia de aproximadamente el 5 0 % de actividad de la coproporfiringeno oxidasa. la cual se hereda de forma autosmica dominante. Los pacientes excretan una cantidad excesiva
de A L A , PBG y coproporfirina en sus orinas y de coproporfirina en sus heces. La harderoporfiria es una forma variante de
la HCP, la cual produce harderoporlirina I I I ms que coproporfirina I I I . La anemia hemoltica neonatal se ha publicado
con la harderoporfiria. La expresin clnica de H C P es dependiente de los mismos factores metablicos y qumicos que influyen en la expresin del defecto gnico en la AIP.
La porfiria variegata (VP) se ha reconocido en muchas poblaciones, pero es ms frecuente en los blancos de Sudfrica.
y por ello se ha llamado tambin porfiria sudafricana. El defecto subyacente es una deficiencia de aproximadamente el
5 0 % de protoporfiringeno oxidasa, la cual se hereda de forma autosmica dominante. La expresin clnica y los sntomas
son similares a la HCP. pero con frecuencia son ms graves.
Los pacientes con VP excretan una gran cantidad de A L A y
PBG en sus orinas y protoporfirina en sus heces. El mismo espectro de factores que activan otras porfirias hepticas agudas tambin inducen VP. En Sudfrica, muchos pacientes con
VP tienen la misma mutacin R59VV del gen de la protoporfiringeno oxidasa. El tratamiento clnico de la VP es el mismo
que el de otras porfirias agudas hepticas.
Los Jernimos y abreviaturas que aparecen en esle captulo son: ADP. porfiria por deficiencia de 6-aminolevulinato deshidratasa; AtP. porfiria aguda intermitente; ALA.
cido aminolcvulnico: ALAS-h. ALA-sintetasa erilroide especfica: Al.AS-N. ALABBteUUM no especfica; CLP. porfiria eritropoylica congnita; CRIM. material innuinolgico sin reaccin cruzada; EPP. protoporfiria eritropoylica: HCP. coproporfiria
hereditaria: HEP. porfiria hepaloerilropoytica: PBG. porfobilingeno: PCT. porfiria
cutnea tarda: VP. porfiria variegata.
703
704
SECCIN V
La porfiria cutnea tarda (PCT) es la forma ms frecuente de

porfiria. y generalmente empieza en la edad media o tarda de la
vida. No es ni una porfiria eritropoytica ni una porfiria aguda
heptica; en su lugar, es una porfiria heptica crnica. La mayora de las PCT aparecen como una enfermedad adquirida, mientras que otras aparecen como una enfermedad hereditaria. Una
deficiencia de actividad de uroporfiringeno decarboxilasa heptica est presente en todos los pacientes con PCT. Los pacientes con PCT tienen fotosensibilidad de leve a grave, y con frecuencia tienen enfermedad heptica franca, pero no sntomas
neurolgicos. Los pacientes con PCT excretan una gran cantidad
de porfirinas 8- y 7-carboxiladas en sus orinas e isocoproporfirinas en sus heces, pero no ALA o PBG. El alcohol, los estrgenos
y la siderosis heptica son factores frecuentes agravantes en la
PCT. Algunos pacientes con PCT tambin coheredan el gen de la
hemocromatosis. La PCT puede ser tratada con xito mediante
flebotoma, la cual reduce los depsitos hepticos de hierro. Los
hidrocarbonos aromticos polihalogenados se han asociado con
el desarrollo de PCT adquirida tanto en el hombre como en animales.
La deficiencia homocigota de uroporfiringeno decarboxilasa es conocida como porfiria hepatoeritropoyetica ( H E P ) , y
los pacientes con esta enfermedad se caracterizan por fotosensibilidad grave, la cual es indistinguible de la de la CEP.
Aunque tanto la PCT como la H E P se deben a la misma deficiencia de uroporfiringeno decarboxilasa, el defecto heterocigoto en la P C T conduce a una porfiria heptica crnica,
mientras que el defecto homocigoto en la H E P provoca una
porfiria heptica y eritropoytica.
El anlisis molecular de los defectos genticos en las porfirias ha demostrado que hay numerosos tipos de mutaciones
para cada porfiria. Muchas porfirias clnicamente "homocigotas" son en realidad debidas a mutaciones heteroallicas, es
decir, heterocigosidad compuesta para dos mutaciones distintas. La existencia de deficiencias raras homocigotas (o heterocigotas compuestas) tambin se ha reconocido en todas las
formas de porfirias heredadas dominantemente. Las porfirias
aparecen no slo como enfermedades hereditarias, sino tambin como enfermedades adquiridas debidas a la exposicin a
qumicos ambientales o en asociacin con otros defectos. Los
portadores gnicos de porfirias clnicamente no afectados
tambin pueden tener mayor riesgo que las personas normales de infertilidad y de intoxicacin por qumicos ambientales,
como el plomo o la dioxina.
Las porfirias son enfermedades nielablieas debidas a deficiencias, generalmente de naturaleza gentica, en la actividad de enzimas especficas en la ruta biosintetica del hemo. Los intermediarios de esta ruta,
p.ej.. porfiringenos. porfirinas y sus precursores, como el cido 8-aminolevulnico o porfobilingeno. se producen en exceso y se acumulan
en los tejidos, provocando sntomas neurolgicos. fotocutneos o de
ambos tipos. Estos trastornos se clasifican como eritropoyticos o fepticos, dependiendo del lugar principal de expresin del defecto enzimtico especfico. Las porfirias eritropoyeticas incluyen la porfiria eritropoytica congenita y la protoporliria eritropoytica. Las porfirias
hepticas se clasifican adems en formas agudos y crnicas. Las porfirias hepticas agudas se refieren a una alteracin que muestra ataques
agudos, principalmente neurolgicos. relacionados con la biosntesis alterada de porfirinas en el hgado: estn representadas por la porfiria por
deficiencia de A L A deshidratasa. la porfiria aguda intermitente, la coproporfiria hereditaria o la porfiria variegata. Al contrario, las porfirias
hepticas crnicas se caracterizan por una fotosensibilidad cutnea er-
ERITROCITOS
Tabla 62-1
Las porfirias y sus defectos enzimticos
Deficiencia
de enzima
ALA deshidratasa
PBG deaminasa
Uro'gen
cosintetasa
Uro'gen
descarboxilasa
Copro'gen oxidasa
Proto'gen oxidasa
Ferroquelatasa
Porfiria
Lugar principal
de expresin
M o d o de
transmisin
ADP
AIP
Hgado
Hgado
Recesivo
Dominante
CEP
Mdula sea
Recesivo
PCT
Tipo i
Tipo II
Tipo III
HEP
HCP
VP
EPP
Hgado
Adquirido
Dominante
Dominante
Recesivo
Dominante
Dominante
Dominante
Hgado y mdula sea

