Menurunkan Tekanan Darah Intensif Pada Pasien dengan Perdarahan Serebral yang

Akut
Adnan I. Qureshi, M.D., Yuko Y. Palesch, Ph.D., William G. Barsan, M.D.,
Daniel F. Hanley, M.D., Chung Y. Hsu, M.D., Renee L. Martin, Ph.D.,
Claudia S. Moy, Ph.D., Robert Silbergleit, M.D., Thorsten Steiner, M.D.,
Jose I. Suarez, M.D., Kazunori Toyoda, M.D., Ph.D., Yongjun Wang, M.D.,
Haruko Yamamoto, M.D., Ph.D., and Byung-Woo Yoon, M.D., Ph.D.,
for the ATACH-2 Trial Investigators and the Neurological Emergency
Treatment Trials Network*

LATAR BELAKANG
Data yang terbatas yang tersedia untuk memandu pilihan target untuk tingkat tekanan
darah sistolik ketika merawat respon hipertensi akut pada pasien dengan perdarahan
intraserebral.
METODE
Kami mengacak peserta yang memenuhi syarat dengan perdarahan intraserebral
(volume, <60 cm3) dan skor Glasgow Coma Scale (GCS) dari 5 atau lebih (pada skala dari 3
sampai 15, dengan skor yang lebih rendah menunjukkan kondisi yang lebih buruk) untuk
target tekanan darah sistolik dari 110-139 mm Hg (perawatan intensif) atau target 140-179
mm Hg (standar pengobatan) untuk menguji keunggulan pengurangan intensif tekanan darah
sistolik untuk pengurangan standar; nicardipine intravena untuk menurunkan tekanan darah
adalah diberikan dalam waktu 4,5 jam setelah onset gejala. Hasil primer adalah kematian atau
cacat (dimodifikasi Rankin skor skala 4 sampai 6, pada skala mulai dari 0 [ada gejala] sampai
6 [kematian]) pada 3 bulan setelah pengacakan, dilakukan audit/monitoring.
HASIL
Di antara 1.000 peserta dengan rata-rata ( SD) tekanan darah sistolik 200,6 27,0
mm Hg pada awal, 500 diharuskan untuk perawatan intensif dan 500 untuk pengobatan
standar. Usia rata-rata pasien adalah 61,9 tahun, dan 56,2% adalah orang Asia. Keikutsertaan
dihentikan karena kegagalan setelah analisis sementara ditentukan. Hasil utama kematian
atau cacat diamati pada 38,7% dari peserta (186 dari 481) di kelompok terapi intensif dan di
37,7% (181 dari 480) pada kelompok pengobatan standar (risiko relatif, 1,04; 95% interval
kepercayaan, 0,85-1,27; analisis telah disesuaikan dengan usia, GCS awal skor, dan ada atau
tidak adanya perdarahan intraventrikular). Efek samping serius terjadi dalam waktu 72 jam
setelah pengacakan yang dianggap gagal oleh penyidik setempat terkait dengan pengobatan
dilaporkan pada 1,6% dari pasien dalam kelompok terapi intensif dan 1,2% dari mereka
dalam kelompok pengobatan standar. Tingkat efek samping pada ginjal dalam waktu 7 hari
setelah pengacakan secara signifikan lebih tinggi di kelompok terapi intensif yang
dibandingkan pada kelompok pengobatan standar (9,0% vs 4,0%, P = 0,002).
KESIMPULAN
Perlakuan peserta dengan perdarahan intraserebral untuk mencapai sasaran tekanan
darah sistolik 110-139 mm Hg tidak menurunkan tingkat kematian atau kecacatan

dibandingkan standar penurunan pada target 140-179 mm Hg. (Didanai oleh National
Institute of Neurological Disorder and Stroke and The National Cerebral and The
Cardiovasular Center; Atach-2 ClinicalTrials.gov, NCT01176565.).
PENDAHULUAN
Respon hipertensi akut pada pasien dengan perdarahan intraserebral adalah sering1
dan mungkin terkait dengan ekspansi hematoma dan peningkatan mortalitaas.2,3,4.
