Terapi sulih hormon

(HORMONE REPLACEMENT
THERAPY/HRT)

definition
Terapi sulih hormon:
Terapi menggunakan hormon yang diberikan untuk
mengurangi efek defisiensi hormon.
Pemberian hormon (estrogen, progesteron atau keduanya)
pada wanita pascamenopause atau wanita yang
ovariumnya telah diangkat, untuk menggantikan produksi
estrogen oleh ovarium.
Terapi menggunakan estrogen atau estrogen dan atau
progesteron yang diberikan pada wanita pascamenopause
atau wanita yang menjalani ovarektomi, untuk mencegah
efek patologis dari penurunan produksi estrogen.

Indikasi
MENOPAUSE
CLIMECTERIC
OSTEOPOROSIS
CARDIOVASCULAR
PRE MATURE MENOPAUSE

Indikasi primer: adanya keluhan menopause seperti

gejala vasomotor berupa hot flush dan gejala
urogenital (North American Menopause Society
(NAMS)). Di Indonesia, terapi sulih hormon diberikan
hanya pada pasien menopause dengan keluhan
terkait defisiensi estrogen yang mengganggu atau
adanya ancaman osteoporosis dengan lama
pemberian maksimal 5 tahun.

Kontraindikasi
(The American College of Obstetrics
and Gynaecologists)
1. Kehamilan
2. Perdarahan genital yang belum
diketahui penyebabnya
3. Penyakit hepar akut maupun kronik
4. Penyakit trombosis vaskular
5. Pasien menolak terapi

Kontra indikasi relatif

1. Hipertrigliseridemia
2. Riwayat tromboemboli
3. Riwayat keganasan payudara dalam
keluarga
4. Gangguan kandung empedu
5. Migrain
6. Mioma uter

MENOPAUSAL
SYMPTOMS
PHYSICAL
PSYCHOLOGICAL

PSYCHOLOGICAL
SYMPTOMS
DEPRESSION
IRRITABILITY
TIREDNESS /
POOR SLEEP
ANXIETY
LOSS OF LIBIDO
WEEPINESS
FORGETFULNESS
&
LOSS OF
CONCENTRATION

PHYSICAL SYMPTOMS
IRREGULAR PERIODS
HOT FLUSHES
NIGHT SWEATS
PALPITATIONS
SEXUAL CHANGES
SKIN & HAIR
JOINT PAINS
URINARY SYMPTOMS
WEIGHT GAIN
HEADACHE

LONG TERM MENOPAUSAL

EFFECTS

ATROPHY OF VAGINA/
URETHRA

OSTEOPOROSIS
CARDIOVASCULAR DISEASE

Obat/hormon untuk HRT

NATURAL ESTROGENS
PROGESTOGENS
TIBOLONE
RALOXIFENE(SELECTIVE ESTROGEN
RECEPTOR MODULATORS)

ROUTe of aplication
ORAL
TRANSDERMAL
IMPLANTS
VAGINAL CREAMS &

PESSARIES

STRATEGIES
PO ST M ENO PAUSAL
IN T A C T U T E R U S
B L E E D IN G
R E G IM E N

N O N B L E E D IN G
R E G IM E N

C Y C L IC A L
E & P

T IB O L O N E
C O N T IN O U S
E & P

ABSEN T U TER US
UNO PPO SED
ESTR O G EN S

PRE-MENOPAUSAL
WOMEN
T P R E M E N O P A U S A L W IT H
C L IM A C T E R IC S Y M P T O M S
IN T A C T
U TER U S

ABSEN T U TER U S

C Y C L IC A L E /P

U N O PPO SED ESTR O G EN S

a. Sediaan I, yang hanya mengandung estrogen

Sediaan ini bermanfaat bagi wanita yang telah menjalani
histerektomi. Estrogen diberikan setiap hari tanpa terputus.
b. Sediaan II, yang mengandung kombinasi antara
estrogen dan progesteron.
1. Kombinasi sekuensial: estrogen diberikan kontinyu,
dengan progesteron diberikan secara sekuensial hanya
untuk 10-14 hari (12-14 hari) setiap siklus dengan tujuan
mencegah terjadinya hiperplasia endometrium. Lebih
sesuai diberikan pada perempuan pada usia pra atau
perimenopause yang masih menginginkan siklus haid.