Hgado
Hgado
Mdula sea
nica debida a la produccin excesiva de porfirinas. pero sin ataques

agudos, como se representa por la porfiria cutnea tarda. La porfiria hepatoeritropoyetica es una forma intermedia que expresa el defecto tanto en las clulas hepticas como en las eritroides. Existen ocho enzimas
implicadas en la sntesis del hemo y. con la excepcin de la primera enzima, es decir, la A L A sintetasa. cada defecto enzimtico se asocia con
una forma especfica de porfiria (Tabla 62-1 y Fig. 62-1). En este captulo, el defecto gnico o las alteraciones de la biosntesis del hemo se
describen para las porfirias eritropoyeticas. porfirias agudas hepticas
y porfirias hepticas crnicas. Los aspectos principales clnicos y de
laboratorio de las porfirias se resumen en la Tabla 62-2. y los aspectos
hemaiolgicos de las porfirias se resumen en la Tabla 62-3.
Tal vez, el primer caso publicado de porfiria aguda heptica fue
una mujer mayor descrita por Stokvis en 1889. Excretaba orina roja
oscura, y ms larde mora tras tomar sulfonal . Posteriormente, dos
hermanos, de 23 y 26 aos de edad respectivamente, que muy probablemente tenan CEP. fueron descritos por T. McCall Anderson en
1898 . Estos pacientes padecan desde la primera infancia ataques de
hydroa aestivale. una erupcin cutnea vesicular asociada con prurito y quemazn que tiene lugar en las superficies de piel expuestas al
sol. las cuales recurren durante cada verano. La orina del ms joven
de los hermanos era persistentemente roja, mientras que la del mayor
se deca que era normal en color durante los intervalos entre los ataques de hidroa. Su piel tena extensas cicatrices en las regiones expuestas a la luz. y haba prdida de sustancia en sus orejas y narices.
F. Harris' demostr que la orina de ambos pacientes contena una sustancia relacionada con el grupo hematoporfirina. Aunque la caracterizacin de la naturaleza de las porfirinas era comprensiblemente primitiva, oirs descripciones encajan perfectamente con las de la C E P
o HEP. En una monografa publicada en 1911, Hans Gnther clasific las porfirias en cuatro grupos diferentes, esto es: 1) aquellas que
tienen un comienzo agudo sin asociacin con ingesta de frmacos. 2)
aquellas que se deben a sulfonal o trional. 3) la hematoporfiria congnita y 4) la hematoporfiria crnica . Estos grupos probablemente
corresponden a: 1) recada no relacionada con frmacos de porfirias
agudas hepticas (porfiria por deficiencia de A L A deshidratasa. porflria aguda ntermilenie. coproporfiria hereditaria o porfiria variegala). 2) recada inducida por frmacos (porfiria por deficiencia de ALA
deshidratasa. porfiria aguda intermitente, coproporfiria hereditaria y
porfiria variegata). 3) porfiria eritropoytica congnita (o porfiria hepatoeritropoyetica) y 4) porflria cutnea tarda (o porfiria hepatoeritropoyetica). respectivamente. En 1923. Archibald Garrod propuso el
trmino errores congnitos del metabolismo para un grupo de trastornos metabiicos hereditarios que incluan a las porfirias .
1
HEMO
El hemo es esencial para la funcin de todas las clulas aerbicas.
Adems de la hemoglobina, el hemo sirve como grupo prosttico de
C A P T U L O 62
705
A S P E C T O S H E M A T O L G I C O S DE LA PORFIRIA
EPP
HCP
Figura 62-1. Defectos enzimticos en las porfirias. El defecto enzimtico en cada porfiria se muestra por una lnea quebrada. En los pacientes, el sustrato del paso enzimtico
defectuoso se acumula en los tejidos, es decir, eritrocitos y plasma, y se excreta en cantidades excesivas en la orina y/o heces. Adems, la excrecin de precursores de porfirinas, por ejemplo. ALA y PBG. pueden estar aumentados en pacientes con porfirias hepticas agudas como resultado de la irrepresin de la actividad de la ALA sintetasa en el
higado.
hemoprotcnas tales como la mioglobina. los eitocrontos mitocondriales y microsomales, la calulasa. la peroxidasa. la tripttano pirrolasa y la sintetasa del xido ntrico. Las protenas del hemo estn implicadas en el transporte de oxgeno y electrones, en el metabolismo
oxidativo de varios qumicos endgenos y exgenos. en la descomposicin del perxido de hidrgeno y perxidos orgnicos y en la oxidacin del triptfano. La mayora de los organismos tienen la capacidad de sintetizar hemo y apohemoprotenas. El hemo administrado
exgenamente tambin puede incorporarse en ciertas protenas del
hemo tales como la hemoglobina' y el citocromo P450'. Existen

