Preparasi dan evaluasi supositoria secara invitro dari halofantrine hidroklorida

Halofantrine (HF) hidroklorida tersedia secara komersial hanya sebagai bentuk

sediaan oral. Keterbatasan lisan dosis obat ditambah dengan non-ketersediaan
persiapan parenteral aman diminta kebutuhan untuk mengembangkan dan
mengevaluasi formulasi supositoria HF, yang dapat berfungsi sebagai alternatif
yang praktis. Itu Efek dari jenis basis supositoria dan penggabungan surfaktan non
ionik pada rilis in vitro karakteristik HF dari supositoria diselidiki. Tingkat rilis
ditentukan dengan menggunakan modifikasi aliran kontinyu manik-tidur aparat
pembubaran untuk supositoria, Hasil
menunjukkan bahwa pelepasan obat dari basis larut air (polyethylene glycol) secara
signifikan lebih besar Selain itu dari pangkalan lipofilik (Shea butter dan Witepsol
H15) (P <0,05). Penggabungan surfaktan non ionic (Tweens 20 and 80, Spans 20
and 60) dengan beberapa konsentrasi tidak meningkatkan bioavaibilitas secara in
vitro dari komposit pEG (1500:4000, 80:20, w/w) supositoria Luasnya pelepasan

obat sangat rendah (maksimal 2,3%) Disarankan bahwa studi lebih lanjut
diperlukan untuk pengembangan modalitas untuk meningkatkan pelepasan
halofantrine dari polietilen glikol
supositoria untuk mengoptimalkan formulasi dosis ini obat.
Intoducion
Halofantrine (HF) adalah basa lemah dan sangat lipofilik (Diperkirakan log P, 8.5) 9fenantrena metanol (Gambar1) obat antimalaria yang tersedia untuk pemberian
oral sebagai garam hidroklorida. Obat tersebut memiliki tempat di pengobatan
malaria multi-resisten termasuk tahan klorokuin strain Plasmodium falciparum
(Weinke et al.,1992; Karawang dan Na-Bangchang, 1994). Itu farmakokinetika HF
ditandai dengan rendah dan sangat bervariasi penyerapan lisan, dan rata-rata lisan
bioavailabilitas, yang kemudian menurun pada malaria pasien, dan dilaporkan 4,7%
(Karbwang et al.,
1991; Ajayi dan Fleckenstein, 1994; Humberstone et al.,1996). Saat ini, hanya
formulasi oral yang tersedia sebagai tablet, suspensi dan kapsul HF HCl. dalam
beberapa keadaan seperti selama mual dan muntah atau kejang, atau pada pasien
yang tidak kooperatif, oral menjadi tidak praktis atau bahkan tidak mungkin. Lain
kelemahan yang terkait dengan pemberian oral HF adalah efek samping
gastrointestinal yang seperti sakit perut, diare, mual dan sembelit (Karawang dan
Na- Bangchang, 1994). pemberian parenteral bisa melayani sebagai alternatif untuk
rute oral untuk HF dosis tetapi, sebuah
formulasi intravena HF yang telah diuji klinis pada manusia telah ditemukan
memiliki efek samping
termasuk iritasi lokal yang parah serta jantung serius efek samping (Krishna et al.,
1993). Sebuah infus baru pembentukan nanocapsule HF telah diteliti tapi keamanan
dan kemanjuran pada manusia belum menjadi didirikan (Mosqueira et al., 2004).
keterbatasan ini dengan formulasi parenteral lisan dan baru HF meminta kebutuhan

