JOURNAL READING

Cerebrolysin Combined with Rehabilitation Promotes Motor

Recovery in Patients with Severe Motor Impairment After Stroke

PEMBIMBING :

dr. Catur Banuaji, Sp.S

PENYUSUN :
Hasyati Dwi Kinasih

NIM : 1410221013

FAKULTAS KEDOKTERAN UPN VETERAN JAKARTA

KEPANITERAAN KLINIK DEPARTEMEN SARAF
RSUP PERSAHABATAN JAKARTA
PERIODE 23 MEI 26 JUNI 2016

LEMBAR PENGESAHAN

Cerebrolysin Combined with Rehabilitation Promotes Motor

Recovery in Patients with Severe Motor Impairment After Stroke
Disusun oleh :
Hasyati Dwi Kinasih

(1410221013)

Journal Reading ini telah dipresentasikan dan disahkan sebagai salah satu prasyarat
mengikuti ujian kepaniteraan klinik Departemen Saraf Rumah Sakit Umum Pusat Persahabatan
Jakarta.

Jakarta,

Juni 2015

Mengetahui,
Pembimbing

dr. Catur Banuaji, Sp.S

KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT atas berkat dan rahmat-Nya sehingga journal
reading ini telah berhasil diselesaikan. journal yang berjudul Cerebrolysin Combined with
Rehabilitation Promotes Motor Recovery in Patients with Severe Motor Impairment After Stroke"
dibuat sebagai salah satu persyaratan mengikuti ujian kepaniteraan klinik Ilmu Penyakit Saraf di
RSUP Persahabatan Jakarta.
Tiada gading yang tak retak dan tiada hasil yang indah tanpa dukungan pihak-pihak yang
telah memberikan pertolongan, demikianlah journal reading ini tersusun dan terselesaikan. Oleh
sebab itu, penulis menggunakan kesempatan ini untuk mengucapkan terimahasih kepada :
1. dr. Catur Banuaji, Sp.S, selaku pembimbing yang sabar dalam membimbing dan
memberikan pengarahan. Beliau juga telah mengorbankan waktu, tenaga, dan pikiran
untuk memberikan bimbingan, masukan, serta koreksi demi kesempurnaan journal ini.
2. Ucapan terimakasih kepada seluruh keluarga FK UPN 2010 terkhusus untuk sahabatsahabat tercinta dan semua pihak terkait yang telah membantu proses pembuatan journal
reading ini terimakasih untuk semangat dan kebersamaan selama ini.
Penulis menyadari bahwa journal reading ini masih jauh dari sempurna. Oleh sebab itu,
penulis mohon maaf jika terdapat kekurangan. Penulis berharap journal ini dapat memberikan
manfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan serta bagi semua pihak yang membutuhkan.

Jakarta, Juni 2016

Penulis

Hasyati Dwi Kinasih

Kombinasi Cerebrolysin dengan Rehabilitasi mendorong Perbaikan

Motorik pada Pasien dengan Gangguan Motorik pasca Stroke

Abstrak
Latar Belakang: Cerebrolysin adalah preparat neuropeptida dengan efek neuroprotektif dan
neurorestorative. Kombinasi Cerebrolysin dengan program rehabilitasi standar mungkin
memiliki potensi sinergis dalam tahap stroke subakut. Penelitian ini bertujuan untuk
mengevaluasi apakah Cerebrolysin memberikan tambahan pemulihan motorik di atas terapi
rehabilitasi pasien stroke subakut dengan gangguan motorik sedang hingga berat.
Metode: Percobaan tahap ini dilakukan secara IV dengan desain penelitian prospektif,
multicenter, acak, double-blind, kontrol plasebo, kelompok studi paralel. Total 70 pasien
(Cerebrolysin n=35, plasebo n=35) dengan gangguan fungsi motorik sedang hingga berat
dimasukkan dalam penelitian dengan onset 7 hari setelah stroke dan diacak untuk menerima
pengobatan selama 21 hari dengan cerebrolysin atau plasebo, yang diberikan selain
rehabilitasi terapi standar . Penilaian dilakukan pada awal, segera setelah pengobatan serta 2
hingga 3 bulan setelah terjadinya stroke. Keliatan sistem motorik dinilai oleh difusi tensor
imaging dan dengan resting state functional Magnetic Resonance Imaging (rsfMRI).
Hasil: Kedua kelompok menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam fungsi motorik
(p<0,05); Namun, tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan antara dua kelompok. Pada
pasien stroke dengan gangguan motorik berat, kelompok Cerebrolysin memiliki hasil
perbaikan lebih signifikan dalam fungsi motorik dibandingkan dengan kelompok plasebo
(p<0,05). Efek Cerebrolysin dipertunjukkan sebagai membatasi tambahan diffusivity
kortikospinalis serta pemulihan konektivitas sensorimotor.
Kesimpulan: Kombinasi terapi rehabilitasi standar dengan Cerebrolysin pada stroke
subakut telah menunjukkan manfaat tambahan pada pemulihan motorik dan perubahan fungsi
saluran kortikospinalis pada pasien dengan gangguan motorik berat.
Percobaan pendaftaran: NCT01996761 (5 November 2013)
Kata kunci: Cerebrolysin, Imaging, Pemulihan Motorik, Rehabilitasi, Stroke, Terapi Subakut

