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Fisiopatología de la sepsis.
Inflamación y alteraciones
de la hemostasia
J. C. Ruiz Rodríguez, J. L. Bóveda Treviño
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari Vall d´Hebron. Barcelona
INTRODUCCIÓN
En la actualidad, sepsis se define como la res-
puesta inmunológica del huésped a la infec-
ción. Esta respuesta, iniciada con fines de-
fensivos, en algunas ocasiones es desmesurada
y provoca lesión tisular en el huésped. La sep-
sis se caracteriza por una serie de estadios pro-
gresivos de la misma enfermedad en la que
la respuesta inflamatoria sistémica es secun-
daria a la activación de diferentes mediado-
res inflamatorios, que pueden llevar a la dis-
función orgánica (1). La reacción inflamatoria
generalizada inducida por la infección no es
específica y puede observarse en ausencia de
ésta. Por ello se ha propuesto el término de
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
(SIRS) para definir este proceso inflamatorio
independientemente de su causa. Así, existen
causas no infecciosas responsables del SIRS
como pancreatitis, politraumatismo, quema-
duras extensas, isquemia, shock hemorrágico,
procesos inmunológicos y otras (2).
La sepsis y el síndrome de disfunción mul-
tiorgánica son el resultado de una respuesta
excesiva o inadecuada de los mecanismos de
defensa del huésped por la presencia de mi-
croorganismos o sus productos, induciendo
una reacción inflamatoria que tiene como prin-
cipal diana el endotelio vascular. Esta respuesta
inflamatoria incluye la activación de monoci-
tos y macrófagos, neutrófilos, células endo-
teliales, plaquetas y otras células; la produc-
ción de citocinas, a nivel local y sistémico; la
activación de sistemas de cascada de proteí-
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44 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO

Infección

Sistemas humorales Sistemas celulares

Contacto Endotelio Monocitos Neutrófilos Linfocitos

Complemento
Coagulación Moléculas adhesión Citocinas Radicales libres
Fibrinólisis Óxido nítrico Enzimas proteolíticas

Factor activador plaquetas Otros

Eicosanoides
Disfunción endotelial: SIRS/CARS/SDMO

Fig. 1. Principales mediadores humorales y celulares en la sepsis. SIRS: síndrome de respuesta inflamatoria sisté-
mica. CARS: síndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora. SDMO: síndrome de disfunción multiorgánica.

nas plasmáticas, como el sistema del comple- la activación de la vía del óxido nítrico (NO);
mento, las vías de coagulación intrínseca (sis- la producción de radicales libres; la activación
tema de contacto) y extrínseca, el sistema fi- de los linfocitos B y T y sus productos, y mu-
brinolítico; la activación de mediadores lipídicos; chas otras sustancias (3) (fig. 1).

