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Fármacos inótropos
positivos en
la insuficiencia cardiaca
M. Ruano Marco, P. Ramírez Galleymore
INTRODUCCIÓN
El recurso a fármacos que aumentan la con-
tractilidad miocárdica para el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca, a pesar de su antigüe-
dad, se asienta sobre bases fisiopatológicas
imprecisas. Se parte de la premisa de intentar
corregir la disfunción sistólica, bajo el supuesto
de que la disfunción miocárdica es el primer
episodio en la historia natural de la insuficien-
cia cardiaca. En la actualidad se considera que
la primera consecuencia de sobrecargas mecá-
nicas crónicas es la inducción de cambios es-
tructurales (remodelación) que, durante perio-
dos relativamente prolongados, mantienen una
situación funcional aceptable. La remodela-
ción tiene lugar por cambios en la expresión
genética que conducen a un enlentecimiento
de la velocidad de acortamiento del elemento
contráctil a carga 0 (Vmáx) (1), mecanismo adap-
tador que persigue que el miocardio sometido
a sobrecarga mecánica pueda contraerse con
un consumo energético normal. La adminis-
tración de fármacos inótropos positivos se opon-
dría a este mecanismo de adaptación y, al au-
mentar el consumo de oxígeno, aceleraría la
necrosis celular miocárdica. Además, y para el
caso de la insuficiencia cardiaca crónica por car-
diopatía coronaria, estudios de tomografía por
emisión de positrones ponen de manifiesto que,
en más del 50 % de los pacientes, existe mio-
cardio hibernado, cuya viabilidad se vería ne-
gativamente afectada por el estímulo inotró-
pico, cerrando un círculo vicioso que conduciría
a la insuficiencia cardiaca progresiva (2).
No obstante, los fármacos con actividad inó-
tropa positiva se emplean en las agudizacio-
nes de la insuficiencia cardiaca con la esperanza
de que la estimulación contráctil, aumentando
la tensión generada por miocitos normales o
mejorando la de los miocitos enfermos, pueda
incidir en la función cardiaca general y resta-
blecer una situación funcional aceptable. Si ello
se lograse tras breves periodos de estimulación,
el coste podría asumirse, considerando que el
aumento de la contractilidad habría contribuido
decisivamente a superar un periodo de hipo-
perfusión crítica. Esta aproximación descansa
sobre la hipótesis de la existencia de una re-
serva contráctil capaz de ser movilizada, lo
que resulta difícil de predecir en la insuficien-
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206 INSUFICIENCIA CARDIACA
cia cardiaca avanzada. De no existir tal reserva,
el empleo de fármacos inótropos sólo podría
aportar efectos adversos, al aumentar la de-
manda energética en miocitos con escasas re-
servas al respecto (3).
La contracción cardiaca es un proceso depen-
diente del calcio y de la disponibilidad ener-
gética, que se activa por el proceso eléctrico
que supone el potencial de acción transmem-
brana. Con la despolarización de la membrana
celular que tiene lugar durante la fase 0 del
potencial de acción, se abren durante unos mi-
lisegundos los canales de calcio L dependiente
del voltaje, dando lugar a la meseta del po-
tencial de acción y originando un pequeño au-
mento del calcio citosólico. Este pequeño in-
cremento actúa sobre los receptores rianodina
del retículo sarcoplásmico, que multiplican am-
pliamente (10.000 veces) la concentración de
calcio hasta valores que permiten su unión con
el complejo troponina-tropomiosina y, con ello,
dan lugar a la interacción actina-miosina y la
contracción muscular. La fuerza de dicha con-
tracción está directamente relacionada con la
disponibilidad de calcio durante la sístole. El
corazón normal puede duplicar la fuerza de
contracción antes de elevar el calcio citosólico
durante la sístole. La mayor parte de los agen-
tes inótropos actúan, como luego se describirá
para cada caso particular, incrementando la
disponibilidad de calcio o modificando su in-
teracción con las proteínas del aparato con-
tráctil. En miocitos de pacientes con insufi-
ciencia cardiaca, el paso de calcio extracelular
es de menor entidad y mayor duración que
en el corazón normal, poniendo de manifiesto
alteraciones en los mecanismos celulares de
control del calcio. La menor amplitud de la
entrada de calcio se ha relacionado con una
reducción en el número de canales y podría
contribuir a la disfunción sistólica en la insu-
ficiencia cardiaca (4).
DIGITAL
Antecedentes históricos
Aunque los glucósidos cardiacos constituyen
un amplio grupo de fármacos que incluyen
También se relacionan con el aumento del
calcio los graves efectos adversos que los fár-
macos inótropos positivos pueden originar, so-
bre todo arritmias ventriculares, inducción de
alteraciones en la expresión genética y apop-
tosis. De ello depende el incremento de mor-
talidad asociado al empleo prolongado de es-
tos fármacos (beta-miméticos e inhibidores
de la fosfodiesterasa en particular), un hecho
actualmente bien contrastado (5).
El empleo restringido de fármacos inótropos
positivos, sin embargo, sigue propugnándose
en la administración a corto plazo para supe-
rar crisis de hipoperfusión grave, particular-
mente cuando estas crisis se deben a causas
potencialmente reversibles. A pesar del fre-
cuente empleo en esta indicación, no existen
ensayos clínicos fundados en variables no in-
termedias que la sustenten. Datos recientes
de registros aumentan la preocupación sobre
esta práctica. En el estudio ADHERE (Acute Des-
compensated Heart Failure National Registry),
con más de 150.000 casos de insuficiencia
cardiaca aguda incluidos, se empleó dobuta-
mina o milrinona en el 14 % de los casos y,
sin embargo, el porcentaje de hipotensiones
fue inferior al 3 %, lo que implica que, muy
probablemente, en casi las 4/5 partes de los
casos la indicación fue incorrecta (6). Por otra
parte, el riesgo de acontecimientos adversos
con el empleo de inótropos positivos es parti-
cularmente elevado en los pacientes con insu-
ficiencia cardiaca y función sistólica conservada
(7). En el registro ADHERE, la proporción de pa-
cientes con fracción de eyección del ventrículo
izquierdo (FEVI) < 40 % era de sólo el 47 %.
Los enfermos con función sistólica conservada
a los que se les administraron inótropos posi-
tivos, en comparación con los pacientes que
no los recibieron, presentaban estancias más
prolongadas (12,9 frente a 9,6 días) y mayor
mortalidad (19 frente a 14 %) (6).
no sólo los procedentes de la digital, sino tam-
bién los de otras especies botánicas (estro-
fanto, escila) e incluso animales (sapo), desde
la introducción en la práctica clínica de la de-
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FÁRMACOS INÓTROPOS POSITIVOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
terminación de las concentraciones séricas de
la digoxina, ésta ha quedado prácticamente
como el único preparado en uso y a él se re-
fiere todo lo que sigue.
Como es de general conocimiento, la digital
fue introducida en la medicina científica por
W. Whitering en el siglo XVIII (1785). En la
monografía sobre la acción de este fármaco
en la hidropesía destacaba su acción sobre el
corazón: «It has a power over the motion of
the heart to a degree yet unobserved in any
other medicine and this power may be con-
verted to salutary ends». Existen, sin embargo,
citas mucho más antiguas sobre la digital en
la medicina egipcia e india de hace 1.500 y
1.000 años a.C., respectivamente.
Acciones de la digital
Cardiovasculares
La digital reúne un perfil de acciones sobre el
corazón bien diferenciado del resto de los
fármacos inótropos positivos, puesto que a
esta acción (ya descrita en 1891 por Cushny)
asocia las de reducir la frecuencia cardiaca y
atenuar el síndrome neurohumoral propio de
la insuficiencia cardiaca. El efecto estimula-
dor de la contractilidad se ha puesto de ma-
nifiesto en el músculo papilar aislado, en co-
razones animales y humanos, en el miocardio
auricular y ventricular y tanto en corazones sa-
nos como en insuficiencia cardiaca. La digital
desplaza la curva de función ventricular en
dirección superior y a la izquierda, aumentando
el trabajo desarrollado para una misma pre-
sión de llenado ventricular. Como consecuen-
cia se reducen los volúmenes telediastólico y
telesistólico, y aumenta la fracción de eyec-
ción ventricular. Los efectos hemodinámicos
son persistentes durante la administración pro-
longada de digital, sin que tenga lugar la
aparición de taquifilaxia (9-11).
La administración intravenosa de digoxina pro-
duce un modesto aumento de las resistencias
sistémicas con constricciones arterial y venosa,
que tienen lugar más precozmente que el
efecto inotrópico. También la circulación co-
207
ronaria se ve afectada por la acción vaso-
constrictora. La administración lenta, en un
periodo de 15 a 20 minutos, evita la apari-
ción de la vasoconstricción. En la insuficiencia
cardiaca los efectos vasculares son distintos.
La mejora de la función ventricular se traduce
en aumento del flujo sanguíneo, disminución
de las resistencias sistémicas y de la frecuen-
cia cardiaca y venodilatación. La vasodilatación
es el resultado del aumento del gasto cardiaco
y de las acciones directas de la digital en el
sistema vegetativo, que se describirán más ade-
lante (11).
Mecanismos del efecto inotrópico
positivo de la digital
La acción inotrópica de la digital está me-
diada por su repercusión en la bomba de so-
dio-potasio adenosín trifosfatasa (ATPasa)-
dependiente (todos los glucósidos cardiacos
se unen a dicha estructura inhibiéndola). La
acción inotrópica se relaciona con el aumento
de sodio intracelular, consecuencia de la inhi-
bición de la bomba; el aumento de sodio, a
su vez, activa el intercambiador sodio-calcio y
ello incrementa la concentración intracelular
de calcio. El efecto último es el aumento de
la captación de calcio por el retículo sarco-
plásmico inducido por la elevación de la con-
centración intracelular. La función central que
en estos episodios desempeña el intercam-
biador de sodio y calcio queda demostrada
por la ausencia de efecto inotrópico positivo
de la digital en ratones que tienen anulado
dicho intercambiador. El intercambiador sodio-
calcio está regulado al alza, o sobrerregulado
en miocardios hipertróficos y en los proce-
dentes de pacientes en insuficiencia cardiaca,
lo que contribuiría a explicar la mayor facili-
dad de dichos corazones para desarrollar sig-
nos de intoxicación digitálica (10, 12, 13).
El efecto tóxico arritmogénico tiene lugar cuando
el aumento de calcio intracelular supera la ca-
pacidad de almacenamiento de este catión por
parte del retículo sarcoplásmico. Los aumentos
de calcio activan corrientes de despolarización
que generan despolarizaciones retrasadas y és-
tas, a su vez, dan lugar a arritmias (10).