Latar Belakang
Gangguan motorik merupakan penyebab utama dari kecacatan dalam kegiatan
kehidupan sehari-hari pada penderita stroke. Banyak strategi rehabilitasi berusaha
meningkatkan pemulihan motorik pada pasien stroke, namun, efek terbatas terutama untuk

pasien dengan gangguan motorik berat. Keadaan fungsi fisiologis dan anatomi bawaan sel
saraf berkontribusi untuk hasil yang dicapai dalam fungsi motorik setelah stroke, dan
kombinasi dari tugas spesifik pelatihan dan latihan aerobik yang umum masih standar emas
untuk rehabilitasi pasca stroke. Secara khusus, fase subakut setelah stroke adalah masa-masa
kritis dimana merupakan masa paling reseptif untuk modifikasi dan rehabilitasi sel otak.
Cerebrolysin (EVER Neuro Pharma GmbH, Austria) adalah preparat neuropeptida
dengan peptide berat molekul rendah dan asam amino bebas dengan efek neuroprotektif dan
neurorestorative. Penelitian terbaru menunjukkan kecenderungan untuk menguntungkan
hasil Cerebrolyin pada pasien stroke akut. Secara khusus, Cerebrolysin telah terbukti untuk
meningkatkan neurogenesis di gyrus dentate hippocampus, yang menunjukkan
senyawa ini mampu merangsang kapasitas restoratif otak setelah cedera. Regulasi dari
neurogenesis terjadi secara alami, dan memainkan peran penting dalam pemulihan fungsi
neurologis setelah stroke iskemik. Oleh karena itu, Cerebrolysin mungkin memiliki potensi
untuk mempercepat proses ini pada stroke. Cerebrolysin, selanjutnya, menunjukkan efek
neurotropic dengan meniru faktor neurotrophic alami, sebagai tambahan dari efek yang telah
disebutkan sebelumnya. Mengingat bahwa adaptasi alamiah terhadap cedera terjadi cepat dan
dalam skala yang luas dalam tahap stroke subakut, stroke subakut akan menjadi fase yang
paling tepat sebagai window period untuk meningkatkan efek neurotrophic pada agen yang
ditargetkan, seperti Cerebrolysin. Namun, belum ada uji klinis yang dilakukan sejauh ini
dalam stroke tahap subakut yang menyelidiki efek sinergis yang potensial dari kombinasi
Cerebrolysin dengan program rehabilitasi standar .
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efektivitas dari Cerebrolysin
dalam meningkatkan pemulihan motorik di atas terapi rehabilitasi selama stroke fase subakut
pada pasien dengan gangguan motorik sedang hingga berat. Bukti untuk efek
Cerebrolysin pada neuroplastisitas telah diselidiki menggunakan neuroimaging fungsional.

Metode
Populasi Penelitian
Pasien dimasukkan dalam studi dalam waktu 7 hari pertama setelah stroke jika mereka
menderita pertama kali infark unilateral kortikal, subkortikal, atau kortikal-subkortikal yang
dikonfirmasi oleh CT scan atau MRI otak, dengan keterlibatan fungsi motorik sedang hingga
berat (total Skor Fugl-Meyer penilaian (FMA) 0 84), memiliki status rawat inap dan pada
usia antara 18 dan 80 tahun.
Kriteria eksklusi adalah pasien dengan stroke progresif atau tidak stabil , penyakit saraf
utama yang sudah ada dan aktif atau penyakit kejiwaan yang besar, riwayat penyalahgunaan
alkohol atau obat dalam 3 tahun terakhir, kelainan hati, ginjal, penyakit jantung atau paru-

paru, diagnosis penyakit medis terminal yang konsisten dengan kelangsungan hidup < 1
tahun, penurunan kesadaran substansial pada waktu randomisasi (Skor 2 pada National
Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) poin 1a), kehamilan atau masa laktasi, kondisi
kontraindikasi untuk Cerebrolysin termasuk alergi terhadap Cerebrolysin, partisipasi
dalam penelitian stroke lainnya, hasil laboratorium abnormal atau defisit kardiopulmoner
dalam fisioterapi, dan riwayat pemberian peptide porcine brain. Persetujuan tertulis diperoleh
dari semua peneliti sebelum dimasukkan ke dalam penelitian dan protokol studi
disetujui oleh Dewan Review Kelembagaan (IRB) dari masing-masing pusat yang
berpartisipasi (SMC IRB (2010-09-084, Komite etika terkemuka), pesangon Hospital IRB (42012-0308), PNUYH IRB (02-2010-057), dan CUH IRB (2010-10-154)).