Pengurangan yang kedua pada Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral
Hemorrhage Trial5 (INTERACT2) disertakan pasien perdarahan spontan intraserebral yang
memiliki tekanan darah sistolik 150 sampai 220 mm Hg dalam waktu 6 jam setelah gejala
serangan. Tingkat kematian atau kecacatan di antara pasien yang secara acak diikutsertakan
pada penurunan tingkat tekanan darah sistolik, dengan target tekanan darah sistolik dibawah
140 mm Hg dalam waktu 1 jam, dan tidak signifikan lebih rendah dari tingkat diantara pasien
yang dikutsertakan pada pedoman pengobatan yang direkomendasikan, dengan target tekanan
darah sistolik kurang dari 180 mm Hg, dengan penggunaan berbagai obat antihipertensi
(Perbedaan absolut sebesar 3,6 poin persentase; P = 0,06).5
Kami merancang pengobatan anti hipertensi Akut Cerebral Hemorrhage II (ATACH2) trial untuk menentukan kemanjuran dan kecepatan penurunan tingkat tekanan darah
sistolik pada pasien setelah onset gejala dari yang dievaluasi dalam percobaan
sebelumnya.4,5,7 Percobaan itu berdasarkan bukti sebelumnya bahwa ekspansi hematoma dan
tingkat kematian dan kecacatan selanjutnya mungkin dapat dikurangi dikurangi dengan
sangat awal dan pengurangan tekanan darah sistolik yang lebih agresif 8,9 diantara orangorang yang berisiko tinggi karena tinggi tingkat tekanan darah sistolik (170 mm Hg10 untuk
200 mm Hg11) pada presentasi.
6

Metode
Desain Percobaan
Kami merancang penelitian ini secara randomized, multicenter, twogroup, open-label
trial untuk menentukan efek relatif dari pengobatan intensif terhadap standar pengobatan
antihipertensi yang dimulai dalam 4,5 jam setelah onset gejala dan dilanjutkan untuk
selanjutnya 24 jam pada pasien dengan perdarahan spontan intraserebral supratentorial.
Setidaknya satu pembacaan tekanan darah sistolik 180 mm Hg atau lebih antara onset gejala
dan inisiasi pengobatan antihipertensi intravena diperlukan untuk eligibilitas.6 Pengobatan
bisa dimulai sebelum pengacakan untuk menurunkan tekanan darah sistolik kurang dari 180
mm Hg, yang konsisten dengan pedoman dari American Stroke Association, Stroke
Council,12 tetapi pasien tidak memenuhi syarat jika tekanan darah sistolik berkurang menjadi
kurang dari 140 mm Hg sebelum pengacakan. Inisiasi pengobatan antihipertensi intravena
menurut protokol percobaan (tersedia dengan teks penuh ini di artikel NEJM.org) dan
pengacakan harus terjadi dalam 4,5 jam setelah onset gejala.
Percobaan awal mengikutsertakan pasien dalam 3 jam setelah onset gejala, tapi
pengikutsertaan diperpanjang menjadi 4,5 jam.13 Perpanjangan waktu ini berdasarkan data

baru yang menunjukkan bahwa terjadinya ekspansi hematoma, yang target utamanya untuk
penurunan tingkat tekanan darah sistolik, dipersamakan dengan kejadian di antara pasien
yang digambarkan antara 0 dan 3 jam setelah onset gejala dan dengan mereka yang
digambarkan antara 3 dan 4,5 jam setelah onset.13 gejala. Data dari percobaan awal13
menunjukkan juga penurunan ekspansi hematoma dan tingkat kematian atau kecacatan di
antara peserta yang tekanan darah sistoliknya berkurang dalam 4,5 jam setelah onset gejala.