INDUCTORES DE LA SEPSIS
Endotoxina
El inductor de la respuesta inflamatoria mejor
conocido es la endotoxina o lipopolisacárido
(LPS) de las bacterias gramnegativas. Su parte
externa está constituida por una serie de oli-
gosacáridos estructural y antigénicamente di-
ferentes, responsables del serotipo O de las
bacterias gramnegativas. A nivel más interno
se halla el core, núcleo heterooligosacárido
que contiene algunos azúcares poco usuales,
como el 2-ceto,3-desoxioctonato. La posición
más interna está ocupada por el lípido A,
molécula estructuralmente muy compleja y
similar entre las distintas especies de bacte-
rias gramnegativas, principal responsable de
la toxicidad del LPS (4) (fig. 2).
Existen múltiples evidencias de la implicación
de la endotoxina en la patogénesis de la sep-
sis. La administración de LPS en animales de
experimentación y en individuos sanos re-
produce la mayor parte de las alteraciones he-
modinámicas del shock séptico y disfunción
multiorgánica. A nivel cardiovascular incre-
menta la frecuencia cardíaca, el índice car-
díaco y disminuye las resistencias vasculares
sistémicas provocando hipotensión. A nivel
microvascular, activa la coagulación, el sistema
de contacto, del complemento y fibrinolítico.
Actúa sobre el endotelio vascular al inhibir la
acción de anticoagulantes endógenos, indu-
ciendo la síntesis de radicales libres e incre-
mentando la síntesis de NO. Además, activa
a los macrófagos provocando la síntesis de
citocinas y a los neutrófilos causando lesión
endotelial mediante la producción de anio-
nes superóxido y enzimas proteolíticas (5). Son
diversos los estudios que han analizado las
concentraciones plasmáticas de endotoxina
en pacientes con sepsis, siendo los resulta-
dos dispares en cuanto a su incidencia, corre-
lación microbiológica, gravedad y pronóstico
en la sepsis (6). La endotoxemia puede de-
tectarse en sangre en un 20-40 % de los pa-
cientes sépticos, pero no es un buen marca-
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FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA
Lipoproteínas
LPS
LPS BPI
Célula
endotelial LPS
LPS/
mCD14
LPS/LBP
Fig. 2. Representación esquemática de los mecanismos de activación de las células inflamatorias por la endotoxi-
na. LPS: lipopolisacárido. BPI: bactericidas permeability increasing protein. LBP: LPS-binding protein.
dor pronóstico ni predictor de infección, ni
tampoco de bacteriemia por gramnegativos
(7). Por estos motivos, en la actualidad la de-
terminación de endotoxina de forma rutina-
ria en la práctica clínica no parece estar indi-
cada (8).
El monocito/macrófago es la principal diana
de la acción del LPS. El suero humano y las
membranas celulares contienen proteínas y re-
ceptores que se unen de forma específica al
LPS, regulando la compleja respuesta inmu-
nológica del huésped a esta toxina bacteriana.
El receptor mejor caracterizado del LPS es el
CD14. Se ha identificado una forma de mem-
brana (mCD14) y una forma soluble (sCD14).
El mCD14 es una glucoproteína de 55 KDa
cuyo gen se localiza en el cromosoma 5 y
que se expresa de forma constitutiva en ma-
crófagos y neutrófilos activados. Está presente
en la superficie de células de estirpe mieloide,
a cuya membrana citoplasmática se ancla por
medio de un sistema glucosil-fosfatidil inosi-
tol. Este sistema permite la escisión rápida
del receptor por las fosfolipasas C y D. Actúa
como receptor del complejo entre el LPS y la
proteína de unión a éste (LPS-LPB) induciendo
la transcripción de citocinas en el macrófago,
mediante la activación de diferentes mecanis-
45
Neutralización
Otros receptores
Monocito/macrófago
de membrana
?
Activación
celular
?
mCD14 LPS/CD14
?
LBP
mos como la tirosina cinasa, proteína cinasa
C y el factor nuclear KB (NF-κβ). La expresión
del CD14 está modulada por una serie de
sustancias que la activan (endotoxina, IL-6,
TNF-a) y por otras que la inhiben (IL-4, inter-
ferón gamma) (9-11). En la actualidad, se co-
noce que los monocitos y neutrófilos pueden
responder al LPS a través de mecanismos in-
dependientes al LBP/CD14 aunque a concen-
traciones mucho más elevadas de LPS. El
sCD14, glucoproteína de 53 Kda, está pre-
sente en el suero normal. Su función es el
transporte y transferencia de LPS y del com-
plejo LPS-LBP a otro receptor de la célula en-
dotelial, pudiendo ser antagónica o agonista
en función de la concentración que se alcance.
A concentraciones séricas de 2-5 µg/ml fun-
ciona como agonista de la endotoxina durante
la estimulación de las células endoteliales, mien-
tras que in vitro, a concentraciones muy su-
periores, actúa como antagonista mediante
la unión al complejo LPS-LBP-mCD14 e impi-
diendo la activación del monocito (12).
Otros receptores que reconocen a la endoto-
xina son los receptores toll-like (TLR) que, si-
tuados en la membrana celular de los macró-
fagos, activan la señal de transducción celular.
Se han descrito diez tipos distintos de TLR
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46 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
que responden a una amplia variedad de pro-
teínas de origen bacteriano o fúngico. TLR-4
es el receptor del LPS. TLR-2 reconoce las es-
tructuras de los grampositivos, micobacterias
y hongos. TLR-5 es el receptor de la flagelina
y TLR-9 reconoce elementos CpG del ADN bac-
teriano. TLR reconoce el complejo formado por
LPS-LBP con el CD14. La señal intracelular
depende de la unión del dominio intracelular
del TLR a una proteína llamada IRAK (recep-
tor de IL-1 asociada a cinasa). Esta unión se
facilita por 2 proteínas adaptadoras: MyD88
(proteína de diferenciación mieloide 88) y TI-
RAP (proteína adaptadora que contiene el
dominio TIR, también denominada proteína
adaptadora MyD88 like o Mal), y se inhibe por
Tollip (proteína toll-interactiva). El IRAK in-
duce la translocación nuclear del factor nu-
clear κβ activando la expresión de los genes
responsables de la síntesis de citocinas. El do-
minio intracelular del TLR (dominio TIR, do-
minio homólogo del receptor Toll/IL-1) es ho-
mólogo al receptor de IL-1 e IL-18. Se han
identificado polimorfismos genéticos en la fa-
milia de TLR que pueden explicar la suscepti-
bilidad a las infecciones y la importante va-
riabilidad interpersonal en la respuesta ante
infecciones similares (11).
Factores solubles unidos
al LPS
Recientemente se han caracterizado factores
solubles que se unen a la endotoxina modu-
lando sus efectos biológicos tales como la pro-
teína de unión al LPS (LPS-binding protein, LBP)
y la proteína bactericida incrementadora de
la permeabilidad (bactericidal permeability in-
creasing protein, BPI).
La LBP es una glucoproteína de fase aguda,
sintetizada mayoritariamente en el hígado, que
carece de actividad intrínseca y se une al LPS
con alta afinidad a través del lípido A. La LBP
forma complejos con la endotoxina y funciona
como un ligando específico de alta afinidad
del receptor CD14 induciendo la transcrip-
ción de citocinas en el macrófago. También
actúa como opsonina, intensificando los efec-
tos de la endotoxina, al unirse a eritrocitos
cubiertos de endotoxina y a bacterias gram-
negativas (13). Algunos animales que care-
cen de LBP son resistentes a la infección por
gramnegativos (14).
La BPI, cuyo gen ha podido ser localizado en
el hombre en el brazo largo del cromosoma
20, próximo al gen de la LBP, neutraliza in vi-
tro muchos de los efectos biológicos del LPS.
Es una proteína ubicada en los gránulos azu-
rófilos de los neutrófilos. La BPI se une a la
bacteria a través del LPS presente en superfi-
cie bacteriana, induce un aumento de la per-
meabilidad de su membrana citoplasmática
que conduce a la lisis del patógeno y suprime
la activación celular mediada por el LPS. Este
fenómeno se debe en parte a una competencia
con la LBP y probablemente también a un fe-
nómeno de down regulation de los recepto-
res CD14 de monocitos y macrófagos. Pre-
senta, además, una actividad bactericida y
bacteriostática (15).
El LPS forma complejos con lipoproteínas sé-
ricas (LDL, HDL, apolipoproteína A) que dis-
minuyen su toxicidad al ser aclarados de la
circulación. Además, en el suero existen anti-
cuerpos anti-LPS, que pueden actuar modu-
lando los efectos biológicos del LPS. Se ha
demostrado que la presencia de estos anti-
cuerpos anti-LPS puede proteger y mejorar el
pronóstico de los pacientes sépticos (16).
Recientemente se ha demostrado el desarro-
llo de tolerancia del monocito/macrófago a la
endotoxina, tras estar en contacto con ella o
con otros inductores microbianos. El fenotipo
de esta tolerancia se caracteriza por la inhibi-
ción en la producción de citocinas (TNF-a, IL-
1, IL-6), de la vía de la ciclooxigenasa, la in-
hibición de las proteínas activadoras de la
mitogénesis y una alteración del proceso de
transcripción proteico. Estas alteraciones se
han observado en los monocitos de pacientes
sépticos, lo que sugiere que dicho proceso
forma parte de la disregulación inmunológica
de la sepsis (17).
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FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA
Otros inductores de la sepsis
Además de la endotoxina, otras proteínas de
origen microbiano son capaces de activar la
síntesis de citocinas y actuar de forma sinér-