2. Estrogen dan progesteron

diberikan bersamaan secara kontinyu
tanpa terputus. Cara ini akan
menimbulkan amenorea. Pada 3-6
bulan pertama dapat saja terjadi
perdarahan bercak. Sediaan ini tepat
diberikan pada perempuan
pascamenopause.

Bentuk sediaan
a. Pemberian secara Oral
Estradiol valerat sangat cepat dihidrolisa oleh
usus dan dimetabolisme oleh hepar. Kadar
maksimum tercapai dalam 6-8 jam dan
lambat laun akan turun. Kadarnya tidak akan
turun secara tajam, sehingga 24 jam setelah
penggunaan kadarnya masih cukup tinggi.

b. Estrogen Transdermal
Terdapat 3 cara pemberian estradiol transdermal, yaitu
plester reservoir, plester matriks dan gel. Estrogen dapat
secara parenteral untuk menghindari first-pass effect di
hepar. Estradiol yang diberikan melalui transdermal terdiri
dari hormon dalam solusio alkohol yang diabsorbsi ke
dalam sirkulasi secara konstan selama 3-4 hari.
Pemberian secara transdermal sangat dianjurkan bagi
wanita menopause yang memiliki tekanan darah tinggi,
dalam pengobatan dengan obat anti diabetes (OAD) dan
riwayat operasi batu empedu.

Estradiol dapat pula diberikan dalam bentuk implan

subkutan yang dapat bertahan selama beberapa
bulan, namun tingkat penurunan estradiol serum
sangat bervariasi dan beberapa wanita mengalami
gejala vasomotor meskipun dengan konsentrasi
supranormal. Oleh karena itu, pemberian implan
tidak boleh diulang hingga konsentrasi estradiol
serum sama dengan konsentrasi pada fase midfolikular siklus menstruasi.

C. Sediaan Kombinasi Estrogen dan Progesteron

Pemberian estrogen saja dapat meningkatkan risiko
terjadinya hiperplasia bahkan karsinoma
endometrium, maka wanita yang menggunakan terapi
sulih hormon dan tidak menjalani histerektomi diberi
progesteron sebagai tambahan. Untuk keperluan ini
digunakan progestogen sintetik, sebab progesteron
sangat sulit diabsorpsi meskipun diberikan dalam
bentuk mikro, selain itu juga sebuah laporan kasus
menyebutkan bahwa progesteron menimbulkan efek
hipnotik sedatif

Progestogen memiliki aktivitas androgenik, terutama

derivat 19-nortestosteron seperti norgestrel dan
norethindron (noretisteron). Sebaliknya, derivat C-21
pregnane seperti medroksiprogesteron asetat,
didrogesteron, medrogeston dan megestrol asetat
merupakan androgen yang sangat lemah. Tiga
derivat 19-nortestosteron dengan efek androgenik
yang dapat diabaikan yaitu desogestrel, norgestimate
dan gestodene belakangan ini mulai digunakan
sebagai kombinasi kontrasepsi oral dan sulih hormon.

Sediaan sulih hormon yang

terdapat di Indonesia
adalah:
a) Estrogen, dalam bentuk 17 estradiol, estrogen
ekuin konjugasi (CEE), estropipat, estradiol valerat
dan estriol.
b) Progestogen, seperti medroksi progesteron asetat
(MPA), didrogesteron, noretisteron, linesterenol.
c) Sediaan kombinasi estrogen dan progestogen
sekuensial seperti 2 mg estradiol valerat + 10 mg
MPA, 2 mg estradiol valerat + 1 mg siproteron asetat,
1-2 mg 17 estradiol + 1 mg noretisteron asetat.

d) Sediaan kombinasi estrogen dan progestogen

kontinyu seperti 2 mg 17 estradiol + 1 mg
noretisteron asetat.
e) Sediaan yang bersifat estrogen, progesteron dan
androgen sekaligus, yaitu tibolon
f) Sediaan plester maupun krim yang berisi estrogen
berupa 17 estradiol.
g) Sediaan estrogen dalam bentuk krim vagina yang
berisi estriol.

