UNIVERSIDAD DEL ZULIA

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA

FARMACOS ANTIMICOTICOS
O ANTIFUNGICOS

MICOSIS
CLASIFICACION:

Superficiales

Profundas (sistmicas o invasivas)

Factores asociados con incremento en la incidencia de

infecciones micticas sistmicas o invasivas

Neutropenia
Ciruga reciente
Uso de glucocorticoides
Falla renal / Hemodilisis
Diabetes
Quimioterapia en pacientes oncolgicos
Transplante de rganos
Terapia antibacteriana de amplio espectro
Uso de dispositivos invasivos
SIDA
Vejez

Chapman S, Sullivan D. 2008. In search of the holy

grail of antifungal therapy. Transactions of the
American Clinical and Climatological
Association;119:197-216.

CLASIFICACION DE LOS HONGOS DE

IMPORTANCIA CLINICA

Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades Infecciosas. Principios y prctica. Sptima edicin. 2.012

MICOSIS
SUPERFICIALES
CUTANEAS
SUBCUTANEAS

MICOSIS SISTEMICAS

MICOSIS
OPORTUNISTAS

ESTRUCTURA DE LA PARED Y
MEMBRANA CELULAR MICOTICA
Los hongos son eucariotas con paredes celulares singulares
que contienen glucanos y quitina.
Espacio extracelular

Pared
celular

-(1,3)-D-Glucano
Membrana
celular

-(1,3)-D glucano
sintasa
Ergosterol

Citoplasma

Imagen tomada de: Cataln M, Montejo JC. Antifngicos sistmicos. Farmacodinamia y farmacocintica. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49.

FARMACOS ANTIMICOTICOS
CLASIFICACION
Frmacos para infecciones sistmicas (orales y parenterales):
Anfotericina B
Flucitosina
Azoles
Equinocandinas
Frmacos para infecciones mucocutneas, de accin sistmica
(orales):
Griseofulvina
Terbinafina
Frmacos para infecciones mucocutneas, de uso tpico:
Nistatina
Azoles tpicos
Alaninas tpicas
Otros

FARMACOS ANTIMICOTICOS
SITIOS DE ACCION
FUNCIONES DE LA MEMBRANA

ANFOTERICINA B
NISTATINA

SINTESIS DE ERGOSTEROL

KETOCONAZOL
FLUCONAZOL
ITRACONAZOL
VORICONAZOL
POSACONAZOL
TERBINAFINA

SINTESIS DE
APARED CELULAR

CASPOFUNGINA
MICAFUNGINA
ANIDULAFUNGINA

SINTESIS DE
ACIDOS NUCLEICOS

FLUCITOSINA

Imagen tomada de: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 TH Edition.

FARMACOS ANTIMICOTICOS
MECANISMOS DE ACCION

FARMACOS ANTIMICOTICOS
CRONOLOGIA

ABCD, amphotericin B colloidal dispersion;

ABLC, amphotericin B lipid complex;
5-FC, flucytosine;
L-AmB, liposomal amphotericin B.

Luis Ostrosky-Zeichner L, Casadevall A, Galgiani J, Odds F & Rex J. (2010). An insight into the antifungal pipeline: selected
new molecules and beyond. Nature Reviews Drug Discovery; 9:719-727

ANFOTERICINA B
FARMACOCINETICA

Molcula anfotrica, insoluble en agua.

Farmacocintica:
Pobre absorcin oral (5%), uso por va EV,
raqudea y en forma tpica.

Alta unin a protenas (90%) y tejidos, poca

penetracin en SNC (2-3%).

Metabolismo heptico.

Excrecin lenta, orina y bilis.

t1/2 inicial: 24-48h, de eliminacin: 15 das

ANFOTERICINA B

VIAS DE ADMINISTRACION
ENDOVENOSA:

Dosis de prueba de 1 mg en 25 cc de solucin glucosada en 20 min.

Diluir en solucin glucosada, no hidroelectrolticas.

Administracin lenta: 4-6 horas.

Frasco de infusin protegido de la luz

INTRATECAL:

Diluir en solucin glucosada o LCR

Lumbar, intraventricular

Tres veces por semana

LOCAL:

Instilacin vesical (candidiasis vesical)

Suspensin oral (candidiasis oral refractaria)

Nebulizacin (profilaxis de aspergilosis pulmonar en pacientes de alto riesgo)

ANFOTERICINA B
ESPECTRO

AMB: Anfotericina B

Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817

ANFOTERICINA B
EFECTOS ADVERSOS

AGUDOS: Toxicidad relacionada con la infusin

Nuseas, vmitos

Fiebre y escalofros.