Desain Eksperimental
Percobaan ini dilakukan secara IV dengan desain penelitian prospektif,
multicenter, acak, double blind, kontrol placebo, parallel group. Pemeriksaan dilakukan
dalam 7 hari setelah stroke; data demografis, riwayat medis, dan data pada pemeriksaan fisik
dan tes laboratorium didokumentasikan. Pasien yang terdaftar diacak untuk menerima
perawatan 21 hari (hari ke 8 28) baik dengan Cerebrolysin atau plasebo, diberikan sebagai
tambahan disamping terapi rehabilitasi standar . Cerebrolysin diberikan satu kali sehari pada
dosis 30 ml diencerkan dengan saline (total infus 100 mL) oleh infus intravena selama jangka
waktu minimal 30 menit. Pasien kelompok plasebo mendapatkan 100 mL saline. Selain itu,
semua pasien menerima program rehabilitasi standar yakni 2 jam terapi fisik dan 1 jam terapi
okupasi setiap hari pada hari kerja (Senin sampai Jumat). Semua pasien dalam studi ini
menjalani berbagai latihan gerak pasif di kamar pasien tanpa terapi rehabilitasi komprehensif
sebelum pendaftaran. Setelah pemeriksaan dasar (hari 8; T0) efek dan keamanan telah dinilai
segera setelah pengobatan (Day 29; T1; endpoint penelitian) serta dua (60 hari; T2) dan tiga
(90 hari; T3) bulan setelah terjadinya stroke. Perubahan dalam neuroplastisitas jaringan
motor dinilai oleh difusi tensor imaging (DTI) dan resting state finctional Magnetic
Resonance Imaging (rsfMRI) di T0, T1 dan T3. Durasi studi untuk setiap pasien
90 hari.

Keparahan Stroke saat Baseline

Keparahan stroke T0 ini dicatat menggunakan NIHSS pada semua pasien terdaftar.
Selain itu, data struktural MRI di T0 digunakan untuk menilai volume lesi awal pasien. Data
diubah menjadi koordinat sama sebagai template otak, mematuhi Montreal Neurological
Institute (MNI) menggunakan segmen baru rutin dalam statistik parametrik pemetaan (SPM)
(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/). Setiap lesi pasien secara manual digambarkan pada
struktural gambar yang dinormalisasi dan kemudian disimpan sebagai binary mask

image. Jumlah voxel yang disertakan yang terdiri dari binary mask dihitung, dan volume lesi
diukur dengan mengalikan jumlah voxel dengan ukuran voxel.

Penilaian Fungsi Motorik

Untuk penilaian fungsi motorik, FMA dievaluasi di dasar (T0), segera setelah
pengobatan (T1), dua (T2) dan tiga bulan (T3) setelah terjadinya stroke. Nilai FMA dicatat
secara terpisah untuk ekstremitas atas (FMA-UL), ekstremitas bawah (FMA-LL), dan total
score (FMA-T). FMA yang telah siap diuji validitas dan reliabilitas sebagai indikator
keparahan gangguan motor di waktu pemulihan stroke yang berbeda.

Penilaian Plastisitas Koneksi Motorik

Penilaian plastisitas koneksi motorik didasarkan pada pencitraan data yang diperoleh
dari DTI dan rsfMRI. data DTI yang dikumpulkan menggunakan scanner MR 3 Tesla. Untuk
setiap pasien 46 seluruh gambar otak diakuisisi menggunakan tembakan tunggal tertimbang
difusi echo planar pencitraan. Kumpulan data terdiri 45 gambar dengan difusi yang tinggi
bobot (nilai b = 1000 s/mm) diterapkan sepanjang 44 arah difusi dan satu gambar dengan
tanpa difusi pembobotan. Masing-masing gambar termasuk 60 irisan dengan tebal aksial 2,25
mm 1,96 mm 1,96 mm di resolusi. Data yang sebelum diproses menggunakan toolbox
difusi (FDT) termasuk dalam resonansi magnetik fungsional pencitraan otak (FMRIB)
Software Library (FSL) (http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/). Difusi tensor adalah model untuk
setiap voxel, dan pecahan anisotropi (FA), aksial diffusivity (AD), dan radial diffusivity
(RD) yang dihitung dari difusi tensor. Peta parameter DTI di pasien
diubah ke ruang MNI. Sebagai pendekatan alternatif untuk pelacakan saluran kortikospinalis
(CST) dari setiap pasien, template CST diperoleh dari kontrol sehat yang digunakan sebagai
pendekatan standar untuk mengukur integritas kortikospinalis ketika menggunakan data DTI.
Untuk menghasilkan template CST, probabilistik tractography dari CST dilakukan
pencocokan usia pada 23 kontrol sehat (usia 53,5 4.8 tahun). Tract-Wise parameter
DTI dihitung sebagai rata-rata nilai-nilai yang dibaca atas tingkat seluruh template CST,
daripada lebih dari beberapa daerah menarik meliputi sejauh parsial template CST. Untuk
setiap pasien, CST-wise FA, AD, dan RD yang dihitung untuk CST dalam lesi hemisfer ipsi
(FA ipsi, AD ipsi, dan RD ).
Data rsfMRI yang dikumpulkan menggunakan scanner sama seperti data DTI. Untuk
setiap pasien 100 seluruh gambar otak diakuisisi menggunakan gradient echo planar imaging
sequence (waktu pengulangan = 3000 ms, waktu echo = 35 ms). Masing-masing gambar
termasuk 35 irisan tebal aksial 4.00 mm 1.72 mm 1.72 mm di resolusi. Data yang sebelum
diproses menggunakan rutinitas dalam SPM (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/) dan