gica con el LPS (lipoproteínas, ADN bacteriano,
ácido lipoteicoico). Aunque los mecanismos fi-
siopatológicos de la sepsis por microorganis-
mos grampositivos son menos conocidos, pue-
den actuar como inductores de la respuesta
inflamatoria componentes de su pared celu-
lar (peptidoglucanos y ácido lipoteicoico), cáp-
sulas de polisacáridos y ácido hiaurónico, y fac-
tores solubles como los superantígenos (TSST-1
CITOCINAS
Clasificación y mecanismos
de acción
Una de las familias de mediadores de la res-
puesta inflamatoria mejor conocidas son las
citocinas, glucoproteínas de bajo peso mole-
cular que actúan como señal para que deter-
minadas células movilicen a distancia las de-
fensas del huésped. Se caracterizan por tener
efectos pleomórficos al compartir entre ellas
algunas funciones, estar producidas por dife-
TABLA 1. Principales mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios
Mediadores proinflamatorios-SIRS
TNF-a
IL-1ß, IL-2, IL-8, IL-15
IL-12, IL-18, IFN-g
CD14
Tromboxano
Factor activador de las plaquetas
Moléculas de adhesión
Péptidos vasoactivos
Fosfolipasa A2
Inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo 1
Neopterina, elastasa
Eicosanoides
Radicales libres, óxido nítrico
TNF-a: factor de necrosis tisular alfa. IL: interleucina. IFN-g: interferón gamma. IL-1ra: antagonista del receptor de la IL-1. TGF-
ß: factor transformador del crecimiento beta.
47
del síndrome de shock tóxico estafilocócico,
toxina eritrogénica del estreptococo grupo A)
así como enzimas (leucocidinas, hemolisinas)
que serían capaces de desencadenar la reac-
ción inflamatoria. Finalmente, también antí-
genos rickettsiales, víricos y fúngicos (lipoara-
binomanano) (18). Aunque parecen existir
algunas diferencias en la respuesta inflama-
toria del huésped inducida por microorganis-
mos grampositivos y la desencadenada por mi-
croorganismos gramnegativos, la activación se
considera que es muy similar independiente-
mente del microorganismo responsable de la
sepsis (19).
rentes células del organismo y tener múltiples
células diana. Se clasifican por sus funciones
biológicas principales y se producen en situa-
ciones de estrés. El factor de necrosis tumo-
ral (TNF)-a, la interleucina (IL)-1 e IL-6 y el in-
terferón gamma (IFN-g) son interleucinas
proinflamatorias (20). Tienen carácter antiin-
flamatorio IL-4, IL-10, IL-13 y el factor trans-
formador del crecimiento (TGF)-ß (tabla 1). Las
citocinas de la superfamilia intercrina/quimio-
crina actúan como señales de interacción ce-
lular. Otras como la IL-3, IL-9, los factores es-
Mediadores antiinflamatorios-CARS
IL-4, IL-6
IL-10
IL-11
IL-13
IL-1ra
TGF-ß
Receptores solubles del TNF-a
Receptor soluble CD14
LPS binding protein
Antagonista receptores leucotrieno B4
Receptor IL-1 tipo II
Factores estimuladores de colonias
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48 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
timulantes de colonias (GM-CSF, G-CSF y M-
CSF) y la IL-6 actúan estimulando la produc-
ción, el desarrollo y la función de las células
hematopoyéticas y activando la reacción de
fase aguda.
La secreción de citocinas funciona como un
mecanismo de cascada, en el que la estimu-
lación de la línea celular monocito/macrófago
induce la secreción de una citocina proinfla-
matoria, el TNF-a. Esta secreción inicial se si-
gue de «ondas» de secreción de otras citoci-
nas. Una vez secretadas, las citocinas ejercen
sus efectos a concentraciones molares bajas,
a través de interacciones altamente específi-
cas, con receptores de la superficie celular de
la célula diana. La respuesta de las células a
las citocinas está determinada, en parte, por
estos receptores, los cuales dependen del tipo
de célula diana y de su estado de diferencia-
ción o activación. Mientras que la expresión
de algunos receptores es constitutiva, en otros
está regulada por la exposición a ligandos es-
pecíficos o por la activación de señales de otras
citocinas (21). La respuesta inmunológica re-
gulada por las citocinas es muy compleja, ya
que existen vías redundantes en el tiempo y
con efectos fisiológicos similares. Así, excepto
en algunos casos concretos, como el antago-
nista del receptor de la IL-1 (IL-1ra), la mayo-
ría de las citocinas tienen propiedades proin-
flamatorias y antiinflamatorias. El efecto neto
de una citocina dependerá del momento de
su producción, del microambiente local donde
actúe, de la presencia de elementos compen-
sadores o sinérgicos, de la densidad de los
receptores citocínicos y de la respuesta tisular
a cada citocina. Y es posible que ninguna ci-
tocina de forma individual sea capaz de con-
trolar una función celular específica o pro-
ceso fisiológico (22).
Las células inflamatorias detectan la presen-
cia de un estímulo a través de receptores de
superficie. Esta información se traduce a nivel
intracelular, activándose el ARN mensajero ci-
tocínico y la síntesis de proteínas (23, 24). La
transcripción genética está regulada por pro-
teínas específicas como el factor nuclear κβ
(NF-κβ). Su activación da lugar a la expresión
de sustancias mediadoras proinflamatorias,
moléculas de adhesión y otros mediadores,
constituyendo un importante regulador de la
expresión genética inmunomoduladora. A ni-
vel del citoplasma está unido a su proteína
inhibidora I-κβ. La fosforilación, ubicuitinación
y proteólisis de este inhibidor permite al NF-
κβ translocarse al núcleo, donde se une al pro-
motor de determinados genes, induciendo la
transcripción una vez se ha asociado al co-
factor transcripcional CBP. El NF-κβ es el res-
ponsable de la transcripción de los genes que
codifican citocinas proinflamatorias como TNF-
a e IL-1ß, y enzimas proinflamatorias como la
óxido nítrico-sintasa-inducible (iNOs) y la ci-
clooxigenasa tipo 2 (COX2). La actividad trans-
cripcional del NF-κβ se regula a diferentes ni-
veles (proteínas inhibidoras del NF-κβ, cinasas
activadoras del NF-κβ, radicales de oxígeno,
catecolaminas y moléculas coactivadoras). Ade-
más de actuar sobre la transcripción de los ge-
nes inmunorreguladores, el NF-κβ tiene un im-
portante papel en la apoptosis al modular la
expresión de los genes que regulan la muerte
celular (25).
Además de los macrófagos, los linfocitos y
las células endoteliales poseen capacidad de
producir citocinas tras su activación por dife-
rentes estímulos. Las citocinas actúan de forma
directa sobre las células endoteliales induciendo
alteración de la permeabilidad, efectos cito-
tóxicos como la estimulación de la produc-
ción de óxido nítrico, la inducción de la ex-
presión del factor tisular, la inducción de la
expresión de las moléculas de adhesión leu-
cocitoendotelial y la autorregulación de la trom-
bomodulina. En los neutrófilos pueden indu-
cir la producción de radicales libres y enzimas
proteolíticas (26).
Principales mediadores
proinflamatorios
Factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-α)
El TNF-α es una de las primeras citocinas que
aparecen en sangre tras la activación del ma-
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FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA
crófago, a partir de genes ubicados en el brazo
corto del cromosoma 6 y es el principal agente
mediador de la respuesta inflamatoria indu-
cida por la endotoxina (27). Su primera fun-
ción es iniciar la cascada de citocinas durante
la respuesta inflamatoria.
Existen dos variedades de TNF, con un 30 %
de homología en su secuencia de aminoáci-
dos, denominada TNF-a o caquectina, produ-
cido fundamentalmente por macrófagos, neu-
trófilos, células endoteliales, astrocitos y
miocitos, y TNF-ß o linfotoxina a, sintenti-
zado de forma exclusiva por los linfocitos.
Recientemente se han descrito nuevos miem-
bros de la familia TNF que ejercen de ligan-
dos de diversos antígenos de membrana de
los linfocitos T reconocidos por anticuerpos
monoclonales: CD27L, CD30L y CD40L (28).
El TNF-ß es una proteína de 25 kDa compuesta
por una estructura dimérica constituida por
TNF-ß y una proteína transmembrana deno-
minada linfotoxina ß. El TNF-a es una proteí-
na de 17 kDa que tiende a formar (al igual
que el TNF-ß) dímeros y trímeros simulando
conos que ejercen la actividad biológica más
intensa. Ambos actúan a través de receptores
de membrana específicos: el tipo I ß (TNF-
R1), también denominado TNFRp55, y el tipo
II a (TNF-R2) o TNFRp75. El TNF-R1 pertenece
a una familia de receptores denominada NGF
o factor de crecimiento nervioso. Es una pro-
teína de 55 kDa con 455 aminoácidos que se
expresa prácticamente en todas las células.
A través de este receptor, el TNF-a ejerce su
función citolítica y citotóxica. El TNF-R2 es una
proteína de 75 kDa con 439 aminoácidos que
también se expresa prácticamente en todas las
células. Es el mediador de las funciones de pro-
liferación celular del TNF-a. Las diferencias en
la porción intracelular de ambos receptores su-
gieren que utilizan distintas vías para la tra-
ducción de señales intracelulares. Las vías uti-
lizadas por el TNF-R2 son todavía desconocidas,
sin embargo, las de TNF-R1 incluyen proteí-
nas cinasa C, fosfolipasa A2, esfingomieli-
nasa y fosfatidilcolina-fosfolipasa C (27). Am-
bos tipos de receptores existen también en
forma soluble en el plasma y ejercen un an-
49