untuk pengembangan dan evaluasi formulasi supositoria obat, dengan tujuan

memperkenalkan alternatif praktis.
Tidak ada informasi dalam literatur mengenai pembentukan HF supositoria
hidroklorida. Nilai klinis dubur formulasi telah ditunjukkan untuk berbagai obat
seperti analgesik, antikonvulsan, antiemetik, antibakteri agen, non-steroid antiinflamasi sebagai serta antimalaria termasuk artemisinin dan turunannya
(Artesunat, artemeter dan dihydroartemisinin) (Van Hoogdalem et al, 1991;..
Wilairatna et al, 2000; Karunajeewa et al., 2003).
Secara umum, ketersediaan hayati dubur cenderung lebih rendah dibandingkan
nilai-nilai lisan yang sesuai, kecuali dalam beberapa kasus menghindari parsial hati
metabolisme lintas pertama setelah
penyerapan dubur. Sejak bioavailabilitas oral HF rendah (Ajayi dan Fleckenstein,
1994), adalah wajar untuk mengharapkan penyerapan dubur obat juga akan
rendah. Perbaikan dalam penyerapan obat setelah pemberian dubur telah dicapai
oleh penggabungan absorption- mempromosikan agen ke supositoria (Van
Hoogdalemet al., 1991; de Boer et al., 1990). Beberapa penyerapan
mempromosikan
agen, terutama surfaktan, telah terbukti, tidak hanya meningkatkan penyerapan
obat dubur tapi
juga meningkatkan pelepasan obat dari supositoria (Abdel-Gawad et al., 1988;
Nakanishi et al., 1994). Serupa Studi di laboratorium kami telah menunjukkan
incurporation bahwa surfaktan non-ionik (Tween 20, Tween 80 dan Brij 35)
menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam tingkat dan tingkat pelepasan
chloroquine dari formulasi supositoria. Sejak HF atau hidroklorida nya garam
memiliki sangat miskin kelarutan air (Humberstone et al.,1996), rilis lambat dari
formulasi supositoria mungkin
diantisipasi.(Onyeji et al., 1999). Oleh karena itu, penambah penyerapan yang
dapat meningkatkan pelepasan obat memiliki potensi yang lebih bermanfaat. Oleh
karena itu, tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi beberapa basis
supositoria untuk menentukan basis mampu menjamin rilis cepat HF. Kemungkinan
dari peningkatan pelepasan obat dengan penggabungan enhancer penyerapan
yang berbeda (surfaktan) juga diselidiki.
Material and method

HF hydrochloride was extracted from Halfan tablets (Smithkline Beecham, Lagos,

Nigeria) following powdering the tablets and extraction with dichloromethane. The
organic layer was evaporated to dryness and the product re-crystallized from aqueous
methanol. Characterization of the extracted compound involved melting point
determination, thin layer chromatography and U.V. analysis. The comparison of the
values obtained with those from reference halofantrine hydrochloride powder, kindly
provided by Smithkline Beecham (Welwyn, United Kingdom), enabled the confirmation

that the extracted compound was indeed HF. Polyethylene glycol (PEG) 4000 and 1500
were purchased from British Drug House (B.D.H, United Kingdom). Other suppository
bases included Witepsol H15 (Dynamit-Nobel, Germany), and shea butter (obtained
from a local market in Ile-Ife, Nigeria), and purified following established methods of
Mital and Dove (1971). Tween 20 and Span 20 (BDH), Tween 80 (Sigma Chemical
Co,. St Louis, USA) and Span 60 (Honey Hill, England) were the non ionic surfactants
used.
Eksperimental design

Faktor tunggal bervariasi pada setiap waktu dan minimal tiga ulangan dibuat. Pada
tahap pertama, faktor tunggal bervariasi adalah basis supositoria, sementara
semua faktor lainnya (obat konsentrasi, medium disolusi, suhu, pembubaran
aparatus dan agitasi) disimpan konstan. tiga yang berbeda
basis supositoria digunakan. Kedua, faktor tunggal bervariasi adalah jenis surfaktan
dimasukkan, sedangkan faktor-faktor lain sebelumnya menunjukkan, selain basis
supositoria dan surfaktan
Konsentrasi tetap konstan. Empat surfaktan yang digunakan. Ketiga, konsentrasi surfaktan

adalah faktor tunggal yang bervariasi, semua parameter lainnya tetap sama.
Preparation of halofantrine suppositories

HF hidroklorida supositoria mengandung 100 mg obat yang dibuat dengan metode

fusi menggunakan cetakan logam dengan enam rongga. Komposisi basa adalah
campuran dari polyethylene
glikol (PEG 1500, 80% b / b dan PEG 4000, 20% b / b); Witepsol H15; dan mentega
shea. nilai-nilai obat perpindahan dari basis yang digunakan pertama kali
ditentukan dan jumlah obat yang diperlukan adalah
dihitung. Bubuk obat dilewatkan melalui saringan mesh 100 m sebelum
penggabungan ke dasar. Juga, 100 mg dari obat dengan dan tanpa surfaktan (tween
20 dan 80, span 20 dan 60) pada konsentrasi yang ditunjukkan dalam Tabel 2
ditambahkan ke dalam komposit basis PEG, menggunakan nilai perpindahan
dihitung.