Menurut National Health and Medical

Research Council (NHMRC) Australia,
sediaan terapi sulih hormon yang
diberikan bergantung keadaan
a. Perimenopause
1. Estrogen kontinyu dan progestogen siklik untuk
melindungi endometrium dan menimbulkan
perdarahan withdrawal teratur.
2. Progestogen yang paling sering digunakan MPA (10
mg) dan noretisteron (0,7-1,25 mg), digunakan selama
10-14 hari pertama setiap bulan sesuai kalender.
3. Wanita dengan siklus yang relatif masih teratur
tetapi mempunyai gejala, progestogen diberikan sesuai
dengan siklus.

b. Pascamenopause
1. Sediaan sama dengan perimenopause
2. Wanita yang telah menopause sekurangnya
selama 2 tahun, diberi kombinasi estrogenprogestogen (MPA 5 mg/hari atau noretisteron asetat
1mg/hari) kontinyu untuk mencapai keadaan
amenorea.

3. Wanita yang memulai terapi sulih hormon sistemik

pertama kali lebih dari 5 tahun setelah menopause,
terapi awal diberikan dengan dosis yang sangat
rendah (tablet estron sulfat 0,3 mg, atau setengah
tablet 0,625 mg tiap hari atau tiap 2 hari) dan
ditingkatkan secara progresif dalam 1-3 bulan untuk
mencapai dosis optimal.
4. Dosis estrogen yang efektif dalam mencegah
kehilangan masa tulang pada sebagian besar wanita
adalah CEE dan estron sulfat 0,625 mg, estradiol oral
2 mg dan transdermal 50 ug.

c. Menopause prematur
1. Dapat digunakan kombinasi kontrasepsi oral dosis
rendah sampai usia 45-50 tahun (atau sampai 35
tahun pada wanita perokok), kemudian diganti ke
sediaan terapi sulih hormon standar.
2. Dapat digunakan terapi sulih hormon konvensional
pada usia berapapun, tetapi dosis estrogen yang
digunakan lebih tinggi daripada wanita yang lebih tua
(contoh CEE 1,25-2,5 mg tiap hari; estradiol
transdermal 100-200 ug).

Lama penggunaan
Menurut NHMRC lamanya pemberian terapi sulih
hormon adalah sebagai berikut:
1. Untuk penatalaksanaan gejolak panas, pemberian
terapi sulih hormon sistemik selama 1 tahun dan
kemudian dihentikan total secara berangsur-angsur
(dalam periode 1-3 bulan) dapat efektif.
2. Untuk perlindungan terhadap tulang dan
menghindari atrofi urogenital, pemakaian jangka lama
diindikasikan tetapi lamanya waktu yang optimal tidak
diterangkan dengan jelas.

3. Setelah penghentian terapi masih terdapat

manfaat untuk perlindungan terhadap tulang dan
koroner, tetapi menghilang bertahap setelah
beberapa tahun.
Mengacu pada hasil penelitian terbaru dari WHI,
lama pemakaian terapi sulih hormon di Indonesia
maksimal 5 tahun. Hal ini ditentukan berdasarkan
aspek keamanan penggunaan terapi sulih hormon
jangka panjang.

Sediaan HRT
diindonesia
a) Estrogen, dalam bentuk 17
estradiol, estrogen ekuin konjugasi
(CEE), estropipat, estradiol valerat dan
estriol.
b) Progestogen, seperti medroksi
progesteron asetat (MPA),
didrogesteron, noretisteron,
linesterenol.

c) Sediaan kombinasi estrogen dan progestogen sekuensial

seperti 2 mg estradiol valerat + 10 mg MPA, 2 mg estradiol
valerat + 1 mg siproteron asetat, 1-2 mg 17 estradiol + 1 mg
noretisteron asetat.
d) Sediaan kombinasi estrogen dan progestogen kontinyu
seperti 2 mg 17 estradiol + 1 mg noretisteron asetat.
e) Sediaan yang bersifat estrogen, progesteron dan androgen
sekaligus, yaitu tibolon
f) Sediaan plester maupun krim yang berisi estrogen berupa
17 estradiol.
g) Sediaan estrogen dalam bentuk krim vagina yang berisi
estriol.