tagonismo competitivo con los receptores de
membrana, actuando de este modo como mo-
léculas antiinflamatorias al inhibir la actividad
del TNF, siendo su efecto concentración de-
pendiente (29). En determinadas circunstan-
cias estos receptores, especialmente el TNF-
R2(p75), pueden actuar también como ago-
nistas del TNF, al prolongar su vida media y
ocasionar efectos potencialmente deletéreos
a nivel sistémico.
El TNF-a se sintetiza en forma de preproteí-
nas que posteriormente son clivadas en el ci-
toplasma, para finalmente ser excretadas como
TNF-α maduro. Tras la activación, los proce-
sos de transcripción genética y traslación su-
fren un fenómeno de up regulation, lo que
permite que grandes cantidades de TNF-a sean
secretadas en pocos minutos, alcanzando un
pico máximo entre 1,5 y 2 horas. De modo
subsiguiente a este proceso, se produce el fe-
nómeno opuesto (down regulation), desciende
abruptamente la secreción de TNF-a y el ma-
crófago cae en un período refractario que dura
entre 12 y 24 horas (27).
La mayoría de los efectos biológicos atribui-
dos al TNF-a son derivados de la molécula en
sí, mientras que otros son atribuibles a la ac-
tivación de la cascada de mediadores que
amplifican y propagan sus efectos. El TNF-a
está involucrado en muchas de las alteracio-
nes fisiopatológicas que se producen en la sep-
sis, ejerciendo numerosos efectos a nivel ce-
lular que pueden iniciar o amplificar la cascada
inflamatoria. Estimula no sólo la liberación de
citocinas como IL-1, IL-6 y PAF, sino también
la producción de moléculas de adhesión in-
tercelular. Activa el complemento, la coagu-
lación (estimulando la síntesis y liberación de
factor tisular) y la fibrinólisis (estimulando la
síntesis de activador tisular del plasminógeno,
tPA), aunque posteriormente la inhibe (al in-
ducir la síntesis y liberación del inhibidor del
activador tisular del plasminógeno tipo 1, PAI-
1). Aumenta la actividad antimicrobiana de los
monocitos, macrófagos, neutrófilos y eosinó-
filos, y es capaz de producir lesión endotelial
y activar la apoptosis de las células endotelia-
les. Estimula el catabolismo proteico y la glu-
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50 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
coneogénesis, induce la respuesta inespecífica
de fase aguda caracterizada por fiebre y ano-
rexia, produce una alteración del tono vascu-
lar e incrementa la permeabilidad capilar (27).
Interleucina-1 (IL-1)
La familia de la IL-1 está formada por tres po-
lipéptidos estructuralmente relacionados y cu-
yos genes están situados en el cromosoma 2.
La IL-1a y IL-1ß son biológicamente activas,
utilizan receptores comunes y comparten su
actividad biológica. Ambas son sintetizadas en
forma de precursores por las células mono-
nucleares como respuesta a sustancias de ori-
gen microbiano o por la activación de la cas-
cada de la inflamación. La IL-1ß requiere ser
clivada para alcanzar su máxima actividad bio-
lógica mediante la enzima convertidora de IL-
1ß. La mayoría de la IL-1a permanece en el
citosol en forma de precusor o es transpor-
tada como tal a la superficie celular, en donde
ejerce su acción, preferentemente paracrina.
La IL-1ß se libera activamente a la circulación
por mecanismo de exocitosis, transporte ac-
tivo o destrucción celular (30).
Se han identificado dos tipos de receptores
de la IL-1 en la superficie celular: los recepto-
res tipo I (IL-1 R1) y el tipo II (IL-1 R2). El IL-1
R1 está presente en casi todas las células y es
responsable de la traducción de la mayoría de
los efectos celulares de la IL-1. Tiene especial
afinidad por la IL-1a. El IL-1 R2 se expresa
fundamentalmente en neutrófilos, monoci-
tos, linfocitos B y células de la médula ósea,
y presenta una especial afinidad por la IL-1ß
(30). Además, también existen receptores so-
lubles en diversos fluidos corporales que ac-
tuarían como antagonistas competitivos de los
receptores de membrana tipo I y II, regulando
la actividad de la IL-1ß. El receptor antagonista
de la IL-1 (IL-1ra) es una proteína de 25 kDa
sintetizada por una amplia variedad de célu-
las inflamatorias que carece de efecto bioló-
gico por sí misma. Actúa ejerciendo una ac-
ción agonista competitiva de corta duración
sobre el receptor IL-1 R1, mecanismo por el
que inhibe la IL-1 sin producir señal de trans-
ducción, por lo que se ha incluido dentro de
los mediadores antiinflamatorios (24, 31).
Los efectos biológicos de IL-1 son muy simi-
lares a los del TNF-a, actuando de forma si-
nérgica con esta citocina. Es un potente piró-
geno, induce en los monocitos su propia síntesis
y la de TNF-a y estimula la producción de IL-
6. Es un factor quimiotáctico de los neutrófi-
los, monocitos y linfocitos, a través de la in-
ducción de quimiocinas (IL-8) y la modulación
de las moléculas de adhesión. Posee la capa-
cidad de inducir la producción de mediadores
lipídicos (factor activador de las plaquetas y ei-
cosanoides), aumenta la expresión de genes
para colagenasas y fosfolipasas, y estimula la
síntesis de NO (32).
Interleucina 8 (IL-8)
La IL-8 es una proteína básica, de bajo peso
molecular, que pertenece a la familia de las
quimiocinas. Su síntesis se induce por la en-
dotoxina y citocinas como IL-1 y TNF-a en
diversas líneas celulares como fibroblastos, cé-
lulas endoteliales, polimorfonucleares, mo-
nocitos y macrófagos. Es una citocina proin-
flamatoria que actúa como factor quimiotáctico
y activador de los neutrófilos, regula la pro-
ducción de proteínas de adhesión y la forma-
ción de lípidos bioactivos que dan lugar a
una amplificación de la respuesta inflamato-
ria local y lesión tisular. La duración de su efecto
es prolongada debido a que es resistente a la
inactivación por proteólisis y a la desnaturali-
zación, además de retardar su aclaramiento
al unirse a compuestos constitutivos de los
tejidos (33).
Interleucina 12 (IL-12) e
interleucina 18 (IL-18)
La IL-12 y la IL-18 son citocinas de carácter
proinflamatorio. Aunque estructuralmente no
están relacionadas, comparten diferentes ac-
tividades biológicas. Estas citocinas han sido
implicadas como mediadores de la respuesta
inmunológica en infecciones bacterianas por
patógenos intracelulares, virus y parásitos (34).
La IL-12, conocida originalmente como factor
estimulador natural killer, está producida por
monocitos, macrófagos y otras células presen-
tadoras de antígenos. La IL-18, también cono-
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FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA
cida como factor inductor del interferón g (INF-
g), se produce principalmente por macrófagos
activados y células de Kupffer. Ambas citocinas
activan las células Th1 (inflamatorias) y estimu-
lan la producción y citotoxicidad de las células
T citotóxicas y natural killer. La IL-12 y la IL-18
actúan de forma sinérgica estimulando la pro-
ducción de INF-g; además, la IL-12 incrementa
la respuesta celular a la IL-18 al modular la ex-
presión de su receptor. El receptor de la IL-18
es homólogo al dominio intracelular del recep-
tor Toll-like (dominio TIR o dominio homólogo
del receptor Toll/IL-1) (11). El receptor soluble de
la IL-18, íntimamente relacionado con el receptor
de la IL-1, puede actuar como molécula antiin-
flamatoria al impedir su unión con los recepto-
res de membrana.
Interferón-gamma (INF-g)
El INF-g es una glucoproteína codificada en el
cromosoma 12q constituida por tres monó-
meros. Su síntesis se induce por la estimula-
ción de IL-1, IL-2 y agentes microbianos en lin-
focitos T4 (CD4+), células con memoria
inmunitaria (CD45PA), células T8 (CD8+), cé-
lulas citocidas naturales (CD16, CD56), célu-
las dendríticas (CD23, CD35) y linfocitos B
(CD22, CD23).
Participa en la regulación de la respuesta in-
munitaria e inflamatoria. Sus acciones más
relevantes son: promover la liberación de TNF-
a, IL-1 e IL-6 por parte del macrófago acti-
vado, actuar de forma sinérgica con el TNF-a
incrementando su actividad citotóxica y citos-
tática, aumentar la producción de moléculas
de adhesión, además de inducir cambios mor-
fológicos en las células endoteliales, estimu-
lar al linfocito B activado, aumentar la adhe-
sión al endotelio del linfocito T, incrementar
la activación del polimorfonuclear y actuar
como pirógeno (35).
Interleucina 2 (IL-2)
Es una proteína de 133 aminoácidos y 15.4
kDa cuyo gen se localiza en el cromosoma 4
(4q26-28). Sus actividades biológicas están me-
diadas por un receptor de membrana que se ex-
51
presa, modulado por la IL-15 e IL-6, de forma
prácticamente exclusiva en las células T activa-
das. Es un factor de crecimiento de las células
T que induce la proliferación de todos los tipos
de subpoblaciones de los linfocitos T y promueve
la proliferación de células B activadas. También
regula la respuesta inmune y participa en la re-
acción antiinflamatoria estimulando la síntesis
de INF-g en los leucocitos periféricos e induce
la liberación de IL-1, TNF-a y TNF-ß (36, 37).
Interleucina 15 (IL-15)
Es una glucoproteína de 1415 kDa que se
une a las cadenas beta y gamma del receptor
de la IL-2 participando en el proceso de trans-
ducción de señal. Estimula la proliferación de
células T y de células mononucleadas, induce
la generación de células citolíticas e inhibe la