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208 INSUFICIENCIA CARDIACA
Recientemente se han reunido pruebas de que
la digital actúa en el miocardio también por
otras vías. Se ha demostrado que el efecto ino-
trópico positivo de la ouabaína persiste tras
impedir el flujo intracelular de sodio por inhi-
bición del canal de entrada; la ouabaína pa-
rece desarrollar acciones intracelulares, au-
mentando la liberación de calcio por parte
del retículo sarcoplásmico. Por otra parte, los
glucósidos digitálicos, en concentraciones muy
bajas, activan los receptores rianodina (que re-
gulan la salida del calcio contenido en el re-
tículo sarcoplásmico), lo que amplifica la libe-
ración de calcio intracelular (14).
El miocardio del corazón en insuficiencia car-
diaca presenta una reducción de algunas de
las proteínas constituyentes de la bomba so-
dio-potasio ATPasa-dependiente (descenso del
38 % de la isoforma 1 y del 30 % de la 3).
Esta disminución, que se traduciría en una in-
hibición parcial de su actividad, puede, per
se, elevar el calcio intracelular y constituir un
mecanismo adaptador a la insuficiencia car-
diaca (14). Sería, por otra parte, un motivo
más para explicar la hipersensibilidad de los
corazones en grave insuficiencia cardiaca a la
digital y ofrecería una justificación bioquí-
mica a los recientes datos clínicos que ponen
de manifiesto un beneficio clínico de mayor
entidad utilizando dosis bajas de digital y con-
centraciones séricas en el rango inferior del
espectro terapéutico.
En los últimos años se han aportado datos que
indican la presencia de glucósidos cardiacos
endógenos capaces de inhibir la bomba de so-
dio-potasio ATPasa-dependiente. En los pa-
cientes en insuficiencia cardiaca podrían de-
sempeñar un papel positivo al mejorar la
función ventricular. Los glucósidos endóge-
nos han sido considerados un posible factor
patogénico de hipertensión arterial al aumentar
la contractilidad ventricular (15-17).
Neurohumorales
La digoxina asocia, a las importantes accio-
nes cardiovasculares descritas, efectos neu-
rohumorales que pueden desempeñar una fun-
ción fundamental en el beneficio clínico
observado en los pacientes en insuficiencia car-
diaca. De ellos, hay que destacar en primer
lugar su acción parasimpaticomimética, indu-
cida por el solapamiento de diversos meca-
nismos. La digital aumenta la sensibilidad de
los barorreceptores arteriales, de forma que
estímulos vasopresores de similar entidad pro-
ducirán respuestas más intensas de actividad
vagal. Actúa además de forma central, inten-
sificando las señales aferentes y aumenta la
transmisión de la señal en los ganglios auto-
nómicos. Todo ello se traduce en inhibición del
automatismo sinusal y de la conducción en el
enlace auriculoventricular (18).
La digital produce además inhibición de la
actividad simpática que precede a los efectos
hemodinámicos y es, por lo tanto, indepen-
diente de ellos (9, 19). En conjunto, tiene lu-
gar una mejora de la disfunción autonómica,
como se objetiva al constatar un aumento de
la variabilidad de la frecuencia cardiaca. Du-
rante el tratamiento a largo plazo tienen lu-
gar descensos de las concentraciones plas-
máticas de noradrenalina, aldosterona y renina
(10, 11, 18, 20).
Las acciones neurohumorales tienen lugar con
dosis relativamente bajas, mientras que el efecto
hemodinámico máximo requiere dosis supe-
riores. Estudios no invasivos de función ventri-
cular indican una relación no lineal entre las
concentraciones séricas de digoxina y el efecto
inotrópico, que alcanza una meseta con con-
centraciones de alrededor de 1,4 ng/ml. Ese
aumento del inotropismo, sin embargo, no se
acompaña de progresión en la mejora de los
parámetros neurohumorales. Es posible que do-
sis bajas de digoxina, con mínimo efecto he-
modinámico, sean capaces de atenuar las al-
teraciones neurohumorales habituales en la
insuficiencia cardiaca, aunque datos recientes
indican que esas dosis bajas pueden combinar
acciones inotrópicas y neurohumorales (20, 21).
Farmacocinética
La farmacocinética de los distintos glucósidos
cardiacos es ampliamente variable. Como ya
se ha mencionado, dado que la digoxina es
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FÁRMACOS INÓTROPOS POSITIVOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
prácticamente el único fármaco utilizado en
este grupo, este apartado se limitará a su
descripción. La digoxina tiene una vida media
de 1,7 días (de 1,1 a 1,9) en pacientes con
función renal normal, lo que representa la eli-
minación diaria de un tercio del fármaco acu-
mulado. Dos tercios de la excreción total tie-
nen lugar por vía renal y el resto con las heces.
La mayor parte de la excreción se hace como
digoxina inmodificada. La excreción renal tiene
lugar tanto por filtración glomerular como por
secreción tubular activa y es proporcional al
filtrado glomerular y, por lo tanto, al aclara-
miento de creatinina (10, 18).
En pacientes con función renal normal, la ad-
ministración de digoxina sin dosis de carga
alcanza concentraciones séricas estables al cabo
de 7-10 días de iniciar la administración. La
concentración de digoxina en el tejido adiposo
es muy baja y por ello la estimación de la do-
sis debe hacerse calculando el peso magro y
no el total (18).
En el anciano se producen múltiples cambios
que afectan a la farmacocinética de la digo-
xina y que obligan a reducir las dosis admi-
nistradas, ya que tiene lugar una disminución
del volumen de distribución a causa, funda-
mentalmente, del descenso de la masa mus-
cular y, además, una reducción del aclaramiento
renal. La vida media de la digoxina se alarga
hasta alrededor de las 73 horas (18).
Dado lo reducido del rango terapéutico, par-
ticularmente acusado en los pacientes más gra-
ves, se aconseja no utilizar dosis de carga,
puesto que las concentraciones plasmáticas re-
sultantes son poco predecibles individualmente.
Este consejo es, sin embargo, de difícil apli-
cación en algunas de las actuaciones en el ám-
bito de los cuidados intensivos. Cuando se
recurre a la vía intravenosa, se recomienda ad-
ministrar la digoxina lentamente, en un pe-
riodo de 20 a 30 minutos (11).
Los valores séricos de digoxina que se consi-
deraban más beneficiosos clínicamente se si-
tuaban entre 0,7 y 1,1 ng/ml, sin sobrepasar
los 1,3 ng/ml. Datos muy recientes del estu-
dio DIG (Digitalis Investigation Group), que se
209
comentará con detalle más adelante, matizan
este objetivo, dejando el límite superior reco-
mendable en 0,9 ng/ml (22).
Con aclaramientos de creatinina inferiores a
90 ml/min y hasta los 60 ml/min se recomienda
reducir la dosis de digoxina a 0,125 mg/24 h.
Si el aclaramiento se sitúa entre 30 y 59 ml/min,
la dosis debe ser de 0,125 mg/48 h, y por de-
bajo de 29 ml/min la administración de digo-
xina sólo debe hacerse extremando los con-
troles (11).
La relación de fármacos que pueden alterar
la farmacocinética de la digital o modificar su
acción por interacciones farmacodinámicas
es amplia y trascendente, por cuanto muchos
de estos fármacos son de empleo frecuente
en cardiopatías (tabla 1). La quinidina dobla
los valores de digoxina por reducción del acla-
ramiento renal y extrarrenal. La interacción
digoxina-verapamilo es también importante,
dado que la administración conjunta eleva las
concentraciones de digoxina del 50 al 75 %.
Amiodarona y propafenona son otros antia-
rrítmicos que aumentan los valores séricos de
digoxina. Otros fármacos hacen variar la far-
macocinética de la digoxina modificando la
motilidad intestinal (metoclopramida) o alte-
rando su biodisponibilidad (antibióticos, qui-
mioterapia antineoplásica) (18).
Eficacia clínica
No obstante su antigüedad, las dudas sobre la
eficacia de la digital han sido constantes. En
1996, una revisión, que incluía 16 pequeños
ensayos con control aleatorio y otros 8 estu-
dios no aleatorizados, mostraba que la digital
modificaba favorablemente una amplia serie
de variables funcionales: síntomas, capacidad
de ejercicio, frecuencia cardiaca, parámetros
hemodinámicos, frecuencia de hospitalizacio-
nes, etc. (9). En el estudio RALES (Randomi-
zed Aldosterone Evaluation Study), la espiro-
nolactona sólo era eficaz en los pacientes
que recibieron digoxina (23). A mediados de
la década de 1990 se llevaron a cabo dos en-
sayos aleatorizados de retirada de digoxina
que concluyeron, ambos de forma similar, que
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210 INSUFICIENCIA CARDIACA

TABLA 1. Interacciones farmacocinéticas de la digoxina

Entidad de la modificación
Medidas correctoras
de niveles (%)
Fármacos que alteran la absorción o la biodisponibilidad
Antiácidos – 25 Administrar digoxina 1-2 h antes del
antiácido
Colestiramina – 20, – 30 Administrar digoxina 8 h más tarde
que la colestiramina
Metoclopramida – 25
Sulfasalazina – 20
Eritromicina, tetraciclina Muy variable Medir niveles
Neomicina – 28 Medir niveles
Quimioterapia antineoplásica – 50 Medir niveles

Fármacos que interfieren la eliminación

Amiodarona + 100 Reducir dosis a 1/2
Indometacina + 50 Reducir dosis a 1/4 o 1/2
Propafenona + 20, – 80 Reducir dosis a 1/4 o 1/2
Quinidina + 100 Reducir dosis a 1/2
Verapamilo + 75 Reducir dosis a 1/2

Modificado de Marcus FI (18).

la supresión de este fármaco empeoraba el es-
tado funcional y la fracción de eyección (24,
25). Análisis posteriores de estos datos pusie-
ron de manifiesto, además, que el empleo de
digoxina producía una reducción del gasto
sanitario estimada en más de 400 millones
de dólares por año (26).
En 1997 se publicaron los datos del estudio
que, con diseño más ambicioso, se planteó es-
clarecer si el empleo de digoxina a largo plazo
en la insuficiencia cardiaca modificaba la mor-
talidad o la necesidad de hospitalización: el
ensayo DIG, que incluyó a 6.800 pacientes
de Estados Unidos y Canadá. Tras un segui-
miento medio de 3 años, la mortalidad de los
grupos digoxina y placebo fue absolutamente
coincidente (34,8 y 35,1 %, respectivamente).
Los pacientes que recibieron digoxina mos-
traron una tendencia en el límite de la signi-
ficación estadística a presentar menor morta-
lidad por insuficiencia cardiaca (riesgo de 0,88
con intervalo de confianza [IC] de 0,77-1,01),
pero esta reducción quedaba contrarrestada
por el aumento de muertes de origen cardiaco
de otras causas, entre las que se incluían las
arritmias. La digoxina redujo las hospitaliza-
ciones, tanto las causadas por insuficiencia
cardiaca (del 34,7 al 26,8 %) como por cual-
quier otro motivo. El efecto beneficioso tenía
lugar tanto en las insuficiencias cardiacas de
origen isquémico como en el resto y era más
evidente en los pacientes más graves (estadio
III y IV de NYHA, New York Heart Associa-
tion) (27).