Health Benefits of HRT

Most effective for hot flashes and
sleep disturbances
Reduce vaginal dryness and stress
incontinence
Reduce heart disease and
osteoporosis
Reduce risk of developing Alzheimers
disease

Risks of HRT
While HRT Has potential benefits for
many postmenopausal women; it can
also have drawbacks
Concerns about HRT center on the
risk of endometrial cancer and breast
cancer, specially after long-term use
Samir Fouad ABDEL
Aziz

Genital Cancer
Every 64 minutes 1 cancer
diagnosed in the genital
tract
uterus,cervix,ovary,tube,
vagina,vulva
Samir Fouad ABDEL
Aziz

Hubungan HRT
dengan cancer

HRT and Endometrial

Cancer
In USA the incidence of endometrial
carcinoma is 13.1/100,000 under the
age of 65 years and 98.5/100,000
after 65 years.
Worldwide the incidence is
17.8/100,000 (population standard)
Samir Fouad ABDEL
Aziz

HRT and Endometrial

Cancer (cont.)
A significant rise in the incidence of
EC was noted at the beginning of
seventies when two studies showed
that this was the result of ERT
without addition of progestogen
more than 30 studies with adequate
control groups were published after
that
Samir Fouad ABDEL
Aziz

HRT and Endometrial

Carcinoma (cont.)
Recent studies showed a RR of 1.9 to
3 for the ever use of ERT and RR of
3.5 to 16.1 for long-term use (3-10
years)
In a meta-analysis study (30 studies)
the combined RR for the ever use
was 2.3 and for long-term use the RR
was 9.5
Samir Fouad ABDEL
Aziz

HRT and Endometrial

Carcinoma (cont.)
Few studies investigated current use
and showed a RR of 4.1
The meta-analysis showed a RR
which was still increased to the
extent of 2.3 , five years or longer
after stopping the therapy
Samir Fouad ABDEL
Aziz

HRT and Endometrial

Carcinoma (cont.)
Addition of progestogen can prevent and
reverse (atypical)hyperplasia
Studies showed that the protective effect of
progestogen is gained when used more than
10 days/month

Ovarian Cancer
Worldwide the incidence of ovarian
cancer is 12.7/100,000 at all ages
In USA the incidence is 10.2 /100,000
before 65 years and is 57.1/100,000
at or above 65 years
Only 30% survive for 5 years after
diagnosis

HRT and Ovarian Cancer

No consistent connection has been
shown in the so far limited number of
studies between epithelial cancer of
the ovaries and HRT.
The possibility that long-term use of
ERT might increase the risk has not
been excluded.
Effect of EPRT is not known

HRT after t.t of ovarian

Cancer
60% of ovarian cells contain E &P
receptors
Only one study with 78 patients
showed no negative effect of HRT
Caution is recommended in
prescribing HRT for those women
until further studies solve this
problem
Samir Fouad ABDEL
Aziz

Cervical Cancer
The incidence of cervical cancer in
USA is 7.2/100,000 under the age of 65
and 16.1/100,000 at or above 65 years
Worldwide the incidence at all ages is
7.6/100,000
The endocervix epithelium contains
receptors for sex hormones
Samir Fouad ABDEL
Aziz

HRT and Cancer Cervix

Several investigators found no
connection between HRT and
cervical cancer
The independent effect of HRT is
difficult to assess because other
factors as sexual activity, preventive
research and smoking play an
important role in the carcinogensis
Samir Fouad ABDEL
Aziz

HRT after TT of cancer

Cervix
Some premenopausal women with
cervical cancer experience a
premature menopause as a result of
radiotherapy
Current literature information
appears to make it justifiable to
prescribe HRT for those who need it.
Samir Fouad ABDEL
Aziz

HRT and Vaginal And

Vulval Cancer
The incidence of cancer of vagina and
vulval is low i.e 0.5 and 2/100,000
women respectively
These cancers are common at an
advanced age.
No relevant information is known
about any connection between HRT
and these cancers
Samir Fouad ABDEL
Aziz

