Molecular Targeted Therapy &

Teknologi Penghantaran Obat

Maksum Radji
Departemen Farmasi, Universitas Indonesia

Disampaikan pada Kongres Ilmiah HISFARSI

Jakarta 6-7 Mei 2010
Perkembangan Pengobatan
Conventional Personalized Nanomedicine
Medicine Medicine Targeted medicine
 TERAPI KONVENSIONAL

Gejala penyakit
(anamnesis)

Diagnosis
Uji laboratorium Tindakan bedah
pasien

Pemeriksaan
internal: CT
scan, MRI Terapi
 ERA GENOMIK

New Diagnostic Personalized

New Drugs Tests Medicine

2001 2005
Pendekatan Farmakogenomik

Personalized
Medicine: WAKTU

Obat yang INDIKASI OBAT

tepat, untuk TEPAT
pasien yang
tepat, pada
waktu yang PASIEN DOSIS

tepat
 Variasi Genetik

Genom …G G T A A C T G…
manusia: 3.4
milyar pasang Polimorfisme
basa DNA
…G G C A A C T G...

Perbedaan urutan DNA genom

pada lokus tertentu disebut :
Single Nucleotide
Polymorphism atau SNP
DNA mengkode protein

Informasi genetik pada DNA

mengkode produksi protein sel

Protein

Asam amino
 Targeted Therapy

Targeted therapy
merupakan terapi dengan suatu
molekul spesifik sebagai sasaran terapi

OBAT + TARGET MOLEKULAR

= TARGETED THERAPY
 Targeted Therapy

• MOLECULAR TARGET merupakan

melekul yang penting dalam
patofisiologi penyakit
• MOLECULAR TARGET harus dapat
dipantau secara klinik
• MOLECULAR TARGET merupakan
penanda keberhasilan terapi
 Molecular Targeted Therapy:
(Nanomedicine)
• Terapi dilakukan pada sel sasaran
yang tepat –advanced targeted drug
therapy
• Memperbaiki, tidak hanya
mengurangi gejala penyakit pada
level sel.
• Perlu diagnosis dini untuk terapi
yang tepat
 Molecular Targeted Therapy
Cystic Fibrosis
Genetic Diseases Blood Disorders
Muscular Dystrophy
Growth Hormone

Cancer
Acquired Diseases Cardiovascular
Neurological Disorders
Infectious Disease (AIDS)
 Targeted Cancer Therapy
• Sasaran terapi adalah tahapan proses
pertumbuhan sel kanker
• Golongan terapi sel kanker:
1. Inhibitor reseptor Tirosin Kinase .
Antibodi, small molecule inhibitors
2. Inhibitor Angiogenesis
3. Inhibitor pertumbuhan sel: EGFR, VEGF
4. Imunokemoterapi, imunotoksin,
5. Targeted Nucleic Acids Therapy
6. Viroterapi
 Targeted Cancer Therapy

Konsep Terapi:
• Membunuh langsung sel tumor
• Menghambat siklus sel (induksi apoptosis)
• Menghambat metastasis sel tumor
• Menghambat neoangiogenesis
• Menstimulasi imunitas anti-tumor (sitokin,
vaksin)
Targeted Cancer Therapy
Meningkatkan targeting obat
- Mengatasi barier sistemik
- Target sel tumor /tumor endothelium
Meningkatkan efisiensi
- Pelepasan obat intracellular
Pemilihan konsep terapi yang tepat
- Terapi kombinasi
- Induksi respon sistem imun
Targeted based therapy meningkatkan efikasi
dan mengurangi efek samping.
 Pilihan Terapi untuk kanker

Antibodi Trosin Kinase Kemoterapi Radiasi

Monoklonal Inhibitor
Spesifisitas Sangat Sedang/ Rendah Rendah
target Spesifik bervariasi
Toksisitas rendah Sedang Tinggi Sedang