Es importante resaltar, dada la gran frecuen-
cia con la que tratamos agudizaciones de in-
suficiencia cardiaca en pacientes con función
sistólica conservada, el resultado del estudio
complementario del DIG con 988 pacientes
con fracción de eyección superior al 45 %.
En él, las hospitalizaciones se redujeron de
forma similar a las del estudio principal que
incluyó, exclusivamente, casos con fracción de
eyección igual o superior al 45 % (27).
Recientemente se ha publicado un análisis post
hoc del estudio DIG circunscrito a los 1.687
pacientes en los que se disponía de determi-
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FÁRMACOS INÓTROPOS POSITIVOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
nación de los niveles de digoxina. De ellos,
705 presentaban concentraciones séricas igua-
les o superiores a 1 ng/ml y en 982 se si-
tuaba entre 0,5 y 0,9 ng/ml. Las característi-
cas basales de estos dos grupos diferían de
las presentadas por los 3.861 casos del grupo
placebo supervivientes al mes del total de los
3.899 inicialmente incluidos. Para neutralizar
este sesgo se emparejaron los casos de los dos
subgrupos de pacientes tratados con digoxina
con un número igual de enfermos proceden-
tes del grupo placebo y que presentaban las
mismas circunstancias basales que sus casos
correspondientes en los dos subgrupos de di-
goxina. La mortalidad, tras un seguimiento
medio de 40 meses, fue del 33 % en el grupo
placebo, del 29 % en los tratados con con-
centraciones séricas de digoxina de 0,9 ng/ml
o inferiores y del 42 % en el subgrupo con
valores altos. El riesgo ajustado en el subgrupo
con concentraciones bajas era de 0,77 (IC 0,67-
0,83) y en el de niveles altos de 1,06 (IC 0,93-
1,2). El efecto beneficioso del tratamiento con
digoxina y valores séricos bajos era similar en
los pacientes con fracción de eyección infe-
rior o superior a 0,45 (22).
Dados estos resultados, los autores del estu-
dio sugieren limitar el empleo de digoxina en
las dosis consideradas normales (0,25 mg/
24 h) a varones jóvenes, con insuficiencia car-
diaca estable, con función renal normal y en
ausencia de administración de diuréticos. En
ancianos, en mujeres y en pacientes que pre-
senten alguna de las circunstancias cuya au-
sencia se exigía para emplear dosis de 0,25 mg,
recomiendan administrar 0,125 mg/24 h. Cuan-
do se acumulen simultáneamente varias de
las circunstancias limitantes, recomiendan em-
pezar con una dosis de 0,0625 y ajustar se-
gún los niveles séricos (22).
Los datos expuestos se ven reforzados por los
de un estudio que comparó los efectos he-
modinámicos y neurohumorales de dosis de
0,125 y 0,25 mg administradas, consecutiva-
mente, a un grupo de 19 pacientes. La dosis
inferior daba lugar a un aumento significa-
tivo de la función ventricular y a una dismi-
nución de la frecuencia cardiaca, con aumento
de su variabilidad. La dosis de 0,25 mg no pro-
211
ducía beneficio adicional sobre los parámetros
en los que tal beneficio aparecía tras la dosis
de 0,125 mg (28).
En el estudio de Ahmed et al. (22) se corrige
la información generada por otro subestudio
del ensayo DIG, según la cual, entre los pa-
cientes tratados con digoxina, la mortalidad
era superior en las mujeres que en los hom-
bres. En ese trabajo se demuestra que dicha
diferencia desaparece tras ajustar variables
de confusión y que las mujeres con concen-
traciones de digoxina en el intervalo inferior
muestran un beneficio de similar entidad al
que tiene lugar en los varones.
En general, las dudas sobre la eficacia clínica
de la digital se han circunscrito a los enfer-
mos en ritmo sinusal y existe consenso sobre
su utilidad en pacientes en fibrilación auricu-
lar. Recientemente se ha efectuado una revi-
sión sistemática sobre 13 estudios controlados
que aportaban datos sobre el efecto de la di-
gital en pacientes en ritmo sinusal. Dicha re-
visión concluye de forma similar a como lo hizo
el ensayo DIG: el empleo de digital en ritmo
sinusal no modifica la mortalidad, pero sí da
lugar a una mejora de la situación clínica y a
la reducción de la necesidad de hospitaliza-
ciones (29).
En resumen, los autores consideran que el em-
pleo de digital en la insuficiencia cardiaca es
una decisión terapéutica injustamente pos-
tergada en la práctica clínica actual. Aunque
no se ha demostrado que reduzca la mortali-
dad, un resultado neutro al respecto ya re-
presenta una ventaja frente a otros inótropos
positivos en uso. Por otra parte, la mejora de
la funcionalidad (en un síndrome que se ca-
racteriza especialmente por limitarla) y la dis-
minución de las hospitalizaciones, con la re-
ducción de costes que ello conlleva, justifican,
per se, su empleo en el tratamiento a largo
plazo.
En la insuficiencia cardiaca aguda se ha de-
mostrado que la digoxina incrementa el ín-
dice cardiaco, reduce la frecuencia cardiaca,
la presión de llenado ventricular izquierdo y la
presión auricular derecha y, además, atenúa
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212 INSUFICIENCIA CARDIACA
las alteraciones neurohumorales. Los resulta-
dos del estudio de Ahmed et al., si bien limi-
tados por la ausencia de aleatorización pre-
determinada, dejan al menos la puerta abierta
a que una reducción en las dosis de digoxina
habitualmente empleadas en la actualidad
pueda traducirse en la consecución de una
reducción de la mortalidad (22).
Intoxicación por digital
La intoxicación digitálica, antes muy frecuente
en los hospitales, aparece ahora raramente,
quizá por una administración menos frecuente
y un mayor cuidado en la posología.
Las manifestaciones más precoces de intoxi-
cación por digital suelen ser los síntomas de
carácter digestivo y, de entre ellos, los más fre-
cuentes son anorexia, náuseas y vómitos; tam-
bién son habituales los de origen neuroló-
gico, como confusión, vértigo, depresión,
mareo, visión borrosa, visión con halo amari-
llo o blanco, etc. Las manifestaciones más
peligrosas son, sin embargo, las arritmias. Las
más frecuentes (extrasístoles) son absoluta-
mente inespecíficas. La intoxicación por digi-
tal produce tanto fenómenos de aumento del
automatismo auricular y ventricular como de-
presión del enlace auriculoventricular. Cuando
ambos fenómenos se dan simultáneamente,
la sospecha de digitalismo es muy alta. El bi-
geminismo ha sido considerado clásicamente
como manifestación de intoxicación por digi-
tal; más específica es la taquicardia bidirec-
cional, pero su aparición es muy poco fre-
ESTIMULANTES ADRENÉRGICOS
Receptores adrenérgicos
Para entender el mecanismo de acción y los
efectos de la dobutamina, así como el de las
otras catecolaminas, es necesario conocer los
receptores adrenérgicos, glucoproteínas aso-
ciadas a la membrana celular, de los que exis-
ten tres tipos: alfa, beta y dopaminérgicos,
cada uno de los cuales se subdivide en subti-
pos (31, 32).
cuente. La estimulación de la actividad vagal
propia del fármaco potencia los fenómenos
arrítmicos por acción directa (10, 18, 30). Las
arritmias activas por digitalismo se exacerban
cuando hay hipocaliemia, por otra parte fre-
cuente en estas situaciones, la cual potencia
las alteraciones del enlace auriculoventricular
(10).
En la mayoría de los casos, el tratamiento de
la intoxicación por digital sólo requiere la su-
presión temporal del fármaco; es fundamen-
tal la corrección de la hipocaliemia cuando ésta
coexista. Los ritmos activos tanto auriculares
como ventriculares suelen ceder con la admi-
nistración de difenilhidantoína, que, además,
puede restablecer el enlace auriculoventricu-
lar. La hemodiálisis es ineficaz en el tratamiento
del digitalismo por el gran volumen de distri-
bución del fármaco, alrededor de 4 l/kg (18,
30).
En la actualidad, el tratamiento de elección
de la intoxicación que da lugar a arritmias
graves o cuando se tiene evidencia de sobre-
dosis son los anticuerpos antidigoxina. El tiempo
medio de comienzo de su acción es de 19 mi-
nutos y para la respuesta completa de 88. En
pacientes con insuficiencia renal la vida me-
dia de los complejos digoxina-anticuerpo pasa
de las habituales 15 horas a más de 300. La
disociación continuada de dichos complejos
implica un riesgo elevado de recaída en la in-
toxicación por su permanencia en el torrente
sanguíneo, por lo que está indicada la plas-
maféresis para eliminar los complejos antígeno-
anticuerpo (18).
Los receptores alfa-1 se encuentran en el múscu-
lo liso vascular, donde su estimulación produce
vasoconstricción, y en el corazón, donde su
estimulación aumenta la contractilidad car-
diaca con escaso o nulo efecto sobre la fre-
cuencia. Los receptores alfa-2 se localizan en
las terminaciones nerviosas presinápticas, donde
tienen una función reguladora de la liberación
de neurotransmisores mediante un mecanismo
de retroalimentación negativo. También se en-
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FÁRMACOS INÓTROPOS POSITIVOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
cuentran en las terminaciones postsinápticas
de diversos tejidos; en el músculo liso pueden
ser estimulados por la adrenalina segregada
por la glándula suprarrenal, produciendo va-
soconstricción.
Los receptores beta-1 predominan en el mio-
cardio y su estimulación produce un aumento
de la contractilidad y frecuencia cardiaca, así
como una disminución del tiempo de con-
ducción auriculoventricular. Su presencia en
otros tejidos regula otras funciones corpora-
les. Los receptores beta-2 se localizan en el
músculo liso respiratorio y vascular, y su esti-
mulación provoca broncodilatación y vasodi-
latación. Al igual que los beta-1, los recepto-
res beta-2 de otros órganos participan en
funciones no cardiovasculares. Más reciente-
mente, en 1989, se describieron los recepto-
res beta-3. Inicialmente sólo se les atribuye-
ron funciones no cardiovasculares pero, aunque
con una fisiopatología no totalmente diluci-
dada, parecen tener una función cardiode-
presora que podría ser clave en el mecanismo
adaptativo ante condiciones cardiacas pato-
lógicas. Se ha comprobado que el empleo
prolongado de simpaticomiméticos atenúa
el estímulo beta-1 y beta-2 mientras queda
preservado el beta-3 (33).