Pasien berusia 18 tahun atau lebih tua dengan Glasgow Coma Scale (GCS) skor 5 atau lebih
(pada skala 3-15, dengan skor yang lebih rendah menunjukkan kondisi yang lebih buruk)
pada waktu kedatangan di IGD dan dengan pengukuran intraparenchymal hematom kurang
dari 60 cm3 pada awal computed tomografi (CT) scan itu memenuhi syarat untuk inklusi
dalam percobaan jika pengobatan antihipertensi bisa dimulai sekitar 4,5 jam setelah onset
gejala. Pengacakan dilakukan secara terpusat melalui website percobaan dengan
menggunakan minimisasi sebuah algoritma dikombinasikan dengan metode biasedcoin
untuk memastikan keseimbangan pengobatan yang diberikan diantara gejala klinis, data dasar
skor GCS, usia (yang terbagii menjadi tujuh strata), dan ada tidaknya perdarahan
intraventrikel pada awal percobaan. Pengawas Komite Independen telah diputuskan bahwa
hasil keamanan percobaan dan dievaluasi tingkat kepatuhan terhadap protokol pada lokasi
percobaan dengan tinjauan dari laporan singkat. Laporan singkat dari data yang telah
dikumpulkan dan dari rekam medis yang tidak teridentifikasi yang tertulis sebelum
pengacakan.
Pengawasan Percobaan
Percobaan ini dipantau oleh sebuah dewan pemantauan keamanan data dan
independen yang anggotanya ditunjuk oleh National Institute of Neurological Disorder And
Stroke. Protokol dan lembar persetujuan telah disetujui oleh institusi dewan peninjau atau
etika setara komite di setiap situs yang berpartisipasi, dan semua peserta atau perwakilan
resmi mereka secara hukum yang tersedia tertulis informed consent sebelum pengacakan.
Para anggota komite pengarah (lihat Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org) dirancang
sidang dan melakukan analisis. Penulis pertama menulis draft pertama naskah, dan anggota
komite pengarah kontribusi untuk revisi. Semua peneliti dan koordinator yang menyediakan
akses ke hasil diminta untuk menandatangani perjanjian kerahasiaan untuk memastikan
bahwa hasil itu tidak diungkapkan kepada pihak ketiga sebelum publikasi dan presentasi hasil
utama yang ditetapkan oleh komite pengarah. Chiesi USA dan Astellas Pharma disediakan
nicardipine intravena untuk digunakan selama persidangan tapi tidak memiliki peran lain
dalam desain atau pelaksanaan persidangan atau di review naskah.
Rencana analisis statistik direvisi dan diselesaikan sebelum analisis data. Para peneliti
menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan analisis dilaporkan dan keabsahan laporan
ini untuk protokol percobaan dan rencana analisis statistik
Intervensi Percobaan
Tujuan pengobatan adalah untuk mengurangi dan menjaga tekanan darah minimum
per jam sistolik dikisaran 140-179 mm Hg pada kelompok pengobatan standar dan dalam
kisaran 110-139 mm Hg pada kelompok intensif pengobatan selama periode 24 jam setelah

pengacakan. Sebelum pengacakan, obat antihipertensi intravena, termasuk nicardipine, dapat

diberikan untuk menurunkan tekanan darah sistolik kurang dari 180 mm Hg, 12 tetapi pasien
tidak memenuhi syarat jika tekanan darah sistolik diturunkan menjadi kurang dari 140 mm
Hg. Setelah pengacakan, nicardipine, dikelola oleh infus intravena, adalah lini pertama agen
antihipertensi dan dimulai dengan dosis 5 mg per jam, yang kemudian meningkat 2,5 mg per
jam setiap 15 menit yang diperlukan, sampai dosis maksimum 15 mg per jam. Jika tingkat
tekanan darah sistolik lebih tinggi dari target, meskipun infus dosis maksimum nicardipine
selama 30 menit, agen kedua sudah ditentukan, labetalol intravena, digunakan. Di negaranegara di mana labetalol tidak tersedia, diltiazem intravena atau urapidil digunakan.
perawatan tambahan didasarkan pada yang terbaik evidence15 tersedia dan pedoman dari
American Stroke Association Stroke Council12 dan Stroke Eropa Initiative Menulis
Committee.16
Kami menilai keberhasilan, atau ketiadaan, dari penurunan tingkat tekanan darah
sistolik. kegagalan pengobatan primer didefinisikan sebagai tidak mencapai target tekanan
darah sistolik kurang dari 140 mm Hg pada kelompok intensif pengobatan dan kurang dari
180 mm Hg pada kelompok standardtreatment dalam waktu 2 jam setelah pengacakan.
kegagalan pengobatan sekunder didefinisikan sebagai minimum sisa lebih tinggi dari batas
atas dari kisaran target selama 2 jam berturut-turut selama periode 2 sampai 24 jam setelah
pengacakan tekanan darah sistolik jam. Tidak ada usaha dilakukan untuk menyembunyikan
tugas pengobatan dari peserta atau dokter yang merawat.