pemrosesan data asisten untuk fMRI Resting-state DPARSF (http://rfmri.org/DPARSF).

Langkah sebelum proses termasuk reposisi spasial ke gambar yang berart, normalisasi
untuk koordinat frame yang sama sebagai template otak membentuk ke ruang MNI, spasial
smoothing dengan kernel Gaussian 4 mm lebar penuh di setengah maksimum (FWHM),
penghapusan sistematik drift atau tren, kemunduran keluar covariates gangguan seperti cairan
serebrospinal dan sinyal white matter, dan band-pass filter di 0,01 untuk 0,08 Hz.
Untuk memperkirakan jaringan sensorimotor berdasarkan konektivitas fungsional saat
istirahat, perwakilan waktu saja dari korteks motorik primer (M1) di hemisfer ipsilesional
menjadi acuan dalam menentukan koefisien korelasi dengan semua bagian lain dari otak.
Jaringan sensorimotor untuk setiap kelompok ditampilkan oleh peta parametrik thresholding
statistik nilai t yang dihitung dari satu sampel t-tes individu jaringan sensorimotor pasien, di
ambang batas dari nilai p 0.05 kesalahan diperbaiki untuk beberapa perbandingan dengan
ambang batas yang membentuk Gugus dari nilai p 0.001. Selain itu, kami melakukan
computed lateralization indeks (LI) antara korteks sensorimotor bilateral dasar (SM1s)
dengan menggunakan peta korelasi koefisien untuk mengukur tingkat simetri jaringan
sensorimotor. Untuk menyertakan memiliki nilai-nilai atas persentil 95 di peta,
LI didefinisikan sebagai perbedaan dalam rasio menyertakan antara ipsilesional dan
contralesional SM1s, seperti bahwa LIs mendekati 0 disebut simetri dalam
fungsional konektivitas seperti yang dipamerkan pada individu yang sehat sensorimotor
jaringan.

Analisis keamanan
Riwayat medis lengkap dan pemeriksaan fisik termasuk tanda-tanda vital dilakukan di
skrining. Data laboratorium (Hematologi, kimia darah, urinalisa) dinilai di semua studi dari
baseline (T0) hingga 90 hari (T3). Semua kejadian buruk setelah memberikan
informasi persetujuan telah didokumentasikan dan dievaluasi dalam istilah keparahan dan
kausalitas.

Analisis Statistik
Ukuran sampel dilakukan a priori, yang diuji dengan 2 tailed t-tes independen dengan
sama dengan 0,05 dan kekuatan 80%. Ukuran sampel yang cukup untuk mendeteksi
perbedaan () of 0.20 on theimprovement FMA-t dari T0 untuk T1 sebagai dasar
hasil ukur, dengan masing-masing standar deviasi dari 0,27, seperti yang dihitung dari hasil
yang serupa studi sebelumnya yang dilakukan oleh kelompok kami. Menggunakan formula
Lehr's (16/(/)) dan tingkat drop-out 15%, itu dihitung bahwa semua 70 subyek
akan diperlukan.

Dalam studi ini, analisis utama didasarkan pada niat untuk mengobati populasi (ITT)
menggunakan pengamatan metode terakhir dibawa ke depan (LOCF), yang termasuk
semua pasien yang menerima acak setidaknya satu dosis obat dan mempunyai dasar dan
setidaknya satu pasca dasar penilaian dari titik akhir primer (penuh set analisis). LOCF
dicirikan oleh individu hilang nilai-nilai yang digantikan oleh nilai diamati terakhir variabel.
Populasi keselamatan termasuk semua pasien yang menerima setidaknya satu dosis obat studi.
Direncanakan berlapis analisis untuk gangguan motor parah pada awal (FMA-T < 50) dan
moderat gangguan motor pada awal (50 FMA-T 84) yang dilakukan pada
penambahan.
SPSS versi 21.0 (SPSS, Chicago, IL, USA) digunakan untuk analisis statistik. Perbedaan
dalam terus-menerus hasil antara kelompok Cerebrolysin dan plasebo dinilai menggunakan ttes independen. Frekuensi perbedaan diuji dengan 2 -test atau tes Fisher exact.
Untuk menguji efek dari Cerebrolysin di seluruh semua titik waktu kita digunakan berulang
mengukur ANOVA dengan waktu sebagai faktor dalam pasien dan kelompok (Cerebrolysin vs
plasebo) sebagai faktor antara pasien untuk parametrik data dengan distribusi normal. Untuk
mengoreksi beberapa perbandingan dibuat, Bonferroni koreksi digunakan. A F-nilai besar di
mengulangi measures ANOVA menghasilkan p-nilai sejalan kecil. Efek pada FMA di T3 dan
peningkatan dari baseline dianalisis oleh model regresi sederhana dengan satu variabel
independen oleh kelompok. Analisis ini dilakukan untuk mengevaluasi pola fungsi motorik
perbaikan di T3 setiap kelompok. P-nilai kurang dari 0,05 dianggap Statistik
signifikan.