HRT and Breast Cancer

It is the most common forms of cancer in
women. Approximately 1 every 7 women will
develop breast cancer, sometimes before
menopause(25%).
Although the relation between sex hormones
and breast cancer is still unclear, publication
in lay press underlined more often studies
with increased incidence
Samir Fouad ABDEL
Aziz

HRT and Breast Cancer

Collaborative group on hormonal
factors in breast cancer:
Information gained from 51 studies of 52705
women with breast cancer and 108411 women
without breast cancer
Cumulative incidence of breast cancer is
calculated for women never using HRT and
for women using 5,or10,or15 years HRT
Samir Fouad ABDEL
Aziz

HRT and Breast Cancer

(cont.)
On age of 45 already 10 of 1000 women have
acquired breast cancer and at the age of
menopause (50 years) this number increase
to 18and at 60years it increases to 38.
With the use of HRT during 5 years,5055years, there is increase in the calculated
incidence of 2 extra breast cancer in 1000
women using HRT(40women vs 38women)
Samir Fouad ABDEL
Aziz

HRT and Cancer Breast

(cont.)
There is no real difference in
number of diagnosed breast
cancer/1000 women never using
HRT and in 1000 women using
HRT during 5 years. So short
term use has no breast cancer
risk
Samir Fouad ABDEL
Aziz

HRT and Breast Cancer

(cont.)
With longer duration of HRT [10 years] there
will be extra diagnosis of 6 cases out of 1000
women i.e Incidence of 77/1000 in non-user
and 83/1000 in users(at age 75)
With 15 years duration an extra 12 cases
more breast cancer will be diagnosed at the
age of 75. (89/1000 users vs 77/1000 nonusers)
Samir Fouad ABDEL
Aziz

HRT and Breast Cancer

(cont.)
The Nurse's Health study 19761992; 120,000 RN
HRT Reduced the risk of breast
cancer in current users taking the
hormone less than 10 years,
However, women who stay on HRT
more than 10 years had a
significantly increased risk

Kesimpulan dari analisis

diatas
The RR for endometrial carcinoma is
increased for women who previously used
HRT. Long-term use and probably with high
doses the risk increases
Monthly addition of progestogen to ERT for 10
days/month (or more) lower the risk.
Whether or not the risk reduced to the level of
that for non-user is not yet clear
Samir Fouad ABDEL
Aziz

Most evidence suggests no overall

association between HRT use and risk of
ovarian cancer.However, a recent re-analysis
of European studies including 2 studies
conducted in Greece and 1 each in Italy and
U.K with 1470 ovarian cancer patients and
3271 hospital controls showed a weak
positive association with duration.Marc,99

No significant correlation has yet

been shown between HRT and
Cervical cancer and it is better not to
withheld HRT from patients treated
from cervical carcinoma
No available information about the
relation of HRT and vaginal and
vulval cancers

Most studies agreed that short term use of

HRT has no significant effect on breast cancer
The risk although slight but increase after
long-term use .10 years or more
New HRT strategies that could potentially
prevent breast cancer are now being
developed. e.g Raloxifen

Efek samping/resiko
HRT dg estrogen

* ENDOMETRIAL HYPER PLASI

* ADENOCARCINOMA
* INCREASED RISK OF Ca BREAST
* 2-4FOLD INCREASED RISK OF
DEVELOPING THROMBOLIC D

RISKS /side effect of

PROGESTOGENS
DEPRESSION
WEIGHT GAIN
ADVERSE AFFECT ON SERUM
LIPIDS

Efek samping &

tatalaksana
a. Perdarahan vagina
1. Wanita dengan terapi hormon siklik
Perdarahan normal dapat terjadi pada akhir fase progestogen
pada siklus. Evaluasi setiap perubahan signifikan terhadap
pola normal ini atau adanya perdarahan pada waktu lain.
Perdarahan yang terjadi pada wanita lebih muda biasanya
berhenti setelah fungsi ovarium berhenti total. Sedangkan
pada wanita yang telah mengalami amenorea beberapa tahun,
mengganti ke terapi hormon kontinyu dapat membantu. Jika
dari biopsi endometrium memperlihatkan aktivitas proliferasi
persisten selama fase progestogen, dosis progestogen dapat
dinaikkan jika masih dapat ditoleransi.