Hiperpnea o estridor respiratorio, broncoespasmo y anafilaxia (raros)

Hipotensin leve.

Administracin rpida (<60min): arritmias cardacas y paro cardaco.

CRNICOS:

NEFROTOXICIDAD: 80%, dosis dependiente, transitoria, reversible

(se tolera hasta 3 mg/dl de creatinina). Puede atenuarse el dao
renal administrando una carga de Na.

Hipokalemia.

Hipomagnesemia.

Anemia hipocrmica normoctica.

Prdida de peso.

Flebitis, y necrosis tisular si se extravasa.

Encefalopata.

Trombocitopenia y leucopenia leve (raro).

ANFOTERICINA B
EFECTOS ADVERSOS
TIPO

MUY COMUNES

Generales

Fiebre, escalofros
malestar, prdida de peso.

Gastrointestinales

Anorexia, nuseas, vmitos,

diarrea, dispepsia,
epigastralgia

COMUNES

INFRECUENTES
Sofocos

Gastroenteritis hemorrgica,
melena

Respiratoria

Ictericia, fallo heptico agudo

Disnea, broncoespasmo, eap

no cardiognico, neumonitis

SNC

Cefalea

Musculoesqueltica

Artralgias, mialgias

Dermatolgica

Flebitis, tromboflebitis

Convulsiones, tinnitus, visin

borrosa, neuropata perifrica,
encefalopata, prdida de ka
audicin, vrtigo, diplopia

Rash maculopapular, prurito

Cardiovascular

Paro cardaco, arritmias, ICC,

hipo e hipertensin, shock

Hematolgica

Anemia normoctica,
normocrmica

Renal

Deterioro de funcin renal,

aumento de creatinina,
hipokalemia, hipomagnesemia,
acidosis tubular renal

Agranulocitosis, leucopenia,
leucocitos, trombocitopenia,
eosinofilia

Cataln M, Montejo JC. Antifngicos sistmicos. Farmacodinamia y farmacocintica. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49.

ANFOTERICINA B
PREPARADOS

ABCD

1.

Complejo anfotericina B-deoxicolato (C-AMB)

2.

Dispersin coloidal de Anfotericina B

(ABCD): que contiene una cantidad equimolar
de anfotericina B y sulfato de colesterilo.

3.

Anfotericina B liposomal (L-AMB): consiste en

una vescula pequea unilaminar, la anfotericia
se combina con lecitina de soya, colesterol y
distearoilfostatidilglicerol (10:5:4).

4.

Complejo lipdico de Anfotericina B (ABCL):

Preparado de dimiristoilfosfatidilcolina y
dimiristoilfostadilglicerol (7:3), asociado a
anfotericina B.

L-AMB

MEJOR TOLERANCIA
MENOS
NEFROTOXICIDAD

ABCL

ANFOTERICINA B
PREPARADOS

ABCD

EFICACIA
Formulaciones lipdicas AMB-deoxicolato
NEFROTOXICIDAD
L-AMB ABLC ABCD << AMB-deoxicolato

L-AMB

TOXICIDAD RELACIONADA CON LA INFUSION

L-AMB < ABLC < ABCD AMB-deoxicolato
COSTO
L-AMB > ABLC > ABCD > AMB-deoxicolato

ABLC

ANFOTERICINA B
PRECAUCIONES:
Monitoreo de: creatinina, K+, Mg++ (interdiario), hematologa completa (semanal).
Administrar, si no est contraindicado, una carga de Na antes y durante el
tratamiento (1000cc de solucin fisiolgica).
No utilizar en pacientes con ms de 2 factores de riesgo para nefrotoxicidad
(hombre, uso de diurticos, uso concomitante de otras drogas nefrotxicas,
patologa renal de base)

INTERACCIONES:

Potencia la accin de la flucitosina.

Posible sinergia con equinocandinas.

Aminoglicsidos, AINES, Ciclosporina A, etc pueden incrementar la

nefrotoxicidad.

Glucocorticoides: potencia la hipokalemia.

Toxicidad de frmacos como digitlicos, antiarrtmicos, entre otros, ya que K+.

Azoles: puede inducir resistencia a la anfotericina B.

Zidovudina: puede potenciar la mielotoxicidad y nefrotoxicidad.