Hasil
Total 70 pasien telah terdaftar dalam studi ini (Fig. 1) dari empat pusat penelitian.
Semua pasien menerima setidaknya satu dosis obat studi (Cerebrolysin n = 35, plasebo n =
35), dengan demikian mewakili keselamatan analisis set. Total sembilan pasien telah
dihentikan belajar partisipasi prematur karena efek samping (hemoragik transformasi; plasebo
n = 1), dengan menarik izin mereka (Cerebrolysin n = 2, placebo protokol pelanggaran
(Cerebrolysin n = 1). Atotal dari empat pasien (Cerebrolysin n = 1, plasebo n = 3) tidak
mempunyai data baseline pasca dan dengan demikian dikecualikan dari ITT analisis set
(Cerebrolysin n = 34, plasebo n = 32). Berarti usia pasien adalah 64.2 11.5 tahun, proporsi
laki-laki adalah 77,9%, dan NIHSS berarti adalah 7.6 5.4. Ada tidak ada perbedaan
kelompok relevan dari analisis ITT ditetapkan pada dasar pada umumnya karakteristik,
karakteristik stroke atau adakalanya thrombolysis awal terapi (Tabel 1). Cenderung proporsi
yang lebih tinggi pasien dengan hipertensi dan aritmia di Cerebrolysin group dan relatif lebih
tinggi proporsi pasien dengan hiperlipidemia, penyakit arteri koroner dan kapal kecil oklusi
dalam kelompok plasebo, tetapi perbedaan-perbedaan ini tidak signifikan secara statistik. Ada
tidak signifikan perbedaan dalam NIHSS, volume lesi dan motor fungsi diukur oleh FMA di

T0 antara dua kelompok. Selain itu, ada tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kehadiran
kelalaian dalam NIHSS di T0 antara dua kelompok (Cerebrolysin n = 6, plasebo n = 4). Di
subgrup analisis dengan gangguan motor parah dan moderat motor gangguan pada dasar, ada
tidak signifikan perbedaan karakteristik dasar antara Cerebrolysin dan kelompok plasebo.

Penilaian Fungsi Motorik

Dalam analisis set ITT-LOCF kedua kelompok meningkat secara signifikan dari waktu
ke waktu di FMA. Namun, uji ANOVA berulang menunjukkan tidak ada pengaruh signifikan
antara interaksi waktu dan jenis intervensi yang diukur oleh score FMA (FMA-T, FMA-UL
dan FMA-LL). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hal kemajuan score FMA (FMA-T,
FMA-UL, dan FMA-LL) di T3 antara masing-masing kelompok. Peningkatan FMA-T
dan FMA-UL cenderung lebih tinggi dalam kelompok Cerebrolysin daripada kelompok
plasebo, tetapi tanpa hasil statistik yang signifikan (Fig. 2).
Dalam analisis subkelompok ITT-LOCF pasien dengan gangguan motorik berat pada T0
(n = 37; Cerebrolysin n = 20, plasebo n = 17; FMA-T di T0 < 50), uji ANOVA berulang

menunjukkan efek signifikan dalam interaksi antara waktu dan jenis intervensi yang
diukur oleh FMA-T (F 3,102= 4.596, p < 0,05) (Fig. 2a-1 panel kanan) dan FMA-UL (F 3,102
= 3.605, p < 0,05) (Fig. 2b-1 panel kanan). Selain itu, terdapat perbedaan signifikan pada tiap
kelompok dalam FMA-T (Fig. 2a-2 panel kanan) dan FMA-UL (Fig. 2b-2 kanan panel) di T2
dan T3. Analisis regresi sederhana menunjukkan hubungan antara FMA-T T0 dan T3 di kedua
kelompok (Cerebrolysin r2 = 0.7230, p < 0.001, gambar 2d-1 dan plasebo r = 0.9018, p <
0.001, gambar 2d-2). Namun, peningkatan FMA-T di T3 menunjukkan tidak ada hubungan
dengan nilai dasar (T0) di kelompok Cerebrolysin (r2 = 0.0086, p = 0.6137; Gambar 2d-1),
sedangkan kelompok placebo menunjukkan kecenderungan hubungan antara dua pengukuran
(r2 = 0.1184, p = 0.0676, gambar 2d 2).
Dalam analisis subkelompok ITT-LOCF pasien dengan gangguan motorik sedang pada
T0 (n = 29; Cerebrolysin n = 14, plasebo n = 15; 50 FMA-T di T0 84), uji ANOVA
berulang menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan antara interaksi waktu dan jenis
intervensi yang diukur oleh score FMA (FMA-T, FMA-UL dan FMA-LL).