aproximadamente de 500 g a 700 g de hemoglobina (de los cuales el
3.8% es hemo) en un hombre normal de 70 kg de peso corporal*.
Aproximadamenle el 859} del hemo se sintetiza en la mdula eritropoytica. mientras que el rstame se sintetiza ampliamente en el hgado". En el hgado, la mayora del hemo sintetizado se incorpora en
los citocromos P450s microsomales que realizan importantes biotransformaciones de una serie de qumicos, incluyendo carcingenos, csteroides. vitaminas, cidos grasos y prostaglandinas ".
1
706
SECCIN V
""
Tabla 6 2 - 2
ERITROCITOS
A s p e c t o s c l n i c o s y de l a b o r a t o r i o de las p o r f i r i a s
Porfiria
ADP
AIP
CEP
PCT
HEP
HCP
VP
EPP
Aspectos Clnicos
Neurolgico (como en la AIP)
Neurolgico: nusea, vmito, dolor abdominal, diarrea,
estreimiento. ileo, disuria, hipotonia muscular, tallo
respiratorio, neuropata sensorial crisis comiciales
Fotosensibilidad bullas, costras, formacin de cicatrices,
ambios esclerodermoides. hiper- e hipopigmentacin.
hipertricosis, entrodoncia. anemia hemolltica. esplenomegalia
Fotosensibilidad: fragilidad cutnea, bullas, costras, lormacin
de cicatrices, cambio esclerodermoide, hiper- e hipopigmentacin,
hipertricosis
Fotosensibilidad (como en CEP)
Neurolgico (como en ADP. AIP y HCP|
y fotosensibilidad (como en VP)
Neurologico (como en ADP. AIP y HCP)
y fotosensibilidad (como en HCP)
Fotosensibilidad sensacin de quemazn, edema, eritema.
picor, vesculas de cicatrizacin
Eritrocitos
ZnPP
Heces
ALA
ALA, PBG
Uro 1, Copro 1
Uro 1, Copro 1
Uro, 7-Carboxil
Uro, 7-
Uro, 7Carboxil
Uro 7-Carboxil,
Isocopro
Carboxii
ZnPP
Uro, 7-
Uro, 7Carboxil
Uro, 7-Carboxil,
Carboxil Isocopro
Copro
Copro, ALA. PBG
Copro
Proto
ALA, PBG
Proto
Proto
Proto
Proto
ABREVIATURAS: 7-Carboxil, 7-Carboxilporfirina: Copro. coproporlirina, Isocopro. isocoproporlrmo: Uro. uroporfirina: ZnPP /inc-proloportirina.
Estructura del hemo
Orina
Plasma
completamente sustituida con grupos alquilo. El hemo se oxida adecuadamente iii vitro a hemina. es decir, protoporfinna IX frrica. La
El hemo. es decir, la protoportirina IX ferrosa, se compone de un tohemina tiene una carga positiva residual y se aisla generalmente como de hierro coordinado con cuatro anillos pirrlieos de protoportirimo un hlido. ms frecuentemente como el cloruro. Se convierte en
na a travs del tomo de nitrgeno de cada anillo pirrlico (Fig. 62hemina cuando se disuelve en solucin alcalina. En la hematina. el
2). La periferia ms exterior del macrociclo de porftrina est
hlido se reemplaza por un ion hidroxilo (Fig. 62-3). El hemo puede
formar ms complejos hexacoordinados con bases nitrogenosas que
se llaman hemocromo o hemocwmogen. El hcmocromogen. p.ej.. hemocromogen piridina.
Tabla 6 2 - 3 S n t o m a s h e m a t o l g i c o s y h a l l a z g o s d e l a b o r a t o r i o e n l a s p o r f i r i a s
tiene un espectro recortado y es til para la
identificacin y la cuantiticacin de las proteSntomas
Hallazgos
nas del hemo.
Porfiria
Observaciones
hematolgicos
hematolgicos
Los iones ferrosos tienen seis pares de
ADP
Ninguno
Zn protoporfinna
Alteraciones neurolgicas:
electrones por tomo. El tomo de ion ferroso
eritrocitaria aumentada
no fotosensibilidad
en el hemo. unido al nilrgeno pirrlico a tra(en torno a 30 veces)
cutnea
vs de los cuatro pares de electrones, tiene as
AIP
Ninguno
Alteraciones neurolgicas:
P B G srica aumentada
dos pares de electrones no ocupados, uno por
no fotosensibilidad cutnea
encima y otro por debajo del plano del anillo
CEP
Fotosensibilidad cutnea
Anemia hemolitica:
Uro- y coproporfirina
de porftrina. En la hemoglobina, uno de estos
esplenomegalia:
tipo i entrecriaras
marcada, no alteraciones
pares se coordina con un residuo histidilo de
hiperplasia eritroide
marcadamente
neurolgicas
en mdula Osea
aumentadas
la cadena de globina. Esta histidina es un aspecto invariable de todas las cadenas de globiPCT
Fotosensibilidad cutnea: no
Ninguno
Ferritina y porlrina
na normales de los vertebrados. El otro lugar
alteraciones neurolgicas; la
sricas aumentadas
mayora son espontaneas,
de coordinacin del hierro est abierto en la
pero algunas se dan en familias,
dcsoxihemoglobina y protegido de la oxidacon frecuencia coheredadas con
cin por el ambiente no polar proporcionado
el gen HFE; la flebotoma
por los residuos aminocidos que rodean la
mejora la alteracin
mitad del hemo. Es la sexta posicin de coorHEP
Porfirinas sricas y
Fotosensibilidad cutnea marcada;
Anemia hemolltica:
dinacin del atmo de hierro en la hemoglobiesplenomegalia:
eritrocitarias
no alteraciones neurolgicas;
na la que une la molcula de oxgeno para
hiperplasia eritroide
aumentadas:
la flebotoma tiene poco efecto
transportar. El hierro en la hemoglobina debe
en mdula sea
concentracin de
ferritina srica normal
estar en estado ferroso para ser capaz de unir
reversiblemente el oxgeno. Aunque la hemoHCP
Ninguno
Coproportirina srica
Fotosensibilidad cutnea y
globina oxidada, es decir, la methemoglobina.
aumentada
alteraciones neurolgicas;
anemia hemolitica neonatal que
se genera en los eritrocitos, es continuamente
se asoci con harderoporfiria,
reducida a hemoglobina ferrosa en la clula
una lorma variante de HCP
por el sistema NADH-eitocromo b reductasaNinguno
Protoportirina srica
Fotosensibilidad cutnea y
citocromo />< (vase el Cap. 26).
aumentada
alteraciones neurolgicas: se
conocen variantes homocigotas
raras que se asocian con
Biosntesis del hemo
malformacin y/o retraso del
crecimiento, pero sin anemia
Los pasos implicados en la biosntesis del heEPP
Ninguno
Protoporfinna libre
Fotosensibilidad cutnea:
mo se ilustran en la Figura 62-4. En las clulas
eritrocitaria aumentada
no alteraciones neurolgicas
eucariotas. el primer paso y las tres ltimas
CAPTULO 62
707
A S P E C T O S H E M A T O L G I C O S D E L A PORFIRIA
H3C-
CH=CH,
pecfica eritroide ( A L A S - E ) , respectivamente' ''. El gen humano