FLUCITOSINA
MECANISMO DE ACCION: Inhibe la sntesis de ADN y la divisin celular
ESPECTRO: Cryptococcus, Cndida, agentes de cromoblastomicosis
FARMACOCINTICA:
Buena absorcin oral, disminuye con las comidas y anticidos
Amplia distribucin, penetra SNC 80%
t1/2: 3-6 horas
Excrecin renal, 80% sin cambios (ajustar dosis en IR)
EFECTOS ADVERSOS:
Depresin de MO (anemia, leucopenia, trombocitopenia)
Gastrointestinales.
Hepatotoxicidad.
Teratognica.
USOS: Meningitis criptococccica o la causada por Candida (conjuntamente con
Anfotericina B, efecto sinrgico)

FLUCITOSINA
ESPECTRO

AMB: Anfotericina B
5-FC: Flucitosina

Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817

EQUINOCANDINAS
MECANISMO DE ACCION

EQUINOCANDINAS
FARMACOCINETICA
VARIABLE

CASPOFUNGINA

ANIDULAFUNGINA

MICAFUNGINA

Administracin

IV

IV

IV

Vida media (h)

9-11

24

13-18

Heptico

Hemtico

Heptico

96%

80%

90-99%

41% renal, 34% fecal

Heces y bilis

71% fecal, 10% renal

Baja (?)

<0.1%

Baja (?)

Metabolismo
Unin a protenas
Excrecin
Concentracin en
LCR

EQUINOCANDINAS
ESPECTRO

AMB: Anfotericina B
ANID: Anidulafungina
CAS: Caspofungina
MICA: Micafungina
5-FC: Flucitosina
Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817

EQUINOCANDINAS
POSIBLE SINERGIA CON ANFOTERICINA B
USOS:
Candidiasis esofgica resistente a fluconazol.
Aspergilosis invasiva refractaria a voriconazol o anfotericina.
EFECTOS ADVERSOS:
Generales: Cefalea, fiebre, escalofros
GI: nuseas, vmitos, diarrea
Hgado: enzimas hepticas, fosfatasa alcalina, y bilirrubina
Otros: Flebitis y tromboflebitis, hemlisis (anemia), rash, prurito.
Embriotxicas en animales.

AZOLES

CLASIFICACION
IMIDAZOLES:
Ketoconazol
Miconazol
Clotrimazol
TRIAZOLES:
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol

AZOLES

MECANISMO DE ACCION

Producen acumulacin
de perxido de
hidrgeno

lesin de organelos
intracelulares

AZOLES

FARMACOCINETICA
KETOCONAZOL

FLUCONAZOL

ITRACONAZOL

VORICONAZOL

POSACONAZOL

Oral y tpico

Oral y endovenoso

Oral y endovenoso

Oral y endovenoso

Oral

Biodisponibilidad
oral 75%

Biodisponibilidad oral
>90%

Biodisponibilidad oral
>70%

Biodisponibilidad oral 95%

Buena absorcin
oral ( comidas)

Soluble en pH cido

Su absorcin no se
afecta por el pH, ni por
las comidas

Su absorcin con las

comidas (cpsulas),
en medio no cido

Absorcin oral con

ingesta de alimentos
(grasos)

Absorcin oral con

ingesta de alimentos
(grasos)

Alta unin a
protenas
plasmticas (99%)

Baja unin a protenas

(11%)

Alta unin a protenas

plasmtica (99%)

Moderada unin a
protenas plasmtica
(56%)

Alta unin a
protenas
plasmticas (98%)

No penetra SNC
Concentracin en
LCR (<10%)

PENETRA SNC
Concentracin en LCR
(>70%)

No penetra SNC
Concentracin en LCR
(<1%)

PENETRA SNC

No determinado

Metabolismo
heptico extenso

Pobremente
metabolizado

Metabolismo heptico
(metabolito activo)

Amplio metabolismo
heptico (AJUSTE EN IH)

Metabolismo
heptico

Excrecin biliar
(65%)

Excrecin renal (90%)

80% sin cambio
(AJUSTE EN IR)

Excrecin biliar
(60-70%)

Excrecin renal (>90%)

Excrecin por heces

(77%)