Penilaian Plastisitas Koneksi Motorik

Analisis di DTI CST berdasarkan analisis subkelompok ITT-LOCF pasien dengan
gangguan motorik berat pada T0, uji ANOVA berulang menunjukkan interaksi signifikan
antara waktu dan jenis intervensi untuk AD ipsi (F2,59 = 2.831, p < 0,05, gambar 3b-1) dan RDipsi
(F2,59 = 3.490, p < 0,05, Fig. 3c-1). Selain itu, ada perbedaan yang signifikan antara dua
kelompok dalam perubahan ADipsi dan RDipsi di T3 (p < 0,05) (gambar 3b-2, C-2). Untuk
FAipsi, uji ANOVA berulang menunjukkan interaksi tidak signifikan antara waktu dan jenis

intervensi (gambar 3a-1, A-2). Dalam analisis ITT-LOCF subkelompok pasien dengan
gangguan motorik sedang pada T0, uji ANOVA berulang menunjukkan efek interaksi
signifikan antara waktu dan jenis intervensi yang diukur dengan DTI (FAipsi , ADipsi dan
RDipsi).

Di antara analisis subkelompok ITT-LOCF pasien dengan gangguan motorik berat pada
T0, rsfMRI data dianalisis dari 29 pasien (Cerebrolysin n = 13, plasebo n = 16). Perubahan
dalam jaringan sensorimotor dalam suatu waktu menunjukkan peningkatan simetris
fungsional konektivitas antara korteks sensori-motorik primer bilateral (SM1s) terutama
dalam kelompok Cerebrolysin (Fig. 4a-1, a-2). Memang, meskipun uji ANOVA berulang
menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan antara waktu dan jenis intervensi dalam
analisis indeks lateralisasi (LI) antara bilateral SM1s, (Fig. 4b-2), hanya Cerebrolysin yang
menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam perubahan LI T1 dan T3 (Fig. 4b-1).

Analisis keamanan
Dari semua pasien yang dirawat total 94,3% menerima 21 infus (Cerebrolysin 97,1%,
plasebo 91.4%). Setiap masing-masing kelompok satu pasien menderita efek serius yang
merugikan (SAE), tak satu pun dari SAEs kedua dinilai sebagai hubungan dalam penelitian
pengobatan. SAE dalam kelompok Cerebrolysin digambarkan sebagai kolesistitis dengan
batu empedu, yang diatasi selama masa studi. SAE di kelompok plasebo adalah transformasi
hemoragik dari serebral infark, partisipasi studi dihentikan pasien karena efek ini. Tak satu
pun dari pasien meninggal selama penelitian. Tanda-tanda vital dan nilai-nilai laboratorium
adalah serupa antara kelompok pengobatan dan tidak menunjukkan perubahan klinis yang
relevan selama studi.