A L A S - E codifica un precursor de 587 aminocidos, con una M, de
64.600. Las secuencias nucletidus para las isoformas A L A S - E y
A L A S - N son similares en alrededor del 60%: no hay homologa en la
regin amino-tcrminal. mientras que existe una alta homologa (alrededor del 73%) tras el residuo heptico 197 . Los dos genes humanos de A L A sintetasa parecen haber evolucionado por duplicacin de
un gen comn ancestral que codific un lugar cataltico primitivo,
con adicin posterior de secuencias de ADN que codifican funciones
variables, principalmente en los terminales amino'\ El locas gnico
para la A L A S - N humana est en 3p.21. mientras que para la A L A sintetasa eritroide est en X p l 1.2".
14
H,C-
~CH,
El promotor en el gen humano A L A S - E contiene varios elementos putativos que actan en cis critroides-espccficos. que incluyen
tanto un sitio GATA-1 como un sitio en enlace NF-E2 '': tanto G A TA-1 como NF-E2 son factores de transcripcin eritroides que tambin se unen a mltiples lugares de ADN como el promotor del gen
humano de la globina (i o el gen de la porfobilingeno deaminasa
eritroide . Estos hallazgos sugieren que es probable que la expresin del gen A L A S - E est bajo la influencia regulatoria de factores
de transcripcin eritroides tales como GATA-1. Adems, el ARNm de
A L A S - E contiene un elemento de respuesta al hierro ( I R ) en su regin 5'-no translacionada' . similar al ARNm que codifica a la ferritina" y al receptor de la transferrina" (vase el Cap. 24). El anlisis
con gel retrasado mostr que el IR en el ARNm de la A L A S - E es
funcional, y sugiere que la traslacin del ARNm eritroide-especfico
puede depender de la disponibilidad del hierro o del hemo. en las clulas eritroides ' .
1
Figura 62-2. Estructura del hemo. Cada anillo est marcado con el alfabeto romano.
16
etapas tienen lugar en la mitocondria: los cuatro pasos intermedios se

dan en el cilosol. Los dos rganos principales implicados en la sntesis del hemo son la mdula sea y el hgado. En la mdula sea, el hemo se fabrica en los eritroblastos y reticulocitos. los cuales contienen
milocondrias. mientras que los eritrocitos circulantes pierden la capacidad para formar el hemo. El primer intermediario de la ruta biosinttica del hemo es el cido 8-aminolevulnico. una aminocetona de
5 carbonos que se forma por la condensacin de glicina y succinil CoA. Dos molculas de A L A se combinan para formar el monopirrol
P B G : cuatro molculas de P B G se combinan entonces para formar
uroportiringeno. un tetrapirrol cclico. El uroporliringeno se convierte a coproporfiringeno y posteriormente a protoporfirina IX. Finalmente, el ion ferroso se inserta en la protoporfirina IX para formar
el hemo. La protoporfirina IX es el precursor inmediato de los distintos hemos y tambin de las clorofilas.
Paso I. Formacin del cido b-aminolevidnico [-aminoleviilinalo sintetasa (succinil CoA: glicina C-saccinil iransferasa) (decarboxilacin) (EC 2.3.1.37)]. La primera enzima en la ruta biosinttica del hemo es la A L A sintetasa. La A L A sintetasa cataliza la
condensacin de glicina y succinil CoA para formar A L A (Fig. 62-4.
paso 1 ). En las clulas de mamferos, la enzima se localiza en la membrana interna de la mitocondria". La reaccin enzimtica requiere piridoxal 5'-fosfato como colador. La enzima se sintetiza como protena precursora en el citosol y se transporta dentro de la mitocondria.
Existen dos genes separados de A L A sintetasa. es decir. A L A S I y
A L A S 2 . que codifican las isoformas no especfica ( A L A S - N ) y es-
Hemina
Hematina
1 1
El nivel de A L A S - N en el hgado est bajo controles positivo y

negativo por qumicos porfirognicos y hemina. respectivamente-".
Su nivel aumenta drsticamente cuando el hgado necesita fabricar
ms hemo en respuesta a varios tratamientos qumicos. La sntesis de
la enzima tambin est deprimida en la deficiencia del hemo durante la recada de las porfirias agudas hepticas. Los estmulos que incrementan las demandas hepticas de hemo, como 1) la induccin
del citocromo P450 por varios frmacos y/o hormonas, o 2) la induccin de la hemo oxigenasa por estrs o fiebre, se asocian generalmente con agravamiento clnico de estos trastornos. Por el contrario, la administracin de hemina . o inhibidores de la actividad hemo
oxigenasa-'-". induce la remisin clnica. Con concentraciones de hemo mucho mayores que aquellas que reprimen la sntesis de la enzima, el hemo induce la oxigenasa microsomal del hemo. provocando
un mayor catabolismo . Por ello puede observarse que la concentracin de hemo heptica se mantiene por un equilibrio entre la sntesis
de A L A S - N y hemo oxigenasa. ambas estando bajo el control regulatorio del hemo.
:i
21
Hemina
(Piridina)
(Cloruro)
Hemocromo
Figura 62-3. Formas de la protoporfirina IX con hierro. El tomo de nitrgeno indica el nitrgeno pirrlico.
708
SECCIN V
ERITROCITOS
MITOCONDRIA
CITOSOL
Figura 62-4. Rula de biosntesis del hemo. Se muestra la distribucin subcelular de enzimas e intermediarios. ALA. cido 5-aminolevulinico: PBG. porfobilmgeno: HOCH -BLN.
hidroximelilbilano; Uro'gen. uroporfiringeno: Copro gen. coproporfiringeno: Proto'gen. protoportiringeno: Proto. protoporfinna. A, -CH COOH; P, -CH,-CH-COOH: M. -CH,:
V. -CH=CH: , el tomo de carbono derivado del carbono a de la glicina;', la localizacin del tomo del carbono a procedente de la glicina en el anillo de pirrol que sufre reversin: []. un intermediario sospechado. Paso 1. ALA sintetasa: paso 2, ALA deshidratasa: paso 3. PBG deaminasa: paso 4, Uro'gen III cosintetasa: paso 5. Uro'gen decarboxilasa: paso 6. Copro'gen oxidasa; paso 7. Proto'gen oxidasa; paso 8. Ferroquelatasa. (Esta figura fue modificada despus de Hayashi N. Protein. Nucleic Acid and Enzyme
(Tokyo) 32:797,1987, y utilizada con autorizacin).
2
A l c o n t r a r i o d e l a A L A S - N . l a e x p r e s i n d e A L A S - F . e n las c l u -
por la presencia de sideroblaslos anillados en la m d u l a sea (vase
las e r i t r o i d c s n o est r e p r i m i d a p o r e l h e m o . E n s u l u g a r , c o n f r e -
el C a p . 6 3 ) . La a n e m i a sideroblstieu ligada al X es la f o r m a ms fre-
c u e n c i a se r e g u l a c o n el t r a t a m i e n t o c o n h e m i n a o se i n c r e m e n t a d u -
c u e n t e de las f o r m a s h e r e d i t a r i a s de a n e m i a s i d e r o b l s t i e a , y unas 20
rante l a d i f e r e n c i a c i n e r i t r o i d e c u a n d o s e a u m e n t a l a sntesis d e
m u t a c i o n e s p u n t u a l e s d i f e r e n t e s del g e n A L A S 2 s e han p u b l i c a d o e n
hcmo
: i ;
\ A s , l a r e g u l a c i n d e l a sntesis d e l h e m o e n las c l u l a s e r i 2
troidcs es distinta de la que tiene lugar en el h g a d o " .