Los receptores dopaminérgicos postsinápti-
cos dopa-1 se encuentran en los lechos vas-
culares renal, adrenal, mesentérico, coronario,
cerebral y, aunque en menor número, también
en otros lechos vasculares como el femoral y
en el músculo esquelético. Su estimulación pro-
duce vasodilatación activa. Los receptores do-
paminérgicos presinápticos dopa-2 se en-
cuentran en la mayoría de las terminaciones
adrenérgicas incluidas las cardiacas. Su esti-
mulación produce una disminución de la li-
beración de noradrenalina y, por lo tanto,
una vasodilatación pasiva de los vasos con con-
trol adrenérgico.
La funcionalidad de las catecolaminas, endó-
genas o exógenas, está totalmente mediada
por la unión a sus receptores. Por lo tanto,
cambios en la cantidad o la calidad de los re-
ceptores supondrán cambios proporcionales
en la respuesta a las catecolaminas. En la in-
213
suficiencia cardiaca crónica se han descrito
cambios en los receptores adrenérgicos, el nú-
mero de receptores beta-1 disminuye y los
beta-2, aunque se mantienen en número, su-
fren una disfunción. Estos cambios suponen
una reducción de aproximadamente el 50 %
en la respuesta del corazón al beta-agonista
(34, 35). La tolerancia a la dobutamina ob-
servada tras perfusiones de más de 72 horas
parece ser debida a una disminución en la
expresión de los receptores beta-adrenérgi-
cos (36, 37).
Dobutamina
La dobutamina es una catecolamina sinté-
tica formada por un conjunto de isómeros
(levógiros y dextrógiros) cuya aplicación clí-
nica fue aprobada en 1978. Fue obtenida me-
diante modificaciones sistemáticas de la mo-
lécula básica de las catecolaminas para evitar
efectos cronotrópicos y vasculares periféri-
cos indeseables (38). Sus acciones inotrópi-
cas positivas fueron demostradas experi-
mentalmente por primera vez por Tuttle y
Mills en 1975 (38).
Mecanismo de acción
El isómero levógiro de la dobutamina actúa
sobre los receptores alfa-1 y el isómero dex-
trógiro sobre los receptores beta-1 y beta-2.
Por lo tanto, en el corazón, el efecto inotró-
pico (alfa-1 y beta-1) predomina sobre el efecto
cronotrópico (beta-1). La acción de la dobu-
tamina sobre los receptores beta-1 (isómero
dextrógiro) produce un incremento de la ac-
tividad de la enzima adenilciclasa, la cual de-
termina la conversión del adenosín trifosfato
(ATP) en adenosín monofosfato cíclico (AMPc).
El AMPc provoca una elevación del calcio in-
tracelular por su liberación desde el retículo
sarcoplásmico. El calcio intracelular se une al
complejo troponina-tropomiosina, permitiendo
así la interacción actina-miosina; el efecto fi-
nal es un aumento de la contractilidad mio-
cárdica. La estimulación de los receptores
alfa-1 miocárdicos da lugar a un aumento de
la contractilidad mediante un proceso aún no
totalmente conocido (38).
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214 INSUFICIENCIA CARDIACA
En la musculatura lisa vascular, el isómero le-
vógiro actúa sobre los receptores alfa-1 (va-
soconstricción), mientras que el isómero dex-
trógiro actúa sobre los receptores beta-2
(vasodilatación). El efecto final suele ser un
descenso ligero de las resistencias vasculares
y de las presiones de llenado (38).
Acciones de la dobutamina
EFECTOS CARDIOVASCULARES
El inotropismo de la dobutamina ha quedado
demostrado en preparaciones de miocardio ais-
lado (40), en animales de experimentación (41)
y en ensayos clínicos (42). La medición de dis-
tintos parámetros hemodinámicos, locales y
sistémicos, demostró una clara supremacía en
cuanto a inotropismo cardiaco sobre el iso-
proterenol, la dopamina y los inhibidores de
la fosfodiesterasa. En relación directa con el
aumento de la contractilidad, la dobutamina
produce un incremento del volumen/minuto.
La dobutamina puede tener un efecto crono-
trópico dosis-dependiente. En los distintos tra-
bajos experimentales y clínicos no se encuen-
tra este efecto de forma constante, lo cual se
ha atribuido a una distinta capacidad de res-
puesta barorreceptora; así, los pacientes con
insuficiencia cardiaca presentan mayor aumento
de la frecuencia cardiaca que aquellos con una
función normal (43). Por otra parte, si me-
diante la administración del fármaco se alcanza
una mejora de la función cardiovascular, la fre-
cuencia cardiaca podría disminuir mediante
la autorregulación simpática. En el sistema
específico de la conducción, la dobutamina
causa un aumento del automatismo sinusal y
la mejora de la conducción auriculoventricu-
lar e intraventricular (38).
La suma del efecto sobre los receptores alfa-1
y beta-2 de la musculatura lisa vascular suele
dar lugar a una modesta reducción de las re-
sistencias vasculares sistémicas y las presiones
de llenado ventriculares (44), facilitando de
esta manera la función del corazón. El efecto
final en la presión arterial sistémica es varia-
ble, según el gasto cardiaco alcanzado, la
modificación ejercida sobre las resistencias vas-
culares y la interrelación entre las dos entida-
des.
EFECTOS SOBRE EL FLUJO CORONARIO
Y EL CONSUMO DE OXÍGENO
La dobutamina aumenta el trabajo cardiaco a
expensas de un incremento en el consumo
de oxígeno. Este mayor consumo de oxígeno
ha podido demostrarse midiendo marcadores
biológicos del metabolismo aerobio/anaerobio
y mediante técnicas no invasivas como la re-
sonancia magnética (45) o la tomografía por
emisión de positrones (46). Al aumentar el con-
sumo energético se produce una mayor de-
manda, que debe ser satisfecha aumentando
el flujo sanguíneo coronario, efecto que tam-
bién se ha podido medir directamente me-
diante tomografía por emisión de positrones
(46, 47). De hecho, ésta es la base fisiopato-
lógica que respalda la administración de do-
butamina como prueba de reserva coronaria
(48). Sopesando los datos anteriores, no pa-
rece lógico que este fármaco sea un trata-
miento de elección en pacientes con una re-
serva energética miocárdica deteriorada, lo que
podría ser la explicación del efecto deletéreo
que el fármaco tiene en la mortalidad a me-
dio-largo plazo (49-52).
EFECTOS ADVERSOS
Los posibles efectos adversos son taquicar-
dia, arritmias, cefalea, ansiedad, temblores y
cambios en la presión arterial. Son poco fre-
cuentes si el fármaco se administra en las
dosis adecuadas en el paciente adecuado (38).
En pacientes previamente hipertensos se ha
descrito hipertensión arterial. En enfermos con
fibrilación auricular crónica, la dobutamina
puede aumentar la respuesta ventricular por
favorecer la conducción auriculoventricular
(53).
FARMACOCINÉTICA Y POSOLOGÍA
La perfusión de dobutamina debe iniciarse con
una dosis de 2-3 µg/kg/min, aumentando de
2 a 3 µg/kg/min cada 10-30 minutos hasta
alcanzar los efectos hemodinámicos desea-
dos o hasta que aparezcan efectos adversos.
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FÁRMACOS INÓTROPOS POSITIVOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
La dosis de mantenimiento recomendada va-
ría entre 7,5 y 10 µg/kg/min. El efecto puede
observarse tras 1-2 minutos del inicio de la
perfusión, pero el pico máximo puede tardar
hasta 10 minutos en producirse. La vida me-
dia de la molécula es muy corta, aproxima-
damente 2 minutos. El fármaco es metaboli-
zado por la enzima catecol-O-metiltransferasa
en dos metabolitos inactivos que son excre-
tados por el riñón (38).
En estudios en los que se mantuvo una per-
fusión entre 24 y 72 horas, se observó que el
gasto cardiaco descendía hasta el punto de
partida en algunos sujetos, quizá por tolerancia
farmacológica a la dobutamina (54). También
se ha descrito un fenómeno de dependencia
(55, 56) y existen trabajos diseñados para
evaluar la capacidad de fármacos para retirar
el inótropo, como los inhibidores de la en-
zima conversora de la angiotensina o la hi-
dralazina (57, 58).
Eficacia clínica
La capacidad inotrópica positiva de la dobu-
tamina quedó rápidamente demostrada con
la medición de parámetros hemodinámicos,
por lo que el fármaco fue aceptado para ad-
ministración clínica tan sólo 3 años después
de su descubrimiento (38). La eficacia hemo-
dinámica y clínica en la insuficiencia cardiaca
ha extendido su empleo de tal manera que
incluso se aplica a pacientes sin evidencia de
bajo gasto cardiaco (8). Sin embargo, a pesar
de las acciones aparentemente beneficiosas en
el gasto cardiaco y el consiguiente alivio sin-
tomático inicial, cada vez existe mayor evi-
dencia del efecto deletéreo que esta molé-
cula tiene en el corazón enfermo (59, 60).
Sin necesidad de evaluar los resultados de
ensayos clínicos, existen datos lógicos que con-
tradicen el empleo de dobutamina. No es ló-
gico que el mismo fármaco que trata la insu-
ficiencia cardiaca sea capaz de poner de
manifiesto la isquemia en la prueba de so-
brecarga cardiaca; también resulta incongruente
que resulte eficaz cuando se ha demostrado
215
que son precisamente los beta-bloqueantes los
que logran beneficio a largo plazo.
La administración prolongada de dobutamina
se asoció a una mayor mortalidad frente a pla-
cebo en un subanálisis del estudio FIRST (Flo-
lan International Randomized Survival trial)
(49). Sin embargo, dado que el análisis de los
efectos de la dobutamina no era el objetivo
del estudio y que esta revisión se realizó re-
trospectivamente, los resultados deben ser eva-
luados con cautela. Existen 6 estudios con-
trolados y aleatorizados para tratamiento con
dobutamina o placebo en forma de perfusio-
nes intermitentes (50-52, 61-63). En ellos se
observó una mayor tolerancia al ejercicio y una
mejora de los síntomas en los grupos con do-
butamina. En cuanto a mortalidad, no se ob-
servaron diferencias o fue ligeramente supe-
rior en este grupo (50-52). La existencia de
importantes diferencias metodológicas entre
los trabajos, dosis, tipo de pacientes, tipo de
seguimiento, no hace posible una conclusión
definitiva. Si se compara dobutamina con un
tratamiento vasodilatador, este último se aso-
cia a una mortalidad claramente menor (64),
pero se debe considerar que, si es posible
aleatorizar a tratamiento vasodilatador o ino-
trópico, probablemente este último carece de
indicación. Finalmente, la aparición de nue-
vos fármacos, como el levosimendán, abre nue-
vas alternativas a la dobutamina como fár-
maco inótropo (65-67).