Vida media: 7-10 h

Vida media: 25-30 h

Vida media: 15-42 h

Vida media: 6 h

Vida media: 25-31 h

Ketazol, Nizoral

Diflucan, Flucon,
Flucomax

Sporanox,
Fungosin

Vorcum

Noxafil

AZOLES

EFECTOS ADVERSOS
ORGANO
SISTEMA

KETOCONAZOL

FLUCONAZOL

ITRACONAZOL

Sistema
digestivo

Nuseas y vmitos
(<10%), dolor
abdominal, anorexia

Nuseas y vmitos
(<5%), diarrea,
dolor abdominal

Nuseas y vmitos
(<10%), anorexia,
dolor abdominal

Nuseas y vmitos
Diarrea, dolor
abdominal

Piel

Exantema, prurito

Exantema, prurito

Exantema, prurito

Exantema

Alteraciones
hematolgicas
Hgado

transaminasas
(2-10%)
Hepatitis

Sistema
endocrino

Insuficiencia
adrenal, inhibicin
de la sntesis de
testosterona

Otros

Fiebre, cefalea,
fotofobia,
hemorragia uterina,
Teratognico

transaminasas
(1-5%)
Hepatitis (rara)

transaminasas
(1-5%)
Hepatitis (rara)

VORICONAZOL

POSACONAZOL
Nuseas, vmitos,
diarrea, dolor
abdominal

Anemia, neutropenia
trombocitopenia

Neutropenia,
trombocitopenia

transaminasas
Hepatitis, colestasis,
fallo heptico
fulminante (raro)

transaminasas
Colestasis y falla
heptica (raro)

Cefalea, mareos.
Alargamiento del QT,
alteraciones
visuales
transitorias
Teratognico

Cefalea,
somnolencia,
hipotensin,
aumento QT,
Teratognico

Hipokalemia,
hipertensin,
edema,
impotencia (raro)
Cefalea, alopecia
Teratognico

Cefalea, vrtigo,
neuropata,
flebitis,
inotropismo (-),
TG. Teratognico

AZOLES
ESPECTRO

AMB: Anfotericina B, FLU: Fluconazol, ITRA: Itraconazol, VORI: Voriconazol, POSA: Posaconazol
ANID: Anidulafungina, CAS: Caspofungina, MICA: Micafungina, 5-FC: Flucitosina

AZOLES

INTERACCIONES

Azanza JR, Garca E, Sdaba B. Farmacologa de los azoles. Rev Iberoam Micol 2007; 24:
223-227.

AZOLES

INTERACCIONES

Azanza JR, Garca E, Sdaba B.

Farmacologa de los azoles. Rev
Iberoam Micol 2007; 24: 223-227.

FARMACOS ANTIMICOTICOS
AJUSTE DE DOSIS
ANTIMICOTICO

TIPO DE DISFUNCION

HEPATICA

RENAL

AMB-D

Ninguna

Ninguna

ABCD

Ninguna

Ninguna

ABCL

Ninguna

Ninguna

AMB-L

Ninguna

Ninguna

FLUCONAZOL

Ninguna

Disminuir la dosis

ITRACONAZOL

Ninguna

Precaucin con el preparado

IV, ClCr <30ml/min

VORICONAZOL

Disminuir la dosis en
insuficiencia leve y
moderada

Precaucin con el preparado

IV, ClCr <50ml/min

POSACONAZOL

Ninguna

Ninguna

ANISULAFUNGINA

Ninguna

Ninguna

Disminuir la dosis en
insuficiencia moderada

Ninguna

MICAFUNGINA

Ninguna

Ninguna

FLUCITOSINA

Ninguna

Disminuir la dosis

CASPOFUNGINA

Dodds E, Lewis R, Lewis J, Martin C, Andes D. Pharmacology of Systemic Antifungal Agents. Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S2839

FARMACOS ANTIMICOTICOS
TOXICIDAD

TIPO DE TOXICIDAD
FARMACO
ANTIMICOTICO

HEPATICA

RENAL

HEMATICA

RELACIONADA
CON INFUSION

ELECTROLITOS
( K y Mg)

AMB-D

++

++++

+++

+++

ABCD

++

+++

+++

++

ABCL

++

+++

+++

++

AMB-L

++

++

++

++

FLUCONAZOL

NR

NR

ITRACONAZOL

NR

VORICONAZOL

NR

POSACONAZOL

NR

NA

NR

ANIDULAFUNGINA

NR

CASPOFUNGINA

MICAFUNGINA

NR

FLUCITOSINA

++

+++

NA

NA: no aplica, dato no disponible por falta de preparado de administracin IV

NR: no reportado
Tomado de: Dodds E, Lewis R, Lewis J, Martin C, Andes D. Pharmacology of Systemic Antifungal Agents. Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S2839

FARMACOS ANTIMICOTICOS
TOXICIDAD

Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817

TRATAMIENTO DE LAS
MICOSIS PROFUNDAS
Micosis profunda
Aspergilosis invasiva
Inmunodeprimidos
No inmunodeprimidos