L a s a n e m i a s sideroblsticas son un g r u p o heterogneo de trastornos caracterizados por a n e m i a h i p o c r m i c a de gravedad variada y
este t r a s t o r n o . L a s m u t a c i o n e s , f r e c u e n t e m e n t e p e r o n o n e c e s a r i a m e n t e , estn en el e x n 9 del gen de la A L A 2 . que c o n t i e n e el sitio

d e u n i n para e l p i r i d o x a l S ' - f o s f a t o ( K 3 9 I ) . e l cofactor esencial par a l a A L A sintetasa.
CAPTULO 62
A S P E C T O S H E M A T O L G I C O S D E L A PORFIRIA
Paso 2. Formacin delpurfobilingeno (&-aminolevulinato deshidratasa; 6-aminolevulinata hidrolasa (EC 4.2.1.24).

La A L A
dcshidraiasa es una enzima cilosliea que catali/a la condensacin de
dos molculas de A L A para formar un monopirrol. P B G . con la retirada de dos molculas de agua (Flg. 62-4. paso 2). El gen de la A L A
deshidratasa humana est localizado en el cromosoma 9q". La actividad de la ALA deshidratasa requiere un grupo sulfhidrilo intacto y
un tomo de cinc en la enzima. La actividad de la enzima est inhibida por los reactivos sulfhidrilos " o por el plomo, que desplaza al
cinc '. Los pacientes con intoxicacin por plomo muestran inhibicin
marcada de la actividad de la A L A deshidratasa en eritrocitos, excretan excesivas cantidades de A L A en la orina y muestran sntomas
neurolgicos variados que con frecuencia mimetizan aqullos de la
porfiria heptica aguda" (vase el Cap. 53). F.l inhibidor ms potente
de la actividad de la enzima es el cido 4.6-dioxohcptanoico (succinilacetona). Este compuesto, que se encuentra en la orina y sangre de
los pacientes con tirosinemia hereditaria", es un sustrato anlogo y
un potente inhibidor de la enzima' ". Los pacientes con tirosinemia
muestran poca actividad de la A L A deshidratasa en la sangre y en el
hgado, y presentan sntomas similares a los de la porfiria heptica
aguda' -".
2
La A L A deshidratasa humana est codificada por un ARNm con

una estructura de lectura abierta de 990 pares de bases, correspondientes a una protena con una A7, de 36.274. y tiene un alto grado de
homologa con la enzima de la rata -"'. Existen secuencias esenciales
para la actividad de la enzima, es decir, aqullas para el residuo activo de lisina, y para los lugares de unin del cinc rico en cisterna c hislidina"'. El gen para la A L A deshidratasa humana se localiza en el
cromosoma 9p.34 .
A diferencia de la A L A sintetasa. no existen isoenzimas especficas de tejido conocidas para la ALA deshidratasa. Sin embargo, es sabido que el ARNm de la A L A deshidratasa se da en formas domsticas (1A) y critroide-especficas ( I B ) . y existe un significativo control
especfico de tejido de estas transcripciones. Principalmente, tanto los
ARNm de la GATA-1 como la A L A deshidratasa IB estn significativamente regulados durante la diferenciacin eritroide en ratones".
Este hallazgo puede dar cuenta del hecho de que. tanto en el hombre
como en el ratn, la regin promotora corriente arriba del exn I B
contiene sitios GATA-I-".
1
:7
709
se originan de dos promotores. El promotor de ms arriba est activo en todos los tejidos, y as la enzima codificada por el transcrito
ms grande se denomina P B G deaminasa no especifica, o domstica. El tamao de la isoforma domstica humana predeterminada
desde su ADNc es de 344 aminocidos, con una M, de 37.627 . El
otro promotor, localizado alrededor de 3 kb corriente abajo, es activo slo en las clulas eritroides. Los factores eritroide-espeefieos
que actan en trans. p.ej.. GATA-I y N F - E 2 . reconocen secuencias
en el promotor de la P B G deaminasa eritroide"'. Existe un tramo de
1.320 bp de perfecta identidad enire la P B G deaminasa eritroide y
no eritroide. pero con una diferencia en el primer exn en sus extremos 5". Los 17 residuos de aminocidos adicionales en el extremoN de la isoforma no eritropoylica dan cuenta de un codn AUG
adicional en lectura prsenle a 51 bp corriente arriba desde el codn
de iniciacin del ADNc eritropoylico.
44
Paso 4. Formacin del uroporfiringeno III (uroporfiringeno

III cosintetasa). La uroporfiringeno I I I cosintetasa. una enzima
citoslica. cataliza la formacin de uroporfiringeno III desde el hidroximetilbilano. Esto implica un reordenamiento intramolecular
que afecta slo al anillo D del macrociclo de la porfirina " (Fig. 624. paso 4). La protena predeterminada desde el ADNc de la uroporfiringeno III cosintetasa humana, que tiene una franja de lectura
abierta de 798 bp. consiste en 263 residuos de aminocidos, con una
M, de 28.607 \ Las composiciones de aminocidos de la uroporfiringeno III cosintetasa heptica y de la enzima criirocitaria purificada son esencialmente idnticos, sugiriendo que la enzima en el hgado y en las clulas eritroides es idntica.
1
Paso S. Formacin del coproporfiringeno Iuroporfiringeno

decarboxilasa (EC 4.1.1.37)]. Una enzima citoslica. la uroporfiringeno decarboxilasa. cataliza la retirada secuencial de los cuatro
grupos carboxilo de las cadenas laterales carboximetilo en el uroporfiringeno para obtener coproporfiringeno (Fig. 62-4. paso 5). La
nica enzima que cataliza las cuatro reacciones sucesivas de decarboxilacin que obtienen porfiringenos carboxilados en 7-, 6-. 5- y 4-,
y la aparicin de todos estos intermediarios, se ha identificado en la
orina y en las heces. La actividad de la enzima en el hgado puede inhibirse por qumicos ambientales tales como los hidrocarburos aromticos polihalogenados. La uroporfiringeno decarboxilasa humana
es un polipplido de 42-kDa codificado por un nico gen. que contiene 10 exones que estn extendidos a lo largo de 3 kb ". El gen se ha
mapeado en el cromosoma lp34. Aunque contiene dos lugares de iniciacin, ambos sitios se utilizan con las mismas frecuencias en todos
los tejidos, y el gen se transcribe en un nico A R N m .
4
La A L A deshidratasa humana es una enzima polimorfica"', con