A pesar de todo lo anterior, es posible que
los trabajos mencionados no hayan evaluado
la dobutamina en el terreno adecuado. La in-
dicación de este fármaco debería restringirse
a los casos en que exista un compromiso he-
modinámico que haga ineludible el tratamiento
inotrópico positivo. Así, debería administrarse
en los episodios agudos de insuficiencia car-
diaca, cuando la situación de bajo gasto car-
diaco no responda al tratamiento vasodila-
tador/diurético o cuando exista un shock car-
diogénico (3, 5, 68).
En los pacientes que hayan desarrollado una
dependencia del fármaco y se encuentren en
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216 INSUFICIENCIA CARDIACA
situación de espera, de trasplante cardiaco o
de muerte, la dobutamina podría ser una op-
ción cuya idoneidad no se ha comprobado (69).
Otros estimulantes
adrenérgicos
Dopamina
La dopamina es una catecolamina endógena
con efectos dependientes de la dosis admi-
nistrada (70, 71). Una dosis inferior a 2 µg/kg/
min causa vasodilatación por estimulación de
los receptores dopa-1 postsinápticos y dopa-2
presinápticos sitos en el lecho arterial esplác-
nico y renal. Además, la dopamina actúa en
las células epiteliales tubulares produciendo un
aumento de la diuresis. Una dosis entre 2 y
5 µg/kg/min estimula los receptores beta-adre-
nérgicos del corazón e induce la liberación de
noradrenalina desde las neuronas del sistema
simpático vascular; el efecto final es un au-
mento de la frecuencia y el gasto cardiacos.
Entre 5 y 15 µg/kg/min estimula los recepto-
res alfa y beta-adrenérgicos, determinando va-
soconstricción periférica y aumento de la fre-
cuencia cardiaca.
El efecto adverso más importante es la taqui-
cardia, que suele ser más pronunciada que la
provocada por la perfusión de dobutamina.
El efecto de la dopamina en el metabolismo
celular en el corazón se ha estudiado mediante
la perfusión en el corazón de ratas: se ob-
servó una tendencia al incremento del meta-
bolismo anaerobio que, finalmente, producía
una disminución de la presión sistólica y del
flujo coronario (5, 38).
No existen ensayos clínicos diseñados para eva-
luar el efecto de la dopamina en caso de in-
suficiencia cardiaca aguda o crónica. Sin em-
bargo, los resultados de trabajos recientes
parecen indicar la existencia de efectos dele-
téreos de la dopamina administrada en dosis
dopaminérgicas (72, 73).
El efecto de la ibopamina (forma oral de la do-
pamina) se valoró como tratamiento crónico
de la insuficiencia cardiaca grave. El grupo tra-
tado frente al grupo placebo mostró una ma-
yor mortalidad (el 25 frente al 20 %, p = 0,017)
y el estudio fue interrumpido tras incluir a cerca
de 2.000 pacientes (74).
Adrenalina y noradrenalina
Actúan sobre los receptores alfa del músculo
liso vascular, produciendo vasoconstricción y
sobre los receptores beta-adrenérgicos, del co-
razón aumentando la frecuencia y el gasto car-
diaco. Debido a su potente efecto vasocons-
trictor, son capaces de inducir isquemia renal
o periférica, taquiarritmias e incluso isquemia
miocárdica. Por este motivo, su empleo suele
limitarse a situaciones de deterioro vital en el
seno de una insuficiencia cardiaca que ha evo-
lucionado a shock cardiogénico (3).
Xamoterol
Es un agonista-antagonista parcial beta-1-adre-
nérgico. Sus efectos beneficiosos en casos de
insuficiencia cardiaca ligera a moderada se de-
ben precisamente a sus efectos beta-antago-
nistas. El xamoterol mejora la contracción y la
relajación del miocardio, reduciendo la presión
de llenado del ventrículo izquierdo; en con-
secuencia, reduce la taquicardia de esfuerzo
y mejora el rendimiento cardiaco (75). Se ad-
ministra por vía oral y se absorbe sólo par-
cialmente por el tracto digestivo; su biodis-
ponibilidad es del 5 %. Las concentraciones
plasmáticas máximas, de unos 150 mg/l, se
observan 1-2 horas después de una dosis oral
de 200 mg; se une muy poco a las proteínas
del plasma. La semivida de eliminación es de
unas 16 horas, aunque es mayor en el anciano
y en los pacientes con insuficiencia renal. Se
elimina sin alterar en la orina en forma de
sulfoconjugados (75).
La eficacia clínica del xamoterol se evaluó en
un trabajo doble ciego, aleatorizado, frente a
placebo. La mortalidad a los 100 días fue ma-
yor en el grupo xamoterol (el 9,1 frente al
3,7 %, p = 0,02), sobre todo por progresión
de la insuficiencia cardiaca y mayor inciden-
cia de muerte súbita.
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FÁRMACOS INÓTROPOS POSITIVOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA. MILRINONA
Introducción
El primer inhibidor de la fosfodiesterasa que
se desarrolló fue el forskolin, pero la molé-
cula tuvo que ser desechada por su absorción
oral errática y sus efectos cronotrópicos inde-
seables. En 1972 se sintetizó la amrinona,
fármaco de administración oral que frente a
placebo mostró un aumento de la mortali-
dad, progresión de la insuficiencia cardiaca,
exacerbación de la isquemia miocárdica y apa-
rición de arritmias ventriculares (77). Poste-
riormente se han desarrollado otras molécu-
las mejor toleradas, como la milrinona, fármaco
que se trata a continuación (78).
Mecanismo de acción
La milrinona es un inhibidor de la fosfodieste-
rasa III, enzima que cataboliza el paso del AMPc
intracelular a su metabolito inactivo (5'AMP).
El aumento del AMPc intracelular conlleva un
incremento de la concentración de calcio in-
tracelular, el cual determina un aumento de la
contractilidad miocárdica; el AMPc extracar-
diaco produce una vasodilatación arterial y
venosa. El resultado final es una disminución
de las resistencias sistémicas y pulmonares y
un aumento del gasto cardiaco (31, 78).
Posología y farmacocinética
La milrinona debe administrarse primero en
forma de bolo intravenoso de 25-50 µg/kg,
seguido de una perfusión continua de 0,25 a
1 µg/kg/min; el efecto hemodinámico se al-
canza a los 5-15 minutos. La vida media en
sujetos sanos es de 30 a 60 minutos, pero
puede doblarse en pacientes con insuficien-
cia cardiaca grave por variaciones en la ex-
creción urinaria. La dosis de la forma oral es
de 30-40 mg/día (31, 78).
Efectos adversos
El más importante es la hipotensión, y por este
motivo el bolo inicial no se administra siem-
217
pre; otro es la aparición de extrasístoles auri-
culares y ventriculares (78). El efecto de la
milrinona en el metabolismo energético celu-
lar en los pacientes con insuficiencia cardiaca
grave aún no ha sido completamente estu-
diado (79). Debido a la prolongación de la vida
media del fármaco en caso de insuficiencia
cardiaca, los efectos del fármaco pueden per-
sistir de forma inesperada (38).
Eficacia clínica
La eficacia de la milrinona en el tratamiento
de la insuficiencia cardiaca se ha evaluado en
un número relativamente pequeño de estudios
(80-84). El trabajo más completo y con mayor
número de pacientes fue el OPTIME-CHF (Out-
comes of Prospective Trial of Intravenous Mil-
rinone for Exacerbations of Chronic Heart Fai-
lure) (81), diseñado para evaluar el efecto de
la milrinona en pacientes con insuficiencia car-
diaca NYHA III o IV que ingresaban por una
descompensación y tenían una fracción de eyec-
ción del ventrículo izquierdo inferior al 40 %.
El objetivo principal era determinar el número
de días de hospitalización en los 60 días si-
guientes a la perfusión; mortalidad y efectos
adversos fueron objetivos secundarios. Se ex-
cluyó a los pacientes con hipotensión grave o
shock, los que hubieran sufrido un episodio
isquémico en los últimos 3 meses y los que
tuvieran arritmias no controladas. La conclu-
sión del trabajo fue que, entre el grupo pla-
cebo y el tratado con milrinona, no había di-
ferencias en cuanto a estancia hospitalaria,
reingresos o mortalidad; sin embargo, en el
grupo de milrinona fueron más frecuentes los
efectos adversos de hipotensión y arritmias au-
riculares y ventriculares. De forma retrospec-
tiva, los autores encontraron que la milrinona
sí resultaba beneficiosa en el subgrupo de pa-
cientes con insuficiencia cardiaca de origen
no isquémico (81).
Otros trabajos que evaluaron la respuesta a
perfusiones cortas de milrinona son de es-
casa significación, porque sólo analizaron los
resultados al iniciar la perfusión, sin recoger
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218 INSUFICIENCIA CARDIACA
datos sobre mortalidad o deterioro de la fun-
ción cardiaca. Se describió una mejora sinto-
mática del grupo milrinona frente al placebo,
pero también una mayor incidencia de arrit-
mias ventriculares (82-84).
La milrinona se ha comparado con la dobu-
tamina en varios estudios. Todos ellos adole-
cen de una falta de seguimiento a largo plazo,
de modo que no existen datos sobre efectos
en la mortalidad o la morbilidad, y las pobla-
ciones estudiadas son heterogéneas. En con-
junto, ambos medicamentos quedan bastante
emparejados en su respuesta hemodinámica
inmediata y sus efectos adversos (85-88). En
un estudio realizado en 329 pacientes ingre-
sados en hospital por descompensación de
su insuficiencia cardiaca crónica se compara-
ron los efectos del tratamiento con dobuta-
mina y milrinona. No hubo diferencias en
cuanto a evolución hemodinámica o clínica,
pero el tratamiento con milrinona resultó
41 veces más caro que el tratamiento con
dobutamina (89).
En el tratamiento oral prolongado con milri-
nona, el estudio PROMISE (Prospectie Rando-
mized Milrinone Survival Evaluation), realizado
en insuficiencia cardiaca grave, puso de ma-
nifiesto muy malos resultados, con aumento
de morbilidad y mortalidad en el grupo tra-
tado con milrinona, por lo que el estudio se
interrumpió precozmente (90).
Otros inhibidores
de la fosfodiesterasa
Enoximona
Inhibidor de la fosfodiesterasa III, de adminis-
tración oral, produjo una mortalidad a los 4 me-
ses mayor que en el grupo placebo (5 frente a
1,5 %, p = 0,05) (91).
Recientemente, de nuevo se ha evaluado en
2 estudios paralelos, ESSENTIAL I y II (Studies
of Oral Enoximone Therapy in Advanced Heart
Failure). Estos ensayos, realizados en 16 países,
incluyeron a 1.854 pacientes con insuficiencia
cardiaca NYHA III o IV y con una fracción de
eyección del ventrículo izquierdo inferior al
30 %. Tras un seguimiento de 16,3 meses, los
investigadores concluyeron que el grupo tra-
tado con enoximona no mostró mejoría con
respecto al placebo en cuanto a mortalidad,
necesidad de hospitalización y tolerancia al
ejercicio o mejoría sintomática. En un análisis
posterior de los datos, observaron que en los
pacientes con una fracción de eyección del
ventrículo izquierdo por debajo del 25 % el
tratamiento con enoximona sí lograba una ma-
yor tolerancia al ejercicio. El grupo tratado con
enoximona tuvo mayores efectos adversos,
fundamentalmente en forma de palpitacio-
nes y diarrea (92).