Determination of release rates of drug and analysis of samples

Metode yang digunakan untuk pelepasan obat penentuan adalah modifikasi

(Onyeji et al., 1999) dari aliran kontinu manik-tidur pembubaran
aparatus untuk supositoria sebelumnya dijelaskan oleh Roseman et al. Desain
metode itu sedemikian rupa sehingga memberikan
kendali atas wilayah antarmuka selama pembubaran,
dan ini merupakan faktor kunci dalam memperoleh eksperimen direproduksi
Data rilis. Ruang rilis terdiri dari Gallen Kamp
kaca sinta No 3 dengan supositoria tertutup di tempat tidur kaca

manik-manik. Ruangan tersebut ditangguhkan di 400 ml, 0,1 M HCl dalam

1000 ml gelas, dan seluruh set-up ditempatkan pada magnet
pengaduk termostat piring panas (ditetapkan pada kecepatan No 6) dan
dipertahankan pada 37 1 C (Akala et al, 1991;. Onyeji et al, 1999.). Sampel (4
ml
masing-masing) yang diambil pada interval waktu tertentu hingga 180 menit dan
diuji untuk HF. Volume media disolusi terus
konstan dengan mengganti volume ditarik dari sampel dengan
volume yang sama dari medium disolusi segar dipertahankan pada saat yang sama
suhu. Minimal penentuan laju pelepasan rangkap tiga
dibuat untuk setiap persiapan supositoria.
sampel HF dianalisis menggunakan spektrofotometri ultraviolet
metode. Kurva kalibrasi yang dihasilkan dari konsentrasi
berbagai obat (0,25-8 mg / ml) disusun 0,1 M HCl dan
absorbansi UV diukur pada 254 nm. observasi berikut yang
HF supositoria siap dengan basis PEG komposit dipamerkan
yang terbaik karakteristik rilis, formulasi menjadi sasaran
penilaian kualitas farmasi mengikuti British Pharmacopoeia
(1988) tes. Isi rata-rata dari supositoria, ditentukan
menggunakan metode UV spektrofotometri adalah 99 2,4% (rata-rata
SD ). Keseragaman penampilan, berat badan dan konten, serta
tes disintegrasi dievaluasi. Semua tes mematuhi
standar farmakope.
Data analysis

Tingkat pelepasan obat itu dinilai dari jumlah total

hadir obat dalam medium disolusi pada akhir 180 menit
percobaan pelepasan obat. Jenis kinetika pelepasan obat
berlaku untuk basis supositoria ditentukan dengan evaluasi
dari tiga model, yaitu: nol-order Model kinetik (Q vs t), diffusioncontrolled
Model (Q vs persegi akar t) dan model orde pertama
(Log (Qo - Q) vs t), di mana Q adalah jumlah obat yang dilepaskan pada saat
'T' dan Qo adalah jumlah awal obat. model yang
secara konsisten menghasilkan korelasi yang paling tinggi di antara
persiapan supositoria digunakan untuk penilaian obat
melepaskan tarif, dan lereng yang diperoleh dari analisis regresi linear
plot ditentukan sebagai tingkat pelepasan obat konstan. Itu
Hasil dinyatakan sebagai mean SD yang dihasilkan dari mereplikasi
penentuan untuk setiap persiapan supositoria. Analisis dari
varians untuk rancangan acak kelompok bersama-sama dengan Uji F

dilakukan dan perbandingan antar perlakuan adalah

dilakukan dengan menggunakan beberapa tes berbagai Duncan.