Blastomicosis
Rpido avance (SNC)
Insidiosa fuera de
SNC
Coccidioidomicosis
Rpido avance
Insidiosa
Menngea

Frmaco

Micosis profunda

Frmaco

Mucormicosis

Anfotericina B

Esporotricosis
Cutnea
Extracutnea

Itraconazol
Anfotericina, Itraconazol

Voriconazol,
Anfotericina B
Voriconazol,
Anfotericina, Itraconazol
Anfotericina B
Itraconazol

Anfotericina B
Itraconazol, fluconazol
Fluconazol Anfotericina
(intratecal)

Criptococosis
SIDA inicial
Mantenimiento en
SIDA

Anfotericina
Flucitosina
Fluconazol

Candidiasis
Invasiva o esofgica

Anfotericina, Fluconazol,
Caspofungina

Histoplasmosis
Pulmonar crnica
Diseminada
Rpido avance o SNC
Insidiosa fuera de SNC
Mantenimiento en
SIDA
Pseudallescheriasis

Itraconazol
Anfotericina
Itraconazol
Itraconazol
Voriconazol
Itraconazol

Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 TH Edition. 2011.

FRMACOS ANTIMICOTICOS DE ACCIN SISTMICA UTILIZADOS EN

EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES MUCOCUTNEAS
MECANISMO
DE ACCION

GRISEOFULVINA

TERBINAFINA

Interacciona con los microtbulos del

huso mittico

Inhibe la sntesis de ergosterol

CINETICA

Buena absorcin oral

(aumenta con alimentos grasos)
Se acumula en tejidos queratnicos.
No penetra va tpica

Va oral y tpica
Baja biodisponibilidad (extenso
metabolismo de 1er paso)
Se deposita en piel, uas y grasa.
Excrecin renal

ESPECTRO

Dermatofitos (fungisttico)

Dermatofitos (fungicida)
Candida

EFECTOS
ADVERSOS

Cefalea (15%). Alteraciones GI,

hematolgicas, renales, cutneas.
Efecto tipo disulfiram.
Carcinognico y teratognico en
animales

GI, cefalea, exantema

ANTIMICOTICOS
TOPICOS

ANTIMICOTICOS TOPICOS

Utiles en el tratamiento de las dermatofitosis.

Por lo general, micosis superficiales con poca afectacin inflamatoria

responden bien al tratamiento tpico nico.

Pueden acompaarse de antimicticos de uso sistmico dependiendo de la

localizacin, extensin, gravedad y etiologa de la afeccin.

Algunos antimicticos tpicos se utilizan tambin por va sistmica

(terfinafina, azoles).

La onicomicosis, candidiasis y algunas tias requieren simultneamente de

tratamiento sistmico.

Los de mayor potencia son los azoles, concretamente imidazoles.

Bien tolerados, pocos efectos adversos (dermatitis de contacto, urticaria).

ANTIMICOTICOS TOPICOS
Nistatina: Macrlido polieno. Uso tpico, no se absorbe. Activa contra cndida (indicada
en aftas bucofaringeas, candidiasis vaginal e intertriginosa). Suspensin oral, crema
vaginal y ungento.
Derivados imidazlicos:
- Clotrimazol (crema, solucin, polvo, crema vaginal) Imazol, Canesten
- Bisfonazol (Crema) Canesten Fast
- Miconazol (crema, polvo, vulos y crema vaginal) Daktarin, Daktozin
- Ketoconazol (crema, champ) Ketazol, Nizoral
- Fenticonazol (crema, crema vaginal) Mycofentin
- Tioconazol (crema, locin, solucin para uas) Tralen
- Sertaconazol (crema y locin tpica, crema y vulos vaginales) Zalain
- Isoconazol (crema y solucin tpica, vulos y crema vaginal) Icaden
- Econazol (crema, polvo) Pevaryl
Ciclopirox: Candida, dermatofitos, Malassezia furfur. Uso en piel y uas. Crema, solucin
tpica, polvo, laca para uas, champ. Batrafen, Mycoster
Tolnaftato: Crema, solucin. Tolnaftan, Tinaderm
Amorolfina: Dermatofitos, Candida. Crema, laca para uas. Loceryl
Terbinafina: crema, solucin spray. Lamisil, Farbicil

TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES

MICOTICAS SUPERFICIALES

Chen S, Sorrell T. Antifungal

agents. MJA. 2007;187(7):404-409.

Nunca consideres el estudio como una

obligacin, sino como una oportunidad para
penetrar en el bello y maravilloso mundo del
saber
Albert Einstein