El estudio EMOTE (Oral Enoximone in Intra-
venous Inotrope-Dependent Subjects) fue con-
cebido para evaluar la efectividad de la eno-
ximona para interrumpir un tratamiento
inotrópico intravenoso prolongado. La enoxi-
mona se mostró útil en pacientes con una frac-
ción de eyección del ventrículo izquierdo in-
ferior al 25 % (92).
Vesnarinona
Es otro inhibidor de la fosfodiesterasa III, que
además tiene efecto sobre los canales del so-
dio. En el ensayo clínico VEST (Vesnarinone
Trial Investigators) se evaluó el fármaco en
2.833 pacientes con insuficiencia cardiaca
NYHA III o IV y fracción de eyección ≤ 30 %.
El grupo tratado mostró mayor mortalidad en
comparación con el grupo placebo. La causa
más frecuente de muerte fue la muerte súbita.
El grupo tratado con vesnarinona logró una
importante mejora de la calidad de vida de
los pacientes (93).
En fechas más recientes se ha utilizado la base
de datos del estudio VEST para comprobar la
deletérea influencia de las citocinas proinfla-
matorias en la evolución de la insuficiencia car-
diaca. La vesnarinona tiene un efecto antiin-
flamatorio comprobado in vitro, pero su
influencia en las concentraciones plasmáticas
de citocinas en pacientes con insuficiencia car-
diaca no se ha podido comprobar in vivo (94).
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FÁRMACOS INÓTROPOS POSITIVOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
Pimobendán
Es un inhibidor de la fosfodiesterasa con
efecto sensibilizador al calcio de administra-
ción oral. Su efecto se analizó en el estudio
PICO (Pimobendan in Congestive Heart Fai-
SENSIBILIZADORES AL CALCIO. LEVOSIMENDÁN
Sensibilizadores al calcio.
Generalidades
Ante los graves problemas que presenta el em-
pleo de fármacos inótropos positivos, el de-
sarrollo de otros nuevos desprovistos de tales
inconvenientes (en su mayoría dependientes
del aumento del calcio intracelular, base de
su farmacodinamia) está plenamente justifi-
cado.
El grupo de los fármacos denominados «sen-
sibilizadores al calcio» ejerce su acción ino-
trópica positiva sin aumentar la concentra-
ción intracelular de calcio ni la del AMPc y,
en consecuencia, sus integrantes no agravan
los fenómenos isquémicos ni dan lugar a arrit-
mias. En él se incluyen, entre otros, levosi-
mendán, pimobendán, EMD-57033, MCI-154,
ORG-30029, DPI 201-106, CK-1213296 y CK-
1827452 (96). Estos fármacos, aunque com-
parten la característica básica de conseguir
un efecto inotrópico positivo no vinculado al
incremento de la concentración de calcio, lo
hacen por mecanismos distintos, con distinta
intensidad y, en algunos casos, actuando si-
multáneamente como inhibidores de la fos-
fodiesterasa (96, 97).
En diástole, cuando la concentración citosó-
lica de calcio es baja, la tropomiosina se in-
terpone entre la actina y la miosina, impidiendo
su interacción. Cuando la concentración de
calcio aumenta, este catión se une a la tro-
ponina C, induciendo un cambio de confor-
mación del complejo que permite el entre-
cruzamiento actina-miosina en un proceso
energía-dependiente que da lugar a la con-
tracción de la miofibrilla. En condiciones ba-
219
lure), en el cual se incluyeron 317 pacientes
con insuficiencia cardiaca sintomática pero
estable. Aunque produjo una mejora en la
tolerancia al ejercicio, mostró también una
mayor tendencia a aumentar la mortalidad
(95).
sales, el calcio no satura las miofibrillas y se
utiliza sólo un 25 % de su capacidad contráctil.
Existe, por lo tanto, una importante reserva
que puede activarse, bien por incremento de
la concentración de calcio, bien aumentando
la sensibilidad del aparato contráctil a él. Esta
sensibilidad puede reducirse en múltiples si-
tuaciones patológicas: hipotermia, acidosis, is-
quemia-reperfusión, sepsis, aturdimiento mio-
cárdico, insuficiencia cardiaca y, también, por
la administración de beta-miméticos. Los alfa-
miméticos, por el contrario, aumentan la sen-
sibilidad al calcio (98).
Desde el punto de vista mecánico, los sensi-
bilizadores al calcio muestran un comporta-
miento bien diferenciado de los inótropos po-
sitivos clásicos que, de una u otra forma, actúan
desde el AMPc y la proteincinasa. Mientras es-
tos últimos acortan la duración del tiempo de
entrecruzamiento (aumento de la velocidad de
contracción) e incrementan la rapidez de la re-
lajación, los sensibilizadores al calcio produ-
cen una prolongación de la sístole sin que
afecte a la velocidad con la que tiene lugar el
incremento de tensión (96).
El pimobendán combina propiedades sensibi-
lizadoras al calcio con las de inhibición de la
fosfodiesterasa (99). Actúa reduciendo la con-
centración de calcio requerida para que tenga
lugar el deslizamiento de la actina (100). Como
ya se ha descrito, la experiencia clínica inicial
ha sido negativa (95).
EMD-57033 es un potente sensibilizador al cal-
cio y también se comporta como un inhibidor
de la fosfodiesterasa. Las limitaciones de bio-
disponibilidad del fármaco han impedido su
desarrollo clínico (96).
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220 INSUFICIENCIA CARDIACA

Se cree que MCI-154 reduce el umbral de Acciones cardiovasculares

calcio necesario para que la activación del com-
plejo troponina-tropomiosina tenga lugar. Au-
menta la velocidad de deslizamiento de la ac-
tina. El desarrollo clínico ha sido suspendido
(96).
CK-1213296 y CK-1827452 actúan directa-
mente sobre la miosina-ATPasa y aceleran la
transición de la miosina al estado generador
de fuerza. Más que sensibilizadores al calcio,
estos fármacos deben considerarse en reali-
dad activadores de la miosina, puesto que esta
molécula es su diana directa (101).
DPI 201-106 aumenta la contractilidad, más
en el corazón insuficiente que en el normal,
pero también activa los canales de sodio in-
duciendo arritmias graves; no se ha conside-
rado clínicamente útil (96).
En dosis terapéuticas, levosimendán tiene un
importante efecto inotrópico positivo in vitro
e in vivo. Actúa tanto en animales sanos como
en miocitos humanos procedentes de pacien-
tes en insuficiencia cardiaca (104, 105). En pe-
rros produce incrementos dosis-dependientes
del gradiente de presión dP/dt máximo de hasta
el 60 % que se mantiene con la administra-
ción continuada (106). Ensayos clínicos en
pacientes con insuficiencia cardiaca muestran
que produce incrementos de volumen/minuto,
volumen sistólico y reducción de la presión
de enclavamiento pulmonar de mayor entidad
que los conseguidos con la dobutamina (65,
107, 108). La mejora de la insuficiencia car-
diaca se constata también por el descenso de
las concentraciones del péptido natriurético
cerebral (BNP) (109).

Al efecto inotrópico positivo levosimendán

Levosimendán asocia propiedades vasodilatadoras en los pla-
nos sistémico, pulmonar, coronario y venoso
Es el fármaco sobre el que se acumula mayor (98). Aunque la vasodilatación podría dar lu-
experiencia clínica y el único oficialmente re- gar a descensos de la presión arterial, lo más
gistrado. La molécula deriva de la piridazinona- frecuente es que el simultáneo incremento de
dinitrilo (fig. 1). Es un sensibilizador al calcio volumen/minuto lo compense, como lo mues-
que actúa en cardiomiocitos desprovistos de tra la mejora de la función renal en los en-
membrana, que no modifica el AMPc, que fermos con bajo gasto cardiaco (65). El efecto
no afecta negativamente a la función diastó- vasodilatador potencia la reducción de las pre-
lica y que tiene muy poca actividad inhibi- siones de llenado inducido por el aumento
dora de la fosfodiesterasa en las dosis utiliza- de la contractilidad cardiaca. Se ha demos-
das en clínica (102). La sensibilización que trado la superioridad de levosimendán sobre
induce al calcio es mínima en concentracio- milrinona y dobutamina en el incremento de
nes bajas del catión, mientras que, en los va- oxigenación de la mucosa gástrica (110); ade-
lores normalmente alcanzados en la sístole, in- más, mejora la perfusión tisular sin un incre-
crementa la relación entre la fuerza generada mento notable en el transporte de oxígeno
y la concentración de calcio (103). ni en su consumo (110, 111). La acción va-
sodilatadora se atribuye a la apertura de ca-
nales de potasio y a la reducción de la sensi-
bilidad al calcio de las proteínas contráctiles
N del músculo liso vascular (98). La vasodilata-
ción coronaria inducida en cerdos por la ad-
H
N N C ministración intracoronaria del fármaco no
H se modifica por el bloqueo del sistema ner-
O N N C
vioso autónomo, pero sí lo hace la inhibición
C de la sintetasa del óxido nítrico, lo que in-
H CH3
N dica la intervención de esta vía en tal vasodi-
Fig. 1. Fórmula del levosimendán.
latación (102).
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FÁRMACOS INÓTROPOS POSITIVOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
El levosimendán produce un aumento de la
frecuencia cardiaca dosis-dependiente cuyo
mecanismo no se conoce con detalle, pero que
se supone en relación con la acción vasodila-
tadora. La ausencia de bolo reduce, o incluso
neutraliza, la taquicardia; con la pauta habi-
tual raramente produce incrementos de fre-
cuencia superiores al 10 %. En insuficiencia
cardiaca grave, shock cardiogénico, infarto
de miocardio o posoperatorio de cirugía car-
diaca, los incrementos de frecuencia son mí-
nimos (98).
Mecanismos de acción
SENSIBILIZACIÓN AL CALCIO
El efecto inotrópico del levosimendán se pro-
duce por aumento de la sensibilidad de las
miofibrillas al calcio, como consecuencia de
la unión del fármaco a la troponina C de forma
dosis-dependiente. Durante la diástole, el com-
plejo tropomiosina-troponina (este último cons-
tituido a su vez por las troponinas T, I y C) se
interpone entre la actina y la miosina impi-
diendo su interacción. Con la elevación de cal-
cio que tiene lugar durante la sístole, éste se
une a la troponina C y se produce un cambio
en la conformación del complejo tropomio-
sina-troponina que pone al descubierto en la
miosina su lugar de unión con la actina per-
mitiendo la interacción entre ambas, el en-
trecruzamiento y la contracción de la miofi-
brilla (112). El levosimendán se une a la
concavidad hidrófuga del dominio N-terminal
de la troponina C, una proteína fijadora de
calcio; su dominio N se encuentra próximo a
la región de la troponina C por la que ésta se
une a la troponina I. Se supone que el levo-
simendán estimularía la unión de la tropo-
nina I a la C reduciendo la energía necesaria
para que la interacción tenga lugar, y ello re-
sultaría en la persistencia de la unión tropo-
nina I-troponina C en la conformación que
produce la contracción de la miofibrilla (113).