Penilaian Percobaan
CT scan kepala tanpa menggunakan bahan kontras diperoleh pada 24 jam setelah
memulai pengobatan. Baseline dan 24 jam CT scan diteruskan ke pusat analisis citra inti.
Pembaca, yang tidak menyadari tugas pengobatan, temuan klinis, dan poin saat akuisisi citra,
menentukan lokasi perdarahan, ada atau tidak adanya darah di ventrikel, dan volume
hematoma parenkim. Daerah hematoma itu digambarkan oleh perangkat lunak analisis citra
dengan menggunakan ambang batas kepadatan pada setiap irisan, diikuti oleh koreksi
manual; mereka melakukan koreksi manual tidak menyadari tugas pengobatan. Perangkat
lunak yang disediakan pengukuran total volume dengan menjumlahkan volume (produk dari
daerah dan ketebalan slice) dari semua irisan mengandung hematoma. efek samping serius
yang sistematis dilaporkan sampai dengan 3 bulan setelah pengacakan. efek samping tidak
serius secara sistematis dilaporkan dalam 7 hari atau rumah sakit discharge, mana yang lebih
dulu. Tindak lanjut setelah debit termasuk kontak telepon pada 1 bulan dan evaluasi klinis diorang di 3 bulan. Selama wawancara telepon, staf situs diperoleh informasi mengenai efek
samping yang serius dan kematian. Pengumpulan data pada kunjungan 3 bulan terdiri dari
skor pada skala Rankin yang dimodifikasi (yang menilai derajat kecacatan atau
ketergantungan dalam kegiatan sehari-hari, dengan skor mulai dari 0 [tidak ada gejala]
sampai 6 [kematian]); kualitas hidup yang dinilai dengan cara Kualitas Eropa Kehidupan-5
Dimensi (EQ-5D) questionnaire17; efek samping serius; dan hasil pemeriksaan fisik dan
neurologis. Penilaian ini dilakukan oleh penyidik berkualitas yang tidak berpartisipasi dalam
pengacakan, pengobatan, atau di rumah sakit pengobatan klinis pasien.

Pengukuran Hasil
Hasil utama adalah proporsi pasien yang memiliki kecacatan cukup parah atau parah
atau yang telah meninggal (dimodifikasi Rankin skor skala, 4 sampai 6; selanjutnya disebut
sebagai "kematian atau cacat") pada 3 bulan. Hasil sekunder adalah nilai pada EQ-5D indeks
utilitas dan analog visual skala (VAS) pada 3 bulan dan proporsi peserta dengan ekspansi
33% atau lebih dalam volume hematoma pada CT scan diperoleh pada 24 jam setelah
pengacakan, dibandingkan dengan scan entri. 3 bulan indeks utilitas EQ-5D (yang skor
berkisar dari -0,109 [kesehatan negara paling menguntungkan] 1 [negara kesehatan yang
paling menguntungkan], dengan 0 diperhitungkan untuk kematian) berasal dengan
menerapkan weight18 Shaw untuk pola respon dari lima pertanyaan mengenai mobilitas,
perawatan diri, kegiatan biasa, rasa sakit dan ketidaknyamanan, dan kecemasan dan depresi.
Skor EQ-5D VAS diperoleh dengan meminta pasien menunjukkan persepsi mereka tentang
status kesehatan mereka sendiri pada skala 0 (terburuk) sampai 100 (terbaik), dengan skor 0
ditugaskan untuk mereka yang died.17 hasil Keselamatan yang neurologis kerusakan,
didefinisikan sebagai penurunan dari baseline dari 2 atau lebih poin dalam skor GCS atau
meningkat 4 atau lebih poin dalam skor pada National Institutes of Scale Kesehatan Stroke
(yang skor berkisar dari 0 sampai 42, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan stroke yang
lebih parah) yang tidak terkait dengan sedasi atau penggunaan hipnosis-agen dan
dipertahankan selama minimal 8 jam dalam 24 jam setelah pengacakan; efek samping serius
yang terjadi dalam waktu 72 jam setelah pengacakan yang dianggap oleh situs penyidik
terkait dengan pengobatan; dan kematian dalam 3 bulan setelah pengacakan.