Pemberian IV IV/Oral IV/Oral Lokal

Waktu paruh Hari – Jam – hari Jam – hari -

minggu
 Regulasi pertumbuhan sel normal
Sel Signal Faktor pertumbuhan
(GF)

GF terikat pada reseptor

Reseptor mengirim
signal pada nukleus

Sel
target Sel target masuk
pada fase S-phase
Nukleus dan kemudian
bereplikasi
Beberapa kesalahan regulasi pada pertumbuhan sel kanker
1. Sel memproduksi
GF sendiri
2. Mutant receptor dapat
mengirim signal tanpa
terikat pada GF

3. Signal cascade terjadi

tanpa adanya trigger
dari reseptor

Pada kondisi tersebut:

Sel kanker memasuki
S-phase dan bereplikasi
secara tidak terkontrol,
membentuk sel tumor
Epidermal Growth Factor Receptor
Epidermal Growth Factor Receptor

• EGFR berperan penting pada

perkembangan sel tumor
• Inhibitor Tirosin Kinase memblok
fosforilasi intracellular dari EGFR
• EGFR signaling terganggu
• Menghambat Signal cascade dan
proliferasi sel tumor
 Ekspresi EGFR pada Tumor
Tipe Tumor Ekspresi EGFR (%)
SCCHN 95
NSCLC 40-80
Kolon 25-77
Glioblastoma 40-60
Payudara 14-91
Esofagus 35-88
Pankreas 30-50
Lambung 33-74
Bladder 31-72
Prostat 41-100
Rahim 35-70

SCCHN, squamous cell carcinoma of the head and neck.

NSCLC, Non-small cell Lung Cancer:
 Targeted Therapy Anti Kanker
EGFR

Ligand Toxin
mAbs TKIs
conjugates Antisense
Cetuximab
Panitumumab mAb Ligand Ligand Ligand

K K TKI
Gefitinib
K K K K K K
Erlotinib

Signal Sintesis
transduction Metastasis Sitotoksik Protein
Mekanisme Aksi Molekuler
Panitumumab
Vascular Endothelial Growth Factor

• Glikoprotein
• Berperan pada patofisiologis
angiogenesis
• 80% Non-small cell Lung Cancer
mengekspresi VEGF
• Terapi :
Antibodi monoklonal terhadap VEGF
Inhibitor produksi VEGF
Famili VEGF dan Reseptor VEGF
PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D

VEGFR-2 NRP-1
(Flk-1/KDR) VEGFR-3
VEGFR-1 (Neuropilin)
(Flt-4)
(Flt-1)

Angiogenesis, involved in
Angiogenesis tumor growth Lymphangiogenesis
lymphangiogenesis
Senyawa targeting untuk jalur VEGF

Anti-VEGF
antibodies VEGF Soluble
(bevacizumab) VEGF
receptors
(VEGF-Trap)

Anti-VEGFR
antibodies

P P P P
P P P
P
VEGFR-1 VEGFR-2

Ribozymes Small-molecule
(angiozyme) VEGFR inhibitors
Endothelial cell
Bevacizumab (Avastin™)

• Humanized
monoclonal
antibody against
VEGF

• 93% human, 7%
murine
• Approved for
metastatic colon
cancer in 2004
• Activity in a variety
of solid tumors
Human Epidermal Growth Factor Receptor Family
No specific NRG2
EGF, TGFα , β Cellulin ligands - NRG3
often acts as Heregulins
Amphiregulin, HB-EGF
dimer partner Heregulins β-cellulin

TK TK TK

erbB1 erbB2
HER1 erbB3 erbB4
HER2
HER3 HER4
EGFR neu
Ekspresi HER2 pada sel Ekspresi HER2 pada sel
normal kanker
20 000 reseptor/sel 2.000.000 reseptor/sel
Trastuzumab (Herceptin)
Pada sel payudara normal gen Her2
diekspresi pada permukaan sel untuk
pertumbuhan sel normal.