apoptosis inducida por la deprivación de ci-
tocinas en las células T activadas.
Otros mediadores
En la fisiopatología de la sepsis también han
sido implicados otros mediadores con carac-
terísticas proinflamatorias, como la IL-16, la IL-
17, el factor inhibidor de la leucemia, el on-
costatin M, el factor neurotrófico ciliar, los
factores estimuladores de las colonias, el fac-
tor inhibidor de la migración de los macrófa-
gos, etc. (38).
Principales mediadores
antiinflamatorios
Las principales citocinas antiinflamatorias in-
cluyen el antagonista del receptor de la IL-1
(IL-1ra), IL-4, IL-6, IL-10, IL-11 y IL-13. Además,
los receptores específicos para la IL-1, el TNF-
a y la IL-18 actúan también como mediado-
res antiinflamatorios. Son producidas básica-
mente por las células tipo Th2 (antiinflamatorias)
y se caracterizan por su capacidad para inhi-
bir la síntesis de IL-1, TNF-a y otras citocinas
proinflamatorias. En condiciones fisiológicas,
estos mediadores actúan como inmunomo-
duladores, limitando los potenciales efectos le-
sivos de una reacción inflamatoria excesiva o
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52 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
sostenida, pero en condiciones patológicas
pueden controlar de forma insuficiente la ac-
tividad proinflamatoria o compensar de forma
excesiva la respuesta inmunológica, favore-
ciendo así el riesgo de infección sistémica (39).
Interleucina 6 (IL-6)
Es una glucoproteína de 185 aminoácidos sin-
tetizada por monocitos, macrófagos, células en-
doteliales y fibroblastos. Su liberación se induce
por la IL-1. Entre sus acciones biológicas cabe
destacar que actúa sinérgicamente con la IL-1,
es un pirógeno endógeno, estimula la produc-
ción de ACTH en la hipófisis, interviene en la
diferenciación de los linfocitos B y en la pro-
ducción de inmunoglobulinas, activa los linfo-
citos T y modula la hematopoyesis. Es la res-
ponsable de la síntesis de proteínas de fase
aguda en el hígado (40). Si bien posee carac-
terísticas proinflamatorias y antiinflamatorias,
observaciones recientes confieren más impor-
tancia a su actividad antiinflamatoria (41). Ate-
núa la síntesis de mediadores proinflamatorios
promoviendo la síntesis de IL-1ra y de TNF-R.
Las concentraciones plasmáticas de IL-6 se re-
lacionan de forma más estrecha que otras ci-
tocinas con la gravedad y el pronóstico de la
sepsis, pudiendo actuar como un marcador de
la respuesta inflamatoria que refleja la intensi-
dad y gravedad de la misma (38, 39, 42).
Interleucina 10 (IL-10)
La IL-10 es un polipéptido producido por lin-
focitos T, linfocitos B, monocitos y macrófa-
gos. Fue descrita por primera vez como pro-
ducto de los linfocitos Th2 con capacidad para
inhibir la producción de citocinas por los ma-
crófagos activados. La IL-10 es una de las ci-
tocinas antiinflamatorias mejor caracterizadas.
Sus efectos biológicos pueden ser de inmuno-
supresión o de inmunoestimulación. Como in-
munosupresor, inhibe la síntesis de citocinas en
las células mononucleares, la producción de ra-
dicales libres y NO por los macrófagos, la ex-
presión de la MHC clase II por los monocitos,
la proliferación de las células T helper depen-
diente de los monocitos y la actividad procoa-
gulante dependiente del factor tisular. Como
inmunoestimulador, estimula la función de las
células B, el desarrollo de las células T citotó-
xicas y la producción de linfocitos y mastoci-
tos (43). Estudios clínicos han demostrado la
presencia de IL-10 en pacientes sépticos (44,
45). La producción de IL-10 se ha relacionado
con la respuesta inflamatoria en algunas cir-
cunstancias. La expresión de concentraciones
elevadas de IL-10 y reducidas de TNF se ha re-
lacionado con un peor pronóstico en la sepsis
meningocócica, sugiriendo una mayor suscep-
tibilidad del huésped a las infecciones fulmi-
nantes. Por otra parte, concentraciones inade-
cuadamente bajas pueden tener consecuencias
deletéreas, pues se ha demostrado que con-
centraciones pulmonares bajas de IL-10 se
correlacionan con desarrollo de SDRA (39).
Interleucina 4 (IL-4)
e interleucina 13 (IL-13)
La IL-4 es una citocina pleiotrófica que actúa
en la diferenciación de las células Th, favore-
ciendo su diferenciación hacia las células Th2
(antiinflamatorias). Es una glucoproteína de 20
kd producida por las células Th2, mastocitos
y basófilos. Actúa principalmente como me-
diadora antiinflamatoria al bloquear la sínte-
sis de citocinas por los macrófagos (IL-1, TNF-
a, IL-6, IL-8 y la proteína inflamatoria del
macrófago (MIP)-1). Además, puede suprimir
la actividad citotóxica e inhibir la producción
de NO por el macrófago. Por otra parte, puede
actuar como mediadora proinflamatoria al
estimular la síntesis de IL-1ra (46).
La IL-13 es una proteína no glucosilada de 132
aminoácidos que participa de forma relevante
como reguladora de la función de los mono-
citos y de los linfocitos B. Se produce por los
linfocitos T. Está estrechamente relacionada
con la IL-4, llegando incluso a compartir un
mismo receptor. Modula la producción de IL-
1, TNF, IL-8 y de la proteína inflamatoria del
macrófago tipo I. También interviene en la
expresión de moléculas de la superficie de mo-
nocitos y macrófagos (integrinas, antígenos
del MHC de clase II, receptor del CD14 y FCg)
e inhibe al NF-kB. A diferencia de la IL-4 tiene
escasa actividad sobre la diferenciación, pro-
liferación y actividad de las células Th2 (39).
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FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA
Interleucina 11 (IL-11)
Es una citocina peptídica no glucosilada de
178 aminoácidos que desempeña un papel im-
portante como factor de crecimiento hema-
topoyético. Está relacionada con la IL-6. Como
inmunoregulador actúa inhibiendo la síntesis
por los macrófagos de IL-1 y TNF a través de
la inhibición del NF-kB e inhibiendo la sínte-
sis de IFN-g e IL-2 por las células T CD4+ (39).
Factor transformador del crecimiento
ß (TGF-ß)
Citocina sintetizada en forma de precursor
inactivo por las células T activadas, fagocitos
MEDIADORES CELULARES
Monocito-macrófago
Es una célula fagocítica mononuclear. Su ac-
tivación a partir de productos microbianos
como la endotoxina y las citocinas produci-
das por las células T, tales como el IFN-g, in-
duce la síntesis de mediadores inflamatorios
de carácter proteico (TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8,
etcétera), lipídico (factor activador de las pla-
quetas, eicosanoides), radicales libres de oxí-
geno, peróxido de hidrógeno y NO. Actúa
como célula microbicida y citotóxica, y realiza
una función inmune cómo célula presentadora
de antígenos. La neopterina, pteridina de bajo
peso molecular producida como metabolito de
la vía de síntesis de la guanosina trifosfato a
tetrahidrobiopterina, es el principal marcador
de la activación de los macrófagos (47).
Neutrófilo
La función de los neutrófilos en la infección
consiste en la destrucción y neutralización de
los microorganismos invasores. Actúan como
células inmunorreguladoras y son clave en la
producción de lesión tisular. Su función en la
respuesta inflamatoria es muy variada: incre-
mentan el número y la actividad de las molé-
culas de adhesión; producen metabolitos del
53
mononucleares y otras células. Es un impor-
tante regulador de la proliferación celular, di-
ferenciación y expresión de la matriz celular.
Tiene características proinflamatorias y antiin-
flamatorias, aunque predominan estas últimas.
Actúa modificando y antagonizando la ac-
ción de otras citocinas. Sus efectos son dis-
pares, ya que puede mostrar actividad inmu-
norreparadora a nivel local e inmunosupresora
a nivel sistémico.
El TGF-ß suprime la proliferación y diferencia-
ción de las células B y T y disminuye la pro-
ducción de IL-2, IFN-g y TNF-a. Actúa de forma
similar, aunque menos potente que la IL-10,
en la desactivación de los monocitos/macró-
fagos y no inhibe la producción de IL-1 (39).
oxígeno (radicales libres); sintetizan lípidos bio-
activos y producen enzimas granulares (pro-
teínas séricas neutras, metaproteinasas y mie-
loperoxidasas), proteínas con propiedades
antibacterianas (BPI), proteínas antimicrobia-
nas catiónicas y defensina, y citocinas proin-
flamatorias y antiinflamatorias.
La elastasa polimorfonuclear es una proteasa
neutra serínica sintetizada en los gránulos azu-
rófilos de los granulocitos con potente acción
proteolítica. En la sepsis es el principal media-
dor inflamatorio producido por los neutrófilos.
Siempre se encuentra formando complejos con
sus inhibidores (a1- proteinasa inhibidor y la a2
macroglobulina). Es responsable de la lesión en-
dotelial inducida por los neutrófilos y estimula
la activación de los sistemas del complemento,
de la coagulación y de la fibrinólisis al inacti-
var los principales mecanismos de inhibición
de estos sistemas, como el inhibidor C1, la an-
titrombina III y la a-1-antitripsina. También ac-
túa sobre la trombomodulina endotelial inter-
firiendo la activación de la proteína C (48).
Célula endotelial
El endotelio vascular es una compleja estruc-
tura dinámica con múltiples funciones fisioló-
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54 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO

TABLA 2. Moléculas de adhesión celular

Moléculas de adhesión Tipo celular Inducción Función

Selectinas
E selectina (ELAM) Endotelio celular IL-1, TNF-a, LPS Adherencia inicial
L selectina Linfocito, monocito, IL-1, TNF-a, LPS Rodaje leucocitos venular
polimorfonuclear
Integrinas
CD11a/CD18 Polimorfonuclear Activación del neutrófilo Adhesión, migración
C5a, IL-8, PAF transendotelial
CD11b/CD18 Polimorfonuclear Expresión constitutiva Adhesión
Inmunoglobulinas
ICAM-1 Endotelio celular IL-1, TNF-a,IFN-g Adhesión
ICAM-2 Endotelio celular Expresión constitutiva Adhesión
VCAM-1 Endotelio celular IL-1, TNF-a Adhesión vénulas
poscapilar

ELAM: molécula de adhesión leucocitaria endotelial. ICAM: molécula de adhesión intercelular. VCAM: molécula de adhesión
de la célula vascular. PAF: factor activador de las plaquetas. IL-1: interleucina 1. TNF-a: factor de necrosis tumoral alfa. LPS: li-
popolisacárido. IL-8: interleucina-8. IFN-g: interferón gamma.

gicas, existiendo una delicada homeostasis en-
tre las células endoteliales vasculares y las cé-
lulas de la musculatura lisa. La célula endote-
lial es una de las principales células diana de
los mediadores inflamatorios que aparecen
en la sepsis. La disfunción orgánica inducida
por la sepsis grave es consecuencia de la al-
teración de estas células, que provocan tras-
tornos en la perfusión y la producción de me-
diadores tóxicos. Estas alteraciones incluyen:
incremento de la permeabilidad capilar, alte-
ración de la adhesión leucocitaria regulada por
las moléculas de adhesión celular (tabla 2),
alteración del tono vascular (vasodilatación pe-
riférica) y alteraciones de la coagulación (la cé-
lula endotelial modifica un fenotipo anticoa-
gulante y profibrinolítico por un fenotipo
procoagulante y antifibrinolítico) (49).