dos alelos comunes (alelo 1 y alelo 2). lo que provoca tres fenotipos
de isoenzimas con distinta carga, a saber. 1-1. 1-2 y 2-2. La secuencia
del alelo 2 es diferente de la secuencia del alelo I slo por una transversin de G a C del nucletido 177 en la regin de codificacin .
Esta sustitucin de base provoca el reemplazo de lisina por asparagina. un cambio de aminocido consistente con la carga ms electronegativa de la subunidad del alelo 2.
w
Paso 3. Formacin del uroporfiringeno I porfobilingeno

deaminasa; porfobilingeno amonia-liasa (polimerizante) (EC
4.3.1.8)]. La porfobilingeno deaminasa cataliza la condensacin
de cuatro molculas de P B G para obtener un tctrapirrol lineal, hidroximetilbilano " (Fig. 62-4. paso 3). En ausencia de la enzima posterior en la ruta, la uroporfiringeno III cosintetasa. el bilano forma espontneamente una estructura en anillo, el uroporfiringeno I. Los
ismeros de porfirinecno de tipo I no producen ningn metabolito
til, mientras que los ismeros de tipo III son los precursores de la
sntesis del hemo. Aunque la P B G deaminasa utilizada se ha referido
como uroporfiringeno I sinielusa. esto es incorrecto, ya que no forma uroporfiringeno I. Debera llamarse PBG deaminasa o hidroximelilbiiano sintetasa, ya que la enzima fabrica hidroximetilbilano por
desaminacin de cuatro molculas de P B G .
Paso 6. Formacin del protoporfiringeno IX (coproporfiringeno oxidasa). La coproporfiringeno oxidasa en las clulas mamferas es una enzima mitocondrial que cataliza la retirada del grupo
carboxilo y dos hidrgenos de los grupos propinicos de los anillos
de pirro! A y B del coproporfiringeno III para formar grupos vinilo
en estas posiciones, obteniendo protoporfiringeno IX (Fig. 64-2. paso 6). El gen para la coproporfiringeno oxidasa humana se ha asignado al cromosoma 3q 12. que se extiende aproximadamente 14 kb. y
consiste en siete exones y seis inlrones : la clonacin del ADNc de
esta enzima se ha publicado en clulas de eritroleuccmia de ratn ".
La protena predeterminada comprende 354 residuos de aminocidos
(una M, de 40.647). con una secuencia lder putativa de 31 residuos
de aminocidos, siendo el resultado una protena madura de 323 residuos de aminocidos (una M, de 37.225) ' . Existen elementos regulatorios potenciales en la regin promotora rica en GC en el gen. como
seis sitios S p l . cuatro GATA y uno CACCC. Se sabe que el ARNm de
la coproporfiringeno oxidasa aumenta durante la diferenciacin celular eiitroido*'.
El locus del gen que codifica la P B D deaminasa humana est en

el cromosoma I Iq23 ) 1 lqter". F.l gen de la P B G deaminasa humana se escinde en 15 exones a lo largo de 10 kb de A D N . Existen dos
formas moleculares distintas de P B G deaminasa. a saber, la isoforma
eritroide y la no especfica . Los dos ARNm distintos se producen a
travs de la escisin alternativa de dos transcripciones primarias que
Paso 7. Formacin de la protoporfirina IX protoporfiringeno

oxidasa (EC 1.3.3.4)]. El penltimo paso en la biosntesis del hemo.
es decir, la oxidacin del protoporfiringeno IX a protoporfirina IX. est mediado por una enzima mitocondrial. la protoporfiringeno oxidasa. que cataliza la retirada de seis tomos de hidrgeno del ncleo de
porfiringeno (Fig. 62-4. paso 7). El ADNc de la protoporfiringeno
42
41
48
4 1
710
Tabla 6 2 - 4
SECCIN V
ERITROCITOS
R e g u l a c i n especfica de tejido de e n z i m a s en la ruta de biosntesis del h e m o

Bibliografa
Hgado
Observaciones
ARNm ALAS2,
protelna ALAS2
ARNm ALAS1,
protena ALAS1
ALAS1 y ALAS2 son dos productos gnicos

separados. La expresin de ALAS1 est suprimida,
mientras que la expresin de ALAS2
est regulada por el hemo.
174
ALA deshidratasa
ARNm ALAD1B
ARNm ALAD 1A
Mientras que su producto protenico es idntico. ALAD1A

y 1B estn sujetos a regulacin especfica de tejido.
37
PBG deaminasa
ARNm PBGD-E,
proteina PBGD-E
ARNm PBGD-N.
. proteina PBGD-N
Dos ARNm son el resultado de escisiones alternativas

que se originan desde dos promotores. La expresin
de PBGD-E est controlada por GATA-1 y NF-E2.
16
Uroporfiringeno cosinielasa
La misma enzima es expresada en estos tejidos
No regulacin especifica de tejido.
Uroporfiringeno descarboxilasa
El ARNm de la uroporfiringeno descarboxilasa

aumenta durante la diferenciacin de clulas
eritroides, aunque su mecanismo se desconoce.
Coproporfiringeno oxidasa
Existe una regulacin potencial distinta entre los

dos tejidos por tactores especficos de tejido
que actan en trans.
Protoporfiringeno oxidasa
No regulacin especfica de tejido.
Ferroquelatasa
La misma enzima se expresa en estos tejidos
El ARNm de la ferroquelatasa aumenta durante

la diferenciacin celular eritroide. aunque
u mecanismo se desconoce.
Enzima
Clulas eritroides
ALA sintetasa
-
oxidasa humana se ha clonado-'. El gen est presente como una nica