El incremento de calcio intracelular que me-
dia la acción de los inótropos tradicionales y
su secuestro posterior por el retículo sarco-
plásmico es un mecanismo que aumenta no-
221
tablemente la demanda energética celular.
Dado que el inotropismo del levosimendán es
independiente de la concentración de calcio,
cabría esperar que su comportamiento ener-
gético fuese diferente. La valoración del con-
sumo miocárdico de oxígeno mediante to-
mografía de emisión de positrones con
acetato-11C pone de manifiesto un efecto neu-
tro del levosimendán, tanto en voluntarios
sanos como en pacientes con insuficiencia car-
diaca (114, 115).
Un estudio más reciente en corazón aislado
de cobaya puso de manifiesto, sin embargo,
que incrementos de dP/dt+ del 16 al 18 % se
acompañaban de aumentos del consumo de
oxígeno del 10 %. La elevación parecía de-
pender, no obstante, de un incremento de la
frecuencia cardiaca del 13 %, que no suele te-
ner lugar en clínica. La dosis utilizada daba
concentraciones del fármaco 15 a 30 veces su-
periores que las que se alcanzan en humanos
en las dosis habituales. En todo caso, el po-
tencial de fosforilización no se alteró, puesto
que la relación consumo/producción de ATP
se mantuvo estable (116). En un estudio he-
modinámico con Doppler intracoronario en
10 pacientes se llegó a la conclusión de que
la mejora observada en la función sistólica no
se acompañaba de aumento de consumo mio-
cárdico de oxígeno, lo que significaría que la
eficacia miocárdica habría mejorado (117).
ACTIVACIÓN DE CANALES
DE POTASIO ATP-DEPENDIENTES
La acción vasodilatadora del levosimendán se
relaciona con su capacidad para abrir los ca-
nales de potasio sensibles al ATP en las célu-
las de músculo liso vascular (98). También ac-
túa sobre los mismos canales en el sarcolema
y en las mitocondrias de los cardiomiocitos y
a ello se atribuye su efecto cardioprotector.
La activación de los canales de potasio se ha
relacionado con el precondicionamiento is-
quémico (118, 119). Los efectos antiisquémi-
cos, a su vez, con la prevención de la sobre-
carga mitocondrial de calcio, la estabilización
de la membrana mitocondrial y la preserva-
ción de los fosfatos de alta energía (119). La
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222 INSUFICIENCIA CARDIACA
apertura de los canales de potasio mitocon-
driales puede reducir la apoptosis de los mio-
cardiocitos (120).
Como contrapartida, la activación de estos
canales, al hiperpolarizar el potencial de reposo
y acortar la duración del periodo refractario,
podría ejercer un efecto proarrítmico. Aunque
la hiperpolarización ha sido corroborada, ni ex-
perimental ni clínicamente se ha comprobado
el efecto arritmogénico (66, 121).
El vínculo entre la activación de los canales
de potasio y los efectos antiisquémicos de le-
vosimendán se ha confirmado al constatar que
este efecto desaparece cuando se administra
gliburida, antagonista de dichos canales (122).
INHIBICIÓN DE LA FOSFODIESTERASA
El levosimendán inhibe la fosfodiesterasa (fun-
damentalmente la III) en fibras de miocardio
humano y en diversos animales. Este efecto,
claramente dosis-dependiente, sin embargo,
tiene lugar en concentraciones que se en-
cuentran por encima de las que se alcanzan
con las dosis recomendadas en clínica (107).
La prueba de que el efecto inotrópico tiene
lugar sin elevar el calcio intracelular en abso-
luto, o que lo hace en concentraciones que
no justificarían el inotropismo positivo, ratifi-
caría que la fosfodiesterasa no contribuye en
clínica a los efectos de levosimendán (123).
Farmacocinética
El levosimendán tiene una vida media termi-
nal próxima a 1 hora, un volumen de distri-
bución de 27 litros y un aclaramiento total de
200-360 ml/min (102). El hecho más signifi-
cativo sobre su farmacocinética es que da lu-
gar a dos productos activos (OR-1855 y OR-
1896) que se eliminan por heces y orina, y que
tienen una vida media de 70-80 horas. El me-
tabolito OR-1896 tiene efectos hemodinámi-
cos muy parecidos a los del levosimendán, pero
su prolongada vida media hace que tras la
administración del fármaco durante 24 horas
los efectos se prolonguen durante 7-9 días (98,
123); se recomienda no prolongar la perfusión
más allá de 24 horas para evitar la acumula-
ción de metabolitos. Incluso hay datos que
muestran que no hay diferencias en los efec-
tos de levosimendán a las 48 horas de iniciar
la perfusión cuando se administra una perfu-
sión de 24 h y cuando ésta se acorta a 6 ho-
ras (124). La administración durante 1 semana
de dosis de 0,05-0,1 µg/kg/min indujo incre-
mentos de frecuencia de 15 a 25 lat/min y des-
censos de presión arterial sistólica y diastólica
(11 mmHg para ambas). Dos tercios de los
pacientes presentaron efectos colaterales. Dado
que la metabolización de levosimendán es he-
pática, la disfunción renal tiene poca repercu-
sión sobre su concentración, pero prolonga la
del OR-1896. La cirrosis hepática prolonga
la vida media del fármaco, pero se conocen
poco los efectos de sus metabolitos (125).
La farmacocinética es similar en sujetos sa-
nos y en pacientes con insuficiencia cardiaca
(102). Tampoco se ve afectada por fármacos
habituales en estos enfermos como digoxina,
inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina, beta-bloqueantes, antagonistas
del calcio o dicumarínicos (122).
El rango terapéutico del bolo (administrado en
10-20 min) se sitúa en 6-24 µg/kg, y el de la
perfusión entre 0,05 y 0,2 µg/kg/min. La do-
sis de carga sólo es necesaria cuando se per-
sigue un efecto terapéutico inmediato; su do-
sis debe adaptarse a la situación del paciente
reduciéndola o incluso suprimiéndola en ca-
sos de hipotensión. La perfusión continua sin
bolo alcanza el efecto máximo alrededor de
4 horas después de iniciar la administración
(126).
Eficacia clínica
ENSAYOS CLÍNICOS EN DESCOMPENSACIONES
DE INSUFICIENCIA CARDIACA
El estudio LIDO (Levosimendan Infusion ver-
sus Dobutamine) es un ensayo multicéntrico,
aleatorizado, doble ciego, comparativo de
levosimendán y dobutamina en pacientes con
insuficiencia cardiaca grave (fracción de eyec-
ción ≤ 0,35, índice cardiaco < 2,5 l/min/m2
y presión de oclusión de arteria pulmonar
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FÁRMACOS INÓTROPOS POSITIVOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
> 15 mmHg) y que presentan una descom-
pensación de insuficiencia cardiaca crónica o
un episodio de insuficiencia cardiaca aguda
(65). Se estableció como objetivo primario la
proporción de pacientes que presentaba me-
jora hemodinámica, entendida ésta como au-
mento del vol/min > 30 % o descenso de
presión de oclusión de arteria pulmonar > 25
% (y superior a 4 mmHg). La dosis de carga
fue de 24 µg/kg y la de perfusión de 0,1
µg/kg/min; si la respuesta se consideraba in-
suficiente a las 2 horas de iniciada la perfu-
sión, la dosis se duplicaba. La dobutamina se
administró en dosis de 5 µg/kg/min.
Levosimendán mostró una respuesta hemodi-
námica favorable en comparación con dobu-
tamina en cuanto a incremento de vol/min
(1,09 y 0,8 l/min, respectivamente, p = 0,048),
y reducción de presión de oclusión de arteria
pulmonar (7 y 3 mmHg, p = 0,003). El obje-
tivo primario se alcanzó en el 28 % de los
pacientes tratados con levosimendán y en el
15 % de los tratados con dobutamina (p =
0,022). La mortalidad fue inferior con levosi-
mendán: 8 y 17 % a los 31 días (p = 0,049)
y 26 y 38 % a los 180 días (p = 0,029).
Con excepción del estudio RUSSLAN (Rando-
mized, Placebo-Controlled, Double-Blind) (66),
que se resumirá más adelante al desarrollar
su utilización en cardiopatía isquémica aguda,
el resto de los ensayos clínicos controlados con
levosimendán —CASINO (67), REVIVE (126,
127), SURVIVE (128)— aún no se han publi-
cado, por lo que únicamente se dispone de
los datos provisionales presentados en con-
gresos.
El estudio CASINO (Calcium Sensitizer or Ino-
trope or None in Low Output Heart Failure)
fue diseñado para evaluar la eficacia del le-
vosimendán en pacientes con descompensa-
ción de insuficiencia cardiaca en grado IV de
la NYHA y con fracción de eyección ≤ 0,35,
comparado con dobutamina y placebo. Ini-
cialmente diseñado para reclutar a 600 pa-
cientes, fue interrumpido precozmente cuando
sólo se había incluido a 227, al considerar
que un análisis intermedio ponía en evidencia
223
una clara superioridad de levosimendán. El ob-
jetivo primario (muerte o rehospitalización por
insuficiencia cardiaca) se dio en el 30,6 % de
los pacientes tratados con levosimendán, en
el 52,7 % de los que recibieron dobutamina
(p = 0,0001) y en el 48,1 % del grupo pla-
cebo (p = 0,03) (67).
Los estudios REVIVE (Randomized Evaluations
of Levosimendan) I y II fueron diseñados para
estudiar la eficacia del fármaco frente a pla-
cebo mediante un objetivo compuesto en el
que se incluyó la valoración de síntomas por
el propio paciente, la necesidad de medicación
y la muerte. El ensayo REVIVE I, estudio piloto
del proyecto conjunto, incluyó a 100 pacien-
tes con insuficiencia cardiaca descompensada,
con disnea de reposo y fracción de eyección
≤ 0,35. Sus resultados mostraron una respuesta
favorable al fármaco con mayor proporción
de mejorías clínicas (33-14 %) y menor de
empeoramientos (24-37 %). El descenso del
BNP fue de mayor entidad en el grupo de tra-
tamiento activo a las 24 horas (–303 pg/ml
frente a –77,5 pg/ml; p = 0,0001) y al día 5
(–375 pg/ml frente a –99,5 pg/ml, p = 0,027)
(126). El ensayo REVIVE II incluyó a 600 pa-
cientes y corroboró los datos del REVIVE I, mos-
trando mayor proporción de mejoría clínica al
día 5 (33 %) y un 30 % menos de empeora-
mientos (p = 0,015). El porcentaje de pacien-
tes que precisó intervención terapéutica com-
plementaria fue inferior entre los que recibieron
levosimendán (15 frente a 26 %). También
en este caso la reducción de PNC fue mayor
(p < 0,001). La mortalidad, aunque sin alcan-
zar significación estadística, fue mayor en los
pacientes del grupo levosimendán (el 15 frente
al 11,6 %); algunos efectos secundarios como
hipotensión, fibrilación auricular y taquicardia
ventricular fueron más frecuentes con el fár-
maco estudiado (127).