MEDIADORES INFLAMATORIOS SECUNDARIOS

Óxido nítrico transmisor, regula el tono vascular, inhibe la

El NO es una de las moléculas de estructura
más simple con funciones biológicas. Actúa
como regulador de la función celular y de la
comunicación intercelular. Furchgott y Zawadzki
demostraron, en 1980, que el endotelio po-
seía y liberaba una sustancia con efectos va-
sodilatadores, que denominaron factor rela-
jante dependiente del endotelio. Posteriormente
se identificó este factor como NO. Desde en-
tonces el NO se ha implicado en diversos pro-
cesos biológicos, pues actúa como neuro-
agregación plaquetar y la adhesión leucocita-
ria (50).
El NO es un radical libre. Se sintetiza a partir
del nitrógeno de la guanidina terminal del ami-
noácido L-arginina, por la acción de una NO
sintetasa (NOs), produciendo NO y L-citrulina.
El NO reacciona con el O2 para formar NO2,
que en solución se degrada a nitrito (NO–2) y
nitrato (NO–3). A su vez, el NO–2 reacciona
con la oxihemoglobina para producir NO–3 y
metahemoglobina (51).
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FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA
En la actualidad se conocen varias isoformas
específicas de la NOs: una enzima constitu-
tiva presente en condiciones normales en las
células endoteliales y neuronales (cNOs), y
una enzima inducible (iNOs), sintetizada tras
la estimulación inmunológica, por diferentes
estirpes celulares. La síntesis de NO, a través
de las formas NOs constitutivas, es Ca 2 +–
calmodulina dependiente y produce peque-
ñas cantidades de NO durante períodos cor-
tos de tiempo. La cNOs del endotelio vascular
es activada por la acción de sustancias, como
la acetilcolina o la bradicinina, o por efectos
del flujo sanguíneo sobre las células endote-
liales. El NO producido por las isoformas cNOs
activa la enzima guanidilciclasa y genera
GMPc. Éste será el responsable de la relaja-
ción vascular, la inhibición de la adherencia
y agregación plaquetaria, la inhibición de la
quimiotaxis de los neutrófilos y actuará como
señal de transducción en el sistema nervioso
central y periférico. En presencia de endoto-
xina y algunas citocinas, múltiples células
del sistema inmunológico son capaces de
sintetizar NO a través de la iNOs. Así, la ex-
presión de la iNOs se ha demostrado en ma-
crófagos, hepatocitos, células de la muscu-
latura, islotes pancreáticos, condrocitos,
miocitos cardíacos, fibroblastos, células en-
doteliales y astrocitos. Esta forma inducible
es Ca2+– calmodulina independiente y libera,
de forma retardada, grandes cantidades de
NO durante períodos prolongados de tiempo.
El NO, producido por esta vía, activa tam-
bién la guanilato-ciclasa, pudiendo además
activar o inhibir otros sistemas enzimáticos
(52).
El NO está implicado en muchas de las alte-
raciones fisiopatológicas características de la
sepsis y es el responsable de la hipotensión
arterial y de la hiporreactividad a los fárma-
cos vasoconstrictores. Esta acción estaría me-
diada por el GMPc mediante dos mecanismos.
Por un lado, el NO disminuye los niveles de
calcio intracelular, aumenta la permeabilidad
de los canales de potasio, llevando a la hi-
perpolarización de la membrana plasmática,
lo que provoca la contracción subsiguiente.
Por otro lado, el GMPc activa proteincinasas,
55
las cuales llevan a la desfosforilación de las
cadenas de miosina, evitando la activación de
la miosina/actina. En estudios de experimen-
tación animal y en humanos, esta vasodilata-
ción puede revertirse por algunos análogos de
la L-arginina, al inhibir la síntesis de NO. Ade-
más, se ha demostrado que la disfunción mio-
cárdica en el shock séptico estaría, en parte,
inducida por un exceso de producción de NO
(53).
El NO es un importante mediador de los tras-
tornos funcionales celulares y del daño tisu-
lar que ocurre en la sepsis. A concentracio-
nes elevadas, puede resultar tóxico para los
macrófagos, las células endoteliales y otras
células, actuando como radical libre e inhi-
biendo la respiración mitocondrial y la sínte-
sis de ADN. Por otro lado, el NO actúa como
antiagregante plaquetario y leucocitario so-
bre el endotelio vascular y disminuye la per-
meabilidad capilar, evitando el paso de los
leucocitos a los tejidos. En el shock séptico
su presencia podría ser beneficiosa, al man-
tener el flujo sanguíneo y el aporte de oxí-
geno a los tejidos. En condiciones experi-
mentales, el NO parece proteger la mucosa
gástrica de ulceraciones durante el estrés, ac-
tuando como vasodilatador endógeno y, en
consecuencia, preservando el flujo sanguíneo
de la mucosa gástrica. Además, el NO po-
dría tener un efecto antioxidante, ligándose
y neutralizando el anión superóxido, limitando
el daño inducido por los neutrófilos durante
la endotoxemia. El NO puede ser hepatotó-
xico a través de una importante función pa-
racrina. En experimentación se ha demostrado
que la disminución de la síntesis de proteí-
nas, mediadas por la célula Kupffer, es de-
pendiente del metabolismo de la L-arginina
y está asociada a la producción de nitritos,
nitratos y L-citrulina (54).
Radicales libres de oxígeno
La respuesta inflamatoria conlleva a una si-
tuación de estrés tisular, dificultando un ade-
cuado metabolismo oxidativo intracelular. Tras
la activación de las células fagocíticas, el sis-
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56 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
tema enzimático NADPH oxidasa genera di-
ferentes metabolitos del oxígeno: anión su-
peróxido (O–2), peróxido de hidrógeno (H2O2),
radical hidroxilo (HO) y NO. Existen diferentes
sistemas enzimáticos (superóxido-dismutasa,
catalasa, glutation-peroxidasa), con capacidad
reductora, que actúan como mecanismos de
defensa frente a la agresión oxidativa. En la
sepsis, como consecuencia de la excesiva ge-
neración de estos radicales libres, los meca-
nismos de protección antioxidantes, que po-
drían ser considerados como parte del sistema
antiinflamatorio, quedarían saturados, cir-
cunstancia conocida como estrés oxidativo. Los
radicales libres de oxígeno actúan sobre la
microcirculación produciendo vasodilatación e
incremento de la permeabilidad capilar; po-
tencian la respuesta inflamatoria mediante la
generación de factores quimiotácticos para los
neutrófilos y monocitos, y atacan la matriz
extracelular y las membranas celulares por me-
dio de la formación de lipoperóxidos (56).
Mediadores lipídicos
Existen diferentes mediadores lipídicos que for-
man parte de la respuesta inflamatoria. Estos
mediadores incluyen el factor activador de las
plaquetas (PAF) y los eicosanoides (prosta-
glandinas, tromboxanos, leucotrienos y HE-
TEs). Tras la activación de la cascada inflama-
toria, la enzima fosfolipasa A2 metaboliza los
fosfolípidos de la membrana de las células in-
flamatorias produciendo PAF y ácido araqui-
dónico (AA). Además de los efectos extrace-
lulares, algunos mediadores lipídicos pueden
funcionar como mensajeros intracelulares se-
cundarios como el AA, el trifosfato inositol,
el diaciglicerol, el ácido fosfatídico, la esfin-
gosina y la ceramina. Todos estos mediadores
constituyen potenciales dianas en la modula-
ción de la activación de las células inflamato-
rias intracelulares y extracelulares (56).
Factor activador de las plaquetas
(PAF)
Es un fosfolípido quimiotáctico y estimulante
de diversas células como plaquetas, macrófa-
gos y neutrófilos. Se sintetiza por la fosfoli-
pasa A2 a partir de fosfolípidos de membrana,
siendo liberado por plaquetas, monocitos, ma-
crófagos, neutrófilos, eosinófilos, mastocitos,
linfocitos y células endoteliales tras un estí-
mulo inmunitario (antígeno, IL-1, Ig E) o no
inmunitario (ionóforos de calcio, factores qui-
miotácticos, trombina).
Sus efectos pueden ser directos o indirectos.
En el primer caso, el PAF se une al receptor
de superficie de las células y las activa, indu-
ciendo agregación plaquetaria y quimiotaxis
neutrofílica. Indirectamente, tras activar la
célula, causa la liberación de otros mediado-
res como la histamina en los mastocitos, se-
rotonina y tromboxano A2 en las plaquetas,
y superóxido y metabolitos del ácido araqui-
dónico en los neutrófilos.
Su administración exógena reproduce la ma-
yoría de las alteraciones fisiológicas asociadas
a la sepsis: hipotensión sistémica, hipertensión
pulmonar, leucopenia, trombocitopenia, edema
pulmonar, depresión miocárdica, insuficiencia
renal, úlcera gástrica, enteritis necrotizante,
coagulación intravascular diseminada y alte-
raciones metabólicas (57).
Eicosanoides
Son productos derivados del AA. El AA se
genera por la acción de la fosfolipasa A2 so-
bre los fosfolípidos localizados en la mem-
brana celular del macrófago. La fosfolipasa
A2 es una enzima que participa en la regu-
lación de la integridad de la membrana celu-
lar. La fosfolipasa A2 actúa como proteína de
fase aguda, incrementándose sus niveles en
presencia de TNF-a, IL-1 e IL-6. Su activación
contribuye al desarrollo de la disfunción mul-
tiorgánica, mediada directamente por un
efecto citotóxico (ejerce un efecto citotóxico
directo sobre las células alveolares del pul-
món) e indirectamente a través de la libera-
ción de citocinas proinflamatorias. Los meta-
bolitos del AA se forman a través de la vía
de la ciclooxigenasa (prostaglandinas, trom-
boxanos) o de la vía de la lipooxigenasa (leu-
cotrienos). Estas sustancias ejercen diferen-
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FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA
tes efectos biológicos. El tromboxano A2 es
un potente vasoconstrictor y activador de la
agregación plaquetaria, y se ha relacionado
con el aumento de las resistencias pulmona-
res, la disminución de la complianza pulmo-
nar y la hipoxemia en paciente sépticos. Los
leucotrienos actúan como factores quimio-
COAGULOPATÍA EN LA SEPSIS:
COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA
La coagulopatía de la sepsis se caracteriza
por una activación desmesurada de la coagu-
lación con consumo de factores, alteración
de la fibrinólisis y de la función plaquetar que
conduce a la generación de fibrina y su de-
pósito en el sistema microvascular de todos
los órganos, cuya consecuencia, aparte la de-
rivada de la disfunción orgánica, es la diáte-
sis hemorrágica. Dentro de los factores cau-
sales en la génesis de la CID hay que destacar
el LPS o la exotoxina y diversas citocinas (58).
Alteraciones de las plaquetas
La alteración plaquetar desempeña un im-
portante papel en la fisiopatología de la sep-
sis. El hecho más significativo, y una de las
más precoces alteraciones en la sepsis es la
presencia de trombopenia. Con frecuencia el
número de plaquetas se encuentra por debajo
de 100.000 cél/mm3, si bien no son excep-
cionales cifras inferiores a 50.000. La mani-
festación hemorrágica no suele aparecer si el
enfermo no es sometido a instrumentalización.
La diátesis hemorrágica espontánea se pre-
senta cuando el recuento plaquetar está por
debajo de 20.000 cél/mm3. La causa funda-
mental de esta trombopenia es la destrucción
en el espacio microvascular y su secuestro en
diversos órganos, fundamentalmente en el
hígado, pulmón y de manera especial en el
intestino (59). La sepsis se asocia con un au-
mento en la expresión de moléculas de ad-
hesión en la superficie de las plaquetas, fun-
damentalmente glucoproteínas IIb-IIIa, lo que
facilita su unión al fibrinógeno y a la trom-
57
tácticos, incrementan la permeabilidad vas-
cular y promueven la adherencia del neutró-
filo al endotelio. Las prostaglandinas, espe-
cialmente la PGE 1 y la PGI 2 , actúan como
sustancias vasodilatadoras, disminuyen la ac-