copia por genoma haploide. en el cromosoma Iq22' . La protoporfiringeno oxidasa consiste en 477 aminocidos con una Ai, de 50.800. La
protena derivada muestra un alto grado de homologa a lo largo de toda su longitud con la secuencia de aminocidos de la protoporfiringeno oxidasa codificada por el gen HEMY del BaciUus subiilis. La protoporfiringeno oxidasa es un monmero sin aparente secuencia lder
especfica de transpone, pero se localiza finalmente en la mitocondria .
Paso 8. Formacin del hemo ferroquelatasa; protohemo-ferroliasa (EC 4.99.1.1)]. El paso final de la biosntesis del hemo es la
insercin de hierro en la protoportirina IX. Esta reaccin se cataliza
por una enzima mitoeondrial. la ferroquelatasa (Fig. 62-4. paso 8). A
diferencia de otros pasos enzimticos en la ruta de biosntesis del hemo. la ferroquelatasa utiliza protoporfirina IX como sustrato, ms que
su forma reducida. Sin embargo, el hierro ferroso, no frrico, se utiliza para la insercin en la protoporfirina D . El gen que codifica la
ferroquelatasa humana se ha asignado al cromosoma 18q ". Existen
dos especies de ARNm de ferroquelatasa. de un tamao de alrededor
de 2,5 kb y 1.6 kb. los cuales derivan de la utilizacin de dos lugares
alternativos de poliadcnilacin en el ARNm. El gen de la ferroquelatasa humana contiene un total de 11 exones y tiene un tamao mnimo de alrededor de 45 kb . Un lugar principal de iniciacin de la
transcripcin est en una adenina. 89 kb corriente arriba desde la
ATG del inicio de la traslacin. La regin promotora contiene un lugar de unin potencial para varios factores de transcripcin. S p l .
NF-E2 y GATA-1. pero no una secuencia tpica TATA o CAAT. Los
transcritos son idnticos en todos los tejidos examinados.
:
51
175
176
j
mtica. El ltimo mecanismo parece el menos importante, mientras

que lodos los otros mecanismos pueden desempear un papel importante en la regulacin de los niveles de A L A S - N .
A L A S - E no es inducible por frmacos que inducen A L A S - N . A
diferencia de A L A S - N , la sntesis de A L A S - E no est influenciada, o
regulada con frecuencia por el tratamiento con hemina. tanto al nivel
transcripcional como traslacional - - . Mientras que el tratamiento
con hemina en ratas inhibe fuertemente la sntesis de citocromo P450
heptico , el mismo tratamiento de cultivos medulares aumenta las
unidades formadoras de colonias eritroides"'. As. el modo de regulacin de las A L A sintetasas en estos dos rganos principales de sntesis del hemo es distinto. Otros aspectos de la regulacin de la biosntesis del hemo especfica de tejido se resumen en la Tabla 62-4.
57
19
24
58
50
PORFIRIASERITROPOYETICAS
,J
54
Recientemente. la estructura cristalina de la ferroquelatasa del

BaciUus subiilis se ha determinado a resolucin de I.9A . La ferroquelatasa parece tener una regin nuclear conservada estructuralmcntc comn a la enzima de las bacterias, plantas y mamferos, y la porlirina y el metal parecen unirse en idntica hendidura.
56
C O N T R O L DE LA SNTESIS DEL HEMO EN EL HGADO

Y EN LAS C L U L A S E R I T R O I D E S
La velocidad de sntesis del hemo en el hgado est bastante regulada por el nivel de la actividad de la A L A S - N . La sntesis de A L A S N est a su vez. bajo control retroalimentado por el hemo. Los compuestos que aumentan la sntesis del citocromo P450 heptico
aceleran la destruccin del hemo. o inhiben la formacin del hemo
induciendo A L A S - N . La regulacin de A L A S - N por el hemo se produce al menos a cuatro niveles diferentes: I) transcripcin. 2) traslacin. 3) transferencia dentro de la mitocondria y 4) inhibicin enzi-
PORFIRIA ERITROPOYTICACONGNITA(CEP)
La C E P es una porfiria eritropoytica. heredada de forma autosmica
recesiva. La alteracin principal es una deficiencia casi total de la actividad de la uroporfiringeno I I I cosintetasa que provoca la acumulacin y la excrecin masiva de porfirinas de tipo I (Tabla 62-1 y Fig.
62-1). Tras los dos primeros casos de C E P descritos por Anderson en
1898 . alrededor de 130 casos se han publicado ", pero algunos de estos individuos en realidad pueden haber tenido HEP. Los pacientes
con C E P sufren sntomas debidos a las reacciones fototxicas que incluyen lesiones cutneas y anemia hemolitica.
:
Fisiopatologa
Existe una considerable heterogeneidad molecular de los defectos de
la uroporfiringeno III cosintetasa en la CEP. Hasta la fecha, se han
publicado 18 mutaciones diferentes del gen de la uroporfiringeno cosintetasa en la CEP. Incluyen deleciones. inserciones, rcordenamientos. alteraciones de escisin y mutaciones equivocadas o sin sentido.
Seis de stas se encuentran en el exn 4. cuatro en el exn 10. y tres
tanto en los exones 2 como en el 9 . De las doce sustituciones en una
nica base, cuatro (T228M, G225S. A66V y A104V) fueron mutaciones en puntos calientes, que tienen lugar en dinuclelidos CpG. Con la
excepcin de V82F. todas las mutaciones con sentido equivocado en
la C E P se dieron en residuos de aminocidos que estn conservados
tanto en la uroporfiringeno cosintetasa del ratn como en la humana.
<,:
CAPTULO
62
A S P E C T O S H E M A T O L G I C O S DE LA PORFIRIA
La comparacin genotipo-fenotipo de la uroporfiringeno cosin-
7 1 1
c a r b n durante 9 m e s e s e n u n h o m b r e con C E P d i s m i n u y los niveles
lelasa se esludi utilizando la expresin procariliea de A D N c m u -
de p o r f i r i n a en p l a s m a y p i e l y p r o v o c u n a r e m i s i n c l n i c a c o m p l e t a
lantes. L a s a c t i v i d a d e s m e d i a s d e las e n z i m a s m u l a n t e s o s c i l a r o n d e s -
d u r a n t e el t r a t a m i e n t o * . Se ha p u b l i c a d o q u e la a d m i n i s t r a c i n o r a l de
d e c e r o a l 3 6 % d e l a a c t i v i d a d e x p r e s a d a e n E . rol i p o r e l A D N c
r a d i c a l e s residuales libres de c i d o a s c r b i c o y t o c o f e r o l a es e f e c t i v a
n o r m a l . L a m a y o r a d e los A D N c m u t a n t e s e x p r e s a b a n p o i i p p t i d o s
para m e j o r a r l a a n e m i a .
con
nula
actividad
enzimtica.
mientras
que
slo V 8 2 F .
6 1
A66V.
A 1 0 4 V y V 9 9 A mostraron el 3 6 % . 1 5 % . 8% y 6% de actividad enzimtica. respectivamente, comparados con el control normal. A 6 6 V y
PR0T0P0RFIRIA ERITROPOYTICA
V 8 2 F fueron t e r m o d i n m i c a m e n t e mutantes inestables' . E l h o m o a -
l e l i s m o para C 7 3 R . l a m u t a c i n m s c o m n , s e e n c o n t r e n c i n c o p a c i e n t e s y se a s o c i c l n i c a m e n t e c o n e l f e n o t i p o m s g r a v e , hidrops
fetalis,
y / o d e p e n d e n c i a t r a n s f u s i o n a l desde el n a c i m i e n t o .
La E P P se caracteriza por una d e f i c i e n c i a parcial de la actividad de