Diskusi
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki Apakah pengobatan 3 minggu
dengan Cerebrolysin di stroke fase subakut yang diberikan di atas rehabilitasi terapi standar
memberikan manfaat tambahan pada pemulihan motorik pada pasien dengan gangguan
motorik sedang hingga berat. Hasil studi ini menunjukkan bahwa pengobatan Cerebrolysin
selama 3 minggu di stroke fase subakut, selain terapi rehabilitasi, cenderung untuk
menunjukkan perbaikan yang lebih baik dari fungsi motorik di 3 bulan setelah onset stroke
daripada yang terlihat dalam kelompok plasebo , tetapi tanpa signifikansi statistik.
Namun, pada pasien dengan keterlibatan motorik berat pada 7 hari setelah awal stroke,
Cerebrolysin sebagai perawatan tambahan dengan rehabilitasi standar menunjukkan secara
signifikan peningkatan fungsi motorik lebih baik pada 3 bulan setelah terjadinya stroke.
Selain itu, pengobatan Cerebrolysin selama 3 minggu selama stroke fase subakut
menunjukkan tidak ada efek samping serius . Kombinasi dari rehabilitasi terapi standar
dengan pengobatan Cerebrolysin di stroke fase subakut telah menunjukkan manfaat tambahan
pada pemulihan motorik pada pasien dengan gangguan motorik yang berat.
Waktu yang optimal untuk rehabilitasi adalah masih dalam diskusi tetapi ada bukti
bahwa rehabilitasi yang lebih awal sebelumnya mungkin lebih efektif. Pada
kenyataannya, window period terapi untuk pemulihan fungsional tampaknya menjadi relatif
luas dalam hitungan hari sampai minggu. Pemulihan fungsional merujuk kepada peningkatan
kinerja sensorik dan motorik setelah stroke dan mungkin juga mencakup berbagai tingkat
perilaku kompensasi. Namun, pemulihan murni didasarkan pada neuroplastisitas dan
mengambil keuntungan dari konektivitas pada penyebaran dan konektivtas berlebihan yang
telah ada di otak dan remapping antara daerah kortikal terkait untuk membentuk struktur baru
dan sirkuit fungsional. Studi pada hewan menunjukkan kesamaan dalam ekspresi gen terkait
plastisitas dan translasi antara awal perkembangan otak dan fase semiacute setelah stroke.
Gen ini dan protein penting untuk pertumbuhan saraf, synaptogenesis dan proliferasi spine
dendritik. Sebelumnya pada penelitian in vivo dan secara in vitro telah menunjukkan efek
yang sama pada neuron oleh Cerebrolysin. Dalam studi hewan stroke, rehabilitasi motorsensorik fungsi ini secara signifikan meningkat saat pemberian Cerebrolysin dimulai dalam
waktu 48 jam setelah stroke, namun, pada manusia window period untuk pemulihan ini
diperkirakan akan lebih lama atau bahkan tidak pernah benar-benar menutup tetapi proses
plastik berkurang dan dengan waktu yang lambat.
Studi ini tidak bisa mencapai tujuan utama untuk mengevaluasi efektivitas Cerebrolysin
untuk pemulihan motorik diukur dari peningkatan FMA-T dari dasar untuk segera setelah
pengobatan di pasien dengan gangguan motorik sedang hingga berat. Namun,

kombinasi program rehabilitasi standar dengan pengobatan Cerebrolysin lebih efektif pada
peningkatan defisit motorik berat pada 3 bulan setelah onset stroke jika dibandingkan
kombinasi dengan plasebo. Sebagai tambahan, analisis regresi telah menunjukkan bahwa
besarnya perbaikan fungsi motorik oleh Cerebrolysin adalah independen pada saat keparahan
waktu awal, yang tercermin oleh perbaikan motorik yang lebih cepat dan lebih jelas pada
pasien dengan gangguan motorik yang lebih parah pada awal jika dibandingkan dengan
plasebo. Perbaikan ini mungkin dianggap sebagai peningkatan fungsi kontrol
motorik terutama di bagian ekstremitas atas daripada di ekstremitas bawah seperti yang
ditunjukkan oleh analisis terpisah dari ekstremitas atas dan bawah. Ada perbedaan yang
signifikan dalam peningkatan fungsi motorik pada segera setelah pengobatan mungkin karena
jumlah pasien relatif kecil dengan keterlibatan motorik yang berat. Ini merupakan salah satu
keterbatasan dari penelitian ini. Studi lebih lanjut dengan ukuran sampel lebih besar akan
diperlukan untuk menelaah masalah ini. Alasan untuk kegagalan tujuan utama mungkin
dilaporkan sebagai efek batas tertinggi di tangan dan lebih rendah item pada ekstremitas
bawah. Alasan lain mungkin menjadi potensi terapi rehabilitasi stroke. Efek tambahan
Cerebrolysin boleh disembunyikan karena strategi rehabilitasi konvensional di pasien stroke
subakut dengan gangguan motorik sedang. Pada sisi lain, efek tambahan pengobatan
Cerebrolysin pada stroke fase subakut bisa berimplikasi penting untuk rehabilitasi stroke,
karena strategi rehabilitasi konvensional yang agak terbatas pada mereka dengan peningkatan
fungsi motorik pada pasien stroke dengan keterlibatan motorik berat.
Di subkelompok pasien dengan gangguan motorik berat pada dasar, selain itu kami
menyelidiki efek Cerebrolysin pada plastisitas koneksi motorik dengan DTI dan rsfMRI, yang
telah dilakukan untuk pertama kalinya di studi Cerebrolysin. Analisis CST-wise DTI telah
menunjukkan signifikansi interaksi untuk RD dan AD antara jenis intervensi dan waktu
dengan cara yang meningkatkan di diffusivity di waktu yang kurang curam atau terbatas untuk
kelompok Cerebrolysin. RD ditunjukkan untuk meningkatkan setelah cedera yang yang
merefleksikan demyelinasi dan dengan demikian, pembatasan RD akan menambahkan grup
Cerebrolysin mungkin
menyarankan
bahwa
Cerebrolysin
berperan
dalam
perlindungan terhadap demyelinasi dari CST selama stroke fase subakut . Di sisi lain,
penurunan AD mungkin menunjukkan kerusakan axonal pada fase akut setelah cedera,
sedangkan peningkatan AD dapat terjadi karena proses degeneratif dalam tahap kronis.
Interpretasi dengan menghubungkan arah diffusivities ke proses patologis diskrit masih
kontroversial, tapi kecuraman mungkin meningkat dalam AD seperti yang terlihat dalam
kelompok plasebo mencerminkan degenerasi komposit dan kompensasi struktural berikutnya
yang tidak selalu menghasilkan hubungan yang bermakna secara fungsional. Selain
itu, walaupun tidak ada interaksi antara jenis intervensi dan waktu ditunjukkan untuk FA,
sangat penting bahwa FA mulai meningkat setelah T1 dalam kelompok Cerebrolysin,
sedangkan itu terus menurun hingga T3 dalam kelompok plasebo. Ini mungkin mencerminkan
pemulihan integritas kortikospinalis yang didukung oleh tindakan farmakologis
Cerebrolysin. Sementara parameter CST-wise DTI menunjukkan perubahan dalam motorik