Analisis Statistik
Hipotesis utama adalah bahwa perawatan intensif akan dikaitkan dengan
kemungkinan kematian atau cacat pada 3 bulan setelah perdarahan intraserebral yang
setidaknya 10 persen lebih rendah dari kemungkinan terkait dengan pengobatan standar.
Untuk efek ukuran 10 persen (risiko relatif, 0,83), dengan asumsi tingkat kematian atau cacat
dari 60% pada kelompok standardtreatment (berasal dari literatur), tipe I kesalahan
probabilitas 0,05, dan jenis probabilitas kesalahan II 0,10, kami memperkirakan bahwa total
sampel harus 1042 peserta; dua interim analisis untuk berlebihan khasiat dan untuk kesiasiaan yang harus dilakukan (Bagian D1 dalam Lampiran Tambahan). Ukuran sampel 1280
peserta dihitung setelah inflasi dengan faktor 1,23 sebagai berasal dari perhitungan sebagai
berikut: 1 / (1 - R) 2, di mana R adalah proporsi pasien dengan ketidakpatuhan diantisipasi
(misalnya, kegagalan pengobatan atau mangkir -naik). Dua analisis sementara prespecified
dan satu analisis sementara yang tidak direncanakan dari hasil primer dilakukan; analisis
yang tidak direncanakan diminta oleh data dan keamanan papan pemantauan. Pendaftaran
dihentikan karena kesia-siaan setelah analisis sementara kedua ditentukan. Analisis primer
prespecified dilakukan berdasarkan prinsip intention-to-treat, dengan penyesuaian untuk efek
usia, skor GCS, dan ada tidaknya perdarahan intraventrikular yang ditentukan oleh evaluator
pencitraan pusat. Analisis dichotomized 3 bulan dimodifikasi Rankin skala skor (4-6 vs 0
sampai 3) didasarkan pada model linear umum dengan fungsi log-link dengan distribusi
Poisson (bukan distribusi binomial, karena masalah konvergensi).

The PROC GENMOD prosedur software SAS, versi 9.4 (SAS Institute), digunakan
untuk semua analisis. Data hilang yang diperhitungkan dengan menggunakan metode
multiple-imputasi yang dihasilkan dan dianalisis 100 sampel (dengan menggunakan simulasi
komputer) dari data percobaan, masing-masing dengan nilai diperhitungkan variabel untuk
data yang hilang, dan hasilnya kemudian disusun sebagai dijelaskan dalam rencana analisis
statistik (Bagian D2 dalam Lampiran Tambahan). Dalam analisis sensitivitas prespecified,
kita diperhitungkan data yang hilang menggunakan hasil terburuk (skor dimodifikasi skala
Rankin, 4 sampai 6). Untuk mengatasi beberapa perbandingan, kita ditetapkan sebelumnya
dalam rencana analisis statistik kami bahwa untuk hasil sekunder, kami menganggap hasil tes
dengan nilai P kurang dari 0,025 untuk menunjukkan signifikansi statistik. Apa saja efek
samping dan efek samping serius yang diklasifikasikan dengan penggunaan istilah dari
kamus medis untuk Kegiatan Regulatory. Sebuah analisis post hoc dilakukan setelah
pengelompokan peristiwa terkait (peristiwa yang mewakili kondisi yang sama yang menarik
sesuai dengan sistem tubuh) sehingga tingkat terjadinya sejati sebuah acara dengan hubungan
dengan menurunkan tekanan darah tidak dikaburkan. Analisis direncanakan dilakukan karena
perbedaan antara kelompok dalam tingkat efek samping yang serius dalam waktu 3 bulan
setelah pengacakan.