El estudio SURVIVE (Survival of Patients with
Acute Heart Failure in Need of i.v. Inotropic Sup-
port Study) fue el primero en comparar levosi-
mendán con dobutamina en una amplia serie
de pacientes, 1.327 casos. Se incluyó a pacientes
con agudizaciones de insuficiencia cardiaca,
fracción de eyección ≤ 30 % y necesidad de
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224 INSUFICIENCIA CARDIACA
TABLA 2. Mortalidad en el estudio SURVIVE
Mortalidad
Levosimendán (%)
Dobutamina (%)
Diferencia (n.o de casos)
Riesgo relativo (IC) 0,72 (0,44-1,16)
IC: intervalo de confianza 95 %).
tratamiento inotrópico por oliguria y/o disnea
de reposo. La mortalidad a los 180 días (obje-
tivo primario) fue equivalente en ambos gru-
pos; la evolución temporal de la mortalidad
(análisis a posteriori) sugiere un posible efecto
beneficioso de la mortalidad en los primeros
días de tratamiento (tabla 2). No hubo dife-
rencias en hipotensión y taquicardia ventricu-
lar, pero la fibrilación auricular se dio con ma-
yor frecuencia (9-6 %) y los descensos de BNP
fueron más importantes en los pacientes tra-
tados con levosimendán (p < 0,0001) (128).
La consideración conjunta de los 3 estudios
comparativos con dobutamina —LIDO (65),
CASINO (67), SURVIVE (128)— muestra que
levosimendán presenta una reducción signifi-
cativa de la mortalidad (p = 0,032).
LEVOSIMENDÁN Y FUNCIÓN DIASTÓLICA
En las unidades de cuidados intensivos con fre-
cuencia se aborda el cuidado de pacientes con
insuficiencia cardiaca grave y función sistólica
conservada, por lo que el conocimiento de la
influencia que los fármacos utilizados tienen
en la función diastólica es particularmente re-
levante. Existen datos experimentales que po-
nen de manifiesto que el levosimendán ejerce
un efecto neutro o favorable en la velocidad
de relajación ventricular (130). Dos estudios
en pacientes con insuficiencia cardiaca han
mostrado sus efectos favorables en los pará-
metros ecocardiográficos de función diastólica
(131, 132). En un estudio de función ventri-
cular posintervención intracoronaria en infarto
de miocardio agudo, que luego se describirá
con más detalle, se ha demostrado que levo-
simendán mejora la velocidad de relajación
ventricular y tiene efecto neutro en la rela-
ción presión-volumen ventricular (133).
5 días 31 días 180 días
4 12 26
6 14 28
–11 –12 –12
0,86 (0,63-1,15) 0,91 (0,74-1,13)
En un excelente trabajo experimental, Tachi-
bana et al. estudiaron la influencia del levosi-
mendán en la función ventricular izquierda sis-
tólica y diastólica en reposo y en ejercicio tras
inducir insuficiencia cardiaca por estimula-
ción sostenida a 220-240 lat/min. En reposo,
levosimendán mejoró la relajación y el lle-
nado diastólico ventriculares, aumentó la con-
tractilidad y mejoró la eficacia mecánica. Du-
rante el ejercicio se mantuvo la mejora de la
función sistólica y diastólica con corrección
de las anomalías que la insuficiencia cardiaca
impone en la respuesta al ejercicio en la curva
de presión-volumen ventricular (fig. 2) (133).
LEVOSIMENDÁN EN INSUFICIENCIA CARDIACA
POR CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
En el año 2002 se publicaron los datos de un
ensayo (RUSSLAN) diseñado para evaluar la se-
LSM en ejercicio IC en ejercicio
150 LSM en reposo
IC en reposo
Presión VI (mmHg)
–5 35 70
Volumen VI (ml)
Fig. 2. En insuficiencia cardiaca (IC), como respuesta al
ejercicio se produce una elevación de la relación presión-
volumen (P/V) diastólica en lugar del normal descenso. Con
levosimendán (LSM) se consigue un aumento de la con-
tractilidad (desplazamiento a la izquierda de P/V telesis-
tólicos) sin elevar la presión protodiastólica. VI: ventrículo
izquierdo. Tomado de Tachibana et al. (133).
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FÁRMACOS INÓTROPOS POSITIVOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
guridad y eficacia del fármaco en la insufi-
ciencia cardiaca por infarto de miocardio
agudo. Simultáneamente se llevó a cabo un
estudio de investigación de dosis. El objetivo
primario era la aparición de hipotensión ar-
terial o isquemia clínicamente significativa;
como objetivos secundarios se incluyeron
muerte o agravamiento de la insuficiencia car-
diaca. Salvo en la dosis más elevada (carga
de 24 µg/kg y perfusión de 0,4 µg/kg/min),
la frecuencia de hipotensión o isquemia fue
similar en el grupo placebo y en el medi-
cado. La mortalidad fue inferior en los pa-
cientes tratados con levosimendán, tanto a
los 14 (19,6-11,7 %, p = 0,031) como a los
180 días (31,4-22,6 %, p = 0,053) (66).
Los resultados del estudio RUSSLAN pueden
relacionarse con los datos previamente cita-
dos que muestran un efecto favorable del le-
vosimendán en el metabolismo energético
miocárdico, en contraste con el efecto dele-
téreo en la cardiopatía isquémica de otros inó-
tropos que aumentan el consumo miocár-
dico de oxígeno. Existe evidencia experimental
y clínica de que el levosimendán mejora la
función contráctil en el miocardio isquémico
a pesar de la situación negativa que la is-
quemia impone sobre la regulación del me-
tabolismo de calcio por los miocitos; en pe-
rros, se ha demostrado experimentalmente
que reduce el tamaño del infarto de miocar-
dio cuando se administra antes o durante la
isquemia inducida por oclusión de la corona-
ria descendente anterior (135). Otra prueba
del posible efecto protector miocárdico es la
aducida inhibición de la apoptosis en con-
centraciones inferiores a las alcanzadas en
plasma con las dosis habituales (120). El efecto
protector se relaciona con la prevención de
la sobrecarga de calcio y la preservación de
los fosfatos de alta energía, secundarias a la
activación de los canales de potasio ATP-de-
pendientes (122).
Sonntag et al. pusieron de manifiesto, en un
brillante estudio, el favorable efecto de levo-
simendán en el miocardio aturdido (132). Di-
cho estudio se llevó a cabo con 24 pacientes
con síndrome coronario agudo (23 infartos) so-
metidos a intervención intracoronaria. Las va-
225
riables hemodinámicas se controlaron mediante
catéter de Swan-Ganz y catéter micro-tip en
el ventrículo izquierdo, y los volúmenes y la
función regional, mediante cineventriculogra-
fía. Los pacientes fueron distribuidos al azar
en proporción 2/1 levosimendán/placebo. Las
determinaciones se tomaron basalmente y a
los 20 minutos posreperfusión. El número de
segmentos hipocinéticos se redujo en el grupo
levosimendán de 8,9 ± 0,9 a 6,5 ± 1,1 y, por
el contrario, aumentó en el placebo de 7,8 ±
1 a 8,5 ± 1 (p = 0,016). La porción sistólica
del bucle presión-volumen mostró un despla-
zamiento hacia arriba y a la izquierda (mejora
de función sistólica) en 8/16 casos del grupo
activo y sólo 1/8 en el placebo (p = 0,178). Me-
joró la velocidad de relajación ventricular y no
se modificó la relación presión-volumen tele-
diastólicos.
LEVOSIMENDÁN EN SHOCK CARDIOGÉNICO
A pesar de que el efecto vasodilatador de le-
vosimendán induce a considerar este fármaco
como potencialmente peligroso en shock car-
diogénico, se van acumulando experiencias (en
su mayoría series cortas sin control) que sus-
tentan no sólo la seguridad en el empleo,
sino un posible efecto favorable (136-138).
Cuando se utiliza en este contexto, se reco-
mienda reducir la dosis de carga o prescindir
de ella. En ocasiones puede ser necesario un
aumento transitorio de la perfusión de fár-
macos vasoconstrictores.
LEVOSIMENDÁN EN SHOCK SÉPTICO
Morelli ha publicado un estudio multicén-
trico, controlado y aleatorizado en pacientes
con shock séptico y disfunción cardiaca (frac-
ción de eyección < 0,45 y presión de oclusión
de arteria pulmonar, tras expansión de volu-
men > 12 mmHg), en el que comparaba la ad-
ministración de levosimendán (0,2 µg/kg/min)
con dobutamina (5 µg/kg/min). Mientras que
la dobutamina no produjo cambios significa-
tivos en las variables hemodinámicas, el levo-
simendán redujo las presiones de oclusión de
arteria pulmonar y aumentó el índice cardiaco,
la fracción de eyección, el índice de trabajo
sistólico ventricular izquierdo, el flujo de la mu-
cosa gástrica, la diuresis y el aclaramiento de
creatinina (139).
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226 INSUFICIENCIA CARDIACA
CONCLUSIONES
Levosimendán es el primer fármaco comer-
cializado de un nuevo tipo de inótropos po-
sitivos, los sensibilizadores al calcio, que pre-
senta características farmacodinámicas que
lo dotan de un perfil muy favorable: no pro-
duce aumento del consumo miocárdico de
oxígeno (114, 115), protege el miocardio re-
perfundido (133), mejora las propiedades dias-
tólicas (131, 132), restablece la respuesta nor-
mal al ejercicio de la curva presión-volumen
del ventrículo izquierdo (134), etc. La efica-
cia clínica, aparente en los ensayos LIDO (65),
RUSSLAN (66) y CASINO (67), incluso en
cuanto a mortalidad, no se ha visto confir-
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últimos 3 estudios citados aún no se han
publicado y ello exige prudencia en cuanto
a su valoración. La ausencia de resultado
negativo en cuanto a mortalidad, en el peor
de los casos, permite, por ahora, comparar
favorablemente este fármaco con otros inó-
tropos positivos. Son necesarios nuevos en-
sayos que establezcan si las atractivas pro-
piedades farmacodinámicas citadas al principio
se traducen, sin duda, en beneficio clínico
real, cuál es éste y en qué tipo de pacientes
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