2. Wanita dengan terapi hormon kontinyu

Evaluasi setiap perdarahan yang terjadi setelah 6 bulan amenorea
atau yang bertahan setelah 6 bulan penggunaan terapi hormon.
Spotting dan perdarahan iregular dapat menetap sampai beberapa
bulan setelah pindah dari terapi hormon siklik ke kontinyu,
sekalipun pada wanita yang telah amenorea selama beberapa
waktu. Perdarahan ini umumnya akan membaik dengan
penambahan dosis progestogen. Pilihan lain adalah alat
kontrasepsi dalam rahim (AKDR) yang mensekresikan
levonorgestrel daripada progesteron oral. Peningkatan dosis
estrogen dapat dilakukan selama evaluasi dalam batas normal.
Banyak wanita pada akhirnya kembali menggunakan terapi hormon
siklik untuk mendapatkan pola perdarahan yang lebih teratur.

Menurut pedoman dari The Hong Kong College of

Obstreticians and Gynaecologists,
penatalaksanaan perdarahan tidak teratur pada
penggunaan terapi sulih hormon

a) Wanita yang menggunakan terapi sulih hormon

kombinasi siklik
Beberapa wanita dapat mengalami amenorea pada
penggunaan sediaan ini dan biopsi tidak diperlukan.
Perdarahan muncul di sekitar penghentian
pemberian progestogen. Jika perdarahan muncul di
luar waktu tersebut atau tetap tidak teratur,
direkomendasikan untuk dilakukan biopsi
endomerium.

b) Wanita yang menggunakan terapi sulih hormon

kombinasi kontinyu.
Idealnya, wanita yang menggunakan sediaan ini
mengalami amenorea dalam 4 bulan setelah
penghentian terapi. Perdarahan bercak muncul pada
beberapa bulan di awal penggunaan terapi. Bila
amenorea muncul lebih awal dan diikuti dengan
perdarahan yang tidak teratur, dilakukan biopsi
endometrium.

b. Penambahan berat badan

Pada masa klimakterik, kebanyakan wanita mengalami
penambahan berat badan dan peningkatan proporsi
lemak pada sentral abdomen. Hal ini tidak berkaitan
dengan terapi hormonEdukasi penting untuk
membantu pasien menghadapi keluhan ini. Selain itu,
penimbangan berat badan pada setiap kunjungan
dapat meyakinkan pasien, bahwa walaupun terdapat
perubahan distribusi lemak tubuh, namun berat badan
mereka tetap relatif stabil

c. Sakit kepala
berkurang dengan menurunkan dosis
estrogen atau mengganti sediaan dari
oral ke transdermal.

d. Efek samping estrogenic

Retensi cairan dan sakit kepala berkaitan dengan
baik estrogen dan progestogen, modifikasi
progestogen terlebih dahulu biasanya merupakan
strategi yang lebih baik. Mastalgia membaik dengan
menurunkan dosis estrogen, atau dengan
menyesuaikan dosis progestogen jika gejala terjadi
secara siklik. Penggantian ke estrogen transdermal
dapat mengurangi mual.

monitoring
1. Pada kunjungan pertama
FSH/LH/E2 untuk memastikan menopause (bila
gambaran klinis atipikal).
Profil lipid, liver function test (LFT), bone
biochemistry, TSH.
Mammografi
2. Pada setiap kunjungan
Urinalisis
Tekanan darah

2. Pada setiap kunjungan

Urinalisis
Tekanan darah
3. Setiap 2 tahun
Pemeriksaan fisik
Profil lipid, LFT
Glukosa puasa
Mammografi

4. Atas indikasi
Densitas mineral tulang.
Interpretasi mamogram harus dilakukan secara hatihati karena sensitivitas mamografi dalam mendeteksi
kanker payudara sedikit lebih rendah pada pengguna
terapi sulih hormon dibanding pada wanita yang tidak
menggunakan. Pemeriksaan Pap smears harus
dilakukan secara rutin pada semua wanita yang
memiliki uterus. Wanita yang menggunakan terapi sulih
hormon juga dianjurkan untuk waspada terhadap setiap
perubahan pada payudaranya.