Pada sel kanker payudara gen Her2

diekspresi berlebihan menyebabkan
pertumbuhan sel kanker.
(Terjadi pada lebih dari 30% kanker payudara)

Herceptin (trastuzumab), antibodi

monoklonal yang dapat menghambat protein
reseptor sel, mencegah pertumbuhan sel,
sehingga pertumbuhan sel kanker bisa
dihambat.
 Angiogenesis
• Proses pembentukan pembuluh darah
baru pada sel tumor
• Esensial pada pertumbuhan tumor yang
berukuran beberapa milimeter dan
metastasis
• Vascular Endothelial Growth Factor
berperan penting pada stimulasi
angiogenesis
• Targeting VEGF suatu cara terapi
 Angiogenic Switch
sangat penting untuk pertumbuhan Tumor dan Metastasis

Tumor (dormant) Angiogenic switch

Neovaskularisasi:
• Mempercepat
pertumbuhan tumor
(oksgen, nutrien)
• Fasilitasi metastasis

Mutasi Tumor non- Sekresi faktor Pertumbuhan

somatik vaskular angiogenik, tumuor dan
stimulasi metastasis
angiogenesis
Bevacizumab menghambat
Angiogenesis
Targeted cancer Therapy
Bevacizumab
Panitumumab
Cetuximab

Erlotinib
Sunitinib
Sorafenib

Sorafenib

Temsirolimus

Kemoterapi

Resisten Prolifera Invasi Angiogenesis

apoptosis si sel
 Mekanisme Anti-tumor Monoklonal antibodi

1) Apoptosis, Anti-proliferasi 2) Aktivasi sistem Komplemen

Tumor
Sel T
CD20 or
FcR other tumor Ags
Sel Natural Killler
FcR
Monosit
Sel Dendritik

3) Antibody-dependent Cellular 4) Antigen Presenting Cell,

Cytotoxicity (ADCC) dan sitolisis
FDA Approved Monoclonal Antibodies in cancer therapy

Generic Name Trade name Agent/Target Indication Approval

Unconjugated
Rituximab Rituxan Chimeric B-cell 1997
anti-CD20 IgG1 lymphoma
Trastuzumab Herceptin Humanized Breast 1998
anti-HER2 IgG1
Alemtuzumab Campath-1H Humanized chronic 2001
lymphocytic
anti-CD52
leukemia (CLL)

Cetuximab Erbitux Chimeric Colorectal 2004

anti-EGFR Head/neck 2006
Bevacizumab Avastin Chimeric Colorectal 2004
anti-VEGF
 FDA Approved Monoclonal Antibodies in cancer therapy

Generic Name Trade name Agent/Target Indication Approval

Radioconjugates
Capromab ProstaScint 111In-murine Prostate 1996
pendetide anti-PSMA
Ibritumomab Zevalin 90Y-murine B-cell 2002
tiuxetan anti-CD20 IgG + lymphoma
rituximab
Tositumomab Bexxar 131I-murine B-cell 2003
anti-CD20 IgG + lymphoma
unlabeled tositumomab

Drug conjugates
Humanized anti-CD33 Acute
Gemtuzumab IgG4 conjugated to myelogenous 2000
ozogamicin Mylotarg colicheamicin leukemia (AML)
 Targeted Nucleic Acids
Therapy
DNA digunakan sebagai pendekatan
terapi yang memungkinkan untuk
mengatasi dan menyembuhkan
penyakit dengan mengubah ekspresi
gen (turn off genes)
Teknik terapi gen ditujukan untuk
mengganti gen-gen cacat dengan gen
yang berfungsi normal.
 Targeted Nucleic Acids
Therapy

Terapi Antisense
DNA mRNA protein.
Antisense, komplemen mRNA (sense)
dapat mencegah ekspresi protein.