tividad procoagulante y pueden mejorar la oxi-
genación tisular (56).
(CID)
bospondina, que contribuyen a la formación
de agregados de plaquetas y leucocitos circu-
lantes, siendo esto la causa de su posterior
secuestro (60, 61). Está demostrado que la
intensidad de la degranulación está relacio-
nada con la severidad de la sepsis y la pre-
sencia e intensidad del fracaso multiorgánico
desarrollado (62). Se puede afirmar que en la
sepsis existe una disminución del número de
plaquetas, así como una activación y un au-
mento de su adhesión a otras células, como
el endotelio y los neutrófilos. Además, estu-
dios recientes están demostrando alteraciones
en el reclutamiento plaquetar y en la interac-
ción entre las plaquetas y los hematíes (63).
Activación de la coagulación
En todos los modelos experimentales la ge-
neración de trombina, como expresión más di-
recta de la activación de la coagulación, se de-
tecta entre 3 y 5 horas tras la inducción de la
sepsis o tras la administración de endotoxina
bacteriana en los animales de experimenta-
ción. Durante más de veinte años se consideró
que el punto de arranque de esta activación
en cadena tenía lugar a través del sistema de
contacto que activaría la vía intrínseca. Cier-
tamente, estudios in vitro demostraban que
las citocinas eran capaces de alterar físicamente
la superficie endotelial y, a partir de aquí, ac-
tivar el sistema de contacto, con cambios que
hacían que el endotelio dejase de ser una capa
protectora contra la coagulación para con-
vertirse en una superficie procoagulante. No
obstante, resultaba obvio que estas alteracio-
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58 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
nes, que aparecían tardíamente, más allá de
los 60 minutos, debían responder a otra causa,
dado que tenían lugar cuando ya se había
podido observar cambios en la hemostasia (63).
Otro dato de confusión apareció al observar
que pacientes con sepsis y shock séptico te-
nían niveles circulantes aumentados de com-
plejos de factor XIIa-C1esterasa inhibidor y
de kalicreína-C1esterasa inhibidor, lo que apun-
taba a una activación de la vía intrínseca, si
bien esto sólo sucedía en algunos pacientes.
La presencia de niveles bajos de factor XII y
prekalicreína en pacientes con sepsis, que re-
sultaban más bajos en la sepsis grave, en el
shock séptico o incluso más todavía en aque-
llos que fallecían, corroboraban esta idea (64).
Estas teorías fueron abandonadas al demos-
trarse que bloqueando la vía intrínseca, tras
administrar anticuerpos monoclonales anti-
factor XII en el modelo animal, no se impedía
la activación de la coagulación (55).
Una de las más importantes aportaciones al
conocimiento de la fisiopatología de la he-
mostasia en la sepsis apareció cuando se pudo
vincular al factor tisular (TF), expresado en el
endotelio vascular, con los mecanismos que
inician la coagulación (65). Es un hecho de-
mostrado que la supresión de este paso de la
hemostasia detiene la progresión de la misma.
La administración preventiva de pequeñas can-
tidades de anticuerpos monoclonales antifac-
tor tisular previenen al babuino de la acción
de dosis letales de E. coli (66).
Hoy en día podemos considerar al TF como el
mediador central de la CID en la sepsis. Se
trata de un receptor de transmembrana si-
tuado en la pared del endotelio vascular que
inicia la vía coagulativa al servir de cofactor al
factor VIIa (67). Su característica estructural
es la de disponer de dos módulos de fibro-
nectina tipo III en una orientación similar al
dominio del receptor de las citocinas de cier-
tas células, lo que le ha situado como un miem-
bro más de la familia de los receptores de las
citocinas (68). El TF está contenido en pequeñas
vesículas plasmáticas (69) y la señal para que
se produzca su expresión en la membrana
celular parece depender del propio factor ti-
sular, como sucede con las citocinas al acti-
varlo (70). El TF activado por la citocina es ca-
paz de actuar sobre los otros componentes
de la hemostasia a través de un factor pivote,
el factor VIIa. Éste es dependiente del factor
tisular, dado que deja de ser un zimógeno de
simple cadena para convertirse en una enzima
de doble cadena por sección-desdoblamiento
proteolítica. Esta modificación pone al descu-
bierto zonas internas de la estructura del fac-
tor VII y una reorganización del núcleo interno,
lo que le proporciona un dominio catalítica-
mente activo. El factor VIIa tiene así una do-
ble función: una extracelular en el plasma, si-
guiendo la cascada coagulativa, y otra
intracelular. En la superficie de la célula resulta
escasamente activo si no está en presencia
del TF. El factor VIIa resulta incapaz de pro-
ducir la respuesta de expresión celular si se
bloquea con anticuerpos frente al TF. La señal
que da el factor VIIa sobre ciertas células in-
duce un flujo de calcio hacia el interior, una
activación de la proteína mitogénica, quimio-
taxis y transcripción genética. Esta sería res-
ponsable de la inducción de ciertos genes de
expresión, como el gen del TF.
Consumo de los inhibidores
Una de las características de la sepsis es la
disminución en los niveles de antitrombina III
(AT) y proteína C (PC). Este descenso de las
dos enzimas más importantes en la acción re-
guladora y limitadora de la activación de la
coagulación permite la generación descon-
trolada de trombina.
La ATIII, potente inhibidor de las serín protea-
sas, capaz de unirse a la mayoría de las enzi-
mas de la coagulación e inhibirlas, en parti-
cular a la trombina generada en el curso de
la activación de la coagulación durante la
sepsis, para formar complejos trombina-anti-
trombina, está reducida en la sepsis (71, 72)
como consecuencia de la combinación de su
consumo debido a una prolongada genera-
ción de trombina, degradación por la elas-
tasa liberada por los neutrófilos y una dismi-
nución de su síntesis consecuencia de una
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FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA
disfunción hepática. De manera clara han si-
do correlacionados los niveles de AT con la
mortalidad de la sepsis (73). Además, se ha
demostrado que la administración de con-
centrados de AT, tanto en el animal de expe-
rimentación (74) como en la sepsis humana,
mejora las alteraciones de la coagulación, el
fracaso multiorgánico y, en ciertos estudios,
la mortalidad.
Otro dato también constante en la sepsis es
la incompetencia del sistema de la proteína
C-proteína S. Los niveles de PC están dismi-
nuidos (75), más aun si cabe que el descenso
presentado por la AT, con lo que esta vía re-
sulta ineficaz en su acción inhibitoria sobre el
factor Va y el factor VIIIa. La proteína S es un
complemento necesario para que la PC ejerza
toda su potencia inhibitoria, pero aquella se
encuentra en un 60 % unida a la fracción C4b
del sistema del complemento, el cual está au-
mentado en la sepsis como proteína de fase
reactiva, ocasionando una falta de PS y la con-
siguiente disfunción del sistema PC-PS. Estu-
dios experimentales han demostrado que la
administración de C4b incrementa la mortali-
dad y el fracaso orgánico en los animales en
los que se ha administrado E. coli (76). Re-
cientemente, el ensayo clínico PROWESS ha
demostrado que el tratamiento con drotreco-
gina alfa (activada) (proteína C activada ob-
tenida por recombinación genética) reduce
de forma significativa la mortalidad en la sep-
sis grave (77).
El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) se
muestra incapaz de inhibir la importante ac-
tivación del TF. Sus niveles mantienen una es-
trecha correlación con la severidad de la sep-
sis, tanto de la CID (78) como del número de
órganos disfuncionantes (79). Esta incompe-
tencia del TFPI mantiene la activación de la co-
agulación de la sepsis, pues la generación de
trombina, consecuencia de ello, y medido a
través de marcadores específicos (fragmento
1+2, complejo trombina-ATIII [TAT] o el fibri-
nopéptido A), se encuentra estrechamente
relacionada con los niveles medidos de TFPI
(80). A su vez, la administración de TFPI pa-
rece prevenir la mala evolución de la sepsis
59
en la utilización experimental en animales (81).
Sin embargo, un ensayo clínico reciente no
ha podido demostrar un beneficio en la mor-
talidad de la sepsis (82).
Bloqueo del sistema
fibrinolítico
Estudios experimentales en animales demues-
tran que tras la inducción de la sepsis existe
una primera respuesta de liberación del acti-
vador tisular del plasminógeno, t-PA, que al-
canza un pico máximo a las 2 horas. Junto a
ello se produce una elevación de los comple-
jos plasmina-a2antiplasmina en el plasma, al
acoplarse la plasmina generada por la acción
del t-PA sobre el plasminógeno, con su inhi-
bidor específico, la a2-antiplasmina (83). El ba-
lance hemostático global muestra un predo-
minio de la actividad fibrinolítica del plasma.
Todo ello sucede poco después de una se-
gunda respuesta, en que agotada ya la libe-
ración de t-PA, inicia una elevación progre-
siva el inhibidor más potente del activador
del plasminógeno, el PAI-1 (84). Esto lleva a
un estado de bloqueo de la fibrinólisis que
sería responsable de la perpetuación de la
CID observada (85). El grado de alteración de
la fibrinólisis que se aprecia en la sepsis se ha
relacionado con la intensidad de disfunción or-
gánica y su nivel de gravedad (86).
Estudios recientes han descubierto la presen-
cia de un inhibidor de la fibrinólisis activado
por la trombina (TAFI). Esta molécula parece
tener un papel importante en el control de la
hemorragia, al ser responsable de la perma-
nencia de la fibrina depositada en el lugar de
la lesión, sin que se vea afectada por la fibri-
nólisis. En la sepsis parece existir incremento
de los valores de TAFI (87), lo que contribui-
ría en mantener un estado de hipofibrinólisis.
La consecuencia de todo ello es que tras la
formación de trombina, existe una primera res-
puesta de hiperfibrinólisis que intenta reparar
y eliminar el depósito de fibrina establecido,
pero poco después se produce una hipofibri-
nólisis secundaria al bloqueo del sistema fi-
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60 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
brinolítico, consecuencia del consumo del
activador t-PA y del predominio del inhibidor,
PAI, que llevan a un estado de bloqueo e in-
capacidad funcional del último recurso para
eliminar la fibrina depositada.
Se puede concluir que en la fisiopatología de
la hemostasia en la sepsis, junto con la trom-
bopenia y las alteraciones de la función pla-
quetar, tiene lugar una primera fase de acti-
vación de la coagulación, a través de la vía
extrínseca, iniciada por el TF expresado en la
célula endotelial activada por las citocinas y
por el LPS. Con ello se genera trombina que
lleva a la formación de fibrina en el espacio
microvascular. En una primera fase, el sistema
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TFPI) intenta frenar esta activación, pero la
constante producción de trombina lleva a su
consumo, quedando la coagulación activada
y sin freno. En esta situación, el último recurso
para limitar el proceso queda en manos del
sistema de la fibrinólisis. El consumo de su ac-
tivador t-PA y la liberación del su más potente
inhibidor, el PAI, conducen a un estado de
bloqueo de la fibrinólisis. La activación de la
coagulación cae así en un estado de depó-
sito de fibrina irreversible en el espacio mi-
crovascular con trombosis y de consumo cons-
tante de factores, cuya repercusión es doble,
disfunción orgánica por un lado y diátesis
hemorrágica por otro.
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