yang berhubungan dengan white matter, LI antara bilateral SM1s pada konektivitas
sensorimotorik dalam keadaan istirahat menunjukkan perubahan dalam hubungan dengan
korteks motorik grey matter. Dalam kelompok Cerebrolysin konektivitas fungsional
simetris adalah lebih jelas menunjukkan pemulihan lebih baik dari fungsi motorik kortikal.
Studi ini memiliki beberapa keterbatasan. Meskipun fungsi motorik dasar adalah faktor
prognostic paling penting , ada banyak faktor lain dalam pemulihan motor pada pasien stroke,
fungsi kognitif, afasia, kondisi medis komorbid, komplikasi terkait stroke, status sosial
ekonomi, dan tingkat keluarga, dan dukungan sosial. Dalam studi ini, penilaian yang lengkap
di dasar tidak dapat dilakukan untuk semua potensi faktor prognostic untuk pemulihan
motorik pada pasien stroke. Jumlah pasien yang terdaftar relatif kecil dalam studi ini tidak
dapat membiarkan model multivarian untuk menyesuaikan pada variabelconfounding yang
lebih banyak. Oleh karena itu, studi lanjutan dengan jumlah peserta yang lebih besar dan
tindak lanjut jangka panjang akan diperlukan untuk lebih mengevaluasi efek
Cerebrolysin dalam kombinasi dengan rehabilitasi pada pemulihan di pasien stroke fase
subakut. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam intensitas dan durasin terapi rehabilitasi
setelah perawatan (T1) antara dua kelompok. Namun, peserta tidak dapat diatur untuk terapi
rehabilitasi dari setelah pengobatan (T1) untuk 3 bulan setelah stroke onset (T3), meskipun
obat neuroprotektif atau nootropic tidak diizinkan hingga 3 bulan setelah onset
stroke. Keparahan stroke dan usia pasien stroke dalam studi ini yang relatif rendah
dibandingkan dengan berbagai penelitian stroke. Ini mungkin karena banyak kriteria eksklusi
ketat pada screening dalam waktu 7 hari setelah stroke. Untuk penilaian plastisitas koneksi
motorik dalam studi ini, kami menggunakan pencitraan data Diperoleh dari DTI dan rsfMRI
yang memiliki telah berhasil diterapkan pada pasien dengan stroke akut dan kronis untuk
mengevaluasi koneksi motorik tidak menunjukkan manfaat klinis Cerebrolysin untuk
mengobati stroke iskemik akut, dan direkomendasikan yang lebih terkontrol dirancang akan
diperlukan untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik potensi nilai atau risiko
Cerebrolysin di stroke iskemik akut.

Kesimpulan
Studi ini telah menunjukkan bahwa pengobatan Cerebrolysin diatas 3 minggu dalam
kombinasi dengan terapi rehabilitasi di stroke fase subakut aman dan menyediakan efek
menguntungkan pada pemulihan motorik pada pasien dengan gangguan motorik berat. Selain
itu, untuk pertama kalinya neuroimaging data telah menunjukkan bahwa pengobatan dengan
Cerebrolysin memiliki pengaruh yang menguntungkan pada kedua, baik substansi abu-abu
yang berhubungan dengan motorik dan materi putih. Studi lebih lanjut juga dengan ukuran
sampel yang lebih besar akan diperlukan untuk memperjelas dampak dan window period yang
sesuai untuk perawatan Cerebrolysin agar mengoptimalkan pemulihan motorik setelah stroke
iskemik dengan meningkatkan plastisitas koneksi motorik. Selain itu, belum ada safety

concern pada Cerebrolysin. Dari studi ini, pengobatan Cerebrolysin sebagai tambahan untuk
program rehabilitasi mungkin dianggap sebagai pendekatan farmakologis untuk pemulihan
motorik pada pasien stroke iskemik berat dengan keterlibatan motorik dalam tahap subakut.