Small interfering RNA (siRNA)

siRNA merupakan small molecule drugs.
Small interfering RNA (siRNA)
siRNA Terapi untuk
Degenerasi Makular
• Degenerasi Makular dapat
menyebabkan kebutaan
• VEGF yang berlebihan
dapat memacu
pembentukan pembuluh
darah yang berlebuhan
pada retina, sehingga
mengganggu penglihatan.
• siRNA dapat menghambat
gen yang memproduksi
VEGF. Obat dapar diinjeksi
langsung ke dalam mata.
Teknologi Penghantaran Obat

Vektor viral Vektor non-viral

Retrovirus Adenovirus AAV Liposom Naked DNA

 Targeted Drug Delivery

Polimer dan sistem kolagen.

Particle-based System:
1. Antibodi monoklonal,
2. Vektor non-viral:
- Liposom,
- Nanopartikel,
3. Vektor viral
Penghantaran Terapi Gen
EX VIVO
Vektor
Vektor Sel manusia

Gen terapi

Altered Cells
IN VIVO
Mekanisme penghantaran gen menggunakan
vektor virus
*
* ** * *
*
** * * ** ****
*
***** *****
* ** * * *
*
** * * ** **** ** *
***** *****
*
** *

*
* ** * *
*
** * * ** ****
***** *****
*
** * Endositosis

*
* * * **
*
*
** * * ** ** *
***** *****
*
** *
DNA
siRNA Endosom

Nukleus * *
* * * **
*
** * * ** ** *
***** *****
*
** *
Masuk ke
Pelepasan dari
dalam nukleus
endosomal
Targeted gene delivery menggunakan vektor virus
Non-viral Targeted drug delivery
(nanopartikel sebagai penghantar obat)
 Keuntungan nanopartikel
sebagai penghantar obat
• Memiliki luas permukaan yang besar,
meningkatkan interaksi dengan situs
reseptor
• Fungsionalisasi permukaan sebagai alat
targeting
• Cocok untuk enkapsulasi
• Pelepasan obat secara terkontrol
• Sangat efisien untuk masuk ke dalam sel
target.
Permeability and Retention (EPR) Effect

Tumor memiliki“leaky”
pembuluh darah, di mana
nanopartikel dapat masuk.
Ini disebut efek retensi dan
permiabilitas (EPR Effect).
Pada pembulih darah normal
tidak bersifat permiabel (leaky)
sehingga nanopartikel tidak
dapat masuk ke dalam sel
normal.
Penghantaran obat sangat
selektif untuk sel tumor.
Nanopartikel seluler targeting
Contoh penghantaran nano partikel

Obat: Paclitaxel
Kemoterapi untuk
kanker payudara

Produk: Abraxane
Approved in 2005

Kemoterapi terikat pada

nano partikel protein
Contoh penghantaran nano partikel

Obat: doxorubicin
Kemoterapi untuk kanker rahim
Produk: Doxil
Mengurangi Kardiotoksisitas
Penghantaran obat dengan polimer
Microspheres

Biodegradable Polymer
Drug: luteinizing hormone-releasing
hormone (LHRH) analog
Name: Decapeptyl, Lypron depot
Advanced prostate cancer
Dose: ~3 months
Viroterapi
• Viroterapi merupakan
strategi pengobatan
selektif untuk membunuh
sel tumor
• Virus yang digunakan
selain dapat membunuh
sel tumor, juga dapat
meningkatkan
kerentanan sel tumor
terhadap kemoterapi.
Viroterapi untuk Transductional Targeting
• Rekayasa virus untuk
menginfeksi dan
merusak sel tumor
secara selektif.
• Rekayasa adapter
molecules yang
terdapat permukaan
selubung viral
dimodifikasi hanya
spesifik terhadap
reseptor proteijn yang
terdapat pada sel
tumor, tidak bisa
masuk ke dalan sel
normal.
Viroterapi untuk Transcriptional Targeting

• Cara ini menempatkan

tumor-specific promoter
dekat dengan salah
satu gen esensial dari
adenovirus.
• Promoter berfungsi
sebagai “on” switch
sehingga gen hanya
berfungsi pada sel
kanker.
• Virus dapat masuk ke
dalam sel normal,tetapi
tidak bereplikasi atau
membunuh sel normal.