Hasil Peserta Populasi
Percobaan terdaftar pasien pertama pada bulan Mei 2011 dan yang terakhir pada
bulan September 2015. Kami melakukan sidang di 110 situs di Amerika Serikat, Jepang,
China, Taiwan, Korea Selatan, dan Jerman. Sebanyak 8532 pasien diskrining, di antaranya
1.000 menjalani pengacakan; 500 pasien ditugaskan untuk kelompok intensif-pengobatan dan
500 untuk kelompok standar-pengobatan (Gambar. S1 dalam Lampiran Tambahan). Usia ratarata pasien yang terdaftar adalah 61,9 tahun. Sebanyak 38,0% dari pasien adalah perempuan,
dan 56,2% dari pasien Asia. Mean ( SD) tekanan darah sistolik pada awal adalah 200,6
27,0 mm Hg. Karakteristik demografi dan klinis dari peserta pada awal, yang ditunjukkan
pada Tabel 1, adalah serupa pada kedua kelompok perlakuan.
Intervensi
Interval rata-rata antara onset gejala dan pengacakan adalah 182,2 57,2 menit pada
kelompok intensif-pengobatan dan 184,7 56,7 menit pada kelompok standar perawatan
(Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan). Nilai rata-rata tekanan darah sistolik minimum per
jam untuk 24 jam pertama setelah pengacakan menurut kelompok perlakuan ditunjukkan
pada Gambar 1. Mean tekanan darah sistolik minimum selama 2 jam pertama adalah 128,9
16 mm Hg pada kelompok intensif-pengobatan dan 141,1 14,8 mm Hg pada kelompok
standar pengobatan. kegagalan pengobatan primer terjadi pada 61 pasien (12,2%) pada
kelompok intensif pengobatan terhadap 4 (0,8%) pada kelompok standar pengobatan (P
<0,001); kegagalan pengobatan sekunder terjadi pada 78 pasien (15,6%) pada kelompok
intensif pengobatan versus 7 (1,4%) pada kelompok standar pengobatan (P <0,001). Di antara
pasien yang meninggal, penarikan perawatan dilaporkan pada 61% (20 dari 33) dari orangorang dalam kelompok intensif pengobatan dan 76% (26 dari 34) pada kelompok standar
pengobatan.

Hasil
Di antara 961 peserta di antaranya hasil primer dipastikan, kematian atau cacat
diamati pada 186 peserta (38,7%) pada kelompok intensif pengobatan dan 181 (37,7%) pada
kelompok standar perawatan (Tabel 2). Dalam analisis utama yang digunakan metode
multiple-imputasi untuk 39 peserta dengan data hasil hilang, risiko relatif adalah 1,04 (95%
confidence interval [CI], 0,85-1,27), dengan penyesuaian untuk usia, skor GCS awal, dan ada
tidaknya perdarahan intraventrikular. Analisis sensitivitas prespecified yang menggunakan
terburuk imputasi menghasilkan risiko relatif 1,04 (95% CI, 0,85-1,26). Tidak ada yang
signifikan perbedaan antara kelompok dalam distribusi ordinal dari Rankin skor skala
dimodifikasi pada 3 bulan (Gambar. 2). Post hoc proportionalodds analisis regresi logistik
menghasilkan rasio odds umum 1,07 (P = 0.56) tanpa melanggar asumsi proporsionalitas
peluang.
Analisis hasil primer menurut subkelompok prespecified menunjukkan tidak ada
perbedaan yang signifikan (Gambar. 3). Selain itu, baik tindakan EQ-5D maupun persentase
pasien dengan ekspansi hematoma berbeda secara signifikan antara kelompok perlakuan
(Tabel 2). Tidak ada perbedaan signifikan antara kelompok dalam tingkat kematian pada 3
bulan atau di kerusakan neurologis pada 24 jam setelah pengacakan. Persentase pasien
dengan efek samping yang serius terkait pengobatan dalam waktu 72 jam setelah pengacakan
adalah 1,6% pada kelompok intensif pengobatan dan 1,2% pada kelompok standar
pengobatan. Namun, persentase pasien dengan efek samping yang serius selama 3 bulan
setelah pengacakan lebih tinggi pada kelompok intensif-pengobatan dibandingkan pada
kelompok standar pengobatan (25,6% vs 20,0%; disesuaikan risiko relatif, 1,30; 95% CI,
1,00-1,69; P = 0,05) (Tabel 2). Daftar efek samping dan efek samping yang serius, menurut
kelompok perlakuan, disediakan dalam Tabel S2 dan S3, masing-masing, dalam Lampiran
Tambahan.