la ferroquelatasa. y la e n f e r m e d a d se hereda g e n e r a l m e n t e de f o r m a
autosmica d o m i n a n t e , con un grado variable de expresin clnica
Patognesis de los hallazgos clnicos
(Tabla 62-1 y Fig. 6 2 - 1 ) . Esle defecto provoca acumulaciones masivas d e p r o t o p o r f i r i n a e n los e r i t r o c i t o s , p l a s m a y h e c e s . C l n i c a m e n -
L a m a y o r a d e los n o r m o b l a s t o s m e d u l a r e s m u e s t r a n f l u o r e s c e n c i a ,
t e , l a e n f e r m e d a d s e c a r a c t e r i z a p o r e l c o m i e n z o e n l a i n f a n c i a d e fo-
61
p r i n c i p a l m e n t e e n los n c l e o s . L a s p o r f i r i n a s d e r i v a d a s d e l a m d u -
t o s e n s i b i l i d a d c u t n e a e n r e a s e x p u e s t a s a l a l u z . p e r o las l e s i o n e s
la se d i s t r i b u y e n a l o d o lo l a r g o del c u e r p o y d a n c u e n t a de las m l t i -
c u t n e a s son m s leves y m e n o s d e s f i g u r a n t e s q u e a q u l l a s o b s e r v a -
ples p a t o l o g a s del i n t e r t e g u m e n t o . L a e s p l e n o m e g a l i a s e o b s e r v a f r e -
das en la C E P . P C T . H E P y V P . La E P P es la f o r m a ms frecuente de
cuentemente en
la C E P y se cree que es secundaria al proceso
p o r f i r i a e r i t r o p o y t i c a . H a c i a 1 9 7 6 s e h a b a n p u b l i c a d o unas 3 0 0 c o -
h e m o l t i c o . L a h e m o l i s i s d e los e r i t r o c i t o s t a m b i n p u e d e p r o v

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Ernest Beutler, M.D. Ph.D.

Thomas J. Kipps. M . D . , Ph.D.

Professor and Chairman

Professor and Head

Barry S. Coller, M.D.

Murray M. Rosenberg Professor and Chairman

Chairman, Department of Hematology and

Marshall A. I.ichtman, M.D.

Professor of Medicine. Biochemistry and

SECCIN . Evaluacin clnica del paciente

2. Estudio de la sangre perifrica

SECCIN I I . Hematologa general

SECCIN I I I . Hematologa celular y molecular

12. Regulacin del ciclo celular y e n f e r m e d a d e s h e m a t o l g i c a s

13. G r u p o s de antgenos de diferenciacin

14. Clulas m a d r e h e m a t o p o y t i c a s , clulas progenitoras y citocinas

15. Molculas i n m u n e s accesorias y seales de transduccin

SECCIN IV. Principios teraputicos

17. T r a t a m i e n t o de las infecciones en el husped i n m u n o c o m p r o m e t i d o

20. U s o de dispositivos de acceso venoso

25. A s p e c t o s m e t a b l i c o s del cido flico y de la c o b a l a m i n a

29. Produccin y destruccin de los e r i t r o c i t o s

30. Clasificacin y manifestaciones clnicas de las e n f e r m e d a d e s de los e r i t r o c i t o s

32. Aplasia p u r a de clulas rojas

33. A n e m i a de la insuficiencia renal crnica

34. A n e m i a de las e n f e r m e d a d e s endocrinas

35. A n e m i a s diseritropoyticas congnitas

39. A n e m i a d e b i d a a otras deficiencias nutricionales

40. A n e m i a asociada con infiltracin de m d u l a

42. Trastornos del depsito y t r a n s p o r t e del h i e r r o

43. Esferocitosis h e r e d i t a r i a , eliptocitosis y t r a s t o r n o s relacionados

44. Acantocitosis, estomatocitosis y t r a s t o r n o s relacionados

45. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y otras alteraciones

47. E n f e r m e d a d e s de las clulas falciformes y t r a s t o r n o s relacionados

48. H e m o g l o b i n o p a t a s asociadas con h e m o g l o b i n a inestable

49. M e t h e m o g l o b i n e m i a y otras causas de cianosis

5/. A n e m i a hemoltica microangioptica

52. H e m o g l o b i n u r i a de la m a r c h a , a n e m i a de los d e p o r t e s y a n e m i a del espacio

53. A n e m i a h e m o l t i c a d e b i d a a agentes qumicos y fsicos

54. A n e m i a h e m o l t i c a d e b i d a a infecciones por m i c r o o r g a n i s m o s

57. A n e m i a h e m o l t i c a i n m u n e relacionada con f r m a c o s

58. E n f e r m e d a d h e m o l t i c a a l o i n m u n e del recin nacido

59. A n e m i a por p r d i d a masiva d e sangre

63. A n e m i a s sideroblsticas h e r e d i t a r i a s y adquiridas

65. C o m p o s i c i n y m e t a b o l i s m o de los neutrfilos

66. P r o d u c c i n , distribucin y destino de los neutrfilos

67. Funciones de los neutrfilos

68. Eosinfilos y sus t r a s t o r n o s

69. A l t e r a c i o n e s de basfilos y mastocitos

70. Clasificacin y manifestaciones clnicas de los t r a s t o r n o s de los neutrfilos

72. Trastornos de los neutrfilos anomalas cualitativas

SECCIN V I I . Mi mocitos y macrofago*

74. B i o q u m i c a y funcin de los m o n o c i t o s y los m a c r f a g o s

75. Produccin, distribucin y destino de los m o n o c i t o s y los macrfagos

76. Clasificacin y manifestaciones clnicas de los t r a s t o r n o s

SECCIN V I I I . Linfocitos y clulas plasmticas

81. C o m p o s i c i n y b i o q u m i c a de los linfocitos y las clulas plasmticas

82. O n t o g e n i a del linfocito

83. Funciones de los linfocitos B y las clulas plasmticas en

85. Funciones de las clulas d e s t r u c t o r a s naturales

86. Clasificacin y manifestaciones clnicas de los t r a s t o r n o s de los

87. Linfocitosis y linfocitopenia

94. L e u c e m i a m i e l g e n a crnica y t r a s t o r n o s relacionados