Tabel S4 pada Lampiran Tambahan diskon efek samping dan efek samping serius
yang berhubungan dengan fungsi ginjal, fungsi jantung, pendarahan otak, dan infark otak
setelah pengacakan. Tingkat efek samping ginjal dalam waktu 7 hari setelah pengacakan
secara signifikan lebih tinggi pada kelompok intensif-pengobatan dibandingkan pada
kelompok standar pengobatan (9,0% vs 4,0%, P = 0,002). Tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam tingkat di salah satu kelompok adverseevent lainnya.
Diskusi
The atach-2 sidang dihentikan untuk kesia-siaan sebelum kita mencapai pendaftaran
target 1.280 peserta. Perbedaan mutlak antara dua kelompok di tingkat kematian atau cacat
adalah 1 persen. Sidang ini didukung untuk mengidentifikasi perbedaan dalam risiko 10
persen atau lebih dengan perawatan intensif dibandingkan dengan pengobatan standar, karena
perbedaan kecil dalam risiko diharapkan akan dilihat sebagai tidak cukup untuk penerimaan
yang luas dari intervensi baru.5 Proporsi yang lebih tinggi dari pasien dengan kegagalan
pengobatan primer diamati pada kelompok intensif-pengobatan dibandingkan pada kelompok
standardtreatment, dan mungkin efek pengobatan akan lebih besar jika pengobatan tujuan
telah bertemu dalam proporsi yang lebih tinggi dari peserta.

Dalam analisis subkelompok (Gambar. 3), risiko relatif kematian atau cacat dengan
perawatan intensif dibandingkan dengan pengobatan standar adalah 1,02 antara peserta yang
memenuhi ditentukan menargetkan dalam waktu 2 jam setelah pengacakan dan 0.61 di antara
mereka yang tidak memenuhi target yang ditetapkan. Namun, tes untuk interaksi tidak
signifikan, dan ketepatan perkiraan relatif berisiko terlalu lebar untuk membuat kesimpulan
yang pasti.
Jendela perekrutan diperpanjang selama persidangan atas dasar bukti bahwa
pengurangan intensif di tingkat tekanan darah sistolik bisa menguntungkan peserta yang
dirawat antara 3 dan 4,5 jam setelah onset gejala.
Sebuah kerugian tergantung waktu dari manfaat pengurangan intensif di tingkat
tekanan darah sistolik pada peserta yang direkrut antara 3 dan 4,5 jam setelah onset gejala
adalah mungkin, meskipun tidak diamati dalam analisis subkelompok INTERACT2.5 A
proporsi yang relatif tinggi peserta Asian direkrut dalam persidangan kami, meskipun
persentasenya lebih rendah dari yang di INTERACT2. Namun, tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam efek pengobatan antara pasien Asia dan pasien non-Asia di sidang kami atau
antara peserta direkrut di Cina dan orang-orang yang direkrut di negara-negara lain di
INTERACT2.5 percobaan kami dimasukkan penggunaan prerandomization agen
antihipertensi intravena untuk memastikan kepatuhan tepat waktu dengan pedoman yang ada,
16 tetapi strategi ini mungkin memiliki dikaburkan efektivitas intervensi persidangan.
Tingkat diamati dari kematian atau cacat pada 3 bulan pada kelompok standar
pengobatan (37,7%) lebih rendah dari tingkat yang diantisipasi dalam desain percobaan atas
dasar literatur sebelumnya (60%). 6,19,20 Persentase yang tinggi dari pasien dengan
karakteristik yang menguntungkan pada awal (misalnya, 56% dari pasien memiliki dasar
GCS skor 15) mungkin telah diberikan kecenderungan untuk hasil yang menguntungkan
dalam sampel percobaan kami terlepas dari pengobatan (efek langit-langit), sehingga sulit
untuk membedakan efek menguntungkan dari pengurangan intensif di tingkat tekanan darah
sistolik dalam trial.6 Tingginya proporsi hasil yang menguntungkan mungkin juga dihasilkan
dari pemantauan dan standardisasi intensitas perawatan medis yang tersedia di setiap lokasi
dan tingkat rendah penarikan perawatan antara peserta direkrut di persidangan (dibandingkan
dengan tingkat 34% di luar uji klinis).21 Ada beberapa perbedaan utama antara INTERACT2
dan sidang atach-2. Diperkirakan 41% dari peserta di INTERACT2 mengalami pengacakan 4
jam atau lebih setelah onset gejala, sedangkan semua peserta dalam atach-2 percobaan
mengalami pengacakan dan diperlakukan dalam 4,5 jam setelah onset gejala.
Dalam INTERACT2,5 hanya 48% dari 2.839 peserta mengalami pengacakan dengan
tekanan darah sistolik awal 180 mm Hg atau lebih, sedangkan semua peserta dalam atach-2
percobaan memiliki tekanan darah sistolik awal 180 mm Hg atau lebih. kegagalan
pengobatan utama terlihat pada 66% dari peserta dalam waktu 1 jam setelah pengacakan di
INTERACT2 dan 12,2% dari mereka dalam kelompok intensif-pengobatan dalam waktu 2
jam setelah pengacakan di atach-2 sidang. Dalam uji coba kami, rata-rata minimum tekanan
darah sistolik di 2 jam pertama setelah pengacakan adalah 128,9 mm Hg pada kelompok
intensif-pengobatan dan 141,1 mm Hg pada kelompok standar pengobatan.

Dalam INTERACT2, rata-rata tekanan darah sistolik adalah 150 mm Hg pada jam
pertama di kelompok intensif-pengobatan dan 164 mm Hg pada kelompok standar
pengobatan. Dengan demikian, profil awal tingkat tekanan darah sistolik pada kelompok
standar pengobatan di atach-2 sidang mirip dengan nilai-nilai yang diamati di awal kelompok
intensif pengobatan di INTERACT2. Kami telah mendalilkan bahwa pengurangan intensif
lebih cepat di tingkat tekanan darah sistolik daripada yang digunakan dalam INTERACT2
dan mengesampingkan pasien dengan tidak ada persyaratan untuk obat antihipertensi
intravena akan membuatnya lebih mungkin untuk menunjukkan besarnya lebih besar dari
manfaat terapi, tetapi hasil kami tidak mengkonfirmasi hipotesis ini.
Hasil percobaan kami menunjukkan bahwa pengurangan intensif di tingkat tekanan
darah sistolik tidak memberikan manfaat klinis tambahan. Hal ini juga mungkin bahwa
menumpulkan fluktuasi tingkat tekanan darah sistolik pada pasien
dengan perdarahan intraserebral dan response22,23 hipertensi akut dapat memberikan
suatu manfaat terapeutik yang independen dari besarnya menurunkan tingkat tekanan darah
sistolik. Kami mengamati kejadian yang lebih tinggi dari efek samping yang serius dalam
waktu 3 bulan setelah pengacakan (tapi bukan kejadian yang lebih tinggi dari efek samping
serius yang dianggap oleh penyidik terkait dengan pengobatan dalam waktu 72 jam setelah
pengacakan) antara peserta yang secara acak ditugaskan untuk perawatan intensif
dibandingkan mereka secara acak ditugaskan untuk pengobatan standar. Perbandingan post
hoc setelah pengelompokan peristiwa terkait diidentifikasi proporsi yang lebih tinggi dari
efek samping ginjal dalam waktu 7 hari setelah pengacakan antara peserta secara acak
ditugaskan untuk perawatan intensif dibandingkan mereka secara acak ditugaskan untuk
pengobatan standar.
Perlu dicatat bahwa hasil uji coba ini tidak dapat digeneralisasi untuk pasien dengan
intracerebral besar perdarahan, peningkatan tekanan intrakranial, atau dikompromikan
tekanan perfusi serebral. Oleh karena itu, kemungkinan mempercepat hipoperfusi serebral
global atau regional dengan pengurangan intensif tingkat tekanan darah sistolik pada pasien
tersebut mungkin masih menjadi perhatian.
Kesimpulannya, hasil kami tidak mendukung gagasan bahwa pengurangan akut untuk
sistolik sasaran tekanan darah 110-139 mm Hg pada pasien dengan perdarahan intracerebral
lebih efektif dalam meningkatkan hasil fungsional dari pengurangan untuk tekanan darah
sasaran sistolik 140-179 mm Hg.